CN111995650B - 一种烷基酸睾酮的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种烷基酸睾酮的合成方法，属于药物的合成加工技术领域。该方法以4‑雄烯二酮(4AD)为起始原料，先3位酮基进行烯醇醚保护，然后17位羰基还原成羟基，经酯化和3位水解得到睾酮酯化物，或者以4‑雄烯二酮(4AD)为起始原料，先3位酮基进行烯醇醚保护，然后17位羰基还原成羟基，再3位水解得到睾丸素，睾丸素3位缩酮保护后，经酯化和3位水解得到睾酮酯化物。本发明方法中酯化反应时3位被保护，可以减少杂质产生，酯化反应溶剂为一种与水不溶的有机溶剂，因此反应完成后，可直接分层提取产物，不需加入大量水析出产物，减少了废水的量，而且溶剂可以回收利用，使工艺更符合工业化生产。

Description

一种烷基酸睾酮的合成方法
技术领域
本发明涉药物的合成加工技术领域，具体涉及一种烷基酸睾酮的合成方法。
背景技术
睾酮是一种雄性激素类药物，其有促进男性性器官及第二性征的发育及成熟，并且可对抗雌激素，促进蛋白质及骨质合成等作用。睾酮是用于治疗性腺功能低下症，补充自体分泌不足或无法自然分泌睾酮的病症，故可以定期补充睾酮，以维持血液中睾酮的含量。
目前合成睾酮衍生物的方法，大多是利用酰氯法进行合成，如专利CN105732754A所公开的合成方法，是以醇羟基甾类化合物为起始物，使用一种水溶性有机溶剂作为溶剂，加入碱，与烷酰氯化合物进行酯化反应，接着加水析出产物，过滤得到烷基酸睾酮化合物。此法使用水溶性有机溶剂，反应结束后加水析出产物，造成大量酸性废水，容易造成环境污染。
另外专利CN103910777A提出了一种制备睾酮衍生物的合成方法，同样以醇羟基甾类化合物为起始物，以氯仿等为溶剂，加入脱水剂及催化剂与烷酸类化合物进行酯化反应，反应结束后投入除酸类物质，如氧化铝、氧化钙、甲醇钠等，除酸30分钟，再过滤，萃取，分层，合并有机相浓缩，得到烷基酸睾酮化合物。此法在酯化反应时，3位羰基也会在酸的作用下，转变为烯醇，会发生酯化副反应，导致杂质含量的变大和收率的降低。
发明内容
为了解决现有工艺中环境污染大，副产物多，收率低的局限性，使工艺更符合工业化生产需要，本发明提供了一种低污染，杂质含量少经济效益明显的烷基酸睾酮的合成方法。
本发明的目的是通过如下方式实现的：
一种烷基酸睾酮的合成方法，该方法的合成路线如下：
Figure BDA0002603015040000021
其中，R1代表甲基或乙基，表示用于保护3位羰基的烯醇醚化的烃类保护基；R2代表C2～C18烷基；
具体合成方法如下：
以4-雄烯二酮(1)为起始原料，先3位酮基进行烯醇醚保护，然后17位羰基还原成羟基，再经酯化和3位水解得到烷基酸睾酮(5)；
或
以4-雄烯二酮(1)为起始原料，先3位酮基进行烯醇醚保护，然后17位羰基还原成羟基，再3位水解得到睾丸素，然后睾丸素3位缩酮保护后，再经酯化和3位水解得到烷基酸睾酮(5)。
进一步，所述3位酮基进行烯醇醚保护反应为：惰性气体保护下，将4-雄烯二酮(1)投入溶剂A中，加入原甲酸酯，催化剂A，保温20～50℃反应，待反应完成后，加入碱A，浓缩，过滤，得到3-烷氧基-雄甾-3,5–二烯-17-酮(2)；
优选地，其中，所述溶剂A是指无水甲醇、无水乙醇、四氢呋喃中的一种，其体积用量为底物4-雄烯二酮(1)重量的0.5～10倍；所述原甲酸酯是指原甲酸三甲酯和原甲酸三乙酯中的一种，其摩尔用量为底物4-雄烯二酮(1)摩尔的1.01～5倍；所述催化剂A是指吡啶盐酸盐、吡啶溴氢酸盐、对甲苯磺酸和对甲苯磺酸吡啶盐中的一种或几种，其重量用量为底物4-雄烯二酮(1)重量的0.01～0.1倍；所述碱A是指三乙胺或吡啶的一种或组合，其体积用量是底物4-雄烯二酮(1)重量的0.01～0.3倍。
进一步，所述17位羰基还原成羟基反应为：将3-烷氧基-雄甾-3,5–二烯-17-酮(2)投入溶剂B中，加入碱A，还原剂，保温20-60℃，待反应完成后，水析，过滤，干燥得17β-羟基-3-烷氧基-雄甾-3,5–二烯(3)；
优选地，其中,所述溶剂B是指甲醇、乙醇、丙醇、丁醇和四氢呋喃中的一种或几种，其体积用量为底物3-烷氧基-雄甾-3,5二烯-17-酮(2)重量的1～10倍；所述碱A是指的体积用量为底物3-烷氧基-雄甾-3,5二烯-17-酮(2)重量的0.01～3倍；所述还原剂是指钾硼氢和钠硼氢中的一种或组合，其重量用量为底物3-烷氧基-雄甾-3,5二烯-17-酮(2)重量的0.1～3倍。
进一步，所述3位水解得到睾丸素反应为：将17β-羟基-3-烷氧基-雄甾-3,5–二烯(3)投入溶剂B中，加入稀盐酸，保温20～30℃，待反应完成后，氢氧化钠溶液中和，浓缩，水析，过滤，干燥得睾丸素(6)；
优选地，其中，所述溶剂B的体积用量为底物17β-羟基-3-烷氧基-雄甾-3,5–二烯(3)重量的1～10倍；所述稀盐酸的质量浓；所述碱A体积用量为底物17β-羟基-3-烷氧基-雄甾-3,5–二烯(3)或者17β-羟基-3-乙二醇缩酮-雄甾-5–烯(7)重量的1～5倍约为20％，其体积用量为底物17β-羟基-3-烷氧基-雄甾-3,5–二烯(3)重量的0.5～1倍。
进一步，所述睾丸素3位缩酮保护反应为：惰性气体保护下，将睾丸素(6)投入溶剂C中，加入乙二醇，原甲酸酯，催化剂B，保温20～40℃反应，待反应完成后，加入碱A，浓缩，水析，过滤，得到17β-羟基-3-乙二醇缩酮-雄甾-5–烯(7)；
优选地，其中，所述溶剂C是指二氯甲烷或者二氯乙烷，其体积用量为底物睾丸素(6)重量的0～10倍；所述乙二醇体积用量为底物睾丸素(6)重量的0.5～10倍；所述原甲酸酯的摩尔用量为底物睾丸素(6)摩尔的2～5倍；所述催化剂B为对甲苯磺酸，其重量用量为底物睾丸素(6)重量的0.01～0.1倍；所述碱A的体积用量为底物睾丸素(6)重量的0.02～0.3倍。
进一步，所述酯化和水解反应为：惰性气体保护下，将17β-羟基-3-烷氧基-雄甾-3,5–二烯(3)或者17β-羟基-3-乙二醇缩酮-雄甾-5–烯(7)投入至溶剂C中，加入催化剂C，辅助剂，开启搅拌，加入烷酸类化合物，保温5～40℃反应至完全，得到17β-羟基-3-烷氧基-雄甾-3,5–二烯-烷基酸酯(4)或者17β-羟基-3-乙二醇缩酮-雄甾-5–烯-烷基酸酯(8)的溶液，在该溶液中加入酸，待水解反应完成后，分去水层，加入氢氧化钠水溶液，搅拌分层，洗水至中性，有机层浓干，水析，过滤，干燥得烷基酸睾酮(5)。
更进一步，所述酯化和水解反应为：惰性气体保护下，将17β-羟基-3-烷氧基-雄甾-3,5–二烯(3)或者17β-羟基-3-乙二醇缩酮-雄甾-5–烯(7)投入至溶剂C中，加入碱A，催化剂C，加入烷酰氯，保温5～40℃反应至完全，得到17β-羟基-3-烷氧基-雄甾-3,5–二烯-11烷酸酯(4)或者17β-羟基-3-乙二醇缩酮-雄甾-5–烯-11烷酸酯(8)的溶液，将该溶液中加入酸，待水解反应完成后，加水分层，洗水，有机层浓干，水析，过滤，干燥得烷基酸睾酮(5)。
优选地，其中，所述溶剂C的体积用量为底物17β-羟基-3-烷氧基-雄甾-3,5–二烯(3)或者17β-羟基-3-乙二醇缩酮-雄甾-5–烯(7)重量的1～20倍；所述催化剂C是指4-二甲胺基吡啶(DMAP)，其重量用量为底物17β-羟基-3-烷氧基-雄甾-3,5–二烯(3)或者17β-羟基-3-乙二醇缩酮-雄甾-5–烯(7)重量的0.001～1倍；所述辅助剂是指二环己基碳二亚胺(DCC)、N,N-二异丙基碳二酰亚胺(DIC)、N，N-羰基二咪唑(CDI)或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)中的一种，其重量用量为底物17β-羟基-3-烷氧基-雄甾-3,5–二烯(3)或者17β-羟基-3-乙二醇缩酮-雄甾-5–烯(7)重量的0.5～3倍；所述烷酸类化合物中的烷基是指C2～C18烷基，其烷酸类化合物的摩尔用量为底物17β-羟基-3-烷氧基-雄甾-3,5–二烯(3)或者17β-羟基-3-乙二醇缩酮-雄甾-5–烯(7)摩尔量的1.1～5倍；所述酸是指盐酸、硫酸和磷酸中的一种或几种，其体积用量为底物17β-羟基-3-烷氧基-雄甾-3,5–二烯(3)或者17β-羟基-3-乙二醇缩酮-雄甾-5–烯(7)重量的0.2～0.5倍；所述氢氧化钠水溶液是指5％的氢氧化钠水溶液，氢氧化钠水溶液的体积用量为底物17β-羟基-3-烷氧基-雄甾-3,5–二烯(3)或者17β-羟基-3-乙二醇缩酮-雄甾-5–烯(7)重量的2～25倍；所述碱A体积用量为底物17β-羟基-3-烷氧基-雄甾-3,5–二烯(3)或者17β-羟基-3-乙二醇缩酮-雄甾-5–烯(7)重量的1～5倍；所述烷酰氯中的烷基是指C2～C18烷基，其烷酰氯的摩尔用量为底物17β-羟基-3-烷氧基-雄甾-3,5–二烯(3)或者17β-羟基-3-乙二醇缩酮-雄甾-5–烯(7)摩尔量的1.1～5倍。
优选地，所述烷基酸睾酮为丙酸睾酮、庚酸睾酮或十一酸睾酮。
本发明与现有技术相比的有益效果是：
1、本发明合成路线中先进行了3位羰基醚化保护，避免了现有技术中睾酮直接酯化时，3位羰基在酸的作用下，转变为烯醇发生的酯化副反应，减少了杂质的产生和收率的降低；
2、本发明合成路线中没有大量废水产生，溶剂可以回收利用，减少了环境污染，降低了生产成本；
3、本发明合成路线中原料价格低廉，市场供应稳定，路线中所用试剂均为常用制药业原料；
4、本发明合成路线中得到的产物收率高于110％，纯度在98％以上。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行进一步阐述，其并不用于限制本发明。
实施例中未说明具体实验步骤或条件者，按照本领域内的公开文本所描述的常规实验方法的操作即可进行，所用试剂或设备未注明厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1丙酸睾酮的合成
1)氮气保护下，将10g 4-雄烯二酮投入5ml无水甲醇中，加入3.82ml原甲酸三甲酯，0.1g对甲苯磺酸吡啶盐，保温20℃反应，待反应完成后，加入0.1ml三乙胺，浓缩，过滤，得到3-甲氧基-雄甾-3,5–二烯-17-酮10.2g。
2)将10.2g 3-甲氧基-雄甾-3,5–二烯-17-酮投入10.2ml甲醇中，加入0.1ml吡啶，1g钠硼氢，保温40℃，待反应完成后，水析，过滤，干燥得17β-羟基-3-甲氧基-雄甾-3,5–二烯10.1g
3)氮气保护下，将10.1g17β-羟基-3-甲氧基-雄甾-3,5-二烯投入至101ml二氯甲烷中，加入0.01g 4-二甲胺基吡啶，5g N,N-二异丙基碳二酰亚胺(DIC)，开启搅拌，加入12.1g丙酸，保温5℃反应至完全，加水，加入2ml盐酸，待水解反应完成后，分去水层，加入20.2ml5％氢氧化钠水溶液，搅拌分层，洗水至中性，有机层浓干，水析，过滤，干燥得丙酸睾酮11.2g，相对起始物产率112％，纯度：98.5％，酰化反应摩尔产率为：97.36％。
实施例2庚酸睾酮的合成
1)氩气保护下，将10g 4-雄烯二酮投入100ml无水乙醇中，加入17.4ml原甲酸三乙酯，0.5g吡啶盐酸盐，保温40℃反应，待反应完成后，加入0.5ml三乙胺，浓缩，过滤，得到3-乙氧基-雄甾-3,5–二烯-17-酮10.5g。
2)将10.5g 3-乙氧基-雄甾-3,5–二烯-17-酮投入52.5ml乙醇中，加入31.5ml吡啶，10.5g钾硼氢，保温60℃，待反应完成后，水析，过滤，干燥得17β-羟基-3-乙氧基-雄甾-3,5–二烯10.4g
3)将10.4g 17β-羟基-3-乙氧基-雄甾-3,5–二烯投入52ml四氢呋喃中，加入20％稀盐酸10.4ml，保温20～30℃，待反应完成后，氢氧化钠溶液中和，浓缩，水析，过滤，干燥得睾丸素9.4g
4)氦气保护下，将9.4g睾丸素加入94ml乙二醇，27.1ml原甲酸三乙酯，0.94g对甲苯磺酸，保温40℃反应，待反应完成后，加入2.8ml吡啶，水析，过滤，得到17β-羟基-3-乙二醇缩酮-雄甾-5–烯10.4g。
5)氩气保护下，将10.4g 17β-羟基-3-乙二醇缩酮-雄甾-5–烯投入至10.4ml二氯乙烷中，加入5.2g 4-二甲胺基吡啶，20.8g 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，开启搅拌，加入8.3g庚酸，保温20℃反应至完全，加水，加入3.1ml硫酸，待水解反应完成后，分去水层，加入104ml5％氢氧化钠水溶液，搅拌分层，洗水至中性，有机层浓干，水析，过滤，干燥得庚酸睾酮12.0g，相对起始物产率120.0％，纯度：98.3％，酰化反应摩尔产率为：95.76％。
实施例3十一酸睾酮的合成
1)氩气保护下，将10g 4-雄烯二酮投入50ml四氢呋喃中，加入29.1ml原甲酸三乙酯，1g吡啶溴氢酸盐，保温50℃反应，待反应完成后，加入3ml吡啶，浓缩，过滤，得到3-乙氧基-雄甾-3,5–二烯-17-酮10.6g。
2)将10.6g 3-乙氧基-雄甾-3,5–二烯-17-酮投入106ml四氢呋喃中，加入10.6ml三乙胺，31.8g钠硼氢，保温20℃，待反应完成后，水析，过滤，干燥得17β-羟基-3-乙氧基-雄甾-3,5–二烯10.5g
3)将10.5g 17β-羟基-3-乙氧基-雄甾-3,5–二烯投入31.5ml丁醇中，加入20％稀盐酸5.3ml，保温20～30℃，待反应完成后，氢氧化钠溶液中和，浓缩，水析，过滤，干燥得睾丸素9.5g
4)氮气保护下，将9.5g睾丸素投入95ml二氯甲烷中，加入4.8ml乙二醇，7.2ml原甲酸三甲酯，0.1g对甲苯磺酸，保温20℃反应，待反应完成后，加入0.19ml三乙胺，浓缩，水析，过滤，得到17β-羟基-3-乙二醇缩酮-雄甾-5-烯10.6g。
5)氮气保护下，将10.6g 17β-羟基-3-乙二醇缩酮-雄甾-5-烯投入至53ml二氯甲烷中，加入10.6ml三乙胺，0.53g 4-二甲胺基吡啶，开启搅拌，加入10.6ml十一烷酰氯，保温20℃反应至完全，加水，加入2.1ml盐酸，待水解反应完成后，分层，洗水，有机层浓干，水析，过滤，干燥得十一酸睾酮14.0g，相对起始物产率：140.0％，纯度：98.1％，酰化反应摩尔产率为：96.15％。
实施例4庚酸睾酮的合成
1)氮气保护下，将10g 4-雄烯二酮投入30ml四氢呋喃中，加入10ml原甲酸三甲酯，0.3g对甲苯磺酸，保温30℃反应，待反应完成后，加入2ml吡啶，浓缩，过滤，得到3-甲氧基-雄甾-3,5–二烯-17-酮10.2g。
2)将10.2g 3-甲氧基-雄甾-3,5–二烯-17-酮投入30.6ml四氢呋喃中，加入5.1ml三乙胺，20.4g钾硼氢，保温30℃，待反应完成后，水析，过滤，干燥得17β-羟基-3-甲氧基-雄甾-3,5–二烯10.1g
3)氮气保护下，将10.1g 17β-羟基-3-甲氧基-雄甾-3,5-二烯投入至202ml二氯甲烷中，加入10.1g 4-二甲胺基吡啶，30.3g 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，开启搅拌，加入4.75g庚酸，保温40℃反应至完全，加水，加入5.1ml盐酸，待水解反应完成后，分去水层，加入262.5ml5％氢氧化钠水溶液，搅拌分层，洗水至中性，有机层浓干，水析，过滤，干燥得庚酸睾酮13.0g，相对起始物产率130％，纯度：98.5％，酰化反应摩尔产率为：97.18％。
实施例5丙酸睾酮的合成
1)氮气保护下，将10g 4-雄烯二酮投入100ml无水乙醇中，加入17.4ml原甲酸三乙酯，0.5g吡啶盐酸盐，保温40℃反应，待反应完成后，加入0.5ml三乙胺，浓缩，过滤，得到3-乙氧基-雄甾-3,5–二烯-17-酮10.6g。
2)将10.6g 3-乙氧基-雄甾-3,5–二烯-17-酮投入22ml丁醇中，加入21.2ml三乙胺，10.6g钠硼氢，保温30℃，待反应完成后，水析，过滤，干燥得17β-羟基-3-乙氧基-雄甾-3,5–二烯10.5g
3)将10.5g 17β-羟基-3-乙氧基-雄甾-3,5–二烯投入31.5ml乙醇中，加入20％稀盐酸5.3ml，保温20～30℃，待反应完成后，氢氧化钠溶液中和，浓缩，水析，过滤，干燥得睾丸素9.5g
4)氮气保护下，将9.5g睾丸素投入57ml二氯乙烷中，加入57ml乙二醇，7.2ml原甲酸三甲酯，0.5g对甲苯磺酸，保温20℃反应，待反应完成后，加入1.9ml三乙胺，浓缩，水析，过滤，得到17β-羟基-3-乙二醇缩酮-雄甾-5-烯10.6g。
5)氮气保护下，将10.6g 17β-羟基-3-乙二醇缩酮-雄甾-5-烯投入至106ml二氯乙烷中，加入31.8ml吡啶，5.3g 4-二甲胺基吡啶，开启搅拌，加入11.1ml丙酰氯，保温30℃反应至完全，加水，加入4.2ml盐酸，待水解反应完成后，分层，洗水，有机层浓干，水析，过滤，干燥得丙酸睾酮10.7g，相对起始物产率：107.0％，纯度：98.4％，酰化反应摩尔产率为：97.4％。
对比实施例1庚酸睾酮的合成
1)氩气保护下，将10g 4-雄烯二酮投入100ml无水乙醇中，加入17.4ml原甲酸三乙酯，0.5g吡啶盐酸盐，保温40℃反应，待反应完成后，加入0.5ml三乙胺，浓缩，过滤，得到3-乙氧基-雄甾-3,5–二烯-17-酮10.5g。
2)将10.5g 3-乙氧基-雄甾-3,5–二烯-17-酮投入52.5ml乙醇中，加入31.5ml吡啶，10.5g钾硼氢，保温60℃，待反应完成后，水析，过滤，干燥得17β-羟基-3-乙氧基-雄甾-3,5–二烯10.4g
3)将10.4g 17β-羟基-3-乙氧基-雄甾-3,5–二烯投入52ml四氢呋喃中，加入20％稀盐酸10.4ml，保温20～30℃，待反应完成后，氢氧化钠溶液中和，浓缩，水析，过滤，干燥得睾丸素9.4g
4)氩气保护下，将9.4g睾丸素投入至9.4ml二氯乙烷中，加入4.7g 4-二甲胺基吡啶，18.8g 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，开启搅拌，加入7.52g庚酸，保温20℃反应至完全，加水，加入2.8ml硫酸，待水解反应完成后，分去水层，加入94ml5％氢氧化钠水溶液，搅拌分层，洗水至中性，有机层浓干，水析，过滤，干燥得庚酸睾酮11.7g，相对起始物产率117％，纯度：94.3％，酰化反应摩尔产率为：89.6％。
对比说明：对比实例1中酰化时3位没有先进行保护，与本发明实例2中3位先进行保护再酰化相比，对比实施例1最终产物的总收率、产物纯度、酰化反应的摩尔收率均要低于本发明实例2中的。
对比实施例2庚酸睾酮的合成
1)氩气保护下，将10g 4-雄烯二酮投入100ml无水乙醇中，加入17.4ml原甲酸三乙酯，0.5g吡啶盐酸盐，保温40℃反应，待反应完成后，加入0.5ml三乙胺，浓缩，过滤，得到3-乙氧基-雄甾-3,5–二烯-17-酮10.5g。
2)将10.5g 3-乙氧基-雄甾-3,5–二烯-17-酮投入52.5ml乙醇中，加入31.5ml吡啶，10.5g钾硼氢，保温60℃，待反应完成后，水析，过滤，干燥得17β-羟基-3-乙氧基-雄甾-3,5–二烯10.4g
3)将10.4g 17β-羟基-3-乙氧基-雄甾-3,5–二烯投入52ml四氢呋喃中，加入20％稀盐酸10.4ml，保温20～30℃，待反应完成后，氢氧化钠溶液中和，浓缩，水析，过滤，干燥得睾丸素9.4g
4)氦气保护下，将9.4g睾丸素加入47ml无水乙醇中，加入18.8ml原甲酸三乙酯，0.47g吡啶盐酸盐，保温40℃反应，待反应完成后，加入0.47ml三乙胺，浓缩，过滤，得到17β-羟基-3-乙氧基-雄甾-3,5–二烯9.6g。
5)氩气保护下，将9.6g 17β-羟基-3-乙氧基-雄甾-3,5–二烯投入至9.6ml二氯乙烷中，加入4.8g 4-二甲胺基吡啶，19.2g 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，开启搅拌，加入7.7g庚酸，保温20℃反应至完全，加水，加入2.9ml硫酸，待水解反应完成后，分去水层，加入96ml5％氢氧化钠水溶液，搅拌分层，洗水至中性，有机层浓干，水析，过滤，干燥得庚酸睾酮11.7g，相对起始物产率117％，纯度：97.2％，酰化反应摩尔产率为：96.3％。
对比说明：对比实例2是先对睾丸素进行醚化保护，本发明实例2则是先对睾丸素进行缩酮保护，虽然两者都是通常的羰基保护方法，但是结果证明对比实施例2中的最终产物的总收率和产物纯度均要低于本发明实例2中的。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (1)

1.一种烷基酸睾酮的合成方法，其特征在于，该方法的合成路线如下：
Figure FDA0004159138830000011
其中，R1代表甲基或乙基，表示用于保护3位羰基的烯醇醚化的烃类保护基；R2代表C2或C6烷基；
具体合成方法如下：
所述3位酮基进行烯醇醚保护反应为：惰性气体保护下，将4-雄烯二酮(1)投入溶剂A中，加入原甲酸酯，催化剂A，保温20～50℃反应，待反应完成后，加入碱A，浓缩，过滤，得到3-烷氧基-雄甾-3，5一二烯-17-酮(2)；
其中，所述溶剂A是指无水甲醇、无水乙醇、四氢呋喃中的一种，其体积用量为底物4-雄烯二酮(1)重量的0.5～10倍；所述原甲酸酯是指原甲酸三甲酯和原甲酸三乙酯中的一种，其摩尔用量为底物4-雄烯二酮(1)摩尔的1.01～5倍；所述催化剂A是指吡啶盐酸盐、吡啶溴氢酸盐、对甲苯磺酸和对甲苯磺酸吡啶盐中的一种或几种，其重量用量为底物4-雄烯二酮(1)重量的0.01～0.1倍；所述碱A是指三乙胺或吡啶的一种或组合，其体积用量是底物4-雄烯二酮(1)重量的0.01～0.3倍；
所述17位羰基还原成羟基反应为：将3-烷氧基-雄甾-3，5-二烯-17-酮(2)投入溶剂B中，加入碱A，还原剂，保温20-60℃，待反应完成后，水析，过滤，干燥得17β-羟基-3-烷氧基-雄甾-3，5-二烯(3)；
其中，所述溶剂B是指甲醇、乙醇、丙醇、丁醇和四氢呋喃中的一种或几种，其体积用量为底物3-烷氧基-雄甾-3，5二烯-17-酮(2)重量的1～10倍；所述碱A的体积用量为底物3-烷氧基-雄甾-3，5二烯-17-酮(2)重量的0.01～3倍；所述还原剂是指钾硼氢和钠硼氢中的一种或组合，其重量用量为底物3-烷氧基-雄甾-3，5二烯-17-酮(2)重量的0.1～3倍；
所述酯化和水解反应为：惰性气体保护下，将17β-羟基-3-烷氧基-雄甾-3，5-二烯(3)投入至溶剂C中，加入催化剂C，辅助剂，开启搅拌，加入烷酸类化合物，保温5～40℃反应至完全，得到17β-羟基-3-烷氧基-雄甾-3，5-二烯-烷基酸酯(4)的溶液，在该溶液中加入酸，待水解反应完成后，分去水层，加入氢氧化钠水溶液，搅拌分层，洗水至中性，有机层浓干，水析，过滤，干燥得烷基酸睾酮(5)；
其中，所述辅助剂是指二环己基碳二亚胺(DCC)、N，N-二异丙基碳二酰亚胺(DlC)、N，N-羰基二咪唑(CDI)或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)中的一种，其重量用量为底物17β-羟基-3-烷氧基-雄甾-3，5-二烯(3)重量的0.5～3倍；所述烷酸类化合物中的烷基是指C2～C18烷基，其烷酸类化合物的摩尔用量为底物17β-羟基-3-烷氧基-雄甾-3，5-二烯(3)摩尔量的1.1～5倍；所述氢氧化钠水溶液是指5％的氢氧化钠水溶液，氢氧化钠水溶液的体积用量为底物17β-羟基-3-烷氧基-雄甾-3，5-二烯(3)重量的2～25倍；
所述溶剂C的体积用量为底物17β-羟基-3-烷氧基-雄甾-3，5-二烯(3)重量的1～20倍；所述催化剂C为4-二甲胺基吡啶(DMAP)，其重量用量为底物17β-羟基-3-烷氧基-雄甾-3，5-二烯(3)重量的0.001～1倍；所述酸是指盐酸、硫酸和磷酸中的一种或几种，其体积用量为底物17β-羟基-3-烷氧基-雄甾-3，5-二烯(3)重量的0.2～0.5倍；
所述烷基酸睾酮为丙酸睾酮或庚酸睾酮。
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