CN103524426A - 一种含胞嘧啶pna单体的公斤级制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种含胞嘧啶PNA单体的公斤级制备方法，包括以下步骤：乙二胺与氯乙酸反应，用DMSO重结晶得到N-(2-氨乙基)甘氨酸；以N-(2-氨乙基)甘氨酸为反应物，加入原料，反应得N-(2-Fmoc-氨乙基)甘氨酸甲酯盐酸盐作为中间体1；以胞嘧啶为反应物，加入原料，反应得胞嘧啶乙酸乙酯；以胞嘧啶乙酸乙酯和羰基二咪唑为反应物，加入原料，反应得4-N-(二苯甲氧羰基)胞嘧啶-乙酸；以4-N-(二苯甲氧羰基)胞嘧啶乙酸为反应物，加入原料，得到产物。本发明操作简单，反应条件温和，属于大规模生产工艺，为PNA的大规模研究做好物质准备，为以后的大规模应用做好工艺准备。

Description

一种含胞嘧啶PNA单体的公斤级制备方法
技术领域
本发明涉及医药科技领域，具体涉及的是一种含胞嘧啶PNA单体的公斤级制备方法。
背景技术
寡核苷酸在治疗用药物、分子生物学研究工具及诊断试剂上应用广泛。寡核苷酸应用的主要制约在于它容易被核酸酶所降解、杂交后热稳定性差以及会与蛋白等非特异性结合等。为改造寡核苷酸的理化和生物学特性，许多寡核苷酸类似物被研究出来。肽核酸是寡核苷酸模拟物中的较为重要的一种。1991年Nielsen等报道了用N-(2-氨基乙基)甘氨酸骨架代替糖-磷酸酯骨架作为重复结构单元，合成了以肽键连接的寡核苷酸模拟物，称为肽核酸(Pept idenucleic acid，PNA)。尽管PNA在结构上相对寡核苷酸有了显著的改变，但PNA与互补核酸之间的结合仍遵循碱基互补配对原则，甚至比天然核苷酸具有更高的亲和性，有较强的抗核酸酶和蛋白水解酶降解的能力。科研人员设计合成了各种结构的PNA，以优化其生物学稳定性和利用度、靶结合特性以及药代动力学特性，并将PNA应用于诊断和治疗等方面，从而开创了一个新的研究领域。
各种各样的构建模块被用于合成PNA及其类似物，包括骨架结构、在N-(2-氨基乙基)甘氨酸上连接手性和非手性的基团、碱基的类型等。经典的PNA的骨架单体是N-(2-氨基乙基)甘氨酸，在甘氨酸的氮上连接碱基的衍生物。通常先合成端基N有保护基的氨基乙基甘氨酸酯，然后再将碱基衍生物连在未受保护的氮上。常用的方法有：烷基化反应、席夫碱的还原反应、Mitsunobu反应。
四种碱基都是经胺的烷基化反应形成碱基乙酸衍生物，再采用通常的多肽合成的方法，联结碱基乙酸和骨架上的未受保护的氮。胸腺嘧啶的烷基化反应通常不需要使用保护基团，因此当与溴乙酸酯反应再经皂化或直接与溴乙酸反应即可得胸腺嘧啶乙酸。其余三种碱基上都有活泼基团，需先加以保护。胞嘧啶上的活泼基团为4位上的氨基，可选择的保护基有：苄氧羰基(benzyloxycarbonyl，Cbz)、对叔丁基苯甲酰基(4-tert-butylbenzoyl，4-t-BuBz)、苯甲酰基(benzoyl，Bz)以及Mmt等，再与溴乙酸酯进行烷基化反应，然后皂化即得胞嘧啶乙酸的衍生物。腺嘌呤的保护过程与胞嘧啶基本相同，可用的保护基有Cbz，Mmt，对甲氧基苯基(ani soly，An)。鸟嘌呤的保护比较复杂，需要在N9的烷基化的过程中避免N7烷基化的副反应干扰。一种常用的方法是在烷基化中用2-氨基-6-氯嘌呤，烷基化后再在酸性或碱性条件下回流，将氯水解转化为羰基，或是直接烷基化N2连有保护基的腺嘌呤，色谱分离N7／N9两种烷基化产物，然后皂化得鸟嘌呤乙酸的衍生物。
目前国内已经有部分公司可以定制合成PNA系列产品，但是他们的合成规模很小，一般在毫克级别，这种局面大大制约了PNA这种化合物的应用以及研究工作。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术存在的以上问题，提供一种公斤级合成含胞嘧啶PNA单体的方法，不通过柱层析的方法，大量生产高纯度的含胞嘧啶的PNA单体。
为实现上述技术目的，达到上述技术效果，本发明通过以下技术方案实现：
一种含胞嘧啶PNA单体的公斤级制备方法，包括以下步骤：
步骤1)乙二胺与一氯乙酸发生氮烷基化反应，过夜反应，得到N-(2-氨乙基)甘氨酸；
步骤2)以N-(2-氨乙基)甘氨酸为原料加入二氯甲烷和DMF的混合溶剂，室温下先加入三甲基氯硅烷，反应40分钟，然后降温至0-5度加入Fmoc-OSu，在5度下滴加NMM，保温反应，至原料反应完全，得到N-(2-Fmoc-氨乙基)甘氨酸；
步骤3)以N-(2-Fmoc-氨乙基)甘氨酸为原料，加入甲醇，氯化亚砜加热回流至原料反应完全，得到N-(2-Fmoc-氨乙基)甘氨酸甲酯盐酸盐；
步骤4)以胞嘧啶为原料，DMF为溶剂先低温下先加入钠氢反应一段时间后加入溴乙酸乙酯，室温反应过夜，原料反应完全后处理得到胞嘧啶乙酸乙酯；
步骤5)以胞嘧啶乙酸乙酯为原料，DMF为溶剂，室温下加入CDI，待原料全部转化成态后分批加入二苯甲醇升温反应，至反应完全，得到2-[N’4-(二苯甲氧羰基)-1’-胞嘧啶]-乙酸乙酯；
步骤6)以2-[N’4-(二苯甲氧羰基)-1’-胞嘧啶]-乙酸乙酯为原料，在乙腈，水，甲醇的混合溶剂中加入氢氧化锂水溶液在一定温度下水解得到2-[N’4-(二苯甲氧羰基)-1’-胞嘧啶]-乙酸；
步骤7)以2-[N’4-(二苯甲氧羰基)-1’-胞嘧啶]-乙酸和N-(2-Fmoc-氨乙基)甘氨酸甲酯盐酸盐为原料在DMF溶剂中加入HBTU，低温下滴加NMM反应，反应结束后将反应液加入到水中，析出固体，减压干燥后，用乙腈重结晶得到Fmoc-PNA-C(Bhoc)-OMe；
步骤8)以Fmoc-PNA-C(Bhoc)-OMe为原料，在丙酮与水的混合溶剂，-5度-0度低温下加入氢氧化锂水溶液，水解，反应完全后用柠檬酸水溶液中和冷却析晶，过滤，粗品水洗，在用二氯甲烷打浆得到产品Fmoc-PNA-C(Bhoc)-OH；
步骤1、2、3的反应公式为：
步骤4、5、6、7、8的反应公式为：
Figure BSA0000096186590000051
本发明的有益效果是：
本发明属于大规模生产工艺，为PNA的大规模研究做好物质准备，以及为以后的大规模应用做好工艺准备。
具体实施方式
下面将结合实施例，来详细说明本发明。
一种含胞嘧啶PNA单体的公斤级制备方法，包括以下步骤：
步骤1)乙二胺与一氯乙酸发生氮烷基化反应，过夜反应，得到N-(2-氨乙基)甘氨酸；
步骤2)以N-(2-氨乙基)甘氨酸为原料加入二氯甲烷和DMF的混合溶剂，室温下先加入三甲基氯硅烷，反应40分钟，然后降温至0-5度加入Fmoc-OSu，在5度下滴加NMM，保温反应，至原料反应完全，得到N-(2-Fmoc-氨乙基)甘氨酸；
步骤3)以N-(2-Fmoc-氨乙基)甘氨酸为原料，加入甲醇，氯化亚砜加热回流至原料反应完全，得到N-(2-Fmoc-氨乙基)甘氨酸甲酯盐酸盐；
步骤4)以胞嘧啶为原料，DMF为溶剂先低温下先加入钠氢反应一段时间后加入溴乙酸乙酯，室温反应过夜，原料反应完全后处理得到胞嘧啶乙酸乙酯；
步骤5)以胞嘧啶乙酸乙酯为原料，DMF为溶剂，室温下加入CDI，待原料全部转化成态后分批加入二苯甲醇升温反应，至反应完全，得到2-[N’4-(二苯甲氧羰基)-1’-胞嘧啶]-乙酸乙酯；
步骤6)以2-[N’4-(二苯甲氧羰基)-1'-胞嘧啶]-乙酸乙酯为原料，在乙腈，水，甲醇的混合溶剂中加入氢氧化锂水溶液在一定温度下水解得到2-[N’4-(二苯甲氧羰基)-1’-胞嘧啶]-乙酸；
步骤7)以2-[N’4-(二苯甲氧羰基)-1’-胞嘧啶]-乙酸和N-(2-Fmoc-氨乙基)甘氨酸甲酯盐酸盐为原料在DMF溶剂中加入HBTU，低温下滴加NMM反应，反应结束后将反应液加入到水中，析出固体，减压干燥后，用乙腈重结晶得到Fmoc-PNA-C(Bhoc)-OMe；
步骤8)以Fmoc-PNA-C(Bhoc)-OMe为原料，在丙酮与水的混合溶剂，-5度-0度低温下加入氢氧化锂水溶液，水解，反应完全后用柠檬酸水溶液中和冷却析晶，过滤，粗品水洗，在用二氯甲烷打浆得到产品Fmoc-PNA-C(Bhoc)-OH；
步骤1、2、3的反应公式为：
步骤4、5、6、7、8的反应公式为：
实施例1
步骤1)1升三口瓶装入500毫升乙二胺，冰浴冷却至10度，将75克氯乙酸分批加入控制温度在10度以下，每批加完后，观察完全消耗掉之后再加下一批，加料完毕后，室温过夜反应，将乙二胺旋干，回收乙二胺可以循环使用，用油泵将乙二胺尽可能去除干净，用DMSO重结晶得到白色粉末状晶体，为N-(2-氨乙基)甘氨酸，收率40-50％；
步骤2)将50克N-(2-氨乙基)甘氨酸溶于850毫升二氯甲烷和50毫升DMF的混合溶液中，加入134毫升(1.05mol)三甲基氯硅烷，反应混合物室温搅拌40分钟，然后冷却至5度，将134克Fmoc-OSu加入上面混合物中，在5度下滴加NMM186毫升，30分钟滴完，在此温度下搅拌2小时，然后加入100毫升甲醇，再搅拌20分钟，加入1升乙酸乙酯，20分钟后过滤固体，用乙酸乙酯洗涤，产品粉末旋干，产品水中打浆洗涤，过滤水洗，干燥得到纯品，为N-(2-Fmoc-氨乙基)甘氨酸，收率60％；
步骤3)将12克N-(2-Fmoc-氨乙基)甘氨酸溶于100毫升的无水甲醇中，7.72毫升二氯亚砜在冰浴下滴入，滴完后此温度下继续反应15分钟，然后回流2小时，除掉溶剂，用9／1的乙醚和甲醇溶解，0度析晶，过滤，乙醚洗涤，干燥，得到纯品，为N-(2-Fmoc-氨乙基)甘氨酸甲酯盐酸盐，收率90％；
步骤4)在5L三口瓶中加入钠氢(60％)84g(2.1mol)，DMF3500ml，搅拌均匀，降至0℃，加入胞嘧啶222g(2.0mol)，氮气置换，反应体系变淡黄色透明，停止降温，自然升温至室温，反应液很快有固体析出，并逐渐浓稠，呈灰白色糊状，保温25-30℃2.5-3小时，降温至0℃，滴加溴乙酸乙酯367g(2.2mol)，过程中不高于2℃，40分钟滴加完毕，反应液又变淡黄色透明，自然升温至室温，有固体析出，保温过夜，反应液又变红色透明，减压脱溶除去DMF，加水200ml，0-5℃搅拌均匀，打浆半小时。过滤，滤饼50m l冰水洗二次，干燥得到产品276g，收率70％。
步骤5)在5L的反应瓶中加入DMF2000ml、胞嘧啶乙酸乙酯197.2g(1.0mol)搅拌下加入CDI263.2g(1.6mol)室温搅拌1.5小时，反应液先溶解后成浆状。TLC点板中控原料反应完全后(取样：取反应液然后加入甲醇溶清)加入二苯甲醇240g(1.3mol)。油浴加热，控温60℃，反应6小时，TLC检测仍有少量中间体。撤油浴，补加二苯甲醇37g(0.2mol)。室温反应过夜，次日，TLC检测原料基本反应完全。加入20ml甲醇停止反应。油泵减压蒸除溶剂，得到浅红色油状物350g。加入2000ml甲醇：水=3：1的混合溶剂。加热溶解，冷却析晶.过滤得到白色固体产品305g。收率75％。
步骤6)100ml反应瓶中加入胞嘧啶乙酸乙酯360g加入混合溶剂(乙腈：甲醇：乙醇：水=2：2：1：1)6L。降温至0℃加入氢氧化锂水溶液[200g／2L]。搅拌6分钟，TLC少量原料剩余。加入柠檬酸水溶液[800g／2.5L]，析出白色固体，继续搅拌30分钟。过滤，滤饼5L水洗。得到白色固体，烘干得到产品318.4g。收率95％。
步骤7)在100ml的反应瓶中加入3.79g胞嘧啶乙酸(10mmol)和3.75g N-(2-Fmoc-氨乙基)甘氨酸甲酯盐酸盐(11mmol)20ml DMF。搅拌20min，再加入4.9g HBTU(13mmol)室温搅拌2小时。将其冷却到0℃以下滴加入缓慢3.03gNMM(30mmol)，控制温度在0℃左右。滴加完毕后。自然升温到室温，继续反应3小时。TLC检测，原料反应完全，停止反应。将反应液滴加到300ml水中，析出黄色固体。过滤，烘干。将上述粗品加入到100ml的反应瓶中加入乙腈75ml，室温打浆3小时。过滤，滤饼用少量的乙腈淋洗一次。烘干得到纯品Fmoc-PNA-C(Bhoc)-OMe4.9g。收率70％。
步骤8)在100ml的三口瓶中加入WT13003Cd14.3g(20mmol)丙酮200ml，水100ml，搅拌半小时，是固体充分搅散，冷却至-13℃。缓慢滴加100ml2N LiOH水溶液(200mmol)，反应液逐渐溶清，滴加完毕，TLC跟踪原料至反应完全，(TLC条件：二氯甲烷：甲醇=10：1)一般约半小时原料反应完全。快速加入200ml1N柠檬酸水溶液(200mmol)。停止反应，加入水40ml，冷却析晶，过滤。得到粗品。将粗品投入到反应瓶中加入二氯甲烷50ml，室温搅拌2小时。过滤烘干，得到白色固体10.8g，为Fmoc-PNA-C(Bhoc)-OH，收率77％。

Claims (1)

1.一种含胞嘧啶PNA单体的公斤级制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1)乙二胺与一氯乙酸发生氮烷基化反应，过夜反应，得到N-(2-氨乙基)甘氨酸；
步骤2)以N-(2-氨乙基)甘氨酸为原料加入二氯甲烷和DMF的混合溶剂，室温下先加入三甲基氯硅烷，反应40分钟，然后降温至0-5度加入Fmoc-OSu，在5度下滴加NMM，保温反应，得到N-(2-Fmoc-氨乙基)甘氨酸；
步骤3)以N-(2-Fmoc-氨乙基)甘氨酸为原料，加入甲醇，氯化亚砜加热回流，得到N-(2-Fmoc-氨乙基)甘氨酸甲酯盐酸盐；
步骤4)以胞嘧啶为原料，DMF为溶剂先低温下先加入钠氢反应一段时间后加入溴乙酸乙酯，室温反应过夜，原料反应完全后处理得到胞嘧啶乙酸乙酯；
步骤5)以胞嘧啶乙酸乙酯为原料，DMF为溶剂，室温下加入CDI，待原料全部转化成态后加入二苯甲醇升温反应，至反应完全，得到2-[N’4-(二苯甲氧羰基)-1’-胞嘧啶]-乙酸乙酯；
步骤6)以2-[N’4-(二苯甲氧羰基)-1’-胞嘧啶]-乙酸乙酯为原料，在乙腈，水，甲醇的混合溶剂中加入氢氧化锂水溶液在一定温度下水解得到2-[N’4-(二苯甲氧羰基)-1’-胞嘧啶]-乙酸；
步骤7)以2-[N’4-(二苯甲氧羰基)-1’-胞嘧啶]-乙酸和N-(2-Fmoc-氨乙基)甘氨酸甲酯盐酸盐为原料在DMF溶剂中加入HBTU，低温下滴加NMM反应，反应结束后将反应液加入到水中，析出固体，减压干燥后，用乙腈重结晶得到Fmoc-PNA-C(Bhoc)-OMe；
步骤8)以Fmoc-PNA-C(Bhoc)-OMe为原料，在丙酮与水的混合溶剂，-5度-0度低温下加入氢氧化锂水溶液，水解，反应完全后用柠檬酸水溶液中和冷却析晶，过滤，粗品水洗，在用二氯甲烷打浆得到产品Fmoc-PNA-C(Bhoc)-OH；
步骤1、2、3的反应公式为：
Figure FSA0000096186580000021
步骤4、5、6、7、8的反应公式为：
Figure FSA0000096186580000031
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