EA037842B1 - Промышленный способ синтеза номегэстрола ацетата - Google Patents
Промышленный способ синтеза номегэстрола ацетата Download PDFInfo
- Publication number
- EA037842B1 EA037842B1 EA201991396A EA201991396A EA037842B1 EA 037842 B1 EA037842 B1 EA 037842B1 EA 201991396 A EA201991396 A EA 201991396A EA 201991396 A EA201991396 A EA 201991396A EA 037842 B1 EA037842 B1 EA 037842B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- formula
- catalyst
- reaction
- temperature
- steroid
- Prior art date
Links
- IIVBFTNIGYRNQY-YQLZSBIMSA-N nomegestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 IIVBFTNIGYRNQY-YQLZSBIMSA-N 0.000 title claims abstract description 15
- 229960004190 nomegestrol acetate Drugs 0.000 title claims abstract description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims description 14
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 27
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 10
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N phenanthrene Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 5
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 238000004885 tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- JWMFYGXQPXQEEM-WZBAXQLOSA-N pregnane group Chemical group [C@@H]12CC[C@H](CC)[C@@]1(C)CC[C@H]1[C@H]2CCC2CCCC[C@]12C JWMFYGXQPXQEEM-WZBAXQLOSA-N 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005698 Diels-Alder reaction Methods 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- ALSXNTIVNJBNQE-ZWONNITHSA-N (8r,9r,10s,13r,14s,17s)-17-ethyl-13-methyl-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-hexadecahydrocyclopenta[a]phenanthrene Chemical group C1CC2CCCC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](CC)[C@@]1(C)CC2 ALSXNTIVNJBNQE-ZWONNITHSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010027304 Menopausal symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000037093 Menstruation Disturbances Diseases 0.000 description 1
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000016599 Uterine disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 230000002054 antogonadotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;propan-2-one Chemical compound ClCCl.CC(C)=O FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007862 dimeric product Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 229960000606 medrogestone Drugs 0.000 description 1
- HCFSGRMEEXUOSS-JXEXPEPMSA-N medrogestone Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(C)[C@@]1(C)CC2 HCFSGRMEEXUOSS-JXEXPEPMSA-N 0.000 description 1
- 231100000544 menstrual irregularity Toxicity 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229960004911 nomegestrol Drugs 0.000 description 1
- KZUIYQJTUIACIG-YBZCJVABSA-N nomegestrol Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 KZUIYQJTUIACIG-YBZCJVABSA-N 0.000 description 1
- 239000000697 oral hormonal contraceptive Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
- C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
- C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
- C07J7/004—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa
- C07J7/0045—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J75/00—Processes for the preparation of steroids in general
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к последней стадии способа синтеза, в котором номегэстрола ацетат формулы (I) синтезируют из 17-ацетокси-6-метилен-19-норпрегн-4-ен-3,20-диона формулы (II) в присутствии Pd/C катализатора и уксусной кислоты в горячем этаноловом растворе.
Description
Область техники
Настоящее изобретение относится к способу синтеза 17а-ацетокси-6-метил-19-норпрегна-4,6-диен3,20-диона (номегэстрола ацетата) формулы (I) н3с
СН3 исходя из 17а-ацетокси-6-метилен-19-норпрегн-4-ен-3,20-диона формулы (II) (II)
17а-Ацетокси-6-метил-19-норпрегна-4,6-диен-3,20-дион формулы (I) (номегэстрола ацетат) является очень сильным орально активным прогестогеном, который обладает превосходными антигонадотропными свойствами и специфически связывается с рецептором прогестерона. Благодаря благоприятному метаболизму и фармакологическим свойствам его используют в пероральных гормональных контрацептивах и в нескольких видах гинекологической терапии (менструальные нарушения, болезненная менструация, предменструальный синдром, HRT/гормональная заместительная терапия, менопаузальные синдромы, заболевания матки и усиленная менструация).
Предшествующий уровень техники
Согласно литературе известен только один способ синтеза номегэстрола ацетата формулы (I) из 17а-ацетокси-6-метилен-19-норпрегн-4-ен-3,20-диона формулы (II); в этом способе соединение формулы (II) преобразуют в соединение формулы (I) в первичных спиртах или в смеси растворителей, содержащей первичные спирты (предпочтительно этанол), при температуре, лежащей в диапазоне между 50°С и температурой кипения растворителя, с использованием палладий/угольного катализатора и различных вспомогательных материалов (ацетата натрия, воды, циклогексена).
В патенте GB 1515284 описан синтез номегэстрола ацетата формулы (I), исходя из 17а-ацетокси-6метилен-19-норпрегн-4-ен-3,20-диона формулы (II). Реакция изомеризации была проведена в двухсоткратном объеме этанола в пересчете на количество стероида при температуре кипения с использованием 50 мас.% ацетата натрия и 100 мас.% Pd/C в течение периода времени, равного 1,5 ч. После обработки реакционной смеси посредством экстракции и кристаллизации из метанола был получен продукт с 60%ным выходом (температура плавления 178°С). Степень чистоты продукта не указана.
Согласно статье, опубликованной в Org. Process Res. Dev. 2014, 18, 431-436 авторами из Китая, реакция изомеризации 17а-ацетокси-6-метилен-19-норпрегн-4-ен-3,20-диона формулы (II), в отличие от патента GB 1515284, была проведена в смеси растворителей, содержавшей 7,1-кратный объем тетрагидрофурана и 1,4-кратный объем этанола в пересчете на количество стероида, с использованием 100 мас.% 5%-ного Pd/C катализатора, который содержал 54% воды, и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 45 мин. Продукт был получен с 77%-ным выходом после кристаллизации из смеси петролейного эфира и этилацетата. Согласно ВЭЖХ степень чистоты продукта была более 99,8% (при 187 нм) и 99,4% (при 254 нм), температура плавления 214-215°С.
Способ высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), описанный в Европейской Фармакопее как способ определения степени чистоты номегэстрола ацетата, суммирует два результата определения степени чистоты продукта, измеренные при длине волны, равной 245 нм (характеристическая длина волны для основных загрязнений) и 290 нм (характеристическая длина волны для номегэстрола ацетата (NOMAC; от англ. nomegestrol acetate) и номегэстрола). В китайской публикации не описан использованный способ ВЭЖХ, приведены лишь две длины волны, на которых проводили измерения, однако они не идентичны длинам волн, указанным в Фармакопее. Из-за этого неясно, соответствует ли сте- 1 037842 пень чистоты продукта, полученного китайскими авторами, требованиям Европейской Фармакопеи.
Кроме того, в китайской статье реакция изомеризации описана лишь в лабораторном масштабе, и этот способ неприменим в промышленном масштабе. Авторы статьи не привели детального описания способа очистки сырого продукта, указали только перекристаллизацию с использованием смеси петролейного эфира и этилацетата в качестве растворителя. В промышленном масштабе петролейный эфир неприменим из соображений безопасности.
При повторении реакции согласно описанию этого документа авторы настоящего изобретения обнаружили, что полученный продукт содержал гораздо больше загрязнений, а выход (58%) был ниже, чем указано в статье. В сыром продукте содержание загрязнения димера-2 было равно 4,2%, тогда как содержание загрязнения димера-1 было равно 2,6%.
Согласно публикации WO 2014/067127 А1 реакцию изомеризации провели следующим образом: 17а-ацетокси-6-метилен-19-норпрегн-4-ен-3,20-дион формулы (II) подвергли изомеризации без сушки. Использовали приблизительно трехкратный объем этанола, 62,5 мас.% 5%-ного Pd/C катализатора, который содержал 54% воды, и 0,625 мас.% циклогексена в пересчете на количество влажного стероида и перемешивали реакционную смесь при температуре, лежавшей в диапазоне от 25 до 80°С, в течение периода времени, лежавшего в диапазоне от 2 до 4 ч. Продукт очистили посредством хроматографии с использованием петролейного эфира и этилацетата в качестве растворителя. В описании не указаны ни выход стадии изомеризации, ни степень чистоты продукта.
Примеры реакции изомеризации, приведенные в заявке на китайский патент CN 102952169, идентичны примерам, приведенным в заявке на патент WO 2014/067127.
В экспериментальных примерах и в формуле изобретения этой заявки на патент 3-этокси-6метилен-17а-ацетокси-19-норпрегна-3,5-диен-20-он указан в качестве исходного материала во всех пяти примерах. В противоположность этому, в настоящей заявке на патент изомеризацию проводят с использованием 17а-ацетокси-6-метилен-19-норпрегн-4-ен-3,20-диона формулы (II) в качестве исходного соединения. В отличие от настоящей заявки на патент, авторы указанного документа проводили изомеризацию в присутствии циклогексена.
В заявке на патент WO 2006/077209 А1 описан синтез медрогестона, исходя из 17а-метил-6метилен-прегн-4-ен-3,20-диона посредством реакции изомеризации с использованием палладия в качестве катализатора. Реакцию провели в 30-килограммовом масштабе с использованием 5% Pd/C катализатора (0,2 от массы стероида), суспендированного в 10-кратном объеме этанола в пересчете на массу стероида. Стероид добавляли к суспензии, нагретой до температуры кипения. После завершения реакции (от 1,5 до 3 ч) катализатор удалили посредством фильтрации, промыли реакционную смесь этанолом и объем полученного раствора стероида сконцентрировали до объема, в шесть раз превышавшего количество стероида, посредством испарения. К смеси добавили четырехкратное количество воды, после чего охладили смесь до комнатной температуры. Кристаллы отфильтровали и высушили в вакууме. Сырой продукт перемешали в этаноле при температуре кипения, охладили до комнатной температуры и отфильтровали и высушили кристаллы. Выход равен 80,5%. Степень чистоты не указана.
Сущность изобретения
Стероиды, содержащие 19-норпрегнановый скелет, в химических реакциях ведут себя иначе, нежели соответствующие стероиды, содержащие прегнановый скелет, из-за отсутствия метильной группы в положении 10. Их физические свойства и стабильность являются менее выгодными, и во время химических реакций при использовании идентичных условий происходит значительно больше побочных реакций по сравнению со стероидами, имеющими прегнановый скелет. Этот эффект особенно силен в тех случаях, когда планируемые химические преобразования происходят в непосредственной близости от Акольца и В-кольца стероида.
Согласно опыту авторов настоящего изобретения, эти проблемы еще больше усиливаются в случае 6-метилен-гестонорона ацетата формулы (II). При воспроизведении способов синтеза номегэстрола ацетата, описанных в литературе, авторы обнаружили, что стероид формулы (II) в растворе - преимущественно при высоких температурах - подвергается разложению с образованием характерных побочных продуктов. Авторы выделили два основных продукта разложения, определили их структуру и идентифицировали их как димерные изомеры, которые образуются в реакции Дильса-Альдера.
- 2 037842
Ранее авторы не наблюдали такого типа разложения ни в случае стероидов, имеющих прегнановый скелет, ни в случае 19-норстероидов, и не обнаружили описания такого разложения в литературе. Авторы исследовали причины, приводящие к образованию этих димеров, и возможности снижения их образования. Согласно экспериментам авторов изобретения, в случае стероидов, имеющих сходные структурные элементы, но прегнановый скелет, такие димеризации типа Дильса-Альдера не происходят, следовательно, присутствие или отсутствие метильной группы в положении 19 ответственно за различное химическое поведение этих двух типов стероидов.
Во время своих экспериментов авторы неожиданно обнаружили, что указанные недостатки не возникают, если исходный стероид добавляют в твердом состоянии в горячую этаноловую суспензию Pd/C катализатора. В этом случае исходный материал немедленно растворялся и в течение нескольких минут преобразовывался в продукт. Из-за быстрой реакции возможность димеризации была значительно снижена. Быстрая реакция оказывала полезный эффект на количество других побочных продуктов (восстановленных или дегидрогенизированных ароматических соединений и гидролизованных побочных продуктов), которые образовывались под влиянием Pd/C катализатора. Преимущества быстрой реакции особенно очевидны, если катализатор также быстро отфильтровывают, поскольку в противном случае продолжаются окислительно-восстановительные и гидролитические побочные реакции, дающие побочные продукты. Это создает проблемы в основном в том случае, если реакцию масштабируют, поскольку количество побочных продуктов, образующихся в зависимости от активности катализатора, невозможно прогнозировать. Согласно экспериментам авторов изобретения, эти проблемы можно решить посредством добавления небольшого количества уксусной кислоты к реакционной смеси. Посредством добавления уксусной кислоты можно достичь выгодного значения рН, которое оказывает влияние на свойства катализаторов с различной активностью и основностью.
Во время работы авторами изобретения неожиданно было обнаружено, что по сравнению с синтезами, описанными в литературе, можно получать активный ингредиент номегэстрола ацетат, соответствующий необходимым высоким стандартам фармацевтической промышленности, с использованием более простого и более экономичного способа посредством создания инертной атмосферы и добавления твердого 6-метилен-гестонорона ацетата формулы (II) в 10-100-кратный, предпочтительно 20-40-кратный объем этанолового раствора при температуре, лежащей в диапазоне от 50 до 78°С, предпочтительно от 70 до 78°С, который содержит массовую долю 10%-ного Pd/C катализатора, лежащую в диапазоне от 0,05 до 0,2, предпочтительно от 0,08 до 0,2, и массовую долю уксусной кислоты, лежащую в диапазоне от 0,01 до 0,2, предпочтительно от 0,03 до 0,07, в пересчете на массу стероида, после чего через промежуток времени, лежащий в диапазоне от 3 до 15 мин, предпочтительно от 5 до 10 мин, катализатор отфильтровывают из горячего раствора, фильтрат концентрируют до 10-кратного объема (также в пересчете на массу стероида) и добавляют 20-30-кратный объем воды; выпавший в осадок продукт отфильтровывают и промывают водой до нейтральности. Сырой продукт очищают посредством суспендирования его в смеси 2,8-кратного объема ацетона и 2,8-кратного объема воды.
Преимуществами способа, описанного в настоящем изобретении, являются следующие:
реакцию изомеризации можно провести в первичных спиртах (предпочтительно в этаноле)в присутствии Pd/C катализатора;
для синтеза в промышленном масштабе нет необходимости использовать опасные с точки зрения промышленной безопасности растворители, например петролейный эфир;
в способе не используют смесь растворителей, что обеспечивает преимущества как с экологической, так и с промышленной точек зрения;
выявление феномена димеризации, идентификация димерных загрязнений и поддержание их концентрации на безопасном низком уровне (в связи с обратным порядком добавления), а также регулирование активности катализатора уксусной кислотой, благодаря чему можно минимизировать количество критических загрязнений и обеспечить устойчивость реакции вовремя масштабирования;
высокий выход (90,2%), достигнутый в партиях заводского масштаба, фармакопейное качество продукта (количество загрязнений уже в неочищенном продукте является настолько низким, что его
- 3 037842 можно преобразовать в активный ингредиент лекарственного препарата посредством проведения простой обработки смесью ацетона и воды вместо хроматографической очистки);
Pd/C катализатор используют в малых количествах по сравнению с известными способами;
используется короткое время реакции, поэтому общее количество загрязнений в неочищенном продукте остается низким;
технология способа является простой, безопасной, быстрой, экономичной, ее можно применять в промышленном масштабе и легко можно масштабировать.
Преимущества способа, разработанного авторами изобретения и описанного выше, дают возможность производить номегэстрола ацетат с качеством, подходящим для его использования в качестве активного ингредиента, исключив обычно используемую дорогостоящую стадию хроматографической очистки и используя относительно простую обработку смесью ацетона и воды.
Описание примеров осуществления изобретения
Пример 1. Синтез 17а-ацетокси-6-метил-19-норпрегна-4,6-диен-3,20-диона формулы (I).
Под азотом при 20-25°С добавили 1,0 г 10%-ного Pd/C катализатора и 0,5 см3 уксусной кислоты к 400 см3 этанола. Смесь нагрели до температуры, лежавшей в диапазоне от 72 до 75 °С, затем добавили 10,0 г стероида 17а-ацетокси-6-метилен-19-норпрегна-4-ен-3,20-диона формулы (II). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин при температуре, лежавшей в диапазоне от 72 до 75°С, затем отфильтровали катализатор. Раствор стероида сконцентрировали в вакууме до объема, равного 100 см3, и добавили 250 см3 воды. Полученную суспензию кристаллов охладили до температуры, лежавшей в диапазоне от 0 до 5°С, и перемешивали при этой температуре в течение 1 ч. После этого кристаллы отфильтровали и промыли водой до нейтральности. По результатам ВЭЖХ этот сырой продукт содержал в качестве загрязнений 0,04% димера-1 и 0,14% димера-2. К влажному сырому продукту добавили 28 см ацетона, полученную таким образом суспензию перемешивали в течение 2 мин при температуре, лежавшей в диапазоне от 20 до 25°С, затем добавили 28 см воды. Эту суспензию кристаллов перемешивали в течение 15 мин, охладили до температуры, лежавшей в диапазоне от 0 до 5°С, и продолжили перемешивание при этой температуре в течение 1 ч. Кристаллы отфильтровали, промыли 47 см воды и высушили продукт в вакууме.
Продукт: 8,7 г (87%), общее содержание загрязнений < 0,3%.
[αβ5= -60.4° (с = 2%, EtOH)
Ή ЯМР (CDCl3, 799,7 МГц) δ: 6,04 (s, 1H), 5,96 (s, 1H), 3,00 (ddd, J = 15,9, 11,3, 2,2 Гц, 1H), 2,49-2,62 (m, 1H), 2,27-2,38 (m, 3Н), 2,11-2,17 (m, 1H), 2,10 (s, 3Н), 2,06 (s, 3Н), 2,02 (td, J = 13,0, 4,4 Гц, 1H), 1,871,97 (m, 3Н), 1,86 (dd, J = 1,9, 1,1 Гц, 3Н), 1,79-1,85 (m, 1H), 1,53-1,62 (m, 2H), 1,38-1,48 (m, 1H), 1,34 (qd, J = 13,1, 4,1 Гц, 1H), 1,15-1,24 (m, 1H), 0,65-0,76 (m, 3Н).
13C ЯМР (CDCl3, 201,1 МГц) δ: 203,9, 200,4, 170,6, 159,3, 139,5, 132,3, 121,8, 96,5, 48,6, 47,4, 45,5, 41,0, 41,0, 37,5, 30,9, 30,2, 26,9, 26,4, 24,9, 23,1, 21,2, 19,3, 14,2.
Масс-спектрометрия высокого разрешения (HRMS; от англ. high resolution mass spectrometry): 371,22170 (C23H31O4; расч. 371,22169). Тандемная масс-спектрометрия с ионизацией электрораспылением (ESI-MS-MS; от англ. electrospray ionization tandem mass spectrometry) (отн. инт. %, cid=35%): 311(100); 293(12); 275(3); 269(4); 267(2); 251(7); 235(2); 209(7).
Качество продукта соответствует требованиям Европейской Фармакопеи (Ph. Eur).
Пример 2. Синтез 17а-ацетокси-6-метил-19-норпрегна-4.6-диен-3.20-диона формулы (I) в масштабе пилотной промышленной установки.
Под азотом добавили 0,4 кг 10%-ного Pd/C катализатора и 0,2 л уксусной кислоты к 160 л этанола. Смесь нагрели до температуры, лежавшей в диапазоне от 72 до 75°С, затем добавили 4 кг стероида 17αацетокси-6-метилен-19-норпрегна-4-ен-3,20-диона формулы (II) с использованием порошкового питателя. Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин при температуре, лежавшей в диапазоне от 72 до 75°С, затем отфильтровали катализатор. Раствор стероида сконцентрировали в вакууме до объема, равного 40 л, и добавили 100 л воды. Полученную суспензию кристаллов охладили до температуры, лежавшей в диапазоне от 0 до 5°С, и перемешивали при этой температуре в течение 1 ч. После этого кристаллы отфильтровали и промыли водой до нейтральности. По результатам ВЭЖХ этот сырой продукт содержал в качестве загрязнений 0,02% димера-1 и 0,08% димера-2. К влажному продукту добавили 11,2 л ацетона, полученную таким образом суспензию перемешивали в течение 5 мин при температуре, лежавшей в диапазоне от 20 до 25°С, затем добавили 11,2 л воды. Суспензию кристаллов перемешивали в течение 15 мин, затем охладили до температуры, лежавшей в диапазоне от 0 до 5°С, и продолжили перемешивание при этой температуре в течение 1 ч. Кристаллы отфильтровали, промыли 18,8 л воды и высушили продукт в вакууме.
|Продукт: 3.61 кг (90,2%). общее содержание загрязнений < 0,3% (димер-1: ниже предела обнаружения, димер-2: 0.02%).
- 4 037842
Пример 3 (пример для сравнения димерных загрязнений). Синтез 17а-ацетокси-6-метил-19норпрегна-4,6-диен-3,20-диона формулы (I).
(Исходный материал вначале добавили в реакционную смесь при температуре, лежавшей в диапазоне от 20 до 25°С.)
Под азотом при температуре, лежавшей в диапазоне от 20 до 25°С, добавили 1,0 г 10%-ного Pd/C катализатора и 0,5 см3 уксусной кислоты к 400 см3 этанола, затем к реакционной смеси при температуре, лежавшей в диапазоне от 20 до 25°С, добавили 10,0 г стероида 17а-ацетокси-6-метилен-19-норпрегна-4ен-3,20-диона формулы (II). Реакционную смесь нагрели до температуры, лежавшей в диапазоне от 72 до 75°С, и перемешивали при этой температуре до завершения реакции, после чего отфильтровали катализатор. Раствор стероида сконцентрировали в вакууме до объема, равного 100 см, и добавили 250 см воды. Полученную суспензию кристаллов охладили до температуры, лежавшей в диапазоне от 0 до 5°С, перемешивали при этой температуре в течение одного часа, затем кристаллы отфильтровали, промыли водой до нейтральности и высушили. По результатам ВЭЖХ сырой продукт содержал в качестве загрязнений 1,7% димера-1 и 5,7% димера-2.
Пример 4. Синтез димерных продуктов Дильса-Альдера.
Раствор 5 г 17а-ацетокси-6-метилен-19-норпрегн-4-ен-3,20-диона в 80 мл толуола нагревали с обратным холодильником под азотом в течение 12 ч. Раствор сконцентрировали при пониженном давлении и твердый остаток перекристаллизовали из этилацетата с получением после сушки 2,5 г продукта, который согласно анализу структуры был (3R,3aS',5aS,5bR,8'R,8aR,9S,9'S',10'R,12aR,12bS,13'S,14'S,17'R)3,17'-диацетил-3a,13'-диметил-3',8-диоксо-Γ,2,2',3,3',3а,4,5,5а,5b,6,7,7',8,8',8а,9',10,10',11,1Γ,12,12',12а, 12b,13',14',15',16',17'-τриаконτагидро-1H-сπиро[бензо[fg]циклоπенτа[а]анτрацен-9,6'-циклоπенτа[а]фенантрен]-3,17'-диила диацетатом (димер-2).
1Н ЯМР (CDCl3, 799,7 МГц) δ: 5,93 (s, 1H), 3,63 (br s, 1H), 2,89-3,01 (m, 2H), 2,55 (dd, J = 18,5, 5,5 Гц, 1H), 2,28-2,40 (m, 2Н), 2,15-2,23 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,92-2,08 (m, 6Н), 1,81-1,92 (m, 8Н), 1,61-1,80 (m, 9Н), 1,54-1,60 (m, 3Н), 1,46-1,54 (m, 1H), 1,26-1,35 (m, 5Н), 1,20-1,25 (m, 1H), 0,86 (dd, J = 13,0, 11,4 Гц, 1H), 0,69 (s, 3Н), 0,66 (s, 3Н).
13С ЯМР (CDCl3, 201,1 МГц) δ: 209,0, 204,1, 203,9, 199,3, 174,3, 170,7, 170,6, 130,1, 126,2, 121,6, 96,8, 96,6, 54,7, 51,3, 50,8, 47,3, 47,1, 46,8, 43,6, 43,3, 43,2, 41,1, 40,9, 40,4, 38,3, 37,1, 36,4, 33,7, 31,3, 31,1, 30,9, 30,5, 30,2, 26,5, 26,5, 26,2, 25,6, 24,0, 23,7, 23,7, 23,5, 21,2, 14,8, 14,4.
HRMS: 741,43673 (С46Н61О8; расч. 741.43610). ESI-MS-MS (отн. инт. %, cid=35%): 723(100); 681(9); 663(2); 639(1); 621(4); 603(1); 579(1); 371(14).
Раствор этилацетата, полученный после удаления димера-2 номегэстрола ацетата, сконцентрировали и полученный сухой остаток очистили посредством хроматографии на колонке с использованием 150 г силикагеля и смеси дихлорметана и ацетона в качестве растворителя. Фракции, содержавшие продукт, сконцентрировали и сухой остаток перекристаллизовали из диэтилового эфира. (ТСХ: дихлорметанацетон = 9:1, Значение Rf: димер-1 - 0,5; димер-2 - 0,38; исходный материал - 0,62). После сушки получили 0,41 г продукта, который согласно анализу структуры был (3R,3aS,5aS,5bR,8'R,8aR,9R,9'S,10'R,12aR,12bS,13'S,14'S,17'R)-3,17'-диацетил-3a,13'-диметил-3',8-диоксо1',2,2',3,3',3а,4,5,5а,5b,6,7,7',8,8',8а,9',10,10',11,11', 12,12',12а,12b,13',14',15',16',17'-триаконтагидро-1Hсnиро[бензо[fg]циклопенmа[а] антрацен-9,6'-циклопента[а]фенантрен]-3,17'-диила диацетатом (димер-1).
1Н ЯМР (CDCls, 799,7 МГц) δ: 5,97 (s, 1H), 3,46 (br s, 1H), 2,93 (ddd, J=15,9, 11,4, 2,3 Гц, 1H), 2,88 (ddd, J=15,8, 11,4, 2,1 Гц, 1H), 2,74 (br d, J=12,2 Гц, 1H), 2,44-2,51 (m, 1H), 2,27-2,43 (m, 5H), 2,03-2,19 (m, 3Н), 2,11 (s, 3Н), 2,10 (s, 3Н), 2,05 (s, 3Н), 2,04 (s, 3Н), 1,95-2,03 (m, 5H), 1,88-1,94 (m, 2H), 1,66-1,83 (m, 8H), 1,52-1,59 (m, 3Н), 1,38-1,45 (m, 1H), 1,26-1,37 (m, 5H), 1,13-1,26 (m, 2H), 0,89-0,95 (m, 1H), 0,87 (t, J=12,8 Гц, 1H), 0,66 (s, 3Н), 0,64 (s, 3Н).
13С ЯМР (CDCl3, 201,1 МГц) δ: 209,3, 204,1, 204,0, 200,1, 170,7, 170,6, 131,0, 128,2, 121,5, 96,8, 96,5, 50,7, 50,3, 48,6, 47,1, 47,0, 45,7, 44,1, 42,9, 42,8, 41,9, 39,7, 36,8, 36,2, 35,6, 33,8, 32,6, 31,0, 30,9, 30,4, 30,2, 27,7, 27,1, 26,6, 26,5, 26,4, 24,6, 23,6, 23,5, 21,2, 21,2, 14,5, 14,4.
HRMS: 371,22170 (С23Н31О4; расч. 371,22169). ESI-MS-MS (отн. инт. %, cid=35%): 311(100); 293(12); 275(3); 269(4); 267(2); 251(7); 235(2); 209(7).
- 5 037842 (3R,3aS',5aS,5ЪR,8'R,8aR,9S,9'S',10'R,12aR,12ЪS,13'S,14'S,17'R)-3,17'-диацетил-3a,13'-диметил-3',8диоксо-1',2,2 ',3,3' ,За,4,5,5а,5Ъ,6,7,7 ',8,8 ',8а,9 ',10,10 ',11,11', 12,12',12а,12Ъ,13',14',15',16',17'-триаконгагидро1H-спиро[бензо[fg]циклопента[а]антрацен-9,6'-циклопента[а]фенантрен]-3,17'-диила диацетат
димер-2 (3R,3aS,5aS,5ЪR,8R,8aR,9R,9'S,10'R,12aR,12ЪS,13'S,14'S,17'R)-3,17'-диметил-3а,13'-диметил-3',8диоксо-1',2,2',3,3',3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7',8,8',8а,9',10,10',11,11', 12,12',12а,12Ъ,13',14',15',16',17'-триаконтагидро1H-спиро[бензо[fg]циклопента[а]антрацен-9,6'-циклопента[а]фенанΊрен]-3,17'-диила диацетат
Claims (6)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ синтеза номегэстрола ацетата формулы (I)в этаноловый раствор при температуре от 50 до 78°С, который содержит массовую долю 10%-ного Pd/C катализатора, составляющую от 0,05 до 0,2, и массовую долю уксусной кислоты, составляющую от 0,01 до 0,2, в пересчете на массу исходного стероида формулы (II), после чего по истечении времени реакции, составляющего от 3 до 15 мин, катализатор отфильтровывают, фильтрат концентриуют до одной- 6 037842 четверти в вакууме, добавляют к остатку воду и выпавший в осадок продукт формулы (I) отфильтровывают при температуре от 0 до 25°С.
- 2. Способ по п.1, отличающийся использованием массовой доли катализатора, составляющей от0,08 до 0,12.
- 3. Способ по п.1, отличающийся использованием в реакции массовой доли уксусной кислоты, составляющей от 0,03 до 0,07.
- 4. Способ по п.1, отличающийся тем, что реакцию проводят в течение периода времени от 5 до 10 мин.
- 5. Способ по п.1, отличающийся использованием объема этанола, превышающего массу стероида от 10 до 100 раз, предпочтительно от 20 до 40 раз.
- 6. Способ по п.1, отличающийся тем, что реакцию проводят при температуре от 70 до 78°С.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU1600671A HU231125B1 (hu) | 2016-12-16 | 2016-12-16 | Ipari eljárás Nomegesztrol-acetát előállítására |
| PCT/HU2017/050057 WO2018109508A1 (en) | 2016-12-16 | 2017-12-15 | Industrial process for the synthesis of nomegestrol-acetate |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201991396A1 EA201991396A1 (ru) | 2019-12-30 |
| EA037842B1 true EA037842B1 (ru) | 2021-05-26 |
| EA037842B9 EA037842B9 (ru) | 2021-06-22 |
Family
ID=89992329
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201991396A EA037842B9 (ru) | 2016-12-16 | 2017-12-15 | Промышленный способ синтеза номегэстрола ацетата |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11274119B2 (ru) |
| EP (1) | EP3555113A4 (ru) |
| CN (1) | CN110072873B (ru) |
| EA (1) | EA037842B9 (ru) |
| HU (1) | HU231125B1 (ru) |
| WO (1) | WO2018109508A1 (ru) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111187326B (zh) * | 2020-01-14 | 2022-04-19 | 上海灏翔生物科技有限公司 | 一种醋酸诺美孕酮的制备方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU635739B2 (en) * | 1989-04-13 | 1993-04-01 | Laboratoire Theramex S.A. | Alkyl derivates in 17/21 of 19-nor progesterone |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1515284A (en) * | 1974-05-21 | 1978-06-21 | Gastaud J | Pharmaceutical compositions containing progestogens derived from the 17-alpha-hydroxy-19-nor-progesterone series |
| EP1841778B1 (en) * | 2005-01-18 | 2012-03-14 | Abbott Products GmbH | Method for preparing medrogestone |
| CN102134265B (zh) * | 2009-12-29 | 2013-04-03 | 黄云生 | 一种合成6-甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮的方法 |
| CN102952169B (zh) * | 2011-08-16 | 2015-11-11 | 黄云生 | 6-甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮合成方法 |
| WO2014067127A1 (zh) | 2012-11-02 | 2014-05-08 | Huang Yunsheng | 一种合成6-甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮的方法 |
| CN105017365B (zh) * | 2014-04-30 | 2017-01-04 | 丽江华映激素药物科技开发有限公司 | 一种合成6-甲基-17α-羟基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮的方法 |
-
2016
- 2016-12-16 HU HU1600671A patent/HU231125B1/hu unknown
-
2017
- 2017-12-15 US US16/463,425 patent/US11274119B2/en active Active
- 2017-12-15 WO PCT/HU2017/050057 patent/WO2018109508A1/en unknown
- 2017-12-15 CN CN201780077446.6A patent/CN110072873B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2017-12-15 EP EP17881012.3A patent/EP3555113A4/en not_active Withdrawn
- 2017-12-15 EA EA201991396A patent/EA037842B9/ru unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU635739B2 (en) * | 1989-04-13 | 1993-04-01 | Laboratoire Theramex S.A. | Alkyl derivates in 17/21 of 19-nor progesterone |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| LU H-L. et al.: An Improved Synthesis of Nomegestrol Acetate, Qrg. Proc. Res. Dev., 18, pages 431-436 (2014) (CODEN: OPRDFK; ISSN: 1083-6160) scheme 1, step k); p. 435, col. 2 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN110072873B (zh) | 2021-11-26 |
| EP3555113A4 (en) | 2020-05-27 |
| EA201991396A1 (ru) | 2019-12-30 |
| HUP1600671A2 (en) | 2018-06-28 |
| EP3555113A1 (en) | 2019-10-23 |
| HU231125B1 (hu) | 2020-12-28 |
| CN110072873A (zh) | 2019-07-30 |
| US20210115084A1 (en) | 2021-04-22 |
| US11274119B2 (en) | 2022-03-15 |
| EA037842B9 (ru) | 2021-06-22 |
| WO2018109508A1 (en) | 2018-06-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2005311060B2 (en) | A process for the preparation of 17-hydroxy-6beta,7beta;15beta,l6beta-bismethylene-17alpha-pregn-4-ene-3-one-21-carboxylic acid gamma-lactone and key-intermediates for this process | |
| EP1963354B1 (en) | HIGH PURITY 17alfa-CYANOMETHYL-17beta-HYDROXY-ESTRA-4,9-DIENE-3-ONE AND PROCESS FOR THE SYNTHESIS THEREOF | |
| Kvasnica et al. | Synthesis, characterization and antiproliferative activity of seco analogues of brassinosteroids | |
| US2759951A (en) | Cyclopentanophenanthrene derivatives and compounds | |
| HU231240B1 (hu) | Ipari eljárás nagytisztaságú ösztetrol hatóanyag előállítására | |
| EA037842B1 (ru) | Промышленный способ синтеза номегэстрола ацетата | |
| US2908693A (en) | Process for the production of 2-methyldihydrotestosterones | |
| Pettit et al. | Steroids and related natural products. LII. Bufadienolides. 5. Synthesis of cardenolides | |
| US3047566A (en) | 6a, 6a-dihalo-6, 7-methylene steroids and method | |
| US3083199A (en) | delta3-5alpha-steroids and 3alpha-hydroxy-5alpha-steroids and the preparation thereof | |
| US3515719A (en) | 7-methyl-6,19-epoxy steroids of the androstane series | |
| RU2750639C1 (ru) | Замещенные спироандростен-17, 6'[1,3,4]тиадиазины, обладающие противовирусной активностью | |
| Wojtkielewicz et al. | Study on the reaction of diosgenin acetate with trimethylsilylazide catalyzed by Lewis acids | |
| US3405147A (en) | 17-phenylaliphatylestra-1, 3, 5(10)-trien-3-ols, 16-dehydro derivatives correspondingand esters thereof | |
| ES2722574B2 (es) | Proceso para la preparación de 9beta,10alfa-progesterona (retroprogesterona) | |
| US3331868A (en) | A-nor-b-norsteroids and intermediates | |
| US3029261A (en) | Steroidal fluoro compounds and process for the production thereof | |
| RU2663893C1 (ru) | Способ получения 6-дегидро-6-метилгидрокортизона или его эфиров из 21-ацетата гидрокортизона | |
| Harnik et al. | Synthesis of di-and tetra-hydroaldosterone derivatives and the C19 position isomer of 3α, 5β-tetrahydroaldosterone | |
| NICHOLAS | Synthesis of Some 17-Methyl Phenolic Steroids | |
| US3325519A (en) | Process for the preparation of equilin and intermediates obtained therefrom | |
| US3634409A (en) | 3beta-tetrahydrofuran-2'-yloxy-delta**4-steroids of the androstane and estrane series | |
| Mills et al. | Steroids. CXLIV. Synthesis of some 6α, 17α-dihaloprogesterones | |
| US3016387A (en) | 6-fluoro androstanes | |
| MacPhillamy et al. | THE INTRODUCTION OF DOUBLE BONDS INTO STEROIDS BY THE USE OF THE HOFMANN DEGRADATION1 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| TH4A | Publication of the corrected specification to eurasian patent |