JP2518146B2 - ７位にケト基を有する胆汁酸の選択的還元方法 - Google Patents
７位にケト基を有する胆汁酸の選択的還元方法Info
- Publication number
- JP2518146B2 JP2518146B2 JP3279013A JP27901391A JP2518146B2 JP 2518146 B2 JP2518146 B2 JP 2518146B2 JP 3279013 A JP3279013 A JP 3279013A JP 27901391 A JP27901391 A JP 27901391A JP 2518146 B2 JP2518146 B2 JP 2518146B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- acid
- keto group
- normal
- bile acid
- hydroxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/52—Improvements relating to the production of bulk chemicals using catalysts, e.g. selective catalysts
Landscapes
- Steroid Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】 本発明は消化吸収促進作用、利
胆作用、肝機能改善作用、及び胆石溶解作用などの有用
な薬理作用を有すウルソデオキシコール酸（３α，７β
−ジヒドロキシコラン酸）の製造方法ならびにその合成
中間体の製造方法に関する。
胆作用、肝機能改善作用、及び胆石溶解作用などの有用
な薬理作用を有すウルソデオキシコール酸（３α，７β
−ジヒドロキシコラン酸）の製造方法ならびにその合成
中間体の製造方法に関する。
【０００２】詳しくは、３α−ヒドロキシ−７−オキソ
コラン酸のような、７位にケト基を有する胆汁酸を炭素
数３〜８個の直鎖アルコ−ルの中から選択された溶媒中
に溶解し、ラネーニッケル触媒の存在下で７β−ヒドロ
キシ基に立体選択的に還元することを特徴とするウルソ
デオキシコ−ル酸の製法及びその合成中間体の製造方法
に関するものである。
コラン酸のような、７位にケト基を有する胆汁酸を炭素
数３〜８個の直鎖アルコ−ルの中から選択された溶媒中
に溶解し、ラネーニッケル触媒の存在下で７β−ヒドロ
キシ基に立体選択的に還元することを特徴とするウルソ
デオキシコ−ル酸の製法及びその合成中間体の製造方法
に関するものである。
【０００３】一般に７位にケト基を有する胆汁酸の還元
異性体としては、７α−ヒドロキシ体と７β−ヒドロキ
シ体とが生成するが、通常の接触還元ではすべて７α−
ヒドロキシ体となる。
異性体としては、７α−ヒドロキシ体と７β−ヒドロキ
シ体とが生成するが、通常の接触還元ではすべて７α−
ヒドロキシ体となる。
【０００４】また、一般の還元剤を用いる反応、例えば
３α−ヒドロキシ−７−オキソコラン酸のアルカリ金属
塩の水溶液にソジウムボロハイドライドを作用させる反
応では、還元生成物としては７α−ヒドロキシ体である
ケノデオキシコール酸（３α，７α−ジヒドロキシコラ
ン酸）が得られ、７β−ヒドロキシ体であるウルソデオ
キシコール酸は殆ど得られない。
３α−ヒドロキシ−７−オキソコラン酸のアルカリ金属
塩の水溶液にソジウムボロハイドライドを作用させる反
応では、還元生成物としては７α−ヒドロキシ体である
ケノデオキシコール酸（３α，７α−ジヒドロキシコラ
ン酸）が得られ、７β−ヒドロキシ体であるウルソデオ
キシコール酸は殆ど得られない。
【０００５】７β−ヒドロキシ体を高い比率で生成する
還元反応としては、（ａ）沸点８０−１５０℃のアルコ
ール中で金属ナトリウムを用いて還元する方法（特公昭
３３−９９７３号）、（ｂ）ｔ−ブタノール中金属カリ
ウムを用いて還元する方法（特公昭５３ー１００６２
号）、（ｃ）液体アンモニア中プロトンソースの存在下
金属リチウムを用いて還元する方法（特開昭５５−８５
６００号）、（ｄ）ｔ−ブタノール中で触媒と金属ナト
リウムを用いて還元する方法（特開昭５７−５６４９７
号）、ならびに（ｅ）塩基の存在下で分岐アルコールを
もちいて、ラネーニッケル等の触媒で還元する方法（特
開昭６２−１８１２９５号）が知られている。
還元反応としては、（ａ）沸点８０−１５０℃のアルコ
ール中で金属ナトリウムを用いて還元する方法（特公昭
３３−９９７３号）、（ｂ）ｔ−ブタノール中金属カリ
ウムを用いて還元する方法（特公昭５３ー１００６２
号）、（ｃ）液体アンモニア中プロトンソースの存在下
金属リチウムを用いて還元する方法（特開昭５５−８５
６００号）、（ｄ）ｔ−ブタノール中で触媒と金属ナト
リウムを用いて還元する方法（特開昭５７−５６４９７
号）、ならびに（ｅ）塩基の存在下で分岐アルコールを
もちいて、ラネーニッケル等の触媒で還元する方法（特
開昭６２−１８１２９５号）が知られている。
【０００６】
【発明が解決しようとする問題点】上記（ａ）、
（ｂ）、（ｄ）の方法ではアルカリ金属を過剰に使用
し、かなりの危険性を伴うこと、（ｃ）の方法では液体
アンモニア中−７０〜−３２℃で反応を行わせるので冷
却設備を必要とすることから、工業的製造法としては不
利である。 また、（ｅ）の方法は（ａ）、（ｂ）、
（ｃ）、（ｄ）の方法に比して比較的高い立体選択性を
有しているが、工業化にあたっては、まだいくつかの欠
点を有している。すなわち、この（ｅ）の方法では原料
である７位にケト基を有する胆汁酸を予めアルカリ金属
塩にしておくか、または炭素数１〜５個のアルコールに
よりエステル化しておかなければいけない。なぜなら７
位にケト基を有する遊離の胆汁酸を直接仕込んで反応さ
せた場合は、反応の進行が非常に遅く、最終の還元率は
５０％にも達しない。反応温度を上昇させたり、反応時
間を延長するなどしても、あまり効果はない。
（ｂ）、（ｄ）の方法ではアルカリ金属を過剰に使用
し、かなりの危険性を伴うこと、（ｃ）の方法では液体
アンモニア中−７０〜−３２℃で反応を行わせるので冷
却設備を必要とすることから、工業的製造法としては不
利である。 また、（ｅ）の方法は（ａ）、（ｂ）、
（ｃ）、（ｄ）の方法に比して比較的高い立体選択性を
有しているが、工業化にあたっては、まだいくつかの欠
点を有している。すなわち、この（ｅ）の方法では原料
である７位にケト基を有する胆汁酸を予めアルカリ金属
塩にしておくか、または炭素数１〜５個のアルコールに
よりエステル化しておかなければいけない。なぜなら７
位にケト基を有する遊離の胆汁酸を直接仕込んで反応さ
せた場合は、反応の進行が非常に遅く、最終の還元率は
５０％にも達しない。反応温度を上昇させたり、反応時
間を延長するなどしても、あまり効果はない。
【０００７】この欠点を改善する方法として、還元反応
に先立ち、７位にケト基を有する遊離の胆汁酸と当量の
水酸化アルカリとを分岐アルコール溶媒とともに仕込ん
で還流し、塩形成を行わせる方式が有効と考えられる
が、溶媒に分岐アルコールを用いた場合は、塩基による
溶媒の劣化を引き起こし、溶液は分岐アルコールの特性
に起因する濃い褐色に着色してしまい改善されない。こ
れらの溶媒劣化は次反応の接触還元反応自体を著しく妨
害し、生成する７β−ヒドロキシ体の品質並びに収率を
極端に低下させる。従って、（ｅ）の方法では、原料と
しては、７位にケト基を有する胆汁酸を予めアルカリ金
属塩に調製するか、またはエステル化した物を用いるこ
とが必要となり、そのための原料前処理工程が必須とな
る。しかも、この原料前処理工程は、原料のアルカリ金
属塩もしくはアルキルエステル体を予め調製し、これを
析出させ、濾過して単離するか、凍結乾燥あるいは噴霧
乾燥するなどして単離するという煩雑な操作を余儀なく
され、加えて工業化に当たっては過大な前処理工程設備
を必要とするという欠点を持つ。
に先立ち、７位にケト基を有する遊離の胆汁酸と当量の
水酸化アルカリとを分岐アルコール溶媒とともに仕込ん
で還流し、塩形成を行わせる方式が有効と考えられる
が、溶媒に分岐アルコールを用いた場合は、塩基による
溶媒の劣化を引き起こし、溶液は分岐アルコールの特性
に起因する濃い褐色に着色してしまい改善されない。こ
れらの溶媒劣化は次反応の接触還元反応自体を著しく妨
害し、生成する７β−ヒドロキシ体の品質並びに収率を
極端に低下させる。従って、（ｅ）の方法では、原料と
しては、７位にケト基を有する胆汁酸を予めアルカリ金
属塩に調製するか、またはエステル化した物を用いるこ
とが必要となり、そのための原料前処理工程が必須とな
る。しかも、この原料前処理工程は、原料のアルカリ金
属塩もしくはアルキルエステル体を予め調製し、これを
析出させ、濾過して単離するか、凍結乾燥あるいは噴霧
乾燥するなどして単離するという煩雑な操作を余儀なく
され、加えて工業化に当たっては過大な前処理工程設備
を必要とするという欠点を持つ。
【０００８】
【問題点を解決するための手段】本発明者らはかかる欠
点、特に上記（ｅ）の方法における溶媒着色の欠点を取
り除く手段として、当該（ｅ）の方法で反応溶媒に使用
されている分岐アルコ−ルを直鎖状のアルコ−ルにかえ
ることにより、７位にケト基を有する遊離の胆汁酸の塩
形成時に生じる着色を防止し、その後の還元反応の生成
物の品質並びに収率を維持向上させる方法を見出した。
すなわち、当該（ｅ）の方法では原料のアルカリ金属塩
もしくはアルキルエステル体を調製し、濾過あるいは遠
心分離によって分離し、凍結乾燥あるいは噴霧乾燥など
して単離するという煩雑な前処理工程が不可避であった
が、本発明によれば、７位にケト基を有する遊離の胆汁
酸と当量の水酸化アルカリとを直鎖状アルコールの入っ
た反応容器に直接仕込み、初めに塩形成を行い、引き続
いてラネーニッケル触媒を加えて同一容器内で還元反応
を進行させることができる。かくして、一連の操作を同
一反応器で行わせることに成功し、煩雑な原料前処理工
程を省いて、効率的な工業的製法を完成させた。
点、特に上記（ｅ）の方法における溶媒着色の欠点を取
り除く手段として、当該（ｅ）の方法で反応溶媒に使用
されている分岐アルコ−ルを直鎖状のアルコ−ルにかえ
ることにより、７位にケト基を有する遊離の胆汁酸の塩
形成時に生じる着色を防止し、その後の還元反応の生成
物の品質並びに収率を維持向上させる方法を見出した。
すなわち、当該（ｅ）の方法では原料のアルカリ金属塩
もしくはアルキルエステル体を調製し、濾過あるいは遠
心分離によって分離し、凍結乾燥あるいは噴霧乾燥など
して単離するという煩雑な前処理工程が不可避であった
が、本発明によれば、７位にケト基を有する遊離の胆汁
酸と当量の水酸化アルカリとを直鎖状アルコールの入っ
た反応容器に直接仕込み、初めに塩形成を行い、引き続
いてラネーニッケル触媒を加えて同一容器内で還元反応
を進行させることができる。かくして、一連の操作を同
一反応器で行わせることに成功し、煩雑な原料前処理工
程を省いて、効率的な工業的製法を完成させた。
【０００９】ここに直鎖状アルコールとしては、３〜８
個の炭素原子を有すノルマルアルコールで、ノルマルプ
ロパノール、ノルマルブタノール、ノルマルアミルアル
コール、ノルマルヘキサノール，ノルマルへプタノー
ル，ノルマルオクタノールを単独で、または組み合わせ
て用いる。溶媒の使用量は原料に対して、１０〜５０倍
量で、好ましくは１０〜２０倍量である。
個の炭素原子を有すノルマルアルコールで、ノルマルプ
ロパノール、ノルマルブタノール、ノルマルアミルアル
コール、ノルマルヘキサノール，ノルマルへプタノー
ル，ノルマルオクタノールを単独で、または組み合わせ
て用いる。溶媒の使用量は原料に対して、１０〜５０倍
量で、好ましくは１０〜２０倍量である。
【００１０】７位にケト基を有する遊離の胆汁酸として
は３α−ヒドロキシ−７−オキソコラン酸、３α，１２
α−ジヒドロキシ−７−オキソコラン酸、３，７−ジオ
キソコラン酸もしくは３α−ヒドロキシ−７−オキソ−
１１−コレイン酸等が挙げられる。これら胆汁酸のアル
カリ金属塩もしくは炭素数１〜５個のアルキル基を有す
るエステルを用いることもできる。
は３α−ヒドロキシ−７−オキソコラン酸、３α，１２
α−ジヒドロキシ−７−オキソコラン酸、３，７−ジオ
キソコラン酸もしくは３α−ヒドロキシ−７−オキソ−
１１−コレイン酸等が挙げられる。これら胆汁酸のアル
カリ金属塩もしくは炭素数１〜５個のアルキル基を有す
るエステルを用いることもできる。
【００１１】塩基としては例えばアルカリ金属もしくは
アルカリ土類金属の水酸化物、もしくはナトリウムもし
くはカリウムのアルコキシドまたはこれらの混合物が使
用される。アルカリ金属としてはナトリウムまたはカリ
ウムが、アルカリ土類金属としてはカルシウムがそれぞ
れ選ばれる。アルコキシドのアルコールとしてはメタノ
ール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、
ブタノール、ｓｅｃ．−ブタノール、ｔｅｒｔ．−ブタ
ノール等から選ばれる。 塩基の量について、特に制
限はないが、例えば７位にケト基を有する胆汁酸の１モ
ルに対し０．１〜１．０モルの範囲でよく、好ましくは
０．５モル程度でよい。なお、原料が遊離の胆汁酸の場
合に、塩形成のために加える当量の水酸化アルカリは上
記塩基の量には含めない。
アルカリ土類金属の水酸化物、もしくはナトリウムもし
くはカリウムのアルコキシドまたはこれらの混合物が使
用される。アルカリ金属としてはナトリウムまたはカリ
ウムが、アルカリ土類金属としてはカルシウムがそれぞ
れ選ばれる。アルコキシドのアルコールとしてはメタノ
ール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、
ブタノール、ｓｅｃ．−ブタノール、ｔｅｒｔ．−ブタ
ノール等から選ばれる。 塩基の量について、特に制
限はないが、例えば７位にケト基を有する胆汁酸の１モ
ルに対し０．１〜１．０モルの範囲でよく、好ましくは
０．５モル程度でよい。なお、原料が遊離の胆汁酸の場
合に、塩形成のために加える当量の水酸化アルカリは上
記塩基の量には含めない。
【００１２】ラネ−ニッケル触媒の使用量は原料胆汁酸
の２０から１００重量％であり、好ましくは５０重量％
である。
の２０から１００重量％であり、好ましくは５０重量％
である。
【００１３】水素圧は特に制限はないが１〜２０Ｋｇ／
ｃｍ２でよく、反応時間は通常３〜５時間、温度は３０
〜８０℃でよい。このようにして還元率６５〜９８％で
７β−ヒドロキシ体が８６〜９９％の選択率で得られ、
着色も見られない。
ｃｍ２でよく、反応時間は通常３〜５時間、温度は３０
〜８０℃でよい。このようにして還元率６５〜９８％で
７β−ヒドロキシ体が８６〜９９％の選択率で得られ、
着色も見られない。
【００１４】
【実施例１】３α−ヒドロキシ−７−オキソコラン酸
３．９４ｇ（１０ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム０．５６
ｇ（１０ｍｍｏｌ）、およびノルマルプロパノール２０
０ｍｌをオートクレーブに仕込み、約８０℃で２時間還
流して塩形成を行わせる。次に、カリウム−ｔｅｒｔ．
ブトキサイド０．５６ｇ（５ｍｍｏｌ）とノルマルプロ
パノールで十分水を置換除去したラネーニッケル２ｇを
加え、水素圧５Ｋｇ／ｃｍ２、８０℃で３．５時間攪拌
する。反応終了後ラネーニッケル触媒を除去し、溶媒を
留去する。残留液に水を加え、希硫酸で中和してウルソ
デオキシコール酸を主生成物とする結晶を析出させ、濾
過、洗浄して乾燥した。乾燥品をＨＰＬＣ分折し胆汁酸
組成を求めたところ、得量３．８８ｇ（対理論収率９
９．０％）、還元率９７．７％、７β選択率９２．５％
であった。生成物は白色粉末で着色はなかった。ここ
に、還元率とは１００％から７位にケト基を有する胆汁
酸含有％を引いた値であり、７β選択率とは７βヒドロ
キシ胆汁酸含有率を７αヒドロキシ胆汁酸および７βヒ
ドロキシ胆汁酸の合計含有率で除した値（％）である。
３．９４ｇ（１０ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム０．５６
ｇ（１０ｍｍｏｌ）、およびノルマルプロパノール２０
０ｍｌをオートクレーブに仕込み、約８０℃で２時間還
流して塩形成を行わせる。次に、カリウム−ｔｅｒｔ．
ブトキサイド０．５６ｇ（５ｍｍｏｌ）とノルマルプロ
パノールで十分水を置換除去したラネーニッケル２ｇを
加え、水素圧５Ｋｇ／ｃｍ２、８０℃で３．５時間攪拌
する。反応終了後ラネーニッケル触媒を除去し、溶媒を
留去する。残留液に水を加え、希硫酸で中和してウルソ
デオキシコール酸を主生成物とする結晶を析出させ、濾
過、洗浄して乾燥した。乾燥品をＨＰＬＣ分折し胆汁酸
組成を求めたところ、得量３．８８ｇ（対理論収率９
９．０％）、還元率９７．７％、７β選択率９２．５％
であった。生成物は白色粉末で着色はなかった。ここ
に、還元率とは１００％から７位にケト基を有する胆汁
酸含有％を引いた値であり、７β選択率とは７βヒドロ
キシ胆汁酸含有率を７αヒドロキシ胆汁酸および７βヒ
ドロキシ胆汁酸の合計含有率で除した値（％）である。
【００１５】
【実施例２】実施例１で用いた３α−ヒドロキシ−７−
オキソコラン酸を３α，１２α−ジヒドロキシ−７−オ
キソコラン酸、４．０６ｇに代えて、以下実施例１と同
様に処理することにより、３α，１２α−ジヒドロキシ
−７β−ヒドロキシコラン酸を主生成物とする結晶を取
得した。得量３．９５ｇ（対理論収率９６．９％）、還
元率９６．１％、７β選択率９８．９％。
オキソコラン酸を３α，１２α−ジヒドロキシ−７−オ
キソコラン酸、４．０６ｇに代えて、以下実施例１と同
様に処理することにより、３α，１２α−ジヒドロキシ
−７β−ヒドロキシコラン酸を主生成物とする結晶を取
得した。得量３．９５ｇ（対理論収率９６．９％）、還
元率９６．１％、７β選択率９８．９％。
【００１６】
【実施例３】実施例１で用いた３α−ヒドロキシ−７−
オキソコラン酸を３，７−ジオキソコラン酸３．８８ｇ
に代えて、以下実施例１と同様に処理することにより、
ウルソデオキシコール酸（３α，７β−ジヒドロキシコ
ラン酸）を主生成物とする結晶を取得した。得量３．９
５ｇ（対理論収率９６．９％）、還元率９６．１％、７
β選択率９８．９％。
オキソコラン酸を３，７−ジオキソコラン酸３．８８ｇ
に代えて、以下実施例１と同様に処理することにより、
ウルソデオキシコール酸（３α，７β−ジヒドロキシコ
ラン酸）を主生成物とする結晶を取得した。得量３．９
５ｇ（対理論収率９６．９％）、還元率９６．１％、７
β選択率９８．９％。
【００１７】
【実施例４】実施例１で用いた３α−ヒドロキシ−７−
オキソコラン酸を３α−ヒドロキシ−７−オキソ−１１
−コレイン酸３．８８ｇに代えて、以下実施例１と同様
に処理することにより、ウルソデオキシコール酸（３
α，７β−ジヒドロキシコラン酸）を主生成物とする結
晶を取得した。なお、本反応の生成物は、すべて１１位
のオレフィンが還元されていた。得量３．８０ｇ（対理
論収率９６．９％）、還元率９６．８％、７β選択率８
６．７ ％。
オキソコラン酸を３α−ヒドロキシ−７−オキソ−１１
−コレイン酸３．８８ｇに代えて、以下実施例１と同様
に処理することにより、ウルソデオキシコール酸（３
α，７β−ジヒドロキシコラン酸）を主生成物とする結
晶を取得した。なお、本反応の生成物は、すべて１１位
のオレフィンが還元されていた。得量３．８０ｇ（対理
論収率９６．９％）、還元率９６．８％、７β選択率８
６．７ ％。
【００１８】
【実施例５】３α−ヒドロキシ−７−オキソコラン酸カ
リウム４．３ｇ（１０ｍｍｏｌ）およびカリウム−ｔｅ
ｒｔ．ブトキサイド０．５６ｇ（５ｍｍｏｌ）をノルマ
ルプロパノール２００ｍｌに加える。 これにノルマル
プロパノールで十分水を置換除去したラネーニッケル２
ｇを加え、水素圧５Ｋｇ／ｃｍ２、４０℃で３．５時間
攪拌する。反応終了後ラネーニッケル触媒を除去し、溶
媒を留去する。残留液に水を加え、希硫酸で中和してウ
ルソデオキシコール酸を主生成物とする結晶を析出さ
せ、濾過、洗浄して乾燥した。得量３．８０ｇ（対理論
収率９６．９％）。乾燥品中の成分組成をＨＰＬＣ分析
により求め、還元率と７β選択率を算出したところ、還
元率９８．６％、７β選択率８８．１％であった。
リウム４．３ｇ（１０ｍｍｏｌ）およびカリウム−ｔｅ
ｒｔ．ブトキサイド０．５６ｇ（５ｍｍｏｌ）をノルマ
ルプロパノール２００ｍｌに加える。 これにノルマル
プロパノールで十分水を置換除去したラネーニッケル２
ｇを加え、水素圧５Ｋｇ／ｃｍ２、４０℃で３．５時間
攪拌する。反応終了後ラネーニッケル触媒を除去し、溶
媒を留去する。残留液に水を加え、希硫酸で中和してウ
ルソデオキシコール酸を主生成物とする結晶を析出さ
せ、濾過、洗浄して乾燥した。得量３．８０ｇ（対理論
収率９６．９％）。乾燥品中の成分組成をＨＰＬＣ分析
により求め、還元率と７β選択率を算出したところ、還
元率９８．６％、７β選択率８８．１％であった。
【００１９】
【実施例６】実施例５で用いたノルマルプロパノールを
ノルマルブタノールに代えたことを除いては実施例５と
同様に処理することにより、ウルソデオキシコール酸を
主生成物とする結晶を取得した。得量３．８５ｇ（対理
論収率９８．２％）、還元率９４．１％、７β選択率９
０．５％。
ノルマルブタノールに代えたことを除いては実施例５と
同様に処理することにより、ウルソデオキシコール酸を
主生成物とする結晶を取得した。得量３．８５ｇ（対理
論収率９８．２％）、還元率９４．１％、７β選択率９
０．５％。
【００２０】
【実施例７】実施例５で用いたノルマルプロパノールを
ノルマルアミルアルコールに代えたことを除いては実施
例５と同様に処理することにより、ウルソデオキシコー
ル酸を主生成物とする結晶を取得した。得量３．８２ｇ
（対理論収率９７．４％）、還元率７３．３％、７β選
択率９１．３％。
ノルマルアミルアルコールに代えたことを除いては実施
例５と同様に処理することにより、ウルソデオキシコー
ル酸を主生成物とする結晶を取得した。得量３．８２ｇ
（対理論収率９７．４％）、還元率７３．３％、７β選
択率９１．３％。
【００２１】
【実施例８】実施例５で用いたノルマルプロパノールを
ノルマルオクタノールに代えたことを除いては実施例５
と同様に処理することにより、ウルソデオキシコール酸
を主生成物とする結晶を取得した。得量３．８８ｇ（対
理論収率９９．０％）、還元率６５．０％、７β選択率
９２．５％。
ノルマルオクタノールに代えたことを除いては実施例５
と同様に処理することにより、ウルソデオキシコール酸
を主生成物とする結晶を取得した。得量３．８８ｇ（対
理論収率９９．０％）、還元率６５．０％、７β選択率
９２．５％。
【００２２】
【比較例】 （実施例１との比較）３α−ヒドロキシ−
７オキソコラン酸３．９０ｇ（１０ｍｍｏｌ）、水酸化
カリウム０．５６ｇ（１０ｍｍｏｌ）およびイソプロパ
ノール２００ｍｌをオートクレーブに仕込み、約８０℃
で２時間還流して塩形成を行わせた。次に、カリウム−
ｔｅｒｔ．ブトキサイド０．５６ｇ（５ｍｍｏｌ）とイ
ソプロパノールで十分水を置換除去したラネーニッケル
２ｇを加え、水素圧５Ｋｇ／ｃｍ２、８０℃で３．５時
間攪拌する。反応終了後ラネーニッケル触媒を除去し、
溶媒を留去した。残留液に水を加え、希硫酸で中和して
生成物を析出させ、濾過、洗浄して乾燥し、ＨＰＬＣに
より成分分析をした。得量３．８０ｇ（対理論収率９
６．９％）、還元率３２％、７β選択率９４．５％。反
応生成物は褐色に着色していた。
７オキソコラン酸３．９０ｇ（１０ｍｍｏｌ）、水酸化
カリウム０．５６ｇ（１０ｍｍｏｌ）およびイソプロパ
ノール２００ｍｌをオートクレーブに仕込み、約８０℃
で２時間還流して塩形成を行わせた。次に、カリウム−
ｔｅｒｔ．ブトキサイド０．５６ｇ（５ｍｍｏｌ）とイ
ソプロパノールで十分水を置換除去したラネーニッケル
２ｇを加え、水素圧５Ｋｇ／ｃｍ２、８０℃で３．５時
間攪拌する。反応終了後ラネーニッケル触媒を除去し、
溶媒を留去した。残留液に水を加え、希硫酸で中和して
生成物を析出させ、濾過、洗浄して乾燥し、ＨＰＬＣに
より成分分析をした。得量３．８０ｇ（対理論収率９
６．９％）、還元率３２％、７β選択率９４．５％。反
応生成物は褐色に着色していた。
【００２３】
【効果】本発明により７位にケト基を有する胆汁酸を選
択的に還元し、還元生成物の品質ならびに収率を維持向
上させることができ、加えて遊離の胆汁酸を原料とする
場合は、煩雑な原料前処理工程を省くことができる。
択的に還元し、還元生成物の品質ならびに収率を維持向
上させることができ、加えて遊離の胆汁酸を原料とする
場合は、煩雑な原料前処理工程を省くことができる。
Claims (5)
- 【請求項１】 ７位にケト基を有する胆汁酸の当該ケト
基を選択的にβ−ヒドロキシ基へ還元する製造法におい
て、７位にケト基を有する胆汁酸を、３〜８個の炭素原
子を有す直鎖状アルコ−ル中、ラネーニッケル触媒を用
いて、塩基の存在下で反応させることを特徴とする７位
にケト基を有する胆汁酸の選択的還元方法。 - 【請求項２】 ７位にケト基を有する胆汁酸が、３α−
ヒドロキシ−７−オキソコラン酸、３α，１２α−ジヒ
ドロキシ−７−オキソコラン酸、３，７−ジオキソコラ
ン酸 もしくは３α−ヒドロキシ−７−オキソ−１１−
コレイン酸である請求項１記載の選択的還元方法。 - 【請求項３】 ７位にケト基を有する胆汁酸が、遊離
体、アルカリ金属塩または炭素数１〜５個のアルキル基
を有するエステルである請求項２記載の選択的還元方
法。 - 【請求項４】 直鎖状アルコールが、ノルマルプロパノ
ール、ノルマルブタノール、ノルマルアミルアルコー
ル、ノルマルヘキサノール、ノルマルヘプタノールまた
はノルマルオクタノールである請求項１、２または３記
載の選択的還元方法。 - 【請求項５】 塩基がアルカリ金属もしくはアルカリ土
類金属の水酸化物またはナトリウムもしくはカリウムの
アルコキシドである請求項１、２、３または４記載の選
択的還元方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3279013A JP2518146B2 (ja) | 1991-07-30 | 1991-07-30 | ７位にケト基を有する胆汁酸の選択的還元方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3279013A JP2518146B2 (ja) | 1991-07-30 | 1991-07-30 | ７位にケト基を有する胆汁酸の選択的還元方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0532692A JPH0532692A (ja) | 1993-02-09 |
| JP2518146B2 true JP2518146B2 (ja) | 1996-07-24 |
Family
ID=17605184
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3279013A Expired - Lifetime JP2518146B2 (ja) | 1991-07-30 | 1991-07-30 | ７位にケト基を有する胆汁酸の選択的還元方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2518146B2 (ja) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004069238A1 (ja) * | 2003-02-07 | 2004-08-19 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | くも膜下出血の予後改善剤 |
| JP2007210888A (ja) | 2006-01-12 | 2007-08-23 | Mitsubishi Chemicals Corp | ステロイド化合物の製造方法 |
| WO2018194426A1 (ko) * | 2017-04-20 | 2018-10-25 | 대웅바이오 주식회사 | 연속흐름반응을 이용한 담즙산 유도체의 제조 방법 |
| CN107417757B (zh) * | 2017-04-21 | 2020-12-22 | 华东师范大学 | 一种熊去氧胆酸的合成方法 |
| CN111272940B (zh) * | 2020-03-31 | 2023-04-21 | 上海凯宝药业股份有限公司 | 一种痰热清注射液中熊胆粉提取物的限量检测方法及其指纹图谱 |
| CN111233961A (zh) * | 2020-04-14 | 2020-06-05 | 苏州敬业医药化工有限公司 | 一种熊去氧胆酸的制备方法 |
| CN115819491A (zh) * | 2022-12-22 | 2023-03-21 | 江苏佳尔科药业集团股份有限公司 | 7-酮基石胆酸及熊去氧胆酸的合成方法 |
-
1991
- 1991-07-30 JP JP3279013A patent/JP2518146B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0532692A (ja) | 1993-02-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN109776644B (zh) | 一种黄体酮的合成方法 | |
| CH629222A5 (de) | Verfahren zur herstellung von androstan-derivaten. | |
| CN107629101B (zh) | 17β-雄甾-4-烯-3-酮-17-羧酸的制备方法 | |
| JP2518146B2 (ja) | ７位にケト基を有する胆汁酸の選択的還元方法 | |
| CN109651473A (zh) | 一种雄甾-2-烯-17-酮的制备方法 | |
| US2875199A (en) | Lactones of 17-carboxyalkylated estra-1, 3, 5(10)-triene-3, 17-diols and 3-ethers | |
| CN113651866A (zh) | 一种以21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮为原料合成胆固醇的新方法 | |
| CN111171098B (zh) | 利用羊毛脂制备胆固醇的方法 | |
| DE2236115A1 (de) | Verfahren zur herstellung von delta hoch 4.9(11).16 -3.20diketosteroiden | |
| CN110885354A (zh) | 一种7-酮-胆固醇乙酸酯的制备方法 | |
| US3875195A (en) | Reduction of 3-keto-5 beta-H steroids to 3 beta-hydroxy-5beta-H steroids | |
| US3037046A (en) | Benzocaine process | |
| CN110072873B (zh) | 用于合成醋酸诺美孕酮的工业化方法 | |
| US2763670A (en) | Preparation of 17alpha-methyl-androstane-17beta-ol-3-one | |
| US2823213A (en) | Organic compounds | |
| US2765316A (en) | Method for preparing desoxycholic acid | |
| US2509171A (en) | Primary alcohols from thiocarboxylic acids and esters | |
| DE2738896C2 (ja) | ||
| US3270007A (en) | Process for cyclopentanophenanthrene compounds | |
| Göndös et al. | Synthesis and oxidation of pregna‐3, 5‐dien‐20‐ols and‐20‐one and selective reduction of pregna‐3, 5‐dien‐20‐one | |
| US2912444A (en) | Process of preparing 17-hydroxy-20-ketosteroids | |
| US4325880A (en) | Process for conversion of sterol i-methyl ethers to sterols | |
| US4486352A (en) | Process for preparing 3alpha, 7beta-dihydroxy-5beta-cholanic acid | |
| EP0825172B1 (en) | Synthesis of 1-acetoxy-2-methylnaphthalene | |
| US2812323A (en) | Des-n-methyl erythromycin |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313111 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080517 Year of fee payment: 12 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080517 Year of fee payment: 12 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090517 Year of fee payment: 13 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100517 Year of fee payment: 14 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100517 Year of fee payment: 14 |
|
| S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100517 Year of fee payment: 14 |
|
| R371 | Transfer withdrawn |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R371 |
|
| S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100517 Year of fee payment: 14 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100517 Year of fee payment: 14 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110517 Year of fee payment: 15 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120517 Year of fee payment: 16 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term | ||
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120517 Year of fee payment: 16 |