CN103030677A - 一种高收率的宝丹酮的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种高收率的宝丹酮的合成方法，它包括以下步骤：1、醚化反应：在反应釜内，投入无水乙醇、原甲酸三乙酯，搅拌，投入1.4-ADD、吡啶溴氢酸盐、三乙胺，冷冻结晶，用无水乙醇稍洗，甩滤，得湿醚化物。2、还原水解反应：在反应釜内，先投入甲醇，搅拌，再投入醚化物吡啶、硼氢化钠，保温反应，做薄板层析。待还原反应结束后，调温，调pH，浓缩至浓浆状，冲入水，冷却，离心，得还原水解物即宝丹酮粗品，烘干。3.粗品的精制：在反应釜中投入宝丹酮粗品、甲醇、水，蒸汽加热，降温，离心。本发明采用新的催化剂吡啶溴氢酸盐，提高了保护的收率和质量。本发明实现一步得到宝丹酮，较过去用DDQ脱氢的方法，节约了产品的成本。
Description
技术领域
本发明涉及一种宝丹酮的合成方法，尤其涉及一种高收率的宝丹酮的合成方法。
背景技术
宝丹酮是睾酮的衍生物，因此继承了睾酮的大部分性质，比如雄性激素能力和蛋白质合成能力。宝丹酮使肌纤维细胞的氮平衡状态随时保持趋于正向，使肌纤维细胞加速合成蛋白质，肌纤维细胞因此而扩张膨胀，对体能锻炼者增强肌肉，增强耐力有很大功效。因宝丹酮没有明显的雄性、雌性趋向，故其很少见有副作用，因此受到广大消费者的认可。而传统宝丹酮的生产工艺以4-AD为原料，硼氢化钾还原，再用二氧化锰氧化，再脱氢制成.该路线副产物多，质量低、收率低。经过改进后,以1.4-二烯雄甾-3,17-二酮(1.4-ADD)为原料,采用吡啶溴氢酸盐作为催化剂，原甲酸三乙酯为醚化剂,三乙胺为终止剂,首先对1.4-ADD 3-位羰基进行保护，得到醚化物，然后采用硼氢化钠为还原剂对17-位羰基进行还原，最后采用酸水对3-位羰基的保护去掉，在用碱水去除多余的游离酸,得到了宝丹酮。
发明内容
本发明的目的是提供一种高收率的宝丹酮的合成方法，采用酰氯和甲醇形成的酯作为保护剂，选择了较好的催化剂，解决了1.4-ADD、3 -位羰基保护问题，以及17-位羰基的还原，对3-位羰基进行保护的问题，从而提高了收率，降低了生产成本。
本发明是通过以下技术方案实现的：
1.醚化反应：
在装有搅拌的反应釜内，投入无水乙醇，原甲酸三乙酯、再在搅拌的情况下，投入1.4-ADD，搅拌5分钟；调节反应釜内温度至39～42 ℃，再投入吡啶溴氢酸盐，反应8小时，加入三乙胺，降温至0～5℃，保温搅拌1小时。当反应液达到中性时,在0±2℃下，冷冻结晶。将所得醚化物用无水乙醇稍洗，甩滤，得湿醚化物。
2.还原水解反应：
在反应锅内，先投入甲醇，启动搅拌，再投入醚化物，吡啶、降温至－2～2℃；在搅拌下投入硼氢化钠，在1小时内投入，在－2～2℃，保温反应1小时，做薄板层析；待还原反应结束后，调温至10±5℃，调加36%盐酸，调PH至2.0左右，浓缩至浓浆状，冲入350～400L的水，冷至0～5℃；离心，得还原水解物即宝丹酮粗品，烘干。
3.粗品的精制：
在反应釜中投入宝丹酮粗品、甲醇、水；蒸汽加热，回流1小时，降温至0～5℃，离心。
所述的醚化反应中，所投入的无水乙醇、原甲酸三乙酯、1.4-ADD、吡啶溴氢酸盐、三乙胺的重量比为60～65:40～45:60～80:0.1～0.5:0.5～1.5。
所述的还原水解反应中，所投入的甲醇、醚化物、硼氢化钠、盐酸和水的重量比为65～70:7～8:0.5～1:5～10:35～40。
所述的粗品的精制所投入的宝丹酮、甲醇和水的重量比为60～65:95～105:35～45。
上述的一种高收率的宝丹酮的合成方法，所述的醚化反应中，稍洗所得醚化物用的无水乙醇与该所得醚化物的重量比为70～80:90～100。
上述的一种高收率的宝丹酮的合成方法，所述的还原水解反应中，盐酸的滴加速度以物料不发生爆沸为准，温度不超过20℃，盐酸滴加完毕后，调温度至10～20℃，保温反应1小时。
上述的一种高收率的宝丹酮的合成方法，所述的水解反应结束的减压浓缩，浓缩时反应锅内的真空不得底于-0.06Mpa。
上述的一种高收率的宝丹酮的合成方法，所述的将还原水解物即宝丹酮粗品烘干的烘干条件为：将还原水解物放入烘箱烘干，烘干温度80～90℃，水分控制应小于0.5 %，熔点：154～160℃。
本发明达到的技术效果是：
1、用新的催化剂吡啶溴氢酸盐，反应选择性更强使得3位保护比较完全而17位基本上没保护，从而提高了保护的收率和质量。
2、在还原水解反应步骤中，投入醚化物之前先将溶剂加入少量吡啶，调成弱碱，使加入保护物后不会出现水解现象，从而又提高了还原这步的收率和质量。
3.该工艺实现一步得到宝丹酮，较过去用DDQ脱氢的方法,节约了产品的成本。
具体实施方式
以下实施例旨在说明本发明而非对本发明的进一步限定。实施例1～2，见表1。
实施例1
1.醚化反应：
在300L装有搅拌的反应釜内，计量投入无水乙醇72 kg，原甲酸三乙酯42 kg、再在搅拌的情况下，投入1.4-ADD 75 kg，搅拌5分钟。
调节反应釜内温度为39～42 ℃，再投入吡啶溴氢酸盐0.3 kg，反应开始，记时8小时，反应结束后加入三乙胺1.0 Kg，降温至0～5℃，并控制温度在0～5℃，保温搅拌1个小时。当反应液达到中性时,醚化反应结束，打开冷冻盐水，在0±2℃下，冷冻结晶。
醚化反应终止后，从反应釜内将醚化物放出，用无水乙醇100 kg稍洗，甩滤，得湿醚化物。
2.还原水解反应：
在1000L洗净烘干的反应锅内，先投入680 kg甲醇、8kg 吡啶，启动搅拌，再投入醚化物75kg，开盐水降温至－2～2℃。在搅拌下，投入8.5 kg硼氢化钠 ，在1个 小时内分批投入，投完后，在－2～2℃，保温反应1小时，做薄板层析。待还原反应结束后，调温至10±5℃，调加36%盐酸约80 kg，调PH至2.0左右，盐酸的滴加速度以物料不发生爆沸为准，同时温度不超过20℃，盐酸滴加完毕后，调温度至10～20℃，保温反应1小时。水解反应结束，减压浓缩，浓缩时反应锅内的真空不得底于-0.06MPa，浓缩至浓浆状，停止浓缩，并冲入380 kg的水，冷至0～5℃。离心，得还原水解物即宝丹酮粗品。将还原水解物放入烘箱烘干，烘干温度80～90℃，水分控制应小于0.5 %，熔点：154～160℃。
3.粗品的精制：
打开反应釜的投料口，将宝丹酮粗品60㎏、甲醇100㎏,水40kg 一次投入罐中。打开蒸汽进行加热，回流1小时，降温，降温至0～5℃，离心。
实施例2
1.醚化反应：
在300L装有搅拌的反应釜内，计量投入无水乙醇75 kg，原甲酸三乙酯45kg，再在搅拌的情况下，投入1.4-ADD 76 kg，搅拌5分钟。调节反应釜内温度为39～42℃，再投入吡啶溴氢酸盐0.2 kg，反应开始，记时8小时，反应结束后加入三乙胺1.2 Kg，降温至0～5℃，并控制温度在0～5℃，保温搅拌1个小时。当反应液达到中性时,醚化反应结束，打开冷冻盐水，在0±2℃下，冷冻结晶。
醚化反应终止后，从反应釜内将醚化物放出，用无水乙醇90 kg稍洗，甩滤，得湿醚化物。
2.还原水解反应：
在1000L洗净烘干的反应锅内，先投入650 kg甲醇，启动搅拌，再投入醚化物70kg，开盐水降温至－2～2℃。在搅拌下，投入7kg硼氢化钠 ，在1个 小时内分批投入，投完后，在－2～2℃，保温反应1小时，做薄板层析。待还原反应结束后，调温至10±5℃，调加36%盐酸约70 kg，调PH至2.0左右，盐酸的滴加速度以物料不发生爆沸为准，同时温度不超过20℃，盐酸滴加完毕后，调温度至10～20℃，保温反应1小时。水解反应结束，减压浓缩，浓缩时反应锅内的真空不得底于-0.06MPa，浓缩至浓浆状，停止浓缩，并冲入350 kg的水，冷至0～5℃。离心，得还原水解物即宝丹酮粗品。将还原水解物放入烘箱烘干，烘干温度80～90℃，水分控制应小于0.5 %，熔点：154-160℃。
3.粗品的精制：
打开反应釜的投料口，将宝丹酮粗品62㎏、甲醇95㎏,水42kg 一次投入罐中。打开蒸汽进行加热，回流1小时，降温，降温至0～5℃，离心。
本发明合成方法采用了新的催化剂吡啶溴氢酸盐，且在还原水解反应步骤中，先将溶剂加入少量吡啶，调成弱碱，使加入保护物后不会出现水解现象，从而提高了产品的收率和质量。现将本发明方法与传统方法在收率、质量的对比如下：
Claims (5)
1.一种高收率的宝丹酮的合成方法，其特征在于包括以下步骤：
第一步，醚化反应：在装有搅拌的反应釜内，投入无水乙醇，原甲酸三乙酯、再在搅拌的情况下，投入1.4-ADD，搅拌5分钟；调节反应釜内温度至39～42 ℃，再投入吡啶溴氢酸盐，反应8小时，加入三乙胺，降温至0～5℃，保温搅拌1小时；当反应液达到中性时,在0±2℃下，冷冻结晶；将所得醚化物用无水乙醇稍洗，甩滤，得湿醚化物；
第二步，还原水解反应：在反应锅内，先投入甲醇，吡啶,启动搅拌，再投入醚化物，降温至－2～2℃；在搅拌下投入硼氢化钠 ，在1小时内投入，在－2～2℃，保温反应1小时，做薄板层析；待还原反应结束后，调温至10±5℃，调加36%盐酸，调PH至2.0左右，浓缩至浓浆状，冲入350～400L的水，冷至0～5℃；离心，得还原水解物即宝丹酮粗品，烘干；
第三步，粗品的精制：在反应釜中投入宝丹酮粗品、甲醇、水，蒸汽加热，回流1小时，降温至0～5℃，离心；
所述的醚化反应中，所投入的无水乙醇、原甲酸三乙酯、1.4-ADD、吡啶溴氢酸盐、三乙胺的重量比为60～65:40～45:60～80:0.1～0.5:0.5～1.5；
所述的还原水解反应中，所投入的甲醇、醚化物、硼氢化钠、盐酸和水的重量比为65～70:7～8:0.5～1:5～10:35～40；
所述的粗品的精制所投入的宝丹酮、甲醇和水的重量比为60～65:95～105:35～45。
2.根据权利要求1所述的一种高收率的宝丹酮的合成方法，其特征在于：所述的醚化反应中，稍洗所得醚化物用的无水乙醇与该所得醚化物的重量比为70～80:90～100。
3.根据权利要求1所述的一种高收率的宝丹酮的合成方法，其特征在于：所述的还原水解反应中，盐酸的滴加速度以物料不发生爆沸为准，温度不超过20℃，盐酸滴加完毕后，调温度至10～20℃，保温反应1小时。
4.根据权利要求1所述的一种高收率的宝丹酮的合成方法，其特征在于：所述的水解反应结束的减压浓缩，浓缩时反应锅内的真空不得底于-0.06Mpa。
5.根据权利要求1所述的一种高收率的宝丹酮的合成方法，其特征在于：所述的将还原水解物即宝丹酮粗品烘干的烘干条件为：将还原水解物放入烘箱烘干，烘干温度80～90℃，水分控制小于0.5 %，熔点：154～160℃。
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