CN110072873B - 用于合成醋酸诺美孕酮的工业化方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及合成方法的最后步骤，其中在Pd/C催化剂和乙酸存在下在热乙醇溶液中由式(II)的17α‑乙酰氧基‑6‑亚甲基‑19‑去甲孕‑4‑烯‑3,20‑二酮合成式(I)的醋酸诺美孕酮。

Description

用于合成醋酸诺美孕酮的工业化方法
发明领域
本发明涉及用于合成式(I)的17α-乙酰氧基-6-甲基-19-去甲孕-4,6- 二烯-3,20-二酮(醋酸诺美孕酮)的方法，
Figure BDA0002094270780000011
所述方法从式(II)的17α-乙酰氧基-6-亚甲基-19-去甲孕-4-烯-3,20- 二酮起始。
Figure BDA0002094270780000012
式(I)的17α-乙酰氧基-6-甲基-19-去甲孕-4,6-二烯-3,20-二酮(醋酸诺美孕酮)是一种高效的口服活性孕激素，其具有优异的抗促性腺功能，并特异性地结合孕酮受体。由于其有利的新陈代谢和药理学特性，它被用于口服激素避孕药和几种妇科疗法(月经失调，痛经，经前期综合征，HRT/激素替代疗法，更年期症状，子宫疾病和月经增加)。
发明背景
根据文献，已知仅有一种方法用于从式(II)的17α-乙酰氧基-6-亚甲基-19-去甲孕-4-烯-3,20-二酮合成式(I)的醋酸诺美孕酮，在该方法中，在伯醇中或在含有伯醇(优选乙醇)的溶剂混合物中，在50℃至溶剂的沸点之间的温度下，使用钯/碳催化剂和不同的辅助材料(乙酸钠，水，环己烯)，将式(II)化合物转化为式(I)化合物。
专利GB1,515,284描述了从式(II)的17α-乙酰氧基-6-亚甲基-19-去甲孕-4-烯-3,20-二酮起始合成式(I)的醋酸诺美孕酮。在1.5h的时间期限内，使用50％重量的乙酸钠和100％重量的Pd/C，在沸腾温度下以类固醇的量计算，以200倍乙醇的体积进行异构化反应。通过萃取和从甲醇中结晶对反应混合物进行后处理后，得到产物，收率60％(mp： 178℃)。没有给出产物的纯度。
根据中国作者在Org.Process Res.Dev.2014，18，431-436中公布的论文，与专利GB1,515,284相反，式(II)的17α-乙酰氧基-6-亚甲基-19- 去甲孕-4-烯-3,20-二酮的异构化反应使用包含54％的水的100％重量的 5％Pd/C催化剂，基于类固醇用量计算，在包含7.1倍四氢呋喃和1.4倍乙醇的溶剂混合物中进行，并将反应混合物回流45min。从石油醚和乙酸乙酯的混合物中结晶后，得到产物，收率为77％。根据HPLC，产物的纯度>99.8％(187nm)和99.4％(254nm)，熔点：214-215℃。
在欧洲药典(Ph.Eur.Pharmacopeia)中描述的用于测定醋酸诺美孕酮纯度的HPLC方法概括了特别地在245nm(主要杂质的波长特征) 和290nm(NOMAC和诺美孕酮的波长特征)处测量的产物纯度的两个结果。中国出版物中没有描述它们使用的HPLC方法，只描述了测量的两个波长，但那些与药典中给出的不同。由于这一事实，中国作者获得的产品纯度是否符合欧洲药典的要求并不明确。
此外，在中国论文中，异构化反应仅在生产规模上描述，并且它不适用于工业规模。他们没有提供纯化粗产物的详细方法，仅提及使用石油醚和乙酸乙酯的混合物作为溶剂的重结晶。在工业化规模上，由于安全原因，石油醚不适用。
当根据描述重复反应时，我们发现所得产物含有更多杂质，并且收率(58％)低于论文中所述。在粗产物中，二聚物-2杂质的量为4.2％，而二聚体-1杂质的量为2.6％。
根据WO2014/067127(A1)专利申请，异构化反应按以下方式进行：使式(II)的17α-乙酰氧基-6-亚甲基-19-去甲孕-4-烯-3,20-二酮进行异构化，但不干燥。使用约3倍乙醇，62.5％重量的5％Pd/C催化剂，其含有54％的水和0.625％重量的环己烯，以湿类固醇的量计算，并将该反应混合物在25-80℃的温度下搅拌2-4小时。使用石油醚和乙酸乙酯作为溶剂，通过色谱法纯化产物。在说明书中，对于异构化步骤均未给出收率和纯度。
在中国专利申请CN102952169中，给出的异构化反应的实施例与 WO2014/067127专利申请的实施例相同。
在该专利申请的实验例以及权利要求中，3-乙氧基-6-亚甲基-17α- 乙酰氧基-19-去甲孕-3,5-二烯-20-酮作为所有五个实施例中的原料给出。在我们的专利申请中，与此相反，使用式(II)的17α-乙酰氧基-6-亚甲基-19-去甲孕-4-烯-3,20-二酮作为起始化合物进行异构化。与我们的专利申请相反，他们在环己烯存在下进行异构化。
在专利申请WO2006/077209(A1)中，描述了使用钯作为催化剂通过异构化反应从17α-甲基-6-亚甲基-孕-4-烯-3,20-二酮作为原料合成美屈孕酮。使用悬浮在10倍体积乙醇中的5％Pd/C催化剂(0.2倍重量的类固醇)，以30kg规模进行反应，以类固醇的重量计算。将类固醇加入到加热至其沸点的悬浮液中。反应完成后(1.5-3小时)，通过过滤除去催化剂，用乙醇洗涤，通过蒸发将所得类固醇溶液的体积浓缩至6 倍于类固醇的量。向混合物中加入4倍量的水，然后冷却至室温。过滤晶体并真空干燥。将粗产物在处于沸点的乙醇中搅拌，冷却至室温，过滤晶体并干燥。收率为80.5％。没有给出纯度。
本发明的描述
与含有孕烷骨架的相应类固醇相比，含有19-去甲孕烷骨架的类固醇在其化学反应方面表现不同，这是由于在第10位缺乏甲基所致。它们的物理性质、稳定性不太有利，并且在它们的化学反应过程中，与具有孕烷骨架的类固醇相比，使用相同的条件，将发生明显更多的副反应。在那些情况中，当计划的化学转化发生在类固醇的A-环和B-环附近时，这种效果特别强烈。
根据我们的经验，在式(II)的6-亚甲基-孕诺酮-醋酸酯的情况下，这种问题甚至更为明显。在重现文献中描述的用于合成醋酸诺美孕酮的方法时，我们发现，溶液中的式(II)的类固醇━主要在较高温度下━经历分解，产生典型的副产物。我们分离了两种主要的分解产物，确定了它们的结构并将它们鉴定为二聚体异构体，其通过第尔斯-阿尔德反应形成。
Figure BDA0002094270780000041
在携带孕烷骨架的类固醇的情况下或在19-去甲-类固醇的情况下，我们早期没有观察到这种类型的分解，并且在文献中没有找到这类分解的描述。我们研究了导致这些二聚体形成的原因以及减少它们形成的可能性。根据我们的实验，在类固醇具有相似结构元素但具有孕烷骨架的情况下，不发生第尔斯-阿尔德型二聚化，因此第19位甲基的存在或不存在是这两种类型的类固醇的不同化学行为的原因。
在我们的实验期间，我们惊奇地发现，上述的不利因素在将起始类固醇以固态加入到Pd/C催化剂的热乙醇悬浮液中时没有发生。在这种情况下，原料立刻溶解并且在几分钟内转化成产物。由于反应快速，所以二聚化的可能性显著降低。快速反应对其它副产物的量具有有益影响(还原的或脱氢的━芳族━化合物和水解的副产物)，它们因Pd/C 催化剂的影响形成。快速反应的优点在于尤其是在也快速地过滤出催化剂时显而易见，因为否则提供副产物的氧化还原反应和水解副反应仍然进行。当反应按比例扩大时，这将产生主要问题，因为根据催化剂活性不同形成的副产物的量不能预期。根据我们的实验，这些问题可以通过向反应混合物中加入少量乙酸得以解决。通过添加乙酸，可以达到有利的pH值，从而影响具有不同活性和碱性的催化剂特征。
在我们的工作中令人惊讶地发现，与文献中描述的合成相比，我们可以通过下列步骤，使用更简单和更经济的方式生产满足制药工业必要的高标准的醋酸诺孕酮活性成分：施加惰性气氛，在50-78℃，优选在 70-78℃下，将式(II)的固体6-亚甲基-孕诺酮-醋酸酯加入10-100倍，优选20-40倍体积的乙醇溶液中，其中含有0.05-0.2质量分数，优选0.08-0.2质量分数的10％Pd/C催化剂和0.01-0.2质量分数，优选0.03-0.07质量分数的乙酸，以类固醇的重量计算，然后在3-15分钟后，优选在5-10 分钟后，将催化剂从热溶液中滤出，将滤液浓缩至10倍体积(也根据类固醇的重量计算)并加入20-30倍水，滤出沉淀产物并用水洗涤至中性。通过将粗产物悬浮在2.8倍丙酮和2.8倍水的混合物中来纯化粗产物。
本发明中所述方法的优点在于：
-异构化反应可在Pd/C催化剂存在下在伯醇(优选乙醇)中进行
-对于工业规模的合成，从安全角度来看，不必使用危险的溶剂，例如，石油醚
-该方法中不存在溶剂混合物，这从环境和工业观点来看都是有益的
-发现二聚化现象，鉴别二聚化杂质并将其保持在安全的低水平(与反向添加相关)，乙以及
-通过乙酸调节催化剂的活性，由此可以使关键杂质的量最小化，并且可以在按比例放大期间确保反应的稳健性
-在工厂规模批次中实现高收率(90.2％)，即产品的药典质量(粗产物中已有的杂质含量如此低，使得可以通过使用丙酮和水的混合物的简单处理而不是色谱纯化将其转化为药物的活性成分)
-与已知方法相比，Pd/C催化剂以少量使用
-我们应用短的反应时间，因此粗产物中的杂质总量保持很低
-该程序的技术简单，安全，快速，经济，可以在工业规模上应用，并且可以易于按照比例扩大规模。
由我们和上面提到的后处理的方法的优点使得通过避免通常应用的昂贵的色谱纯化步骤和使用相对简单的丙酮-水处理，可以生产适合用作活性成分的质量的醋酸诺美孕酮。
实施例
实施例1
式(I)的17α-乙酰氧基-6-甲基-19-去甲孕-4,6-二烯-3,20-二酮的合成
在氮气气氛中，在20-25℃下将1.0g 10％Pd/C催化剂和0.5cm3乙酸加入到400cm3乙醇中。将该混合物加热至72-75℃，然后加入10.0g 式(II)的17α-乙酰氧基-6-亚甲基-19-去甲孕-4-烯-3,20-二酮类固醇。将该反应混合物在72-75℃下搅拌10分钟，然后滤除催化剂。将类固醇溶液真空浓缩至100cm3的体积并加入250cm3水。将形成的晶体浆液冷却至0-5℃，并在该温度下搅拌1小时。然后滤出晶体并用水洗涤至中性。根据HPLC，该粗产物含有0.04％的二聚体-1和0.14％的二聚体-2杂质。向湿的粗产物中加入28cm3丙酮，将所得浆液在20-25℃下搅拌2分钟，然后加入28cm3水。将该晶体浆料搅拌15分钟，冷却至 0-5℃并在该温度下持续搅拌1小时。过滤晶体，用47cm3水洗涤，真空干燥产物。
产物：8.7g(87％)，≤0.3％的总杂质
Figure BDA0002094270780000061
1H NMR(CDCl3，799.7MHz)δ：6.04(s，1H)，5.96(s，1H)， 3.00(ddd，J＝15.9，11.3，2.2Hz，1H)，2.49-2.62(m，1H)，2.27- 2.38(m，3H)，2.11-2.17(m，1H)，2.10(s，3H)，2.06(s，3H)，2.02 (td，J＝13.0，4.4Hz，1H)，1.87-1.97(m，3H)，1.86(dd，J＝1.9，1.1 Hz，3H)，1.79-1.85(m，1H)，1.53-1.62(m，2H)，1.38-1.48(m， 1H)，1.34(qd，J＝13.1，4.1Hz，1H)，1.15-1.24(m，1H)，0.65-0.76 (m，3H)
13C NMR(CDCl3，201.1MHz)δ：203.9，200.4，170.6，159.3， 139.5，132.3，121.8，96.5，48.6，47.4，45.5，41.0，41.0，37.5， 30.9，30.2，26.9，26.4，24.9，23.1，21.2，19.3，14.2
HRMS：371.22170(C23H31O4；计算值371.22169)。ESI-MS-MS (相对强度％，cid＝35％)：311(100)；293(12)；275(3)；269(4)； 267(2)；251(7)；235(2)；209(7)。
产物质量满足欧洲药典的要求。
实施例2
中试工厂规模的式(I)的17α-乙酰氧基-6-甲基-19-去甲孕-4,6-二烯- 3,20-二酮的合成
在氮气气氛中，将0.4kg 10％Pd/C催化剂和0.2升乙酸加入到160 升乙醇中。将该混合物加热至72-75℃，然后使用粉末进料器加入4kg 式(II)的17α-乙酰氧基-6-亚甲基-19-去甲孕-4-烯-3,20-二酮。将该反应混合物在72-75℃搅拌10分钟，然后过滤出催化剂。真空浓缩类固醇溶液至40升体积，加入100升水。将得到的晶体浆料冷却至0-5℃，将其在该温度下搅拌1小时。此后，过滤出晶体，用水洗涤至中性。根据HPLC，湿产物包含0.02％二聚体-1和0.08％二聚体-2杂质。将 11.2升丙酮加入到湿产物中，将得到的浆料在20-25℃搅拌5分钟，此后，加入11.2升水。将晶体浆料搅拌15分钟，然后冷却至0-5℃，在该温度下持续搅拌1小时。过滤出晶体，用18.8升水洗涤，真空干燥产物。
产物：3.61kg(90.2％)，≤0.3％总杂质
(二聚体-1：<DL，二聚体-2：0.02％)
实施例3(比较二聚体杂质的实施例)
式(I)的17α-乙酰氧基-6-甲基-19-去甲孕-4,6-二烯-3,20-二酮的合成
(首先在20-25℃将原料加入到反应混合物中)
在氮气气氛中，在20-25℃下将1.0g 10％Pd/C催化剂和0.5cm3乙酸加入到400cm3乙醇中，然后在20-25℃加入10.0g式(II)的17α-乙酰氧基-6-亚甲基-19-去甲孕-4-烯-3,20-二酮类固醇。将该反应混合物加热至72-75℃，在该温度下搅拌至反应完成，然后滤除催化剂。将类固醇溶液真空浓缩至100cm3的体积并加入250cm3水。将得到的晶体浆液冷却至0-5℃，在该温度下搅拌1小时。然后过滤出来，用水洗涤至中性，干燥。根据HPLC，该粗产物含有1.7％的二聚体-1和5.7％的二聚体-2杂质。
实施例4
第尔斯-阿尔德二聚体产物的合成
将5g 17α-乙酰氧基-6-亚甲基-19-去甲孕-4-烯-3,20-二酮在80ml甲苯中的溶液在氮气气氛中回流12小时。减压浓缩该溶液，使固体残余物从乙酸乙酯中重结晶，干燥后得到2.5g产物，根据结构阐明为二乙酸(3R,3aS,5aS,5bR,8'R,8aR,9S,9'S,10'R,12aR,12bS,13'S,14'S,17'R)-3, 17'-二乙酰基-3a,13'-二甲基-3',8-二氧代-1',2,2',3,3',3a,4,5,5a,5b,6,7, 7',8,8',8a,9',10,10',11,11',12,12',12a,12b,13',14',15',16',17'-三十氢-1H- 螺[苯并[fg]环戊二烯并[a]蒽-9,6'-环戊二烯并[a]菲]-3,17'-二基酯(“二聚体-2”)。
1H NMR(CDCl3，799.7MHz)δ：5.93(s，1H)，3.63(br s，1H)， 2.89-3.01(m，2H)，2.55(dd，J＝18.5，5.5Hz，1H)，2.28-2.40(m， 2H)，2.15-2.23(m，1H)，2.11(s，3H)，2.11(s，3H)，2.06(s，3H)， 2.05(s，3H)，1.92-2.08(m，6H)，1.81-1.92(m，8H)，1.61-1.80(m， 9H)，1.54-1.60(m，3H)，1.46-1.54(m，1H)，1.26-1.35(m，5H)， 1.20-1.25(m，1H)，0.86(dd，J＝13.0，11.4Hz，1H)，0.69(s，3H)， 0.66(s，3H)
13C NMR(CDCl3，201.1MHz)δ：209.0，204.1，203.9，199.3， 174.3，170.7，170.6，130.1，126.2，121.6，96.8，96.6，54.7，51.3， 50.8，47.3，47.1，46.8，43.6，43.3，43.2，41.1，40.9，40.4，38.3， 37.1，36.4，33.7，31.3，31.1，30.9，30.5，30.2，26.5，26.5，26.2，25.6，24.0，23.7，23.7，23.5，21.2，14.8，14.4
HRMS：741.43673(C46H61O8；计算值741.43610)。ESI-MS-MS (相对强度％，cid＝35％)：723(100)；681(9)；663(2)；639(1)；621(4)； 603(1)；579(1)；371(14)。
浓缩除去醋酸诺美孕酮-二聚体-2后上述得到的乙酸乙酯溶液，通过柱色谱法，使用150g硅胶和二氯甲烷与丙酮的混合物作为溶剂纯化得到的干燥残余物。浓缩饱和产物的级分，使干燥残余物从乙醚中重结晶。(TLC：二氯甲烷-丙酮＝9:1，Rf值：二聚体-1：0.5；二聚体-2： 0.38；原料：0.62)。干燥后，得到0.41g产物，根据结构阐明为二乙酸 (3R,3aS,5aS,5bR,8'R,8aR,9R,9'S,10'R,12aR,12bS,13'S,14'S,17'R)-3, 17'-二乙酰基-3a,13'-二甲基-3',8-二氧代-1',2,2',3,3',3a,4,5,5a,5b,6,7, 7',8,8',8a,9',10,10',11,11',12,12',12a,12b,13',14',15',16',17'-三十氢-1H- 螺[苯并[fg]环戊二烯并[a]蒽-9,6'-环戊二烯并[a]菲]-3,17'-二基酯(“二聚体-1”)。
1H NMR(CDCl3，799.7MHz)δ：5.97(s，1H)，3.46(br s，1H)， 2.93(ddd，J＝15.9，11.4，2.3Hz，1H)，2.88(ddd，J＝15.8，11.4， 2.1Hz，1H)，2.74(br d，J＝12.2Hz，1H)，2.44-2.51(m，1H)，2.27- 2.43(m，5H)，2.03-2.19(m，3H)，2.11(s，3H)，2.10(s，3H)，2.05 (s，3H)，2.04(s，3H)，1.95-2.03(m，5H)，1.88-1.94(m，2H)， 1.66-1.83(m，8H)，1.52-1.59(m，3H)，1.38-1.45(m，1H)，1.26- 1.37(m，5H)，1.13-1.26(m，2H)，0.89-0.95(m，1H)，0.87(t，J＝12.8Hz，1H)，0.66(s，3H)，0.64(s，3H)
13C NMR(CDCl3，201.1MHz)δ：209.3，204.1，204.0，200.1， 170.7，170.6，131.0，128.2，121.5，96.8，96.5，50.7，50.3，48.6， 47.1，47.0，45.7，44.1，42.9，42.8，41.9，39.7，36.8，36.2，35.6， 33.8，32.6，31.0，30.9，30.4，30.2，27.7，27.1，26.6，26.5，26.4，24.6，23.6，23.5，21.2，21.2，14.5，14.4
HRMS：371.22170(C23H31O4；计算值371.22169)。ESI-MS-MS (相对强度％，cid＝35％)：311(100)；293(12)；275(3)；269(4)； 267(2)；251(7)；235(2)；209(7)。
Figure BDA0002094270780000091
二乙酸(3R,3aS,5aS,5bR,8'R,8aR,9S,9'S,10'R,12aR,12bS,13'S,14'S, 17'R)-3,17'-二乙酰基-3a,13'-二甲基-3',8-二氧代-1',2,2',3,3',3a,4,5,5a, 5b,6,7,7',8,8',8a,9',10,10',11,11',12,12',12a,12b,13',14',15',16',17'-三十氢-1H-螺[苯并[fg]环戊二烯并[a]蒽-9,6'-环戊二烯并[a]菲]-3,17'-二基酯
Figure BDA0002094270780000101
二乙酸(3R,3aS,5aS,5bR,8'R,8aR,9R,9'S,10'R,12aR,12bS,13'S,14'S, 17'R)-3,17'-二乙酰基-3a,13'-二甲基-3',8-二氧代-1',2,2',3,3',3a,4,5,5a, 5b,6,7,7',8,8',8a,9',10,10',11,11',12,12',12a,12b,13',14',15',16',17'-三十氢-1H-螺[苯并[fg]环戊二烯并[a]蒽-9,6'-环戊二烯并[a]菲]-3,17'-二基酯。

Claims (6)

1.用于合成式(I)的醋酸诺美孕酮的方法
Figure FDA0003262821250000011
其特征在于
在70-78℃下将式(II)的固体起始类固醇
Figure FDA0003262821250000012
加入到乙醇溶液中，该溶液包含基于式(II)的起始类固醇重量计算的0.05-0.2质量分数的10％Pd/C催化剂和0.01-0.2质量分数的乙酸，然后，在3-15min反应时间后，过滤出催化剂，在真空中将滤液浓缩至四分之一，向残余物中加入水并且在0-25℃过滤出沉淀的式(I)的产物。
2.权利要求1的方法，其特征在于使用0.08-0.12质量分数的催化剂。
3.权利要求1的方法，其特征在于在反应中使用0.03-0.07质量分数的乙酸。
4.权利要求1的方法，其特征在于使反应进行5-10min。
5.权利要求1的方法，其特征在于基于类固醇重量计算，使用10-100倍体积的乙醇。
6.权利要求1的方法，其特征在于基于类固醇重量计算，使用20-40倍体积的乙醇。
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