CN108623597B - 一种9-乙基腺嘌呤的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及化工类有机物质的合成技术领域，尤其涉及一种9‑乙基腺嘌呤的合成方法。其步骤为：A、将腺嘌呤、碳酸钾、溴乙烷加入到N,N‐二甲基甲酰胺，加热反应，离心除去碳酸钾，滤液浓干；B、在步骤A的产物中加丙酮加热溶清，降温，结晶，过滤得9‑乙基腺嘌呤的粗品滤饼；C、将步骤B的9‑乙基腺嘌呤的粗品滤饼加丙酮加热溶清，降温，结晶，过滤得9‑乙基腺嘌呤精品滤饼，精品滤饼干燥得产品9‑乙基腺嘌呤。使得第一步反应生成9‑乙基腺嘌纯度达到85％以上。通过后两步精制，使得产品纯度达到99.5％以上。本发明的反应步骤简单，操作条件温和，很容易控制，反应的也没有副产物，环保性好。
Description
技术领域
本发明涉及化工类有机物质的合成技术领域，尤其涉及一种9-乙基腺嘌呤的合成方法。
背景技术
9-乙基腺嘌呤，是腺嘌呤的衍生物，广泛分布于动物和植物组织中。 9-乙基腺嘌呤是合成阿德福韦酯的中间体，阿德福韦酯对乙型肝炎病毒有较强的抑制活性。研究9-乙基腺嘌呤的合成工艺，对阿德福韦酯的合成研究有重要意义。现有的9-乙基腺嘌呤的合成工序复杂，有些还污染环境，合成产物的纯度低。
发明内容
针对上述问题，本发明提供了一种绿色环保、成本低、纯度高的9- 乙基腺嘌呤的合成方法。
为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案是：一种9-乙基腺嘌呤的合成方法，步骤为：A、将腺嘌呤、碳酸钾、溴乙烷加入到N,N-二甲基甲酰胺，加热反应，离心除去碳酸钾，滤液浓干，此步骤中，N,N-二甲基甲酰胺起到溶解液的作用；B、在步骤A的产物中加丙酮加热溶清，降温，结晶，过滤得9-乙基腺嘌呤的粗品滤饼；C、将步骤B的9-乙基腺嘌呤的粗品滤饼加丙酮加热溶清，降温，结晶，过滤得9-乙基腺嘌呤精品滤饼，精品滤饼干燥得产品9-乙基腺嘌呤。产品纯度达到99.5％。其反应机理如下所示：
进一步：在上述合成方法中，所述步骤A被除去的碳酸钾呈滤饼状，所述步骤A还包括用N,N-二甲基甲酰胺清洗滤饼表面，清洗液收集到滤液中的过程，尽可能收集中间任何可用的物质。所述步骤A中腺嘌呤、溴乙烷、碳酸钾、N,N-二甲基甲酰胺的摩尔比为1:(1-2):(1-25):(10-30)，其中腺嘌呤是反应起始物，投料摩尔数以“1”记；溴乙烷是反应的支链，投料摩尔数应大于等于“1”，有利于起始物消耗完全，提高收率；碳酸钾是缚酸剂，根据反应产生的酸，投料摩尔数应大于等于“1”，促进反应的进行；N,N-二甲基甲酰胺作为溶剂，在反应温度下，应能完全溶解9-乙基腺嘌呤，从而在过滤除去碳酸钾的时候，使得反应产物都在滤液中，投料摩尔数应大于等于“10”，提高产品收率。通过优化投料比例，使得该步骤反应得产物9-乙基腺嘌呤转化率提高到85％以上，有利该步反应于产物的生成。优选的，所述腺嘌呤、溴乙烷、碳酸钾、N,N-二甲基甲酰胺的摩尔比为：1:(1.1-1.2):(1-3):(15-20)。所述步骤A的加热温度为40-100℃，加热时间为2-40h，所述滤液浓干的温度为60-120℃，优选的，所述步骤A的加热温度为40℃，加热时间为8h，所述滤液浓干的温度为90℃。所述步骤B 加丙酮加热溶清时，所述腺嘌呤、丙酮的摩尔比为1：(15-40)；加热丙酮溶清温度为30-60℃；所述降温温度小于20℃，优选的所述步骤B加丙酮加热溶清时，腺嘌呤、丙酮的摩尔比为1：30；加热溶清温度为55℃；所述降温温度小于10℃。所述步骤C加丙酮加热溶清时，腺嘌呤、丙酮的摩尔比为1：30；加热溶清温度为55℃；所述降温温度小于10℃。
与现有技术相比，本发明选择了合适的反应原料和催化剂，并选择合适的比例，使得第一步反应生成9-乙基腺嘌纯度达到85％以上。通过后两步精制，使得产品纯度达到99.5％以上。本发明的反应步骤简单，操作条件温和，很容易控制，反应的也没有副产物，环保性好。所以本发明的有益技术效果是：绿色环保、成本低、产物纯度高。
附图说明
图1是证明实施例1产品纯度的液相分析图；
图2是证明实施例2产品纯度的液相分析图；
图3是证明实施例3产品纯度的液相分析图。
具体实施方式：
下述实施例更详细地说明了本发明。以下对本发明的优选实例进行说明，应当理解，此处所描述的优选实例仅用于说明和解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1：一种9-乙基腺嘌的合成方法
取腺嘌呤27.03g、溴乙烷24.11g、碳酸钾27.63g、N,N-二甲基甲酰胺292.15g，加热到40℃，反应8小时；冷却至室温，过滤，除去碳酸钾，用 20.00g N,N-二甲基甲酰胺洗碳酸钾滤饼；收集清洗液到滤液，滤液加热抽滤浓干，控制温度90℃；加入丙酮348.17g，加热至55℃，使固体溶清；搅拌降温至10℃，抽滤得粗品滤饼。固体加入348.14g丙酮，加热至55℃，使固体溶清；搅拌降温至10℃，抽滤得精品滤饼。精品滤饼在105℃干燥得9-乙基腺嘌21.53g，产品纯度99.6％，产品的液相分析图如图1所示，图1证明了本实施例产物的纯度。(VWD1A波长＝256nm)
实施例2
取腺嘌呤27.08g、溴乙烷24.21g、碳酸钾27.62g、N,N-二甲基甲酰胺 292.21g，加热到40℃，反应8小时；冷却至室温，过滤，除去碳酸钾，用 20.45g N,N-二甲基甲酰胺清洗碳酸钾滤饼；收集清洗液到滤液，滤液加热抽滤浓干，控制温度90℃；加入丙酮348.31g，加热至55℃，使固体溶清；搅拌降温至10℃，抽滤得粗品滤饼。固体加入348.28g丙酮，加热至55℃，使固体溶清；搅拌降温至10℃，抽滤得精品滤饼。固体105℃干燥得9-乙基腺嘌22.35g，产品纯度99.7％，图2证明了本实施例产物的纯度。(VWD1A 波长＝256nm)
实施例3
取腺嘌呤27.10g、溴乙烷24.32g、碳酸钾27.70g、N,N-二甲基甲酰胺 292.31g，加热到40℃，反应8小时；冷却至室温，过滤，除去碳酸钾，用 20.24g N,N-二甲基甲酰胺清洗碳酸钾滤饼；收集清洗液到滤液，滤液加热抽滤浓干，控制温度90℃；加入丙酮348.14g，加热至55℃，使固体溶清；搅拌降温至10℃，抽滤抽滤得粗品滤饼。固体加入348.27g丙酮，加热至 55℃，使固体溶清；搅拌降温至10℃，抽滤得精品滤饼。固体105℃干燥得9-乙基腺嘌21.18g，产品纯度99.5％，图3证明了本实施例产物的纯度。 (VWD1A波长＝256nm)。
Claims (7)
1.一种9-乙基腺嘌呤的合成方法，步骤为：
A、将腺嘌呤、碳酸钾、溴乙烷加入到N,N-二甲基甲酰胺溶解，加热反应，离心除去碳酸钾，浓干滤液；
B、在步骤A的产物中加丙酮加热溶清，降温，结晶，过滤得9-乙基腺嘌呤的粗品滤饼；
C、将步骤B的9-乙基腺嘌呤的粗品滤饼加丙酮加热溶清，降温，结晶，过滤得9-乙基腺嘌呤精品滤饼，精品滤饼干燥得产品9-乙基腺嘌呤；
所述步骤A中腺嘌呤、溴乙烷、碳酸钾、N,N-二甲基甲酰胺的摩尔比为：1:(1.1-1.2):(1-3):(15-20)。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述步骤A被除去的碳酸钾呈滤饼状，所述步骤A还包括用N,N-二甲基甲酰胺清洗滤饼表面，清洗液收集到滤液中的过程。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述步骤A的加热温度为40-100℃，加热时间为2-40h，所述滤液浓干的温度为60-120℃。
4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于：所述步骤A的加热温度为40℃，加热时间为8h，所述滤液浓干的温度为90℃。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述步骤B加丙酮加热溶清时，所述腺嘌呤、丙酮的摩尔比为1：(15-40)；加热丙酮溶清温度为30-60℃；所述降温温度小于20℃。
6.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于：所述步骤B加丙酮加热溶清时，腺嘌呤、丙酮的摩尔比为1：30；加热溶清温度为55℃；所述降温温度小于10℃。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述步骤C加丙酮加热溶清时，腺嘌呤、丙酮的摩尔比为1：30；加热溶清温度为55℃；所述降温温度小于10℃。
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Non-Patent Citations (3)
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| 7’-Substituted Benzothiazolothio- and Pyridinothiazolothio-Purines as Potent Heat Shock Protein 90 Inhibitors;Lin Zhang 等;《J. Med. Chem.》;20060728;第49卷(第17期);第5352-5362页，尤其是第5353页流程图1中化合物40的合成，第5359-5360页中化合物40的合成 * |
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| Synthesis and photophysical characterization of 1- and 4-(purinyl) triazoles;Itedale Namro Redwan 等;《Tetrahedron》;20130815;第69卷(第42期);第8857-8864页，尤其是第8860页右栏化合物6-氨基-9-乙基-9H-嘌呤的合成 * |
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