CN115819491A - 7-酮基石胆酸及熊去氧胆酸的合成方法 - Google Patents
7-酮基石胆酸及熊去氧胆酸的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115819491A CN115819491A CN202211656453.0A CN202211656453A CN115819491A CN 115819491 A CN115819491 A CN 115819491A CN 202211656453 A CN202211656453 A CN 202211656453A CN 115819491 A CN115819491 A CN 115819491A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- acid
- ketolithocholic
- reaction
- carbonyl
- reduction reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- DXOCDBGWDZAYRQ-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5beta)-3-Hydroxy-7-oxocholan-24 -oic acid Natural products C1CC(O)CC2CC(=O)C3C4CCC(C(CCC(O)=O)C)C4(C)CCC3C21C DXOCDBGWDZAYRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 95
- RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N (3beta,5beta,7alpha)-3,7-Dihydroxycholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)CC2 RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 91
- RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N ursodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N 0.000 title claims abstract description 86
- 229960001661 ursodiol Drugs 0.000 title claims abstract description 86
- DXOCDBGWDZAYRQ-AURDAFMXSA-N 7-oxolithocholic acid Chemical compound C1C[C@@H](O)C[C@H]2CC(=O)[C@H]3[C@@H]4CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]4(C)CC[C@@H]3[C@]21C DXOCDBGWDZAYRQ-AURDAFMXSA-N 0.000 title claims abstract description 66
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 title abstract description 8
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims abstract description 76
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 55
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims abstract description 45
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims abstract description 45
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 claims abstract description 43
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims abstract description 43
- IOOKJGQHLHXYEF-FFFIEFPASA-N 3,7-Diketocholanic acid Chemical compound C1CC(=O)C[C@H]2CC(=O)[C@H]3[C@@H]4CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]4(C)CC[C@@H]3[C@]21C IOOKJGQHLHXYEF-FFFIEFPASA-N 0.000 claims abstract description 39
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims abstract description 35
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims abstract description 34
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 claims abstract description 27
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims abstract description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 5
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 87
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- -1 3, 7-diketocholanic acid ester Chemical class 0.000 claims description 44
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 36
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 33
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 29
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 27
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 20
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 claims description 18
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 18
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 15
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 15
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 9
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 9
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 9
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 claims description 4
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 claims description 3
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229940099352 cholate Drugs 0.000 claims description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 3
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 abstract description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 43
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 20
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 18
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 17
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 17
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 14
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 13
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 12
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- UZRRNRRCPZZPNY-ZECRIGHZSA-N 7b-Hydroxy-3-oxo-5b-cholanoic acid Chemical compound C1CC(=O)CC2CC(=O)[C@H]3[C@@H]4CC[C@H]([C@H](C)CCC(=O)OC)[C@@]4(C)CC[C@@H]3[C@]21C UZRRNRRCPZZPNY-ZECRIGHZSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SMEROWZSTRWXGI-UHFFFAOYSA-N Lithocholsaeure Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)CC2 SMEROWZSTRWXGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RUDATBOHQWOJDD-BSWAIDMHSA-N chenodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 RUDATBOHQWOJDD-BSWAIDMHSA-N 0.000 description 5
- 229960001091 chenodeoxycholic acid Drugs 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5alpha,7alpha,12alpha)-3,7,12-trihydroxy-cholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004380 Cholic acid Substances 0.000 description 4
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 4
- 229960002471 cholic acid Drugs 0.000 description 4
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 description 4
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FNBYYFMYNRYPPC-YLOOLPOOSA-N methyl (4r)-4-[(3r,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3-hydroxy-10,13-dimethyl-7-oxo-1,2,3,4,5,6,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoate Chemical compound C1C[C@@H](O)C[C@H]2CC(=O)[C@H]3[C@@H]4CC[C@H]([C@H](C)CCC(=O)OC)[C@@]4(C)CC[C@@H]3[C@]21C FNBYYFMYNRYPPC-YLOOLPOOSA-N 0.000 description 4
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SMEROWZSTRWXGI-HVATVPOCSA-N lithocholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 SMEROWZSTRWXGI-HVATVPOCSA-N 0.000 description 3
- NCQLOJDAPOEYJA-RFOIBLAWSA-N 12alpha-Hydroxy-3,7-dioxo-5beta-cholan-24-oic Acid Chemical compound C1CC(=O)C[C@H]2CC(=O)[C@H]3[C@@H]4CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]4(C)[C@@H](O)C[C@@H]3[C@]21C NCQLOJDAPOEYJA-RFOIBLAWSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGABKXLVXPYZII-UHFFFAOYSA-N Hyodeoxycholic acid Natural products C1C(O)C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)CC2 DGABKXLVXPYZII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- DGABKXLVXPYZII-SIBKNCMHSA-N hyodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1[C@@H](O)C2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 DGABKXLVXPYZII-SIBKNCMHSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- DKPMWHFRUGMUKF-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5alpha,6alpha,7alpha)-3,6,7-Trihydroxycholan-24-oic acid Natural products OC1C(O)C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)CC2 DKPMWHFRUGMUKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYGXTIHTHBSOA-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-3-thiophen-2-ylprop-2-en-1-one Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)C=CC1=CC=CS1 JOYGXTIHTHBSOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007407 African swine fever Diseases 0.000 description 1
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 208000002979 Influenza in Birds Diseases 0.000 description 1
- 241000764238 Isis Species 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 206010064097 avian influenza Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 201000001883 cholelithiasis Diseases 0.000 description 1
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-UTLSPDKDSA-N ursocholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-UTLSPDKDSA-N 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
本发明属于有机化学合成或药物合成技术领域，具体涉及一种7‑酮基石胆酸及熊去氧胆酸的合成方法。所述合成方法包括：将3,7‑二酮基胆烷酸在碱、雷尼镍催化条件下与氢化试剂发生3、7位羰基还原反应获得熊去氧胆酸；或者将3,7‑二酮基胆烷酸在雷尼镍催化下与氢化试剂发生3位羰基选择性还原反应获得7‑酮基石胆酸，再将所述7‑酮基石胆酸在碱、雷尼镍催化条件下与氢化试剂发生7位羰基还原反应获得熊去氧胆酸。该合成路线操作简便、环境友好，产率较高。
Description
技术领域
本发明属于有机化学合成或药物合成技术领域，具体涉及一种7-酮基石胆酸及熊去氧胆酸的合成方法。
背景技术
熊去氧胆酸(Ursodeoxycholic acid，UDCA)，是名贵中药熊胆的主要成分，是原发性胆汁行肝硬化的一线治疗药物，在临床上还可以有效治疗胆结石类疾病和慢性肝病，具有广阔的市场前景，目前商品化的熊去氧胆酸大部分为动物来源，其来源有限，难以满足医疗需要；7-酮基石胆酸是熊去氧胆酸化学合成的重要中间体。因此，开发一种高效7-酮基石胆酸及熊去氧胆酸的合成方法具有重要意义和工业化价值。
7-酮基石胆酸石胆酸的制备方法主要包括：以鹅去氧胆酸为原料，经酶或含酶菌体选择性催化氧化7位羟基，其中酶为7α-类固醇脱氢酶；以鹅去氧胆酸为原料，经化学氧化剂选择性氧化7位羟基，其中氧化剂为NBS或PCC。
熊去氧胆酸的合成方法主要包括：
(1)以猪去氧胆酸为原料，如下反应流程所示，经9步反应，以总收率16％
合成熊去氧胆酸。
(2)以胆酸为原料，经4步反应，以总收率53％合成了熊去氧胆酸，反应式如下所示：
(3)以胆酸为原料，经6步反应，以总收率59％合成了7-酮基石胆酸；经10步反应，以总收率38％合成了熊去氧胆酸。
(4)以鹅去氧胆酸为原料，经4步反应，以总收率53％合成了熊去氧胆酸。
(5)以鹅去氧胆酸为原料，经1步反应，以收率78％合成了7-酮基石胆酸；经2步反应，以总收率64％合成了熊去氧胆酸。
(6)以植物源化合物BA为原料，经过氧化、乙二醇保护、Wittig反应、脱保护、还原、水解等步骤，以总收率59.3％合成了熊去氧胆酸。
上述合成方法大多以动物胆酸类物质(胆酸、鹅去氧胆酸、熊胆酸、猪胆酸、猪去氧胆酸)为起始原料，但由于禽流感、疯牛病、猪链球菌病和非洲猪瘟等疾病的出现，存在原料安全性问题，且上述合成过程合成路线长，产率较低。
发明内容
基于此，本发明以植物源的3,7-二酮基胆酸为原料，经3位羰基选择性还原获得7-酮基石胆酸，再经过7位酮基还原获得熊去氧胆酸，或者直接一步还原3、7位羰基获得熊去氧胆酸，合成路线操作简便、环境友好，产率较高。
本发明提供了一种7-酮基石胆酸及熊去氧胆酸的合成方法，所述合成方法包括：
将3,7-二酮基胆烷酸在雷尼镍催化下与氢化试剂发生3位羰基选择性还原反应获得7-酮基石胆酸；
将3,7-二酮基胆烷酸在碱、雷尼镍催化条件下与氢化试剂发生3、7位羰基还原反应获得熊去氧胆酸。
在一个实施例中，获得所述7-酮基石胆酸还包括：
S1:将3,7-二酮基胆烷酸与醇进行酯化反应，获得3,7-二酮基胆烷酸酯；
S2:将所述3,7-二酮基胆烷酸酯在雷尼镍催化下与氢化试剂发生3位羰基选择性还原反应获得7-酮基石胆酸酯；
S3:将所述7-酮基石胆酸酯进行水解反应，获得7-酮基石胆酸。
在一个实施例中，获得所述熊去氧胆酸还包括：
将所述步骤S1获得的3,7-二酮基胆烷酸酯与碱、雷尼镍催化条件下发生3、7位羰基还原和水解反应，再调节pH值至3～4，获得熊去氧胆酸。
在一个实施例中，获得所述熊去氧胆酸还包括：
将步骤S2获得的7-酮基石胆酸酯与碱、雷尼镍催化条件下发生7位羰基还原和水解反应，再调节pH值至3～4，获得熊去氧胆酸。
在一个实施例中，获得所述熊去氧胆酸还包括：
将所述7-酮基石胆酸在碱、雷尼镍催化条件下与氢化试剂发生7位羰基还原反应获得熊去氧胆酸。
在一个实施例中，所述3、7位羰基还原反应包括如下技术特征：
将所述3,7-二酮基胆烷酸或3,7-二酮基胆烷酸酯与雷尼镍、碱和3、7位羰基还原反应溶剂混合，加入氢化试剂进行3、7位羰基还原反应后浓缩，加水并调节pH值至3～4，过滤，烘干，获得熊去氧胆酸；
所述3,7-二酮基胆烷酸或3,7-二酮基胆烷酸酯和碱的摩尔比为1:1～5；和/或
所述3,7-二酮基胆烷酸或3,7-二酮基胆烷酸酯和雷尼镍的质量比为1:1～5；和/或
所述3、7位羰基还原反应溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、正丁醇、异丙醇、叔丁醇、甲醇、乙醇中的一种或多种；和/或
所述碱选自叔丁醇钠、叔丁醇钾、乙醇钠、甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种；和/或
所述氢化试剂为氢气，所述3、7位羰基还原反应在氢气加压至2～10MPa条件下进行；和/或
所述3、7位羰基还原反应的温度为50～100℃，反应时间为12～72h。
在一个实施例中，所述3位选择性羰基还原反应包括如下技术特征：
所述3,7-二酮基胆烷酸或3,7-二酮基胆烷酸酯与雷尼镍的质量比为1:1～5；和/或
所述氢化试剂为氢气，所述3位羰基选择性还原反应在氢气加压至0.1～10MPa条件下进行；和/或
所述3位羰基选择性还原反应选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、异丙醇中的一种或多种；和/或
所述3位选择性羰基还原反应的温度为20～90℃，反应时间为1～10h。
在一个实施例中，所述7位羰基还原反应包括如下技术特征：
将所述7-酮基石胆酸酯或7-酮基石胆酸与雷尼镍、碱和7位羰基还原反应溶剂混合，加入氢化试剂进行生7位羰基还原反应后浓缩，加水并调节pH值至3～4，过滤，烘干，获得熊去氧胆酸；
所述7-酮基石胆酸酯或7-酮基石胆酸和碱的摩尔比为1:1～5；和/或
所述7-酮基石胆酸酯或7-酮基石胆酸和雷尼镍的质量比1:1～5；和/或
所述7位羰基还原反应溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、正丁醇、异丙醇、叔丁醇、甲醇、乙醇中的一种或多种；和/或
所述碱选自叔丁醇钠、叔丁醇钾、乙醇钠、甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种；和/或
所述氢化试剂为氢气，所述7位羰基还原反应在氢气加压至2～10MPa条件下进行；和/或
所述7位羰基还原反应的温度为50～100℃，反应时间为12～48h。
在一个实施例中，所述酯化反应包括如下技术特征：
将3,7-二酮基胆烷酸、醇、酯化反应催化剂加入至酯化反应溶剂中进行酯化反应；
所述酯化反应催化剂选自硫酸、盐酸、氯化亚砜、对甲基苯磺酸、氯化亚砜、乙酰氯中的一种或多种；所述3,7-二酮基胆烷酸和所述酯化反应的催化剂的摩尔比为1:0.001～0.1；和/或
所述3,7-二酮基胆烷酸与醇的摩尔比为1:1～50；和/或
所述酯化反应溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、DMF中的一种或多种；和/或
所述酯化反应温度为0～90℃，反应时间为1～24h。
在一个实施例中，所述醇为C1～C10的烷基醇。
在一个实施例中，所述水解反应包括如下技术特征：
将7-酮基石胆酸酯与水解用碱试剂加入至水解反应溶剂，进行水解反应后浓缩，再加水并调节pH值至3～4，过滤烘干获得7-酮基石胆酸；
所述水解用碱试剂选自氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钾、碳酸钾、叔丁醇钠中的一种或多种；
所述7-酮基石胆酸酯与水解用碱试剂的摩尔比为1:0.1～4；和/或
所述水解反应溶剂为甲醇、乙醇、水、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、1,4-二氧六环中的一种或多种；
所述水解反应的温度为10～100℃，反应时间为0.3～24h。
本发明的有益效果：
本发明以植物源的3,7-二酮基胆酸为原料，在氢化试剂的作用下，采用碱、雷尼镍进行催化，一步反应还原3、7位羰基获得熊去氧胆酸，也可采用雷尼镍进行催化条件下选择性还原3位羰基获得7-酮基石胆酸，再在碱、雷尼镍进行催化还原7位羰基获得熊去氧胆酸。本发明的合成过程条件温和、操作简单、所需试剂种类少且环境友好，产率高，为制备重要中间体7-酮基石胆酸和重要药物熊去氧胆酸提供了高效的合成方法。
附图说明
图1为本发明实施例提供的7-酮基石胆酸核磁氢谱(DMSO-d6)；
图2为本发明实施例提供的7-酮基石胆酸核磁碳谱(DMSO-d6)；
图3为本发明实施例提供的熊去氧胆酸核磁氢谱(DMSO-d6)；
图4为本发明实施例提供的熊去氧胆酸核磁碳谱(DMSO-d6)。
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合附图对本发明的具体实施方式做详细的说明。在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明。但是本发明能够以很多不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似改进，因此本发明不受下面公开的具体实施例的限制。
此外，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括至少一个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是至少两个，例如两个，三个等，除非另有明确具体的限定。
在本发明中，除非另有明确的规定和限定，术语“安装”、“相连”、“连接”、“固定”等术语应做广义理解，例如，可以是固定连接，也可以是可拆卸连接，或成一体；可以是机械连接，也可以是电连接；可以是直接相连，也可以通过中间媒介间接相连，可以是两个元件内部的连通或两个元件的相互作用关系，除非另有明确的限定。对于本领域的普通技术人员而言，可以根据具体情况理解上述术语在本发明中的具体含义。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
本发明提供了一种7-酮基石胆酸及熊去氧胆酸的合成方法，所述合成方法包括：
将3,7-二酮基胆烷酸在碱、雷尼镍催化条件下与氢化试剂发生3、7位羰基还原反应获得熊去氧胆酸；或者
将3,7-二酮基胆烷酸在雷尼镍催化下与氢化试剂发生3位羰基选择性还原反应获得7-酮基石胆酸，再将所述7-酮基石胆酸在碱、雷尼镍催化条件下与氢化试剂发生7位羰基还原反应获得熊去氧胆酸。
在一个实施例中，获得所述7-酮基石胆酸还包括：
S1:将3,7-二酮基胆烷酸与醇进行酯化反应，获得3,7-二酮基胆烷酸酯；
S2:将所述3,7-二酮基胆烷酸酯在雷尼镍催化下与氢化试剂发生3位羰基选择性还原反应获得7-酮基石胆酸酯；
S3:将所述7-酮基石胆酸酯进行水解反应，获得7-酮基石胆酸。
在一个实施例中，获得所述熊去氧胆酸还包括：
将所述步骤S1获得的3,7-二酮基胆烷酸酯与碱、雷尼镍催化条件下发生3、7位羰基还原和水解反应，再调节pH值至3～4，获得熊去氧胆酸。
在一个实施例中，获得所述熊去氧胆酸还包括：
将步骤S2获得的7-酮基石胆酸酯与碱、雷尼镍催化条件下发生7位羰基还原和水解反应，再调节pH值至3～4，获得熊去氧胆酸。
上述各反应的合成路线如下所示：
在具体示例中，所述3、7位羰基还原反应包括如下技术特征：
将所述3,7-二酮基胆烷酸或3,7-二酮基胆烷酸酯与雷尼镍、碱和3、7位羰基还原反应溶剂混合，加入氢化试剂进行3、7位羰基还原反应后浓缩，加水并调节pH值至3～4，过滤，烘干，获得熊去氧胆酸；
所述3,7-二酮基胆烷酸或3,7-二酮基胆烷酸酯和碱的摩尔比为1:1～5；和/或
所述3,7-二酮基胆烷酸或3,7-二酮基胆烷酸酯和雷尼镍的质量比为1:1～5；和/或
所述3、7位羰基还原反应溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、正丁醇、异丙醇、叔丁醇、甲醇、乙醇中的一种或多种；和/或
所述碱选自叔丁醇钠、叔丁醇钾、乙醇钠、甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种；和/或
所述氢化试剂为氢气，所述3、7位羰基还原反应在氢气加压至2～10MPa条件下进行；和/或
所述3、7位羰基还原反应的温度为50～100℃，反应时间为12～72h。
在具体示例中，所述3位羰基选择性还原反应包括如下技术特征：
所述3,7-二酮基胆烷酸或3,7-二酮基胆烷酸酯与雷尼镍的质量比为1:1～5；和/或
所述氢化试剂为氢气，所述3位羰基选择性还原反应在氢气加压至0.1～10MPa条件下进行；和/或
所述3位羰基选择性还原反应选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、异丙醇中的一种或多种；和/或
所述3位羰基选择性还原反应的温度为20～90℃，反应时间为1～10h。
在具体示例中，所述7位羰基还原反应包括如下技术特征：
将所述7-酮基石胆酸酯或7-酮基石胆酸与雷尼镍、碱和7位羰基还原反应溶剂混合，加入氢化试剂进行生7位羰基还原反应后浓缩，加水并调节pH值至3～4，过滤烘干获得熊去氧胆酸；
所述7-酮基石胆酸酯或7-酮基石胆酸和碱的摩尔比为1:1～5；和/或
所述7-酮基石胆酸酯或7-酮基石胆酸和雷尼镍的质量比1:1～5；和/或
所述7位羰基还原反应溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、正丁醇、异丙醇、叔丁醇、甲醇、乙醇中的一种或多种；和/或
所述碱选自叔丁醇钠、叔丁醇钾、乙醇钠、甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种；和/或
所述氢化试剂为氢气，所述7位羰基还原反应在氢气加压至2～10MPa条件下进行；和/或
所述7位羰基还原反应的温度为50～100℃，反应时间为12～48h。
在具体示例中，所述酯化反应包括如下技术特征：
将3,7-二酮基胆烷酸、醇、酯化反应催化剂加入至酯化反应溶剂中进行酯化反应；
所述酯化反应催化剂选自硫酸、盐酸、氯化亚砜、对甲基苯磺酸、氯化亚砜、乙酰氯中的一种或多种；所述3,7-二酮基胆烷酸和所述酯化反应的催化剂的摩尔比为1:0.001～0.1；和/或
所述3,7-二酮基胆烷酸与醇的摩尔比为1:1～50；和/或
所述酯化反应溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、DMF中的一种或多种；和/或
所述酯化反应温度为0～90℃，反应时间为1～24h。
在具体示例中，所述醇为C1～C10的烷基醇。
在具体示例中，所述水解反应包括如下技术特征：
将7-酮基石胆酸酯与水解用碱试剂加入至水解反应溶剂，进行水解反应后浓缩，再加水并调节pH值至3～4，过滤烘干获得7-酮基石胆酸；
所述水解用碱试剂选自氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钾、碳酸钾、叔丁醇钠中的一种或多种；
所述7-酮基石胆酸酯与水解用碱试剂的摩尔比为1:0.1～4；和/或
所述水解反应溶剂为甲醇、乙醇、水、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、1,4-二氧六环中的一种或多种；
所述水解反应的温度为10～100℃，反应时间为0.3～24h。
以下结合具体实施例详细描述本发明，这些实施例用于理解而不是限定本发明。
实施例1
如反应a所示，以3,7-二酮基胆烷酸为原料，一步法制备熊去氧胆酸：于高压反应釜中依次加入式(1)化合物(1.94g，5mmol)、异丙醇(20mL)、Raney Ni(5.8g)、叔丁醇钠(1.2g，12.5mmol)，充入H2(4.0MPa)，85℃下反应48小时。TLC检测反应完全后，抽滤，滤液减压浓缩，加入水(20mL)溶清，加稀盐酸调pH至5，抽滤，烘干，柱层析(DCM/MeOH＝20/1,v/v)纯化，得到熊去氧胆酸(1.57g，白色固体)，摩尔收率80.1％。熊去氧胆酸表征如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.94(s,1H),4.46(s,1H),3.88(d,J＝6.7Hz,1H),3.35-3.24(m,2H),2.26-2.19(m,1H),2.13-2.05(m,1H),1.95-1.81(m,2H),1.78-1.63(m,4H),1.51-1.42(m,3H),1.41-1.28(m,7H),1.23-1.08(m,6H),1.05-0.91(m,2H),0.88(d,J＝6.5Hz,6H),0.61(s,3H).
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ174.93,69.75,69.46,55.87,54.70,43.11,43.02,42.20,39.94,39.84,39.73,38.75,37.75,37.28,34.88,33.78,30.78,30.26,28.21,26.75,23.34,20.89,18.32,12.06.
实施例2
如反应a所示，以3,7-二酮基胆烷酸为原料，一步法制备熊去氧胆酸：于高压反应釜中依次加入式(1)化合物(1.94g，5mmol)、异丙醇(10mL)/2-甲基四氢呋喃(10mL)、RaneyNi(5.8g)、叔丁醇钾(1.4g，12.5mmol)，充入H2(4.0MPa)，90℃下反应72小时。TLC检测反应完全后，抽滤，滤液减压浓缩，加入水(20mL)溶清，加稀盐酸调pH至5，抽滤，烘干，柱层析(DCM/MeOH＝20/1,v/v)纯化，得到熊去氧胆酸(1.38g，白色固体)，摩尔收率70.4％。熊去氧胆酸表征图谱如图3、4所示，表征结果如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.94(s,1H),4.46(s,1H),3.88(d,J＝6.7Hz,1H),3.35-3.24(m,2H),2.26-2.19(m,1H),2.13-2.05(m,1H),1.95-1.81(m,2H),1.78-1.63(m,4H),1.51-1.42(m,3H),1.41-1.28(m,7H),1.23-1.08(m,6H),1.05-0.91(m,2H),0.88(d,J＝6.5Hz,6H),0.61(s,3H).
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ174.93,69.75,69.46,55.87,54.70,43.11,43.02,42.20,39.94,39.84,39.73,38.75,37.75,37.28,34.88,33.78,30.78,30.26,28.21,26.75,23.34,20.89,18.32,12.06.
实施例3
如反应b所示，以3,7-二酮基胆烷酸为原料，一步法制备7-酮基石胆酸：于高压反应釜中依次加入3,7-二酮基胆烷酸(1.94g，5mmol)、异丙醇(10mL)/2-甲基四氢呋喃(10mL)、Raney Ni(1.94g)，充入H2(3.0MPa)，85℃下反应18小时。TLC检测反应完全后，抽滤，滤液减压浓缩，柱层析(DCM/MeOH＝20/1,v/v)纯化，得到7-酮基石胆酸(1.17g，白色固体)，摩尔收率60.1％。7-酮基石胆酸表征图谱如图1、2所示，表征数据如下：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.97(s,1H),4.50(d,J＝4.8Hz,1H),3.34–3.31(m,1H),2.91(dd,J＝12.3,6.0Hz,1H),2.22(dd,J＝9.8,5.4Hz,1H),2.15–2.02(m,2H),1.97–1.89(m,1H),1.83–1.78(m,2H),1.73–1.66(m,4H),1.55–1.45(m,2H),1.42–1.28(m,4H),1.25–1.17(m,2H),1.16–0.99(m,8H),0.95–0.84(m,4H),0.62(s,3H).
13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ211.92,175.34,69.55,54.78,49.25,49.04,45.85,45.53,42.64,39.04,37.88,35.22,35.20,34.32,31.19,31.17,30.29,28.31,24.86,23.25,21.68,18.68,12.35.
将所述7-酮基石胆酸在碱、雷尼镍催化条件下与氢化试剂发生7位羰基还原反应获得熊去氧胆酸，反应式如c所示：于高压反应釜中依次加入7-酮基石胆酸(1.95g，5mmol)、异丙醇(20mL)、叔丁醇钠(0.96g，10mmol)、Raney Ni(1.95g)，充入H2(4.0MPa)，85℃下反应24小时。TLC检测反应完全后，抽滤，滤液减压浓缩，加入水(20mL)溶清，加稀盐酸调pH至5，抽滤，烘干，柱层析(DCM/MeOH＝20/1,v/v)纯化，得到熊去氧胆酸(1.81g，白色固体)，摩尔收率92.3％。熊去氧胆酸表征数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.94(s,1H),4.46(s,1H),3.88(d,J＝6.7Hz,1H),3.35-3.24(m,2H),2.26-2.19(m,1H),2.13-2.05(m,1H),1.95-1.81(m,2H),1.78-1.63(m,4H),1.51-1.42(m,3H),1.41-1.28(m,7H),1.23-1.08(m,6H),1.05-0.91(m,2H),0.88(d,J＝6.5Hz,6H),0.61(s,3H).
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ174.93,69.75,69.46,55.87,54.70,43.11,43.02,42.20,39.94,39.84,39.73,38.75,37.75,37.28,34.88,33.78,30.78,30.26,28.21,26.75,23.34,20.89,18.32,12.06.
实施例4
如反应b所示，以3,7-二酮基胆烷酸为原料，一步法制备7-酮基石胆酸：于高压反应釜中依次加入式(1)化合物(1.94g，5mmol)、异丙醇(10mL)/1,4-二氧六环(10mL)、RaneyNi(3.88g)，充入H2(3.5MPa)，85℃下反应12小时。TLC检测反应完全后，抽滤，滤液减压浓缩，柱层析(DCM/MeOH＝20/1,v/v)纯化，得到7-酮基石胆酸(1.05g，白色固体)，摩尔收率53.8％。7-酮基石胆酸表征数据如下：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.97(s,1H),4.50(d,J＝4.8Hz,1H),3.34–3.31(m,1H),2.91(dd,J＝12.3,6.0Hz,1H),2.22(dd,J＝9.8,5.4Hz,1H),2.15–2.02(m,2H),1.97–1.89(m,1H),1.83–1.78(m,2H),1.73–1.66(m,4H),1.55–1.45(m,2H),1.42–1.28(m,4H),1.25–1.17(m,2H),1.16–0.99(m,8H),0.95–0.84(m,4H),0.62(s,3H).
13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ211.92,175.34,69.55,54.78,49.25,49.04,45.85,45.53,42.64,39.04,37.88,35.22,35.20,34.32,31.19,31.17,30.29,28.31,24.86,23.25,21.68,18.68,12.35.
将所述7-酮基石胆酸在碱、雷尼镍催化条件下与氢化试剂发生7位羰基还原反应获得熊去氧胆酸，反应式如c所示：于高压反应釜中依次加入7-酮基石胆酸(1.95g，5mmol)、异丙醇(20mL)、叔丁醇钾(1.12g，10mmol)、Raney Ni(1.95g)，充入H2(3.5MPa)，90℃下反应24小时。TLC检测反应完全后，抽滤，滤液减压浓缩，加入水(20mL)溶清，加稀盐酸调pH至5，抽滤，烘干，柱层析(DCM/MeOH＝20/1,v/v)纯化，得到熊去氧胆酸(1.77g，白色固体)，摩尔收率90.3％。熊去氧胆酸表征数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.94(s,1H),4.46(s,1H),3.88(d,J＝6.7Hz,1H),3.35-3.24(m,2H),2.26-2.19(m,1H),2.13-2.05(m,1H),1.95-1.81(m,2H),1.78-1.63(m,4H),1.51-1.42(m,3H),1.41-1.28(m,7H),1.23-1.08(m,6H),1.05-0.91(m,2H),0.88(d,J＝6.5Hz,6H),0.61(s,3H).
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ174.93,69.75,69.46,55.87,54.70,43.11,43.02,42.20,39.94,39.84,39.73,38.75,37.75,37.28,34.88,33.78,30.78,30.26,28.21,26.75,23.34,20.89,18.32,12.06.
实施例5
S1:3,7-二酮基胆烷酸与甲醇进行酯化反应：于单口烧瓶中依次加入3,7-二酮基胆烷酸(1.94g，5mmol)、无水甲醇(40mL)溶清，滴加浓硫酸(0.1mL)，60℃反应5h，TLC检测原料基本反应完全后，减压浓缩除去大部分甲醇，加入饱和NaHCO3(20mL)和乙酸乙酯(50mL)搅拌10min，分液，有机相饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析纯化(PE/EA＝20/1,v/v)，得到3,7-二酮基胆烷酸甲酯(1.86g,白色固体)，摩尔收率为92.5％。3,7-二酮基胆烷酸甲酯表征数据如下：
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ3.68(s,3H),2.91–2.88(m,1H),2.51(t,J＝11.3Hz,1H),2.39–2.34(m 1H),2.31–2.17(m,7H),2.12–2.05(m,2H),2.00–1.88(m,3H),1.85–1.80(m,1H),1.64–1.42(m,5H),1.39–1.30(m,5H),1.23–1.13(m,2H),1.00(dd,J＝12.1,6.4Hz,1H),0.94(d,J＝6.5Hz,3H),0.71(s,3H).
13C NMR(150MHz,CDCl3)δ211.19,210.27,174.64,54.79,51.52,49.56,48.85,47.77,45.01,42.93,42.85,42.67,38.86,36.75,35.44,35.42,35.21,31.04,30.96,28.24,24.77,22.44,22.12,18.37,12.08.
反应式如下：
S2:将所述3,7-二酮基胆烷酸甲酯在雷尼镍催化下与氢化试剂发生3位羰基选择性还原反应获得7-酮基石胆酸甲酯：于高压反应釜中依次加入3,7-二酮基胆烷酸甲酯(2.01g，5mmol)、1,4-二氧六环(20mL)、Raney Ni(2g)，充入H2(3.0MPa)，70℃下反应4小时。TLC检测反应完全后，抽滤，滤液减压浓缩，柱层析(DCM/MeOH＝40/1,v/v)纯化，得到7-酮基石胆酸甲酯(1.8g，白色固体)，摩尔收率89.1％。7-酮基石胆酸甲酯表征数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ4.73–4.67(m,1H),3.68(s,3H),2.87(dd,J＝12.6,6.1Hz,1H),2.48–2.32(m,2H),2.29–2.14(m,2H),2.02(s,3H),1.99–1.92(m,3H),1.90–1.78(m,3H),1.78–1.69(m,2H),1.57–1.25(m,9H),1.24–1.08(m,6H),1.02–0.88(m,4H),0.67(s,3H).
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ211.93,174.73,170.63,72.96,54.77,51.53,49.49,48.87,45.86,45.25,42.76,42.62,38.91,35.22,35.16,33.81,33.09,31.06,30.99,28.27,26.04,24.78,23.03,21.71,21.32,18.36,12.05.
反应式如下：
S3:将所述7-酮基石胆酸甲酯进行水解反应，获得7-酮基石胆酸；于烧瓶中依次加入7-酮基石胆酸甲酯(4.04g，10mmol)、甲醇(40mL)、氢氧化钾(0.56g，10mmol)，25℃反应10h。TLC检测原料反应完全后，减压浓缩，加入水(50mL)溶清，然后加入稀盐酸酸化，抽滤，烘干，得7-酮基石胆酸(3.82g，白色固体)，摩尔收率98％。7-酮基石胆酸表征数据如下：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.97(s,1H),4.50(d,J＝4.8Hz,1H),3.34–3.31(m,1H),2.91(dd,J＝12.3,6.0Hz,1H),2.22(dd,J＝9.8,5.4Hz,1H),2.15–2.02(m,2H),1.97–1.89(m,1H),1.83–1.78(m,2H),1.73–1.66(m,4H),1.55–1.45(m,2H),1.42–1.28(m,4H),1.25–1.17(m,2H),1.16–0.99(m,8H),0.95–0.84(m,4H),0.62(s,3H).
13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ211.92,175.34,69.55,54.78,49.25,49.04,45.85,45.53,42.64,39.04,37.88,35.22,35.20,34.32,31.19,31.17,30.29,28.31,24.86,23.25,21.68,18.68,12.35.
反应式如下：
实施例6
S1:3,7-二酮基胆烷酸与乙醇进行酯化反应：于单口烧瓶中依次加入式(1)化合物(1.94g，5mmol)、无水乙醇(40mL)溶清，滴加浓硫酸(0.1mL)，60℃反应5h，TLC检测原料基本反应完全后，减压浓缩除去大部分甲醇，加入饱和NaHCO3(20mL)和乙酸乙酯(50mL)搅拌10min，分液，有机相饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析纯化(PE/EA＝20/1,v/v)，得到3,7-二酮基胆烷酸乙酯(1.94g,白色固体)，摩尔收率为93.2％。3,7-二酮基胆烷酸乙酯表征数据如下：
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ4.12(q,J＝7.1Hz,2H),2.89(dd,J＝12.9,5.6Hz,1H),2.50(t,J＝11.4Hz,1H),2.39–2.16(m,8H),2.11–2.04(m,2H),1.99–
1.87(m,3H),1.84–1.79(m,1H),1.68–1.41(m,5H),1.38–1.29(m,5H),1.28–
1.24(m,3H),1.22–1.12(m,2H),1.05–0.95(m,1H),0.94(d,J＝6Hz,3H)0.70(s,3H).
13C NMR(150MHz,CDCl3)δ211.19,210.27,174.20,60.22,54.81,49.56,48.85,47.76,45.01,42.93,42.84,42.66,38.85,36.75,35.44,35.42,35.19,31.30,30.95,28.23,24.76,22.43,22.12,18.38,14.26,12.08.
反应式如下：
S2:将所述3,7-二酮基胆烷酸乙酯在雷尼镍催化下与氢化试剂发生3位羰基选择性还原反应获得7-酮基石胆酸乙酯：于高压反应釜中依次加入3,7-二酮基胆烷酸乙酯(2.08g，5mmol)、1,4-二氧六环(21mL)、Raney Ni(2.1g)，充入H2(3.0MPa)，70℃下反应4小时。TLC检测反应完全后，抽滤，滤液减压浓缩，柱层析(DCM/MeOH＝40/1,v/v)纯化，得到7-酮基石胆酸乙酯(1.82g，白色固体)，摩尔收率87.1％。7-酮基石胆酸乙酯表征数据如下：
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ4.12(q,J＝7.1Hz,2H),3.66–3.53(m,1H),2.85(dd,J＝12.6,6.1Hz,1H),2.41–2.29(m,2H),2.23–2.17(m,2H),2.00–1.77(m,7H),1.70(t,J＝11.1Hz,2H),1.53–1.38(m,5H),1.35–1.24(m,6H),1.22–1.17(m,3H),1.16–1.09(m,2H),0.99–0.90(m,4H),0.65(s,3H).
13C NMR(151MHz,CDCl3)δ211.94,174.27,70.94,60.21,54.77,49.53,48.91,46.09,45.41,42.72,42.65,38.96,37.42,35.22,35.16,34.16,31.34,31.00,29.91,28.28,24.84,23.06,21.69,18.39,14.27,12.06.
反应式如下：
S3:将所述7-酮基石胆酸乙酯进行水解反应，获得7-酮基石胆酸：于烧瓶中依次加入7-酮基石胆酸乙酯(4.18g，10mmol)、甲醇(42mL)、氢氧化钾(0.56g，10mmol)，25℃反应10h。TLC检测原料反应完全后，减压浓缩，加入水(60mL)溶清，然后加入稀盐酸酸化，抽滤，烘干，得7-酮基石胆酸(3.77g，白色固体)，摩尔收率96.6％。7-酮基石胆酸表征数据如下：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.97(s,1H),4.50(d,J＝4.8Hz,1H),3.34–3.31(m,1H),2.91(dd,J＝12.3,6.0Hz,1H),2.22(dd,J＝9.8,5.4Hz,1H),2.15–2.02(m,2H),1.97–1.89(m,1H),1.83–1.78(m,2H),1.73–1.66(m,4H),1.55–1.45(m,2H),1.42–1.28(m,4H),1.25–1.17(m,2H),1.16–0.99(m,8H),0.95–0.84(m,4H),0.62(s,3H).
13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ211.92,175.34,69.55,54.78,49.25,49.04,45.85,45.53,42.64,39.04,37.88,35.22,35.20,34.32,31.19,31.17,30.29,28.31,24.86,23.25,21.68,18.68,12.35.
反应式如下：
实施例7
以实施例1步骤S1获得的3,7-二酮基胆烷酸甲酯制备熊去氧胆酸：于高压反应釜中依次加入3,7-二酮基胆烷酸甲酯(2.01g，5mmol)、异丙醇(10mL)/1,4-二氧六环(10mL)、Raney Ni(6g)、叔丁醇钠(1.2g，12.5mmol)，充入H2(4.0MPa)，85℃下反应48小时。TLC检测反应完全后，抽滤，滤液减压浓缩，加入水(20mL)溶清，加稀盐酸调pH至5，抽滤，烘干，柱层析(DCM/MeOH＝20/1,v/v)纯化，得到熊去氧胆酸(1.67g，白色固体)，摩尔收率85.2％。熊去氧胆酸表征数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.94(s,1H),4.46(s,1H),3.88(d,J＝6.7Hz,1H),3.35-3.24(m,2H),2.26-2.19(m,1H),2.13-2.05(m,1H),1.95-1.81(m,2H),1.78-1.63(m,4H),1.51-1.42(m,3H),1.41-1.28(m,7H),1.23-1.08(m,6H),1.05-0.91(m,2H),0.88(d,J＝6.5Hz,6H),0.61(s,3H).
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ174.93,69.75,69.46,55.87,54.70,43.11,43.02,42.20,39.94,39.84,39.73,38.75,37.75,37.28,34.88,33.78,30.78,30.26,28.21,26.75,23.34,20.89,18.32,12.06.
反应式如下：
实施例8
以实施例2步骤S1获得的3,7-二酮基胆烷酸乙酯制备熊去氧胆酸：于高压反应釜中依次加入3,7-二酮基胆烷酸乙酯(2.08g，5mmol)、异丙醇(10mL)/1,4-二氧六环(10mL)、Raney Ni(6g)、叔丁醇钾(1.4g，12.5mmol)，充入H2(3.5MPa)，90℃下反应48小时。TLC检测反应完全后，抽滤，滤液减压浓缩，加入水(20mL)溶清，加稀盐酸调pH至5，抽滤，烘干，柱层析(DCM/MeOH＝20/1,v/v)纯化，得到熊去氧胆酸(1.63g，白色固体)，摩尔收率83.3％。熊去氧胆酸表征数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.94(s,1H),4.46(s,1H),3.88(d,J＝6.7Hz,1H),3.35-3.24(m,2H),2.26-2.19(m,1H),2.13-2.05(m,1H),1.95-1.81(m,2H),1.78-1.63(m,4H),1.51-1.42(m,3H),1.41-1.28(m,7H),1.23-1.08(m,6H),1.05-0.91(m,2H),0.88(d,J＝6.5Hz,6H),0.61(s,3H).
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ174.93,69.75,69.46,55.87,54.70,43.11,43.02,42.20,39.94,39.84,39.73,38.75,37.75,37.28,34.88,33.78,30.78,30.26,28.21,26.75,23.34,20.89,18.32,12.06.
反应式如下：
实施例9
以实施例1步骤S2获得的7-酮基石胆酸甲酯制备熊去氧胆酸：于高压反应釜中依次加入7-酮基石胆酸甲酯(2.02g，5mmol)、异丙醇(20mL)、Raney Ni(2g)、叔丁醇钠(0.96g，10mmol)，充入H2(4.0MPa)，85℃下反应24小时。TLC检测反应完全后，抽滤，滤液减压浓缩，加入水(20mL)溶清，加稀盐酸调pH至5，抽滤，烘干，柱层析(DCM/MeOH＝20/1,v/v)纯化，得到熊去氧胆酸(1.79g，白色固体)，摩尔收率91.3％。熊去氧胆酸表征数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.94(s,1H),4.46(s,1H),3.88(d,J＝6.7Hz,1H),3.35-3.24(m,2H),2.26-2.19(m,1H),2.13-2.05(m,1H),1.95-1.81(m,2H),1.78-1.63(m,4H),1.51-1.42(m,3H),1.41-1.28(m,7H),1.23-1.08(m,6H),1.05-0.91(m,2H),0.88(d,J＝6.5Hz,6H),0.61(s,3H).
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ174.93,69.75,69.46,55.87,54.70,43.11,43.02,42.20,39.94,39.84,39.73,38.75,37.75,37.28,34.88,33.78,30.78,30.26,28.21,26.75,23.34,20.89,18.32,12.06.
反应式如下：
实施例10
以实施例2步骤S2获得的7-酮基石胆酸乙酯制备熊去氧胆酸：于高压反应釜中依次加入7-酮基石胆酸乙酯(2.09g，5mmol)、异丙醇(20mL)、Raney Ni(2g)、叔丁醇钾(1.12g，10mmol)，充入H2(4.0MPa)，85℃下反应24小时。TLC检测反应完全后，抽滤，滤液减压浓缩，加入水(20mL)溶清，加稀盐酸调pH至5，抽滤，烘干，柱层析(DCM/MeOH＝20/1,v/v)纯化，得到熊去氧胆酸(1.81g，白色固体)，摩尔收率92.2％。熊去氧胆酸表征数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.94(s,1H),4.46(s,1H),3.88(d,J＝6.7Hz,1H),3.35-3.24(m,2H),2.26-2.19(m,1H),2.13-2.05(m,1H),1.95-1.81(m,2H),1.78-1.63(m,4H),1.51-1.42(m,3H),1.41-1.28(m,7H),1.23-1.08(m,6H),1.05-0.91(m,2H),0.88(d,J＝6.5Hz,6H),0.61(s,3H).
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ174.93,69.75,69.46,55.87,54.70,43.11,43.02,42.20,39.94,39.84,39.73,38.75,37.75,37.28,34.88,33.78,30.78,30.26,28.21,26.75,23.34,20.89,18.32,12.06.
反应式如下：
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准，说明书及附图可以用于解释权利要求的内容。
Claims (10)
1.一种7-酮基石胆酸及熊去氧胆酸的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括：
将3,7-二酮基胆烷酸在雷尼镍催化下与氢化试剂发生3位羰基选择性还原反应获得7-酮基石胆酸；
将3,7-二酮基胆烷酸在碱、雷尼镍催化条件下与氢化试剂发生3、7位羰基还原反应获得熊去氧胆酸。
2.根据权利要求1所述的7-酮基石胆酸及熊去氧胆酸的合成方法，其特征在于，获得所述7-酮基石胆酸还包括：
S1:将3,7-二酮基胆烷酸与醇进行酯化反应，获得3,7-二酮基胆烷酸酯；
S2:将所述3,7-二酮基胆烷酸酯在雷尼镍催化下与氢化试剂发生3位羰基选择性还原反应获得7-酮基石胆酸酯；
S3:将所述7-酮基石胆酸酯进行水解反应，获得7-酮基石胆酸。
3.根据权利要求2所述的7-酮基石胆酸及熊去氧胆酸的合成方法，其特征在于，获得所述熊去氧胆酸还包括：
将所述步骤S1获得的3,7-二酮基胆烷酸酯与碱、雷尼镍催化条件下发生3、7位羰基还原和水解反应，再调节pH值至3～4，获得熊去氧胆酸。
4.根据权利要求2所述的7-酮基石胆酸及熊去氧胆酸的合成方法，其特征在于，获得所述熊去氧胆酸还包括：
将步骤S2获得的7-酮基石胆酸酯与碱、雷尼镍催化条件下发生7位羰基还原和水解反应，再调节pH值至3～4，获得熊去氧胆酸。
5.根据权利要求1所述的7-酮基石胆酸及熊去氧胆酸的合成方法，其特征在于，获得所述熊去氧胆酸还包括：
将所述7-酮基石胆酸在碱、雷尼镍催化条件下与氢化试剂发生7位羰基还原反应获得熊去氧胆酸。
6.根据权利要求1-5任一项所述的7-酮基石胆酸及熊去氧胆酸的合成方法，其特征在于，所述3、7位羰基还原反应包括如下技术特征：
将所述3,7-二酮基胆烷酸或3,7-二酮基胆烷酸酯与雷尼镍、碱和3、7位羰基还原反应溶剂混合，加入氢化试剂进行3、7位羰基还原反应后浓缩，加水并调节pH值至3～4，过滤，烘干，获得熊去氧胆酸；
所述3,7-二酮基胆烷酸或3,7-二酮基胆烷酸酯和碱的摩尔比为1:1～5；和/或
所述3,7-二酮基胆烷酸或3,7-二酮基胆烷酸酯和雷尼镍的质量比为1:1～5；和/或
所述3、7位羰基还原反应溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、正丁醇、异丙醇、叔丁醇、甲醇、乙醇中的一种或多种；和/或
所述碱选自叔丁醇钠、叔丁醇钾、乙醇钠、甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种；和/或
所述氢化试剂为氢气，所述3、7位羰基还原反应在氢气加压至2～10MPa条件下进行；和/或
所述3、7位羰基还原反应的温度为50～100℃，反应时间为12～72h。
7.根据权利要求1-5任一项所述的7-酮基石胆酸及熊去氧胆酸的合成方法，其特征在于，所述3位羰基选择性还原反应包括如下技术特征：
所述3,7-二酮基胆烷酸或3,7-二酮基胆烷酸酯与雷尼镍的质量比为1:1～5；和/或
所述氢化试剂为氢气，所述3位羰基选择性还原反应在氢气加压至0.1～10MPa条件下进行；和/或
所述3位羰基选择性还原反应选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、异丙醇中的一种或多种；和/或
所述3位羰基选择性还原反应的温度为20～90℃，反应时间为1～10h。
8.根据权利要求1-5任一项所述的7-酮基石胆酸及熊去氧胆酸的合成方法，其特征在于，所述7位羰基还原反应包括如下技术特征：
将所述7-酮基石胆酸酯或7-酮基石胆酸与雷尼镍、碱和7位羰基还原反应溶剂混合，加入氢化试剂进行生7位羰基还原反应后浓缩，加水并调节pH值至3～4，过滤，烘干，获得熊去氧胆酸；
所述7-酮基石胆酸酯或7-酮基石胆酸和碱的摩尔比为1:1～5；和/或
所述7-酮基石胆酸酯或7-酮基石胆酸和雷尼镍的质量比1:1～5；和/或
所述7位羰基还原反应溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、正丁醇、异丙醇、叔丁醇、甲醇、乙醇中的一种或多种；和/或
所述碱选自叔丁醇钠、叔丁醇钾、乙醇钠、甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种；和/或
所述氢化试剂为氢气，所述7位羰基还原反应在氢气加压至2～10MPa条件下进行；和/或
所述7位羰基还原反应的温度为50～100℃，反应时间为12～48h。
9.根据权利要求2-4任一项所述的7-酮基石胆酸及熊去氧胆酸的合成方法，其特征在于，所述酯化反应包括如下技术特征：
将3,7-二酮基胆烷酸、醇、酯化反应催化剂加入至酯化反应溶剂中进行酯化反应；
所述酯化反应催化剂选自硫酸、盐酸、氯化亚砜、对甲基苯磺酸、氯化亚砜、乙酰氯中的一种或多种；所述3,7-二酮基胆烷酸和所述酯化反应的催化剂的摩尔比为1:0.001～0.1；和/或
所述3,7-二酮基胆烷酸与醇的摩尔比为1:1～50；和/或
所述酯化反应溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、DMF中的一种或多种；和/或
所述酯化反应温度为0～90℃，反应时间为1～24h；
所述醇为C1～C10的烷基醇。
10.根据权利要求2-4任一项所述的7-酮基石胆酸及熊去氧胆酸的合成方法，其特征在于，所述水解反应包括如下技术特征：
将7-酮基石胆酸酯与水解用碱试剂加入至水解反应溶剂，进行水解反应后浓缩，再加水并调节pH值至3～4，过滤烘干获得7-酮基石胆酸；
所述水解用碱试剂选自氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钾、碳酸钾、叔丁醇钠中的一种或多种；和/或
所述7-酮基石胆酸酯与水解用碱试剂的摩尔比为1:0.1～4；和/或
所述水解反应溶剂为甲醇、乙醇、水、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、1,4-二氧六环中的一种或多种；和/或
所述水解反应的温度为10～100℃，反应时间为0.3～24h。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202211656453.0A CN115819491A (zh) | 2022-12-22 | 2022-12-22 | 7-酮基石胆酸及熊去氧胆酸的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202211656453.0A CN115819491A (zh) | 2022-12-22 | 2022-12-22 | 7-酮基石胆酸及熊去氧胆酸的合成方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN115819491A true CN115819491A (zh) | 2023-03-21 |
Family
ID=85517721
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202211656453.0A Pending CN115819491A (zh) | 2022-12-22 | 2022-12-22 | 7-酮基石胆酸及熊去氧胆酸的合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN115819491A (zh) |
Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4834919A (en) * | 1986-01-09 | 1989-05-30 | Blaschim S.P.A. | Stereoselective reduction of the keto group at 7-position of a bile keto acid |
| JPH0532692A (ja) * | 1991-07-30 | 1993-02-09 | Tokyo Tanabe Co Ltd | ７位にケト基を有する胆汁酸の選択的還元方法 |
| CN103044518A (zh) * | 2013-01-06 | 2013-04-17 | 广西师范学院 | 3-氧代-7-肟基-4-氮杂-A-homo-鹅脱氧胆酸甲酯和3-O-苄肟基-7-氮杂-7a-氧代-B-homo-鹅脱氧胆酸甲酯及其在制备抗肿瘤药物中的应用 |
| US20180030084A1 (en) * | 2013-10-22 | 2018-02-01 | Metselex, Inc. | Deuterated bile acids |
| CN108676049A (zh) * | 2017-11-02 | 2018-10-19 | 华东师范大学 | 一种奥贝胆酸，熊去氧胆酸及7-酮基石胆酸的制备方法 |
| CN112771063A (zh) * | 2018-07-30 | 2021-05-07 | Nzp英国有限公司 | 氟化胆汁酸衍生物 |
| CN113968891A (zh) * | 2021-11-15 | 2022-01-25 | 湖南科瑞生物制药股份有限公司 | 一种植物源7-酮基石胆酸的制备方法 |
| WO2022039983A2 (en) * | 2020-08-21 | 2022-02-24 | Sandhill One, Llc | Methods of making cholic acid derivatives and starting materials therefor |
-
2022
- 2022-12-22 CN CN202211656453.0A patent/CN115819491A/zh active Pending
Patent Citations (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4834919A (en) * | 1986-01-09 | 1989-05-30 | Blaschim S.P.A. | Stereoselective reduction of the keto group at 7-position of a bile keto acid |
| JPH0532692A (ja) * | 1991-07-30 | 1993-02-09 | Tokyo Tanabe Co Ltd | ７位にケト基を有する胆汁酸の選択的還元方法 |
| CN103044518A (zh) * | 2013-01-06 | 2013-04-17 | 广西师范学院 | 3-氧代-7-肟基-4-氮杂-A-homo-鹅脱氧胆酸甲酯和3-O-苄肟基-7-氮杂-7a-氧代-B-homo-鹅脱氧胆酸甲酯及其在制备抗肿瘤药物中的应用 |
| US20180030084A1 (en) * | 2013-10-22 | 2018-02-01 | Metselex, Inc. | Deuterated bile acids |
| CN108676049A (zh) * | 2017-11-02 | 2018-10-19 | 华东师范大学 | 一种奥贝胆酸，熊去氧胆酸及7-酮基石胆酸的制备方法 |
| CN112771063A (zh) * | 2018-07-30 | 2021-05-07 | Nzp英国有限公司 | 氟化胆汁酸衍生物 |
| WO2022039983A2 (en) * | 2020-08-21 | 2022-02-24 | Sandhill One, Llc | Methods of making cholic acid derivatives and starting materials therefor |
| CN115884978A (zh) * | 2020-08-21 | 2023-03-31 | 沙山一号有限责任公司 | 制备胆酸衍生物的方法及其原料 |
| CN113968891A (zh) * | 2021-11-15 | 2022-01-25 | 湖南科瑞生物制药股份有限公司 | 一种植物源7-酮基石胆酸的制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| MASAYOSHI ISHIE等: "Study on the preparation of 3α-hydroxy-5α-cholestan-6-one and -7-one by stereoselective catalytic hydrogenation", 《CAN. J. CHEM.》, 31 December 1976 (1976-12-31), pages 2581 - 2583 * |
| YOUNG TAEK HAN等: "A Practical and Eco-friendly Synthesis of Oxo-bile Acids", 《ORGANIC PREPARATIONS AND PROCEDURES INTERNATIONAL》, 29 January 2019 (2019-01-29), pages 55 - 61 * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7365082B2 (ja) | Ｂａを原料とするウルソデオキシコール酸の合成方法 | |
| EP2774933B1 (en) | Ulipristal acetate preparation method and intermediate thereof | |
| WO2022213805A1 (zh) | 一种以ba为原料合成胆固醇的方法 | |
| CN112625079A (zh) | 一种以ba为原料合成石胆酸的方法 | |
| WO2011079672A1 (zh) | 一种3-β-花生酰胺基-7α，12α，5β-胆烷-24-羧酸的制备方法 | |
| CN115181150A (zh) | 一种由植物甾醇降解物合成熊去氧胆酸的方法 | |
| US9624157B2 (en) | Process for the preparation of ingenol-3-angelate from 20-deoxy-ingenol | |
| CN115819491A (zh) | 7-酮基石胆酸及熊去氧胆酸的合成方法 | |
| CN107674016B (zh) | 特拉匹韦中间体的制备方法及其中间体 | |
| CN102153611B (zh) | 一种合成醋酸孕烯酮醇及其同类物的方法 | |
| CN107383137A (zh) | 一种鹅去氧胆酸的合成方法 | |
| CN107663221A (zh) | 一种奥贝胆酸的制备方法 | |
| CN107879967B (zh) | 1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮的制备方法 | |
| CN112334476B (zh) | 一种合成鹅去氧胆酸的方法及其应用 | |
| CN115073313B (zh) | 一种硫酸特布他林杂质c的合成方法 | |
| CN108250262A (zh) | 一种制备奥贝胆酸的方法 | |
| CN112390840B (zh) | 一种3β-乙酰氧基雄甾-5-烯-17-酮的制备方法 | |
| CN117917425A (zh) | 一种植物源熊去氧胆酸的合成方法 | |
| CN108863899B (zh) | 一种吲哚啉-2-酮类化合物的合成方法及其应用 | |
| CN116355032A (zh) | 一种脱氧胆酸关键中间体的制备工艺 | |
| JP4163113B2 (ja) | 新規化合物及びその製造方法 | |
| CN116987065A (zh) | 一种新型肺癌药物莫博替尼的制备方法 | |
| CN115417767A (zh) | 一种卡龙酸酐及其中间体的制备方法 | |
| CN117603081A (zh) | N-(2-((2-(3-甲氧基苯氧基)苯基)氨基)-2-乙酰氧基)-1-萘胺的制备方法 | |
| CN111499524A (zh) | 一种利用卤代中间体制备氨基醇化合物的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |