CN105732754A - 烷基酸睾酮化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
一种烷基酸睾酮化合物的合成方法，包括于一溶剂以及一碱的存在下，将睾酮化合物进行酯化反应，以获得烷基酸睾酮化合物。于本发明所提供的烷基酸睾酮化合物的合成方法中，该溶剂为一种水溶性有机溶剂，因此于反应完成后，可直接由水的添加而析出产物，简化整体工艺步骤。
Description
技术领域
本发明是关于一种烷基酸睾酮化合物的合成方法，尤其指一种可简化制备步骤以及提高纯度的合成方法。
背景技术
睾酮(睾丸素，testosterone)是一种雄性激素类药物，其有促进男性性器官及第二性征的发育及成熟，并且可对抗雌激素，促进蛋白质及骨质合成等作用。睾酮是用于于治疗性腺功能低下症，补充自体分泌不足或无法自然分泌睾酮的病症，故可以定期施打睾酮，以维持血液中睾酮的含量。
目前制备睾酮衍生物的方法，大多是利用酰氯法进行合成，如专利WO9967270A1所公开的合成方法，是以醇羟基甾类化合物作为起始物，并于大量的吡啶作为溶剂下，与烷酰氯化合物进行酯化反应而形成烷基酸睾酮的衍生物，接着经由酸碱萃取，以及管柱层析等步骤以进行纯化。然而，上述的合成方法需使用大量的吡啶作为溶剂，其具有毒性，容易造成环境的污染，此外，于反应后，仍需进行酸碱萃取、管柱层析等步骤，导致工艺耗时，并提高成本等缺点。
另外，中国专利CN103910777A亦提出了一种制备睾酮衍生物的合成方法，同样以醇羟基甾类化合物作为起始物，并于挥发性高的氯仿(Chloroform)作为溶剂的情况下，加入脱水剂及催化剂与烷酸类化合物进行酯化反应而形成烷基酸睾酮的衍生物，反应完成后，依然需进一步进行酸碱萃取以进行纯化，故整体工艺步骤冗长耗时，且高毒性的氯仿更对于环境造成伤害。因此，目前亟需一种新颖的烷基酸睾酮化合物的合成方法，以有效简化工艺步骤，并提高产物的纯度。
发明内容
本发明的目的是提供一种烷基酸睾酮化合物的合成方法，以达到简化烷基酸睾酮化合物的制备程序，以及提高烷基酸睾酮化合物的纯度。
为实现上述目的，本发明提供的烷基酸睾酮化合物的合成方法，该方法是一种如下式(I)所示的烷基酸睾酮化合物的合成方法：
该合成方法包括：使式(II)所示的化合物与式(III)所示的化合物进行一酯化反应，以获得如式(I)所示的烷基酸睾酮化合物；
于式(I)及式(III)中，R可为选自由经取代或未经取代的直链或支链的C1-20烷基、以及经取代或未经取代的C3～20环烷基所组成的群组；
于上述的合成方法中，该酯化反应可于包括一碱、以及一溶剂的一反应溶液中进行，其中，该溶剂可选自一水溶性的有机溶剂。
于本发明的一实施态样中，该碱可为一有机碱，举例而言，可为至少一选自由一芳香胺，如吡啶(pyridine)、一脂肪胺，如三乙基胺(triethylamine；TEA)或二异丙基乙基胺(diisopropylethylamine；DIPEA)、以及一环胺，如1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene；DBU)所组成的群组；或着，该碱可为一无机碱，例如为碳酸钾(potassiumcarbonate；K2CO3)，然本发明并不受限于此。其中，较佳为吡啶、碳酸钾、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、或二异丙基乙基胺。
于本发明的一实施态样中，式(I)及式(III)中，R可选自由经取代或未经取代的直链或支链的C1-15烷基，以及经取代或未经取代的C3-15环烷基所组成的群组。
再者，于本发明的一实施态样中，对于式(II)所示的化合物，该碱是以1-36当量的比例添加，较佳系以1-20当量的比例添加。
于本发明的一实施态样中，于该反应溶液中，该水溶性有机溶剂可为至少一选自由N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、乙腈(ACN)、四氢呋喃(THF)、1,4-环氧己烷(1,4-dioxane)及丙酮所组成的群组，其中又以DMF、DMA为较佳。
另外，本发明的一实施态样中，该酯化反应可于室温下进行，且该酯化反应可包括以下步骤：
(A)将式(II)所示的化合物与该溶剂以及该碱充分混合；
(B)于0-10℃下加入式(III)所示的化合物；以及
(C)于室温下进行反应。
再者，本发明的一实施态样中，上述的酯化反应可还包括一纯化步骤，该纯化步骤可包括：加入水于该反应溶液中，并搅拌的以得到一固态的如(I)所示的烷基酸睾酮化合物。接着，可于过滤收集该产物后，还进一步进行再结晶以得到特定晶型的烷基酸睾酮化合物，且具有更高的纯度。其中，再结晶可使用有机溶剂回溶该烷基酸睾酮化合物后，再加入适量的水以析出该产物。
此外，于本发明的一实施态样中，该烷基酸睾酮化合物可为十一烷基酸睾酮化合物、丙烷基酸睾酮、以及环戊丙酸睾酮。
有别于以往烷基酸睾酮的制备方法，本发明所提供的合成方法中，使用毒性较低的溶剂以及碱，且由于所使用的溶剂为水溶性有机溶剂，故于反应后，可直接添加水于反应溶液中，以析出反应所得的产物，不须经由繁琐的纯化程序，如酸碱萃取、浓缩、减压蒸馏、管柱层析等步骤，可大幅提高烷基睾酮的制备效率，并提供具有高纯度的烷基睾酮。
附图说明
图1是本发明实施例1所制备的十一烷基酸睾酮经再结晶后的XRD图谱。
具体实施方式
实施例1
实施例1-7是提供十一烷基酸睾酮(Testosteroneundecanoate)的详细合成方法，是由睾酮(Testosterone)作为起始物以进行酯化反应，该酯化反应如以下方程序所示：
首先，于氮气下，将5g的睾酮与25ml的N,N-二甲基甲酰胺(DMF，溶剂)、以及5ml吡啶(pyridine，碱)充分混合，接着，于0-10℃下加入4.6ml的十一烷酰氯(Undecanoylchloride)，并于室温下反应1小时，反应结束后，加入5ml水并搅拌1小时后析出产物并进行过滤，接着以丙酮水溶液润洗该产物后于室温下真空干燥的，以获得7.6g的十一烷基酸睾酮，产率为96％，HPLC：98.26％。
再着，进行再结晶步骤，是将120g的十一烷基酸睾酮加入480ml的丙酮中，搅拌至全溶，接着加入180ml的水并搅拌0.5小时，过滤后以丙酮水溶液润洗的，经再结晶后所得的十一烷基酸睾酮为S结晶型(FormS)，图1是S结晶型的十一烷基酸睾酮的XRD图谱，其特征峰是于16.9+0.2°、17.6+0.2°、及18.7+0.2°。
实施例2
本实施例与实施例1大致相同，其不同在于所使用的溶剂种类不相同，以及后续再结晶的步骤不相同。于本实施例中，是使用25ml的N,N-二甲基乙酰胺作为溶剂，反应后获得获得7.6g的十一烷基酸睾酮，产率为96％，HPLC：99.40％。
接者，本实施例的再结晶步骤，是将6.1g的十一烷基酸睾酮加入61ml的乙醇中，搅拌至全溶，于冰浴下搅拌1小时，过滤后再以乙醇润洗，经再结晶后所得的十一烷基酸睾酮为S结晶型(FormS)。
实施例3
首先，于氮气下，将5g的睾酮与50ml的乙腈(溶剂)、以及1.7ml吡啶(pyridine，碱)充分混合，接着，于0-10℃下加入4.6ml的十一烷酰氯，并于室温下反应5小时，反应结束后，加入10ml水并搅拌0.5小时后析出产物并进行过滤，接着以丙酮水溶液润洗该产物后于室温下真空干燥的，以获得5.5g的十一烷基酸睾酮，产率为69％，HPLC：98.80％。
再着，进行再结晶步骤，是将3g的十一烷基酸睾酮加入15ml的DMF中，于35℃下搅拌至全溶，接着加入1ml的水并搅拌0.5小时，过滤后以DMF水溶液润洗的，经再结晶后所得的十一烷基酸睾酮为S结晶型(FormS)。
实施例4
首先，于氮气下，将5g的睾酮与25ml的丙酮(溶剂)、以及1.7ml吡啶(pyridine，碱)充分混合，接着，于0-10℃下加入4.6ml的十一烷酰氯，并于室温下反应6小时，反应结束后，加入10ml水以及0.05g的十一烷基酸睾酮，并于0-10℃下搅拌1小时后析出产物并进行过滤，接着以丙酮水溶液润洗该产物后于室温下真空干燥的，以获得5.5g的十一烷基酸睾酮，产率为69％，HPLC：97.59％。
再着，进行再结晶步骤，将5g的十一烷基酸睾酮加入20ml的丙酮中搅拌至全溶，接着降温至10-15℃后搅拌0.5小时，过滤后用丙酮润洗，经再结晶后所得的十一烷基酸睾酮为S结晶型(FormS)。
实施例5
首先，于氮气下，将5g的睾酮与25ml的DMA(溶剂)、以及2.88g的K2CO3(碱)充分混合，接着，于0-10℃下加入5.7ml的十一烷酰氯，并于室温下反应5小时，反应结束后，加入15ml水并搅拌1小时后析出产物并进行过滤，接着以丙酮水溶液润洗该产物后于室温下真空干燥的，以获得6.6g的十一烷基酸睾酮，产率为83％，HPLC：97.82％。
再着，进行再结晶步骤，将3g的十一烷基酸睾酮加入16ml的DMA中搅拌至全溶，加水3ml后搅拌0.5小时，过滤后以丙酮润洗的，经再结晶后所得的十一烷基酸睾酮为S结晶型(FormS)。
实施例6
首先，于氮气下，将5g的睾酮与25ml的DMA(溶剂)、以及3.11ml的DBU(碱)充分混合，接着，于0-10℃下加入6.9ml的十一烷酰氯，并于室温下反应5小时，反应结束后，加入10ml水以及0.1g的十一烷基酸睾酮，并于0-10℃下搅拌1小时后析出产物并进行过滤，接着以丙酮水溶液润洗该产物后于室温下真空干燥的，以获得4.5g的十一烷基酸睾酮，产率为57％，HPLC：95.18％。
再着，进行再结晶步骤，于35℃下，将5g的十一烷基酸睾酮加入25ml的异丙醇中搅拌至全溶，加水8.5ml后搅拌1小时，过滤后以异丙醇润洗的，经再结晶后所得的十一烷基酸睾酮为S结晶型(FormS)。
实施例7
首先，于氮气下，将5g的睾酮与25ml的DMA(溶剂)、以及3.62ml的DIPEA(碱)充分混合，接着，于0-10℃下加入6.9ml的十一烷酰氯，并于室温下反应5小时，反应结束后，加入10ml水以及0.1g的十一烷基酸睾酮，并于0-10℃下搅拌1小时后析出产物并进行过滤，接着以丙酮水溶液润洗该产物后于室温下真空干燥的，以获得6.7g的十一烷基酸睾酮，产率为85％，HPLC：95.52％。
再着，进行再结晶步骤，于35℃下，将5g的十一烷基酸睾酮加入35ml的甲醇中搅拌至全溶，于20-25℃后搅拌1小时接者过滤，经再结晶后所得的十一烷基酸睾酮为S结晶型(FormS)。
实施例8
实施例8提供丙烷基酸睾酮(Testosteronepropionate)的详细合成方法，是由睾酮(Testosterone)作为起始物以进行酯化反应，该酯化反应如以下方程序所示：
首先，于氮气下，将10g的睾酮与50ml的DMA(溶剂)、以及3.4ml的吡啶(Pyridine，碱)充分混合，接着，于0-10℃下加入3.6ml的丙酰氯(Propionylchloride)，并于室温下反应5小时，反应结束后，加入8ml水，搅拌0.5小时后析出产物并进行过滤，接着以丙酮水溶液润洗该产物后于室温下真空干燥的，以获得8.76g的丙烷基酸睾酮，产率为73％，HPLC：98.73％。
实施例9
实施例9提供环戊丙酸睾酮(Testosteronecypionate)的详细合成方法，是由睾酮(Testosterone)作为起始物以进行酯化反应，该酯化反应如以下方程序所示：
首先，于氮气下，将5g的睾酮与25ml的DMA(溶剂)、以及1.7ml的吡啶(碱)充分混合，接着，于0-10℃下加入3.2ml的环戊丙酰氯(Cyclopentylproprionylchloride)，并于室温下反应5小时，反应结束后，加入8ml水以及0.05g的环戊丙酸睾酮，搅拌1小时后析出产物并进行过滤，接着以丙酮水溶液润洗该产物后于室温下真空干燥的，以获得5.5g的环戊丙酸酸睾酮，产率为77％，HPLC：98.77％。
根据上述实施例，本发明所提供的烷基酸睾酮化合物的合成方法产出高纯度烷基酸睾酮化合物，且工艺反应时间短，以加水结晶析出产物，取代了萃取、浓缩、减压蒸馏、管柱层析等纯化步骤，除了大幅提升工作效率，还可以缩减量产时的制备天数有利于大量制备。
上述实施例仅为了方便说明而举例而已，本发明所主张的权利范围自应以申请专利范围所述为准，而非仅限于上述实施例。
Claims (8)
1.一种如下式(I)所示的烷基酸睾酮化合物的合成方法：
包括：使式(II)所示的化合物与式(III)所示的化合物进行一酯化反应，以获得如式(I)所示的烷基酸睾酮化合物；
于式(I)及式(III)中，R选自由经取代或未经取代的直链或支链的C1-20烷基、以及经取代或未经取代的C3-20环烷基所组成的群组；
其中，该酯化反应是于包括一碱、以及一溶剂的一反应溶液中进行，该溶剂选自一水溶性的有机溶剂。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其中，该碱是至少一选自由吡啶、三乙基胺、二异丙基乙基胺、二氮杂双环[5.4.0]十一碳烯及碳酸钾所组成的群组。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其中，于式(I)及式(III)中，R选自由经取代或未经取代的直链或支链的C1-15烷基、以及经取代或未经取代的C3-15环烷基所组成的群组。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其中，该碱对于式(II)所示的化合物，是以1-36当量的比例添加。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其中，该水溶性的有机溶剂是至少一选自由N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、四氢呋喃、1,4-环氧己烷及丙酮所组成的群组。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其中，该酯化反应是于室温下进行。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其中，包括一纯化步骤，该纯化步骤包括：加入水于该反应溶液中，并搅拌的以得到一固态的如(I)所示的烷基酸睾酮化合物。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其中，该烷基酸睾酮化合物为十一烷基酸睾酮、丙烷基酸睾酮以及环戊丙酸睾酮。
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|---|---|---|---|---|
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Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999067270A1 (en) * | 1998-06-19 | 1999-12-29 | Akzo Nobel N.V. | Cycloalkyl-carboxylic acid esters of 7.alpha.methyl-estr-4-en-3-one 17.beta.-ol (19-nor 7.alpha.-methyltestosterone) |
| CN1487950A (zh) * | 2001-01-24 | 2004-04-07 | ���ֹɷݹ�˾ | 7-取代的11-卤素雄激素甾族化合物 |
| CN102453068A (zh) * | 2010-10-16 | 2012-05-16 | 华中药业股份有限公司 | 氧宝龙戊丙酯的改进制备方法 |
| CN102558267A (zh) * | 2012-01-13 | 2012-07-11 | 宜城市共同药业有限公司 | 庚酸睾酮的制备方法 |
| CN103910777A (zh) * | 2014-04-09 | 2014-07-09 | 浙江仙琚制药股份有限公司 | 甾体酯化物的制备方法 |
-
2014
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Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999067270A1 (en) * | 1998-06-19 | 1999-12-29 | Akzo Nobel N.V. | Cycloalkyl-carboxylic acid esters of 7.alpha.methyl-estr-4-en-3-one 17.beta.-ol (19-nor 7.alpha.-methyltestosterone) |
| CN1487950A (zh) * | 2001-01-24 | 2004-04-07 | ���ֹɷݹ�˾ | 7-取代的11-卤素雄激素甾族化合物 |
| CN102453068A (zh) * | 2010-10-16 | 2012-05-16 | 华中药业股份有限公司 | 氧宝龙戊丙酯的改进制备方法 |
| CN102558267A (zh) * | 2012-01-13 | 2012-07-11 | 宜城市共同药业有限公司 | 庚酸睾酮的制备方法 |
| CN103910777A (zh) * | 2014-04-09 | 2014-07-09 | 浙江仙琚制药股份有限公司 | 甾体酯化物的制备方法 |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| DAVID LABAREE 等: "A direct stereoselective synthesis of 7β-hydroxytestosterone", 《STEROIDS》 * |
| PADMA MARWAH 等: "C19-Steroids as androgen receptor modulators: Design,discovery, and structure-activity relationship of new steroidal androgen receptor antagonists", 《BIOORG. MED. CHEM.》 * |
| SOMDATTA DEB 等: "Rapid synthesis of long chain fatty acid esters of steroids in ionic liquids with microwave irradiation: Expedient one-pot procedure for estradiol monoesters", 《STEROIDS》 * |
| 陆导仁 等: "几种皋丸酮衍生物的合成", 《浙江医科大学学报》 * |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110563789A (zh) * | 2019-10-05 | 2019-12-13 | 湖北竹溪人福药业有限责任公司 | 一种丙酸睾酮的清洁生产制备方法 |
| CN110563789B (zh) * | 2019-10-05 | 2022-03-25 | 湖北竹溪人福药业有限责任公司 | 一种丙酸睾酮的清洁生产制备方法 |
| CN111875655A (zh) * | 2020-06-19 | 2020-11-03 | 浙江神洲药业有限公司 | 一种丙酸睾酮的制备方法 |
| CN111875655B (zh) * | 2020-06-19 | 2021-12-21 | 浙江神洲药业有限公司 | 一种丙酸睾酮的制备方法 |
| CN111848713A (zh) * | 2020-06-26 | 2020-10-30 | 浙江神洲药业有限公司 | 一种烷基酸睾酮的制备方法 |
| CN114031661A (zh) * | 2021-12-15 | 2022-02-11 | 湖北竹溪人福药业有限责任公司 | 一种高纯度十一酸睾酮的制备方法 |
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