CN105777546B - 一种赖诺普利中间体的制备方法 - Google Patents

一种赖诺普利中间体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种赖诺普利中间体的制备方法，所述赖诺普利中间体为(R)‑2‑羟基‑4‑苯基丁酸乙酯，本发明的制备方法以廉价易得的苯甲醛和丙酮酸为原料，通过缩合，生物酶催化不对称还原，双键氢化以及酯化四步高效的反应，最终以83％的总收率得到光学纯的目标产物(R)‑HPBE。

Description

一种赖诺普利中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及一种赖诺普利中间体的制备方法，属于生物制药和生 物化工的技术领域。
背景技术
赖诺普利，化学名称为N-{N-[(S)-1-羧基-3-苯丙基]-L-赖氨 酰}-L-脯氨酸，是用于治疗各种程度的高血压和肾性高血压的药物， 也可单用或与利尿药和洋地黄合用，治疗充血性心力衰竭。该药及复 方制剂(加氢氯噻嗪)的品牌之一由美国默克公司研制，分别于1987 年12月29日和1989年2月16日获FDA批准上市，其商品名分别为 Prinivil和Prinzide；另一品牌为阿斯利康Zestril(捷赐瑞)，该 药于1993年6月9日获FDA批准上市。本药物毒副作用小，药效高， 选择性好，已经成为目前市场上治疗高血压、急性心肌梗塞等心血管 疾病的最畅销的药物之一。
在赖诺普利的合成过程中通常都会使用到一个关键的药物中间 体(R)-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯[简称为(R)-HPBE]，其结构式如下所 示：
探索一种绿色环保、生产成本较低的(R)-HPBE的制备方法有助于降 低药物赖诺普利的成本，因此开发经济适用的(R)-HPBE工业化制备 方法受到了广大化学生物工作者的关注。目前，制备(R)-HPBE主要 有以下几种方法：
(1)采用化学法或生物法对消旋的2-羟基-4-苯基丁酸乙酯进 行拆分，但是，这类方法存在的最大弊端是拆分后(S)-构型的产物作 为副产物无法有效的利用，进而成为了废弃物。
(2)从天然手性源出发通过多步的化学合成制备(R)-HPBE，比 如，2001年，Tetrahedron:Asymmetry 12(2001)1583–1587报道 的从手性苹果酸出发通过多步化学合成制备(R)-HPBE的方法，其合 成路线如下所示：
此方法的主要缺点是反应步骤比较多，工艺复杂，不适合工业化 的生产。
(3)利用不对称合成的手段制备(R)-HPBE，这类方法主要是使 用化学或生物法不对称还原相应的潜手性的酮。比如：
a)化学法：通过不对称氢化制备(R)-HPBE，其合成路线如下所 示：
此类方法存在以下不足之处：1.需要使用价格昂贵的手性配体与贵金属催化剂；2.需要特殊的高压设备；3.最终产物的对映选择性只能达到94-96％等；由于上述不足，使得该方法还不适合工业化应用。
b)生物法：利用生物酶法还原潜手性的酮，例如，中国专利文 献CN102618590A公开的一种利用重组羰基还原酶催化制备(R)-2-羟 基-4-苯基丁酸乙酯的方法，其合成路线如下所示：
此类方法存在着操作简单、条件温和、对环境友好等优点，但是 由于该工艺路线的原料2-氧代-4-苯基-丁酸乙酯是一个不稳定的高 沸点液体，提纯比较困难(目前工业生产的纯度只有90％)，这增加 了产品(R)-HPBE精制的难度，给工业化生产带来了很大的不便。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是现有技术中的制备(R)-HPBE成本 较高、制备条件苛刻、制备工艺复杂、产率低、精制难度高的问题， 进而提供一种低成本、易于制备、产率高、产品纯度高的赖诺普利中 间体的制备方法。
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种赖诺普利中间体的制 备方法，所述赖诺普利中间体为(R)-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯，包括 如下步骤：
1)苯甲醛与丙酮酸在强碱下反应，得到的不饱和酮酸盐；
2)用酮还原酶将步骤1)中得到的所述不饱和酮酸盐还原；
3)向步骤2)中还原反应得到的产物中加入催化剂，在氢气下进 行还原反应，即得到(R)-2-羟基-4-苯基丁酸；
4)使步骤3)中得到的所述(R)-2-羟基-4-苯基丁酸与乙醇发生 酯化反应，即得到所述(R)-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯。
所述的赖诺普利中间体的制备方法，合成路线如下：
优选地，所述步骤1)中苯甲醛与丙酮酸的摩尔比为1：(0.9-1.1)；
优选地：所述步骤1)具体为：在惰性气体或氮气下,取苯甲醛溶 解在有机溶剂中,在-5～5℃的温度下加入丙酮酸，保持温度低于或者 等于15℃，缓慢滴加强碱的甲醇溶液，滴加完毕后，保持20～25℃ 的温度，搅拌反应5～12h，反应结束后，将反应液过滤，得到的黄 色固体用甲醇和乙醚洗涤，即得到所述不饱和酮酸盐；
进一步优选地，所述有机溶剂为甲醇；所述强碱为氢氧化钾或氢 氧化钠。
优选地，所述步骤2)具体为：取步骤1)中得到的所述不饱和酮 酸盐，加入葡萄糖、pH值为5～7且浓度为0.1～0.3mol/L的PBS缓 冲液，将得到的混合溶液的pH值调节至5～7，在转速800～900rpm、 温度25～35℃下分别加入NADP+、GDH以及酮还原酶酶粉，保持pH 值为5～7，反应12～30h，再调节得到的混合溶液的pH值至0.5～ 1.5，加入乙酸乙酯，搅拌0.5h以上，过滤，取有机相，干燥，过滤， 脱溶，即可。
或者优选地，所述步骤2)具体为：取步骤1)中得到的所述不饱和酮酸盐，加入异丙醇、pH值为5～7且浓度为0.1～0.3mol/L的 PBS缓冲液，搅拌均匀，将得到的混合溶液的pH值调节至5～7，加入酮还原酶粉、NADP+，在温度25～35℃下搅拌反应12～30h，再调节得到的混合溶液的pH值至0.5～1.5，加入乙酸乙酯，搅拌0.5h 以上，过滤，取有机相，干燥，过滤，脱溶，即可。
优选地，所述步骤3)具体为：向步骤2)中还原反应得到的产物 溶于乙醇，加入催化剂，保持体系的氢气压力在1个大气压下进行还 原反应，在温度15～35℃下，搅拌1～2h，抽滤，浓缩，即得到(R)-2- 羟基-4-苯基丁酸。
进一步优选地，所述催化剂为5％钯碳。
进一步优选地，所述步骤3)还包括将得到的所述(R)-2-羟基-4- 苯基丁酸精制的步骤，具体为：将得到的所述(R)-2-羟基-4-苯基丁 酸加入到1，2-二氯乙烷中，加热，搅拌10～60min，缓慢降至0℃析 晶，抽滤，烘干滤饼，即得到精制的(R)-2-羟基-4-苯基丁酸。
优选地，所述步骤4)具体为：使步骤3)中得到的所述(R)-2- 羟基-4-苯基丁酸加入到乙醇中，并在搅拌下缓慢滴加硫酸，保持温 度在60～80℃继续搅拌1～3h，降温至10℃以下，缓慢加入碱，中 和硫酸，搅拌10～15分钟，抽滤，除去不溶物，滤液浓缩，除去过 量的乙醇，再向其中加入水，并用乙酸乙酯萃取，取有机相，有机相 分别用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤，干燥，即得到所述(R)-2- 羟基-4-苯基丁酸乙酯。
需要说明的是，所述NADP+的中文名称为烟酰胺腺嘌呤二核苷磷 酸，是还原型辅酶II(NADPH)的氧化形式；所述GDH是指葡萄糖脱 氢酶；所述PBS缓冲液是磷酸缓冲盐溶液。
本发明与现有技术相比具有如下优点：
(1)本发明所述的赖诺普利中间体的制备方法，即(R)-2-羟基 -4-苯基丁酸乙酯的制备方法中，产物及中间体的收率和纯度均较高， 中间体都是以固体形式存在有利于其纯化，整个工艺路线操作简单、 条件温和、对环境友好，大幅度降低了生产的成本，且易于实现工业 化；
(2)本发明开发了一个高效合成光学纯(R)-HPBE的新路线，以 廉价易得的苯甲醛和丙酮酸为原料，通过缩合，生物酶催化不对称还 原，双键氢化以及酯化四步高效的反应，最终以83％的总收率得到光 学纯的目标产物(R)-HPBE(纯度＞99％，对映选择性＞99％)；
(3)本发明的赖诺普利中间体的制备方法中的各步反应都很高 效，收率均在90％以上，并且所有中间体都是以固体形式存在，这大 大便利了中间体及产物的纯化。整个工艺路线中只需要对中间体 (R)-2-羟基-4-苯基丁酸完成一次精制，最终产品的纯度就能达到99％ 以上；
(4)本发明的赖诺普利中间体的制备方法开发了一种生物酶法 选择性高效不对称还原不饱和酮酸的酮羰基制备手性醇的方法，此生 物转化的底物浓度能达到100g/L，反应的转化率和对映选择性都在 99％以上，有利于实现产业化。
(5)本发明的赖诺普利中间体的制备方法，采用生物酶法还原 酮羰基，使用辅酶的再生体系为葡萄糖和葡萄糖脱氢酶体系或者异丙 醇体系，两种体系均适用于此工艺路线的生物转化步骤。
具体实施方式
以下结合实施例，对本发明作进一步具体描述，但不局限于此。
实施例1
本实施例中制备的赖诺普利中间体为(R)-2-羟基-4-苯基丁酸乙
酯，具有如下结构：
上述(R)-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯以廉价易得的苯甲醛和丙酮酸 为原料，通过缩合，生物酶催化不对称还原，双键氢化以及酯化四步 高效的反应合成，合成路线如下所示：
其制备方法具体为：
(1)在氮气氛围下，取苯甲醛21.2g溶解在15mL的甲醇中，将 反应体系降至0℃并保持此温度加入丙酮酸17.2g。缓慢滴加氢氧化 钾的甲醇溶液(16.8g氢氧化钾溶解在60mL的甲醇中)，控制反应 体系的温度在15℃以下。滴加完毕，反应体系缓慢升温至20-25℃，保持此温度搅拌过夜。反应完毕，过滤，得到的黄色固体用甲醇和乙 醚各洗涤一次，产品烘干得39.2g(收率91％)，无需纯化直接用于 下一步反应；
(2)取上述步骤1)中所得产品不饱和酮酸钾16g、葡萄糖17g 置于250mL的三口烧瓶，加入160mL的pH＝6.0且浓度为0.2mol/L 的PBS缓冲液，滴加当量浓度为6N的盐酸调节体系的pH＝6.0。将三口烧瓶放入反应锅中，设置转速850rpm温度30℃。然后分别加入0.016g NADP+，0.16g GDH(采购自苏州引航生物科技有限公司：商品编号YH901)、以及0.4g酮还原酶酶粉(采购自苏州引航生物科技有限公司：商品编号YHADH047)。开始反应，反应过程中用2M 的NaOH溶液将pH维持在6.0左右，HPLC监测。24小时后反应转化 率>99％。反应结束，反应体系中缓慢滴加6N的盐酸调节至PH＝1 并加入60mL乙酸乙酯搅拌0.5小时，过滤，滤液分层，取有机相。 水相用60mL乙酸乙酯萃取两次，分层，取有机相。合并有机相，无 水硫酸钠干燥，过滤，脱溶，得到产品13.0g，收率98％,对映选择 性>99％，产品无需纯化直接用于下一步反应；
(3)称取上述步骤2)中所得产品5g溶于50mL的无水乙醇并 置于100mL的单口瓶中，加入5％的钯碳100mg，体系用氢气置换 3次，保持体系的氢气压力在1个大气压。室温搅拌1-2小时，反应 完毕，抽滤(硅藻土助滤)，减压浓缩，得白色固体5g，粗品收率 100％。将上述粗产品加入到50mL单口烧瓶中，加入1,2-二氯乙烷 10mL，加热至回流，继续搅拌30分钟，缓慢降至0℃析晶。抽滤， 滤饼用少量冷的1,2-二氯乙烷洗涤，滤饼烘干，得白色固体4.6g， 总收率92％，纯度>99％，对映选择性>99％；
(4)取上述步骤3)中精制的(R)-2-羟基-4-苯基丁酸2.89g加 入到100mL单口烧瓶中，加入70ml的无水乙醇，并在搅拌下缓慢 滴加浓硫酸1.4g，滴加完毕体系缓慢升温至70℃。保持70℃继续 搅拌，TLC监控反应。2小时左右反应完毕，停止加热，降至0℃， 缓慢加入碳酸氢钠固体2.4克中和浓硫酸，加完后继续搅拌10-15分 钟，抽滤，除去不溶物。滤液浓缩，除去过量的乙醇。蒸干后往体系 中加入30mL水，并用20mL乙酸乙酯萃取，分液，取有机相。水 相用乙酸乙酯萃取(10mL*2)。合并有机相，有机相用饱和碳酸氢 钠溶液10mL洗涤一次，饱和食盐水10mL洗涤1次，无水硫酸钠干 燥，旋干，得无色透明液体3.28g，收率98％。纯度>99％,对映选择 性>99％。
实施例2
本实施例与实施例1中所述的(R)-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯的制 备方法相同，区别仅在于，步骤(2)为：取上述步骤1)中所得产 品不饱和酮酸钾10g,异丙醇20mL加至装有80mL pH＝6.0，0.2M 的PBS缓冲液的250mL反应器中搅拌均匀，滴加6N的盐酸调节体系 的pH＝6.0。依次加入酮还原酶粉(采购自苏州引航生物科技有限 公司：商品编号YHADH047)0.25g，NADP+0.01g,在30℃搅拌24h， HPLC监测反应转化率>92％。反应结束，反应体系中缓慢滴加6N的盐 酸调节至PH＝1并加入50mL乙酸乙酯搅拌0.5小时，过滤，滤液 分层，取有机相。水相用30mL乙酸乙酯萃取两次，分层，取有机相。 合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，脱溶，得到产品7.5g，收率 90％,对映选择性>99％，产品无需纯化直接用于下一步反应。
实施例3
本实施例的(R)-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯的制备方法，包括以下步 骤：
(1)在惰性气体下,取苯甲醛溶解在有机溶剂中,在0℃的温度下 加入丙酮酸，保持温度15℃，缓慢滴加强碱的甲醇溶液，滴加完毕 后，保持20℃的温度，搅拌反应12h，反应结束后，将反应液过滤， 得到的黄色固体用甲醇和乙醚洗涤，即得到所述不饱和酮酸；
其中，所述有机溶剂为甲醇；所述惰性气体为氮气；所述强碱为 氢氧化钾；
需要说明的是，作为本实施例可替代的实现方式，上述0℃可替 换为-5～5℃中的任意值；上述15℃还可取低于15℃的任意值；上述 20℃可替换为20～25℃中的任意值；搅拌反应时间12h可以取5～12h 中的任意值；
(2)取步骤1)中得到的所述不饱和酮酸盐，加入葡萄糖、pH值 为6且浓度为0.2mol/L的PBS缓冲液，将得到的混合溶液的pH值调 节至6，在转速850rpm、温度25℃下分别加入NADP+、GDH以及酮 还原酶酶粉，保持pH值为6，反应30h，再调节得到的混合溶液的pH值至1，加入乙酸乙酯，搅拌0.5h，过滤，取有机相，干燥，过 滤，脱溶，即可；
需要说明的是，作为本实施例可替代的实现方式，上述pH值为6 可以取5～7中的任意值；上述PBS缓冲液的浓度可以取0.1～ 0.3mol/L中的任意值；上述转速850rpm可替换为800～900rpm中 的任意值；上述25℃可替换为25～35℃中的任意值；上述反应30h， 可替换为12～30h中的任意值；上述pH值至1可替换为0.5～1.5中 的任意值；上述搅拌0.5h，可以替换为0.5h以上的任意值；
(3)向步骤2)中还原反应得到的产物溶于乙醇，加入催化剂， 保持体系的氢气压力在1个大气压下进行还原反应，在温度25℃下， 搅拌1h，抽滤，浓缩，即得到(R)-2-羟基-4-苯基丁酸；
需要说明的是，作为本实施例可替代的实现方式，上述25℃可以 替换为15～35℃中的任意值；上述搅拌1h可替换为1～2h中的任意 值；
(4)使步骤3)中得到的所述(R)-2-羟基-4-苯基丁酸加入到乙 醇中，并在搅拌下缓慢滴加硫酸，保持温度在60℃继续搅拌3h，降 温至10℃以下，缓慢加入碱，中和硫酸，搅拌15分钟，抽滤，除去 不溶物，滤液浓缩，除去过量的乙醇，再向其中加入水，并用乙酸乙酯萃取，取有机相，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗 涤，干燥，即得到所述(R)-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯；
需要说明的是，作为本实施例可替代的实现方式，上述60℃可替 换为60～80℃中的任意值；上述3h可替换为1～3h中的任意值；搅 拌15分钟可替换为10～15分钟中的任意值。
实施例4
本实施例与实施例3中所述的(R)-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯的制备方 法相同，区别仅在于，步骤(2)为：取步骤1)中得到的所述不饱 和酮酸盐，加入异丙醇、pH值为6且浓度为0.2mol/L的PBS缓冲液， 搅拌均匀，将得到的混合溶液的pH值调节至6，加入酮还原酶粉、NADP+，在温度25℃下搅拌反应30h，再调节得到的混合溶液的pH值 至1.5，加入乙酸乙酯，搅拌0.5h，过滤，取有机相，干燥，过滤， 脱溶，即可。
需要说明的是，作为本实施例可替代的实现方式，上述pH值为6可 替换为5～7中的任意值；上述浓度为0.2mol/L可替换为0.1～ 0.3mol/L中的任意值；上述25℃可以替换为25～35℃中的任意值； 上述搅拌反应30h可以替换为12～30h中的任意值；上述pH值至1.5 可以替换为0.5～1.5中的任意值；上述搅拌0.5h可以替换为0.5h 以上的任意值。
实施例5
本实施例与实施例4中所述的(R)-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯的制备方 法相同，区别仅在于，所述步骤(3)具体为：向步骤2)中还原反 应得到的产物溶于乙醇，加入催化剂，保持体系的氢气压力在1个大 气压下进行还原反应，在温度15℃下，搅拌2h，抽滤，浓缩，即得 到(R)-2-羟基-4-苯基丁酸，将得到的所述(R)-2-羟基-4-苯基丁酸加 入到1,2-二氯乙烷中，加热，搅拌60min，缓慢降至0℃析晶，抽滤， 烘干滤饼，即得到精制的(R)-2-羟基-4-苯基丁酸。
需要说明的是，作为本实施例可替代的实现方式，上述搅拌60min可 替换为10～60min中的任意值。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而非对实施 方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础 上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的 实施方式予以穷举，而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于 本发明创造的保护范围之中。

Claims (10)

1.一种赖诺普利中间体的制备方法，所述赖诺普利中间体为(R)-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯，其特征在于，包括如下步骤：
1)苯甲醛与丙酮酸在强碱下反应，得到的不饱和酮酸盐；
2)用酮还原酶将步骤1)中得到的所述不饱和酮酸盐还原；
3)向步骤2)中还原反应得到的产物中加入催化剂，在氢气下进行还原反应，即得到(R)-2-羟基-4-苯基丁酸；
4)使步骤3)中得到的所述(R)-2-羟基-4-苯基丁酸与乙醇发生酯化反应，即得到所述(R)-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯。
2.根据权利要求1中所述的赖诺普利中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中苯甲醛与丙酮酸的摩尔比为1：(0.9-1.1)。
3.根据权利要求1或2中所述的赖诺普利中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤1)具体为：在惰性气体或氮气下,取苯甲醛溶解在有机溶剂中,在-5～5℃的温度下加入丙酮酸，保持温度低于或者等于15℃，缓慢滴加强碱的甲醇溶液，滴加完毕后，保持20～25℃的温度，搅拌反应5～12h，反应结束后，将反应液过滤，得到的黄色固体用甲醇和乙醚洗涤，即得到所述不饱和酮酸盐。
4.根据权利要求3中所述的赖诺普利中间体的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为甲醇；所述强碱为氢氧化钾或氢氧化钠。
5.根据权利要求1-2中任意一项所述的赖诺普利中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤2)具体为：取步骤1)中得到的所述不饱和酮酸盐，加入葡萄糖、pH值为5～7且浓度为0.1～0.3mol/L的PBS缓冲液，将得到的混合溶液的pH值调节至5～7，在转速800～900rpm、温度25～35℃下分别加入NADP+、GDH以及酮还原酶酶粉，保持pH值为5～7，反应12～30h，再调节得到的混合溶液的pH值至0.5～1.5，加入乙酸乙酯，搅拌0.5h以上，过滤，取有机相，干燥，过滤，脱溶，即可。
6.根据权利要求1-2中任意一项所述的赖诺普利中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤2)具体为：取步骤1)中得到的所述不饱和酮酸盐，加入异丙醇、pH值为5～7且浓度为0.1～0.3mol/L的PBS缓冲液，搅拌均匀，将得到的混合溶液的pH值调节至5～7，加入酮还原酶粉、NADP+，在温度25～35℃下搅拌反应12～30h，再调节得到的混合溶液的pH值至0.5～1.5，加入乙酸乙酯，搅拌0.5h以上，过滤，取有机相，干燥，过滤，脱溶，即可。
7.根据权利要求1-2中任意一项所述的赖诺普利中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤3)具体为：向步骤2)中还原反应得到的产物溶于乙醇，加入催化剂，保持体系的氢气压力在1个大气压下进行还原反应，在温度15～35℃下，搅拌1～2h，抽滤，浓缩，即得到(R)-2-羟基-4-苯基丁酸。
8.根据权利要求7中所述的赖诺普利中间体的制备方法，其特征在于，所述催化剂为5％钯碳。
9.根据权利要求1-2中任意一项所述的赖诺普利中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤3)还包括将得到的所述(R)-2-羟基-4-苯基丁酸精制的步骤，具体为：将得到的所述(R)-2-羟基-4-苯基丁酸加入到1,2-二氯乙烷中，加热，搅拌10～60min，缓慢降至0℃析晶，抽滤，烘干滤饼，即得到精制的(R)-2-羟基-4-苯基丁酸。
10.根据权利要求1-2中任意一项所述的赖诺普利中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤4)具体为：使步骤3)中得到的所述(R)-2-羟基-4-苯基丁酸加入到乙醇中，并在搅拌下缓慢滴加硫酸，保持温度在60～80℃继续搅拌1～3h，降温至10℃以下，缓慢加入碱，中和硫酸，搅拌10～15分钟，抽滤，除去不溶物，滤液浓缩，除去过量的乙醇，再向其中加入水，并用乙酸乙酯萃取，取有机相，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤，干燥，即得到所述(R)-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯。
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