CN103755760B - 一种5α-雄烷二酮的制备方法 - Google Patents

一种5α-雄烷二酮的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种5α-雄烷二酮的制备方法，其经还原反应、氢化反应、氧化反应，得到5α-雄烷二酮。采用本化学合成方法制备5α-雄烷二酮，避免了传统生产方法中路线长，危险性大，收率低，环境污染严重等缺点：相比传统生产方法，本方法的反应条件易于控制，工艺操作简单，收率较高，成本大幅降低，精制后的成品重量收率在70％以上。本方法的原料可由植物甾醇发酵获得，植物甾醇来源广泛，价格低廉，具有原料易得、成本低的特点。

Description

一种5α-雄烷二酮的制备方法
技术领域
本发明涉及一种5α-雄烷二酮的制备方法。
背景技术
5α-雄烷二酮是生产雄诺龙，美睾酮，美替诺龙等数十种甾体激素类药物的关键中间体，现有工艺是以薯蓣皂素为原料，经过保护、氧化裂解、消除、肟化、贝克曼重排、水解、氢化、氧化等反应制备，该方法步骤长，并且薯蓣皂素制备双烯的过程中产生大量含铬废水，对环境造成很大的污染。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种工艺简单、环保的5α-雄烷二酮的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明式(I)所示5α-雄烷二酮，
包括下述步骤：(1)式(II)化合物和硼氢化盐在醇类溶剂中还原反应，得式(III)化合物；
(2)式(III)化合物在醇类溶剂中催化加氢，得式(IV)氢化物；所述加氢催化剂为钯碳催化剂；
(3)式(IV)氢化物在有机溶剂中与琼斯试剂氧化反应，即可得到5α-雄烷二酮。
本发明的化学反应路线是：
本发明所述步骤(1)的反应温度为-10～20℃，所述式(II)化合物：醇溶剂：硼氢化盐的配比为1W：5V～12V：0.1W～0.3W。
本发明所述步骤(2)的反应温度为15～40℃，所述式(III)化合物：醇溶剂：加氢催化剂的配比为1W：8V～15V：0.1W～0.5W。
本发明所述步骤(1)和(2)中醇类溶剂为甲醇或乙醇。
本发明所述步骤(3)的反应温度为-10～20℃，式(IV)氢化物：有机溶剂：琼斯试剂的配比为1W：5V～10V：1.0V～2.5V。所述有机溶剂为丙酮、二氯甲烷或氯仿。
采用上述技术方案所产生的有益效果在于：采用本发明的化学合成方法制备5α-雄烷二酮，避免了传统生产方法中路线长，危险性大，收率低，环境污染严重等缺点：相比传统生产方法，本发明的反应条件易于控制，工艺操作简单，收率较高，成本大幅降低，精制后的成品重量收率在70％以上。本发明的原料可由植物甾醇发酵获得，植物甾醇来源广泛，价格低廉，具有原料易得、成本低的特点。
附图说明
下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步详细的说明。
图1是5α-雄烷二酮的液相色谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步详细的说明。
实施例1：本5α-雄烷二酮的制备方法采用下述具体工艺步骤，原料可从丹江口共同生物有限公司购得。
(1)还原反应：
将20.0g式(II)化合物、200ml的甲醇加入到反应瓶中，搅拌溶解物料，降温至5℃；每间隔10分钟加一次，分3批加入4.5g硼氢化钾；加完保温反应2时，TLC(薄层色谱法)检测反应无原料点；滴加适量的冰醋酸调pH至7.0，70度以下减压蒸出甲醇，冲入800ml水水析，搅拌30分钟，抽滤，固体大量水洗，70度干燥至恒重，得白色粉末状的式(III)化合物20.0g，收率100.0％。
(2)氢化反应：
将20.0g式(III)化合物、250ml的乙醇加入到反应瓶中，搅拌溶解物料，加入钯含量5％(质量百分含量)的钯碳催化剂4.0g，氮气置换三次，开始通入氢气，在20至25度反应4小时，点板反应无原料点，氮气置换三次，过滤钯碳催化剂，滤液减压浓缩至糊状，过滤，烘干得到式(IV)氢化物18.2g，收率91.0％。
(3)氧化反应：
将20.0g式(IV)氢化物、200ml丙酮加入到反应瓶中，搅拌10分钟，降温至0℃，缓慢滴加琼斯氧化剂20ml，约30分钟滴加完毕，滴加完毕氧化剂，继续保温反应1小时，TLC检测反应无原料点，滴加12ml异丙醇终止反应，滴加完毕，继续搅拌30分钟；减压浓缩回收丙酮至大量物料析出，冲入800ml水水析，搅拌30分钟，抽滤，固体大量水洗，70度干燥至恒重，得淡黄色固体状5α-雄烷二酮16.4g，重量收率82.0％，HPLC为98.2％。图1为本实施例所得5α-雄烷二酮采用SPD-10A液相紫外检测器(254nm紫外线)检测的液相色谱图。
实施例2：本5α-雄烷二酮的制备方法采用下述具体工艺步骤。
(1)还原反应：
将20.0g式(II)化合物、240ml的甲醇加入到反应瓶中，搅拌溶解物料，降温至0℃，每间隔10分钟加一次，分3批加入5.0g硼氢化钾，加完保温反应2时，TLC检测反应无原料点，滴加适量的冰醋酸调pH至7.0，70度以下减压蒸出甲醇，冲入800ml水水析，搅拌30分钟，抽滤，固体大量水洗，70度干燥至恒重，得白色粉末状的式(III)化合物20.0g，收率100.0％。
(2)氢化反应：
将20.0g式(III)化合物、300ml的乙醇加入到反应瓶中，搅拌溶解物料，加入5wt％的钯碳催化剂8.0g，氮气置换三次，开始通入氢气，在20至25度反应3小时，点板反应无原料点，氮气置换三次，过滤钯碳催化剂，滤液减压浓缩至糊状，过滤，烘干得到式(IV)氢化物18.1g，收率90.5％。
(3)氧化反应：
将20.0g式(IV)氢化物、160ml丙酮加入到反应瓶中，搅拌10分钟，降温至-5℃，缓慢滴加琼斯氧化剂20ml，约30分钟滴加完毕，滴加完毕氧化剂，继续保温反应1小时，TLC检测反应无原料点，滴加12ml异丙醇终止反应，滴加完毕，继续搅拌30分钟；减压浓缩回收丙酮至大量物料析出，冲入800ml水水析，搅拌30分钟，抽滤，固体大量水洗，70度干燥至恒重，得淡黄色固体状5α-雄烷二酮16.6g，重量收率83.0％，HPLC为98.5％。
实施例3：本5α-雄烷二酮的制备方法采用下述具体工艺步骤。
(1)还原反应：
将20.0g式(II)化合物、100ml的乙醇加入到反应瓶中，搅拌溶解物料，降温至20℃，每间隔10分钟加一次，分3批加入2.0g硼氢化钠，加完保温反应2时，TLC检测反应无原料点，滴加适量的冰醋酸调pH至7.0，70度以下减压蒸出乙醇，冲入800ml水水析，搅拌30分钟，抽滤，固体大量水洗，70度干燥至恒重，得白色粉末状的式(III)化合物20.0g，收率100.0％。
(2)氢化反应：
将20.0g式(III)化合物、160ml的甲醇加入到反应瓶中，搅拌溶解物料，加入5wt％的钯碳催化剂2.0g，氮气置换三次，开始通入氢气，在35-40度反应3小时，点板反应无原料点，氮气置换三次，过滤钯碳催化剂，滤液减压浓缩至糊状，过滤，烘干得到式(IV)氢化物18.0g，收率90.0％。
(3)氧化反应：
将20.0g式(IV)氢化物、200ml氯仿加入到反应瓶中，搅拌10分钟，降温至-10℃，缓慢滴加琼斯氧化剂50ml，约30分钟滴加完毕，滴加完毕氧化剂，继续保温反应1小时，TLC检测反应无原料点，滴加30ml异丙醇终止反应，滴加完毕，继续搅拌30分钟；减压浓缩回收氯仿至大量物料析出，冲入800ml水水析，搅拌30分钟，抽滤，固体大量水洗，70度干燥至恒重，得淡黄色固体状5α-雄烷二酮17.2g，重量收率86.0％，HPLC为98.6％。
实施例4：本5α-雄烷二酮的制备方法采用下述具体工艺步骤。
(1)还原反应：
将20.0g式(II)化合物、240ml的甲醇加入到反应瓶中，搅拌溶解物料，降温至-10℃，每间隔10分钟加一次，分3批加入6.0g硼氢化钾，加完保温反应2时，TLC检测反应无原料点，滴加适量的冰醋酸调pH至7.0，70度以下减压蒸出甲醇，冲入800ml水水析，搅拌30分钟，抽滤，固体大量水洗，70度干燥至恒重，得白色粉末状的式(III)化合物20.0g，收率100.0％。
(2)氢化反应：
将20.0g式(III)化合物、300ml的乙醇加入到反应瓶中，搅拌溶解物料，加入5wt％的钯碳催化剂10.0g，氮气置换三次，开始通入氢气，在15-20度反应3小时，点板反应无原料点，氮气置换三次，过滤钯碳催化剂，滤液减压浓缩至糊状，过滤，烘干得到式(IV)氢化物18.2g，收率91.0％。
(3)氧化反应：
将20.0g式(IV)氢化物、100ml二氯甲烷加入到反应瓶中，搅拌10分钟，降温至20℃，缓慢滴加琼斯氧化剂35ml，约30分钟滴加完毕，滴加完毕氧化剂，继续保温反应1小时，TLC检测反应无原料点，滴加12ml异丙醇终止反应，滴加完毕，继续搅拌30分钟；减压浓缩回收二氯甲烷至大量物料析出，冲入800ml水水析，搅拌30分钟，抽滤，固体大量水洗，70度干燥至恒重，得淡黄色固体状5α-雄烷二酮16.2g，重量收率81.0％，HPLC为98.0％。

Claims (3)

1.一种式(I)所示5α-雄烷二酮的制备方法，
其特征在于，其包括下述步骤：(1)、式(II)化合物和硼氢化盐在醇类溶剂中还原反应，得式(III)化合物；
(2)、式(III)化合物在醇类溶剂中催化加氢，得式(IV)氢化物；所述加氢催化剂为钯碳催化剂；
(3)、式(IV)氢化物在有机溶剂中与琼斯试剂氧化反应，即可得到5α-雄烷二酮；
其中，所述步骤(1)的反应温度为-10～20℃，所述式(II)化合物：醇溶剂∶硼氢化盐的配比为1W∶5V～12V∶0.1W～0.3W；
所述步骤(2)的反应温度为15～40℃，所述式(III)化合物∶醇溶剂∶加氢催化剂的配比为1W∶8V～15V∶0.1W～0.5W；
所述步骤(3)的反应温度为-10～20℃，式(IV)氢化物∶有机溶剂∶琼斯试剂的配比为1W∶5V～10V∶1.0V～2.5V。
2.根据权利要求1所述的一种5α-雄烷二酮的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)和(2)中醇类溶剂为甲醇或乙醇。
3.根据权利要求1所述的一种5α-雄烷二酮的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为丙酮、二氯甲烷或氯仿。
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