JP2005508951A - 化合物および方法 - Google Patents
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Abstract
Description
(発明の分野)
本発明の化合物は、癌、血管腫、増殖性網膜症、慢性関節リウマチ、アテローム硬化性新血管形成、乾癬、眼球新血管形成および肥満症などの血管新生により介在される症状の治療に有用な、2型メチオニンアミノペプチダーゼの非ペプチド可逆的阻害剤である。
本発明の化合物は、癌、血管腫、増殖性網膜症、慢性関節リウマチ、アテローム硬化性新血管形成、乾癬、眼球新血管形成および肥満症などの血管新生により介在される症状の治療に有用な、2型メチオニンアミノペプチダーゼの非ペプチド可逆的阻害剤である。
(発明の背景)
1974年に、Folkmanは、腫瘍が臨界サイズを超えて成長し、拡大して転移を形成するために、これらは血管新生と称される過程で周囲の間質から内皮細胞を補充して、それら自体の内因性微小循環を形成しなければならないことを提案した(Folkman J. (1974) Adv Cancer Res. 19; 331)。また、酸素および栄養の生命線として腫瘍細胞により誘発される新しい血管は、癌細胞が体の他の部分に広がるための出口を提供する。この過程の阻害により、固形腫瘍の増殖および転移を効果的に停止させることが示されている。この過程を特異的に阻害する薬剤は、血管新生阻害剤として知られている。
1974年に、Folkmanは、腫瘍が臨界サイズを超えて成長し、拡大して転移を形成するために、これらは血管新生と称される過程で周囲の間質から内皮細胞を補充して、それら自体の内因性微小循環を形成しなければならないことを提案した(Folkman J. (1974) Adv Cancer Res. 19; 331)。また、酸素および栄養の生命線として腫瘍細胞により誘発される新しい血管は、癌細胞が体の他の部分に広がるための出口を提供する。この過程の阻害により、固形腫瘍の増殖および転移を効果的に停止させることが示されている。この過程を特異的に阻害する薬剤は、血管新生阻害剤として知られている。
癌の治療のための有望な新規方法として浮かび上がった抗血管新生療法(「間接攻撃」)は、「直接攻撃」方法よりも、いくつかの利点を有する。すべての「直接攻撃」法、例えばDNA損傷剤、抗代謝剤の使用、RAS経路の攻撃、p53の回復、細胞死プログラムの活性化、攻撃的T細胞の使用、モノクローナル抗体の注入およびテロメラーゼの阻害等は、必然的に、耐性腫瘍細胞を選択することを生じさせる。しかしながら、内皮細胞は腫瘍細胞と同程度のゲノム不安定性を示さないので、「間接攻撃」におけるように腫瘍の内皮区画を標的とすることにより、耐性の問題が回避されるはずである。さらに、正常な内皮細胞は、体内で相対的に休止状態であり、非常に長い代謝回転を示す事実のために、抗血管新生療法は、一般的に、低い毒性しか有しない。最終的には、「間接攻撃」および「直接攻撃」は、異なる細胞型を標的とし、より有効な組み合わせ療法の大きな可能性がある
300を超える血管新生阻害剤が発見されており、現在、約31種の薬剤が、癌の治療においてヒト試験で試験されている(Thompson, et al., (1999) J Pathol 187, 503)。アスペルギルス・フミーガツス(Aspergillus fumigatus)のフマギリンの半合成誘導体であるTNP−470は、最も強力な血管新生阻害剤である。それは、インビトロおよびインビボで、内皮細胞成長および移動を直接阻害することにより作用する(Ingber et al. (1990) Nature 348, 555)。フマギリンおよびTNP−470は、2型メチオニンアミノペプチダーゼ(以下、MetAP2)を、その活性部位を不可逆的に修飾することにより阻害することが示されている。フマギリンアナログの生化学的活性は、ヒト臍静脈内皮細胞(HUVEC)の増殖における阻害効果と相互に関連付けられることが示されている。MetAP2介在内皮細胞細胞増殖抑制効果に対するフマギリンおよび関連化合物の選択作用の機構は未だ確立されていないが、細胞増殖におけるMetAP2の潜在的な役割は示唆されている。
第1に、タンパク質の開始メチオニンのhMetAP−2触媒開裂は、ミリストイル化後に、細胞増殖に関する重要なシグナル化細胞因子として機能する多くのタンパク質の放出に不可欠である。ミリストイル化されることが知られているタンパク質は、srcファミリーチロシンキナーゼ、小型GTPaseARF、HIVタンパク質nefおよびヘテロ三量体Gタンパク質のαサブユニットを含む。最近公開された研究は、細胞アポトーシスに関する膜タンパク質である一酸化窒素シンターゼのミリストイル化がフマギリンによって遮断されることを示している(Yoshida, et al. (1998) Cancer Res. 58(16), 3751)。このことが、グリシン末端ミリストイル化基質のMetAP2触媒放出の阻害の間接的な結果であることが提案されている。別として、MetAP酵素は、メチオニン開裂タンパク質の安定性がそれらのN末端メチオニン前駆体の安定性に対してより増強されることを示唆している「N末端ルール」に従って、インビボでのタンパク質の安定性に対して重要であることが知られている(Varshavsky, A (1996) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 93, 12142)。hMetAP2の阻害により、細胞周期に重要であるいくつかの細胞タンパク質の異常な存在または不在が生じる。
メチオニンアミノペプチダーゼ(MetAP)は、すべての生物において広範に分布している。それらは、コファクターとして二価金属イオンを用いて新しく翻訳されたポリペプチドからの開始メチオニンの除去を触媒する。真核生物における2種のあまり関連していないMetAP酵素である1型および2型が見出されており、少なくとも酵母において、それらは両方とも正常な成長に必要とされる;一方、真正細菌(1型)および古細菌(2型)において、ただ1種のMetAPが見出されているだけである。N末端伸長領域により、真核生物におけるメチオニンアミノペプチダーゼと原核生物におけるものとが区別される。触媒C末端ドメインにおける64アミノ酸配列挿入(hMetAP2の381〜444の残基)により、MetAP−2ファミリーとMetAP−1ファミリーとが区別される。遺伝子構造の差異にもかかわらず、すべてのMetAP酵素は、金属共同因子の配位に関与する6つの厳密に保存された残基を含有する、「ピタパン(pita-bread)」フォールドと称される高度に保存された触媒骨格を共有すると考えられている(Bazan, et al. (1994) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 91, 2473)。
哺乳類の2型メチオニンアミノペプチダーゼは、新生ポリペプチドからのN末端メチオニンの開裂を触媒する能力(Bradshaw, et al (1998) Trends Biochem. Sci. 23, 263)および真核生物の開始因子2α(eIF−2α)と結合してそのリン酸化を防止する能力(Ray, et al. (1992) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 89, 539)により関係付けられる二機能性タンパク質として同定されている。ヒトおよびラットMetAP2の両方の遺伝子は、クローン化され、92%の配列同一性が示されている(Wu,. et al. (1993) J Biol. Chem. 268, 10796;Li, X. & Chang, Y.-H. (1996) Biochem. & Biophys. Res. Comm. 227, 152)。これらの酵素におけるN末端伸長は、高度に荷電されており、2つの塩基性ポリリシンブロックおよび1つのアスパラギン酸ブロックからなり、これらはeIF−2αの結合に関連していると推測されている(Gupta, et al. (1993) in Translational Regulation of Gene Expression 2 (Ilan, J., Ed.), pp. 405-431, Plenum Press, New York)。
抗血管新生化合物であるフマギリンおよびそのアナログは、hMetAP2:eIF2α複合体の形成を妨害することなくhMetAP2のエキソ−アミノペプチダーゼ活性を特異的に遮断することが示されている(Griffith, et al., (1997) Chem. Biol. 4, 461;Sin, et al. (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 94, 6099)。フマギリンおよびそのアナログは、酵母におけるインビトロおよびインビボの両方で、密接な関係にある1型メチオニンアミノペプチダーゼ(MetAP1)に対してはこれらの化合物の効果が欠けていることによって強調される、高い特異性でhMetAP2の酵素活性を不活性化する(Griffith, et al., (1997) Chem. Biol. 4, 461;Sin, et al. (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 94, 6099)。これらの阻害剤の極めて高い能力(IC50<1nM)は、hMetAP2の活性部位残基、His231の不可逆的修飾によると考えられる(Liu, et al. (1998) Science 282, 1324)。インビボでのMetAP2活性の妨害は、酵母(Griffith, et al., (1997) Chem. Biol. 4, 461;Sin, et al. (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 94, 6099;社内データ)ならびにドロソフィラ(Drosophila)(Cutforth & Gaul (1999) Mech. Dev. 82, 23)の正常な成長を悪くする。最も有意には、インビトロでのhMetAP2の酵素活性に対するフマギリン関連化合物の阻害効果とインビボでの腫瘍誘発血管新生に対するこれらの化合物の抑制効果との間には明確な相関関係があると考えられる(Griffith, et al., (1997) Chem. Biol. 4, 461)。
米国では、癌は、心臓疾患についで第2の主要な死亡原因である。最近、新生物性疾患のいくつかの形態に対する治療が成功しているにもかかわらず、他の形態は、治療されにくいままである。かくして、米国およびその他の国において、癌は、死亡および罹患率の主要な原因のままである(Bailar and Gornik (1997) N Engl J Med 336, 1569)。hMetAP2の阻害は、癌の治療における新規抗血管新生剤の開発のための有望な機構を提供する。この度、式(I)および(II)で示される化合物は、hMetAP2の有効な阻害剤であり、かくして、hMetAP2により介在される症状の治療に有用であるだろうことを見出した。
(発明の概要)
一の態様において、本発明は、式(I):
[式中:
XおよびYは、各々独立して、N、CHおよびCRからなる群から選択される:ただし、XおよびYが両方ともにCRではなく;
Rは、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、Ph−C0−C6アルコキシ、Het−C0−C6アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、(Ph−C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)N−、(Ph−C1−C4アルキル)HN−、(Het−C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)N−、(Het−C1−C4アルキル)HN−、(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)N−、(C1−C4アルキル)HN−、(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)N−C1−C4アルキル−および(C1−C4アルキル)HN−C1−C4アルキル−からなる群から選択され;
R1は、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、Ph−C0−C6アルコキシ、Het−C0−C6アルコキシ、(Ph−C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)N−、(Ph−C1−C4アルキル)HN−、(Het−C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)N−、(Het−C1−C4アルキル)HN−、(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)N−、(C1−C4アルキル)HN−、(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)N−C1−C4アルキル−および(C1−C4アルキル)HN−C1−C4アルキル−からなる群から選択され;
一の態様において、本発明は、式(I):
XおよびYは、各々独立して、N、CHおよびCRからなる群から選択される:ただし、XおよびYが両方ともにCRではなく;
Rは、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、Ph−C0−C6アルコキシ、Het−C0−C6アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、(Ph−C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)N−、(Ph−C1−C4アルキル)HN−、(Het−C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)N−、(Het−C1−C4アルキル)HN−、(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)N−、(C1−C4アルキル)HN−、(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)N−C1−C4アルキル−および(C1−C4アルキル)HN−C1−C4アルキル−からなる群から選択され;
R1は、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、Ph−C0−C6アルコキシ、Het−C0−C6アルコキシ、(Ph−C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)N−、(Ph−C1−C4アルキル)HN−、(Het−C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)N−、(Het−C1−C4アルキル)HN−、(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)N−、(C1−C4アルキル)HN−、(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)N−C1−C4アルキル−および(C1−C4アルキル)HN−C1−C4アルキル−からなる群から選択され;
R2およびR3は、各々独立して、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、(C1−C4アルキル)HN−および(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)N−からなる群から選択され;
ここに、いずれの上記(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)N−、(C1−C4アルキル)HN−、(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)N−C1−C4アルキル−および(C1−C4アルキル)HN−C1−C4アルキル−の(C1−C4アルキル)N−基は、非置換であるか、あるいはC1−C4アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシル−C1−C4アルキル−、C1−C4アルキルC(O)O−、C1−C4アルコキシC(O)−、HOC(O)C1−C4アルコキシ−および(C1−C4アルコキシ)C(O)C1−C4アルコキシ−から選択される置換基により炭素原子上(例えば、(C1−C4アルキルで置換されており、N−上ではない)で置換されており;
ここに、該PhおよびHetは、非置換であるか、あるいはハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4ハロアルキル、C1−C4ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシル−C1−C4アルキル−、C1−C4アルキルC(O)O−、C1−C4アルコキシC(O)−、HOC(O)C1−C4アルコキシ−、(C1−C4アルコキシ)C(O)C1−C4アルコキシ−、アミノ、(C1−C4アルキル)HN−、(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)N−、(C1−C4アルキル)HN−C1−C4アルキル−および(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)N−C1−C4アルキル−から独立して選択される1つまたはそれ以上の置換基により置換されており;
ここに、いずれの上記(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)N−、(C1−C4アルキル)HN−、(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)N−C1−C4アルキル−および(C1−C4アルキル)HN−C1−C4アルキル−の(C1−C4アルキル)N−基は、非置換であるか、あるいはC1−C4アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシル−C1−C4アルキル−、C1−C4アルキルC(O)O−、C1−C4アルコキシC(O)−、HOC(O)C1−C4アルコキシ−および(C1−C4アルコキシ)C(O)C1−C4アルコキシ−から選択される置換基により炭素原子上(例えば、(C1−C4アルキルで置換されており、N−上ではない)で置換されており;
ここに、該PhおよびHetは、非置換であるか、あるいはハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4ハロアルキル、C1−C4ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシル−C1−C4アルキル−、C1−C4アルキルC(O)O−、C1−C4アルコキシC(O)−、HOC(O)C1−C4アルコキシ−、(C1−C4アルコキシ)C(O)C1−C4アルコキシ−、アミノ、(C1−C4アルキル)HN−、(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)N−、(C1−C4アルキル)HN−C1−C4アルキル−および(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)N−C1−C4アルキル−から独立して選択される1つまたはそれ以上の置換基により置換されており;
あるいは、2つの隣接するR、R1、R2またはR3基は、それらが結合する原子と一緒になって、6−員のカルボサイクリック芳香環を形成し、ここに、該6−員のカルボサイクリック芳香環は非置換であるか、あるいはハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4ハロアルキルおよびC1−C4ハロアルコキシから独立して選択される1つまたはそれ以上の置換基により置換されている]
で示される化合物(だたし、式(I)で示される化合物は、2−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−ピリジン、4−フェニル−1H−1,2,3−トリアゾール、4−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−フェノール、4−(4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール、4−(3−ブロモフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール、4−(3−ブロモ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール、4−(3−メチルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール、4−(4−メチルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール、4−(4−ブロモフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール、4−(3−クロロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール、4−(4−クロロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール、4−(4−エチルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール、4−(3,5−ジクロロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール、4−[4−(t−ブチル)フェニル]−1H−1,2,3−トリアゾール、4−[4−メトキシフェニル]−1H−1,2,3−トリアゾール、4−(2−ナフチル)−1H−1,2,3−トリアゾール、4−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−アニリン、2−クロロ−4−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−アニリンまたはN,N−ジメチル−4−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−ベンジルアミン;
以外である)もしくはその互変異性体またはその医薬上活性な塩もしくは溶媒和物に関する。
で示される化合物(だたし、式(I)で示される化合物は、2−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−ピリジン、4−フェニル−1H−1,2,3−トリアゾール、4−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−フェノール、4−(4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール、4−(3−ブロモフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール、4−(3−ブロモ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール、4−(3−メチルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール、4−(4−メチルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール、4−(4−ブロモフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール、4−(3−クロロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール、4−(4−クロロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール、4−(4−エチルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール、4−(3,5−ジクロロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール、4−[4−(t−ブチル)フェニル]−1H−1,2,3−トリアゾール、4−[4−メトキシフェニル]−1H−1,2,3−トリアゾール、4−(2−ナフチル)−1H−1,2,3−トリアゾール、4−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−アニリン、2−クロロ−4−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−アニリンまたはN,N−ジメチル−4−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−ベンジルアミン;
以外である)もしくはその互変異性体またはその医薬上活性な塩もしくは溶媒和物に関する。
また、本発明は、血管新生、例えば癌、血管腫、増殖性網膜症、慢性関節リウマチ、アテローム硬化性新血管形成、乾癬、眼球新血管形成および肥満症により介在される症状の治療における、式(I)で示される化合物の使用に関する。
別の態様において、本発明は、血管新生、例えば癌、血管腫、増殖性網膜症、慢性関節リウマチ、アテローム硬化性新血管形成、乾癬、眼球新血管形成および肥満症により介在される症状の治療方法であって、式(II):
[式中:
XおよびYは、各々独立して、N、CHおよびCRからなる群から選択される:ただし、XおよびYが両方ともにCRではなく;
Rは、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、Ph−C0−C6アルコキシ、Het−C0−C6アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、(Ph−C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)N−、(Ph−C1−C4アルキル)HN−、(Het−C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)N−、(Het−C1−C4アルキル)HN−、(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)N−、(C1−C4アルキル)HN−、(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)N−C1−C4アルキル−および(C1−C4アルキル)HN−C1−C4アルキル−からなる群から選択され;
R1は、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、Ph−C0−C6アルコキシ、Het−C0−C6アルコキシ、(Ph−C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)N−、(Ph−C1−C4アルキル)HN−、(Het−C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)N−、(Het−C1−C4アルキル)HN−、(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)N−、(C1−C4アルキル)HN−、(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)N−C1−C4アルキル−および(C1−C4アルキル)HN−C1−C4アルキル−からなる群から選択され;
XおよびYは、各々独立して、N、CHおよびCRからなる群から選択される:ただし、XおよびYが両方ともにCRではなく;
Rは、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、Ph−C0−C6アルコキシ、Het−C0−C6アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、(Ph−C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)N−、(Ph−C1−C4アルキル)HN−、(Het−C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)N−、(Het−C1−C4アルキル)HN−、(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)N−、(C1−C4アルキル)HN−、(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)N−C1−C4アルキル−および(C1−C4アルキル)HN−C1−C4アルキル−からなる群から選択され;
R1は、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、Ph−C0−C6アルコキシ、Het−C0−C6アルコキシ、(Ph−C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)N−、(Ph−C1−C4アルキル)HN−、(Het−C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)N−、(Het−C1−C4アルキル)HN−、(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)N−、(C1−C4アルキル)HN−、(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)N−C1−C4アルキル−および(C1−C4アルキル)HN−C1−C4アルキル−からなる群から選択され;
R2およびR3は、各々独立して、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、(C1−C4アルキル)HN−および(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)N−からなる群から選択され;
ここに、いずれの上記(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)N−、(C1−C4アルキル)HN−、(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)N−C1−C4アルキル−および(C1−C4アルキル)HN−C1−C4アルキル−の(C1−C4アルキル)N−基は、非置換であるか、あるいはC1−C4アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシル−C1−C4アルキル−、C1−C4アルキルC(O)O−、C1−C4アルコキシC(O)−、HOC(O)C1−C4アルコキシ−および(C1−C4アルコキシ)C(O)C1−C4アルコキシ−から選択される置換基により炭素上で置換されており;
ここに、該PhおよびHetは、非置換であるか、あるいはハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4ハロアルキル、C1−C4ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシル−C1−C4アルキル−、C1−C4アルキルC(O)O−、C1−C4アルコキシC(O)−、HOC(O)C1−C4アルコキシ−、(C1−C4アルコキシ)C(O)C1−C4アルコキシ−、アミノ、(C1−C4アルキル)HN−、(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)N−、(C1−C4アルキル)HN−C1−C4アルキル−および(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)N−C1−C4アルキル−から独立して選択される1つまたはそれ以上の置換基により置換されており;
または、いずれの2つの隣接するR、R1、R2またはR3基は、それらが結合する原子と一緒になって、6−員のカルボサイクリック芳香環を形成し、該6−員カルボサイクリック芳香環は非置換であるか、あるいはハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4ハロアルキルおよびC1−C4ハロアルコキシから独立して選択される1つまたはそれ以上の置換基により置換されている]
で示される化合物もしくはその互変異性体またはその医薬上活性な塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法に関する。
ここに、いずれの上記(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)N−、(C1−C4アルキル)HN−、(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)N−C1−C4アルキル−および(C1−C4アルキル)HN−C1−C4アルキル−の(C1−C4アルキル)N−基は、非置換であるか、あるいはC1−C4アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシル−C1−C4アルキル−、C1−C4アルキルC(O)O−、C1−C4アルコキシC(O)−、HOC(O)C1−C4アルコキシ−および(C1−C4アルコキシ)C(O)C1−C4アルコキシ−から選択される置換基により炭素上で置換されており;
ここに、該PhおよびHetは、非置換であるか、あるいはハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4ハロアルキル、C1−C4ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシル−C1−C4アルキル−、C1−C4アルキルC(O)O−、C1−C4アルコキシC(O)−、HOC(O)C1−C4アルコキシ−、(C1−C4アルコキシ)C(O)C1−C4アルコキシ−、アミノ、(C1−C4アルキル)HN−、(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)N−、(C1−C4アルキル)HN−C1−C4アルキル−および(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)N−C1−C4アルキル−から独立して選択される1つまたはそれ以上の置換基により置換されており;
または、いずれの2つの隣接するR、R1、R2またはR3基は、それらが結合する原子と一緒になって、6−員のカルボサイクリック芳香環を形成し、該6−員カルボサイクリック芳香環は非置換であるか、あるいはハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4ハロアルキルおよびC1−C4ハロアルコキシから独立して選択される1つまたはそれ以上の置換基により置換されている]
で示される化合物もしくはその互変異性体またはその医薬上活性な塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法に関する。
別の態様において、本発明は、すべての哺乳類、好ましくはヒトにおける血管新生介在疾患の治療におけるMetAP2を阻害する方法であって、該治療を必要とするかかる哺乳類に、式(II)で示される化合物またはその医薬上活性な塩を投与することを含む方法に関する。
さらなる態様において、本発明は、式(I)または式(II)で示される化合物および医薬上許容される担体を含んでなる医薬組成物に関する。特に本発明の医薬組成物は、MetAP2介在疾患の治療に用いられる。
さらなる態様において、本発明は、本発明の化合物を調製するのに有用である新規中間体に関する。
さらなる態様において、本発明は、本発明の化合物を調製するのに有用である新規中間体に関する。
(発明の詳細な説明)
この度、式(I)および式(II)で示される置換1,2,3−トリアゾールがMetAP2の阻害剤であることが見いだされた。また、式(I)および式(II)で示される阻害剤またはその医薬上許容される塩で治療することによる、MetAP2酵素機構の選択的阻害は、限定するものではないが、癌、血管腫、増殖性網膜症、慢性関節リウマチ、アテローム硬化性新血管形成、乾癬、眼球新血管形成および肥満症を含む種々の病態の治療に対する、新規療法および予防をもたらすことが見出された。
この度、式(I)および式(II)で示される置換1,2,3−トリアゾールがMetAP2の阻害剤であることが見いだされた。また、式(I)および式(II)で示される阻害剤またはその医薬上許容される塩で治療することによる、MetAP2酵素機構の選択的阻害は、限定するものではないが、癌、血管腫、増殖性網膜症、慢性関節リウマチ、アテローム硬化性新血管形成、乾癬、眼球新血管形成および肥満症を含む種々の病態の治療に対する、新規療法および予防をもたらすことが見出された。
「Ph」なる用語は、フェニル環を表す。すべての場合において互換性をもって本明細書において用いられる「Het」または「ヘテロサイクリック」なる用語は、安定な複素環を意味し、これらのすべては、飽和または不飽和であり、炭素原子ならびにN、OおよびSからなる群から選択されるヘテロ原子1〜3個からなり、この場合、窒素は、酸化または4級化されていてもよい。PhおよびHetは、非置換であっても、または本明細書に記載のように置換されていてもよい。適当な「Het」は、非芳香族一価の単環であり、飽和であっても、または部分的に不飽和であってもよく、5〜8個の環原子および窒素、酸素および硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有するヘテロシクロアルキル基であり、限定するものではないが、ピロリジル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−2H−1,4−チアジニル、テトラヒドロフリル、ジヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、1,3−ジオキソラニル、1,3−ジオキサニル、1,4−ジオキサニル、1,3−オキサチオラニル、1,3−オキサチオラニルを含む。また、適当な「Het」は、芳香族一価単環式、二環式または三環式ラジカルであり、5〜8個の環原子および窒素、酸素および硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールを含み、限定するものではないが、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フリル、イソチアゾリル、フラザニル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニルを含む。好ましくは、本発明において、適当な「Het」は、単環式ヘテロアリール基であり、例えば、チエニル、チアゾリル、ピリジルピラジニルまたはピリミジニルである。
本明細書において用いられる場合、「C1−C6アルキル」なる用語は、すべての場合、置換および非置換の、鎖長が限定されない限り(例えば、C1−C4は1〜4個の炭素原子のラジカルを意味する)1〜6個の炭素原子の直鎖または分枝鎖ラジカルを意味し、限定するものではないが、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチルおよびt−ブチル、ペンチル、n−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルおよびヘキシルならびにそれらの異性体を含む。
本明細書において用いられる場合、「C1−C6アルコキシ」なる用語は、すべての場合で、酸素原子に結合した、鎖長が限定されない限り(例えば、C1−C4は1〜4個の炭素原子のラジカルを意味する)1〜6個の炭素原子の直鎖または分枝鎖ラジカルを意味し、限定するものではないが、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ等を含む。
本明細書において用いられる場合、「C1−C6アルコキシ」なる用語は、すべての場合で、酸素原子に結合した、鎖長が限定されない限り(例えば、C1−C4は1〜4個の炭素原子のラジカルを意味する)1〜6個の炭素原子の直鎖または分枝鎖ラジカルを意味し、限定するものではないが、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ等を含む。
本明細書において定義される置換基において、「アルキル」および「アルコキシ」なる用語も、一価および二価の直鎖または分枝鎖炭素鎖ラジカルを含むことを意味する。例えば、「(C1−C4アルキル)HN−(C1−C4アルキル)−」なる用語は、結合配列「(CH3)HN−CH2−」または「(CH3)HN−CH2(CH3)CHCH2−」を有する置換基を意味し、「HOC(O)−C1−C4アルコキシ−」なる用語は、結合配列「HO−C(O)−CH2−O−」または「HO−C(O)−(CH3)CH−O−」を意味する。
本明細書に定義されるアルキルおよびアルコキシ置換基/基は、非置換であっても、置換されていてもよい。アルキルまたはアルコキシ置換基/基に関する置換基が特定されていない場合、アルキルまたはアルコキシ置換基/基は非置換であることを意図する。
本明細書で用いられる場合、「ヘテロ」または「ヘテロ原子」は、同じように、すべての場合で、酸素、窒素および硫黄を意味する。
本明細書で用いられる場合、「ハロ」または「ハロゲン」なる用語は、同じように、すべての場合で、F、Cl、BrおよびIを意味する。本明細書で用いられる場合、「ハロアルキル」なる用語は、1つまたはそれ以上のハロゲンにより置換されている、直鎖または分枝鎖炭素ラジカル(例えば、−CF3、−CH2CF3、−CF2CF3等)を意味する。
本明細書で用いられる場合、「ヘテロ」または「ヘテロ原子」は、同じように、すべての場合で、酸素、窒素および硫黄を意味する。
本明細書で用いられる場合、「ハロ」または「ハロゲン」なる用語は、同じように、すべての場合で、F、Cl、BrおよびIを意味する。本明細書で用いられる場合、「ハロアルキル」なる用語は、1つまたはそれ以上のハロゲンにより置換されている、直鎖または分枝鎖炭素ラジカル(例えば、−CF3、−CH2CF3、−CF2CF3等)を意味する。
本明細書で用いられる場合、「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」なる用語は、同じように、ラジカル−OHを意味する。「アミノ」は、ラジカル−NH2を意味する。
本願において、「C0」なる用語は、直後の置換基が存在しないことを示し、例えば、Ph−C0−C6アルキル−基において、Cが0の場合、置換基はフェニルである。
本願において、「C0」なる用語は、直後の置換基が存在しないことを示し、例えば、Ph−C0−C6アルキル−基において、Cが0の場合、置換基はフェニルである。
本明細書に記載の化合物のすべての互変異性体は、本発明の範囲内に含まれる。慣例のように、本明細書に示される化合物は、式Aの互変異性体の構造に基づいて命名する。かかる名称の化合物へのいずれの言及もそのすべての互変異性体を意図することは理解される。
本発明の具体例において、特記しない限り、R1、R2およびR3は水素である。
本発明の特定の具体例において、XおよびYは両方ともCHであるか、XおよびYは両方ともNであるか、またはXまたはYの一方だけが−CR(例えば、XがCRである場合、YはNまたはCHであるか、あるいはYがCRである場合、XはNまたはCHである)である。
本発明の特定の具体例において、Rは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ph−C0−C6アルコキシおよびC1−C6アルキルから選択される。より特別には、Rは、Ph−O−、OH−、ブロモまたはメチルである。
本発明の特定の具体例において、XおよびYは両方ともCHであるか、XおよびYは両方ともNであるか、またはXまたはYの一方だけが−CR(例えば、XがCRである場合、YはNまたはCHであるか、あるいはYがCRである場合、XはNまたはCHである)である。
本発明の特定の具体例において、Rは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ph−C0−C6アルコキシおよびC1−C6アルキルから選択される。より特別には、Rは、Ph−O−、OH−、ブロモまたはメチルである。
本発明の特定の具体例において、R1は、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、Ph−C0−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキル、(C1−C4アルコキシC(O)(C1−C4アルキル)HN−、(Het−C1−C4アルキル)HN−から選択され、ここに、該Hetは、非置換であるか、またはC1−C4アルキル、ヒドロキシ−C1−C4アルキル−およびヒドロキシルおよび(Ph−C1−C4アルキル)HN−から独立して選択される1つまたはそれ以上の置換基により置換されており、ここに、該Phは、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルキルC(O)O−およびHOC(O)C1−C4アルコキシから独立して選択される1つまたはそれ以上の置換基により置換されている。特に、R1は、水素、クロロ、ブロモ、ヨウド、Ph−O−、PhCH2O−、MeO−、トリフルオロメチル、メチル、((2−(HOC(O)−CH2O)Ph)−CH2)HN、((フル−2−イル)−CH2)HN−、(2−メチル、3−ヒドロキシ、5−ヒドロキシメチル−(ピリド−4−イル−CH2−)HN−、(2−HOC(O)−CH2O−フェニル−CH2−)HN−、(2−CH3O−フェニル−CH2−)HN−、(4−CH3C(O)O−フェニル−CH2−)HN−および(CH3OC(O)CH2(H)N−から選択される。好ましくは、R1は、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、フェノキシ、C1−C6ハロアルキル、(Het−C1−C4アルキル)HN−または(Ph−C1−C4アルキル)HN−から選択され、ここに、Phは非置換であるか、またはC1−C4アルコキシにより置換されている。
本発明の特定の具体例において、R2は、水素、ハロゲンまたはC1−C6アルキルから選択される。より特別には、R2は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨウドまたはメチルから選択される。
本発明の特定の具体例において、R3は、水素、ハロゲンまたはC1−C6アルキルから選択される。特に、R3は、水素、クロロ、ブロモ、ヨウドおよびメチルから選択される。
本発明の別の具体例において、R1およびR2またはR2およびR3は、それらが結合している原子と一緒になって、6−員のカルボサイクリック芳香環を形成する。
本発明の特定の具体例において、R3は、水素、ハロゲンまたはC1−C6アルキルから選択される。特に、R3は、水素、クロロ、ブロモ、ヨウドおよびメチルから選択される。
本発明の別の具体例において、R1およびR2またはR2およびR3は、それらが結合している原子と一緒になって、6−員のカルボサイクリック芳香環を形成する。
本発明の好ましい具体例は、それぞれ、XおよびYの両方がCHである場合:R1がPh−C0−C6アルコキシ、(Het−C1−C4アルキル)HN−または(Ph−C1−C4アルキル)HN−であり、ここに、Phが非置換であるか、またはC1−C4アルコキシにより置換されていてもよく;あるいは、R1およびR2が、各々独立して、ハロゲンまたはC1−C6アルキルから選択され、ここに、R1およびR2が両方ともハロゲンであるか、または両方ともC1−C6アルキルであり、該ハロゲンまたはC1−C6アルキルの各々が、同じであるか、または異なっている、式(I)または(II)で示される化合物または化合物を投与することを含む。かかる好ましい具体例は、XおよびYの両方がCHである場合:R1が、Ph−C0−C1アルコキシまたは(Het−C1−C2アルキル)HN−であるか;またはR1およびR2が、各々ハロゲンであり、該ハロゲンは同じであるか、または異なっている、式(I)または式(II)で示される化合物を含む。
本発明の方法の好ましい具体例は、XおよびYの両方がCHである場合:R2がハロゲンまたはC1−C6アルキルであるか;またはR1がハロゲンまたはC1−C6アルキルである式(II)で示される化合物または化合物を投与することを含む。
本発明の別の好ましい具体例は、それぞれ、YがCRであり、XがCHである場合:RがPh−C0−C6アルコキシであるか;あるいはRがハロゲンであり、R1が水素、ハロゲンまたは(Het−C1−C4アルキル)HN−から選択され、R2が水素またはハロゲンから選択される、式(I)および式(II)で示される化合物または化合物を投与する方法を含む。好ましくは、R1およびR2は両方ともは水素ではなく、YがCRであり、XがCHである場合、Rはハロゲンであり、R1は水素、ハロゲンまたは(Het−C1−C4アルキル)HN−であり、R2は水素またはハロゲンである。
本発明の別の好ましい具体例は、それぞれ、YがCRであり、XがCHである場合:RがPh−C0−C6アルコキシであるか;あるいはRがハロゲンであり、R1が水素、ハロゲンまたは(Het−C1−C4アルキル)HN−から選択され、R2が水素またはハロゲンから選択される、式(I)および式(II)で示される化合物または化合物を投与する方法を含む。好ましくは、R1およびR2は両方ともは水素ではなく、YがCRであり、XがCHである場合、Rはハロゲンであり、R1は水素、ハロゲンまたは(Het−C1−C4アルキル)HN−であり、R2は水素またはハロゲンである。
本発明のさらに別の好ましい具体例は、それぞれ、YがNであり、XがCHである場合:R1が、C1−C6アルキルまたはC1−C6ハロアルキルであるか;あるいはR2がハロゲンまたはC1−C6アルキルであるか;あるいはR1およびR3の両方が、各々C1−C6アルキルであるか;あるいはR1およびR2が、それらが結合している原子と一緒になって、6−員の芳香環を形成するか;あるいはYがNであり、XがCRである場合:RがC1−C6アルキルであるか;あるいはYがNである場合:XがNである、式(I)および式(II)で示される化合物または化合物の投与方法を含む。
適当には、式(I)または式(II)で示される化合物の医薬上許容される塩は、限定するものではないが、無機酸との塩、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、臭化水素酸塩および硝酸塩、または有機酸との塩、例えば、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、パルミチン酸塩、サリチル酸塩およびステアリン酸塩を含む。
本発明の化合物は、1つまたはそれ以上の不斉炭素原子を含有していてもよく、ラセミ体および光学的に活性な形態で存在していてもよい。立体中心は、(R)、(S)またはいずれのRおよびS配置の組み合わせ、例えば(R,R)、(R,S)、(S,S)または(S,R)であってもよい。これらすべての化合物は本発明の化合物の範囲内に含まれる。
本明細書のスキームおよび実施例に記載のように調製することができ、本発明の化合物の製造に有用である新規中間体は、エトキシカルボニルメチル−(3−エチニル−フェニル)−アミン、(2−メトキシ−ベンジル)−[3−エチニル−フェニル]−アミン、5−ヒドロキシメチル−2−メチル−4−{[3−エチニル−フェニルアミノ]−メチル}−ピリジン−3−オール、(4−アセトキシ−3−メトキシ−ベンジル)−[3−エチニル−フェニル]−アミン、(2−カルボキシメトキシ−ベンジル)−[3−エチニル−フェニル]−アミン、1,2−ジブロモ−4−エチニルベンゼン、1−エチニル−2−フェノキシ−ベンゼン、3−(5−トリメチルシラニル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−イソキノリン、2−エチニル−4−トリフルオロメチル−ピリジン、2−エチニル−6−メトキシ−ピリジン、2−エチニル−4−エチル−ピリジンおよび2−ヨウド−4,5−ジメチル−ピリジンまたはその互変異性体または医薬上活性な塩もしくは溶媒和物を含む。
式(I)および式(II)で示される化合物は、エトキシカルボニルメチル−(3−[1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]フェニル)−アミン、(2−メトキシ−ベンジル)−[3−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)フェニル]−アミン、5−ヒドロキシメチル−2−メチル−4−{[3−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−フェニルアミノ]−メチル}−ピリジン−3−オール、(4−アセトキシ−3−メトキシ−ベンジル)−[3−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−フェニル]−アミン、(2−カルボキシメトキシ−ベンジル)−[3−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−フェニル]−アミン、フラン−2−イルメチル−(4−ブロモ−3−[1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]フェニル)アミン、2−(5−ブロモ−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−ピリジン、3−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−イソキノリン、4−(3,4−ジブロモフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール、4−(3−ブロモフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール、4−(4−ヨウドフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール、4−(3−フェノキシ−フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール、4−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール、4−(2−フェノキシ−フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール、4−(2,4,5−トリブロモフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール、2−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−4−トリフルオロメチル−ピリジン、4−エチル−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−ピリジン、3−メチル−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−ピリジン、5−ブロモ−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−ピリジン、2−メトキシ−6−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−ピリジン、2−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−ピリミジン、4,5−ジメチル−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−ピリジン、2,4−ジメチル−6−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−ピリジンおよび4−(2−ヒドロキシフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾールを含む。
式(I)および式(II)で示される好ましい化合物は、3−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−イソキノリン、4−(3,4−ジブロモフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール、4−(3−ブロモフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール、4−(4−ヨウドフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール、4−(3−フェノキシ−フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール、4−(2−フェノキシ−フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール、2−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−4−トリフルオロメチル−ピリジン、4−エチル−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−ピリジン、3−メチル−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−ピリジン、5−ブロモ−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−ピリジン、2−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−ピリミジンおよび2,4−ジメチル−6−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−ピリジンを含む。
アルデヒド(例えば、4−ヨウドベンズアルデヒド)(1−スキーム1)を、乾燥メタノール中の1−ジアゾ−2−オキソプロピルホスフェートおよび炭酸カリウムで処理して、2−スキーム1を得た。アセチレン(例えば、4−ヨウド−1−エチニルベンゼン、2−スキーム1)を、還流トルエン中のアジドトリメチルシランで処理し、ついで、水添加して、トリアゾール3−スキーム1を得た。
R1が、(Ph−C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)N−、(Ph−C1−C4アルキル)HN−、(Het−C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)N−、(Het−C1−C4アルキル)HN−、(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)N−または(C1−C4アルキル)HN−である式(I)および(II)で示される化合物を、R1がPh(CH2)NHである下記スキーム2に記載の方法と類似の方法により調製した。
アルキニルアニリン(例えば、3−エチニルフェニルアミン)を、還元アミノ化反応により、アルデヒドで置換して5−スキーム2を得た。還流トルエン中のアセチレン(5−スキーム2)をアジドトリメチルシランで処理し、ついで、水を加えて、6−スキーム2を得た。
ブロモ−ピリジン(例えば、2−ブロモ−4−トリフルオロメチル−ピリジン)を、クロスカップリングして、シリルアルキンを得、シリル基を、塩基加水分解により除去して、8−スキーム3を得た。アセチレン(8−スキーム3)を、還流トルエン中のアジドトリメチルシランで処理し、ついで、水を加えて、9−スキーム3を得た。
本発明の医薬上有効な化合物(およびその医薬上許容される塩)は、当該技術分野においてよく知られている慣用的な方法に従って、癌、血管腫、増殖性網膜症、慢性関節リウマチ、アテローム硬化性新血管形成、乾癬、眼球新血管形成または肥満症(「MetAp2介在病態」)を治療するのに十分な量の、式(I)または(II)で示される本発明の化合物(「活性剤」)を標準的な医薬担体または希釈剤と組み合わせることにより、調製される慣用的な剤形で投与される。これらの方法は、所望の調製物に応じて、該成分を混合し、造粒し、圧搾または溶解させることを含み得る。
使用される医薬担体は、例えば、固体または液体のいずれであってもよい。固体担体の例は、ラクトース、テラ・アルバ、シュークロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸などである。液体担体の例は、シロップ、落花生油、オリーブ油および水などである。同様に、担体または希釈剤は、当該分野で周知の時間遅延物質、例えばモノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンを単独でまたはワックスと共に含んでもよい。
広範囲に及ぶ医薬形態を用いることができる。かくして、固体担体を用いる場合、調製物は、錠剤化するか、粉末またはペレット形態でハードゼラチンカプセル中に入れるか、またはトローチもしくはロゼンジの形態であってもよい。固体担体の量は、広範囲に及ぶだろうが、好ましくは、約25mg〜約1000mgであるだろう。液体担体を用いる場合、調製物は、シロップ、エマルジョン、ソフトゼラチンカプセル、滅菌注射液剤、例えば、アンプルまたは非水性液体懸濁液であるだろう。
また、活性成分は、MetAP2介在病態の治療または予防を必要とする哺乳類に局所投与することもできる。局所投与に対する治療効果に必要とされる活性成分の量は、もちろん、選択された化合物、治療される病態の性質および重度ならびに治療を受ける哺乳類により変化し、最終的には、医師の裁量である。局所投与に関する活性成分の適当な投与量は、1.5mg〜500mgであり、最も好ましい投与量は、1mg〜100mgであり、例えば、5〜25mgを1日2または3回投与する。
局所投与とは、非全身投与を意味し、活性成分の表皮および口腔への外用、ならびにかかる化合物の耳、目および鼻への点滴注入を含み、この場合、化合物は、著しく血流中に入らない。全身投与とは、経口投与、静脈内投与、腹腔内投与および筋肉内投与を意味する。
活性成分を原料化学物質として単独で投与することは可能であるが、それは医薬処方として投与することが好ましい。活性成分は、局所投与に関して、0.001%〜10%w/w、例えば、処方の1重量%〜2重量%を含んでいてもよいが、処方の10%w/wほど含んでよく、好ましくは、5%w/wを超えず、より好ましくは、0.1%〜1%w/wである。
本発明の局所処方は、獣医学的およびヒトの医学的使用の両方に関して、活性成分および1つまたはそれ以上のそれに許容される担体(複数でも可)ならびに所望により他の治療成分(複数でも可)を含む。担体(複数でも可)は、他の処方成分と適合し、その受容者に有害ではないという意味で「許容され」なければならない。
局所投与に適した処方物は、リニメント、ローション、クリーム、軟膏またはペーストのような皮膚を通して炎症部位へ浸透するのに適した液体または半液体調製物、および目、耳または鼻への投与に適した点滴を含む。
本発明の点滴は、滅菌水性または油性溶液または懸濁液を含んでいてもよく、好ましくは、界面活性剤を含んでいる、殺菌剤および/または殺真菌剤および/または他の適当な保存剤の適当な水性またはアルコール性溶液に活性成分を溶解することにより調製することができる。ついで、得られた溶液を濾過により精製し、適当な容器に移し、ついで、密封し、オートクレーブ処理するか、または98〜100℃で半時間維持することによって滅菌する。別法として、溶液を濾過滅菌し、無菌技法により容器に移してもよい。点滴に含ませるのに適した殺菌剤および殺真菌剤の例としては、硝酸フェニル水銀または酢酸フェニル水銀(0.002%)、塩化ベンザルコニウム(0.01%)および酢酸クロルヘキシジン(0.01%)が挙げられる。油性溶液の調製に適した溶媒としては、グリセリン、希アルコールおよびプロピレングリコールが挙げられる。
本発明のローションとしては、皮膚または目への適用に適したものが挙げられる。眼ローションは、所望により殺菌剤を含んでもよい滅菌水溶液を含み、点滴の調製方法と類似の方法により調製することができる。また、皮膚に適用するためのローションまたはリニメントは、アルコールまたはアセトンのような皮膚の乾燥を促進し冷却する薬剤、および/またはグリセリンのような保湿剤またはヒマシ油もしくは落花生油のような油を含んでいてよい。
本発明のクリーム、軟膏またはペーストは、外用のための活性成分を含む半固体処方である。それらは、活性成分を微細または微粉形態で、単独で、または水性または非水性流体中溶液または懸濁液の形態で、適当な機械を用いて、グリース状または非グリース状基剤と混合することにより調製することができる。基剤は、炭化水素、例えば、固型、軟または流動パラフィン、グリセロール、ベースワックス、金属石鹸;漿剤;扁桃油、トウモロコシ油、落花生油、ヒマシ油またはオリーブ油などの天然起源の油;羊毛脂もしくはその誘導体またはステアリン酸もしくはオレイン酸などの脂肪酸などをアルコール、例えば、プロピレングリコールとともに含んでもよい。処方は、いずれの適当な界面活性剤、例えば、アニオン、カチオンまたは非イオン性界面活性剤、例えば、エステルまたはそのポリオキシエチレン誘導体を配合してもよい。懸濁化剤、例えば、天然ガム、セルロース誘導体または無機物質、例えば、ケイ酸質シリカおよび他の成分、例えば、ラノリンを配合してもよい。
また、当該活性成分は、吸入により投与することができる。「吸入」とは、鼻内または経口吸入投与を意味する。エアゾール処方物または定量型吸入器などのかかる投与に適当な投与剤形は、慣用技術により調製される。吸入により投与される当該活性成分の1知日あたりの投与量は、約0.1mg〜約100mgであり、好ましくは、1日当たり約1mg〜約10mgである。
一の態様において、本発明は、すべての哺乳類、好ましくは、ヒトにおける癌、血管腫、増殖性網膜症、慢性関節リウマチ、アテローム硬化性新血管形成、乾癬、眼球新血管形成または肥満症の治療方法であって、かかる哺乳動物に有効量のMetAP2阻害剤、特に、本発明の化合物を投与することを含む方法に関する。
「治療」なる用語は、予防的治療または治療的治療のいずれかを意味する。かかる化合物は、公知の方法に従って、かかる哺乳類に本発明の化合物と慣用的な医薬上許容される担体または希釈剤とを組み合わせることにより調製される慣用的な投与剤形で投与することができる。医薬上許容される担体または希釈剤の形態および特性は、組み合わせる活性成分の量、投与経路および他のよく知られている要因に依存することは、当業者には明らかだろう。化合物は、癌、血管腫、増殖性網膜症、慢性関節リウマチ、アテローム硬化性新血管形成、乾癬、眼球新血管形成または肥満症の治療を必要とする哺乳類に、これらの病態に伴う症状を軽減するのに十分な量で投与される。投与経路は、経口であっても、または非経口であってもよい。
本明細書で用いられる非経口なる用語は、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、直腸内投与、膣内投与または腹腔内投与を含む。皮下形態および筋肉内形態の非経口投与が一般に好ましい。非経口での一日あたりの投与量は、好ましくは、約30mg〜約300mgの活性成分である。経口での一日あたりの投与量は、好ましくは、約100mg〜約2000mgの活性成分である。
本発明の化合物の個々の最適な投与量および投与間隔が、治療される症状の性質および程度、投与の形態、経路および部位、ならびに治療される個々の哺乳類により決定されること、およびかかる最適量が慣用的な方法により決定できることは、当業者には明らかだろう。また、最適な治療単位、すなわち、特定の日数の間、1日にあたり投与される化合物の投与回数は、慣用的な治療単位決定試験を用いて当業者により確認できることも当業者には理解できるであろう。
実施例
本発明を、単なる例示であり、本発明の範囲を限定するものではない以下の実施例を引用して記載する。実施例において、プロトンNMRスペクトルは、特記しない限り、Bruker 400 MHz NMRスペクトロメーターにより測定した。
本発明を、単なる例示であり、本発明の範囲を限定するものではない以下の実施例を引用して記載する。実施例において、プロトンNMRスペクトルは、特記しない限り、Bruker 400 MHz NMRスペクトロメーターにより測定した。
実施例1
エトキシカルボニルメチル−(3−[1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]フェニル)−アミンの調製
a)エトキシカルボニルメチル−(3−エチニル−フェニル)−アミン
1,2−ジクロロエタン(15ml)中の3−エチニルフェニルアミン(0.59g、5.0mmol)およびグリオキシル酸エチルエステル(1.02g、5.0mmol)の撹拌溶液に、酢酸(0.29ml、5.0mmol)およびトリアセトキシボロヒドリドナトリウム(1.6g、7.5mmol)を加えた。室温で16時間撹拌した後、重炭酸ナトリウム水溶液(飽和)およびジエチルエーテルを加えた。有機層をさらに重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、油として標題化合物(80%の収率)を得た。MS(ESI)204.2(M+H)+
エトキシカルボニルメチル−(3−[1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]フェニル)−アミンの調製
a)エトキシカルボニルメチル−(3−エチニル−フェニル)−アミン
1,2−ジクロロエタン(15ml)中の3−エチニルフェニルアミン(0.59g、5.0mmol)およびグリオキシル酸エチルエステル(1.02g、5.0mmol)の撹拌溶液に、酢酸(0.29ml、5.0mmol)およびトリアセトキシボロヒドリドナトリウム(1.6g、7.5mmol)を加えた。室温で16時間撹拌した後、重炭酸ナトリウム水溶液(飽和)およびジエチルエーテルを加えた。有機層をさらに重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、油として標題化合物(80%の収率)を得た。MS(ESI)204.2(M+H)+
b)エトキシカルボニルメチル−(3−[1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]フェニル)−アミン
トルエン(4ml)中のエトキシカルボニルメチル−(3−エチニル−フェニル)−アミン(0.81g、3.0mmol)の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下で、トリメチルシリルアジド(1ml、8mmol)を加えた。得られた溶液を3日間加熱還流した。この混合物に水(1ml)を加え、蒸発させて、得られた残渣を分取HPLCにより精製して、標題化合物を白色固体(0.04g、3%)として得た。1H−NMR(400MHz、CD3OD):δ 8.07 (s, 1H), 7.22 (dt, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.09-7.14 (m, 2H), 6.64 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 4.23 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。MS(ESI)247.0(M+H)+
トルエン(4ml)中のエトキシカルボニルメチル−(3−エチニル−フェニル)−アミン(0.81g、3.0mmol)の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下で、トリメチルシリルアジド(1ml、8mmol)を加えた。得られた溶液を3日間加熱還流した。この混合物に水(1ml)を加え、蒸発させて、得られた残渣を分取HPLCにより精製して、標題化合物を白色固体(0.04g、3%)として得た。1H−NMR(400MHz、CD3OD):δ 8.07 (s, 1H), 7.22 (dt, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.09-7.14 (m, 2H), 6.64 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 4.23 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。MS(ESI)247.0(M+H)+
実施例2
(2−メトキシ−ベンジル)−[3−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)フェニル]−アミンの調製
a)(2−メトキシ−ベンジル)−[3−エチニル−フェニル]−アミン
グリオキシル酸エチルエステルの代わりにo−アニスアルデヒドを用いること以外は、実施例1aの方法に従って、標題化合物を油として得た。MS(ESI)238.0(M+H)+。
(2−メトキシ−ベンジル)−[3−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)フェニル]−アミンの調製
a)(2−メトキシ−ベンジル)−[3−エチニル−フェニル]−アミン
グリオキシル酸エチルエステルの代わりにo−アニスアルデヒドを用いること以外は、実施例1aの方法に従って、標題化合物を油として得た。MS(ESI)238.0(M+H)+。
b)(2−メトキシ−ベンジル)−[3−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)フェニル]−アミン
エトキシカルボニルメチル−(3−[1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]フェニル)−アミンの代わりに(2−メトキシ−ベンジル)−[3−エチニル−フェニル]−アミンを用いること以外は、実施例1bの方法に従って、標題化合物を白色固体として調製した(2段階で2%の収率)。1H−NMR(400MHz、CD3OD):δ 8.01 (s, 1H), 6.86-7.33 (m, 7H), 6.65 (dd, J = 10.29, 2.22 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.89 (s, 3H)。MS(ESI)281.2(M+H)+。
エトキシカルボニルメチル−(3−[1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]フェニル)−アミンの代わりに(2−メトキシ−ベンジル)−[3−エチニル−フェニル]−アミンを用いること以外は、実施例1bの方法に従って、標題化合物を白色固体として調製した(2段階で2%の収率)。1H−NMR(400MHz、CD3OD):δ 8.01 (s, 1H), 6.86-7.33 (m, 7H), 6.65 (dd, J = 10.29, 2.22 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.89 (s, 3H)。MS(ESI)281.2(M+H)+。
実施例3
5−ヒドロキシメチル−2−メチル−4−{[3−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−フェニルアミノ]−メチル}−ピリジン−3−オールの調製
a)5−ヒドロキシメチル−2−メチル−4−{[3−エチニル−フェニルアミノ]−メチル}−ピリジン−3−オール
グリオキシル酸エチルエステルの代わりにピリドキサル塩酸塩を用いること以外は、実施例1aの方法に従って、標題化合物を黄褐色固体として得た(57%の収率)。MS(ESI)269.0(M+H)+。
5−ヒドロキシメチル−2−メチル−4−{[3−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−フェニルアミノ]−メチル}−ピリジン−3−オールの調製
a)5−ヒドロキシメチル−2−メチル−4−{[3−エチニル−フェニルアミノ]−メチル}−ピリジン−3−オール
グリオキシル酸エチルエステルの代わりにピリドキサル塩酸塩を用いること以外は、実施例1aの方法に従って、標題化合物を黄褐色固体として得た(57%の収率)。MS(ESI)269.0(M+H)+。
b)5−ヒドロキシメチル−2−メチル−4−{[3−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−フェニルアミノ]−メチル}−ピリジン−3−オール
エトキシカルボニルメチル−(3−[1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]フェニル)−アミンの代わりに5−ヒドロキシメチル−2−メチル−4−{[3−エチニル−フェニルアミノ]−メチル}−ピリジン−3−オールを用いること以外は、実施例1bの方法に従って、標題化合物を油として調製した(1%の収率)。1H−NMR(400MHz、CD3OD):δ 8.07 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.25-7.30 (m, 3H), 6.83 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 2.43 (s, 3H)。MS(ESI)312.2(M+H)+。
エトキシカルボニルメチル−(3−[1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]フェニル)−アミンの代わりに5−ヒドロキシメチル−2−メチル−4−{[3−エチニル−フェニルアミノ]−メチル}−ピリジン−3−オールを用いること以外は、実施例1bの方法に従って、標題化合物を油として調製した(1%の収率)。1H−NMR(400MHz、CD3OD):δ 8.07 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.25-7.30 (m, 3H), 6.83 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 2.43 (s, 3H)。MS(ESI)312.2(M+H)+。
実施例4
(4−アセトキシ−3−メトキシ−ベンジル)−[3−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−フェニル]−アミンの調製
a)(4−アセトキシ−3−メトキシ−ベンジル)−[3−エチニル−フェニル]−アミン
グリオキシル酸エチルエステルの代わりに4−アセトキシ−5−メトキシベンズアルデヒドを用いること以外は、実施例1aの方法に従って、標題化合物を油として得た(89%の収率)。MS(ESI)296.0(M+H)+。
(4−アセトキシ−3−メトキシ−ベンジル)−[3−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−フェニル]−アミンの調製
a)(4−アセトキシ−3−メトキシ−ベンジル)−[3−エチニル−フェニル]−アミン
グリオキシル酸エチルエステルの代わりに4−アセトキシ−5−メトキシベンズアルデヒドを用いること以外は、実施例1aの方法に従って、標題化合物を油として得た(89%の収率)。MS(ESI)296.0(M+H)+。
b)(4−アセトキシ−3−メトキシ−ベンジル)−[3−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−フェニル]−アミン
エトキシカルボニルメチル−(3−[1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]フェニル)−アミンの代わりに(4−アセトキシ−3−メトキシ−ベンジル)−[3−エチニル−フェニル]−アミンを用いること以外は、実施例1bの方法に従って、標題化合物を油として調製した(7%の収率)。1H−NMR(400MHz、CD3OD):δ 8.05 (s, 1H), 6.63-7.33 (m, 7H), 4.36 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.25 (s, 3H)。MS(ESI)339.2(M+H)+。
エトキシカルボニルメチル−(3−[1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]フェニル)−アミンの代わりに(4−アセトキシ−3−メトキシ−ベンジル)−[3−エチニル−フェニル]−アミンを用いること以外は、実施例1bの方法に従って、標題化合物を油として調製した(7%の収率)。1H−NMR(400MHz、CD3OD):δ 8.05 (s, 1H), 6.63-7.33 (m, 7H), 4.36 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.25 (s, 3H)。MS(ESI)339.2(M+H)+。
実施例5
(2−カルボキシメトキシ−ベンジル)−[3−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−フェニル]−アミンの調製
a)(2−カルボキシメトキシ−ベンジル)−[3−エチニル−フェニル]−アミン
グリオキシル酸エチルエステルの代わりに2−ホルミル−フェノキシ酢酸を用いること以外は、実施例1aの方法に従って、標題化合物を油として得た(90%の収率)。MS(ESI)282.0(M+H)+。
(2−カルボキシメトキシ−ベンジル)−[3−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−フェニル]−アミンの調製
a)(2−カルボキシメトキシ−ベンジル)−[3−エチニル−フェニル]−アミン
グリオキシル酸エチルエステルの代わりに2−ホルミル−フェノキシ酢酸を用いること以外は、実施例1aの方法に従って、標題化合物を油として得た(90%の収率)。MS(ESI)282.0(M+H)+。
b)(2−カルボキシメトキシ−ベンジル)−[3−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−フェニル]−アミン
エトキシカルボニルメチル−(3−[1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]フェニル)−アミンの代わりに(2−カルボキシメトキシ−ベンジル)−[3−エチニル−フェニル]−アミンを用いること以外は、実施例1bの方法に従って、標題化合物を白色固体として調製した(6%の収率)。1H−NMR(400MHz、CD3OD):δ 8.04 (s, 1H), 6.72-7.34 (m, 8H), 4.55 (s, 2H), 4.42 (s, 2H)。MS(ESI)325.2(M+H)+。
エトキシカルボニルメチル−(3−[1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]フェニル)−アミンの代わりに(2−カルボキシメトキシ−ベンジル)−[3−エチニル−フェニル]−アミンを用いること以外は、実施例1bの方法に従って、標題化合物を白色固体として調製した(6%の収率)。1H−NMR(400MHz、CD3OD):δ 8.04 (s, 1H), 6.72-7.34 (m, 8H), 4.55 (s, 2H), 4.42 (s, 2H)。MS(ESI)325.2(M+H)+。
実施例6
フラン−2−イルメチル−(4−ブロモ−3−[1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]フェニル)アミンの調製
a)フラン−2−イルメチル−(3−[1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]フェニル)アミン
工程aのグリオキシル酸エチルエステルの代わりにフルフラールを用いること以外は、国際特許出願番号PCT/US01/11979に記載の方法に従うか、または上記した実施例1の方法に従って、標題化合物を白色固体として調製した(14%の収率)。1H−NMR(400MHz、CD3OD):δ 8.06 (s, 1H), 7.43 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.09-7.22 (m, 3H), 6.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.34-6.35 (m, 1H), 6.28 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H)。MS(ESI)241.2(M+H)+。
フラン−2−イルメチル−(4−ブロモ−3−[1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]フェニル)アミンの調製
a)フラン−2−イルメチル−(3−[1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]フェニル)アミン
工程aのグリオキシル酸エチルエステルの代わりにフルフラールを用いること以外は、国際特許出願番号PCT/US01/11979に記載の方法に従うか、または上記した実施例1の方法に従って、標題化合物を白色固体として調製した(14%の収率)。1H−NMR(400MHz、CD3OD):δ 8.06 (s, 1H), 7.43 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.09-7.22 (m, 3H), 6.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.34-6.35 (m, 1H), 6.28 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H)。MS(ESI)241.2(M+H)+。
b)フラン−2−イルメチル−(4−ブロモ−3−[1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]フェニル)アミン
酢酸(0.5ml)中のフラン−2−イルメチル−(3−[1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]フェニル)アミン(56mg、0.23mmol)に、臭素(12μL、0.23mmol)を加えた。30分間室温(RT)で撹拌した後、水(10ml)および酢酸エチル(10ml)を加えた。水層を飽和NaHCO3で中和した。水層を酢酸エチルで3回洗浄し、回収した有機相を乾燥し、濾過し、蒸発させた。得られた残渣を分取HPLCにより精製して、標題化合物を黄色油として得た(23%の収率)。1H−NMR(400MHz、CD3OD):δ 8.18 (s, 1H), 7.38-7.42 (m, 2H), 7.06 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.63-6.67 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.27 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.32 (s, 2H)。MS(ESI)319.0(M+H)+。
酢酸(0.5ml)中のフラン−2−イルメチル−(3−[1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]フェニル)アミン(56mg、0.23mmol)に、臭素(12μL、0.23mmol)を加えた。30分間室温(RT)で撹拌した後、水(10ml)および酢酸エチル(10ml)を加えた。水層を飽和NaHCO3で中和した。水層を酢酸エチルで3回洗浄し、回収した有機相を乾燥し、濾過し、蒸発させた。得られた残渣を分取HPLCにより精製して、標題化合物を黄色油として得た(23%の収率)。1H−NMR(400MHz、CD3OD):δ 8.18 (s, 1H), 7.38-7.42 (m, 2H), 7.06 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.63-6.67 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.27 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.32 (s, 2H)。MS(ESI)319.0(M+H)+。
実施例7
4−(3−ブロモフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾールの調製
a)1−ブロモ−3−エチニルベンゼン
乾燥メタノール(20ml)中の3−ブロモベンズアルデヒド(0.74g、4.0mmol)の撹拌溶液に、炭酸カリウム(1.1g、8mmol)および1−ジアゾ−2−オキソプロピルホルホネート(0.96g、5.0mmol、Calant, P.; D'Haenens, L.; Vandewalle, M. Synth. Commun. 1984, 14, 155)を加えた。室温で4時間撹拌した後、重炭酸ナトリウム水溶液(5%、50ml)およびヘキサン(50ml)を加えた。有機層を回収し、乾燥(MgSO4)し、ショートシリカプラグで濾過した。蒸発させて標題化合物を油として得た(84%の収率)。
4−(3−ブロモフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾールの調製
a)1−ブロモ−3−エチニルベンゼン
乾燥メタノール(20ml)中の3−ブロモベンズアルデヒド(0.74g、4.0mmol)の撹拌溶液に、炭酸カリウム(1.1g、8mmol)および1−ジアゾ−2−オキソプロピルホルホネート(0.96g、5.0mmol、Calant, P.; D'Haenens, L.; Vandewalle, M. Synth. Commun. 1984, 14, 155)を加えた。室温で4時間撹拌した後、重炭酸ナトリウム水溶液(5%、50ml)およびヘキサン(50ml)を加えた。有機層を回収し、乾燥(MgSO4)し、ショートシリカプラグで濾過した。蒸発させて標題化合物を油として得た(84%の収率)。
b)4−(3−ブロモフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール
エトキシカルボニルメチル−(3−エチニル−フェニル)−アミンの代わりに1−ブロモ−3−エチニルベンゼンを用いること以外は、実施例1bの方法に従って、標題化合物を白色固体として調製した(3%の収率)。1H−NMR(400MHz、CD3OD):δ 8.19 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.9 Hz, 1H)。MS(ESI)224.0(M+H)+。
エトキシカルボニルメチル−(3−エチニル−フェニル)−アミンの代わりに1−ブロモ−3−エチニルベンゼンを用いること以外は、実施例1bの方法に従って、標題化合物を白色固体として調製した(3%の収率)。1H−NMR(400MHz、CD3OD):δ 8.19 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.9 Hz, 1H)。MS(ESI)224.0(M+H)+。
実施例8
4−(4−ヨウドフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾールの調製
a)4−ヨウド−1−エチニルベンゼン
3−ブロモベンズアルデヒドの代わりに4−ヨウドベンズアルデヒドを用いること以外は、実施例7aの方法に従って、標題化合物を白色固体として得た(71%の収率)。
4−(4−ヨウドフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾールの調製
a)4−ヨウド−1−エチニルベンゼン
3−ブロモベンズアルデヒドの代わりに4−ヨウドベンズアルデヒドを用いること以外は、実施例7aの方法に従って、標題化合物を白色固体として得た(71%の収率)。
b)4−(4−ヨウドフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール
エトキシカルボニルメチル−(3−エチニル−フェニル)−アミンの代わりに4−ヨウド−1−エチニルベンゼンを用いること以外は、実施例1bの方法に従って、標題化合物を白色固体として調製した(15%の収率)。1H−NMR(400MHz、CD3OD):δ 8.19 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H)。MS(ESI)271.8(M+H)+。
エトキシカルボニルメチル−(3−エチニル−フェニル)−アミンの代わりに4−ヨウド−1−エチニルベンゼンを用いること以外は、実施例1bの方法に従って、標題化合物を白色固体として調製した(15%の収率)。1H−NMR(400MHz、CD3OD):δ 8.19 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H)。MS(ESI)271.8(M+H)+。
実施例9
4−(3,4−ジブロモフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾールおよび4−(2,4,5−トリブロモフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾールの調製
a)1,2−ジブロモ−4−エチニルベンゼン
3−ブロモベンズアルデヒドの代わりに3,4−ジブロモベンズアルデヒドを用いること以外は、実施例7aの方法に従って、標題化合物を白色固体として得た(81%の収率)。
4−(3,4−ジブロモフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾールおよび4−(2,4,5−トリブロモフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾールの調製
a)1,2−ジブロモ−4−エチニルベンゼン
3−ブロモベンズアルデヒドの代わりに3,4−ジブロモベンズアルデヒドを用いること以外は、実施例7aの方法に従って、標題化合物を白色固体として得た(81%の収率)。
b)4−(3,4−ジブロモフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾールおよび4−(2,4,5−トリブロモフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール
エトキシカルボニルメチル−(3−エチニル−フェニル)−アミンの代わりに1,2−ジブロモ−4−エチニルベンゼンを用いること以外は、実施例1bの方法に従って、化合物4−(3,4−ジブロモフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾールを主生成物として得た(33%の収率)。1H−NMR(400MHz、CD3OD):δ 8.25 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.76 (s, 2H)。MS(ESI)303.8(M+H)+。また、分取HPLCにより精製して、副生成物として4−(2,4,5−トリブロモフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール(0.4%の収率)を得た。1H−NMR(400MHz、CD3OD):δ 8.30 (s, 1H), 8.20 (s, 2H)。MS(ESI)381.6(M+H)+。
エトキシカルボニルメチル−(3−エチニル−フェニル)−アミンの代わりに1,2−ジブロモ−4−エチニルベンゼンを用いること以外は、実施例1bの方法に従って、化合物4−(3,4−ジブロモフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾールを主生成物として得た(33%の収率)。1H−NMR(400MHz、CD3OD):δ 8.25 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.76 (s, 2H)。MS(ESI)303.8(M+H)+。また、分取HPLCにより精製して、副生成物として4−(2,4,5−トリブロモフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール(0.4%の収率)を得た。1H−NMR(400MHz、CD3OD):δ 8.30 (s, 1H), 8.20 (s, 2H)。MS(ESI)381.6(M+H)+。
実施例10
4−(3−フェノキシ−フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾールの調製
a)1−エチニル−3−フェノキシ−ベンゼン
3−ブロモベンズアルデヒドの代わりに3−フェノキシベンズアルデヒドを用いること以外は、実施例7aの方法に従って、標題化合物を油として得た(89%の収率)。
4−(3−フェノキシ−フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾールの調製
a)1−エチニル−3−フェノキシ−ベンゼン
3−ブロモベンズアルデヒドの代わりに3−フェノキシベンズアルデヒドを用いること以外は、実施例7aの方法に従って、標題化合物を油として得た(89%の収率)。
b)4−(3−フェノキシ−フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール
トキシカルボニルメチル−(3−エチニル−フェニル)−アミンの代わりに1−エチニル−3−フェノキシ−フェニルを用いること以外は、実施例1bの方法に従って、標題化合物を白色固体として調製した(18%の収率)。1H−NMR(400MHz、CD3OD):δ 8.16 (s, 1H), 7.38-7.61 (m, 5H), 6.98-7.18 (m, 4H)。MS(ESI)238.0(M+H)+。
トキシカルボニルメチル−(3−エチニル−フェニル)−アミンの代わりに1−エチニル−3−フェノキシ−フェニルを用いること以外は、実施例1bの方法に従って、標題化合物を白色固体として調製した(18%の収率)。1H−NMR(400MHz、CD3OD):δ 8.16 (s, 1H), 7.38-7.61 (m, 5H), 6.98-7.18 (m, 4H)。MS(ESI)238.0(M+H)+。
実施例11
4−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾールの調製
a)1−エチニル−3−ベンジルオキシ−ベンゼン
−ブロモベンズアルデヒドの代わりに3−ベンジルオキシベンズアルデヒドを用いること以外は実施例7aの方法に従って、標題化合物を油として得た(52%の収率)。
4−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾールの調製
a)1−エチニル−3−ベンジルオキシ−ベンゼン
−ブロモベンズアルデヒドの代わりに3−ベンジルオキシベンズアルデヒドを用いること以外は実施例7aの方法に従って、標題化合物を油として得た(52%の収率)。
b)4−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール
エトキシカルボニルメチル−(3−エチニル−フェニル)−アミンの代わりに1−エチニル−3−ベンジルオキシ−ベンゼンを用いること以外は、実施例1bの方法に従って、標題化合物を白色固体として調製した(11%の収率)。1H−NMR(400MHz、CD3OD):δ 8.16 (s, 1H), 7.31-7.49 (m, 8H), 7.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H)。MS(ESI)252.0(M+H)+。
エトキシカルボニルメチル−(3−エチニル−フェニル)−アミンの代わりに1−エチニル−3−ベンジルオキシ−ベンゼンを用いること以外は、実施例1bの方法に従って、標題化合物を白色固体として調製した(11%の収率)。1H−NMR(400MHz、CD3OD):δ 8.16 (s, 1H), 7.31-7.49 (m, 8H), 7.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H)。MS(ESI)252.0(M+H)+。
実施例12
4−(2−フェノキシ−フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾールの調製
a)1−エチニル−2−フェノキシ−ベンゼン
3−ブロモベンズアルデヒドの代わりに2−フェノキシベンズアルデヒドを用いること以外は、実施例7aの方法に従って、標題化合物を白色固体として得た(62%の収率)。
4−(2−フェノキシ−フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾールの調製
a)1−エチニル−2−フェノキシ−ベンゼン
3−ブロモベンズアルデヒドの代わりに2−フェノキシベンズアルデヒドを用いること以外は、実施例7aの方法に従って、標題化合物を白色固体として得た(62%の収率)。
b)4−(2−フェノキシ−フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール
エトキシカルボニルメチル−(3−エチニル−フェニル)−アミンの代わりに1−エチニル−2−フェノキシ−ベンゼンを用いること以外は、実施例1bの方法に従って、標題化合物を白色固体として調製した(10%の収率)。1H−NMR(400MHz、CD3OD):δ CD3OD 8.08-8.12 (m, 2H), 7.33-7.37 (m, 3H) 7.35 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.97-6.99 (m, 3H)。MS(ESI)238.0(M+H)+。
エトキシカルボニルメチル−(3−エチニル−フェニル)−アミンの代わりに1−エチニル−2−フェノキシ−ベンゼンを用いること以外は、実施例1bの方法に従って、標題化合物を白色固体として調製した(10%の収率)。1H−NMR(400MHz、CD3OD):δ CD3OD 8.08-8.12 (m, 2H), 7.33-7.37 (m, 3H) 7.35 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.97-6.99 (m, 3H)。MS(ESI)238.0(M+H)+。
実施例13
2−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−フェノールの調製
a)1−エチニル−2−ベンジルオキシ−ベンゼン
3−ブロモベンズアルデヒドの代わりに2−ベンジルオキシベンズアルデヒドを用いること以外は、国際特許出願番号PCT/US01/11979に記載の方法に従うか、または実施例7aの方法に従って、標題化合物を油として得た(90%の収率)。
2−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−フェノールの調製
a)1−エチニル−2−ベンジルオキシ−ベンゼン
3−ブロモベンズアルデヒドの代わりに2−ベンジルオキシベンズアルデヒドを用いること以外は、国際特許出願番号PCT/US01/11979に記載の方法に従うか、または実施例7aの方法に従って、標題化合物を油として得た(90%の収率)。
b)4−(2−ベンジルオキシ−フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール
エトキシカルボニルメチル−(3−エチニル−フェニル)−アミンの代わりに1−エチニル−2−ベンジルオキシ−ベンゼンを用いること以外は、実施例1bの方法に従って、標題化合物を油として調製した(28%の収率)。MS(ESI)252.2(M+H)+。
エトキシカルボニルメチル−(3−エチニル−フェニル)−アミンの代わりに1−エチニル−2−ベンジルオキシ−ベンゼンを用いること以外は、実施例1bの方法に従って、標題化合物を油として調製した(28%の収率)。MS(ESI)252.2(M+H)+。
c)2−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−フェノール
酢酸エチル:メタノール(6ml、2:1)中の4−(2−ベンジルオキシ−フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール(30mg、0.12mmol)の溶液を、アルゴンでパージし、ついで、炭素担持パラジウム(10w.t.%)を加え、水素バルーンを用いた。2時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルと濾過した。溶媒を除去した後、残渣を分取HPLCにより精製して、標題化合物を白色固体として調製した(50%の収率)。1H−NMR(400MHz、CD3OD):δ 8.25 (s, 1H), 7.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.97-6.92 (m, 2H)。MS(ESI)162.0(M+H)+。
酢酸エチル:メタノール(6ml、2:1)中の4−(2−ベンジルオキシ−フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール(30mg、0.12mmol)の溶液を、アルゴンでパージし、ついで、炭素担持パラジウム(10w.t.%)を加え、水素バルーンを用いた。2時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルと濾過した。溶媒を除去した後、残渣を分取HPLCにより精製して、標題化合物を白色固体として調製した(50%の収率)。1H−NMR(400MHz、CD3OD):δ 8.25 (s, 1H), 7.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.97-6.92 (m, 2H)。MS(ESI)162.0(M+H)+。
実施例14
3−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−イソキノリンの調製
a)3−(5−トリメチルシラニル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−イソキノリン
THF(15ml)中のトリメチルシリルジアゾメタン(0.7μL、ヘキサン中2.0M、1.3mmol)の撹拌溶液に、0℃でアルゴン雰囲気下、n−BuLi(0.8μL、ヘキサン中1.6M、0.3mmol)を滴下し、THF(5ml)中の3−イソキノリンカルボニトリル(190mg、1.2mmol)を加えながら20分間撹拌を続けた。0℃で3時間撹拌を続け、ついで、塩化アンモニウム水溶液を加えた。有機生成物を酢酸エチル中に抽出し、乾燥し、蒸発させた。シリカゲル精製(20%の酢酸エチル:80%のヘキサン)に付して、標題化合物を黄褐色油として得た(241mg、73%の収率)。MS(ESI)269.0(M+H)+。
3−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−イソキノリンの調製
a)3−(5−トリメチルシラニル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−イソキノリン
THF(15ml)中のトリメチルシリルジアゾメタン(0.7μL、ヘキサン中2.0M、1.3mmol)の撹拌溶液に、0℃でアルゴン雰囲気下、n−BuLi(0.8μL、ヘキサン中1.6M、0.3mmol)を滴下し、THF(5ml)中の3−イソキノリンカルボニトリル(190mg、1.2mmol)を加えながら20分間撹拌を続けた。0℃で3時間撹拌を続け、ついで、塩化アンモニウム水溶液を加えた。有機生成物を酢酸エチル中に抽出し、乾燥し、蒸発させた。シリカゲル精製(20%の酢酸エチル:80%のヘキサン)に付して、標題化合物を黄褐色油として得た(241mg、73%の収率)。MS(ESI)269.0(M+H)+。
b)3−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−イソキノリン
エタノール(1.5ml)中の3−(5−トリメチルシラニル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−イソキノリン(0.19g、0.7mmol)の撹拌溶液に、水酸化カリウム(2M、3ml)を滴下し、混合物を1時間加熱還流した。冷却した後、反応物を塩酸(1M)で中和し、有機物を酢酸エチル中に抽出した。生成物を分取HPLCにより有機層および水層両方から単離して、標題化合物を黄褐色固体として(24mg、18%の収率)得た。1H−NMR(400MHz、CD3OD):δ 9.30 (s, 1H), 8.37-8.41 (m, 2H), 8.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.4 Hz, 1H)。MS(ESI)197.0(M+H)+。
エタノール(1.5ml)中の3−(5−トリメチルシラニル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−イソキノリン(0.19g、0.7mmol)の撹拌溶液に、水酸化カリウム(2M、3ml)を滴下し、混合物を1時間加熱還流した。冷却した後、反応物を塩酸(1M)で中和し、有機物を酢酸エチル中に抽出した。生成物を分取HPLCにより有機層および水層両方から単離して、標題化合物を黄褐色固体として(24mg、18%の収率)得た。1H−NMR(400MHz、CD3OD):δ 9.30 (s, 1H), 8.37-8.41 (m, 2H), 8.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.4 Hz, 1H)。MS(ESI)197.0(M+H)+。
実施例15
2−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−4−トリフルオロメチル−ピリジンの調製
a)2−エチニル−4−トリフルオロメチル−ピリジン
トリエチルアミン(3ml)中の2−ブロモ−4−トリフルオロメチル−ピリジン(0.45g、2.0mmol)の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下で、ヨウ化銅(0.09g、0.4mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.26g、0.2mmol)およびトリメチルシリルアセチレン(0.62ml、4.4mmol)を加えた。反応物を70℃に2時間加熱し、冷却し、蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(5%の酢酸エチル:95%のヘキサン)により精製して、0.15gの2−トリメチルシラニルエチニル−4−トリフルオロメチル−ピリジンを得た。この中間体をメタノール(0.5ml)中に溶解し、水酸化カリウム(1Mの水溶液、2ml)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、ついで、塩基を3Nの塩酸で中和した。生成物をジエチルエーテル中に抽出することにより回収し、ついで、乾燥し、蒸発させて、ショートシリカゲルプラグで濾過して、標題化合物を油として得た(32%の収率)。
2−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−4−トリフルオロメチル−ピリジンの調製
a)2−エチニル−4−トリフルオロメチル−ピリジン
トリエチルアミン(3ml)中の2−ブロモ−4−トリフルオロメチル−ピリジン(0.45g、2.0mmol)の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下で、ヨウ化銅(0.09g、0.4mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.26g、0.2mmol)およびトリメチルシリルアセチレン(0.62ml、4.4mmol)を加えた。反応物を70℃に2時間加熱し、冷却し、蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(5%の酢酸エチル:95%のヘキサン)により精製して、0.15gの2−トリメチルシラニルエチニル−4−トリフルオロメチル−ピリジンを得た。この中間体をメタノール(0.5ml)中に溶解し、水酸化カリウム(1Mの水溶液、2ml)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、ついで、塩基を3Nの塩酸で中和した。生成物をジエチルエーテル中に抽出することにより回収し、ついで、乾燥し、蒸発させて、ショートシリカゲルプラグで濾過して、標題化合物を油として得た(32%の収率)。
b)2−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−4−トリフルオロメチル−ピリジン
エトキシカルボニルメチル−(3−エチニル−フェニル)−アミンの代わりに2−エチニル−4−トリフルオロメチル−ピリジンを用いること以外は、実施例1bの方法に従って、標題化合物を黄褐色固体として調製した(45%の収率)。1H−NMR(400MHz、CD3OD):δ 8.87 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.31 (s, 1h), 7.66 (d, J = 5.2 Hz, 1H)。MS(ESI)215.0(M+H)+。
エトキシカルボニルメチル−(3−エチニル−フェニル)−アミンの代わりに2−エチニル−4−トリフルオロメチル−ピリジンを用いること以外は、実施例1bの方法に従って、標題化合物を黄褐色固体として調製した(45%の収率)。1H−NMR(400MHz、CD3OD):δ 8.87 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.31 (s, 1h), 7.66 (d, J = 5.2 Hz, 1H)。MS(ESI)215.0(M+H)+。
実施例16
3−メチル−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−ピリジンの調製
a)2−エチニル−3−メチル−ピリジン
2−ブロモ−4−トリフルオロメチル−ピリジンの代わりに2−ブロモ−3−メチル−ピリジンを用いること以外は、実施例15aの方法に従って、標題化合物を油として得た(58%の収率)。MS(ESI)117.0(M+H)+。
3−メチル−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−ピリジンの調製
a)2−エチニル−3−メチル−ピリジン
2−ブロモ−4−トリフルオロメチル−ピリジンの代わりに2−ブロモ−3−メチル−ピリジンを用いること以外は、実施例15aの方法に従って、標題化合物を油として得た(58%の収率)。MS(ESI)117.0(M+H)+。
b)3−メチル−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−ピリジン
エトキシカルボニルメチル−(3−エチニル−フェニル)−アミンの代わりに2−エチニル−3−メチル−ピリジンを用いること以外は、実施例1bの方法に従って、標題化合物を白色固体として調製した(35%の収率)。1H−NMR(400MHz、CD3OD):δ 8.48 (d, J= 4.0Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (m, 1H), 3.32 (s, 3H)。MS(ESI)161.0(M+H)+。
エトキシカルボニルメチル−(3−エチニル−フェニル)−アミンの代わりに2−エチニル−3−メチル−ピリジンを用いること以外は、実施例1bの方法に従って、標題化合物を白色固体として調製した(35%の収率)。1H−NMR(400MHz、CD3OD):δ 8.48 (d, J= 4.0Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (m, 1H), 3.32 (s, 3H)。MS(ESI)161.0(M+H)+。
実施例17
5−ブロモ−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−ピリジンの調製
a)5−ブロモ−2−エチニル−ピリジン
2−ブロモ−4−トリフルオロメチル−ピリジンの代わりに2,5−ジブロモ−ピリジンを用いること以外は、実施例15aの方法に従って、標題化合物を油として得た(30%の収率)。MS(ESI)182.0(M+H)+。
5−ブロモ−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−ピリジンの調製
a)5−ブロモ−2−エチニル−ピリジン
2−ブロモ−4−トリフルオロメチル−ピリジンの代わりに2,5−ジブロモ−ピリジンを用いること以外は、実施例15aの方法に従って、標題化合物を油として得た(30%の収率)。MS(ESI)182.0(M+H)+。
b)5−ブロモ−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−ピリジン
エトキシカルボニルメチル−(3−エチニル−フェニル)−アミンの代わりに5−ブロモ−2−エチニル−ピリジンを用いること以外は、実施例1bの方法に従って、標題化合物を白色固体として調製した(34%の収率)。1H−NMR(400MHz、CD3OD):δ 8.70 (d, J= 2.0Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.10 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.99 (t, J= 6.51Hz, 1H)。MS(ESI)226.0(M+H)+。
エトキシカルボニルメチル−(3−エチニル−フェニル)−アミンの代わりに5−ブロモ−2−エチニル−ピリジンを用いること以外は、実施例1bの方法に従って、標題化合物を白色固体として調製した(34%の収率)。1H−NMR(400MHz、CD3OD):δ 8.70 (d, J= 2.0Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.10 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.99 (t, J= 6.51Hz, 1H)。MS(ESI)226.0(M+H)+。
実施例18
2−メトキシ−6−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−ピリジンの調製
a)2−エチニル−6−メトキシ−ピリジン
2−ブロモ−4−トリフルオロメチル−ピリジンの代わりに2−ブロモ−6−メトキシ−ピリジンを用いること以外は、実施例15aの方法に従って、標題化合物を油として得た(70%の収率)。1H−NMR(400MHz、CD3OD):δ 7.34 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.0 Hz), 3.76 (s, 3H), 2.93 (s, 1H)。
2−メトキシ−6−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−ピリジンの調製
a)2−エチニル−6−メトキシ−ピリジン
2−ブロモ−4−トリフルオロメチル−ピリジンの代わりに2−ブロモ−6−メトキシ−ピリジンを用いること以外は、実施例15aの方法に従って、標題化合物を油として得た(70%の収率)。1H−NMR(400MHz、CD3OD):δ 7.34 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.0 Hz), 3.76 (s, 3H), 2.93 (s, 1H)。
b)2−メトキシ−6−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−ピリジン
エトキシカルボニルメチル−(3−エチニル−フェニル)−アミンの代わりに2−エチニル−6−メトキシ−ピリジンを用いること以外は、実施例1bの方法に従って、標題化合物を白色固体として調製した(40%の収率)。1H−NMR(400MHz、CD3OD):δ 8.28 (s, 1H), 7.74 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 4 Hz, 1H), 6.76 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H)。MS(ESI)177.2(M+H)+。
エトキシカルボニルメチル−(3−エチニル−フェニル)−アミンの代わりに2−エチニル−6−メトキシ−ピリジンを用いること以外は、実施例1bの方法に従って、標題化合物を白色固体として調製した(40%の収率)。1H−NMR(400MHz、CD3OD):δ 8.28 (s, 1H), 7.74 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 4 Hz, 1H), 6.76 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H)。MS(ESI)177.2(M+H)+。
実施例19
4−エチル−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−ピリジンの調製
a)2−エチニル−4−エチル−ピリジン
2−ブロモ−4−トリフルオロメチル−ピリジンの代わりに2−ブロモ−4−エチル−ピリジンを用いること以外は、実施例15aの方法に従って、標題化合物を油として得た(53%の収率)。MS(ESI)132.0(M+H)+。
4−エチル−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−ピリジンの調製
a)2−エチニル−4−エチル−ピリジン
2−ブロモ−4−トリフルオロメチル−ピリジンの代わりに2−ブロモ−4−エチル−ピリジンを用いること以外は、実施例15aの方法に従って、標題化合物を油として得た(53%の収率)。MS(ESI)132.0(M+H)+。
b)4−エチル−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−ピリジン
エトキシカルボニルメチル−(3−エチニル−フェニル)−アミンの代わりに2−エチニル−4−エチル−ピリジンを用いること以外は実施例1bの方法に従って、標題化合物を白色固体として調製した(40%の収率)。1H−NMR(400MHz、CD3OD):δ 8.48 (d, J= 4.0Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.94(s, 1H), 7.27 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 2.78 (q, j=4.0Hz, 2H), 1.34 (t, J=6.0Hz, 3H)。MS(ESI)175.2(M+H)+。
エトキシカルボニルメチル−(3−エチニル−フェニル)−アミンの代わりに2−エチニル−4−エチル−ピリジンを用いること以外は実施例1bの方法に従って、標題化合物を白色固体として調製した(40%の収率)。1H−NMR(400MHz、CD3OD):δ 8.48 (d, J= 4.0Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.94(s, 1H), 7.27 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 2.78 (q, j=4.0Hz, 2H), 1.34 (t, J=6.0Hz, 3H)。MS(ESI)175.2(M+H)+。
実施例20
2−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−ピリミジンの調製
a)2−エチニル−ピリミジン
2−ブロモ−4−トリフルオロメチル−ピリジンの代わりに2−ブロモ−ピリミジンを用いること以外は、実施例15aの方法に従って、標題化合物を油として得た(54%の収率)。MS(ESI)105.0(M+H)+。
2−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−ピリミジンの調製
a)2−エチニル−ピリミジン
2−ブロモ−4−トリフルオロメチル−ピリジンの代わりに2−ブロモ−ピリミジンを用いること以外は、実施例15aの方法に従って、標題化合物を油として得た(54%の収率)。MS(ESI)105.0(M+H)+。
b)2−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−ピリミジン
エトキシカルボニルメチル−(3−エチニル−フェニル)−アミンの代わりに2−エチニル−ピリミジンを用いること以外は、実施例1bの方法に従って、標題化合物を白色固体として調製した(30%の収率)。1H−NMR(400MHz、CD3OD):δ 8.88 (d, J= 4.0Hz, 2H), 8.44 (s, 1H), 7.44 (t, J=4.0,1H)。MS(ESI)147.0(M+H)+。
エトキシカルボニルメチル−(3−エチニル−フェニル)−アミンの代わりに2−エチニル−ピリミジンを用いること以外は、実施例1bの方法に従って、標題化合物を白色固体として調製した(30%の収率)。1H−NMR(400MHz、CD3OD):δ 8.88 (d, J= 4.0Hz, 2H), 8.44 (s, 1H), 7.44 (t, J=4.0,1H)。MS(ESI)147.0(M+H)+。
実施例21
4,5−ジメチル−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−ピリジンの調製
a)2−ヨウド−4,5−ジメチル−ピリジン
0℃に冷却したヘキサン(15ml)中の2−ジメチルアミノエタノール(2.8ml、33mmol)の溶液に、n−BuLi(34.9ml,40mmol)を滴下した。15分後、ヘキサン(10ml)中の3,4−ルチジン(1g、9.4mmol)の溶液を加え、有機溶液を0℃で1時間撹拌した。ついで、−78℃に冷却した後、THF(20ml)中のI2を加えた。反応混合物を−78℃に1時間維持し、ついで、室温に温まるまで静置した。0℃で水で加水分解し、ついで、ジエチルエーテルで抽出して、MgSO4で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、3:1)により精製して、標題化合物を黄色油として得た(46%の収率)。MS(ESI)234.0(M+H)+。
4,5−ジメチル−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−ピリジンの調製
a)2−ヨウド−4,5−ジメチル−ピリジン
0℃に冷却したヘキサン(15ml)中の2−ジメチルアミノエタノール(2.8ml、33mmol)の溶液に、n−BuLi(34.9ml,40mmol)を滴下した。15分後、ヘキサン(10ml)中の3,4−ルチジン(1g、9.4mmol)の溶液を加え、有機溶液を0℃で1時間撹拌した。ついで、−78℃に冷却した後、THF(20ml)中のI2を加えた。反応混合物を−78℃に1時間維持し、ついで、室温に温まるまで静置した。0℃で水で加水分解し、ついで、ジエチルエーテルで抽出して、MgSO4で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、3:1)により精製して、標題化合物を黄色油として得た(46%の収率)。MS(ESI)234.0(M+H)+。
b)2−エチニル−4,5−ジメチル−ピリジン
2−ブロモ−4−トリフルオロメチル−ピリジンの代わりに2−ヨウド−4,5−ジメチル−ピリジンを用いること以外は、実施例15aの方法に従って、標題化合物を油として得た(24%の収率)。MS(ESI)132.0(M+H)+。
2−ブロモ−4−トリフルオロメチル−ピリジンの代わりに2−ヨウド−4,5−ジメチル−ピリジンを用いること以外は、実施例15aの方法に従って、標題化合物を油として得た(24%の収率)。MS(ESI)132.0(M+H)+。
c)4,5−ジメチル−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−ピリジン
エトキシカルボニルメチル−(3−エチニル−フェニル)−アミンの代わりに2−エチニル−4,5−ジメチル−ピリジンを用いること以外は、実施例1bの方法に従って、標題化合物を白色固体として調製した(30%の収率)。1H−NMR(400MHz、CD3OD):δ 8.32 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.85( s, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.34(s, 3H)。MS(ESI)175.0(M+H)+。
エトキシカルボニルメチル−(3−エチニル−フェニル)−アミンの代わりに2−エチニル−4,5−ジメチル−ピリジンを用いること以外は、実施例1bの方法に従って、標題化合物を白色固体として調製した(30%の収率)。1H−NMR(400MHz、CD3OD):δ 8.32 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.85( s, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.34(s, 3H)。MS(ESI)175.0(M+H)+。
実施例22
2,4−ジメチル−6−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−ピリジンの調製
a)2,4−ジメチル−6−ブロモ−ピリジン
フラスコ中の臭化水素酸(47%、14ml)に、2−アミノ−4,6−ジメチルピリジン(2.5g、20mmol)、ついで、臭素(4ml)を0℃で加えた。ついで、水(7ml)中の硝酸ナトリウム(4.6g)を、温度を0℃以下に保ちながら滴下した。30分後、水(40ml)中の水酸化ナトリウム溶液(10g)を加えた。反応混合物をエーテルで抽出し、合した有機相をNa2SO4で乾燥した。溶媒を除去した後、粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、3:1)により精製して、標題化合物を黄色油として得た(50%の収率)。MS(ESI)188.0(M+H)+。
2,4−ジメチル−6−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−ピリジンの調製
a)2,4−ジメチル−6−ブロモ−ピリジン
フラスコ中の臭化水素酸(47%、14ml)に、2−アミノ−4,6−ジメチルピリジン(2.5g、20mmol)、ついで、臭素(4ml)を0℃で加えた。ついで、水(7ml)中の硝酸ナトリウム(4.6g)を、温度を0℃以下に保ちながら滴下した。30分後、水(40ml)中の水酸化ナトリウム溶液(10g)を加えた。反応混合物をエーテルで抽出し、合した有機相をNa2SO4で乾燥した。溶媒を除去した後、粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、3:1)により精製して、標題化合物を黄色油として得た(50%の収率)。MS(ESI)188.0(M+H)+。
b)2,4−ジメチル−6−エチニル−ピリジン
2−ブロモ−4−トリフルオロメチル−ピリジンの代わりに2−ブロモ−4,6−ジメチル−ピリジンを用いること以外は、実施例15aの方法に従って、標題化合物を油として得た(55%の収率)。
2−ブロモ−4−トリフルオロメチル−ピリジンの代わりに2−ブロモ−4,6−ジメチル−ピリジンを用いること以外は、実施例15aの方法に従って、標題化合物を油として得た(55%の収率)。
c)2,4−ジメチル−6−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−ピリジン
エトキシカルボニルメチル−(3−エチニル−フェニル)−アミンの代わりに2,4−ジメチル−6−エチニル−ピリジンを用いること以外は、実施例1bの方法に従って、標題化合物を白色固体として調製した(40%の収率)。1H−NMR(400MHz、CD3OD):δ 8.31 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.41 (s, 3H)。MS(ESI)175.2(M+H)+。
エトキシカルボニルメチル−(3−エチニル−フェニル)−アミンの代わりに2,4−ジメチル−6−エチニル−ピリジンを用いること以外は、実施例1bの方法に従って、標題化合物を白色固体として調製した(40%の収率)。1H−NMR(400MHz、CD3OD):δ 8.31 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.41 (s, 3H)。MS(ESI)175.2(M+H)+。
生物学的評価:
hMetAP2の直接分光光度アッセイ:
hMetAP2活性は、選択基質であるL−メチオニン−p−ニトロアニリド(Met−pNA)およびL−メチオニン−7−アミド−4−メチルクマリン(Met−AMC)を用いて直接分光光度アッセイにより測定することができる。p−ニトロアニリン(pNA)または7−アミド−4−メチルクマリン(AMC)の形成を、対応するプレートリーダーで、各々、405nmおよび460nmでの吸光度または蛍光の増強により連続的にモニターした。全てのアッセイを30℃で行った。蛍光または分光光度プレートリーダーを、各々、Sigmaからの基準pNAおよびAMCを用いて較正した。典型的な96ウェルプレートアッセイに関して、各ウェルにおける50μLのアッセイ溶液の吸光度(pNAに関しては、405nmで)または蛍光発光(AMCに関しては、λex=360nm、λem=460nmで)の増強を用いて、hMetAP2の初期速度を計算した。各々の50μLのアッセイ溶液は、50mMのHepes・Na+(pH7.5)、100mMのNaCl、10〜100nMの純粋なhMetAP2酵素および種々の量のMet−AMC(3%のDMSO水溶液中)またはMet−pNAを含有していた。アッセイを、基質を添加することにより開始し、hMetAP2の非存在下で測定したバックグラウンド速度に関して初期速度を補正した。
hMetAP2の直接分光光度アッセイ:
hMetAP2活性は、選択基質であるL−メチオニン−p−ニトロアニリド(Met−pNA)およびL−メチオニン−7−アミド−4−メチルクマリン(Met−AMC)を用いて直接分光光度アッセイにより測定することができる。p−ニトロアニリン(pNA)または7−アミド−4−メチルクマリン(AMC)の形成を、対応するプレートリーダーで、各々、405nmおよび460nmでの吸光度または蛍光の増強により連続的にモニターした。全てのアッセイを30℃で行った。蛍光または分光光度プレートリーダーを、各々、Sigmaからの基準pNAおよびAMCを用いて較正した。典型的な96ウェルプレートアッセイに関して、各ウェルにおける50μLのアッセイ溶液の吸光度(pNAに関しては、405nmで)または蛍光発光(AMCに関しては、λex=360nm、λem=460nmで)の増強を用いて、hMetAP2の初期速度を計算した。各々の50μLのアッセイ溶液は、50mMのHepes・Na+(pH7.5)、100mMのNaCl、10〜100nMの純粋なhMetAP2酵素および種々の量のMet−AMC(3%のDMSO水溶液中)またはMet−pNAを含有していた。アッセイを、基質を添加することにより開始し、hMetAP2の非存在下で測定したバックグラウンド速度に関して初期速度を補正した。
hMetAP2の結合分光光度アッセイ:
また、hMetAP2のメチオニンアミノペプチダーゼ活性は、遊離L−アミノ酸形成をモニターすることによっても分光光度的に測定することができる。トリペプチド(Met−Ala−Ser、Sigma)またはテトラペプチド(Met−Gly−Met−Met、Sigma)基質からのN−末端メチオニンの遊離を、L−アミノ酸オキシダーゼ(AAO)/西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)対(式1−3a、b)を用いてアッセイした。過酸化水素(H2O2)の形成を、Tsunasawa, S. et al. (1997)から適合した方法(式3a)により、96または384ウェルプレートリーダーにおいて、450nm(酸化でのo−ジアニシジン(Sigma)の吸光度の増強、Δε=15,300M−1cm−1)2で、30℃で連続的にモニターした。別法として、H2O2の形成を、Amplex Red(Molecular Probes, Inc)(Zhou, M. et al. (1997) Anal. Biochem. 253, 162)(式3b)を用いて、587nm(Δε=54,000M−1cm−1、λex=563nm、励起および発光の両方のスリット幅は1.25mmであった)で、30℃で、蛍光発光増強をモニターすることにより追跡した。50μLの用量中、典型的なアッセイは、50mMのHepes・Na+、pH7.5、100mMのNaCl、10μMのCoCl2、1mMのo−ジアニシジンまたは50μMのAmplex Red、0.5ユニットのHRP(Sigma)、0.035ユニットのAAO(Sigma)、1nMのhMetAP2および種々の量のペプチド基質を含有していた。アッセイを、hMetAP2酵素を添加することにより開始し、hMetAP2の非存在下で測定されたバックグラウンド速度に対して速度を補正した。
また、hMetAP2のメチオニンアミノペプチダーゼ活性は、遊離L−アミノ酸形成をモニターすることによっても分光光度的に測定することができる。トリペプチド(Met−Ala−Ser、Sigma)またはテトラペプチド(Met−Gly−Met−Met、Sigma)基質からのN−末端メチオニンの遊離を、L−アミノ酸オキシダーゼ(AAO)/西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)対(式1−3a、b)を用いてアッセイした。過酸化水素(H2O2)の形成を、Tsunasawa, S. et al. (1997)から適合した方法(式3a)により、96または384ウェルプレートリーダーにおいて、450nm(酸化でのo−ジアニシジン(Sigma)の吸光度の増強、Δε=15,300M−1cm−1)2で、30℃で連続的にモニターした。別法として、H2O2の形成を、Amplex Red(Molecular Probes, Inc)(Zhou, M. et al. (1997) Anal. Biochem. 253, 162)(式3b)を用いて、587nm(Δε=54,000M−1cm−1、λex=563nm、励起および発光の両方のスリット幅は1.25mmであった)で、30℃で、蛍光発光増強をモニターすることにより追跡した。50μLの用量中、典型的なアッセイは、50mMのHepes・Na+、pH7.5、100mMのNaCl、10μMのCoCl2、1mMのo−ジアニシジンまたは50μMのAmplex Red、0.5ユニットのHRP(Sigma)、0.035ユニットのAAO(Sigma)、1nMのhMetAP2および種々の量のペプチド基質を含有していた。アッセイを、hMetAP2酵素を添加することにより開始し、hMetAP2の非存在下で測定されたバックグラウンド速度に対して速度を補正した。
動力学的データ分析:
データを、Grafitコンピューターソフトウェアを用いて適当な速度方程式に適合させた。ミカエリス−メンテン動力学に従う初期速度データを式4に適合させた。見かけの競合および非競合阻害に従う阻害パターンを、各々、式5および式6に適合させた。
データを、Grafitコンピューターソフトウェアを用いて適当な速度方程式に適合させた。ミカエリス−メンテン動力学に従う初期速度データを式4に適合させた。見かけの競合および非競合阻害に従う阻害パターンを、各々、式5および式6に適合させた。
v=VA/(Ka+A) (4)
v=VA/[Ka(1+I/Kis)+A] (5)
v=VA/[Ka(1+I/Kis)+A(1+I/Kii)] (6)
v=VA/[Ka(1+I/Kis)+A] (5)
v=VA/[Ka(1+I/Kis)+A(1+I/Kii)] (6)
式4〜6において、vは初期速度であり、Vは最大速度であり、Kaは見かけのミカエリス定数であり、Iは阻害材濃度であり、Aは種々の基質の濃度である。阻害定数に関して速度方程式において用いられる学名は、Cleland (1963)のものであり、KisおよびKiiは、各々、見かけの傾きおよび切片阻害定数を表す。
細胞成長阻害アッセイ:
MetAP2阻害剤の細胞成長を阻害する能力を、標準的なXTTマイクロタイターアッセイにより評価した。真核細胞中のミトコンドリアのpHの変化に対して感受性である色素、XTTを用いて、化合物の存在下での細胞の生存率を定量する。所定の数で接種した細胞を、72時間のインキュベーションで、平均的に2つに分ける。いずれの化合物の非存在下で、細胞のこの個体群は、インキュベーション期間の終わりに指数関数的に成長する;分光光度的読み出し(A450)で、これらの細胞のミトコンドリア活性を反映する。所定の濃度の化合物の存在下での同様の細胞個体群の生存度を、試験ウェルから読み取るA450と対照ウェルからのものと比較することにより評価する。平底96ウェルプレートに、トリプシン化した指数関数的に成長している培養物からの適当な数の細胞(200μlの容量中1〜4×103細胞/ウェル)で接種する。「ブランク」ウェルに、成長培地のみを添加する。細胞を一晩インキュベーションして付着させる。翌日、細胞を含有するウェルからの培地を、180μlの新たな培地と置き換える。試験化合物の適当な希釈液をウェルに加え、すべてのウェル中の最終DMSO濃度を0.2%にする。細胞と化合物を、使用した細胞系の通常の成長条件下、37℃でさらに72時間インキュベーションする。ついで、標準的なXTT/PMS(使用直前に調製する:プレートあたり8mgのXTT(Sigma X−4251)を100μlのDMSOに溶解する。3.9mlのH2Oを加えてXTTを溶解し、冷凍貯蔵溶液の10mgのアリコート(3.3mlのカチオン不含PBS中の10mgのPMS(メト硫酸フェナジン、Sigma P−9625)。これらの貯蔵液は使用するまで−20℃で冷凍する)からの20μlのPMS貯蔵溶液(30mg/ml)を加える)を用いて、細胞の生存率をアッセイする。各々のウェルに50μlのXTT/PMS溶液を加え、プレートを、A450が>1.0になるまで37℃で90分間(必要な時間は、細胞系などにより変化しうる)インキュベーションする。450nMでの吸光度を、96ウェルUVプレートリーダーを用いて測定する。各々のウェル中の細胞の生存パーセントを、これらのデータ(バックグラウンド吸光度に関して補正した)から計算する。IC50は、細胞生存率を対照(未処理)生存率の50%に減少させる化合物の濃度である。
MetAP2阻害剤の細胞成長を阻害する能力を、標準的なXTTマイクロタイターアッセイにより評価した。真核細胞中のミトコンドリアのpHの変化に対して感受性である色素、XTTを用いて、化合物の存在下での細胞の生存率を定量する。所定の数で接種した細胞を、72時間のインキュベーションで、平均的に2つに分ける。いずれの化合物の非存在下で、細胞のこの個体群は、インキュベーション期間の終わりに指数関数的に成長する;分光光度的読み出し(A450)で、これらの細胞のミトコンドリア活性を反映する。所定の濃度の化合物の存在下での同様の細胞個体群の生存度を、試験ウェルから読み取るA450と対照ウェルからのものと比較することにより評価する。平底96ウェルプレートに、トリプシン化した指数関数的に成長している培養物からの適当な数の細胞(200μlの容量中1〜4×103細胞/ウェル)で接種する。「ブランク」ウェルに、成長培地のみを添加する。細胞を一晩インキュベーションして付着させる。翌日、細胞を含有するウェルからの培地を、180μlの新たな培地と置き換える。試験化合物の適当な希釈液をウェルに加え、すべてのウェル中の最終DMSO濃度を0.2%にする。細胞と化合物を、使用した細胞系の通常の成長条件下、37℃でさらに72時間インキュベーションする。ついで、標準的なXTT/PMS(使用直前に調製する:プレートあたり8mgのXTT(Sigma X−4251)を100μlのDMSOに溶解する。3.9mlのH2Oを加えてXTTを溶解し、冷凍貯蔵溶液の10mgのアリコート(3.3mlのカチオン不含PBS中の10mgのPMS(メト硫酸フェナジン、Sigma P−9625)。これらの貯蔵液は使用するまで−20℃で冷凍する)からの20μlのPMS貯蔵溶液(30mg/ml)を加える)を用いて、細胞の生存率をアッセイする。各々のウェルに50μlのXTT/PMS溶液を加え、プレートを、A450が>1.0になるまで37℃で90分間(必要な時間は、細胞系などにより変化しうる)インキュベーションする。450nMでの吸光度を、96ウェルUVプレートリーダーを用いて測定する。各々のウェル中の細胞の生存パーセントを、これらのデータ(バックグラウンド吸光度に関して補正した)から計算する。IC50は、細胞生存率を対照(未処理)生存率の50%に減少させる化合物の濃度である。
本発明の化合物は、0.0001〜100μMの範囲のIC50値を有するMetAP2阻害活性を示す。本発明の化合物に関する完全な構造/活性関係は未だ確立されていない。しかしながら、本明細書における開示が与えられた場合、当業者は、本発明のどの化合物がMetAP2の阻害剤であるか、および、0.0001〜100μMの範囲のIC50値でそれと結合するかを測定するために本アッセイを利用することができる。
限定するものではないが、本明細書に引用した特許および特許出願を含む全ての刊行物は、出典明示により本明細書に組み入れる。
好ましい具体例を含む上記記載は、本発明を完全に開示する。本明細書に具体的に開示した具体例の修飾および改良は、特許請求の範囲の範囲内に含まれる。さらに推敲することなしに、当業者は、上記記載が与えられた場合、本発明を最大限に利用することができると考えられる。したがって、いずれの実施例も、単に説明するものであって、いずれの点においても、本発明の範囲を限定するものではない。排他的特性および優先権を主張する本発明の具体例は、特許請求の範囲の記載のとおりである。
好ましい具体例を含む上記記載は、本発明を完全に開示する。本明細書に具体的に開示した具体例の修飾および改良は、特許請求の範囲の範囲内に含まれる。さらに推敲することなしに、当業者は、上記記載が与えられた場合、本発明を最大限に利用することができると考えられる。したがって、いずれの実施例も、単に説明するものであって、いずれの点においても、本発明の範囲を限定するものではない。排他的特性および優先権を主張する本発明の具体例は、特許請求の範囲の記載のとおりである。
Claims (14)
- 式(I):
XおよびYは、各々独立して、N、CHおよびCRからなる群から選択される:ただし、XおよびYが両方ともにCRではなく;
Rは、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、Ph−C0−C6アルコキシ、Het−C0−C6アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、(Ph−C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)N−、(Ph−C1−C4アルキル)HN−、(Het−C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)N−、(Het−C1−C4アルキル)HN−、(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)N−、(C1−C4アルキル)HN−、(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)N−C1−C4アルキル−および(C1−C4アルキル)HN−C1−C4アルキル−からなる群から選択され;
R1は、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、Ph−C0−C6アルコキシ、Het−C0−C6アルコキシ、(Ph−C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)N−、(Ph−C1−C4アルキル)HN−、(Het−C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)N−、(Het−C1−C4アルキル)HN−、(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)N−、(C1−C4アルキル)HN−、(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)N−C1−C4アルキル−および(C1−C4アルキル)HN−C1−C4アルキル−からなる群から選択され;
R2およびR3は、各々独立して、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、(C1−C4アルキル)HN−および(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)N−からなる群から選択され;
ここに、いずれの上記(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)N−、(C1−C4アルキル)HN−、(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)N−C1−C4アルキル−および(C1−C4アルキル)HN−C1−C4アルキル−の(C1−C4アルキル)N−基は、非置換であるか、あるいはC1−C4アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシル−C1−C4アルキル−、C1−C4アルキルC(O)O−、C1−C4アルコキシC(O)−、HOC(O)C1−C4アルコキシ−および(C1−C4アルコキシ)C(O)C1−C4アルコキシ−から選択される置換基により炭素原子上で置換されており;
ここに、該PhおよびHetは、非置換であるか、あるいはハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4ハロアルキル、C1−C4ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシル−C1−C4アルキル−、C1−C4アルキルC(O)O−、C1−C4アルコキシC(O)−、HOC(O)C1−C4アルコキシ−、(C1−C4アルコキシ)C(O)C1−C4アルコキシ−、アミノ、(C1−C4アルキル)HN−、(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)N−、(C1−C4アルキル)HN−C1−C4アルキル−および(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)N−C1−C4アルキル−から独立して選択される1つまたはそれ以上の置換基により置換されており;
あるいは、2つの隣接するR、R1、R2またはR3基は、それらが結合する原子と一緒になって、6−員のカルボサイクリック芳香環を形成し、ここに、該6−員のカルボサイクリック芳香環は非置換であるか、あるいはハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4ハロアルキルおよびC1−C4ハロアルコキシから独立して選択される1つまたはそれ以上の置換基により置換されている]
で示される化合物(だたし、式(I)で示される化合物は、2−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−ピリジン、4−フェニル−1H−1,2,3−トリアゾール、4−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−フェノール、4−(4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール、4−(3−ブロモフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール、4−(3−ブロモ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール、4−(3−メチルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール、4−(4−メチルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール、4−(4−ブロモフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール、4−(3−クロロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール、4−(4−クロロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール、4−(4−エチルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール、4−(3,5−ジクロロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール、4−[4−(t−ブチル)フェニル]−1H−1,2,3−トリアゾール、4−[4−メトキシフェニル]−1H−1,2,3−トリアゾール、4−(2−ナフチル)−1H−1,2,3−トリアゾール、4−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−アニリン、2−クロロ−4−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−アニリンまたはN,N−ジメチル−4−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−ベンジルアミン;
以外である)もしくはその互変異性体またはその医薬上活性な塩もしくは溶媒和物。 - 請求項1に記載の式(I)で示される化合物および医薬上許容される担体を含んでなる医薬組成物。
- エトキシカルボニルメチル−(3−エチニル−フェニル)−アミン、(2−メトキシ−ベンジル)−[3−エチニル−フェニル]−アミン、5−ヒドロキシルメチル−2−メチル−4−{[3−エチニル−フェニルアミノ]−メチル}−ピリジン−3−オール、(4−アセトキシ−3−メトキシ−ベンジル)−[3−エチニル−フェニル]−アミン、(2−カルボキシメトキシ−ベンジル)−[3−エチニル−フェニル]−アミン、1,2−ジブロモ−4−エチニルベンゼン、1−エチニル−2−フェノキシ−ベンゼン、3−(5−トリメチルシラニル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−イソキノリン、2−エチニル−4−トリフルオロメチル−ピリジン、2−エチニル−6−メトキシ−ピリジン、2−エチニル−4−エチル−ピリジンおよび2−ヨウド−4,5−ジメチル−ピリジンからなる群から選択される化合物もしくはその互変異性体またはその医薬上活性な塩もしくは溶媒和物。
- エトキシカルボニルメチル−(3−[1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]フェニル)−アミン、(2−メトキシ−ベンジル)−[3−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)フェニル]−アミン、5−ヒドロキシルメチル−2−メチル−4−{[3−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−フェニルアミノ]−メチル}−ピリジン−3−オール、(4−アセトキシ−3−メトキシ−ベンジル)−[3−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−フェニル]−アミン、(2−カルボキシメトキシ−ベンジル)−[3−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−フェニル]−アミン、フラン−2−イルメチル−(4−ブロモ−3−[1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]フェニル)アミン2−(5−ブロモ−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−ピリジン、3−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−イソキノリン、4−(3,4−ジブロモフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール、4−(3−ブロモフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール、4−(4−ヨウドフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール、4−(3−フェノキシ−フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール、4−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール、4−(2−フェノキシ−フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール、4−(2,4,5−トリブロモフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール、2−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−4−トリフルオロメチル−ピリジン、4−エチル−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−ピリジン、3−メチル−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−ピリジン、5−ブロモ−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−ピリジン、2−メトキシ−6−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−ピリジン、2−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−ピリミジン、4,5−ジメチル−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−ピリジン、2,4−ジメチル−6−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−ピリジンおよび4−(2−ヒドロキシルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾールからなる群から選択される化合物もしくはその互変異性体またはその医薬上活性な塩もしくは溶媒和物。
- フラン−2−イルメチル−(4−ブロモ−3−[1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]フェニル)アミン、3−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−イソキノリン、4−(3,4−ジブロモフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール、4−(3−ブロモフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール、4−(4−ヨウドフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール、4−(3−フェノキシ−フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール、4−(2−フェノキシ−フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール、2−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−4−トリフルオロメチル−ピリジン、4−エチル−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−ピリジン、3−メチル−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−ピリジン、5−ブロモ−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−ピリジン、2−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−ピリミジンおよび2,4−ジメチル−6−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−ピリジンからなる群から選択される化合物もしくはその互変異性体またはその医薬上活性な塩もしくは溶媒和物。
- 哺乳類におけるMetAP2の阻害方法であって、かかる阻害を必要とする哺乳類に有効量の式(II):
XおよびYは、各々独立して、N、CHおよびCRからなる群から選択される:ただし、XおよびYが両方ともにCRではなく;
Rは、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、Ph−C0−C6アルコキシ、Het−C0−C6アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、(Ph−C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)N−、(Ph−C1−C4アルキル)HN−、(Het−C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)N−、(Het−C1−C4アルキル)HN−、(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)N−、(C1−C4アルキル)HN−、(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)N−C1−C4アルキル−および(C1−C4アルキル)HN−C1−C4アルキル−からなる群から選択され;
R1は、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、Ph−C0−C6アルコキシ、Het−C0−C6アルコキシ、(Ph−C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)N−、(Ph−C1−C4アルキル)HN−、(Het−C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)N−、(Het−C1−C4アルキル)HN−、(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)N−、(C1−C4アルキル)HN−、(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)N−C1−C4アルキル−および(C1−C4アルキル)HN−C1−C4アルキル−からなる群から選択され;
R2およびR3は、各々独立して、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、(C1−C4アルキル)HN−および(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)N−からなる群から選択され;
ここに、いずれの上記(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)N−、(C1−C4アルキル)HN−、(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)N−C1−C4アルキル−および(C1−C4アルキル)HN−C1−C4アルキル−の(C1−C4アルキル)N−基は、非置換であるか、あるいはC1−C4アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシル−C1−C4アルキル−、C1−C4アルキルC(O)O−、C1−C4アルコキシC(O)−、HOC(O)C1−C4アルコキシ−および(C1−C4アルコキシ)C(O)C1−C4アルコキシ−から選択される置換基により炭素上で置換されており;
ここに、該PhおよびHetは、非置換であるか、あるいはハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4ハロアルキル、C1−C4ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシル−C1−C4アルキル−、C1−C4アルキルC(O)O−、C1−C4アルコキシC(O)−、HOC(O)C1−C4アルコキシ−、(C1−C4アルコキシ)C(O)C1−C4アルコキシ−、アミノ、(C1−C4アルキル)HN−、(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)N−、(C1−C4アルキル)HN−C1−C4アルキル−および(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)N−C1−C4アルキル−から独立して選択される1つまたはそれ以上の置換基により置換されており;
または、いずれの2つの隣接するR、R1、R2またはR3基は、それらが結合する原子と一緒になって、6−員のカルボサイクリック芳香環を形成し、該6−員カルボサイクリック芳香環は非置換であるか、あるいはハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4ハロアルキルおよびC1−C4ハロアルコキシから独立して選択される1つまたはそれ以上の置換基により置換されている]
で示される化合物もしくはその互変異性体またはその医薬上活性な塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法。 - 式(II)で示される化合物が、エトキシカルボニルメチル−(3−[1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]フェニル)−アミン、(2−メトキシ−ベンジル)−[3−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)フェニル]−アミン、5−ヒドロキシルメチル−2−メチル−4−{[3−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−フェニルアミノ]−メチル}−ピリジン−3−オール、(4−アセトキシ−3−メトキシ−ベンジル)−[3−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−フェニル]−アミン、(2−カルボキシメトキシ−ベンジル)−[3−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−フェニル]−アミン、フラン−2−イルメチル−(4−ブロモ−3−[1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]フェニル)アミン、2−(5−ブロモ−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−ピリジン、3−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−イソキノリン、4−(3,4−ジブロモフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール、4−(3−ブロモフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール、4−(4−ヨウドフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール、4−(3−フェノキシ−フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール、4−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール、4−(2−フェノキシ−フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール、4−(2,4,5−トリブロモフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール、2−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−4−トリフルオロメチル−ピリジン、4−エチル−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−ピリジン、3−メチル−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−ピリジン、5−ブロモ−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−ピリジン、2−メトキシ−6−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−ピリジン、2−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−ピリミジン、4,5−ジメチル−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−ピリジン、2,4−ジメチル−6−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−ピリジン、4−(2−ヒドロキシルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール、2−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−ピリジン、4−フェニル−1H−1,2,3−トリアゾール、4−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−フェノール、4−(4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール、4−(3−ブロモフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール、4−(3−ブロモ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール、4−(3−メチルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール、4−(4−メチルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール、4−(4−ブロモフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール、4−(3−クロロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール、4−(4−クロロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール、4−(4−エチルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール、4−(3,5−ジクロロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール、4−[4−(t−ブチル)フェニル]−1H−1,2,3−トリアゾール、4−[4−メトキシフェニル]−1H−1,2,3−トリアゾール、4−(2−ナフチル)−1H−1,2,3−トリアゾール、4−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−アニリン、2−クロロ−4−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−アニリンまたはN,N−ジメチル−4−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−ベンジルアミンもしくはその互変異性体または医薬上活性な塩もしくは溶媒和物である請求項8記載の方法。
- 哺乳類におけるMetAP2により介在される疾患の治療方法であって、かかる治療を必要とする哺乳類に有効量の式(II):
XおよびYは、各々独立して、N、CHおよびCRからなる群から選択される:ただし、XおよびYが両方ともにCRではなく;
Rは、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、Ph−C0−C6アルコキシ、Het−C0−C6アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、(Ph−C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)N−、(Ph−C1−C4アルキル)HN−、(Het−C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)N−、(Het−C1−C4アルキル)HN−、(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)N−、(C1−C4アルキル)HN−、(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)N−C1−C4アルキル−および(C1−C4アルキル)HN−C1−C4アルキル−からなる群から選択され;
R1は、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、Ph−C0−C6アルコキシ、Het−C0−C6アルコキシ、(Ph−C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)N−、(Ph−C1−C4アルキル)HN−、(Het−C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)N−、(Het−C1−C4アルキル)HN−、(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)N−、(C1−C4アルキル)HN−、(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)N−C1−C4アルキル−および(C1−C4アルキル)HN−C1−C4アルキル−からなる群から選択され;
R2およびR3は、各々独立して、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、(C1−C4アルキル)HN−および(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)N−からなる群から選択され;
ここに、いずれの上記した(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)N−、(C1−C4アルキル)HN−、(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)N−C1−C4アルキル−および(C1−C4アルキル)HN−C1−C4アルキル−の(C1−C4アルキル)N−基は、非置換であるか、あるいはC1−C4アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシル−C1−C4アルキル−、C1−C4アルキルC(O)O−、C1−C4アルコキシC(O)−、HOC(O)C1−C4アルコキシ−および(C1−C4アルコキシ)C(O)C1−C4アルコキシ−から選択される置換基により炭素上で置換されており;
ここに、該PhおよびHetは、非置換であるか、あるいはハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4ハロアルキル、C1−C4ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシル−C1−C4アルキル−、C1−C4アルキルC(O)O−、C1−C4アルコキシC(O)−、HOC(O)C1−C4アルコキシ−、(C1−C4アルコキシ)C(O)C1−C4アルコキシ−、アミノ、(C1−C4アルキル)HN−、(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)N−、(C1−C4アルキル)HN−C1−C4アルキル−および(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)N−C1−C4アルキル−から独立して選択される1つまたはそれ以上の置換基により置換されており;
または、いずれの2つの隣接するR、R1、R2またはR3基は、それらが結合している原子と一緒になって、6−員のカルボサイクリック芳香環を形成し、ここに、該6−員のカルボサイクリック芳香環は非置換であるか、あるいはハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4ハロアルキルおよびC1−C4ハロアルコキシから独立して選択される1つまたはそれ以上の置換基により置換されている]
で示される化合物もしくはその互変異性体または医薬上活性な塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法。 - 式(II)で示される化合物が、エトキシカルボニルメチル−(3−[1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]フェニル)−アミン、(2−メトキシ−ベンジル)−[3−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)フェニル]−アミン、5−ヒドロキシルメチル−2−メチル−4−{[3−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−フェニルアミノ]−メチル}−ピリジン−3−オール、(4−アセトキシ−3−メトキシ−ベンジル)−[3−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−フェニル]−アミン、(2−カルボキシメトキシ−ベンジル)−[3−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−フェニル]−アミン、フラン−2−イルメチル−(4−ブロモ−3−[1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]フェニル)アミン、2−(5−ブロモ−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−ピリジン、3−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−イソキノリン、4−(3,4−ジブロモフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール、4−(3−ブロモフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール、4−(4−ヨウドフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール、4−(3−フェノキシ−フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール、4−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール、4−(2−フェノキシ−フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール、4−(2,4,5−トリブロモフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール、2−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−4−トリフルオロメチル−ピリジン、4−エチル−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−ピリジン、3−メチル−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−ピリジン、5−ブロモ−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−ピリジン、2−メトキシ−6−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−ピリジン、2−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−ピリミジン、4,5−ジメチル−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−ピリジン、2,4−ジメチル−6−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−ピリジン、4−(2−ヒドロキシルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール、2−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−ピリジン、4−フェニル−1H−1,2,3−トリアゾール、4−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−フェノール、4−(4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール、4−(3−ブロモフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール、4−(3−ブロモ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール、4−(3−メチルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール、4−(4−メチルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール、4−(4−ブロモフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール、4−(3−クロロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール、4−(4−クロロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール、4−(4−エチルフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール、4−(3,5−ジクロロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール、4−[4−(t−ブチル)フェニル]−1H−1,2,3−トリアゾール、4−[4−メトキシフェニル]−1H−1,2,3−トリアゾール、4−(2−ナフチル)−1H−1,2,3−トリアゾール、4−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−アニリン、2−クロロ−4−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−アニリンまたはN,N−ジメチル−4−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−ベンジルアミンもしくはその互変異性体または医薬上活性な塩もしくは溶媒和物である請求項10記載の方法。
- XおよびYの両方がCHである場合:R1がPh−C0−C6アルコキシ、(Het−C1−C4アルキル)HN−または(Ph−C1−C4アルキル)HN−であり、ここに、Phは非置換であるか、またはC1−C4アルコキシにより置換されており、R2およびR3が水素であるか;あるいはR1およびR2が、各々独立して、ハロゲンまたはC1−C6アルキルから選択され、R3が水素であり、ここに、R1およびR2が両方ともハロゲンであるか、または両方ともC1−C6アルキルである場合、該ハロゲンまたはC1−C6アルキルの各々は同じであるか、または異なっており;あるいは
YがCRであり、XがCHである場合:RがPh−C0−C6アルコキシであり、R1、R2およびR3が水素であるか;あるいはRがハロゲンであり、R1が水素、ハロゲンまたは(Het−C1−C4アルキル)HN−から選択され、R2が水素またはハロゲンから選択され、R3が水素であり、ここに、R1およびR2が両方ともに水素ではなく;あるいは
YがNであり、XがCHである場合:R1がC1−C6アルキルまたはC1−C6ハロアルキルであり、R2およびR3が水素であるか;あるいはR2がハロゲンまたはC1−C6アルキルであり、R1およびR3が水素であるか;あるいはR1およびR3が、各々C1−C6アルキルであり、R2が水素であるか;あるいはR1およびR2がそれらが結合している原子と一緒になって、6−員の芳香環を形成し、R3が水素であり;あるいは
YがNであり、XがCRである場合:RがC1−C6アルキルであり、R1、R2およびR3が水素であり;あるいは
YがNであり、XがNである場合:R1、R2およびR3が水素である、
請求項1記載の化合物もしくはその互変異性体または医薬上活性な塩もしくは溶媒和物。 - XおよびYの両方がCHである場合:R1がPh−C0−C6アルコキシ、(Het−C1−C4アルキル)HN−または(Ph−C1−C4アルキル)HN−であり、ここに、Phは非置換であるか、またはC1−C4アルコキシにより置換されており、R2およびR3が水素であるか;あるいはR1がハロゲンまたはC1−C6アルキルであり、R2およびR3が水素であるか;あるいはR2がハロゲンまたはC1−C6アルキルであり、R1およびR3が水素であるか;あるいはR1およびR2が、各々独立して、ハロゲンまたはC1−C6アルキルから選択され、R3が水素であり、ここに、R1およびR2が両方ともハロゲンであるか、または両方ともC1−C6アルキルである場合、該ハロゲンまたはC1−C6アルキルの各々は同じであるか、または異なっており;あるいは
YがCRであり、XがCHである場合:RがPh−C0−C6アルコキシであり、R1、R2およびR3が水素であるか;あるいはRがハロゲンであり、R1が水素、ハロゲンまたは(Het−C1−C4アルキル)HN−から選択され、R2が水素またはハロゲンから選択され、R3が水素であり、ここに、R1およびR2が両方ともに水素ではなく;あるいは
YがNであり、XがCHである場合:R1がC1−C6アルキルまたはC1−C6ハロアルキルであり、R2およびR3が水素であるか;あるいはR2がハロゲンまたはC1−C6アルキルであり、R1およびR3が水素であるか;あるいはR1およびR3が、各々C1−C6アルキルであり、R2が水素であるか;あるいはR1およびR2がそれらが結合している原子と一緒になって、6−員の芳香環を形成し、R3が水素であり;あるいは
YがNであり、XがCRである場合:RがC1−C6アルキルであり、R1、R2およびR3が水素であり;あるいは
YがNであり、XがNである場合:R1、R2およびR3が水素である、
式(II)で示される化合物もしくはその互変異性体または医薬上活性な塩もしくは溶媒和物を投与することを含む請求項8記載の方法。 - XおよびYの両方がCHである場合:R1がPh−C0−C6アルコキシ、(Het−C1−C4アルキル)HN−または(Ph−C1−C4アルキル)HN−であり、ここに、Phは非置換であるか、またはC1−C4アルコキシにより置換されており、R2およびR3が水素であるか;あるいはR1がハロゲンまたはC1−C6アルキルであり、R2およびR3が水素であるか;あるいはR2がハロゲンまたはC1−C6アルキルであり、R1およびR3が水素であるか;あるいはR1およびR2が、各々独立して、ハロゲンまたはC1−C6アルキルから選択され、R3が水素であり、ここに、R1およびR2が両方ともハロゲンであるか、または両方ともC1−C6アルキルである場合、該ハロゲンまたはC1−C6アルキルの各々は同じであるか、または異なっており;あるいは
YがCRであり、XがCHである場合:RがPh−C0−C6アルコキシであり、R1、R2およびR3が水素であるか;あるいはRがハロゲンであり、R1が水素、ハロゲンまたは(Het−C1−C4アルキル)HN−から選択され、R2が水素またはハロゲンから選択され、R3が水素であり、ここに、R1およびR2が両方ともに水素ではなく;あるいは
YがNであり、XがCHである場合:R1がC1−C6アルキルまたはC1−C6ハロアルキルであり、R2およびR3が水素であるか;あるいはR2がハロゲンまたはC1−C6アルキルであり、R1およびR3が水素であるか;あるいはR1およびR3が各々C1−C6アルキルであり、R2が水素であるか;あるいはR1およびR2がそれらが結合している原子と一緒になって、6−員の芳香環を形成し、R3が水素であり;あるいは
YがNであり、XがCRである場合:RがC1−C6アルキルであり、R1、R2およびR3が水素であり;あるいは
YがNであり、XがNである場合:R1、R2およびR3が水素である、
式(II)で示される化合物もしくはその互変異性体または医薬上活性な塩もしくは溶媒和物を投与することを含む請求項10記載の方法。
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