CN104211619B - 一种N-(2-Fmoc-氨乙基)甘氨酸甲酯盐酸盐的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种N‑(2‑Fmoc‑氨乙基)甘氨酸甲酯盐酸盐的合成方法，包含以下步骤：乙二胺与卤代乙酸反应，用DMSO重结晶得到N‑(2‑氨乙基)甘氨酸（WT13003Fa）；以N‑(2‑氨乙基)甘氨酸为原料，甲醇在氯化亚砜参与下反应制得N‑(2‑氨乙基)甘氨酸甲酯（WT13003Fb2）；再将N‑(2‑氨乙基)甘氨酸甲酯与Fmoc‑osu反应制得N‑(2‑Fmoc‑氨乙基)甘氨酸甲酯盐酸盐（WT13003Fc）。采用本发明的合成方法制备得到的N‑(2‑Fmoc‑氨乙基)甘氨酸甲酯盐酸盐纯度达到了97%，收率为47%。
Description
技术领域
本发明属于中间体化学合成领域，涉及一种中间体的化学合成方法，具体涉及一种N-(2-Fmoc-氨乙基)甘氨酸甲酯盐酸盐的合成方法。
背景技术
N-2-(氨乙基)-甘氨酸是PNA（肽核酸）骨架的排列单位。目前的N-2-(氨乙基)-甘氨酸的主流合成步骤如下：a.室温下，将氯乙酸加到乙二胺中，完毕搅拌过夜，减压蒸馏去除多余的乙二胺，得到淡黄色粘稠油状物，加DMSO溶解，过夜有白色固体析出，过滤，DMSO洗涤两次，干燥得粗产品N-(2-氨乙基)甘氨酸直接用于下一步。b.将N-(2-氨乙基)甘氨酸悬浮在二氯甲烷DMF中，加入三甲基氯硅烷，室温搅拌40分钟冷却到5℃, 加入Fomc-Osu，再滴加NMM,搅拌2小时，加入甲醇，再搅拌20分钟，加入乙酸乙酯，固体过滤，用乙酸乙酯洗涤，然后加入水打浆，用离心机过滤，重复2次得粗产品N-(2-Fmoc-氨乙基)甘氨酸。
c.N-(2-Fmoc-氨乙基)甘氨酸悬浮在甲醇中，冷却到0℃，滴加二氯亚砜，完毕加热回流4小时，用水泵减压去除溶剂，乙醚打浆洗涤，得白色产品即为N-(2-Fmoc-氨乙基)甘氨酸甲酯盐酸盐。
该工艺中，用到价格高的三甲基氯硅烷，特别是b步骤中，处理要用到大量的乙酸乙酯试剂，水的洗涤也比较麻烦，成本较高，不宜放大反应。
发明内容
要解决的技术问题：本发明的目的在于克服现有技术存在的以上问题，提供新方法合成N-(2-Fmoc-氨乙基)甘氨酸甲酯盐酸盐，解决原类似合成方法存在的操作难，产率低，成本高的技术问题。
技术方案：针对上述问题，本发明公开了一种N-(2-Fmoc-氨乙基)甘氨酸甲酯盐酸盐的合成方法，包含以下步骤：
乙二胺与卤代乙酸反应，用DMSO重结晶得到N-(2-氨乙基)甘氨酸（WT13003Fa）；
以N-(2-氨乙基)甘氨酸为原料，甲醇在氯化亚砜参与下反应制得N-(2-氨乙基)甘氨酸甲酯（WT13003Fb2）；
再将N-(2-氨乙基)甘氨酸甲酯与Fmoc-osu反应制得N-(2-Fmoc-氨乙基)甘氨酸甲酯盐酸盐（WT13003Fc）；
步骤1、2、3合成的反应公式为：
有益效果：本发明反应减少了溶剂及试剂的使用量，降低了成本，操作简单，易于放大量的生产。采用本发明的合成方法制备得到的N-(2-Fmoc-氨乙基)甘氨酸甲酯盐酸盐纯度达到了97%，收率为47%，高于常规的合成方法所制备得到N-(2-Fmoc-氨乙基)甘氨酸甲酯盐酸盐的纯度和收率。
具体实施方式
实施例1
1 合成Wt13003Fa：
室温下，将氯乙酸(800g, 8.47 mol)分批在三个小时之内加到乙二胺(5.5 L )中，完毕搅拌过夜，用油泵减压蒸馏去除多余的乙二胺，得到淡黄色粘稠油状物，加入DMSO过夜，有白色固体析出，过滤，涤两次，干燥得粗产品700g(收率：54.5%，TLC测定纯度60%)，直接用于下一步。
2 合成Wt13003Fb2：
WT13003Fa（75g, 0.64 mol）悬浮在甲醇（1.5L）中，冷却到0度，滴加二氯亚砜（230mL, 3.2mol），完毕加热回流4小时，用水泵减压去除溶剂，得白色产品（84g, 收率100%），直接用于下一步。
3 合成Wt13003Fc：
室温下将WT13003Fb2(75g, 0.37 mol)悬浮在二氯甲烷中( 2.5L），加入Fmoc-Osuc（ 110g, 0.33mol），滴加DIPEA（97 mL, 0.54mol）, 完毕室温搅拌1小时，TLC（DCM:mEoh = 10:1）检测原料反应完全，加入1M盐酸水溶液（1L），析出白色固体，用二氯甲烷洗涤，直至TLC显示为一个点，干燥得白色产品50g, 收率47%， 纯度97%。
Claims (1)
1.一种N-(2-Fmoc-氨乙基)甘氨酸甲酯盐酸盐的合成方法，其特征在于方法包含以下步骤：
步骤1、乙二胺与氯乙酸反应，用DMSO重结晶得到N-(2-氨乙基)甘氨酸；
步骤2、以N-(2-氨乙基)甘氨酸为原料，甲醇在氯化亚砜参与下反应制得N-(2-氨乙基)甘氨酸甲酯；
步骤3再将N-(2-氨乙基)甘氨酸甲酯与Fmoc-osu反应制得N-(2-Fmoc-氨乙基)甘氨酸甲酯盐酸盐；
所述的一种N-(2-Fmoc-氨乙基)甘氨酸甲酯盐酸盐的合成方法，步骤1、2、3合成的反应公式为：
；
所述的一种N-(2-Fmoc-氨乙基)甘氨酸甲酯盐酸盐的合成方法，步骤1为：
合成N-(2-氨乙基)甘氨酸：
室温下，将800g, 8.47 mol的氯乙酸分批在三个小时之内加到5.5 L的乙二胺中，完毕搅拌过夜，用油泵减压蒸馏去除多余的乙二胺，得到淡黄色粘稠油状物，加入DMSO过夜，有白色固体析出，过滤，涤两次，干燥得粗产品700g，直接用于下一步；
所述的一种N-(2-Fmoc-氨乙基)甘氨酸甲酯盐酸盐的合成方法，步骤2为：
合成N-(2-氨乙基)甘氨酸甲酯：
将75g, 0.64 mol的N-(2-氨乙基)甘氨酸悬浮在1.5L的甲醇中，冷却到0度，滴加230mL, 3.2mol的二氯亚砜，完毕加热回流4小时，用水泵减压去除溶剂，得白色产品，直接用于下一步；
所述的一种N-(2-Fmoc-氨乙基)甘氨酸甲酯盐酸盐的合成方法，步骤3为：
合成N-(2-Fmoc-氨乙基)甘氨酸甲酯盐酸盐：
室温下将75g, 0.37 mol的N-(2-氨乙基)甘氨酸甲酯悬浮在2.5L的二氯甲烷中，加入110g, 0.33mol 的Fmoc-Osuc，滴加97 mL, 0.54mol 的DIPEA, 完毕室温搅拌1小时，DCM:mEoh = 10:1的TLC检测原料反应完全，加入1M盐酸水溶液1L，析出白色固体，用二氯甲烷洗涤，直至TLC显示为一个点，干燥得白色产品。
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