CN108250262A - 一种制备奥贝胆酸的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备奥贝胆酸中间体及奥贝胆酸的方法，中间体的合成路线为：
Description
技术领域
本发明涉及制药领域，特别涉及医药中间体的合成工艺，具体涉及一种制备奥贝胆酸中间体及奥贝胆酸的方法。
背景技术
奥贝胆酸(Obeticholic Acid，CAS：459789-99-2)，商品名Ocalive，化学名3α，7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷酸，具有特定的立体结构，其结构式如下式所示：
奥贝胆酸是美国英特赛普特(Intercept)公司研制的一种治疗原发性胆汁性肝硬化(PBC) 的新型药物，先后于2016年5月27日和2016年12月12日获美国食品药品管理局(FDA) 和欧洲药品管理局(EMA)批准上市。原发性胆汁性肝硬化(PBC)，是一种慢性，进展性的自身免疫性疾病，90％发生于女性(多为40-60岁女性)。最终的结论是肝硬化及肝功能衰竭，这时就要进行肝脏移植，是女性进行肝脏移植的第二大因素。目前治疗此类适应症的首选用药是熊去氧胆酸(UDCA)，然而有40％的PBC患者对UCDA反应不佳，甚至10％患者将死亡或者需要肝脏移植。而奥贝胆酸(曾被FDA授予快速通道和孤儿药)则用于治疗对于UDCA 反应不足或不耐性的成人患者，是应对此类适应症的最后一道屏障。
另外，奥贝胆酸的其他适应症如非酒精性脂肪肝(NASH，临床III期，被FDA授予突破性药物)，原发性硬化性胆管炎(临床II期，被FDA授予孤儿药)也在积极开展临床试验，展现出了良好的市场前景。
目前制备奥贝胆酸的国内外文献路线主要有以下几种：
WO02072598A/US20090062526A公开了奥贝胆酸的合成步骤，如式1-1和式1-2所示：
式1-1和式1-2所示路线中，均以鹅去氧胆酸(CDCA)为原料，经过氧化、3-羟基保护、烷基化并酯化(溴乙烷)或烷基化(碘乙烷)，硼氢化钠还原并水解(溴乙烷)或硼氢化钠还原(碘乙烷)共计4步得到奥贝胆酸。其中式1-1所示路线中，烷基化(溴乙烷)步骤收率较低(12％)，总收率为3％；式1-2所示路线中，烷基化(碘乙烷)步骤收率稍高(37％)，总收率为20％。此反应步骤少，但是色谱柱纯化过程较多导致操作繁琐且使用了高毒的六甲基磷酰三胺，因而不适合工业化生产。
US71390B2/CN101203526A/CN104781272A公开了奥贝胆酸的合成步骤，如式2所示：
该专利中以7-酮鹅去氧胆酸(1)为起始物，经过酯化、两步烯醇硅醚化、羟醛缩合、水解、催化氢化，硼氢化钠还原共7步得到奥贝胆酸，总收率24％。此反应步骤避免使用高毒的六甲基磷酰三胺和色谱柱纯化，适合工业化生产。
文献J.Med.Chem.,2012,55:84-93公开了奥贝胆酸的合成步骤，如式3所示：
该文献中以鹅去氧胆酸(CDCA)为起始物，经过氧化、酯化、一步烯醇硅醚化、羟醛缩合、硼氢化钠/三氯化铈还原、催化氢化共6步得到奥贝胆酸，总收率32％。此反应步骤只经过一步烯醇硅醚化就可以得到化合物3，同时在Pd/C催化氢化就可以快速脱除苄基得到奥贝胆酸，大大简化了反应步骤和操作难度，适合工业化生产。此路线中使用了BnBr强刺激物料，增加了投料和后处理的难度；并且在硼氢化钠还原步骤中，为了进一步提高产品的产率，减少杂质量，使用了催化特异性更好但是同样更为昂贵的三氯化铈，增加了生产成本。
如何低成本、高效地制备得到低杂质含量的奥贝胆酸中间体及奥贝胆酸是有待解决的问题。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种反应条件温和，杂质含量少的奥贝胆酸中间体及奥贝胆酸生产工艺。
本发明所采取的技术方案是：
一种制备奥贝胆酸中间体的方法，该中间体的结构通式为如式3所示，其合成路线为：
式中，R为H或保护基；其反应包括：
1)羰基还原反应：将起始物1、硼氢盐溶于极性有机溶剂1中混合反应，反应温度为-10℃～10℃；反应完成后淬灭反应，萃取分离、浓缩或打浆洗涤得到中间体2；
2)双键还原反应：将中间体2溶于极性有机溶剂2中，使用氢气、甲酸铵为氢源，Pd/C 催化剂，60～100℃，相对压力0.5～1.5MPa下进行加氢双键还原反应，反应完成后过滤、浓缩得到中间体3。
作为上述方法的进一步改进，硼氢盐选自硼氢化钠、硼氢化钾中的至少一种。
作为上述方法的进一步改进，极性有机溶剂1或2独立选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃或其混合溶剂。
作为上述方法的进一步改进，双键还原反应的反应温度为80～90℃。
作为上述方法的进一步改进，双键还原反应的反应压力为1.0～1.5MPa。
一种制备奥贝胆酸的方法，其合成路线为
包括如下步骤：
1)按上述方法制备得到制备奥贝胆酸中间体3，式中，R为H或保护基；
2)构型转化/水解反应：将中间体3溶于极性有机溶剂3中，加入碱溶液、50～120℃搅拌反应完全，浓缩除去极性有机溶剂3后，调节pH为1～3使产物析出，后处理析出的产物得到奥贝胆酸。
作为上述方法的进一步改进，构型转化/水解反应或构型转化反应的温度为60～80℃。
作为上述方法的进一步改进，极性有机溶剂3选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃或其混合溶剂。
作为上述方法的进一步改进，碱溶液为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂水溶液或其混合溶液。
作为上述方法的进一步改进，后处理包括清洗、干燥。
本发明的有益效果是：
本发明的奥贝胆酸中间体，在反应的过程中出人意料地具有很好的立体选择性，极大地简化了奥贝胆酸的合成难度，降低了奥贝胆酸的合成成本。
本发明的反应条件温和，工业上易于实现，可以得到低杂质的奥贝胆酸中间体及奥贝胆酸。
本发明使用的原料安全，成本低廉，有效降低了生产成本。
相比现有式2所示路线，本方法将还原反应顺序调整为羰基→烯键(式2所示路线为烯键→羰基)，调整后羰基还原和烯键还原反应提高了构型选择性(都得到单一β构型或α构型)，而且无需对中间体进行构型转换，最后一步转换就可以得到纯度合格的奥贝胆酸产品。在简化了中间体控制步骤的同时，提高了产品收率。
相比现有式3所示路线，本方法在羰基还原反应中不但以较高选择性得到了单一目标构型，而且避免了使用价格较贵的三氯化铈，大大降低了原料成本；还有就是最后一步转换可以得到纯度合格的奥贝胆酸产品。同样在简化了中间体控制步骤的同时，提高了产品收率。
具体实施方式
在研究过程中，发明人发现有2条路线可以实现中间体2→奥贝胆酸的转化，分别是2→3’→奥贝胆酸(路线1)和2→3→奥贝胆酸(路线2)。
在构型转化反应的难度方面(2→3’或2→3)：路线1有2个构型需要转化(6β→6α，7β→7α)，路线2有1个构型需要转化(7β→7α)。因此，在反应难度和产品纯度控制方面，路线2较路线1更有优势。
在双键还原反应的构型控制方面(3’→奥贝胆酸或3→奥贝胆酸)：通过对双键还原步骤反应温度的控制，路线1可以得到高选择性的6β-乙基(低温，5-50℃)，路线2同样可以得到高选择性的6α-乙基(高温，60-100℃)；
在总体反应时间方面(2→3’→奥贝胆酸或2→3→奥贝胆酸)：路线1是5-7小时，路线 2缩短至3.5-4.5小时，后者大大缩短了反应时间；
综上所述：在保证产品质量，收率和成本相当的情况下，路线2较路线1具有更低的反应难度，更易控制纯度的产品和更高效的时间效率。
因此，发明人在路线1的基础上进一步开发并完善了路线2的工艺。
一种制备奥贝胆酸中间体的方法，该中间体的结构通式为如式3所示，其合成路线为：
式中，R为H或保护基；具体的反应条件为：
1)羰基还原反应：将起始物1、硼氢盐溶于极性有机溶剂1中混合反应，反应温度为-10℃～10℃；反应完成后淬灭反应，萃取分离、浓缩或打浆洗涤得到中间体2；
2)双键还原反应：将中间体2溶于极性有机溶剂2中，使用氢气、甲酸铵为氢源，Pd/C 催化剂，60～100℃，相对压力0.5～1.5MPa下进行加氢双键还原反应，反应完成后过滤、浓缩得到中间体3。
R为常规的保护基，其易于在碱性条件下水解，得到目的产物奥贝胆酸。具体的，R可以是C1～C8的直链或支链烷基、任意取代的C1～C8的直链或支链烷基、苯基或苄基、任意取代的苯基或苄基等本领域技术人员常用的保护基。
作为上述方法的进一步改进，硼氢盐选自硼氢化钠、硼氢化钾中的至少一种。
作为上述方法的进一步改进，极性有机溶剂1或2独立选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃或其混合溶剂。
作为上述方法的进一步改进，双键还原反应的反应温度为80～90℃。
作为上述方法的进一步改进，双键还原反应的反应压力为1.0～1.5MPa。
一种制备奥贝胆酸的方法，其合成路线为
包括如下步骤：
1)按上述方法制备得到制备奥贝胆酸中间体3，式中，R为H或保护基；
2)构型转化/水解反应：将中间体3溶于极性有机溶剂3中，加入碱溶液、50～120℃搅拌反应完全，浓缩除去极性有机溶剂3后，调节pH为1～3使产物析出，后处理析出的产物得到奥贝胆酸。
作为上述方法的进一步改进，构型转化/水解反应的温度为60～80℃。
作为上述方法的进一步改进，极性有机溶剂3选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃或其混合溶剂。
作为上述方法的进一步改进，碱溶液为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂水溶液或其混合溶液。
下面结合实施例，进一步说明本发明的技术方案。
下述实施例中，除非另有说明，所述的实验方法具体条件通常按照常规条件或制造商建议的实施条件；所述原料及试剂均购自市售品；所述的比例、比率、百分比或份数均按照重量计算。
实施例1：
羰基还原反应
奥贝胆酸中间体2的合成
1)在1000ml圆底烧瓶中，依次加入甲醇150ml，起始物1 4.0g(9.3mmol)，待溶液搅拌溶清后且温度降至0～5℃后，分批加入NaBH4(1.06g，27.9mmol)；反应液自然升至室温继续反应8～10小时；
2)将反应液温度将至0～5℃，依次缓慢滴加水150ml，甲醇50ml并继续搅拌0.5～1小时；
3)减压蒸除甲醇，而后依次加入乙酸乙酯50ml×3次萃取水相；
4)合并乙酸乙酯相后，使用无水硫酸钠干燥有机相；
5)在45～50℃条件下减压蒸除乙酸乙酯后得中间体2 3.94g，收率98.0％。
中间体2无需进一步处理，可直接投入后续反应。
MS(m/z)：[M+H]+＝433.3。1H NMR(400MHz，CD3OD)(ppm)：5.66(q，J＝6.0，1H)，3.64(s，3H)，3.62(m，1H)，3.32(m，1H)，2.52-2.53(m，1H)，2.05-2.06(m，1H)， 1.62(d，J＝6.4，3H)，0.96(d，J＝6.4，3H)，0.81(s，3H)，0.70(s，3H)。
注：由于谱图上出峰交错严重，因而未全部列出所有1H出峰，只标示重点位置出峰信息。以下化合物出峰标示方式同中间体2。
烯键还原反应
奥贝胆酸中间体3的合成
6)在500ml氢化釜中，依次加入甲醇280ml，化合物2 15.0g(34.5mmol)，10％Pd/C1.5g，待混合物搅拌均匀后，将氢化釜密闭后依次使用N2和H2置换体系内空气控制温度在85～90℃，H2压力控制在0.5～1.0MPa，混合物体系在搅拌条件下反应2～3小时；
7)终止反应，依次使用N2和空气置换体系H2；
8)将混合物过滤分离Pd/C后，溶液在55～60℃条件下减压蒸馏除掉溶剂，得中间体3 14.4g，收率95.8％。
中间体3无需进一步处理，可直接投入后续反应。
MS(m/z)：[M+H]+＝435.3。1H NMR(400MHz，CD3OD)(ppm)：3.64(s，3H)，3.60 (m，1H)，3.28(m，1H)，1.94-2.03(m，1H)，1.76-1.86(m，1H)，0.91(s，3H)，0.90 (t，J＝8.4，3H)，0.83(d，J＝5.8，3H)，0.72(s，3H)。
奥贝胆酸的制备(构型转化/水解反应)
9)将中间体3 15.6g(36mmol)溶解于甲醇200ml中，而后加入20％NaOH溶液140ml，溶液在60～65℃反应2～2.5小时；
10)冷却至室温，减压蒸除甲醇溶剂后，反应液用2mol/L稀盐酸调制pH＝2，有白色固体析出；
11)过滤，滤饼使用蒸馏水洗涤至中性，经烘箱干燥后得白色固体粗品；
12)使用乙酸正丁酯重结晶后得白色固体14.3g，收率98.3％。
HPLC纯度99.4％，MS(m/z)：[M+H]+＝421.3。1H NMR(400MHz，CD3OD)(ppm)： 3.62(m，1H)，3.28(m，1H)，2.30-2.33(m，1H)，1.97-1.99(m，1H)，0.97(d，J＝6.4， 3H)，0.91(s，3H)，0.90(t，J＝8.2，3H)，0.69(s，3H)。
实施例2：
羰基还原反应
奥贝胆酸中间体2的合成
1)在1000ml圆底烧瓶中，依次加入乙醇280ml，化合物1 12.4g(29.8mmol)，待溶液搅拌溶清后且温度降至-5～0℃后，分批加入NaBH4(3.2g，83.3mmol)，而后反应液自然升至室温继续反应8～10小时；
2)将反应液温度降至-5～0℃，依次缓慢滴加水20ml，乙醇80ml并继续搅拌0.5～1小时；
3)减压蒸除乙醇和水；
4)而后依次加入乙酸乙酯30ml打浆；过滤后得中间体2 12.2g(无需进一步处理，可直接投入后续反应)，收率98.6％。
中间体2无需进一步处理，可直接投入后续反应。
MS(m/z)：[M+H]+＝419.3。1H NMR(400MHz，CD3OD)(ppm)：5.68(q，J＝6.2，1H)，3.60(m，1H)，3.31(m，1H)，2.54-2.56(m，1H)，2.08-2.10(m，1H)，1.63 (d，J＝6.2，3H)，0.98(d，J＝6.2，3H)，0.80(s，3H)，0.73(s，3H)。
双键还原反应
奥贝胆酸中间体3的合成
5)在500ml氢化釜中，依次加入乙醇300ml，中间体2 35g(84.0mmol)，10％Pd/C3.5g，待混合物搅拌均匀后，将氢化釜密闭后依次使用N2和H2置换体系内空气，控制温度在90～95℃，H2压力控制在1.0～1.5MPa，混合物体系在搅拌条件下反应2～2.5 小时；
6)终止反应，依次使用N2和空气置换体系H2；
7)将混合物过滤分离Pd/C后，溶液在55～60℃条件下减压蒸馏除掉溶剂，得中间体 34.4g(无需进一步处理，可直接投入后续反应)，收率98.3％。
中间体3无需进一步处理，可直接投入后续反应。
[M+H]+＝421.3。1H NMR(400MHz，CD3OD)(ppm)：3.60(m，1H)，3.24(m， 1H)，2.28-2.32(m，1H)，1.96-1.98(m，1H)，0.95(d，J＝6.2，3H)，0.90(s，3H)， 0.89(t，J＝8.0，3H)，0.67(s，3H)。
奥贝胆酸的合成(构型转化反应)
8)将中间体325.3g(38.0mmol)溶解于乙醇250ml中，而后加入20％NaOH溶液185ml，溶液在70～75℃反应1.5～2小时；
9)冷却至室温，减压蒸除乙醇溶剂后，反应液用2mol/L稀盐酸调制pH＝2，有白色固体析出；
10)过滤，滤饼使用蒸馏水洗涤至中性，经烘箱干燥后得白色固体粗品；
11)后使用乙酸正丁酯重结晶后得白色固体24.8g，收率98.0％。
HPLC纯度99.5％，MS(m/z)：[M+H]+＝421.3。1H NMR(400MHz，CD3OD)(ppm)： 3.62(m，1H)，3.28(m，1H)，2.30-2.33(m，1H)，1.97-1.99(m，1H)，0.97(d，J＝6.4， 3H)，0.91(s，3H)，0.90(t，J＝8.2，3H)，0.69(s，3H)。
进一步的实验表明，极性有机溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃或其混合溶剂，对反应结果没有根本性的影响。
对比例1：CN104781272A公开的方法制备奥贝胆酸(见式2路线：5→6→7→Obeticholic Acid)。
对比例2：文献J.Med.Chem.,2012,55:84-93方法制备奥贝胆酸(见式3路线：4→ 5→Obeticholic Acid)。
不同方法奥贝胆酸的比较情况如下：
由表中数据可知：
对比例1相比：实施例1和2差异在于调整了羰基还原和双键还原的反应顺序；另外由于构型选择性高，中间体步骤不需要在进行构型转换操作，在最后一步专门进行构型转化操作，同时降低了物料成本。产物的收率有显著提高。
对比例2相比：实施例1和2差异在于不再使用CeCl3，同时在最后一步进行构型转化操作，在保证手性纯度的同时降低了物料成本，同时大幅提高了产物的收率。
不同工艺参数制备奥贝胆酸的比较情况如下：
由表中数据，通过实施例1和实施例2对比可知：
1)在反应步骤1羰基还原反应中，较低的反应温度可以降低生成杂质的含量；
2)在反应步骤2双键还原反应中，较高的反应温度可以提高反应速率同时提供构型选择性，得到单一的6α-乙基；
3)在反应步骤构型转化反应中，较高的温度可以提高反应速率，缩短反应时间；
4)最后在整个反应步骤1～3中，使用乙醇溶剂相比甲醇溶剂可以保证反应在更高的温度下以更高的反应速率进行。综上所述，使用实施例2的工艺参数实施反应在保证产品纯度相当的情况下，得到更高的分步收率和总收率。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征以及本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
参考文献：Sepe V,Ummarino R,D’Auria M V,et al.Conicasterol E,a smallheterodimer partner sparing farnesoid X receptor modulator endowed with apregnane X receptor agonistic activity,from the marine spongeTheonellaswinhoei[J].Journal of medicinal chemistry,2011,55(1): 84-93。
Claims (10)
1.一种制备奥贝胆酸中间体的方法，该中间体的结构通式为如式3所示，其合成路线为：
式中，R为H或保护基；其反应包括：
羰基还原反应：将起始物1、硼氢盐溶于极性有机溶剂1中混合反应，反应温度为-10℃～10℃；反应完成后淬灭反应，萃取分离、浓缩或打浆洗涤得到中间体2；
双键还原反应：将中间体2溶于极性有机溶剂2中，使用氢气、甲酸铵为氢源，Pd/C催化剂，60～100℃，相对压力0.5～1.5MPa下进行加氢双键还原反应，反应完成后过滤、浓缩得到中间体3。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：极性有机溶剂1或2独立选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃或其混合溶剂。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：羰基还原反应的反应温度为-5℃～5℃。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：双键还原反应的反应温度为80～90℃。
5.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：双键还原反应的反应压力为1.0～1.5MPa。
6.一种制备奥贝胆酸的方法，其特征在于：
其合成路线为
包括如下步骤：
1)按权利要求1～5任一项所述的方法制备得到制备奥贝胆酸中间体3，式中，R为H或保护基；
2)构型转化/水解反应：将中间体3溶于极性有机溶剂3中，加入碱溶液、50～120℃搅拌反应完全，浓缩除去极性有机溶剂3后，调节浓缩液的pH为1～3使产物析出，后处理析出的产物得到奥贝胆酸。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：构型转化/水解反应或构型转化反应的温度为60～80℃。
8.根据权利要求6或7所述的方法，其特征在于：极性有机溶剂3选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃或其混合溶剂。
9.根据权利要求6或7所述的方法，其特征在于：碱溶液为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂水溶液或其混合溶液。
10.根据权利要求6或7所述的方法，其特征在于：后处理包括清洗、干燥。
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2018
- 2018-01-12 CN CN201810031192.0A patent/CN108250262A/zh active Pending
Patent Citations (1)
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