JP2000515162A

JP2000515162A - Ｃｏｘ―２阻害剤としての１，２―ジアリールインドール

Info

Publication number: JP2000515162A
Application number: JP10507674A
Authority: JP
Inventors: ティムル・グンゴー; ジャン・マリー・トウロン
Original assignee: ラボラトワールユプサ
Priority date: 1996-08-01
Filing date: 1997-07-31
Publication date: 2000-11-14
Also published as: FR2751966A1; EP0915848A1; US5723485A; WO1998005639A1; AU729386B2; FR2751966B1; AU3944497A; CA2261783A1

Abstract

(57)【要約】一般式（Ｉ）で表される誘導体、式中、Ｒは、Ｃ_1-6低級アルキル基、Ｃ_1-6低級ハロアルキル基、又は、−ＮＨ₂基を表す；Ａは、芳香環（ａ）、又は、チオフェン、フラン、ピリジン又はピリミジンであるヘテロ環を表す；Ｙ₁及びＹ₂のそれぞれは、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ＯＲ’基、ここでＲ’は水素原子若しくはＣ_1-6低級アルキル基を表す、Ｃ_1-6低級アルキル基、及び、ＳＯ₂Ｒ基、ここでＲは上述と同様である、を表す；並びに、Ｙ₃は、水素原子又はＣ_1-6低級アルキル基を表す；この化合物の治療上の使用、特に抗炎症作用及び鎮痛作用を有する薬品としての使用を開示する。

Description

【発明の詳細な説明】ＣＯＸ−２阻害剤としての１，２−ジアリールインドール本発明は、新規の化合物としての、一般式（Ｉ）で表される１，２−ジアリ− ルインドール誘導体に関する。アラキドン酸の生体内変換経路の１つは、シクロオキシゲナーゼ経路であり、この経路では、ＰＧＧ２を経てアラキドン酸をＰＧＨ２に変換することが可能である。シクロオキシゲナーゼのクローニング及び配列順序に関する最近の研究によって、幾つかの種、特にヒトにおいて、シクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ− １）及びシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）という２つのイソ酵素が存在することが明らかになった。前者の酵素は、多数の組織で発現する構成酵素であり、一方、後者の酵素は、脳などの数少ない組織で発現するものであり、多数の組織においては、多くの化合物、特にサイトカイン、及び、炎症反応中に産出される伝達因子により誘導できる。各酵素は異なる役割を持ち、ＣＯＸ−１又はＣＯＸ−２を阻害しても同一の結果は得られない。ＣＯＸ−１の阻害は、ホメオスタシスに関与するプロスタグランジンの減少を誘発し、副作用が生じる場合がある。ＣＯＸ−２の阻害は、炎症状態で産出されるプロスタグランジンの減少を誘発する。従って、ＣＯＸ−２を選択的に阻害すると、寛容性に優れた抗炎症作用を得ることが可能である。本発明の化合物は、この選択的な阻害を達成することができる。従って、当該化合物は、抗炎症作用及び鎮痛作用を有する一方で、特に胃の段階で極めて優れた寛容性を有するので、極めて価値のある薬理学的側面を持つものである。上記化合物は、炎症の治療及び痛みの治療において特に有用であることが後に指摘されるであろう。その使用例としては、関節炎、特にリウマチ様関節炎、脊椎炎、関節性痛風、骨関節炎及び若年性関節炎、自己免疫疾患、並びに、紅斑性狼瘡を挙げることができる。上記化合物は、また、気管支喘息、月経困難症、腱炎、滑液嚢炎、並びに、乾癬、湿疹、火傷及び皮膚炎等の皮膚の炎症の治療においても有用である。上記化合物は、更に、胃腸の炎症、クローン病、胃炎及び潰瘍性大腸炎の治療で、癌、特に結腸の腺癌の防止、神経変性病、特にアルツハイマー病の防止、卒中及び癲癇防止、並びに、早産の防止においても用いることができる。その鎮痛作用のために、上記化合物は、更に、痛みを伴う全ての症状、特に筋痛症、関節痛又は神経痛、歯痛、帯状庖疹及び偏頭痛の治療、リウマチ様の痛み及び癌に起因する痛みの治療において、並びに、感染症及び発熱状態の補助的な治療としても用いることができる。本発明は、また、上記化合物の製造方法、及び、その治療上の使用にも関する。シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤として、ある種のヘテロ環ジアリール誘導体が文献に記載されている。例えば、ＭｅｒｃｋＦｒｏｓｓｔのＷＯ９６／０６８４０号を挙げることができる。しかしながら、この文献を読むと、２つのインドール誘導体が記載されているのみで、本発明の化合物とは異なるこれらの誘導体は２位及び３位が置換されており、１位及び２位の置換ではないことに気づく。驚くべきことに、１位、すなわち窒素原子上にアリールを有するインドール誘導体が非常に良好なＣＯＸ−２阻害作用を有するということを想定させる記載は全くない。本発明の出願人は、また、インドールの２位にあるフェニル基にこそ、−ＳＯ₂Ｒ置換がその４位に存在しなければならないことも見いだした。この置換が、１位にあるフェニル、すなわち窒素原子上にあるフェニルにある時は、その誘導体は良好なＣＯＸ−２阻害作用を有しない。シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤として利用するために、他のインドール誘導体がＭｅｒｃｋＦｒｏｓｓｔの特許ＵＳ５５１０３６８号に記載されている。この誘導体は、その化学構造の観点から、本発明で特許請求する化合物とは全く異なるものである。これらは２位がメチル基で置換されたインドール誘導体であり、２位がアリール基で置換された本発明の化合物とは異なるからである。また、先行技術文献に記載された化合物は全て、本発明の化合物のいずれもが持たないエステル又は酸基とともに、３位にアルキル鎖を有する。更に、これらの化合物は、１位にアリール基ではなく、ベンジル基を常に有することから、本発明の化合物とはより一層隔たりのあるものである。本発明の１，２−ジアリールインドール誘導体は、一般式（Ｉ）で表されるものである：式中：Ｒは： −１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基、 −１〜６個の炭素原子を有する低級ハロアルキル基、又は、 −−ＮＨ₂基を表す；Ａは： −芳香環を表す：式中、Ｘ₁及びＸ₂は、独立して： −水素原子、 −ハロゲン原子、 −１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基、 −トリフルオロメチル基、 −（ＣＨ₂）_nＮＲ₁Ｒ₂基、ここで： −ｎは、０〜２の整数である、並びに、 −Ｒ₁及びＲ₂は、独立して、水素原子、若しくは、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基を表す、 −１〜６個の炭素原子を有する低級Ｏ−アルキル基、又は、 −ＳＯ₂Ｒ基、ここでＲは上述したものと同様である、を表すか、あるいは、Ｘ₁とＸ₂が一緒になってメチレンジオキシ基を形成する；Ａは、また、チオフエン、フラン、ピリジン又はピリミジンであるヘテロ環を表してもよい；Ｙ₁及びＹ₂は、独立して： −水素原子、 −ハロゲン原子、 −ＯＲ’基、ここでＲ’は、水素原子、若しくは、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基を表す、 −１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基、又は、 −ＳＯ₂Ｒ基、ここでＲは上述したものと同様である、を表す；並びにＹ₃は： −水素原予、又は、 −１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基を表す。本明細書及び請求の範囲において、低級アルキルとは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状の炭化水素鎖を意味するものとする。低級アルキル基は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル又はイソヘキシル基である。低級ハロアルキル基とは、１〜７個の水素原子が１〜７個のハロゲン原子に置換された、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を意味するものとする。低級ハロアルキル基は、例えば、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、２，２−ジフルオロ−３，３，３−トリフルオロプロピル基、ヘプタフルオロプロピル基、又は、クロロメチル若しくはブロモメチル基である。ハロゲンとは、塩素、臭素、ヨウ素又はフッ素原子を意味するものとする。好ましくは、本発明の誘導体は、上記式（Ｉ）で表されるもののうち、式中：Ｒは： −１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基、又は、 −ＮＨ₂基を表す；Ａは、芳香環を表す：式中、Ｘ₁及びＸ₂は、独立して： −水素原子、 −ハロゲン原子、 −１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基、 −１〜６個の炭素原子を有する低級Ｏ−アルキル基、又は、 −（ＣＨ₂）_nＮＲ₁Ｒ₂基、ここで： −ｎは、０若しくは１に等しい、並びに、 −Ｒ₁及びＲ₂は、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基を表すか；あるいは、Ｘ₁とＸ₂が一緒になってメチレンジオキシ基を形成する；Ａは、チオフェン、ピリジン又はピリミジンであるヘテロ環を表す；Ｙ₁及びＹ₂は、独立して： −水素原子、 −ハロゲン原子、 −ＯＨ基 −１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基、又は、 −ＳＯ₂Ｒ基、ここでＲは上述したものと同様である、を表す；並びにＹ₃は： −水素原子、又は、 −１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基を表す上記式（Ｉ）で表される誘導体である。本発明の構成においては、以下の条件のうち少なくとも１つを満たす式（Ｉ）で表される化合物を用いることが好ましい： −Ｒは、メチル基又はＮＨ２基を表す； −Ａは、芳香環を表す：式中： −Ｘ₁は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、又は、Ｎ（ＣＨ₃）₂ 基を表す、及び、 −Ｘ₂は、水素原子を表す； −Ｙ₁は、水素原子又はフッ素原子を表す； −Ｙ₂は、水素原子を表す；並びに −Ｙ₃は、水素原子を表す。本発明の特に好ましい化合物は、以下のものである：１−（４−フルオロフェニル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］インドール１−（４−クロロフェニル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］インドール１−（４−メチルフェニル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］インドール１−フェニル−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］インドール４−（１−フェニル−２−インドーリル）ベンゼンスルホンアミド１−（４−ジメチルアミノフェニル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］インドール５−フルオロ−１−フェニル−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］インドール本発明の式（Ｉ）で表される化合物は、式（ＩＩ）で表される誘導体：式中：Ｙ₁，Ｙ₂及びＹ₃は、上述したものと同様であり、Ｒ’は、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基、又は、１〜６個の炭素原子を有する低級ハロアルキル基を表す、から、式（ＩＩＩ）で表される化合物：Ａ−Ｘ式（ＩＩＩ）式中、Ａは、芳香環を表すか：ここでＸ₁及びＸ₂は、上述したものと同様である、又は、チオフェン、フラン、ピリジン若しくはピリミジンであるヘテロ環を表す、並びに、式中、Ｘは、ハロゲン原子を表す、との反応によって、例えば、以下の文献に記載された条件下で得ることができる：Ｋｈａｎ，Ｍ．Ａ．及びＲｏｃｈａ，Ｅ．Ｋ．、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕ１１．１９７７年、３１１０頁。Ｕｎａｎｇｓｔ，Ｐ．Ｃ．、Ｃｏｎｎｏｒ，Ｄ．Ｔ．、Ｓｔａｂｌｅｒ，Ｓ. Ｒ．及びＷｅｉｋｅｒｔ，Ｒ．Ｊ．、Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９８７年、８１４頁。Ｕｎａｎｇｓｔ，Ｐ．Ｃ．、Ｃｏｎｎｏｒ，Ｄ．Ｔ．及びＳｔａｂｌｅｒ，Ｓ．Ｒ．、Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９８７年、８１８頁。Ｓａｌｅｈａ，Ｓ．、Ｓｉｄｄｉｑｕｉ，Ａ．Ａ．及びＫｈａｎ，Ｎ．Ｈ．、Ｉｎｄ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９８０年、１９Ｂ巻、１９８、８１頁。ＲがＮＨ２基を表す場合の式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、Ｙ₁，Ｙ₂、Ｙ₃及びＡが上述したものと同様でありかつＲがメチル基を表す場合の式（Ｉ）で表される誘導体：から、メチルスルホンをスルホンアミドに変換するものとして文献で公知の方法のいずれかを用いて得ることができる。例えば、ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ、１９９４年、３９巻、３５号、７２０１頁に記載の方法は、還流下、テトラヒドロフラン等の有機溶剤中で、メチルスルホンを塩基及びトリアルキルボランと反応させた後、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸を作用させることからなる。式（ＩＩ）で表される化合物は、以下の文献：Ｅ．Ｆｉｓｃｈｅｒ、Ｆ．Ｊｏｕｒｄａｎ、Ｂｅｒ．１８８３年、１６巻、２２４１頁Ｅ．Ｆｉｓｃｈｅｒ、Ｏ．Ｈｅｓｓ、Ｂｅｒ．１８８４年、１７巻、５５９頁Ｂ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎ、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９６３年、６３巻、３７２頁Ｂ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎ、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９６９年、６９巻、２２７頁Ｂ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎ、ＴｈｅＦｉｓｃｈｅｒＩｎｄｏｌｅＳｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｗｉｌｅｙ、ＮｅｗＹoｒｋ、１９８２年）に記載されているようなインドールの古典的合成法によって、式（ＩＶ）で表されるヒドラゾン誘導体：（式中、Ｙ₁、Ｙ₂、Ｙ₃及びＲ’は上述したものと同様である）から、塩化亜鉛若しくは他のルイス酸等の触媒の存在下で、又は、硫酸若しくはポリリン酸（ＰＰＡ）等のプロトン酸の存在下で加熱することにより得られる。式（ＩＶ）で表される化合物は、式（Ｖ）で表されるヒドラジン：（式中、Ｙ₁及びＹ₂は上述したものと同様である）と、式（ＶＩ）で表されるケトン：（式中、Ｙ₃及びＲ’は上述したものと同様である）を縮合することによる一般的な方法で得られる。式（ＶＩ）で表される誘導体は、式（ＶＩＩ）で表される化合物：（式中、Ｙ₃及びＲ’は上述したものと同様である）から、ジクロロメタン等の有機溶剤中でｍ−クロロ過安息香酸等の過酸を用いるか、又は、酢酸等の溶剤中で過マンガン酸カリウム若しくは過ホウ酸ナトリウム等の無機酸化剤を用いる酸化反応を利用して製造する。Ｒ’及びＹ₃は上述したものと同様である式（ＶＩＩ）で表される化合物は、式（ＶＩＩＩ）で表される誘導体：（式中、Ｒ’は上述したものと同様である）から、ＡｌＣｌ₃又は他のルイス酸の存在下における、式（ＩＸ）で表される酸クロライド：（式中、Ｙ₃は上述したものと同様である）とのフリーデルクラフツ反応を利用して製造する。Ｙ₃が水素原子を表す場合には、式（ＶＩＩ）で表されるアセトフェノン化合物は、ＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓＣｏｌｌ．、４巻、１９６３年、７０８頁に記載の方法によって、式（Ｘ）で表される酸：（式中、Ｒ’は上述したものと同様である）から得ることもできる。この酸は文献で公知のものである。この方法は、式（Ｘ）で表される酸のクロライドをジエチルマロン酸エトキシマグネシウムと反応させることからなる。本発明の式（Ｉ）で表される化合物を製造する別の方法は、式（ＸＩ）で表される誘導体の脱水素化を実施することからなる。なお、式中、Ａ、Ｙ₁、Ｙ₂、Ｙ₃ 及びＲは、上述したものと同様である。この脱水素化は、数時間から数日という期間をかけて、１０％Ｐｄ／Ｃ等の触媒の存在下、メシチレン等の有機溶剤中、常温〜２５０℃の温度で実施する。例えば、以下の文献：Ｔｒｏｓｔ，ＢａｒｒｙＭ．、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９６７年、１８４７頁、Ｊａｃｋｍａｎ，Ｌ．Ｍ．、ＡｄｖａｎｃｅｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、ＭｅｔｈｏｄｓａｎｄＲｅｓｕｌｔｓ、ＩＩ巻、Ｒａｐｈａｅｌ，Ｒ．Ａ．、Ｔａｙｌｏｒ，Ｅ．Ｃ．及びＷｙｎｂｅｒｇ，Ｈ．編、ＩｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅＰｕｂｌｉｓｈｅｒｓＩｎｃ．、ＮｅｗＹｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．１９６０年、Ｌｉｎｓｔｅａｄ，Ｒ．Ｐ．及びＭｉｃｈａｅｌｅｓ，Ｋ．Ｏ．Ａ．、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９４０年、１１３４頁等に記載されている他の脱水素化方法も用いることができる。従って、フェネトール等の溶剤の存在下でオルトクロラニル（ｏｒｔｈｏｃｈｌｏｒａｎｉｌ）又はＤＤＱ等のキノンを利用する方法でも、式（Ｉ）で表される化合物を入手できる。式（ＸＩ）で表される誘導体は、式（ＸＩＩ）で表されるアニリン（式中、Ａは上述したものと同様である）：Ａ−ＮＨ₂ 式（ＸＩＩ）を、式（ＸＩＩＩ）で表される誘導体：（式中、Ｙ₁．Ｙ₂、Ｙ₃及びＲは、上述したものと同様である）と、酢酸等の有機溶剤中で反応させることで得られる。式（ＸＩＩ）で表される誘導体は、市販のものか、又は、有機化学の一般的な方法で入手可能である。式（ＸＩＩＩ）で表される誘導体は、以下の文献：Ｓｔｏｒｋ，Ｇ．；Ｔｅｒｒｅｌｌ，Ｒ．及びＳｚｍｕｓｚｋｏｖｉｃｓＪ．、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５４年、７６巻、２０２９頁Ｓｔｏｒｋ，Ｇ．及びＬａｎｄｅｓｍａｎ，Ｈ．、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５６年、７８巻、５１２８頁に記載されたストーク（Ｓｔｏｒｋ）反応によって、式（ＸＩＶ）で表されるエナミン：と、式（ＸＶ）で表されるハロゲン化化合物：から得られる。式中、Ｙ₁，Ｙ₂、Ｙ₃及びＲは、上述したものと同様であり、Ｘは、塩素、臭素又はヨウ素等のハロゲン原子を表す。式（ＸＶ）で表される化合物は、文献記載の一般的なハロゲン化反応によって、上述した式（ＶＩ）又は（ＶＩＩ）で表される誘導体から製造可能である。上述の式（Ｉ）で表される化台物は、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤であり、優れた寛容性、特に胃寛容性とともに、非常に良好な抗炎症作用及び鎮痛作用を有するものである。これらの作用は、治療上における使用を可能にし、本発明は、また、薬品としての、上記式（Ｉ）で定義される化合物にも関する。従って、本発明は、更に、必要に応じて薬理学上許容される賦形剤、媒体又は担体中に配合された、薬理学上有効な量の、上述の式（Ｉ）で表される化合物の少なくとも１つからなることを特徴とする医薬用組成物にも関する。この組成物は、経口、経直腸、注射、経皮、点眼、点鼻又は点耳により投与することができる。この組成物は、固体又は液体であってよく、人間用の医薬品で通常用いられる薬品形態、例えば、単純な又は被膜加工された錠剤、ゼラチンカプセル、丸薬、座薬、注射用薬剤、経皮システム、点眼剤、エアゾル及びスプレー、並びに、点耳剤等であってよい。これらは一般的な方法で調剤される。有効成分は、薬理学上有効な量の、上述の式（Ｉ）で表される化合物の少なくとも１つからなり、タルク、アラビアゴム、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ポリビドン、セルロース誘導体、ココア脂、半合成のグリセリド、水性又は非水性の媒体、動物又は植物由来の油脂、種々の湿潤剤、分散剤又は乳化剤、シリコーンゲル、何らかの重合体又は共重合体、防腐剤、香料及び染料等の、医薬用組成物で通常用いられる賦形剤とともに配合してもよい。本発明は、また、特に炎症及び痛みの有利な治療法として用いることができる、抗炎症作用及び鎮痛作用を有する医薬用組成物であって、所望により薬理学上許容される賦形剤、媒体又は担体中に配合された、薬理学上有効な量の、上述の式（Ｉ）で表される化合物の少なくとも１つからなることを特徴とする医薬用組成物にも関する。ある態様においては、特に種々の炎症及び痛みの有利な治療法として用いることが可能な、抗炎症作用及び鎮痛作用を有する医薬用組成物が製造される。本発明は、更に、癌、特に結腸の腺癌の防止、神経変性病、特にアルツハイマー病の防止、卒中及び癲瘤の防止、並びに、早産の防止において有用な医薬用組成物にも関する。ある態様では、１ｍｇ〜１０００ｍｇの用量を含有するゼラチンカプセル若しくは錠剤として、又は、０．１ｍｇ〜５００ｍｇの用量を含有する注射用製剤として組成物は調剤される。また、座薬、軟膏、クリーム、ゲル、エアゾル薬剤、経皮薬剤又は膏剤として調剤された組成物を用いることもできる。本発明は、更にまた、治療上有効な量の、上述の式（Ｉ）で表される化合物の少なくとも１つを哺乳類に投与することを特徴とする、哺乳類の治療処置方法にも関する。この治療方法のある態様では、そのものか又は薬理学上許容される賦形剤とともにであるかに関わらず、式（Ｉ）で表される化合物は、経口投与のために１ｍｇ〜１０００ｍｇの用量を含有するゼラチンカプセル若しくは錠剤として、０．１ｍｇ〜５００ｍｇの用量を含有する注射用製剤として、又は、座薬、軟膏、クリーム、ゲル若しくはエアゾル製剤として調剤される。この方法は、炎症及び痛みの特に有利な治療法を提供する。人間と動物の治療においては、式（Ｉ）で表される化合物は、そのものか又は生理学的に許容される賦形剤とともに、いかなる形態でも、特に、ゼラチンカプセル若しくは錠剤として経口で、又は、注射用溶液として非経口で投与することができる。座剤、軟膏、クリーム、ゲル又はエアゾル製剤等の他の投与形態を採ることも可能である。本明細書の最後に記載する薬理学上の実験から明らかになるように、本発明の化合物は、上述したように、人間の治療においては、平均体重６０〜７０ｋｇの成人に対して、１日当たり１回以上の服用量単位で、１ｍｇ〜１０００ｍｇの用量を含有する錠剤若しくはゼラチンカプセルとして経口で、又は、０．１ｍｇ〜５００ｍｇの用量を含有する注射用製剤として非経口で、投与することができる。動物の治療においては、使用可能な１日当たりの用量は、ｋｇ当たり０．１ｍｇ〜１００ｍｇである。以下に実施例を掲げて、本発明の更なる特徴及び利点をより詳細に説明するが、これらは本発明を限定するものではなく、例示として記載するものである。実施例１：４−（メチルスルホニル）フルオロベンゼンフルオロベンゼン１５０ｍｌとＡｌＣｌ₃５８．３ｇ（０．４モル）の混合物に、メタンスルホニルクロライド５０ｇ（０．４４モル）を滴下した。７時間の還流後、反応液を水と氷の混合物に注ぎ込んだ。それをジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濃縮した。得られた白色固体を水からの再結晶で精製し、４−（メチルスルホニル）フルオロベンゼン４６．９ｇを得た。実験式：Ｃ₇Ｈ₇ＦＯ₂Ｓ融点：７３℃ 実施例２：４−（メチルスルホニル）アセトフェノン式（ＶＩ）：Ｙ₃＝Ｈ；Ｒ’＝ＣＨ₃ 方法Ａ：実施例２ａ：ジエチルマロン酸エトキシマグネシウムエーテルで脱脂したマグネシウム２．９ｇ（０．１２モル）に、エタノール２．７ｍｌとＣＣｌ₄０．３ｍｌの混合物を滴下した。無水エーテル４１ｍｌ、次いでマロン酸エチル２０ｇ（０．１２５モル）を滴下して、溶剤を加熱せずに還流温度に維持した。添加が終了した後、マグネシウムが完全に消失するまで５時間、混合物を還流した。この化合物を精製せずに次の段階で用いた。実施例２ｂ：４−（メチルスルホニル）アセトフェノン式（ＶＩ）：Ｙ₃＝Ｈ；Ｒ’＝ＣＨ₃ ４−メチルスルホニルベンゾイルクロライド（４−メチルスルホニル安息香酸２０ｇを、ＳＯＣｌ₂１５ｍｌ、トルエン１５０ｍｌ及びピリジン数滴の存在下で３時間還流した後、過剰なトルエン及びＳＯＣｌ₂を留去し、残滓をイソプロピルエーテルに溶かして、融点が１２９℃の白色固体２２．６ｇとして得た）２２．６ｇを加熱ベンゼン２００ｍｌに溶かした後、実施例２ａで得たジエチルマロン酸エトキシマグネシウム２８ｇに添加した。反応混合物を３０分間水槽で加熱した。冷却後、水１５０ｍｌで希釈した濃硫酸１８ｍｌを投入した。混合物を１時間攪拌した後、デカンテーションをした。ｐＨが中性になるまで、有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濃縮した。得られた油状物を、濃塩酸１００ｍｌ、酢酸１００ｍｌ及び水５０ｍｌの混合物に溶かした。得られた混合物を３時間還流し、水５００ｍｌで希釈し、クロロホルムで抽出した。有機相を合わせて、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した後、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濃縮した。４−（メチルスルホニル）アセトフェノン１５．１ｇが得られた。実験式：Ｃ₉Ｈ₁₀Ｏ₃Ｓ融点：１２７℃方法Ｂ：実施例２ｃ：４−（メチルチオ）アセトフェノン式（ＶＩＩ）：Ｒ’＝ＣＨ₃；Ｙ₃＝Ｈ予め０℃に冷却した、チオアニソール１００ｇ（０．８モル）、ＣＨ₂Ｃｌ₂７５０ｍｌ及び塩化アセチル６３ｍｌ（０．９モル）の混合物に、スパチュラで、ＡｌＣｌ₃１２３ｇ（０．９２モル）を添加した。この添加は、温度が１０℃を超えないようにして行った。この混合物を常温で１時間攪拌し、４０℃に１時間加熱した後、氷／水の混合物８００ｍｌに注ぎ込んだ。得られた混合物を分離し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。有機相を合わせ、水で洗浄した後、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濃縮して、４−（メチルチオ）アセトフェノン１１７．１ｇを得た。実験式：Ｃ₉Ｈ₁₀ＯＳ融点：８０℃ 実施例２ｄ：４−（メチルスルホニル）アセトフェノン式（ＶＩ）：Ｒ’＝ＣＨ₃；Ｙ₃＝ＨＫＭｎＯ₄１５２ｇ（０．９６モル）を水３．５Ｌに溶かした溶液を、実施例２ｃで得た４−（メチルチオ）アセトフェノン１１７．１ｇ（０．７モル）及び酢酸２９２ｍｌの混合物に投入した。水２．３Ｌを添加し、反応温度を常温に回復させた。溶液の色が消えるまで、亜硫酸ナトリウム飽和溶液を滴下した。これを常温で一晩放置した。得られた固体をろ別し、大量の水で洗浄し、９５％エタノールから再結晶して、４−（メチルスルホニル）アセトフェノン９１．５ｇを得た。実験式：Ｃ₉Ｈ₁₀Ｏ₃Ｓ融点：１２６℃ 実施例３の化合物は、適当な酸クロライドを用いて、実施例２ｃ及び２ｄの方法に従って製造した。実施例３：１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］プロパノン式（ＶＩ）：Ｒ’＝ＣＨ₃；Ｙ₃＝ＣＨ₃ 実験式：Ｃ₁₀Ｈ₁₂Ｏ₃Ｓ融点：１０７℃ 実施例４：２−ブロモ−１−（４−メチルスルホニルフェニル）エタノン式（ＸＶ）：Ｒ＝ＣＨ₃；Ｙ₃＝Ｈ；Ｘ＝Ｂｒ実施例２ｂ又は２ｄに従って得た４−（メチルスルホニル）アセトフェノン３１３．７ｇの酢酸３０８０ｍｌ中の懸濁液に、濃塩酸３ｍｌを滴下した。次いで、臭素７５．６ｍｌ及び酢酸２１６ｍｌの溶液を滴下した。懸濁液が脱色して、溶液に変質するのが観察された。臭素の添加終了時点で、沈殿物が生じ出した。この混合物を常温で一晩放置した。沈殿物を吸引ろ過した。水相を水１６Ｌで希釈して、沈殿物を吸引ろ過した。得られた固体を合わせて、大量の水で洗浄した後、乾燥させて、２−ブロモ−１−（４−メチルスルホニルフェニル）エタノン３７６．２ｇを得た。実験式：Ｃ₉Ｈ₉ＢｒＯ₃Ｓ融点：１２６℃ 実施例５：４−（メチルスルホニル）アセトフェノンフェニルヒドラゾン式（ＩＶ）：Ｒ’＝ＣＨ₃；Ｙ₁＝Ｙ₂＝Ｙ₃＝Ｈ実施例２ｂ又は２ｄで得た４−（メチルスルホニル）アセトフェノン１５．１ｇ（０．０７６モル）、フェニルヒドラジン８６ｍｌ（０．０８８モル）及びトルエン８０ｍｌの混合物を４時間還流した。反応中に生じた水は、ディーンスターク装置を用いて除去した。これによって、４−（メチルスルホニル）アセトフェノンフェニルヒドラゾン２０．７ｇが得られた。実験式：Ｃ₁₅Ｈ₁₆Ｎ₂Ｏ₂Ｓ融点：１７５℃ 実施例６〜１２の化合物は、適当なケトン及びヒドラジンを用いて、実施例５の方法に従って製造した。実施例６：４−（メチルスルホニル）アセトフェノン４−クロロフェニルヒドラゾン式（ＩＶ）：Ｒ’＝ＣＨ₃；Ｙ₁＝４−Ｃｌ；Ｙ₂＝Ｙ₃＝Ｈ実験式：Ｃ₁₅Ｈ₁₅ＣｌＮ₂Ｏ₂Ｓ融点：１６３℃ 実施例７：４−（メチルスルホニル）アセトフェノン４−（メチルスルホニル）フェニルヒドラゾン式（ＩＶ）：Ｒ’＝ＣＨ₃；Ｙ₁＝４−ＳＯ₂ＣＨ₃；Ｙ₂＝Ｙ₃＝Ｈ実験式：Ｃ₁₆Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏ₄Ｓ₂ 融点：２８５℃ 実施例８：１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］プロパノンフェニルヒドラゾン式（ＩＶ）：Ｒ’＝ＣＨ₃；Ｙ₁＝Ｙ₂＝Ｈ；Ｙ₃＝ＣＨ₃ 実験式：Ｃ₁₆Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏ₂Ｓ融点：１４９℃ 実施例９：４−（メチルスルホニル）アセトフエノン３，５−ジクロロフェニルヒドラゾン式（ＩＶ）：Ｒ’＝ＣＨ₃；Ｙ₁＝３−Ｃｌ；Ｙ₂＝５−Ｃｌ；Ｙ₃＝Ｈ実験式：Ｃ₁₅Ｈ₁₄Ｃｌ₂Ｎ₂Ｏ₂Ｓ融点：２１８〜２１９℃ 実施例１０：４−（メチルスルホニル）アセトフエノン４−メチルフェニルヒドラゾン式（ＩＶ）：Ｒ’＝ＣＨ₃；Ｙ₁＝４−ＣＨ₃；Ｙ₂＝Ｙ₃＝Ｈ実験式：Ｃ₁₆Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏ₂Ｓ融点：２０４℃ 実施例１１：４−（メチルスルホニル）アセトフェノン４−フルオロフェニルヒドラゾン式（ＩＶ）：Ｒ’＝ＣＨ₃；Ｙ₁＝４−Ｆ；Ｙ₂＝Ｙ₃＝Ｈ実験式：Ｃ₁₅Ｈ₁₅ＦＮ₂Ｏ₂Ｓ融点：１８２℃ 実施例１２：４−（メチルスルホニルアセトフェノン）−２，４−ジフルオロフェニルヒドラゾン式（ＩＶ）：Ｒ’＝ＣＨ₃；Ｙ₁＝２−Ｆ；Ｙ₂＝４−Ｆ；Ｙ₃＝Ｈ実験式：Ｃ₁₅Ｈ₁₄Ｆ₂Ｏ₂Ｓ融点：１７０℃ 実施例１３：２−［４−メチルスルホニルフェニル］インドール式（ＩＩ）：Ｒ’＝ＣＨ₃；Ｙ₁＝Ｙ₂＝Ｙ₃＝Ｈ予め４０℃に加熱したポリリン酸（ＰＰＡ）６１３ｇに、実施例５で得た４− （メチルスルホニル）アセトフェノンフェニルヒドラゾン８７．３ｇ（０．３モル）を数度に分けて添加した。この混合物の温度を１００℃で１時間、次いで１３５℃で１０分間維持した。温度を約８０℃に保ちつつ、水３４５ｍｌを滴下した。この混合物を冷却させて、５０％ＫＯＨ１３００ｍｌで中和した。沈殿物をろ別し、水で洗浄し、乾燥させ、メトキシエタノールから再結晶して、２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］インドール４０．８ｇを得た。実験式：Ｃ₁₅Ｈ₁₃ＮＯ₂Ｓ融点：２５０℃ 母液を濃縮すると、更に３４．１ｇが得られた。実施例１４〜２０の化合物は、適当なヒドラゾンを用いて、実施例１３に従って製造した。実施例１４：５−クロロ−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］インドール式（ＩＩ）：Ｒ’＝ＣＨ₃；Ｙ₁＝５−Ｃｌ；Ｙ₂＝Ｙ₃＝Ｈ実験式：Ｃ₁₅Ｈ₁₂ＣｌＮＯ₂Ｓ融点：２４６℃ 実施例１５：５−（メチルスルホニル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］インドール式（ＩＩ）：Ｒ’＝ＣＨ₃；Ｙ₁＝５−ＳＯ₂ＣＨ₃；Ｙ₂＝Ｙ₃＝Ｈ実験式：Ｃ₁₆Ｈ₁₅ＮＯ₄Ｓ₂ 融点：３２５℃ 実施例１６：３−メチル−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］インドール式（ＩＩ）：Ｒ’＝ＣＨ₃；Ｙ₁＝Ｙ₂＝Ｈ；Ｙ₃＝ＣＨ₃ 実験式：Ｃ₁₆Ｈ₁₅ＮＯ₂Ｓ融点：１８４℃ 実施例１７：４，６−ジクロロ−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］インドール式（ＩＩ）：Ｒ’＝ＣＨ₃；Ｙ₁＝４−Ｃｌ；Ｙ₂＝６−Ｃｌ；Ｙ₃＝Ｈ実験式：Ｃ₁₅Ｈ₁₁Ｃ_l2ＮＯ₂Ｓ融点：２６３〜２６４℃ 実施例１８：５−メチル−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］インドール式（ＩＩ）：Ｒ’＝ＣＨ₃；Ｙ₁＝５−ＣＨ₃；Ｙ₂＝Ｙ₃＝Ｈ実験式：Ｃ₁₆Ｈ₁₅ＮＯ₂Ｓ融点：２４９℃ 実施例１９：５−フルオロ−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］インドール式（ＩＩ）：Ｒ’＝ＣＨ₃；Ｙ₁＝５−Ｆ；Ｙ₂＝Ｙ₃＝Ｈ実験式：Ｃ₁₅Ｈ₁₂ＦＮＯ₂Ｓ融点：２３９℃ 実施例２０：５，７−ジフルオロ−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］インドール式（ＩＩ）：Ｒ’＝ＣＨ₃；Ｙ₁＝５−Ｆ；Ｙ₂＝７−Ｆ；Ｙ₃＝Ｈ実験式：Ｃ₁₅Ｈ₁₁Ｆ₂ＮＯ₂Ｓ融点：２５２〜２５４℃ 実施例２１：１−シクロヘキシ−１−エニルピロリジン式（ＸＩＶ）：Ｙ₁＝Ｙ₂＝Ｈシクロヘキサノン５２ｍｌ、ピロリジン７０ｍｌ及びトルエン１００ｍｌの混合物を、ディーンスタークを備えた反応器で、４時間還流下で加熱した。減圧留去して、１−シクロヘキシ−１−エニルピロリジン５４．１ｇを得た。実験式：Ｃ₁₀Ｈ₁₇Ｎ沸点：２０ｍｍＨｇ下で１０６℃ 実施例２２：２−［２−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−オキソ−エチル］シクロヘキサノン式（ＸＩＩＩ）：Ｒ＝ＣＨ₃；Ｙ₁＝Ｙ₂＝Ｙ₃＝Ｈ実施例２１に従って得た１−シクロヘキシ−１−エニルピロリジン１０．９ｇ及びトルエン８０ｍｌの溶液を還流下で加熱した。実施例４で得た２−ブロモ− １−（４−メチルスルホニルフェニル）エタノン２０ｇを数度に分けて添加した。添加終了後、還流を２時間維持した。この混合物を冷却させた後、水３６ｍｌを投入し、還流下で更に２時間全体を加熱することで加水分解した。トルエンを留去した。得られた水相をジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせて、乾燥させ、濃縮して、クルードの固体を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液はＣＨ₂Ｃｌ₂９０％；酢酸エチル１０％）で精製して、２−［２−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−オキソ−エチル］シクロヘキサノン１１．７ｇを得た。実験式：Ｃ₁₅Ｈ₁₈Ｏ₄Ｓ融点：１２２℃ 実施例２３の化合物は、実施例２２に従って製造した。実施例２３：４−［２−オキソ−シクロヘキシル）アセチル］ベンゼンスルホンアミド式（ＸＩＩＩ）：Ｒ＝ＮＨ₂；Ｙ₁＝Ｙ₂＝Ｙ₃＝Ｈシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出液はＣＨ₂Ｃｌ₂８０％；酢酸エチル２０％）による精製。実験式：Ｃ₁₄Ｈ₁₇ＮＯ₄Ｓ融点：１４７℃ 実施例２４：１−ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イル−２−（４−メチルスルホニルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール式（ＸＩ）：Ｒ＝ＣＨ₃；Ｙ₁＝Ｙ₂＝Ｙ₃＝Ｈ；実施例２２で得た２−［２−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−オキソ −エチル］シクロヘキサノン５．１ｇ、３，４−（メチレンジオキシ）アニリン２．５ｇ及び酢酸１５ｍｌの混合物を３０分間還流下で加熱した。冷却後、混合物を水６０ｍｌで希釈した。得られた固体を濾別し、水で洗浄し、乾燥させた。エタノールで結晶化し、４−［２−オキソ−シクロヘキシル）アセチル］ベンゼンスルホンアミド６．５ｇを得た。実験式：Ｃ₂₁Ｈ₂₁ＮＯ₄Ｓ融点：１８５℃ 実施例２５〜３０の化合物は、適当なアニリンを用いて、実施例２４の方法に従って製造した。実施例２５：１−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール式（ＸＩ）：Ｒ＝ＣＨ₃；Ｙ₁＝Ｙ₂＝Ｙ₃＝Ｈ；実験式：Ｃ₂₁Ｈ₂₀ＦＮＯ₂Ｓ融点：１９３〜１９５℃ 実施例２６：４−［１−（４−フルオロフェニル）４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル］ベンゼンスルホンアミド式（ＸＩ）：Ｒ＝ＮＨ₂；Ｙ₁＝Ｙ₂＝Ｙ₃＝Ｈ；実験式：Ｃ₂₀Ｈ₁₉ＦＮ₂Ｏ₂Ｓ融点：１４４℃ 実施例２７：１−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール式（ＸＩ）：Ｒ＝ＣＨ₃；Ｙ₁＝Ｙ₂＝Ｙ₃＝Ｈ；実験式：Ｃ₂₂Ｈ₂₂ＣｌＮＯ₃Ｓ融点：１８５℃ 実施例２８：１−（３−ヒドロキシフェニル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール式（ＸＩ）：Ｒ＝ＣＨ₃；Ｙ₁＝Ｙ₂＝Ｙ₃＝Ｈ；実験式：Ｃ₂₁Ｈ₂₁ＮＯ₃Ｓ融点：１７９℃ 実施例２９：５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−フルオロフェニル）−２−（４ −メタンスルホニルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール式（Ｘ１）：Ｒ＝ＣＨ₃；Ｙ₁＝５−ｔＢｕ；Ｙ₂＝Ｙ₃＝Ｈ；実験式：Ｃ₂₅Ｈ₂₈ＦＮＯ₂Ｓ融点：２０７℃ 実施例３０：１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール式（ＸＩ）：Ｒ＝ＣＨ₃；Ｙ₁＝Ｙ₂＝Ｙ₃＝Ｈ；実験式：Ｃ₂₁Ｈ₁₉Ｃｌ₂ＮＯ₂Ｓ融点：１６３℃ 実施例３１：１−（４−フルオロフェニル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］インドール式（Ｉ）：Ｒ＝ＣＨ₃；Ｙ₁＝Ｙ₂＝Ｙ₃＝Ｈ；実施例１３で得た２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］インドール５ｇ（０．０１８モル）、４−フルオロブロモベンゼン６．７ｍｌ（０．０６１モル）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）５０ｍｌ，Ｎａ₂ＣＯ₃２．Ｉｇ（０．０２モル）及びＣＵ₂Ｂｒ₂５．７ｇ（０．０２モル）の混合物を、窒素雰囲気下、２００℃で７時間加熱した。反応を薄膜クロマトグラフィー（ＴＬＣ）でモニターした。更に４−フルオロブロモベンゼン３ｍｌを添加して、反応を５時間続けた。冷却後、反応混合物を、水７０ｍｌとエチレンジアミン１０ｍｌの混合物に注ぎ込んだ。酢酸エチルを添加した。この混合物をセライトでろ過して、銅塩を除去し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて、ｐＨが中性になるまで水で洗浄した後、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濃縮した。得られた油状物をシリカゲルのクロマトグラフィー（トルエン９０％／酢酸エチル１０％）で精製した。２ −メトキシエタノールから再結晶して、１−（４−フルオロフェニル）−２−［４−（メチルスルホニルフェニル）］インドール２．３ｇを得た。実験式：Ｃ₂₁Ｈ₁₆ＦＮＯ₂Ｓ融点：１８４℃ 実施例３２：１−ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イル−２−（４−メチルスルホニルフェニル）インドール式（Ｉ）：Ｒ＝ＣＨ₃；Ｙ₁＝Ｙ₂＝Ｙ₃＝Ｈ実施例２４で得た１−ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イル−２−（４−メチルスルホニルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール６．５ｇ、１０％Ｐｄ／Ｃ４．２ｇ及びメシチレン１０５ｍｌの混合物を８時間還流下で加熱した。次いで、温かい混合物をセライトでろ過した。ろ液を濃縮した。得られた固体を、エタノール、次いでイソプロピルエーテルで洗浄した。まず、シリカゲルのクロマトグラフィー（溶出液はＣＨ₂Ｃｌ₂９８％／酢酸エチル２％）で精製し、次に、２−メトキシエタノールから再結晶して、１−ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イル−２−（４−メチルスルホニルフェニル）インドール４．１ｇを得た。実験式：Ｃ₂₂Ｈ₁₇ＮＯ₄Ｓ融点：１８６℃ 実施例３３：１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）インドール式（Ｉ）：Ｒ＝ＣＨ₃；Ｙ₁＝Ｙ₂＝Ｙ₃＝Ｈ；実施例３０で得た１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール３ｇ、９８％２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）２．４ｇ及びエチルフェニルエーテル（フェネトール）２０ｍｌの混合物を、８０ ℃で１５時間加熱した。冷却後、不溶物を濾別した。ろ液をエーテルで希釈し、塩基性の水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。得られた褐色油状物を、シリカゲルのクロマトグラフィー（溶出液はＣＨ₂Ｃｌ₂）で精製して、１−（３，４−ジクロロフェニル）−２− （４−メタンスルホニルフェニル）インドール０．9gを得た。実験式：Ｃ₂₁Ｈ₁₅Ｃｌ₂ＮＯ₂Ｓ融点：２００℃ 実施例３４〜５４の化合物は、実施例３１、３２又は３３の方法を用いて製造した。実施例３４：１−（４−メチルフェニル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］インドール式（Ｉ）：Ｒ＝ＣＨ₃；Ｙ₁＝Ｙ₂＝Ｙ₃＝Ｈ；シリカゲルのクロマトグラフィー（溶出液はトルエン９５％／酢酸エチル５％）で精製。実験式：Ｃ₂₂Ｈ₁₉ＮＯ₂Ｓ融点：１８６℃ 実施例３５：１−フェニル−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］インドール式（Ｉ）：Ｒ＝ＣＨ₃；Ｙ₁＝Ｙ₂＝Ｙ₃＝Ｈ；シリカゲルのクロマトグラフィー（溶出液はトルエン９５％／酢酸エチル５％）で精製。実験式：Ｃ₂₁Ｈ₁₇ＮＯ₂Ｓ融点：１７５℃ 実施例３６：１−（４−クロロフェニル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］インドール式（Ｉ）：Ｒ＝ＣＨ₃；Ｙ₁＝Ｙ₂＝Ｙ₃＝Ｈ；３段階の連続的なシリカゲルのクロマトグラフィー（溶出液は、トルエン９０％／酢酸エチル１０％、次に、トルエン９５％／酢酸エチル５％、最後に、クロロホルム９５％／イソプロピルアミン５％）で精製した後、アセトニトリルから再結晶した。実験式：Ｃ₂₁Ｈ₁₆ＣｌＮＯ₂Ｓ融点：１７４℃ 実施例３７：５−（メチルスルホニル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−フェニルインドール式（Ｉ）：Ｒ＝ＣＨ₃；Ｙ₁＝５−ＳＯ₂ＣＨ₃；Ｙ₂＝Ｙ₃＝Ｈ；シリカゲルのクロマトグラフィー（溶出液はトルエン９５％／酢酸エチル５％）で精製。実験式：Ｃ₂₂Ｈ₁₉ＮＯ₄Ｓ融点：２３８℃ 実施例３８：１−（２−チエニル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］インドール式（Ｉ）：Ｒ＝ＣＨ₃；Ｙ₁＝Ｙ₂＝Ｙ₃＝Ｈ；シリカゲルのクロマトグラフィー（溶出液はトルエン８０％／酢酸エチル２０％）及び５倍容量のアセトニトリル中での結晶化により精製。実験式：Ｃ₁₉Ｈ₁₂ＮＯ₂Ｓ₂ 融点：１６８℃ 実施例３９：１−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）フェニル］−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］インドール式（Ｉ）：Ｒ＝ＣＨ₃；Ｙ₁＝Ｙ₂＝Ｙ₃＝Ｈ；２段階のシリカゲルのクロマトグラフィー（溶出液は、ＣＨ₂Ｃｌ₂９５％／アセトン５％、次に、ＣＨＣｌ₃９５％／イソプロピルアミン５％）で精製した後、アセトニトリルから再結晶した。実験式：Ｃ₂₄Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₂Ｓ融点：１４７℃ 実施例４０：３−メチル−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−フェニルインドール式（Ｉ）：Ｒ＝ＣＨ₃；Ｙ₁＝Ｙ₂＝Ｈ；Ｙ₃＝ＣＨ₃；実験式：Ｃ₂₂Ｈ₁₉ＮＯ₂Ｓ融点：２２４℃ 実施例４１：１−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）フェニル］−３−メチル−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］インドール式（Ｉ）：Ｒ＝ＣＨ₃；Ｙ₁＝Ｙ₂＝Ｈ；Ｙ₃＝ＣＨ₃；２段階の連続的なシリカゲルのクロマトグラフィー（溶出液は、ＣＨ₂Ｃｌ₂８０％／アセトン２０％、次に、ＣＨ₂Ｃｌ₂９５％／メタノール５％）で精製。実験式：Ｃ₂₅Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₂Ｓ融点：１９６℃ 実施例４２：５−メチル−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−フェニルインドール式（Ｉ）：Ｒ＝ＣＨ₃；Ｙ₁＝５−ＣＨ₃；Ｙ₂＝Ｙ₃＝Ｈ；シリカゲルのクロマトグラフィー（溶出液はトルエン９５％／酢酸エチル５％）で精製。２−メトキシエタノールから再結晶。実験式：Ｃ₂₂Ｈ₁₉ＮＯ₂Ｓ融点：１５２℃ 実施例４３：２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−（３−ピリジル）インドール式（Ｉ）：Ｒ＝ＣＨ₃；Ｙ₁＝Ｙ₂＝Ｙ₃＝Ｈ；シリカゲルのクロマトグラフィー（溶出液はＣＨ₂Ｃｌ₂）で精製。イソプロパノールから再結晶。実験式：Ｃ₂₀Ｈ₁₆ＮＯ₂Ｓ融点：１７１℃ 実施例４４：４，６−ジクロロ−１−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）フェニル］−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］インドール式（Ｉ）：Ｒ＝ＣＨ₃；Ｙ₁＝４−Ｃｌ；Ｙ₂＝６−Ｃｌ；Ｙ₃＝Ｈ；実験式：Ｃ₂₃Ｈ₂₀Ｃｌ₂Ｎ₂Ｏ₂Ｓ融点：１３８℃ 実施例４５：１−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）フェニル］−５−メチル−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］インドール式（Ｉ）：Ｒ＝ＣＨ₃；Ｙ₁＝５−ＣＨ₃；Ｙ₂＝Ｈ；Ｙ₃＝Ｈ；２段階の連続的なシリカゲルのクロマトグラフィー（溶出液は、ＣＨＣｌ₃９５％／メタノール５％と；ＣＨＣｌ₃９８％／メタノール２％）で精製。エタノールから再結晶。実験式：Ｃ₂₅Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₂Ｓ融点：１４８℃ 実施例４６：１−（５−ピリミジニル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］インドール式（Ｉ）：Ｒ＝ＣＨ₃；Ｙ₁＝Ｙ₂＝Ｙ₃＝Ｈ；Ａ＝５−ピリミジニル２段階のシリカゲルのクロマトグラフィー（溶出液は、ＣＨ₂Ｃｌ₂９５％／酢酸エチル５％と、ＣＨ₂Ｃｌ₂９０％／酢酸エチル１０％）で精製。２−メトキシエタノールから再結晶。実験式：Ｃ₁₉Ｈ₁₅Ｎ₃Ｏ₂Ｓ融点：２００℃ 実施例４７：１−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）］−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］インドール塩酸塩式（Ｉ）：Ｒ＝ＣＨ₃；Ｙ₁＝Ｙ₂＝Ｙ₃＝Ｈ；この塩基を、２段階の連続的なシリカゲルのクロマトグラフィー（溶出液は、ＣＨ₂Ｃｌ₂と、トルエン８０％／酢酸エチル２０％）で精製した。２−メトキシエタノールから再結晶。実験式：Ｃ₂₃Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ₂Ｓ；ＨＣｌ融点：２４４℃ 実施例４８：５−フルオロ−１−（４−フェニル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］インドール式（Ｉ）：Ｒ＝ＣＨ₃；Ｙ₁＝５−Ｆ；Ｙ₂＝Ｙ₃＝Ｈ；シリカゲルのクロマトグラフィー（溶出液はＣＨ₂Ｃｌ₂）で精製。アセトニトリルと、次いで２−メトキシエタノールから再結晶。実験式：Ｃ₂₁Ｈ₁₆ＦＮＯ₂Ｓ融点：２０３℃ 実施例４９：５−フルオロ−１−（３−ピリジニル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］インドール式（Ｉ）：Ｒ＝ＣＨ₃；Ｙ₁＝５−Ｆ；Ｙ₂＝Ｙ₃＝Ｈ；Ｘ₂＝Ｈ；Ａ＝３−ピリジニルシリカゲルのクロマトグラフィー（溶出液は、ＣＨ₂Ｃｌ₂９５％／酢酸エチル５％）で精製。イソプロパノールから再結晶。実験式：Ｃ₂₀Ｈ₁₅ＦＮ₂Ｏ₂Ｓ融点：１７９℃ 実施例５０：５−フルオロ−１−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）フェニル］−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］インドール式（Ｉ）：Ｒ＝ＣＨ₃；Ｙ₁＝５−Ｆ；Ｙ₂＝Ｙ₃＝Ｈ；２段階の連続的なシリカゲルのクロマトグラフィー（溶出液、ＣＨ₂Ｃｌ₂９５％／メタノール５％と、ＣＨＣｌ₃９５％／イソプロピルアミン５％）で精製。エタノールから再結晶。実験式：Ｃ₂₄Ｈ₂₃ＦＮ₂Ｏ₂Ｓ融点：１３５℃ 実施例５１：５−フルオロ−１−（６−メチル−３−ピリジニル）−２−［４− （メチルスルホニル）フェニル］インドール式（Ｉ）：Ｒ＝ＣＨ₃；Ｙ₁＝５−Ｆ；Ｙ₂＝Ｙ₃＝Ｈ；Ａ＝６−メチル−３−ピリジニル２段階の連続的なシリカゲルのクロマトグラフィー（溶出液は、ＣＨ₂Ｃｌ₂９５％／アセトン５％）で精製。２−メトキシエタノールから再結晶。実験式：Ｃ₂₁Ｈ₁₇ＦＮ₂Ｏ₂Ｓ融点：２１４℃ 実施例５２：１−（３−クロロフェニル］−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］インドール式（Ｉ）：Ｒ＝ＣＨ₃；Ｙ₁＝Ｙ₂＝Ｙ₃＝Ｈ；シリカゲルのクロマトグラフィー（溶出液は、トルエン９０％／酢酸エチル１０％）で精製。２−メトキシエタノールから再結晶。実験式：Ｃ₂₁Ｈ₁₆ＣｌＮＯ₂Ｓ融点：１９４℃ 実施例５３：５−ヒドロキシ−１−（フェニル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］インドール式（Ｉ）：Ｒ＝ＣＨ₃；Ｙ₁＝５−ＯＨ；Ｙ₂＝Ｙ₃＝Ｈ；シリカゲルのクロマトグラフィー（溶出液は、ＣＨ₂Ｃｌ₂９５％／イソプロピルアミン５％）で精製。実験式：Ｃ₂₁Ｈ₁₇ＮＯ₃Ｓ融点：２１１℃ 実施例５４：１−（４−メトキシフェニル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］インドール式（Ｉ）：Ｒ＝ＣＨ₃；Ｙ₁＝Ｙ₂＝Ｙ₃＝Ｈ；２−メトキシエタノールから再結晶。実験式：Ｃ₂₂Ｈ₁₈ＮＯ₃Ｓ融点：２０２℃ 実施例５５：４−（１−フェニル−２−インドーリル）ベンゼンスルホンアミド式（Ｉ）：Ｒ＝ＮＨ₂；Ｙ₁＝Ｙ₂＝Ｙ₃＝Ｈ；実施例３５で得た２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−フェニルインドール１６．６ｇ（０．０４８モル）及び無水ＴＨＦ２００ｍｌの溶液を０ ℃に冷却した後、メチルマグネシウムクロライドの３ＭＴＨＦ溶液２０ｍｌ（０．０６モル）を滴下した。温度を常温に回復させた。反応の３０分後、再び０℃に冷却して、トリブチルボランの１ＭＴＨＦ溶液７２ｍｌ（０．０７２モル）を滴下した。温度を常温に回復させた。反応の３０分後、混合物を還流下で１８時間加熱した。反応液を再び０℃に冷却して、酢酸ナトリウム２７．５ｇ、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸１８．９ｇ及び水１２０ｍｌの溶液を投入した。常温で３時間反応させて、デカンテーションをし、有機相を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ₃の飽和溶液、次にＮａＣｌの飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させて濃縮した。得られた化合物を、シリカゲルのクロマトグラフィー（溶出液は、ＣＨＣｌ₃９５％／イソプロピルアミン５％）で精製して、トルエンから再結晶し、４−（１−フェニル−２−インドーリル）ベンゼンスルホンアミド３．６ｇを得た。実験式：Ｃ₂₀Ｈ₁₆Ｎ₂Ｏ₂Ｓ融点：１７２℃ 薬理学ＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２酵素活性の阻害２ＵのＣＯＸ−１（雄羊の精嚢から採取し精製した酵素）又は１ＵのＣＯＸ−２（雌羊の胎盤から採取し精製した酵素）とともに、試験化合物を２５℃で１０分間、前培養した。反応培地にアラキドン酸（ＣＯＸ−１の場合は６μＭ、ＣＯＸ −２の場合は４μＭ）を添加して、２５℃で５分間、培養を行った。培養が終了すると、１Ｎ塩酸を添加して酵素反応を終わらせ、産出されたＰＧＥ２をＥＩＡで測定した。結果は、ＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２酵素活性の阻害割合として表したものであり、４つの測定値を平均して求めた平均値（±）標準偏差に対応する。毒性最初に行った毒性に関する調査から、実施例の化合物は、ラットが３００ｍｇ／ｋｇまでの用量を経口吸収しても、有害な作用を誘発しないことが分かった。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】平成１０年１０月１６日（１９９８．１０．１６）【補正内容】５−フルオロ−１−フェニル−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］インドール７．例えば炭酸ナトリウム等の塩基、及び、例えば銅塩等の金属触媒の存在下で、例えばＮ−メチルピロリドン等の有機溶剤中、１５０〜２２０℃の温度に加熱することにより、式（ＩＩ）で表される化合物：式中：Ｙ₁、Ｙ₂及びＹ₃は、請求項１に記載したものと同様であり、Ｒ’は、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基、又は、１〜６個の炭素原子を有するハロアルキル基を表す、を、式（ＩＩＩ）で表される化合物：Ａ−Ｘ式（ＩＩＩ）式中、Ａは、芳香環：ここでＸ₁及びＸ₂は、請求項１に記載したものと同様である、又は、フラン、ピリジン、ピリミジン若しくはチオフェンであるヘテロ環を表す、並びに、Ｘは、ハロゲン原子を表す、と反応させる、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表される化合物の製造方法であって、Ｒが−ＳＯ₂ＮＨ₂基を表す式（Ｉ）で表される化合物は、Ｒがメチル基を表す式（Ｉ）で表される化合物を、還流下、テトラヒドロフラン等の有機溶剤中、塩基及びトリアルキルボランと反応させた後、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸と反応させることにより、製造することができることを特徴とする製造方法。８．式（ＸＩ）で表される誘導体：式中、Ｙ₁、Ｙ₂、Ｙ₃、Ｒ及びＡは、請求項１に記載したものと同様である、を脱水素化する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表される化合物の製造方法であって、この脱水素化は、例えば１０％Ｐｄ／Ｃ等の触媒の存在下で、メシチレン等の有機溶剤中、常温〜２５０℃の温度で実施するか、又は、フェネトール等の溶剤の存在下で、例えばオルトクロラニル（ｏｒｔｈｏｃｈｌｏｒａｎｉｌ）若しくはＤＤＱ等のキノンを利用する方法によって実施することが可能であることを特徴とする製造方法。９．必要に応じて薬理学上許容される賦形剤、媒体又は担体中に配合された、薬理学上有効な量の、請求項１〜６のいずれか１項に記載した式（Ｉ）で表される化合物の少なくとも１つからなることを特徴とする医薬用組成物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 25/28 Ａ６１Ｐ 25/28 29/00 29/00 35/00 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１Ｃ０７Ｄ 401/04 Ｃ０７Ｄ 401/04 403/04 403/04 405/04 405/04 409/04 409/04 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ

Claims

【特許請求の範囲】１．一般式（Ｉ）で表されることを特徴とする１，２−ジアリールインドール誘導体：式中：Ｒは： −１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基、 −１〜６個の炭素原子を有する低級ハロアルキル基、又は、 −−ＮＨ₂基を表す；Ａは： −芳香環を表す：式中、Ｘ₁及びＸ₂は、独立して： −水素原子、 −ハロゲン原子、 −１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基、 −トリフルオロメチル基、 −（ＣＨ₂）_nＮＲ₁Ｒ₂基、ここで： −ｎは、０〜２の整数である、並びに、 −Ｒ₁及びＲ₂は、独立して、水素原子、若しくは、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基を表す、 −１〜６個の炭素原子を有する低級Ｏ−アルキル基、又は、 −ＳＯ₂Ｒ基、ここでＲは上述したものと同様である、を表すか、あるいは、Ｘ₁とＸ₂が一緒になってメチレンジオキシ基を形成する；Ａは、また、チオフェン、フラン、ピリジン又はピリミジンであるヘテロ環を表してもよい；Ｙ₁及びＹ₂は、独立して： −水素原子、 −ハロゲン原子、 −ＯＲ’基、ここでＲ’は、水素原子、若しくは、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基を表す、 −１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基、又は、 −ＳＯ₂Ｒ基、ここでＲは上述したものと同様である、を表す；並びにＹ₃は： −水素原子、又は、 −１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基を表す。２．Ｒは、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基、又は、ＮＨ₂基を表す；Ａは、芳香環を表す：式中、Ｘ₁及びＸ₂は、独立して： −水素原子、 −ハロゲン原子、 −１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基、 −１〜６個の炭素原子を有する低級Ｏ−アルキル基、又は、 −（ＣＨ₂）_nＮＲ₁Ｒ₂基、ここで： −ｎは、０若しくは１に等しい、並びに、 −Ｒ₁及びＲ₂は、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基を表す、を表すか；あるいは、Ｘ₁とＸ₂が一緒になってメチレンジオキシ基を形成する；Ａは、チオフェン、ピリジン又はピリミジンであるヘテロ環を表す；Ｙ₁及びＹ₂は、独立して： −水素原子、 −ハロゲン原子、 −ＯＨ基 −１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基、又は、 −ＳＯ₂Ｒ基、ここでＲは上述したものと同様である、を表す；並びにＹ₃は： −水素原子、又は、 −１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基を表す請求項１記載の、式（Ｉ）で表される誘導体。３．Ｒは、メチル基又はＮＨ₂基を表す請求項１又は２記載の誘導体。４．Ｘ₁は、水素原子、ハロゲン原子、メチル基又はＮ（ＣＨ₃）₂基を表し、Ｘ₂は、水素原子を表す請求項１〜３のいずれか１項に記載の誘導体。５．Ｙ₁は、水素原子又はフッ素原子を表し、Ｙ₂は、水素原子を表す請求項１〜４のいずれか１項に記載の誘導体。６．以下の化合物から選択される請求項１記載の誘導体：１−（４−フルオロフェニル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］インドール１−（４−クロロフェニル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］インドール１−（４−メチルフェニル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］インドール１−フェニル−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］インドール４−（１−フェニル−２−インドーリル）ベンゼンスルホンアミド１−（４−ジメチルアミノフェニル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］インドール５−フルオロ−１−フェニル−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］インドール７．例えば炭酸ナトリウム等の塩基、及び、例えば銅塩等の金属触媒の存在下で、例えばＮ−メチルピロリドン等の有機溶剤中、１５０〜２２０℃の温度に加熱することにより、式（ＩＩ）で表される化合物：式中：Ｙ₁、Ｙ₂及びＹ₃は、請求項１に記載したものと同様であり、Ｒ’は、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基、又は、１〜６個の炭素原子を有するハロアルキル基を表す、を、式（IＩＩ）で表される化合物：Ａ−Ｘ式（ＩＩＩ）式中、Ａは、芳香環：ここでＸ₁及びＸ₂は、請求項１に記載したものと同様である、又は、ピリジン、ピリミジン若しくはチオフェンであるヘテロ環を表す、並びに、Ｘは、ハロゲン原子を表す、と反応させる、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表される化合物の製造方法であって、Ｒが−ＳＯ₂ＮＨ₂基を表す式（Ｉ）で表される化合物は、Ｒがメチル基を表す式（Ｉ）で表される化合物を、還流下、テトラヒドロフラン等の有機溶剤中、塩基及びトリアルキルボランと反応させた後、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸と反応させることにより、製造することができることを特徴とする製造方法。８．式（ＸＩ）で表される誘導体：式中、Ｙ₁、Ｙ₂、Ｙ₃、Ｒ及びＡは、請求項１に記載したものと同様である、を脱水素化するる、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表される化合物の製造方法であって、この脱水素化は、例えば１０％Ｐｄ／Ｃ等の触媒の存在下で、メシチレン等の有機溶剤中、常温〜２５０℃の温度で実施するか、又は、フェネトール等の溶剤の存在下で、例えばオルトクロラニル（ｏｒｔｈｏｃｈｌｏｒａｎｉｌ）若しくはＤＤＱ等のキノンを利用する方法によって実施することが可能であることを特徴とす製造方法。９．必要に応じて薬理学上許容される賦形剤、媒体又は担体中に配合された、薬理学上有効な量の、請求項１〜６のいずれか１項に記載した式（Ｉ）で表される化合物の少なくとも１つからなることを特徴とする医薬用組成物。１０．必要に応じて薬理学上許容される賦形剤、媒体又は担体中に配合された、薬理学上有効な量の、請求項１〜６のいずれか１項に記載した式（Ｉ）で表される化合物を含有することを特徴とする、抗炎症作用及び鎮痛作用を有する医薬用組成物。１１．薬理学上許容される賦形剤、媒体又は担体中に配合された、薬理学上有効な量の、請求項１〜６のいずれか１項に記載した式（Ｉ）で表される化合物を含有することを特徴とする、癌、特に腺癌の防止、神経変性病、特にアルツハイマー病の防止、卒中及び癲癲の防止、並びに、早産の防止に有用な医薬用組成物。１２．１ｍｇ〜１０００ｍｇの用量を含有するゼラチンカプセル若しくは錠剤の形態、又は、０．１ｍｇ〜５００ｍｇの用量を含有する注射用製剤の形態をとる請求項９、１０又は１１記載の医薬用組成物。