CN108440629A - 一种制备奥贝胆酸中间体及奥贝胆酸的方法 - Google Patents
一种制备奥贝胆酸中间体及奥贝胆酸的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN108440629A CN108440629A CN201810216618.XA CN201810216618A CN108440629A CN 108440629 A CN108440629 A CN 108440629A CN 201810216618 A CN201810216618 A CN 201810216618A CN 108440629 A CN108440629 A CN 108440629A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- cholic acid
- understand
- shellfish cholic
- difficult
- preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
- C07J9/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane containing a carboxylic function directly attached or attached by a chain containing only carbon atoms to the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种制备奥贝胆酸中间体及奥贝胆酸的方法,其中奥贝胆酸的合成路线为
Description
技术领域
本发明涉及制药领域,特别涉及一种制备奥贝胆酸中间体及奥贝胆酸的方法。
背景技术
奥贝胆酸(Obeticholic Acid,CAS:459789-99-2),商品名Ocalive,化学名3α,7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷酸,具有特定的立体结构,其结构式如下式所示:
奥贝胆酸是美国英特赛普特(Intercept)公司研制的一种治疗原发性胆汁性肝硬化(PBC) 的新型药物,先后于2016年5月27日和2016年12月12日获美国食品药品管理局(FDA) 和欧洲药品管理局(EMA)批准上市。原发性胆汁性肝硬化(PBC),是一种慢性,进展性的自身免疫性疾病,90%发生于女性(多为40-60岁女性)。最终的结论是肝硬化及肝功能衰竭,这时就要进行肝脏移植,是女性进行肝脏移植的第二大因素。目前治疗此类适应症的首选用药是熊去氧胆酸(UDCA),然而有40%的PBC患者对UCDA反应不佳,甚至10%患者将死亡或者需要肝脏移植。而奥贝胆酸(曾被FDA授予快速通道和孤儿药)则用于治疗对于UDCA 反应不足或不耐性的成人患者,是应对此类适应症的最后一道屏障。
另外,奥贝胆酸的其他适应症如非酒精性脂肪肝(NASH,临床III期,被FDA授予突破性药物),原发性硬化性胆管炎(临床II期,被FDA授予孤儿药)也在积极开展临床试验,展现出了良好的市场前景。
目前制备奥贝胆酸的国内外文献路线主要有以下几种:
WO02072598A/US20090062526A公开了奥贝胆酸的合成步骤,如式1-1和式1-2所示:
式1-1和式1-2所示路线中,均以鹅去氧胆酸(CDCA)为原料,经过氧化、3-羟基保护、烷基化并酯化(溴乙烷)或烷基化(碘乙烷),硼氢化钠还原并水解(溴乙烷)或硼氢化钠还原(碘乙烷)共计4步得到奥贝胆酸。其中式1-1所示路线中,烷基化(溴乙烷)步骤收率较低(12%),总收率为3%;式1-2所示路线中,烷基化(碘乙烷)步骤收率稍高(37%),总收率为20%。此反应步骤少,但是色谱柱纯化过程较多导致操作繁琐且使用了高毒的六甲基磷酰三胺,因而不适合工业化生产。
US71390B2/CN101203526A/CN104781272A公开了奥贝胆酸的合成步骤,如式2所示:
该专利中以7-酮鹅去氧胆酸(1)为起始物,经过酯化、两步烯醇硅醚化、羟醛缩合、水解、催化氢化,硼氢化钠还原共7步得到奥贝胆酸,总收率24%。此反应步骤避免使用高毒的六甲基磷酰三胺和色谱柱纯化,适合工业化生产。
文献J.Med.Chem.,2012,55:84-93公开了奥贝胆酸的合成步骤,如式3所示:
该文献中以鹅去氧胆酸(CDCA)为起始物,经过氧化、酯化、一步烯醇硅醚化、羟醛缩合、硼氢化钠/三氯化铈还原、催化氢化共6步得到奥贝胆酸,总收率32%。此反应步骤只经过一步烯醇硅醚化就可以得到化合物3,同时在Pd/C催化氢化就可以快速脱除苄基得到奥贝胆酸,大大简化了反应步骤和操作难度,适合工业化生产。此路线中使用了BnBr强刺激物料,增加了投料和后处理的难度;并且在硼氢化钠还原步骤中,为了进一步提高产品的产率,减少杂质量,使用了催化特异性更好但是同样更为昂贵的三氯化铈,增加了生产成本。EP1568706A1也公开了基本相同的合成路线。
如何低成本、高效地制备得到低杂质含量的奥贝胆酸中间体及奥贝胆酸是有待解决的问题。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足,提供一种反应条件温和,杂质含量少的奥贝胆酸中间体及奥贝胆酸生产工艺。
本发明所采取的技术方案是:
一种奥贝胆酸中间体的制备方法,该中间体的结构通式为如式2所示,其合成路线包括:
式中,R为羧基的保护基,包括如下操作:
将中间体1溶于极性有机溶剂1中,在碱性条件下使用氢气为氢源,Pd/C为催化剂,50~ 100℃,相对压力0.2~1.5MPa下进行反应,分离得到中间体2。
作为上述方法的进一步改进,R为C1~C8的直链或支链烷基、苯基或苄基、任意取代的C1~C8的直链或支链烷基、任意取代的苯基或苄基。
作为上述方法的进一步改进,C1~C8的直链或支链烷基、苯基或苄基的取代基独立选自卤素、酯基、硝基、氰基中的至少一种。
作为上述方法的进一步改进,极性有机溶剂1选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃或其混合溶剂。
一种奥贝胆酸的制备方法,其合成路线包括:
式中,R为羧基的保护基,包括如下操作:
1)将奥贝胆酸中间体2、硼氢盐、碱溶于极性有机溶剂2中混合,50℃~100℃反应;
2)反应完成后淬灭反应,分离、纯化后得到奥贝胆酸。
作为上述方法的进一步改进,奥贝胆酸中间体2按上述的方法制备得到。
作为上述方法的进一步改进,碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氨水、甲胺、乙胺、丙胺、二甲胺、二乙胺、二丙胺、三甲胺、三乙胺、三丙胺、N,N-二异丙基乙胺、醋酸钠或其混合物。
作为上述方法的进一步改进,极性有机溶剂2独立选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃或其混合溶剂。
作为上述方法的进一步改进,反应的时间为2~4小时。
本发明的有益效果是:
与现有技术相比,本发明奥贝胆酸中间体2的制备方法,通过工艺优化,使得本发明方法可以使用传统催化剂Pd/C替换PbO2,在转化率或构型选择性方面均有很大的提高。同时进一步降低了物料成本。更为意外的是本方法可以得到固体形式的奥贝胆酸中间体2,在提高产品纯度的同时更简化了中控和后处理的难度。
在研究奥贝胆酸的制备过程中,相比路线1-1所述方法,我们采用一锅法完成反应步骤,在保证产品转化率与构型选择性的同时,简化步骤并降低了生产成本。
综上所述:本发明反应条件温和,工业上易于实现,具备更易控制的产品纯度和更高效的时间效率;本发明使用的原料成本低廉且安全,在保证得到高质量奥贝胆酸的同时,有效降低了生产成本。
具体实施方式
一种奥贝胆酸中间体的制备方法,该中间体的结构通式为如式2所示,其合成路线包括:
式中,R为羧基的保护基,包括如下操作:
将中间体1溶于极性有机溶剂1中,在碱性条件下使用氢气为氢源,Pd/C为催化剂,50~ 100℃,相对压力0.2~1.5MPa下进行反应,分离得到中间体2。
R可以是本领域常用的羧基保护基,考虑到本发明的具体反应条件,R基团优选在反应条件下不会发生加氢反应的基团,避免影响反应效率。为更好地促进反应的构象选择性,R 基团进一步优选为吸电子基团。作为上述方法的进一步改进,R为C1~C8的直链或支链烷基、苯基或苄基、任意取代的C1~C8的直链或支链烷基、任意取代的苯基或苄基。取代既可以是单取代,也可以是一个以上的取代。
作为上述方法的进一步改进,C1~C8的直链或支链烷基、苯基或苄基的取代基独立选自卤素、酯基、硝基、氰基中的至少一种。
作为上述方法的进一步改进,极性有机溶剂1选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃或其混合溶剂。
一种奥贝胆酸的制备方法,其合成路线包括:
式中,R为羧基的保护基,包括如下操作:
1)将奥贝胆酸中间体2、硼氢盐、碱溶于极性有机溶剂2中混合,50℃~100℃反应;
2)反应完成后淬灭反应,分离、纯化后得到奥贝胆酸。
反应中使用的硼氢盐为本领域常用的硼氢盐,包括但不限于硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化钙或其混合物等。分离方法可以是本领域常用的分离方法,包括但不限于浓缩、萃取等。纯化方法可以是本领域常用的纯化方法,包括但不限于重结晶等。
作为上述方法的进一步改进,奥贝胆酸中间体2按上述的方法制备得到。
作为上述方法的进一步改进,碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氨水、甲胺、乙胺、丙胺、二甲胺、二乙胺、二丙胺、三甲胺、三乙胺、三丙胺、N,N-二异丙基乙胺、醋酸钠或其混合物。
作为上述方法的进一步改进,极性有机溶剂2独立选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃或其混合溶剂。
反应的时间可以通过检测反应的程度来确定。作为上述方法的进一步改进,反应的时间为2~4小时。
下面结合实施例,进一步说明本发明的技术方案。
下述实施例中,除非另有说明,所述的实验方法具体条件通常按照常规条件或制造商建议的实施条件;所述原料及试剂均购自市售品;所述的比例、比率、百分比或份数,如无特别说明,均按照重量计算。
实施例1:
奥贝胆酸中间体2的合成
1)在500ml氢化釜中,依次加入乙醇280ml,化合物115.0g(34.5mmol),10%Pd/C1.5g,氢氧化钠0.75g和25mL水,待混合物搅拌均匀后,将氢化釜密闭后依次使用N2和 H2置换体系内空气控制温度在85~90℃,H2压力控制在1.0~1.2MPa,混合物体系在搅拌条件下反应2~3小时;
2)终止反应,依次使用N2和空气置换体系H2;
3)将混合物过滤分离Pd/C后,溶液在40~50℃条件下减压蒸馏除掉溶剂,得中间体 213.9g,收率92.8%。
中间体2无需进一步处理,可直接投入后续反应;
奥贝胆酸的合成
4)将中间体218g(42mmol)溶解于乙醇200ml中,而后加入含有22.4gKBH420%KOH溶液140ml,溶液在75~80℃反应2~2.5小时;
5)冷却至室温,减压蒸除乙醇溶剂后,反应液用2mol/L稀盐酸调制pH=2,有白色固体析出;
6)过滤,滤饼使用蒸馏水洗涤至中性,经烘箱干燥后得白色固体粗品;
7)使用乙酸正丁酯重结晶后得白色固体16.0g,收率95.2%。
HPLC纯度99.4%,MS(m/z):[M+H]+=421.3。1H NMR(400MHz,CD3OD)(ppm): 3.62(m,1H),3.28(m,1H),2.30-2.33(m,1H),1.97-1.99(m,1H),0.97(d,J=6.4, 3H),0.91(s,3H),0.90(t,J=8.2,3H),0.69(s,3H)。
实施例2:
奥贝胆酸中间体4的合成
1)在500ml氢化釜中,依次加入甲醇280ml,化合物315.0g(29.6mmol),10%Pd/C1.5g,氢氧化钾0.90g和21.5mL水,待混合物搅拌均匀后,将氢化釜密闭后依次使用N2和H2置换体系内空气控制温度在75~80℃,H2压力控制在0.2~0.3MPa,混合物体系在搅拌条件下反应8~10小时;
2)终止反应,依次使用N2和空气置换体系H2;
3)将混合物过滤分离Pd/C后,溶液在35~45℃条件下减压蒸馏除掉溶剂,得中间体 413.6g,收率92.3%。
中间体4无需进一步处理,可直接投入后续反应。
奥贝胆酸的合成
4)将中间体415.6g(31mmol)溶解于甲醇150ml中,而后加入含有12.0gNaBH420%NaOH 溶液105ml,溶液在60~65℃反应2~2.5小时;
5)冷却至室温,减压蒸除甲醇溶剂后,反应液用2mol/L稀盐酸调制pH=2,有白色固体析出;
6)过滤,滤饼使用蒸馏水洗涤至中性,经烘箱干燥后得白色固体粗品;
7)使用乙酸正丁酯重结晶后得白色固体12.1g,收率94.1%。
HPLC纯度99.2%,MS(m/z):[M+H]+=421.3。1H NMR(400MHz,CD3OD)(ppm):3.62(m,1H),3.28(m,1H),2.30-2.33(m,1H),1.97-1.99(m,1H),0.97(d,J=6.4, 3H),0.91(s,3H),0.90(t,J=8.2,3H),0.69(s,3H)。
实施例3:
奥贝胆酸中间体6的合成
1)在500ml氢化釜中,依次加入乙醇280ml,化合物515.0g(27.9mmol),10%Pd/C1.5g,氢氧化钠0.75g和25mL水,待混合物搅拌均匀后,将氢化釜密闭后依次使用N2和 H2置换体系内空气控制温度在85~90℃,H2压力控制在1.0~1.2MPa,混合物体系在搅拌条件下反应2~3小时;
2)终止反应,依次使用N2和空气置换体系H2;
3)将混合物过滤分离Pd/C后,溶液在40~50℃条件下减压蒸馏除掉溶剂,得中间体6 14.0g,收率93.0%。
中间体6无需进一步处理,可直接投入后续反应;
奥贝胆酸的合成
4)将中间体615.6g(28.9mmol)溶解于甲醇150ml中,而后加入含有12.2gNaBH420%NaOH溶液105ml,溶液在60~65℃反应2~2.5小时;
5)冷却至室温,减压蒸除甲醇溶剂后,反应液用2mol/L稀盐酸调制pH=2,有白色固体析出;
6)过滤,滤饼使用蒸馏水洗涤至中性,经烘箱干燥后得白色固体粗品;
7)使用乙酸正丁酯重结晶后得白色固体11.6g,收率95.1%。
HPLC纯度99.2%,MS(m/z):[M+H]+=421.3。1H NMR(400MHz,CD3OD)(ppm): 3.62(m,1H),3.28(m,1H),2.30-2.33(m,1H),1.97-1.99(m,1H),0.97(d,J=6.4, 3H),0.91(s,3H),0.90(t,J=8.2,3H),0.69(s,3H)。
进一步的实验表明,极性有机溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃或其混合溶剂,对反应结果没有根本性的影响。
重复文献和专利所述路线,得到其收率及纯度数据,与本发明数据进行对比:
对比例1:CN104781272A公开的方法制备奥贝胆酸(见式2路线:5→6→7→Obeticholic Acid)。
对比例2:文献J.Med.Chem.,2012,55:84-93方法制备奥贝胆酸(见式3路线:4→ 5→Obeticholic Acid)。
对比例3:EP1568706A1公开的奥贝胆酸中间体的制备方法。
不同奥贝胆酸制备方法的比较情况如下:
由表中数据可知:
1)对比例1相比:实施例1和2差异在于减少了反应步骤,由于构型选择性高,中间体步骤不需要在进行单独的构型转换操作,在保证了产品转化率与构型基础上,简化了步骤降低物料成本。并且收率有显著提高。
2)与对比例2相比:实施例1和2差异在于调整了羰基还原和双键还原的反应顺序,不再使用CeCl3,并且无需使用特殊的Pd/C在高压条件下还原双键和脱掉苄基,在保证手性纯度的同时降低了物料成本,同时大幅提高了产物的收率。
不同羧基保护基对构型选择性以及收率比较情况如下:
编号 | 羧酸保护基R | 6α-乙基纯度 | 收率 |
对比例1 | 氢 | 96% | 88% |
对比例3 | 甲酯 | 95% | 86% |
实施例1 | 甲酯 | 99% | 92.8% |
实施例3 | 对硝基苄酯 | 99% | 93% |
分析表中数据:
通过对比例3和实施例1对比可知:
同为甲酯保护基,本发明通过改变反应条件,加入碱溶液和提高温度,使反应有更高的构型选择性,增加了6α-乙基构型的比例,反应收率也得到了明显的提高。
通过实对比例1和实施例1对比可知:
本发明改变保护基为甲酯进行构型转变,并改变反应体系,使甲醇成为主要成分,进一步提升了6α-乙基纯度,并且相对于对比例1本发明的收率有了较大的提升。
通过实对比例1和实施例3对比可知:保护基为吸电子基促进了α构型的转化率,使6α- 乙基构型的纯度得到了提高。
不同工艺参数制备奥贝胆酸的比较情况如下:
由表中数据,通过实施例1和实施例2对比可知:
1)在反应步骤1双键还原反应中,较高的反应温度可以降低生成杂质的含量得到单一的6α-乙基;较高的反应压力可以提高反应速率,缩短反应时间;
2)在反应步骤2羰基还原/水解反应中,较高的反应温度可以提高反应速率同时提供构型选择性,得到单一的7α-羟基;
3)最后在整个反应步骤1~2中,使用乙醇溶剂相比甲醇溶剂可以保证反应在更高的温度下以更高的反应速率进行并且有更好的构型选择性。
综上所述,使用实施例1的工艺参数实施反应在保证产品纯度相当的情况下,得到更高的产品纯度、分步收率和总收率。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征以及本发明的优点。本行业的技术人员应该了解,本发明不受上述实施例的限制,上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理,在不脱离本发明精神和范围的前提下,本发明还会有各种变化和改进,这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
参考文献:Sepe V,Ummarino R,D’Auria M V,et al.Conicasterol E,a smallheterodimer partner sparing farnesoid X receptor modulator endowed with apregnane X receptor agonistic activity,from the marine spongeTheonellaswinhoei[J].Journal of medicinal chemistry,2011,55(1): 84-93。
Claims (10)
1.一种奥贝胆酸中间体的制备方法,该中间体的结构通式为如式2所示,其合成路线包括:
式中,R为羧基的保护基,包括如下操作:
将中间体1溶于极性有机溶剂1中,在碱性条件下使用氢气为氢源,Pd/C为催化剂,50~100℃,相对压力0.2~1.5MPa下进行反应,分离得到中间体2。
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:R为C1~C8的直链或支链烷基、苯基或苄基、任意取代的C1~C8的直链或支链烷基、任意取代的苯基或苄基。
3.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于:C1~C8的直链或支链烷基、苯基或苄基的取代基独立选自卤素、酯基、硝基、氰基中的至少一种。
4.根据权利要求1~3任一项所述的制备方法,其特征在于:极性有机溶剂1选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃或其混合溶剂。
5.根据权利要求1~3任一项所述的制备方法,其特征在于:碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氨水、甲胺、乙胺、丙胺、二甲胺、二乙胺、二丙胺、三甲胺、三乙胺、三丙胺、N,N-二异丙基乙胺、醋酸钠或其混合物。
6.一种奥贝胆酸的制备方法,其合成路线包括:
式中,R为羧基的保护基,包括如下操作:
1)将奥贝胆酸中间体2、硼氢盐、碱溶于极性有机溶剂2中混合,50℃~100℃反应;
2)反应完成后淬灭反应,分离、纯化后得到奥贝胆酸。
7.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:奥贝胆酸中间体2按权利要求1~5任一项所述的方法制备得到。
8.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氨水、甲胺、乙胺、丙胺、二甲胺、二乙胺、二丙胺、三甲胺、三乙胺、三丙胺、N,N-二异丙基乙胺、醋酸钠或其混合物。
9.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:极性有机溶剂2独立选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃或其混合溶剂。
10.根据权利要求1或2所述的制备方法,其特征在于:反应的时间为2~4小时。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201810216618.XA CN108440629A (zh) | 2018-03-16 | 2018-03-16 | 一种制备奥贝胆酸中间体及奥贝胆酸的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201810216618.XA CN108440629A (zh) | 2018-03-16 | 2018-03-16 | 一种制备奥贝胆酸中间体及奥贝胆酸的方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN108440629A true CN108440629A (zh) | 2018-08-24 |
Family
ID=63194749
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201810216618.XA Pending CN108440629A (zh) | 2018-03-16 | 2018-03-16 | 一种制备奥贝胆酸中间体及奥贝胆酸的方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN108440629A (zh) |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104781272A (zh) * | 2012-06-19 | 2015-07-15 | 英特塞普特医药品公司 | 奥贝胆酸的制备、用途和固体形式 |
CN106279335A (zh) * | 2016-08-12 | 2017-01-04 | 齐鲁制药有限公司 | 一种制备奥贝胆酸及其中间体的方法 |
-
2018
- 2018-03-16 CN CN201810216618.XA patent/CN108440629A/zh active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104781272A (zh) * | 2012-06-19 | 2015-07-15 | 英特塞普特医药品公司 | 奥贝胆酸的制备、用途和固体形式 |
CN106279335A (zh) * | 2016-08-12 | 2017-01-04 | 齐鲁制药有限公司 | 一种制备奥贝胆酸及其中间体的方法 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN109762043B (zh) | 鹅去氧胆酸及其制备方法 | |
CN105418716B (zh) | 一种用鸭胆汁中提取的鸭胆酸合成鹅去氧胆酸的方法 | |
CN1149222C (zh) | 糠酸莫米松的制备方法 | |
CN101302244B (zh) | 一种桦木酸的生产方法 | |
CN107602651A (zh) | 一种去氢表雄酮中间体及去氢表雄酮的制备方法 | |
CN106986909A (zh) | 一种用于治疗肝病药物中间体的合成方法 | |
WO2020182228A1 (zh) | 一种牛磺胆酸钠的精制方法 | |
CN108440629A (zh) | 一种制备奥贝胆酸中间体及奥贝胆酸的方法 | |
CN105732754A (zh) | 烷基酸睾酮化合物的合成方法 | |
DE60214361T2 (de) | Verfahren zur herstellung von gallensäure | |
CN103665078B (zh) | 一种17α-羟基甾体酯的制备方法 | |
CN114276406B (zh) | 去羟米松中间体的制备方法 | |
CN115536719B (zh) | 一种高纯度植物源7-酮基石胆酸的合成方法 | |
CN108250262A (zh) | 一种制备奥贝胆酸的方法 | |
CN108191939A (zh) | 一种制备奥贝胆酸中间体及奥贝胆酸的方法 | |
CN115466300A (zh) | 一种胆酸中间体a7及其合成方法 | |
EP2545065B1 (en) | Water-soluble phytosterol derivatives for reducing cholesterol and preparation thereof | |
CN108794558A (zh) | 一种反应条件温和的奥贝胆酸制备方法 | |
CN107383137A (zh) | 一种鹅去氧胆酸的合成方法 | |
CN107663221A (zh) | 一种奥贝胆酸的制备方法 | |
CN109678919B (zh) | 一种琥珀酸甲泼尼龙杂质的制备方法 | |
CN105503986A (zh) | 一种醋酸泼尼松龙的制备方法 | |
CN112334476B (zh) | 一种合成鹅去氧胆酸的方法及其应用 | |
CN115286676B (zh) | 薯蓣苷元制备胆固醇甲醚的合成方法 | |
JP4393640B2 (ja) | 植物ステロールの製法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20180824 |