CN108264531A - 一种醋酸阿奈可他的制备方法 - Google Patents

一种醋酸阿奈可他的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种醋酸阿奈可他的制备方法，该方法在氮气保护下，将17‑羟基‑4,9(11)‑二烯‑3,20‑二酮‑21‑卤化物悬浮于特定溶剂中，在醋酸盐和相转移催化剂的存在下进行置换反应，并经过水析和溶剂精制，得到醋酸阿奈可他。本发明使用了相转移催化剂，缩短以往工艺的反应时间，降低了生产成本。本工艺反应收率高，反应条件温和，操作性强，是便利的工业化制备工艺。

Description

一种醋酸阿奈可他的制备方法
技术领域
本发明涉及医药领域，具体为一种醋酸阿奈可他的制备方法，特别是利用置换反应制备醋酸阿奈可他的方法。
背景技术
醋酸阿奈可他，英文名为Anecortave acetate，是目前主流甾体药物合成过程中非常重要的一个中间体，可以由9α-羟基雄甾-4-烯-3,17-二酮(9α-OH-AD)、11-羟基雄甾-4-烯-3,17-二酮(11-OH-AD)通过氰化、消除等数步快速合成得到，其下游产品包括氢化可的松、醋酸可的松、泼尼松、泼尼松龙等众激素药物。
研究发现醋酸阿奈可他在众多溶剂中的溶解度非常有限，在以17-羟基-4,9(11)-二烯-3,20-二酮-21-卤化物为底物(化合物A，其中R＝Cl、Br或I)，加入醋酸盐通过置换反应生成醋酸阿奈可他(II)的过程中，随着产物的累积，容易在有限的溶剂中析出晶体，从而抑制反应的顺势进行。同时因底物在有机溶剂中溶解度不高，为固-液体系反应，使反应时间长，底物不能完全转化，导致产物分离困难，纯度不高。
发明专利CN101397321A为制备氢化可的松及其衍生物的方法，公开的路线中包含了醋酸阿奈可他的制备方法。该方法在不加相转移催化剂的条件下，碘化物经过多次变化温度搅拌反应，耗时4h反应完全。该方法虽然温度控制较低，但操作步骤繁琐，且耗时较长。
相转移催化剂(Phase transfer catalyst，PTC)是一类可以帮助反应物从一相转移到能够发生反应的另一相当中，从而加快异相系统反应速率的一类催化剂。在该反应过程中加入相转移催化剂有利于将形成的产物从反应体系中分离开来，加速了界面反应速度，最终促使反应快速进行，获得较高的反应收率。PTC类型有季铵盐、叔胺、冠醚、负离子化合物等多种。相转移催化剂对底物有选择性，催化不同的反应。
在有机反应中，相转移催化剂多用于反应体系中存在有机相和水相的情况，例如张跃文、董金龙等的“三乙基苄基氯化铵催化合成乙酸苄酯工艺研究”(《太原师范学院学报》，2008年第8卷,第7期)，报道了TEBAC作为相转移催化剂应用于合成乙酸苄酯；反应过程以氯化苄和乙酸钠溶液为原料，环己烷为溶剂，通过使用TEBAC作为相转移催化剂，降低了反应温度、缩短了反应时间和提高了酯化物产率。该反应中，反应介质为水相和有机相，均为非均相的液相。
发明专利CN101417912A和CN101418029B分别公开了一种制备倍他米松醋酸酯的方法和一种甲基强龙的合成方法，都在化合物(Ⅳ)和化合物(Ⅵ)酯化反应中的应用了相转移催化剂。相转移催化剂具有结构R4N+X-(其中R为C1～C8的直链烷基、C1～C8的支链烷基或苯基等；X为氟、氯、溴或碘)；而在其实施例中使用的相转移催化剂为四丁基碘化铵、四丁基溴化铵等。
因此，需要对现有的生产工艺加以改进，选择适合底物的催化剂和反应条件，快速、高效地催化生产醋酸阿奈可他，提高转化率和纯度以简化后续纯化工艺。
发明内容
本发明旨在提供一种制备醋酸阿奈可他的方法。
技术方案为，将17-羟基-4,9(11)-二烯-3,20-二酮-21-卤化物悬浮于特定溶剂中，在醋酸盐和相转移催化剂的存在下进行置换反应，并经过水析得到粗品，用混合溶剂精制，浓缩后降温结晶得到醋酸阿奈可他。
一种醋酸阿奈可他的制备方法，其特征在于，步骤包括：
1)在氮气或惰性气体保护下，化合物A与有机溶剂混合，加入醋酸盐和相转移催化剂，35～95℃下进行置换反应，反应时间2～6小时；
R为Cl、Br或I；
(2)反应结束后，将反应液加到0～5℃水中进行水析，取沉淀得到粗品并精制，得到醋酸阿奈可他成品。
所述的相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵(TEBAC)；其中化合物A与相转移催化剂的摩尔比为1：0.08～0.13。
优选的，步骤(1)所述的有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、丙酮、四氢呋喃(THF)或乙酸乙酯中的一种或多种；化合物A与有机溶剂的比例为1g：4～20mL。优选的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、丙酮或四氢呋喃。本发明的优选方案中，化合物A与有机溶剂的比例为1g：5mL，有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、丙酮或四氢呋喃。
优选的，步骤(1)置换反应温度为80℃～95℃。
优选的，步骤(1)中，化合物A与醋酸盐的摩尔比为1：6～9，更优选为1：7～8。
步骤(2)所述的混合溶剂为甲醇与二氯甲烷混合液，且甲醇与二氯甲烷体积比为1：0.8～1.2，优选为1：1。
步骤(2)精制的方法为：粗品加入混合溶剂搅拌溶解后过滤除杂质，加水搅拌后减压浓缩，0～10℃下静置0.5～4h，过滤取固体干燥。
步骤(2)中，用0～5℃的水进行水析。
本发明通过选择适合反应底物的相转移催化剂，有利于将形成的产物从反应体系中分离开来，加速了界面反应速度，最终促使反应快速进行，减少了反应时间，获得较高的酯化反应收率。
通过上述方法所得到的产品纯度超过97％，可以达到99.6％以上。R＝Cl时，重量收率92％～99％。反应结束时，反应液中原料的含量可以降至0.4％以下。
与不加相转移催化剂相比，本方法在反应时间缩短1/3以上的情况下，反应体系中底物的含量仅为前者的3％，产物的含量提高至少4个百分点，收率大为提高；成品的纯度提高5个百分点。
本发明反应条件温和，操作性强，提高了底物转化率，大大降低反应体系中底物的残留，提高产物含量，有利于简化后续的提纯处理，能够提高经济效益，降低成本，是便利的工业化制备工艺，具有良好的应用前景。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步的描述，但本发明的保护范围不仅限于此。
反应式如下，化合物I为原料，生成醋酸阿奈可他。
实施例1
(1)不加相转移催化剂的反应：
将KOAc 21.6g(0.22mol)、水4.32ml、DMF 60mL依次加入500mL四口反应瓶，N2保护下，升温至55℃，搅拌溶清后加入12g化合物I(33mmol)，并升温至90℃加热搅拌，HPLC中控，反应5h时仍然残留较多的底物(结果见表1)，将反应液降至室温，关闭N2，缓慢滴入250mL 0℃的水中，搅拌30min，冰箱静置2h，过滤，滤饼用200mL水打浆洗涤，抽滤，取固体60℃鼓风干燥，得棕色醋酸阿奈可他粗品。将湿粗品加入混合溶剂(甲醇：二氯甲烷＝1:1)200mL，45℃外温下搅拌溶清，过滤(除机械杂质)，加入水70mL，45℃外温下搅拌溶清后，45℃外温下减压浓缩至80-85mL，冰箱静置2h，过滤取固体，60℃鼓风干燥，得醋酸阿奈可他11.25g(29.1mmol)纯度：94.495％，重量收率：93.75％。
表1
(2)加相转移催化剂的反应：
将KOAc 10g(0.10mol)、TEBAC 0.32g(1.4mmol)、5g化合物I(13.77mmol)、DMF25mL依次加入100mL四口反应瓶，N2保护下，90℃加热搅拌3h，HPLC中控(结果见表2)，化合物I含量0.3-0.4％时，将反应液降至室温，关闭N2，缓慢滴入0℃、250mL水中，搅拌30min，冰箱静置2h，过滤，滤饼用10mL水打浆洗涤2次，抽滤，60℃鼓风干燥，得棕色醋酸阿奈可他粗品。将湿粗品加入混合溶剂(甲醇：二氯甲烷＝1:1)200mL，45℃外温下搅拌溶清，过滤(除机械杂质)，加入水70mL，45℃外温下搅拌溶清后，45℃外温下减压浓缩至80-85mL，冰箱静置2h，过滤，取固体60℃鼓风干燥，得醋酸阿奈可他4.92g(12.7mmol)，纯度：99.629％，重量收率：98.4％。
表2
加入相转移催化剂后缩短了反应时间，增加了产品质量，提高了收率，起到了较好的催化反应作用。
实施例2
将KOAc 6g(61mmol)、TEBAC 0.2g(0.88mmol)、3g化合物I(8.26mmol)、DMF 27mL依次加入100mL四口反应瓶，N2保护下，90℃加热搅拌3h，HPLC中控，化合物I含量0.3-0.4％时，将反应液降至室温，关闭N2，缓慢滴入0℃的100mL水中，搅拌30min，冰箱静置2h，过滤，滤饼用5mL水打浆洗涤2次，抽滤，60℃鼓风干燥，得棕色醋酸阿奈可他粗品。将湿粗品加入混合溶剂(甲醇：二氯甲烷＝1:1)240mL，45℃外温下搅拌溶清，过滤(除机械杂质)，加入水50mL，45℃外温下搅拌溶清后，45℃外温下减压浓缩除去部分二氯甲烷，冰箱静置2h，过滤，取固体60℃鼓风干燥，得醋酸阿奈可他2.83g(7.3mmol)，纯度：94.57％，重量收率：94.3％。
实验表明在加入9倍DMF溶剂量时，其催化效果明显低于5倍溶剂加入量的催化反应。因此以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂时，化合物I与溶剂的优选比例为1:5。
实施例3
将KOAc 10g(0.10mol)、TEBAC 0.32g(1.4mmol)、5g化合物I(13.77mmol)、丙酮25mL依次加入100mL四口反应瓶，N2保护下，90℃加热搅拌3h，HPLC中控，化合物I含量0.3％-0.4％时，将反应液降至室温，关闭N2，缓慢滴入250mL 0℃的水中，搅拌30min，冰箱静置2h，过滤，滤饼用10mL水打浆洗涤2次，抽滤，60℃鼓风干燥，得棕色醋酸阿奈可他粗品。将湿粗品加入混合溶剂(甲醇：二氯甲烷＝1:1)200mL，45℃外温下搅拌溶清，过滤(除机械杂质)，加入水70mL，45℃外温下搅拌溶清后，45℃外温下减压浓缩至80-85mL，冰箱静置2h，过滤，取固体60℃鼓风干燥，得醋酸阿奈可他4.83g(12.5mmol)，纯度：99.43％，重量收率：96.6％。
实施例4
将KOAc 10g(0.10mol)、TEBAC 0.32g(1.4mmol)、5g化合物I(13.77mmol)、四氢呋喃25mL依次加入100mL四口反应瓶，N2保护下，90℃加热搅拌3h，HPLC中控，化合物I含量0.3％-0.4％时，将反应液降至室温，关闭N2，缓慢滴入250mL 0℃的水中，搅拌30min，冰箱静置2h，过滤，滤饼用10mL水打浆洗涤2次，抽滤，60℃鼓风干燥，得棕色醋酸阿奈可他粗品。将湿粗品加入混合溶剂(甲醇：二氯甲烷＝1:1)200mL，45℃外温下搅拌溶清，过滤(除机械杂质)，加入水70mL，45℃外温下搅拌溶清后，45℃外温下减压浓缩至80-85mL，冰箱静置2h，过滤，取固体60℃鼓风干燥，得醋酸阿奈可他4.77g，纯度：97.11％，重量收率：95.4％。
综上所述，本发明提供了一种醋酸阿奈可他的制备方法，在该反应过程中加入相转移催化剂有利于将形成的产物从反应体系中分离开来，加速了界面反应速度，最终促使反应快速进行，获得较高的反应收率。

Claims (9)

1.一种醋酸阿奈可他的制备方法，其特征在于，步骤包括：
(1)在氮气或惰性气体保护下，化合物A与有机溶剂混合，加入醋酸盐和相转移催化剂，60～95℃下进行置换反应，反应时间2～6小时；
R为Cl、Br或I；
(2)反应结束后，将反应液加到冷水中进行水析，取沉淀得到粗品并精制。
2.根据权利要求1所述醋酸阿奈可他的制备方法，其特征在于，R＝Cl。
3.根据权利要求1或2所述醋酸阿奈可他的制备方法，其特征在于，所述的相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵，化合物A与相转移催化剂的摩尔比为1：0.08～0.13。
4.根据权利要求1所述醋酸阿奈可他的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、四氢呋喃或乙酸乙酯中的一种或多种；化合物I与有机溶剂的比例为1g：4～20mL。
5.根据权利要求1或3所述醋酸阿奈可他的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺，化合物I与有机溶剂的比例为1g：4.5～5.5mL。
6.根据权利要求1或5所述醋酸阿奈可他的制备方法，其特征在于，其特征在于，化合物A与醋酸盐的摩尔比为1：6～9。
7.根据权利要求1或5所述醋酸阿奈可他的制备方法，其特征在于，其特征在于，化合物A与醋酸盐的摩尔比为1：7～8。
8.根据权利要求1所述的醋酸阿奈可他的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述的精制方法为：粗品溶解于混合溶剂，搅拌后过滤除杂质，加水搅拌后浓缩，0～10℃下静置0.5～4h，过滤取固体干燥；
所述的混合溶剂为甲醇与二氯甲烷混合液，且甲醇与二氯甲烷体积比为1：0.8～1.2。
9.根据权利要求1所述的醋酸阿奈可他的制备方法，其特征在于，步骤(1)置换反应温度为80℃～95℃，反应时间2～4小时。
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