CN109265459B

CN109265459B - 一种黄嘌呤的制备方法

Info

Publication number: CN109265459B
Application number: CN201811317147.8A
Authority: CN
Inventors: 晏金华; 杨栽根; 张帅; 魏海鹏
Original assignee: Weifang Aotong Pharmaceutical Co ltd
Current assignee: Weifang Aotong Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2018-11-07
Filing date: 2018-11-07
Publication date: 2020-09-11
Anticipated expiration: 2038-11-07
Also published as: CN109265459A

Abstract

本发明公开了一种黄嘌呤的制备方法，包括以下步骤：(1)鸟嘌呤在稀酸或重氮化回收母液中，与亚硝酸钠进行重氮化反应；(2)重氮化反应结束后，固液分离，得到的固体进入步骤(3)；可选择的，得到的液体作为重氮化回收母液套用至步骤(1)中；(3)将步骤(2)得到的固体进行水解反应，反应完成，后处理得到黄嘌呤。发明采用了鸟嘌呤作起始原料和采用新的制备方法，将制备得到的重氮盐先从体系中提取出来，抑制了副反应的发生，同时实现了重氮化反应母液的套用，大大降低了三废的产生量；同时本发明采用了新的精制方法，使得本发明的摩尔收率和产品纯度远远高于文献值。

Description

一种黄嘌呤的制备方法

技术领域

本发明属于嘌呤类药物中间体制备技术领域，具体是涉及一种黄嘌呤的制备方法。

背景技术

黄嘌呤是一种温和的兴奋剂和支气管扩张剂，特别用于治疗哮喘症状。黄嘌呤的衍生物包括咖啡因，茶碱，可可碱和马黛因。

申请人是全球鸟嘌呤的主要生产厂家之一，年产量在1500吨以上。所以本发明技术主要是依托申请人生产的鸟嘌呤为起始原料来制备黄嘌呤。

文献《日本药学杂志》(Studies on Xanthine and Related Compounds.I：Syntheses of Xanthine from 4-Iminovioluric acid,Morizo Ishidate,MinoruSekiya,Ichiro Kurita，Yakugaku Zasshi,74(4),p420,1954)和专利文献DE834105(1949)报道由4-氨基-5-亚硝基脲嗪与甲酰胺在180～185℃高温缩合反应20h小时以上，再分别用大量用焦亚硫酸钠溶液和甲酸中和处理制备黄嘌呤，该工艺反应温度高，不仅能耗大，安全风险高，而且副反应多，产品收率低(65％)，产生的三废产生量大，环保压力大，合成路线如下：

专利文献DE850749(1943)和《德国化学报》(Chemische Berichte,88(4),p1605～1309,1955；83(9),p 201～209,1950)报道用5,6-二氨基嘧啶-2,4-二醇硫酸盐和甲酰胺于200℃反应，用大量稀硫酸升温溶解进行脱色，再用大量片碱去中和降温析晶制备黄嘌呤，该工艺虽然收率较高(≥80％)也存在反应温度高，安全风险高，废水量大，环保压力大等问题，且昂贵的5,6-二氨基嘧啶-2,4-二醇硫酸盐的使用在工业化的应用上没有竞争优势。其合成路线如下：

专利文献US5338741；(1994)和US5053433；(1991)公开报道了以1-正丁基-5-甲酰胺基-6-氨基尿嘧啶为底物，氮气保护下滴加4-溴丁酸乙酯的DMF溶液，在分批加入片碱反应过夜。反应结束后，经浓缩、碱洗、中和结晶等后处理操作得到黄嘌呤，收率为60％。该工艺操作繁琐，副产物较多，工业化不成熟。其合成路线如下：

据《欧洲有机化学杂志》(European Journal of Organic Chemistry,24(8)，4056～4064，2007)公开报道了以鸟嘌呤为起始原料用浓高氯酸110～130℃氧化反应合成，通过活性炭脱色，片碱中和结晶制备黄嘌呤。该工艺虽然反应速度快，操作简便，但是鸟嘌呤容易开环，副反应多，收率偏低(71％)。其合成路线如下：

文献《德国生理化学杂志》(Zeitschrift fuer Physiologische Chemie，44(1)，p3，1905)用次黄嘌呤为原料，以水作为溶剂，通过bei enzymatischen Oxydation(一种氧化酶)催化通入氧气氧化制备黄嘌呤。该工艺虽然反应条件温和，反应速度快，反应纯度较好(除了尿酸副产)，产品的精制纯化工艺简单(直接过滤水洗打浆)，但是反应过程中产生的副产物尿酸，不仅影响产品收率，而且副产物尿酸的回收成本也较高，也不利于工业化的实现。该合成路线如下：

发明内容

针对现有生产技术中存在三废量大、废物处理难度大、安全风险高和生产工艺步骤繁琐等缺陷，本发明提供了一种生产三废产生量低、并易于处理与回收利用、工艺步骤简洁，且收率和纯度均较高的黄嘌呤制备方法。

一种黄嘌呤的制备方法，包括以下步骤：

(1)鸟嘌呤在稀酸或重氮化回收母液中，与亚硝酸钠进行重氮化反应；

(2)重氮化反应结束后，冷却，固液分离(比如可以采用的过滤方法、离心分离方法等)，得到的固体为鸟嘌呤重氮盐和黄嘌呤的混合物(AH01)，直接进入步骤(3)；作为一种选择，得到的液体可作为重氮化回收母液套用至下一批次的重氮化反应中，从根源上减少废液量的产生；

(3)将步骤(2)得到的固体进行水解反应，反应完成，后处理得到黄嘌呤。

本发明提供的黄嘌呤的制备方法，采用在稀酸溶液中，鸟嘌呤与亚硝酸钠进行重氮化，重氮化后将鸟嘌呤重氮盐先从体系中分出，然后进行后续的水解反应，得到黄嘌呤粗品；黄嘌呤粗品再经氨水溶解、脱色、中和结晶，得到黄嘌呤成品。

其中，鸟嘌呤与黄嘌呤的化学结构式如下：

针对步骤(1)：

所述的稀酸优选为稀盐酸和稀硫酸；进一步优选自质量分数为5～20％的盐酸和稀硫酸中的任一种，进一步优选为质量分数为5～12％的盐酸。

作为优选，鸟嘌呤与稀酸(以选择硫酸或者盐酸为例，此处为按照盐酸或者硫酸计算的摩尔量；当套用重氮化回收母液时，此处的“稀酸”为折合为盐酸或者硫酸的摩尔量)、亚硝酸钠的摩尔比为1:1.5～5.5:1.0～4.0，进一步优选为1:2.0～3.0:1.1～2.0。

作为优选，重氮化反应温度为-5～50℃，进一步优选为10～50℃。反应时间优选为1～4小时，优选为1.5～2.5小时。

步骤(1)实际进行反应时，一般需要首先加入稀酸或者水和浓酸(组成稀酸体系)，然后将鸟嘌呤加入到稀酸的体系中，最后加热至60～90℃约20～40min，然后降温至0～30℃，再缓慢滴加亚硝钠水溶液。加入的亚硝钠水溶液的质量百分比浓度为20～50％。

作为优选，水解反应温度为50～105℃，进一步优选为65～95℃；

作为优选，步骤(3)中，水解反应结束后，进行如下二次活性炭脱色处理：

(3-1)直接向水解反应结束后的体系中加入氨水，进行一次活性炭脱色，过滤，冷却，结晶，过滤得到一次脱色产品(黄嘌呤粗品(AH02))；

(3-2)一次脱色产品利用氨水溶解，进行二次活性炭脱色，过滤，冷却，中和，结晶，过滤得到最终的黄嘌呤产品。

通过上述二次脱色处理，保证本发明得到的黄嘌呤产品的纯度在99％以上，且保持较高的收率。

针对步骤(3-1)：

所述的浓氨水优选自质量分数为20～30％氨水中的任一种，进一步优选为质量分数为25～30％的氨水；

作为优选，氨水(以NH₃·H₂O计)与鸟嘌呤的摩尔比为:2～5:1，进一步优选为2～3:1；更进一步优选为2.3～2.6:1。

作为优选，溶解、脱色温度为65～105℃，进一步优选为70～90℃。

作为优选，结晶温度(或养晶温度)控制在0～40℃，进一步优选为10～30℃；结晶(养晶)时间空载0.5～3小时，进一步优选为1～1.5小时。

作为优选，过滤温度为0～40℃，进一步优选为10～30℃。

针对步骤(3-2)：

作为优选，氨水(以NH₃·H₂O计)与鸟嘌呤的摩尔比为:1.5～4:1，进一步优选为1.5～3:1；更进一步优选为1.5～2.2:1。

作为优选，溶解、脱色温度为65～105℃，进一步优选为80～90℃；

作为优选，中和、逼晶(或养晶)的温度为25～80℃，进一步优选为50～70℃；

作为优选，中和终点的pH＝4.0～8.0，进一步优选为pH＝6.0～7.0。

作为优选，步骤(3-2)中，中和采用所述的浓酸是指含量30％以上盐酸或含量60％以上硫酸中的任一种。

发明采用了鸟嘌呤作起始原料和采用新的制备方法，将制备得到的重氮盐先从体系中提取出来，抑制了副反应的发生，同时实现了重氮化反应母液的套用，大大降低了三废的产生量；同时本发明采用了新的精制方法，使得本发明的摩尔收率和产品纯度远远高于文献值。

附图说明

图1为黄嘌呤的MS谱图。

图2a和图2b为本发明实施例制备得到的黄嘌呤和对照品的IR谱图。

图3为鸟嘌呤的IR谱图。

图4a和图4b为本发明实施例制备得到的黄嘌呤和对照品的HPLC谱图。

图5为黄嘌呤对照品商品标签图。

具体实施方式

为了使本发明的技术方案和优点更加清楚，下面将本发明的优选实施例子作进一步的详细描述，本发明包括但不限于以下实施例、及其所展示的工艺参数。

实施例1

将200g纯化水、66g的33％浓盐酸、30g鸟嘌呤(0.1985mol)依次投入到500mL三口烧瓶中，搅拌、升温至85℃搅拌反应0.5h。然后，于20℃缓慢滴加50g的40％亚硝钠水溶液(0.2899mol)。

滴毕，升温至45℃继续反应2小时，冷却降温至15℃，压滤、洗涤，滤液可套用到下批次的“重氮化”投料。得到56g的AH01。

将250g纯化水、56g的AH01投入500mL搪瓷反应釜中，开搅拌，升温至80℃水解反应2.0小时。反应毕，加入65g的27％氨水(0.5007mol)。升温至80℃溶清，加入2g活性炭脱色0.5h，趁热压滤，滤液冷却到25℃养晶1h。抽滤至干，用20g纯化水洗涤滤饼、再次压干。得到49.5Kg的AH02。

将250g纯化水、52g的27％氨水(0.4006mol)、49.5g的AH02投入500mL烧瓶中，开搅拌、升温至80℃溶清，再加入3g活性炭脱色0.5h，趁热压滤，滤液于60℃、用浓盐酸中和至pH＝6.5，于60℃养晶1h，抽滤至干，用50g热水洗涤滤饼、再次压干，滤饼真空干燥，得到27.4g类白色黄嘌呤，HPLC纯度为99.7％，摩尔收率为90.7％(以鸟嘌呤计)。

实施例2

将250g上批AH01滤液、25g的33％浓盐酸、30g鸟嘌呤(0.1985mol)依次投入到500mL烧瓶中，搅拌、升温至85℃搅拌反应0.5h。然后，于20℃缓慢滴加40g的40％亚硝钠水溶液(0.2319mol)。

滴毕，升温至45℃继续反应2小时，冷却降温至15℃，压滤、洗涤，滤液可套用到下批次的“重氮化”投料。得到57g的AH01。

将250g纯化水、57g的AH01投入500mL烧瓶中，开搅拌，升温至80℃水解反应2.0小时。反应毕，加入65g的27％氨水(0.5007mol)。升温至80℃溶清，加入2g活性炭脱色0.5h，趁热压滤，滤液冷却到25℃养晶1h。放料抽滤至干，用20g纯化水洗涤滤饼、再次滤干。得到49.0g的AH02。

将250g纯化水、52g的27％氨水(0.4006mol)、49g的AH02投入500mL烧瓶中，开搅拌、升温至80℃溶清，再加入3g活性炭脱色0.5h，趁热压滤，滤液于60℃、用浓盐酸中和至pH＝6.5，于60℃养晶1h，过滤至干，用50g热水洗涤滤饼、再次滤干，滤饼真空干燥，得到27.8g类白色黄嘌呤，HPLC纯度为99.7％，摩尔收率为91.9％(以鸟嘌呤计)。

以30.0g的鸟嘌呤计算，采用回收套用的方法，可以节省41g的浓盐酸，同时减少了250g的重氮化废液，大大降低了废液的处理成本和黄嘌呤的制备成本。

本实施例制备得到的黄嘌呤其结构分析数据如下：

ESI-MS(M/Z)：153.01[M+H]，如图1所示。

IR(KBr)：试验样品IR光谱与对照品的一致(详见附图2a和图2b)。同时本发明也提供了原料鸟嘌呤的IR光谱，如图3所示。

黄嘌呤以及对照品的HPLC谱图见图4a和图4b。黄嘌呤对照品商品标签图见图5。

对比例1

将200g纯化水、66g的33％浓盐酸、30.0g鸟嘌呤(0.1985mol)依次投入到500mL烧瓶中，搅拌、升温至85℃搅拌反应0.5h。然后，于20℃缓慢滴加50g的40％亚硝钠水溶液(0.2899mol)。滴毕，升温至45℃继续反应2小时，补加50g的纯化水，升温至80℃水解反应2.0小时，过滤得到黄嘌呤粗品，收率为90％，HPLC纯度为85％。

将上述粗品采用本发明的二次脱色方法进行纯化，得到的黄嘌呤最后的收率为80％，纯度为99％。

对比例2

将200g纯化水、66g的33％浓盐酸、30.0g鸟嘌呤(0.1985mol)依次投入到500mL烧瓶中，搅拌、升温至85℃搅拌反应0.5h。然后，于20℃缓慢滴加50g的40％亚硝钠水溶液(0.2899mol)。滴毕，升温至45℃继续反应2小时，冷却降温至15℃，过滤洗涤，得到56gAH01；将250g纯化水、56g的AH01投入500mL烧瓶中，开搅拌，升温至80℃水解反应2.0小时，过滤得到黄嘌呤粗品，收率为90％，HPLC纯度为85％。

将上述黄嘌呤粗品加入到1000mL三口烧瓶中，加入600mL纯化水和200g30％浓盐酸(1.643mol)，升温至80～90℃，搅拌溶清，加入5g活性炭，搅拌脱色0.5h，过滤，滤液降温至20～25℃养晶1h，过滤得黄嘌呤一脱湿品，HPLC纯度为93％。

再将黄嘌呤一脱湿品投入到1000mL烧瓶中，加入600mL纯化水和200g30％浓盐酸(1.643mol)，升温至80～90℃，搅拌溶清，加入5g活性炭，搅拌脱色0.5h，过滤，滤液降温至20～25℃养晶1h，过滤得黄嘌呤二脱湿品，HPLC纯度为98％。

将上述黄嘌呤二脱湿品投入至1000mL烧瓶中，加入800mL纯化水，升温至75～85℃，滴加30g20％氨水(0.3529mol)调节pH＝7～8，搅拌0.5h，过滤，50mL水洗，抽干，真空干燥，得24.3g淡黄色黄嘌呤干品，摩尔收率75％，纯度98.1％。

Claims

1.一种黄嘌呤的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(2)重氮化反应结束后，固液分离，得到的固体进入步骤(3)；可选择的，得到的液体作为重氮化回收母液套用至步骤(1)中；

(3)将步骤(2)得到的固体进行水解反应，反应完成，后处理得到黄嘌呤；

重氮化反应温度控制在-5～50℃；

水解反应温度控制在50～105℃；

水解反应结束后：

(3-1)加入氨水，进行一次活性炭脱色，过滤，冷却，结晶，过滤得到一次脱色产品；

(3-2)一次脱色产品利用氨水溶解，进行二次活性炭脱色，过滤，冷却，中和，结晶，过滤得到最终的黄嘌呤产品；

一次活性炭脱色、二次活性炭脱色的脱色温度控制在65～105℃；

步骤(3-1)中，结晶温度控制在0～40℃；

步骤(3-2)中，中和、结晶的温度控制在25～80℃，中和pH控制为4～8。

2.根据权利要求1所述的黄嘌呤的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，步骤(3-1)中，所述氨水为质量分数为20～30％的氨水溶液，NH₃·H₂O与鸟嘌呤的摩尔比为2.0～5.0:1；步骤(3-2)中，所述氨水为质量分数为20～30％的氨水溶液，NH₃·H₂O与鸟嘌呤的摩尔比为1.5～4.0:1。

3.据权利要求1所述的黄嘌呤的制备方法，其特征在于，步骤(3-2)中，采用浓酸进行所述的中和，所述浓酸是指含量30％以上盐酸或含量60％以上硫酸中的任一种。

4.据权利要求1所述的黄嘌呤的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述稀酸为质量分数为5～20％的盐酸、硫酸中的任一种。