CN112094227B - 一种1-（5-氯-3-氟吡啶-2-基）乙胺的合成方法 - Google Patents

一种1-（5-氯-3-氟吡啶-2-基）乙胺的合成方法 Download PDF

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    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals

Abstract

本发明提供了一种1‑(5‑氯‑3‑氟吡啶‑2‑基)乙胺的合成方法，涉及有机中间体合成领域，包括以下步骤：1)将2‑溴‑3‑氟‑5‑氯吡啶和三丁基(1‑乙氧基乙烯)锡在四三苯基膦钯的催化下，生成2‑(1‑乙氧基乙烯基)‑3‑氟‑5‑氯吡啶；2)将1)的产物与盐酸反应生成2‑乙酰基‑3‑氟‑5‑氯吡啶；3)将2)的产物还原得到1‑(3‑氟‑5‑氯吡啶‑2‑基)乙烷‑1‑醇；4)将(3)的产物氯化得到5‑氯‑2‑(1‑氯乙基)‑3‑氟吡啶；5)将4)的产物与氨水反应得到产品1‑(5‑氯‑3‑氟吡啶‑2‑基)乙胺；本发明原料易得、反应条件温和，选择性高，后处理具有很好的可操作性，收率较高，容易放大生产。

Description

一种1-（5-氯-3-氟吡啶-2-基）乙胺的合成方法
技术领域
本发明涉及有机中间体合成技术领域，具体涉及一种1-(5-氯-3-氟吡啶-2- 基)乙胺的合成方法。
背景技术
1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)乙胺是一类非常重要的吡啶类衍生物，不仅在有机合成中发挥着重要的作用，还具有广泛的生理活性，是多种重要生物活性物质的组成结构单元。1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)乙胺常用于金属蛋白酶的抑制剂，可用于治疗类风湿和骨关节炎、角膜、表皮或胃溃疡，也用于肾上腺素受体的激动剂；并且，还可有效用于治疗或预防由肾上腺素受体活化所介导的疾病、障碍或病症，包括但不局限于膀胱活动过度、尿失禁、急迫性尿失禁、尿急、糖尿病、高血糖症、肥胖症、高脂质血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、冠状动脉、脑血管和周围动脉的动脉粥样硬化等。
日本化学学会通报公开了一种类似产品的合成方法，以2-乙酰基吡啶为原料还原生成1-(吡啶-2-基)乙-1-醇，1-(吡啶-2-基)乙-1-醇与甲磺酰氯反应，再然后与叠氮化钠反应，最后经氢气还原得到产物，其合成路线如下：
Figure BDA0002515993880000011
上述合成方法用到了甲磺酰氯和叠氮化钠，都属于剧毒品，受到公安部门管制，取用不便，更具危险性，不利环保。
专利号为WO2008033464的专利也公开上述产品的合成方法，采用2-醛基吡啶为原料，在LHMDS的作用下，与甲基溴化镁反应生成产物，其合成路线如下：
Figure BDA0002515993880000021
该方法反应简单，但是该合成路线中的中间产物5-氯-3-氟吡啶醛极不稳定，导致终产物2-乙胺吡啶基本无法得到，并且5-氯-3-氟吡啶醛生产难度大，价格贵。
发明内容
本发明目的在于提供一种1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)乙胺的合成方法，该合成方法工艺简单，原料易得，成本低，副反应小，收率高，可大规模生产。
为达成上述目的，本发明提出如下技术方案：一种1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基) 乙胺的合成方法，合成路线如下所示：
Figure 100002_1
具体合成步骤包括：
步骤1)在惰性气体保护下，化合物(1)2-溴-3-氟-5-氯吡啶在第一有机溶剂中、在四三苯基膦钯的催化下与三丁基(1-乙氧基乙烯)锡在80℃～125℃温度条件下反应16h～24h，完全反应后获得化合物(2)2-(1-乙氧基乙烯基)-3-氟 -5-氯吡啶；
步骤2)化合物(2)2-(1-乙氧基乙烯基)-3-氟-5-氯吡啶与酸在室温条件下反应2h～5h，完全反应后获得化合物(3)2-乙酰基-3-氟-5-氯吡啶；
步骤3)化合物(3)2-乙酰基-3-氟-5-氯吡啶在第二有机溶剂与硼氢化钠在室温条件下反应1h～4h，完全反应后获得化合物(4)1-(3-氟-5-氯吡啶-2-基) 乙烷-1-醇；
步骤4)化合物(4)1-(3-氟-5-氯吡啶-2-基)乙烷-1-醇在第三有机溶剂中与氯化亚砜，在室温条件下反应2h～5h，完全反应后获得化合物(5)5-氯-2- (1-氯乙基)-3-氟吡啶；
步骤5)化合物(5)5-氯-2-(1-氯乙基)-3-氟吡啶与氨水在室温条件下反应2h～5h，完全反应后获得化合物(6)1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)乙胺。
进一步的，所述步骤1)中化合物(1)2-溴-3-氟-5-氯吡啶、丁基(1-乙氧基乙烯)锡、四三苯基膦钯的摩尔比为1：(1～2)：0.05，优选为1：1：0.05。
进一步的，所述步骤2)中酸为盐酸，所述盐酸的浓度为1M～5M，优选为 3M。
进一步的，所述步骤3)中化合物(3)2-乙酰基-3-氟-5-氯吡啶与硼氢化钠的摩尔比为1：(1～3)，优选为1：1。
进一步的，所述步骤4)化合物(4)1-(3-氟-5-氯吡啶-2-基)乙烷-1-醇和氯化亚砜的摩尔比为1：(1～3)，优选为1：2。
进一步的，所述步骤1)中化合物(1)2-溴-3-氟-5-氯吡啶和第一有机溶剂用量比为1000g：(5L～10L)；所述第一有机溶剂为苯、甲苯、二氧六环或DMF。
进一步的，所述步骤3)中第二有机溶剂为甲醇、乙醇或丙醇。
进一步的，步骤4)中第三有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃或乙腈。
进一步的，步骤5)中，化合物(5)5-氯-2-(1-氯乙基)-3-氟吡啶与氨水的用量比为1000g：(5L～10L)，优选为1000g：10L。
进一步的，所述步骤1)中化合物(1)2-溴-3-氟-5-氯吡啶、丁基(1-乙氧基乙烯)锡、四三苯基膦钯的摩尔比1：1：0.05。
由以上技术方案可知，本发明的技术方案提供的1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基) 乙胺的合成方法，获得了如下有益效果：
本发明公开了1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)乙胺的合成方法，制备工艺较为简单，2-溴-3-氟-5-氯吡啶和三丁基(1-乙氧基乙烯)锡在四三苯基膦钯的催化下，反应生成2-(1-乙氧基乙烯基)-3-氟-5-氯吡啶；2-(1-乙氧基乙烯基)-3-氟-5-氯吡啶与盐酸反应生成2-乙酰基-3-氟-5-氯吡啶，2-乙酰基-3-氟-5-氯吡啶经还原得到1-(3-氟-5-氯吡啶-2-基)乙烷-1-醇，1-(3-氟-5-氯吡啶-2-基)乙烷-1-醇被氯化得到5-氯-2-(1-氯乙基)-3-氟吡啶，5-氯-2-(1-氯乙基)-3-氟吡啶进一步与氨水反应得到终产物1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)乙胺；本发明提出了一种1-(5- 氯-3-氟吡啶-2-基)乙胺的合成的新路线，原料易得、反应条件温和，选择性高，收率较高，成本低，不采用有毒试剂更为环保，后处理具有很好的可操作性，可大规模生产。
应当理解，前述构思以及在下面更加详细地描述的额外构思的所有组合只要在这样的构思不相互矛盾的情况下都可以被视为本公开的发明主题的一部分。
结合附图从下面的描述中可以更加全面地理解本发明教导的前述和其他方面、实施例和特征。本发明的其他附加方面例如示例性实施方式的特征和/或有益效果将在下面的描述中显见，或通过根据本发明教导的具体实施方式的实践中得知。
附图说明
附图不意在按比例绘制。在附图中，在各个图中示出的每个相同或近似相同的组成部分可以用相同的标号表示。为了清晰起见，在每个图中，并非每个组成部分均被标记。现在，将通过例子并参考附图来描述本发明的各个方面的实施例，其中：
图1为本发明产品1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)乙胺的核磁氢谱图。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例的附图，对本发明实施例的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于所描述的本发明的实施例，本领域普通技术人员在无需创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。除非另作定义，此处使用的技术术语或者科学术语应当为本发明所属领域内具有一般技能的人士所理解的通常意义。
本发明专利申请说明书以及权利要求书中使用的“第一”、“第二”以及类似的词语并不表示任何顺序、数量或者重要性，而只是用来区分不同的组成部分。同样，除非上下文清楚地指明其它情况，否则单数形式的“一个”“一”或者“该”等类似词语也不表示数量限制，而是表示存在至少一个。“包括”或者“包含”等类似的词语意指出现在“包括”或者“包含”前面的元件或者物件涵盖出现在“包括”或者“包含”后面列举的特征、整体、步骤、操作、元素和/或组件，并不排除一个或多个其它特征、整体、步骤、操作、元素、组件和 /或其集合的存在或添加。
基于现有技术中合成1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)乙胺的合成方法中，部分路线采用有毒的化学试剂，不利于绿色环保；一些路线的合成终产物极不稳定，导致终产物的产率极低；本发明旨在提出一种合成1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)乙胺的新方法，整体工艺简单，副反应小，产品收率高。
一种1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)乙胺的合成方法，合成路线如下所示：
Figure 2
具体合成步骤包括：
步骤1)在惰性气体保护下，化合物(1)2-溴-3-氟-5-氯吡啶在第一有机溶剂中、在四三苯基膦钯的催化下与三丁基(1-乙氧基乙烯)锡在80℃～125℃温度条件下反应16h～24h，完全反应后获得化合物(2)2-(1-乙氧基乙烯基)-3-氟 -5-氯吡啶；其中，化合物(1)2-溴-3-氟-5-氯吡啶、丁基(1-乙氧基乙烯)锡、四三苯基膦钯的摩尔比为1：(1～2)：0.05，化合物(1)2-溴-3-氟-5-氯吡啶和第一有机溶剂用量比为1000g：(5L～10L)，所述第一有机溶剂为苯、甲苯、二氧六环或DMF。
步骤2)化合物(2)2-(1-乙氧基乙烯基)-3-氟-5-氯吡啶与浓度为1M～5M 的酸在室温条件下反应2h～5h，完全反应后获得化合物(3)2-乙酰基-3-氟-5- 氯吡啶；
步骤3)化合物(3)2-乙酰基-3-氟-5-氯吡啶在第二有机溶剂与硼氢化钠在室温条件下反应1h～4h，完全反应后获得化合物(4)1-(3-氟-5-氯吡啶-2-基) 乙烷-1-醇；其中，化合物(3)2-乙酰基-3-氟-5-氯吡啶与硼氢化钠的摩尔比为1： (1～3)，第二有机溶剂为甲醇、乙醇或丙醇。
步骤4)化合物(4)1-(3-氟-5-氯吡啶-2-基)乙烷-1-醇在第三有机溶剂中与氯化亚砜，在室温条件下反应2h～5h，完全反应后获得化合物(5)5-氯-2- (1-氯乙基)-3-氟吡啶；其中，化合物(4)1-(3-氟-5-氯吡啶-2-基)乙烷-1- 醇和氯化亚砜的摩尔比为1：(1～3)，第三有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃或乙腈。
步骤5)化合物(5)5-氯-2-(1-氯乙基)-3-氟吡啶与氨水在室温条件下反应2h～5h，完全反应后获得化合物(6)1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)乙胺；其中，化合物(5)5-氯-2-(1-氯乙基)-3-氟吡啶与氨水的用量比为1000g：(5L～10L)。
下面结合具体实施例，对本发明的1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)乙胺的合成方法，作进一步具体介绍。
实施例1合成化合物(2)2-(1-乙氧基乙烯基)-3-氟-5-氯吡啶
Figure 3
将化合物(1)2-溴-3-氟-5-氯吡啶(1000g，4.75mol)加到5L甲苯中，加入三丁基(1-乙氧基乙烯)锡(1720g，约4.75mol)和四三苯基膦钯(274g，0.2mol)，氩气保护下110℃反应024h，其中，四三苯基膦钯作为催化剂，完全反应后，反应液倒入饱和氟化钾水溶液中，经EA萃取，反洗，干燥，过滤，母液旋干，得876g化合物(2)2-(1-乙氧基乙烯基)-3-氟-5-氯吡啶，收率约为91.5％。
实施例2-6的制备方法同实施例1，改变化合物(1)2-溴-3-氟-5-氯吡啶、三丁基(1-乙氧基乙烯)锡和四三苯基膦钯在甲苯溶剂中的摩尔比、反应温度和反应时间，测得化合物(2)2-(1-乙氧基乙烯基)-3-氟-5-氯吡啶的收率如表1所示。其中，实施例2-6的溶剂也均选用5L甲苯。
从表1中所示的实施例可知，当化合物(1)2-溴-3-氟-5-氯吡啶、丁基(1- 乙氧基乙烯)锡、四三苯基膦钯在甲苯溶剂中的摩尔比为1：1：0.05、反应时长 24h时，产物化合物(2)2-(1-乙氧基乙烯基)-3-氟-5-氯吡啶的收率最高。并且，三丁基(1-乙氧基乙烯)锡/化合物(1)的摩尔比对产物收率影响较大，摩尔比在1-2之间产物收率能达到56％以上。
表1合成化合物(2)2-(1-乙氧基乙烯基)-3-氟-5-氯吡啶的转化率
Figure BDA0002515993880000081
实施例7合成化合物(3)2-乙酰基-3-氟-5-氯吡啶
Figure 4
将化合物(2)2-(1-乙氧基乙烯基)-3-氟-5-氯吡啶(1200g，约5.95mol) 加到3M盐酸溶液中，室温反应2h，完全反应后反应液经EA萃取，饱和氯化钠反洗，干燥，母液旋干，得878g化合物(3)2-乙酰基-3-氟-5-氯吡啶，收率为85％。
实施例8-12的制备方法同实施例7，改变与化合物(2)2-(1-乙氧基乙烯基)-3-氟-5-氯吡啶反应的酸溶液的浓度和反应时间，测得化合物(3)2-乙酰基 -3-氟-5-氯吡啶的收率如表2所示。
从表2中所示的实施例可知，当与化合物(2)2-(1-乙氧基乙烯基)-3-氟 -5-氯吡啶反应的盐酸溶液的浓度为3M、反应时长2h时，产物化合物(3)2- 乙酰基-3-氟-5-氯吡啶的收率最高。并且，盐酸溶液对产物收率影响较大，当盐酸溶液浓度为5M时，化合物(3)收率最差。
表2合成化合物(3)2-乙酰基-3-氟-5-氯吡啶的转化率
Figure BDA0002515993880000091
实施例13合成化合物(4)1-(3-氟-5-氯吡啶-2-基)乙烷-1-醇
Figure 5
将化合物(3)2-乙酰基-3-氟-5-氯吡啶(1000g，约5.76mol)在有机溶剂中分批加入硼氢化钠(218g，约5.76mol)，室温反应3h，完全反应后反应液经冲水，EA萃取，饱和的碳酸氢钠水溶液反洗，干燥，旋干，得855g化合物(4) 1-(3-氟-5-氯吡啶-2-基)乙烷-1-醇，收率约为84.5％。
实施例14-18的制备方法同实施例13，改变硼氢化钠与化合物(3)2-乙酰基-3-氟-5-氯吡啶在有机溶剂中的摩尔比、有机溶剂种类和反应时间，测得化合物(4)1-(3-氟-5-氯吡啶-2-基)乙烷-1-醇的收率如表3所示。
从表3中所示的实施例可知，当硼氢化钠与化合物(3)2-乙酰基-3-氟-5- 氯吡啶在溶剂乙醇中摩尔比为1：1、反应时长3h时，产物化合物(4)1-(3- 氟-5-氯吡啶-2-基)乙烷-1-醇的收率最高。并且，硼氢化钠与化合物(3)2-乙酰基-3-氟-5-氯吡啶在有机溶剂中的摩尔比对产物收率影响较大。
表3合成化合物(4)1-(3-氟-5-氯吡啶-2-基)乙烷-1-醇的转化率
Figure BDA0002515993880000101
实施例19合成化合物(5)5-氯-2-(1-氯乙基)-3-氟吡啶
Figure 6
将化合物(4)1-(3-氟-5-氯吡啶-2-基)乙烷-1-醇(855g，约4.87mol)加到二氯甲烷中，滴入氯化亚砜(579g，约4.87mol)，在室温反应5h，完全反应后反应液经冲水，EA萃取，饱和的碳酸氢钠水溶液反洗，干燥，旋干，纯化，得740g化合物(5)5-氯-2-(1-氯乙基)-3-氟吡啶，收率约为78.37％。
实施例20-24的制备方法同实施例19，改变氯化亚砜/化合物(4)1-(3-氟 -5-氯吡啶-2-基)乙烷-1-醇在二氯甲烷中的摩尔比和反应时间，测得化合物(5) 5-氯-2-(1-氯乙基)-3-氟吡啶的收率如表4所示。
从表4中所示的实施例可知，当氯化亚砜/化合物(4)1-(3-氟-5-氯吡啶-2- 基)乙烷-1-醇在二氯甲烷中摩尔比为1：1、反应时长5h时，产物化合物(5) 5-氯-2-(1-氯乙基)-3-氟吡啶的收率最高。并且，氯化亚砜/化合物(4)1-(3- 氟-5-氯吡啶-2-基)乙烷-1-醇在有机溶剂中的摩尔比对产物收率影响较大。
表4合成化合物(5)5-氯-2-(1-氯乙基)-3-氟吡啶的转化率
Figure BDA0002515993880000111
实施例25合成化合物(6)1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)乙胺
Figure 7
化合物(5)5-氯-2-(1-氯乙基)-3-氟吡啶(740g，约4.87mol)加到7L氨水中，室温反应5h，完全反应后反应液经EA萃取，饱和食盐水溶液反洗，干燥，旋干，纯化，得终产品化合物(6)1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)乙胺603g，收率约为90.5％。
表5合成化合物(6)1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)乙胺的转化率
Figure BDA0002515993880000113
实施例26-30的制备方法同实施例25，改变化合物(5)5-氯-2-(1-氯乙基) -3-氟吡啶与氨水的用量比和反应时间，测得(6)1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)乙胺的收率如表5所示。
从表5中所示的实施例可知，当化合物(5)5-氯-2-(1-氯乙基)-3-氟吡啶与氨水的用量比为1000g：10L、反应时长5h时，终产物化合物(6)1-(5-氯-3- 氟吡啶-2-基)乙胺的收率最高。并且，化合物(5)5-氯-2-(1-氯乙基)-3-氟吡啶与氨水的用量比和反应时间对产物收率都具有较大影响。按照上述合成路线，化合物(1)2-溴-3-氟-5-氯吡啶依次经过实施例1、实施例7、实施例13、实施例19和实施例25的反应条件合成化合物(6)1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)乙胺，总收率为46.6％，核磁氢谱图如图1所示。
虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，然其并非用以限定本发明。本发明所属技术领域中具有通常知识者，在不脱离本发明的精神和范围内，当可作各种的更动与润饰。因此，本发明的保护范围当视权利要求书所界定者为准。

Claims (10)

1.一种1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)乙胺的合成方法，其特征在于，合成路线如下所示：
Figure 1
具体合成步骤包括：
步骤1)在惰性气体保护下，化合物(1)2-溴-3-氟-5-氯吡啶在第一有机溶剂中、在四三苯基膦钯的催化下与三丁基(1-乙氧基乙烯)锡在80℃～125℃温度条件下反应16h～24h，完全反应后获得化合物(2)2-(1-乙氧基乙烯基)-3-氟-5-氯吡啶；
步骤2)化合物(2)2-(1-乙氧基乙烯基)-3-氟-5-氯吡啶与酸在室温条件下反应2h～5h，完全反应后获得化合物(3)2-乙酰基-3-氟-5-氯吡啶；
步骤3)化合物(3)2-乙酰基-3-氟-5-氯吡啶在第二有机溶剂与硼氢化钠在室温条件下反应1h～4h，完全反应后获得化合物(4)1-(3-氟-5-氯吡啶-2-基)乙烷-1-醇；
步骤4)化合物(4)1-(3-氟-5-氯吡啶-2-基)乙烷-1-醇在第三有机溶剂中与氯化亚砜，在室温条件下反应2h～5h，完全反应后获得化合物(5)5-氯-2-(1-氯乙基)-3-氟吡啶；
步骤5)化合物(5)5-氯-2-(1-氯乙基)-3-氟吡啶与氨水在室温条件下反应2h～5h，完全反应后获得化合物(6)1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)乙胺。
2.根据权利要求1所述的1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)乙胺的合成方法，其特征在于，所述步骤1)中化合物(1)2-溴-3-氟-5-氯吡啶、三丁基(1-乙氧基乙烯)锡、四三苯基膦钯的摩尔比为1：(1～2)：0.05。
3.根据权利要求1所述的1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)乙胺的合成方法，其特征在于，所述步骤2)中酸为盐酸，所述盐酸的浓度为1M～5M。
4.根据权利要求1所述的1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)乙胺的合成方法，其特征在于，所述步骤3)中化合物(3)2-乙酰基-3-氟-5-氯吡啶与硼氢化钠的摩尔比为1：(1～3)。
5.根据权利要求1所述的1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)乙胺的合成方法，其特征在于，所述步骤4)化合物(4)1-(3-氟-5-氯吡啶-2-基)乙烷-1-醇和氯化亚砜的摩尔比为1：(1～3)。
6.根据权利要求1所述的1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)乙胺的合成方法，其特征在于，所述步骤1)中化合物(1)2-溴-3-氟-5-氯吡啶和第一有机溶剂用量比为1000g：(5L～10L)；所述第一有机溶剂为苯、甲苯、二氧六环或DMF。
7.根据权利要求1所述的1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)乙胺的合成方法，其特征在于，所述步骤3)中第二有机溶剂为甲醇、乙醇或丙醇。
8.根据权利要求1所述1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)乙胺的合成方法，其特征在于，步骤4)中第三有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃或乙腈。
9.根据权利要求1所述1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)乙胺的合成方法，其特征在于，步骤5)中，化合物(5)5-氯-2-(1-氯乙基)-3-氟吡啶与氨水的用量比为1000g：(5L～10L)。
10.根据权利要求2所述1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)乙胺的合成方法，其特征在于，所述步骤1)中化合物(1)2-溴-3-氟-5-氯吡啶、三丁基(1-乙氧基乙烯)锡、四三苯基膦钯的摩尔比1：1：0.05。
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