CN117917425A - 一种植物源熊去氧胆酸的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种植物源熊去氧胆酸的合成方法，以式(1)化合物为原料，经过酯化、B环羰基还原、A环酯水解、双键氢化还原、A环羰基还原、侧链酯水解或经过酯化、B环羰基还原、A环酯水解、A环双键氢化还原、还原和水解等步骤合成所述熊去氧胆酸。本发明中式(1)化合物合成的起始原料双降醇(BA)是由植物甾醇发酵所得，属植物来源，避免了致病菌和病毒的感染问题；并且本发明路线的反应操作简便，环境友好。
Description
技术领域
本发明属于有机化学合成/药物合成技术领域，涉及一种植物源熊去氧胆酸的合成方法，具体涉及一种以式(1)化合物为原料合成熊去氧胆酸的方法。
背景技术
熊去氧胆酸(Ursodeoxycholic acid，UDCA)(如式1所示)，化学名称3α,7β-二羟基-5β-胆甾烷-24-酸(3α,7β-dihydroxy-5β-cholan-24-oic acid)，是名贵中药熊胆的主要成分，是美国FDA批准的原发性胆汁性肝硬化(PBC)的一线治疗药物，在临床上还可以有效治疗胆结石类疾病和慢性肝病，具有广阔的市场前景。目前，商品化的熊去氧胆酸大部分为动物来源(从动物胆汁提取所得)，一方面动物胆汁提取来源有限，难以满足医疗需要；另一方面，研究发现动物源产品很可能携带动物病原体或其它有害因子，尤其随着疯牛病、猪链球菌、禽流感等感染事件的发生，使得人们越来越重视药物的安全性。因此，为保证人们的健康和安全，迫切需要开发一种植物源熊去氧胆酸的合成方法。
熊去氧胆酸的合成报道主要有以下方法：
(1)以猪去氧胆酸为原料，经9步反应，以总收率16％合成了熊去氧胆酸(如Scheme1所示，Synthesis,2016,48:588-594.)。
(2)以胆酸为原料，经4步反应，以总收率53％合成了熊去氧胆酸(如Scheme 2所示，Steroids,2011,76:1397-1399.)。
(3)以胆酸为原料，经10步反应，以总收率38％合成了熊去氧胆酸(如Scheme 3所示，WO2014020024A1)。
(4)以鹅去氧胆酸为原料，经4步反应，以总收率53％合成了熊去氧胆酸(如Scheme4所示，CN105503987 A)。
(5)以鹅去氧胆酸为原料，经2步反应，以总收率64％合成了熊去氧胆酸(如Scheme5所示，Bioorganic&Medicinal Chemistry,2016,24:3986-3993.)。
目前已经报道的熊去氧胆酸合成路线均以动物胆酸类物质(鹅去氧胆酸、熊胆酸、猪胆酸、猪去氧胆酸)为起始原料，但由于禽流感、疯牛病、猪链球菌病和非洲猪瘟等疾病的出现，人们对于动物来源原料的安全性产生了怀疑，因此，研发一种基于植物源原料的熊去氧胆酸合成方法具有重要意义和工业化价值。
发明内容
本发明以式(1)化合物为原料，经过酯化、B环羰基还原、A环酯水解、双键氢化还原、A环羰基还原、侧链酯水解或经过酯化、B环羰基还原、A环酯水解、A环双键氢化还原、还原和水解等步骤合成所述熊去氧胆酸。本发明路线的反应操作简便，环境友好；所用起始原料为植物源，很好地避免了现有技术中致病菌和病毒的感染问题。
本发明合成方法中，所述式(1)化合物包括但不限于通过21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮(双降醇，BA)合成得到。具体地，所述式(1)化合物是由BA(其由植物甾醇经生物发酵所得)为原料，经乙二醇或新戊二醇保护反应、氧化反应、Wittig反应、脱保护反应所得(具体操作步骤参考中国专利文献CN 111072744B)。
本发明所使用的原料BA，来源于油脂工艺下脚料植物甾醇发酵所得，是一种植物源的绿色原料，目前年产量达千吨级，价格便宜，能够很好避免现有技术中熊去氧胆酸可能存在致病菌和病毒感染的风险。
本发明式(1)化合物合成的起始原料BA包括但不限于通过植物甾醇经生物发酵得到，或由化学合成方法得到。
本发明提供的以式(1)化合物为原料合成熊去氧胆酸的方法，包括以下步骤：
(a)在第一溶剂中，式(1)化合物经酯化反应，得到式(2)化合物；
(b)在第二溶剂中，式(2)化合物经B环羰基还原反应，得到式(3)化合物；
(c)在第三溶剂中，式(3)化合物经A环酯水解反应，得到式(4)化合物；
(d)在第四溶剂中，式(4)化合物经双键氢化还原反应，得到式(5)化合物；
(e)在第五溶剂中，式(5)化合物经A环羰基还原反应，得到式(6)化合物；
(f)在第六溶剂中，式(6)化合物经侧链酯水解反应，得到如式(7)所示的熊去氧胆酸；
或，所述方法包括以下步骤：
(a)在第一溶剂中，式(1)化合物经酯化反应，得到式(2)化合物；
(b)在第二溶剂中，式(2)化合物经B环羰基还原反应，得到式(3)化合物；
(c)在第三溶剂中，式(3)化合物经A环酯水解反应，得到式(4)化合物；
(g)在第七溶剂中，式(4)化合物经A环双键氢化还原反应，得到式(8)化合物；
(h)在第八溶剂中，式(8)化合物经还原和水解一锅反应，得到如式(7)所示的熊去氧胆酸。
所述反应过程如路线(A)所示：
其中，R为烷基；优选地，为C1～C10的烷基；进一步优选地，为C1～C2的烷基。
R1为烷基；优选地，为C1～C10的烷基；进一步优选地，为甲基。
步骤(a)中，所述酯化反应是指：式(1)化合物、羟基保护试剂、碱溶解在第一溶剂中，发生酯化反应，得到式(2)化合物。
步骤(a)中，所述羟基保护试剂选自乙酸酐、丙酸酐、异丁酸酐、苯甲酸酐等中的一种或多种；优选地，为乙酸酐。
步骤(a)中，所述碱选自三乙胺、DMAP、二异丙基乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、咪唑等中的一种或多种；优选地，为DMAP。
步骤(a)中，式(1)化合物、羟基保护试剂、碱的摩尔比为1：(1-10)：(0.01-10)；优选地，为1：2：0.2。
步骤(a)中，所述第一溶剂选自2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、DMF、乙酸乙酯等中的一种或多种；优选地，为四氢呋喃。
步骤(a)中，所述酯化反应的温度为-20～60℃；优选地，为25℃。
步骤(a)中，所述酯化反应的时间为0.5～8h；优选地，为1h。
在一具体实施方式中，式(2)化合物的合成步骤包括：式(1)化合物溶解在第一溶剂中，然后加入碱、羟基保护试剂，发生酯化反应，得到式(2)化合物。
步骤(b)中，所述B环羰基还原反应是指：式(2)化合物、还原剂、七水合三氯化铈溶解在第二溶剂中，发生B环羰基还原反应，得到式(3)化合物。
步骤(b)中，所述式(2)化合物、七水合三氯化铈、还原剂的摩尔比为1：(0～2)：(1～5)；优选地，为1：1.1：2.2。
步骤(b)中，所述第二溶剂选自甲醇、二氯甲烷、四氢呋喃、乙醇、水等中的一种或多种；优选地，为甲醇和二氯甲烷的混合溶液；进一步优选地，为体积比为1/2的甲醇和二氯甲烷的混合溶液。
步骤(b)中，所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、三叔丁氧基氢化铝锂等中的一种或多种；优选地，为硼氢化钠。
步骤(b)中，所述B环羰基还原反应的温度为-20～30℃；优选地，为0℃。
步骤(b)中，所述B环羰基还原反应的时间为0.1～8h；优选地，为3h。
在一具体实施方式中，式(3)化合物的合成步骤包括：式(2)化合物溶解在第二溶剂中，加入还原剂、七水合三氯化铈，发生B环羰基还原反应，得到式(3)化合物。
步骤(c)中，所述A环酯水解反应是指：式(3)化合物、碱溶解在第三溶剂中，发生水解反应，得到式(4)化合物。
步骤(c)中，所述式(3)化合物、碱的摩尔比为1：(0.1～5)；优选地，为1：1.2。
步骤(c)中，所述第三溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、水等中的一种或多种；优选地，为四氢呋喃。
步骤(c)中，所述碱选自氢氧化锂一水合物、氢氧化锂、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾等中的一种或多种；优选地，为氢氧化锂一水合物。
步骤(c)中，所述水解反应的温度为0～40℃；优选地，为25℃。
步骤(c)中，所述水解反应的时间为0.5～24h；优选地，为12h。
在一具体实施方式中，式(4)化合物的合成步骤包括：式(3)化合物溶解在第三溶剂中，加入碱，发生A环酯水解反应，得到式(4)化合物。
步骤(d)中，所述双键氢化还原反应具体为：所述式(4)化合物、Pd/C、碱、氢气在所述第四溶剂中置换后，发生双键氢化还原反应，得到式(5)化合物。
步骤(d)中，所述式(4)化合物、碱的摩尔比为1：(0.01～1)；优选地，为1：0.2。
步骤(d)中，所述式(4)化合物、Pd/C的质量比为1：(0.02～0.2)；优选地，1：0.05。
步骤(d)中所述第四溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、水等中的一种或多种；优选地，为甲醇/二氯甲烷/水的混合溶液；进一步优选地，为体积比为1/1/0.1的甲醇/二氯甲烷/水的混合溶液。
步骤(d)中，所述Pd/C选自5％Pd/C、10％Pd/C中的一种或两种；优选地，为10％Pd/C。
步骤(d)中，所述碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、氨水、碳酸铵、4-甲氧基吡啶、吡啶、4-二甲氨基吡啶等中的一种或多种；优选地，为碳酸钠。
步骤(d)中，所述氢化还原反应氢气的压力范围为0.1～4MPa；优选地，为1atm。
步骤(d)中，所述氢化还原反应的温度为0～60℃；优选地，为0℃。
步骤(d)中，所述氢化还原反应的时间为1～48h，优选地，为3h。
在一具体实施方式中，式(5)化合物的合成步骤包括：所述式(4)化合物、Pd/C、碱、氢气在所述第四溶剂中置换后，发生双键氢化还原反应，得到式(5)化合物。
步骤(e)中，所述A环羰基还原反应是指：式(5)化合物、还原剂溶解在第五溶剂中，发生A环羰基还原反应，得到式(6)化合物。
步骤(e)中，式(5)化合物、还原剂的摩尔比为1：(1～6)；优选地，为1：2。
步骤(e)中，所述第五溶剂选自甲醇、二氯甲烷、四氢呋喃、乙醇、水等中的一种或多种；优选地，为甲醇和二氯甲烷的混合溶液；进一步优选地，为体积比为1/1的甲醇和二氯甲烷的混合溶液。
步骤(e)中，所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、三叔丁氧基氢化铝锂等中的一种或多种；优选地，为硼氢化钠。
步骤(e)中，所述A环羰基还原反应的温度为0～30℃；优选地，为0℃。
步骤(e)中，所述A环羰基还原反应的时间为0.5～8h；优选地，为2h。
在一具体实施方式中，式(6)化合物的合成步骤包括：式(5)化合物、还原剂溶解在第五溶剂中，发生A环羰基还原反应，得到式(6)化合物。
步骤(f)中，所述水解反应是指：式(6)化合物、碱加入到在所述第六溶剂中，发生水解反应，反应完全后减压浓缩，加入水溶清，稀酸调节pH为3-4，抽滤，干燥，得到式(7)化合物(熊去氧胆酸)。
步骤(f)中，所述碱选自氢氧化锂一水合物、氢氧化锂、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾等中的一种或多种；优选地，为氢氧化钾。
步骤(f)中，所述式(6)化合物、碱的摩尔比为1：(0.1～4)；优选地，为1：2。
步骤(f)中，所述第六溶剂选自甲醇、乙醇、水、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃等中的一种或多种；优选地，为甲醇。
步骤(f)中，所述水解反应的温度为10～75℃；优选地，为25℃。
步骤(f)中，所述水解反应的时间为0.3～24h；优选地，为8h。
在一具体实施方式中，式(7)化合物的合成步骤包括：式(6)化合物、碱加入到在所述第六溶剂中，发生水解反应，反应完全后减压浓缩，加入水溶清，稀酸调节pH为3-4，抽滤，干燥，得到式(7)化合物(熊去氧胆酸)。
步骤(g)中，所述A环双键氢化还原反应是指：式(4)化合物、Pd/C、甲酸铵溶解在第七溶剂中，发生A环双键氢化还原反应，得到式(8)化合物。
步骤(g)中，所述式(4)化合物、甲酸铵的摩尔比为1：(1～10)；优选地，为1：5。
步骤(g)中，所述Pd/C选自5％Pd/C、10％Pd/C等中的一种或两种；优选地，为10％Pd/C。
步骤(g)中，所述式(4)化合物、Pd/C的质量比为1：(0.02～0.1)；优选地，为1：0.05。
步骤(g)中，所述第七溶剂选自甲醇、乙醇等中的一种或两种；优选地，为甲醇。
步骤(g)中，所述A环双键氢化还原反应的温度为25～78℃；优选地，为65℃。
步骤(g)中，所述A环双键氢化还原反应的时间为2～10h；优选地，为4h。
在一具体实施方式中，式(8)化合物的合成步骤包括：式(4)化合物、Pd/C、甲酸铵溶解在第七溶剂中，发生A环双键氢化还原反应，得到式(8)化合物。
步骤(h)中，所述还原和水解一锅反应是指：式(8)化合物、碱、雷尼镍、还原剂、第八溶剂加入反应釜中，充入氢气，反应结束后抽滤，反应液减压浓缩，加水溶清，稀酸调节pH为3-4，抽滤，干燥，得到式(7)化合物。
步骤(h)中，所述式(8)化合物、碱、还原剂的摩尔比为1：(2～5)：(1～5)；优选地，为1：2.5：2.88。
步骤(h)中，所述式(8)化合物、雷尼镍的质量比为1：(0.1～5)；优选地，为1：1。
步骤(h)中，所述第八溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、异丙醇、叔丁醇、甲醇、乙醇等中的一种或多种；优选地，为异丙醇。
步骤(h)中，所述碱选自叔丁醇钠、叔丁醇钾、乙醇钠、甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾等中的一种或多种；优选地，为叔丁醇钾。
步骤(h)中，所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾等中的一种或两种；优选地，为硼氢化钾。
步骤(h)中，所述还原和水解一锅反应的温度为20～100℃；优选地，为50℃。
步骤(h)中，所述还原和水解一锅反应的时间为12～48h；优选地，为20h。
步骤(h)中，所述反应在氢气加压的条件下进行，所述氢气的压力范围为0.1～10MPa；优选地，为4MPa。
在一具体实施方式中，式(7)化合物的合成步骤包括：式(8)化合物、碱、雷尼镍、还原剂、第八溶剂加入反应釜中，充入氢气，反应结束后抽滤，反应液减压浓缩，加水溶清，稀酸调节pH为3-4，抽滤，干燥，得到式(7)化合物。
与现有技术相比，本发明提供的一种植物源熊去氧胆酸的新的合成方法，合成思路新颖；并且所用起始原料BA为植物源，很好地避免了现有技术中致病菌和病毒的感染问题；在A环双键及羰基还原上筛选了不同的方法，最终能以较高收率得到熊去氧胆酸。
本发明还提供了如式(2a)、式(2b)、式(3a)、式(3b)、式(4b)、式(5b)和式(8a)所示的化合物：
本发明的有益效果包括，本发明植物源熊去氧胆酸的合成方法，所用原料为植物源来源，安全性高，避免了致病菌和病毒的感染问题，并且反应操作简便、环境友好。
具体实施方式
结合以下具体实施例，对本发明作进一步详细说明，实施本发明的过程、条件、试剂、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。
实施例一式(2)化合物的制备
于单口烧瓶中加入式(1a)化合物(3.98g,10mmol)、四氢呋喃(39mL)、DMAP(244mg,2mmol)，0℃滴加乙酸酐(2.04g,20mmol)，25℃反应1h，TLC检测原料反应完全后，加入饱和氯化铵(5mL)淬灭反应，减压浓缩，然后加入乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)萃取，饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析纯化(PE/EA＝5/1,v/v)，得到式(2a)化合物(3.77g，白色固体)，摩尔收率85.7％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.87(dd,J＝15.6,9.0Hz,1H),5.92(d,J＝2.4Hz,1H),5.77(dd,J＝15.6,0.9Hz,1H),5.65(s,1H),3.74(s,3H),2.68–2.60(m,1H),2.51–2.24(m,5H),2.20(s,3H),2.06–1.95(m,2H),1.79–1.74(m,1H),1.69–1.49(m,6H),1.45–1.36(m,2H),1.29–1.24(m,4H),1.20(s,3H),1.12(d,J＝6.7Hz,3H),0.76(s,3H).
于单口烧瓶中加入式(1b)化合物(4.12g,10mmol)、四氢呋喃(41mL)、DMAP(244mg,2mmol)，0℃滴加乙酸酐(2.04g,20mmol)，25℃反应1h，TLC检测原料反应完全后，加入饱和氯化铵(5mL)淬灭反应，减压浓缩，然后加入乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)萃取，饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析纯化(PE/EA＝5/1,v/v)，得到式(2b)化合物(3.91g，白色固体)，摩尔收率86.1％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.83(dd,J＝15.6,9.0Hz,1H),5.89(d,J＝2.4Hz,1H),5.73(d,J＝15.6Hz,1H),5.61(s,1H),4.16(q,J＝7.1Hz,2H),2.64–2.57(m,1H),2.42–2.24(m,4H),2.17(s,3H),2.06–1.91(m,2H),1.80–1.68(m,2H),1.65–1.47(m,4H),1.42–1.35(m,2H),1.28(d,J＝7.1Hz,3H),1.26–1.19(m,3H),1.16(s,3H),1.09(d,J＝6.6Hz,3H),0.73(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ201.29,168.52,167.06,160.55,155.77,154.45,124.64,119.15,115.69,60.15,53.78,50.50,49.09,45.73,43.85,39.52,38.66,36.06,33.06,28.29,26.35,25.22,21.49,21.12,19.46,16.78,14.29,12.34.
于单口烧瓶中加入式(1b)化合物(4.12g,10mmol)、乙酸乙酯(41mL)、二异丙基乙基胺(258mg,2mmol)，0℃滴加乙酸酐(2.04g,20mmol)，20℃反应1h，TLC检测原料反应完全后，加入饱和氯化铵(5mL)淬灭反应，减压浓缩，然后加入乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)萃取，饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析纯化(PE/EA＝5/1,v/v)，得到式(2b)化合物(3.82g，白色固体)，摩尔收率84％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.83(dd,J＝15.6,9.0Hz,1H),5.89(d,J＝2.4Hz,1H),5.73(d,J＝15.6Hz,1H),5.61(s,1H),4.16(q,J＝7.1Hz,2H),2.64–2.57(m,1H),2.42–2.24(m,4H),2.17(s,3H),2.06–1.91(m,2H),1.80–1.68(m,2H),1.65–1.47(m,4H),1.42–1.35(m,2H),1.28(d,J＝7.1Hz,3H),1.26–1.19(m,3H),1.16(s,3H),1.09(d,J＝6.6Hz,3H),0.73(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ201.29,168.52,167.06,160.55,155.77,154.45,124.64,119.15,115.69,60.15,53.78,50.50,49.09,45.73,43.85,39.52,38.66,36.06,33.06,28.29,26.35,25.22,21.49,21.12,19.46,16.78,14.29,12.34.
实施例二式(3)化合物的制备
于单口烧瓶中加入式(2a)化合物(2.9g,6.6mmol)、二氯甲烷(21mL)、甲醇(10.5mL)、七水合三氯化铈(2.7g,7.26mmol)，0℃分批加入硼氢化钠(550mg,14.5mmol)，0℃反应3h，TLC检测原料反应完全后，加入丙酮(2mL)淬灭反应，减压浓缩，然后加入二氯甲烷(50mL)和水(50mL)萃取，饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析纯化(PE/EA＝4/1,v/v)，得到式(3a)化合物(2.5g，白色固体)，摩尔收率86.3％。
于单口烧瓶中加入式(2b)化合物(3g,6.6mmol)、二氯甲烷(21mL)、甲醇(10.5mL)、七水合三氯化铈(2.7g,7.26mmol)，0℃分批加入硼氢化钠(550mg,14.5mmol)，0℃反应3h，TLC检测原料反应完全后，加入丙酮(2mL)淬灭反应，减压浓缩，然后加入二氯甲烷(50mL)和水(50mL)萃取，饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析纯化(PE/EA＝4/1,v/v)，得到式(3b)化合物(2.57g，白色固体)，摩尔收率85.7％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ6.81(dd,J＝15.6,9.0Hz,1H),5.78–5.65(m,2H),5.30(d,J＝3.0Hz,1H),4.15(q,J＝7.1Hz,2H),3.91(dd,J＝7.9,3.0Hz,1H),2.48–2.40(m,1H),2.28–2.24(m,1H),2.12(d,J＝1.8Hz,4H),2.00–1.96(m,1H),1.86–1.80(m,1H),1.79–1.70(m,2H),1.61–1.52(m,2H),1.47–1.41(m,2H),1.30–1.11(m,10H),1.08(d,J＝6.6Hz,3H),1.03(s,3H),0.73(s,3H).13CNMR(150MHz,CDCl3)δ169.19,167.09,154.55,149.29,141.70,126.34,119.07,116.18,72.98,60.15,55.81,54.37,47.08,43.29,41.02,39.65,39.39,34.82,33.35,28.33,26.07,24.81,21.38,21.08,19.31,18.68,14.28,12.20.
于单口烧瓶中加入式(2b)化合物(3g,6.6mmol)、二氯甲烷(16mL)、甲醇(16mL)、七水合三氯化铈(2.7g,7.26mmol)，0℃分批加入硼氢化钠(550mg,14.5mmol)，10℃反应3h，TLC检测原料反应完全后，加入丙酮(2mL)淬灭反应，减压浓缩，然后加入二氯甲烷(50mL)和水(50mL)萃取，饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析纯化(PE/EA＝4/1,v/v)，得到式(3b)化合物(2.52g，白色固体)，摩尔收率83.8％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ6.81(dd,J＝15.6,9.0Hz,1H),5.78–5.65(m,2H),5.30(d,J＝3.0Hz,1H),4.15(q,J＝7.1Hz,2H),3.91(dd,J＝7.9,3.0Hz,1H),2.48–2.40(m,1H),2.28–2.24(m,1H),2.12(d,J＝1.8Hz,4H),2.00–1.96(m,1H),1.86–1.80(m,1H),1.79–1.70(m,2H),1.61–1.52(m,2H),1.47–1.41(m,2H),1.30–1.11(m,10H),1.08(d,J＝6.6Hz,3H),1.03(s,3H),0.73(s,3H).13CNMR(150MHz,CDCl3)δ169.19,167.09,154.55,149.29,141.70,126.34,119.07,116.18,72.98,60.15,55.81,54.37,47.08,43.29,41.02,39.65,39.39,34.82,33.35,28.33,26.07,24.81,21.38,21.08,19.31,18.68,14.28,12.20.
于单口烧瓶中加入式(2b)化合物(3g,6.6mmol)、二氯甲烷(21mL)、甲醇(10.5mL)、七水合三氯化铈(2.7g,7.26mmol)，0℃分批加入硼氢化钾(702mg,13mmol)，0℃反应3h，TLC检测原料反应完全后，加入丙酮(2mL)淬灭反应，减压浓缩，然后加入二氯甲烷(50mL)和水(50mL)萃取，饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析纯化(PE/EA＝4/1,v/v)，得到式(3b)化合物(2.50g，白色固体)，摩尔收率83.1％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ6.81(dd,J＝15.6,9.0Hz,1H),5.78–5.65(m,2H),5.30(d,J＝3.0Hz,1H),4.15(q,J＝7.1Hz,2H),3.91(dd,J＝7.9,3.0Hz,1H),2.48–2.40(m,1H),2.28–2.24(m,1H),2.12(d,J＝1.8Hz,4H),2.00–1.96(m,1H),1.86–1.80(m,1H),1.79–1.70(m,2H),1.61–1.52(m,2H),1.47–1.41(m,2H),1.30–1.11(m,10H),1.08(d,J＝6.6Hz,3H),1.03(s,3H),0.73(s,3H).13CNMR(150MHz,CDCl3)δ169.19,167.09,154.55,149.29,141.70,126.34,119.07,116.18,72.98,60.15,55.81,54.37,47.08,43.29,41.02,39.65,39.39,34.82,33.35,28.33,26.07,24.81,21.38,21.08,19.31,18.68,14.28,12.20.
实施例三式(4)化合物的制备
于单口烧瓶中加入式(3a)化合物(1.93g,4.38mmol)、四氢呋喃(20mL)，0℃加入LiOH.H2O的水溶液(220mg,5.25mmol,2mL)，25℃反应12h，TLC检测原料反应完全后，加入饱和氯化铵(5mL)淬灭反应，加入乙酸乙酯(20mL)和水(40mL)萃取，饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析纯化(PE/EA＝2/1,v/v)，得到式(4a)化合物(1.53g，白色固体)，摩尔收率87.1％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.84(dd,J＝15.6,9.0Hz,1H),5.83–5.73(m,2H),3.73(s,3H),3.48–3.44(m,1H),2.55(dd,J＝14.1,5.2Hz,1H),2.49–2.27(m,4H),2.08–2.02(m,2H),1.93(d,J＝4.7Hz,1H),1.90–1.83(m,1H),1.70–1.44(m,5H),1.33–1.19(m,7H),1.11(d,J＝6.6Hz,3H),0.99–0.93(m,1H),0.77(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ199.41,167.77,167.47,154.66,124.62,118.78,74.64,54.98,53.96,51.45,50.64,43.66,43.05,42.16,39.50,39.29,37.98,35.63,33.94,28.49,26.94,20.93,19.39,17.31,12.34.
于单口烧瓶中加入式(3a)化合物(1.93g,4.38mmol)、四氢呋喃(20mL)，0℃加入碳酸钾的水溶液(604mg,5.25mmol,4mL)，25℃反应12h，TLC检测原料反应完全后，加入饱和氯化铵(5mL)淬灭反应，加入乙酸乙酯(20mL)和水(40mL)萃取，饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析纯化(PE/EA＝2/1,v/v)，得到式(4a)化合物(1.52g，白色固体)，摩尔收率86.5％。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ6.84(dd,J＝15.6,9.0Hz,1H),5.83–5.73(m,2H),3.73(s,3H),3.48–3.44(m,1H),2.55(dd,J＝14.1,5.2Hz,1H),2.49–2.27(m,4H),2.08–2.02(m,2H),1.93(d,J＝4.7Hz,1H),1.90–1.83(m,1H),1.70–1.44(m,5H),1.33–1.19(m,7H),1.11(d,J＝6.6Hz,3H),0.99–0.93(m,1H),0.77(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ199.41,167.77,167.47,154.66,124.62,118.78,74.64,54.98,53.96,51.45,50.64,43.66,43.05,42.16,39.50,39.29,37.98,35.63,33.94,28.49,26.94,20.93,19.39,17.31,12.34.
于单口烧瓶中加入式(3b)化合物(2g,4.38mmol)、四氢呋喃(20mL)，0℃加入LiOH.H2O的水溶液(221mg,5.25mmol,2mL)，25℃反应12h，TLC检测原料反应完全后，加入饱和氯化铵(5mL)淬灭反应，加入乙酸乙酯(20mL)和水(40mL)萃取，饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析纯化(PE/EA＝2/1,v/v)，得到式(4b)化合物(1.61g，白色固体)，摩尔收率88.2％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ6.75(dd,J＝15.5,9.0Hz,1H),5.79(d,J＝15.5Hz,1H),5.64(d,J＝1.6Hz,1H),4.54(d,J＝6.9Hz,1H),4.10(q,J＝7.1Hz,2H),3.17–3.12(m,1H),2.46–2.26(m,4H),2.18–2.11(m,1H),2.00–1.87(m,3H),1.59–1.47(m,4H),1.44–1.34(m,2H),1.27–1.10(m,10H),1.05(d,J＝6.6Hz,3H),0.90–0.84(m,1H),0.71(s,3H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ198.55,169.09,166.47,155.07,123.87,119.21,73.92,60.15,55.27,53.87,50.57,43.50,43.03,42.84,39.33,39.31,38.04,35.53,34.08,28.57,27.20,21.02,19.64,17.31,14.62,12.59.
实施例四式(5)化合物的制备
于单口烧瓶中加入式(4a)化合物(400mg,1mmol)、二氯甲烷(5mL)、甲醇(5mL)、水(0.5mL)、碳酸钠(21mg，0.2mmol)和10％Pd/C(20mg)，氢气1atm，0℃反应3h，TLC检测原料反应完全后，滤除Pd/C，滤液减压浓缩，柱层析纯化(PE/EA＝3/1,v/v)，得到式(5a)化合物(307mg，白色固体)，摩尔收率76％。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ3.67(s,3H),3.64–3.58(m,1H),2.53(t,J＝14.4Hz,1H),2.42–2.15(m,6H),2.07–2.02(m,2H),1.94–1.89(m,2H),1.87–1.80(m,3H),1.65–1.60(m,1H),1.56–1.40(m,7H),1.39–1.31(m,2H),1.30–1.19(m,2H),1.10(t,J＝9.5Hz,1H),1.06(s,3H),0.94(d,J＝6.5Hz,3H),0.72(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ212.07,174.72,70.82,55.69,54.90,51.53,44.39,43.78,43.39,43.14,39.99,39.41,37.03,36.38,36.20,35.23,34.42,31.04,30.99,28.55,26.82,22.68,21.65,18.39,12.14.
于单口烧瓶中加入式(4a)化合物(400mg,1mmol)、二氯甲烷(5mL)、甲醇(5mL)、水(0.5mL)、吡啶(16mg，0.2mmol)和10％Pd/C(20mg)，氢气1atm，0℃反应3h，TLC检测原料反应完全后，滤除Pd/C，滤液减压浓缩，柱层析纯化(PE/EA＝3/1,v/v)，得到式(5a)化合物(281mg，白色固体)，摩尔收率69.9％。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ3.67(s,3H),3.64–3.58(m,1H),2.53(t,J＝14.4Hz,1H),2.42–2.15(m,6H),2.07–2.02(m,2H),1.94–1.89(m,2H),1.87–1.80(m,3H),1.65–1.60(m,1H),1.56–1.40(m,7H),1.39–1.31(m,2H),1.30–1.19(m,2H),1.10(t,J＝9.5Hz,1H),1.06(s,3H),0.94(d,J＝6.5Hz,3H),0.72(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ212.07,174.72,70.82,55.69,54.90,51.53,44.39,43.78,43.39,43.14,39.99,39.41,37.03,36.38,36.20,35.23,34.42,31.04,30.99,28.55,26.82,22.68,21.65,18.39,12.14.
于单口烧瓶中加入式(4a)化合物(400mg,1mmol)、二氯甲烷(10mL)、甲醇(5mL)、水(0.5mL)、碳酸氢钠(17mg，0.2mmol)和10％Pd/C(20mg)，氢气1atm，0℃反应3h，TLC检测原料反应完全后，滤除Pd/C，滤液减压浓缩，柱层析纯化(PE/EA＝3/1,v/v)，得到式(5a)化合物(297mg，白色固体)，摩尔收率73.9％。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ3.67(s,3H),3.64–3.58(m,1H),2.53(t,J＝14.4Hz,1H),2.42–2.15(m,6H),2.07–2.02(m,2H),1.94–1.89(m,2H),1.87–1.80(m,3H),1.65–1.60(m,1H),1.56–1.40(m,7H),1.39–1.31(m,2H),1.30–1.19(m,2H),1.10(t,J＝9.5Hz,1H),1.06(s,3H),0.94(d,J＝6.5Hz,3H),0.72(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ212.07,174.72,70.82,55.69,54.90,51.53,44.39,43.78,43.39,43.14,39.99,39.41,37.03,36.38,36.20,35.23,34.42,31.04,30.99,28.55,26.82,22.68,21.65,18.39,12.14.
于单口烧瓶中加入式(4a)化合物(400mg,1mmol)、二氯甲烷(5mL)、甲醇(5mL)、水(0.5mL)、碳酸铵(19mg，0.2mmol)和10％Pd/C(30mg)，氢气1atm，10℃反应3h，TLC检测原料反应完全后，滤除Pd/C，滤液减压浓缩，柱层析纯化(PE/EA＝3/1,v/v)，得到式(5a)化合物(268mg，白色固体)，摩尔收率66.7％。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ3.67(s,3H),3.64–3.58(m,1H),2.53(t,J＝14.4Hz,1H),2.42–2.15(m,6H),2.07–2.02(m,2H),1.94–1.89(m,2H),1.87–1.80(m,3H),1.65–1.60(m,1H),1.56–1.40(m,7H),1.39–1.31(m,2H),1.30–1.19(m,2H),1.10(t,J＝9.5Hz,1H),1.06(s,3H),0.94(d,J＝6.5Hz,3H),0.72(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ212.07,174.72,70.82,55.69,54.90,51.53,44.39,43.78,43.39,43.14,39.99,39.41,37.03,36.38,36.20,35.23,34.42,31.04,30.99,28.55,26.82,22.68,21.65,18.39,12.14.
于单口烧瓶中加入式(4b)化合物(415mg,1mmol)、二氯甲烷(5mL)、甲醇(5mL)、水(0.5mL)、碳酸钠(21mg，0.2mmol)和10％Pd/C(20mg)，氢气1atm，0℃反应3h，TLC检测原料反应完全后，滤除Pd/C，滤液减压浓缩，柱层析纯化(PE/EA＝3/1,v/v)，得到式(5b)化合物(321mg，白色固体)，摩尔收率76.9％。
实施例五式(6)化合物的制备
于单口烧瓶中加入式(5a)化合物(404mg,1mmol)、二氯甲烷(5mL)和甲醇(5mL)，0℃加入NaBH4(76mg,2mmol)，0℃反应2h，TLC检测原料反应完全后，加入丙酮(1mL)淬灭反应，滤液减压浓缩，柱层析纯化(PE/EA＝2/1,v/v)，得到式(6a)化合物(353mg，白色固体)，摩尔收率87.1％。1HNMR(600MHz,CDCl3)δ3.67(s,3H),3.61–3.56(m,2H),2.38–2.33(m,1H),2.25–2.20(m,1H),2.02–1.98(m,1H),1.92–1.87(m,2H),1.84–1.77(m,4H),1.70–1.64(m,2H),1.62–1.57(m,2H),1.54–1.40(m,7H),1.36–1.24(m,6H),1.16(dd,J＝12.9,3.9Hz,1H),1.10–1.01(m,2H),0.96–0.91(m,5H),0.68(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ174.77,71.38,71.32,55.75,54.92,51.52,43.76,43.74,42.45,40.14,39.21,37.30,36.89,35.27,34.94,34.07,31.08,31.02,30.31,28.60,26.89,23.40,21.18,18.38,12.13.
于单口烧瓶中加入式(5a)化合物(404mg,1mmol)、四氢呋喃(5mL)和甲醇(5mL)，0℃加入NaBH4(76mg,2mmol)，0℃反应2h，TLC检测原料反应完全后，加入丙酮(1mL)淬灭反应，滤液减压浓缩，柱层析纯化(PE/EA＝2/1,v/v)，得到式(6a)化合物(324mg，白色固体)，摩尔收率79.8％。1HNMR(600MHz,CDCl3)δ3.67(s,3H),3.61–3.56(m,2H),2.38–2.33(m,1H),2.25–2.20(m,1H),2.02–1.98(m,1H),1.92–1.87(m,2H),1.84–1.77(m,4H),1.70–1.64(m,2H),1.62–1.57(m,2H),1.54–1.40(m,7H),1.36–1.24(m,6H),1.16(dd,J＝12.9,3.9Hz,1H),1.10–1.01(m,2H),0.96–0.91(m,5H),0.68(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ174.77,71.38,71.32,55.75,54.92,51.52,43.76,43.74,42.45,40.14,39.21,37.30,36.89,35.27,34.94,34.07,31.08,31.02,30.31,28.60,26.89,23.40,21.18,18.38,12.13.
于单口烧瓶中加入式(5a)化合物(404mg,1mmol)、二氯甲烷(10mL)和甲醇(5mL)，0℃加入KBH4(135mg,2.5mmol)，0℃反应2h，TLC检测原料反应完全后，加入丙酮(1mL)淬灭反应，滤液减压浓缩，柱层析纯化(PE/EA＝2/1,v/v)，得到式(6a)化合物(333mg，白色固体)，摩尔收率82.1％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ3.67(s,3H),3.61–3.56(m,2H),2.38–2.33(m,1H),2.25–2.20(m,1H),2.02–1.98(m,1H),1.92–1.87(m,2H),1.84–1.77(m,4H),1.70–1.64(m,2H),1.62–1.57(m,2H),1.54–1.40(m,7H),1.36–1.24(m,6H),1.16(dd,J＝12.9,3.9Hz,1H),1.10–1.01(m,2H),0.96–0.91(m,5H),0.68(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ174.77,71.38,71.32,55.75,54.92,51.52,43.76,43.74,42.45,40.14,39.21,37.30,36.89,35.27,34.94,34.07,31.08,31.02,30.31,28.60,26.89,23.40,21.18,18.38,12.13.
于单口烧瓶中加入式(5b)化合物(416mg,1mmol)、二氯甲烷(5mL)和甲醇(5mL)，0℃加入NaBH4(76mg,2mmol)，0℃反应2h，TLC检测原料反应完全后，加入丙酮(1mL)淬灭反应，滤液减压浓缩，柱层析纯化(PE/EA＝2/1,v/v)，得到式(6b)化合物(358mg，白色固体)，摩尔收率85.6％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ4.11(q,J＝7.1Hz,2H),3.61–3.56(m,2H),2.35–2.31(m,1H),2.24–2.17(m,1H),2.01–1.98(m,1H),1.94–1.86(m,1H),1.85–1.73(m,4H),1.70–1.64(m,2H),1.63–1.60(m,2H),1.59–1.57(m,1H),1.56–1.54(m,1H),1.51(q,J＝2.9Hz,1H),1.48(d,J＝5.9Hz,1H),1.43(q,J＝6.2,4.2Hz,3H),1.41–1.38(m,1H),1.37–1.31(m,2H),1.30–1.27(m,1H),1.27–1.21(m,5H),1.16–1.11(m,1H),1.07(t,J＝9.6Hz,1H),1.04–0.99(m,1H),0.94(s,3H),0.92(d,J＝6.5Hz,3H),0.67(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ174.31,71.47,71.39,60.22,55.73,54.92,43.80,43.77,42.45,40.14,39.18,37.32,36.83,35.25,34.94,34.09,31.34,31.02,30.36,28.60,26.90,23.39,21.18,18.40,14.27,12.13.
实施例六式(8)化合物的制备
于单口烧瓶中依次加入式(4a)化合物(400mg,1mmol)、甲醇(20mL)、甲酸铵(315mg,5mmol)、10％的Pd/C(21mg)，N2保护，回流反应4h，TLC检测原料反应完全后，滤除Pd/C和盐，滤液减压浓缩，柱层析纯化(PE/EA＝4/1,v/v)，得到式(8a)化合物(275mg，白色固体)，摩尔收率69％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.86(dd,J＝15.6,9.0Hz,1H),5.77(d,J＝15.6Hz,1H),3.74(s,3H),3.65–3.60(m,1H),2.54(dd,J＝15.4,13.6Hz,1H),2.32–2.26(m,2H),2.24–2.18(m,2H),2.07–2.03(m,2H),1.95–1.91(m,1H),1.87–1.81(m,2H),1.79–1.73(m,1H),1.65–1.62(m,1H),1.56–1.42(m,6H),1.32–1.25(m,4H),1.12(d,J＝6.6Hz,3H),1.07(s,3H),0.76(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ211.90,167.47,154.71,118.76,70.81,55.50,54.13,51.43,44.36,44.02,43.41,43.13,39.85,39.54,39.46,37.02,36.38,36.28,34.45,28.43,26.85,22.68,21.62,19.40,12.44.
于单口烧瓶中依次加入式(4b)化合物(415mg,1mmol)、甲醇(20mL)、甲酸铵(315mg,5mmol)、10％的Pd/C(21mg)，N2保护，回流反应4h，TLC检测原料反应完全后，滤除Pd/C和盐，滤液减压浓缩，柱层析纯化(PE/EA＝4/1,v/v)，得到式(8b)化合物(271mg，白色固体)，摩尔收率65％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ6.85(dd,J＝15.6,9.0Hz,1H),5.77(dd,J＝15.6,0.8Hz,1H),4.20(q,J＝7.1Hz,2H),3.71–3.58(m,1H),2.62–2.49(m,1H),2.27–2.32(m,2H),2.25–2.17(m,2H),2.08–2.04(m,2H),1.97–1.91(m,1H),1.87–1.75(m,3H),1.66–1.64(m,1H),1.58–1.52(m,4H),1.49–1.42(m,3H),1.32–1.26(m,6H),1.12(d,J＝6.6Hz,3H),1.08(s,3H),0.77(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ211.87,167.08,154.38,119.19,70.83,60.19,55.51,54.15,44.37,44.02,43.42,43.14,39.86,39.52,39.46,37.03,36.39,36.27,34.45,28.46,26.86,22.69,21.62,19.40,14.29,12.44.
实施例七式(7)化合物(熊去氧胆酸)的制备
于单口烧瓶中加入式(6a)化合物(406mg,1mmol)、甲醇(10mL)和氢氧化钾(112mg,2mmol)，25℃反应8h，TLC检测原料反应完全后，减压浓缩，加入水溶清，稀盐酸酸化，抽滤，柱层析纯化(PE/EA＝1/1,v/v)，得到式(7)化合物熊去氧胆酸(377mg，白色固体)，摩尔收率96％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.94(s,1H),4.46(s,1H),3.88(d,J＝6.7Hz,1H),3.35-3.24(m,2H),2.26-2.19(m,1H),2.13-2.05(m,1H),1.95-1.81(m,2H),1.78-1.63(m,4H),1.51-1.42(m,3H),1.41-1.28(m,7H),1.23-1.08(m,6H),1.05-0.91(m,2H),0.88(d,J＝6.5Hz,6H),0.61(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ174.93,69.75,69.46,55.87,54.70,43.11,43.02,42.20,39.94,39.84,39.73,38.75,37.75,37.28,34.88,33.78,30.78,30.26,28.21,26.75,23.34,20.89,18.32,12.06.
于单口烧瓶中加入式(6b)化合物(421mg,1mmol)、甲醇(10mL)和氢氧化钾(112mg,2mmol)，25℃反应8h，TLC检测原料反应完全后，减压浓缩，加入水溶清，稀盐酸酸化，抽滤，柱层析纯化(PE/EA＝1/1,v/v)，得到式(7)化合物熊去氧胆酸(384mg，白色固体)，摩尔收率97.9％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.94(s,1H),4.46(s,1H),3.88(d,J＝6.7Hz,1H),3.35-3.24(m,2H),2.26-2.19(m,1H),2.13-2.05(m,1H),1.95-1.81(m,2H),1.78-1.63(m,4H),1.51-1.42(m,3H),1.41-1.28(m,7H),1.23-1.08(m,6H),1.05-0.91(m,2H),0.88(d,J＝6.5Hz,6H),0.61(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ174.93,69.75,69.46,55.87,54.70,43.11,43.02,42.20,39.94,39.84,39.73,38.75,37.75,37.28,34.88,33.78,30.78,30.26,28.21,26.75,23.34,20.89,18.32,12.06.
于反应釜中依次加入式(8a)化合物(403mg,1mmol)、异丙醇(10mL)、叔丁醇钾(281mg,2.5mmol)、Raney Ni(410mg)和硼氢化钾(155mg,2.88mmol)，H2压力4MPa，50℃反应20h，TLC检测原料反应完全后，滤除Raney Ni，滤液减压浓缩，加入水溶清，稀盐酸酸化，抽滤，柱层析纯化(PE/EA＝1/1,v/v)，得到式(7)化合物熊去氧胆酸(249mg，白色固体)，摩尔收率63.5％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.94(s,1H),4.46(s,1H),3.88(d,J＝6.7Hz,1H),3.35-3.24(m,2H),2.26-2.19(m,1H),2.13-2.05(m,1H),1.95-1.81(m,2H),1.78-1.63(m,4H),1.51-1.42(m,3H),1.41-1.28(m,7H),1.23-1.08(m,6H),1.05-0.91(m,2H),0.88(d,J＝6.5Hz,6H),0.61(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ174.93,69.75,69.46,55.87,54.70,43.11,43.02,42.20,39.94,39.84,39.73,38.75,37.75,37.28,34.88,33.78,30.78,30.26,28.21,26.75,23.34,20.89,18.32,12.06.
于反应釜中依次加入式(8b)化合物(416mg,1mmol)、异丙醇(10mL)、叔丁醇钾(281mg,2.5mmol)、Raney Ni(410mg)和硼氢化钾(155mg,2.88mmol)，H2压力4MPa，50℃反应20h，TLC检测原料反应完全后，滤除Raney Ni，滤液减压浓缩，加入水溶清，稀盐酸酸化，抽滤，柱层析纯化(PE/EA＝1/1,v/v)，得到式(7)化合物熊去氧胆酸(267mg，白色固体)，摩尔收率68.1％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.94(s,1H),4.46(s,1H),3.88(d,J＝6.7Hz,1H),3.35-3.24(m,2H),2.26-2.19(m,1H),2.13-2.05(m,1H),1.95-1.81(m,2H),1.78-1.63(m,4H),1.51-1.42(m,3H),1.41-1.28(m,7H),1.23-1.08(m,6H),1.05-0.91(m,2H),0.88(d,J＝6.5Hz,6H),0.61(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ174.93,69.75,69.46,55.87,54.70,43.11,43.02,42.20,39.94,39.84,39.73,38.75,37.75,37.28,34.88,33.78,30.78,30.26,28.21,26.75,23.34,20.89,18.32,12.06.
于反应釜中依次加入式(8b)化合物(416mg,1mmol)、异丙醇(10mL)、叔丁醇钠(281mg,2.5mmol)、Raney Ni(410mg)和硼氢化钾(155mg,2.88mmol)，H2压力3MPa，60℃反应24h，TLC检测原料反应完全后，滤除Raney Ni，滤液减压浓缩，加入水溶清，稀盐酸酸化，抽滤，柱层析纯化(PE/EA＝1/1,v/v)，得到式(7)化合物熊去氧胆酸(255mg，白色固体)，摩尔收率65％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.94(s,1H),4.46(s,1H),3.88(d,J＝6.7Hz,1H),3.35-3.24(m,2H),2.26-2.19(m,1H),2.13-2.05(m,1H),1.95-1.81(m,2H),1.78-1.63(m,4H),1.51-1.42(m,3H),1.41-1.28(m,7H),1.23-1.08(m,6H),1.05-0.91(m,2H),0.88(d,J＝6.5Hz,6H),0.61(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ174.93,69.75,69.46,55.87,54.70,43.11,43.02,42.20,39.94,39.84,39.73,38.75,37.75,37.28,34.88,33.78,30.78,30.26,28.21,26.75,23.34,20.89,18.32,12.06.
Claims (11)
1.一种植物源熊去氧胆酸的合成方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
(a)在第一溶剂中，式(1)化合物经酯化反应，得到式(2)化合物；
(b)在第二溶剂中，式(2)化合物经B环羰基还原反应，得到式(3)化合物；
(c)在第三溶剂中，式(3)化合物经A环酯水解反应，得到式(4)化合物；
(d)在第四溶剂中，式(4)化合物经双键氢化还原反应，得到式(5)化合物；
(e)在第五溶剂中，式(5)化合物经A环羰基还原反应，得到式(6)化合物；
(f)在第六溶剂中，式(6)化合物经侧链酯水解反应，得到如式(7)所示的熊去氧胆酸；
或，所述方法包括以下步骤：
(a)在第一溶剂中，式(1)化合物经酯化反应，得到式(2)化合物；
(b)在第二溶剂中，式(2)化合物经B环羰基还原反应，得到式(3)化合物；
(c)在第三溶剂中，式(3)化合物经A环酯水解反应，得到式(4)化合物；
(g)在第七溶剂中，式(4)化合物经A环双键氢化还原反应，得到式(8)化合物；
(h)在第八溶剂中，式(8)化合物经还原和水解一锅反应，得到如式(7)所示的熊去氧胆酸；
其中，所述方法的反应过程如路线(A)所示：
所述路线(A)中，R为烷基；R1为烷基。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，R为C1～C2的烷基；R1为甲基。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(a)中，所述酯化反应是指：式(1)化合物、羟基保护试剂、碱溶解在第一溶剂中，发生酯化反应，得到式(2)化合物；其中，所述式(1)化合物、羟基保护试剂、碱的摩尔比为1：(1-10)：(0.01-10)；和/或，所述第一溶剂选自2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、DMF、乙酸乙酯中的一种或多种；和/或，所述羟基保护试剂选自乙酸酐、丙酸酐、异丁酸酐、苯甲酸酐中的一种或多种；和/或，所述碱选自三乙胺、DMAP、二异丙基乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、咪唑中的一种或多种；和/或，所述酯化反应的温度为-20～60℃；和/或，所述酯化反应的时间为0.5～8h。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(b)中，所述B环羰基还原反应是指：式(2)化合物、还原剂、七水合三氯化铈溶解在第二溶剂中，发生B环羰基还原反应，得到式(3)化合物；所述式(2)化合物、七水合三氯化铈、还原剂的摩尔比为1：(0～2)：(1～5)；和/或，所述第二溶剂选自甲醇、二氯甲烷、四氢呋喃、乙醇、水中的一种或多种；和/或，所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、三叔丁氧基氢化铝锂中的一种或多种；和/或，所述B环羰基还原反应的温度为-20～30℃；和/或，所述B环羰基还原反应的时间为0.1～8h。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(c)中，所述A环酯水解反应是指：式(3)化合物、碱溶解在第三溶剂中，发生水解反应，得到式(4)化合物；其中，所述式(3)化合物、碱的摩尔比为1：(0.1～5)；和/或，所述第三溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、水中的一种或多种；和/或，所述碱选自氢氧化锂一水合物、氢氧化锂、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾中的一种或多种；和/或，所述水解反应的温度为0～40℃；和/或，所述水解反应的时间为0.5～24h。
6.权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(d)中，所述双键氢化还原反应具体为：所述式(4)化合物、Pd/C、碱、氢气在所述第四溶剂中置换后，发生双键氢化还原反应，得到式(5)化合物；其中，所述式(4)化合物、碱的摩尔比为1：(0.01～1)；和/或，所述式(4)化合物、Pd/C的质量比为1：(0.02～0.2)；和/或，所述第四溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、水中的一种或多种；和/或，所述Pd/C选自5％Pd/C、10％Pd/C中的一种或两种；和/或，所述碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、氨水、碳酸铵、4-甲氧基吡啶、吡啶、4-二甲氨基吡啶中的一种或多种；和/或，所述氢化还原反应氢气的压力范围为0.1～4MPa；和/或，所述氢化还原反应的温度为0～60℃；和/或，所述氢化还原反应的时间为1～48h。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(e)中，所述A环羰基还原反应是指：式(5)化合物、还原剂溶解在第五溶剂中，发生A环羰基还原反应，得到式(6)化合物；其中，式(3)化合物、还原剂的摩尔比为1：(1～6)；和/或，所述第五溶剂选自甲醇、二氯甲烷、四氢呋喃、乙醇、水中的一种或多种；和/或，所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、三叔丁氧基氢化铝锂中的一种或多种；和/或，所述A环羰基还原反应的温度为0～30℃；和/或，所述A环羰基还原反应的时间为0.5～8h。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(f)中，所述水解反应是指：式(6)化合物、碱加入到在所述第六溶剂中，发生水解反应，反应完全后减压浓缩，加入水溶清，稀酸调节pH为3-4，抽滤，干燥，得到式(7)所示的熊去氧胆酸；其中，所述碱选自氢氧化锂一水合物、氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钾、碳酸钾中的一种或多种；和/或，所述式(6)化合物、碱的摩尔比为1：(0.1～4)；和/或，所述第六溶剂选自甲醇、乙醇、水、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃中的一种或多种；和/或，所述水解反应的温度为10～75℃；和/或，所述水解反应的时间为0.3～24h。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(g)中，所述A环双键氢化还原反应是指：式(4)化合物、Pd/C、甲酸铵溶解在第七溶剂中，发生A环双键氢化还原反应，得到式(8)化合物；其中，式(4)化合物、甲酸铵的摩尔比为1：(1～10)；和/或，所述Pd/C选自5％Pd/C、10％Pd/C中的一种或两种；和/或，所述式(4)化合物、Pd/C的质量比为1：(0.02～0.1)；和/或，所述第七溶剂选自甲醇、乙醇中的一种或两种；和/或，所述A环双键氢化还原反应的温度为25～78℃；和/或，所述A环双键氢化还原反应的时间为2～10h。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(h)中，所述还原和水解一锅反应是指：式(8)化合物、碱、雷尼镍、还原剂、第八溶剂加入反应釜中，充入氢气，反应结束后抽滤，反应液减压浓缩，加水溶清，稀酸调节pH为3-4，抽滤，干燥，得到式(7)化合物；所述式(8)化合物、碱、还原剂的摩尔比为1：(2～5)：(1～5)；和/或，式(8)化合物、雷尼镍的质量比为1：(0.1～5)；和/或，所述第八溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、异丙醇、叔丁醇、甲醇、乙醇中的一种或多种；和/或，所述碱选自叔丁醇钠、叔丁醇钾、乙醇钠、甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种；和/或，所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾中的一种或两种；和/或，所述还原和水解一锅反应的温度为20～100℃；和/或，所述还原和水解一锅反应的时间为12～48h；和/或，所述反应在氢气加压的条件下进行，所述氢气的压力范围为0.1～10MPa。
11.一类化合物，其特征在于，所述化合物的结构分别如式(2a)、式(2b)、式(3a)、式(3b)、式(4b)、式(5b)和式(8a)所示：
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| CN202211293134.8A CN117917425A (zh) | 2022-10-21 | 2022-10-21 | 一种植物源熊去氧胆酸的合成方法 |
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| CN202211293134.8A CN117917425A (zh) | 2022-10-21 | 2022-10-21 | 一种植物源熊去氧胆酸的合成方法 |
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| CN202211293134.8A Pending CN117917425A (zh) | 2022-10-21 | 2022-10-21 | 一种植物源熊去氧胆酸的合成方法 |
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| CN (1) | CN117917425A (zh) |
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2022
- 2022-10-21 CN CN202211293134.8A patent/CN117917425A/zh active Pending
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