CN116162945B - 一种利用微反应装置连续电合成卡格列净中间体的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于有机电合成领域，具体涉及一种利用微反应装置连续电合成卡格列净中间体的方法，以2‑甲基‑5‑溴苯乙酮和2‑(4‑氟苯基)噻吩为反应原料，先将2‑甲基‑5‑溴苯乙酮通过二氧化硒氧化柱氧化得到2‑甲基‑5‑溴苯甲酰甲酸，而后在电解质、溶剂的存在下，以石墨片作为正极，铂片作为负极，在微反应装置内连续电合成卡格列净中间体即5‑溴‑2‑甲基苯基‑2‑(4‑氟苯基)噻吩甲酮的过程。本发明提供了一种新的卡格列净中间体的制备方法，工艺操作绿色、安全、高效，反应条件温和且选择性好。

Description

一种利用微反应装置连续电合成卡格列净中间体的方法
技术领域
本发明属于有机电合成领域，具体涉及一种利用微反应装置连续电合成卡格列净中间体的方法。
背景技术
2013年3月29日，卡格列净(Canagliflozin)作为首个由强生制药与田边三菱制药公司联合开发的治疗II型糖尿病的降血糖药物被FDA批准，同时这也是FDA批准的首个SGLT2(钠-葡萄糖协同转运蛋白)抑制剂(卡格列净结构式如下所示)。卡格列净即(IS)-1,5-脱氢-l-C-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇，是一种高效的、选择性SGLT2抑制剂，作用于SGLT2，主要用于治疗成人Ⅱ型糖尿病。由于在现代环境下糖尿病患者的增多以及糖尿病患者病情的难控制，卡格列净的需求量变得尤其大，所以对于卡格列净中间体即5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基)噻吩甲酮的制备是十分重要的。
现有构建卡格列净中间体5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基)噻吩甲酮的方法，一般均是利用傅克反应将过2-(4-氟苯基)噻吩与2-甲基-5-溴苯甲酸的酰氯试剂进行反应，或是利用环化反应得到5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基)噻吩甲酮。其中，此步反应不乏使用一些昂贵的金属催化剂抑，或是在合成卡格列净中间体的过程中原料非常难以获得，对环境不友好，并且产物选择性也较差，还难以实现工业放大。
卡格列净中间体(5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基)噻吩甲酮)可以利用催化氢化或者硼氢化氢化得到2-(2-甲基-5-溴苄基)-5-(4-氟苯)噻吩，2-(2-甲基-5-溴苄基)-5-(4-氟苯)噻吩与相应的葡萄糖酸内酯中间体在强碱作用下发生亲电取代反应，通过醚化得到相应甲醚化产物，再将化合物的羰基还原成亚甲基产物，而后通过脱甲氧基得到S型芳香葡萄糖酸内酯中间体，最后水解得到卡格列净产品，即得到相应降糖药物卡格列净。
专利文献CN104892566、CN107556287中利用2-(4-氟苯基)噻吩与2-甲基-5-溴苯甲酸的酰氯试剂进行傅克反应以71.5％的产率得到卡格列净中间体。该合成卡格列净中间体的傅克反应需要大量过量的草酰氯以及路易斯酸，后处理麻烦，产生大量的酸会对环境造成危害。
专利文献W02012160218同样也是利用2-(4-氟苯基)噻吩与2-甲基-5-溴苯甲酰氯在三环己基膦和三(二亚苄基丙酮)二钯的催化下经过傅克反应得到卡格列净中间体。但该合成工艺使用昂贵的金属的催化剂，以及在后续过程中金属催化剂难以消除对环境造成危害。
文献The Reaction of Unsaturated Carbonyl Compounds with“Activated”Sulfur.Part3.1Reaction Course中描述了利用以下二烯化合物在硫和三乙胺的存在下环化得到相应产物的方法，但此二烯原料的合成非常困难，并且生成卡格列净中间体的选择性非常差。
上述文献报道的中间体合成方法均存在一定的问题，采用噻吩结构引入羰基化合物的方法选择性较好，文献报道的制备成酰氯在进行傅克酰化的方案污染问题难以避免，有报道表明，采用酮酸在电化学环境下进行脱羧反应获得酰基自由基，从而衍生的下游反应是一种绿色的方法，如果采用2-甲基-5-溴苯酮酸进行脱羧继而酰化，可能具有一定优势，其中酮酸容易通过相应的苯乙酮通过氧化方法制备获得，但在电化学一步，如果采用传统间歇方案，可能存在原料和产品随着反应的进行继续进行电解的问题，一方面增加了能耗，另外一方面产率难以保证，尤其放大时这种情况更为显著，但如果采用电化学微反应的模式则能够有效解决这方面的问题。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种利用微反应装置连续电合成卡格列净中间体的新方法，采用电合成方法合成卡格列净中间体即5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基)噻吩甲酮，克服了传统体系的需要昂贵的金属催化剂、环境不友好、产物选择性较差、难以实现工业放大等问题。
为了解决上述技术问题，本发明采取的技术方案如下：
本发明公开了一种利用微反应装置连续电合成卡格列净中间体的方法，包括如下步骤：
(1)将化合物Ⅰ(2-甲基-5-溴苯乙酮)溶于第一溶剂，得到第一反应液；将第一反应液通过微反应装置中的SeO2填充柱，进行氧化反应，得到第二反应液；
(2)将化合物Ⅱ和电解质溶于第二溶剂，得到第三反应液；将步骤(1)得到的第二反应液与第三反应液分别同时泵入微反应装置中的微混合器，再注入微反应装置中的电反应器中进行电反应；反应结束后，收集微反应装置中电反应器中流出反应液后处理，得到卡格列净中间体，即化合物Ⅲ(5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基)噻吩甲酮)；
具体地，步骤(1)中，所述的第一溶剂为乙腈、吡啶、甲醇中的任意一种或几种的组合，优选为乙腈或乙腈和吡啶的混合溶剂，更优选为乙腈和吡啶体积比为3：1的混合溶剂。
具体地，步骤(1)中，所述的化合物Ⅰ在第一反应液中的浓度为0.04mmol/mL～0.09mmol/mL，优选为0.07mmol/mL。
具体地，步骤(1)中，所述的第一反应液通过SeO2填充柱的流速为45μL/min～300μL/min，优选为45μL/min～65μL/min，更优选为50μL/min；所述的氧化反应，反应温度为室温。
其中，所述的化合物Ⅰ经过氧化反应后得到的化合物为2-甲基-5-溴苯甲酰甲酸。
其中，步骤(1)中，所述的SeO2填充柱，填充柱的体积为1～5cm3，优选为4cm3，填充柱的内径为5mm。
其中，步骤(1)中，所述的SeO2填充柱中SeO2的填充量是过量的；当含有化合物Ⅰ的第一反应液通过SeO2填充柱发生氧化反应时，反应过程中SeO2与化合物Ⅰ的反应摩尔比为2：1。
其中，步骤(1)中，SeO2填充柱定期更换的依据为：根据SeO2填充柱中的SeO2填充量，以及通过SeO2填充柱的化合物Ⅰ的摩尔量来计算SeO2填充柱中的SeO2剩余量，当SeO2剩余量与第一反应液中的化合物Ⅰ的摩尔比小于2：1时，就更换SeO2填充柱。
具体地，步骤(2)中，所述的第二溶剂为乙腈、二氯乙烷、二氯甲烷、甲醇中的任意一种或几种的组合，优选为乙腈或甲醇，更优选为乙腈；所述的电解质为四丁基氟化铵、四丁基六氟磷酸铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、碘化钾、碘化钠中的任意一种或几种的组合，优选为四丁基六氟磷酸铵或四丁基溴化铵，更优选为四丁基六氟磷酸铵。
具体地，步骤(2)中，所述的化合物Ⅱ与电解质的摩尔比为1：1～3，优选为1：2；所述的化合物Ⅱ在第三反应液中的浓度为0.03mmol/mL～0.07mmol/mL，优选为0.05mmol/mL；所述的电解质在第三反应液中的浓度为0.03mmol/mL～0.21mmol/mL，优选为0.10mmol/mL。
具体地，步骤(2)中，所述的第二反应液泵入微混合器的流速为50μL/min～250μL/min，优选为50μL/min～65μL/min，更优选为62.5μL/min；所述的第三反应液泵入微混合器的流速为50μL/min～250μL/min，优选为50μL/min～65μL/min，更优选为50μL/min。
具体地，步骤(2)中，所述的微反应装置，包括第一进料泵、第二进料泵、第三进料泵、SeO2填充柱、微反应管道、微混合器、电反应器、正极片、负极片、第一接收器以及第二接收器；其中，第一进料泵、SeO2填充柱和第一接收器依次通过管道串联连接；第二进料泵与第三进料泵并联连接微混合器；微混合器、电反应器和第二接收器依次通过管道串联连接；电反应器的两端设有正极片和负极片。
其中，步骤(2)中，所述的微反应装置中的电反应器，型号为Asia Flux模块，购买于Syrris，保留体积为0.225mL。
其中，所述的正极片为石墨片；所述的负极片为铂片；所述的电反应器的反应体积为45～235μL，优选为225μL。
具体地，步骤(2)中，所述的电反应，反应电流为8mA～18mA，优选为13mA，反应温度为室温，反应停留时间为1～3min，优选为2min。
有益效果：
(1)本发明通过使用电化学微反应装置，缩短了反应时间，提高了反应的转化率，且操作简单，安全系数高，反应过程安全、高效、绿色，同时本发明无需使用任何金属氧化剂，有利于放大反应，有效避免传统合成路径反应中金属残留问题，环境友好。
(2)与传统的电反应装置相比，本发明利用微反应装置连续电合成卡格列净中间体，能够有效避免副反应的发生，反应选择性优异，高效、绿色、可控地以极高产率合成卡格列净中间体，反应过程中产率达到99.2％，此工艺既能预防传统合成化学工艺路线的原料获得困难、对环境不友好、昂贵的催化剂等一系列问题，又能预防传统电化学对原料降解、反应池中电流不均一等问题的发生，所得卡格列净中间体在降血糖药物卡格列净的合成上意义重大。
附图说明
下面结合附图和具体实施方式对本发明做更进一步的具体说明，本发明的上述和/或其他方面的优点将会变得更加清楚。
图1为采用微反应装置连续电合成5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基)噻吩甲酮的合成示意图；
图2为5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基)噻吩甲酮的1H NMR图谱。
具体实施方式
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的内容仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
实施例中所用的2-甲基-5-溴苯甲酰甲酸，CAS：1518881-45-2，规格2.5g，纯度90～94％，品牌：Enamine。
以下实施例所述的电化学微反应装置，包括第一进料泵(2-甲基-5-溴苯乙酮、乙腈/吡啶混合溶剂的混合溶液储罐)、第二进料泵(第二反应液)、第三进料泵(四丁基六氟磷酸铵、2-(4-氟苯基)噻吩、乙腈的混合溶液储罐)、SeO2填充柱、微反应管道、微混合器、电反应器、正极片、负极片、第一接收器以及第二接收器。
其中，第一进料泵、SeO2填充柱和第一接收器依次通过管道串联连接；第二进料泵与第三进料泵并联连接微混合器；微混合器、电反应器和第二接收器依次通过管道串联连接；电反应器的两端设有正极片和负极片。反应原料通过HPLC泵或注射泵进入混合器，再进入电反应器中进行反应，具体的合成示意图请见图1。
其中，SeO2填充柱体积为4cm3，填充柱的内径为5mm；电反应器的型号为Asia Flux模块，购买于Syrris，保留体积为0.225mL，电反应器的正极片为石墨片，电反应器的负极片为铂片。
本发明合成的的卡格列净中间体，即5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基)噻吩甲酮，结构式如下所示：
实施例1：化合物Ⅲ的合成
将1.12mmol(0.2386g)化合物Ⅰ溶于乙腈/吡啶(16mL，乙腈与吡啶的体积比为3：1)中得到第一反应液；将第一反应液以50μL/min的速度泵入微反应装置中SeO2填充柱，在室温下进行氧化反应，得到第二反应液。
将0.8mmol(0.1426g)化合物Ⅱ和1.6mmol(0.6199g)四丁基六氟磷酸铵溶于乙腈(16mL)中，得到第三反应液；将第二反应液、第三反应液分别通过第二进料泵和第三进料泵同时泵入微反应装置中的电反应器中进行电反应，第二反应液泵入的流速为62.5μL/min，第三反应液泵入的流速为50μL/min，电反应施加的电流为13mA，电反应器的体积为225μL，在室温下反应2min。反应结束后，收集反应流出液，对反应流出液进行酸化，水洗，浓缩，结晶，分离得到目标产物化合物Ⅲ，以HPLC的方法计算产物收率为99.2％。化合物Ⅲ的1H NMR图谱如图2所示，具体的核磁数据如下所示：
1H NMR(400MHz,(CD3)2SO):δ7.88-7.78(m,4H),7.62-7.61(d,1H),7.44-7.43(d,1H),7.35-7.30(m,2H),7.21-7.18(d,1H),2.22(s,3H).
实施例2：电流的筛选
将1.12mmol(0.2386g)化合物Ⅰ溶于乙腈/吡啶(16mL，乙腈与吡啶的体积比为3：1)中得到第一反应液；将第一反应液以50μL/min的速度泵入微反应装置中SeO2填充柱，在室温下进行氧化反应，得到第二反应液。
将0.8mmol(0.1426g)化合物Ⅱ和1.6mmol(0.6199g)四丁基六氟磷酸铵溶于乙腈(16mL)中，得到第三反应液；将第二反应液、第三反应液分别通过第二进料泵和第三进料泵同时泵入微反应装置中的电反应器中进行电反应，第二反应液泵入的流速为62.5μL/min，第三反应液泵入的流速为50μL/min，电反应施加的电流为5mA，电反应器的体积为225μL，在室温下反应2min。反应结束后，收集反应流出液，对反应流出液进行酸化，水洗，浓缩，结晶，分离得到目标产物化合物Ⅲ，以HPLC的方法计算产物收率为50.2％。
实施例3：电流的筛选
将1.12mmol(0.2386g)化合物Ⅰ溶于乙腈/吡啶(16mL，乙腈与吡啶的体积比为3：1)中得到第一反应液；将第一反应液以50μL/min的速度泵入微反应装置中SeO2填充柱，在室温下进行氧化反应，得到第二反应液。
将0.8mmol(0.1426g)化合物Ⅱ和1.6mmol(0.6199g)四丁基六氟磷酸铵溶于乙腈(16mL)中，得到第三反应液；将第二反应液、第三反应液分别通过第二进料泵和第三进料泵同时泵入微反应装置中的电反应器中进行电反应，第二反应液泵入的流速为62.5μL/min，第三反应液泵入的流速为50μL/min，电反应施加的电流为20mA，电反应器的体积为225μL，在室温下反应2min。反应结束后，收集反应流出液，对反应流出液进行酸化，水洗，浓缩，结晶，分离得到目标产物化合物Ⅲ，以HPLC的方法计算产物收率为38.1％。
实施例4：溶解化合物Ⅰ的溶剂的筛选
将1.12mmol(0.2386g)化合物Ⅰ溶于乙腈(16mL)中得到第一反应液；将第一反应液以50μL/min的速度泵入微反应装置中SeO2填充柱，在室温下进行氧化反应，得到第二反应液。
将0.8mmol(0.1426g)化合物Ⅱ和1.6mmol(0.6199g)四丁基六氟磷酸铵溶于乙腈(16mL)中，得到第三反应液；将第二反应液、第三反应液分别通过第二进料泵和第三进料泵同时泵入微反应装置中的电反应器中进行电反应，第二反应液泵入的流速为62.5μL/min，第三反应液泵入的流速为50μL/min，电反应施加的电流为13mA，电反应器的体积为225μL，在室温下反应2min。反应结束后，收集反应流出液，对反应流出液进行酸化，水洗，浓缩，结晶，分离得到目标产物化合物Ⅲ，以HPLC的方法计算产物收率为70.1％。
实施例5：溶解化合物2的溶剂的筛选
将1.12mmol(0.2386g)化合物Ⅰ溶于乙腈/吡啶(16mL，乙腈与吡啶的体积比为3：1)中得到第一反应液；将第一反应液以50μL/min的速度泵入微反应装置中SeO2填充柱，在室温下进行氧化反应，得到第二反应液。
将0.8mmol(0.1426g)化合物Ⅱ和1.6mmol(0.6199g)四丁基六氟磷酸铵溶于甲醇(16mL)中，得到第三反应液；将第二反应液、第三反应液分别通过第二进料泵和第三进料泵同时泵入微反应装置中的电反应器中进行电反应，第二反应液泵入的流速为62.5μL/min，第三反应液泵入的流速为50μL/min，电反应施加的电流为13mA，电反应器的体积为225μL，在室温下反应2min。反应结束后，收集反应流出液，对反应流出液进行酸化，水洗，浓缩，结晶，分离得到目标产物化合物Ⅲ，以HPLC的方法计算产物收率为85.5％。
实施例6：电解质的筛选
将1.12mmol(0.2386g)化合物Ⅰ溶于乙腈/吡啶(16mL，乙腈与吡啶的体积比为3：1)中得到第一反应液；将第一反应液以50μL/min的速度泵入微反应装置中SeO2填充柱，在室温下进行氧化反应，得到第二反应液。
将0.8mmol(0.1426g)化合物Ⅱ和1.6mmol(0.5158g)四丁基溴化铵溶于乙腈(16mL)中，得到第三反应液；将第二反应液、第三反应液分别通过第二进料泵和第三进料泵同时泵入微反应装置中的电反应器中进行电反应，第二反应液泵入的流速为62.5μL/min，第三反应液泵入的流速为50μL/min，电反应施加的电流为13mA，电反应器的体积为225μL，在室温下反应2min。反应结束后，收集反应流出液，对反应流出液进行酸化，水洗，浓缩，结晶，分离得到目标产物化合物Ⅲ，以HPLC的方法计算产物收率为80.1％。
实施例7：SeO2填充柱的必要性
将1.12mmol(0.2386g)化合物Ⅰ溶于乙腈/吡啶(16mL，乙腈与吡啶的体积比为3：1)中得到第一反应液。
将0.8mmol(0.1426g)化合物Ⅱ和1.6mmol(0.6199g)四丁基六氟磷酸铵溶于乙腈(16mL)中，得到第三反应液；将第一反应液、第三反应液分别通过第二进料泵和第三进料泵同时泵入微反应装置中的电反应器中进行电反应，第一反应液泵入的流速为62.5μL/min，第三反应液泵入的流速为50μL/min，电反应施加的电流为13mA，电反应器的体积为225μL，在室温下反应2min。反应结束后，收集反应流出液，对反应流出液进行酸化，水洗，浓缩，结晶，分离得到目标产物化合物Ⅲ，以HPLC的方法计算产物收率为0.0％。
实施例8：流速的筛选
将1.12mmol(0.2386g)化合物Ⅰ溶于乙腈/吡啶(16mL，乙腈与吡啶的体积比为3：1)中得到第一反应液；将第一反应液以50μL/min的速度泵入微反应装置中SeO2填充柱，在室温下进行氧化反应，得到第二反应液。
将0.8mmol(0.1426g)化合物Ⅱ和1.6mmol(0.6199g)四丁基六氟磷酸铵溶于乙腈(16mL)中，得到第三反应液；将第二反应液、第三反应液分别通过第二进料泵和第三进料泵同时泵入微反应装置中的电反应器中进行电反应，第二反应液泵入的流速为50μL/min，第三反应液泵入的流速为62.5μL/min，电反应施加的电流为13mA，电反应器的体积为225μL，在室温下反应2min。反应结束后，收集反应流出液，对反应流出液进行酸化，水洗，浓缩，结晶，分离得到目标产物化合物Ⅲ，以HPLC的方法计算产物收率为75.2％。
对比例1：传统电化学的比较
将1.12mmol(0.273g)2-甲基-5-溴苯甲酰甲酸、0.8mmol(0.1426g)化合物Ⅱ和1.6mmol(0.6199g)四丁基六氟磷酸铵置入50mL圆底烧瓶中，向其中加入28mL乙腈和4mL吡啶，利用电箱(正极片为石墨片，负极片为铂片)施加电流13mA，在室温下反应2min，以5.1％的产率得到卡格列净中间体，继续反应3h，以30.1％的产率得到卡格列净中间体。(以上产率均为HPLC的方法计算得到)
对比例2：电流的必要性
将1.12mmol(0.2386g)化合物Ⅰ溶于乙腈/吡啶(16mL，乙腈与吡啶的体积比为3：1)中得到第一反应液；将第一反应液以50μL/min的速度泵入微反应装置中SeO2填充柱，在室温下进行氧化反应，得到第二反应液。
将0.8mmol(0.1426g)化合物Ⅱ和1.6mmol(0.6199g)四丁基六氟磷酸铵溶于乙腈(16mL)中，得到第三反应液；将第二反应液、第三反应液分别通过第二进料泵和第三进料泵同时泵入微反应装置中(该微反应装置并无电流提供)，第二反应液泵入的流速为62.5μL/min，第三反应液泵入的流速为50μL/min，不施加电流，电反应器的体积为225μL，在室温下反应2min。反应结束后，收集反应流出液，对反应流出液进行酸化，水洗，浓缩，结晶，分离得到目标产物化合物Ⅲ，以HPLC的方法计算产物收率为0.0％。
本发明提供了一种利用微反应装置连续电合成卡格列净中间体的方法的思路及方法，具体实现该技术方案的方法和途径很多，以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。本实施例中未明确的各组成部分均可用现有技术加以实现。

Claims (10)

1.一种利用微反应装置连续电合成卡格列净中间体的方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将化合物Ⅰ溶于第一溶剂，得到第一反应液；将第一反应液通过微反应装置中的SeO2填充柱，进行氧化反应，得到第二反应液；
(2)将化合物Ⅱ和电解质溶于第二溶剂，得到第三反应液；将步骤(1)得到的第二反应液与第三反应液分别同时泵入微反应装置中的微混合器，再注入微反应装置中的电反应器中进行电反应；反应结束后，收集微反应装置中电反应器中流出反应液后处理，得到卡格列净中间体，即化合物Ⅲ；
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的第一溶剂为乙腈、吡啶、甲醇中的任意一种或几种的组合。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的化合物Ⅰ在第一反应液中的浓度为0.04mmol/mL～0.09mmol/mL。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的第一反应液通过SeO2填充柱的流速为45μL/min～300μL/min；所述的氧化反应，反应温度为室温。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的第二溶剂为乙腈、二氯乙烷、二氯甲烷、甲醇中的任意一种或几种的组合；所述的电解质为四丁基氟化铵、四丁基六氟磷酸铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、碘化钾、碘化钠中的任意一种或几种的组合。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的化合物Ⅱ与电解质的摩尔比为1：1～3；所述的化合物Ⅱ在第三反应液中的浓度为0.03mmol/mL～0.07mmol/mL；所述的电解质在第三反应液中的浓度为0.03mmol/mL～0.21mmol/mL。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的第二反应液泵入微混合器的流速为50μL/min～250μL/min；所述的第三反应液泵入微混合器的流速为50μL/min～250μL/min。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的微反应装置，包括第一进料泵、第二进料泵、第三进料泵、SeO2填充柱、微反应管道、微混合器、电反应器、正极片、负极片、第一接收器以及第二接收器；其中，第一进料泵、SeO2填充柱和第一接收器依次通过管道串联连接；第二进料泵与第三进料泵并联连接微混合器；微混合器、电反应器和第二接收器依次通过管道串联连接；电反应器的两端设有正极片和负极片。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述的正极片为石墨片；所述的负极片为铂片；所述的电反应器的反应体积为45～235μL。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的电反应，反应电流为8mA～18mA，反应温度为室温，反应停留时间为1～3min。
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