CN101397321A - 氢化可的松及其衍生物的制备 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及甾体化合物的一种制备方法,尤其是涉及氢化可的松及其衍生物的制备。本发明以17-羟基-4,9-二烯-孕甾-3,20-二酮为起始物,经过21位和9,11位改造,得到了醋酸阿奈可他,氢化可的松,醋酸氢化可的松等产品。本发明涉及的工艺过程采用公司现有的中间体为起始原料,线路简洁,可行性高、操作性强,原料易得,没有昂贵的辅料,工业化成本大大降低,能够通过一条路线得到多个产品,收率及成本明显优于历史上的氢化可的松及其衍生物的合成方法;另外,利用现有的中间体,使我们去炎松系列产品、氢化可的松系列阿奈可他系列产品进行了并线生产,生产成本和工业化条件大大降低。其中R=-OCOR1,R1=11个碳以下的烷基。
Description
技术领域
本发明涉及甾体化合物的一种制备方法,尤其是涉及氢化可的松及其衍生物的制备。
背景技术
氢化可的松及其衍生物是中效肾上腺皮质激素类药物,在临床上应用广泛,其产品有:氢化可的松、氢化可的松醋酸酯。氢化可的松磷酸钠等等。其疗效与泼尼松相当,抗炎作用较强,是可的松的3~5倍,但水盐代谢作用很弱,一般不易引起水电解质紊乱等副作用。目前产品有口服剂和注射用,也可以外用于皮肤。
氢化可的松及其衍生物合成工艺很早以前就有,最早的氢化可的松是从动物肾上腺体取出来,见于文献Arch Biochem.,25,457(1950)和文献Science,112,506(1950),主要从牛的体内提取。Upjohn普强文献US 2602769采用了生物合成,主要是11位上羟基的方法,利用毛霉菌(mucorales fungi)生物发酵。ZL200410019858提到生产氢化可的松的方法,一般以蓝色梨头霉(Abasidia coerules)或新月弯孢霉(Curvularia lunata)为出发菌株,经扩大培养得到培养液,将菌体培养液与反应底物RSA,即17α-羟基-孕甾-4-烯-3,20-二酮-21-醋酸酯混合后,置于反应釜中,在常压下进行转化反应制备氢化可的松。
文献ZL200410019858.9中提到:在适宜的压力和加压介质条件下,压力可提高蓝色犁头霉或新月弯孢霉发酵生产氢化可的松的产量。
氢化可的松化学合成部分,见文献J.Am.Chem.Soc.72,5793(1950),以20-腈基-17孕烯-21-羟基-3,11-二酮为起始原料,对3-酮进行缩酮保护,使用硼氢化锂对11-酮选择性还原为11-羟基,使用四氧化锇对4,5-位进行脱氢,最后在醋酸氨基脲作用下得到氢化可的松。
文献ZL92110286.0报道了一条制备氢化可的松的化学法合成路线,使用9α-卤素-11β羟基-雄甾-4-烯-3,17-二酮为起始原料,经过多步反应得到氢化可的松,路线如下:
历史上氢化可的松的合成主要是生物发酵法和化学合成法,存在不足之处。首先生物发酵法,文献ZL200410019858.9中提到,氢化可的松的生产中,存在着生产收率低、成本高的问题,主要由于甾体化合物在水中的溶解度很低,一般的溶解度范围为10-6-10-5mol/L,属于难溶或微溶化合物,而微生物体内参与11β-羟基化作用的酶主要存在于水相中,加之又是一种胞内酶,因此使甾体底物与酶的接触十分困难。正是甾体底物的这种难溶性严重影响了甾体转化反应的速率和产率,成为羟基化反应过程中的限速反应。其次化学合成法部分,文献1 J.Am.Chem.Soc.72,5793(1950)中,使用化学法4,5脱氢,成本较高,污染较大。文献2 ZL92110286.0路线较长,用到了较贵的乙二硫醇保护3酮,成本较高,工业化程度不高。
文献世界临床药物2006 Vol.27No.7P.406-408中提到,阿奈可他(anecortaveacetate,Retaane)是一种新型血管生成抑制剂,能有效抑制脉络膜新血管形成(CNV)生成,稳定患者视力.近年国外多项多中心随机对照临床研究显示,其具有独特的作用机制、作用时间长达6个月,安全性较好,是年龄相关性黄斑变性(AMD)患者治疗的新选择.
发明内容
针对历史上氢化可的松及其衍生物的合成方法上的不足,我们利用我公司的技术优势,设计了一条全新的合成氢化可的松及其衍生物工艺路线,选择17α-羟基-4,9-二烯-孕甾-3,20-二酮(CN1896090)为起始物,经过21位和9,11位改造,得到了醋酸阿奈可他,氢化可的松,醋酸氢化可的松等产品,我们工艺的优点是:采用公司现有的中间体为起始原料,线路简洁,原料易得,没有昂贵的辅料,使得一条路线得到多个产品,收率及成本明显优于历史上的氢化可的松及其衍生物的合成方法;另外,利用现有的中间体,使我们去炎松系列产品、氢化可的松系列阿奈可他系列产品进行了并线生产,生产成本和工业化条件大大降低。
本发明提供了化合物(I),即17α-羟基-4,9-二烯-孕甾-3,20-二酮在制备甾体化合物中的应用。化合物(I)经过21位和9,11位改造之后,能得到阿奈可他21-酯化物(III),氢化可的松-21酯化物(V)及其氢化可的松(VI),该路线如下:
其中R=-OCOR1,R1=11个碳以下的烷基。
具体过程如下:
(一)上碘反应:将反应物化合物(I)加入有机溶剂中,加入碘化剂,得到中间体碘化物(II)。
(二)置换反应:将步骤(一)得到的碘化物(II)加入有机溶剂中,加入烷基羧酸盐,得到阿奈可他21-酯化物(III)。
(三)溴化反应:将将步骤(二)得到的阿奈可他21-酯化物(III)加入有机溶剂中,加入溴化试剂和酸催化剂,得到的中间体溴化物(IV)。
(四)脱溴反应:将步骤(三)得到的溴化物(IV)加入有机溶剂中,加入还原剂,脱溴反应得到氢化可的松-21酯化物(V)。
(五)水解:将步骤(四)得到的氢化可的松-21酯化物(V)加入有机溶剂中,加入碱,水解反应得到氢化可的松(VI)。
步骤(一)上碘反应的有机溶剂包括低级脂肪醇,如甲醇或乙醇;醚类,如乙醚,四氢呋喃,二氧六环等;卤代烃类,如氯仿,二氯甲烷等,选用这些有机溶剂中的一种或多种;优选甲醇,二氯甲烷、四氢呋喃及其两种或多种混合溶剂,更优选甲醇、四氢呋喃。碘化试剂可以选自碘粒,反应中可以先把碘配制成有机溶剂的溶液形式,比如使用甲醇和四氢呋喃,可以加入助溶剂氯化钙。反应过程可以缓慢加入碘液,反应的温度是-10℃到30℃,优选-5℃到20℃。
步骤(二)置换反应的有机溶剂包括低级脂肪醇,如甲醇或乙醇;酰胺类,如二甲基甲酰胺;醚类,如乙醚,四氢呋喃,二氧六环;杂环类,如吡啶,吡唑等,优选二甲基甲酰胺、吡啶,反应中加入烷基羧酸盐反应得到,烷基羧酸盐结构式为A(OCOR5)n,A为金属离子,n为金属离子A的化合价数,R5为烷基,其中A可选自碱金属,碱土金属,第III主族金属,A优选钠离子,钾离子,钙离子;R5可以选择12个碳以内烷基,优选5个碳以内烷基,烷基羧酸盐优选醋酸钾,醋酸钙,丙酸钠,丙酸钙,丁酸钾,戊酸钾。反应中还要加入有机酸,优选有机羧酸,比如乙酸,丙酸。最好是看反应需要什么样的烷基羧酸盐A(OCOR5)n,选择对应的羧酸HOCOR5,A和R5定义如上。反应的温度是-10℃到100℃,优选30℃到80℃。
步骤(三)溴化反应的有机溶剂包括低级脂肪醇,如甲醇或乙醇;酮类,如丙酮;醚类,如乙醚,四氢呋喃,二氧六环等;选用这些有机溶剂中的一种或多种;优选丙酮,乙醚、四氢呋喃及其两种或多种混合溶剂,更优选丙酮、四氢呋喃。溴化试剂可以选自溴试剂,比如用二溴氰基乙酰胺,二溴氰基丙酰胺,二溴海因,N-溴代乙酰胺,N-溴代邻苯二甲酰胺、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS),优选二溴氰基乙酰胺、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)。酸催化剂可选自有机酸、无机酸,比如:盐酸,硝酸,磷酸,硫酸,高氯酸,甲酸,乙酸等等,优选高氯酸。反应温度选自-10℃到30℃,优选0℃到20℃。
步骤(四)脱溴反应的有机溶剂包括低级脂肪醇,如甲醇或乙醇;酮类,如丙酮;酰胺类,如二甲基甲酰胺;醚类,如乙醚,四氢呋喃,二氧六环等,选用这些有机溶剂中的一种或多种;优选二甲基甲酰胺、四氢呋喃。使用的还原剂可以是二价铬盐,三价铬盐,氢化三丁基锡、铁粉,锌粉、镍粉、锡粉等金属还原剂,优选二价铬盐、三价铬盐,氢化三丁基锡、锡粉、镍粉。反应温度-10℃到80℃,优选-5℃到60℃。
步骤(五)水解反应有机溶剂包括低级脂肪醇,如甲醇或乙醇;卤代烃类,如氯仿,二氯甲烷;醚类,如乙醚,四氢呋喃,二氧六环等;选用这些有机溶剂中的一种或多种;优选甲醇,二氯甲烷、四氢呋喃及其两种或多种混合溶剂,更优选甲醇、二氯甲烷。
碱可以选择:氢氧化钠,氢氧化钾,碳酸钠,碳酸钾等等,优选氢氧化钠。碱的加入方式优选为一定浓度的溶液形式。反应温度选自-10℃到40℃,优选-5℃到10℃。
化合物(I)在制备甾体化合物上,其中优选R=-OCOR1,R1=5个碳以下的烷基。
化合物(I)在制备甾体化合物上,其中更优选R=-OCOR1,R1=CH3。这种情况下能得到三个重要的甾体化合物产品,分别是:醋酸阿奈可他,醋酸氢化可的松以及氢化可的松。
毫无疑问,将本发明中得到的阿奈可他21-酯化物(III)经过21位水解反应,能得到阿奈可他;将得到的氢化可的松进行21位酯化能得到一系列氢化可的松-21-酯化物;将将得到的氢化可的松进行17位酯化能得到一系列氢化可的松-17-酯化物,如丁酸氢化可的松。
本发明涉及的上碘反应主要是碘取代21-位氢原子的反应,该反应的主要产物是双碘取代产物,见上文提到所有的碘化物,这些上碘反应会得到少量的单碘物,但是单碘物不会影响到下一步反应,少量的单碘物也能参与后面的置换反应,其中的机理参见专利US4440689。
本发明提供的全新的甾体化合物工艺路线,具有如下优点:
(1)工艺简捷,原料易得,没有昂贵的辅料,收率较高。
(2)可行性高、操作性强,各步中间体均可通过一般化学法提纯获得。
(3)去炎松系列产品、氢化可的松系列阿奈可他系列产品进行了并线生产,生产成本和工业化条件大大降低。
具体实施方式
下面将通过实施例对本发明作进一步的描述,这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解,对本发明的技术特征所作的等同替换,或相应的改进,仍属于本发明的保护范围之内。
实施例一
上碘反应:21-双碘-17α-羟基-4,9-二烯-孕甾-3,20-二酮;
反应瓶中加入甲醇150ml,氧化钙6g,另外一容量瓶中以90ml甲醇溶液无水氯化钙8.2g,溶清后取出1/4,加入反应瓶中,余者溶解碘粒15g,反应瓶中加入10g的17α-羟基-4,9-二烯-孕甾-3,20-二酮(CN1896090),充氮气,控温于0±5℃,滴加碘溶液,约3小时滴完,再反应1小时后,将反应液稀释于600ml的2%氯化铵水溶液中稀释,搅拌1小时,静置1小时,过滤,水洗至中性,得到湿品碘化物(II),本品不稳定,无需干燥,放置时间不宜过长,待用。
置换反应:17α,21-二羟基4,9-二烯-孕甾-3,20-二酮-21-醋酸酯
反应瓶中加入DMF50ml,醋酸1ml,醋酸钾0.9g,加入碘化物(II),室搅拌1小时后升温至35℃再搅拌1小时,之后再升至60±2℃搅拌2小时,降至室温,倒入500ml饱和氯化钠水中稀释,以40ml氯仿提取产物三次,合并有机相,水洗至中性后,浓缩,小体积时冲入乙酯,析出固体,0±2℃静置2小时,过滤,少量乙酯洗涤物料,干燥,得10.2g的阿奈可他21-醋酸酯.
溴化反应:9α-溴-11β,17α,21-三羟基-4-孕烯-3,20-二酮-21-醋酸酯;
在反应瓶中加入10.2g的阿奈可他21-醋酸酯,50ml的四氢呋喃,搅拌,降温到0℃,在30分钟内加入二溴氰基乙酰胺6.5g,保持在5-10℃下反应1小时,加入10%碳酸氢钠水溶液中和到PH=6.5,稀释于水中,过滤,干燥,得到11.8g的9α-溴-11β,17α,21-三羟基-4-孕烯-3,20-二酮-21-醋酸酯。
脱溴反应:11β,17α,21-三羟基-4-孕烯-3,20-二酮-21-醋酸酯;
反应瓶中加入11.8g的9α-溴-11β,17α,21-三羟基-4-孕烯-3,20-二酮-21-醋酸酯,DMF100ml,通氮气,加热控温80~90℃,快速滴入还原剂20ml氢化三丁基锡,反应1小时后,降温至30℃,倒入800ml饱和氯化钠溶液中稀释,搅拌1小时,静置1小时,过滤,水洗至中性,干燥,得到9.5g的氢化可的松-21-醋酸酯(V)。
水解反应:氢化可的松
反应瓶中加入30ml甲醇和30ml二氯甲烷,加入9.5g的氢化可的松-21-醋酸酯(V),通氮气,降温到0℃,于1小时内滴入18ml 2% NaOH/甲醇溶液,保持温度0-5℃,反应2小时,加入适量醋酸中和至PH=7,减压浓缩,甲醇中重结晶,得到8.0g的氢化可的松,MP:215-220℃。
实施例二
上碘反应:21-双碘-17α-羟基-4,9-二烯-孕甾-3,20-二酮;
反应瓶中加入四氢呋喃50ml,氧化钙6g,另外一容量瓶中以90ml甲醇溶液无水氯化钙8.2g,溶清后取出1/4,加入反应瓶中,余者溶解碘粒15g,反应瓶中加入10g的17α-羟基-4,9-二烯-孕甾-3,20-二酮(CN1896090),充氮气,控温于0±5℃,滴加碘溶液,约3小时滴完,再反应1小时后,将反应液稀释于600ml的2%氯化铵水溶液中稀释,搅拌1小时,静置1小时,过滤,水洗至中性,得到湿品碘化物(II),本品不稳定,无需干燥,放置时间不宜过长,待用。
置换反应:17α,21-二羟基-4,9-二烯-孕甾-3,20-二酮-21-丙酸酯
反应瓶中加入DMF50ml,丙酸1.2ml,丙酸钠0.9g,加入碘化物(II),室搅拌1小时后升温至35℃再搅拌1小时,之后再升至60±2℃搅拌2小时,降至室温,倒入500ml饱和氯化钠水中稀释,以40ml氯仿提取产物三次,合并有机相,水洗至中性后,浓缩,小体积时冲入乙酯,析出固体,0±2℃静置2小时,过滤,少量乙酯洗涤物料,干燥,得10.6g的阿奈可他21-丙酸酯.
溴化反应:9α-溴-11β,17α,21-三羟基-4-孕烯-3,20-二酮-21-丙酸酯;
在反应瓶中加入10.6g的阿奈可他21-丙酸酯,100ml的丙酮,搅拌,降温到0℃,在30分钟内加入N-溴代琥珀酰亚胺9.5g,保持在5-10℃下反应1小时,加入10%碳酸氢钠水溶液中和到PH=6.5,稀释于水中,过滤,干燥,得到12.5g的9α-溴-11β,17α,21-三羟基-4-孕烯-3,20-二酮-21-丙酸酯。
脱溴反应:11β,17α,21-三羟基-4-孕烯-3,20-二酮-21-丙酸酯;
配置还原剂:取10g铬粒于反应瓶中,通氮气,加入浓盐酸10ml,常温反应30分钟,备用。
在另外一个反应瓶中加入12.5g的9α-溴-11β,17α,21-三羟基-4-孕烯-3,20-二酮-21-丙酸酯,60ml二甲基甲酰胺,通氮气,降温到10℃,缓慢加入配置好的铬还原剂,反应30分钟,过滤,将滤液稀释于水中,过滤,干燥,得到10.3g的氢化可的松-21-丙酸酯(V)。
水解反应:氢化可的松
反应瓶中加入30ml甲醇和30ml二氯甲烷,加入10.3g的氢化可的松-21-丙酸酯(V),通氮气,降温到0℃,于1小时内滴入20ml 2% NaOH/甲醇溶液,保持温度0-5℃,反应2小时,加入适量醋酸中和至PH=7,减压浓缩,甲醇中重结晶,得到8.1g的氢化可的松,MP:215-220℃。
Claims (4)
1.化合物(I)在制备甾体化合物中的应用,其特征在于化合物(I)经过21位和9,11位改造之后,得到阿奈可他21-酯化物(III),氢化可的松-21酯化物(V)及其氢化可的松(VI),该路线如下:
其中R=-OCOR1,R1=11个碳以下的烷基。
具体过程如下:
(一)上碘反应:将反应物化合物(I)加入有机溶剂中,加入碘化剂,得到中间体碘化物(II);
(二)置换反应:将步骤(一)得到的碘化物(II)加入有机溶剂中,加入烷基羧酸盐,得到阿奈可他21-酯化物(III);
(三)溴化反应:将将步骤(二)得到的阿奈可他21-酯化物(III)加入有机溶剂中,加入溴化试剂和酸催化剂,得到的中间体溴化物(IV);
(四)脱溴反应:将步骤(三)得到的溴化物(IV)加入有机溶剂中,加入还原剂,脱溴反应得到氢化可的松-21酯化物(V);
(五)水解:将步骤(四)得到的氢化可的松-21酯化物(V)加入有机溶剂中,加入碱,水解反应得到氢化可的松(VI)。
2.如权利要求1所述的化合物(I)在制备甾体化合物的工艺路线,其特征在于:
步骤(一)上碘反应的有机溶剂包括低级脂肪醇,醚类,卤代烃类,选用这些有机溶剂中的一种或多种;碘化试剂可以选自碘粒,反应中可以把碘配制成有机溶剂的溶液形式,反应的温度选自-10℃到30℃;
步骤(二)置换反应的有机溶剂包括低级脂肪醇,酰胺类,醚类,吡啶,吡唑;烷基羧酸盐结构式为A(OCOR5)n,A为金属离子,n为金属离子A的化合价数,R5为烷基,其中A可选自碱金属,碱土金属,第III主族金属;R5可以选自12个碳以内烷基;反应中要加入有机酸,反应的温度选自-10℃到100℃;
步骤(三)溴化反应的有机溶剂优选低级脂肪醇,酮类,醚类,选用这些有机溶剂中的一种或多种;溴化试剂优选二溴氰基乙酰胺,二溴氰基丙酰胺,二溴海因,N-溴代乙酰胺,N-溴代邻苯二甲酰胺、N-溴代琥珀酰亚胺;酸催化剂可选自有机酸、无机酸;反应温度优选-10℃到30℃;
步骤(四)脱溴反应的有机溶剂包括低级脂肪醇,酮类,酰胺类,醚类,选用这些有机溶剂中的一种或多种;还原剂可以选自二价铬盐、三价铬盐、氢化三丁基锡、铁粉、锌粉、镍粉或锡粉;反应温度选自-10℃到80℃;
步骤(五)水解反应的有机溶剂包括低级脂肪醇,卤代烃类,醚类,选用这些有机溶剂中的一种或多种;碱选自:氢氧化钠,氢氧化钾,碳酸钠,碳酸钾;碱的加入方式优选为一定浓度的溶液形式,反应温度选自-10℃到40℃。
3.如权利要求1所述的化合物(I)在制备甾体化合物的工艺路线,优选R=-OCOR1,R1=5个碳以下的烷基。
4.如权利要求1所述的化合物(I)在制备甾体化合物的工艺路线,更优选R=-OCOR1,R1=CH3。
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