CN113930792B - 一种3-氰基吲哚类化合物的电化学制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种3‑氰基吲哚类化合物的电化学制备方法。该方法包括：(1)在无隔膜的电解池中，加入2‑甲基‑2‑((((1‑甲基‑2‑苯基‑1H‑吲哚‑3‑基)亚甲基)氨基)氧基)丙酸和溶剂，随后加入碱和电解质；(2)向反应液中插入电极，室温下搅拌、通电反应，直到原料反应完全；(3)将反应液萃取、浓缩、分离得到1‑甲基‑2‑苯基‑1H‑吲哚‑3‑甲腈。本发明利用电流使反应底物脱羧而引发氮‑氧键断裂生成亚胺氮自由基，最终得到目标产物。此方法不需要昂贵的金属催化剂和当量的氧化剂；反应条件温和，选择性较好；整个过程简单易行，污染小，符合绿色化学的理念。
Description
技术领域
本发明属于有机电化学合成领域，具体涉及一种3-氰基吲哚类化合物的电化学制备方法。
背景技术
吲哚腈类化合物具有广谱的生物活性，广泛存在于医药，农药和天然产物中，是药物合成，材料科学和精细化学品中的重要组成部分。其中，一些3-氰基吲哚类化合物可用于治疗乙酰辅酶A羧化酶型糖尿病和可作为黄嘌呤氧化酶抑制剂，抗病毒丙型肝炎病毒抑制剂，癌症抑制剂。同时，氰基官能团是有机合成中一种重要的多功能官能团，它可以作为多种官能团的前体，如可以用于醛、酮、胺、脒、酰胺和杂环的转换。现有合成3-氰基吲哚类化合物的方法主要有：(1)过度金属催化的吲哚C-H氰基化反应，但是此类方法通常需要使用化学计量和具有毒性的金属氰化物(如：KCN，CuCN，TMSCN等)作为氰基源；(2)使用亲电性的CN+试剂作为氰基源的吲哚C-H氰基化反应，如N-氰基-N-苯基-对甲苯磺酰胺作为氰基源，BF3·OEt2催化的吲哚C-H氰基化反应(Org.Lett.,2011,13,5608-5611)和使用5-(氰基)二苯并噻吩三氟甲磺酸盐作为氰基源制备3-氰基吲哚类化合物(Angew.Chem.Int.Ed.2019,58,9496–9500)，该类方法需要预制备氰基化试剂和使用Lewis Acid催化剂或者过量的碱；(3)使用腈和异腈类化合物作为氰基源，如以乙腈作为氰基源，在150℃下醋酸铜催化吲哚C-H氰基化反应(J.Org.Chem.2015,80,8868-8873)和以2-异氰基-2-甲基丙烷作为氰基源，醋酸钯催化吲哚C-H氰基化反应(Org.Lett.,2012,,18,4966-4969),该类方法需要使用化学当量或过量的氧化剂。此外，NH4I/DMF,NH4HCO3/DMSO,TMEDA/(NH4)2CO3)也被报道作为氰基源合成3-氰基吲哚类化合物，但该类方法也需要过量的氧化剂和较高的反应温度。这些合成3-氰基吲哚类化合物的文献方法中都存在着不同程度的缺点，如使用昂贵的金属催化剂、当量或者过量的化学氧化剂和反应温度高等，不适用生产实践和应用。
近年来，电化学有机合成以清洁电子做氧化还原试剂参加化学反应，实现化学反应的低污染甚至零污染，在绿色化学领域优势逐渐凸显。此背景下，本发明使用电化学有机合成手段合成3-氰基吲哚类化合物，该方法操作简单，室温条件下反应，条件温和，成本低廉，污染小，无疑是一种合成3-氰基吲哚类化合物值得优先选择的方法。
发明内容
为了克服现有技术的缺点与不足，本发明提供了一种电化学条件下合成3-氰基吲哚类化合物的制备方法。
本发明通过以下技术方案实现：
一种3-氰基吲哚类化合物的电化学制备方法，包括如下步骤：
本发明的合成示意图如下：
(1)在无隔膜的电解池中，加入2-甲基-2-((((1-甲基-2-苯基-1H-吲哚-3-基)亚甲基)氨基)氧基)丙酸和溶剂，再依次加入碱、电解质；
(2)向反应液中插入电极(碳棒阳极和铂片阴极)，室温下搅拌、通电反应，直到原料反应完全；
(3)将反应液萃取、浓缩、分离提纯得到1-甲基-2-苯基-1H-吲哚-3-甲腈。
进一步地，步骤(1)所述碱为碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、醋酸钠或2,4,6-三甲基吡啶。
优选地，步骤(1)所述碱为碳酸铯。
进一步地，步骤(1)所述2-甲基-2-((((1-甲基-2-苯基-1H-吲哚-3-基)亚甲基)氨基)氧基)丙酸和碱的摩尔比为1:0.5-1:1.5。
优选地，步骤(1)所述2-甲基-2-((((1-甲基-2-苯基-1H-吲哚-3-基)亚甲基)氨基)氧基)丙酸和碱的摩尔比为1:1。
进一步地，步骤(1)所述溶剂为甲醇或乙腈。
优选地，步骤(1)所述溶剂为甲醇。
进一步地，步骤(1)所述2-甲基-2-((((1-甲基-2-苯基-1H-吲哚-3-基)亚甲基)氨基)氧基)丙酸的物质的量和溶剂的体积比为0.04-0.1mmol/mL。
优选地，步骤(1)所述2-甲基-2-((((1-甲基-2-苯基-1H-吲哚-3-基)亚甲基)氨基)氧基)丙酸的物质的量和溶剂的体积比为0.05mmol/mL。
进一步地，步骤(1)所述电解质为正四丁基高氯酸铵、正四丁基四氟硼酸铵或者高氯酸锂。
优选地，步骤(1)所述电解质为正四丁基高氯酸铵(nBu4NClO4)。
进一步地，步骤(1)所述电解质的物质的量和溶剂的体积比为0.05-0.15mmol/mL。
优选地，步骤(1)所述电解质的物资的质量和溶剂的体积比为0.1mmol/mL。
进一步地，步骤(2)所述电极的阴极和阳极距离10mm，阳极为碳棒(d＝5mm)、阴极为10mm×15mm×0.1mm铂片。
进一步地，步骤(2)所述搅拌的时间为2-7.5小时。
优选地，步骤(2)所述搅拌的时间为7.5小时。
进一步地，步骤(2)所述通电反应的电流强度为3-10mA。
本发明与现有技术比较，具有如下优点：
(1)本发明的方法反应选择性好、收率较高，适合大规模的工业化生产。
(2)本发明通过电化学手段以清洁试剂-电子来促进，避免了使用化学计量的传统氧化剂，从而避免各种废弃物的排放，减少环境污染。
(3)本发明条件温和，不需要高温，整个操作过程仅需要在传统的搅拌反应装置上通上直流电，简单易行，成本低。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的目标产物1-甲基-2-苯基-1H-吲哚-3-甲腈的1HNMR谱图。
图2为本发明实施例1制备的目标产物1-甲基-2-苯基-1H-吲哚-3-甲腈的13CNMR谱图。
具体实施方式
下面结合实施例及附图对本发明做进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1
向5mL圆底瓶中加入84mg(0.25mmol)2-甲基-2-((((1-甲基-2-苯基-1H-吲哚-3-基)亚甲基)氨基)氧基)丙酸，甲醇5mL，然后加入82mg(0.25mmol)碳酸铯，171mg(0.5mmol)nBu4NClO4。插入碳棒(阳极)和铂片(阴极)，直流电源供电3mA，搅拌反应，TLC监测，反应7.5h。先通过旋转蒸发仪除去反应液的溶剂，再用乙酸乙酯(10mL×3)对粗产物进行萃取，合并有机层，饱和NaCl水溶液(20mL×1)洗，无水Na2SO4干燥，减压蒸干，分离得到目标产物1-甲基-2-苯基-1H-吲哚-3-甲腈，产率92％。
实施例2
向5mL圆底瓶中加入84mg(0.25mmol)2-甲基-2-((((1-甲基-2-苯基-1H-吲哚-3-基)亚甲基)氨基)氧基)丙酸，甲醇5mL，然后加入41mg(0.125mmol)碳酸铯，171mg(0.5mmol)nBu4NClO4。插入碳棒(阳极)和铂片(阴极)，直流电源供电3mA，搅拌反应，TLC监测，反应7.5h。先通过旋转蒸发仪除去反应液的溶剂，再用乙酸乙酯(10mL×3)对粗产物进行萃取，合并有机层，饱和NaCl水溶液(20mL×1)洗，无水Na2SO4干燥，减压蒸干，分离得到目标产物1-甲基-2-苯基-1H-吲哚-3-甲腈，产率82％。
实施例3
向5mL圆底瓶中加入84mg(0.25mmol)2-甲基-2-((((1-甲基-2-苯基-1H-吲哚-3-基)亚甲基)氨基)氧基)丙酸，甲醇5mL，然后加入123mg(0.375mmol)碳酸铯，171mg(0.5mmol)nBu4NClO4。插入碳棒(阳极)和铂片(阴极)，直流电源供电3mA，搅拌反应，TLC监测，反应7.5h。先通过旋转蒸发仪除去反应液的溶剂，再用乙酸乙酯(10mL×3)对粗产物进行萃取，合并有机层，饱和NaCl水溶液(20mL×1)洗，无水Na2SO4干燥，减压蒸干，分离得到目标产物1-甲基-2-苯基-1H-吲哚-3-甲腈，产率84％。
实施例4
向5mL圆底瓶中加入84mg(0.25mmol)2-甲基-2-((((1-甲基-2-苯基-1H-吲哚-3-基)亚甲基)氨基)氧基)丙酸，甲醇5mL，然后加入35mg(0.25mmol)碳酸钾，171mg(0.5mmol)nBu4NClO4。插入碳棒(阳极)和铂片(阴极)，直流电源供电3mA，搅拌反应，TLC监测，7.5h反应完全。先通过旋转蒸发仪除去反应液的溶剂，再用乙酸乙酯(10mL×3)对粗产物进行萃取，合并有机层，饱和NaCl水溶液(20mL×1)洗，无水Na2SO4干燥，减压蒸干，分离得到目标产物1-甲基-2-苯基-1H-吲哚-3-甲腈，产率86％。
实施例5
向5mL圆底瓶中加入84mg(0.25mmol)2-甲基-2-((((1-甲基-2-苯基-1H-吲哚-3-基)亚甲基)氨基)氧基)丙酸，甲醇5mL，然后加入27mg(0.25mmol)碳酸钠，171mg(0.5mmol)nBu4NClO4。插入碳棒(阳极)和铂片(阴极)，直流电源供电3mA，搅拌反应，TLC监测，反应7.5h。先通过旋转蒸发仪除去反应液的溶剂，再用乙酸乙酯(10mL×3)对粗产物进行萃取，合并有机层，饱和NaCl水溶液(20mL×1)洗，无水Na2SO4干燥，减压蒸干，分离得到目标产物1-甲基-2-苯基-1H-吲哚-3-甲腈，产率79％。
实施例6
向5mL圆底瓶中加入84mg(0.25mmol)2-甲基-2-((((1-甲基-2-苯基-1H-吲哚-3-基)亚甲基)氨基)氧基)丙酸，甲醇5mL，然后加入21mg(0.25mmol)醋酸钠，171mg(0.5mmol)nBu4NClO4。插入碳棒(阳极)和铂片(阴极)，直流电源供电3mA，搅拌反应，TLC监测，反应7.5h。先通过旋转蒸发仪除去反应液的溶剂，再用乙酸乙酯(10mL×3)对粗产物进行萃取，合并有机层，饱和NaCl水溶液(20mL×1)洗，无水Na2SO4干燥，减压蒸干，分离得到目标产物1-甲基-2-苯基-1H-吲哚-3-甲腈，产率66％。
实施例7
向5mL圆底瓶中加入67mg(0.20mmol)2-甲基-2-((((1-甲基-2-苯基-1H-吲哚-3-基)亚甲基)氨基)氧基)丙酸，甲醇5mL，然后加入66mg(0.20mmol)碳酸铯，171mg(0.5mmol,0.1mmol/mL)nBu4NClO4。插入碳棒(阳极)和铂片(阴极)，直流电源供电3mA，搅拌反应，TLC监测，反应7h。先通过旋转蒸发仪除去反应液的溶剂，再用乙酸乙酯(10mL×3)对粗产物进行萃取，合并有机层，饱和NaCl水溶液(20mL×1)洗，无水Na2SO4干燥，减压蒸干，分离得到目标产物1-甲基-2-苯基-1H-吲哚-3-甲腈，产率77％。
实施例8
向5mL圆底瓶中加入168mg(0.5mmol)2-甲基-2-((((1-甲基-2-苯基-1H-吲哚-3-基)亚甲基)氨基)氧基)丙酸，甲醇5mL，然后加入163mg(0.5mmol)碳酸铯，171mg(0.5mmol,0.1mmol/mL)nBu4NClO4。插入碳棒(阳极)和铂片(阴极)，直流电源供电4mA，搅拌反应，TLC监测，反应7.5h。先通过旋转蒸发仪除去反应液的溶剂，再用乙酸乙酯(10mL×3)对粗产物进行萃取，合并有机层，饱和NaCl水溶液(20mL×1)洗，无水Na2SO4干燥，减压蒸干，分离得到目标产物1-甲基-2-苯基-1H-吲哚-3-甲腈，产率71％。
实施例9
向5mL圆底瓶中加入84mg(0.25mmol)2-甲基-2-((((1-甲基-2-苯基-1H-吲哚-3-基)亚甲基)氨基)氧基)丙酸，甲醇5mL，然后加入82mg(0.25mmol)碳酸铯，86mg(0.25mmol)nBu4NClO4。插入碳棒(阳极)和铂片(阴极)，直流电源供电3mA，搅拌反应，TLC监测，反应7.5h。先通过旋转蒸发仪除去反应液的溶剂，再用乙酸乙酯(10mL×3)对粗产物进行萃取，合并有机层，饱和NaCl水溶液(20mL×1)洗，无水Na2SO4干燥，减压蒸干，分离得到目标产物1-甲基-2-苯基-1H-吲哚-3-甲腈，产率62％。
实施例10
向5mL圆底瓶中加入84mg(0.25mmol)2-甲基-2-((((1-甲基-2-苯基-1H-吲哚-3-基)亚甲基)氨基)氧基)丙酸，甲醇5mL，然后加入82mg(0.25mmol)碳酸铯，257mg(0.75mmol)nBu4NClO4。插入碳棒(阳极)和铂片(阴极)，直流电源供电3mA，搅拌反应，TLC监测，反应7.5h。先通过旋转蒸发仪除去反应液的溶剂，再用乙酸乙酯(10mL×3)对粗产物进行萃取，合并有机层，饱和NaCl水溶液(20mL×1)洗，无水Na2SO4干燥，减压蒸干，分离得到目标产物1-甲基-2-苯基-1H-吲哚-3-甲腈，产率81％。
实施例11
向5mL圆底瓶中依次加入84mg(0.25mmol)2-甲基-2-((((1-甲基-2-苯基-1H-吲哚-3-基)亚甲基)氨基)氧基)丙酸，乙腈4mL，甲醇1mL，然后加入82mg(0.25mmol)碳酸铯，53mg(0.5mmol)LiClO4。插入碳棒(阳极)和铂片(阴极)，直流电源供电5mA，搅拌反应，TLC监测，反应5.5h。先通过旋转蒸发仪除去反应液的溶剂，再用乙酸乙酯(10mL×3)对粗产物进行萃取，合并有机层，饱和NaCl水溶液(20mL×1)洗，无水Na2SO4干燥，减压蒸干，分离得到目标产物1-甲基-2-苯基-1H-吲哚-3-甲腈，产率41％。
实施例12
向5mL圆底瓶中依次加入84mg(0.25mmol)2-甲基-2-((((1-甲基-2-苯基-1H-吲哚-3-基)亚甲基)氨基)氧基)丙酸，乙腈3mL，甲醇2mL，然后加入82mg(0.25mmol)碳酸铯，171mg(0.5mmol)nBu4NClO4。插入碳棒(阳极)和铂片(阴极)，直流电源供电5mA，搅拌反应，TLC监测，反应5.5h。先通过旋转蒸发仪除去反应液的溶剂，再用乙酸乙酯(10mL×3)对粗产物进行萃取，合并有机层，饱和NaCl水溶液(20mL×1)洗，无水Na2SO4干燥，减压蒸干，分离得到目标产物1-甲基-2-苯基-1H-吲哚-3-甲腈，产率88％。
实施例13
向5mL圆底瓶中依次加入84mg(0.25mmol)2-甲基-2-((((1-甲基-2-苯基-1H-吲哚-3-基)亚甲基)氨基)氧基)丙酸，乙腈3mL，甲醇2mL，然后加入82mg(0.25mmol)碳酸铯，165mg(0.5mmol)nBu4NBF4。插入碳棒(阳极)和镍片(阴极)，直流电源供电10mA，搅拌反应，TLC监测，反应2.5h。先通过旋转蒸发仪除去反应液的溶剂，再用乙酸乙酯(10mL×3)对粗产物进行萃取，合并有机层，饱和NaCl水溶液(20mL×1)洗，无水Na2SO4干燥，减压蒸干，分离得目标产物1-甲基-2-苯基-1H-吲哚-3-甲腈，产率83％。
实施例14
向5mL圆底瓶中依次加入84mg(0.25mmol)2-甲基-2-((((1-甲基-2-苯基-1H-吲哚-3-基)亚甲基)氨基)氧基)丙酸，乙腈5mL，然后加入30mg(0.25mmol)2,4,6-三甲基吡啶，165mg(0.5mmol)nBu4NBF4。插入碳棒(阳极)和镍片(阴极)，直流电源供电5mA，搅拌反应，TLC监测，反应4.5h。先通过旋转蒸发仪除去反应液的溶剂，再用乙酸乙酯(10mL×3)对粗产物进行萃取，合并有机层，饱和NaCl水溶液(20mL×1)洗，无水Na2SO4干燥，减压蒸干，分离得目标产物1-甲基-2-苯基-1H-吲哚-3-甲腈，产率61％。
分析实施例1得到的产物1H NMR图谱和13C NMR图谱，并与Qiu Guanyinsheng等[Adv.Synth.Catal.2013,355,2441–2446]；Wang Xue等[J.Org.Chem.2019,84,6199-6206]报道的文献对照，结果证实目标产物为1-甲基-2-苯基-1H-吲哚-3-甲腈。
以上实施例得到的目标产物1-甲基-2-苯基-1H-吲哚-3-甲腈的1H NMR图谱(图1)和13C NMR图谱(图2)如附图所示，鉴定数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(dd,J＝7.6Hz,1H),7.59–7.52(m,5H),7.44–7.31(m,3H),3.76(s,3H)ppm.
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ148.1,136.9,129.9,129.9,129.1,128.8,127.6,123.9,122.5,119.6,116.6,110.6,85.6,31.8ppm.
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所做的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种3-氰基吲哚类化合物的电化学制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)在无隔膜的电解池中，加入2-甲基-2-((((1-甲基-2-苯基-1H-吲哚-3-基)亚甲基)氨基)氧基)丙酸和溶剂，随后加入碱和电解质；
(2)向反应液中插入电极，室温下搅拌、通电反应，直到原料反应完全；
(3)将反应液萃取、浓缩、分离得到1-甲基-2-苯基-1H-吲哚-3-甲腈；
步骤(1)所述溶剂为甲醇或乙腈；
步骤(1)所述电解质为正四丁基高氯酸铵、正四丁基四氟硼酸铵或者高氯酸锂；
步骤(2)所述电极的阳极为碳棒，阴极为铂片。
2.根据权利要求1所述3-氰基吲哚类化合物的电化学制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的碱为碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、醋酸钠或2,4,6-三甲基吡啶。
3.根据权利要求1所述3-氰基吲哚类化合物的电化学制备方法，其特征在于，步骤(1)所述2-甲基-2-((((1-甲基-2-苯基-1H-吲哚-3-基)亚甲基)氨基)氧基)丙酸和碱的摩尔比为1:0.5-1:1.5。
4.根据权利要求1所述3-氰基吲哚类化合物的电化学制备方法，其特征在于，步骤(1)所述2-甲基-2-((((1-甲基-2-苯基-1H-吲哚-3-基)亚甲基)氨基)氧基)丙酸的物质的量和溶剂的体积比为0.04-0.1mmol/mL。
5.根据权利要求1所述3-氰基吲哚类化合物的电化学制备方法，其特征在于，步骤(1)所述电解质的物质的量和溶剂的体积比为0.05-0.15mmol/mL。
6.根据权利要求1所述3-氰基吲哚类化合物的电化学制备方法，其特征在于，步骤(2)所述电极的阴极和阳极距离10mm，阳极为碳棒，d＝5mm，阴极为10mm×15mm×0.1mm铂片。
7.根据权利要求1所述3-氰基吲哚类化合物的电化学制备方法，其特征在于，步骤(2)所述搅拌的时间为2-7.5小时。
8.根据权利要求1-7任一项所述3-氰基吲哚类化合物的电化学制备方法，其特征在于，步骤(2)所述通电反应的电流强度为3-10mA。
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