CN116355032A - 一种脱氧胆酸关键中间体的制备工艺 - Google Patents

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CN116355032A CN202111624081.9A CN202111624081A CN116355032A CN 116355032 A CN116355032 A CN 116355032A CN 202111624081 A CN202111624081 A CN 202111624081A CN 116355032 A CN116355032 A CN 116355032A
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俞雄
关灼斌
陈与华
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Abstract

本发明提供一种脱氧胆酸关键中间体的制备工艺。与现有技术相比，本发明提供的制备工艺有较高的反应选择性，转化率高，收率高，后处理操作简便，杂质较少，产品纯度高，工业化成本较低，具有较好的规模化应用前景。

Description

一种脱氧胆酸关键中间体的制备工艺
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种脱氧胆酸关键中间体的制备工艺。
背景技术
脱氧胆酸(3α,12α-二羟基-5β-胆甾烷-24-酸)是一种存在于胆汁中的游离胆汁酸，它具有较强的表面活性，能够破坏和溶解细胞膜。当将脱氧胆酸注入皮下脂肪组织时，它能物理学地破坏细胞的细胞膜从而引起脂肪溶解，产生小范围内的局部皮下脂肪组织溶解。在医美领域，脱氧胆酸注射液可用于治疗和改善成人中度至重度颏下脂肪的凸起(双下巴)，因此具有巨大的商业价值。除此之外，脱氧胆酸还可以与氨基酸及其类似物合成诸如牛磺酸脱氧胆酸等的复合物。
还可以将脱氧胆酸制成各种脱氧胆酸盐以作为药用辅料用于各种制剂，如片剂、注射剂等。然而，国内尚无药用级别的脱氧胆酸钠上市，并且市售的脱氧胆酸钠基本为动物提取，虽可用于配置细菌培养基、蛋白分析、用作离子型去垢剂及代替脑磷脂用于胆固醇絮状试验等，但无法作为药用辅料用于药物制剂中。因此，可用作药用辅料的脱氧胆酸及其盐的应用前景非常广泛，具有很大的市场价值。基于此，脱氧胆酸或其盐的关键中间体7-酮基胆酸(3α,12α-二羟基-7-酮-5β-胆甾烷-24-酸)或7-酮基胆酸酯(3α,12α-二羟基-7-酮-5β-胆甾烷-24-酸酯)的制备工艺引起越来越多研究者及企业的关注。
美国专利US2321598A公开了一种将胆酸直接用三氧化铬氧化得到7-酮基胆酸的方法，其中所用氧化剂为三氧化铬，反应溶剂为冰醋酸(反应式如下所示)。该方法的不足之处在于：反应选择性较差，3-OH和12-OH也会被部分氧化成碳基，导致得到的产品中杂质较多，纯度低。
Figure BDA0003439185870000021
Xiao-Long He等(a facile synthesis of ursodeoxycholic acid andobeticholic acid from cholic acid[J]Steroids.Volume 140,December 2018,Pages173-178)公开了一种7-酮基胆酸的新制备方法(反应式如下所示)。该方法采用丙酮/水作为反应溶剂，胆酸与NBS发生氧化得到7-酮基胆酸。该方法的缺陷在于反应转化率较低，底物剩余较多，反应不完全。
Figure BDA0003439185870000022
美国专利US2321598A公开了一种将胆酸直接用铬酸氧化得到7-酮基胆酸的方法。该方法存在反应选择性较低，氧化剂氧化性过强的缺陷，氧化剂的低选择性和过强的氧化性会导致多酮胆酸的生成，从而造成产品杂质较多，收率低，纯度低，工业化成本高。具体地，上述方法的反应式如下所示：
Figure BDA0003439185870000023
综上，亟需开发一种新的脱氧胆酸的关键中间体7-酮基胆酸或7-酮基胆酸酯的制备工艺。
发明内容
为了解决现有技术的不足，本发明提供一种脱氧胆酸关键中间体的制备工艺，本发明提供的制备工艺有较高的反应选择性，转化率高，收率高，后处理操作简便，杂质较少，产品纯度高，工业化成本较低，具有较好的规模化应用前景。
因此，本发明的一个目的是提供一种脱氧胆酸关键中间体的制备工艺；
本发明的另一目的是提供一种利用上述脱氧胆酸关键中间体的制备工艺制备脱氧胆酸的方法。
实现本发明上述目的的技术方案如下。
一方面，本发明提供一种脱氧胆酸关键中间体的制备工艺，所述制备工艺的反应路线如下：
Figure BDA0003439185870000031
其中，在所述制备工艺中，以化合物I为原料，在有机溶剂中以邻碘酰萘甲酸(INX)为氧化剂进行氧化反应得到化合物II；
其中，在化合物I和化合物II中，R基为选自氢、甲基、乙基、异丙基、丙基和丁基中的任一种，优选地为甲基。
在本发明的具体实施方案中，所述邻碘酰萘甲酸(INX)的结构如下所示：
Figure BDA0003439185870000032
进一步地，化合物I与邻碘酰萘甲酸(INX)的摩尔比为1：1.0～1：5.0，优选地为1：1.0～1：1.5，更优选地为1：1.5；
进一步地，所述有机溶剂为选自DMF、DMSO、THF和乙二醇中的一种或多种，优选地，所述有机溶剂为DMSO和THF的混合溶剂，更优选地，在所述DMSO和THF的混合溶剂中，DMSO与THF的体积比为4：1～8：1，进一步优选地为6:1；
进一步地，化合物I的反应浓度为20mg/ml-40mg/ml，优选地为28mg/ml-34mg/ml；更优选地为33.3mg/ml；
进一步地，所述氧化反应在20～100℃下进行，优选地在40～60℃下进行，更优选地在50℃下进行；更进一步地，所述氧化反应的时间为8～36h，优选地为8～12h，更优选地为12h。
进一步地，在氧化反应结束后，所述制备工艺还包括化合物II的后处理工艺，其中所述后处理工艺包括如下步骤：
i)向氧化反应结束后的反应液中加入纯化水，析晶，过滤；
ii)用乙酸乙酯洗涤步骤i)得到固体，饱和NaHCO3萃取分液，得有机相，析晶，抽滤，干燥即得。
进一步地，在上述后处理工艺的步骤ii)中，所述析晶所采用的有机溶剂选自正己烷、环己烷和正庚烷，优选地为正己烷。
在具体的实施方案中，本发明提供的脱氧胆酸关键中间体的制备工艺按照如下进行：
将摩尔比为1：1.5的化合物I和邻碘酰萘甲酸(INX)溶解在体积比为6:1的DMSO和THF的混合溶剂中，于50℃下反应12h，加入纯化水，析晶，过滤，固体用乙酸乙酯洗涤，饱和NaHCO3萃取分液，保留有机相，无水Na2SO4干燥后，滴加正己烷析晶，抽滤、干燥即得。
另一方面，本发明提供一种利用上述制备工艺制备脱氧胆酸的方法，所述方法的反应路线如下：
Figure BDA0003439185870000041
其中，R基为选自氢、甲基、乙基、异丙基、丙基和丁基中的任一种，优选地为甲基；
其中，所述方法包括如下步骤：
(1)氧化反应：使化合物I进行氧化反应得到化合物II，其中进行所述氧化反应采用的氧化剂为邻碘酰萘甲酸(INX)；
(2)还原反应：将步骤(1)得到的化合物II在水合肼和碱的条件下进行还原反应，得到脱氧胆酸(化合物III)。
优选地，在步骤(1)中，所述氧化反应在选自DMF、DMSO、THF和乙二醇的一种或多种的溶剂中进行，优选地在包含DMSO和THF的混合溶剂中进行；进一步优选地，在所述包含DMSO和THF的混合溶剂中，DMSO与THF的体积比为4：1～8：1，更进一步优选地为6:1；
优选地，化合物I的反应浓度为20mg/ml-40mg/ml，优选地为28mg/ml-34mg/ml；更优选地为33.3mg/ml；
优选地，所述氧化反应在20～100℃下进行，更优选地在40～60℃下进行；再优选地在50℃下进行；更进一步优选地，所述氧化反应的时间为8～36h，优选地为8～12h，更优选地为12h；
优选地，化合物I与邻碘酰萘甲酸(INX)的摩尔比值为1：1.0～1：5.0，优选地为1：1.0～1：1.5，更优选地为1：1.5；
优选地，在步骤(1)之后，步骤(2)之前，所述方法还包括化合物II的后处理工艺，其中所述后处理工艺包括如下步骤：
i)向氧化反应结束后的反应液中加入纯化水，析晶，过滤；
ii)用乙酸乙酯洗涤步骤i)得到固体，饱和NaHCO3萃取分液，得有机相，析晶，抽滤，干燥即得。
进一步地，在上述后处理工艺的步骤ii)中，所述析晶所采用的有机溶剂选自正己烷、环己烷和正庚烷，优选地为正己烷。
进一步地，在步骤(2)中，所述碱为无机碱，更优选地，所述碱选自KOH、NaOH和LiOH中的一种或多种，进一步优选地为KOH；
优选地，所述水合肼为50％(w/w)的水合肼；
优选地，化合物II与水合肼的摩尔比值为1：10～1：70，更优选地为1：20～1：30，进一步优选地为1：25；
优选地，化合物II与碱的摩尔比值为1：10～1：40，更优选1：20～1：40，进一步优选地为1：30；
优选地，在步骤(2)中，所述还原反应包括反应成腙和反应脱腙的步骤，进一步优选地，所述反应成腙在100～120℃，优选105～115℃下进行2～6h，优选3h；更进一步优选地，所述反应脱腙在140-220℃，优选175～195℃下进行2～6h，优选3h。在一些具体实施方案中，所述反应成腙在110℃下进行3h，所述反应脱腙在180℃下进行3h。
优选地，在步骤(2)中，所述还原反应在二乙二醇中进行。
进一步地，本发明提供的制备脱氧胆酸的方法还包括(3)脱氧胆酸的精制的步骤；优选地，所述脱氧胆酸的精制按照如下进行：将化合物III在55℃下溶于四氢呋喃中，滴加乙腈和二氯甲烷混合溶剂，析出白色固体，降温至室温后抽滤，即得脱氧胆酸。在一些具体的实施方案中，所述脱氧胆酸的精制按照如下进行：将化合物III在55℃下溶于四氢呋喃中，滴加体积比为1.5:1的乙腈和二氯甲烷混合溶剂，析出白色固体，降温至25℃后抽滤，即得脱氧胆酸。
与现有技术相比，本发明的优势至少包括以下方面：
本发明提供一种脱氧胆酸关键中间体的制备工艺，该工艺以胆酸或胆酸酯为底物，采用新型的氧化剂邻碘酰萘甲酸(INX)，通过控制特定的反应条件，从而对胆酸或胆酸酯中的7-OH进行高度选择性地氧化，而3-OH和12-OH则几乎不被氧化。因此本发明提供的制备工艺具有较高的反应选择性，转化率高，后处理操作简便，杂质较少，收率高，纯度高，工业化成本较低，具有较好的规模化应用前景。
对于本发明所采用的新型的氧化剂邻碘酰萘甲酸(INX)，发明人经研究发现，邻碘酰萘甲酸由于具有空间体积较大的萘环，改变了芳香环的骨架结构，在保留了传统催化剂邻碘酰苯甲酸(IBX)的氧化活性的同时又能提高该氧化剂对甾体等刚性结构底物不同位置羟基氧化的选择性，因此，INX具有较高的氧化反应选择性。
对于不同的反应底物，反应条件的控制尤为重要。采用胆酸甲酯进行氧化时，胆酸甲酯与邻碘酰萘甲酸的摩尔比值、氧化反应的温度与时间、反应体系中有机溶剂的选择，共同影响7位羟基氧化的反应收率和产品纯度。
附图说明
以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：
图1示出了本发明的提供的制备脱氧胆酸的方法的反应路线。
图2示出了化合物II(R为-CH3)的质谱图。
图3示出了化合物II(R为-CH3)的核磁氢谱图。
图4示出了化合物II(R为-CH3)的核磁碳谱图。
图5示出了化合物III的质谱图。
图6示出了化合物III的核磁氢谱图。
图7示出了化合物III的核磁碳谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读本发明公开的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
在本发明的实施例中，如无特殊说明，采用的反应路线如下所示：
Figure BDA0003439185870000071
实施例1～6：
(1)化合物II(R为-CH3)的合成：
将邻碘酰萘甲酸INX(具体用量见表1)溶解600ml DMSO和THF的混合溶剂(体积比6：1)中，再加入化合物I(R为-CH3)(20g，47.33mmol)，升温至50℃，搅拌反应12h，HPLC检测反应结束后，加入纯化水600ml，析出大量白色固体，抽滤，固体用乙酸乙酯200ml分3次洗涤，合并液相，加入100ml饱和NaHCO3搅拌后静置分液，保留有机相，无水Na2SO4干燥后，滴加500ml正己烷析晶，抽滤烘干得化合物II(R为-CH3)。对实施例3得到的化合物II进行表征，结果如图2-4所示，表征数据如下：ESI-MS m/z＝465.9[M+HCOO]-，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.49(d,J＝4.6Hz,1H),4.30(d,J＝4.0Hz,1H),3.80(d,J＝3.5Hz,1H),3.57(s,3H),3.36(ddd,J＝15.1,7.5,3.7Hz,1H),2.87(dd,J＝12.4,5.9Hz,1H),2.41(t,J＝11.6Hz,1H),2.32(ddd,J＝14.6,9.4,4.8Hz,1H),2.17(dtd,J＝24.9,12.3,10.6,5.5Hz,2H),2.07-1.95(m,1H),1.93-1.82(m,1H),1.81-1.53(m,7H),1.52-1.36(m,3H),1.34-1.14(m,4H),1.11(s,3H),1.09-0.80(m,6H),0.59(s,3H)ppm；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ211.31,173.70,70.04,69.13,51.12,48.77,45.91,45.39,45.26,45.05,40.20,37.42,35.30,34.77,34.30,33.83,30.68,30.44,29.66,29.21,27.26,23.99,22.59,16.95,12.45ppm.
表1
Figure BDA0003439185870000081
表1显示，化合物I与INX的摩尔比为1：0.5时，原料剩余较多，反应不完全；化合物I与INX的摩尔比在1：1.0～1：5.0时，化合物II的质量收率在90％左右；当摩尔比大于等于1：1.5时，化合物II的质量收率不再增加，但纯度有所下降；因此，化合物I与INX的摩尔比优选为1：1.0～1：1.5。
(2)化合物III的合成：
将化合物II(R为-CH3)(18.4g，43.75mmol)溶解在184ml二乙二醇中，加入KOH(73.6g，1.31mol)和50％水合肼(109.48g，1.09mol)，110℃反应3h，常压蒸出50％水合肼，升温至180℃反应3h，停止反应，加入552ml纯化水，缓慢滴加浓盐酸至酸性，析出白色固体，抽滤烘干得化合物III(15.4g白色固体，质量收率84％)。
(3)脱氧胆酸的精制：
将化合物III(15.4g，39.23mmol)在55℃下溶于77ml四氢呋喃中，滴加231ml乙腈和154ml二氯甲烷混合溶剂，析出白色固体，降温至室温25℃后抽滤得脱氧胆酸(14.1g，质量收率92％)。对实施例3得到的化合物III进行表征，结果如图5-7所示，表征数据如下：ESI-MS m/z＝391.5[M-H]-，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.91(s,1H),4.45(d,J＝4.3Hz,1H),4.19(d,J＝4.1Hz,1H),3.78(q,J＝3.1Hz,1H),3.36(s,1H),2.22(ddd,J＝15.1,9.6,5.2Hz,1H),2.09(ddd,J＝15.7,9.2,6.8Hz,1H),1.77(qt,J＝9.0,4.3Hz,4H),1.69-1.42(m,6H),1.41-1.24(m,8H),1.18(td,J＝11.3,9.4,6.3Hz,3H),1.02(ddd,J＝25.7,13.0,4.5Hz,2H),0.91(d,J＝6.4Hz,3H),0.87(d,J＝3.3Hz,1H),0.84(s,3H),0.59(s,3H)ppm；13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ174.91,70.99,69.94,47.45,46.16,45.99,41.60,36.29,35.64,35.14,34.96,33.81,32.91,30.83,30.74,30.23,28.59,27.17,26.98,26.09,23.50,23.08,16.91,12.43ppm.
实施例7～13
(1)化合物II(R为-CH3)的合成：
将邻碘酰萘甲酸INX(23.43g，80.00mmol)溶解在600ml反应溶剂中(具体溶剂种类见表2)，再加入化合物I(R为-CH3)(20.0g，47.33mmol)，升温至50℃，搅拌反应12h，HPLC检测反应结束后，加入纯化水600ml，析出大量白色固体，抽滤，固体用乙酸乙酯200ml分3次洗涤，合并液相，加入100ml饱和NaHCO3萃取分液，保留有机相，无水Na2SO4干燥后，滴加500ml正己烷析晶，抽滤烘干得化合物II(R为-CH3)。
表2
Figure BDA0003439185870000091
Figure BDA0003439185870000101
表2显示，当反应溶剂为单一DMF、DMSO或THF时，收率较低；当反应溶剂为乙二醇时，化合物II的质量收率虽然高，但产物纯度相对较低；当反应溶剂为体积比为4：1～8：1的DMSO和THF的混合溶剂时，化合物II的质量收率在92％～94％左右，而且纯度较高。因此，反应溶剂优选为DMSO和THF的混合溶剂，更优选体积比为4：1～8：1的DMSO和THF的混合溶剂。
步骤(2)和(3)的实验操作与实施例1～6的对应步骤保持一致。
实施例14～19
(1)化合物II(R为-CH3)的合成：
将邻碘酰萘甲酸INX(23.43g，80.00mmol)溶解在600ml反应溶剂中(DMSO：THF＝6：1)，再加入化合物I(R为-CH3)(20.0g，47.33mmol)，升温至50℃，搅拌反应(反应时间见表3)，HPLC检测反应结束后，加入纯化水600ml，析出大量白色固体，抽滤，固体用乙酸乙酯200ml分3次洗涤，合并液相，加入100ml饱和NaHCO3萃取分液，保留有机相，无水Na2SO4干燥后，滴加500ml正己烷析晶，抽滤烘干得化合物II(R为-CH3)。
表3
Figure BDA0003439185870000102
Figure BDA0003439185870000111
表3显示，当反应时间为5h时，HPLC检测还有原料剩余，不往下进行；当反应时间大于等于8h，HPLC检测反应结束；因此，反应时间优选为8～12h。
步骤(2)和(3)的实验操作与实施例1～6的对应步骤保持一致。
实施例20～24
(1)化合物II(R为-CH3)的合成：
将邻碘酰萘甲酸INX(23.43g，80.00mmol)溶解在600ml反应溶剂中(DMSO：THF＝6：1)，再加入化合物I(R为-CH3)(20.0g，47.33mmol)，搅拌反应12h(反应温度见表4)，HPLC检测反应结束后，加入纯化水600ml，析出大量白色固体，抽滤，固体用乙酸乙酯200ml分3次洗涤，合并有机相，加入100ml饱和NaHCO3萃取分液，保留有机相，无水Na2SO4干燥后，滴加500ml正己烷析晶，抽滤烘干得化合物II(R为-CH3)。
表4
Figure BDA0003439185870000112
表4显示，当反应温度为20℃时，反应12h后HPLC检测还有原料剩余，需要延长时间才能反应完；当反应温度在40℃～60℃时，反应正常；当反应温度在80℃～100℃时，反应剧烈，沸腾，有回流现象；因此，反应温度优选为40℃～60℃。
步骤(2)和(3)的实验操作与实施例1～6的对应步骤保持一致。
实施例25～29
(1)化合物II(R为-CH3)的合成：
将邻碘酰萘甲酸INX(23.43g，80.00mmol)溶解在DMSO：THF＝6：1(体积比)的混合溶剂中，再加入化合物I(R为-CH3)(20.0g，47.33mmol)，升温至50℃，搅拌反应12h，HPLC检测反应结束后，加入与反应溶剂等体积的纯化水，析出大量白色固体，抽滤，固体用乙酸乙酯200ml分3次洗涤，合并有机相，加入100ml饱和NaHCO3萃取分液，保留有机相，无水Na2SO4干燥后，滴加500ml正己烷析晶，抽滤烘干得化合物II(R为-CH3)。
DMSO和THF的混合溶剂的使用量以及反应结果如下表5所示。
表5
Figure BDA0003439185870000121
表5显示，当化合物I的反应浓度为50mg/ml时，反应物料未溶清，不往下进行；当化合物I的反应浓度为40～20mg/ml时，反应正常；为避免溶剂量过大并得到更高纯度的化合物II，化合物I的反应浓度优选为28～34mg/ml。
步骤(2)和(3)的实验操作与实施例1～6的对应步骤保持一致。
实施例30～33
(1)化合物II(R为-CH3)的合成：
将邻碘酰萘甲酸INX(23.43g，80.00mmol)溶解在600ml反应溶剂中(DMSO：THF＝6：1)，再加入化合物I(R为-CH3)(20.0g，47.33mmol)，升温至50℃，搅拌反应12h，HPLC检测反应结束后，加入与600ml纯化水，析出大量白色固体，抽滤，固体用乙酸乙酯200ml分3次洗涤，合并有机相，加入100ml饱和NaHCO3萃取分液，保留有机相，无水Na2SO4干燥后，滴加500ml溶剂析晶(所滴加的溶剂的种类见表6)，抽滤烘干得化合物II(R为-CH3)。
表6
实施例编号 溶剂种类 化合物II质量收率 化合物II纯度
30 正己烷 93.8％(18.76g) 99.4％
31 环己烷 92.3％(18.46g) 96.7％
32 异丙醚 未析出 --
33 正庚烷 91.2％(18.24g) 99.3％
表6显示，当溶剂为异丙醚时，析不出固体；当溶剂为正己烷、环己烷或正庚烷时，析晶正常。
步骤(2)和(3)的实验操作与实施例1～6的对应步骤保持一致。

Claims (9)

1.一种脱氧胆酸关键中间体的制备工艺，所述制备工艺的反应路线如下：
Figure FDA0003439185860000011
其中，在所述制备工艺中，以化合物I为原料，在有机溶剂中以邻碘酰萘甲酸(INX)为氧化剂进行氧化反应得到化合物II；
其中，在化合物I和化合物II中，R基为选自氢、甲基、乙基、异丙基、丙基和丁基中的任一种，优选地为甲基。
2.根据权利要求1所述的制备工艺，其中，化合物I与邻碘酰萘甲酸(INX)的摩尔比为1：1.0～1：5.0，优选地为1：1.0～1：1.5，更优选地为1:1.5；
优选地，所述有机溶剂选自DMF、DMSO、THF和乙二醇中的一种或多种，更优选地，所述有机溶剂为DMSO和THF的混合溶剂，进一步优选地，在所述DMSO和THF的混合溶剂中，DMSO和THF的体积比为4：1～8：1，进一步优选为6:1；
优选地，化合物I的反应浓度为20mg/ml-40mg/ml，优选地为28mg/ml-34mg/ml；更优选地为33.3mg/ml。
3.根据权利要求1或2所述的制备工艺，其中，所述氧化反应在20～100℃下进行，优选地在40～60℃下，更优选地在50℃下进行；
优选地，所述氧化反应的时间为8～36h，优选地为8～12h，更优选地为12h。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的制备工艺，其中，在氧化反应结束后，所述制备工艺还包括化合物II的后处理工艺，其中所述后处理工艺包括如下步骤：
i)向氧化反应结束后的反应液中加入纯化水，析晶，过滤；
ii)用乙酸乙酯洗涤步骤i)得到固体，饱和NaHCO3萃取分液，得有机相，析晶，抽滤，干燥即得；
优选地，在上述后处理工艺的步骤ii)中，所述析晶所采用的有机溶剂选自正己烷、环己烷和正庚烷，优选地为正己烷。
5.一种利用权利要求1-4中任一项所述的制备工艺制备脱氧胆酸的方法，所述方法的反应路线如下：
Figure FDA0003439185860000021
其中，R基为选自氢、甲基、乙基、异丙基、丙基和丁基中的任一种，优选地为甲基；
其中，所述方法包括如下步骤：
(1)氧化反应：使化合物I进行氧化反应得到化合物II，其中进行所述氧化反应采用的氧化剂为邻碘酰萘甲酸(INX)；
(2)还原反应：将步骤(1)得到的化合物II在水合肼和碱的条件下进行还原反应得到脱氧胆酸(化合物III)。
6.根据权利要求5所述的方法，其中，在步骤(1)中，所述氧化反应在选自DMF、DMSO、THF和乙二醇的一种或多种的溶剂中进行，优选地在包含DMSO和THF的混合溶剂中进行；
优选地，在所述包含DMSO和THF的混合溶剂中，DMSO和THF的体积比为4：1～8：1，更优选地为6:1；
优选地，化合物I的反应浓度为20mg/ml-40mg/ml，优选地为28mg/ml-34mg/ml；更优选地为33.3mg/ml；
优选地，所述氧化反应在20～100℃下进行，更优选地在40～60℃下进行；再优选地在50℃下进行；更进一步优选地，所述氧化反应的时间为8～36h，优选地为8～12h，更优选地为12h；
优选地，化合物I与邻碘酰萘甲酸(INX)的摩尔比值为1：1.0～1：5.0，优选地为1：1.0～1：1.5。
7.根据权利要求5或6所述的方法，其中，在步骤(1)之后，步骤(2)之前，所述方法还包括化合物II的后处理工艺，其中所述后处理工艺包括如下步骤：
i)向氧化反应结束后的反应液中加入纯化水，析晶，过滤；
ii)用乙酸乙酯洗涤步骤i)得到固体，饱和NaHCO3萃取分液，得有机相，析晶，抽滤，干燥即得；
进一步地，在上述后处理工艺的步骤ii)中，所述析晶所采用的有机溶剂选自正己烷、环己烷和正庚烷，优选地为正己烷。
8.根据权利要求5-7中任一项所述的方法，其中，在步骤(2)中，所述碱为无机碱，更优选地，所述碱选自KOH、NaOH和LiOH的一种或多种；进一步优选地为KOH；
优选地，所述水合肼为50％(w/w)的水合肼；
优选地，化合物II与水合肼的摩尔比值为1：10～1：70，优选地为1：20～1：30，进一步优选地为1:25；
优选地，优选地，化合物II与碱的摩尔比值为1：10～1：40，优选1：20～1：40，进一步优选地为1:30。
9.根据权利要求5-8中任一项所述的方法，其中，在步骤(2)中，所述还原反应包括反应成腙和反应脱腙的步骤，
优选地，所述反应成腙在100～120℃，优选105～115℃下进行2～6h，优选3h；
更进一步优选地，所述反应脱腙在140-220℃，优选175～195℃下进行2～6h，优选3h；
优选地，在步骤(2)中，所述还原反应在二乙二醇溶剂中进行。
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