CN102558267A - 庚酸睾酮的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明的名称为庚酸睾酮的制备方法。属于庚酸睾酮制备技术领域。它主要是解决现有庚酸睾酮合成方法存在副产物二醇、庚酸酐价格较高和收率不高的问题。它主要包括以下工艺步骤：⑴醚化反应：投料比为4—AD∶无水乙醇∶原甲酸三乙酯∶吡啶溴氢酸盐=1∶0.9～1.1∶0.7～0.9∶0.0045～0.0055；醚化反应得醚化物；⑵还原水解反应：投料比为醚化物∶硼氢化钠或硼氢化钾∶甲醇∶盐酸∶氢氧化钠=1∶0.12～0.18∶9～11∶0.8～1.2∶0.4～0.0.6；还原水解反应得睾酮；⑶卤代反应：投料比为睾酮∶苯∶吡啶∶庚酰氯∶甲醇∶盐酸=1∶5.8～6.2∶0.8～1.2∶0.75～0.85∶3.3～3.7∶0.5～0.7；卤代反应得庚酸睾酮。本发明具有反应条件易控制、操作简单、产品纯度高，污染小、收率高的特点，主要用于庚酸睾酮的制备。
Description
技术领域
本发明属于庚酸睾酮制备技术领域。具体涉及一种庚酸睾酮具体的合成工艺的改进。
背景技术
庚酸睾酮是人体分泌的一种重要生理活性物质，对于保持正常体能和性机能、延长人的生理和心理寿命等都发挥着极其重要的作用。主要用于男性性功能减退症、无睾症及隐睾症或垂体功能减退的替代治疗以及晚期乳腺癌的治疗。药理作用为：促进蛋白质合成，抑制蛋白质分解，促进肌肉生长，增加体重，刺激骨髓红细胞增生等。
目前有关庚酸睾酮的合成方法通常为：将4-雄烯二酮（4—AD） 通过还原得到睾酮和二醇，然后通过氧化，得到睾酮；睾酮、吡啶、庚酸酐、醋酸乙酯反应得庚酸睾酮。
该方法虽简单，但是在还原后得到睾酮的同时，也得到副产物二醇，随后对二醇进行氧化，但反应始终不完全，一直有2.0%的二醇未完全反应。在合成庚酸睾酮的过程中，庚酸酐的价格较高，必须依靠进口，造成整个生产成本较高；同时产生大量庚酸，增加污水处理的成本，主要的是该工艺庚酸睾酮的收率只有90.0%左右。
发明内容
本发明的目的就是针对上述不足之处而提供一种反应条件易控制、操作简单、产品纯度高，污染小、收率高的庚酸睾酮合成方法。
一、本发明的技术解决方案是：一种庚酸睾酮的制备方法，其特征是包括以下工艺步骤：
⑴、醚化反应：投料比为4—AD：无水乙醇：原甲酸三乙酯：吡啶溴氢酸盐=1：0.9～1.1：0.7～0.9：0.0045～0.0055；将无水乙醇、原甲酸三乙酯抽入反应罐，加入4—AD，待溶解后，加入吡啶溴氢酸盐，控制温度为42～45℃，反应7.5～8.5小时；降温并控制温度在0～5℃，保温搅拌0.8～1.2小时；在0±2℃下，冷冻结晶，离心得醚化物；
⑵、还原水解反应：投料比为醚化物：硼氢化钠或硼氢化钾:甲醇：盐酸：氢氧化钠 =1：0.12～0.18：9～11:0.8～1.2：0.4～0.0.6；将醚化物、甲醇在搅拌下，降温至0±2℃时，投入硼氢化钠或硼氢化钾，在0.8～1.2小时内分批投入，投完后，在－2～5℃，保温反应0.8～1.2小时，调温至10±5℃，调加盐酸溶液，调PH至1.8～2.2，保温反应0.8～1.2小时；用氢氧化钠调PH7；加水浓缩、析出、离心，得睾酮；
⑶、卤代反应：投料比为睾酮：苯：吡啶：庚酰氯：甲醇: 盐酸=1:5.8～6.2:0.8～1.2:0.75～0.85 ：3.3～3.7：0.5～0.7；将睾酮、苯、吡啶抽入反应罐中溶解，在5～10℃，滴加庚酰氯，温度控制在5～10℃，控制在0.8～1.2小时内滴完，保温0.45～0.55小时后，抽入盐酸溶液，搅拌0.24～0.26小时，静置0.24～0.26小时，分去水层；将料液进行真空浓缩，浓缩至干；然后抽入甲醇，缓慢升温至50℃，使全部溶解，过滤；滤液，结晶，离心，得庚酸睾酮。
二、本发明的技术解决方案还可以是：一种庚酸睾酮的制备方法，其特征是包括以下工艺步骤：
⑴、醚化反应：投料比为4—AD：无水乙醇：原甲酸三乙酯：吡啶溴氢酸盐：三乙胺 =1：0.9～1.1：0.7～0.9：0.0045～0.0055 ：0.018～0.022；将无水乙醇、原甲酸三乙酯抽入反应罐，加入4—AD，待溶解后，加入吡啶溴氢酸盐，控制温度为42～45℃，反应7.5～8.5小时；反应结束后加入三乙胺，降温并控制温度在0～5℃，保温搅拌0.8～1.2小时；在0±2℃下，冷冻结晶，离心得醚化物；
⑵、还原水解反应：投料比为醚化物：硼氢化钠或硼氢化钾:甲醇：盐酸：氢氧化钠=1：0.12～0.18：9～11:0.8～1.2：0.4～0.6；将醚化物、甲醇在搅拌下，降温至0±2℃时，投入硼氢化钠或硼氢化钾，在0.8～1.2小时内分批投入，投完后，在－2～5℃，保温反应0.8～1.2小时，调温至10±5℃，调加12%盐酸，调PH至1.8～2.2，保温反应0.8～1.2小时；用氢氧化钠调PH7；加水浓缩、析出、离心，得睾酮；
⑶、卤代反应：投料比为睾酮：苯：吡啶：庚酰氯：甲醇: 盐酸：氢氧化钠 =1:5.8～6.2:0.8～1.2:0.75～0.85 ：3.3～3.7：0.5～0.7：0.11～0.13 ；将睾酮、苯、吡啶抽入反应罐中溶解，在5～10℃，滴加庚酰氯，温度控制在5～10℃，控制在0.8～1.2小时内滴完，保温0.45～0.55小时后，抽入盐酸水溶液，搅拌0.24～0.26小时，静置0.24～0.26小时，分去水层；再抽入氢氧化钠水溶液，搅拌0.24～0.26小时，静置0.24～0.26小时，分去水层；将料液进行真空浓缩，浓缩至干；然后抽入甲醇，缓慢升温至50℃，使全部溶解，过滤；滤液，结晶，离心，得庚酸睾酮。
三、本发明优选的技术解决方案是：一种庚酸睾酮的制备方法，其特征是包括以下工艺步骤：
⑴、醚化反应：投料比为4—AD：无水乙醇：原甲酸三乙酯：吡啶溴氢酸盐=1：0.95～1.05：0.75～0.85：0.0048～0.0052；将无水乙醇、原甲酸三乙酯抽入反应罐，加入4—AD，待溶解后，加入吡啶溴氢酸盐，控制温度为42～45℃，反应7.5～8.5小时；降温并控制温度在0～5℃，保温搅拌0.8～1.2小时；在0±2℃下，冷冻结晶，离心得醚化物；
⑵、还原水解反应：投料比为醚化物：硼氢化钠或硼氢化钾:甲醇：盐酸=1：0.14～0.16：9.5～10.5:0.75～0.85；将醚化物、甲醇在搅拌下，降温至0±2℃时，投入硼氢化钠或硼氢化钾，在0.8～1.2小时内分批投入，投完后，在－2～5℃，保温反应0.8～1.2小时，调温至10±5℃，调加盐酸水溶液，调PH至1.8～2.2，保温反应0.8～1.2小时；加水浓缩、析出、离心，得睾酮；
⑶、卤代反应：投料比为睾酮：苯：吡啶：庚酰氯：甲醇: 盐酸=1:5.9～6.1:0.9～1.1:0.78～0.82 ：3.4～3.6：0.55～0.65；将睾酮、苯、吡啶抽入反应罐中溶解，在5～10℃，滴加庚酰氯，温度控制在5～10℃，控制在0.8～1.2小时内滴完，保温0.45～0.55小时后，抽入盐酸水溶液，搅拌0.24～0.26小时，静置0.24～0.26小时，分去水层；将料液进行真空浓缩，浓缩至干；然后抽入甲醇，缓慢升温至50℃，使全部溶解，过滤；滤液，结晶，离心，得庚酸睾酮。
四、本发明优选的技术解决方案还可以是：一种庚酸睾酮的制备方法，其特征是包括以下工艺步骤：
⑴、醚化反应：投料比为4—AD：无水乙醇：原甲酸三乙酯：吡啶溴氢酸盐：三乙胺=1：0.95～1.05：0.75～0.85：0.0048～0.0052 ：0.019～0.021；将无水乙醇、原甲酸三乙酯抽入反应罐，加入4—AD，待溶解后，加入吡啶溴氢酸盐，控制温度为42～45℃，反应7.5～8.5小时；反应结束后加入三乙胺，降温并控制温度在0～5℃，保温搅拌0.8～1.2小时；降温并控制温度在0～5℃，保温搅拌0.8～1.2小时；在0±2℃下，冷冻结晶，离心得醚化物；
⑵、还原水解反应：投料比为醚化物：硼氢化钠或硼氢化钾:甲醇：盐酸：氢氧化钠=1：0.14～0.16：9.5～10.5:0.75～0.85：0.4～0.6；将醚化物、甲醇在搅拌下，降温至0±2℃时，投入硼氢化钠或硼氢化钾，在0.8～1.2小时内分批投入，投完后，在－2～5℃，保温反应0.8～1.2小时，调温至10±5℃，调加盐酸水溶液，调PH至1.8～2.2，保温反应0.8～1.2小时；用氢氧化钠调PH7；加水浓缩、析出、离心，得睾酮；
⑶、卤代反应：投料比为睾酮：苯：吡啶：庚酰氯：甲醇: 盐酸：氢氧化钠=1:5.9～6.1:0.9～1.1:0.78～0.82 ：3.4～3.6：0.55～0.65：0.11～0.13；将睾酮、苯、吡啶抽入反应罐中溶解，在5～10℃，滴加庚酰氯，温度控制在5～10℃，控制在0.8～1.2小时内滴完，保温0.45～0.55小时后，抽入盐酸水溶液，搅拌0.24～0.26小时，静置0.24～0.26小时，分去水层；再抽入氢氧化钠水溶液，搅拌0.24～0.26小时，静置0.24～0.26小时，分去水层；将料液进行真空浓缩，浓缩至干；然后抽入甲醇，缓慢升温至50℃，使全部溶解，过滤；滤液，结晶，离心，得庚酸睾酮。
五、本发明最优的技术解决方案是：一种庚酸睾酮的制备方法，其特征是包括以下工艺步骤：
⑴、醚化反应：投料比为4—AD：无水乙醇：原甲酸三乙酯：吡啶溴氢酸盐=1： 1.0： 0.8： 0.005；将无水乙醇、原甲酸三乙酯抽入反应罐，加入4—AD，待溶解后，加入吡啶溴氢酸盐，控制温度为42～45℃，反应8小时；降温并控制温度在0～5℃，保温搅拌1小时；在0±2℃下，冷冻结晶，离心得醚化物；
⑵、还原水解反应：投料比为醚化物：硼氢化钠或硼氢化钾:甲醇：盐酸：氢氧化钠=1：0.15： 10.0: 0.8：0.5；将醚化物、甲醇在搅拌下，降温至0±2℃时，投入硼氢化钠或硼氢化钾，在1小时内分批投入，投完后，在－2～5℃，保温反应1小时，调温至10±5℃，调加盐酸水溶液，调PH至2.0，保温反应1小时；用氢氧化钠调PH7；加水浓缩、析出、离心，得睾酮；
⑶、卤代反应：投料比为睾酮：苯：吡啶：庚酰氯：甲醇: 盐酸=1: 6.0: 1.0: 0.8 ：3.5： 0.6；将睾酮、苯、吡啶抽入反应罐中溶解，在5～10℃，滴加庚酰氯，温度控制在5～10℃，控制在1小时内滴完，保温0.5小时后，抽入盐酸水溶液，搅拌0.25小时，静置0.25小时，分去水层；将料液进行真空浓缩，浓缩至干；然后抽入甲醇，缓慢升温至50℃，使全部溶解，过滤；滤液，结晶，离心，得庚酸睾酮。
六、本发明最优的技术解决方案还可以是：一种庚酸睾酮的制备方法，其特征是包括以下工艺步骤：
⑴、醚化反应：投料比为4—AD：无水乙醇：原甲酸三乙酯：吡啶溴氢酸盐：三乙胺=1： 1.0： 0.8： 0.005 ： 0.02；将无水乙醇、原甲酸三乙酯抽入反应罐，加入4—AD，待溶解后，加入吡啶溴氢酸盐，控制温度为42～45℃，反应8小时；反应结束后加入三乙胺，降温并控制温度在0～5℃，保温搅拌1小时；在0±2℃下，冷冻结晶，离心得醚化物；
⑵、还原水解反应：投料比为醚化物：硼氢化钠或硼氢化钾:甲醇：盐酸：氢氧化钠=1：0.15： 10.0: 0.8：0.5；将醚化物、甲醇在搅拌下，降温至0±2℃时，投入硼氢化钠或硼氢化钾，在1小时内分批投入，投完后，在－2～5℃，保温反应1小时，调温至10±5℃，调加盐酸水溶液，调PH至2.0，保温反应1小时；用氢氧化钠调PH7；加水浓缩、析出、离心，得睾酮；
⑶、卤代反应：投料比为睾酮：苯：吡啶：庚酰氯：甲醇: 盐酸：氢氧化钠=1: 6.0: 1.0: 0.8 ：3.5： 0.6：0.12；将睾酮、苯、吡啶抽入反应罐中溶解，在5～10℃，滴加庚酰氯，温度控制在5～10℃，控制在1小时内滴完，保温0.5小时后，抽入盐酸水溶液，搅拌0.25小时，静置0.25小时，分去水层；再抽入氢氧化钠水溶液，搅拌0.25小时，静置0.25小时，分去水层；将料液进行真空浓缩，浓缩至干；然后抽入甲醇，缓慢升温至50℃，使全部溶解，过滤；滤液，结晶，离心，得庚酸睾酮。
本发明的特点：
1. 醚化反应、还原水解反应：本反应主要采用醚化剂对4—AD 3-位羰基进行保护，是下步的还原反应只对17-位羰基进行，从而减小反应的副产物产生。
由于使用新的催化剂、反应终止剂和还原剂，是睾酮的纯度有过去的96.0% 提高到99.0 % ，收率由过去的 85.0% 提高到90.0 %。
2. 卤代反应：本步反应用庚酰氯代替庚酸酐，是反应能温和的进行，降低反应过程的庚酸的处理，减少了污染，而且成品的游离酸也达到标准要求，同时产品的收率由过去的98.0% 提高到110.0 % ，质量也达到USP28 版的标准。
3.本方法以4-AD 合成庚酸睾酮的工艺的收率可达到100.0% ，比过去的收率提高17.0%。
本发明以4-雄烯二酮（4—AD）为原料，经醚化反应、还原水解反应、卤代反应来制备庚酸睾酮，具有反应条件易控制、操作简单、产品纯度高，污染小、收率高的特点。本发明主要用于庚酸睾酮的制备。
具体实施方式
下面结合具体实施例1-6对本发明做进一步描述，但不限制本发明。
本发明采用的原料及经醚化反应得到的醚化物、经还原水解反应睾酮、纯度、收率如表1所示。
本发明制备庚酸睾酮的工艺步骤如下：
⑴、醚化反应：将无水乙醇、原甲酸三乙酯抽入反应罐，加入4—AD，待溶解后，加入吡啶溴氢酸盐，控制温度为42～45℃，反应8小时；反应结束后在0±2℃下，冷冻结晶，离心得醚化物，或者反应结束后加入三乙胺，降温并控制温度在0～5℃，保温搅拌1小时，在0±2℃下，冷冻结晶，离心得醚化物；熔点：≥136.0 ℃；不含三乙胺时，该方法反应温和，易操作，但反应的降温时间长，产品质量稳定；若含三乙胺时，则该方法反应温和，易操作，易控制，产品质量稳定；
⑵、还原水解反应：将醚化物、甲醇在搅拌下，降温至0±2℃时，投入硼氢化钠或硼氢化钾，在1小时内分批投入，投完后，在－2～5℃，保温反应1小时，调温至10±5℃，调加12%盐酸，调PH至2.0，保温反应1小时；加水浓缩、析出、离心，得睾酮，或者用氢氧化钠调PH7再加水浓缩、析出、离心，得睾酮；不含氢氧化钠时，该方法反应温和，易操作，质量易控制，纯度达97%以上，副产物少；若含氢氧化钠时，该方法反应温和，易操作，质量易控制，纯度达98%以上，副产物少；
⑶、卤代反应：将睾酮、苯、吡啶抽入反应罐中溶解，在5～10℃，滴加庚酰氯，温度控制在5～10℃，控制在1小时内滴完，保温0.5小时后，抽入12%盐酸，搅拌0.25小时，静置0.25小时，分去水层；再抽入氢氧化钠水溶液，搅拌0.25小时，静置0.25小时，分去水层；将料液进行真空浓缩，浓缩至干；然后抽入甲醇，缓慢升温至50℃，使全部溶解，过滤；滤液，结晶，离心，得庚酸睾酮，熔点：34.0—36.5℃；游离酸0.10%以下；不含氢氧化钠时，该方法反应温和，易操作，但游离酸不易控制；含氢氧化钠时，该方法反应温和，易操作，而游离酸能达到USP 28版标准要求。
从表1中实施例显示，睾酮纯度≥98.0%，庚酸睾酮纯度≥98.0%，游离酸≤0.16%。
Claims (6)
1.一种庚酸睾酮的制备方法，其特征是包括以下工艺步骤：
⑴、醚化反应：投料比为4—AD：无水乙醇：原甲酸三乙酯：吡啶溴氢酸盐=1：0.9～1.1：0.7～0.9：0.0045～0.0055；将无水乙醇、原甲酸三乙酯抽入反应罐，加入4—AD，待溶解后，加入吡啶溴氢酸盐，控制温度为42～45℃，反应7.5～8.5小时；降温并控制温度在0～5℃，保温搅拌0.8～1.2小时；在0±2℃下，冷冻结晶，离心得醚化物；
⑵、还原水解反应：投料比为醚化物：硼氢化钠或硼氢化钾:甲醇：12%盐酸：氢氧化钠 =1：0.12～0.18：9～11:0.7～0.9：0.3～0.7；将醚化物、甲醇在搅拌下，降温至0±2℃时，投入硼氢化钠或硼氢化钾，在0.8～1.2小时内分批投入，投完后，在－2～5℃，保温反应0.8～1.2小时，调温至10±5℃，调加12%盐酸，调PH至1.8～2.2，保温反应0.8～1.2小时；用氢氧化钠调PH7；加水浓缩、析出、离心，得睾酮；
⑶、卤代反应：投料比为睾酮：苯：吡啶：庚酰氯：甲醇: 12%盐酸=1:5.8～6.2:0.8～1.2:0.75～0.85 ：3.3～3.7：0.5～0.7；将睾酮、苯、吡啶抽入反应罐中溶解，在5～10℃，滴加庚酰氯，温度控制在5～10℃，控制在0.8～1.2小时内滴完，保温0.45～0.55小时后，抽入12%盐酸，搅拌0.24～0.26小时，静置0.24～0.26小时，分去水层；将料液进行真空浓缩，浓缩至干；然后抽入甲醇，缓慢升温至50℃，使全部溶解，过滤；滤液，结晶，离心，得庚酸睾酮。
2.根据权利要求1所述的一种庚酸睾酮的制备方法，其特征是包括以下工艺步骤：
⑴、醚化反应：投料比为4—AD：无水乙醇：原甲酸三乙酯：吡啶溴氢酸盐=1：0.95～1.05：0.75～0.85：0.0048～0.0052；将无水乙醇、原甲酸三乙酯抽入反应罐，加入4—AD，待溶解后，加入吡啶溴氢酸盐，控制温度为42～45℃，反应7.5～8.5小时；降温并控制温度在0～5℃，保温搅拌0.8～1.2小时；在0±2℃下，冷冻结晶，离心得醚化物；
⑵、还原水解反应：投料比为醚化物：硼氢化钠或硼氢化钾:甲醇：12%盐酸=1：0.14～0.16：9.5～10.5:0.75～0.85；将醚化物、甲醇在搅拌下，降温至0±2℃时，投入硼氢化钠或硼氢化钾，在0.8～1.2小时内分批投入，投完后，在－2～5℃，保温反应0.8～1.2小时，调温至10±5℃，调加12%盐酸，调PH至1.8～2.2，保温反应0.8～1.2小时；加水浓缩、析出、离心，得睾酮；
⑶、卤代反应：投料比为睾酮：苯：吡啶：庚酰氯：甲醇: 12%盐酸=1:5.9～6.1:0.9～1.1:0.78～0.82 ：3.4～3.6：0.55～0.65；将睾酮、苯、吡啶抽入反应罐中溶解，在5～10℃，滴加庚酰氯，温度控制在5～10℃，控制在0.8～1.2小时内滴完，保温0.45～0.55小时后，抽入12%盐酸，搅拌0.24～0.26小时，静置0.24～0.26小时，分去水层；将料液进行真空浓缩，浓缩至干；然后抽入甲醇，缓慢升温至50℃，使全部溶解，过滤；滤液，结晶，离心，得庚酸睾酮。
3.根据权利要求2所述的一种庚酸睾酮的制备方法，其特征是包括以下工艺步骤：
⑴、醚化反应：投料比为4—AD：无水乙醇：原甲酸三乙酯：吡啶溴氢酸盐=1： 1.0： 0.8： 0.005；将无水乙醇、原甲酸三乙酯抽入反应罐，加入4—AD，待溶解后，加入吡啶溴氢酸盐，控制温度为42～45℃，反应8小时；降温并控制温度在0～5℃，保温搅拌1小时；在0±2℃下，冷冻结晶，离心得醚化物；
⑵、还原水解反应：投料比为醚化物：硼氢化钠或硼氢化钾:甲醇：12%盐酸：氢氧化钠=1：0.15： 10.0: 0.8：0.5；将醚化物、甲醇在搅拌下，降温至0±2℃时，投入硼氢化钠或硼氢化钾，在1小时内分批投入，投完后，在－2～5℃，保温反应1小时，调温至10±5℃，调加12%盐酸，调PH至2.0，保温反应1小时；用氢氧化钠调PH7；加水浓缩、析出、离心，得睾酮；
⑶、卤代反应：投料比为睾酮：苯：吡啶：庚酰氯：甲醇: 12%盐酸=1: 6.0: 1.0: 0.8 ：3.5： 0.6；将睾酮、苯、吡啶抽入反应罐中溶解，在5～10℃，滴加庚酰氯，温度控制在5～10℃，控制在1小时内滴完，保温0.5小时后，抽入12%盐酸，搅拌0.25小时，静置0.25小时，分去水层；将料液进行真空浓缩，浓缩至干；然后抽入甲醇，缓慢升温至50℃，使全部溶解，过滤；滤液，结晶，离心，得庚酸睾酮。
4.根据权利要求1所述的一种庚酸睾酮的制备方法，其特征是包括以下工艺步骤：
⑴、醚化反应：投料比为4—AD：无水乙醇：原甲酸三乙酯：吡啶溴氢酸盐：三乙胺 =1：0.9～1.1：0.7～0.9：0.0045～0.0055 ：0.018～0.022；将无水乙醇、原甲酸三乙酯抽入反应罐，加入4—AD，待溶解后，加入吡啶溴氢酸盐，控制温度为42～45℃，反应7.5～8.5小时；反应结束后加入三乙胺，降温并控制温度在0～5℃，保温搅拌0.8～1.2小时；在0±2℃下，冷冻结晶，离心得醚化物；
⑵、还原水解反应：投料比为醚化物：硼氢化钠或硼氢化钾:甲醇：12%盐酸：氢氧化钠=1：0.12～0.18：9～11:0.8～1.2：0.4～0.6；将醚化物、甲醇在搅拌下，降温至0±2℃时，投入硼氢化钠或硼氢化钾，在0.8～1.2小时内分批投入，投完后，在－2～5℃，保温反应0.8～1.2小时，调温至10±5℃，调加12%盐酸，调PH至1.8～2.2，保温反应0.8～1.2小时；用氢氧化钠调PH7；加水浓缩、析出、离心，得睾酮；
⑶、卤代反应：投料比为睾酮：苯：吡啶：庚酰氯：甲醇: 12%盐酸：氢氧化钠 =1:5.8～6.2:0.8～1.2:0.75～0.85 ：3.3～3.7：0.5～0.7：0.11～0.13 ；将睾酮、苯、吡啶抽入反应罐中溶解，在5～10℃，滴加庚酰氯，温度控制在5～10℃，控制在0.8～1.2小时内滴完，保温0.45～0.55小时后，抽入12%盐酸，搅拌0.24～0.26小时，静置0.24～0.26小时，分去水层；再抽入氢氧化钠水溶液，搅拌0.24～0.26小时，静置0.24～0.26小时，分去水层；将料液进行真空浓缩，浓缩至干；然后抽入甲醇，缓慢升温至50℃，使全部溶解，过滤；滤液，结晶，离心，得庚酸睾酮。
5.根据权利要求4所述的一种庚酸睾酮的制备方法，其特征是包括以下工艺步骤：
⑴、醚化反应：投料比为4—AD：无水乙醇：原甲酸三乙酯：吡啶溴氢酸盐：三乙胺=1：0.95～1.05：0.75～0.85：0.0048～0.0052 ：0.019～0.021；将无水乙醇、原甲酸三乙酯抽入反应罐，加入4—AD，待溶解后，加入吡啶溴氢酸盐，控制温度为42～45℃，反应7.5～8.5小时；反应结束后加入三乙胺，降温并控制温度在0～5℃，保温搅拌0.8～1.2小时；降温并控制温度在0～5℃，保温搅拌0.8～1.2小时；在0±2℃下，冷冻结晶，离心得醚化物；
⑵、还原水解反应：投料比为醚化物：硼氢化钠或硼氢化钾:甲醇：12%盐酸：氢氧化钠=1：0.14～0.16：9.5～10.5:0.75～0.85：0.4～0.6；将醚化物、甲醇在搅拌下，降温至0±2℃时，投入硼氢化钠或硼氢化钾，在0.8～1.2小时内分批投入，投完后，在－2～5℃，保温反应0.8～1.2小时，调温至10±5℃，调加12%盐酸，调PH至1.8～2.2，保温反应0.8～1.2小时；用氢氧化钠调PH7；加水浓缩、析出、离心，得睾酮；
⑶、卤代反应：投料比为睾酮：苯：吡啶：庚酰氯：甲醇: 12%盐酸：氢氧化钠=1:5.9～6.1:0.9～1.1:0.78～0.82 ：3.4～3.6：0.55～0.65：0.11～0.13；将睾酮、苯、吡啶抽入反应罐中溶解，在5～10℃，滴加庚酰氯，温度控制在5～10℃，控制在0.8～1.2小时内滴完，保温0.45～0.55小时后，抽入12%盐酸，搅拌0.24～0.26小时，静置0.24～0.26小时，分去水层；再抽入氢氧化钠水溶液，搅拌0.24～0.26小时，静置0.24～0.26小时，分去水层；将料液进行真空浓缩，浓缩至干；然后抽入甲醇，缓慢升温至50℃，使全部溶解，过滤；滤液，结晶，离心，得庚酸睾酮。
6.根据权利要求5所述的一种庚酸睾酮的制备方法，其特征是包括以下工艺步骤：
⑴、醚化反应：投料比为4—AD：无水乙醇：原甲酸三乙酯：吡啶溴氢酸盐：三乙胺=1： 1.0： 0.8： 0.005 ： 0.02；将无水乙醇、原甲酸三乙酯抽入反应罐，加入4—AD，待溶解后，加入吡啶溴氢酸盐，控制温度为42～45℃，反应8小时；反应结束后加入三乙胺，降温并控制温度在0～5℃，保温搅拌1小时；在0±2℃下，冷冻结晶，离心得醚化物；
⑵、还原水解反应：投料比为醚化物：硼氢化钠或硼氢化钾:甲醇：12%盐酸：氢氧化钠：12%盐酸=1：0.15： 10.0: 0.8：0.5: 0.8；将醚化物、甲醇在搅拌下，降温至0±2℃时，投入硼氢化钠或硼氢化钾，在1小时内分批投入，投完后，在－2～5℃，保温反应1小时，调温至10±5℃，调加12%盐酸，调PH至2.0，保温反应1小时；用氢氧化钠调PH7；加水浓缩、析出、离心，得睾酮；
⑶、卤代反应：投料比为睾酮：苯：吡啶：庚酰氯：甲醇: 12%盐酸：氢氧化钠=1: 6.0: 1.0: 0.8 ：3.5： 0.6：0.12；将睾酮、苯、吡啶抽入反应罐中溶解，在5～10℃，滴加庚酰氯，温度控制在5～10℃，控制在1小时内滴完，保温0.5小时后，抽入12%盐酸，搅拌0.25小时，静置0.25小时，分去水层；再抽入氢氧化钠水溶液，搅拌0.25小时，静置0.25小时，分去水层；将料液进行真空浓缩，浓缩至干；然后抽入甲醇，缓慢升温至50℃，使全部溶解，过滤；滤液，结晶，离心，得庚酸睾酮。
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Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103012529A (zh) * | 2012-09-26 | 2013-04-03 | 宜城市共同药业有限公司 | 一种高收率诺龙的合成方法 |
| CN103030677A (zh) * | 2012-09-26 | 2013-04-10 | 宜城市共同药业有限公司 | 一种高收率的宝丹酮的合成方法 |
| CN103755760A (zh) * | 2013-11-01 | 2014-04-30 | 宜城市共同药业有限公司 | 一种5α-雄烷二酮的制备方法 |
| CN104262439A (zh) * | 2014-10-08 | 2015-01-07 | 常州大学 | 一种以4-雄烯二酮一步法合成睾酮的方法 |
| CN105732754A (zh) * | 2014-12-01 | 2016-07-06 | 台湾永光化学工业股份有限公司 | 烷基酸睾酮化合物的合成方法 |
| CN106349314A (zh) * | 2016-08-30 | 2017-01-25 | 枣阳市福星化工有限公司 | 一种庚酸睾酮的生产系统 |
| CN111995650A (zh) * | 2020-07-27 | 2020-11-27 | 浙江神洲药业有限公司 | 一种烷基酸睾酮的合成方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4948790A (en) * | 1987-08-26 | 1990-08-14 | Sydney Archer | Long-acting androgenic compounds and pharmaceutical compositions thereof |
| CN1305488A (zh) * | 1998-06-19 | 2001-07-25 | 阿克佐诺贝尔公司 | 睾酮衍生物 |
| WO2006081152A2 (en) * | 2005-01-24 | 2006-08-03 | Merck & Co., Inc. | Estrogen receptor modulators |
-
2012
- 2012-01-13 CN CN2012100104478A patent/CN102558267A/zh active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4948790A (en) * | 1987-08-26 | 1990-08-14 | Sydney Archer | Long-acting androgenic compounds and pharmaceutical compositions thereof |
| CN1305488A (zh) * | 1998-06-19 | 2001-07-25 | 阿克佐诺贝尔公司 | 睾酮衍生物 |
| WO2006081152A2 (en) * | 2005-01-24 | 2006-08-03 | Merck & Co., Inc. | Estrogen receptor modulators |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| 《中国新药杂志》 20100331 何明华 等 氢化可的松中间体-孕甾-4-烯-17alpha, 21-二醇-3 ,20-二酮-21-醋酸酯的合成 第233-235页 1-6 第19卷, 第3期 * |
| 何明华 等: "氢化可的松中间体-孕甾-4-烯-17α, 21-二醇-3 ,20-二酮-21-醋酸酯的合成", 《中国新药杂志》, vol. 19, no. 3, 31 March 2010 (2010-03-31), pages 233 - 235 * |
| 李光华 等: "长效雄性激素-睾丸酮庚酸酯的合成", 《浙江医科大学学报》, vol. 11, no. 3, 31 December 1982 (1982-12-31), pages 127 - 128 * |
| 郑士辉 等: "雄烯二酮选择性还原合成睾丸素", 《山东化工》, vol. 40, no. 5, 31 May 2011 (2011-05-31), pages 17 - 18 * |
Cited By (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103030677A (zh) * | 2012-09-26 | 2013-04-10 | 宜城市共同药业有限公司 | 一种高收率的宝丹酮的合成方法 |
| CN103012529A (zh) * | 2012-09-26 | 2013-04-03 | 宜城市共同药业有限公司 | 一种高收率诺龙的合成方法 |
| CN103755760B (zh) * | 2013-11-01 | 2016-01-13 | 宜城市共同药业有限公司 | 一种5α-雄烷二酮的制备方法 |
| CN103755760A (zh) * | 2013-11-01 | 2014-04-30 | 宜城市共同药业有限公司 | 一种5α-雄烷二酮的制备方法 |
| CN106188203B (zh) * | 2014-10-08 | 2017-10-24 | 常州大学 | 一种可提高睾酮的收率及大幅减少杂质的合成睾酮方法 |
| CN106188202B (zh) * | 2014-10-08 | 2017-10-24 | 常州大学 | 副产3，17‑二醇物含量大幅降低的合成睾酮方法 |
| CN106046091A (zh) * | 2014-10-08 | 2016-10-26 | 常州大学 | 适于提高睾酮选择性的合成睾酮方法 |
| CN106146592A (zh) * | 2014-10-08 | 2016-11-23 | 常州大学 | 一种合成睾酮方法 |
| CN106188203A (zh) * | 2014-10-08 | 2016-12-07 | 常州大学 | 一种可提高睾酮的收率及大幅减少杂质的合成睾酮方法 |
| CN106188202A (zh) * | 2014-10-08 | 2016-12-07 | 常州大学 | 副产3，17‑二醇物含量大幅降低的合成睾酮方法 |
| CN106188201A (zh) * | 2014-10-08 | 2016-12-07 | 常州大学 | 工艺简单、适于降低还原剂浓度的合成睾酮方法 |
| CN106146592B (zh) * | 2014-10-08 | 2017-10-24 | 常州大学 | 一种合成睾酮方法 |
| CN106046091B (zh) * | 2014-10-08 | 2017-08-25 | 常州大学 | 适于提高睾酮选择性的合成睾酮方法 |
| CN106188201B (zh) * | 2014-10-08 | 2017-10-24 | 常州大学 | 工艺简单、适于降低还原剂浓度的合成睾酮方法 |
| CN104262439A (zh) * | 2014-10-08 | 2015-01-07 | 常州大学 | 一种以4-雄烯二酮一步法合成睾酮的方法 |
| CN105732754A (zh) * | 2014-12-01 | 2016-07-06 | 台湾永光化学工业股份有限公司 | 烷基酸睾酮化合物的合成方法 |
| CN105732754B (zh) * | 2014-12-01 | 2017-12-26 | 台湾永光化学工业股份有限公司 | 烷基酸睾酮化合物的合成方法 |
| CN106349314A (zh) * | 2016-08-30 | 2017-01-25 | 枣阳市福星化工有限公司 | 一种庚酸睾酮的生产系统 |
| CN111995650A (zh) * | 2020-07-27 | 2020-11-27 | 浙江神洲药业有限公司 | 一种烷基酸睾酮的合成方法 |
| CN111995650B (zh) * | 2020-07-27 | 2023-06-27 | 浙江神洲药业有限公司 | 一种烷基酸睾酮的合成方法 |
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