EA018150B1 - Соединения на основе 4-фенил-6-(2,2,2-трифтор-1-фенилэтокси)пиримидина и способы их применения - Google Patents

Соединения на основе 4-фенил-6-(2,2,2-трифтор-1-фенилэтокси)пиримидина и способы их применения Download PDF

Info

Publication number
EA018150B1
EA018150B1 EA200970575A EA200970575A EA018150B1 EA 018150 B1 EA018150 B1 EA 018150B1 EA 200970575 A EA200970575 A EA 200970575A EA 200970575 A EA200970575 A EA 200970575A EA 018150 B1 EA018150 B1 EA 018150B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
phenyl
amino
trifluoro
ethoxy
pyrimidin
Prior art date
Application number
EA200970575A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200970575A1 (ru
Inventor
Арокиасами Девасагаярадж
Хайхун Цзинь
Чжи-цай Ши
Ашок Туноори
Ин Ван
Чэньминь Чжан
Original Assignee
Лексикон Фармасьютикалз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Лексикон Фармасьютикалз, Инк. filed Critical Лексикон Фармасьютикалз, Инк.
Publication of EA200970575A1 publication Critical patent/EA200970575A1/ru
Publication of EA018150B1 publication Critical patent/EA018150B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4152—1,2-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. antipyrine, phenylbutazone, sulfinpyrazone

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Раскрыты соединения формулы I, а также включающие их композиции и способы их использования для лечения, предотвращения и/или контроля заболевания и расстройства.

Description

Изобретение относится к соединениям на основе 4-фенил-6-(2,2,2-трифтор-1-фенилэтокси)пиримидина, включающим их композициям и их применению для лечения, предотвращения и контроля при заболеваниях и расстройствах.
2. Предпосылки создания изобретения
Нейротрансмиттер серотонин [5-гидрокситриптамин (5-НТ)] участвует в различных аспектах центральной нервной системы, связанных с контролем настроения и регуляцией сна, беспокойством, алкоголизмом, наркотической зависимостью, потреблением пищи и сексуальным поведением. В периферических тканях серотонин, по имеющимся сведениям, вовлечен в регулирование сосудистого тонуса, перистальтику кишечника, первичный гемостаз и иммунный клеточный ответ. ХУаННег Ό. 1., с1 а1., 8с1еисе 299:76 (2003).
Фермент триптофангидроксилаза (ТРН) катализирует стадию, ограничивающую скорость биосинтеза серотонина. Сообщалось о двух изоформах ТРН: ТРН1, которая экспрессируется на периферии, преимущественно в желудочно-кишечном (ΟΙ) тракте; и ТРН2, которая экспрессируется в серотонергических нейронах. И. Изоформа ТРН1 кодируется геном 1р111; ТРН2 кодируется геном 1р112. И.
Сообщалось о мышах, дефицитных по гену 1р111 (мыши с генным нокаутом). Как сообщалось, в одном случае мыши экспрессировали нормальные количества серотонина в классических серотонергических отделах головного мозга, но большой недостаток серотонина наблюдался на периферии. И. В другом случае мыши с нокаутом демонстрировали аномальную сердечную активность, которую приписывали недостатку периферического серотонина. Со1е, Р., е1 а1., ΡΝΑ8 100(23): 13525-13530 (2003).
Поскольку серотонин вовлечен в такое множество биохимических процессов, лекарственные средства, которые воздействуют на серотониновые рецепторы, часто имеют побочные неблагоприятные эффекты. Таким образом, существует необходимость в новых способах лечения заболеваний и расстройств, которые вызваны, опосредованы или связаны с серотонином.
3. Краткое изложение изобретения
Изобретение частично направлено на соединения формулы I
и его фармацевтически приемлемая соль и сольват, где Α1 представляет собой 5- или 6-членный гетероцикл, необязательно замещенный одним или более С1-6-алкилом, галогеном, оксо, С(О)ВА, ΟΚΑ, ΝΚΒΚ,; или δ(Ο2)ΚΑ, причем С1-6-алкил необязательно замещен одной или более амино, циано, галоген или гидроксигруппой;
каждый К.1 независимо представляет собой галоген, водород, С1-6-алкил, ^Ο)ΚΑ, ΟΚΑ, ΝΚΒΚ& δ(Ο2)ΚΑ, причем С1-6-лкил необязательно замещен одной или более амино, циано, галоген или гидроксигруппой;
К2 независимо представляет собой водород или ΝΚΒΚ,;;
К3 представляет собой водород или С1-4-алкил;
К4 представляет собой водород или С1-4-алкил;
каждый ΚΑ независимо представляет собой водород или С1-6-алкил, необязательно замещенный одной или более амино, циано, галоген или гидроксигруппой;
каждый Кв независимо представляет собой водород или С1-6-алкил, необязательно замещенный одной или более амино, циано, галоген или гидроксигруппой;
каждый КС независимо представляет собой водород или С1-6-алкил, необязательно замещенный одной или более амино, циано, галоген или гидроксигруппой; и т имеет значение 1-4.
Конкретные соединения ингибируют ТРН (например, ТРН1) активность.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям.
4. Краткое описание рисунков
Фиг. 1 представляет доза-зависимый эффект соединения по настоящему изобретению на уровни 5НТ в тонкой кишке у мышей. Соединение вводили перорально в растворе 15% Сарй§о1® при 15, 50, 150 и 300 мг/кг.
5. Подробное описание изобретения
Изобретение основано, частично, на том открытии, что отключение гена 1р111 у мышей значительно снижает уровни ΟΙ серотонина, но при этом оказывает незначительный, если вообще таковой имеется, измеримый эффект на центральную нервную систему (ЦНС).
- 1 018150
Изобретение также основано на открытии соединений, которые ингибируют ТРН (например, ТРН1). При введении млекопитающим, предпочтительные соединения по настоящему изобретению снижают уровни серотонина, обладают фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами, что делает возможным их практическое применения для лечения, предотвращения и контроля при заболеваниях и расстройствах, и они имеют широкий предел безопасности между фармакологическим эффектом и токсичностью или нежелательными побочными реакциями.
5.1. Определения.
Если не указано иное, термин алкил означает углеводород с прямой цепью, разветвленный и/или циклический (циклоалкил), содержащий от 1 до 20 (например, от 1 до 10 или от 1 до 4) атомов углерода. Алкильные группы, содержащие от 1 до 4 углеродов относят к низшему алкилу. Примеры алкильных групп включают метил, этил, пропил изопропил, н-бутил, трет-бутил изобутил, пентил, гексил, изогексил, гептил, 4,4-диметилпентил, октил, 2,2,4-триметилпентил, нонил, децил, ундецил и додецил. Циклоалкильные группы могут быть моноциклическими или полициклическими, и примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и адамантил. Дополнительные примеры алкильных групп включают линейные, разветвленные и/или циклические части (например, 1-этил-4-метилциклогексил). Термин алкил включает насыщенные углеводороды, также как и алкенильные и алкинильные группы.
Если не указано иное, фразы заболевание или расстройство, опосредованное периферическим серотонином и заболевание и расстройство, опосредованное периферическим серотонином означают заболевание и/или расстройство, имеющие один или несколькими симптомов, на тяжесть которых влияют уровни периферического серотонина.
Если не указано иное, термин галоген и включает фтор, хлор, бром и йод.
Если не указано иное, термин гетероцикл относится к ароматическому, частично ароматическому или неароматическому моноциклическому или полициклическому кольцу или кольцевой системе, состоящей из углерода, водорода и, по меньшей мере, одного гетероатома (например, Ν, О или 8). Гетероцикл может включать несколько (то есть два или более) колец, конденсированных или связанных вместе. Гетероциклы включают гетероарилы. Примеры включают бензо[1,3]диоксолил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинил, циннолинил, фуранил, гидантоинил, морфолинил, оксетанил, оксиранил, пиперазинил, пиперидинил, пирролидинонил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, тетрагидропиридинил, тетрагидропиримидинил, тетрагидротиофенил, тетрагидротиопиранил и валеролактамил.
Если не указано иное, термин гетероциклоалкил или гетероциклалкил относится к гетероциклической группе, связанной с алкильной группой.
Если не указано иное, термин гетероциклоалкил относится к неароматическому гетероциклу.
Если не указано иное, термины контролировать, контролирующий и контроль охватывают предотвращение рецидива определенного заболевания или расстройства или одного или нескольких его симптомов у пациента, который уже перенес заболевание или расстройство, и/или продление периода времени, в течение которого пациент, который уже перенес заболевание или расстройство, остается в ремиссии. Термины охватывают модуляцию порога, развития и/или длительности заболевания или расстройства, или изменение того, как пациент отвечает на заболевание или расстройство.
Если не указано иное, термин фармацевтически приемлемые соли относится к солям, полученным из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот или оснований, включая неорганические кислоты и основания, а также органические кислоты и основания. Подходящие фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли включают соли металлов, образованные из алюминия, кальция, лития, магния, калия, натрия и цинка, или органические соли, образованные из лизина, Ν,Ν'-дибензилэтилендиамина, хлорпрокаина, холина, диэтаноламина, этилендиамина, меглумина (Ν-метилглюкамина) и прокаина. Подходящие нетоксичные кислоты включают неорганические и органические кислоты, такие как уксусная, альгиновая, антраниловая, бензолсульфоновая, бензойная, камфорсульфоновая, лимонная, этенсульфоновая, муравьиная, фумаровая, фуранкарбоновая, галактоуроновая, глюконовая, глюкуроновая, глутаминовая, гликолевая, бромисто-водородная, хлористо-водородная, изетионовая, молочная, малеиновая, яблочная, миндальная, метансульфоновая, муциновая, азотная, памовая, пантотеновая, фенилуксусная, фосфорная, пропионовая, салициловая, стеариновая, янтарная, сульфаминовая, серная, винная кислота и паратолуолсульфоновая кислота. Конкретные нетоксичные кислоты включают хлористоводородную, бромисто-водородную, фосфорную, серную и метансульфоновую кислоты. Примеры конкретных солей, таким образом, включают гидрохлорид и мезилат. Другие являются хорошо известными в данной области. См., например, Кетшдои'к Рйагтасеибса1 8с1спес5. 18411 еб. (Маск РиЬйкЫид, Еайои РА: 1990) и Кетшд1ои: ТНе 8с1еисе и Ртасбсе οί Рйаттасу, 19411 еб. (Маск РиЬНкЫид, Еайои РА: 1995).
Если не указано иное, термин сильный ингибитор ТРН1 представляет собой соединение, которое имеет значение ТРН1_ 1С50 менее чем около 10 мкм.
Если не указано иное, термины предотвращать, предотвращающий и предотвращение предполагают действие, которое имеет место до того, как пациент начинает страдать определенным заболеванием или расстройством, которое ингибирует или снижает тяжесть заболевания или расстройства или
- 2 018150 одного или нескольких его симптомов. Термины охватывают профилактику.
Если не указано иное, профилактически эффективное количество соединения представляет собой количество, достаточное для предотвращения заболевания или состояния или одного или нескольких симптомов, связанных с заболеванием или состоянием, или предотвращение его рецидива. Профилактически эффективное количество соединения представляет собой количество терапевтического средства, отдельно или в комбинации с другими средствами, которое обеспечивает профилактическую пользу в предотвращении заболевания. Термин профилактически эффективное количество может охватывать количество, которое улучшает профилактику в целом или повышает профилактическую эффективность другого профилактического средства.
Если не указано иное, термин селективный ингибитор ТРН1 представляет собой соединение, которое имеет значение ТРН2_1С50, по меньшей мере, приблизительно в 10 раз больше чем его значение ТРН1_1С5о.
Если не указано иное, термин стереомерно обогащенная композиция соединения относится к смеси указанного соединения и его стереоизомера(ов), которая содержит больше указанного соединения, чем его стереоизомера(ов). Например, стереоизомерически обогащенная композиция (8)-бутан-2-ола охватывает смеси (8)-бутан-2-ола и (В)-бутан-2-ола в соотношениях, например, около 60/40, 70/30, 80/20, 90/10, 95/5 и 98/2.
Если не указано иное, термин стереоизомерная смесь охватывает рацемические смеси, а также стереомерно обогащенные смеси (например, В/8=30/70, 35/65, 40/60, 45/55, 55/45, 60/40, 65/35 и 70/30).
Если не указано иное, термин стереомерно чистый означает композицию, которая содержит один стереоизомер соединения и, по существу, не содержит других стереоизомеров этого соединения. Например, стереомерно чистая композиция соединения, имеющего один стереоцентр, по существу, не содержит противоположного стереоизомера соединения. Стереомерно чистая композиция соединения, имеющего два стереоцентра, по существу, не содержит других диастереомеров соединения. Стереомерно чистая композиция соединения, которое имеет несколько стереоцентров, но которое представлено или названо таким способом, что стереохимии определены не для всех его стереоцентров, по существу, не содержит изомеров соединения, которые имеют разные стереохимии на стереоцентрах, для которых стереохимия определена. Например, стереомерно чистый ((1В)-1,2-дихлорпропил)бензол относится к ((1В)-1,2-дихлорпропил)бензолу, который, по существу, не содержит ((18)-1,2-дихлорпропил)бензола.
Типичное стереомерно чистое соединение содержит более чем около 80 мас.% одного стереоизомера соединения и менее чем около 20 мас.% других стереоизомеров соединения, более чем около 90 мас. % одного стереоизомера соединения и менее чем около 10 мас.% других стереоизомеров соединения, более чем около 95 мас.% одного стереоизомера соединения и 5 мас.% других стереоизомеров соединения, более чем около 97 мас.% одного стереоизомера соединения и менее чем около 3 мас.% других стереоизомеров соединения, или более чем около 99 мас.% одного стереоизомера соединения и менее чем около 1 мас.% других стереоизомеров соединения.
Если не указано иное, термин замещенный, когда он используется для описания химической структуры или группы, относится к производному этой структуры или группы, где один или несколько атомов водорода замещены атомом, химической группой или функциональной группой, такой как, но не ограничиваясь этим, спирт, альдегид, алкокси, алканоилокси, алкоксикарбонил, алкенил, алкил (например, метил, этил, пропил, трет-бутил), алкинил, алкилкарбонилокси (-ОС(О)алкил), амид (-Ο(Ο)ΝΗалкил- или -алкил-№НС(О)алкил), амидинил(-С(ХН)ХН-алкил или ^(ΝΚ)ΝΗ2), амин (первичный, вторичный и третичный, такой как алкиламино, ариламино, арилалкиламино), ароил, арил, арилокси, азо, карбамоил (-NНС(О)О-алкил- или -ОС(О)NН-алкил), карбамил (например, ί.ΌΝΗ;. а также ^ΝΗ^^^ СОNΗ-арил и СОЯН-арилалкил), карбонил, карбоксил, карбоновая кислота, ангидрид карбоновой кислоты, хлорид карбоновой кислоты, циано, сложный эфир, эпоксид, эфир (например, метокси, этокси), гуанидино, галоген, галогеналкил (например, -СС13, -СР3, -С(СР3)3), гетероалкил, полуацеталь, имин (первичный и вторичный), изоцианат, изотиоцианат, кетон, нитрил, нитро, кислород (то есть, для получения оксогруппы), фосфодиэфир, сульфид, сульфонамидо (например, 8Ο2ΝΗ2), сульфон, сульфонил (включая алкилсульфонил, арилсульфонил и арилалкилсульфонил), сульфоксид, тиол (например, сульфгидрил, тиоэфир) и мочевина (-ΝΗίΌΝΗ-алкил-).
Если не указано иное, терапевтически эффективное количество соединения представляет собой количество, достаточное для обеспечения терапевтически благоприятного эффекта при лечении или контроле заболевания или состояния, или для отсрочки или минимизирования одного или нескольких симптомов, связанных с заболеванием или состоянием. Терапевтически эффективное количество соединения представляет собой количество терапевтического средства, отдельно или в сочетании с другими терапевтическими средствами, которое обеспечивает терапевтическую пользу при лечении или контроле заболевания или состояния. Термин терапевтически эффективное количество может охватывать количество, которое обеспечивает терапевтическое улучшение в целом, уменьшает или помогает избежать симптомы или причины заболевания или состояния или повышает терапевтическую эффективность другого терапевтического средства.
Если не указано иное, термин ТРН1_1С50 представляет собой 1С50 соединения для ТРН1, опреде
- 3 018150 ленную с использованием анализа ингибирования ίη νίίτο, описанного в примерах ниже.
Если не указано иное, термин ТРН2_1С5о представляет собой 1С50 соединения для ТРН2, определенную с использованием анализа ингибирования ίη νίίτο, описанного в примерах ниже.
Если не указано иное, термины лечить лечащий и лечение предполагают действие, которое происходит в то время, когда пациент страдает от конкретного заболевания или расстройства, которое снижает тяжесть заболевания или расстройства или одного или нескольких его симптомов, или тормозит или замедляет развитие заболевания или расстройства.
Если не указано иное, термин включают имеет то же значение, что и включают, но не ограничиваются этим, а термин включает имеет то же значение, что и включает, но не ограничивается этим. Аналогичным образом, термин такой как имеет то же значение, что и термин такой как, но не ограничиваясь этим.
Если не указано иное, одно или несколько прилагательных, непосредственно предшествующих ряду существительных, должны быть истолкованы применительно к каждому из существительных. Например, фраза необязательно замещенный алкил или гетероцикл имеет то же значение, что и необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный гетероцикл.
Следует заметить, что химическая группа, которая образует часть более крупного соединения, может быть описана в настоящей заявке, используя название, обычно соответствующее ей, когда она существует в виде отдельной молекулы, или название, обычно соответствующее ее радикалу. Например, термины пиридин и пиридил соответствуют тем же значениям, которые использовали для описания группы, присоединенной к другим химическим группам. Таким образом, две фразы ХОН, где X представляет собой пиридил, и ХОН, где X представляет собой пиридин, соответствуют тем же значениям и охватывают соединения пиридин-2-ол, пиридин-3-ол и пиридин-4-ол.
Также следует заметить, что если стереохимия структуры или части структуры не указана, например, жирной или пунктирной линией, структуру или часть структуры следует интерпретировать как охватывающую все ее стереоизомеры. Аналогичным образом, названия соединений, имеющих один или несколько хиральных центров, которые точно не определяют стереохимию этих центров, охватывают чистые стереоизомеры и их смеси. Более того, предполагается, что любой атом, показанный на рисунке с ненасыщенной валентностью, присоединен к достаточному количеству атомов водорода для соответствия валентностям. Кроме того, химические связи, изображенные одной сплошной линией, параллельной одной пунктирной линии, охватывают как простые, так и двойные (например, ароматические) связи, если допускают валентности.
5.2. Соединения.
Изобретение охватывает, ш1сг аба, соединения формулы I
СЕ3 Ν.γ.Ν п2 и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где А! представляет собой 5- или 6-членный гетероцикл, необязательно замещенный одним или более С1-6-алкилом, галогеном, оксо, С(О)КА, ОКА, ΝΚ.ΗΚ: или 8(О2)КА, причем С1-6-алкил необязательно замещен одной или более амино, циано, галоген или гидроксигруппой;
каждый К1 независимо представляет собой галоген, водород, С1-6-алкил, С(О)КА, ОКА, ΝΚΒΚ& 8(О2)КА, причем С1-6-алкил необязательно замещен одной или более амино, циано, галоген или гидроксигруппой; К2 независимо представляет собой водород или ΝΚ.|;Κ.,;; К3 представляет собой водород или С1-4-алкил; К4 представляет собой водород или С1-4-алкил; каждый КА независимо представляет собой водород или С1-6-алкил, необязательно замещенный одной или более амино, циано, галоген или гидроксигруппой; каждый Кв независимо представляет собой водород или С1-6-алкил, необязательно замещенный одной или более амино, циано, галоген или гидроксигруппой; каждый Кс независимо представляет собой водород или С1-6-алкил, необязательно замещенный одной или более амино, циано, галоген или гидроксигруппой; и т имеет значение 1-4.
В одном варианте воплощения соединение представлено формулой
СР3 ν^ν
В другом варианте соединение представлено формулой
- 4 018150
где каждый К5 независимо представляет собой С1-6-алкил, галоген, С(О)Ка, ОКа, ΝΚβΚ(·· или 8(О2)Ка, причем С1-6-алкил необязательно замещен одной или более амино, циано, галоген или гидроксигруппой; и η имеет значение 1-3 и Ка, Кв и Кс определены выше.
В другом варианте воплощения соединение представлено формулой
В другом варианте воплощения соединение представлено формулой
где каждый К5 представляет собой С1-6-алкил, галоген, С(О)Ка, ОКа, ΝΚβΚ(·· или 8(О2)Ка, причем С1-6-алкил необязательно замещен одной или более амино, циано, галоген или гидроксигруппой; и р имеет значение 1-4; Ка, Кв и Кс определены выше.
В другом варианте воплощения соединение представлено формулой
В другом варианте воплощения соединение представлено формулой:
где каждый К5 независимо представляет собой С1-6-алкил, галоген, С(О)Ка, ОКа, ΝΚβΚ€ или 8(О2)Ка, причем С1-6-алкил необязательно замещен одной или более амино, циано, галоген или гидроксигруппой; и с| имеет значение 1-2; Ка, Кв и Кс определены выше.
- 5 018150
В другом варианте воплощения соединение представлено формулой
СР, ν^ν к2
вг
СР3 Ν^Ν
К2
В отношении различных формул, раскрытых в настоящей заявке, в конкретных соединениях по настоящему изобретению А1 является гетероциклом. В некоторых случаях Ά1 необязательно замещен одним или несколькими атомами галогена или низшим алкилом.
В некоторых случаях В! представляет собой водород или галоген.
В некоторых случаях т имеет значение 1.
В некоторых случаях В2 представляет собой водород.
В некоторых случаях В3 представляет собой водород или низший алкил. ВА представляет собой С1-6 алкил.
В некоторых случаях В4 представляет собой водород или низший алкил.
Настоящее изобретение охватывает стереомерно чистые соединения и их стереомерно обогащенные композиции. Стереоизомеры могут быть асимметрично синтезированы или разделены с использованием стандартных технических приемов, таких как хиральные колонки, хиральные агенты разделения или ферментативное разделение. См., например, 1асцис5. 1., с1 а1., Епапботетк, К.асета1ек апб ВскокШопк (\УПсу 1п1ег8С1спсе, №\ν Уогк, 1981); ^беп, 8. Н., е1 а1., Тебайебгоп 33:2725 (1977); Е11с1, Е. Ь., Стереохимия οί СатЬоп Сотроипбк (МсСга\\· Н111, ΝΥ, 1962); и ^беп, 8. Н., ТаЬ1ек οί КекоМпд Адеп1к апб Орбса1 Веко1ибопк, р. 268 (Е.Ь. Ейс1, Еб., ϋπίν. οί №1гс Оатс Ргекк, №1гс Оатс, ΙΝ, 1972).
Конкретные соединения по настоящему изобретению являются сильными ингибиторами ТРН1. Отдельные соединения имеют значения ТРН1_ 1С50 менее чем около 10, 5, 2,5, 1, 0,75, 0,5, 0,4, 0,3, 0,2, 0,1 или 0,05 мкм.
Конкретные соединения являются селективными ингибиторами ТРН1. Отдельные соединения имеют значения ТРН1_ 1С50 примерно в 10, 25, 50, 100, 250, 500 или 1000 раз меньше, чем их значения ТРН2_1С50.
Конкретные соединения не ингибируют существенным образом тирозингидроксилазу человека (ТН). Например, отдельные соединения имеют значение 1С50 для ТН более чем около 100, 250, 500 или 1000 мкм.
Конкретные соединения не ингибируют существенным образом фенилаланингидроксилазу человека (РАН). Например, отдельные соединения имеют значение 1С50 для РАН более чем около 100, 250, 500 или 1000 мкм.
Конкретные соединения по настоящему изобретению не демонстрируют существенное связывание (например, ингибируют со значением 1С50 более чем около 10, 25, 50, 100, 250, 500, 750 или 1000 мкм) с одним или несколькими из следующих: ангиотензин-превращающим ферментом, рецептором эритропоэтина (ЕРО), фактором IX, фактором XI, интегрином (например, α4), изоксазолиновым или изоксазоловым рецептором фибриногена, металлопротеазой, нейтральной эндопептидазой (ΝΉΡ), фосфатазой (например, тирозинфосфатазой), фосфодиэстеразой (например, РОЕ-4), полимеразой, РРАВу, ΤΝΕ-α, адгезивной молекулой-1 клеток сосудов (УСАМ-1) или рецептором витронектина. Способность соединения связываться (например, ингибировать) с любой из этих мишеней можно легко определить, используя способы, известные из уровня техники, как описано в ссылочных документах, приведенных выше. Отдельные соединения по настоящему изобретению не ингибируют клеточную адгезию.
При введении млекопитающим (например, мышам, крысам, собакам, обезьянам или людям), некоторые соединения по настоящему изобретению не обладают способностью легкого проникновения через гемато-энцефалический барьер (например, менее чем около 5, 2,5, 2, 1,5, 1, 0,5 или 0,01 процентов соединения в крови проходит в головной мозг). Способность или неспособность соединения проникать через гемато-энцефалический барьер можно определить при помощи способов, известных из уровня техники.
- 6 018150
См., например, К1ап1, Ρ. βΐ а1. , 1оигпа1 о£ Ыеигосйеш181гу 51:421-425 (1988); Казйп, Ά.Ι., Лкег81гош, V., I.
РЕагшасо1. Ехр. ТЕегареийсз 294:633-636 (2000); ^. А. Вапкз, ^. А., еΐ а1., I. РЕагшасо1. Ехр. ТЕегареийсз 302:1062-1069 (2002).
5.3. Синтез соединений.
Соединения по настоящему изобретению можно получить при помощи способов, известных из уровня техники, а также при помощи способов, описанных в настоящей заявке.
Например, соединения формулы I можно получить, как показано на схеме 1.
где Р] представляет собой К] или защитную группу; Р2 представляет собой защитную группу; Р3 представляет собой ОК2 или защитную группу; Υ1 и Υ3 представляют собой галоген (например, Вг, С1) или подходящий псевдогалогенид (например, трифлат); и каждая из групп Аь К2 и К3 определена в других разделах в настоящей заявке.
Соединения по настоящему изобретению также можно получить с использованием подхода, представленного ниже на схеме.
Отдельные реакции, показанные выше на схемах, можно осуществить, используя условия, известные из уровня техники. Например, хорошо известны палладиевые катализаторы и условия, подходящие для реакции сочетания по методу Сузуки бора и галогенсодержащих групп, и примеры представлены ниже. Кроме того, типы и подходящие применения защитных групп хорошо известны, например, способы их удаления и замещения группами, такими как, но не ограничиваясь этим, водород (например, гид- 7 018150 ролиз в кислой или основной среде).
Сложноэфирные производные соединений по настоящему изобретению можно легко получить с использованием способов, таких как представленные ниже на схеме 3.
Применяя способы, известные из уровня техники, синтетические подходы, показанные выше, можно легко модифицировать для получения широкого ряда соединений. Например, хиральная хроматография и другие методы, известные из уровня техники, можно использовать для разделения стереоизомеров конечного продукта. См., например, 1асцис5. 1., е! а1., Епаийошегк, Касеша1е8 апб Ке8о1ийоп8 (Шйеу 1п1сг8С1епее, Ыете Уогк, 1981); Шйеп, 8. Н., е! а1. Тейакейтоп 33:2725 (1977); Еке1, Е. Ь., 81егеоскеш18йу о! Сагкоп Сошроипйк (МсСгаи НШ, ΝΥ, 1962); и Шйеп, 8. Н., ТаЫез о! КезоМпд Адепй апй Орйса1 КеюкШоп!/ р. 268 (Е.Ь. Еке1, Ей., Ишу. о! №1ге Паше Рте88, №1ге Паше, ΙΝ, 1972). Кроме того, как показано выше на некоторых схемах, в синтезе можно использовать хиральные исходные вещества для получения стереомерно обогащенных или чистых продуктов.
5.4. Способы применения.
Настоящее изобретение охватывает способ ингибирования ТРН, который включает контактирование ТРН с соединением по настоящему изобретению (то есть соединением, раскрытым в настоящей заявке). В одном конкретном способе ТРН представляет собой ТРН1. В другом ТРН представляет собой ТРН2. В одном способе имеет место ингибирование ш уйто. В другом имеет место ингибирование ш У1уо.
Один вариант воплощения охватывает способ ингибирования ТРН1 у млекопитающего (например, человека), который включает введение млекопитающему соединения по настоящему изобретению. В одном конкретном способе ТРН2 существенно не ингибируется. В одном способе соединение не может легко проникать через гемато-энцефалический барьер. В другом соединение является селективным ингибитором ТРН1.
Настоящее изобретение охватывает применение соединений по изобретению для лечения, предотвращения и контроля различных заболеваний и расстройств, опосредованных периферическим серотонином, которые включают ингибирование ТРН1 активности у пациента, нуждающегося в таком лечении, предотвращении или контроле. В конкретном варианте воплощения ингибирование осуществляют путем введения пациенту терапевтически или профилактически эффективного количества сильного ингибитора ТРН1. Примеры сильных ингибиторов ТРН1 раскрыты в настоящей заявке.
Конкретные заболевания и расстройства включают карциноидный синдром и желудочно-кишечные заболевания и расстройства. Примеры конкретных заболеваний и расстройств включают боль в брюшной полости (например, связанную с медуллярной карциномой щитовидной железы), беспокойство, карциноидный синдром, глютеновую болезнь, констипацию (например, констипацию ятрогенного характера и идиопатическую констипацию), болезнь Крона, депрессию, диабет, диарею (например, желче-кислотную диарею, энтеротоксин-индуцированную секреторую диарею, диарею ятрогенного характера, идиопатическую диарею (например, идиопатическую секреторную диарею) и диарею путешественников), рвоту,
- 8 018150 функциональную абдоминальную боль, функциональные аноректальные расстройства, функциональный метеоризм, функциональную диспепсию, функциональные растсройства желчного пузыря, синдром раздраженной толстой кишки (ΙΒ8; включая ΙΒΌ-б, 1В8-с и ΙΒδ-а), непереносимость лактозы, ΜΕΝ типа I и II, тошноту, синдром Огилви, панкреатический холерный синдром, недостаточность поджелудочной железы, феохромацитому, склеродермию, соматизацию, сфинктер при расстройствах Одди, язвенный колит и ульцерогенную аденому поджелудочной железы (синдром Золлингера-Эллисона).
Дополнительные заболевания и расстройства включают сердечно-сосудистые и легочные заболевания и расстройства, такие как острая и хроническая гипертензия, хроническое обструктивное легочное заболевание (СОРИ), эмболия сосудов легких (например, бронхостеноз и легочная гипертензия в результате эмболии сосудов легких), легочная гипертензия (например, легочная гипертензия, связанная с портальной гипертензией) и лучевой пневмонит (включая, пневмонит, приводящий к или способствующий легочной гипертензии). Другие заболевания включают мигрень, сопровождающуюся тошнотой и рвотой, респираторный дистресс-синдром взрослых (АВО8), карциноидный кризис, СВЕ8Т синдром (кальциноз, феномен Рейно, желудочная дисфункция, склеродактилия, телеангиэктазия), серотониновый синдром и субарахноидальное кровоизлияние.
В конкретных вариантах настоящего изобретения лечение, контроль и/или предотвращение заболеваний или расстройств достигаются без неблагоприятных эффектов, связанных с изменениями уровней серотонина в центральной нервной системе (ЦНС). Примеры таких неблагоприятных эффектов включают тревожное возбуждение, беспокойство, депрессию и расстройства сна (например, бессонницу и нарушение сна).
5.5. Фармацевтические композиции.
Настоящее изобретение охватывает фармацевтические композиции, включающие одно или несколько соединений по настоящему изобретению. Некоторые фармацевтические композиции представляют собой отдельные стандартные лекарственные формы, подходящие для перорального введения, введения через слизистую оболочку (например, назального, сублингвального, вагинального, буккального или ректального), парентерального (например, подкожного, внутривенного, болюсной инъекции, внутримышечного или внутриартериального) или чрескожного введения пациенту. Примеры лекарственных форм включают, но не ограничиваются этим: таблетки; каплеты; капсулы, такие как мягкие эластичные желатиновые капсулы; саше; пастилки; таблетки для рассасывания; дисперсии; суппозитории; мази; припарки (горячие комперессы); пасты; порошки; повязки; кремы; пластыри; растворы; накладки; аэрозоли (например, назальные спреи или ингаляторы); гели; жидкие лекарственные формы, подходящие для перорального введения или введения через слизистую оболочку пациенту, включая суспензии (например, водные или неводные жидкие суспензии, эмульсии масло-в-воде или жидкие эмульсии вода-вмасле), растворы и эликсиры; жидкие лекарственные формы, подходящие для парентерального введения пациенту; и стерильные твердые вещества (например, кристаллические или аморфные твердые вещества), которые можно реструктурировать с получением жидких лекарственных форм, подходящих для парентерального введения пациенту.
Композиция должна соответствовать способу введения. Например, пероральное введение соединения, которое может разлагаться в желудке, можно осуществлять с использованием энтеросолюбильного покрытия. Аналогичным образом, композиция может содержать ингредиенты, которые ускоряют доставку активного ингредиента (ингредиентов) к участку их действия. Например, соединения можно вводить в формах, представляющих собой липосомы, для их защиты от разлагающих ферментов, ускорения их транспорта в кровотоке и осуществления их доставки через клеточные мембраны.
Аналогичным образом, плохо растворимые соединения можно включать в жидкие лекарственные формы (и лекарственные формы, подходящие для реструктурирования) при помощи солюбилизирующих веществ, эмульгаторов и поверхностно-активных веществ, таких как, но не ограничиваясь этим, циклодекстрины (например, α-циклодекстрин, β-циклодекстрин, СарШо1® и Епсарщп® (см., например, Όανίδ апб Вгс\\ъ1сг. Ναι. Веу. Эгид Όίκε. 3:1023-1034 (2004)), ЬаЬта8о1®, ЬаЬтаГП®, ЬаЬтаГас®, кремафор и неводные растворители, такие как, но не ограничиваясь этим, этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, диметилсульфоксид (ДМСО), биосовместимые масла (например, масло семян хлопчатника, арахисовое масло, кукурузное масло, масло зародышей растений, оливковое масло, касторовое масло и кунжутное масло), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли, сложные эфиры жирных кислот сорбитана и их смеси (например, ДМСО:кукурузное масло).
Плохо растворимые соединения также можно включать в суспензии, используя другие методики, известные из уровня техники. Например, наночастицы соединения можно суспендировать в жидкости с получением наносуспензии (см., например, ВаЫпоте, №11иге Веу. Эгид Эщс. 3:785-796 (2004)). Формы наночастиц соединений, описанных в настоящей заявке, можно получить при помощи способов, описанных в патентных пуликациях США № 2004-0164194, 2004-0195413, 2004-0251332, 2005-0042177 А1, 2005-0031691 А1 и патентах США № 5145684, 5510118, 5518187, 5534270, 5543133, 5662883, 5665331, 5718388, 5718919, 5834025, 5862999, 6431478, 6742734, 6745962, каждый из которых в полном объеме
- 9 018150 включен в настоящую заявку посредством ссылки. В одном варианте воплощения форма наночастиц включает частицы, имеющие средний размер частиц менее чем около 2000 нм, менее чем около 1000 нм или менее чем около 500 нм.
Композиция, форма и тип лекарственной формы типично варьируют в зависимости от применения. Например, лекарственная форма, применяемая при лечении острой формы заболевания, может содержать большие количества одного или нескольких активных ингредиентов по сравнению с лекарственной формой, применяемой при лечении хронической формы того же заболевания. Аналогичным образом, лекарственная форма для парентерального введения может содержать меньшие количества одного или нескольких активных ингредиентов по сравнению с лекарственной формой для перорального введения, применяемой для лечения того же самого заболевания. Такие отличия должны быть очевидны для специалистов в данной области. См., например, КепнпдЮгЕ Рйагтасеийса1 8с1спсс5. 18411 ей., Маск РиЫййίη§. Еайоп РА (1990).
5.5.1. Лекарственные формы для перорального введения.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению, подходящие для перорального введения, могут быть представлены в виде дискретных лекарственных форм, таких как, но не ограничиваясь этим, таблетки (например, жевательные таблетки), каплеты, капсулы и жидкости (например, сиропы с приданным им приятным вкусом). Такие лекарственные формы содержат предварительно определенные количества активных ингредиентов и могут быть получены способами, используемыми в фармацевтике и хорошо известными специалистам в данной области. См.. в основном, КеттдФп'к Рйагтасеийса1 8с1епсех. 18411 ей.. Маск РиЫйЫпд. Еайоп РА (1990).
Типичные лекарственные формы для перорального введения получают путем тщательного перемешивания активного ингредиента (ингредиентов) с. по меньшей мере, одним эксципиентом. в соответствии с традиционными методами составления фармацевтических композиций. Эксципиенты могут иметь самые различные формы. в зависимости от формы препарата, желательной для введения.
По причине легкости их введения таблетки и капсулы представляют наиболее выгодные стандартные лекарственные формы для перорального введения. Если необходимо, на таблетки может быть нанесено покрытие при помощи стандартных водных или неводных технологий. Такие лекарственные формы можно получить традиционными методами, используемыми в фармацевтике. Главным образом. фармацевтические композиции и лекарственные формы получают путем однородного и тщательного смешивания активных ингредиентов с жидкими носителями, тонкоизмельченными твердыми носителями или и теми и другими. а затем продукту придают желаемую для представления форму. если требуется. Разрыхлители можно включать в твердые лекарственные формы. что способствует быстрой растворимости. Смазывающие вещества также могут быть включены, что облегчает изготовление лекарственных форм (например. таблеток).
5.5.2. Лекарственные формы для парентерального введения.
Лекарственные формы для парентерального введения можно вводить пациентам различными путями. включая подкожное, внутривенное (включая болюсную инъекцию). внутримышечное и внутриартериальное введение. Поскольку их введение обычно обходит стороной естественную защиту пациентов от загрязняющих примесей, лекарственные формы для парентерального введения являются особенно стерильными или способными к стерилизации перед введением пациенту. Примеры лекарственных форм для парентерального введения включают растворы, готовые для инъекций, сухие продукты, готовые к растворению или суспендированию в фармацевтически приемлемом носителе для инъекций, суспензии, готовые для инъекций, и эмульсии.
Подходящие носители, которые могут быть использованы для получения лекарственных форм для парентерального введения по настоящему изобретению, хорошо известны специалистам в данной области. Примеры включают воду для инъекций И8Р; водные наполнители, такие как хлорид натрия для инъекций, раствор Рингера для инъекций, раствор декстрозы для инъекций, раствор декстрозы и хлорида натрия для инъекций и лактатсодержащий раствор Рингера для инъекций; водорастворимые наполнители. такие как этиловый спирт. полиэтиленгликоль и полипропиленгликоль; и неводные наполнители, такие как кукурузное масло. хлопковое масло. арахисовое масло. кунжутное масло. этилолеат. изопропилмиристат и бензилбензоат.
6. Примеры
6.1. Получение мышей с прерванным геном ίρΜ.
Экзон 3 мышиного гена ТРН1 удаляли методом генного таргетирования, в основном, как описано ^ай1ег е1 а1., Вю1ес11пк|ие5 26(6): 1150-6 (1999). Полученные животные с генным нокаутом демонстрировали нормальную активность ТРН в головном мозге. но существенное снижение экспрессии ТРН в кишке.
6.2. Физиологические эффекты прерывания гена ΐρΜ.
Мышей. гомозиготных (-/-) по прерыванию гена ΐρΗ1. исследовали вместе с мышами. гетерозиготными (+/-) по прерыванию этого гена. вместе с мышами дикого типа (+/+). В ходе анализа мышей подвергали медицинской обработке, используя комплекс медицинских диагностических процедур, разработанных для оценки основных систем органов субъекта-млекопитающего. Путем исследования гомози
- 10 018150 готных (-/-) мышей с генным нокаутом в желательных количествах и вместе с гетерозиготными (+/-) мышами и мышами дикого типа (+/+) были получены более достоверные и повторяемые данные.
Прерывание гена 1рЫ, прежде всего, влияло на изоформу ТРН в желудочно-кишечном тракте (ТРН1) и оказывало незначительный эффект или не оказывало никакого эффекта на изоформу ТРН в головном мозге (ТРН2). Прерывание гена не оказывало никаких измеримых побочных эффектов на центральную нервную систему. Это было подтверждено иммунохимией серотонина, показавшей значительное снижение или отсутствие серотонина в желудке, двенадцатиперстной кишке, тощей кишке, подвздошной кишке, слепой кишке и толстой кишке, тогда как уровни серотонина в вставочных нейронах не изменялись.
Некоторые мыши, гомозиготные (-/-) по прерыванию гена Ιρίιΐ. демонстрировали уменьшение тромбоза, без существенного усиления кровотечения или других неблагоприятных показаний.
6.3. Методы ВЭЖХ анализа.
В некоторых из следующих примеров синтеза представлены данные времени удерживания, полученные методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Различные условия, используемые для получения этих значений времени удерживания, описаны ниже:
Способ А: УМС-РАСК ΘΌ8-Α 3,0x50 мм; Растворитель А=Н2О, 0,1% ТФУК; Растворитель В=МеОН, 0,1% ТФУК; В% от 10 до 90% в течение 4 мин; скорость потока=2 мл/мин; длина волны наблюдения=220 и 254 нм.
Способ В: УМС-РАСК ΘΌ8-Α 3,0x50 мм; Растворитель А=90% воды, 10% МеОН с 0,1% ТФУК; Растворитель В=90% МеОН, 10% воды с 0,1% ТФУК; В% от 0 до 100% в течение 4 мин; скорость потока=2 мл/мин; длина волны наблюдения=220 и 254 нм.
Способ С: 8ЫшРаск УР ОЭ8 4,6x50 мм; Растворитель А=90% Н2О, 10% МеОН, 1%ТФУК; Растворитель В=10% Н2О, 90% МеОН, 1%ТФУК; В% от 0 до 100% в течение 2 мин; скорость потока=3,5 мл/мин; длина волны наблюдения=220 и 254 нм.
Способ Ό: 8Ыш УР ОЭ8 4,6x50 мм; Растворитель А=Н2О с 0,1% ТФУК; Растворитель В=МеОН с 0,1% ТФУК; В% от 0 до 100% в течение 4 мин; скорость потока=3 мл/мин; длина волны наблюдения=254 нм.
Способ Е: УМС Раск ΟΌ8-Α 4,6x33 мм; Растворитель А=Н2О, 0,1% ТФУК; Растворитель В=МеОН с 0,1% ТФУК; В% от 10 до 90% в течение 3 мин; скорость потока 2 мл/мин; длина волны наблюдения 220 и 254 нм.
Способ Е: УМС-Раск ΟΌ8-Α 3,0x50 мм; Растворитель А=90% Н2О, 10% МеОН, 1% ТФУК; Растворитель В=10% Н2О, 90% МеОН, 1% ТФУК; В% от 10 до 90% в течение 4 мин; скорость потока=2 мл/мин длина волны наблюдения=220 и 254 нм.
6.4. Синтез (8)-2-амино-3-(4-{2-амино-6-[2,2,2-трифтор-1-(4-пиридин-4-илфенил)этокси]пиримидин-4 -ил} фенил)пропионовой кислоты
Тетрабутиламмонийфторид (0,027 мл; 1,0М раствор в тетрагидрофуране) добавляли к раствору 4пиридин-4-илбензальдегида (500 мг, 2,73 ммоль) и трифторметилтриметилсилана (ТМ8СЕ3) (485 мкл, 3,28 ммоль) в 5 мл ТГФ при 0°С. Полученную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь затем обрабатывали при помощи 5 мл 1н. раствора НС1 и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали досуха, добавляли 9 мл 1М водного раствора карбоната натрия, водную фазу экстрагировали при помощи хлороформа (3x10 мл) и объединенный слой хлороформа промывали водой, сушили над Мд8О4. Органический растворитель удаляли в вакууме с получением 360 мг 2,2,2-трифтор-1-(4-пиридин-4илфенил)этанола, выход: 51%.
Смесь 2,2,2-трифтор-1-(4-пиридин-4-илфенил)этанола (100 мг, 0,40 ммоль), 2-амино-4,6дихлорпиримидина (60 мг, 0,38 ммоль) и карбоната цезия (468 мг, 1,4 4 ммоль) растворяли в 2 мл 1,4диоксана в 50-мл герметично закрытой трубке. Смесь нагревали при 110°С в течение ночи, затем охлаждали до комнатной температуры; добавляли 10 мл этилацетата и затем фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали с получением 120 мг 4-хлор-6-[2,2,2-трифтор-1-(4-пиридин-4-илфенил)этокси]пиримидин-2-иламина, выход: 80%.
В микроволновом сосуде 4-хлор-6-[2,2,2-трифтор-1-(4-пиридин-4-илфенил)этокси]пиримидин-2иламина (30 мг, 0,080 ммоль), 4-бороно-Ь-фенилаланин (21 мг, 0,098 ммоль) и 1 мл актонитрила и 0,7 мл воды смешивали вместе. Затем к смеси добавляли 0,3 мл 1н. водного раствора карбоната натрия, с последующим добавлением 5% мол. дихлорбис-(трифенилфосфин)палладия(11). Реакционный сосуд герметично закрывали и нагревали при 150°С в течение 5 мин в условиях микроволнового облучения. После ох
- 11 018150 лаждения реакционную смесь упаривали досуха. Остаток растворяли в 2,5 мл метанола и затем очищали при помощи препаративной ЖХ с получением 6,7 мг (§)-2-амино-3-(4-{2-амино-6-[2,2,2-трифтор-1-(4пиримидин-4-илфенил)этокси]пиримидин-4-ил}фенил)пропионовой кислоты. 1Н ЯМР (400 МГц, (ΊΓΟΙ)) δ (ч/млн) 8,82 (с, 2Н), 8,26 (с, 2Н), 8,02 (д, 1=8 Гц, 2К), 7,97 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,86 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,45 (д, 1=8 Гц, 2Н), 6,89 (кв., 1=6,8 Гц, 1Н), 6,81 (д, 1=2 Гц, 1Н), 4,29 (т, 1=1,6 Гц, 1Н), 3,39 (м, 1Н), 3,19 (м, 1Н).
6.5. Синтез (8)-2-амино-3-(4-{6-[2,2,2-трифтор-1-2-пиридин-4-илфенил)этокси]пиримидин-4-ил} фенил)пропионовой кислоты
СЕ,
Тетрабутиламмонийфторид (0,027 мл; 1,0М раствор в тетрагидрофуране) добавляли к раствору 2пиридин-4-илбензальдегида (500 мг, 2,73 ммоль) и трифторметилтриметилсилана (ТМ8СР3) (485 мкл, 3,2 8 ммоль) в 5 мл ТГФ при 0°С. Полученную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь затем обрабатывали при помощи 5 мл 1н. раствора НС1 и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали досуха, добавляли 9 мл 1М водного раствора карбоната натрия, водную фазу экстрагировали при помощи хлороформа (3x10 мл) и объединенный органический слой промывали водой, сушили над Μ§δΟ4. Органический растворитель выпаривали с получением 300 мг 2,2,2-трифтор-1-(2-пиридин-4-илфенил) этанола, выход: 43%.
Смесь 2,2,2-трифтор-1-(2-пиридин-4-илфенил)этанола (100 мг, 0,40 ммоль), 4,6-дихлорпиримидина (54 мг, 0,38 ммоль), карбоната цезия (468 мг, 1,44 ммоль) и 1,4-диоксана (1 мл). Смесь нагревали при 110°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Добавляли 10 мл этилацетата и затем смесь фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали с получением 110 мг 4-хлор6-[2,2,2-трифтор-1-(2-пиридин-4-илфенил)этокси]пиримидина, выход: 76%.
В микроволновом сосуде вместе смешивали 4-хлор-6-[2,2,2-трифтор-1-(4-пиридин-4-илфенил) этокси]пиримидин (30 мг, 0,082 ммоль), 4-бороно-Ь-фенилаланин (21 мг, 0,098 ммоль), 1 мл актонитрила и 0,7 мл воды. Затем к смеси добавляли 0,3 мл 1н. водного раствора карбоната натрия, с последующим добавлением 5% мол. дихлорбис(трифенилфосфин)палладия(11). Реакционный сосуд герметично закрывали и нагревали при 150°С в течение 5 мин в условиях микроволнового облучения. После охлаждения реакционную смесь упаривали досуха. Остаток растворяли в 2,5 мл метанола и затем очищали при помощи препаративной ЖХ с получением 19 мг (8)-2-амино-3-(4-{6-[2,2,2-трифтор-1-(2-пиридин-4илфенил)этокси]пиримидин-4-ил}фенил)пропионовой кислоты. 1Н ЯМР (400 МГц, ί.Ό3ΟΌ) δ (ч/млн) 8,94 (д, 1=6 Гц, 2Н), 8,79 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 8,15 (м, 4Н), 7,84 (т, 1=5,2 Гц, 1Н), 7,62 (м, 3Н), 7,46 (м, 3Н), 6,66 (кв., 1=6,4 Гц, 1Н), 4,31 (кв., 1=6 Гц, 1Н), 3, 41 (м, 1Н), 3,26 (м, 1Н).
6.6. Синтез (8)-2-амино-3-(4-{2-амино-6-[2,2,2-трифтор-1-(2-(4-метилтиофен-3-ил)фенил]этокси} пиримидин-4-ил)фенил] пропионовой кислоты
В микроволновом сосуде смешивали вместе 3-бром-4-метилтиофен (653 мг, 3,69 ммоль), 2формилфенилбороновую кислоту (500 мг, 3,36 ммоль) и 7 мл актонитрила. К полученному раствору добавляли 6,7 мл 1н. водного раствора карбоната натрия, с последующим добавлением 5 мол.% дихлорбис(трифенилфосфин)палладия(11). Реакционный сосуд герметично закрывали и нагревали при 150°С в течение 5 мин в условиях микроволнового облучения. После охлаждения добавляли 50 мл этилацетата, органический слой отделяли, промывали водой, сушили при помощи сульфата натрия. Органический растворитель выпаривали с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи колонки Ιδί,’Ο СотЫР1а8Й с получением 530 мг 2-(4-метилтиофен-3-ил)бензальдегида, выход 78%.
Тетрабутиламмонийфторид (0,013 мл; 1,0М раствор в тетрагидрофуране) при 0°С добавляли к раствору 2-(4-метилтиофен-3-ил)бензальдегида (260 мг, 1,29 ммоль) и трифторметилтриметилсилана (ТМ8СР3) (228 мкл, 1,54 ммоль) в 5 мл ТГФ. Образовавшуюся смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь затем обрабатывали при помощи 5 мл 1н. раствора НС1 и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Продукт экстрагировали при помощи этилацетата (3x50 мл). Органический слой отделяли и сушили над сульфатом натрия. Органический растворитель выпаривали с получением 340 мг 2,2,2-трифтор-1-[2-(4метилтиофен-3-ил)фенил]этанола, выход 97%.
- 12 018150
Смесь 2,2,2-трифтор-1-[2-(4-метилтиофен-3-ил)фенил]этанола (100 мг, 0,37 ммоль), 2-амино-4,6дихлорпиримидина (54 мг, 0,33 ммоль), карбоната цезия (481 мг, 1,48 ммоль) и 1,4-диоксана (1 мл) нагревали при 110°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры; добавляли 10 мл этилацетата. Смесь затем фильтровали через целит, фильтрат концентрировали с получением 100 мг 4-хлор-6-{2,2,2-трифтор-1-[2-(4-метилтиофен-3-ил)фенил]этокси}пиримидин-2-иламина, выход: 76%.
В микроволновом сосуде смешивали 4-хлор-6-{2,2,2-трифтор-1-[2-(4-метилтиофен-3-ил)фенил] этокси}пиримидин-2-иламин (30 мг, 0,075 ммоль), 4-бороно-Ь-фенилаланин (19 мг, 0,09 ммоль), 1 мл актонитрила и 0,7 мл воды. К смеси добавляли 0,3 мл 1н. водного раствора карбоната натрия, с последующим добавлением 5 мол.% дихлорбис-(трифенилфосфин)палладия(11). Реакционный сосуд герметично закрывали и нагревали при 150°С в течение 5 мин в условиях микроволнового облучения. После охлаждения реакционную смесь упаривали досуха. Остаток растворяли в 2,5 мл метанола и затем очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с получением 15,1 мг (8)-2-амино-3-(4-{2-амино-6-[2,2,2-трифтор-1(2-(4-метилтиофен-3-ил)фенил]этокси}пиримидин-4-ил}фенил)пропионовой кислоты. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭзОЭ): δ (ч/млн) 7,94 (д, 1=8 Гц, 2Н), 7,80 (с, 1Н), 7,50 (м, 5Н), 7,25 (м, 2Н), 7,03 (с, 1Н), 6,94 (с, 1Н), 4,31 (т, 1=5,6 Гц, 1Н), 3,48 (м, 1Н), 3,26 (м, 1Н), 1,98 (с, 3Н).
6.7. Синтез (8)-2-амино-3-(4-{2-амино-6-[2,2,2-трифтор-1-(2-(5-метилтиофен-3-ил)фенил]этокси} пиримидин-4-ил)фенил] пропионовой кислоты
νη2
В микроволновом сосуде смешивали 4-бром-2-метилтиофен (653 мг, 3,69 ммоль), 2формилфенилбороновую кислоту (500 мг, 3,36 ммоль) и 7 мл актонитрила. К полученному раствору добавляли 6,7 мл 1н. водного раствора карбоната натрия, с последующим добавлением 5 мол.% дихлорбис(трифенилфосфин)палладия(11). Реакционный сосуд герметично закрывали и нагревали при 150°С в течение 5 мин в условиях микроволнового облучения. После охлаждения добавляли 50 мл этилацетата, органический слой отделяли, промывали водой, сушили при помощи сульфата натрия, органический растворитель выпаривали и остаток очищали при помощи 18СО с получением 550 мг 2-(5-метилтиофен-3ил)бензальдегида, выход 81%.
Тетрабутиламмонийфторид (0,028 мл; 1,0М раствор в тетрагидрофуране) добавляли к раствору 2(5-метилтиофен-3-ил)бензальдегида (550 мг, 1,29 ммоль) и трифторметилтриметилсилана (ТМ8СР3) (483 мкл, 3,27 ммоль) в 10 мл ТГФ при 0°С. Образовавшуюся смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь затем обрабатывали при помощи 10 мл 1н. раствора НС1 и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Продукт экстрагировали при помощи этилацетата (3x50 мл). Органический слой отделяли и сушили над сульфатом натрия. Органический растворитель выпаривали с получением 650 мг 2,2,2-трифтор-1-[2-(5метилтиофен-3-ил)фенил]этанола, выход: 87%.
Смесь 2,2,2-трифтор-1-[2-(5-метилтиофен-3-ил)фенил]этанола (100 мг, 0,37 ммоль), 2-амино-4,6дихлорпиримидина (54 мг, 0,33 ммоль), карбоната цезия (481 мг, 1,48 ммоль) и 1,4-диоксана (2 мл) нагревали при 110°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры; добавляли 10 мл этилацетата. Смесь затем фильтровали через целит, фильтрат концентрировали с получением 90 мг 4-хлор-6-{2,2,2-трифтор-1-[2-(5-метилтиофен-3-ил)фенил]этокси}пиримидин-2-иламина, выход: 68%.
В микроволновом сосуде смешивали 4-хлор-6-{2,2,2-трифтор-1-[2-(5-метилтиофен-3-ил)фенил] этокси}пиримидин-2-иламин (30 мг, 0,075 ммоль), 4-бороно-Ь-фенилаланин (19 мг, 0,09 ммоль), 1 мл актонитрила и 0,7 мл воды. К смеси добавляли 0,3 мл 1н. водного раствора карбоната натрия, с последующим добавлением 5 мол.% дихлорбис(трифенилфосфин)палладия(11). Реакционный сосуд герметично закрывали и нагревали при 150°С в течение 5 мин в условиях микроволнового облучения. После охлаждения реакционную смесь упаривали досуха. Остаток растворяли в 2,5 мл метанола и затем очищали при помощи препаративной ЖХ с получением 10,1 мг (8)-2-амино-3-(4-{2-амино-6-[2,2,2-трифтор-1-(2(5-метилтиофен-3-ил)фенил)этокси]пиримидин-4-ил}фенил)пропионовой кислоты. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ): δ (ч/млн) 7,83 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,63 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,34 (м, 4Н), 7,26 (м, 1Н), 7,12 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 6,92 (кв., 1=6,8 Гц, 1Н), 6,82 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 6,64 (с, 1Н), 4,21 (т, 1=5,6 Гц, 1Н), 3,29 (м, 1Н), 3,20 (м, 1Н), 2,47 (с, 3Н).
6.8. Синтез (8)-2-амино-3-(4-{2-амино-6-[2,2,2-трифтор-1-(4-фуран-3-илфенил)этокси]пиримидин-4ил}фенил)пропионовой кислоты
- 13 018150
В микроволновом сосуде смешивали 3-бромфуран (590 мг, 4,02 ммоль), 4-формилфенилбороновую кислоту (600 мг, 4,02 ммоль) и 7 мл актонитрила. К смеси затем добавляли 8 мл 1н. водного раствора карбоната натрия, с последующим добавлением 5 мол.% дихлорбис(трифенилфосфин)палладия(11). Реакционный сосуд герметично закрывали и нагревали при 150°С в течение 7 мин в условиях микроволнового облучения. После охлаждения добавляли 50 мл этилацетата, органический слой отделяли, промывали водой, сушили над сульфатом натрия. Органический растворитель выпаривали с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи 18СО, с получением 410 мг 4-фуран-3-илбензальдегида, выход: 60%.
Тетрабутиламмонийфторид (0,024 мл; 1,0М раствор в тетрагидрофуране) добавляли к раствору 4фуран-3-илбензальдегида (410 мг, 2,38 ммоль) и трифторметилтриметилсилана (ТМ8СЕ3) (423 мкл, 2,86 ммоль) в 5 мл ТГФ при 0°С. Образовавшуюся смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь затем обрабатывали при помощи 5 мл 1н. раствора НС1 и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Продукт экстрагировали при помощи этилацетата (3П50 мл). Органический слой отделяли и сушили над сульфатом натрия. Органический растворитель выпаривали с получением 480 мг 2,2,2-трифтор-1-(4-фуран-3-илфенил)этанола, выход: 83%.
Смесь 2,2,2-трифтор-1-(4-фуран-3-илфенил)этанола (100 мг, 0,4 ммоль), 2-амино-4,6-дихлорпиримидина (60 мг, 0,36 ммоль), карбоната цезия (468 мг, 1,44 ммоль) и 1,4-диоксана (1 мл) нагревали при 110°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры; добавляли 10 мл этилацетата. Смесь затем фильтровали через целит, фильтрат концентрировали с получением 110 мг 4-хлор6-[2,2,2-трифтор-1-(4-фуран-3-илфенил)этокси]пиримидин-2-иламина, выход: 72%.
В микроволновом сосуде смешивали 4-хлор-6-[2,2,2-трифтор-1-(4-фуран-3-илфенил)этокси]пиримидин-2-иламин (30 мг, 0,081 ммоль), 4-бороно-Ь-фенилаланин (20 мг, 0,098 ммоль), 1 мл актонитрила и 0,7 мл воды. К смеси затем добавляли 0,3 мл 1н. водного раствора карбоната натрия, с последующим добавлением 5 мол.% дихлорбис(трифенилфосфин)палладия(11). Реакционный сосуд герметично закрывали и нагревали при 150°С в течение 5 мин в условиях микроволнового облучения. После охлаждения реакционную смесь упаривали досуха. Остаток растворяли в 2,5 мл метанола и затем очищали при помощи препаративной ЖХ с получением 7,2 мг (8)-2-амино-3-(4-{2-амино-6-[2,2,2-трифтор-1-(4-фуран-3илфенил)этокси]пиримидин-4-ил}фенил)пропионовой кислоты. 1Н ЯМР (400 МГц, СО3ОЭ): δ (ч/млн) 7,96 (м, 3Н), 7,61 (м, 5Н), 6,81 (с, 1Н), 6,77 (д, 1=6,8 Гц, 1Н), 6,74 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 4,27 (кв., 1=5,6 Гц, 1Н), 3,36 (м, 1Н), 3,21 (м, 1Н).
6.9. Синтез (8)-2-амино-3-[4-{2-амино-6-{1-[2-(5-диметиламинометилфуран-2-ил)фенил]-2,2,2трифторэтокси}пиримидин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты
Триацетоксиборгидрид натрия (844 мг, 4 ммоль) добавляли к раствору 5-бромфуран-2карбальдегида (350 мг, 2 ммоль) и диметиламина (2 мл, 2М раствор в ТГФ) в 10 мл 1,2-дихлорэтана (ОСЕ). Затем добавляли 0,2 мл НОАс. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, с последующим добавлением 15 мл ОСЕ. Органическую фазу промывали водой, сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли при помощи роторного испарителя с получением 400 мг (5-бромфуран-2илметил)диметиламина, выход: 97%.
В микроволновом сосуде смешивали (5-бромфуран-2-илметил)диметиламин (385 мг, 1,88 ммоль), 2формилфенилбороновую кислоту (288 мг, 1,93 ммоль) и 3,7 мл актонитрила. Затем к смеси добавляли 3,7 мл 1н. водного раствора карбоната натрия, с последующим добавлением 5 мол.% дихлорбис(трифенилфосфин)палладия(11). Реакционный сосуд герметично закрывали и нагревали при 150°С в течение 5 мин в условиях микроволнового облучения. После охлаждения добавляли 20 мл 1н. раствора НС1. Смесь экстрагировали при помощи этилацетата (3x10 мл) и этилацетатный слой отбрасывали. К водной фазе добавляли 1н. раствор №1ОН, чтобы довести уровень рН до 10, затем экстрагировали при помощи этилацетата (3x20 мл). Объединенный органический слой промывали водой и сушили над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали с получением 300 мг 2-(4-диметиламинометилциклопента-1,3диенил)бензальдегида, выход: 69%.
- 14 018150
Тетрабутиламмонийфторид (0,013 мл; 1,0М раствор в тетрагидрофуране) добавляли к раствору 2(4-диметиламинометилциклопента-1,3-диенил)бензальдегида (287 мг, 1,25 ммоль) и трифторметилтриметилсилана (ТМ8СЕ3) (222 мкл, 1,5 ммоль) в 5 мл ТГФ при 0°С. Образовавшуюся смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь затем обрабатывали при помощи 5 мл 1н. раствора НС1 и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Продукт экстрагировали при помощи этилацетата (3x50 мл). Органический слой отделяли и сушили над сульфатом натрия. Органический растворитель выпаривали с получением 250 мг 1-[2-(5диметиламинометилфуран-2-ил)фенил]2,2,2-трифторэтанола, выход 66%.
Смесь 1-[2-(5-диметиламинометилфуран-2-ил)фенил]-2,2,2-трифторэтанола (225 мг, 0,75 ммоль), 2амино-4,6-дихлорпиримидина (111 мг, 0,67 ммоль), карбоната цезия (978 мг, 3,01 ммоль) и 1,4-диоксана (3 мл) нагревали при 110°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры; добавляли 10 мл зтилацетата. Смесь затем фильтровали через целит, фильтрат концентрировали с получением 110 мг 4-хлор-6-{1-[2-(5-диметиламинометилфуран-2-ил)фенил]2,2,2-трифторэтокси}пиримидин-2-иламина, выход 87%.
В микроволновом сосуде смешивали 4-хлор-6-{1-[2-(5-диметиламинометилфуран-2-ил)фенил]2,2,2трифторэтокси}пиримидин-2-иламин (37 мг, 0,087 ммоль), 4-бороно-Ь-фенилаланин (22 мг, 0,10 ммоль), 1 мл актонитрила и 0,7 мл воды. Затем добавляли 0,3 мл 1н. водного раствора карбоната натрия, с последующим добавлением 5 мол.% дихлорбис(трифенилфосфин)палладия(11). Реакционный сосуд герметично закрывали и нагревали при 150°С в течение 5 мин в условиях микроволнового облучения. После охлаждения реакционную смесь упаривали досуха. Остаток растворяли в 2,5 мл метанола и затем очищали при помощи препаративной ЖХ с получением 16 мг (8)-2-амино-3-[4-{2-амино-6-{1-[2-(5диметиламинометилфуран-2-ил)фенил]-2,2,2-трифторэтокси}пиримидин-4-ил}фенил]пропионовой кислоты. '11 ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ): δ 7,88 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,71 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,62 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,42 (м, 2Н), 7,40 (д, 1=1,6 Гц, 2Н), 7,34 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,89 (кв., 1=3,6 Гц, 2Н), 666 (с, 1Н), 4,54 (с, 2Н), 4,20 (кв., 1=6 Гц, 1Н), 3,3 (м, 1Н), 3,14 (м, 1Н), 2,84 (с, 6Н).
6.10. Синтез (8)-2-амино-3-[4-(2-амино-6-{1-[2-(6-цианопиридин-3-ил)фенил]-2,2,2-трифторэтокси} пиримидин-4-ил)фенил] пропионовой кислоты
В микроволновом сосуде смешивали 5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридин-2карбонитрил (279 мг, 1,51 ммоль), 2-бромбензальдегид (230 мг, 1 ммоль) и 2 мл актонитрила. Затем добавляли 2 мл 1н. водного раствора карбоната натрия с последующим добавлением 5 мол.% дихлорбис(трифенилфосфин)палладия(11). Реакционный сосуд герметично закрывали и нагревали при 100°С в течение 10 мин в условиях микроволнового облучения. После охлаждения добавляли 50 мл этилацетата, органический слой отделяли, промывали водой и сушили над сульфатом натрия. Органический растворитель выпаривали с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи 18СО, с получением 150 мг 5-(2-формилфенил)пиридин-2-карбонитрила, выход 72%.
Тетрабутиламмонийфторид (5,3 мкл, 1,0М раствор в тетрагидрофуране) добавляли к раствору 5-(2формилфенил)пиридин-2-карбонитрила (110 мг, 0,53 ммоль) и трифторметилтриметилсилана (120 мкл, 0,81 ммоль) в 5 мл ТГФ при 0°С. Образовавшуюся смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь затем обрабатывали при помощи 5 мл 1н. раствора НС1 и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Продукт экстрагировали при помощи этилацетата (3x50 мл). Органический слой отделяли и сушили над сульфатом натрия. Органический растворитель выпаривали с получением 140 мг 5-[2-(2,2,2-трифтор-1гидроксиэтил)фенил]пиридин-2-карбонитрила, выход 95%.
Смесь 5-[2-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)фенил]пиридин-2-карбонитрила (46 мг, 0,165 ммоль), (8)-3-[4-(2-амино-6-хлорпиримидин-4-ил)фенил]-2-трет-бутоксикарбониламинопропионовой кислоты (59 мг, 0,15 ммоль), карбоната цезия (195 мг, 0,6 ммоль) и 1,4-диоксана (1 мл) нагревали при 110°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем вливали в 5 мл воды. Добавляли 1н. раствор НС1, чтобы довести уровень рН до 4,5, водную фазу экстрагировали при помощи этилацетата (3x10 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали с получением 80 мг неочищенного (8)-3-[4-(2-амино-6-{1[2-(6-цианопиридин-3-ил)фенил]-2,2,2-трифторэтокси}пиримидин-4-ил)фенил]-2-трет-бутоксикарбониламинопропионовой кислоты, выход 84%.
мг (8)-3-[4-(2-амино-6-{1-[2-(6-цианопиридин-3-ил)фенил]-2,2,2-трифторэтокси}пиримидин-4ил)фенил]-2-трет-бутоксикарбониламинопропионовой кислоты растворяли в растворе 30% трифторуксусной кислоты в дихлорметане (5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель выпаривали и остаток очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с получением 12,6 мг
- 15 018150 (8)-2-амино-3-[4-(2-амино-6-{1-[2-(6-цианопиридин-3-ил)фенил]-2,2,2-трифторэтокси}пиримидин-4ил)фенил]пропионовой кислоты. 1Н ЯМР (400 МГц, СБ3ОБ): δ (ч/млн) 8,86 (с, 1Н), 8,17 (д, 1=2 Гц, 1Н), 8,15 (д, 1=2 Гц, 1Н), 7,96 (м, 2Н), 7,59 (м, 1Н), 7,36 (м, 3Н), 6,7 (с, 1Н), 6,65 (д, 1=6,8 Гц, 1Н), 4,25 (м, 1Н), 3,47 (м, 1Н), 3,23 (м, 1Н).
6.11. Синтез (8)-2-амино-3-(4-{2-амино-6-[2,2,2-трифтор-1-(2-имидазол-1-илфенил)этокси]пирими-
К 2-имидазол-1-илбензальдегиду (0,344 г, 2 ммоль) в ТГФ (8 мл) добавляли трифторметилтриметилсилан (0,341 г, 2,4 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до 0-5°С (баня с ледяной водой) и добавляли тетра-н-бутиламмонийфторид (0,035 мл, 0,035 ммоль, 1М в ТГФ). Ледяную баню удаляли и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Добавляли 2н. раствор НС1 (5 мл) и реакционную смесь дополнительно перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляли на роторном испарителе при пониженном давлении. Неочищенный остаток растворяли в ДХМ (30 мл), промывали водой (20 мл), насыщенным солевым раствором (20 мл) и сушили при помощи сульфата натрия. Растворитель удаляли с получением неочищенного 2,2,2-трифтор-1-(2-имидазол-1-илфенил)этанола (0,45 г, 93%), который непосредственно использовали на следующей стадии.
2-Амино-4,6-дихлорпиримидин (0,107 г, 0,65 ммоль), 2,2,2-трифтор-1-(2-имидазол-1-илфенил)этанол (0,157 г, 0,65 ммоль) и ΝαΗ (0,03 г, 0,78 ммоль) добавляли к безводному ТГФ (10 мл) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 40-45°С в течение 6 ч и затем охлаждали до комнатной температуры и гасили водой (0,2 мл). Реакционную смесь концентрировали с получением неочищенного 4-хлор-6-[2,2,2-трифтор-1-(2-имидазол-1-илфенил)этокси]пиримидин-2-иламина (0,24 г, чистота >90% по данным ЖХМС), который непосредственно использовали на следующей стадии.
Вышеуказанный неочищенный промежуточный продукт (0,24 г), Ь-пара-боронофенилаланин (0,140 г, 0,67 ммоль), карбонат натрия (0,14 г, 1,32 ммоль) и дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(11) (15 мг, 0,021 ммоль) растворяли в смеси МеСК (2,0 мл) и Н2О (2,0 мл) в микроволновом сосуде. Реакционную смесь герметично закрывали и перемешивали в микроволновом реакторе при 150°С в течение 6 мин. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток растворяли в МеОН и Н2О (1:1) и очищали при помощи препаративной ВЭЖХ, используя в качестве системы растворителей МеОН/Н2О/ТФУК, с получением (8)-2-амино-3-(4-[2-амино-6-[2,2,2-трифтор-1-(2-имидазол-1-илфенил)этокси]пиримидин-4ил]фенилпропионовой кислоты в виде соли ТФУК. ЖХМС: М+1=499. 'Н ЯМР (400 МГц, СБ3ОБ): δ (ч/млн) 3,20-3,41 (м, 2Н), 4,30 (т, 1Н), 6,61 (м, 1Н), 6,88 (с, 1Н), 7,48 (д, 2Н), 7,69 (д, 1Н), 7,72-7,81 (м, 2Н), 7,83 (м, 1Н), 7,98 (м, 3Н), 8,02 (м, 1Н), 9,40 (м, 1Н).
6.12. Синтез (8)-2-амино-3-(4-{6-[2,2,2-трифтор-1-(2-пиразол-1-илфенил)этокси]пиримидин-4-ил} фенил)пропионовой кислоты
СР3 Ν^Ν
К 2-пиразол-1-илбензальдегиду (0,344 г, 2 ммоль) в ТГФ (8 мл) добавляли трифторметилтриметилсилан (0,341 г, 2,4 ммоль). Смесь охлаждали до 0-5°С (баня с ледяной водой) и добавляли тетра-нбутиламмонийфторид (0,035 мл, 0,035 ммоль, 1М в ТГФ). Ледяную баню удаляли и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Добавляли 2н. раствор НС1 (5 мл) и реакционную смесь дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель удаляли на роторном испарителе при пониженном давлении. Остаток растворяли в ДХМ (30 мл), промывали водой (20 мл), насыщенным солевым раствором (20 мл) и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли в вакууме с получением неочищенного 2, 2,2-трифтор-1-(2-пиразол-1-илфенил)этанола (0,45 г, 93%) который непосредственно использовали в следующем эксперименте.
4,6-Дихлорпиримидин (0,082 г, 0,55 ммоль), 2,2,2-трифтор-1-(2-пиразол-1-илфенил)этанол (0,121 г, 0,50 ммоль), ΝαΗ (0,03 г, 0,78 ммоль) добавляли к безводному ТГФ (10 мл) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 40-45°С в течение 6 ч и затем охлаждали до комнатной температуры и гасили водой (0,2 мл). Реакционную смесь концентрировали с получением неочищенного 4-хлор-6-[2,2,2трифтор-1-(2-пиразол-1-илфенил)этокси]пиримидина (0,20 г, чистота >90% по данным ЖХМС), который непосредственно использовали на следующей стадии.
Неочищенный промежуточный продукт (0,20 г), Ь-параборонофенилаланин (0,105 г, 0,50 ммоль), карбонат натрия (0,105 г, 1 ммоль), дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(11) (15 мг, 0,021 ммоль) растворяли в смеси МеСК (2,0 мл) и Н2О (2,0 мл) в микроволновом сосуде. Сосуд герметично закрывали и реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 150°С в течение 6 мин. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток растворяли в МеОН и Н2О (1:1) и затем очищали при помощи
- 16 018150 препаративной ВЭЖХ, используя в качестве системы растворителей МеОН/Н2О/ТФУК, с получением (8)-2-амино-3 -(4-[6-[2,2,2-трифтор-1-(2-пиразол-1-илфенил)этокси]пиримидин-4-ил]фенилпропионовой кислоты в виде соли ТФУК. ЖХМС: М+1=484. Ή ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ): δ (ч/млн) 3,20-3,40 (м, 2Н), 4,30 (т, 1Н), 6,63 (с, 1Н), 7,10 (м, 1Н), 7,50 (м, 3Н), 7,60 (м, 3Н), 7,84 (м, 2Н), 8,16 (м, 3Н), 8,68 (с, 1Н).
6.13. Синтез (8)-2-амино-3-[4-(2-амино-6-{2,2,2-трифтор-1-[2-(3-трифторметилпиразол-1-ил)фенил] этокси}пиримидин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты
2,2,2-Трифтор-1-(2-йодфенил)этанол (0,331 г, 1,1 ммоль), 3-трифторметилпиразол (0,136 г, 1,0 ммоль), Си1 (0,019 г, 0,1 ммоль), К2СО3 (0,290 г, 2,1 ммоль), (1К,2К)-Ы,№-диметилциклогексан-1,2диамин (0,028 г, 0,2 ммоль) и толуол (10 мл) объединяли в 20-мл трубке высокого давления. Смесь нагревали при 130°С (температура масляной бани) в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали Н2О (2x20 мл), насыщенным солевым раствором и сушили при помощи сульфата натрия. Удаление растворителя давало неочищенный продукт, который очищали при помощи колоночной хроматографии 18СО, используя 5-10% этилацетат в гексане в качестве растворителя, с получением 140 мг 2,2,2-трифтор-1-[2-(3-трифторметилпиразол-1-ил)фенил]этанола.
2-Амино-4,6-дихлорпиримидин (0,074 г, 0,45 ммоль), 2,2,2-трифтор-1-[2-(3-трифторметилпиразол1-ил)фенил]этанол (0,140 г, 0,45 ммоль) и NаΗ (0,022 г, 0,59 ммоль) добавляли к безводному ТГФ (10 мл) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 40-45°С в течение 6 ч и затем охлаждали до комнатной температуры и гасили водой (0,2 мл). Реакционную смесь концентрировали с получением неочищенного 4-хлор-6-[2,2,2-трифтор-1-[2-(3-трифторметилпиразол-1-ил)фенил]этокси]пиримидин-2иламина (0,21 г, чистота >90% по данным ЖХМС), который непосредственно использовали на следующей стадии.
Неочищенный промежуточный продукт (0,21 г), Ь-параборонофенилаланин (0,1 г, 0,48 ммоль), карбонат натрия (0,1 г, 0,94 ммоль) и дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(11) (15 мг, 0,021 ммоль) растворяли в смеси МеСN (2,0 мл) и Н2О (2,0 мл) в микроволновом сосуде. Сосуд герметично закрывали и реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 150°С в течение 6 мин. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта, который растворяли в МеОН и Н2О (1:1) и очищали при помощи препаративной ВЭЖХ, используя в качестве системы растворигелей МеОН/Н2О/ТФУК, с получением (8)-2-амино-3-[4-(2-амино-6-[2,2,2-трифтор-1-(2-(3-трифторметилпиразол-1-илфенил)этокси]пиримидин-4-ил]фенилпропионовой кислоты в виде соли ТФУК. ЖХМС: М+1=567. '11 ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ): δ (ч/млн) 3,2 (м, 1Н), 3,35 (м, 1Н), 4,30 (т, 1Н), 6,80 (с, 1Н), 6,85 (м, 1Н), 6,98 (д, 1Н), 7,45 (д, 2Н), 7,59 (м, 1Н), 7,68 (м, 2Н), 7,88 (м, 1Н), 7,95 (д, 2Н), 8,20 (1Н).
6.14. Синтез (3)-2-амино-3-[4-(2-амино-6-{1-[2-(3,5-диметилпиразол-1-ил)фенил]-2,2,2-трифторэтокси}пиримидин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты
2,2,2-Трифтор-1-(2-йодфенил)этанол (0,331 г, 1,1 ммоль), 3,5-диметилпиразол (0,096 г, 1,0 ммоль), Си1 (0,019 г, 0,1 ммоль), К2СО3 (0,290 г, 2,1 ммоль), (1К,2К)-Ы,№-диметилциклогексан-1,2-диамин (0,028 г, 0,2 ммоль) и толуол (10 мл) объединяли в 20-мл трубке высокого давления и смесь нагревали при 130°С (температура масляной бани) в течение 12 ч. Смесь разбавляли этилацетатом и промывали Н2О (2x20 мл), насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Удаление растворителя давало неочищенный продукт, который очищали при помощи колоночной хроматографии 18СО, используя 5-10% этилацетат в гексане в качестве растворителя, с получением 1-[2-(3,5-диметилпиразол-1ил)фенил]-2,2,2-трифторэтанола (120 мг).
2-Амино-4,6-дихлорпиримидин (0,074 г, 0,45 ммоль), 1-[2-(3,5-диметилпиразол-1-ил)фенил]-2,2,2трифторэтанол (0,120 г, 0,45 ммоль), NаН (0,022 г, 0,59 ммоль) добавляли к безводному ТГФ (10 мл) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 40-45°С в течение 6 ч и затем охлаждали до комнатной температуры и гасили водой (0,2 мл). Реакционную смесь концентрировали с получением неочищенного 4-хлор-6-{ 1-[2-(3,5-диметилпиразол-1 -ил)фенил] -2,2,2-трифторэтокси]пиримидин-2-иламина (0,195 г, чистота >90% по данным ЖХМС), который непосредственно использовали на следующей стадии.
Неочищенный промежуточный продукт (0,195 г), Ь-параборонофенилаланин (0,10 г, 0,48 ммоль),
- 17 018150 карбонат натрия (0,10 г, 0,95 ммоль) и дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(11) (15 мг, 0,021 ммоль) растворяли в смеси МеСЫ (2,0 мл) и Н2О (2,0 мл) в микроволновом сосуде. Сосуд герметично закрывали и реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 150°С в течение 6 мин. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта, который растворяли в МеОН и Н2О (1:1) и очищали при помощи препаративной ВЭЖХ, используя в качестве системы растворителей МеОН/Н2О/ТФУК, с получением (8)-2-амино-3-[4-(2-амино-6-[1-(2-(3,5-диметилпиразол-1-ил)фенил]-
2,2,2-трифторэтокси}пиримидин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты в виде соли ТФУК. ЖХМС: М+1=527. !Н ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ): δ (ч/млн) 4,32 (т, 1Н), 3,39 (м, 1Н), 3,25 (м, 1Н), 2,30 (с, 3Н), 2,10 (с, 3Н), 7,92 (м, 3Н), 7,68 (м, 2Н), 7,50 (д, 2Н), 7,42 (м, 1Н), 6,92 (м, 1Н), 6,89 (с, 1Н), 6,17 (с, 1Н).
6.15. Синтез (8)-2-амино-3-[4-(2-амино-6-{2,2,2-трифтор-1-[2-(3-фенилпиразол-1-ил)фенил]этокси} пиримидин-4-ил)фенил] пропионовой кислоты
2,2,2-Трифтор-1-(2-йодфенил)этанол (0,331 г, 1,1 ммоль), 3-фенилпиразол (0,144 г, 1,0 ммоль), Си1 (0,019 г, 0,1 ммоль), К2СО3 (0,290 г, 2,1 ммоль), (1К.2К)-Ы.Ы'-диметилциклогексан-1.2-диамин (0,028 г, 0,2 ммоль) и толуол (10 мл) переносили в 20-мл трубку высокого давления и смесь нагревали при 130°С (температура масляной бани) в течение 12 ч. Смесь разбавляли этилацетатом и промывали Н2О (2x20 мл), насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Удаление растворителя давало неочищенный продукт, который очищали при помощи колоночной хроматографии 18СО, используя 510% зтилацетат в гексане в качестве растворителя, с получением 2,2,2-трифтор-1-[2-(3-фенилпиразол-1ил)фенил]этанола (75 мг).
2-Амино-4,6-дихлорпиримидин (0,041 г, 0,25 ммоль), 2,2,2-трифтор-1-[2-(3-фенилпиразол-1ил)фенил]этанол (0,070 г, 0,22 ммоль) и ЫаН (0,012 г, 0,31 ммоль) добавляли к безводному ТГФ (7 мл) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 40-45°С в течение 6 ч и затем охлаждали до комнатной температуры и гасили водой (0,04 мл). Реакционную смесь концентрировали с получением неочищенного 4-хлор-6-{2,2,2-трифтор-1-[2-(3-фениллиразол-1-ил)фенил]этокси]пиримидин-2-иламина (0,110 г, чистота >90% по данным ЖХМС), который непосредственно использовали на следующей стадии.
Неочищенный промежуточный продукт (0,110 г), Ь-параборонофенилаланин (0,050 г, 0,24 ммоль), карбонат натрия (0,050 г, 0,48 ммоль) и дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(11) (8 мг, 0,010 ммоль) растворяли в смеси МеСЫ (2,0 мл) и Н2О (2,0 мл) в микроволновом сосуде. Сосуд герметично закрывали и реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 150°С в течение 6 мин. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта, который растворяли в МеОН и Н2О (1:1) и очищали при помощи препаративной ВЭЖХ, используя в качестве системы растворителей МеОН/Н2О/ТФУК, с получением (8)-2-амино-3-[4-(2-амино-6-{2,2,2-трифтор-1-[2-(3-фенилпиразол-1-ил) фенил]этокси}пиримидин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты в виде соли ТФУК. ЖХМС: М+1=575. 1Н ЯМР (400 МГц, С1);О1)): δ (ч/млн) 3,20 (м, 1Н), 3,38 (м, 1Н), 4,30 (т, 1Н), 6,80 (с, 1Н), 7,00 (с, 1Н), 7,307,48 (м, 7Н), 7,62 (м, 3Н), 7,90 (м, 4Н), 8,10 (с, 1Н).
6.16. Синтез (8)-2-амино-3-[4-(2-амино-6-{2,2,2-трифтор-1-[5-метокси-2-(4-метилпиразол-1-ил)фенил]этокси}пиримидин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты
ын2
1-(2-Бром-5-метоксифенил)-2,2,2-трифторэтанол (0,570 г, 2,0 ммоль), 4-метилпиразол (0,164 г, 2,0 ммоль), Си1 (0,057 г, 0,3 ммоль), К2СО3 (0,580 г, 4,2 ммоль), (1К,2К.)-Ы,М'-диметилциклогексан-1,2диамин (0,071 г, 0,5 ммоль) и толуол (10 мл) объединяли в 20-мл трубке высокого давления и смесь нагревали при 130°С (температура масляной бани) в течение 12 ч. Смесь разбавляли этилацетатом и промывали Н2О (2x20 мл), насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Удаление растворителя давало неочищенный продукт, который очищали при помощи колоночной хроматографии 18СО, используя 5-10% этилацетат в гексане в качестве растворителя, с получением 2,2,2-трифтор-1-[5метокси-2-(4-метилпиразол-1-ил)фенил]этанола (90 мг).
2,2,2-Трифтор-1-[5-метокси-2-(4-метилпиразол-1-ил)фенил]этанол (0,090 г, 0,31 ммоль), (8)-3-[4-(2амино-6-хлорпиримидин-4-ил)фенил]-2-трет-бутоксикарбониламинопропионовую кислоту (0,122 г, 0,31 ммоль), 1,4-диоксан (2 мл), С82СО3 (0,503 г, 1,55 ммоль) объединяли в микроволновом сосуде и нагревали до 180°С в течение 45 мин. Смесь фильтровали и концентрировали. К остатку добавляли 5% раствор
- 18 018150 метанола в ДХМ (50 мл). Смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта, который переносили в 20% раствор ТФУК в ДХМ (30 мл) и перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Анализ ЖХМС показал завершение реакции с требуемым продуктом. Реакционную смесь концентрировали с получением неочищенного продукта, который растворяли в МеОН и Н2О (1:1) и очищали при помощи препаративной ВЭЖХ, используя в качестве системы растворителей МеОН/Н2О/ТФУК, с получением (8)-2-амино-3-[4-(2-амино-6-{2,2,2-трифтор-1-[5-метокси-2-(4-метилпиразол-1-ил)фенил]этокси]пиримидин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты. ЖХМС: М+1=543. 1Н ЯМР (400 МГц, СОзОО): δ (ч/млн) 2,20 (с, 3Н), 3,22 (м, 1Н), 3,40 (м, 1Н), 3,84 (с, 3Н), 4,35 (т, 1Н), 6,84 (с, 1Н), 6,98 (м, 1Н), 7,18 (м, 1Н), 7,26 (м, 1Н), 7,40 (д, 1Н), 7,48 (д, 2Н), 7,66 (д, 2Н), 7,96 (д, 2Н).
6.17. Синтез (8)-2-амино-3-[4-(2-амино-6-{(К.)-2,2,2-трифтор-1-[2-(3-метилпиразол-1-ил)фенил] этокси}пиримидин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты
К.-1-(2-бромфенил)-2,2,2-трифторэтанол (1,53 г, 6 ммоль), 3-метилпиразол (0,492 г, 6 ммоль), Си1 (0,456 г, 2,4 ммоль), К2СО3 (2,07 г, 15 ммоль), (1К,2К.)-Ы,Х'-диметилциклогексан-1,2-диамин (0,170 г, 1,2 ммоль) и толуол (10 мл) объединяли в 20-мл трубке высокого давления и смесь нагревали при 130°С (температура масляной бани) в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали Н2О (2x20 мл), насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Удаление растворителя давало неочищенный продукт, который очищали при помощи колоночной хроматографии 18СО. используя 5-10% зтилацетата в гексане в качестве растворителя, с получением К.-2,2,2-трифтор-1-[2-(3метилпиразол-1-ил)фенил]этанола (1,8 г).
2-Амино-4,6-дихлорпиримидин (1,2 г, 7,4 ммоль), К.-2,2,2-трифтор-1-[2-(3-метилпиразол-1-ил) фенил]этанол (1,8 г, 7,03 ммоль) и ΝαΗ (0,380 г, 10 ммоль) добавляли к безводному ТГФ (40 мл) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 40-45°С в течение 6 ч и затем охлаждали до комнатной температуры и гасили водой (0,1 мл). Реакционную смесь концентрировали с получением 4-хлор-6-{В-
2,2,2-трифтор-1-[2-(3-метилпиразол-1-ил)фенил]этокси}пиримидин-2-иламина (3,0 г, чистота >90% по данным ЖХМС), который непосредственно использовали на следующей стадии.
Неочищенный промежуточный продукт (0,750 г), Ь-параборонофенилаланин (0,420 г, 2,0 ммоль), карбонат натрия (0,430 г, 4,0 ммоль) и дихлорбис(трифенилфосфин)палладий (II) (30 мг, 0,043 ммоль) растворяли в смеси ΜοΟΝ (7,0 мл) и Н2О (7,0 мл) в микроволновом сосуде. Сосуд герметично закрывали и реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 150°С в течение 7 мин. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта, который растворяли в МеОН и Н2О (1:1) и очищали при помощи препаративной ВЭЖХ, используя в качестве системы растворителей МеОН/Н2О/ТФУК, с получением (8)-2-амино-3-[4-(2-аМННО-6-{К.-2,2,2-трифтор-1-[2-(3-метилпиразол1-ил)фенил]этокси}пиримидин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты в виде соли ТФУК. ЖХМС: М+1=514. ' Н ЯМР (400 МГц, СЭ3ОП): δ (ч/млн) 2,40 (с, 3Н), 3,30 (м, 1Н), 3,42 (м, 1Н), 4,38 (т, 1Н), 6,21 (с, 1Н), 7,02 (с, 1Н), 7,18 (м, 1Н), 7,54 (д, 1Н), 7,61 (м, 4Н), 7,82 (м, 2Н), 7,97 (д, 2Н).
6.18. Синтез (8)-2-амино-3-[4-(2-амино-6-{1-[4-хлор-2-(3-метилпиразол-1-ил)фенил]-2,2,2-трифторэтокси}пиримидин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты
1-(4-Хлор-2-йодфенил)-2,2,2-трифторэтанол (0,840 г, 2,5 ммоль), 3-метилпиразол (0,230 г, 2,8 ммоль), Си1 (0,190 г, 1,0 ммоль), К2СО3 (0,863 г, 6,25 ммоль), (1К,2К.)-^№-диметилциклогексан-1,2диамин (0,071 г, 0,5 ммоль) и толуол (10 мл) объединяли в 20-мл трубке высокого давления и смесь нагревали при 130°С (температура масляной бани) в течение 12 ч. Смесь разбавляли этилацетатом и промывали Н2О (2x20 мл), насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Удаление растворителя давало неочищенный продукт, который очищали при помощи колоночной хроматографии 18СО, используя 5-10% этилацетат в гексане в качестве растворителя, с получением 1-[4-хлор-2-(3метилпиразол-1-ил)фенил]-2,2,2-трифторэтанола (240 мг).
1-[4-Хлор-2-(3-метилпиразол-1-ил)фенил]-2,2,2-трифторэтанол (0,120 г, 0,41 ммоль), (8)-3-[4-(2амино-6-хлорпиримидин-4-ил)фенил]-2-трет-бутоксикарбониламинопропионовую кислоту (0,176 г, 0,45 ммоль), 1,4-диоксан (4 мл) и С82СО3 (0,533 г, 1,64 ммоль) объединяли в герметично закрытой трубке объемом 20 мл и смесь нагревали при 100°С в течение 12 ч. Смесь концентрировали. К остатку добавляли 10% метанол в ДХМ (50 мл) и смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением неочи
- 19 018150 щенного продукта, который переносили в смесь ТГФ/3н. НС1 (30 мл/15 мл) и полученную смесь перемешивали при 40-45°С в течение 12 ч. Анализ ЖХМС показал завершение реакции с требуемым продуктом. Смесь концентрировали с получением неочищенного продукта, который растворяли в МеОН и Н2О (1:1) и очищали при помощи препаративной ВЭЖХ, используя в качестве системы растворителей МеОН/Н2О/ТФУК, с получением (8)-2-амино-3-[4-(2-амино-6-{1-[4-хлор-2-(3-метилпиразол-1-ил)фенил]-
2,2,2-трифторэтокси}пиримидин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты в виде соли ТФУК. ЖХМС: М+1=547. !Н ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ): δ (ч/млн) 2,30 (с, 3Н), 3,10-3,30 (м, 2Н), 4,20 (т, 1Н), 6,32 (д, 1Н),
6,74 (с, 1Н), 7,0 (кв., 1Н), 7,38 (д, 2Н), 7,50 (м, 2Н), 7,72 (м, 1Н), 7,90 (м, 3Н).
6.19. Синтез этилового эфира (8)-2-амино-3-[4-(2-амино-6-{В-1-[4-хлор-2-(3-метилпиразол-1-ил) фенил] -2,2,2-трифторэтокси}пиримидин-4-ил)фенил] пропионовой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали постадийно, как описано ниже:
Стадия 1. Синтез 1-(2-бром-4-хлорфенил)-2,2,2-трифторэтанона.
В 2-горлую круглодонную колбу объемом 500 мл, содержащую безводный метанол (300 мл), добавляли тионилхлорид (29,2 мл, 400 ммоль) по каплям при 0-5°С (баня с ледяной водой) в течение 10 мин. Баню с ледяной водой удаляли и добавляли 2-бром-4-хлорбензойную кислоту (25 г, 106 ммоль). Смесь нагревали до слабого кипения с обратным холодильником в течение 12 ч. Ход реакции отслеживали при помощи ТСХ и ЖХМС. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали. Неочищенный продукт растворяли в дихлорметане (ДХМ, 250 мл), промывали водой (50 мл), насыщенным водным раствором NаΗСΟ3 (50 мл), насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением метилового эфира 2-бром-4-хлорбензойной кислоты (26 г, 99%), который непосредственно использовали на следующей стадии.
Метиловый эфир 2-бром-4-хлорбензойной кислоты (12,4 г, 50 ммоль) в толуоле (200 мл) охлаждали до -70°С и добавляли трифторметилтриметилсилан (13 мл, 70 ммоль). Тетрабутиламмонийфторид (1М, 2,5 мл) добавляли по каплям и смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 4 ч, после этого ее перемешивали в течение 10 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали с получением неочищенного [1-(2-бром-4-хлорфенил)-2,2,2-трифтор-1-метоксиэтокси]триметилсилана. Неочищенный промежуточный продукт растворяли в метаноле (100 мл) и добавляли 6н. раствор НС1 (100 мл). Смесь выдерживали при 45-50°С в течение 12 ч. Метанол удаляли и неочищенное вещество экстрагировали дихлорметаном (200 мл). Объединенный ДХМ слой промывали водой (50 мл), NаΗСΟ3 (50 мл), насыщенным солевым раствором (50 мл) и сушили над сульфатом натрия. Удаление растворителя давало неочищенный продукт, который очищали при помощи колоночной хроматографии 18СО, используя 1-2% этилацетат в гексане в качестве растворителя, с получением 1-(2-бром-4хлорфенил)-2,2,2-трифторэтанона (10 г, 70%). 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ (ч/млн) 7,50 (д, 1Н), 7,65 (д, 1Н), 7,80 (с, 1Н).
Стадия 2. Синтез К-1-(2-бром-4-хлорфенил)-2,2,2-трифторэтанола.
К катехолборану (1М в ТГФ 280 мл, 280 ммоль) в 2-литровой 3-горлой круглодонной колбе в атмосфере азота добавляли 8-2-метил-СВ8 оксазаборолидин (1,16 г, 28 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Реакционную смесь охлаждали до -78°С (баня сухой лед/ацетон) и по каплям добавляли 1-(2-бром-4-хлорфенил)-2,2,2-трифторэтанон (40 г, 139 ммоль) в ТГФ (400 мл) в течение 2 ч. Реакционную смесь оставляли нагреваться до -36°С и перемешивали при этой температуре в течение 24 ч и далее перемешивали при -32°С еще в течение 24 ч. Добавляли 3н. раствор №1ОН (250 мл) и охлаждающую баню заменяли баней лед-вода. Затем по каплям добавляли 30% раствор пероксида водорода в воде (250 мл) в течение 30 мин. Баню с ледяной водой удаляли и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Органический слой отделяли, концентрировали и повторно растворяли в простом эфире (200 мл). Водный слой экстрагировали простым эфиром (2x200 мл). Объединенные органические слои промывали 1н. водным раствором №1ОН (4x100 мл), насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Удаление растворителя давало неочищенный продукт, который очищали при помощи колоночной хроматографии, используя от 2 до 5% этилацетата в гексане в качестве растворителя, с получением желаемого спирта 36,2 г (90%, >95% э.и.). Спирт (36,2 г) кристаллизовали из гексана (80 мл) с получением В-1-(2-бром-4-хлорфенил)-2,2,2-трифторэтанола 28,2 г (70%; 99-100% э.и.). Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ (ч/млн) 5,48 (м, 1Н), 7,40 (д, 1Н), 7,61 (д, 2Н).
Стадия 3. Синтез В-1-[4-хлор-2-(3-метилпиразол-1-ил)фенил]-2,2,2-трифторэтанола.
В-1-(2-бром-4-хлорфенил)-2,2,2-трифторэтанол (15,65 г, 54,06 ммоль), 3-метилпиразол (5,33 г, 65 ммоль), Си1 (2,06 г, 10,8 ммоль), К2СО3 (15,7 г, 113,5 ммоль), (1Β,2Β)-N,N'-диметилциклогексан-1,2диамин (1,54 г, 10,8 ммоль) и толуол (80 мл) объединяли в трубке высокого давления объемом 250 мл и нагревали до 130°С (температура масляной бани) в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли этил
- 20 018150 ацетатом и промывали Н2О (4x100 мл), насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Удаление растворителя давало неочищенный продукт, который очищали при помощи колоночной хроматографии 18СО, используя 5-10)% этилацетат в гексане в качестве растворителя, с получением К.-1[4-хлор-2-(3-метилпиразол-1-ил)фенил]-2,2,2-трифторэтанола (13,5 г; 86%). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ (ч/млн) 2,30 (с, 3Н), 4,90 (м, 1Н), 6,20 (с, 1Н), 6,84 (д, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 7,30 (д, 1Н), 7,50 (д, 1Н).
Стадия 4. Синтез этилового эфира (8)-2-амино-3-[4-(2-амино-6-{В-1-[4-хлор-2-(3-метилпиразол-1ил)фенил]-2,2,2-трифторэтокси}пиримидин-4-ил)фенил}пропионовой кислоты.
В-1-[4-хлор-2-(3-метилпиразол-1-ил)фенил]-2,2,2-трифторэтанол (17,78 г, 61,17 ммоль), (8)-3-[4-(2амино-6-хлорпиримидин-4-ил)фенил]-2-трет-бутоксикарбониламинопропионовую кислоту (20,03 г, 51 ммоль), 1,4-диоксан (250 мл) и Св2СО3 (79,5 г, 244 ммоль) объединяли в 3-горлой круглодонной колбе объемом 500 мл и нагревали до 100°С (температура масляной бани) в течение 12-24 ч. Ход реакции отслеживали при помощи ЖХМС. После завершения реакции смесь охлаждали до 60°С и добавляли воду (250 мл) и ТГФ (400 мл). Органический слой отделяли и промывали насыщенным солевым раствором (150 мл). Растворитель удаляли с получением неочищенного ВОС-защищенного продукта, который переносили в ТГФ (400 мл), 3н. раствор НС1 (200 мл). Смесь нагревали при 35-40°С в течение 12 ч. ТГФ удаляли в вакууме. Оставшийся водный слой экстрагировали при помощи изопропилацетата (2x100 мл) и концентрировали отдельно для извлечения непрореагировавшего спирта (3,5 г). Следы оставшегося органического растворителя удаляли из водной фракции под вакуумом.
В 1-л химический стакан, снабженный терморегулятором и рН-метром, добавляли Н3РО4 (40 мл, 85% раствор в воде) и воду (300 мл) затем 50% раствор ΝαΟΗ в воде, чтобы довести уровень рН до 6,15. Температуру повышали до 58°С и вышеуказанный кислотный водный раствор добавляли по каплям в буфер с одновременным добавлением 50% раствора ΝαΟΗ в воде, таким образом, чтобы поддержать уровень рН в пределах 6,1-6,3. После завершения добавления осажденное твердое вещество фильтровали и промывали горячей водой (50-60°С) (2x200 мл) и сушили с получением неочищенной (8)-2-амино-3-[4(2-амино-6-((К.)-1-[4-хлор-2-(3-метилпиразол-1-ил)фенил]-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)фенил] пропионовой кислоты (26,8 г; 95%). ЖХМС и ВЭЖХ анализ показал соединение с чистотой около 9697%.
К безводному этанолу (400 мл) по каплям добавляли 8ОС12 (22 мл, 306 ммоль) при 0-5°С. Добавляли неочищенную кислоту (26,8 г) из вышеописанной реакции. Баню с ледяной водой удаляли и реакционную смесь нагревали при 40-45°С в течение 6-12 ч. После завершения реакции этанол удаляли в вакууме. К остатку добавляли ледяную воду (300 мл) и экстрагировали изопропилацетатом (2x100 мл). Водный раствор нейтрализовали при помощи насыщенного раствора №ьС’О3, до доведения рН до 6,5.
Раствор экстрагировали этилацетатом (2x300 мл). Объединенный этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и концентрировали с получением 24 г неочищенного сложного эфира (ВЭЖХ чистота 96-97%). Неочищенный сложный эфир затем очищали при помощи колоночной хроматографии 18СО, используя 5% этанола в ДХМ в качестве растворителя, с получением этилового эфира (8)-2-амино-3-[4-(2-амино-6-((В)-1-[4-хлор-2-(3-метилпиразол-1-ил)фенил]-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты (20,5 г; 70%; чистота по данным ВЭЖХ 98%). ЖХМС М+1=575. !Н ЯМР (400 МГц, СП3ОО): δ (ч/млн) 1,10 (т, 3Н), 2,25 (с, 3Н), 2,85 (м, 2Н), 3,65 (м, 1Н), 4,00 (кв., 2Н), 6,35 (с, 1Н), 6,60 (с, 1Н), 6,90 (м, 1Н), 7,18 (д, 2Н), 7,45 (м, 2Н), 7,70 (д, 1Н), 7,85 (м, 3Н).
6.20. Синтез (8)-2-амино-3-(4-(2-амино-6-((В)-1-(4-хлор-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)фенил)пропановой кислоты
Этиловый эфир (8)-2-амино-3-(4-(2-амино-6-((В)-1-(4-хлор-2-(3-метилпиразол-1-ил)фенил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)фенил)пропионовой кислоты (22,2 г, 38,6 ммоль) растворяли в ТГФ (220 мл) и воде (50 мл). Добавляли моногидрат гидроксида лития (5,56 г, 132 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. ТГФ удаляли и к остатку добавляли воду (100 мл) для получения прозрачного раствора.
В 1-л химический стакан, снабженный терморегулятором и рН-метром, добавляли Н3РО4 (40 мл, 85% в воде), воду (300 мл) и 50% раствор №1ОН в воде до доведения уровня рН до 6,15. Температуру повышали до 58°С и в буфер по каплям добавляли водный раствор Ы-соли соединения с одновременным добавлением 3н. раствора НС1, так, чтобы поддержать уровень рН в пределах от 6,1 до 6,2. После завершения добавления осажденное твердое вещество фильтровали и промывали горячей водой (50-60°С) (2x200 мл) и сушили с получением (8)-2-амино-3-(4-(2-амино-6-((К.)-1-(4-хлор-2-(3-метилпиразол-1ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)фенил)пропионовой кислоты (19,39 г; 92%). ЖХМС и ВЭЖХ анализы показывали чистоту соединения около 98-99%. ЖХМС М+1=547. 1Н ЯМР (400 МГц,
- 21 018150
СП3ОЭ): δ (ч/млн) 2,40 (с, 3Н), 3,22-3,42 (м, 2Н), 4,38 (т, 1Н), 6,42 (с, 1Н), 7,10 (с, 1Н), 7,21 (м, 1Н), 7,60 (м, 4Н), 7,81 (д, 1Н), 7,92 (м, 3Н).
6.21. Синтез (8)-2-амино-3-(4-{2-амино-6-[2,2,2-трифтор-1-(2-тиазол-2-илфенил)этокси]пиримидин4-ил}фенил)пропионовой кислоты
В микроволновой реактор объемом 40 мл, добавляли 1,04 г 2-формилфенилбороновой кислоты (6,9 ммоль), 1,14 г 2-бромтиазола (6,9 ммоль), 240 мг бистрифенилфосфиндихлорида палладия (Рй(РРк3)2С12, 0,34 ммоль). Затем к смеси добавляли 13,8 мл 1М №ьСО3 (13,8 ммоль) и 10 мл 0Ή30Ν. Реактор герметично закрывали и реакционную смесь подвергали микроволновому облучению при 160°С в течение 5 мин. Анализ ЖХМС показал завершение реакции с желаемым продуктом. Реакционную смесь затем выливали в делительную воронку. Затем для экстракции добавляли 200 мл метиленхлорида и 100 мл воды. Слой метиленхлорида сушили над Мд8О4. Удаление растворителя давало неочищенный продукт, который очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (5/1 до 2/1), с получением чистого 2-тиазол-2-ил-бензальдегида (0,5 г, выход: 38%).
В круглодонную колбу объемом 50 мл добавляли 184 мг 2-тиазол-2-ил-бензальдегида (0,97 ммоль) и 10 мл безводного тетрагидрофурана (ТГФ). Затем к раствору добавляли 145,4 мг трифторметилтриметилсилана (1,02 ммоль) и 20 мкл раствора 1М трет-бутиламмонийфторида в ТГФ (0,02 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем добавляли 10 мл 1н. раствора НС1 и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. ТГФ удаляли в вакууме и смесь экстрагировали при помощи метиленхлорида (3x50 мл). Объединенный слой СН2С12 сушили над Мд8О4. Удаление растворителя давало 262 мг неочищенного продукта, чистота которого составляла около 95%, и который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
2,2,2-Трифтор-1-(2-тиазол-2-илфенил)этанол (260 мг, 1 ммоль), (8)-3-[4-(2-амино-6-хлорпиримидин-4-ил)фенил]-2-трет-бутоксикарбониламинопропионовую кислоту (390 мг, 1 ммоль), карбонат цезия (1,3 г, 4 ммоль) и 10 мл 1,4-диоксана смешивали вместе в герметично закрытой трубке объемом 50 мл. Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 3 дней. Добавляли воду (20 мл) и затем медленно добавляли 1н. водный раствор НС1 до доведения рН до 4, затем 1,4-диоксан удаляли в вакууме и полученную смесь экстрагировали при помощи метиленхлорида (3x50 мл). Объединенный слой метиленхлорида сушили над Мд8О4. Удаление растворителя давало неочищенный продукт, который использовали в реакции на следующей стадии без дополнительной очистки.
Вышеуказанный неочищенный продукт растворяли в 5 мл метиленхлорида и добавляли 0,4 мл трифторуксусной кислоты. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Трифторуксусную кислоту затем удаляли в вакууме с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи препаративной ВЭЖХ, с получением 63 мг чистого продукта. ВЭЖХ; ΥМС Раск ОЭ8-А 3x50 мм, 7 мкм; Растворитель А=вода с 0,1% ТФУК; Растворитель В=метанол с 0,1% ТФУК. Растворитель В от 10 до 90% в течение 4 мин; Скорость потока=2 мл/мин; Время удерживания=3 мин. ВЭЖХ чистота=100%. ЖХМС: М+1=515,9. '11 ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ): δ 8,06 ч/млн (2Н, м); 7,92 (2Н, д, 1=8 Гц); 7,84 (1Н, м); 7,81 (1Н, м); 7,77 (1Н, д, 1=4 Гц); 7,57 (2Н, м); 7,45 (2Н, д, 1=8 Гц); 6,84 (1Н, с); 4,30 (2Н, дд, 1=8 Гц); 3,38 (2Н, дд, 1=12,2 Гц); 3,23 (2Н, дд, 1=12,8 Гц).
6.22. Синтез (8)-2-амино-3-[4-(2-амино-6-{2,2,2-трифтор-1-[2-(пиридин-3-илокси)фенил]этокси} пиримидин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты; (8)-2-амино-3-[4-(2-амино-6-{2,2,2-трифтор-1-[4-(пиридин-3-илокси)фенил]этокси}пиримидин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты; (8)-2-амино-3-[4-(6-{2,2,2трифтор-1-[4-(пиридин-3-илокси)фенил]этокси}пиримидин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты; (8)-2амино-3-(4-{2-амино-6-[2,2,2-трифтор-1-(4-тиофен-2-илфенил)этокси]пиримидин-4-ил}фенил)пропионовой кислоты; (8)-2-амино-3-(4-{6-[2,2,2-трифтор-1-(4-имидазол-1-илфенил)этокси]пиримидин-4-ил}фенил)пропионовой кислоты; и (8)-2-амино-3-(4-{2-амино-6-[2,2,2-трифтор-1-(4-[1,2,4]триазол-1-илфенил) этокси]пиримидин-4-ил}фенил)пропионовой кислоты
СР, Ν^Ν
К2
- 22 018150
А, «2
σ° ΝΗ3
στχ νη2
σ°η Η
Αχ νη2
Ο XX Η
/^Ν 'Ά ΜΗ2
Указанные в заголовке соединения получали, используя общий подход, представленный ниже:
В этом способе тетра-н-бутиламмонийфторид (0,05 экв.) добавляли к смеси замещенного бензальдегида (1 экв.) и трифторметилтриметилсилана (1,2 экв.) в ТГФ при 0°С. Затем температуре давали подняться до комнатной температуры. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч, затем разбавляли этилацетатом, промывали водой, насыщенным солевым раствором и сушили при помощи МдЗОд. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением трифторированного спирта в виде неочищенного продукта, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Полученный выше спирт (1 экв.) растворяли в безводном 1,4-диоксане. Добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 1,2 экв.) одной порцией и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли 2-амино-4,6-дихлорпиримидин (1 экв.) и полученную смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Растворитель удаляли и остаток суспендировали в этилацетате, который промывали водой, сушили над МдЗОд и затем концентрировали с получением требуемого монохлоридного продукта, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Вышеуказанный неочищенный продукт (1 экв.) добавляли в микроволновой сосуд объемом 5 мл, содержащий 4-бороно-Ь-фенилаланин (1 экв.), Ка2СО3 (2 экв.), ацетонитрил (2 мл), воду (2 мл) и дихлорбис(трифенилфосфин)палладий (0,05 экв.). Сосуд закрывали крышкой и смесь нагревали при 150°С в течение 5 мин в условиях микроволнового облучения. Смесь охлаждали, фильтровали через шприцевой фильтр и затем разделяли при помощи препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой, используя колонку УМС-Раск ОБ8 100x30 мм в.д. (система растворителей МеОН/НзО/ТФУК). Чистые фракции объединяли и концентрировали в вакууме. Продукт затем суспендировали в 5 мл воды, замораживали и лиофилизировали с получением продукта в виде соли трифторуксусной кислоты (ТФУК).
(8)-2-Амино-3-[4-(2-амино-6- {2,2,2-трифтор-1 - [2-(пиридин-3-илокси)фенил]этокси}пиримидин-4ил)фенил}пропионовая кислота. ХН ЯМР (400 МГц, СВ3ОБ): δ 3,05-3,40 (м, 2Н), 3,81 (м, 1Н), 6,64 (с, 1Н), 7,01 (д, 1Н), 7,15-7,54 (м, 7Н), 7,74 (д, 1Н), 7,94 (д, 2Н), 8,35 (м, 2Н).
(8)-2-Амино-3-[4-(2-амино-6- {2,2,2-трифтор-1 - [4-(пиридин-3-илокси)фенил]этокси}пиримидин-4ил)фенил}пропионовая кислота. ХН ЯМР (400 МГц, СВ3ОБ): δ 3,20-3,41 (м, 2Н), 4,30 (м, 1Н), 6,81 (м, 2Н), 7,17 (м, 2Н), 7,46-7,69 (м, 6Н), 7,93 (д, 2Н), 8,41 (с, 2Н).
- 23 018150 (8)-2-Амино-3-[4-(6-{2,2,2-трифтор-1-[4-(пиридин-3-илокси)фенил]этокси}пиримидин-4-ил)фенил} пропионовая кислота. 1Н ЯМР (300 МГц, С1);О1)) δ: 3,15-3,35 (м, 2Н), 4,25 (т, 1Н), 6,90 (кв., 1Н), 7,25 (д, 2Н), 7,45 (д, 2Н), 7,71 (м, 3Н), 7,99 (м, 3Н), 8,14-8,18 (м, 1Н), 8,55 (д, 1Н), 8,63 (д, 1Н), 8,84 (д, 1Н).
(8)-2-Амино-3-[4-(2-амино-6-{2,2,2-трифтор-1-(4-тиофен-2-илфенил)этокси]пиримидин-4-ил}фенил}пропионовая кислота. ’Н ЯМР (400 МГц, СО3,ОЭ) δ: 3,03-3,31 (м, 2Н), 4,19 (м, 1Н), 6,68 (м, 2Н), 7,00 (м, 1Н), 7,31-7,36 (м, 4Н), 7,52 (м, 2Н), 7,62 (д, 2Н), 7,85 (д, 2Н).
(8)-2-Амино-3-(4-{6-[2,2,2-трифтор-1-(4-имидазол-1-илфенил)этокси]пиримидин-4-ил}фенил)пропионовая кислота. Ή ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ: 3,03-3,31 (м, 2Н), 4,19 (м, 1Н), 6,88 (м, 1Н), 7,32-8,63 (м, 11Н), 8,64 (с, 1Н), 9,25 (с, 1Н).
(8)-2-Амино-3-(4-{2-амино-6-[2,2,2-трифтор-1-(4-[1,2,4]триазол-1-илфенил)этокси]пиримидин-4ил}фенил)пропионовая кислота. ’Н ЯМР (400 МГц, СО3ОЭ) δ: 3,07-3,36 (м, 2Н), 4,16 (м, 1Н), 6,65 (с, 1Н),
6,75 (м, 1Н), 7,31 (д, 2Н), 7,69 (д, 2Н), 7,85 (м, 4Н), 8,08 (с, 1Н), 9,03 (с, 1Н).
6.23. Синтез (8)-2-амино-3-(4-{2-амино-6-[2,2,2-трифтор-1-(4-фтор-2-тиофен-3-илфенил)этокси] пиримидин-4-ил}фенил) пропионовой кислоты;
(8)-2-амино-3-[4-(2-амино-6-{2,2,2-трифтор-1-[4-фтор-2-(4-метилтиофен-2-ил)фенил]этокси}пиримидин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты и (8)-2-амино-3-[4-(2-амино-6-{1-[2-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-фторфенил]-2,2,2-трифторэтокси} пиримидин-4-ил)фенил] пропионовой кислоты о
Указанные в заголовке соединения получали, используя общий подход, представленный ниже:
В этом способе бромзамещенный бензилальдегид (1 экв. ) добавляли в микроволновой сосуд объемом 20 мл, который содержал ароматическую гетероциклическую бороновую кислоту (1 экв.), №ьСО3 (2 экв.), смесь ацетонитрил (8 мл)/вода (8 мл) и дихлорбис(трифенилфосфин)палладий (0,05 экв.). Сосуд закрывали крышкой и перемешивали при 150°С в течение 6 мин в условиях микроволнового облучения. Реакционную смесь охлаждали, фильтровали через шприцевой фильтр и затем разбавляли этилацетатом. Смесь промывали водой. Затем добавляли силикагель для образования пробки и очищали при помощи хроматографии с элюированием гексаном и этилацетатом.
Полученные выше альдегиды затем подвергали реакциям, аналогичным описанным в примере 22. (8)-2-Амино-3-(4-{2-амино-6-[2,2,2-трифтор-1-(4-фтор-2-тиофен-3-илфенил)этокси]пиримидин-4ил}фенил)пропионовая кислота. ’Н ЯМР (400 МГц, СО3ОЭ) δ: 3,08-3,30 (м, 2Н), 4,19 (м, 1Н), 6,61 (с, 1Н), 6,84 (м, 1Н), 7,02-7,013 (м, 2Н), 7,22 (дд, 1Н), 7,32 (д, 2Н), 7,47 (м, 1Н), 7,77 (м, 1Н), 7,84 (д, 2Н).
(8)-2-Амино-3-(4-{2-амино-6-{2,2,2-трифтор-1-(4-фтор-2-(4-метилтиофен-2-ил)фенил]этокси}пиримидин-4-ил}фенил)пропионовая кислота. ’Н ЯМР (400 МГц, СО3ОЭ) δ: 2,26 (с, 3Н), 3,09-3,30 (м, 2Н), 4,20 (м, 1Н), 6,64 (с, 1Н), 6,95 (м, 2Н), 7,13 (м, 3Н), 7,34 (д, 2Н), 7,69 (м, 1Н), 7,83 (д, 2Н).
(8)-2-амино-3-[4-(2-амино-6-{1-[2-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-фторфенил]-2,2,2-трифторэтокси} пиримидин-4-ил)фенил]пропионовая кислота. ’Н ЯМР (400 МГц, СО3ОЭ) δ: 1,89-2,19 (м, 6Н), 2,97-3,30 (м, 2Н), 3,83 (м, 1Н), 6,55 (д, 1Н), 6,74-6,87 (м, 1Н), 7,00 (м, 1Н), 7,7,24-7,33 (м, 3Н), 7,88 (м, 3Н).
- 24 018150
6.24. Синтез (§)-2-амино-3-[4-(2-амино-6-{2,2,2-трифтор-1-[5-фтор-2-(3-метилпиразол-1-ил)фенил] этокси}пиримидин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты
Смесь метилового эфира 2-бром-5-фторбензойной кислоты (1 г, 4,292 ммоль), Ν;·ιΒΗ4 (0,423 г, 11,159 ммоль) и Ь1С1 (0,474 г, 11,159 ммоль) в смеси ТГФ/ЕЮН (20 мл/10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли водный раствор НС1 (10 мл, 2н.) и перемешивали в течение около 10 мин. Затем органический растворитель удаляли под низким вакуумом. Остаток разбавляли водой и экстрагировали при помощи этилацетата. Органический слой промывали водным раствором ΝαНСΟ3 (10%), водой и насыщенным солевым раствором и затем сушили (Μ§δΟ4) и концентрировали с получением 852 мг (96,8% выход неочищенного продукта) неочищенного продукта, (2-бром-5фторфенил)метанола, в виде белого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.
К раствору (2-бром-5-фторфенил)метанола (0,852 г, 4,156 ммоль) в ДХМ (15 мл) добавляли ΜηΟ2 (4,254 г, 85%, 41,56 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение двух дней и затем фильтровали и промывали при помощи ДХМ. Фильтрат концентрировали с получением 777 мг 2бром-5-фторбензальдегида (92% выход). Свежеполученный альдегид (0,777 г, 3,828 ммоль) затем растворяли в безводном ТГФ (10 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли трифторметилтриметилсилан (1,13 мл, 7,656 ммоль) и затем тетрабутиламмонийфторид (0,020 г, 0,076 ммоль). Затем температуре давали подняться до комнатной температуры. Смесь перемешивали в течение 5 ч при комнатной температуре, затем разбавляли этилацетатом, промывали водой, насыщенным солевым раствором и сушили при помощи Μ§δΟ4. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением (2-бром-5-фторфенил)-2,2,2трифторэтанола, 1,1 г (90% чистота) в виде неочищенного продукта, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
2-Бром-5-фторфенил-2,2,2-трифторэтанол (0,990 г, 3,263 ммоль, 90%), 3-метилпиразол (0,476 г, 4,895 ммоль), Си1 (0,367 г, 1,632 ммоль), Κ;0Ό3 (1,334 г, 8,158 ммоль), (1К,2К)-^№-диметилциклогексан-1,2-диамин (0,110 г, 0,653 ммоль) и толуол (10 мл) объединяли в микроволновом сосуде объемом 20 мл, который затем герметично закрывали и нагревали при 180°С в течение 40 мин. Смесь фильтровали и промывали при помощи этилацетата. Фильтрат промывали водой 3 раза и затем добавляли силикагель для образования пробки. Соединение очищали при помощи колоночной хроматографии IδСΟ, используя 5-10% этилацетат в гексане в качестве растворителя, с получением 1-(5-фтор-2-(3метилпиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтанола 75 мг. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ: 2,29 (с, 3Н), 4,90 (м, 1Н), 6,21 (д, 1Н), 7,07-7,11 (м, 1Н), 7,19-7,22 (м, 1Н), 7,29-7,32 (м, 1Н), 7,51 (д, 1Н).
Полученный выше спирт (0,075 г, 0,273 ммоль) растворяли в безводном 1,4-диоксане (3 мл). Одной порцией добавляли гидрид натрия (0,013 г, 0,328 ммоль, 60% в минеральном масле) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли 2-амино-4,6-дихлорпиримидин (0,045 г, 0,273 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С около 2 ч. Растворитель удаляли и остаток суспендировали в этилацетате, который промывали водой, сушили над Μ§δΟ4 и затем концентрировали с получением желаемого монохлоридного продукта 100 мг (0,249 ммоль), который добавляли в микроволновой сосуд объемом 5 мл, содержащий 4-бороно-Ь-фенилаланин (0,052 г, 0,249 ммоль), Ν;·ι2ΟΌ3 (0,053 г, 0,498 ммоль), смесь ацетонитрил (2 мл)/вода (2 мл) и дихлорбис(трифенилфосфин)палладий (5 мг, 0,007 ммоль). Сосуд закрывали крышкой и перемешивали при 150°С в течение 5 мин в условиях микроволнового облучения. Реакционную смесь охлаждали, фильтровали через шприцевой фильтр и затем разделяли при помощи препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой, используя колонку ΥΜС-Ρаск ΟΌδ 100'30 мм в.д. (система растворителей МеОН/Н2О/ТФУК). Чистые фракции концентрировали в вакууме. Продукт затем суспендировали в 5 мл воды, замораживали и лиофилизировали с получением (Ь)-2-амино-3[4-(2-амино-6-((К)-1-[5-фтор-2-(3-метилпиразол-1-ил)фенил]-2,2,2-трифторэтокси}пиримидин-4-ил)фенил}пропионовой кислоты, 37 мг в виде трифтор-соли. 1Н ЯМР (400 МГц, ΟΌ3ΟΌ) δ: 2,29 (с, 3Н), 3,083,30 (м, 2Н), 4,19 (кв., 1Н), 6,32 (д, 1Н), 6,82 (с, 1Н), 6,85 (м, 1Н), 7,26 (м, 1Н), 7,33 (д, 2Н), 7,42 (м, 2Н),
7,75 (д, 1Н), 7,87 (д, 2Н).
6.25. Синтез ^)-2-амино-3-[4-(2-амино-6{2,2,2-трифтор-1-[5-хлор-2-(3-метилпиразол-1-ил)фенил] этокси}пиримидин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты
- 25 018150
Указанные в заголовке соединения получали из К-1-[5-хлор-2-(3-метилпиразол-1-ил)фенил]-2,2,2трифторэтанола, который получали, используя тот же способ, как описано выше для К-1-[4-хлор-2-(3метилпиразол-1-ил)фенил]-2,2,2-трифторэтанола. В частности, К-1-[5-хлор-2-(3-метилпиразол-1-ил)фенил]-2,2,2-трифторэтанол (0,959 г, 3,318 ммоль) растворяли в безводном 1,4-диоксане (8 мл). Одной порцией добавляли гидрид натрия (0,159 г, 3,982 ммоль, 60% в минеральном масле) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин.
Добавляли 2-амино-4,6-дихлорпиримидин (0,544 г, 3,318 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С около 2 ч. Растворитель удаляли и остаток суспендировали в этилацетате, который промывали водой, сушили над Мд8О4 и затем концентрировали с получением желаемого монохлоридного продукта 1,38 г, который использовали непосредственно без дополнительной очистки. Полученный выше монохлорид (0,460 г, 1,104 ммоль) добавляли в микроволновой сосуд объемом 20 мл, который содержал 4-бороно-Ьфенилаланин (0,277 г, 1,325 ммоль), №ьСО3 (0,234 г, 2,208 ммоль), смесь ацетонитрил (8 мл)/вода (8 мл) и дихлорбис(трифенилфосфин)палладий (0,039 г, 0,055 ммоль). Сосуд закрывали крышкой и смесь перемешивали при 150°С в течение 10 мин в условиях микроволнового облучения. Смесь охлаждали, фильтровали через шприцевой фильтр и затем разделяли при помощи препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой, используя колонку УМС-Раск ОЭ8 100x30 мм в.д. (система растворителей МеОН/Н2О/ТФУК). Чистые фракции концентрировали в вакууме. Продукт затем суспендировали в 5 мл воды, замораживали и лиофилизировали с получением 580 мг (8)-2-амино-3-[4-(2-амино-6-(К-1-[5-хлор-2-(3-метилпиразол-1ил)фенил]-2,2,2-трифторэтокси}пиримидин-4-ил)фенил}пропионовой кислоты. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ): δ 2,40 (с, 3Н), 3,29-3,46 (м, 2Н), 4,38 (кв., 1Н), 6,45 (д, 1Н), 7,09 (с, 1Н), 7,24 (м, 1Н), 7,53-7,70 (м, 4Н), 7,82 (с, 1Н), 7,90 (д, 1Н), 7,97 (д, 2Н).
6.26. Синтез (8)-2-амино-3-[4-(2-амино-6-{2,2,2-трифтор-1-[4-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил]этокси}пиримидин-4-ил)фенил] пропионовой кислоты
4-(2-Оксопирролидин-1-ил)бензальдегид (500 мг, 2,64 ммоль) в ТГФ (20 мл) охлаждали до 0°С и добавляли трифторметилтриметилсилан (375 мг, 2,64 ммоль). По каплям добавляли тетрабутиламмонийфторид (1М, 0,1 мл) и смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 1 ч и перемешивали далее в течение ночи при комнатной температуре. После завершения реакции добавляли 3Н раствор НС1 (5 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Смесь концентрировали. Добавляли воду (20 мл) и смесь экстрагировали при помощи ЕЮАс (2x20 мл) и промывали при помощи NаНСО3 (20 мл), затем насыщенным солевым раствором (20 мл) и сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением 590 мг требуемого продукта, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки (выход 86%).
Раствор 4,6-дихлорпиримидин-2-иламина (700 мг, 2,69 ммоль), ΝαΗ (194 мг, 8,07 ммоль, 60%) и 1(4-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)фенил)пирролидин-2-она (441 мг, 2,69 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После завершения реакции ТГФ удаляли при пониженном давлении. Добавляли воду (10 мл), охлаждая при этом смесь до 0°С. Смесь затем экстрагировали дихлорметаном (2x40 мл). Объединенный органический раствор сушили над Ыа28О4. Удаление растворителя давало 498 мг желаемого продукта с чистотой 92%, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки (выход 498 мг, 48%).
В реакционный сосуд Эмри (20 мл) для микроволнового нагрева загружали 1-(4-(2-амино-6хлорпиримидин-4-илокси)-2,2,2-трифторэтил)фенил)пирролидин-2-он (200 мг, 0,51 ммоль), 4-бороно-Ьфенилаланин (108 мг, 0,51 ммоль) и 5 мл ацетонитрила. К полученному раствору добавляли 5 мл водного раствора карбоната натрия (1М), и затем 5% мол. дихлорбис(трифенилфосфин)палладия(11). Реакционный сосуд герметично закрывали и нагревали до 160°С в течение 7 мин в условиях микроволнового облучения. После охлаждения реакционную смесь упаривали досуха. Остаток растворяли в 4 мл метанола и очищали при помощи препаративной ЖХ с получением 153 мг продукта (выход 58%). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ): δ (ч/млн) 2,1 (м, 2Н), 2,5 (т, 2Н), 3,05-3,4 (м, 2Н), 3,85 (т, 2Н), 4,2 (м, 1Н), 6,6 (м, 1Н), 6,75 (с,
- 26 018150
1Н), 7,3 (д, 2Н), 7,5 (д, 2Н), 7,6 (д, 2Н), 7,9 (д, 2Н).
6.27. Синтез (8)-2-амино-3-[4-(2-амино-6-{(В)-2,2,2-трифтор-1-[5-фтор-2-(3-метилпиразол-1-ил)фенил]этокси} пиримидин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты
В-1-(2-Бром-5-фторфенил)-2,2,2-трифторэтанол (4,0 г, 14,65 ммоль), 3-метилпиразол (1,56 г, 19,04 ммоль), Си1 (0,557 г, 2,93 ммоль), К3Со3 (4,25 г, 30,76 ммоль), (1В,2В)-Н№-диметилциклогексан-1,2диамин (0,416 г, 2,93 ммоль) и толуол (15 мл) переносили в герметично закрытую трубку объемом 50 мл и полученную смесь нагревали при 130°С (температура масляной бани) в течение 2 дней. Смесь разбавляли этилацетатом и промывали при помощи Н2О (4x30 мл), насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Удаление растворителя давало неочищенный продукт, который очищали при помощи колоночной хроматографии 18СО, используя 5-10% этилацетат в гексане в качестве растворителя, с получением 1,75 г В-2,2,2-трифтор-1-[5-фтор-2-(3-метилпиразол-1-ил)фенил]этанола (выход: 44%). *Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ (ч/млн) 2,35 (с, 3Н), 5,0 (м, 1Н), 6,3 (с, 1Н), 7,1 (м, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 7,35 (д, 1Н), 7,50 (с, 1Н).
Раствор 4,6-дихлорпиримидин-2-иламина (938 мг, 5,72 ммоль), ΝδΗ (188 мг, 1,5 экв., 8,17 ммоль, 60%) и В-2,2,2-трифтор-1-[5-фтор-2-(3-метилпиразол-1-ил)фенил]этанола (1,5 г, 1 экв. 5,45 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл) перемешивали при комнатной температуре при 50°С в течение ночи. После завершения реакции ТГФ удаляли при пониженном давлении. Добавляли воду (10 мл) для гашения реакции. Смесь затем экстрагировали дихлорметаном (2x40 мл). Объединенный органический раствор сушили над №2804. Удаление растворителя давало желаемый продукт с чистотой 92%, который использовали на следующей стадии без очистки (выход: 85%).
В реакционный сосуд Эмри (20 мл) для микроволнового нагрева загружали хлор-6-В-2,2,2-трифтор-
1-(5-фтор-2-(3-метилпиразол-1-ил)фенил)этокси)пиримидин-2-иламин (2,18 г, 5,45 ммоль), 4-бороно-Ьфенилаланин (1,13 г, 5,45 ммоль), карбонат натрия (1М 10,90 мл, 2 экв.). К полученному раствору затем добавляли 5 мол.% дихлорбис(трифенилфосфин)палладия(11) (191 мг, 0,27 ммоль) и 5 мл ацетонитрила и 5 мл Н2О. Реакционный сосуд герметично закрывали и смесь нагревали при 160°С в течение 10 мин в условиях микроволнового облучения. После охлаждения реакционную смесь упаривали досуха. Остаток растворяли в Н2О (10 мл) и экстрагировали эфиром. Эфирный слой отбрасывали. Затем большую часть воды водной фазы удаляли в вакууме с последующим добавлением 10 мл метанола. Неочищенный продукт очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с получением 1,163 г (выход 75%) продукта. *Н ЯМР (400 МГц, СБ3ОБ): δ (ч/млн) 2,4 (с, 3Н), 3,35 (м, 1Н), 3,5 (м, 1Н), 4,36 (м, 1Н), 6,4 (с, 1Н), 7,0 (с, 1Н), 7,1 (м, 1Н), 7,4 (м, 1Н), 7,55 (м, 4Н), 7,85 (с, 1Н), 8,0 (д, 2Н).
6.28. Синтез (8)-2-амино-3-[4-(2-амино-6-{2,2,2-трифтор-1-[4-(6-метоксипиридин-2-ил)фенил]этокси}пиримидин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты
Тетрабутиламмонийфторид (ТВЛГ) (0,1 мл 1М раствора в ТГФ) добавляли к раствору 4-(6метоксипиридин-2-ил)бензальдегида (213 мг, 1 ммоль) и трифторметилтриметилсилана (0,2 мл, 1,2 ммоль) в 10 мл ТГФ при 0°С. Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 ч. Реакционную смесь затем обрабатывали 12 мл 1М раствора НС1 и перемешивали в течение ночи. Продукт экстрагировали при помощи этилацетата (3x20 мл). Органический слой отделяли и сушили над сульфатом натрия. Органический растворитель выпаривали с получением 0,25 г 1-[4-(6-метоксипиридин-
2-ил)фенил]-2,2,2-трифторэтанола, который непосредственно использовали на следующей стадии без очистки, выход: 90%.
С§2СО3 (375 мг, 1 ммоль) добавляли к раствору 1-[4-(6-метоксипиридин-2-ил)фенил]-2,2,2трифторэтанола (67 мг, 0,2 ммоль) в 10 мл безводного 1,4-диоксана. Смесь перемешивали в течение 5 мин, затем добавляли (8)-3-[4-(2-амино-6-хлорпиримидин-4-ил)фенил]-2-трет-бутоксикарбониламинопропионовую кислоту (78 мг, 0,2 ммоль) и смесь нагревали при 110°С в течение ночи. После охлаждения добавляли 5 мл воды и для экстракции продукта использовали этилацетат (20 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли при помощи роторного испарителя с получением 112 мг (8)-3-[4-(2-амино-6-{2,2,2-трифтор-1-[4-(6-метоксипиридин-2-ил)фенил]этокси}пиримидин-4
- 27 018150 ил)фенил]-2-трет-бутоксикарбониламинопропионовой кислоты (выход: 88%).
Полученный выше продукт (112 мг) добавляли в 5 мл раствора 30% ТФУК/ДХМ. После завершения реакции растворитель выпаривали с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи препаративной ВЭЖХ. с получением 5 мг (8)-2-амино-3-[4-(2-амино-6-{2,2,2-трифтор-1-[4-(6-метоксипиридин-2-ил)фенил]этокси}пиримидин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты. !Н ЯМР (300 МГц. СО3ОЭ): δ (ч/млн) 8.18 (д. 1=8.4 Гц. 2Н), 7.94 (д. 1=8.4 Гц. 2Н), 7.74 (м. 3Н), 7.60 (д. 1=8.4 Гц. 2Н), 7.52 (д. 1=7.2 Гц. 1Н), 7.08 (с. 1Н), 6.86 (м, 1Н), 6.82 (д. 1=8.1 Гц. 1Н), 4.37 (т. 1Н), 4.03 (с. 3Н), 3.5 (м. 2Н).
6.29. Синтез (8)-2-амино-3-[4-(2-амино-6-{2,2,2-трифтор-1-[2-фтор-4-(5-метоксипиридин-3-ил)фенил]этокси}пиримидин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты
ТВАЕ (0.1 мл) добавляли к раствору 4-бром-2-фторбензальдегида (2.03 г. 10 ммоль) и ТМ8СЕ3 (20 мл. 12 ммоль) в 10 мл ТГФ при 0°С. Образовавшуюся смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 ч. Реакционную смесь затем обрабатывали при помощи 12 мл 3М раствора НС1 и перемешивали в течение ночи. Продукт экстрагировали при помощи этилацетата (3x20 мл). Органический слой отделяли и сушили над сульфатом натрия. Органический растворитель выпаривали с получением 2.4 г 1-(4-бром-2-фторфенил)-2,2,2-трифторэтанола (выход: 90%).
Ск2СО3 (8.45 г. 26 ммоль) добавляли к раствору 1-(4-бром-2-фторфенил)-2,2,2-трифторэтанола (1.4 г. 5.2 ммоль) в 10 мл безводного 1.4-диоксана. смесь перемешивали в течение 5 мин. затем добавляли (8)-
3-[4-(2-амино-6-хлорпиримидин-4-ил)фенил]-2-трет-бутоксикарбониламинопропионовую кислоту (2.0 г. 5 ммоль) и полученную смесь нагревали при 110°С в течение ночи. После охлаждения добавляли 5 мл воды и для экстракции продукта использовали этилацетат (20 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли при помощи роторного испарителя с получением 2.6 г (8)-3-(4-{2амино-6-[1-(4-бром-2-фторфенил)-2,2,2-трифторэтокси]пиримидин-4-ил}фенил)-2-трет-бутоксикарбониламинопропионовой кислоты (выход: 82%).
В микроволновой сосуд (2 мл) загружали (8)-3-(4-{2-амино-6-[1-(4-бром-2-фторфенил)-2,2,2трифторэтокси]пиримидин-4-ил}фенил)-2-трет-бутоксикарбониламинопропионовую кислоту (130 мг. 0.2 ммоль). 3-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридин (70 мг. 0.3 ммоль) 1 мл ацетонитрила и 0.7 мл воды. К этой смеси добавляли 0.4 мл водного раствора карбоната натрия (1М). с последующим добавлением 14 мг (5 мол.%) дихлорбис(трифенилфосфин)палладия(11). Реакционный сосуд герметично закрывали и нагревали до 150°С в течение 5 мин в условиях микроволнового облучения. После охлаждения реакционную смесь упаривали досуха. остаток растворяли в 2.5 мл метанола и очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с получением 51 мг (8)-3-[4-(2-амино-6-{2,2,2-трифтор-1-[2-фтор-4(5-метоксипиридин-3-ил)фенил]этокси}пиримидин-4-ил)фенил]-2-трет-бутоксикарбониламинопропионовой кислоты.
Полученный выше продукт (51 мг) растворяли в 5 мл раствора 30% ТФУК/ДХМ. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Удаление растворителя давало неочищенный продукт. который очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с получением 17 мг (8)-2-амино-3-[4-(2-амино-6{2,2,2-трифтор-1-[2-фтор-4-(5-метоксипиридин-3-ил)фенил]зтокси}пиримидин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты. 1Н ЯМР (300 МГц. СО3ОО): δ (ч/млн) 8.73 (с. 1Н), 8.56 (с. 1Н), 8.25 (с. 1Н), 7.94 (д. 1=8.2 Гц. 2Н), 7.77 (м, 3Н), 7.55 (д. 1=8.4 Гц. 2Н), 7.16 (м. 1Н), 7.00 (с. 1Н), 4.35 (т. 1Н), 4.09 (с. 3Н), 3.4 (м. 2Н).
6.30. Синтез (8)-2-амино-3-[4-(2-амино-6-{(8)-2,2,2-трифтор-1-[4-(2-фторпиридин-4-ил)фенил] этокси}пиримидин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты
Ск2СО3 (16.25 г. 50 ммоль) добавляли к раствору (8)-1-(4-бромфенил)-2,2,2-трифторэтанола (2.55 г. 11.0 ммоль) в 10 мл безводного 1.4-диоксана и смесь перемешивали в течение 5 мин. после чего добавляли (8)-3-[4-(2-амино-6-хлорпиримидин-4-ил)фенил]-2-трет-бутоксикарбониламинопропионовую кислоту (3.92 г. 10 ммоль). Полученную смесь нагревали при 110°С в течение ночи. После охлаждения добавляли 5 мл воды и для экстракции продукта использовали этилацетат (20 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли при помощи роторного испарителя с получением 5.2 г (8)-3-(4{2-амино-6-[(8)-1-(4-бромфенил)-2,2,2-трифторэтокси]пиримидин-4-ил}фенил)-2-трет-бутоксикарбониламинопропионовой кислоты (выход: 82%).
- 28 018150
В микроволновой сосуд (2 мл) загружали (8)-3-(4-{2-амино-6-[(8)-1-(4-бромфенил)-2,2,2-трифторэтокси]пиримидин-4-ил}фенил)-2-трет-бутоксикарбониламинопропионовую кислоту (139 мг, 0,23 ммоль), 2-фторпиридин-4-бороновую кислоту (40 мг, 0,27 ммоль) 1 мл ацетонитрила и 0,7 мл воды. К этой смеси добавляли 0,4 мл водного раствора карбоната натрия (1М), с последующим добавлением 14 мг (5 мол.%) дихлорбис(трифенилфосфин)палладия(11). Реакционный сосуд герметично закрывали и нагревали до 150°С в течение 5 мин в условиях микроволнового облучения. После охлаждения реакционную смесь упаривали досуха и остаток растворяли в 2,5 мл метанола. Продукт очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с получением 70 мг (8)-3-[4-(2-амино-6-{(8)-2,2,2-трифтор-1-[4-(2-фторпиридин-
4-ил)фенил]этокси}пиримидин-4-ил)фенил]-2-трет-бутоксикарбониламинопропионовой кислоты.
Полученный выше продукт (70 мг) растворяли в 5 мл 30% раствора ТФУК в ДХМ. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Удаление растворителя давало неочищенный продукт, который очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с получением 52 мг (8)-2-амино-
3-[4-(2-амино-6-{(8)-2,2,2-трифтор-1-[4-(2-фторпиридин-4-ил)фенил]этокси}пиримидин-4-ил)фенил] пропионовой кислоты. 'Н ЯМР (300 МГц, СБ3ОБ): δ (ч/млн) 8,17 (д, 1=5,7 Гц, 1Н), 7,85 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,77 (д, 1=6,9 Гц, 2Н), 7,67 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,53 (м, 1Н), 7,38 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,30 (с, 1Н), 6,76 (м, 2Н), 4,21 (т, 1Н), 3,2 (м, 2Н).
6.31. Синтез (8)-2-амино-3-[4-(2-амино-6-{(8)-2,2,2-трифтор-1-[4-(5-метоксипиридин-3-ил)фенил] этокси}пиримидин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты
В микроволновой сосуд (2 мл) загружали (8)-3-(4-{2-амино-6-[(8)-1-(4-бромфенил)-2,2,2трифторэтокси]пиримидин-4-ил}фенил)-2-трет-бутоксикарбониламинопропионовую кислоту (139 мг, 0,23 ммоль), 3-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридин (69 мг, 0,27 ммоль), 1 мл ацетонитрила и 0,7 мл воды. К этой смеси добавляли 0,4 мл водного раствора карбоната натрия (1М), с последующим добавлением 14 мг дихлорбис(трифенилфосфин)палладия(11). Реакционный сосуд герметично закрывали и нагревали до 150°С в течение 5 мин в условиях микроволнового облучения. После охлаждения реакционную смесь упаривали досуха, остаток растворяли в 2,5 мл метанола и очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с получением 60 мг (8)-3-[4-(2-амино-6-{(8)-2,2,2-трифтор-1-[4-(5-метоксипиридин-3-ил)фенил]этокси}пиримидин-4-ил)фенил]-2-трет-бутоксикарбониламинопропионовой кислоты.
Полученный выше продукт (60 мг) растворяли в 5 мл 30% раствора ТФУК в ДХМ. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Удаление растворителя давало неочищенный продукт, который очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с получением 48 мг (8)-2-амино3-[4-(2-амино-6-{(8)-2,2,2-трифтор-1-[4-(5-метоксипиридин-3-ил)фенил]этокси}пиримидин-4-ил)фенил] пропионовой кислоты. 'Н ЯМР (300 МГц, СБ3ОБ): δ (ч/млн): 8,54 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,37 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 8,03 (дд, 1=2,7 Гц, 1,5 Гц, 1Н), 7,84 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,78 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,70 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,41 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 6,81 (с, 1Н), 6,75 (м, 1Н), 4,22 (т, 1Н), 3,95 (т, 3Н), 3,25 (м, 2Н).
6.32. Синтез (8)-2-амино-3-[4-(2-амино-6-{(8)-2,2,2-трифтор-1-(4-(4-трифторметилпиридин-3ил)фенил]этокси}пиримидин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты
В микроволновой сосуд (2 мл) загружали (8)-3-(4-{2-амино-6-[(8)-1-(4-бромфенил)-2,2,2-трифторэтокси]пиримидин-4-ил}фенил)-2-трет-бутоксикарбониламинопропионовую кислоту (139 мг, 0,23 ммоль), 4-трифторметилпиридин-3-бороновую кислоту (61 мг, 0,3 ммоль), 1 мл ацетонитрила и 0,7 мл воды. К этой смеси добавляли 0,4 мл водного раствора карбоната натрия (1М), с последующим добавлением 14 мг дихлорбис(трифенилфосфин)палладия(11). Реакционный сосуд герметично закрывали и нагревали до 150°С в течение 5 мин в условиях микроволнового облучения. После охлаждения реакционную смесь упаривали досуха, остаток растворяли в 2,5 мл метанола и очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с получением 20 мг (8)-3-[4-(2-амино-6-{(8)-2,2,2-трифтор-1-[4-(4-трифторметил-пиридин-3ил)фенил]этокси}пиримидин-4-ил)фенил]-2-трет-бутоксикарбониламинопропионовой кислоты.
Полученный выше продукт (20 мг) растворяли в 5 мл 30% раствора ТФУК в ДХМ. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Удаление растворителя давало неочищенный продукт, который очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с получением 10 мг (8)-2-амино3-[4-(2-амино-6-{(8)-2,2,2-трифтор-1-[4-(4-трифторметилпиридин-3-ил)фенил]этокси}пиримидин-4
- 29 018150 ил)фенил]пропионовой кислоты. 'Н ЯМР (300 МГц, СП3ОЭ): δ (ч/млн) 8,72 (д, 1=5,1 Гц, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 7,87 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,72 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 7,63 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,36 (м, 4Н), 6,81 (м, 1Н), 6,70 (с, 1Н), 4,20 (т, 1Н), 3,22 (м, 2Н).
6.33. Синтез (8)-2-амино-3-(4-{2-амино-6-[(8)-2,2,2-трифтор-1-(4-изоксазол-4-илфенил)этокси]пиримидин-4-ил}фенил)пропионовой кислоты
В микроволновой сосуд (2 мл) загружали (8)-3-(4-{2-амино-6-[(8)-1-(4-бромфенил)-2,2,2трифторэтокси]пиримидин-4-ил}фенил)-2-трет-бутоксикарбониламинопропионовую кислоту (139 мг, 0,23 ммоль), 4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)изоксазол (57,5 мг, 0,3 ммоль), 1 мл ацетонитрила и 0,7 мл воды. К этой смеси добавляли 0,4 мл водного раствора карбоната натрия (1М), с последующим добавлением 14 мг дихлорбис(трифенилфосфин)палладия(11). Реакционный сосуд герметично закрывали и нагревали до 150°С в течение 5 мин в условиях микроволнового облучения. После охлаждения реакционную смесь упаривали досуха, остаток растворяли в 2,5 мл метанола и очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с получением 20 мг (8)-3-(4-{2-амино-6-[(8)-2,2,2-трифтор-1-(4-изоксазол-4илфенил)этокси]пиримидин-4-ил}фенил)-2-трет-бутоксикарбониламинопропионовой кислоты.
Полученный выше продукт (20 мг) растворяли в 5 мл 30% раствора ТФУК в ДХМ. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Удаление растворителя давало неочищенный продукт, который очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с получением 10 мг (8)-2-амино-3-(4-{2амино-6-[(8)-2,2,2-трифтор-1-(4-изоксазол-4-илфенил)этокси]пиримидин-4-ил}фенил)пропионовой кислоты. '11 ЯМР (300 МГц, СЭ3ОЭ): δ (ч/млн) 9,03 (с, 1Н), 8,77 (с, 1Н), 7,84 (м, 2Н), 7,63 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,56 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,50 (м, 1Н), 7,37 (м, 3Н), 6,70 (м, 2Н), 4,20 (т, 1Н), 3,22 (м, 2Н).
6.34. Синтез (8)-2-амино-3-(4-{2-амино-6-[2,2,2-трифтор-1-(2-пиримидин-5-илфенил)этокси]пиримидин-4-ил}фенил)пропионовой кислоты
В микроволновой сосуд (20 мл) загружали 2-формилфенилбороновую кислоту (290 мг, 2,0 ммоль),
5-бромпиримидин (316 мг, 2,0 ммоль) и 8 мл ацетонитрила. К этой смеси добавляли 4 мл водного раствора карбоната натрия (1М), с последующим добавлением 100 мг дихлорбис(трифенилфосфин)палладия (II). Реакционный сосуд герметично закрывали и нагревали при 150°С в течение 5 мин в условиях микроволнового облучения. После охлаждения реакционную смесь экстрагировали при помощи этилацетата. Органический слой упаривали до получения неочищенного вещества, которое очищали при помощи 18СО, с получением 220 мг 2-пиримидин-5-илбензальдегида.
Тетрабутиламмонийфторид (ТВАЕ, 0,1 мл 1М раствора в ТГФ) добавляли к раствору 2-пиримидин5-илбензальдегида (184 мг, 1 ммоль) и трифторметилтриметилсилана (ТМ8СЕ3, 0,2 мл, 1,2 ммоль) в 10 мл ТГФ при 0°С. Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 ч. Смесь затем обрабатывали при помощи 3 мл 1М раствора НС1 и перемешивали в течение ночи. Продукт экстрагировали при помощи этилацетата (3x20 мл). Органический слой отделяли и сушили над сульфатом натрия. Органический растворитель выпаривали с получением 0,21 г 2,2,2-трифтор-1-(2-пиримидин-5илфенил)этанола (выход: 84%), который непосредственно использовали на следующей стадии без очистки.
С§2СО3 (325 мг, 1,0 ммоль) добавляли к раствору 2,2,2-трифтор-1-(2-пиримидин-5-илфенил)этанола (72 мг, 0,28 ммоль) в 10 мл безводного ТГФ. Смесь перемешивали в течение 20 мин, добавляли 2-амино4,6-дихлорпиримидин (36,7 мг, 0,22 ммоль) и затем реакционную смесь нагревали при 110°С до завершения реакции. После охлаждения до комнатной температуры добавляли 5 мл воды и для экстракции продукта использовали этилацетат (20 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли при помощи роторного испарителя с получением 76 мг неочищенного 4-хлор-6-[2,2,2трифтор-1-(2-пиримидин-5-илфенил)этокси]пиримидин-2-иламина (выход: 92%).
В микроволновой сосуд (2 мл) загружали полученный выше неочищенный промежуточный продукт (38 мг, 0,1 ммоль), 4-бороно-Ь-фенилаланин (31 мг, 0,15 ммоль), 1 мл ацетонитрила и 0,7 мл воды. К этой смеси добавляли 0,3 мл водного раствора карбоната натрия (1М), с последующим добавлением 4 мг 5% мол. дихлорбис(трифенилфосфин)палладия(11). Реакционный сосуд герметично закрывали и нагревали до 150°С в течение 5 мин в условиях микроволнового облучения. После охлаждения реакционную смесь
- 30 018150 упаривали досуха, остаток растворяли в 2,5 мл метанола и затем очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с получением 10 мг (8)-2-амино-3-(4-{2-амино-6-[2,2,2-трифтор-1-(2-пиримидин-5-илфенил) этокси]пиримидин-4-ил}фенил)пропионовой кислоты. 1Н ЯМР (300 МГц, СО3ОЭ): δ (ч/млн) 9,21 (с, 1Н), 8,87 (с, 2Н), 7,86 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,75 (м, 1Н), 7,53(м, 2Н), 7,37 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,33 (м, 1Н), 6,72 (с, 1Н), 6,58 (м, 1Н), 4,20 (т, 1Н), 3,22 (м, 2Н).
6.35. Синтез (8)-2-амино-3-(4-{2-амино-6-[2,2,2-трифтор-1-(2-тиофен-3-илфенил)этокси]пиримидин-4 -ил} фенил)пропионовой кислоты
В микроволновой сосуд (20 мл) загружали 2-формилфенилбороновую кислоту (290 мг, 2,0 ммоль), 3-бромтиофен (32 6 мг, 2,0 ммоль) и 8 мл ацетонитрила. К этой смеси добавляли 4 мл водного раствора карбоната натрия (1М), с последующим добавлением 50 мг дихлорбис(трифенилфосфин)палладия(11). Реакционный сосуд герметично закрывали и нагревали при 150°С в течение 5 мин в условиях микроволнового облучения. После охлаждения реакционную смесь экстрагировали при помощи этилацетата. Органический слой упаривали с получением неочищенного вещества, которое очищали при помощи 18СО, с получением 211 мг 2-тиофен-3-илбензальдегида.
Тетрабутиламмонийфторид (ТВАЕ, 0,1 мл 1М раствора в ТГФ) добавляли к раствору 2-тиофен-3илбензальдегида (100 мг, 0,53 ммоль) и трифторметилтриметилсилана (0,1 мл, 0,64 ммоль) в 10 мл ТГФ при 0°С. Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 ч. Смесь затем обрабатывали при помощи 3 мл 1М раствора НС1 и перемешивали в течение ночи. Продукт экстрагировали при помощи этилацетата (3x20 мл). Органический слой отделяли и сушили над сульфатом натрия. Органический растворитель выпаривали с получением 0,12 г 2,2,2-трифтор-1-(2-пиримидин-5-илфенил)этанола, который непосредственно использовали на следующей стадии без очистки (выход: 89%).
С82СО3 (325 мг, 1,0 ммоль) добавляли к раствору 2,2,2-трифтор-1-(2-тиофен-3-илфенил)этанола (72 мг, 0,28 ммоль) в 10 мл безводного ТГФ и смесь перемешивали в течение 20 мин. Затем добавляли 2амино-4,6-дихлорпиримидин (36,7 мг, 0,22 ммоль) и смесь нагревали 110°С до завершения реакции. После охлаждения добавляли 5 мл воды и для экстракции продукта использовали этилацетат (20 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли при помощи роторного испарителя с получением 67 мг 4-хлор-6-[2,2,2-трифтор-1-(2-пиримидин-5-илфенил)этокси]пиримидин-2-иламина (выход: 78%).
В микроволновой сосуд (2 мл) загружали полученный выше неочищенный продукт (40 мг, 0,1 ммоль), 4-бороно-Ь-фенилаланин (31 мг, 0,15 ммоль), 1 мл ацетонитрила и 0,7 мл воды. К этой смеси добавляли 0,3 мл водного раствора карбоната натрия (1М), с последующим добавлением 5 мол.% дихлорбис(трифенилфосфин)палладия(11). Реакционный сосуд герметично закрывали и нагревали до 150°С в течение 5 мин в условиях микроволнового облучения. После охлаждения реакционную смесь упаривали досуха. Остаток растворяли в 2,5 мл метанола и затем очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с получением 11,8 мг (8)-2-амино-3-(4-{2-амино-6-[2,2,2-трифтор-1-(2-тиофен-3-илфенил)этокси]пиримидин-4-ил}фенил)пропионовой кислоты. 1Н ЯМР (300 МГц, СО3ОЬ): δ (ч/млн) 7,84 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,66 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,53 (м, 1Н), 7,40 (м, 5Н), 7,30 (м, 1Н), 7,17 (м, 1Н), 6,91 (м, 1Н), 6,82 (с, 1Н), 4,23 (т, 1Н), 3,25 (м, 2Н).
6.36. Синтез (8)-2-амино-3-[4-(2-амино-6-{2,2,2-трифтор-1-[2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил] этокси}пиримидин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты
В микроволновой сосуд (20 мл) загружали 2-бромбензальдегид (208 мг, 1,0 ммоль), 1-метил-4(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (222 мг, 1,2 ммоль) и 8 мл ацетонитрила. К этой смеси добавляли 2,4 мл водного раствора карбоната натрия (1М), с последующим добавлением 50 мг дихлорбис(трифенилфосфин)палладия(11). Реакционный сосуд герметично закрывали и нагревали при 150°С в течение 5 мин в условиях микроволнового облучения. После охлаждения реакционную смесь экстрагировали при помощи этилацетата. Органический слой упаривали с получением неочищенного вещества, которое очищали при помощи 18СО, с получением 181 мг 2-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)бензальдегида (96% выход).
Тетрабутиламмонийфторид (0,1 мл 1М раствора в ТГФ) добавляли к раствору 2-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)бензальдегида (100 мг, 0,53 ммоль) и трифторметилтриметилсилана (0,12 мл, 0,6 ммоль) в
- 31 018150 мл ТГФ при 0°С. Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 ч. Смесь затем обрабатывали при помощи 3 мл 1М раствора НС1 и перемешивали в течение ночи. Продукт экстрагировали при помощи этилацетата (3x20 мл). Органический слой отделяли и сушили над сульфатом натрия. Органический растворитель выпаривали с получением 0,12 г 2,2,2-трифтор-1-[2-(1-метил-1Нпиразол-4-илфенил)этанола, который непосредственно использовали на следующей стадии без очистки (выход: 89%).
С82СО3 (325 мг, 1,0 ммоль) добавляли к раствору 2,2,2-трифтор-1-[2-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)фенил]этанола (60 мг, 0,2 ммоль) в 10 мл безводного ТГФ и смесь перемешивали в течение 20 мин. Добавляли 2-амино-4,6-дихлорпиримидин (32 мг, 0,2 ммоль) и затем реакционную смесь нагревали при 110°С до завершения реакции. После охлаждения добавляли 5 мл воды и для экстракции продукта использовали этилацетат (20 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли при помощи роторного испарителя с получением 70 мг 4-хлор-6-{2,2,2-трифтор-1-[2-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)фенил]этокси}пиримидин-2-иламина (выход: 92%).
В микроволновой сосуд (2 мл) загружали полученный выше неочищенный продукт (38 мг, 0,1 ммоль), 4-бороно-Ь-фенилаланин (31 мг, 0,15 ммоль), 1 мл ацетонитрила и 0,7 мл воды. К этой смеси добавляли 0,3 мл водного раствора карбоната натрия (1М), с последующим добавлением 5 мол.% дихлорбис(трифенилфосфин)палладия(11). Реакционный сосуд герметично закрывали и нагревали до 150°С в течение 5 мин в условиях микроволнового облучения. После охлаждения смесь упаривали досуха, остаток растворяли в 2,5 мл метанола и затем очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с получением 5,6 мг (8)-2-амино-3-[4-(2-амино-6-{2,2,2-трифтор-1-[2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]этокси}пиримидин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты.
6.37. Синтез (8)-2-амино-3-(4-{6-[2,2,2-трифтор-1-(2-фуран-3-илфенил)этокси]пиримидин-4-ил} фенил)пропионовой кислоты 'он
В микроволновой сосуд (20 мл) загружали 2-формилфенилбороновую кислоту (298 мг, 2,0 ммоль), 3-бромфуран (350 мг, 2,4 ммоль) и 8 мл ацетонитрила. К этой смеси добавляли 4 мл водного раствора карбоната натрия (1М), с последующим добавлением 100 мг дихлорбис(трифенилфосфин)палладия(11). Реакционный сосуд герметично закрывали и нагревали при 150°С в течение 5 мин в условиях микроволнового облучения. После охлаждения реакционную смесь экстрагировали при помощи этилацетата. Органический слой упаривали до получения неочищенного вещества, которое очищали при помощи 18СО, с получением 110 мг 2-фуран-3-илбензальдегида (30% выход).
Тетрабутиламмонийфторид (0,1 мл, 1М в ТГФ) добавляли к раствору 2-фуран-3-илбензальдегида (110 мг, 0,64 ммоль) и трифторметилтриметилсилана (109 мг, 0,78 ммоль) в 10 мл ТГФ при 0°С. Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 ч. Смесь затем обрабатывали при помощи 3 мл 1М раствора НС1 и перемешивали в течение ночи. Продукт экстрагировали при помощи этилацетата (3x20 мл). Органический слой отделяли и сушили над сульфатом натрия. Органический растворитель выпаривали с получением 0,130 г 2,2,2-трифтор-1-(2-фуран-3-илфенил)этанола, который непосредственно использовали на следующей стадии без очистки (выход: 90%).
Шестидесятипроцентный раствор ЫаН (12 мг, 0,3 ммоль) добавляли к раствору 2,2,2-трифтор-1-(2фуран-3-илфенил)этанола (54 мг, 0,2 ммоль) в 10 мл безводного ТГФ. Смесь перемешивали в течение 20 мин, после чего добавляли 4,6-дихлорпиримидин (30 мг, 0,2 ммоль). Смесь затем нагревали при 70°С до завершения реакции. После охлаждения добавляли 5 мл воды для погашения реакции и для экстракции продукта использовали этилацетат (20 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли при помощи роторного испарителя с получением 67 мг 4-хлор-6-[2,2,2-трифтор-1-(2-фуран3-илфенил)этокси]пиримидина (выход: 94%).
В микроволновой сосуд (2 мл) загружали полученный выше неочищенный продукт (38 мг, 0,1 ммоль), 4-бороно-Ь-фенилаланин (31 мг, 0,15 ммоль), 1 мл ацетонитрила и 0,7 мл воды. К этой смеси добавляли 0,3 мл водного раствора карбоната натрия (1М), с последующим добавлением 5 мол.% дихлорбис(трифенилфосфин)палладия(11). Реакционный сосуд герметично закрывали и нагревали до 150°С в течение 5 мин в условиях микроволнового облучения. После охлаждения реакционную смесь упаривали досуха, остаток растворяли в 2,5 мл метанола и затем очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с получением 6 мг (3)-2-амино-3-(4-{6-[2,2,2-трифтор-1-{2-фуран-3-илфенил)этокси]пиримидин-4-ил}фенил)пропионовой кислоты. 1Н ЯМР (300 МГц, СБзОБ): δ (ч/млн) 8,82 (с, 1Н), 8,13 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,73 (м, 2Н), 7,46 (м, 6Н), 6,82 (м, 1Н), 6,54 (с, 1Н), 4,20 (т, 1Н), 3,22 (м, 2Н).
6.38. Синтез (8)-2-амино-3-(4-{6-[2,2,2-трифтор-1-(2-фуран-2-илфенил)этокси]пиримидин-4-ил} фенил)пропионовой кислоты
- 32 018150
В микроволновой сосуд (20 мл) загружали 2-формилфенилбороновую кислоту (298 мг, 2,0 ммоль), 2-бромфуран (350 мг, 2,4 ммоль) и 8 мл ацетонитрила. К этой смеси добавляли 4 мл водного раствора карбоната натрия (1М), с последующим добавлением 100 мг дихлорбис(трифенилфосфин)палладия(11). Реакционный сосуд герметично закрывали и нагревали при 150°С в течение 5 мин в условиях микроволнового облучения. После охлаждения реакционную смесь экстрагировали при помощи этилацетата. Органический слой упаривали до получения неочищенного вещества, которое очищали при помощи 1800. с получением 123 мг 2-фуран-2-илбензальдегида (34% выход).
Тетрабутиламмонийфторид (0,1 мл 1М в ТГФ) добавляли к раствору 2-фуран-2-илбензальдегида (123 мг, 0,71 ммоль) и трифторметилтриметилсилана (120 мг, 0,86 ммоль) в 10 мл ТГФ при 0°С. Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 ч. Реакционную смесь затем обрабатывали при помощи 3 мл 1М раствора НС1 и перемешивали в течение ночи. Продукт экстрагировали при помощи этилацетата (3x20 мл). Органический слой отделяли и сушили над сульфатом натрия. Органический растворитель выпаривали с получением 0,150 г 2,2,2-трифтор-1-(2-фуран-3-илфенил)этанола, который непосредственно использовали на следующей стадии без очистки (выход: 90%).
Шестидесятипроцентный раствор ΝαΗ (12 мг, 0,3 ммоль) добавляли к раствору 2,2,2-трифтор-1-(2фуран-2-илфенил)этанола (55 мг, 0,2 ммоль) в 10 мл безводного ТГФ. Смесь перемешивали в течение 20 мин, после чего добавляли 4,6-дихлорпиримидин (29 мг, 0,2 ммоль). Смесь затем нагревали при 110°С до завершения реакции. После охлаждения добавляли 5 мл воды и для экстракции продукта использовали этилацетат (20 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли при помощи роторного испарителя с получением 60 мг 4-хлор-6-[2,2,2-трифтор-1-(2-фуран-2-илфенил)этокси] пиримидина (выход 80%).
В микроволновой сосуд (2 мл) загружали полученный выше неочищенный продукт (60 мг, 0,2 ммоль), 4-бороно-Ь-фенилаланин (62 мг, 0,3 ммоль), 1 мл ацетонитрила и 0,6 мл воды. К этой смеси добавляли 0,4 мл водного раствора карбоната натрия (1М), с последующим добавлением 5 мол.% дихлорбис(трифенилфосфин)палладия(11). Реакционный сосуд герметично закрывали и нагревали до 150°С в течение 5 мин в условиях микроволнового облучения. После охлаждения реакционную смесь упаривали досуха, остаток растворяли в 2,5 мл метанола и очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с получением 6 мг (8)-2-амино-3-(4-{6-[2,2,2-трифтор-1-(2-фуран-2-илфенил)этокси]пиримидин-4-ил}фенил)пропионовой кислоты. '11 ЯМР (300 МГц, СЭзОЭ): δ (ч/млн) 8,66 (с, 1Н), 8,11 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,77 (м, 2Н), 7,54 (м, 6Н), 6,86 (д, 1=3,3 Гц, 1Н), 6,66 (м, 1Н), 4,20 (т, 1Н), 3,22 (м, 2Н).
6.39. Дополнительные соединения.
Дополнительные соединения, полученные с использованием способов, известных из уровня техники и/или описанных в настоящей заявке, перечисленные ниже:
Соединение ЖХМС (М+1) Способ ВЭЖХ (время (мин))
{23)-2-амино-З-{4-{2-амино-б(2,2,2-трифтор-1-(4-(пиридин-3ил)фенил) этокси) пиримидинами) фенил) пропановая кислота 510 А-
(23)-2-амино-З-(4-(2-амино-6- (2,2,2-трифтор-1-(2-(2- метилпиридин-4- ил)фенил)этокси)пиримидин-4- ил)фенил)пропановая кислота 524 А-
(23)-2-амино-З-(4-{2-амино-б- (2,2,2-трифтор-1-(2-(4метилтиофен-3- ил)фенил)этокси)пиримидин-4ил)фенил)пропановая кислота 529 А-
(23)-3-(4-(6-(1-(2-(1Н-пиразол-1ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)-2аминопиримидин-4-ил)фенил)-2аминопропановая кислота 499 А (2.86)
- 33 018150
(25)-2-амино-З-(4-(2-амино-6(2,2,2-трифтор-1-(4-(фуран-2ил)фенил)этокси)пиримидин-4ил)фенил)пропановая кислота 499 А-
(23)-2-амино-З- (4-(6-(2,2,2- трифтор-1-(2-(пиридин-3- илокси)фенил)этокси)пиримидин-4- ил)фенил)пропановая кислота 512 А (1.36)
(25)-3-(4-(6-(1-(2-(1Н-1,2,4- триазол-1-ил)фенил)-2,2,2трифторэтокси)-2-аминопиримидин-4- ил)фенил)-2-аминопропановая кислота 500 А (2.17)
(23)-2-амино-З-(4-(2-амино-6(2,2,2-трифтор-1-(2-фуран-3ил)фенил)этокси)пиримидин-4ил)фенил)пропановая кислота 499 А-
(23)-2-амино-З-ί4-(2-амино-6- (2,2,2-трифтор-1-(4-фуран-2-ил)-3метоксифенил)этокси)пиримидин-4ил)фенил)пропановая кислота 529 А (3.32)
(25)-2-амино-З-(4-(5-(2,2,2трифтор-1-(2-фуран-2- ил)фенил)этокси)пиразин-2- ил)фенил)пропановая кислота 484 Е-
(23)-3-(4-(5-(1-(2-(1Н-Пираэол-1- ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиразин-2-ил)фенил)-2аминопропановая кислота 484 Е-
(23)-2-амино-З-(4-(2-амино-6-(1- (4,5-Диметокси-2-(1Н-пираэол-1ил)фенил)-2,2,2- трифторэтокси)пиримидин-4- ил)фенил)пропановая кислота 559 А (2.86)
- 34 018150
(23)-2-амино-З-(4-(2-амино-6- (2,2,2-трифтор-1-(2-(2-метил-1Нимидазол-1- ил)фенил)этокси)пиримидин-4 - ил)фенил)пропановая кислота 513 А (2.30)
(23)-2-амино-З-(4-(2-амино-6- (2,2,2-трифтор-1-(2-(5метилтиофен-2- ил)фенил)этокси)пиримидин-4 - ил)фенил)пропановая кислота 529 А-
(23)-2-амино-З-(4-(2-амино-6-(1(2-(5-(диметилкарбамоил)фуран-2ил)фенил)-2,2,2- трифторэтокси)пиримидин-4- ил)фенил)пропановая кислота 570 А-
(23}-2-амино-3-(4-(2-амино-(6- (2,2,2-трифтор-1-(4-фтор-2(тиофен-2- ил)фенил)этокси)пиримидин-4- ил)фенил)пропановая кислота 533 А (1.61)
(23)-2-амино-З-(4-(б-(2,2,2трифтор-1-(4-фтор-2-(тиофен-2ил)фенил)этокси)пиримидин-4ил)фенил)пропановая кислота 518 А (1.65)
(25)-2-амино-З-(4™(6-(2,2,2трифтор-1-(4-фтор-2-(тиофен-3- ил)фенил)этокси)пиримидин-4- ил)фенил)пропановая кислота 518 А (3.76)
(23)-2-амино-З-(4-(6-(2,2,2- трифтор-1-(4-фтор-2-(4метилтиофен-2- ил)фенил)этокси)пиримидин-4- ил)фенил)пропановая кислота 532 А (3.88)
(3)-2-амино-З-(4-(2-амино-6((К)- 2,2,2-трифтор-1-(4 —(6-фторпиридин- 3-ил)фенил)этокси)пиримидин-4- ил)фенил)пропановая кислота 528 А (2.96)
- 35 018150
(25)-3-(4-(6-(1-(4-(1Н-имидазол-1- ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)-2аминопиримидин-4-ил)фенил)-2аминопропановая кислота 499 А (2.07)
(25) -2-амино-З- (4 - (6- (2,2,2трифтор-1-(4-(тиофен-2- ил)фенил)этокси)пиримидин-4ил)фенил)пропановая кислота 500 А (3.74)
(3)-2-амино-З-(4-(2-амино-6-((К)- 2,2,2-трифтор-1-(4-(пиримидин-5- ил)фенил)этокси)пиримидин-4- ил)фенил)пропановая кислота 511 А (2.67)
(23)-2-амино-З-(4-(6-(1-(2-(3,5- диметилизоксазол-4-ил)-4фторфенил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4- ил)фенил)пропановая кислота 531 А (1.55)
(5)-2-амино-З-(4-(2-амино-б-((К)- 2,2,2-трифтор-1-(4-(2метилпиридин-4- ил)фенил)этокси)пиримидин-4- ил)фенил)пропановая кислота 524 А (2.28)
(23)-3-(4-(6-(1-(4- (1Н-1,2, 4триазол-1-ил)фенил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)фенил)-2-аминопропановая кислота 485 А (1.24)
(23)-2-амино-З-(4-(2-амино-6(2,2,2-трифтор-1-(4-(пиперидин-1илметил)фенил)этокси)пиримидин-4ил)фенил)пропановая кислота 530 В (3.00)
(23)-2-амино-З-(4-(2-амино-6(2,2,2-трифтор-1-(2-фтор-4-(2метилпиридин-4- ил)фенил)этокси)пиримидин-4- ил)фенил)пропановая кислота 542 А (2.42)
(23)-2-амино-З-(4-(2-амино-б-(1(4-(6-хлорпиридазин-З-ил)фенил)2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4ил)фенил)пропановая кислота 545 А (3.33)
(23)-2-амино-З-(4-(2-амино-б-(1- (4-(4-трет-бутилтиазол-2- ил)фенил)-2,2,2- трифторэтокси)пиримидин-4- ил)фенил)пропановая кислота 572 А (1.82)
(23)-2-амино-З-(4-(2-амино-6- (2,2,2-трифтор-1-(31-метокси-3-(3метил-1Н-пиразол-1-ил)бифенил-4ил)этокси)пиримидин-4 - ил)фенил)пропановая кислота 619 А (3.54)
(23)-2-амино-З-(4-(2-амино-6-(1(5-хлор-2-(3-метил-1Н-пиразол-1ил)фенил)-2,2,2- трифторэ токси)пиримидин-4 - ил)фенил)пропановая кислота 547 А (3.20)
- 36 018150
6.40. Анализы ингибирования ίη νίίτο.
Человеческие ТРН1, ТРН2, тирозингидроксилазу (ТН) и фенилаланингидроксилазу (РН) получали с использованием генов, имеющих следующие номера доступа, соответственно: Х52836, ΑΥ098914, Х05290 и И49897.
Полноразмерную кодирующую последовательность человеческого ТРН1 клонировали в бактериальный вектор экспрессии рЕТ24 (Νοναβοη, МаЕОоп, ^1, И8А). Отдельную колонию клеток ΒΌ21(ΌΕ3), включающую вектор экспрессии, инокулировали в 50 мл Ь-бульонной (ЬВ)-канамициновой среды и выращивали при 37°С в течение ночи при встряхивании. Половину культуры (25 мл) затем переносили в 3 л среды, содержащий 1,5% дрожжевого экстракта, 2% ВасЮ пептона, 0,1 мм триптофана, 0,1 мМ сульфата железа-аммония и 50 мМ фосфатного буфера (рН 7,0) и выращивали до ОИ600=6 при 37°С при дополнении кислородом при 40%, поддержании рН на уровне 7,0 и добавлении глюкозы. Экспрессию ТРН1 индуцировали при помощи 15% Ό-лактозы в течение 10 ч при 25°С. Клетки центрифугировали и промывали один раз забуференным фосфатом солевым раствором (РВ8).
ТРН1 очищали при помощи аффинной хроматографии на основании связывания с птерином. Клеточный осадок после центрифугирования ресуспендировали в буфере для лизиса (100 мл/20 г), содержащим 50 мМ Тп5-С1, рН 7,6, 0,5М №С1, 0,1% Т\уееп-20, 2 мМ ΕΌΤΑ, 5 мМ ΌΤΤ, смесь ингибитора протеазы (Воске Арркеб 8с1епсе, Ιηάίαηαροΐίδ, ΙΝ, И8А) и 1 нМ фенилметансульфонилфторида (РМ8Е), и клетки лизировали с использованием микрофлюидизатора. Лизат центрифугировали и супернатант загружали на 4В колонку с птерин-связанной сефарозой, которую уравновешивали при помощи буфера, содержащего 50 мМ Тп5, рН 8,0, 2М №С1, 0,1% Т\уееп-20, 0,5 мМ ЕИТА и 2 мМ ОТТ. Колонку промывали при помощи 50 мл этого буфера и ТРН1 элюировали с использованием буфера, содержащего 30 мМ №1НСО3, рН 10,5, 0,5М №С1, 0,1% Т\уееп-20, 0,5 мМ ЕОТА, 2 мМ ОТТ и 10% глицерина. Элюированный фермент сразу же нейтрализовали при помощи 200 мМ КН2РО4, рН 7,0, 0,5М №С1, 20 мМ ОТТ, 0,5 мМ ЕОТА и 10% глицерина и хранили при -80°С.
Человеческую триптофангидроксилазу типа II (ТРН2), тирозингидроксилазу (ТН) и фенилаланингидроксилазу (РАН) экспрессировали и очищали, по существу, таким же способом, за исключением того, что к клеткам добавляли тирозин для ТН и фенилаланин для РАН в процессе роста.
Активность ТРН1 и ТРН2 измеряли в реакционной смеси, содержащей 50 мМ 4-морфолинпропансульфоновой кислоты (МОР8), рН 7,0, 60 мкМ триптофана, 100 мМ сульфата аммония, 100 мкМ сульфата железа-аммония, 0,5 мМ трис(2-карбоксиэтил)фосфина (ТСЕР), 0,3 мМ 6-метилтетрагидроптерина, 0,05 мг/мл каталазы и 0,9 мМ ОТТ. Реакции инициировали добавлением ТРН1 до конечной концентрации 7,5 нМ. Начальную скорость реакций определяли, отслеживая изменение флуоресценции при 360 нм (длина волны возбуждения=300 нм). Ингибирование ТРН1 и ТРН2 определяли путем измерения их активностей при разных концентрациях соединения, и активность данного соединения рассчиты вали с использованием следующего уравнения:
ν - Λ +
где ν представляет собой начальную скорость при данной концентрации соединения С, νο представляет собой ν, когда С=0, Ь представляет собой фоновый сигнал, Ό представляет собой угловой коэффициент Хилла, который приблизительно равен 1, и представляет собой концентрацию соединения, которая ингибирует половину максимальной активности фермента.
Активность человеческих ТН и РАН определяли путем измерения количества образованной 3Н2О с использованием Ь-[3,4-3Н]-тирозина и Ь-[4-3Н]-фенилаланина соответственно. Фермент (100 нМ) сначала инкубировали с его субстратом при 0,1 мМ в течение приблизительно 10 мин и добавляли к реакционной смеси, содержащей 50 мМ МОР8, рН 7,2, 100 мМ сульфата аммония, 0,05% Туееп-20, 1,5 мМ ТСЕР, 100 мкМ сульфата железа-аммония, 0,1 мМ тирозина или фенилаланина, 0,2 мМ 6метилтетрагидроптерина, 0,05 мг/мл каталазы и 2 мМ ИТТ.
Реакции осуществляли в течение 10-15 мин и останавливали добавлением 2 М НС1. Смеси затем фильтровали через активированный уголь и радиоактивность в фильтрате определяли при помощи сцинтилляционного счета. Активности соединений в отношении ТН и РАН определяли при помощи этого анализа и рассчитывали таким же образом, как для ТРН1 и ТРН2.
6.41. Клеточные анализы ингибирования.
Два типа клеточных линий использовали для скрининга: КВЬ2Н3 представляет собой клеточную линию мастоцитомы крысы, которая содержит ТРН1 и спонтанно образует 5-гидрокситрипотамин (5НТ); ΒОN представляет собой карциноидную клеточную линию человека, которая содержит ТРН1 и образует 5-гидрокситриптофан (5НТР). Клеточные анализы (СВА) осуществляли в формате 96-луночного планшета. Подвижная фаза, используемая в ВЭЖХ, содержала 97% 100 мМ ацетата натрия, рН 3,5 и 3% ацетонитрила. Использовали колонку \Уа1ег5 С18 (4,6x50 мм) с \Уа1ег5 НРЬС (модель 2795). Многоканальный флюорометр (модель 2475) использовали для отслеживания прохождения потока с установкой на
- 37 018150
280 нм как длины волны возбуждения и 360 нм как длины волны испускания.
ВВЬ СВА: Клетки выращивали в полной среде (содержащей 5% бычьей сыворотки) в течение 3-4 ч, давая клеткам прикрепиться к стенкам планшета (7К клеток/лунка). Соединения затем добавляли в каждую лунку при концентрации в пределах от 0,016 мкМ до 11,36 мкМ. Контроли представляли собой клетки в полной среде без присутствия какого-либо соединения. Клетки собирали после 3 дней инкубации при 37°С. Клетки были >95% конфлюентными без присутствия соединения. Среду удаляли из планшета и клетки лизировали равным объемом 0,1н. №1ОН. Большую порцию клеточного лизата обрабатывали путем смешивания с равным объемом 1М ТСА и затем фильтровали через стекловолокно. Фильтраты загружали в систему обращенно-фазовой ВЭЖХ для анализа 5НТ концентраций. Небольшую порцию клеточного лизата также брали для измерения концентрации белка в клетках, что отражает цитотоксичность соединения при используемых концентрациях. Концентрацию белка измеряли с использованием ВСА способа.
Средний уровень 5НТ в клетках без обработки соединением использовали в качестве максимального значения при определении ИК50 в соответствии с уравнением, представленным выше. Минимальное значение 5НТ либо установлено на 0, либо получено из клеток, которые обрабатывали самой высокой концентрацией соединения, если соединение не было цитотоксическим при этой концентрации.
ВΟN СВА: Клетки выращивали в равном объеме ΌΜΕΜ и Р12К с 5% бычьей сыворотки в течение 3-4 ч (20К клеток/лунка) и соединение добавляли при концентрации в пределах от 0,07 мкМ до 50 мкМ. Клетки инкубировали при 37°С в течение ночи. Пятьдесят мкМ культурального супернатанта затем брали для измерения 5НТР. Супернатант смешивали с равным объемом 1М ТСА, затем фильтровали через стекловолокно. Фильтраты загружали в систему обращенно-фазовой ВЭЖХ для измерения концентраций 5НТ. Жизнеспособность клеток измеряли путем обработки оставшихся клеток при помощи Рготеда Се11Шег-С1о Ьитзиексей Се11 Υίαόιΐιΐν Аккау. Активность соединения затем рассчитывали таким же образом, как в ВВЬ СВА.
6.42. Ιη νΐνο эффекты.
Ιη νΐνο эффекты соединения определяли путем их формулирования с получением растворов, которые затем вводили перорально. В основном, осуществляли пероральное введение 14-недельным самцам мышей С57 а1Ыио раз в день при дозе 5-10 мл/кг в течение четырех последовательных дней. Через 5 ч после введения последней дозы животных быстро умерщвляли. Каждое животное анестезировали с использованием изофлурана, кровь брали, используя метод сердечного зонда, с использованием 1-мл шприцев и 25 5/8 иглы, 250 мкл крови помещали в содержащие ΕΌΤΑ пробирки, которые поддерживали при осторожном вращении. Животных затем подвергали декапитации, извлекали цельный мозг и быстро замораживали, тощую кишку, подвздошную кишку и толстую кишку очищали от жира и их содержимого, быстро замораживали. 5-НТ экстрагировали из крови или тканей и измеряли при помощи высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) с встроенным в линию детектором флуоресценции. Образцы крови брали для анализа. Все исследования животных осуществляли с использованием протоколов, одобренных ТНе 1пкШибопа1 Ап1та1 Саге апб Ике СоттШее.
На фиг. 1 показан дозозависимый эффект соединения по настоящему изобретению на уровни 5-НТ у мышей.
Все публикации (например, патенты и патентные заявки), указанные выше, включены в настоящую заявку посредством ссылки во всей их полноте.

Claims (19)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы I и его фармацевтически приемлемая соль и сольват, где А! представляет собой 5- или 6-членный гетероцикл, необязательно замещенный одним или более С1-6-алкилом, галогеном, оксо, С(О)КА, ОКА, ΝΚ.ΒΚ.,; или 8(О2)ВА, причем С1-6-алкил необязательно замещен одной или более амино, циано, галоген или гидроксигруппой;
    каждый Κι независимо представляет собой галоген, водород, С1-6-алкил, С(О)КА, ОКА, ΝΒΒΚ& 8(О2)Ва, причем С1-6-алкил необязательно замещен одной или более амино, циано, галоген или гидроксигруппой;
    К2 независимо представляет собой водород или ΝΕΈ.·;
    Κ3 представляет собой водород или С1-4-алкил;
    К4 представляет собой водород или С1-4-алкил;
    каждый КА независимо представляет собой водород или С1-6-алкил, необязательно замещенный одной или более амино, циано, галоген или гидроксигруппой;
    - 38 018150 каждый Кв независимо представляет собой водород или СВ6-алкил, необязательно замещенный одной или более амино, циано, галоген или гидроксигруппой;
    каждый КС независимо представляет собой водород или СВ6-алкил, необязательно замещенный одной или более амино, циано, галоген или гидроксигруппой; и т имеет значение 1-4.
  2. 2. Соединение по п.1, которое представлено формулой, выбранной из ср, Ν^Ν
    СРэ Ν^Ν (¾ «2 где каждый К5 независимо представляет собой СВ6-алкил, галоген, С(О)КА, ОКА, ΝΚΒΚα или 8(О2)КА, причем СВ6-алкил необязательно замещен одной или более амино, циано, галоген или гидроксигруппой;
    п имеет значение 1-3;
    КА, Кв и КС определены в п.1.
  3. 3. Соединение по п.2, которое представлено формулой
  4. 4. Соединение по п.1, которое представлено формулой где каждый К5 представляет собой СВ6-алкил, галоген, С(О)КА, ОКА, ΝΚΒΚ^ или 8(О2)КА, причем С1-6-алкил необязательно замещен одной или более амино, циано, галоген или гидроксигруппой;
    р имеет значение 1-4;
    КА, Кв и КС определены в п.1.
  5. 5. Соединение по п.4, которое представлено формулой
  6. 6. Соединение по п.1, которое представлено формулой, выбранной из
    - 39 018150 где каждый К5 независимо представляет собой С1-6-алкил, галоген, С(О)КА, ОКА, ΝΚ.ΒΚ.,; или 8(О2)КА, причем С!-6-алкил необязательно замещен одной или более амино, циано, галоген или гидроксигруппой;
    с.| имеет значение 1-2;
    КА, КВ и Кс определены в п.1.
  7. 7. Соединение по п.6, которое представлено формулой, выбранной из
  8. 8. Соединение по любому из пп.2-8, где К5 представляет собой С1-4-алкил.
  9. 9. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где соединение представляет собой (8)-2-амино-3-(4-{2-амино-6-[2,2,2-трифтор-1-(4-пиридин-4-илфенил)этокси]пиримидин-4-ил}фенил)пропионовую кислоту;
    (8)-2-амино-3-(4-{6-[2,2,2-трифтор-1-(2-пиридин-4-илфенил)этокси]пиримидин-4-ил}фенил)пропионовую кислоту;
    (8)-2-амино-3-(4-{2-амино-6-[2,2,2-трифтор-1-(2-(4-метилтиофен-3-ил)фенил)этокси]пиримидин-4ил}фенил)пропионовую кислоту;
    (8)-2-амино-3-(4-{2-амино-6-[2,2,2-трифтор-1-(2-(5-метилтиофен-3-ил)фенил)этокси]пиримидин-4ил}фенил)пропионовую кислоту;
    (8)-2-амино-3-(4-{2-амино-6-[2,2,2-трифтор-1-(4-фуран-3-илфенил)этокси]пиримидин-4-ил}фенил) пропионовую кислоту;
    (8)-2-амино-3-[4-{2-амино-6-{1-[2-(5-диметиламинометилфуран-2-ил)фенил]-2,2,2-трифторэтокси} пиримидин-4-ил}фенил] пропионовую кислоту;
    (8)-2-амино-3-[4-(2-амино-6-{1-[2-(6-цианопиридин-3 -ил)фенил]-2,2,2-трифторэтокси}пиримидин4-ил)фенил]пропионовую кислоту;
    (8)-2-амино-3-(4-{2-амино-6-[2,2,2-трифтор-1-(2-имидазол-1-илфенил)этокси]пиримидин-4-ил}фенил)пропионовую кислоту;
    (8)-2-амино-3-(4-{6-[2,2,2-трифтор-1-(2-пиразол-1-илфенил)этокси]пиримидин-4-ил}фенил)пропионовую кислоту;
    (8)-2-амино-3-[4-(2-амино-6-{2,2,2-трифтор-1-[2-(3-трифторметилпиразол-1-ил)фенил]этокси}пи
    - 40 018150 римидин-4-ил)фенил]пропионовую кислоту;
    (8)-2-амино-3-[4-(2-амино-6-{1-[2-(3,5-диметилпиразол-1-ил)фенил]-2,2,2-трифторэтокси}пиримидин-4-ил)фенил]пропионовую кислоту;
    (8)-2-амино-3-[4-(2-амино-6-{2,2,2-трифтор-1-[2-(3-фенилпиразол-1-ил)фенил]этокси}пиримидин4-ил)фенил]пропионовую кислоту;
    (8)-2-амино-3-[4-(2-амино-6-{2,2,2-трифтор-1-[5-метокси-2-(4-метилпиразол-1-ил)фенил]этокси} пиримидин-4-ил)фенил]пропионовую кислоту;
    (8)-2-амино-3-[4-(2-амино-6-{(К)-2,2,2-трифтор-1-[2-(3-метилпиразол-1-ил)фенил]этокси}пиримидин-4-ил)фенил]пропионовую кислоту;
    (8)-2-амино-3-[4-(2-амино-6-{1-[4-хлор-2-(3-метилпиразол-1-ил)фенил]-2,2,2-трифторэтокси}пиримидин-4-ил)фенил]пропионовую кислоту;
    этиловый эфир (8)-2-амино-3-[4-(2-амино-6-{(К)-1-[4-хлор-2-(3-метилпиразол-1-ил)фенил]-2,2,2трифторэтокси}пиримидин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты;
    (8)-2-амино-3-(4-(2-амино-6-((К)-1-(4-хлор-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)фенил)пропановую кислоту;
    (8)-2-амино-3-(4-{2-амино-6-[2,2,2-трифтор-1-(2-тиазол-2-илфенил)этокси]пиримидин-4-ил}фенил) пропионовую кислоту;
    (8)-2-амино-3-[4-(2-амино-6-{2,2,2-трифтор-1-[2-(пиридин-3-илокси)фенил]этокси}пиримидин-4ил)фенил]пропионовую кислоту;
    (8)-2-амино-3-[4-(2-амино-6-{2,2,2-трифтор-1-[4-(пиридин-3-илокси)фенил]этокси}пиримидин-4ил)фенил]пропионовую кислоту;
    (8)-2-амино-3-[4-(6-{2,2,2-трифтор-1-[4-(пиридин-3-илокси)фенил]этокси}пиримидин-4-ил)фенил] пропионовую кислоту;
    (8)-2-амино-3-(4-{2-амино-6-[2,2,2-трифтор-1-(4-тиофен-2-илфенил)этокси]пиримидин-4-ил}фенил) пропионовую кислоту;
    (8)-2-амино-3-(4-{6-[2,2,2-трифтор-1-(4-имидазол-1-илфенил)этокси]пиримидин-4-ил}фенил)пропионовую кислоту;
    (8)-2-амино-3-(4-{2-амино-6-[2,2,2-трифтор-1-(4-[1,2,4]триазол-1-илфенил)этокси]пиримидин-4-ил} фенил)пропионовую кислоту;
    (8)-2-амино-3 -(4-{2-амино-6-[2,2,2-трифтор-1-(4-фтор-2-тиофен-3-илфенил)этокси]пиримидин-4ил} фенил)пропионовую кислоту;
    (8)-2-амино-3-[4-(2-амино-6-{2,2,2-трифтор-1-[4-фтор-2-(4-метилтиофен-2-ил)фенил]этокси}пиримидин-4-ил)фенил]пропионовую кислоту;
    (8)-2-амино-3-[4-(2-амино-6-{1-[2-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-фторфенил]-2,2,2-трифторэтокси} пиримидин-4-ил)фенил]пропионовую кислоту;
    (8)-2-амино-3-[4-(2-амино-6-{2,2,2-трифтор-1-[5-фтор-2-(3-метилпиразол-1-ил)фенил]этокси}пиримидин-4-ил)фенил]пропионовую кислоту;
    (8)-2-амино-3-[4-(2-амино-6-{2,2,2-трифтор-1-[5-хлор-2-(3-метилпиразол-1-ил)фенил]этокси}пиримидин-4-ил)фенил]пропионовую кислоту;
    (8)-2-амино-3-[4-(2-амино-6-{2,2,2-трифтор-1-[4-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил]этокси}пиримидин-4-ил)фенил]пропионовую кислоту;
    (8)-2-амино-3-[4-(2-амино-6-{(К)-2,2,2-трифтор-1-[5-фтор-2-(3-метилпиразол-1-ил)фенил]этокси} пиримидин-4-ил)фенил]пропионовую кислоту;
    (8)-2-амино-3-[4-(2-амино-6-{2,2,2-трифтор-1-[4-(6-метоксипиридин-2-ил)фенил]этокси}пиримидин-4-ил)фенил]пропионовую кислоту;
    (8)-2-амино-3-[4-(2-амино-6-{2,2,2-трифтор-1-[2-фтор-4-(5-метоксипиридин-3-ил)фенил]этокси} пиримидин-4-ил)фенил]пропионовую кислоту;
    (8)-2-амино-3-[4-(2-амино-6-{(8)-2,2,2-трифтор-1-[4-(2-фторпиридин-4-ил)фенил]этокси}пиримидин-4-ил)фенил]пропионовую кислоту;
    (8)-2-амино-3-[4-(2-амино-6-{(8)-2,2,2-трифтор-1-[4-(5-метоксипиридин-3-ил)фенил]этокси}пиримидин-4-ил)фенил]пропионовую кислоту;
    (8)-2-амино-3-[4-(2-амино-6-{(8)-2,2,2-трифтор-1-[4-(4-трифторметилпиридин-3-ил)фенил]этокси} пиримидин-4-ил)фенил]пропионовую кислоту;
    (8)-2-амино-3 -(4-{2-амино-6-[(8)-2,2,2-трифтор-1-(4-изоксазол-4-илфенил)этокси]пиримидин-4ил}фенил)пропионовую кислоту;
    (8)-2-амино-3 -(4-{2-амино-6-[2,2,2-трифтор-1-(2-пиримидин-5-илфенил)этокси]пиримидин-4-ил} фенил)пропионовую кислоту;
    (8)-2-амино-3 -(4-{2-амино-6-[2,2,2-трифтор-1-(2-тиофен-3-илфенил)этокси]пиримидин-4-ил}фенил) пропионовую кислоту;
    (8)-2-амино-3-[4-(2-амино-6-{2,2,2-трифтор-1-[2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]этокси}пиримидин-4-ил)фенил]пропионовую кислоту;
    (8)-2-амино-3 -(4-{6-[2,2,2-трифтор-1-(2-фуран-3-илфенил)этокси]пиримидин-4-ил}фенил)пропио
    - 41 018150 новую кислоту; ^)-2-амино-3-(4-{6-[2,2,2-трифтор-1-(2-фуран-2-илфенил)этокси]пиримидин-4-ил}фенил)пропионовую кислоту;
    (2δ)-2-амино-3-(4-(2-амино-6-(2,2,2-трифтор-1-(4-(пиридин-3-ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил) фенил)пропановую кислоту;
    (2δ)-2-амино-3-(4-(2-амино-6-(2,2,2-трифтор-1-(2-(2-метилпиридин-4-ил)фенил)этокси)пиримидин4-ил)фенил)пропановую кислоту;
    (2δ)-2-амино-3-(4-(2-амино-6-(2,2,2-трифтор-1-(2-(4-метилтиофен-3-ил)фенил)этокси)пиримидин-4ил)фенил)пропановую кислоту;
    ^)-3-(4-(6-(1-(2-(1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)-2-аминопиримидин-4-ил)фенил)2-аминопропановую кислоту;
    ^)-2-амино-3-(4-(2-амино-6-(2,2,2-трифтор-1-(4-(фуран-2-ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)фенил)пропановую кислоту;
    (2δ)-2-амино-3-(4-(6-(2,2,2-трифтор-1-(2-(пиридин-3-илокси)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)фенил)пропановую кислоту;
    ^)-3-(4-(6-(1-(2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)-2-аминопиримидин-4-ил)фенил)-2-аминопропановую кислоту;
    ^)-2-амино-3-(4-(2-амино-6-(2,2,2-трифтор-1-(2-(фуран-3-ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)фенил)пропановую кислоту;
    (2δ)-2-амино-3-(4-(2-амино-6-(2,2,2-трифтор-1-(4-(фуран-2-ил)-3-метоксифенил)этокси)пиримидин4-ил)фенил)пропановую кислоту;
    ^)-2-амино-3-(4-(5-(2,2,2-трифтор-1-(2-(фуран-2-ил)фенил)этокси)пиразин-2-ил)фенил)пропановую кислоту;
    ^)-3-(4-(5-(1-(2-(1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиразин-2-ил)фенил)-2-аминопропановую кислоту;
    ^)-2-амино-3-(4-(2-амино-6-(1-(4,5-диметокси-2-(1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси) пиримидин-4-ил)фенил)пропановую кислоту;
    (2δ)-2-амино-3-(4-(2-амино-6-(2,2,2-трифтор-1-(2-(2-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)фенил)пропановую кислоту;
    (2δ)-2-амино-3-(4-(2-амино-6-(2,2,2-трифтор-1-(2-(5-метилтиофен-2-ил)фенил)этокси)пиримидин-4ил)фенил)пропановую кислоту;
    ^)-2-амино-3-(4-(2-амино-6-(1-(2-(5-(диметилкарбамоил)фуран-2-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси) пиримидин-4-ил)фенил)пропановую кислоту;
    ^)-2-амино-3-(4-(2-амино-6-(2,2,2-трифтор-1-(4-фтор-2-(тиофен-2-ил)фенил)этокси)пиримидин-4ил)фенил)пропановую кислоту;
    ^)-2-амино-3-(4-(6-(2,2,2-трифтор-1-(4-фтор-2-(тиофен-2-ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)фенил)пропановую кислоту;
    ^)-2-амино-3-(4-(6-(2,2,2-трифтор-1-(4-фтор-2-(тиофен-3-ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)фенил)пропановую кислоту;
    ^)-2-амино-3-(4-(6-(2,2,2-трифтор-1-(4-фтор-2-(4-метилтиофен-2-ил)фенил)этокси)пиримидин-4ил)фенил)пропановую кислоту;
    ^)-2-амино-3-(4-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4-(6-фторпиридин-3-ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)фенил)пропановую кислоту;
    ^)-3-(4-(6-(1-(4-(1Н-имидазол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)-2-аминопиримидин-4-ил)фенил)2-аминопропановую кислоту;
    ^)-2-амино-3-(4-(6-(2,2,2-трифтор-1-(4-(тиофен-2-ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)фенил)пропановую кислоту;
    ^)-2-амино-3-(4-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4-(пиримидин-5-ил)фенил)этокси)пиримидин-4ил)фенил)пропановую кислоту;
    ^)-2-амино-3-(4-(6-(1-(2-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-фторфенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)фенил)пропановую кислоту;
    ^)-2-амино-3-(4-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4-(2-метилпиридин-4-ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)фенил)пропановую кислоту;
    ^)-3-(4-(6-(1-(4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)фенил)-2аминопропановую кислоту;
    (2δ)-2-амино-3-(4-(2-амино-6-(2,2,2-трифтор-1-(4-(пиперидин-1-илметил)фенил)этокси)пиримидин4-ил)фенил)пропановую кислоту;
    ^)-2-амино-3-(4-(2-амино-6-(2,2,2-трифтор-1-(2-фтор-4-(2-метилпиридин-4-ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)фенил)пропановую кислоту;
    (2δ)-2-амино-3-(4-(2-амино-6-(1-(4-(6-хлорпиридазин-3-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин4-ил)фенил)пропановую кислоту;
    (2δ)-2-амино-3-(4-(2-амино-6-(1-(4-(4-трет-бутилтиазол-2-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пирими
    - 42 018150 дин-4-ил)фенил)пропановую кислоту;
    (28)-2-амино-3-(4-(2-амино-6-(2,2,2-трифтор-1 -(3 '-метокси-3 -(3-метил-1Н-пиразол-1 -ил)бифенил-4ил)этокси)пиримидин-4-ил)фенил)пропановую кислоту или (28)-2-амино-3-(4-(2-амино-6-(1-(5-хлор-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси) пиримидин-4-ил)фенил)пропановую кислоту.
  10. 10. Фармацевтическая композиция в качестве лекарственного средства, включающая соединение по любому из пп.1-9 и фармацевтически приемлемый эксципиент или разбавитель.
  11. 11. Композиция по п.10, применяемая в качестве лекарственного средства для лечения, предотвращения или контроля заболевания или расстройства, опосредованного периферическим серотонином.
  12. 12. Композиция по п.10, применяемая в качестве лекарственного средства для лечения, предотвращения или контроля заболевания или расстройства, выбранного из группы, состоящей из карциноидного кризиса или карциноидного синдрома, желудочно-кишечного заболевания или расстройства, сердечнососудистого или легочного заболевания или расстройства, склеродермии или серотонинового синдрома.
  13. 13. Единичная стандартная лекарственная форма, используемая в качестве лекарственного средства, включающая композицию по п.10.
  14. 14. Единичная стандартная лекарственная форма по п.13, применяемая в качестве лекарственного средства для лечения, предотвращения или контроля заболевания или расстройства, опосредованного периферическим серотонином.
  15. 15. Единичная стандартная лекарственная форма по п.13, применяемая в качестве лекарственного средства для лечения, предотвращения или контроля заболевания или расстройства, выбранного из группы, состоящей из карциноидного кризиса или карциноидного синдрома, желудочно-кишечного заболевания или расстройства, сердечно-сосудистого или легочного заболевания или расстройства, склеродермии или серотонинового синдрома.
  16. 16. Способ ингибирования ТРН1 активности ίη νΐΐΓο, который включает контактирование ТРН1 с соединением по любому из пп.1-9.
  17. 17. Применение соединения по любому из пп.1-9 в качестве лекарственного средства, ингибирующего ТРН1 активность.
  18. 18. Применение соединения по любому из пп.1-9 в качестве лекарственного средства для лечения, предотвращения или контроля заболевания или расстройства, опосредованного периферическим серотонином.
  19. 19. Применение соединения по любому из пп.1-9 в качестве лекарственного средства для лечения, предотвращения или контроля заболевания или расстройства, выбранного из группы, состоящей из карциноидного кризиса или карциноидного синдрома, желудочно-кишечного заболевания или расстройства, сердечно-сосудистого или легочного заболевания или расстройства, склеродермии или серотонинового синдрома.
EA200970575A 2006-12-12 2007-12-11 Соединения на основе 4-фенил-6-(2,2,2-трифтор-1-фенилэтокси)пиримидина и способы их применения EA018150B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US87459606P 2006-12-12 2006-12-12
PCT/US2007/087068 WO2008073933A2 (en) 2006-12-12 2007-12-11 4-phenyl-6-(2,2,2-trifluoro-1-phenylethoxy)pyrimidine-based compounds and methods of their use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200970575A1 EA200970575A1 (ru) 2009-12-30
EA018150B1 true EA018150B1 (ru) 2013-05-30

Family

ID=39432875

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200970575A EA018150B1 (ru) 2006-12-12 2007-12-11 Соединения на основе 4-фенил-6-(2,2,2-трифтор-1-фенилэтокси)пиримидина и способы их применения

Country Status (25)

Country Link
US (4) US7553840B2 (ru)
EP (4) EP3176159B1 (ru)
JP (1) JP5361734B2 (ru)
KR (1) KR101464391B1 (ru)
AR (1) AR064279A1 (ru)
AU (1) AU2007333120B2 (ru)
BR (1) BRPI0720270B8 (ru)
CA (1) CA2672233C (ru)
CO (1) CO6220855A2 (ru)
DK (2) DK3176159T3 (ru)
EA (1) EA018150B1 (ru)
EC (1) ECSP099413A (ru)
ES (3) ES2625083T3 (ru)
HU (3) HUE027896T2 (ru)
IL (2) IL198806A (ru)
MX (1) MX2009006195A (ru)
NL (1) NL300929I2 (ru)
NO (2) NO345062B1 (ru)
NZ (1) NZ577004A (ru)
PL (2) PL3176159T3 (ru)
PT (2) PT2091940E (ru)
TW (1) TWI412365B (ru)
UA (1) UA99270C2 (ru)
WO (1) WO2008073933A2 (ru)
ZA (1) ZA200903367B (ru)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7897763B2 (en) * 2005-12-29 2011-03-01 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of substituted phenylalanines
AU2006337137B2 (en) * 2005-12-29 2012-06-14 Tersera Therapeutics Llc Multicyclic amino acid derivatives and methods of their use
US7855291B2 (en) * 2005-12-29 2010-12-21 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of substituted phenylalanines
UA99270C2 (en) * 2006-12-12 2012-08-10 Лексикон Фармасьютикалз, Инк. 4-phenyl-6-(2,2,2-trifluoro-1-phenylethoxy)pyrimidine-based compounds and methods of their use
CA2691003A1 (en) 2007-06-26 2008-12-31 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating serotonin-mediated diseases and disorders
BRPI0813867A2 (pt) * 2007-06-26 2015-01-06 Lexicon Pharmaceuticals Inc Composições compreendendo inibidores e hidrolase de triptofano.
AU2008275179B2 (en) * 2007-07-11 2013-09-12 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating pulmonary hypertension and related diseases and disorders
WO2009014972A1 (en) * 2007-07-26 2009-01-29 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Methods of affecting gastrointestinal transit and gastric emptying, and compounds useful therein
WO2009029499A1 (en) * 2007-08-24 2009-03-05 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Methods of preparing 4-phenyl-6-(2,2,2-trifluoro-1-phenylethoxy)pyrimidine-based compounds
TWI439457B (zh) * 2007-09-28 2014-06-01 Lexicon Pharmaceuticals Inc （ｓ）－２－胺基－３－（４－（２－胺基－６－（（ｒ）－１－（４－氯－２－（３－甲基－１ｈ－吡唑－１－基）苯基）－２，２，２－三氟乙氧）－嘧啶－４－基）苯基）丙酸乙酯之固體形式與其使用方法
TW200932729A (en) * 2007-10-08 2009-08-01 Lexicon Pharmaceuticals Inc Solid forms of (S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3'-methoxybiphenyl-4-yl)ethoxy)pyrimidin-4-yl)phenyl)propanoic acid and methods of their use
NZ588737A (en) * 2008-03-31 2012-05-25 Univ Columbia Methods of diagnosing, preventing and treating bone mass diseases
JP2012506427A (ja) * 2008-10-24 2012-03-15 レクシコン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 置換フェニルアラニンを調製するプロセス
US8614222B2 (en) 2008-11-13 2013-12-24 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods of preventing and treating low bone mass diseases
WO2010065333A1 (en) * 2008-12-01 2010-06-10 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. 4-phenyl-6-(2,2,2-trifluoro-1-phenylethoxy)pyrimidine-based compounds for the treatment of osteoporosis
WO2011053977A1 (en) 2009-11-02 2011-05-05 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Compounds and methods for inhibiting serotonin synthesis
AU2010315190A1 (en) 2009-11-05 2012-05-10 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Tryptophan hydroxylase inhibitors for the treatment of cancer
CA2780203A1 (en) 2009-11-19 2011-05-26 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of substituted phenylalanines
US20110124667A1 (en) * 2009-11-23 2011-05-26 Philip Manton Brown Methods for the treatment of irritable bowel syndrome
US20120077831A1 (en) * 2009-11-23 2012-03-29 Philip Manton Brown Methods and assays for the treatment of irritable bowel syndrome
AU2011215963A1 (en) * 2010-02-10 2012-08-02 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Tryptophan hydroxylase inhibitors for the treatment of metastatic bone disease
WO2012009372A2 (en) * 2010-07-12 2012-01-19 Colorado State University Research Foundation Triazolium carbene catalysts and processes for asymmetric carbon-carbon bond formation
WO2012058598A1 (en) * 2010-10-29 2012-05-03 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods of preventing and treating hyperlipidemia or atherosclerosis
TW201245183A (en) * 2010-11-05 2012-11-16 Lexicon Pharmaceuticals Inc Solid forms of (S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-((R)-1-(4-chloro-2-(3-methyl-1H-pyrazol-1-yl)phenyl)-2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidin-4-yl)phenyl)propanoic acid
JP2012156602A (ja) * 2011-01-21 2012-08-16 Ricoh Co Ltd 情報処理装置、通信制御方法、及び通信制御システム
KR101682417B1 (ko) * 2011-02-25 2016-12-06 주식회사유한양행 다이아미노피리미딘 유도체 및 그의 제조방법
UA114412C2 (uk) * 2011-10-17 2017-06-12 Лексікон Фармасьютікалз, Інк. Тверда дозована форма гіпурату (s)-2-аміно-3-(4-(2-аміно-6-((r)-1-(4-хлор-2-(3-метил-1h-піразол-1-іл)феніл)-2,2,2-трифторетокси)піримідин-4-іл)феніл)пропаноату
US20130303763A1 (en) 2012-03-30 2013-11-14 Michael D. Gershon Methods and compositions for the treatment of necrotizing enterocolitis
WO2014195847A2 (en) 2013-06-03 2014-12-11 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel use of stable isotope labeled l-tryptophan
UA119247C2 (uk) 2013-09-06 2019-05-27 РОЙВЕНТ САЙЕНСИЗ ҐмбГ Спіроциклічні сполуки як інгібітори триптофангідроксилази
CA2927121A1 (en) 2013-11-19 2015-05-28 Actelion Pharmaceuticals Ltd Tricyclic imidazole compounds as inhibitors of tryptophan hydroxylase
AR098436A1 (es) * 2013-11-19 2016-05-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd Compuestos tricíclicos de piperidina
US9611201B2 (en) 2015-03-05 2017-04-04 Karos Pharmaceuticals, Inc. Processes for preparing (R)-1-(5-chloro-[1,1′-biphenyl]-2-yl)-2,2,2-trifluoroethanol and 1-(5-chloro-[1,1′-biphenyl]-2-yl)-2,2,2-trifluoroethanone
CN107567449A (zh) * 2015-05-04 2018-01-09 埃科特莱茵药品有限公司 三环哌啶化合物
WO2018060949A1 (en) 2016-09-30 2018-04-05 Roivant Sciences Gmbh Tryptophan hydroxylase inhibitors for use in the treatment of liver diseases
UA128288C2 (uk) 2018-03-08 2024-05-29 Інсайт Корпорейшн СПОЛУКИ АМІНОПІРАЗИНДІОЛУ ЯК ІНГІБІТОРИ PI3K-<font face="Symbol">g</font>
US11046658B2 (en) 2018-07-02 2021-06-29 Incyte Corporation Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors
CN109180650A (zh) * 2018-08-28 2019-01-11 湖南华腾制药有限公司 一种氘代色氨酸羟化酶抑制剂的晶型
CN109020958A (zh) * 2018-08-28 2018-12-18 湖南华腾制药有限公司 一种氘代色氨酸羟化酶抑制剂
WO2023192003A1 (en) 2022-04-01 2023-10-05 Tersera Therapeutics Llc Methods of reducing the likelihood of carcinoid heart disease in patients with neuroendocrine tumors

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007089335A2 (en) * 2005-12-29 2007-08-09 Lexicon Pharmaceutical Inc. Multicyclic amino acid derivatives and methods of their use

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5145684A (en) 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
NZ248813A (en) 1992-11-25 1995-06-27 Eastman Kodak Co Polymeric grinding media used in grinding pharmaceutical substances
US5718388A (en) 1994-05-25 1998-02-17 Eastman Kodak Continuous method of grinding pharmaceutical substances
TW384224B (en) 1994-05-25 2000-03-11 Nano Sys Llc Method of preparing submicron particles of a therapeutic or diagnostic agent
US5665331A (en) 1995-01-10 1997-09-09 Nanosystems L.L.C. Co-microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents with crystal growth modifiers
US5662883A (en) 1995-01-10 1997-09-02 Nanosystems L.L.C. Microprecipitation of micro-nanoparticulate pharmaceutical agents
US5534270A (en) 1995-02-09 1996-07-09 Nanosystems Llc Method of preparing stable drug nanoparticles
US5510118A (en) 1995-02-14 1996-04-23 Nanosystems Llc Process for preparing therapeutic compositions containing nanoparticles
US5543133A (en) 1995-02-14 1996-08-06 Nanosystems L.L.C. Process of preparing x-ray contrast compositions containing nanoparticles
US5718919A (en) 1995-02-24 1998-02-17 Nanosystems L.L.C. Nanoparticles containing the R(-)enantiomer of ibuprofen
US5834025A (en) 1995-09-29 1998-11-10 Nanosystems L.L.C. Reduction of intravenously administered nanoparticulate-formulation-induced adverse physiological reactions
US5958957A (en) 1996-04-19 1999-09-28 Novo Nordisk A/S Modulators of molecules with phosphotyrosine recognition units
JP4156807B2 (ja) 1999-06-01 2008-09-24 エラン ファーマ インターナショナル，リミティド 小型ミル及びその方法
AU2001273040A1 (en) 2000-06-27 2002-01-08 Du Pont Pharmaceuticals Company Factor xa inhibitors
DE10112768A1 (de) 2001-03-16 2002-09-19 Merck Patent Gmbh Phenylderivate 3
US6976647B2 (en) 2001-06-05 2005-12-20 Elan Pharma International, Limited System and method for milling materials
AU2002312230A1 (en) 2001-06-05 2002-12-16 Elan Pharma International Limited System and method for milling materials
US7809203B2 (en) * 2001-11-27 2010-10-05 Samsung Electronics Co., Ltd. Apparatus for encoding and decoding key data and key value data of coordinate interpolator and recording medium containing bitstream into which coordinate interpolator is encoded
ATE487470T1 (de) 2002-09-11 2010-11-15 Elan Pharma Int Ltd Gel-stabilisierte wirkstoff-zusammensetzungen in nanoteilchengrösse
US20070105959A1 (en) 2003-03-11 2007-05-10 Shinya Kusuda Cynnamyl alcohol derivative compounds and drugs containing the compounds as active ingredient
US20050187266A1 (en) 2003-04-15 2005-08-25 Pfizer Inc Alpha substituted carboxylic acids
US20050234066A1 (en) 2004-04-15 2005-10-20 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Alpha substituted carboxylic acids
KR20060023529A (ko) 2003-05-14 2006-03-14 토레이파인스 테라퓨틱스, 인코포레이티드 화합물 및 아밀로이드 베타를 변조하는데 있어서 그의 용도
US20050042177A1 (en) 2003-07-23 2005-02-24 Elan Pharma International Ltd. Novel compositions of sildenafil free base
US7377637B2 (en) * 2005-10-11 2008-05-27 Synergeyes, Inc. Hybrid contact lens system and method of fitting
UA99270C2 (en) * 2006-12-12 2012-08-10 Лексикон Фармасьютикалз, Инк. 4-phenyl-6-(2,2,2-trifluoro-1-phenylethoxy)pyrimidine-based compounds and methods of their use
WO2009029499A1 (en) * 2007-08-24 2009-03-05 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Methods of preparing 4-phenyl-6-(2,2,2-trifluoro-1-phenylethoxy)pyrimidine-based compounds
TWI439457B (zh) * 2007-09-28 2014-06-01 Lexicon Pharmaceuticals Inc （ｓ）－２－胺基－３－（４－（２－胺基－６－（（ｒ）－１－（４－氯－２－（３－甲基－１ｈ－吡唑－１－基）苯基）－２，２，２－三氟乙氧）－嘧啶－４－基）苯基）丙酸乙酯之固體形式與其使用方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007089335A2 (en) * 2005-12-29 2007-08-09 Lexicon Pharmaceutical Inc. Multicyclic amino acid derivatives and methods of their use

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MOCKUS SUSAN M. ET AL.: "Advances in the molecular characterization of tryptophan hydroxylase" JOURNAL OF MOLECULAR NEUROSCIENCE, vol. 10, no. 3, June 1998 (1998-06), pages 163-179, XP002492699 ISSN: 0895-8696 the whole document *
STOKES ALAN H. ET AL.: "p-ettynylphenylalanine: A potent inhibitor of tryptophan hydroxylase" JOURNAL OF NEUROCHEMISTRY, vol. 74, no. 5, May 2000 (2000-05), pages 2067-2073, XP002492686 ISSN: 0022-3042 the whole document *

Also Published As

Publication number Publication date
NO20092639L (no) 2009-09-11
CA2672233C (en) 2016-06-21
TWI412365B (zh) 2013-10-21
US7968559B2 (en) 2011-06-28
US8772482B2 (en) 2014-07-08
BRPI0720270A2 (pt) 2014-07-29
DK2091940T3 (en) 2016-02-22
PL2091940T6 (pl) 2018-05-30
PL3176159T3 (pl) 2021-04-19
EP2589600B1 (en) 2017-02-15
US7553840B2 (en) 2009-06-30
US20080153852A1 (en) 2008-06-26
US7709493B2 (en) 2010-05-04
HUE053098T2 (hu) 2021-06-28
AU2007333120B2 (en) 2013-02-07
IL198806A0 (en) 2010-02-17
EP2589600A1 (en) 2013-05-08
NO345062B1 (no) 2020-09-14
EP2091940B3 (en) 2017-12-06
US20100311764A1 (en) 2010-12-09
PT3176159T (pt) 2021-01-25
EA200970575A1 (ru) 2009-12-30
EP3176159A1 (en) 2017-06-07
US20090286817A1 (en) 2009-11-19
WO2008073933A3 (en) 2008-11-06
JP2010512416A (ja) 2010-04-22
HUE027896T2 (en) 2016-11-28
NZ577004A (en) 2011-10-28
CO6220855A2 (es) 2010-11-19
ES2856871T3 (es) 2021-09-28
HUS1800010I1 (hu) 2018-03-28
PL2091940T3 (pl) 2016-06-30
NL300929I2 (nl) 2018-03-20
KR101464391B1 (ko) 2014-11-26
ZA200903367B (en) 2010-08-25
IL198806A (en) 2015-05-31
PT2091940E (pt) 2016-03-09
NO2021010I1 (no) 2021-03-01
AR064279A1 (es) 2009-03-25
BRPI0720270B1 (pt) 2020-05-12
ES2625083T3 (es) 2017-07-18
WO2008073933A2 (en) 2008-06-19
JP5361734B2 (ja) 2013-12-04
CA2672233A1 (en) 2008-06-19
ECSP099413A (es) 2009-07-31
EP2091940B1 (en) 2015-12-09
ES2562775T3 (es) 2016-03-08
MX2009006195A (es) 2009-06-30
DK2091940T6 (en) 2018-03-05
US20120041008A1 (en) 2012-02-16
KR20090087916A (ko) 2009-08-18
DK3176159T3 (da) 2021-01-18
IL235288A (en) 2017-08-31
UA99270C2 (en) 2012-08-10
EP3176159B1 (en) 2020-10-21
ES2562775T7 (es) 2018-04-02
AU2007333120A1 (en) 2008-06-19
EP3808740A1 (en) 2021-04-21
BRPI0720270B8 (pt) 2021-05-25
TW200831102A (en) 2008-08-01
EP2091940A2 (en) 2009-08-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA018150B1 (ru) Соединения на основе 4-фенил-6-(2,2,2-трифтор-1-фенилэтокси)пиримидина и способы их применения
JP5685203B2 (ja) カルシウムチャネル遮断薬またはナトリウムチャネル遮断薬としてのアリール置換カルボキサミド誘導体
RU2680401C2 (ru) Сульфонамиды в качестве модуляторов натриевых каналов
TWI769266B (zh) 作為Nav1.7及Nav1.8阻斷劑之醯胺衍生物
EA019879B1 (ru) Полициклические производные аминокислот, содержащая их фармацевтическая композиция и способ лечения, использующий эти производные
KR102090944B1 (ko) Ttx-s 차단제로서의 피롤로피리디논 유도체
EA021150B1 (ru) Производные имидазолидина в качестве ингибиторов глутаминилциклазы
KR20170094263A (ko) Ｎａｄｐｈ 옥시다제 억제제인 아미도 티아디아졸 유도체
JP2022515630A (ja) Ｎａｖ１．７およびＮａｖ１．８遮断薬としての複素環誘導体
TWI601726B (zh) 吡唑並吡啶衍生物作爲ｔｔｘ－ｓ阻斷劑
EP3676256A1 (en) Novel barbituric acid derivatives, their preparation and use thereof as leukocyte transmigration inhibitors and for treating inflammatory diseases, autoimmune diseases and cancer
JP2012504642A (ja) トリプトファンヒドロキシラーゼ阻害剤、及びこれらの使用方法
TW201920107A (zh) 作為ttx-s阻斷劑之雙芳氧基衍生物
US11932639B2 (en) Fused ring heteroaryl compounds as ALK4/5 inhibitors
CN117881669A (zh) 稠环杂芳基化合物及其用途
RU2575168C2 (ru) Арил-замещенные карбоксамидные производные в качестве блокаторов кальциевых или натриевых каналов

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment