BRPI0720270B1 - Compostos 4-fenil-6-(2,2,2-triflúor-1-fenil etoxi) pirimidina, composição e forma de dosagem sólida - Google Patents

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Jin Haihong
Zhi-Cai Shi
Ashok Tunoori
Ying Wang
Zhang Chengmin
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Lexicon Pharmaceuticals, Inc.
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Abstract

compostos baseados em 4-fenil-6-(2,2,2- triflúor-1-fenil etoxi) pirimidina e processos de usos dos mesmos a presente invenção refere-se a compostos de fórmula i, que são mostrados, assim como composições compreendendo os mesmos e processos de seu uso dos mesmos para tratar, prevenir e/ou gerenciar doenças e distúrbios.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para COMPOSTOS 4-FENIL-6-(2,2,2-TRIFLÚOR-1-FENIL ETOXI) PIRIMIDINA, COMPOSIÇÃO E FORMA DE DOSAGEM SÓLIDA
Este pedido de patente reivindica prioridade para pedido de patente provisório US n° 60/874 596, depositado em 12 de dezembro de 2006, a totalidade do qual é aqui incorporada por referência.
1. Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a compostos baseados em 4fenil-6-(2,2,2-triflúor-1-feniletóxi) pirimidina, composições compreendendo os mesmos, e seu uso no tratamento, prevenção e gerenciamento de doenças e distúrbios.
2. Antecedentes
O neurotransmissor serotonina [5-hidroxitriptamina (5-HT)] está envolvido em múltiplas facetas nervosas centrais de controle de humor e em regulação de sono, ansiedade, alcoolismo, abuso de fármaco, ingestão de alimento, e comportamento sexual. Em tecidos periféricos, serotonina é reportadamente implicada na regulação de firmeza vascular, motilidade de intestino, hemostasia primária, e respostas imunes mediadas por célula. Walther, D. J., et al., Science 299:76(2003).
A enzima triptofano hidroxilase (TPH) catalisa a etapa de limitação de taxa da biossíntese de serotonina. Duas isoformas de TPH foram reportadas: TPH1, que é expressa na periferia, primariamente no trato gastrointestinal (GI); e TPH2, que é expressa nos neurônios serotonérgicos. Id. A isoforma TPH1 é codificada é codificada pelo gene tph1; TPH2 é codificada pelo gene tph2. Id.
Camundongos geneticamente deficientes para o gene tph1 (camundongos nocautes foram reportados. Em um caso, os camundongos reportadamente expressaram quantidades normais de serotonina em regiões do cérebro serotonérgicas clássicas, mas careceram grandemente de serotonina na periferia. Id. Em um outro, os camundongos nocautes exibiram atividade cardíaca anormal que foi atribuída a uma falta de serotonina periférica. Cote, F., et al., PNAS 100(23):13525—13530 (2003).
Petição 870190094893, de 23/09/2019, pág. 7/12
Devido serotonina estar envolvida em muitos processos bioquímicos, fármacos que afetam receptores de serotonina são frequentemente acompanhadas por efeitos adversos. Assim, existe uma necessidade de novas maneiras de tratamento de doenças e distúrbios que são afetados por, 5 mediados por, ou associados com serotonina.
3. Sumário da Invenção
Esta invenção é direcionada, em parte, a compostos de fórmula 1:
Figure BRPI0720270B1_D0001
r2 e um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, onde:
At é heterociclo opcionalmente substituído;
cada Ri é independentemente halogênio, hidrogênio, C(O)Ra, ORa, NRbRc, S(O2)Ra, ou alquila opcionalmente substituída, alquil-arila ou alquila-heterociclo;
R2 é independentemente halogênio,hidrogênio C(O)RA, ORA,
NRbRc, S(O2)Ra, ou alquila opcionalmente substituída, alquil-arila ou alquilaheterociclo;
R3 é hidrogênio C(O)Ra, C(O)ORa, ou alquila opcionalmente substituída, alquil-arila, alquila-heterociclo, arila, ou heterociclo;
R4 é hidrogênio ou alquila opcionalmente substituído, alquil-arila, 20 alquila-heterociclo, arila, ou heterociclo;
cada Ra é independentemente hidrogênio ou alquila opcionalmente substituída, alquil-arila ou alquila-heterociclo;
cada Rb é independentemente hidrogênio ou alquila opcionalmente substituída, alquil-arila ou alquila-heterociclo;
cada Rc é independentemente hidrogênio ou alquila opcionalmente substituído, alquil-arila ou alquila-heterociclo; e m é 1-4.
Compostos particulares inibem atividade de TPH (por exemplo, TPH1).
Esta invenção é também direcionada a composições farmacêuticas e a processos de tratamento, prevenção e gerenciamento de uma variedade de doenças e distúrbios.
4. Breve Descrição da Figura
5. Descrição Detalhada
Esta invenção é baseada, em parte, na verificação de que nocaute de gene tph1 em camundongos reduz significantemente níveis de serotonina de Gl, ainda causando pequeno, se algum, efeito mensurável sobre o sistema nervoso central (CNS).
Esta invenção é também baseada na verificação de compostos que inibem TPH (por exemplo, TPH1). Quando administrados a mamíferos, compostos preferidos da invenção reduzem níveis de serotonina, têm propriedades fármaco - cinéticas e fármaco - dinâmicas que permitem seu uso prático para o tratamento, prevenção e gerenciamento de doenças e distúrbios, e têm uma ampla margem de segurança entre efeito farmacológico e toxidez ou reações colaterais desfavoráveis.
5.1. Definições
A menos que de outro modo indicado, o termo alquenila significa u m hidrocarboneto cíclico e/ou ramificado, de cadeia reta tendo de 2 a 20 (por exemplo, 2 a 10 ou 2 a 6) átomos de carbono, e incluindo pelo menos uma ligação dupla carbono - carbono. Porções alquenila representativas incluem vinila, alila, 1-butenila, 2-butenila, isobutilenila, 1-pentenila, 2pentenila, 3-metil-1-butenila, 2-metil-2-butenila, 2,3-dimetil-2-butenila, 1hexenila, 2-hexenila, 3-hexenila, 1-heptenila, 2-heptenila, 3-heptenila, 1octenila, 2-octenila, 3-octenila, 1-nonenila, 2-nonenila, 3-nonenila, 1decenila, 2-decenila e 3-decenila.
A menos que de outro modo indicado, o termo alquila significa um hidrocarboneto cíclico (cicloalquila) e/ou ramificado, de cadeira reta, tendo de 1 a 20 (por exemplo, 1 a 10 ou 1 a 4) átomos de carbono. Porções alquila tendo de 1 a 4 carbonos são referidas como alquila Inferior. Exem4
I pios de grupos alquila incluem metila, etila, propila, isopropila, n-butila, tc butila, isobutila, pentila, hexila, isohexila, heptila, 4,4-dimetil pentila, octila, 2,2,4-trimetil pentila, nonila, decila, undecila e dodecila. Porções cicloalquila podem ser monocíclicas ou multicíclicas, e exemplos incluem ciclopropila, 5 ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, e adamantila. Adicionais exemplos de porções alquila têm porções lineares, ramificadas e/ou cíclicas (por exemplo, 1 -etil-4-metil ciclo-hexila). O termo alquila inclui hidrocarbonetos saturados assim como porções alquenila e alquinila.
A menos que de outro modo indicado, o termo alcóxi significa um grupo -O-alquila. Exemplos de grupos alcóxi incluem -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -O(CH2)3CH3, -O(CH2)4CH3, e -O-(CH2)5CH3.
A menos que de outro modo indicado, o termo alquilarila ou alquil-arila significa uma porção alquila ligada a uma porção arila.
A menos que de outro modo indicado, o termo alquil-hetero ari15 Ia significa uma porção alquila ligada a uma porção hetero arila.
A menos que de outro modo indicado, o termo alquilaheterociclo significa uma porção alquila ligada a uma porção heterociclo.
A menos que de outro modo indicado, o termo alquinila significa um hidrocarboneto de cadeia reta, ramificada ou cíclica tendo de 2 a 20 20 (por exemplo, 2 a 20, ou 2 a 6) átomos de carbono, e incluindo pelo menos uma ligação tripla carbono - carbono. Porções alquinila representativas incluem acetilenila, propinila, 1-butinila, 2-butinila, 1-pentinila, 2-pentinila, 3metil-1-butinila, 4-pentinila, 1-hexinila, 2-hexinila, 5-hexinila, 1-heptinila, 2heptinila, 6-heptinila, 1-octinila, 2-octinila, 7-octinila, 1-noninila, 2-noninila, 825 noninila, 1-decinila, 2-decinila e 9-decinila.
A menos que de outro modo indicado, o termo arila significa um anel aromático ou um sistema de anel aromático ou parcialmente aromático composto por átomos de carbono e hidrogênio. Uma porção arila pode compreender múltiplos anéis ligados ou fundidos juntos. Exemplos de por30 ções arila incluem antracenila, azulenila, bifenila, fluorenila, indano, indenila, naftila, fenantrenila, fenila, 1,2,3,4-tetra-hidro naftaleno, e tolila.
A menos que de outro modo indicado, o termo aril alquila signi fica uma porção arila ligada a uma porção alquila.
A menos que de outro modo indicado, os termos amida bioidrolisável, éster bioidrolisável, carbamato bioidrolisável, carbonato bioidrolisável, ureído bioidrolisável,e fosfato biohidrolisável significam uma amida, éster, carbamato, carbonato, ureído ou fosfato, respectivamente, de um composto que : 1) não interfere com a atividade biológica do composto mas pode conferir sobre aquele composto vantajosas propriedades in vivo, tal como ingestão, duração de ação, ou início de ação; ou 2) é biologicamente inativo mas é convertido in vivo no composto biologicamente ativo. Exemplos de ésteres bioidrolisáveis incluem alquil ésteres inferiores, alcóxi acilóxi ésteres, alquil acil amino alquil ésteres, e ésteres de colina. Exemplos de amidas bioidrolisáveis incluem alquil amidas inferiores, amidas de alfa amino ácido, alcóxi acil amidas, e alquila mino alquil carbonil amidas. Exemplos de carbamatos bioidrolisáveis incluem alquil aminas inferiores, etileno diaminas substituídas, aminoácidos, hidróxi alquil aminas, aminas heterocíclicas e heteroaromáticas, e poliéter aminas.
A menos que de outro modo indicado, as frases doença ou distúrbio mediado por serotonina periférica e doença e distúrbio mediado por serotonina significam uma doença e/ou distúrbio tendo um ou mais sintomas, a severidade dos quais é afetada por níveis de serotonina periférica.
A menos que de outro modo indicado, os termos halogênio e halo abrangem flúor, cloro, bromo e iodo.
A menos que de outro modo indicado, o termo hetero alquila refere-se a uma porção alquila (por exemplo, linear, ramificada ou cíclica) na qual pelo menos um de seus átomos de carbono foi substituído por um heteroátomo (por exemplo, N, O ou S).
A menos que de outro modo indicado, o termo hetero arila significa uma porção arila onde pelo menos um de seus átomos de carbono foi substituído por um heteroátomo (por exemplo, N, O ou S). Exemplos incluem acridinila, benzimidazolila, benzo furanila, benzo isotiazolila, benzo isoxazolila, benzo quinazolinila, benzo tiazolila, benzo oxazolila, furila, imidazolila, indolila, isotiazolila, isoxazolila, oxadiazolila, oxazolila, ftalazinila, pirazinila, pirazolila, piridazinila, piridila, pirimidinila, pirimidila, pirrolila, quinazolinila, quinolinila, tetrazolila, tiazolila, e triazinila.
A menos que de outro modo indicado, o termo hetero aril alquila significa uma porção hetero arila ligada a uma porção alquila.
A menos que de outro modo indicado, o termo heterociclo refere-se a um anel aromático, parcialmente aromático ou não-aromático monocíclico ou policíclico ou sistema de anéis compreendido por carbono, hidrogênio e pelo menos um heteroátomo (por exemplo, N, O ou S). Um heterociclo pode compreender múltiplos (isto é, dois ou mais) anéis fundidos ou liga10 dos. Heterociclos incluem heteroarilas. Exemplos incluem benzo[1,3] dioxolila, 2,3-diidro benzo[1,4] dioxinila, cinolinila, furanila, hidantoinila, morfolinila, oxetanila, oxiranila, piperazinila, piperidinila, pirrolidinonila, pirrolidinila, tetrahidro furanila, tetra-hidro piranila, tetra-hidro piridinila, tetra-hidro pirimidinila, tetra-hidro tiofenila, tetra-hidro tiopiranila e valero lactamila.
A menos que de outro modo indicado, o termo heterocicloalquila ou heterocicloalquila refere-se a uma porção heterociclo ligada a uma porção alquila.
A menos que de outro modo indicado, o termo heterocicloalquila refere-se a um heterociclo não-aromático.
A menos que de outro modo indicado, o termo heterocicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila refere-se a uma porção heterocicloalquila ligada a uma porção alquila.
A menos que de outro modo indicado, os termos gerenciar, gerenciando e gerenciamento abrangem prevenção de recorrência da 25 especificada doença ou distúrbio, ou de um ou mais de seus sintomas, em um paciente que já sofreu da doença ou distúrbio, e/ou aumento de tempo que um paciente que sofreu da doença ou distúrbio permanece em remissão. Os termos abrangem o limite, desenvolvimento e/ou duração da doença ou distúrbio, ou alteração de maneira na qual um paciente responde à doen30 ça ou distúrbio.
A menos que de outro modo indicado, o termo sais farmaceuticamente aceitáveis refere-se a sais preparados a partir de ácidos ou bases não-tóxicos farmaceuticamente aceitáveis incluindo ácidos e bases inorgânicos e ácidos e bases orgânicos. Sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis incluem sais metálicos obtidos de alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio e zinco ou sais orgânicos obtidos de lisina, Ν,Ν'-dibenzil etileno diamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, meglumina (N-metil glucamina) e procaína. Ácidos não-tóxicos apropriados incluem ácidos inorgânicos e orgânicos como ácido acético, algínico, antranílico, benzeno sulfônico, benzóico, canfor sulfônico, cítrico, etano sulfônico, fórmico, fumárico, furoico, galacturônico, glucônico, glicurônico, glutâmico, glicólico, bromídrico, clorídrico, isetiônico, lático, maléico, málico, mandélico, metano sulfônico, múcico, nítrico, pamóico, pantotênico, fenil acético, fosfórico, propiônico, salicílico, esteárico, succínico, sulfanílico, sulfúrico, tartárico e ptolueno sulfônico. Ácidos não-tóxicos específicos incluem ácidos clorídrico, bromídrico, fosfórico, sulfúrico e metano sulfônico. Exemplos de sais específicos assim incluem sais cloridrato e mesilato. Outros são bem-conhecidos na técnica. Ver, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed. (Mack Publishing, Easton PA: 1990) e Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th ed. (Mack Publishing, Easton PA: 1995).
A menos que de outro modo indicado, o termo potente inibidor de TPH1 é um composto que tem uma IC5o_TPH1 de menos que cerca de 10 μΜ.
A menos que de outro modo indicado, os termos previne, prevenindo e prevenção contemplam uma ação que ocorre antes de um paciente começar a sofrer da especificada doença ou distúrbio, que inibe ou reduz a severidade da doença ou distúrbio, ou de um ou mais de seus sintomas. Os termos abrangem profilaxia.
A menos que de outro modo indicado, o termo pró-fármaco abrange ésteres, carbonatos, tiocarbonatos, derivados de N-acila, derivados de N-aciloxialquila, derivados quaternários de aminas terciárias, bases de NMannich, bases de Schiff, conjugados de aminoácidos, ésteres fosfato, sais de metais e ésteres sulfonato farmaceuticamente aceitáveis de compostos aqui mostrados. Exemplos de pró-fármacos incluem compostos que com8
I preendem uma porção bioidrolisável (por exemplo, uma amida bioidrolisável c carbamato bioidrolisável, carbonato bioidrolisável, éster bioidrolisável, fosfato bioidrolisável, ou análogo ureído bioidrolisável). Pró-fármacos de compostos aqui mostrados são facilmente imaginadas e preparadas por aqueles versa5 dos na técnica. Ver, por exemplo, Design of Prodrugs, Bundgaard, A. Ed., Elseview, 1985; Bundgaard, H., Design and Application of Prodrugs, A Textbook of Drug Design and Development, Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard, Ed., 1991, Chapter 5, p. 113-191; e Bundgaard, H., Advanced Drug Delivery Review, 1992, 8, 1-38.
A menos que de outro modo indicado, uma quantidade profilaticamente eficaz de um composto é uma quantidade suficiente para prevenir uma doença ou condição, ou um ou mais sintomas associados com a doença ou condição, ou prevenir sua recorrência. Uma quantidade profilaticamente eficaz de um composto é uma quantidade de agente terapêutico, sozinho ou em combinação com outros agentes, que provê um benefício profilático na prevenção da doença. O termo quantidade profilaticamente eficaz pode abranger uma quantidade que aperfeiçoa profilaxia total ou aperfeiçoa a eficácia profilática de um outro agente profilático
A menos que de outro modo indicado, o termo grupo de prote20 ção ou grupo protetor, quando usado para referir-se a parte de uma molécula submetida a uma reação química, significa uma porção química que não é reativa sob as condições daquela reação química, e que pode ser removida para prover uma porção que é reativa sob aquelas condições. Grupos de proteção são bem-conhecidos na técnica. Ver, por exemplo, Greene, 25 T.W. and Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis (3rd ed., John Wiley & Sons: 1999); Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations (2nd ed., John Wiley & Sons: 1999). Alguns exemplos incluem benzila, difenil metila, tritila, Cbz, Boc, Fmoc, metoxicarbonila, etoxicarbonila, e ftalimido.
A menos que de outro modo indicado, o termo pseudo halogê- nio refere-se a um ânion poliatômico que parece um íon haleto em sua química ácido - base, substituição e redox, genericamente tem baixa basicida de, e forma urn radical livre sob condições de polimerização de radical de transferência de átomo. Exemplos de pseudo - halogênios incluem ions azida, cianeto, cianato, tiocianato, tiossulfato, sulfonatos, e haletos de sulfonila.
A menos que de outro modo indicado, o termo inibidor de TPH1 seletivo é um composto que tem uma ICso_TPH2 que é pelo menos cerca de 10 vezes maior que sua IC50_TPH1.
A menos que de outro modo indicado, o termo composição estereomericamente enriquecida de um composto refere-se a uma mistura do composto nomeado e seu estereoisômero(s) que contém mais do composto nomeado que seu estereoisômero(s). Por exemplo, uma composição estereoisomericamente enriquecida de (S)-butan-2-ol abrange misturas de (S)butan-2-ol e (R)-butan-2-ol em razões de, por exemplo, cerca de 60/40, 70/30, 80/20, 90/10, 95/5, e 98/2.
A menos que de outro modo indicado, o termo mistura estereoisomérica abrange misturas racêmicas assim como misturas estereomericamente enriquecidas (por exemplo, R/S = 30/70, 35/65, 40/60, 45/55, 55/45, 60/40, 65/35 e 70/30).
A menos que de outro modo indicado, o termo estereomericamente puro significa uma composição que compreende um estereoisômero de um composto e é substancialmente livre de outros estreoisômeros daquele composto. Por exemplo, uma composição estereomericamente pura de um composto tendo um centro estéreo será substancialmente livre do estereoisômero oposto do composto. Uma composição estereomericamente pura de um composto tendo dois centros estéreos será substancialmente livre de outros diastereômeros do composto. Uma composição estereomericamente pura de um composto que tem múltiplos centros estéreos, mas que é desenhada ou nomeada de modo que as estéreo químicas de menos que todos seus centros estéreos sejam definidos, é substancialmente livre dos isômeros do composto que têm diferentes estéreo químicas nos centros estéreos para os quais estéreo química é definida. Por exemplo, ((1R)-1,2dicloropropil)benzeno estereomericamente puro refere-se a ((1R)-1,2dicloropropil)benzeno que é substancialmente livre de ((1S)-1,210 dicloropropil)benzeno.
Um composto estereomericamente puro típico compreende mais que cerca de 80% em peso de um estereoisômero do composto e menos que 20% em peso de outros estereoisômeros do composto, mais que cerca 5 de 90% em peso de um estereoisômero do composto e menos que cerca de 10% em peso dos outros estereoisômeros do composto, mais que cerca de 95% em peso de um estereoisômero do composto e menos que cerca de 5% em peso dos outros estereoisômeros do composto, mais que cerca de 97% em peso de um estereoisômero do composto e menos que cerca de 3% em 10 peso dos outros estereoisômeros do composto, ou mais que cerca de 99% em peso de um estereoisômero do composto e menos que cerca de 1 % em peso dos outros estereoisômeros do composto.
A menos que de outro modo indicado, o termo substituído, quando usado para descrever uma estrutura ou porção química, refere-se a 15 um derivado daquela estrutura ou porção onde um ou mais de seus átomos de hidrogênio são substituídos por um átomo, porção química ou grupo funcional tal como, mas não limitado a, álcool, aldeído, alcóxi, alcanoilóxi, alcóxi carbonila, alquenila, alquila (por exemplo, metila, etila, propila, t-butila), alquinila, alquil carbonilóxi (-OC(O)alquila), amida (-C(O)NH-alquila- ou 20 alquilNHC(O)alquila), amidinil (-C(NH)NH-alquila ou -C(NR)NH2), amina (primária, secundária e terciária tal como alquil amino, aril amino, aril alquila mino), aroila, arila, arilóxi, azo, carbamoila (-NHC(O)O-alquil- ou -OC(O)NHalquila), carbamila (por exemplo, CONH2, assim como CONH-alquila, CONH-arila, e CONH-aril alquila), carbonila, carboxila, ácido carboxilico, anidri25 do de ácido carboxilico, cloreto de ácido carboxilico, ciano, éster, epóxido, éter (por exemplo, metóxi, etóxi), guanidino, halo, halo alquila (por exemplo, -CCI3, -CF3, -C(CF3)3), hetero alquila, hemiacetal, imina (primária e secundária), isocianato, isotiocianato, cetona, nitrila, nitro, oxigênio (isto é, para prover um grupo oxo), fosfo diéster, sulfeto, sulfonamido (por exemplo, 30 SO2NH2), sulfona, sulfonila (incluindo alquilsulfonila, arilsulfonila e arilalquilsulfonila), sulfóxido, tiol (por exemplo, sulfidrila, tioéter) e ureia (-NHCONHalquil-).
A menos que de outro modo indicado, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto é uma quantidade suficiente para prover um benefício terapêutico no tratamento ou gerenciamento de uma doença ou condição, ou para retardar ou minimizar um ou mais sintomas associados com a doença ou condição. Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto é uma quantidade de agente terapêutico, sozinho ou em combinação com outras terapias, que provê um benefício terapêutico no tratamento ou gerenciamento da doença ou condição. O termo quantidade terapeuticamente eficaz pode abranger uma quantidade que aperfeiçoa terapia total, reduz ou evita sintomas ou causas de uma doença ou condição, ou aperfeiçoa a eficácia terapêutica de um outro agente terapêutico.
A menos que de outro modo indicado, o termo IC5o_TPH1 é a IC50 de um composto para TPH1 como determinada usando o ensaio de inibição in vitro descrito nos Exemplos, abaixo.
A menos que de outro modo indicado, o termo IC5o_TPH2 é a IC50 de um composto para TPH2 como determinada usando o ensaio de inibição in vitro descrito nos Exemplos, abaixo.
A menos que de outro modo indicado, os termos tratar, tratando e tratamento contemplam uma ação que ocorre enquanto um paciente está sofrendo da especificada doença ou distúrbio, que reduz a severidade da doença ou distúrbio, ou um ou mais de seus sintomas, ou retarda ou diminui a progressão da doença ou distúrbio.
A menos que de outro modo indicado, o termo inclui tem o mesmo significado como inclui e o termo inclui tem o mesmo significado como inclui, mas não é limitado a. Similarmente, o termo tal como tem o mesmo significado como tal como, mas não limitado a.
A menos que de outro modo indicado, um ou mais adjetivos precedendo imediatamente uma série de substantivos é para ser construído como aplicando a cada um dos substantivos. Por exemplo, a frase alquila, arila, ou heteroarila opcionalmente substituído tem o mesmo significado como alquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, ou hetero arila opcionalmente substituída.
Deve ser notado que uma porção química que forma parte de um composto maior pode ser aqui descrita usando um nome comumente concedido ao mesmo quando ele existe como uma molécula simples ou um nome comumente concedido a seu radical. Por exemplo, os termos piridina e piridila têm o mesmo significado quando usados para descrever uma porção ligada a outras porções químicas. Assim, as duas frases XOH, onde X é piridila e XOH, onde X é piridina têm o mesmo significado, e abrangem os compostos piridin-2-ol, piridin-3-ol e piridin-4-ol.
Também deve ser notado que se a estereoquímica de uma estrutura ou porção não é indicada com, por exemplo, negrito ou linhas tracejadas, a estrutura ou porção da estrutura é para ser interpretada como abrangendo todos os estereoisômeros da mesma. Similarmente, nomes de compostos tendo um ou mais centros quirais que não especificam a estereoquímica daqueles centros abrangem estereoisômeros puros e suas misturas. Além disso, qualquer átomo mostrado em um desenho com valência não-satisfeita é assumido estar ligado a suficientes átomos de hidrogênio para satisfazer as valências. Em adição, ligações químicas mostradas com uma linha sólida paralela a uma linha tracejada abrangem ambas ligações simples e dupla (por exemplo, aromática), se valências permitem.
5.2. Compostos
Esta invenção abrange, inter alia, compostos de fórmula I:
(Rl)m Π
Figure BRPI0720270B1_D0002
CF3 N^>N
R2 ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, onde:
A) é heterociclo opcionalmente substituído;
cada R-ι é independentemente halogênio, hidrogênio, C(O)RA, ORa, NRbRc, S(O2)Ra, ou alquila opcionalmente substituída, alquil-arila ou alquila-heterociclo;
R2 é independentemente halogênio,hidrogênio C(O)Ra, ORa, NRbRc, S(O2)Ra, ou alquila opcionalmente substituído, alquil-arila ou alquilaheterociclo;
R3 é hidrogênio C(O)Ra, C(O)ORa, ou alquila opcionalmente 5 substituído, alquil-arila, alquila-heterociclo, arila, ou heterociclo;
R4 é hidrogênio ou alquila opcionalmente substituído, alquil-arila, alquila-heterociclo, arila, ou heterociclo;
cada Ra é independentemente hidrogênio ou alquila opcionalmente substituído, alquil-arila ou alquila-heterociclo;
cada RB é independentemente hidrogênio ou alquila opcionalmente substituído, alquil-arila ou alquila-heterociclo;
cada Rc é independentemente hidrogênio ou alquila opcionalmente substituído, alquil-arila ou alquila-heterociclo; e m é 1-4.
Em uma modalidade, o composto é da fórmula:
Figure BRPI0720270B1_D0003
r2
Em uma outra, ele é da formula:
Figure BRPI0720270B1_D0004
Figure BRPI0720270B1_D0005
r2
Figure BRPI0720270B1_D0006
ou
Figure BRPI0720270B1_D0007
onde: cada R5 é independentemente halogênio, hidrogênio, C(O)Ra, ORa, NRbRc, S(O2)Ra, ou alquila opcionalmente substituído, alquil-arila ou alquilaheterociclo; e n é 1-3.
Figure BRPI0720270B1_D0008
ou
Figure BRPI0720270B1_D0009
onde: cada R5 é independentemente halogênio, hidrogênio, C(O)RA, ORA, NRbRc, S(O2)Ra, ou alquila opcionalmente substituído, alquil-arila ou alquilaheterociclo; e p é 1-4.
Em uma outra, ele é da fórmula :
Figure BRPI0720270B1_D0010
onde: cada R5 é independentemente halogênio, hidrogênio, C(O)RA, ORa, NRbRc, S(O2)Ra, ou alquila opcionalmente substituído, alquil-arila ou alquilaheterociclo; e q é 1-2.
Em uma outra, ele é da fórmula:
Figure BRPI0720270B1_D0011
Figure BRPI0720270B1_D0012
ou
Figure BRPI0720270B1_D0013
R2 onde: cada R5 é independentemente halogênio, hidrogênio, C(O)RA, ORA, NRbRc> S(O2)Ra, ou alquila opcionalmente substituído, alquil-arila ou alquilaheterociclo; e q é 1-2.
Com relação às várias fórmulas aqui mostradas, em particular compostos da invenção, Ai é aromático. Em outras, Ai não é aromático. Em algumas, Ai está opcionalmente substituído por um ou mais de halogênio ou alquila inferior.
Em algumas, R-j é hidrogênio ou halogênio.
Em algumas, m é 1.
Em algumas, R2 é hidrogênio ou amino.
Em algumas, R3 é hidrogênio ou alquila inferior. Em outras, R3 é C(O)ORA e Ra é alquila.
Em algumas, R4 é hidrogênio ou alquila inferior.
Em algumas R5 é hidrogênio ou alquila inferior (por exemplo, metila).
Em algumas, n é 1.
Em algumas, p é 1.
Em algumas, q é 1.
Esta invenção abrange compostos estereomericamente puros e composições estereomericamente enriquecidas dos mesmos. Estereoisômeros podem ser sintetizados assimetricamente ou resolvidos usando técnicas padrões tais como colunas quirais, agentes de resolução quirais, ou resolução enzimática. Ver, por exemplo, Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw Hill, NY, 1962); e Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions, p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ, of Notre Dame
Press, Notre Dame, IN, 1972).
Particulares compostos da invenção são potentes inibidores de TPH1. Compostos específicos têm uma IC50_TPH1 de menos que cerca de 10, 5, 2,5, 1, 0,75, 0,5, 0,4, 0,3, 0,2, 0,1 ou 0,05 μΜ.
Compostos particulares são inibidores de TPH1 seletivos. Compostos específicos têm uma IC50_TPH1 que é cerca de 10, 25, 50, 100, 250, 500, ou 1000 vezes menos que sua IC50_TPH2.
Compostos particulares não inibem significantemente tirosina hidroxilase (TH) humana. Por exemplo, compostos específicos têm uma IC50 para TH maior que cerca de 100, 250, 500 ou 1000 μΜ.
Compostos particulares não inibem significantemente fenilalanina hidroxilase (PAH) humana. Por exemplo, específicos compostos têm uma IC50 para PAH maior que cerca de 100, 250, 500 ou 1000 pM.
Particulares compostos da invenção não se ligam significantemente (por exemplo, inibem com uma IC50 maior que cerca de 10, 25, 50, 100, 250, 500, 750, ou 1000 pM) a um ou mais do seguinte: enzima de conversão de angiotensina, receptor de eritropoietina (EPO), fator IX, fator XI, integrina (por exemplo, a4), receptor de fibrinogênio isoxazol ou isoxazolina, metaloprotease, endopeptidase neutra (NEP), fosfatase (por exemplo, tirosina fosfatase), fosfodiesterase (por exemplo, PDE-4), polimerase, PPARy, TNF-α, molécula de adesão de célula vascular-1 (VCAM-1), ou o receptor vitronectina. A habilidade de um composto para ligar-se a (por exemplo, inibir) qualquer um destes alvos pode ser facilmente determinada usando processos conhecidos na técnica, como descrito em referências citadas acima. Específicos compostos da invenção não inibem adesão de célula.
Quando administrados a mamíferos (por exemplo, camundongos, ratos, cães, macacos ou seres humanos), certos compostos da invenção não cruzam facilmente a barreira de sangue/cérebro (por exemplo, menos que cerca de 5, 2,5, 2, 1,5, 1, 0,5 ou 0,01) porcento de composto no sangue passa no cérebro). A habilidade ou inabilidade de um composto cruzar a barreira de sangue/cérebro pode ser determinada através de processos conhecidos na técnica. Ver, por exemplo, Riant, P. et al., Journal of Neu18 rochemistry 51:421-425 (1988); Kastin, A.J., Akerstrom, V., J. Pharmacol, Exp. Therapeutics 294:633-636 (2000); W. A. Banks, W.A., etal., J. Pharmacol. Exp. Therapeutics 302:1062-1069 (2002).
5.3. Sínteses de Compostos
Compostos da invenção podem ser preparados através de processos conhecidos na técnica e através de processos aqui descritos.
Por exemplo, compostos de fórmula I podem ser preparados
Figure BRPI0720270B1_D0014
Figure BRPI0720270B1_D0015
onde Pi é Ri ou um grupo protetor; P2 é um grupo de proteção; P3 é OR2 ou um grupo de proteção; Y-ι e Y3 são halogênio (por exemplo, Br, Cl) ou um apropriado pseudo-haleto (por exemplo, triflato); e cada um dos grupos Aj,
Ri, R2, e R3 é como aqui definido em outro local.
Compostos’da invenção também podem ser preparados através da abordagem representada abaixo no Esquema 2:
Figure BRPI0720270B1_D0016
Figure BRPI0720270B1_D0017
Esquema 2
As reações individuais mostradas nos esquemas acima podem ser realizadas usando condições conhecidas na técnica. Por exemplo, catalisadores paládio e condições apropriadas para o acoplamento Suzuki das porções contendo halogênio e boro são bem-conhecidas, e exemplos são providos abaixo. Em adição, tipos e usos apropriados de grupos de proteção 10 são bem-conhecidos, como são processos de sua remoção e substituição com porções tais como, mas não limitadas a, hidrogênio (por exemplo, hidrólise sob condições ácidas ou básicas).
Derivados éster de compostos da invenção podem ser facilmente preparados usando processos como aquele mostrado no Esquema 3:
Figure BRPI0720270B1_D0018
r2
Esquema 3
No Esquema 3, de cima para baixo:
Usando processos conhecidos na técnica, as abordagens sintéticas mostradas acima são facilmente modificadas para obtenção de uma ampla faixa de compostos. Por exemplo, cromatografia quiral e outras técnicas conhecidas podem ser usadas para separação de estereoisômeros do produto final. Ver, por exemplo, Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates 10 and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw Hill, NY, 1962); e Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions, p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ, of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972). Em adição, como mostrado em alguns dos esquemas acima, sínteses podem utilizar materiais de partida quirais para renderem produtos puros ou estereomericamente enriquecidos.
5.4. Processos de Uso
Esta invenção abrange um processo de inibição de TPH, que compreende contato de TPH com um composto da invenção (isto é, um composto aqui mostrado). Em um particular processo, a TPH é TPH1. Em um outro, a TPH é TPH2. Em um processo particular, a inibição é in vitro. Em um outro, a inibição é in vivo.
Uma modalidade abrange um processo de inibição de TPH1 em um mamífero (por exemplo, um ser humano), que compreende administração ao mamífero de um composto da invenção. Em um processo particular, TPH2 não é significantemente inibido. Em um processo, o composto não cruza facilmente a barreira de sangue/cérebro. Em um outro, o composto é um inibidor seletivo de TPH1.
Esta invenção abrange processos de tratamento, prevenção, e gerenciamento de várias doenças e distúrbios mediados por serotonina periférica, que compreende inibição de atividade de TPH1 em um paciente em necessidade de tal tratamento, prevenção ou gerenciamento. Em uma modalidade particular, a inibição é realizada através de administração ao paciente de uma quantidade terapêutica ou profilaticamente eficaz de um potente inibidor de TPH1. Exemplos de potentes inibidores de TPH1 são aqui mostrados.
Doenças e distúrbios particulares incluem síndrome carcinoide e doenças e distúrbios gastrointestinais. Exemplos de específicas doenças e distúrbios incluem dor abdominal ((por exemplo, associada com carcinoma medular da tireóide), ansiedade, síndrome carcinoide, doença celíaca, constipação (por exemplo, constipação tendo uma causa iatrogênica, e constipação idiopática), doença de Crohn, depressão, diabetes, diarréia (por exemplo, ácido de ácido de bile, diarréia secretora induzida por enterotoxina, diarréia tendo uma causa iatrogênica, diarréia idiopática (por exmeplo, diarréia secretora idiopática), e diarréia de viajante), êmese, dor abdominal funcional, distúrbios anoretal funcionais, distensão abdominal funcional, dispepsia funcional, distúrbios de vesícula biliar funcionais, síndrome de intestino irritável (IBS; incluindo IBD-d, IBS-c e IBS-a), intolerância a lactose, MEN tipos I e II, 5 náusea, síndrome de Ogilvie, síndrome de cólera pancreática, insuficiência pancreática, feocromacitoma, escleroderma, distúrbio de somatização, esfíncter de distúrbios de Oddi, colite ulcerativa, e síndrome de ZollingerEllison.
Adicionais doenças e distúrbios incluem doenças e distúrbios 10 cardiovasculares e pulmonares, tais como hipertensão aguda e crônica, doença pulmonar obstrutiva crônica ((COPD), embolismo pulmonar (por exemplo, broncoconstrição e hipertensão pulmonar seguindo embolismo pulmonar), hipertensão pulmonar (por exemplo, hipertensão pulmonar associada com hipertensão portal), e pneumonite de radiação (incluindo aquela dando 15 origem ou contribuindo para hipertensão pulmonar). Outras incluem enxaqueca, síndrome de doença respiratória de adulto (ARDS), crise carcinoide, síndrome CREST (calcinose, fenômenos de Raynaud, disfunção esofageal, esclerodactilia, telangiectasia), síndrome de serotonina, e hemorragia subaracnóide.
Em particulares processos da invenção, o tratamento, gerenciamento e/ou prevenção de uma doença ou distúrbio é obtido enquanto evitando efeitos adversos associados a alteração de níveis de serotonina do sistema nervoso central (CNS). Exemplos de tais efeitos adversos incluem agitação, distúrbios de ansiedade, depressão, e distúrbios de sono (por e25 xemplo, insônia e perturbação de sono). Em particulares processos da invenção, o tratamento, gerenciamento, e/ou prevenção de uma doença ou distúrbio é obtido enquanto evitando efeitos adversos associados com alteração de níveis de serotonina de sistema nervoso central (CNS). Exemplos de tais efeitos adversos incluem agitação, distúrbios de ansiedade, depres30 são, e distúrbios de sono (por exemplo, insônia e perturbação de sono).
5.5. Composições Farmacêuticas
Esta invenção abrange composições farmacêuticas compreen dendo um ou mais compostos da invenção. Certas composições farmacêuticas são formas de dosagem unitária apropriadas para administração oral, mucosal (por exemplo, nasal, sublingual, vaginal, bucal, ou retal), parenteral (por exemplo, subcutânea, intravenosa, injeção de quantidade relativamente grande, intramuscular, ou intra-arterial), ou transdérmica a um paciente. Exemplos de formas de dosagem incluem, mas não são limitados a: comprimidos; comprimidos resistentes a violação, cápsulas, tais como cápsulas de gelatina elásticas macias; cápsulas em forma de selos; pastilhas; losangos; dispersões; supositórios; pomadas; cataplasmas (emulsão mole); pasta; pulverizados; curativos; cremes; emplastros; soluções; placas; aerossóis (por exemplo, espargimentos ou inaladores nasais); géis; formas de dosagem líquida apropriadas para administração oral ou em mucosa para um paciente, incluindo suspensões (por exemplo, suspensões líquidas aquosas ou não-aquosas, emulsões óleo-em-água, ou uma emulsão líquida água-emóleo), soluções, e elixires; formas de dosagem líquida apropriadas para administração parenteral a um paciente; e sólidos estéreis (por exemplo, sólidos amorfos ou cristalinos) que podem ser reconstituídos para provimento de formas de dosagem líquida apropriadas para administração parenteral a um paciente.
A formulação deve adequar-se ao modo de administração. Por exemplo, a administração oral de um composto suscetível a degradação no estômago pode ser obtida usando um revestimento entérico. Similarmente, uma formulação pode conter ingredientes que facilitam liberação do ingrediente(s) ativo para o sítio de ação. Por exemplo, compostos podem ser administrados em formulações de lipossomas de modo a proteger as mesmas de enzimas degradantes, facilitar transporte no sistema circulatório, e efetuar sua liberação através de membranas de células.
Similarmente, compostos pobremente solúveis podem ser incorporados em formas de dosagem líquida (e formas de dosagem apropriadas para reconstituição) com o auxílio de agentes de solubilização, emulsificantes e tensoativos tais como, mas não limitado a, ciclodextrinas (por exemplo, alfa ciclodextrina, beta ciclodextrina, Captisol, e Encapsin (ver, por exemplo,
Davis and Brewster, Nat. Ver. Durg Disc. 3:1023-1034 (2004)), Labrasol, Labrafil, Labrafac, cremator, e solventes não-aquosos, tais como, mas não limitados a, álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzílico, benzoato de benzila, propileno glicol, 1,3-butileno glicol, dimetil formamida, sulfóxido de dimetila (DMSO), óleos biocompatíveis (por exemplo, óleos de semente de algodão, amendoim, milho, germe, oliva, mamona, e sésamo), glicerol, álcool tetra-hidro furfurílico, polietileno glicóis, ésteres de ácido graxo de sorbitano, e suas misturas (por exemplo, DMSO : óleo de milho).
Compostos pobremente solúveis também podem ser incorporados em suspensões usando-se outras técnicas conhecidas. Por exemplo, nanopartículas de um composto podem ser suspensas em um líquido para provimento de uma nano suspensão (ver, por exemplo, Rabinow, Nature Ver. Drug Disc. 3:785-796 (2004)). Formas em nano partículas de compostos aqui descritos podem ser preparadas através dos processos descritos nas publicações de patente U.S. N°s 2004-0164194, 2004-0195413, 20040251332, 2005-0042177 A1, 2005-0031691 A1, and U.S. Patent N^ 5.145.684, 5.510.118, 5.518.187, 5.534.270, 5.543.133, 5.662.883,
5.665.331, 5.718.388, 5.718.919, 5.834.025, 5.862.999, 6.431.478,
6.742.734, 6.745.962, as totalidades de cada uma das quais são aqui incorporadas por referência. Em uma modalidade, a forma em nanopartículas compreende partículas tendo um tamanho médio de partícula de menos que cerca de 2000 nm, menos que cerca de 1000 nm, ou menos que cerca de 500 nm.
A composição, forma e tipo de uma forma de dosagem tipicamente variarão dependendo de uso. Por exemplo, uma forma de dosagem usada no tratamento agudo de uma doença pode conter maiores quantidades de um ou mais dos ingredientes ativos que ela compreende que uma forma de dosagem usada no tratamento crônico da mesma doença. Similarmente, uma forma de dosagem parenteral pode conter menores quantidades de um ou mais dos ingredientes ativos que ela compreende que uma forma de dosagem oral usada para tratar a mesma doença. Como lidar com tais diferenças será visível para aqueles versados na técnica. Ver, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990).
5.5.1. Formas de Dosagem Oral
Composições farmacêuticas da invenção apropriadas para administração oral podem ser apresentadas como formas de dosagem discretas, tais como, mas não limitadas a, comprimidos (por exemplo, comprimidos mastigáveis), comprimidos resistentes a violação, cápsulas, e líquidos (por exemplo, xaropes aromatizados). Tais formas de dosagem contêm quantidades predeterminadas de ingredientes ativos, e podem ser preparadas através de processos de farmácia bem-conhecidos por aqueles versados na técnica. Ver, genericamente, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990).
Formas de dosagem oral típica são preparadas através de combinação de ingrediente(s) ativo em uma mistura íntima com pelo menos um excipiente de acordo com técnicas de composição farmacêutica convencionais. Excipientes podem tomar uma variedade de formas dependendo da forma de preparação desejada para administração.
Devido sua facilidade de administração, comprimidos e cápsulas representam as formas de unidade de dosagem oral mais vantajosas. Se desejado, comprimidos podem ser revestidos através de técnicas aquosas ou não-aquosas padrões. Tais formas de dosagem podem ser preparadas através de processos convencionais de farmácia. Em geral, composições farmacêuticas e formas de dosagem são preparadas através de mistura uniforme e íntima de ingredientes ativos com veículos líquidos, veículos sólidos finamente divididos, ou ambas, e então conformando o produto na desejada apresentação se necessário. Desintegrantes podem ser incorporados em formas de dosagem sólida para facilitar rápida dissolução. Lubrificantes também podem ser incorporados para facilitação de fabricação de formas de dosagem (por exemplo, comprimidos).
5.5.2. Formas de Dosagem Parenteral
Formas de dosagem parenteral também podem ser administra26 das a pacientes através de várias vias incluindo subcutânea, intravenosa (incluindo injeção de quantidade relativamente grande), intramuscular, e intra-arterial. Devido sua administração tipicamente desviar defesas naturais de paciente contra contaminantes, formas de dosagem parenteral são espe5 cificamente estéreis ou capazes de serem esterilizadas antes de administração a um paciente. Exemplos de formas de dosagem parenteral incluem soluções prontas para injeção, produtos secos prontos para serem dissolvidos ou suspensos em um veículo farmaceuticamente aceitável para injeção, suspensões prontas para injeção, e emulsões.
Apropriados veículos que podem ser usados para provimento de formas de dosagem parenteral da invenção são bem-conhecidos por aqueles versados na técnica. Exemplos incluem: água USP para injeção; veículos aquosos como injeção de cloreto de sódio, injeção de Ringer, injeção de dextrose, injeção de cloreto de sódio e dextrose, e injeção de Ringer lactada (lactated); veículos miscíveis em água como álcool etílico, polietileno glicol, e polipropileno glicol; e veículos não-aquosos como óleo de milho, óleo de semente de algodão, óleo de amendoim, óleo de sésamo, oleato de etila, miristato de isopropila, e benzoato de benzila.
6. Exemplos
6.1. Produção de Camundongos Interrompidos Gene tph1
Exon 3 do gene TPH1 murino foi removido através de alvejamento de gene essencialmente como descrito por Wattler et al., Biotechniques 26(6):1150-6 (1999). Os resultantes animais nocautes mostraram atividade TPH normal no cérebro mas expressão de TPH drasticamente reduzi25 da no intestino.
6.2. Efeitos Fisiológicos de Interrupção de Gene tph1
Camundongos homozigotos (-/-) para a interrupção de tph1 foram estudados em conjunção com camundongos heterozigotos (+/-) para a interrupção do gene, junto com companheiros de ninhada (+/+) tipo selva30 gem. Durante esta análise, os camundongos foram submetidos a um trabalho médico usando um conjunto integrado de procedimentos de diagnósticos médicos projetados para avaliação de função dos sistemas de órgãos princi pais em um sujeito mamífero. Através de estudos de camundongos nocautes (-/-) homozigotos nos números descritos e em conjunção com companheiros de ninhada (+/+) tipo selvagem e (+/-) heterozigotos, dados mais confiáveis e reproduzíveis foram obtidos.
Interrupção de gene tph1 afetou primariamente a isoforma de trato Gl de ΤΡΗ (TPH1), e teve pequeno ou nenhum efeito sobre a isoforma de cérebro de ΤΡΗ (TPH2). Interrupção do gene não causou efeitos adversos mensuráveis sobre o sistema nervoso central. Isto foi confirmado por imunoquímica de serotonina, que mostrou que serotonina foi grandemente reduzida ou ausente no estômago, duodeno, jejuno, íleo, ceco, e cólon, enquanto níveis de serotonina foram inalterados em neurônios rafe.
Alguns camundongos homozigotos (-/-) para a interrupção do gene tph1 exibiram uma diminuição em trombose sem um significante aumento em sangramento ou outras indicações adversas.
6.3. Caracterização com HPLC
Em alguns dos seguintes exemplos de síntese, tempos de retenção de cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC) são providos. As várias condições usadas para obter aqueles tempos de retenção são descritas abaixo:
Processo A: YMC-PACK ODS-A 3,0x50 mm; Solvente A = H2O, TFA 0,1%; Solvente B = MeOH, TFA 0,1%; B% de 10 a 90% em 4 minutos; taxa de fluxo = 2 mL/minuto; comprimento de onda de observação = 220 e 2554 nm.
Processo B: YMC-PACK ODS-A 3,0x50mm; Solvente A = 90% água, 10% MeOH com 0,1% TFA; Solvente B = 90% MeOH, 10% água com 0,1% TFA; B% de 0 a 100% em 4 minutos; taxa de fluxo = 2 mL/minuto; comprimento de onda de observação = 220 e 254 nm.
Processo C: ShimPack VP ODS 4,6x50 mm; Solvente A = 90% H2O, 10% MeOH, 1% TFA; Solvente B = 10% H2O, 90% MeOH, 1% TFA; B% de 0 a 100% em 2 minutos; taxa de fluxo = 3,5 mL/minuto; comprimento de onda de observação = 220 e 254 nm.
Processo D: Shim VP ODS 4,6x50 mm; Solvente A = H2O com
0,1% TFA; Solvente Β - MeOH com 0,1% TFA; B% de 0 a 100% em 4 minutos; taxa de fluxo = 3 mL/minuto; comprimento de onda de observação = 254 nm.
Processo E: YMC Pack ODS-A 4,6x33 mm; Solvente A = H2O, 5 0,1% TFA; Solvente B = MeOH com 0,1% TFA; B% de 10 a 90% em 3 minutos; taxa de fluxo 2 mL/minuto; comprimento de onda de observação: 220 e 254 nm.
Processo F: YMC-Pack ODS-A 3,0x50 mm; Solvente A= 90% H2O, 10% MeOH, 1% TFA; Solvente B = 10% H2O, 90% MeOH, 1% TFA;
B% de 10 a 90% em 4 minutos; taxa de fluxo = 2 mL/minuto; comprimento de onda de observação = 220 e 254 nm.
6.4. Síntese de ácido (S)-2-amino-3-(4-{2-amino-6-[2,2,2-triflúor-1-(4-piridin-
Figure BRPI0720270B1_D0019
nh2
Fluoreto de tetrabutilamônio (0,027 mL; solução 1,0 M em tetra, 15 hidrofurano) foi adicionado a uma solução de 4-piridin-4-il-benzaldeido (500 mg, 2,73 mmols) e trifluormetilsilano (TMSCF3) (485 uL, 3,28 mmols) em 5 mL de THF a 0°C. A resultante mistura foi aquecida para temperatura ambiente e agitada em temperatura ambiente por 4 horas. A mistura de reação foi então tratada com 5 mL de HCl 1N e agitada em temperatura ambiente por 20 toda noite. O solvente foi evaporado à seco, 9 mL de solução aquosa de carbonato de sódio 1 M foram adicionados, a fase aquosa foi extraída com clorofórmio (3x10 mL), e as camadas de clorofórmio combinadas foram lavadas com água e secadas sobre sulfato de magnésio. O solvente orgânico foi removido sob vácuo para render 360 mg de 2,2,2-triflúor-1-(4-piridin-4-il25 fenil)-etanol, rendimento: 51%.
A mistura de 2,2,2-triflúor-1-(4-piridin-4-il-fenil)-etanol (100 mg, 0,40 mmol), 2-amino-4,6-dicloro-pirimidina (60 mg, 0,38 mmol), e carbonato de césio (468 mg, 1,44 mmols) foi dissolvida em 2 mL de 1,4-dioxano em urn tubo vedado de 50 mL. A mistura foi aquecida a 110°C por toda noite, então resfriada para temperatura ambiente; 10 mL de acetato de etila foram adicionados e então filtrada através de Celite. O filtrado foi concentrado para render 120 mg de 4-cloro-6-[2,2,2-triflúor-1-(4-piridin-4-il-fenil)-etóxi]pirimidin-2-ilamina, rendimento: 80%.
Em um frasco de micro-ondas, 4-cloro-6-[2,2,2-triflúor-1-(4piridin-4-il-fenil)-etóxi]-pirimidin-2-ilamina (30 mg, 0,080 mmol), 4-borono-Lfenilalanina (21 mg, 0,098 mmol) e 1 mL de acetonitrila, e 0,7 mL de água foram misturados. Então, 0,3 mL de carbonato de sódio aquoso 1N foi adicionado à mistura, seguido por 5 mmols porcento de diclo bis-(trifenilfosfina)paládio (II). O frasco de reação foi vedado e aquecido a 150°C por 5 minutos com radiação de micro-ondas. Após resfriamento, a mistura de reação foi evaporada à secura. O resíduo foi dissolvido em 2,5 mL de metanol, e então foi purificado por Prep-LC para render 6,7 mg de ácido (S)-2-amino-3-(4-{2amino-6-[2,2,2-triflúor-1-(4-pirimidin-4-il-fenil)-etóxi]-pirimidin-4-il}-fenil)propiônico. 1H RMN (400MHz, CD3OD) δ (ppm) 8,82 (s, 2H), 8,26 (s, 2H), 8,02 (d, J=8Hz, 2H), 7,97(d, J=8,4Hz, 2H), 7,86 (d, J=8,4Hz, 2H), 7,45 (d, J=8Hz 2H), 6,89(q, J=6,8Hz, 1H), 6,81 (d, J=2Hz,1H), 4,29(t, J=1,6Hz, 1H), 3,39(m, 1H), 3,19(m, 1H).
6-5. Síntese de ácido (S)-2-amino-3-(4-{6-[2,2,2-triflúor-1-(2-piridin-4-il-fenil)etóxi]-pirímidin-4-il)-fenil)-propiônico
Figure BRPI0720270B1_D0020
Fluoreto de tetrabutilamônio (0,027 mL; solução 1,0 M em tetrahidrofurano) foi adicionado a uma solução de 2-piridin-4-il-benzaldeído (500 mg, 2,73 mmols) e trifluormetiltrimetilsilano (TMSCF3)(485 pL, 3,28 mmols) em 5 mL de THF a 0°C. A mistura formada foi aquecida para temperatura ambiente e agitada em temperatura ambiente por 4 horas. A mistura de reação foi então tratada com 5 mL de HCI 1N e agitada em temperatura ambi30
I t ente por toda noite. O solvente foi evaporado à secura, 9 mL de solução aquosa de carbonato de sódio 1 M foram adicionados, a fase aquosa foi extraída com clorofórmio (3x10 mL), e a camada orgânica combinada foi lavada com água, secada sobre sulfato de magnésio. O solvente orgânico foi evaporado para render 300 mg de 2,2,2-triflúor-1-(2-piridin-4-il-fenil)-etanol, rendimento: 43%.
A mistura de 2,2,2-triflúor-1-(2-piridin-4-il-fenil)-etanol (100 mg, 0,40 mmol), 4,6-dicloro-pirimidina (54 mg, 0,38 mmol), carbonato de césio (468 mg, 1,44 mmols) e 1,4-dioxano (1 mL). A mistura foi aquecida a 110°C 10 por toda noite. A mistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente. 10 mL de acetato de etila foram adicionados, e então a mistura foi filtrada através de Celite. O filtrado foi concentrado para render 110 mg de 4-cloro-6[2,2,2-triflúor-1 -(2-piridin-4-il-fenil)-etóxi]-pirimidina, rendimento: 76%.
Em um frasco de micro-ondas, 4-cloro-6-[2,2,2-triflúor-1-(415 piridin-4-il-fenil)-etóxi]-pirimidina (30 mg, 0,082 mmol), 4-borono-Lfenilalanina (21 mg, 0,098 mmol), 1 mL de acetonitrila e 0,7 mL de água foram misturados. Então, 0,3 mL de carbonato de sódio aquoso foi adicionado à mistura, seguido por 5 mois porcento de diclorobis-(trifenilfosfina) paládio(ll). O frasco de reação foi vedado e aquecido a 150°C por 5 minutos com 20 irradiação de micro-ondas. Após resfriamento, a mistura de reação foi evaporada à secura. O resíduo foi dissolvido em 2,5 mL de metanol, e então foi purificado por Prep-LC para render 19 mg de ácido (S)-2-amino-3-(4-{6[2,2,2-triflúor-1-(2-piridin-4-il-fenil)-etóxi]-pirimidin-4-il}-fenil)-propiônico. 1H RMN (400MHz, CD3OD) δ (ppm) 8,94 (d, J=6Hz, 2H), 8,79(d, J=1,2Hz, 1H), 25 8,15(m, 4H), 7,84(t, J=5,2Hz, 1H), 7,62(m, 3H), 7,46(m, 3H), 6,66(q,
J=6,4Hz, 1H), 4,31(q, J=6Hz, 1H), 3,41(m, 1H), 3,26(m, 1H).
6.6. Síntese de ácido (S)-2-amino-3-(4-{2-amino-6-[2,2,2-triflúor-1-(2-(4metil-tiofen-3-il)-fenil1-etóxi}-pirimidin-4-il)-fenil1-propiônico
Figure BRPI0720270B1_D0021
Em um frasco de micro-ondas, 3-bromo-4-metil-tiofeno (653 mg,
3,69 mmols), ácido 2-formilfenilborônico (500 mg, 3,36 mmols) e 7 mL de acetonitrila foram misturados. 6,7 mL de carbonato de sódio aquoso 1N foram adicionados à solução acima, seguidos por 5 mmols porcento de diclorobis-(trifenilfosfina) paládio(ll). O frasco de reação foi vedado e aquecido a 150°C por 5 minutos com irradiação de micro-ondas. Após resfriamento, 50 mL de acetato de etila foram adicionados, a camada orgânica foi separada, lavada com água, secada com sulfato de sódio. O solvente orgânico foi evaporado para render produto bruto, que foi purificado por couna ISCO CombiFlash para render 530 mg de 2-(4-metil-tiofen-3-il)-benzaldeído, rendimento: 78%.
Fluoreto de tetrabutilamônio (0,013 mL; solução 1,0 M em tetrahidrofurano) foi adicionado a uma solução de 2-(4-metil-tiofen-3-il)benzaldeído (260 mg, 1,29 mmols) e trifluormetiltrimetilsilano (TMSCF3) (228 pL, 1,54 mmols) em 5 mL de THF a 0°C. a mistura formada foi aquecida para temperatura ambiente e agitada em temperatura ambiente por 4 horas. A mistura de reação foi então tratada com 5 mL de HCI 1 N e agitada em temperatura ambiente por toda noite. O produto foi extraído com acetato de etila (3x50 mL). A camada orgânica foi separada e secada sobre sulfato de sódio. O solvente orgânico foi evaporado para render 340 mg de 2,2,2-triflúor-1-[2(4-metil-tiofen-3-il)-fenil]-etanol, rendimento 97%.
Uma mistura de 2,2,2-triflúor-1-[2-(4-metil-tiofen-3-il)-fenil]-etanol (100 mg, 0,37 mmol), 2-amino-4,6-dicloro-pirimidina (54 mg, 0,33 mmol), carbonato de césio (481 mg, 1,48 mmols) e 1,4-dioxano (1 mL) foi aquecida a 110°C por toda noite. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente; 10 mL de acetato de etila foram adicionados. A mistura foi então t, filtrada através de Celite, o filtrado foi concentrado para render 100 mg de 4cloro-6-{2,2,2-triflúor-1-[2-(4-metil-tiofen-3-il)-fenil]-etóxi}-pirimidin-2-ilamina, rendimento: 76%.
Em um frasco de micro-ondas, 4-cloro-6-{2,2,2-triflúor-1-[2-(4metil-tiofen-3-il)-fenil]-etóxi}-pirimidin-2-ilamina (30 mg, 0,075 mmol), 4borono-L-fenilalanina (19 mg, 0,09 mmol), 1 mL de acetonitrila e 0,7 mL de água foram misturados. 0,3 mL de carbonato de sódio aquoso 1 N foi adicionado à mistura, seguido por 5 mmols porcento de diclorobis-(trifenilfosfina) 10 paládio(ll). O frasco de reação foi vedado e aquecido a 150°C por 5 minutos com irradiação de micro-ondas. Após resfriamento, a mistura de reação foi evaporada à secura. O resíduo foi dissolvido em 2,5 mL de metanol, e então foi purificado por HPLC Prep para render 15,1 mg de ácido (S)-2-amino-3-(4{2-amino-6-[2,2,2-triflúor-1-(2-(4-metil-tiofen-3-il)-fenil]-etóxi}-pirimidin-4-il}15 fenil)-propiônico. 1H RMN (400MHz, CD3OD) δ (ppm) 7,94(d, J=8Hz, 2H), 7,80(s, 1H), 7,50(m, 5H), 7,25(m, 2H), 7,03(s, 1H), 6,94(s, 1H), 4,31(t, J=5,6, 1H), 3,48(m, 1H), 3,26(m, 1H), 1,98(s, 3H).
6.7. Síntese de ácido (S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-f2,2,2-triflúor-1-(2-(5-
Figure BRPI0720270B1_D0022
Em um frasco de micro-ondas, 4-bromo-2-metil-tiofeno (653 mg,
3,69 mmols), ácido 2-formilfenilborônico (500 mg, 3,36 mmols) e 7 mL de acetonitrila foram misturados. 6,7 mL de carbonato de sódio aquoso 1N foram adicionados à solução acima, seguidos por 5 mmols porcento de dicloro bis(trifenilfosfina) paládio(ll). O frasco de reação foi vedado e aquecido a 25 150°C por 5 minutos com radiação de micro-ondas. Após resfriamento, 50 mL de acetato de etila foram adicionados, a camada orgânica foi separada, lavada com água, secada com sulfato de sódio, o solvente orgânico foi evaporado e o resíduo foi purificado por ISCO para render 550 mg de 2-(5-metiltiofen-3-il)-benzaldeído, rendimento 81%.
Fluoreto de tetrabutilamônio (0,028 mL; solução 1 M em tetrahidrofurano) foi adicionado a uma solução de 2-(5-metil-tiofen-3-il)benzaldeído (550 mg, 1,29 mmols) e trifluormetiltrimetilsilano (TMSCF3)(483 μί, 3,27 mmols) em 10 mL de THF a 0°C. A mistura formada foi aquecida para temperatura ambiente e agitada em temperatura ambiente por 4 horas. A mistura de reação foi então tratada com 10 mL de HCI 1N e agitada em temperatura ambiente por toda noite. O produto foi extraído com acetato de etila (3x50 mL). A camada orgânica foi separada e secada sobre sulçfato de sódio. O solvente orgânico foi evaporadopara render 650 mg de 2,2,2triflúor-1 -[2-(5-metil-tiofen-3-il)-fenil]-etanol, rendimento: 87%.
Uma mistura de 2,2,2-triflúor-1-[2-(5-metil-tiofen-3-il)-fenil]-etanol (100 mg, 0,37 mmol), 2-amino-4,6-dicloro-pirimidina (54 mg, 0,33 mmol), carbonato de césio (481 mg, 1,48 mmols) e 1,4-dioxano (2 mL) foi aquecida a 110°C por toda noite. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente; 10 mL de acetato de etila foram adicionados. A mistura foi então filtrada através de Celite, o filtrado foi concentrado para render 90 mg de 4cloro-6-{2,2,2-triflúor-1-[2-(5-metil-tiofen-3-il)-fenil]-etóxi}-pirimidin-2-ilamina, rendimento: 68%.
Em um frasco de micro-ondas, 4-cloro-6-{2,2,2-triflúor-1-(2-(5metil-tiofen-3-il)-fenil]-etóxi} primidin-2-ilamina (30 mg, 0,075 mmol), 4borono-L-fenilalanina (19 mg, 0,09 mmol), 1 mL de acetonitrila e 0,7 mL de água são misturados. 0,3 mL de carbonato de sódio aquoso 1N foi adicionado à mistura, seguido por 5 mmols porcento de diclorobis-(trifenilfosfina) paládio(ll). O frasco de reação foi vedado e aquecido a 150°C por 5 minutos com radiação de micro-ondas. Após resfriamento, a mistura de reação foi evaporada à secura. O resíduo foi dissolvido em 2,5 mL de metanol, e então foi purificado por Prep-LC para render 10,1 mg de ácido (S)-2-amino-3-(4-{2amino-6-[2,2,2-triflúor-1-(2-(5-metil-tiofen-3-il)-fenil]-etóxi}-pirimidin-4-il}-fenil)
I propiônico. 1H RMN (400MHz, CD3OD) δ (ppm) 7,83(d, J=8,4Hz, 2H), 7,63(d, J=7,2Hz, 1H), 7,34(m, 4H), 7,26(m, 1H), 7,12(d, J=1,2Hz, 1H), 6,92(q, J=6,8, 1H), 6,82(d, J=1,2Hz, 1H), 6,64(s, 1H), 4,21(t, J=5,6Hz, 1H), 3,29(m, 1H), 3,20(m, 1H), 2,47(s, 3H).
6.8. Síntese de ácido (S)-2-amino-3-(4-{2-amino-6-f2,2,2-triflúor-1-(4-furan-3il-fenil)-etóxi1-pirimidin-4-il}-fenil)-propiõnico
Figure BRPI0720270B1_D0023
nh2
Em um frasco de micro-ondas, 3-bromo-furano (590 mg, 4,02 mmols), ácido 4-formilfenilborônico (600 mg, 4,02 mmols) e 7 mL de acetonitrila foram misturados. 8 mL de carbonato de sódio aquoso 1N foram então 10 adicionados à mistura, seguidos por 5 mmols porcento de diclorobis(trifenilfosfina) paládio(ll). O frasco de reação foi vedado e aquecido a 150°C por 7 minutos com irradiação com micro-ondas. Após resfriamento, 50 mL de acetato de etila foram adicionados, a camada orgânica foi separada, lavada com água, secada sobre sulfato de sódio. O solvente orgânico foi evaporado 15 para render o produto bruto, que foi purificado por ISCO para render 410 mg de 4-furan-3-il-benzaldeído, rendimento: 60%.
Fluoreto de tetrabutilamônio (0,024 mL; solução 1,0 M em tetrahidrofurano) foi adicionado a uma solução de 4-furan-3-il-benzaldeído (410 mg; 2,38 mmols) e trifluormetiltrimetilsilano (TMSCF3) (423 pL, 2,86 mmols) 20 em 5 mL de THF a 0°C. A mistura formada foi aquecida para temperatura ambiente e agitada em temperatura ambiente por 4 horas. A mistura de reação foi então tratada com 5 mL de HCI 1N e agitada em temperatura ambiente por toda noite. O produto foi extraído com acetato de etila (3x50 mL). A camada orgânica foi separada e secada sobre sulfato de sódio. O solvente 25 orgânico foi evaporado para render 480 mg de 2,2,2-triflúor-1-(4-furan-3-ilfenil)-etanol, rendimento: 83%.
A mistura de 2,2,2-triflúor-1-(4-furan-3-il-fenil)-etanol (100 mg, 0,4 mmol), 2-amino-4,6-dicloro-pirimidina (60 mg, 0,36 mmol), carbonato de césio (468 mg, 1,44 mmols) e 1,4-dioxano (1 mL) foi aquecida a 110°C por toda noite. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente; 10 mL de acetato de etila foram adicionados. A mistura foi então filtrada através de Celite, o filtrado foi concentrado para render 110 mg de 4-cloro-6-[2,2,2triflúor-1-(4-furan-3-il-fenil)-etóxi]-pirimidin-2-ilamina, rendimento: 72%.
Em um frasco de micro-ondas, 4-cloro-6-[2,2,2-triflúor-1-(4-furan-
3-il-fenil)-etóxi]-pirimidin-2-ilamina (30 mg, 0,081 mmol), 4-borono-Lfenilalanina (20 mg, 0,098 mmol), 1 mL de acetonitrila e 0,7 mL de água foram misturados. Então, 0,3 mL de carbonato de sódio aquoso foi adicionado à mistura, seguido por 5 mmols porcento de diclorobis-(trifenilfosfina)-paládio (II). O frasco de reação foi vedado e aquecido a 150°C por 5 minutos com irradiação com micro-ondas. Após resfriamento, a mistura de reação foi evaporada à secura. O resíduo foi dissolvido em 2,5 mL de metanol, e então foi purificado por Prep-LC para render 7,2 mg de ácido (S)-2-amino-3-(4-{2amino-6-[2,2,2-triflúor-1-(4-furan-3-il-fenil)-etóxi]-pirimidin-4-il}-fenil)propiônico. 1H RMN (400MHz, CD3OD) δ (ppm) 7,96(m, 3H), 7,61 (m, 5H), 6,81(s,1H), 6,77(d, J=6,8Hz, 1H), 6,74(d, J=4,8Hz, 1H), 4,27(q, J=5,6Hz, 1H), 3,36(m, 1H), 3,21(m, 1H).
6.9. Síntese de ácido (S)-2-amino-344-(2-amino-64142-(5dimetilaminometilfuran-2-il)-fenill-2,2,2-triflúor-etóxi}-pirimidin-4-il)-fenillpropiõnico
Figure BRPI0720270B1_D0024
Triacetoxiboroidreto de sódio (844 mg, 4 mmols) foi adicionado a uma solução de 5-bromo-furan-2-carbaldeído (350 mg, 2 mmols) e dimetil amina (2 mL, solução 2 M em THF) em 10 mL de 1,2-dicloroetano (DCE).
f
0,2 mL de HOAc foi então adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por toda noite, seguido por adição de 15 mL de DCE. A fase orgânica foi lavada com água, secada sobre sulfato de sódio. O solvente foi removido por evaporador rotatório para render 400 mg de (5-bromo-furan-25 ilmetil)-dimetil-amina, rendimento: 97%.
Em um frasco de micro-ondas, (5-bromo-furan-2-ilmetil)-dimetilamina (385 mg, 1,88 mmols), ácido 2-formilfenilborônico (288 mg, 1,93 mmols) e 3,7 mL de acetonitrila foram misturados. Então, 3,7 mL de carbonato de sódio aquoso 1 N foram adicionados à mistura, seguido por 5 mmols 10 porcento de diclorobis-(trifenilfosfina)-paládio (II). O frasco de reação foi vedado e aquecido a 150°C por 5 minutos com irradiação com micro-ondas. Após resfriamento, 20 mL de HCI 1N foram adicionados. A mistura foi extraída com acetato de etila (3x10 mL) e a camada de acetato de etila foi descartada. Solução de NaOH 1 N foi adicionada à fase aquosa para ajustar pH 15 para 10, então extraída com acetato de etila (3x20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e secadas sobre sulfato de sódio. O solvente foi evaporado para render 340 mg de 2-(4-dimetilaminometilciclopenta-1,3-dienil)-benzaldeído, rendimento: 69%.
Fluoreto de tetrabutilamônio (0,013 mL; solução 1,0 M em tetra20 hidrofurano) foi adicionado a uma solução de 2-(4-dimetilaminometilciclopenta-1,3-dienil)-benzaldeído(287 mg, 1,25) e trifluormetiltrimetilsilano (TMSCF3) (222 pL, 1,5 mmols) em 5 mL de THF a 0°C. A mistura formada foi aquecida para temperatura ambiente e agitada em temperatura ambiente por 4 horas. A mistura de reação foi então tratada com 5 mL de HCI 1 N e 25 agitada em temperatura ambiente por toda noite. O produto foi extraído com acetato de etila (3x50 mL). A camada orgânica foi separada e secada sobre sulfato de sódio. O solvente orgânico foi evaporado para render 250 mg de 1-[2-(5-dimetilaminometilfuran-2-il)-fenil]-2,2,2-triflúor-etanol, rendimento: 66%.
A mistura de 1-[2-(5-dimetilaminometilfuran-2-il)-fenil]-2,2,2triflúor-etanol (225 mg, 0,75 mmol), 2-amino-4,6-dicloro-pirimidina (111 mg, 0,67 mmol), carbonato de césio (978 mg, 3,01 mmols) e 1,4-dioxano (3 mL) foi aquecida a 110°C por toda noite. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente; 10 mL de acetato de etila foram adicionados. A mistura foi então filtrada através de Celite, o filtrado foi concentrado para render 110 mg de 4-cloro-6-{1-[2-(5-dimetilaminometilfuran-2-il)-fenil]-2,2,2-triflúoretóxi}-pirimidin-2-ilamina, rendimento: 87%.
Em um frasco de micro-ondas, 4-cloro-6-{1-[2-(5dimetilaminometilfuran-2-il)-fenil]-2,2,2-triflúor-etóxi}-pirimidin-2-ilamina (37 mg, 0,087 mmol), 4-borono-L-fenilalanina (22 mg, 0,10 mmol), 1 mL de acetonitrila e 0,7 mL de água foram misturados. Então, 0,3 mL de carbonato de sódio aquoso 1 N foi adicionado, seguido por 5 porcento em mmol de diclorobis-(trifenilfosfina)-paládio (II). O frasco de reação foi vedado e aquecido a 150°C por 5 minutos com irradiação com micro-ondas. Após resfriamento, a mistura de reação foi evaporada à secura. O resíduo foi dissolvido em 2,5 mL de metanol, e então foi purificado por Prep-LC para render 16 mg de ácido (S)-2-amino-3-[4-{2-amino-6-{1-[2-(5-dimetilaminometilfuran-2-il)-fenil]-
2,2,2-triflúor-etóxi}-pirimidin-4-il)-fenil]-propiônico. 1H RMN (400MHz, CD3OD) δ (ppm) 7,88(d, J=8,4Hz, 2H), 7,71(d, J=7,6Hz, 1H), 7,62(d, J=7,6Hz, 1H), 7,42(m, 2H), 7,40(d, J=1,6Hz,2H), 7,34(d, J=8,4Hz, 1H), 6,89(q, J=3,6Hz,2H), 6,66(s, 1H), 4,54(s, 2H), 4,20(q, J=6Hz, 1H), 3,3(m, 1H), 3,14(m, 1H), 2,84( s, 6H).
6.10. Síntese de ácido (S)-2-amino-3-[4-(2-amino-6-{1-[2-(6-cianopiridin-3-il)-
Figure BRPI0720270B1_D0025
Em um frasco de micro-ondas, 5-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridina-2-carbonitrila (279 mg, 1,51 mmols), 2bromo-benzaldeído (230 mg, 1 mmol) e 2 mL de acetonitrila foram misturados. Então, 2 mL de carbonato de sódio aquoso 1 N foi adicionado seguido
I por 5 mmols porcento de diclorobis-(trifenilfosfina) paládio(ll). O frasco de reação foi vedado e aquecido a 100°C por 10 minutos com irradiação com micro-ondas. Após resfriamento, 50 mL de acetato de etila foram adicionados, a camada orgânica foi separada, lavada com água e secada sobre sul5 fato de sódio. O solvente orgânico foi evaporado para render produto bruto que foi purificado por ISCO para render 150 mg de 5-(2-formil-fenil)-piridina-
2-carbonitrila, rendimento: 72%.
Fluoreto de tetrabutilamônio (5,3 pL, solução 1,0 M em tetrahidrofurano) foi adicionado a uma solução de 5-(2-formil-fenil)-piridina-210 carbonitrila (110 mg, 0,53 mmol) e trifluormetiltrimetilsilano (120 pL, 0,81 mmol) em 5 mL de THF a 0°C. A mistura formada foi aquecida para temperatura ambiente e agitada em temperatura ambiente por 4 horas. A mistura de reação foi então tratada com 5 mL de HCI 1 N e agitada em temperatura ambiente por toda noite. O produto foi extraído com acetato de etila (3x50 15 mL). A camada orgânica foi separada e secada sobre sulfato de sódio. O solvente orgânico foi evaporado para render 140 mg de 5-[2-(2,2,2-triflúor-1 hidróxi-etil)-fenil]-piridina-2-carbonitrila, rendimento: 95%.
Uma mistura de 5-[2-(2,2,2-triflúor-1-hidróxi-etil)-fenil]-piridina-2carbonitrila (46 mg, 0,165 mmol), ácido (S)-3-[4-(2-amino-6-cloro-pirimidin-420 il)-fenil]-2-t-butoxicarbonilamino-propiônico (59 mg, 0,15 mmol), carbonato de césio (195 mg, 0,6 mmol) e 1,4-dioxano (1 mL) foi aquecida a 110°C por toda noite. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente, então foi vertida em 5 mL de água. HCI 1 N foi adicionado para ajustar o pH para
4,5, a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3x10 mL). A camada 25 orgânica combinada foi lavada com salmoura e secada sobre sulfato de sódio. O solvente foi evaporado para render 80 mg de ácido (S)-3-[4-(2-amino-
6-{1-[2-(6-cianopiridin-3-il)-fenil]-2,2,2-triflúor-etóxi}-pirimidin-4-il)-fenil]-2-tbutoxicarbonilamino-propiônico bruto, rendimento: 84%.
mg de ácido (S)-3-[4-(2-amino-6-{1-[2-(6-cianopiridin-3-il)30 fenil]-2,2,2-triflúor-etóxi}-pirimidin-4-il)-fenil]-2-t-butoxicarbonilaminopropiônico foram dissolvidos na solução de ácido triflúor acético 30% em diclorometano (5 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa para render 12,6 mg de ácido (S)-2-amino-3-[4-(2-amino-6-{1-[2-(6cianopiridin-3-il)-fenil]-2,2,2-triflúor-etóxi}-pirimidin-4-il)-fenil]-propiônico. 1H RMN (400MHz, CD3OD) δ (ppm) 8,86(s, 1H), 8,17(d, J=2Hz, 1H), 8,15(d, J=2Hz, 1H), 7,96(m,2H), 7,59(m,1H), 7,36(m, 3H), 6,7(s, 1H), 6,65(d, J=6,8Hz, 1H), 4,25(m, 1H), 3,47(m, 1H), 3,23(m, 1H).
6-11- Síntese de ácido (S)-2-amino-3-(4-{2-amino-6-í2,2,2-triflúor-1-(2imidazol-1-il-fenil)-etóxi1-pirimidin-4-il}-fenil)-propiônico
Figure BRPI0720270B1_D0026
nh2
A 2-imidazol-1-il-benzaldeído (0,344 g, 2 mmols) em THF (8 mL) foi adicionado trifluormetilsilano (0,341 g, 2,4 mmols). A mistura de reação foi resfriada para 0-5°C (banho de água e gelo) e fluoreto de tetra-n-butil amônio (0,035 mL, 0,035 mmol, 1 M em THF) foi adicionado. O banho de gelo foi removido, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 6 horas. HCI 2 N (5 mL) foi adicionado, e a mistura de reação foi ainda agitada por 3 horas em temperatura ambiente. Solvente foi removido sobre o evaporador rotatório sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi dissolvido em DCM (30 mL), lavado com água (20 mL), salmoura (20 mL) e secado com sulfato de sódio. O solvente foi removido para render 2,2,2-triflúor-1-(2-imidazol-1-ilfenil)-etanol bruto (0,45 g, 93%), que foi usado diretamente na etapa seguinte.
2-amino-4,6-dicloro-pirimidina (0,107 g, 0,65 mmol), 2,2,2triflúor-1 -(2-imidazol-1 -il-fenil)-etanol (0,157 g, 0,65 mmol) e NaH (0,3 g, 0,78 mmol) foram adicionados a THF anidro (10 mL) sob nitrogênio. A reação foi agitada a 40-45°C por 6 horas, e foi então resfriada para temperatura ambiente, e rapidamente resfriada com água (0,2 mL). A mistura de reação foi concentrada para render 4-cloro-6-[2,2,2-triflúor-1-(2-imidazol-1-il-fenil)etóxi]-pirimidin-2-ilamina bruta (0,24 g, > 90% pura por LCMS), que foi usada diretamente na etapa seguinte.
O intermediário bruto acima (0,24 g), L-p-borono-fenilalanina (0,140 g, 0,67 mmol), carbonato de sódio (0,14 g, 1,32 mmols) e diclorobis(trifenilfosfina)-paládio (II) (15 mg, 0,021 mmol) foram dissolvidos em uma 5 mistura de MeCN (2,0 mL) e H2O (2,0 mL) em um frasco de micro-ondas. A mistura de reação foi vedada e agitada no reator de micro-ondas a 150°C por 6 minutos. A mistura foi filtrada, e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi dissolvido em MeOH e H2O (1:1), e purificado por HPLC preparativa usando MeOH/H2O/TFA como sistema solvente para render ácido (S)-2-amino-3-(410 [2-amino-6-[2,2,2-triflúor-1 -(2-imidazol-1 -i l-fen il)-etóxi]-pi ri m id in-4-i l]-fen ilpropiônico como um sal TFA. LCMS: M+1 = 499. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): δ (ppm) 3.20-3.41 (m, 2H), 4.30 (t, 1H), 6.61 (m, 1H), 6.88 (s, 1H),
7.48 (d, 2H), 7.69 (d, 1H), 7.72-7.81 (m, 2H), 7.83 (m, 1H), 7.98 (m, 3H), 8.02 (m, 1H), 9.40 (m, 1H).
6.12. Síntese de ácido (S)-2-amino-3-(4~[6-[2,2,2-triflúor-1-(2-pirazol-1-ilfenil)-etóxil-pirimidin-4-il)-fenil)-propiõnico
Figure BRPI0720270B1_D0027
A 2-pirazol-1-il-benzaldeído (0,344 g, 2 mmols) em THF (8 mL) foi adicionado trifluormetiltrimetilsilano (0,341 g, 2,4 mmols). A mistura foi resfriada para 0-5°C (banho de água e gelo) e fluoreto de tetra-n-butil amô20 nio (0,035 mL, 0,035 mmol, 1 M em THF) foi adicionado. O banho de gelo foi removido, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 6 horas. HCI 2 N (5 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi ainda agitada em temperatura ambiente por 3 horas. Solvente foi removido sobre evaporador rotatório sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DCM (30 mL), lavado 25 com água (20 mL), salmoura (20 mL) e secado sobre sulfato de sódio. O solvente foi removido sob vácuo para render 2,2,2-triflúor-1-(2-pirazol-1-ilfenil)-etanol (0,45 g, 93%) que foi usado diretamente no experimento seguinte.
4,6-dicloro-pirimidina (0,082 g, 0,55 mmol), 2,2,2-triflúor-1 -(2pirazol-1-il-fenil)-etanol (0,121 g, 0,50 mmol), NaH (0,03 g, 0,78 mmol) foram adicionados a THF anidro (10 mL) sob atmosfera de nitrogênio. A reação foi agitada a 40-45°C por 6 horas, e foi então resfriada para temperatura ambi5 ente, e rapidamente resfriada com água (0,2 mL). A mistura de reação foi concentrada para render 4-cloro-6-[2,2,2-triflúor-1-(2-pirazol-1-il-fenil)-etóxi]pirimidina (0,20 g, > 90% pura por LCMS), que foi usada diretamente na etapa seguinte.
O intermediário bruto (0,20 g), L-p-borono-fenilalanina (0,105 g,
0,50 mmol), carbonato de sódio (0,105 g, 1 mmol), diclorobis-(trifenilfosfina)paládio (II) (15 mg, 0,021 mmol) foram dissolvidos em uma mistura de MeCN (2,0 mL) e H2O (2,0 mL) em um frasco de micro-ondas. O frasco foi vedado, e a mistura de reação foi aquecida em reator de micro-ondas a 150°C por 6 minutos. A mistura foi filtrada, e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi dis15 solvido em MeOH e H2O (1:1), e então purificado por HPLC preparativa usando MeOH/H2O/TFA como sistema solvente para render ácido (S)-2amino-3-(4-[6-(2,2,2-triflúor-1-(2-pirazol-1-il-fenil)-etóxi]-pirimidin-4-il]-fenilpropiônico como um sal TFA. LCMS: M+1 =484. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): δ (ppm) 3,20-3,40 (m, 2H), 4,30 (t, 1H), 6,63 (s, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,50 (m, 20 3H), 7,60 (m, 3H), 7,84 (m, 2H), 8,16 (m, 3H), 8,68 (s, 1H).
6.13. Síntese de ácido (S)-2-amino-3-[4-(2-amino-6-{2,2,2-triflúor-1-[2-(3trifluormetil-pirazol-1-il)-fenil1-etóxi}-pirimidin-4-il)-fenin-propiõnico
Figure BRPI0720270B1_D0028
nh2
2,2,2-triflúor-1-(2-iodo-fenil)-etanol (0,331 g, 1,1 mmols), 3trifluormetilpirazol (0,136 g, 1,0 mmol), Cul (0,019 g, 0,1 mmol), K2CO3 25 (0,290 g, 2,1 mmols), (1R,2R)-N,N'-dimetil-ciclohexano-1,2-diamina (0,028 g,
0,2 mmol) e tolueno (10 mL) foram combinados em um tubo de pressão de 20 mL. A mistura foi aquecida a 130°C (temperatura de banho de óleo) por 12 horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, e lavada com H2O (2x20 mL), salmoura, e secada com sulfato de sódio. A remoção de sol5 vente rendeu produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna ISCO usando 5-10% acetato de etila em hexano como solvente para render 140 mg de 2,2,2-triflúor-1-[2-(3-trifluormetil-pirazol-1-il)-fenil]-etanol.
2-amino-4,6-dicloro-pirimidina (0,074 g, 0,45 mmol), 2,2,2triflúor-metil-pirazol-1-il)-fenil]-etanol (0,140g, 0,45 mmol) e NaH (0,022 g, 10 0,59 mmol) foram adicionados a THF anidro (10 mL) sob atmosfera de nitrogênio. A reação foi agitada a 40-45°C por 6 h, e então resfriada para temperatura ambiente, e resfriada bruscamente com água (0,2 mL). A mistura de reação foi concentrada para render 4-cloro-6-[2,2,2-triflúor-1-[2-(3trifluormetil-pirazol-1-il)-fenil]-etóxi]-pirimidina-2-ilamina (0,21 g, > 90% pura 15 por LCMS), que foi usada diretamente na etapa seguinte.
Intermediário bruto (0,21 g), L-p-borono-fenilalanina (0,1 g, 0,48 mmol), carbonato de sódio (0,1 g, 0,94 mmol), e diclorobis(trifenilfosfina)paládio (II) (15 mg, 0,021 mmol) foram dissolvidos em uma mistura de MeCN (2,0 mL) e H2O (2,0 mL) em um frasco de micro-ondas. O frasco foi vedado 20 e a mistura de reação foi aquecida no reator de micro-ondas a 150°C por 6 minutos. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado para render produto bruto, que foi dissolvido em MeOH e H2O (1:1) e purificado por HPLC preparativa usando MeOH/H2O/TFA como sistema solvente para render ácido (S)-2-amino-3-[4-(2-amino-6-[2,2,2-triflúor-1 -(2-(3-trifluormetil25 pirazol-1 -il-fenil)-etóxi]-pirimidin-4-il]-fenil-propiônico como um sal TFA.
LCMS: M+1 =567. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): δ (ppm) 3,2 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 4,30 (t, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,85 (m, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,59 (m, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,88 (m, 1H), 7,95 (d, 2H), 8,20 (1H).
6.14. Síntese de ácido (S)-2-amino-344-(2-amino-6-{1-[2-(3,5-dimetil-pirazol30 1-il)-fenill-2,2,2-triflúor-etóxi}-pirimidin-4-il)-fenil1-propiônico
Figure BRPI0720270B1_D0029
2,2,2-triflúor-1-(2-iodo-fenil)-etanol (0,331 g, 1,1 mmols), 3,5dimetil pirazol (0,096 g, 1,0 mmol), Cul (0,019 g, 0,1 mmol), K2CO3 (0,290 g, 2,1 mmols), (1R,2R)-N,N'-dimetil-ciclohexano-1,2-diamina (0,028 g, 0,2 mmol) e tolueno (10 mL) foram combinados em um tubo de pressão de 20 mL e a mistura foi aquecida a 130°C (temperatura de banho de óleo) por 12 horas. A mistura foi diluída com acetato de etila e lavada com H2O (2x20 mL), salmoura, e secada sobre sulfato de sódio. A remoção de solvente rendeu produto bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna ISCO usando 5-10% acetato de etila em hexano como solvente para render 1-[2(3,5-dimetil-pirazol-1-il)-fenil]-2,2,2-triflúor-etanol (120 mg).
2-amino-4,6-dicloro-pirimidina (0,074 g, 0,45 mmol), 1-(2-(3,5dimetil-pirazol-1-il)-fenil]-2,2,2-triflúor-etanol (0,120 g, 0,45 mmol), NaH (0,022 g, 0,59 mmol) foram adicionados a THF anidro (10 mL) sob atmosfera de nitrogênio. A reação foi agitada a 40-45°C por 6 h, e então resfriada para temperatura ambiente, e resfriada bruscamente com água (0,2 ml).A mistura de reação foi concentrada para render 4-cloro-6-{1-(2-(3,5-dimetil-pirazol-1il)-fenil]-2,2,2-triflúor-etóxi]-pirimidin-2-ilamina (0,195 g, >90% pura por LCMS) que foi usada diretamente na etapa seguinte.
O intermediário bruto (0,195 g), L-p-borono-fenilalanina (0,10 g, 0,48 mmol), carbonato de sódio (0,10 g, 0,95 mmol), e diclorobis(trifenilfosfina)-paládio (II) (15 mg, 0,021 mmol) foram dissolvidos em uma mistura de MeCN (2,0 mL) e H2O (2,0 mL) em um frasco de micro-ondas. O frasco foi vedado, e a mistura de reação foi aquecida no reator de microondas a 150°C por 6 minutos. A mistura foi filtrada, e o filtrado foi concentrado para render produto bruto, que foi dissolvido em MeOH e H2O (1:1) e purificado por HPLC preparativa usando MeOH/H2O/TFA como sistema solvente para render ácido (S)-2-amino-3-[4-(2-amino-6-[1 -(2-(3,5-dimetil-pirazol-1 il)-fenil]-2,2,2-triflúor-etóxi}-pirimidin-4-il)-fenil]-propiônico como um sal TFA. LCMS: M+1 =527. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): δ (ppm) 4,32 (t, 1H), 3,39 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 7,92 (m, 3H), 7,68 (m, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,42 (m, 1H), 6,92 (m, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,17 (s, 1H).
6.15. Síntese de ácido (S)-2-amino-3-[4-(2-amino-6-{2,2,2-triflúor-142-(3fenil-pirazol-1-il)-fenill-etóxi}-pirimidin-4-il)-fenin-propiônico
Figure BRPI0720270B1_D0030
nh2
2,2,2-triflúor-1-(2-iodo-fenil)-etanol (0,3331 g, 1,1 mmols), 3-fenil pirazol (0,144 g, 1,0 mmol), Cul (0,019 g, 0,1 mmol), K2CO3 (0,290 g, 2,1 mmols), (1R,2R)-N,N'-dimetil-ciclohexano-1,2-diamina (0,028 g, 0,2 mmol) e 10 tolueno (10 mL) foram tomados em um tubo de pressão de 20 mL e a mistura foi aquecida a 130°C (temperatura de banho de óleo) por 12 horas. A mistura foi diluída com acetato de etila me lavada com H2O (2x20 mL), salmoura, e secada sobre sulfato de sódio. A remoção de solvente rendeu um produto bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna ISCO usando 515 10% acetato de etila em hexano como solvente para render 2,2,2-triflúor-1 - [2-(3-fenil-pirazol-1-il)-fenil]-etanol (75 mg).
2-amino-4,6-dicloro-pirimidina (0,041 g, 0,25 mmol), 2,2,2,triflúor-1-[2-(3-fenil-pirazol-1-il)-fenil]-etanol (0,070 g, 0,22 mmol), e NaH (0,012 g, 0,31 mmol) foram adicionados a THF anidro (7 mL) sob atmosfera 20 de nitrogênio. A reação foi agitada em 40-45°C por 6 h, e então resfriada para temperatura ambiente, e rapidamente resfriada com água (0,04 mL). A mistura de reação foi concentrada para render 4-cloro-6-{2,2,2-triflúor-1-[2(3-fenil-pirazol-1-il)-etóxi]-pirimidin-2-ilamina (0,110 g, >90% pura por LCMS), que foi usada diretamente na etapa seguinte.
O intermediário bruto (0,110 g), L-p-borono-fenilalanina (0,050 g,
0,24 mmols), carbonato de sódio (0,050 g, 0,48 mmols) e dicloro bis(trifenilfosfina)-paládio (II) (8 mg, 0,010 mmols) foram dissolvidos em uma mistura de MeCN (2,0 mL) e H2O (2,0 mL) em um frasco de micro-ondas. O frasco foi vedado, e a mistura de reação foi aquecida no reator de microondas a 150°C por 6 minutos. A mistura foi filtrada, e o filtrado foi concentrado para render um produto bruto, que foi dissolvido em MeOH e H2O (1:1) e purificado por HPLC preparativa usando MeOH/H2O/TFA como sistema solvente para render ácido (S)-2-amino-3-[4-(2-amino-6-{2,2,2-triflúor-1-(2-(3fenil-pirazol-1 -il)-fenil]-etóxi}-pirimidin-4-il)-fenil}-propiônico como um sal TFA. LCMS: M+1 =575. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): δ (ppm) 3,20 (m, 1H), 3,38 (m, 1H), 4,30 (t, 1H), 6,80 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,30-7,48 (m, 7H), 7,62 (m, 3H), 7,90 (m, 4H), 8,10 (s, 1H).
6.16. Síntese de ácido (S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-{2,2,2-triflúor-1-(5metóxí-2-(4-metíl-pirazol-1-il)-fenill-etóxi}-pirímidin-4-il)-fenill-propiônico
Figure BRPI0720270B1_D0031
1-(2-bromo-5-metóxi-fenil)-2,2,2-triflúor-etanol (0,570 g, 2,0 mmols), 4-metilpirazol (0,164 g, 2,0 mmols), Cul (0,057 g, 0,3 mmol), K2CO3 (0,580 g, 4,2 mmols), (1R,2R)-N,N'-dimetil-ciclohexano-1,2-diamina (0,071 g, 0,5 mmol), e tolueno (10 mL) foram combinados em tubo de pressão de 20 mL, e a mistura foi aquecida a 130°C (temperatura de banho de óleo) por 12 horas. A mistura foi diluída com acetato de etila e lavada com H2O (2x20 mL), salmoura, e secada sobre sulfato de sódio. A remoção do solvente rendeu um produto bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna ISCO usando 5-10% acetato de etila em hexano como solvente para render 2,2,2triflúor-1 -[5-metóxi-2-(4-metil-pirazol-1 -il)-fenil]-etanol (90 mg).
2,2,2-triflúor-1-[5-metóxi-2-(4-metil-pirazol-1-il)-fenil]-etanol (0,090 g, 0,31 mmol), ácido (S)-3-[4-(2-amino-6-cloro-pirimidina-4-il)-fenil]-2t-butoxicarbonilamino-propiônico (0,122 g, 0,31 mmol), 1,4-dioxano (2 mL),
CS2CO3 (0,503 g, 1,55 mmol) foram combinados em um frasco de microti ondas e aquecidos a 180°C por 45 minutos. A mistura foi filtrada e concentrada. Ao resíduo, 5% metanol em DCM (50 mL) foi adicionado. A mistura foi filtrada. O filtrado foi concentrado para render produto bruto que foi tomado 5 em TFA 20% em DCM (30 mL) e agitado por 30 minutos em temperatura ambiente. LCMS indicou 0 término da reação com desejado produto. A mistura de reação foi concentrada para render produto bruto, que foi dissolvido em MeOH e H2O (1:1), e purificado por HPLC preparativa usando MeOH/H2O/TFA como sistema solvente para render ácido (S)-2-amino-3-[4-(210 amino-6-{2,2,2-triflúor-1 -[5-metóxi-2-(4-metil-pirazol-1 -il )-fen i l]-etóxi]pirimidin-4-il)-fenil]-propiônico.
LCMS: M+1 =543. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): δ (ppm) 2,20 (s, 3H), 3,22 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 4,35 (t, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,98 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,66 (d, 2H), 15 7,96 (d, 2H).
6.17. Síntese de ácido (S)-2-amino-3-[4-(2-amino-6-{(R)-2,2,2-triflúor-1-í2-(3metil-pirazol-1-il)-fenill-etóxi)-pirimidin-4-il)-fenil]-propiônico
Figure BRPI0720270B1_D0032
nh2
R-1-(2-bromo-fenil)-2,2,2-triflúor-etanol (1,53 g, 6 mmols), 3metilpirazol (0,492 g, 6 mmols), Cul (0,456 g, 2,4 mmols), K2CO3 (2,07 g, 15 20 mmols), (1R,2R)-N,N'-dimetil-ciclohexano-1,2-diamina (0,170 g, 1,2 mmol) e tolueno (10 mL) foram combinados em um tubo de pressão de 20 mL, e a mistura foi aquecida a 130°C (temperatura de banho de óleo) por 12 horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com H2O (2x20 mL), salmoura, e secada sobre sulfato de sódio. A remoção de solvente ren25 deu um produto bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna ISCO usando 5-10% acetato de etila em hexano como solvente para render R47
2,2,2-triflúor-1-[2-(3-metil-pirazol-1-il)-fenil]-etanol (1,8 g).
2-amino-4,6-dicloro-pirimidina (1,2 g, 7,4 mmols), R-2,2,2-triflúor1-[2-(3-metil-pirazol-1-il)-fenil]-etanol (1,8 g, 7,03 mmols), e NaH (0,380 g, 10 mmols) foram adicionados a THF anidro (40 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio. A reação foi agitada a 40-45°C por 6 horas, e então resfriada para temperatura ambiente, e rapidamente resfriada com água (0,1 mL). A mistura de reação foi concentrada para render 4-cloro-6-{R-2,2,2-triflúor-1-[2-(3metil-pirazol-1-il)-fenil]-etóxi]-pirimidin-2-ilamina (3,0 g, > 90% oura por LCMS), que foi usada diretamente na etapa seguinte.
O intermediário bruto (0,750 g), L-p-borono fenilalanina (0,420 g, 2,0 mmols), carbonato de sódio (0,430 g, 4,0 mmols), e diclorobis(trifenilfosfina)-paládio (II) (30 mg, 0,043 mmol) foram dissolvidos em uma mistura de MeCN (7,0 mL) e Η3Ο (7,0 mL) em um frasco de micro-ondas. O frasco foi vedado, e a mistura de reação foi aquecida no reator de microondas a 150°C por 7 minutos. A mistura foi filtrada, e o filtrado foi concentrado para render um produto bruto, que foi dissolvido em MeOH e H2O (1:1) e purificado por HPLC preparativa usando MeOH/H2O/TFA como sistema solvente para render ácido (S)-2-amino-3-[4-(2-amino-6-{R-2,2,2-triflúor-1-[2-(3metil-pirazol-1 -il)-fenil]-etóxi}-pirimidin-4-il)-fenil]-propiônico como um sal TFA. LCMS: M+1 =514. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): δ (ppm) 2,40 (s, 3H),
3,30 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 4,38 (t, 1H), 6,21 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,61 (m, 4H), 7,82 (m, 2H), 7,97 (d, 2H).
6.18. Síntese de ácido (S)-2-amino-3-[4-(2-amino-6-{1-[4-cloro-2-(3-metil-
Figure BRPI0720270B1_D0033
nh2
1-(4-cloro-2-iodo-fenil)-2,2,2-triflúor-etanol (0,840 g, 2,5 mmols),
3-metilpirazol (0,230 g, 2,8 mmols), Cul (0,190 g, 1,0 mmol), K2CO3 (0,863 g,
6,25 mmols), (1R,2R)-N,N'-dimetil-ciclohexano-1,2-diamina (0,071 g, 0,5 mmol) e tolueno (10 mL) foram combinados em um tubo de pressão de 20 mL, e a mistura foi aquecida a 130°C (temperatura de banho de óleo) por 12 horas. A mistura foi diluída com acetato de etila e lavada com H2O (2x20 5 mL), salmoura, e secada sobre sulfato de sódio. A remoção de solvente rendeu um produto bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna ISCO usando 5-10% acetato de etila em hexano como solvente para render 1-[4cloro-2-(3-metil-pirazol-1 -il)-fenil]-2,2,2-triflúor-etanoI (240 mg).
-[4-cloro-2-(3-metil-pirazol-1 -il)-fenil]-2,2,2-trifIúor-etanol (0,120 10 g, 0,41 mmol), ácido (S)-3-[4-(2-amino-6-cloro-pirimidina-4-il)-fenil]-2-tbutoxicarbonilamino-propiônico (0,176 g, 0,45 mmol), 1,4-dioxano (4 mL), e Cs2CO3 (0,533 g, 1,64 mmols) foram combinados em um tubo vedado de 20 mL, e a mistura foi aquecida a 100°C por 12 horas. A mistura foi concentrada. Ao resíduo, metanol 10% em DCM (50 mL) foi adicionado e a mistura foi 15 filtrada. O filtrado foi concentrado para render um produto bruto, que foi tomado em THF/HCI 3N (30 mL/150 mL) e a resultante mistura foi agitada a 40-45°C por 12 horas. LCMS indicou o término de reação com produto desejado. A mistura foi concentrada para render um produto bruto, que foi dissolvido em MeOH e H2O (1:1) e por HPLC preparativa usando MeOH/H2O/TFA 20 como sistema solvente para render ácido (S)-2-amino-3-[4-(2-amino-6-{1-[4cloro-2-(3-metil-pirazol-1-il)-fenil]-2,2,2-triflúor-etóxi} pirimidino-4-il)-fenil]propiônico como um sal TFA. LCMS: M+1 =547. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): δ (ppm) 2,30 (s, 3H), 3,10-3,30 (m, 2H), 4,20 (t, 1H), 6,32 (d, 1H), 6,74 (s, 1H), 7,0 (q, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,50 (m, 2H), 7,72 (m, 1H), 7,90 (m, 3H).
6.19. Síntese de etil éster de ácido (S)-2-amino-3-[4-(2-amino-6-{R-1-í4cloro-2-(3-metil-pirazol-1-il)-fenil1-2,2,2-triflúor-etóxi}-pirimidin-4-il)-fenil1propiônico
Figure BRPI0720270B1_D0034
O composto do título foi preparado em etapas, como descrito abaixo:
Etapa 1: Síntese de 1-(2-bromo-4-cloro-fenil)-2,2,2-trifluoretanona.
A um frasco RB de 2 gargalos, de 500 mL, contendo metanol anidro (300 mL) foi adicionado cloreto de tionila (29,2 mL, 400 mmols) em gotas a 0-5°C (banho de água e gelo) em 10 minutos. O banho de água e gelo foi removido, é ácido 2-bromo-4-cloro-benzóico (25 g, 106 mmols) foi adicionado. A mistura foi aquecida para refluxo suave por 12 horas. Progresso da reação foi monitorado por TLC e LCMS. Após término da reação, a mistura de reação foi concentrada. Produto bruto foi dissolvido em diclorometano (DCM, 250 mL), lavado com água (50 mL), NaHCO3 aquoso saturado (50 mL), salmoura (50 mL), secado sobre sulfato de sódio, e concentrado para render o metil éster de ácido 2-bromo-4-cloro-benzóico (26 g, 99%), que foi usado diretamente na etapa seguinte.
Metil éster de ácido 2-bromo-4-cloro-benzóico (12,4 g, 50 mmols) em tolueno (200 mL) foi resfriado para -70°C, e trifluormetiltrimetilsilano (13 mL, 70 mmols) foi adicionado. Fluoreto de tetrabutilamônio (1M, 2,5 mL) foi adicionado em gotas, e a mistura foi deixada aquecer para temperatura ambiente por 4 horas, após o que ela foi agitada por 10 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada para render o [1-(2bromo-4-cloro-fenil)-2,2,2-triflúor-1-metóxi etóxi]trimetilsilano bruto. O intermediário bruto foi dissolvido em metanol (100 mL) e HCl 6 N (100 mL) foi adicionado. A mistura foi mantida em 45-50°C por 12 horas. Metanol foi removido, e o bruto foi extraído com diclorometano (200 mL). As camadas de DCM combinadas foram lavadas com água (50 mL), NaHCO3 (50 mL), salmoura (50 mL), e secadas sobre sulfato de sódio. A remoção de solvente rendeu um produto bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna ISCO, usando acetato de etila 1-2% em hexano como solvente, para render 1(2-bromo-4-cloro-fenil)-2,2,2-trifluoretanona (10 g, 70%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3: ô(ppm) 7,50 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,80 (s, 1H).
Etapa 2: Síntese de R-1-(2-bromo-4-cloro-fenil)-2,2,2-triflúor-etanol
A catecol borano (1 M em THF, 280 mL, 280 mmols) em um
I frasco RB de 3 gargalos, de 2 L, foi adicionada S-2-metil CBS oxaza borolidina (7,76 g, 28 mmols) sob nitrogênio, e a resultante mistura foi agitada em temperatura ambiente por 20 minutos. A mistura de reação foi resfriada para -78°C (banho de gelo seco/acetona), e 1-(2-bromo-4-cloro-fenil)-2,2,25 trifluoretanona (40 g, 139 mmols) em THF (400 mL) foi adicionada em gotas por 2 horas. A mistura de reação foi deixada aquecer para -36°C, e foi agitada nesta temperatura por 24 horas, e ainda agitada a -32°C por outras 24 horas. NaOH 3 N (250 mL) foi adicionado, e o banho de resfriamento foi substituído por um banho de água e gelo. Então peróxido de hidrogênio 30% 10 em água (250 mL) foi adicionado em gotas por 30 minutos. O banho de água e gelo foi removido, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas. A camada orgânica foi separada, concentrada e redissolvida em éter (200 mL). A camada aquosa foi extraída com éter (2x200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaOH 1 N aq. (4x100 mL), sal15 moura, e secadas sobre sulfato de sódio. A remoção de solvente rendeu produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna usando acetato de etila 2 a 5% em hexano como solvente para render o desejado álcool,
36,2 g (90%, e.e. >95%). O álcool (36,2 g) foi cristalizado a partir de hexano (80 mL) para obter R-1-(2-bromo-4-cloro-fenil)-2,2,2-triflúor-etanol, 28,2 g 20 (70%; 99-100% c.c.). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ (ppm) 5,48 (m, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,61 (d, 2H).
Etapa 3: Síntese de R-1-[4-cloro-2-(3-metil-pirazol-1-il)-fenil]-2,2,2triflúoretanol.
R-1-(2-bromo-4-cloro-fenil)-2,2,2-triflúor-etanol (15,65 g, 54,06 25 mmols), 3-metilpirazol (5,33 g, 65 mmols), Cul (2,06 g, 10,8 mmols), K2CO3 (15,7 g, 113,5 mmols), (1R,2R)-N,N'-dimetil-ciclohexano-1,2-diamina (1,54 g, 10,8 mmols) e tolueno (80 mL) foram combinados em um tubo de pressão de 250 mL e aquecidos a 130°C (temperatura de banho de óleo) por 12 horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com H2O 30 (4x100 mL), salmoura, e secada sobre sulfato de sódio. A remoção de solvente rendeu um produto bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna ISCO usando acetato de etila 5-10% em hexano como solvente para ob ter R-1-[4-cloro-2-(3-metil-pirazol-1-il)-fenil]-2,2,2-triflúor-etanol (13,5 g; 86%). %). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ (ppm) 2,30(s, 3H), 4,90(m, 1H), 6,20(s, 1H), 6,84(d, 1H), 7,20(s, 1H), 7,30(d, 1H), 7,50(d, 1H).
Etapa 4: Síntese de etil éster de ácido (S)-2-amino-3-[4-(2-amino-6-{R-1-[4cloro-2-(3-metil-pirazol-1 -il)-fenil]-2,2,2-triflúor-etóxi}pirimidin-4-il)-fenil}propiônico
R-1-[4-cloro-2-(3-metil-pirazol-1-il)-fenil]-2,2,2-triflúor-etanol (17,78 g, 61,17 mmols), ácido (S)-3-[4-(2-amino-6-cloro-pirimidina-4-il)-fenil]2-t-butoxicarbonilamino-propiônico (20,03 g, 51 mmols), 1,4-dioxano (250 mL), e Cs2CO3 (79,5 g, 244 mmols) foram combinados em um frasco RB de 500 mL de 3 gargalos e aquecidos a 100°C (temperatura de banho de óleo) por 12-24 horas. O progresso de reação foi monitorado por LCMS. Após o término da reação, a mistura foi resfriada para 60°C, e água (250 mL) e THF (400 mL) foram adicionados. A camada orgânica foi separada e lavada com salmoura (150 mL). O solvente foi removido para render produto bruto protegido com BOC, que foi tomado em THF (400 mL), HCI 3 N (200 mL). A mistura foi aquecida a 35-40°C por 12 horas. THF foi removido sob vácuo. A restante camada aquosa foi extraída com acetato de isopropila (2x100 mL) e concentrada separadamente para recuperar o álcool não-reagido (3,5 g). Traços de restante solvente orgânico foram removidos da fração aquosa sob vácuo.
A um béquer de 1 L equipado com um controlador de temperatura e medidor de pH, foram adicionados H3PO4 (40 mL, 85% em água) e água (300 mL) então NaOH 50% em água para ajustar o pH para 6,15. A temperatura foi elevada para 58°C e a solução aquosa ácida acima foi adicionada em gotas no tampão com adição simultânea de solução de NaOH 50% em água de modo que o pH foi mantido entre 6,1 a 6,3. Com término de adição, sólido precipitado foi filtrado e lavado com água quente (50-60°C) (2x200 mL) e secado para render ácido (S)-2-amino-3-[4-(2-amino-6-{R-1-[4cloro-2-(3-metil-pirazol-1 -il)-fenil]-2,2,2-triflúor-etóxi}-pirimidin-4-il)-fenil}propiônico (26,8 g; 95%. Análises LCMS e HPLC indicaram que a pureza de composto foi cerca de 96-97%.
A etanol anidro (400 mL) foi adicionado SOCI2 (22 mL, 306 mmols) em gotas a 0-5°C. Ácido bruto (26,8 g) da reação acima foi adicionado. O banho de água e gelo foi removido, e a mistura de reação foi aquecida a 40-45°C por 6-12 horas. Após a reação ser completa, etanol foi removido 5 sob vácuo. Ao resíduo foi adicionado água gelada (300 mL), e extraído com acetato de isopropila (2x100 mL). A solução aquosa foi neutralizada com Na2CO3 saturado para ajustar o pH para 6,5. A solução foi extraída com acetato de etila (2x300 mL). As camadas de acetato de etila combinadas foram lavadas com salmoura e concentradas para renderem 24 g de éster bruto 10 (pureza HPLC de 96-97%). O éster bruto foi então purificado por cromatografia de coluna ISCO usando etanol 5% em DCM como solvente para render etil éster de ácido (S)-2-amino-3-[4-(2-amino-6-{R-1-[4-cloro-2-(3-metilpirazol-1 -il)-fenil]-2,2,2-triflúor-etóxi}-pirimidin-4-il)-fenil}-propiônico (20,5 g; 70%; pureza HPLC de 98%). LCMS M+1 = 575. 1H-RMN (400 MHz, 15 CD3OD): δ (ppm) 1,10 (t, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,85 (m, 2H), 3,65 (m, 1H), 4,00 (q, 2H), 6,35 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,90 (m, 1H), 7,18 (d, 2H), 7,45 (m, 2H),
7,70 (d, 1H), 7,85 (m, 3H).
6-20. Síntese de ácido (S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-((R)-1-(4-cloro-2-(3-
Figure BRPI0720270B1_D0035
Etil éster de ácido (S)-2-amino-3-[4-(2-amino-6-{R-1-[4-cloro-2(3-metil-pirazol-1-il)-fenil]-2,2,2-triflúor-etóxi}-pirimidin-4-il)-fenil}-propiônico (22,2 g, 38,6 mmols) foi dissolvido em THF (220 mL) e água (50 mL). Monohidrato de hidróxido de lítio (5,56 g, 132 mmols) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 12 horas. THF foi removido, e água (100 mL) foi adicionada ao resíduo para render uma solução clara.
A um béquer de 1 L equipado com um controlador de temperatura e medidor de pH foram adicionados H3PO4 (40 mL, 85% em água), água (300 mL) e NaOH 50% em água para ajustar o pH para 6,15. A temperatura foi elevada para 58°C, e o sal de Li aquoso do composto foi adicionado em gotas no tampão com adição simultânea de HCl 3 N de modo que o pH foi mantido em 6,1 a 6,2. Com término de adição, sólido precipitado foi filtrado e lavado com água quente (50-60°C) (2x200 mL) e secado para render ácido (S)-2-amino-3-[4-(2-amino-6-{R-1 -[4-cloro-2-(3-metil-pirazol-1 -il)-fenil]-2,2,2triflúor-etóxi}-pirimidin-4-il)-fenil}-propiônico (19,39 g; 92%). Análises LCMS e HPLC indicaram que a pureza do composto foi cerca de 98-99%. LCMS M+1 = 547. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): δ (ppm) 2,40 (s, 3H), 3,22-3,42 (m, 2H),
4,38 (t, 1H), 6,42 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,60 (m, 4H), 7,81 (d, 1H), 7,92 (m, 3H).
6.21. Síntese de ácido (S)-2-amino-3-(4-{2-amino-6-{2,2,2-triflúor-1-(2-tiazol2-il-fenil)-etóxi1-pirimidin-4-il}-fenil)-propiônico
Figure BRPI0720270B1_D0036
nh2
A um reator de micro-ondas de 40 mL, foram adicionados 1,04 g de ácido 2-formilfenilborônico (6,9 mmols), 1,14 g de 2-bromotiazol (6,9 mmols), 240 mg de bis-trifenilfosfina dicloreto de paládio (Pd(PPh3)2Cl2, 0,34 mmol). Então, 13,8 mL de carbonato de sódio 1 M (13,8 mmols) e 10 mL de CH3CN foram adicionados à mistura. O reator foi vedado, e a reação foi corrida sob micro-ondas a 160°C por 5 minutos. LCMS mostra término da reação com desejado produto. A mistura de reação foi então vertida em um funil de separação. Então, 200 mL de cloreto de metileno e 100 mL de água foram adicionados para extração. A camada de cloreto de metileno foi secada sobre sulfato de magnésio. A remoção de solvente rendeu um produto bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel eluindo com mistura de hexanos/acetato de etila (5/1 a 2/1) para render 2-tiazol-2-ilbenzaldeído puro (0,5 g, rendimento: 38%).
A um frasco de fundo redondo de 50 mL, 184 mg de 2-tiazol-2-il54
I benzaldeído (0,97 mmol) e 10 mL de tetra-hidrofurano anidro (THF) foram adicionados. Então, 145,4 mg de trifluormetiltrimetilsilano (1,02 mmols) e 20 pL de fluoreto de t-butil amônio 1 M em THF (0,02 mmol) foram adicionados à solução. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por toda noite, 5 após o que 10 mL de HCI 1 N foram adicionados e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 15 minutos. THF foi removido sob vácuo, e a mistura foi extraída com cloreto de metileno (3x50 mL). As camadas de CH2CI2 combinadas foram secadas sobre MgSO4. A remoção de solvente rendeu 262 mg de produto bruto, que foi cerca de 95% puro, e foi usado na 10 etapa seguinte sem ainda purificação.
2,2,2-triflúor-1-(2-tiazol-2-il-fenil)-etanol (260 mg, 1 mmol), ácido (S)-3-[4-(2-amino-6-cloro-pirimidin-4-il)-fenil]-2-t-butoxicarbonilaminopropiônico (390 mg, 1 mmol), carbonato de césio (1,3 g, 4 mmols), e 10 mL de 1,4-dioxano foram misturados em um tubo vedado de 50 mL. A mistura 15 de reação foi aquecida a 100°C por 3 dias. Água (20 mL) foi adicionada, e então HCI 1 N, aquoso foi lentamente adicionado para ajustar o pH para 4, então o 1,4-dioxano foi removido sob vácuo e a resultante mistura foi extraída com cloreto de metileno (3x50 mL). As camadas de cloreto de metileno combinadas foram secadas sobre MgSO4. A remoção de solvente rendeu 20 um produto bruto, que foi tomado para reação de etapa seguinte se ainda purificação.
O produto bruto acima foi dissolvido em 5 mL de cloreto de metileno, e 0,4 mL de ácido triflúor acético foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por toda noite. O ácido triflúor acético foi então 25 removido sob vácuo para render um produto bruto, que foi purificado por HPLC prep para render 63 mg de produto puro. HPLC; YMC Pack ODS-A 3x50 mm, 7um; Solvente A = água com 0,1% TFA; Solvente B = metanol com 0,1% TFA. Solvente B de 10 a 90% em 4 minutos; Taxa de Fluxo = 2 ml/minuto; RT = 3 minutos. Pureza por HPLC = 100%. LCMS: M+1 = 515,9.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,06 ppm (2H, m); 7,92 (2H, d, J=8 Hz); 7,84(1H, m); 7,81 (1H, m); 7,77 (1H, d, J = 4 Hz); 7,57 (2H, m); 7,45 (2H, d, J = 8 Hz); 6,84 (1H, s); 4,30 (2H, dd, J = 8 Hz); 3,38 (2H, dd, J = 12, 2 Hz);
3,23 (2H, dd, J = 12, 8 Hz).
6.2 2. Síntese de ácido (S)-2-amino-3-[4-(2-amino-6-{2,2,2-triflúor-1-[2(piridin-3-ilóxi)-fenil1-etóx1}-pínmidin-4-ÍÍ)-fenill-propiônico; ácido (S)-2-amino-
3-[4-(2-amino-6-{2,2,2-triflúor-1-[4-(piridin-3-ilóxi)-fenil1-etóxi}-pirimidin-4-il)- fenill-propíõnico; ácido (S)-2-amíno-344-(6-{2,2,2-triflúor-144-(piridin-3-ilóxi)fenin-etóxi}-pirimidin-4-il)-feniH-propiônico; ácido (S)-2-amino-3-(4-{2-amino-
6-[2,2l2-triflúor-1-(4-tiofen-2-il-fenil)-etóxil-pirímidin-4-il}-fenil)-propíônico; ácido (S)-2-amíno-3-(4-{6-[2,2,2-tríflúor-1 -(4-imidazol-1 -il-fenil)-etóxi]-pirimidin-4il}-fenil)-propíônico; e ácido (S)-2-amino-3-(4-(2-amino-642,2,2-triflúor-1-(4- [1,2,4l-triazol-1-il-feníl)-etóxí1-pirimidin-4-il}-fenil)-propiõnico
Figure BRPI0720270B1_D0037
r2
Ai r2
nh2
0^ nh2
cn Η
s^iT^ A nh2
Figure BRPI0720270B1_D0038
Os compostos títulos foram preparados usando a abrodagem genérica mostrada abaixo:
Figure BRPI0720270B1_D0039
Figure BRPI0720270B1_D0040
H CF3
Figure BRPI0720270B1_D0041
Figure BRPI0720270B1_D0042
Nesta abordagem, fluoreto de tetra n-butil amônio (0,05 eq.) foi adicionado a uma mistura de benzaldeído substituído (1 eq.) e trifluormetiltrimetilsilano (1,2 eq.) em THF a 0°C. A temperatura foi então deixada aquecer para temperatura ambiente. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 5 horas, então diluída com acetato de etila, lavada com água, salmoura e secada com sulfato de magnésio. O solvente foi removido sob pressão reduzida para render o álcool triflúor como produto bruto, que foi usado na etapa seguinte sem ainda purificação.
O álcool obtido acima (1 eq.) foi dissolvido em 1,4-dioxano anidro. Hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 1,2 eq.) foi adicionado todo de uma vez, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. 2amino-4,6-dicloro-pirimidina (1 eq.) foi adicionada, e a resultante mistura foi agitada a 80°C por 2 horas. O solvente foi removido, e o resíduo foi suspenso em acetato de etila, que foi lavado com água, secado sobre sulfato de magnésio e então concentrado para render o desejado produto monocloreto, que foi usado na etapa seguinte sem ainda purificação.
O produto bruto acima (1 eq.) foi adicionado a um frasco de micro-ondas de 5 mL contendo 4-borono-L-fenilalanina (1 eq.), carbonato de sódio (2 eq.), acetonitrila (2 mL), água (2 mL) e dicloro bis-(trifenila fosfino) paládio (0,05 eq.). O frasco foi tampado, e a mistura foi aquecida a 150°C por 5 minutos sob irradição com micro-ondas. A mistura foi resfriada, filtrada através de um filtro de seringa, e então separada por uma HPLC preparativa de fase reversa usando coluna YMC-Pack CDS 100x30 mm ID (sistema solvente MeOH/H2O/TFA). As frações puras foram combinadas e concentradas sob vácuo. O produto foi então suspenso em 5 mL de água, congelado e liofilizado para render o produto como um sal de ácido triflúor acético (TFA).
Ácido (S)-2-amino-3-[4-(2-amino-6-{2,2,2-triflúor-1-[2-(piridin-3ilóxi)-fenil]-etóxi}-pirimidin-4-il)-fenil}-propiônico. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 3,05-3,40 (m, 2H), 3,81 (m, 1H), 6,64 (s, 1H), 7,01(d, 1H), 7,15-7,54 (m, 7H), 7,74 (d, 1H), 7,94 (d, 2H), 8,35 (m, 2H).
Ácido (S)-2-amino-3-[4-(2-amino-6-{2,2,2-triflúor-1-[4-(piridin-3ilóxi)-fenil]-etóxi}-pirimidin-4-il)-fenil}-propiônico. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 3,20-3,41 (m, 2H), 4,30 (m, 1H), 6,81 (m, 2H), 7,17 (m, 2H), 7,46-7,69 (m, 6H), 7,93 (d, 2H), 8,41 (s, 2H).
Ácido (S)-2-amino-3-[4-(6-{2,2,2-triflúor-1-[4-(piridin-3-ilóxi)-fenil]etóxi}-pirimidin-4-il)-fenil}-propiônico. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD) δ: 3,15-
3,35 (m, 2H), 4,25 (t, 1H), 6,90 (q, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,71 (m, 3H), 7,99 (m, 3H), 8,14-8,18 (m, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,63 (d, 1H), 8,84 (d, 1H).
Ácido (S)-2-amino-3-[4-(2-amino-6-{2,2,2-triflúor-1-(4-tiofen-2-ilfenil)-etóxi]-pirimidin-4-il} fenilj-propiônico. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 3,03-3,31 (m, 2H), 4,19 (m, 1H), 6,68 (m, 2H), 7,00 (m, 1H), 7,31-7,36 (m, 4H), 7,52 (m, 2H), 7,62 (d, 2H), 7,85 (d, 2H).
Ácido (S)-2-amino-3-(4-{6-[2,2,2-triflúor-1 -(4-imidazol-1 -i l-fenil)etóxi]-pirimidin-4-il}-fenil)-propiônico. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 3,03-
3,31 (m, 2H), 4,19 (m, 1H), 6,88 (m, 1H), 7,32-8,63 (m, 11H), 8,64 (s, 1H),
9,25 (s, 1H).
Ácido (S)-2-amino-3-(4-{2-amino-6-[2,2,2-triflúor-1-(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-etóxi]-pirimiçlin-4-il}-fenil)-propiônico. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 3,07-3,36 (m, 2H), 4,16 (m, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,75 (m, 1H), 7,31 (d, 2H), 7,69 (d, 2H), 7,85 (m, 4H), 8,08 (s, 1H), 9,03 (s, 1H).
6.23. Síntese de ácido (S)-2-amíno-3-(4-{2-amino-6-[2,2,2-triflúor-1-(4-flúor2-tiofen-3-il-fenil)-etóxi]-pirimídín-4-il}-fenil)-propiônico; ácido (S)-2-amino-3í4-(2-amino-6-{2,2,2-triflúor-1-[4-flúor-2-(4-metíl-tiofen-2-il)-fenil1-etóxi}pirimidin-4-íl)-fenil]-propiônico; e ácido (S)-2-amino-3-[4-(2-amino-6-{1-(2(3,5-dimetil isoxazol-4-il)-4-flúor-fenill-2,2.2-tríflúor-etóxi}-pirimidin-4-il)-fenil]10 propiônico
1.2. acid
Figure BRPI0720270B1_D0043
Os compostos títulos foram preparados usando a abordagem genérica mostrada abaixo:
Figure BRPI0720270B1_D0044
Figure BRPI0720270B1_D0045
Nesta abordagem, obenzil aldeído substituído por bromo (1 eq.) foi adicionado a um frasco de micro-ondas de 20 mL, que conteve ácido borônico heterocíclico aromático (1 eq.), carbonato de sódio (2 eq.), acetonitrila (8 mL)/água (8 mL) e diclorobis(trifenilfosfina)-paládio (0,05 eq.).
O frasco foi tampado e agitado a 150°C por 6 minutos sob irradiação com micro-ondas. A mistura de reação foi resfriada, filtrada através de um filtro seringa e então diluída com acetato de etila. Ela foi lavada com água. Silica gel foi então adicionada para obter um plug, e foi purificado por cromatografia eluída com hexano e acetato de etila.
Aldeídos obtidos acima então sofreram as mesmas reações descritas acima no Exemplo 22.
Ácido (S)-2-amino-3-(4-{2-amino-6-[2,2,2-triflúor-1-(4-flúor-2tiofen-3-il-fenil)-etóxi]-pirimidin-4-il}-fenil)-propiônico. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 3,08-3,30 (m, 2H), 4,19 (m, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,84 (m, 1H), 7,0215 7013 (m, 2H), 7,22 (dd, 1H), 7,32(d, 2H), 7,47 (m, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,84 (d,
2H).
Ácido (S)-2-amino-3-(4-{2-amino-6-{2,2,2-triflúor-1-(4-flúor-2-(4metil-tiofen-2-il)-fenil]-etóxi}-pirimidin-4-il)-fenil)-propiônico. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 2,26 (s, 3H), 3,09-3,30 (m, 2H), 4,20 (m, 1H), 6,64 (s, 1H),
6,95 (m, 2H), 7,13 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,69(m, 1H), 7,83 (d, 2H).
Ácido (S)-2-amino-3-[4-(2-amino-6-{1 -[2-(3,5-dimetil isoxazol-4il)-4-flúor-fenil]-2,2,2-triflúor-etóxi}-pirimidin-4-il)-fenil]-propiônico. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,89-2,19 (m, 6H), 2,97-3,30 (m, 2H), 3,83 (m, 1H), 5 6,55 (d, 1H), 6,74-6,87 (m, 1H), 7,00 (m, 1H), 7,7,24-7,33 (m, 3H), 7,88 (m,
3H).
6.24. Síntese de ácido (S)-2-amino-3-[4-(2-amino-6-{2,2,2-triflLior-1-r5-fliior-
Figure BRPI0720270B1_D0046
A mistura de metil éster de ácido 2-bromo-5-flúor benzóico (1 g, 10 4,292 mmols), NaBH4 (0,423 g, 11,159 mmols) e LiCI (0,474 g, 11,159 mmols) em THF/EtOH (20 mL/10 mL) foi agitada em temperatura ambiente por toda noite. HCl aquoso (10 mL, 2N) foi adicionado e agitado por cerca de 10 minutos. Então o solvente orgânico foi removido sob baixo vácuo. O resíduo foi diluído com água e extraído com acetato de etila. A camada orgânica 15 foi lavada com NaHCO3 aquoso (10%), água e salmoura, e então secada (sulfato de magnésio) e concentrada para render 852 mg (96,8% rendimento bruto) de produto bruto, (2-bromo-5-flúor-fenil)-metanol, como um sólido branco, que foi usado sem ainda purificação.
À solução de (2-bromo-5-flúor-fenil)-metanol (0,852 g, 4,156 20 mmols) em DCM (15 mL) foi adicionado MnO2 (4,254 g, 85%, 41,56 mmols).
A mistura foi agitada em temperatura ambiente por dois dias, e então filtrada e lavada com DCM. O filtrado foi concentrado para render 777 mg de 2bromo-5-flúor-benzaldeído (92% de rendimento). O aldeído recentemente obtido (0,777 g, 3,828 mmols) foi então dissolvido em THF anidro (10 mL) e 25 resfriado para 0°C. Trifluormetiltrimetilsilano (1,13 mL, 7,656 mmols) foi adicionado, e seguido por fluoreto de tetrabutilamônio (0,020 g, 0,076 mmol). A temperatura foi então deixada aquecer para temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 5 horas em temperatura ambiente, então diluída com acetato de etila, lavada com água, salmoura e secada sobre sulfato de magnésio. O solvente foi removido sob pressão reduzida para render 2-bromo-5flúor-fenil)-2,2,2-triflúor-etanol, 1,1 g (90% de pureza) como um produto bruto, que foi usado na etapa seguinte sem ainda purificação.
2-bromo-5-flúor-fenil)-2,2,2-triflúor-etanol (0,990 g, 3,263 mmols, 90%), 3-metilpirazol (0,476 g, 4,895 mmols), Cul (0,367 g, 1,632 mmols), K2CO3 (1,334 g, 8,158 mmols), (1R,2R)-N,N'-dimetil-ciclohexano-1,2-diamina (0,110g, 0,653 mmol) e tolueno (10 mL) foram combinados em um frasco de micro-ondas de 20 mL, que foi então vedado e aquecido a 180°C por 40 minutos. A mistura foi filtrada e lavada com acetato de etila. O filtrado foi lavado com água por 3 vezes e então sílica-gel foi adicionada para obter um plug. O composto foi purificado por cromatografia de coluna ISCO usando acetato de etila 5-10% em hexano como solvente para obter 1-(5-flúor-2-(3metil-pirazol-1-il)-fenil)-2,2,2-triflúor-etanol, 75 mg. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,29(s, 3H), 4,90(m, 1H), 6,21(d, 1H), 7,07-7,11(m, 1H), 7,19-7,22(m, 1H), 7,29-7,32(m, 1H), 7,51(d, 1H).
O álcool obtido acima (0,075 g, 0,273 mmols) foi dissolvido em 1,4-dioxano anidro (3 mL). Hidreto de sódio (0,013 g, 0,328 mmol, 60% em óleo mineral) foi adicionado todo de uma vez, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. 2-amino-4,6-dicloro-pirimidina (0,045 g, 0,273 mmol) foi adicionada. A mistura foi agitada a 80°C por cerca de 2 horas. O solvente foi removido, e o resíduo foi suspenso em acetato de etila, que foi lavado com água, secado sobre sulfato de magnésio e então concentrado para render o desejado produto monocloreto em 100 mg (0,249 mmol), que foi adicionado a um frasco de micro-ondas de 5 mL contendo 4-boronoL-fenilalanina (0,052 g, 0,249 mmol), Na2CO3 (0,053 g, 0,498 mmol), acetonitrila (2 mL)/água (2 mL) e diclorobis-(trifenilfosfina)-paládio (5 mg, 0,007 mmol). O frasco foi tampado e agitado a 150°C por 5 minutos sob irradiação de micro-ondas. A mistura de reação foi resfriada, filtrada através de um filtro seringa, e então separada por HPLC preparativa de fase reversa usando coluna YMC-Pack ODS 100x30 mm ID (sistema solvente MeOH/H2O/TFA). As frações puras foram concentradas no vácuo. O produto foi então suspenso em 5 mL de água, congelado e liofilizado para render ácido (S)-2-amino-
3-[4-(2-amino-6-{(R)-1-[5-flúor-2-(3-metil-pirazol-1-il)-fenil]-2,2,2-triflúor- etóxi}-pirimidin-4-il)-fenil}-propiônico, 37 mg como um sal triflúor. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): δ 2,29 (s, 3H), 3,08-3,30 (m, 2H), 4,19 (q, 1H), 6,32 (d, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,85 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,33 (d, 2H), 7,42 (m, 2H), 7,75 (d, 1H), 7,87 (d, 2H).
θ·25. Síntese de ácido (S)-2-amino-3-[4-(2-amino-6-{2,2,2-triflúor-1-f5-cloro-
Figure BRPI0720270B1_D0047
O composto do título foi preparado de R-1-[5-cloro-2-(3-metilpirazol-1-il)-fenil]-2,2,2-triflúor-etanol, que foi preparado usando a mesma abordagem como descrito acima para R-1-[4-cloro-2-(3-metil-pirazol-1-il)fenil]-2,2,2-triflúor-etanol. Em particular, R-1-[5-cloro-2-(3-metil-pirazol-1-il)'15 fenil]-2,2,2-triflúor-etanol (0,959 g, 3,318 mmols) foi dissolvido em 1,4dioxano anidro (8 mL). Hidreto de sódio (0,159 g, 3,982 mmols, 60% em óleo mineral) foi adicionado todo de uma vez, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. 2-amino-4,6-dicloro-pirimidina (0,544 g, 3,318 mmols) foi adicionada. A mistura foi agitada a 80°C por cerca de 2 horas. O 20 solvente foi removido, e o resíduo foi suspenso em acetato de etila, que foi lavado com água, secado sobre sulfato de magnésio e então concentrado para render 0 desejado produto monocloreto 1,38 g, que foi usado diretamente sem ainda purificação.
O monocloreto (0,460 g, 1,104 mmols) obtido acima foi adicio25 nado a um frasco de micro-ondas de 20 mL, que conteve 4-borono-Lfenilalanina (0,277 g, 1,325 mmols), Na2CO3 (0,234 g, 2,208 mmols), acetonitrila (8 mL)/água (8 mL) e diclorobis (trifenilfosfina)-paládio (0,039 g, 0,055 mmols). O frasco foi tampado e a mistura agitada a 150°C por 10 minutos sob irradiação micro.-ondas. A mistura foi resfriada, filtrada através de um filtro seringa e então separada por uma HPLC preparativa de fase reversa usando coluna YMC-Pack CDS 100x30 mm ID (sistema solvente MeOH/H2O/TFA). As frações puras foram concentradas sob vácuo. O produto foi então suspenso em 5 mL de água, congelado e liofilizado para render 580 mg de ácido (S)-2-amino-3-[4-(2-amino-6-{R-1-[5-cloro-2-(3-metil-pirazol-1il)-fenil]-2,2,2-triflúor-etóxi}-pirimidin-4-il)-fenil}-propiônico. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): δ 2,40 (s, 3H), 3,29-3,46 (m, 2H), 4,38 (q, 1H), 6,45 (d, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,53-7,70 (m, 4H), 7,82 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,97 (d, 2H).
6.26. Síntese de ácido (S)-2-amino-3-[4-(2-amino-6-{2,2,2-triflúor-144-(2oxopirrolidin-1-il)-fenill-etóxi}-pirimidin-4-il)-fenill-propiõníco o
Figure BRPI0720270B1_D0048
4-(2-oxopirrolidina-1-il)-benzaldeído (500 mg, 2,64 mmols) em THF (20 mL) foi resfriado para 0°C e trifluormetiltrimetilsilano (375 mg, 2,64 mmols) foi adicionado. Fluoreto de tetrabutilamônio (1 M, 0,1 mL) foi adicionado em gotas, e a mistura foi deixada aquecer para temperatura ambiente em 1 hora e ainda agitada por toda noite em temperatura ambiente. Após término da reação, HCI 3N (5 mL) foi adicionado, e a mistura de reação foi agitada por 2 horas. A mistura foi concentrada. Água (20 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc (2x20 mL) e lavada com NaHCO3 (20 mL), salmoura (20 mL), e secada sobre sulfato de sódio e concentrada para render 590 mg de produto desejado, que foi usado na etapa seguinte sem ainda purificação (rendimento de 86%).
Uma solução de 4,6-dicloro-pirimidin-2-ilamina (700 mg,
2,69 mmols), NaH (194 mg, 8,07 mmols, 60%), e 1-(4-(2,2,2-triflúor-1-hidróxi-etil)fenil)-pirrolidin-2-ona (441 mg, 2,69 mmols) em THF anidro (10 mL) foi agitada em temperatura ambiente por toda noite. Após término da reação, THF foi removido sob pressão reduzida. Água (10 mL) foi adicionada enquanto a 5 mistura foi resfriada para 0°C. A mistura foi então extraída com diclorometano (2x40 mL). A solução orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio. A remoção de solvente rendeu 498 mg de produto desejado com 92% de pureza, o qual foi usado na etapa seguinte sem ainda purificação (rendimento de 498 mg, 48%).
Um frasco de processo Emrys (20 mL) para micro-ondas foi carregado com 1 -(4-(2-amino-6-cloro-pirimidin-4-ilóxi)-2,2,2-trifluoretil)-fenil)pirrolidin-2-ona (200 mg, 0,51 mmol), 4-borono-L-fenilalanina (108 mg, 0,51 mmol) e 5 mL de acetonitrila. 5 mL de carbonto de sódio aquoso (1 M) foram adicionados à solução acima seguidos por 5 % em mol de diclorobis15 (trifenilfosfina)-paládio (II). O frasco de reação foi vedado e aquecido a 160°C por 7 minutos com irradiação com micro-ondas. Após resfriamento, a mistura de reação foi evaporada à secura. O resíduo foi dissolvido em 4 mL de metanol e purificado com Prep-LC para render 153 mg de produto (rendimento de 58%). 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): δ (ppm) 2,1 (m, 2H), 2,5 (t, 20 2H), 3,05-3,4(m, 2H), 3,85 (t, 2H), 4,2 (m, 1H), 6,6(m, 1H), 6,75(s, 1H), 7,3(d,
2H), 7,5 (d, 2H), 7,6 (d, 2H), 7,9 (d, 2H).
6.27. Síntese de ácido (S)-2-amino-3-[4-(2-amino-6-{(R)-2,2l2-triflúor-1-f5flúor-2-(3-metil-pirazol-1-il)-fenil1-etóxi}-pírimidin-4-il)-fenil]-propiônico
Figure BRPI0720270B1_D0049
nh2
R-1-(2-bromo-5-flúor-fenil)-2,2,2-triflúor-etanol (4,0 g, 14,65 mmols), 3-metilpirazol (1,56 g, 19,04 mmols), Cul (0,557 g, 2,93 mmols), K2CO3 (4,25 g, 30,76 mmols), (1 R,2R)-N,N'-dimetil-ciclohexano-1,2-diamina (0,416 g, 2,93 mmols) e tolueno (15 mL) foram tomados em um tubo vedado de 50 mL e a mistura resultante foi aquecida a 130°C (temperatura de banho de óleo) por 2 dias. Mistura foi diluída com acetato de etila e lavada com H2O (4x30 mL), salmoura, e secada sobre sulfato de sódio. A remoção de solvente rendeu um produto bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna ISCO usando acetato de etila 5-10% em hexano como solvente para render 1,75 g de R-2,2,2-triflúor-1-[5-flúor-2-(3-metil-pirazol-1-il)-fenil]-etanol (Rendimento: 44%). %). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ (ppm) 2,35(s, 3H), 5,0(m, 1H), 6,3(s, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,20(s, 1H), 7,35(d, 1H), 7,50(s, 1H).
Uma solução de 4,6-dicloro-pirimidin-2-ilamina (938 mg, 5,72 mmols), NaH (188 mg, 1,5 eq., 8,17 mmols, 60%) e R-2,2,2-triflúor-1-[5-flúor2-(3-metil-pirazol-1-il)-fenil]-etanol (1,5 g, 1 eq., 5,45 mmols) em THF anidro (10 mL) foi agitada em temperatura ambiente de 50°C por toda noite. Após término da reação, THF foi removido sob pressão reduzida. Água (10 mL) foi adicionada para resfriar rapidamente a reação. A mistura foi então extraída com diclorometano (2x40 mL). A solução orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio. A remoção de solvente rendeu o produto desejado com 92% de pureza, que foi usado na etapa seguinte sem purificação (rendimento: 85%).
Um frasco de processo Emrys (20 mL) para micro-ondas foi carregado com cloro-6-R-2,2,2-triflúor-1 -(5-flúor-2-(3-metil-pirazol-1 -il)-fenil)etóxi)-pirimidin-2-ilamina (2,18 g, 5,45 mmols), 4-borono-L-fenilalanina (1,13 g, 5,45 mmols), carbonato de sódio (1 M, 10,90 mL, 2 eq.) foi adicionado à solução acima seguido por 5 % em mmols de diclorobis-(trifenilfosfina)paládio (II) (191 mg, 0,27 mmol) e 5 mL de acetonitrila, e 5 mL de H2O. O frasco de reação foi vedado, e a mistura foi aquecida a 160°C por 10 minutos com irradiação de micro-ondas. Após resfriamento, a mistura de reação foi evaporada à secura. O resíduo foi dissolvido em H2O (10 mL) e extraído com éter. A camada etérea foi descartada. Então maior parte da água na fase aquosa foi removida sob vácuo seguido por adição de 10 mL de metanol. O produto bruto foi purificado com Prep-HPLC para render 1,163 g (rendimento de 75%) de produto. . 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): δ (ppm) 2,4 (s,
3H), 3,35 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 6,4 (s, 1H), 7,0 (s, 1H),7,1 (m,1 H), 7,4 (m, 1H), 7,55 (m, 4H), 7,85 (s, 1H), 8,0 (d, 2H).
6.28. Síntese de ácido (S)-2-amino-3-[4-(2-amino-6-{2,2,2-triflúor-1-[4-(6-
Figure BRPI0720270B1_D0050
Fluoreto de tetrabutilamônio (TBAF) (0,1 mL de 1 M em THF) foi adicionado a uma solução de 4-(6-metóxi-piridina-2-il)-benzaldeído (213 mg, 1 mmol) e trifluormetiltrimetilsilano (0,2 mL, 1,2 mmols) em 10 mL de THJF a 0°C. A mistura foi aquecida para temperatura ambiente e agitada por 4 horas. A mistura de reação foi tratada com 12 mL de HCI 1 M e agitada por 10 toda noite. O produto foi extraído com acetato de etila (3x20 mL). A camada orgânica foi separada e secada sobre sulfato de sódio. O solvente orgânico foi evaporado para render 0,25 g de 1-[4-(6-metóxi-piridina-2-il)-fenil]-2,2,2triflúor-etanol que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação. Rendimento: 90%.
Cs2CO3 (375 mg, 1 mmol) foi adicionado a uma solução de 1-[4(6-metóxi-piridina-2-il)-fenil]-2,2,2-triflúor-etanol (67 mg, 0,2 mmol) em 10 mL de 1,4-dioxano anidro. A mistura foi agitada por 5 minutos, então foi adicionado ácido (S)-3-[4-(2-amino-6-cloro-pirimidin-4-il)-fenil]-2-tbutoxicarbonilamino-propiônico (78 mg, 0,2 mmol), e a mistura foi aquecida a 20 110°C por toda noite. Após resfriamento, 5 mL de água foram adicionados e acetato de etila (20 mL) foi usado para extraior o produto. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio. O solvente foi removido através de evaporador rotatório para render 112 mg de ácido (S)-3-[4-(2-amino-6-{2,2,2triflúor-1-[4-(6-metóxi-piridin-2-il)-fenil]-etóxi}pirimidin-4-il)-fenil]-2-t25 butoxicarbonilamino-propiônico (rendimento: 88%).
O produto acima (112 mg) foi adicionado em 5 mL de solução
30% de TFA/DCM. Com término da reação, o solvente foi evaporado para render um produto bruto, que foi purificado por HPLC preparativa para render 5 mg de ácido (S)-2-amino-3-[4-(2-amino-6-{2,2,2-triflúor -1-[4-(6-metóxipiridin-2-il)-fenil]-etóxi}-pirimidin-4-il)-fenil]-propiônico. 1H RMN (300MHz, CD3OD) δ (ppm) 8,18 (d, J=8,4Hz, 2 H), 7,94 (d, J=8,4Hz, 2 H), 7,74 (m, 3 H), 7,60 (d, J=8,4Hz, 2 H), 7,52 (d, J=7,2Hz, 1 H), 7,08 (s, 1 H), 6,86(m, 1H), 6,82 (d, J=8,1Hz 1H), 4,37 (t, 1 H), 4,03(s, 3 H), 3,5 (m, 2 H).
6-29. Síntese de ácido (S)-2-amino-3-[4-(2-amino-6-{2,2,2-triflúor-1-[2-flúor-
Figure BRPI0720270B1_D0051
TBAF (0,1 mL) foi adicionado a uma solução de 4-bromo-2-flúorbenzaldeído (2,03 g, 10 mmols) e TMSCF3 (20 mL, 12 mmols) em 10 mL de THF a 0°C. A mistura formada foi aquecida para temperatura ambiente e agitada por 4 horas. A mistura de reação foi então tratada com 12 mL de HCl 3M e agitada por toda noite. O produto foi extraído com acetato de etila (3x20 mL). A camada orgânica foi separada e secada sobre sulfato de sódio. O solvente orgânico foi evaporado para render 2,4 g de 1-(4-bromo-2-flúorfenil)-2,2,2-triflúor-etanol (rendimento: 90%).
Cs2CO3 (8,45 g, 26 mmols) foi adicionado à solução de 1-(4bromo-2-flúor-fenil)-2,2,2-triflúor-etanol (1,4 g, 5,2 mmols) em 10 mL de 1,4dioxano anidro, a mistura foi agitada por 5 minutos, então ácido (S)-3-[4-(2amino-6-cloro-pirimidin-4-il)-fenil]-2-t-butoxicarbonilamino-propiônico (2,0 g, 5 mmols) foi adicionado, e a resultante mistura foi aquecida a 110°C por toda noite. Após resfriamento, 5 mL de água foram adicionados e acetato de etila (20 mL) foi usado para extrair o produto. A camada orgânica foi secada so25 bre sulfato de sódio. O solvente foi removido por evaporador rotatório para
I render 2,6 g de ácido (S)-3-(4-{2-amino-6-[1-(4-bromo-2-flúor-fenil)-2,2,2ί, triflúor-etóxi]-pirimidin-4-il}-fenil)2-t-butoxicarbonilamino-propiônico (rendimento: 82%).
Um frasco de micro-ondas (2 mL) foi carregado com ácido (S)-35 (4-{2-amino-6-[1-(4-bromo-2-flúor-fenil)-2,2,2-triflúor-etóxi]-pirimidin-4-il}fenil)2-t-butoxicarbonilamino-propiônico (130 mg, 0,2 mmol), 3-metóxi-5(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolan-2-il)-piridina (70 mg, 0,3 mmol), 1 mL de acetonitrila e 0,7 mL de água. A esta mistura foi adicionado 0,4 mL de carbonato de sódio aquoso (1 M), seguido por 14 mg (5 % em mmols) de 10 diclorobis-(trifenilfosfina)-paládio (II). O frasco de reação foi vedado e aquecido a 150°C por 5 minutos com irradiação de micro-ondas. Após resfriamento, a mistura de reação foi evaporada à secura, o resíduo foi dissolvido em
2,5 mL de metanol e purificado com HPLC Prep para render 51 mg de ácido (S)-3-[4-(2-amino-6-{2,2,2-triflúor-1-[2-flúor-4-(5-metóxi-piridin-3-il)-fenil]15 etóxi}-pirimidin-4-il)-fenil]-2-t-butóxicarbonilamino-propiônico.
O produto acima (51 mg) foi dissolvido em 5 mL de solução 30% de TFA/DCM. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por toda noite. A remoção de solvente rendeu um produto bruto, que foi purificado por HPLC Prep para render 17 mg de ácido (S)—2-amino-3-[4-(2-amino-6-{2,2,220 triflúor-1 -[2-flúor-4-(5-metóxi-piridin-3-il)-fenil]-etóxi}pirimidin-4-il)-fenil]propiônico. 1H RMN (300MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,73 (s, 1 H), 8,56 (s, 1 H),
8,25 (s, 1 H), 7,94 (d, J=8,2Hz, 2 H), 7,77(m, 3H), 7,55 (d, J=8,4Hz, 2 H),
7,16 (m, 1H), 7,00(s, 1H), 4,35 (t, 1 H), 4,09(s, 3 H), 3,4 (m, 2 H).
6.30. Síntese de ácido (S)-2-amino-3-r4-(2-amino-6-{(S)-2,2,2-triflúor-1-[4-(2- flúor-piridin-4-il)-fenil]-etóxi}-pirimidin-4-il)-fenil1-propiônico
Figure BRPI0720270B1_D0052
NH2
Cs2COs (16,25 g, 50 mmols) foi adicionado à solução de (S)-1 (4-bromo-fenil)-2,2,2-triflúor-etanol (2,55 g, 11,0 mmols) em 10 mL de 1,4dioxano anidro, e a mistura foi agitada por 5 minutos, após o que ácido (S)-
3- [4-(2-amino-6-cloro-pirimidin-4-il)-fenil]-2-t-butoxicarbonilamino-propiônico (3,92 g, 10 mmols) foi adicionado. A resultante mistura foi aquecida a 110°C por toda noite. Após resfriamento, 5 mL de água foram adicionados e acetato de etila (20 mL) foi usado para extrair o produto. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio. O solvente foi removido por evaporador rotatório para render 5,2 g de ácido (S)-3-(4-{2-amino-6-[(S)-1-(4-bromo-fenil)-
2,2,2-triflúor-etóxi]-pirimidin-4-il}-fenil)-2-t-butoxicarbonilamino-propiônico (rendimento: 82%).
Um frasco de micro-ondas (2 mL) foi carregado com ácido (S)-3(4-{2-amino-6-[(S)-1-(4-bromo-fenil)-2,2,2-triflúor-etóxi]-pirimidin-4-il}-fenil)-2t-butoxicarbonilamino-propiônico (139 mg, 0,23 mmol), ácido 2-fluorpiridina-
4- borônico (40 mg, 0,27 mmol), 1 mL de acetonitrila, e 0,7 mL de água. A esta mistura, 0,4 ml de carbonato de sódio aquoso (1 M) foi adicionado, seguido por 14 mg (5 % em mmols) de diclorobis-(trifenilfosfina)-paládio (II). O frasco de reação foi vedado e aquecido a 150°C por 5 minutos com irradiação de micro-ondas. Após resfriamento, a mistura de reação foi evaporada à secura, e o resíduo foi dissolvido em 2,5 mL de metanol. O produto foi purificado com HPLC Preparativa para render 70 mg de ácido (S)-3-[4-(2-amino-
6-{(S)-2,2,2-triflúor-1-[4-(2-flúor-piridin-4-il)-fenil]-etóxi}-pirimidin-4-il)-fenil]-2t-butóxicarbonilamino-propiônico.
O produto acima (70 mg) foi dissolvido em 5 mL de TFA 30% em DCM. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por toda noite. A remoção de solvente rendeu produto bruto que foi purificado por HPLC preparativa para render 52 mg de ácido (S)-2-amino-3-[4-(2-amino-6{(S)-2,2,2-triflúor-1 -[4-(2-flúor-piridin-4-il)-fenil]-etóxi}-pirimidin-4-il)-fenil]propiônico. . 1H RMN (300MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,73 (s, 1 H), 8,56 (s, 1 H),
8,25 (s, 1 H), 7,94 (d, J=8,2Hz, 2 H), 7,77(m, 3H), 7,55 (d, J=8,4Hz, 2 H),
7,16 (m, 1H), 7,00(s, 1H), 4,35 (t, 1 H), 4,09(s, 3 H), 3,4 (m, 2 H).
6.31. Síntese de ácido (S)-2-amino-3-í4-(2-amino-6-{(S)-2,2,2-triflúor-1-[4-(5metóxi-pirídin-3-il)-fenil]-etóxí}-pirimidin-4-il)-fenill-propiõnico
I
Figure BRPI0720270B1_D0053
Um frasco de micro-ondas (2 mL) foi carregado com ácido (S)-3(4-{2-amino-6-{(S)-1-(4-bromo-fenil)-2,2,2-triflúor-etóxi]-pirimidin-4-il}-fenil)-2t-butoxicarbonilamino-propiônico (139 mg, 0,23 mmol), 3-metóxi-5-(4,4,5,5tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolan-2-il)-piridina (69 mg, 0,27 mmol), 1 mL de ace5 tonitrila, e 0,7 mL de água. A esta mistura foi adicionado 0,4 mL de carbonato de sódio aquoso (1 M), seguido por 14 mg de diclorobis-(trifenilfosfina)paládio (II). O frasco de reação foi vedado e aquecido a 150°C por 5 minutos com irradiação de micro-ondas. Após resfriamento, a mistura de reação foi evaporada à secura, o resíduo foi dissolvido em 2,5 mL de metanol e purifi10 cado por HPLC preparativa para render 60 mg de ácido (S)-3-[4-(2-amino-6{(S)-2,2,2-triflúor-1-[4-(5-metóxi-piridin-3-il)-fenil]-etóxi}-pirimidin-4-il)-fenil]-2t-butóxicarbonilamino-propiônico.
O produto acima (60 mg) foi dissolvido em 5 mL de TDFA 30% em DCM. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por toda 15 noite. A remoção de solvente rendeu um produto bruto que foi purificado por HPLC preparativa para render 48 mg de ácido (S)-2-amino-3-[4-(2-amino-6{(S)-2,2,2-triflúor-1-[4-(5-metóxi-piridin-3-il)-fenil]-etóxi}-pirimidin-4-il)-fenil]propiônico. 1H RMN (300MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,54 (d, J=1,5Hz, 1 H), 8,37 (d, J=2,7Hz, 1 H), 8,03 (dd, J=2,7Hz, 1,5Hz, 1H), 7,84 (d, J=8,2Hz, 2 H), 20 7,78(d, J=8,4Hz ,2H), 7,70(d, J=8,4Hz ,2H), 7,41 (d, J=8,4Hz, 2H), 6,81(s,
1H), 6,75 (m, 1H), 4,22 (t, 1 H), 3,95 (t, 3 H), 3,25 (m, 2 H).
6.32. Síntese de ácido (S)-2-amino-3-í4-(2-amino-6-{(S)-2,2,2-triflúor-1-[4-(4trífluormetal-píridin-3-il)-fenil1-etóxi}-pirimidin-4-il)-fenill-propiônico
Figure BRPI0720270B1_D0054
NH2
Um frasco de micro-ondas (2 mL) foi carregado com ácido (S)-3(4-{2-amino-6-[(S)-1-(4-bromo-fenil)-2,2,2-triflúor-etóxi]-pirimidin-4-il}-fenil)-2t-butoxicarbonilamino-propiônico (139 mg, 0,23 mmol), ácido 4trifluormetilpiperidina-3-borônico (61 mg, 0,3 mmol), 1 mL de acetonitrila, e 0,7 mL de água. A esta mistura foi adicionado 0,4 mL de carbonato de sódio aquoso (1 M), seguido por 14 mg de diclorobis (trifenilfosfina)-paládio (II). O frasco de reação foi vedado e aquecido a 150°C por 5 minutos com irradiação com micro-ondas. Após resfriamento, a mistura de reação foi evaporada à secura, o resíduo foi dissolvido em 2,5 mL de metanol e foi purificado por HPLC preparativa para render 20 mg de ácido (S)-3-[4-(2-amino-6-{(S)-2,2,2triflúor-1 -[4-(4-trifluormetil-piridin-3-il)-fenil]-etóxi}-pirimidin-4-il)-fenil]-2-tbutoxicarbonilmino-propiônico.
O produto acima (20 mg) foi dissolvido em 5 mL de TFA 30% em DCM. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por toda noite. A remoção de solvente rendeu produto bruto que foi purificado por HPLC preparativa para render 10 mg de ácido (S)-2-amino-3-[4-(2-amino-6{(S)-2,2,2-triflúor-1-[4-(4-trifluormetil-piridin-3-il)-fenil]-etóxi}-pirimidin-4-il)fenil]-propiônico. 1H RMN (300MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,72 (d, J=5,1Hz, 1 H),
8,55 (s, 1 H), 7,87 (d, J=8,2, 2H), 7,72 (d, J=5,0Hz, 1 H), 7,63(d, J=8,2Hz ,2H), 7,36(m, 4H), 6,81(m, 1H), 6,70 (s, 1H), 4,20 (t, 1 H), 3,22 (m, 2 H).
6.33. Síntese de ácido (S)-2-amino-3-(4-{2-amino-6-[(S)-2,2,2-triflúor-1-(4isoxazol-4-il-fenil)-etóxi]-pirimidin-4-il}-fenil)-propiõnico
Figure BRPI0720270B1_D0055
nh2
Um frasco de micro-ondas (2 mL) foi carregado com ácido (S)-3(4-{2-amino-6-[(S)-1-(4-bromo-fenil)-2,2,2-triflúor-etóxi]-pirimidin-4-il}-fenil)-2t-butoxicarbonilamino-propiônico (139 mg, 0,23 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-isoxazol (57,5 mg, 0,3 mmol), 1 mL de acetonitrila, e 5 0,7 mL de água. A esta mistura foi adicionado 0,4 mL de carbonato de sódio aquoso (1 M), seguido por 14 mg de diclorobis-(trifenilfosfina)-paládio (II). O frasco de reação foi vedado e aquecido a 150°C por 5 minutos com irradiação de micro-ondas. Após resfriamento, a mistura de reação foi evaporada à secura, o resíduo foi dissolvido em 2,5 mL de metanol e foi purificado por 10 HPLC preparativa para render 20 mg de ácido (S)-3-(4-{2-amino-6-[(S)-2,2,2triflúor-1 -(4-isoxazol-4-il-fenil)-etóxi]-pirimidin-4-il}-fenil)-2-tbutóxicarbonilamino-propiônico.
O produto acima (20 mg) foi dissolvido em 5 mL de TFA 30% em DCM. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por toda noite. A re15 moção do solvente rendeu um produto bruto, que foi purificado por HPLC preparativa para render 10 mg de ácido (S)-2-amino-3-(4-{2-amino-6-[(S)-
2,2,2-trif I úor-1 -(4-isoxazol-4-il-fenil)-etóxi]-pirimidin-4-il}-fenil)-propiônico. 1H RMN (300MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,72 (d, J=5,1Hz, 1 H), 8,55 (s, 1 H), 7,87 (d, J=8,2, 2H), 7,72 (d, J=5,0Hz, 1 H), 7,63(d, J=8,2Hz ,2H), 7,36(m, 4H), 20 6,81(m, 1H), 6,70 (s, 1H), 4,20 (t, 1 H), 3,22 (m, 2 H).
6-34. Síntese de ácido (S)-2-amino-3-(4-{2-amino-6-f2,2,2-triflúor-1-(2pirimidin-5-il-fenil)-etóxi1-pirimidin-4-il}-fenil)-propiõnico
Figure BRPI0720270B1_D0056
Figure BRPI0720270B1_D0057
nh2
Um frasco de micro-ondas (20 mL) foi carregado com ácido 2formilfenilborônico (290 mg, 2,0 mmols), 5-bromo piridina (316 mg, 2,0 mmols) e 8 mL de acetonitrila. A esta mistura foram adicionados 4 mL de carbonato de sódio aquoso (1 M), seguido por 100 mg de dicloro 5 bis(trifenilfosfina)-paládio (II). O frasco de reação foi vedado e aquecido a 150°C por 5 minutos com irradiação de micro-ondas. Após resfriamento, a mistura de reação foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi evaporada para prover um material bruto, que foi purificado por ISCO para render 220 mg de 2-pirimidin-5-il-benzaldeído.
Fluoreto de tetrabutilamônio (TBAF, 0,1 mL de 1 M em THF) foi adicionado a uma solução de 2-pirimidin-5-il-benzaldeido (184 mg, 1 mmol) e trifluormetiltrimetilsilano (TMSCF3, 0,2 mL, 1,2 mmol) em 10 mL de THF a 0°C. A mistura foi aquecida para temperatura ambiente e agitada por 4 horas. A mistura foi então tratada com 3 mL de HCI 1 M e agitada por toda noi15 te. O produto foi extraído com acetato de etila (3x20 mL). A camada orgânica foi separada e secada sobre sulfato de sódio. O solvente orgânico foi evaporado para render 0,21 g de 2,2,2-triflúor-1-(2-pirimidin-5-il-fenil)-etanol (rendimento: 84%), que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação.
Cs2CO3 (325 mg, 1,0 mmol) foi adicionado a uma solução de
2,2,2-triflúor-1-(2-pirimidin-5-il-fenil)-etanol (72 mg, 0,28 mmol) em 10 mL de THF anidro THF. A mistura foi agitada por 20 minutos, 2-amino-4,6-dicloropirimidina (36,7 mg, 0,22 mmol) foi adicionada e então a mistura de reação foi aquecida a 110°C até a reação ser completa. Após resfriamento para temperatura ambiente, 5 mL de água foram adicionados e acetato de etila (20 mL) foi usado para extrair o produto. A camada orgânica foi secada so
I bre sulfato de sódio. O solvente foi removido por evaporador rotatório para render 76 mg de 4-cloro-6-[2,2,2-triflúor-1-(2-pirimidin-5-il-fenil)-etóxi]pirimidin-2-ilamina (rendimento: 92%).
Um frasco de micro-ondas (2 mL) foi carregado com intermediá5 rio bruto acima (38 mg, 0,1 mmol), 4-borono-L-fenilalanina (31 mg, 0,15 mmol), 1 mL de acetonitrila, e 0,7 mL de água. A esta mistura foi adicionado 0,3 mL de carbonato de sódio aquoso (1 M), seguido por 4 mg, 5 % em mmols de diclorobis(trifenilfosfina)-paládio (II). O frasco de reação foi vedado e aquecido a 150°C por 5 minutos com irradiação com micro-ondas. Após 10 resfriamento, a mistura de reação foi evaporada à secura, o resíduo foi dissolvido em 2,5 mL de metanol e então purificado com HPLC preparativa para render 10 mg de ácido (S)-2-amino-3-(4-{2-amino-6-[2,2,2-triflúor-1-(2pirimidin-5-il)-fenil)-etóxi]-pirimidin-4-il}-fenil)-propiônico. 1H RMN (300MHz, CD3OD) δ (ppm) 9.21 (s, 1 H), 8.87 (s, 2 H), 7.86 (d, 4=8.4, 2H), 7.75 (m, 1 15 H), 7.53(m, 2H), 7.37(d, 3=8.2, 1H), 7.33 (m, 1H), 6.72(s, 1H), 6.58 (m, 1H),
4.20 (t, 1 H), 3.22 (m, 2 H).
6.35. Síntese de ácido (S)-2-amino-3-(4-{2-amino-642,2,2-triflúor-1-(2-tiofen3-íl-feníl)-etóxi]-pirimidin-4-uil}-feniD-propiônico
Figure BRPI0720270B1_D0058
Um frasco de micro-ondas (20 mL) foi carregado com ácido 220 formilfenilborônico (290 mg, 2,0 mmols), 3-bromo tiofeno (326 mg, 2,0 mmols), e 8 mL de acetonitrila. A esta mistura foram adicionados 4 mL de carbonato de sódio aquoso (1 M), seguido por 50 mg de diclorobis(trifenilfosfina)-paládio (II). O frasco de reação foi vedado e aquecido a 150°C por 5 minutos com irradiação com micro-ondas. Após resfriamento, a 25 mistura de reação foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi evaporada para prover um material bruto, que foi purificado por ISCO para render 211 mg de 2-tiofen-3-il-benzaldeído.
Fluoreto de tetrabutilamônio (TBAF, 0,1 mL de 1 M em THF) foi adicionado a uma solução de 2-tiofen-3-il-benzaldeido (100 mg, 0,53 mmol) e trifluormetiltrimetilsilano (0,1 mL, 0,64 mmol) em 10 mL de THF a 0°C. A mistura foi aquecida para temperatura ambiente e agitada por 4 horas. A mistura então foi tratada com 3 mL de HCI 1 M e agitada por toda noite. O produto foi extraído com acetato de etila (3x20 mL). A camada orgânica foi separada e secada sobre sulfato de sódio. O solvente orgânico foi evaporado para render 0,12 g de 2,2,2-triflúor-1-(2-primidin-5-il-fenil)-etanol, que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação (rendimento: 89%).
Cs2CO3 (325 mg, 1,0 mmol) foi adicionado a uma solução de
2,2,2-triflúor-1-(2-tiofen-3-il-fenil)-etanol (72 mg, 0,28 mmol) em 10 mL de THF anidro, e a mistura foi agitada por 20 minutos. 2-amino-4,6-dicloropirimidina (36,7 mg, 0,22 mmol) foi então adicionada, e a mistura foi aquecida a 110°C até a reação ser completa. Após resfriamento, 5 mL de água foram adicionados, e acetato de etila (20 mL) foi usado para extrair o produto. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio. O solvente foi removido por evaporador rotatório para render 67 mg de 4-cloro-6-[2,2,2-triflúor-1(2-pirimidin-5-il-fenil)-etóxi]-pirimidin-2-ilamina (rendimento: 78%).
Um frasco de micro-ondas (2 mL) foi carregado com o material bruto acima (40 mg, 0,1 mmol), 4-borono-L-fenilalanina (31 mg, 0,15 mmol), 1 mL de acetonitrila, e 0,7 mL de água. A esta mistura foi adicionado 0,3 mL de carbonato de sódio aquoso (1 M), seguido por 5 % em mmols de diclorobis (trifenilfosfina)-paládio (II). O frasco de reação foi vedado e aquecido a 150°C por 5 minutos com irradiação de micro-ondas. Após resfriamento, a mistura de reação foi evaporada à secura. O resíduo foi dissolvido em 2,5 mL de metanol e então purificado com HPLC preparativa para render 11,8 mg de ácido (S)-2-amino-3-(4-{2-amino-6-[2,2,2-triflúor-1-(2-tiofen-3-il-fenil)etóxi]-pirimidin-4-il}-fenil)-propiônico. 1H RMN (300MHz, CD3OD) δ (ppm):
7,84 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,66 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 7,53(m, 1H), 7,40(m, 5H),
7,30 (m, 1H), 7,17 (m, 1H), 6,91 (m, 1H), 6,82(s, 1H), 4,23 (t, 1 H), 3,25 (m, 2 H).
6.36. Síntese de ácido (S)-2-amino-3-[4-(2-amino-6-{2,2,2-triflúor-1-í2-(1- metíl-1 H-pirazol-4-il)-fenil]-etóxi}-pirimidin-4-il)-fenil]-propiônico
Figure BRPI0720270B1_D0059
nh2
Um frasco de micro-ondas (20 mL) foi carregado com 2-bromobenzaldeído (208 mg, 1,0 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2] dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (222 mg, 1,2 mmol) e 8 mL de acetonitrila. A esta mis5 tura foram adicionados 2,4 mL de carbonato de sódio aquoso (1 M), seguido por 50 mg de diclorobis-(trifenilfosfina)-paládio (II). O frasco de reação foi vedado e aquecido a 150°C por 5 minutos com irradiação de micro-ondas. Após resfriamento, a mistura de reação foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi evaporada para prover material bruto que foi purificado 10 por ISCO para render 181 mg de 2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-benzaldeído (96% de rendimento).
Fluoreto de tetrabutilamônio (0,1 mL de 1 M em THF) foi adicionado a uma solução de 2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-benzaldeído (100 mg, 0,53 mmol) e trifluormetiltrimetilsilano (0,12 mL, 0,6 mmol) em 10 mL de THF a .15 0°C. A mistura foi aquecida para temperatura ambiente e agitada por 4 horas. A mistura foi então tratada com 3 mL de HCI 1M e agitada por toda noite. O produto foi extraído com acetato de etila (3x20 mL). A camada orgânica foi separada e secada sobre sulfato de sódio. O solvente orgânico foi evaporado para render 0,12 g de 2,2,2-triflúor-1-[2-(1-metil-1 H-pirazol-4-il-fenil)20 etanol, que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação (rendimento: 89%).
CS2CO3 (325 mg, 1,0 mmol) foi adicionado a uma solução de
2,2,2-triflúor-1-[2-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-fenil]-etanol (60 mg, 0,2 mmol) em 10 mL de THF anidro, e a mistura foi agitada por 20 minutos. 2-amino-4,625 dicloro-pirimidina (32 mg, 0,2 mmol) foi adicionada, e então a mistura de reação foi aquecida a 110°C até a reação ser completa. Após resfriamento, 5 mL de água foram adicionados, e acetato de etila (20 mL) foi usado para extrair o produto. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio. O solvente foi removido por evaporador rotatório para render 70 mg de 4-cloro6-{2,2,2-triflúor-1 -[2-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-fenil]-etóxi}-pirimidin-2-ilamina (rendimento: 92%).
Um frasco de micro-ondas (2 mL) foi carregado com o materil bruto acima (38 mg, 0,1 mmol), 4-borono-L-fenilalanina (31 mg, 0,15 mmol), 1 mL de acetonitrila, e 0,7 mL de água. A esta mistura foi adicionado 0,3 mL de carbonato de sódio aquoso (1 M), seguido por 5 % em mmols de diclorobis-(trifenilfosfina)-paládio (II). O frasco de reação foi vedado e aquecido a 150°C por 5 minutos com irradiação de micro-ondas. Após resfriamento, a mistura foi evaporada à secura, o resíduo foi dissolvido em 2,5 mL de metanol e então purificado por HPLC preparativa para render 5,6 mg de ácido (S)-2-amino-3-[4-(2-amino-6-{2,2,2-triflúor-1-[2-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-fenil]etóxi}-pirimidin-4-il]-fenil]-propiônico.
6.37. Síntese de ácido (S)-2-amino-3-(4-{6-í2,2,2-triflúor-1-(2-furan-3-il-fenil)etóxi-pirimidin-4-il}-fenil)-propiônico
Figure BRPI0720270B1_D0060
Um frasco de micro-ondas (20 mL) foi carregado com ácido 2formilfenilborônico (298 mg, 2,0 mmols), 3-bromo-furano (350 mg, 2,4 mmols) e 8 mL de acetonitrila. A esta mistura foram adicionados 4 mL de carbonato de sódio aquoso (1 M), seguido por 100 mg de diclorobis(trifenilfosfina)-paládio (II). O frasco de reação foi vedado e aquecido a 150°C por 5 minutos com irradiação de micro-ondas. Após resfriamento, a mistura de reação foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi evaporada para prover material bruto que foi purificado por ISCO para render 110 mg de 2-furan-3-il-benzaldeído (30% de rendimento).
Fluoreto de tetrabutilamônio (0,1 mL de 1 M em THF) foi adicionado a uma solução de 2-furan-3-il-benzaldeído (110 mg, 0,64 mmol) e trifluormetiltrimetilsilano (109 mg, 0,78 mmol) em 10 mL de THF a 0°C. A mis78
I tura foi aquecida para temperatura ambiente e agitada por 4 horas. A mistura foi então tratada com 3 mL de HCI 1M e agitada por toda noite. O produto foi extraído com acetato de etila (3x20 mL). A camada orgânica foi separada e secada sobre sulfato de sódio. O solvente orgânico foi evaporado para ren5 der 0,130 g de 2,2,2-triflúor-1-[2-furan-3-il-fenil)-etanol, que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação (rendimento: 90%).
NaH sessenta porcento (12 mg, 0,3 mmol) foi adicionado a uma solução de 2,2,2-triflúor-1-(2-furan-3-il-fenil)-etanol (54 mg, 0,2 mmol) em 10 mL de THF anidro. A mistura foi agitada por 20 minutos, após o que 4,610 dicloro-pirimidina (30 mg, 0,2 mmol) foi adicionada. A mistura foi então aquecida a 70°C até a reação ser completa. Após resfriamento, 5 mL de água foram adicionados para resfriar rapidamente a reação, e acetato de etila (20 mL) foi usado para extrair o produto. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio. O solvente foi removido por evaporador rotatório para ren15 der 67 mg de 4-cloro-6-[2,2,2-triflúor-1-(2-furan-3-il-fenil)-etóxi]-pirimidina (rendimento: 94%).
Um frasco de micro-ondas (2 mL) foi carregado com o material bruto acima (38 mg, 0,1 mmol), 4-borono-L-fenilalanina (31 mg, 0,15 mmol), 1 mL de de acetonitrila, e 0,7 mL de água. A esta mistura foi adicionado 0,3 20 mL de carbonato de sódio aquoso (1 M), seguido por 5 % em mmols de dicloro bis(trifenilfosfina)-paládio (II). O frasco de reação foi vedado e aquecido a 150°C por 5 minutos com irradiação de micro-ondas. Após resfriamento, a mistura de reação foi evaporada à secura, o resíduo foi dissolvido em 2,5 mL de metanol e então purificado por HPLC preparativa para render 6 mg de 25 ácido (S)-2-amino-3-(4-{6-{2,2,2-triflúor-1 -(2-furan-3-il-fenil)-etóxi]-pirimidin-4il}-fenil)-propiônico. 1H RMN (300MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,82 (s, 1 H), 8,13 (d, J=8,4Hz, 2H), 7,73 (m, 2H), 7,46 (m, 6H), 6,82 (m, 1 H), 6,54(s, 1H), 4,20 (t, 1 H), 3,22 (m, 2 H).
6.38. Síntese de ácido (S)-2-amino3-(4-(6-[2,2,2-triflúor-1-(2-furan-2-il-fenil)- etóxil-pirimidin-4-il}-fenil)-propiônico
Figure BRPI0720270B1_D0061
Um frasco de micro-ondas (20 mL) foi carregado com ácido 2formilfenilborônico (298 mg, 2,0 mmols), 3-bromo-furano (350 mg, 2,4 mmols) e 8 mL de acetonitrila. A esta mistura foram adicionados 4 mL de carbonato de sódio aquoso (1 M), seguido por 100 mg de diclorobis5 (trifenilfosfina)-paládio (II). O frasco de reação foi vedado e aquecido a 150°C por 5 minutos com irradiação de micro-ondas. Após resfriamento, a mistura de reação foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi evaporada para prover material bruto que foi purificado por ISCO para render 123g de 2-furan-2-il-benzaldeído (34 de rendimento).
Fluoreto de tetrabutilamônio (0,1 mL de 1 M em THF) foi adicionado a uma solução de 2-furan-2-il benzaldeído (123g, 0,71 mmol) e trifluormetiltrimetilsilano (120g, 0,86 mmol) em 10 mL de THF a 0°C. A mistura foi aquecida para temperatura ambiente e agitada por 4 horas. A mistura foi então tratada com 3 mL de HCI 1M e agitada por toda noite. O produto foi extraído com acetato de etila (3x20 mL). A camada orgânica foi separada e secada sobre sulfato de sódio. O solvente orgânico foi evaporado para render 0,15 g de 2,2,2-triflúor-1-[2-furan-3-il-fenil)-etanol, que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação (rendimento: 90%).
NaH sessenta porcento (12 mg, 0,3 mmol) foi adicionado a uma solução de 2,2,2-triflúor-1-(2-furan-2-il-fenil)-etanol (55mg, 0,2 mmol) em 10 mL de THF anidro. A mistura foi agitada por 20 minutos, após o que 4,6dicloro-pirimidina (29mg, 0,2 mmol) foi adicionada. A mistura foi então aquecida a 110°C até a reação ser completa. Após resfriamento, 5 mL de água foram adicionados para resfriar rapidamente a reação, e acetato de etila (20 mL) foi usado para extrair o produto. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio. O solvente foi removido por evaporador rotatório para render 60 mg de 4-cloro-6-[2,2,2-triflúor-1-(2-furan-2-il-fenil)-etóxi]-pirimidina (rendimento: 80%).
Um frasco de micro-ondas (2 mL) foi carregado com o material bruto acima (60 mg, 0,2 mmol), 4-borono-L-fenilalanina (62 mg, 0,3 mmol), 1 mL de de acetonitrila, e 0,6 mL de água. A esta mistura foi adicionado 0,4 mL de carbonato de sódio aquoso (1 M), seguido por 5 % em mmols de di5 cloro bis(trifenilfosfina)-paládio (II). O frasco de reação foi vedado e aquecido a 150°C por 5 minutos com irradiação de micro-ondas. Após resfriamento, a mistura de reação foi evaporada á secura, o resíduo foi dissolvido em 2,5 mL de metanol e então purificado por HPLC preparativa para render 6 mg de ácido (S)-2-amino-3-(4-{6-[2,2,2-triflúor-1-(2-furan-2-il-fenil)-etóxi]-pirimidin-410 il}-fenil)-propiônico. 1H RMN (300MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,66 (s, 1 H), 8,11 (d, J=8,4Hz, 2H), 7,77 (m, 2 H), 7,54 (m, 6H), 6,86 (d, J=3,3Hz, 1 H), 6,66(m, 1H), 4,20 (t, 1 H), 3,22 (m, 2 H).
6.39. Compostos Adicionais
Compostos adicionais preparados usando processos conhecidos na técnica e/ou aqui descritos são listados abaixo:
Composto LCMS (M+1) Processo de HPLC (tempo(minutos))
Ácido (2S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6(2,2,2-triflúor-1-(4-(piridin-3-il)-fenil)-etóxi)pirimidin-4-il)-fenil)-propanóico 510 A-
Ácido (2S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6(2,2,2-triflúor-1-(2-(2-metil piridin-4-il)fenil)-etóxi)-pirimidin-4-il)-fenil)-propanóico 524 A-
Ácido (2S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6(2,2,2-triflúor-1-(2-(4-metil-tiofen-3-il)fenil)-etóxi)-pirimidin-4-il)-fenil)-propanóico 529 A-
Ácido (2S)-3-(4-(6-(1-(2-(1 H-pirazol-1 -11 )fenil)-2,2,2-triflúor-etóxi )-2-amino piridin4-il)-fenil)-2-amino-propanóico 499 A (2,86)
Ácido (2S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6- (2,2,2-trifluoro-1-(4-(furan-2-il)-fenil)etóxi)-pirimidin-4-il)-fenil)-propanóico 499 A-
Ácido (2S)-2-amino-3-(4-(6-(2,2,2-triflúor1 (2-(piridin-3-ilóxi)-fenil)-etóxi)-pirimidin-4il)-fenil)-propanóico 512 A (1,36)
Composto LCMS (M+1) Processo de HPLC (tempo(minutos))
Ácido (2S)-3-(4-(6-( 1 -(2-( 1 H-1,2,4-triazol1 -i I )-fe n i I )-2,2,2-trif I úo r-etóxi )-2-a m i nopirimidin-4-il)-fenil)-2-amino-propanóico 500 A (2.17)
Ácido (2S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6(2,2,2-triflúor-1-(2-(furan-3-il)-fenil)-etóxi)pirimidin-4-il)-fenil)-propanóico 499 A-
Ácido (2S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6(2,2,2-triflúor-1-(4-(furan-2-il)-3-methóxi fenil )-etóxi)-pirimidin-4-il)-fenil)propanóico 529 A (3,32)
Ácido (2S)-2-amino-3-(4-(5-(2,2,2-triflúor1-(2-(furan-2-il)-fenil)-etóxi)-pirazin-2-il)fenil)-propanóico 484 E-
Ácido (2S)-3-( 4-(5-( 1 -(2-( 1 H-pirazol-1 -il)fenil)-2,2,2-triflúor-etóxi) pirazin-2-il)-fenil)2-amino-propanóico 484 E-
Ácido (2S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(1(4,5-dimetóxi-2-(1 H-pirazol-1 -il)-fenil)2,2,2-triflúor-etóxi)-pirimidin-4-il)-fenil)propanóico 559 A (2,86)
Ácido (2S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6(2,2,2-triflúor-1 -(2-(2-metil-1 H-imidazol-1 il)-fenil)-etóxi)-pirimidin-4-il)-fenil)propanóico 513 A (2,30)
Ácido (2S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6- (2,2,2-triflúor-1-(2-(5-metil-tiofen-2-il)fenil)-etóxi)-pirimidin-4-il)-fenil)-propanóico 529 A-
Ácido (2S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-( 1 -(2(5-(dimetilcarbamoil)furan-2-il)-fenil)-2,2,2triflúor-etóxi)-pirimidin-4-il)-fenil)propanóico 570 A-
Ácido (2S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6- (2,2,2-triflúor-1-(4-flúor-2-(tiofen-2-il)fenil)-etóxi)-pirimidin-4-il)-fenil)-propanóico 533 A (1,61)
Ácido (2S)-2-amino-3-(4-(6-(2,2,2-triflúor1-(4-flúor-2-(tiofen-2-il)-fenil)-etóxi)pirimidin-4-il)-fenil)-propanóico 518 A (1,65)
Ácido (2S)-2-amino-3-(4-(6-(2,2,2-triflúor1-(4-flúor-2-(tiofen-3-il)-fenil)-etóxi)pirimidin-4-il)-fenil)-propanóico 518 A (3,76)
Composto LCMS (M+1) Processo de HPLC (tempo(minutos))
Ácido (2S)-2-amino-3-(4-(6-(2,2,2-triflúor- 1-(4-flúor-2-(4-metil-tiofen-2-il)-fenil)- etóxi)-pirimidin-4-il)-fenil)-propanóico 532 A (3,88)
Ácido (S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-((R)- 2,2,2-tyriflúor-1-(4-(6-flúor-piridin-3-il)fenil)-etóxi)-pirimidin-4-il)-fenil)-propanóico 528 A (2,96)
Ácido (2S)-3-(4-(6-(1-(4-( 1H-imidazol-1-il)fenil)-2,2,2-triflúor-etóxi)-2-aminopirimidin-4-il)-fenil)-2-amino-propanóico 499 A (2,07)
Ácido (2S)-2-amino-3-(4-(6-(2,2,2-triflúor- 1-(4-tiofen-2-il)-fenil)-etóxi)-pirimidin-4-il)fenil)-propanóico 500 A (3,74)
Ácido (S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-((R)- 2,2,2-triflúor-1-(4-(pirimidin-5-il)-fenil)etóxi)-pirimidin-4-il)-fenil)-propanóico 511 A (2,67)
Ácido (S)-2-amino-3-(4-(6-(1 -(2-(3,5dimetil isoxazol-4-il)-4-flúor-fenil)-2,2,2triflúor-etóxi)-pirimidin-4-il)-fenil)propanóico 531 A (1,55)
Ácido (S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-((R)- 2,2,2-triflúor-1-(4-(2-metil piridin-4-il)fenil)-etóxi)-pirimidin-4-il)-fenil)-propanóico 524 A (2,28)
Ácido (2S)-3-(4-(6-( 1 -(4-(1 H-1,2,4-triazol- 1 -il)-fenil)-2,2,2-triflúor-etóxi)-pirimidin-4- il)-fenil)-2-amino-propanóico 485 A (1,24)
Ácido (2S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6- (2,2,2-t rif I úor-1 -(4-( pi pe rid i n-1 -ilmetil)fenil)-etóxi)-pirimidin-4-il)-fenil)-propanóico 530 B (3,00)
Ácido (2S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6- (2,2,2-triflúor-1 -(2-flúor-4-(2-metil piridin-4il)-fenil)-etóxi)-pirimidin-4-il)-fenil)propanóico 542 A (2,42)
Ácido (2S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-( 1 -(4(6-cloro piridazin-3-il)-fenil)-2,2,2-triflúoretóxi)-pirimidin-4-il)-fenil)-propanóico 545 A (3,33)
Ácido (2S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-( 1 -(4- (4-t-butil tiazol-2-il)-fenil)-2,2,2-triflúoretóxi)-pirimidin-4-il)-fenil)-propanóico | 572 A (1,82)
Composto LCMS (M+1) Processo de HPLC (tempo(minutos))
Ácido (2S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6(2,2,2-triflúor-1-(3'-metóxi-3-(3-metil-1Hpirazol-1 -il)-bifenil-4-il)-etóxi)-pirimidin-4il)-fenil)-propanóico 619 A (3,54)
Ácido (2S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-(1 -(5cloro-2-(3-metil-1 H-pirazol-1 -i I )-fen i I )2,2,2-triflúor-etóxi)-pirimidin-4-il)-fenil)propanóico 547 A (3,20)
6.40. Ensaios de Inibição In Vitro
TPH1 humana, TPH2, tirosina hidroxilase (TH) e fenilalanina hidroxilase (PH) foram todas geradas usando genes tendo os seguintes números de acesso, respectivamente: X52836, AY098914, X05290, e U49897.
A sequência codificante de inteiro comprimento de TPH1 humana foi clonada no vetor de expressão bacteriana pET24 (Novagen, Madison, Wl, USA). Uma colônia simples de células BL21(DE3) abrigando o vetor de expressão foi inoculada em 50 mL de meio caldo L(LB)-canamicina e desenvolvida a 37°C por toda noite com agitação. Porção da cultura (25 mL) foi então transferida em 3L de meios contendo 1,5% de exTRATO DE LEVEDURA, 2% Bacto Peptona, 0,1 mM triptofano, 0,1 mM sulfato ferroso de amônio, e 50 mM tampão fosfato (pH 7,0), e crescida para OD600 = 6 a 37°C com oxigênio suplementado em 40%, pH mantido em 7,0, e glicose adicionada. Expressão de TPH1 foi induzida com D-lactose 15% em um período de 10 horas a 25°C. As células foram giradas e lavadas uma vez com solução salina tamponada com fosfato (PBS).
TPH1 foi purificada por cromatografia de afinidade baseado em sua ligação a pterina. O pélete de células foi ressuspenso em um tampão de lise (100 mL/20 g) contendo Tris-CI 50 mM, pH 7,6, NaCI 0,5 M, Tween-20 0,1%, EDTA 2 mM, DTT 5 mM, mistura inibidora de protease (Roche Applied Science, Indianápolis, IN, USA) e fluoreto de fenilmetanossulfonila 1 mM (PMSF), e as células foram lisadas com um microfluidizador. O lisato foi centrifugado e o sobrenadante foi carregado sobre uma coluna 4B sefarose acoplada com pterina que foi equilibrada com um tampão contendo Tris 50 mM, pH 8,0, NaCI 2 M, Tween-20 0,1%, EDTA 0,5 mM, e DTT 2 mM. A co luna foi lavada com 50 mL deste tampão e TPH1 foi eluída com um tampão contendo NaHCO3 30 mM, pH 10,5, NaCI 0,5 M, Tween-20 0,1%, EDTA 0,5 mM, DTT 2 mM, e glicerol 10%. Enzima eluída foi imediatamente neutralizada com KH2PO4 200 mM, pH 7,0, NaCI 0,5 M, DTT 20 mM, EDTA 0,5 mM, e glicerol 10%, e estocada a -80°C.
Triptofano hidroxilase tipo II humana (TPH2), tirosina hidroxilase (TH) e fenilalanina hidroxilase (PAH) foram expressas e purificadas essencialmente da mesma maneira, exceto que as células foram suplementadas com tirosina para TH e fenilalanina para PAH durante crescimento.
Atividades de TPH1 e TPH2 foram medidas em uma mistura de reação contendo ácido 4-morfolino propano sulfônico (MOPS) 50 mM, pH 7,0, triptofano 60 μΜ, sulfato de amónio 100 mM, sulfato ferroso amoniacal, tris-(2-carboxietil) fosfina (TCEP) 0,5 mM, tetra-hidro 6-metila pterina 0,3 mM, catalase 0,05 mg/mL, e DTT 0,9 mM. As reações foram iniciadas através de adição de TPH1 para uma concentração final de 7,5 nM. Velocidade inicial das reações foi determinada pela seguinte mudança de fluorescência em 360 nm (comprimento de onda de excitação = 300 nm). Inibição de TPH1 e TPH2 foi determinada através de medição de suas atividades em várias concentrações de composto, e a potência de um dado composto foi calculada usando a equação:
Figure BRPI0720270B1_D0062
onde v é a velocidade inicial em uma dada concentração de composto C, v0 é v quando C = 0, b é o sinal de fundo, D é a inclinação de rampa que é aproximadamente igual a 1, e lcso θ a concentração do composto que inibe porção da atividade máxima de enzima.
Atividades de TH e PAH humanas foram determinadas através de medição de quantidade de 3H2O gerada usando L-[3,4-3H]-tirosina e L-[43H]-fenilalanina, respectivamente. A enzima (100 nM) foi primeiro incubada com seu substrato em 0,1 mM por cerca de 10 minutos, e adicionada a uma mistura de reação contendo MOPS 50 mM, pH 7,2, sulfato de amónio 100 mM, Tween-20 0,05%, TCEP 1,5 mM, sulfato ferroso amoniacal 100 μΜ, tirosina ou fenilalanina 0,1 mM, tetra-hidro 6-metila pterina 0,2 mM, 0,05 mg/mL de catalase, e DTT 2 mM. As reações foram deixadas proceder por 10-15 minutos e interrompidas pela adição de HCl 2 M. As misturas foram então filtradas através de carvão ativado e a radioatividade no filtrado foi determinada através de contagem de cintilação. Atividades de compostos sobre TH e PAH foram determinadas usando este ensaio e calculadas da mesma maneira como TPH1 e TPH2.
6.41. Ensaios de Inibição Baseados em Célula
Dois tipos de linhas de células foram usados para seleção: RBL2H3 é uma linha de células mastocitoma de rato, que contém TPH1 e fabrica 5-hidróxi tripotamina (5HT) espontaneamente; BON é uma linha de células carcinóides humana, que contém TPH1 e fabricada 5-hidroxitriptofano (5HTP). Os CBAs foram realizados em formato de placa de 96 poços. A fase móvel usada em HPLC conteve 97% de acetato de sódio 100 mM, pH 3,5 e acetonitrila 3%. Uma coluna Waters C18 (4,6x50 mm) foi usada com Waters HPLC (model 2795). Um fluorímetro multicanais (modelo 2475) foi usado para monitorar o fluxo através, fixando em 280 nm como o comprimento de onda de excitação e 360 nm como o comprimento de onda de emissão.
RBL CBA: Células foram crescidas em meios completos (contendo soro bovino 5%) por 3-4 horas para permitir células ligarem-se a poços de placas (7K células/poço). Compostos foram então adicionados a cada poço na faixa de concentração de 0,016 μΜ a 11,36 μΜ. Os controles foram células em meios completos sem qualquer composto presente. Células foram colhidas após 3 dias de incubação a 37°C. Células foram >95% confluentes sem composto presente. Meios foram removidos de placa e células foram lisadas com igual volume de NaOH 0,1 N. Uma grande porção do lisado de células foi tratada através de mistura com igual volume de TCA 1 M e então filtrada através de fibra de vidro. Os filtrados foram carregados sobre HPLC de fase reversa para análise de concentrações de 5HT. Uma pequena porção do lisado de células também foi tomada para medir concentração de proteína das células que reflete a citotoxidez dos compostos na concentra86 ção usada. A concentração de proteína foi medida usando processo BCA.
A média de nível de 5HT em células sem tratamento com composto foi usada como o valor máximo na derivação de IC50 de acordo com a equação provida acima. O valor mínimo de 5HT é tanto fixado em 0 como a 5 partir de células que foram trtadas com a mais alta concentração de composto se um composto não é citotóxico naquela concentração.
BON CBA: Células foram crescidas em iguais volumes de DMEM e F12K com soro bovino 5% por 3-4 horas (20K células/poço) e composto foi adicionado em uma faixa de concentração de 0,07 μΜ a 50 μΜ. As 10 células foram incubadas a 37°C por toda noite. Cinquenta μΜ do sobrenadante de cultura foram então tomados para medição de 5HTP. O sobrenadante foi misturado com igual volume de TCA 1 M, então filtrado através de fibra de vidro. O filtrado foi carregado sobre HPLC de fase reversa para medição de concentração de 5HTP. A viabilidade de célula foi medida através 15 de tratamento de células restantes com Promega Celltiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay. A potência de composto foi então calculada da mesma maneira como em RBL CBA.
6.42. Efeitos In Vivo
Os efeitos in vivo de composto foram determinados através de 20 formulação dos mesmos para provimento de soluções, que foram então dosadas oralmente. Em geral, camundongos albinos C57 machos de 14 semanas de idade foram dosados uma vez diariamente através de gavagem oral em 5-10 mL/kg por quatro dias consecutivos. Cinco horas após a última dose, os animais foram rapidamente sacrificados. Cada animal foi anestesiado 25 usando isoflurano, sangue foi retirado através de processo de perfuração cardíaca usando seringas de 1 mL e agulha 25 5/8, 250 pL de sangue foram colocados em tubos contendo EDTA capijet que foram mantidos em rotação suave. O animal foi então decapitado, cérebro integral foi tomado e instantaneamente congelado, jejuno, íleo e cólon foram limpos de gordura e conteú30 do de lúmen, congelados instantaneamente. 5-HT foi extraída do sangue ou tecidos e medida por cromatografia líquida de alta desempenho (HPLC) equipada com um detecto de fluorescência em linha. Amostras de sangue foram tomadas para análises de exposição. Todos os estudos animais foram realizados com protocolos aprovados pelo The Institutional Animal Care and Use Committee.
A Figura 1 mostra o efeito dependente de dose de um composto 5 da invenção sobre níveis de 5-HT em camundongos.
Todas as publicações (por exemplo, patentes e pedidos de patente) mostradas acima são aqui incorporadas por referência em suas totalidades.

Claims (5)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula:
    Figure BRPI0720270B1_C0001
    R2 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde:
    Ri é halogênio ou hidrogênio;
    R2 é hidrogênio ou amino;
    R3 é hidrogênio ou alquila de cadeia linear ou ramificada de 1 a
    4 átomos de carbono;
    R4 é hidrogênio ou alquila de cadeia linear ou ramificada de 1 a
    4 átomos de carbono;
    R5 é hidrogênio ou alquila de cadeia linear ou ramificada de 1 a
    4 átomos de carbono; e n é de 1 a 3.
  2. 2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é:
    Ácido (S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-((R)-1 -(4-cloro-2-(3-metil-1Hpirazol-1-il)-fenil)-2,2,2-triflúor-etóxi)-pirimidin-4-il)-fenil)-propanóico.
  3. 3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é:
    Etil éster de ácido (S)-2-amino-3-[4-(2-amino-6-((R)-1-[4-cloro-2(3-metil-1H-pirazol-1-il)-fenil]-2,2,2-triflúor-etóxi}-pirimidin-4-il)-fenil]propanóico.
  4. 4. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, um excipiente farmaceuticamente aceitável.
  5. 5. Forma de dosagem sólida, caracterizada pelo fato de que compreende a composição como definida na reivindicação 4.
BRPI0720270A 2006-12-12 2007-12-11 compostos 4-fenil-6-(2,2,2-triflúor-1-fenil etoxi) pirimidina, composição e forma de dosagem sólida BRPI0720270B8 (pt)

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