JP2002504547A - 新規複素環ジアリールメチレン誘導体、その調製方法及び治療におけるその使用 - Google Patents

新規複素環ジアリールメチレン誘導体、その調製方法及び治療におけるその使用

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JP2002504547A JP2000533421A JP2000533421A JP2002504547A JP 2002504547 A JP2002504547 A JP 2002504547A JP 2000533421 A JP2000533421 A JP 2000533421A JP 2000533421 A JP2000533421 A JP 2000533421A JP 2002504547 A JP2002504547 A JP 2002504547A
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エリック・ニコライ
ジャン−マリー・トウロン
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ラボラトワール ユプサ
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式： 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、新規生成物としての下記一般式（Ｉ）の複素環ジアリールメチレン誘
導体、及び、その付加塩、特に医薬上許容される付加塩に関する。
【０００２】 アラキドン酸生体内変換経路のひとつであるシクロオキシゲナーゼ経路は、アラ
キドン酸をＰＧＧ２、そしてＰＧＨ２に変換することを可能にする。シクロオキ
シゲナーゼのクローニング及びシークエンシングによる最近の研究で、数種中に
、特にヒト中に、２つのイソ酵素、すなわち、シクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯ
Ｘ−１）及びシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）の存在が明らかになった
。前者は、組織の大部分中に発現する構造性の酵素であって、一方、後者は脳等
の少数の組織に発現するものであるが、多くの生成物、特にサイトカイン及び炎
症性反応の間に生成される中間体により、多数の組織で誘導されうる。各々の酵
素は、異なる役割を有し、ＣＯＸ−１又はＣＯＸ−２の阻害は、同一の結果を生
じない。ＣＯＸ−１阻害は、恒常性に寄与するプロスタグラジンの減少を起こし
、副作用が生じうる。ＣＯＸ−２阻害は、炎症状態において生成されるプロスタ
グラジンの減少を起こす。すなわち、ＣＯＸ−２の選択的阻害は、許容性のよい
抗炎症を可能にする。
【０００３】 本発明の化合物は、この選択的阻害を得ることを可能にする。当該化合物は、特
に胃に対し著しく許容性が良い一方で、抗炎症性及び鎮痛性を有する限り、当然
に特に有用な薬理学特性を有する。それらは、特に炎症症状の治療及び痛みの治
療に適用される。
【０００４】 それらの使用例として、関節炎の治療、特にリュウマチ関節炎、脊椎炎、痛風関
節炎、骨関節炎、若年関節炎、自己免疫疾患及びエリテマトーデスが挙げられる
。それらは、気管支喘息、月経困難症、腱炎、滑液膿炎や、乾鮮、湿疹、火傷及
び皮膚炎等の皮膚の炎症に対する治療にも適用される。それらは、胃腸の炎症、
クローン病、胃炎、潰瘍性大腸炎の治療、癌、特に結腸線癌の予防、神経抑制性
障害、特にアルツハイマー病の予防、大脳乏血及び癲癇の予防、及び、早産の予
防にも使用される。
【０００５】 それらは、その鎮痛性作用により、ある痛みの症状、特に筋肉痛、関節痛又は神
経痛の治療、歯痛、帯状疱疹及び片頭痛の治療、リュウマチ病の治療及び癌性の
痛みの治療、並びに、感染及び熱状態の補足的な治療に使用されうるものにもな
る。
【０００６】 本発明は、さらに上記生成物の調製方法及び治療におけるその適用に関する。 上記複素環ジアリールメチレン誘導体は、式（Ｉ）によって特徴付けられる：
【０００７】
【化９】
【０００８】 式中： Ｒは： −炭素数１〜６の低級アルキル基 −炭素数１〜６の低級ハロアルキル基 −ＮＨ２基 を表し、 Ｘ１及びＸ２は、独立して： −水素原子 −ハロゲン原子 −炭素数１〜６の低級アルキル基 −炭素数１〜６の低級Ｏ−アルキル基 −トリフルオロメチル基 を表すか、又は、一緒になって１つのメチレンジオキシ基を形成し、 Ａは： −ＣＨ２基 −窒素原子 −硫黄原子 を表し、
【０００９】 Ｂは、 −ＣＨ２基 −ＣＨ−Ｒ′基（式中、Ｒ′は、炭素数１〜６の低級アルキル基を表す） −Ｃ＝Ｓ基 −Ａが窒素原子を表す場合と、ＡＢ間の結合が二重結合である場合、Ｃ−Φ基（
式中、Φは芳香族環を表す）、 を表し、 Ｄは： −Ａがヘテロ原子を表す場合、酸素原子 −硫黄原子 −Ｎ−Ｒ″基（式中、Ｒ″は： −水素原子 −炭素数１〜６の低級アルキル基 −アリル基 −Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基 −（ＣＨ２）ｎ−Ｙ基（式中、ｎは１〜４の整数であり、ＹはＯＨ又はＣＯＯＲ
'''基（式中、Ｒ'''基は水素原子又は炭素数１〜６の低級アルキル基）を表す）
−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ基（式中、ｍは０〜４の整数、Ａｒは無置換又は１〜３の
ハロゲン原子若しくは１〜３の炭素数１〜６の低級アルキル基で置換されたフェ
ニル基） を表す。
【００１０】 上記式（Ｉ）の誘導体は、付加塩、特に医薬上許容される付加塩の形態でありう
る。
【００１１】 本記載及び請求項において、低級アルキル基は、炭素数１〜６の直鎖又は分鎖炭
化水素鎖を意味するものと解される。低級アルキル基は、例えば、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチ
ル、イソペンチル、ヘキシル又はイソヘキシル基である。 Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基は、飽和環状炭化水素基、好ましくは、シクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル基を
意味するものと解される。 ハロゲンは、塩素、臭素、ヨウ素又はフッ素原子を意味するものと解される。 低級ハロアルキル基は、１〜７の水素原子が１〜７のハロゲン原子で置換された
炭素数１〜６のアルキル基を意味するものと解される。低級ハロアルキル基は、
例えば、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、ペンタフ
ルオロエチル基、２，２−ジフルオロ３，３，３−トリフルオロプロピル基、ヘ
プタフルオロプロピル基、又は、クロロメチル若しくはブロモメチル基である。
芳香族環は、５〜６の炭素原子又はヘテロ原子を有する芳香族環を意味するもの
と解される。芳香族環は、例えば、フェニル基、ピリジル基、チエニル基、フラ
ニル基又はピリミジル環である。
【００１２】 好ましくは、本発明の誘導体は、上記式（Ｉ）の誘導体であり、 式中： Ｒは： −メチル基 −ＮＨ２基 を表し、 Ｘ１及びＸ２は、独立して： −水素原子 −ハロゲン原子 −炭素数１〜６の低級アルキル基 −炭素数１〜６の低級Ｏ−アルキル基 Ａは： −ＣＨ２基 −窒素原子 −硫黄原子 を表し、
【００１３】 Ｂは、 −ＣＨ２基 −ＣＨ−Ｒ′基（式中、Ｒ′は炭素数１〜６の低級アルキル基を表す） −Ｃ＝Ｓ基 −Ａが窒素原子を表す場合と、ＡＢ間の結合が二重結合である場合、Ｃ−Φ基（
式中、Φはフェニル基を表す） を表し、 Ｄは： −Ａが窒素原子を表す場合、酸素原子 −硫黄原子 −Ｎ−Ｒ″基（式中、Ｒ″は： −水素原子 −炭素数１〜６の低級アルキル基 −アリル基 −Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基 −（ＣＨ２）ｎ−Ｙ基（式中、ｎは１〜４の整数であり、ＹはＯＨ又はＣＯＯＲ
'''基（式中、Ｒ'''基は水素原子又は炭素数１〜６の低級アルキル基）を表す）
−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ基（式中、ｍは０〜４の整数、Ａｒは無置換又は１つのハ
ロゲン原子若しくは１つの炭素数１〜６の低級アルキル基で置換されたフェニル
基を表す）。
【００１４】 好ましくは、本発明の文脈においては、式（Ｉ）の化合物は以下の条件の少なく
とも１つを満たして使用される： −Ｒは、メチル基又は−ＮＨ２基 −Ｘ１は塩素原子であり、Ｘ２は水素原子又は塩素原子 −Ａ及びＢは、それぞれＣＨ２基であり −Ｄは、硫黄原子、又は、Ｎ−ＣＨ３基、Ｎ−Ｃ２Ｈ５基、Ｎ−（３−Ｃｌベン
ジル）基である。
【００１５】 本発明の特に好ましい化合物は、以下の化合物から選択されるものである： （Ｚ）−３−［１−（４−クロロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）
フェニル］メチレン］ジヒドロ−２（３Ｈ）−チオフェノン
【００１６】
【化１０】
【００１７】 （Ｚ）−３−［１−（４−クロロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）
フェニル］メチレン］−１−エチル−ピロリジン−２−オン
【００１８】
【化１１】
【００１９】 （Ｚ）−３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［４−（メチルスルホ
ニル）フェニル］メチレン］−１−メチル−ピロリジン−２−オン
【００２０】
【化１２】
【００２１】 （Ｚ）−４−［（３，４−ジクロロフェニル）−（１−メチル−２−オキソ−ピ
ロリジン−３−イリデン）メチル］−ベンセンスルホンアミド
【００２２】
【化１３】
【００２３】 （Ｚ）−３−［１−（４−クロロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）
フェニル］メチレン］−１−（３−クロロフェニルメチル）−ピロリジン−２−
オン
【００２４】
【化１４】
【００２５】 本発明では、式（Ｉ）の化合物は、以下の様に合成できる： ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン又はジクロロメタン等の溶媒中、ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカリウム又は水素化ナトリウム等の塩基の存在下で、又は、チ
タニウムテトラクロライド及びピリジンの存在下で、式（ＩＩ）
【００２６】
【化１５】
【００２７】 （式中、Ｘ１及びＸ２は上記で定義されるものであり、ｎは０又は２である、Ｒ １ は炭素数１〜６の低級アルキル基、炭素数１〜６の低級ハロアルキル基であり
、ｎ＝２の場合は、ＮＨ−ｔｅｒｔ−ブチル基であってよい） で表されるベンゾフェノン（既知の化合物であり、特許出願ＷＯ９７／３７９８
４でその調製法が見いだされうる）を、式（ＩＩＩ）
【００２８】
【化１６】
【００２９】 （式中、Ａ、Ｂ、Ｄは上記で定義したものである） で表される化合物に縮合して、 直接、式（ＩＶ）の誘導体、
【００３０】
【化１７】
【００３１】 （式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１及びｎは上記で定義したものである）、
とするか、又は、式（Ｖ）の誘導体
【００３２】
【化１８】
【００３３】 （式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１及びｎは上記で定義したものである） として、この場合、酢酸中の硫酸やジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸等の脱
水剤で処理して、式（ＩＶ）の誘導体とする。 式（ＩＶ）又は式（Ｖ）の誘導体が、ｎが０であり、Ｒ１が低級アルキル基又は
低級ハロアルキル基である場合、過酸、例えばメタクロロ過安息香酸等の酸化剤
を用いて、ｎ＝２である相当する式の誘導体に変換できる。式（Ｖ）の誘導体の
場合は、上記酸化を脱水前又は後で実行できる。ｎ＝２であり、Ｒ１がＮＨ−ｔ
ｅｒｔ−ブチル基である式（ＩＶ）の誘導体は、例えばトルエン等の溶媒中、ｐ
−トルエンスルホン酸の存在下で還流下加熱して、Ｒ１がＮＨ２基である式（Ｉ
）に相当する誘導体に変換できる。 Ａ及びＢがＣＨ２基であり、Ｄが硫黄原子である式（Ｉ）の誘導体は、式（ＶＩ
）
【００３４】
【化１９】
【００３５】 （式中、Ｒ、Ｘ１及びＸ２は上記定義したものであり、Ｒ２は炭素数１〜６の低
級アルキル基であり、その調製は、特許出願ＷＯ９７／３７９８４及びＦＲ９６
．１２２３４で記載されている） の３，３−ジアリール２−（２−ヒドロキシエチル）−２−プロペン酸アルキル
誘導体から、該アルコールエステルをジイソプロピルアゾジカルボキシレート、
トリフェニルフォスフィン及びチオール酢酸で処理して、酸溶媒中で環化するミ
ツノブ反応により、調製できる。
【００３６】 式（ＩＩＩ）の複素環がピロリジノン環である場合、ＤがＮＨ基である式（Ｉ）
の誘導体は、式（ＩＩＩ）の誘導体としてＮ−トリフェニルメチル−ピロリジン
−２−オンを使用し、形成した式（Ｖ）の誘導体をジクロロメタン中のトリフル
オロ酢酸で脱水することからなる方法で得ることが好ましく、トリフェニルメタ
ン又はトリチル保護基を酸の作用で除去すれば、ＤがＮＨ基を表す式（Ｉ）又は
式（ＩＶ）の誘導体を直接得ることができる。 この式（Ｉ）又は式（ＩＶ）の誘導体
【００３７】
【化２０】
【００３８】 （式中、Ａ、Ｂ及びＤがそれぞれＣＨ２、ＣＨ２及びＮＨである） は、ＤがＮ−Ｒ″基で、Ｒ″が上記定義したものである相当する式の誘導体を調
製するのに使用でき、ＮＨ基の置換は、テトラブチルアンモニウムブロマイド及
び微砕水酸化カリウムの存在下、ハロ−Ｒ″基又はアクリル誘導体の作用による
相間移動反応によって行われる。
【００３９】 Ｚ及びＥ異性体混合物は、一般に式（ＩＩ）及び式（ＩＩＩ）の化合物の縮合反
応より得られる。 これらの２つの異性体は、混合物又は塩混合物の分別再結晶、又は、クロマトグ
ラフィー等、当業者に知られているその他の分離方法によって分離できる。 式（Ｉ）の化合物の付加塩は、特に酸基を有するものは、既知の方法に従った塩
基やアミノ酸と上記化合物との反応により得られる。使用できる塩基として、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム又はナトリウム、重炭酸ナトリ
ウム又はカリウムを挙げることができ、アミノ酸として、例えばリシンが挙げら
れる。
【００４０】 上記式（Ｉ）の化合物及びその付加塩は、特に医薬上許容される付加塩は、シク
ロオキシゲナーゼ−２阻害剤であり、優れた許容性、特に胃での許容性と共に非
常に良好な抗炎症作用と鎮痛作用を有する。 最も高い活性を有する化合物は、一般に、ＳＯ２Ｒ基を有するフェニル基につい
てＣ＝Ｏ基がトランス位にある式のものである。 これらの特性は治療上その適用を正当なものとし、本発明は、薬品として、上記
式（Ｉ）で定義される生成物、及び、その付加塩、特に医薬上許容される付加塩
に関する。
【００４１】 すなわち、本発明は、医薬上許容される補形剤、賦形剤又は担体に配合された、
少なくとも１つの上記定義した式（Ｉ）の化合物又は医薬上許容される付加塩を
、医薬上の有効量で含有することを特徴とする医薬組成物である。 これらの組成物は、口内、腸内、非経口、上皮、目、鼻、耳を経由して投与する
ことができる。 これらの組成物は固体又は液体でも良く、例えば、単錠剤又は被覆錠剤、ゼラチ
ンカプセル、顆粒、座薬、注入可能な調製物、経口系、点眼薬、エアゾール及び
スプレー並びに点耳薬等一般にヒトの薬品に使用されうる医薬形態でよい。それ
らは通例の方法で調製される。少なくとも１つの上記定義した式（Ｉ）の化合物
や医薬上許容される付加塩を医薬上の有効量からなる活性成分は、タルク、アラ
ビアゴム、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ポリビドン、セ
ルロース誘導体、ココアバター、半合成グリセリン、水性若しくは非水性賦形剤
、動物若しくは植物由来脂肪、グリコール、様々な湿潤剤、分散剤若しくは乳化
剤、シリコーンゲル、ある種の重合体若しくは共重合体、保存料、調香剤、着色
剤等の医薬組成物中に通常採用される補形剤とともに封入できる。
【００４２】 本発明は、特に炎症症状や痛みに対する好ましい治療法として使用されうる抗炎
症又は鎮静作用を有する医薬組成物であって、医薬上許容される補形剤、賦形剤
又は担体に配合された、少なくとも１つの上記式（Ｉ）の化合物又は医薬上許容
される付加塩を、医薬上の有効量で含有することを特徴とする上記医薬組成物も
包含する。 ある実施形態において、特に抗炎症及び鎮静作用を有する医薬組成物を様々な炎
症及び痛みに対する好ましい治療として使用しうるものとして調製される。 本発明は、癌、特に結腸腺癌の予防、神経抑制性病、特にアルツハイマー病の予
防、大脳乏血及び癲癇の予防、並びに、早産の予防にも有用な医薬組成物にも関
する。
【００４３】 １つの実施形態として、組成物を、１包１ｍｇ〜１０００ｍｇを含有するゼラチ
ンカプセル若しくは錠剤、又は、１包０．１ｍｇ〜５００ｍｇを含有する注入用
調剤として調合する。座薬、軟膏、クリーム、ジェル、エアゾール調製物、経皮
調製物若しくは絆創膏として調合した組成物も使用可能である。 本発明は、少なくとも１つの上記定義した式（Ｉ）の化合物、又は医薬上許容さ
れる付加塩を医薬上有効な量で哺乳類に投与することを特徴とする哺乳類に対す
る治療方法も包含する。本治療方法の１つの形態として、式（Ｉ）の化合物を、
それ自体又は医薬上許容される補形剤とともに、経口投与としては１包１ｍｇ〜
１０００ｍｇを含有するゼラチンカプセル若しくは錠剤、１包０．１ｍｇ〜５０
０ｍｇを含有する注入用調剤、又は、座薬、軟膏、クリーム、ジェル、エアゾー
ル調製物として調合される。
【００４４】 本方法により、炎症症状及び痛みに対する好ましい治療方法が提供される。 ヒト及び動物の治療において、式（Ｉ）の化合物及びその塩は、それ自体又は生
理学的に許容される補形剤とともに、何かしらの形態、特に、ゼラチンカプセル
又は錠剤の形態で経口で、又は、注入可能な溶液の形態で非経口で投与されうる
。座薬、軟膏、クリーム、ジェル又はエアゾール調製物等その他の投与形態を考
えても良い。 記載の最後に挙げた薬理学試験から明らかなように、本発明の組成物は、ヒトの
治療、上記症状に、経口投与としては１包１ｍｇ〜１０００ｍｇを含有する錠剤
若しくはゼラチンカプセル、又は、非経口で１包０．１ｍｇ〜５００ｍｇを含有
する注入用調剤を、平均体重６０〜７０ｋｇの大人に対し、１回又は複数回の１
日投与単位で投与できる。 動物の治療においては、１日の投与量を１ｋｇあたり平均０．１ｍｇ〜１００ｍ
ｇで使用できる。
【００４５】 本発明の特徴及び利点は、さらに以下の実施例を読むことにより、より明確に理
解されるが、本発明は記述により制限されるものでない。 実施例１：３−［（４−クロロフェニル）−ヒドロキシ−［４−（メチルチオ）
フェニル］メチル］−１−メチル−ピロリジン−２−オン 式（Ｖ）：Ｘ１＝４−Ｃｌ，Ｒ１＝ＣＨ３，ｎ＝０，Ａ−Ｂ＝−ＣＨ２−ＣＨ２ −，Ｄ＝Ｎ−ＣＨ３
【００４６】 ２６．９ｇ（０．２２８モル、３当量）カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを、スタ
ーラーで攪拌しながら、３６．６ｍｌ（０．３８モル、５当量）Ｎ−メチルピロ
リジン−２−オンへ分けて添加した。各々の添加に伴い発熱効果が生じ、赤〜ピ
ンク色の外観となった。添加を完了したら、攪拌を２０分続け、反応溶媒を冷却
して、０℃とした。２０ｇ（０．０７６モル）４−クロロ−４′−メチルチオベ
ンゾフェノンを分けて添加した。反応溶液を室温で２時間攪拌して、氷で加水分
解した。ｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した後、有機相を水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をイソプロピルエーテルに入れ、２４．７
ｇの３−［（４−クロロフェニル）−ヒドロキシ−［４−（メチルチオ）フェニ
ル］メチル］−１−メチル−ピロリジン−２−オンを、融点ＭＰｔ＝１２０℃の
白色結晶として得た。
【００４７】 同様の方法に従い、式中、Ａ−ＢがＣＨ２−ＣＨ２を表す式（Ｖ）の以下の化合
物を得た。
【００４８】
【表１】
【００４９】 実施例１２：３−［（４−クロロフェニル）−ヒドロキシ−［４−（メチルチオ
）フェニル］メチル］−１−シクロヘキシル−ピロリジン−２−オン 式（Ｖ）：Ｘ１＝４−Ｃｌ，Ｒ１＝ＣＨ３，ｎ＝０，Ａ−Ｂ＝−ＣＨ２−ＣＨ２ −，Ｄ＝Ｎ−シクロヘキシル ３１．６ｇ（０．１９モル）Ｎ−シクロヘキシル−ピロリジン−２−オン及び２
０ｍｌ無水ジメチルホルムアミドを４つ口フラスコに入れ、スターラーで攪拌し
た。１１．２ｇ（０．０９５モル、２．５当量）カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
を、分割して室温で添加した。各添加の際、発熱効果が生じ、紫色となった。 ３０分攪拌を続け、反応溶媒を１０℃に冷却して、１０ｇ（０．０３８モル）４
−クロロ−４’−メチルチオベンゾフェノンで分けて処理した。 添加が完了したら、温度を室温に上げ、攪拌を２時間続ける。反応溶液を氷で加
水分解し、ｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し濃縮して油状残渣物を得、シリカゲルカラム（溶出液、酢酸
エチル／シクロヘキサン、２／８）で精製した。１５．５ｇの３−［（４−クロ
ロフェニル）−ヒドロキシ−［４−（メチルチオ）フェニル］メチル］−１−シ
クロヘキシル−ピロリジン−２−オンをオレンジ色油状物として得た。
【００５０】 実施例１３：３−［（４−クロロフェニル）−ヒドロキシ−［４−（メチルチオ
）フェニル］−メチル］−１−トリフェニルメチル−ピロリジン−２−オン 式（Ｖ）：Ｘ１＝４−Ｃｌ，Ｒ１＝ＣＨ３，ｎ＝０，Ａ−Ｂ＝−ＣＨ２−ＣＨ２ −，Ｄ＝Ｎ−トリチル又はＮ−トリフェニルメチル １０．３ｇ（０．０３１４モル）Ｎ−トリフェニルメチルピロリジン−２−オン
及び２．０６ｇ（０．００７８５モル）４−クロロ−４’−メチルチオベンゾフ
ェノンより、ジメチルホルムアミドをテトラヒドロフランに替える以外は実施例
１２に従い、シリカカラム（溶出液 ＣＨ２Ｃｌ２）で精製した後、２．８ｇの
３−［（４−クロロフェニル）−ヒドロキシ−［４−（メチルチオ）フェニル］
−メチル］−１−トリフェニルメチル−ピロリジン−２−オンを黄色オレンジ油
状物として得、それをそのまま以下で使用した。 同様の方法に従い、式中、Ａ−ＢがＣＨ２−ＣＨ２を表す式（Ｖ）の以下の化合
物を得た。
【００５１】
【表２】
【００５２】 実施例２２：３−［（４−クロロフェニル）−ヒドロキシ−［４−（メチルチオ
）フェニル］メチル］−１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン−２−オン
式（Ｖ）：Ｘ１＝４−Ｃｌ，Ｒ１＝ＣＨ３，ｎ＝０，Ａ−Ｂ＝−ＣＨ２−ＣＨ２ −，Ｄ＝Ｎ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ ６．５ｇ（０．０５モル）Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−２−オン
を１００ｍｌテトラヒドロフランに溶解させ、３つ口フラスコに入れてスターラ
ーで攪拌させ、２．０ｇ（０．０５モル）ＮａＨ（６０％）で処理した。得られ
た非常に濃い反応溶液を３０分間攪拌し、続いて３．６ｇ（０．０３モル）カリ
ウムｔｅｒｔ−ブトキシドを添加した。徐々に溶解していくことが観察された。
１５分間５０℃で溶液を加温して、１５℃に冷却した。２．６ｇの４−クロロ−
４’−メチルチオベンゾフェノンを分けて添加した。室温で１晩置いた後、反応
溶液を氷で加水分解し、１０ｍｌ濃塩酸で酸性化し、デカンテーションした。水
相をｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機相を合わせて水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣物をペンタンに入れ、エーテル
で洗浄した。１．２８ｇの３−［（４−クロロフェニル）−ヒドロキシ−［４−
（メチルチオ）フェニル］メチル］−１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジ
ン−２−オンを、融点１４１℃のベージュ色固体として得た。
【００５３】 実施例２３：３−［（４−クロロフェニル）−ヒドロキシ−［４−（メチルした
ホニル）フェニル］メチル］−１−メチル−ピロリジン−２−オン 式（Ｖ）：Ｘ１＝４−Ｃｌ，Ｒ１＝ＣＨ３，ｎ＝２，Ａ−Ｂ＝−ＣＨ２−ＣＨ２ −，Ｄ＝Ｎ−ＣＨ３ ５．５ｇ（０．０１５モル）３−［（４−クロロフェニル）−ヒドロキシ−［（
４−メチルチオ）フェニル］メチル］−１−メチル−ピロリジン−２−オンを６
０ｍｌジクロロメタン溶液中に入れ、０〜５℃で冷却して、７．５ｇ（０．０３
モル、２当量）の７０％ｍ−クロロ過安息香酸の４０ｍｌジクロロメタン溶液を
滴下して処理した。 ２時間後、溶液を１０％重炭酸ナトリウム溶液、そして水で洗浄して、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。濃縮後、６．１ｇの３−［（４−クロロフェニル）−ヒド
ロキシ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル］−１−メチル−ピロリ
ジン−２−オンを白色泡状物として得た。 同様の方法に従い、式中、Ａ−ＢがＣＨ２−ＣＨ２を表す式（Ｖ）の以下の化合
物を得た。
【００５４】
【表３】
【００５５】 実施例２８：３−［１−（４−クロロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニ
ル）フェニル］メチレン］−１−メチル−ピロリジン−２−オン 式（Ｉ）：Ｘ１＝４−Ｃｌ，Ｒ１＝ＣＨ３，Ａ−Ｂ＝−ＣＨ２−ＣＨ２−，Ｄ＝
Ｎ−ＣＨ３ ６．７ｇ（０．０１７モル）３−［（４−クロロフェニル）−ヒドロキシ−［４
−（メチルスルホニル）フェニル］メチル］−１−メチル−ピロリジン−２−オ
ンを１５ｍｌ酢酸に溶解させた。０．２５ｍｌ硫酸を添加して、溶液を２時間３
０分８０℃で加熱した。冷却後、溶媒を氷に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。
有機相を１０％重炭酸ナトリウム溶液、そして水で洗浄して、硫酸マグネシウム
で乾燥した。濃縮後、６ｇ異性体の混合物を得て、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出液 ジクロロメタン／アセトン−９／１）で分離した。 イソプロパノールより再結晶して、２．７ｇの（Ｚ）−３−［１−（４−クロロ
フェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−メチレン］−１−メ
チル−ピロリジン−２−オンを融点１９４〜１９５℃の白色固体として得て、１
．７ｇの（Ｅ）−３−［１−（４−クロロフェニル）−１−［４−（メチルスル
ホニル）フェニル］メチレン］−１−メチル−ピロリジン−２−オンを融点１９
２〜１９３℃の白色固体として得た。 同様の方法に従い、式中、Ａ−ＢがＣＨ２−ＣＨ２を表す式（Ｉ）の以下の化合
物を得た。
【００５６】
【表４】
【００５７】 実施例３４：３−［１−（４−フルオロフェニル）−１−［４−（メチルチオ）
フェニル］メチレン］−１−メチル−ピロリジン−２−オン 式（ＩＶ）：Ｘ１＝４−Ｆ，Ｒ１＝ＣＨ３，ｎ＝０，Ａ−Ｂ＝−ＣＨ２−ＣＨ２ −，Ｄ＝Ｎ−ＣＨ３ １１．８ｇの３−［（４−フルオロフェニル）−ヒドロキシ−［４−（メチルチ
オ）フェニル］メチル］−１−メチル−ピロリジン−２−オンを１５０ｍｌジク
ロロメタンに溶解させ、６．２ｍｌ（２．５当量）トリフルオロ酢酸を滴下し、
処理した。反応で発熱した。１時間室温にした後、溶液を１０％重炭酸ナトリウ
ム溶液、そして水で洗浄して、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィー（溶出液、ジクロロメタン／アセトン、９／１）で精製した。茶色油状物
として、４．８６ｇの３−［１−（４−フルオロフェニル）−１−［４−（メチ
ルチオ）フェニル］メチレン］−１−メチル−ピロリジン−２−オンの異性体混
合物を得た。 同様の方法に従い、式中、Ａ−ＢがＣＨ２−ＣＨ２を表す式（ＩＶ）の以下の化
合物を得た。
【００５８】
【表５】
【００５９】 実施例４９：［３−［１−（４−クロロフェニル）−１−［４−（メチルチオ）
フェニル］メチレン］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］酢酸エチル 式（ＩＶ）：Ｘ１＝４−Ｃｌ，Ｒ１＝ＣＨ３，ｎ＝０，Ａ−Ｂ＝−ＣＨ２−ＣＨ ２ −，Ｄ＝Ｎ−ＣＨ２ＣＯＯＥｔ ３．５ｇ（０．０１０６モル）の３−［１−（４−クロロフェニル）−１−［４
−（メチルチオ）フェニル］メチレン］−ピロリジン−２−オンを１５０ｍｌト
ルエンに懸濁して置く。０．７ｇテトラブチルアンモニウムブロマイド（０．２
当量）、０．６ｇ（１当量）微砕水酸化カリウム、及び、１．２ｍｌブロモ酢酸
エチルを室温で添加し、溶液を１５時間攪拌した。 水で洗浄した後、トルエンを濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶
出液、酢酸エチル／シクロヘキサン−５／５）で精製し、黄色油状物として、３
．５ｇの［３−［１−（４−クロロフェニル）−１−［４−（メチルチオ）フェ
ニル］メチレン］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］酢酸エチルを得、以下
そのまま使用した。
【００６０】 実施例５０：３−［３−［１−（４−クロロフェニル）−１−［４−（メチルチ
オ）フェニル］メチレン］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］プロピオン酸
エチル 式（ＩＶ）：Ｘ１＝４−Ｃｌ，Ｒ１＝ＣＨ３，ｎ＝０，Ａ−Ｂ＝−ＣＨ２−ＣＨ ２ −，Ｄ＝Ｎ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＥｔ ４．０ｇ（０．０１２モル）３−［１−（４−クロロフェニル）−１−［４−（
メチルチオ）フェニル］メチレン］−ピロリジン−２−オンを、１６０ｍｌトル
エンに懸濁して置く。０．８ｇ（０．２当量）テトラブチルアンモニウムブロマ
イド、０．６７ｇ（１当量）微砕水酸化カリウム、及び、１．３ｍｌ（１当量）
アクリル酸エチルを室温で添加し、溶液を４時間攪拌した。 水で洗浄した後、トルエンを濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶
出液、酢酸エチル／シクロヘキサン−５／５）で精製し、３．８ｇの３−［３−
［１−（４−クロロフェニル）−１−［４−（メチルチオ）フェニル］メチレン
］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］プロピオン酸エチルを黄色油状物とし
て得、以下、そのまま使用した。
【００６１】 実施例５１：３−［１−（４−フルオロフェニル）−１−［４−（メチルスルホ
ニル）フェニル］メチレン］−１−メチル−ピロリジン−２−オン 式（Ｉ）：Ｘ１＝４−Ｆ，Ｒ１＝ＣＨ３，Ａ−Ｂ＝−ＣＨ２−ＣＨ２−，Ｄ＝Ｎ
−ＣＨ３ ４．８６ｇ（０．０１４８モル）３−［１−（４−フルオロフェニル）−１−［
４−（メチルチオ）フェニル］メチレン］−１−メチル−ピロリジン−２−オン
を０〜５℃で６０ｍｌジクロロメタンに溶解させ、６．８ｇ（２当量）７０％ｍ
−クロロ過安息香酸の６０ｍｌジクロロメタン液を滴下して処理した。２時間後
、反応を停止させ、得られた溶液を１０％重炭酸ナトリウム溶液、そして水で洗
浄し、乾燥し、濃縮した。５．５ｇ異性体混合物が得られ、シリカゲルクロマト
グラフィー（溶出液、ジクロロメタン／アセトン−９／１）で分離した。 イソプロパノールより再結晶して、１．２ｇ（Ｅ）−３−［１−（４−フルオロ
フェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチレン］−１−メチ
ル−ピロリジン−２−オンを融点１９９〜２００℃の白色結晶として得、１．３
ｇ（Ｚ）−３−［１−（４−フルオロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニ
ル）フェニル］メチレン］−１−メチル−ピロリジン−２−オンを融点１８１〜
１８２℃の白色結晶として得た。 同様の方法に従い、式中、Ａ−ＢがＣＨ２−ＣＨ２を表す式（Ｉ）の以下の化合
物を得た。
【００６２】
【表６】
【００６３】 実施例６７：（Ｚ）−３−［３−［１−（４−クロロフェニル）−１−［４−（
メチルスルホニル）フェニル］メチレン］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル
］プロピオン酸 式（Ｉ）：Ｘ１＝４−Ｃｌ，Ｒ１＝ＣＨ３，Ａ−Ｂ＝−ＣＨ２−ＣＨ２−，Ｄ＝
Ｎ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ ２．１ｇ（０．００４５モル）（Ｚ）−３−［３−［１−（４−クロロフェニル
）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチレン］−２−オキソ−ピロ
リジン−１−イル］プロピオン酸エチルを１５ｍｌエタノール及び２０ｍｌ水の
混合液に入れ、０．２８ｇ（１．５当量）水酸化ナトリウムで処理した。溶媒を
５０℃、４時間加熱した。エタノールは真空除去して、水相を酢酸エチルで抽出
し、希塩酸溶液で酸性化し、そしてジクロロメタンで抽出した。有機相を水で洗
浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をｔ−ブチルメチルエーテルに投入した。このよ
うにして、１．６ｇ（Ｚ）−３−［３−［１−（４−クロロフェニル）−１−［
４−（メチルスルホニル）フェニル］メチレン］−２−オキソ−ピロリジン−１
−イル］プロピオン酸が、融点１７８〜１７９℃のベージュ色固体として得られ
る。
【００６４】 実施例６８：（Ｚ）−３−［１−（４−クロロフェニル）−１−［４−（メチル
スルホニル）フェニル］メチレン］−１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジ
ン−２−オン 式（Ｉ）：Ｘ１＝４−Ｃｌ，Ｒ１＝ＣＨ３，Ａ−Ｂ＝−ＣＨ２−ＣＨ２−，Ｄ＝
Ｎ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ １ｇ（０．００２２モル）（Ｚ）−２−［３−［１−（４−クロロフェニル）−
１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチレン］−２−オキソ−ピロリジ
ン−１−イル］エチル・アセテートを、１３ｍｌエタノール及び１１ｍｌ水の混
合液に入れ、０．１ｇ（１．１当量）水酸化ナトリウムで処理した。溶媒を室温
で４時間攪拌し、エタノールを真空除去した。水相をジクロロメタンで抽出した
。有機相を水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をｔ−ブチルメチルエーテルに
投入した。このようにして、０．７ｇ（Ｚ）−３−［１−（４−クロロフェニル
）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチレン］−１−（２−ヒドロ
キシエチル）−ピロリジン−２−オンが、融点１８７〜１８８℃の黄色固体とし
て得られる。
【００６５】 実施例６９：４−［（４−クロロフェニル）−（１−メチル−２−オキソ−ピロ
リジン−３−イリデン）メチル］ベンゼンスルホンアミド 式（Ｉ）：Ｘ１＝４−Ｃｌ，Ｒ１＝ＮＨ２，Ａ−Ｂ＝−ＣＨ２−ＣＨ２−，Ｄ＝
Ｎ−ＣＨ３ ６ｇ（０．０１３モル）Ｎ−ｔ−ブチル−４−［（４−クロロフェニル）−ヒド
ロキシ−（１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル）−メチル］−ベン
ゼンスルホンアミドを、６０ｍｌトルエン中、１００ｍｇ ｐ−トルエンスルホ
ン酸の存在下で５時間還流した。冷却後、トルエン相を１０％重炭酸ナトリウム
溶液、そして水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸エチル／シクロヘキ
サン−８／２）に供し、１．５８ｇ（Ｚ）−４−［（４−クロロフェニル）−（
１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イリデン）メチル］−ベンゼンスルホ
ンアミドが融点２０５〜２０６℃のオフホワイト色固体として得られ、１．０ｇ
（Ｅ）−４−［（４−クロロフェニル）−（１−メチル−２−オキソ−ピロリジ
ン−３−イリデン）メチル］ベンゼンスルホンアミドが融点２０９〜２１１℃の
オフホワイト色固体として得られた。 同様の方法に従い、式中、Ａ−ＢがＣＨ２−ＣＨ２を表す式（Ｉ）の以下の化合
物を得た。
【００６６】
【表７】
【００６７】 実施例７２：（Ｚ）−３−［１−（４−クロロフェニル）−１−［４−（メチル
スルホニル）フェニル］メチレン］−１−（プロペン−３−イル）−ピロリジン
−２−オン 式（Ｉ）：Ｘ１＝４−Ｃｌ，Ｒ１＝ＣＨ３，Ａ−Ｂ＝−ＣＨ２−ＣＨ２−，Ｄ＝
Ｎ−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２ １．６ｇ（０．００４４モル）（Ｚ）−３−［１−（４−クロロフェニル）−１
−［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチレン］−ピロリジン−２−オンを
、１５０ｍｌトルエン及び１００ｍｌテトラヒドロフランの混合液に懸濁させる
。０．３ｇテトラブチルアンモニウムブロマイド（０．２当量）、０．２５ｇ（
１当量）微砕水酸化カリウム及び０．４ｍｌ（１当量）アリルブロマイドを、室
温で添加して、溶媒を３日間攪拌した。 水で洗浄した後、トルエンを濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出液、ジクロロメタン／アセトン−９５／５）で精製し、イソプロピルエ
ーテルで結晶化して、０．２ｇ（Ｚ）−３−［１−（４−クロロフェニル）−１
−［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチレン］−１−（プロペン−３−イ
ル）−ピロリジン−２−オンを、融点ＭＰｔ＝１１６℃の白色固体として得た。
【００６８】 実施例７３：３−［（４−クロロフェニル）−ヒドロキシ−［４−（メチルチオ
）フェニル］メチル］−１，５−ジメチル−ピロリジン−２−オン 式（Ｖ）：Ｘ１＝４−Ｃｌ，Ｒ１＝ＣＨ３，ｎ＝０，Ａ−Ｂ＝−ＣＨ２−ＣＨ（
ＣＨ３）−，Ｄ＝Ｎ−ＣＨ３ ２２．６ｇ（０．１９モル）１，５−ジメチル−ピロリジン−２−オン及び１０
ｍｌ無水テトラヒドロフランを４つ口フラスコに入れて、スターラーで攪拌した
。１８ｍｌ（４当量）カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを室温で分けて添加した。
各添加の際、発熱効果が生じ、オレンジ色となった。 ３０分攪拌を続け、反応溶媒を０℃に冷却して、１０ｇ（０．０３８モル）４−
クロロ−４’−チオメチルベンゾフェノンで分けて処理した。懸濁液は濃厚にな
り、黄色となった。 添加が完了したら、１０ｍｌテトラヒドロフランを添加して、温度が室温に上が
るまで放置した。攪拌を３時間続ける。反応溶液を氷で加水分解し、ｔ−ブチル
メチルエーテルで抽出した。有機相を希塩酸溶液、そして水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し濃縮した。１２ｇの３−［（４−クロロフェニル）−ヒドロキ
シ−［４−（メチルチオ）フェニル］メチル］−１，５−ジメチル−ピロリジン
−２−オンを茶色油状物として得、以下、それをそのまま使用した。
【００６９】 実施例７４：３−［１−（４−クロロフェニル）−１−［４−（メチルチオ）フ
ェニル］メチレン］−１，５−ジメチル−ピロリジン−２−オン 式（ＩＶ）：Ｘ１＝４−Ｃｌ，Ｒ１＝ＣＨ３，ｎ＝０，Ａ−Ｂ＝−ＣＨ２−ＣＨ
（ＣＨ３）−，Ｄ＝Ｎ−ＣＨ３ １２ｇの３−［（４−クロロフェニル）−ヒドロキシ−［４−（メチルチオ）フ
ェニル］メチル］−１，５−ジメチル−ピロリジン−２−オンを１２０ｍｌジク
ロロメタン中に溶解し、７．７ｍｌ（２．５当量）トリフルオロ酢酸で滴下して
処理した。反応は発熱性である。６時間室温にした後、反応溶液を１０％重炭酸
ナトリウム溶液、そして水で洗浄し、乾燥し濃縮した。１０．４ｇの３−［１−
（４−クロロフェニル）−１−［４−（メチルチオ）フェニル］メチレン］−１
，５−ジメチル−ピロリジン−２−オン異性体混合物をこのようにして褐色油状
物として得、それをそのまま使用した。
【００７０】 実施例７５：３−［１−（４−クロロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニ
ル）フェニル］メチレン］−１，５−ジメチル−ピロリジン−２−オン 式（Ｉ）：Ｘ１＝４−Ｃｌ，Ｒ１＝ＣＨ３，Ａ−Ｂ＝−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）
−，Ｄ＝Ｎ−ＣＨ３ １０．４ｇ（０．０３モル）３−［１−（４−クロロフェニル）−１−［４−（
メチルチオ）フェニル］メチレン］−１，５−ジメチル−ピロリジン−２−オン
を、０〜５℃で１００ｍｌジクロロメタンに溶解させ、１３．３ｇ（２当量）の
７０％ｍ−クロロ過安息香酸の６０ｍｌジクロロメタン溶液を滴下して処理した
。一晩して反応を停止させ、得られた溶液を１０％重炭酸ナトリウム、そして水
で洗浄して、乾燥し、濃縮した。１０．８ｇ異性体混合物を得て、シリカゲルク
ロマトグラフィー（溶出液、ジクロロメタン／アセトン−９５／５）で分離した
。イソプロピルエーテルに入れて得た固体を取り出して、３．１ｇ（Ｅ）−３−
［１−（４−クロロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］メ
チレン］−１，５−ジメチル−ピロリジン−２−オンを融点２１９〜２２０℃の
オフホワイト色固体として得て、３．８８ｇ（Ｚ）−３−［１−（４−クロロフ
ェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチレン］−１，５−ジ
メチル−ピロリジン−２−オンを融点１５４〜１５５℃の白色固体として得た。
【００７１】 実施例７６：２−フェニル−５−オキサゾロン 式（ＩＩＩ）：Ａ＝Ｎ，Ｂ＝Ｃ−フェニル，Ｄ＝Ｏ，Ａ及びＢは２重結合で結合
している ８０ｇ馬尿酸及び４００ｍｌ無水酢酸混合液を７０℃、２時間加熱した。溶液を
室温に移し、無水酢酸を真空除去した。残渣を石油エーテル中に入れ、結晶化し
た。結晶を吸引濾別して、石油エーテル及びエタノールで洗浄して、２５ｇの２
−フェニル−５−オキサゾロンを、融点９０℃の結晶として得た。
【００７２】 実施例７７：（Ｅ）−４−［１−（４−クロロフェニル）−１−［４−（メチル
スルホニル）フェニル］メチレン］−２−フェニル−５（４Ｈ）−オキサゾロン
式（Ｉ）：Ｒ＝ＣＨ３，Ｘ１＝４−Ｃｌ，Ｘ２＝Ｈ，Ａ＝Ｎ，Ｂ＝Ｃ−フェニル
，Ｄ＝Ｏ，Ａ及びＢは、２重結合で結合している １１ｇチタニウムテトラクロライドの２７ｍｌ四塩化炭素炭素溶液を−１０℃で
、１１０ｍｌ無水テトラヒドロフランに滴下して添加した。添加を終了したら、
０℃以下に温度を維持したまま、１４．７ｇの４−クロロ−４’−（メチルスル
ホニル）ベンゾフェノン（この製法は、ＷＯ９７／３７９８４明細書中に記載）
の５０ｍｌ無水テトラヒドロフラン溶液中に滴下して添加した。そして、８．０
５ｇの２−フェニル−５（４Ｈ）−オキサゾロン、１６ｍｌピリジン及び２５ｍ
ｌ無水テトラヒドロフランの混合液を、０℃で滴下していく。混合液をこの温度
で２時間攪拌し、そして室温にして、５０ｍｌ水を添加した。デカンテーション
した後、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空除去した。残渣
をアセトン／ｔ−ブチルメチルエーテル混合液中で結晶化して、アセトン／ジク
ロロメタン混合液（０．３／１０）でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行
い、融点２２６℃の５ｇ（Ｅ）−４−［１−（４−クロロフェニル）−１−［４
−（メチルスルホニル）フェニル］メチレン］−２−フェニル−５−オキサゾロ
ンを得た。
【００７３】 実施例７８：（Ｅ）−５−［１−（４−クロロフェニル）−１−［４−（メチル
スルホニル）フェニル］メチレン］−２−チオキソ−４（５Ｈ）−チアゾリジノ
ン 式（Ｉ）：Ｒ１＝ＣＨ３，Ｘ１＝４−Ｃｌ，Ｘ２＝Ｈ，Ａ＝Ｓ，Ｂ＝Ｃ＝Ｓ，Ａ
及びＢは単結合で結合している １１ｇチタニウムテトラクロライドの２７ｍｌジクロロメタン溶液を０℃で、２
００ｍｌ無水テトラヒドロフラン中に滴下して添加した。添加を終了したら、０
℃で、１４．７ｇの４−クロロ−４’−（メチルスルホニル）ベンゾフェノンの
１５０ｍｌジクロロメタン溶液を滴下して添加した。そして、６．６ｇローダミ
ン、１６ｍｌピリジン及び２０ｍｌ無水テトラヒドロフランの混合液を、常に０
℃にして滴下していく。混合液をこの温度で２時間攪拌し、そして室温にして、
２００ｍｌ水を添加した。デカンテーションした後、有機相を飽和塩化ナトリウ
ム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空除去した。残渣を、アセトン
／ジクロロメタン混合液（１／１０）で、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
を行い、融点２５２℃の結晶として、１．２ｇ（Ｅ）−５−［１−（４−クロロ
フェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチレン］−２−チオ
キソ−４（５Ｈ）−チアゾリジノンを得た。
【００７４】 実施例７９：エチル（Ｚ）−２−［１−（４−クロロフェニル）−１−［４−（
メチルスルホニル）フェニル］メチレン］−４−アセチルチオ−ブタノエート １９．５ｇトリフェニルフォスフィンの３００ｍｌテトラヒドロフラン溶液へ、
０℃で、１４．８ｇジイソプロピルアゾジカーボキシレートを添加した。混合液
を３０分間攪拌すると、沈殿物が析出した。５．３ｍｌチオ酢酸、製法がＷＯ９
７／３７９８４明細書記載のエチル（Ｚ）−２−［１−（４−クロロフェニル）
−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチレン］−４−ヒドロキシ−ブ
タノエート１５ｇ、及び、１００ｍｌテトラヒドロフラン溶液の混合液を、０℃
で添加した。反応溶媒を１時間０℃、そして６時間室温で攪拌した。エーテル及
び水を添加した後、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空除去した。残渣は
、ジクロロメタンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行った。得られた油
状物をイソプロピルエーテルで結晶化して、融点９０℃の結晶として、１４．４
ｇエチル（Ｚ）−２−［１−（４−クロロフェニル）−１−［４−（メチルスル
ホニル）フェニル］メチレン］−４−アセチルチオブタノエートを得た。
【００７５】 実施例８０：（Ｚ）−３−［１−（４−クロロフェニル）−１−［４−（メチル
スルホニル）フェニル］メチレン］−４，５−ジヒドロ−２（３Ｈ）−チオフェ
ノン 式（Ｉ）：Ｒ１＝ＣＨ３，Ｘ１＝４−Ｃｌ，Ｘ２＝Ｈ，Ａ＝Ｂ＝ＣＨ２，Ｄ＝Ｓ
，Ａ及びＢは単結合で結合している 実施例７９で調製した、１２ｇエチル（Ｚ）−２−［１−（４−クロロフェニル
）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチレン］−４−アセチルチオ
ブタノエートの１２０ｍｌエタノール溶液及び１０ｍｌ濃塩酸を、８時間還流下
で加熱した。 水を添加後、形成された結晶を吸引濾別して、１５０ｍｌトルエン中に入れる。
１００ｍｇの４−トルエンスルホン酸を添加した後、８時間還流下で加熱して、
融点１８３℃の結晶として、８．５ｇ（Ｚ）−３−［１−（４−クロロフェニル
）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチレン］−４，５−ジヒドロ
−２（３Ｈ）−チオフェノンを得た。
【００７６】 薬理学 実施例の化合物の鎮痛活性を、カオリンを用いた関節炎法に従って、評価した。方法 鎮痛活性： 鎮痛活性は、カオリンを用いた関節炎の試験によりラットで評価した。１０％カ
オリン水懸濁液を関節内投与して３０分後、生成物を１ｍｌ／１００ｇ（ｎ＝１
回投与あたり１０動物）の割合で経口投与した。結果を、コントロールバッチ中
で得られた最大値の５０％減少を誘導するｍｇ／ｋｇ単位の投与量を回帰直線で
計算して、ＥＤ５０の形式で表した。
【００７７】
【表８】
【００７８】 ＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２酵素活性阻害 試験した分子を、２Ｕ ＣＯＸ−１（オス羊精子小包由来精製酵素）又は１Ｕ
ＣＯＸ−２（メス羊胎盤由来精製酵素）とともに、１０分間２５℃でプレインキ
ュベートした。アラキドン酸（ＣＯＸ−１に対して６μＭ、ＣＯＸ−２に対して
４μＭ）を反応溶媒に添加して、５分、２５℃のインキュベートを行った。イン
キュベート終了後、酵素反応を１Ｎ塩酸を添加して停止させ、生成されたＰＧＥ
２をＥＩＡで決定した。 ある実施例について、結果をＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２酵素活性阻害パーセンテ
ージで表し、４つの測定値の平均±平均標準偏差に相当させる。その他の実施例
について、結果をＩＣ５０、ＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２の最大酵素活性の５０％
阻害に相当するμＭ濃度で表した（ｎ＝１から４の測定値）。
【００７９】
【表９】
【００８０】 毒性 行った第一毒性試験より、実施例の生成物が３００ｍｇ／ｋｇまでの範囲で投与
しても、経口吸収後のラットに悪影響を及ぼさないことが示された。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 29/00 Ａ６１Ｐ 29/00 Ｃ０７Ｄ 207/44 Ｃ０７Ｄ 207/44 263/42 263/42 277/34 277/34 277/36 277/36 333/32 333/32 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ， ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，Ｎ Ｚ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ， ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ジャン−マリー・トウロン フランス国 78170 ラ セル サン ク ルー 13， アヴニュー ギベール， Ｆターム(参考） 4C023 FA07 4C033 AB01 AB03 AB17 AB20 4C056 AA01 AB01 AC02 AD01 AE02 BA04 BB05 4C069 AB13 AC26 4C086 AA01 AA02 AA03 BB02 BC07 BC69 BC82 MA01 MA04 MA35 MA37 MA66 NA14 ZA05 ZA06 ZA16 ZA66 ZB11 ZB26

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ）によって特徴付けられる複素環ジアリールメチレン
    誘導体、及び、その付加塩、特に医薬上許容される付加塩。 【化１】 式中： Ｒは： −炭素数１〜６の低級アルキル基 −炭素数１〜６の低級ハロアルキル基 −ＮＨ２基 を表し、 Ｘ１及びＸ２は、独立して： −水素原子 −ハロゲン原子 −炭素数１〜６の低級アルキル基 −炭素数１〜６の低級Ｏ−アルキル基 −トリフルオロメチル基 を表すか、又は、一緒になって１つのメチレンジオキシ基を形成し、 Ａは： −ＣＨ２基 −窒素原子 −硫黄原子 を表し、 Ｂは： −ＣＨ２基 −ＣＨ−Ｒ′基（式中、Ｒ′は炭素数１〜６の低級アルキル基を表す） −Ｃ＝Ｓ基 −Ａが窒素原子を表す場合と、ＡＢ間の結合が二重結合である場合、Ｃ−Φ基（
    式中、Φは芳香族環を表す） を表し、 Ｄは： −Ａがヘテロ原子を表す場合、酸素原子 −硫黄原子 −Ｎ−Ｒ″基（式中、Ｒ″は、 −水素原子 −炭素数１〜６の低級アルキル基 −アリル基 −Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基、 −（ＣＨ２）ｎ−Ｙ基（式中、ｎは１〜４の整数であり、ＹはＯＨ又はＣＯＯＲ
    '''基（Ｒ'''基は水素原子又は炭素数１〜６の低級アルキル基を表す）を表す）
    、 −（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ基（式中、ｍは０〜４の整数、Ａｒは無置換又は１〜３の
    ハロゲン原子若しくは１〜３の炭素数１〜６の低級アルキル基で置換されたフェ
    ニル基）、 を表す。
  2. 【請求項２】 請求項1記載の式（Ｉ）の誘導体、及び、その付加塩、特に医薬 上許容される付加塩であって、 Ｒは： −メチル基 −ＮＨ２基 を表し、 Ｘ１及びＸ２は、独立して： −水素原子 −ハロゲン原子 −炭素数１〜６の低級アルキル基 −炭素数１〜６の低級Ｏ−アルキル基 Ａは： −ＣＨ２基 −窒素原子 −硫黄原子 を表し、 Ｂは： −ＣＨ２基 −ＣＨ−Ｒ′基（式中、Ｒ′は炭素数１〜６の低級アルキル基を表す） −Ｃ＝Ｓ基 −Ａが窒素原子を表す場合と、ＡＢ間の結合が二重結合である場合、Ｃ−Φ基（
    式中、Φはフェニル基を表す） を表し、 Ｄは： −Ａが窒素原子を表す場合、酸素原子 −硫黄原子 −Ｎ−Ｒ″基（式中、Ｒ″は： −水素原子 −炭素数１〜６の低級アルキル基 −アリル基 −Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基 −（ＣＨ２）ｎ−Ｙ基（式中、ｎは１〜４の整数であり、ＹはＯＨ又はＣＯＯＲ
    '''基（式中、Ｒ'''基は水素原子又は炭素数１〜６の低級アルキル基を表す）を
    表す）、 −（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ基（式中、ｍは０〜４の整数、Ａｒは無置換又は１つのハ
    ロゲン原子若しくは１つの炭素数１〜６の低級アルキル基で置換されたフェニル
    基を表す） を表すことを特徴とする誘導体、及び、その付加塩、特に医薬上許容される付加
    塩。
  3. 【請求項３】 Ｒがメチル基又はＮＨ２基を表すことを特徴とする請求項１又は
    ２記載の誘導体。
  4. 【請求項４】 Ｘ１が塩素原子を表し、Ｘ２が水素原子又は塩素原子を表すこと
    を特徴とする請求項１〜３のいずれか１項記載の誘導体。
  5. 【請求項５】 Ａ及びＢがそれぞれＣＨ２基を表すことを特徴とする請求項１〜
    ４のいずれか１項記載の誘導体。
  6. 【請求項６】 Ｄが硫黄原子、Ｎ−ＣＨ３基、Ｎ−Ｃ２Ｈ５基又はＮ−（３−Ｃ
    ｌベンジル）基を表すことを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項記載の誘導
    体。
  7. 【請求項７】 以下の化合物から選択されることを特徴とする請求項１又は２記
    載の誘導体： （Ｚ）−３−［１−（４−クロロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）
    フェニル］メチレン］ジヒドロ−２（３Ｈ）−チオフェノン 【化２】 （Ｚ）−３−［１−（４−クロロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）
    フェニル］メチレン］−１−エチル−ピロリジン−２−オン 【化３】 （Ｚ）−３−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［４−（メチルスルホ
    ニル）フェニル］メチレン］−１−メチル−ピロリジン−２−オン 【化４】 （Ｚ）−４−［（３，４−ジクロロフェニル）−（１−メチル−２−オキソ−ピ
    ロリジン−３−イリデン）メチル］−ベンセンスルホンアミド 【化５】 （Ｚ）−３−［１−（４−クロロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）
    フェニル］メチレン］−１−（３−クロロフェニルメチル）−ピロリジン−２−
    オン 【化６】
  8. 【請求項８】 請求項１〜７いずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物の製造法であ
    って、 ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン又はジクロロメタン等の溶媒中、ｔ
    ｅｒｔ−ブトキシカリウム又は水素化ナトリウム等の塩基の存在下で、又は、チ
    タニウムテトラクロライド及びピリジンの存在下で、式のケトン： 【化７】 （式中、Ｘ１及びＸ２は請求項１で定義されるものであり、ｎは０又は２である
    、Ｒ１は炭素数１〜６の低級アルキル基、炭素数１〜６の低級ハロアルキル基で
    あり、又は、ｎ＝２の場合は、ＮＨ−ｔｅｒｔ−ブチル基であってよい） を： 【化８】 （式中、Ａ、Ｂ、Ｄは請求項１で定義したものである） の化合物に縮合して、必要に応じて、酢酸中の硫酸又はジクロロメタン中のトリ
    フルオロ酢酸で脱水反応を行うことからなり、 ｎが０である場合、ｎ＝２となる相当する式（Ｉ）の化合物を得るために、得ら
    れた化合物を、例えば過酸を用いて酸化し、 またＲ１がＮＨ−ｔｅｒｔ−ブチル基である場合、ＲがＮＨ２基である相当する
    式（Ｉ）の化合物を得るために、得られた化合物をトルエン中ｐ−トルエンスル
    ホン酸の存在下で加熱することを特徴とする製造法。
  9. 【請求項９】 医薬上許容される補形剤、賦形剤又は担体に配合された、少なく
    とも１つの請求項１〜７のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物又は医薬上許容
    されるその付加塩を、医薬上の有効量で含有することを特徴とする医薬組成物。
  10. 【請求項１０】 医薬上許容される補形剤、賦形剤又は担体に配合された、請求
    項１〜７のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物又は医薬上許容されるその付加
    塩を、医薬上の有効量で含有することを特徴とする抗炎症及び鎮静作用を有する
    医薬組成物。
  11. 【請求項１１】 癌、特に結腸腺癌の予防、神経抑制性病、特にアルツハイマー
    病の予防、大脳乏血及び癲癇の予防、並びに、早産の予防に有用な医薬組成物で
    あって、医薬上許容される補形剤、賦形剤又は担体に配合された、請求項１〜７
    のいずれか記載の式（Ｉ）の化合物又は医薬上許容されるその付加塩を、医薬上
    の有効量で含有することを特徴とする医薬組成物。
  12. 【請求項１２】 １包１ｍｇ〜１０００ｍｇを含有するゼラチンカプセル若しく
    は錠剤、又は、１包０．１ｍｇ〜５００ｍｇを含有する注入用調剤として提供さ
    れることを特徴とする請求項９、１０又は１１記載の医薬組成物。
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AU2002360046A1 (en) * 2001-12-28 2003-07-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Nitrogenous cyclic ketone derivative, process for producing the same, and use
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69231892T2 (de) * 1991-01-10 2001-11-15 Santen Pharmaceutical Co Ltd Cyclische verbindung
US5474995A (en) * 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
ATE232856T1 (de) * 1994-12-21 2003-03-15 Merck Frosst Canada Inc Diaryl-2(5h)-fuaranone als cox-2-inhibitoren
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