KR101464391B1 - 4-페닐-6-(2,2,2-트리플루오로-1-페닐에톡시)피리미딘계 화합물 및 그의 사용 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 그를 포함하는 조성물, 및 질환 및 장애를 치료, 예방 및/또는 관리하기 위한 그의 사용 방법을 개시한다.
<화학식 I>
Figure 112009035377749-pct00114
4-페닐-6-(2,2,2-트리플루오로-1-페닐에톡시)피리미딘계 화합물, 트립토판 히드록실라제 (TPH) 억제제

Description

4-페닐-6-(2,2,2-트리플루오로-1-페닐에톡시)피리미딘계 화합물 및 그의 사용 방법 {4-PHENYL-6-(2,2,2-TRIFLUORO-1-PHENYLETHOXY)PYRIMIDINE-BASED COMPOUNDS AND METHODS OF THEIR USE}
본 출원은 미국 가출원 제60/874,596호 (2006년 12월 12일 출원됨)를 우선권으로 주장하며, 그 전체를 본원에 참고문헌으로 포함한다.
1. 발명의 분야
본 발명은 4-페닐-6-(2,2,2-트리플루오로-1-페닐에톡시)피리미딘계 화합물, 그를 포함하는 조성물, 및 질환 및 장애의 치료, 예방 및 관리에서의 그의 용도에 관한 것이다.
2. 배경
신경전달물질 세로토닌 [5-히드록시트립타민 (5-HT)]은 기분 조절에 대한 다수의 중추 신경 양상, 및 수면, 불안, 알콜중독, 약물 남용, 음식 섭취 및 성적 행동을 조절하는데 관여한다. 말초 조직에서, 세로토닌은 혈관 긴장도, 장 운동, 1차 지혈 및 세포-매개된 면역 반응의 조절에 관여하는 것으로 보고되었다 (문헌 [Walther, D.J., et al., Science 299:76 (2003)]).
효소 트립토판 히드록실라제 (TPH)는 세로토닌 생합성의 속도 제한 단계를 촉진시킨다. TPH의 2가지 동형체(isoform)가 보고되었다: 말초에서, 주로 위장(GI)관에서 발현되는 TPH1; 및 세로토닌성 뉴런에서 발현되는 TPH2 (동일 문헌). 동형체 TPH1은 tph1 유전자에 의해 코딩되고; TPH2는 tph2 유전자에 의해 코딩된다 (동일 문헌).
tph1 유전자가 유전학적으로 결핍된 마우스 ("녹아웃(knockout) 마우스")가 보고되었다. 한 경우에서, 마우스는 통상적인 세로토닌성 뇌 영역에서는 정상량의 세로토닌이 발현되지만, 말초에서는 세로토닌이 매우 부족한 것으로 보고되었다 (동일 문헌). 또다른 경우에서, 녹아웃 마우스는 비정상적 심장 활성을 나타내었고, 이는 말초 세로토닌의 부족에 기인하였다 (문헌 [Cote, F., et al., PNAS 100(23):13525-13530 (2003)]).
세로토닌은 매우 많은 생화학적 과정에 관여하기 때문에, 세로토닌 수용체에 영향을 미치는 약물은 종종 부작용을 수반한다. 따라서, 세로토닌에 의해 영향 받거나, 그에 의해 매개되거나, 또는 그와 관련된 질환 및 장애를 치료하는 새로운 방법에 대한 요구가 존재한다.
3. 발명의 개요
본 발명은 부분적으로 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물에 관한 것이다.
Figure 112009035377749-pct00001
식 중,
A1은 임의로 치환된 헤테로사이클이고;
R1은 각각 독립적으로 할로겐, 수소, C(O)RA, ORA, NRBRC, S(O2)RA, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이고;
R2는 독립적으로 할로겐, 수소, C(O)RA, ORA, NRBRC, S(O2)RA, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이고;
R3은 수소, C(O)RA, C(O)ORA, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴, 알킬-헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로사이클이고;
R4는 수소 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴, 알킬-헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로사이클이고;
RA는 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이고;
RB는 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이고;
RC는 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이고;
m은 1 내지 4이다.
특정 화합물은 TPH (예를 들어, TPH1) 활성을 억제한다.
본 발명은 또한 제약 조성물, 및 다양한 질환 및 장애를 치료, 예방 및 관리하는 방법에 관한 것이다.
4. 도면의 간단한 설명
도 1은 마우스 공장에서 5-HT 수준에 대한 본 발명의 화합물의 용량-의존성 효과를 나타낸다. 화합물은 15, 50, 150 및 300 mpk에서 15％ 캅티솔(Captisol®) 용액으로 경구로 투여하였다.
5. 상세한 설명
본 발명은 마우스에서 tph1 유전자를 녹아웃시키는 것은 GI 세로토닌 수준을 유의적으로 감소시키지만, 중추 신경계 (CNS) 상에서는, 있다고 해도, 거의 측정가능하지 않을만큼 작은 효과를 유발한다는 발견에 부분적으로 기초한다.
본 발명은 또한 TPH (예를 들어, TPH1)를 억제하는 화합물의 발견에 기초한다. 포유동물에 투여하는 경우, 본 발명의 바람직한 화합물은 세로토닌 수준을 감소시키고, 질환 및 장애의 치료, 예방 및 관리를 위한 실제적 사용을 가능하게 해주는 약동학 및 약역학 특성을 가지며, 약리학적 효과와 독성 또는 바람직하지 못한 부작용 간에 넓은 안전성 마진(margin)을 갖는다.
5.1. 정의
달리 나타내지 않는다면, 용어 "알케닐"은 2 내지 20개 (예를 들어, 2 내지 10개 또는 2 내지 6개)의 탄소 원자를 갖고, 하나 이상의 탄소-탄소 2중 결합을 포함하는 직쇄형, 분지쇄형 및/또는 시클릭 탄화수소를 의미한다. 대표적인 알케닐 잔기로는 비닐, 알릴, 1-부테닐, 2-부테닐, 이소부틸레닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-메틸-1-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 2,3-디메틸-2-부테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 1-헵테닐, 2-헵테닐, 3-헵테닐, 1-옥테닐, 2-옥테닐, 3-옥테닐, 1-노네닐, 2-노네닐, 3-노네닐, 1-데세닐, 2-데세닐 및 3-데세닐이 있다.
달리 나타내지 않는다면, 용어 "알킬"은 1 내지 20개 (예를 들어, 1 내지 10개 또는 1 내지 4개)의 탄소 원자를 갖는 직쇄형, 분지쇄형 및/또는 시클릭 ("시클로알킬") 탄화수소를 의미한다. 1 내지 4개의 탄소를 갖는 알킬 잔기를 "저급 알킬"로 지칭한다. 알킬 기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 4,4-디메틸펜틸, 옥틸, 2,2,4-트리메틸펜틸, 노닐, 데실, 운데실 및 도데실이 있다. 시클로알킬 잔기는 모노시클릭 또는 다중시클릭일 수 있고, 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 아다만틸이 있다. 알킬 잔기의 추가적 예는 직쇄형, 분지쇄형 및/또는 시클릭 부분 (예를 들어, 1-에틸-4-메틸-시클로헥실)을 갖는다. 용어 "알킬"은 포화 탄화수소, 뿐만 아니라 알케닐 및 알키닐 잔기를 포함한다.
달리 나타내지 않는다면, 용어 "알콕시"는 -O-알킬 기를 의미한다. 알콕시 기의 예로는 -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -O(CH2)3CH3, -O(CH2)4CH3 및 -O(CH2)5CH3이 있다.
달리 나타내지 않는다면, 용어 "알킬아릴" 또는 "알킬-아릴"은 아릴 잔기에 결합된 알킬 잔기를 의미한다.
달리 나타내지 않는다면, 용어 "알킬헤테로아릴" 또는 "알킬-헤테로아릴"은 헤테로아릴 잔기에 결합된 알킬 잔기를 의미한다.
달리 나타내지 않는다면, 용어 "알킬헤테로사이클" 또는 "알킬-헤테로사이클"은 헤테로사이클 잔기에 결합된 알킬 잔기를 의미한다.
달리 나타내지 않는다면, 용어 "알키닐"은 2 내지 20개 (예를 들어, 2 내지 20개 또는 2 내지 6개)의 탄소 원자를 갖고, 하나 이상의 탄소-탄소 3중 결합을 포함하는 직쇄형, 분지쇄형 또는 시클릭 탄화수소를 의미한다. 대표적인 알키닐 잔기로는 아세틸레닐, 프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-메틸-1-부티닐, 4-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 5-헥시닐, 1-헵티닐, 2-헵티닐, 6-헵티닐, 1-옥티닐, 2-옥티닐, 7-옥티닐, 1-노니닐, 2-노니닐, 8-노니닐, 1-데시닐, 2-데시닐 및 9-데시닐이 있다.
달리 나타내지 않는다면, 용어 "아릴"은 탄소 및 수소 원자로 이루어진 방향족 고리 또는 방향족 또는 부분적 방향족 고리계를 의미한다. 아릴 잔기는 함께 결합되거나 융합된 다중 고리를 포함할 수 있다. 아릴 잔기의 예로는 안트라세닐, 아줄레닐, 비페닐, 플루오레닐, 인단, 인데닐, 나프틸, 페난트레닐, 페닐, 1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌 및 톨릴이 있다.
달리 나타내지 않는다면, 용어 "아릴알킬" 또는 "아릴-알킬"은 알킬 잔기에 결합된 아릴 잔기를 의미한다.
달리 나타내지 않는다면, 용어 "생가수분해성 아미드", "생가수분해성 에스테르", "생가수분해성 카르바메이트", "생가수분해성 카르보네이트", "생가수분해성 우레이도" 및 "생가수분해성 포스페이트"는 각각 1) 화합물의 생물학적 활성을 방해하지 않고 생체내 유리한 특성, 예컨대 흡수, 작용의 지속 또는 작용의 개시를 화합물에 부여할 수 있는 화합물; 또는 2) 생물학적으로 불활성이나 생물학적으로 활성인 화합물로 생체내 전환되는 화합물의 아미드, 에스테르, 카르바메이트, 카르보네이트, 우레이도 또는 포스페이트를 의미한다. 생가수분해성 에스테르의 예로는 저급 알킬 에스테르, 알콕시아실옥시 에스테르, 알킬 아실아미노 알킬 에스테르 및 콜린 에스테르가 있다. 생가수분해성 아미드의 예로는 저급 알킬 아미드, α-아미노산 아미드, 알콕시아실 아미드 및 알킬아미노알킬-카르보닐 아미드가 있다. 생가수분해성 카르바메이트의 예로는 저급 알킬아민, 치환된 에틸렌디아민, 아미노산, 히드록시알킬아민, 헤테로시클릭 및 헤테로방향족 아민, 및 폴리에테르 아민이 있다.
달리 나타내지 않는다면, 표현 "말초 세로토닌에 의해 매개되는 질환 또는 장애" 및 "말초 세로토닌에 의해 매개되는 질환 및 장애"는 그의 중증도가 말초 세로토닌 수준에 의해 영향받는 하나 이상의 증후를 갖는 질환 및/또는 장애를 의미한다.
달리 나타내지 않는다면, 용어 "할로겐" 및 "할로"는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
달리 나타내지 않는다면, 용어 "헤테로알킬"은 하나 이상의 그의 탄소 원자가 헤테로원자 (예를 들어, N, O 또는 S)로 대체된 알킬 잔기 (예를 들어, 직쇄형, 분지쇄형 또는 시클릭)를 나타낸다.
달리 나타내지 않는다면, 용어 "헤테로아릴"은 하나 이상의 그의 탄소 원자가 헤테로원자 (예를 들어, N, O 또는 S)로 대체된 아릴 잔기를 의미한다. 예로는 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조이소티아졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조퀴나졸리닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 푸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 프탈라지닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리미딜, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 테트라졸릴, 티아졸릴 및 트리아지닐이 있다.
달리 나타내지 않는다면, 용어 "헤테로아릴알킬" 또는 "헤테로아릴-알킬"은 알킬 잔기에 결합된 헤테로아릴 잔기를 의미한다.
달리 나타내지 않는다면, 용어 "헤테로사이클"은 탄소, 수소 및 하나 이상의 헤테로원자 (예를 들어, N, O 또는 S)로 이루어진 방향족, 부분적 방향족 또는 비-방향족 모노시클릭 또는 폴리시클릭 고리 또는 고리계를 나타낸다. 헤테로사이클은 함께 융합되거나 결합된 다중 (즉, 둘 이상의) 고리를 포함할 수 있다. 헤테로사이클은 헤테로아릴을 포함한다. 예로는 벤조[1,3]디옥솔릴, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐, 신놀리닐, 푸라닐, 히단토이닐, 모르폴리닐, 옥세타닐, 옥시라닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디노닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로피리디닐, 테트라히드로피리미디닐, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로티오피라닐 및 발레로락타밀이 있다.
달리 나타내지 않는다면, 용어 "헤테로사이클알킬" 또는 "헤테로사이클-알킬"은 알킬 잔기에 결합된 헤테로사이클 잔기를 나타낸다.
달리 나타내지 않는다면, 용어 "헤테로시클로알킬"은 비-방향족 헤테로사이클을 나타낸다.
달리 나타내지 않는다면, 용어 "헤테로시클로알킬알킬" 또는 "헤테로시클로알킬-알킬"은 알킬 잔기에 결합된 헤테로시클로알킬 잔기를 나타낸다.
달리 나타내지 않는다면, 용어 "관리하다", "관리하는" 및 "관리"는 질환 또는 장애를 이미 앓고 있는 환자에서 특정 질환 또는 장애, 또는 하나 이상의 그의 증후의 재발을 예방하고/거나, 질환 또는 장애를 앓고 있는 환자가 완화 상태로 유지되는 시간을 늘리는 것을 포함한다. 상기 용어는 질환 또는 장애의 역치, 발병 및/또는 지속 시간을 조절하거나, 또는 환자가 질환 또는 장애에 반응하는 방법을 변화시키는 것을 포함한다.
달리 나타내지 않는다면, 용어 "제약상 허용되는 염"은 무기 산 및 염기, 및 유기 산 및 염기를 비롯한 제약상 허용되는 비-독성 산 또는 염기로부터 제조된 염을 나타낸다. 적합한 제약상 허용되는 염기 부가염으로는 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연으로부터 제조된 금속 염, 또는 리신, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민 (N-메틸글루카민) 및 프로카인으로부터 제조된 유기 염이 있다. 적합한 비-독성 산으로는 무기 및 유기 산, 예컨대 아세트산, 알긴산, 안트라닐산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포르술폰산, 시트르산, 에텐술폰산, 포름산, 푸마르산, 푸로산, 갈락투론산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글리콜산, 브롬화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄술폰산, 점액산, 질산, 파모산, 판토텐산, 페닐아세트산, 인산, 프로피온산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 술파닐산, 황산, 타르타르산 및 p-톨루엔술폰산이 있다. 특정 비-독성 산으로는 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 메탄술폰산이 있다. 따라서, 특정 염의 예로는 히드로클로라이드 및 메실레이트 염이 있다. 여타 것들은 당업계에 잘 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed. (Mack Publishing, Easton PA: 1990)] 및 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th ed. (Mack Publishing, Easton PA: 1995)]을 참조한다.
달리 나타내지 않는다면, 용어 "강력한 TPH1 억제제"는 약 10 μM 미만의 TPH1_IC50을 갖는 화합물이다.
달리 나타내지 않는다면, 용어 "예방하다", "예방하는" 및 "예방(prevention)"은 환자가 특정 질환 또는 장애를 앓기 시작하기 전에 발생하는, 질환 또는 장애, 또는 하나 이상의 그의 증후의 중증도를 억제하거나 감소시키는 행동으로 고려된다. 상기 용어는 예방(prophylaxis)을 포함한다.
달리 나타내지 않는다면, 용어 "전구약물"은 본원에 개시된 화합물의 제약상 허용되는 에스테르, 카르보네이트, 티오카르보네이트, N-아실 유도체, N-아실옥시알킬 유도체, 3급 아민의 4급 유도체, N-만니히 염기, 시프(Schiff) 염기, 아미노산 컨쥬게이트, 포스페이트 에스테르, 금속 염 및 술포네이트 에스테르를 포함한다. 전구약물의 예로는 생가수분해성 잔기 (예를 들어, 생가수분해성 아미드, 생가수분해성 카르바메이트, 생가수분해성 카르보네이트, 생가수분해성 에스테르, 생가수분해성 포스페이트 또는 생가수분해성 우레이드 유사체)를 포함하는 화합물이 있다. 본원에 개시된 화합물의 전구약물은 당업자에 의해 쉽게 계획되고 제조된다. 예를 들어, 문헌 [Design of Prodrugs, Bundgaard, A. Ed., Elseview, 1985]; 문헌 [Bundgaard, H., "Design and Application of Prodrugs," A Textbook of Drug Design and Development, Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard, Ed., 1991, Chapter 5, p. 113-191]; 및 문헌 [Bundgaard, H., Advanced Drug Delivery Review, 1992, 8, 1-38]을 참조한다.
달리 나타내지 않는다면, 화합물의 "예방 유효량"은 질환 또는 증상, 또는 질환 또는 증상과 관련된 하나 이상의 증후를 예방하거나, 또는 그의 재발을 예방하기에 충분한 양이다. 화합물의 예방 유효량은 질환의 예방에 있어서 예방적 이점을 제공하는, 단독 또는 여타 제제와 조합한 치료제의 양이다. 용어 "예방 유효량"은 전체 예방을 개선하거나, 또는 또다른 예방 제제의 예방적 효능을 증진시키는 양을 포함할 수 있다.
달리 나타내지 않는다면, 용어 "보호기" 또는 "보호성 기"는 화학적 반응이 수행되는 분자의 부분을 나타내는데 사용된 경우, 화학적 반응의 조건하에서 반응성이지 않은 화학적 잔기를 의미하고, 이는 상기 조건하에서 반응성인 잔기를 제공하기 위해 제거될 수 있다. 보호기는 당업계에 잘 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Greene, T.W. and Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis (3rd ed., John Wiley ＆ Sons: 1999)]; 문헌 [Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations (2nd ed., John Wiley ＆ Sons: 1999)]을 참조한다. 일부 예로는 벤질, 디페닐메틸, 트리틸, Cbz, Boc, Fmoc, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 및 프탈이미도가 있다.
달리 나타내지 않는다면, 용어 "유사할로겐(pseudohalogen)"은 그의 산-염기, 치환 및 산화-환원 화학에 있어서 할라이드 이온과 닮은 다원자 음이온을 나타내고, 일반적으로 낮은 염기도를 가지며, 원자 전달 라디칼 중합 조건하에서 자유 라디칼을 형성한다. 유사할로겐의 예로는 아지드 이온, 시아니드, 시아네이트, 티오시아네이트, 티오술페이트, 술포네이트 및 술포닐 할라이드가 있다.
달리 나타내지 않는다면, 용어 "선택적 TPH1 억제제"는 그의 TPH1_IC50보다 적어도 약 10배가 넘는 TPH2_IC50을 갖는 화합물이다.
달리 나타내지 않는다면, 용어 화합물의 "입체이성질체적으로 풍부화된 조성물"은 그의 입체이성질체(들)보다 명명된 화합물을 더 많이 함유하는, 명명된 화합물 및 그의 입체이성질체(들)의 혼합물을 나타낸다. 예를 들어, (S)-부탄-2-올의 입체이성질체적으로 풍부화된 조성물은, 예를 들어 약 60/40, 70/30, 80/20, 90/10, 95/5 및 98/2 비의 (S)-부탄-2-올 및 (R)-부탄-2-올의 혼합물을 포함한다.
달리 나타내지 않는다면, 용어 "입체이성질체 혼합물"은 라세미 혼합물 및 입체이성질체적으로 풍부화된 혼합물 (예를 들어, R/S = 30/70, 35/65, 40/60, 45/55, 55/45, 60/40, 65/35 및 70/30)을 포함한다.
달리 나타내지 않는다면, 용어 "입체이성질체적으로 순수한"은, 화합물의 한 입체이성질체를 포함하고, 그 화합물의 여타 입체이성질체가 실질적으로 없는 조성물을 의미한다. 예를 들어, 1개의 입체중심을 갖는 화합물의 입체이성질체적으로 순수한 조성물은 그 화합물의 반대 입체이성질체가 실질적으로 없을 것이다. 2개의 입체중심을 갖는 화합물의 입체이성질체적으로 순수한 조성물은 그 화합물의 여타 부분입체이성질체가 실질적으로 없을 것이다. 다수의 입체중심을 갖는 (그러나, 그의 모든 입체중심보다 적은 입체화학이 정의된 방식으로 도시되거나 또는 명명됨) 화합물의 입체이성질체적으로 순수한 조성물은 입체화학이 정의된 입체중심들에서 다양한 입체화학을 갖는 화합물의 이성질체가 실질적으로 없을 것이다. 예를 들어, "입체이성질체적으로 순수한 ((1R)-1,2-디클로로프로필)벤젠"은 ((1S)-1,2-디클로로프로필)벤젠이 실질적으로 없는 ((1R)-1,2-디클로로프로필)벤젠을 나타낸다.
통상적인 입체이성질체적으로 순수한 화합물은 80 중량％ 초과의 화합물의 한 입체이성질체 및 약 20 중량％ 미만의 화합물의 여타 입체이성질체, 약 90 중량％ 초과의 화합물의 한 입체이성질체 및 약 10 중량％ 미만의 화합물의 여타 입체이성질체, 약 95 중량％ 초과의 화합물의 한 입체이성질체 및 약 5 중량％ 미만의 화합물의 여타 입체이성질체, 약 97 중량％ 초과의 화합물의 한 입체이성질체 및 약 3 중량％ 미만의 화합물의 여타 입체이성질체, 또는 약 99 중량％ 초과의 화합물의 한 입체이성질체 및 약 1 중량％ 미만의 화합물의 여타 입체이성질체를 포함한다.
달리 나타내지 않는다면, 용어 "치환된"은 화학적 구조 또는 잔기를 기재하기 위해 사용된 경우, 하나 이상의 그의 수소 원자가 원자, 화학적 잔기 또는 관능기, 예컨대 (이에 제한되지 않음) 알콜, 알데히드, 알콕시, 알카노일옥시, 알콕시카르보닐, 알케닐, 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, t-부틸), 알키닐, 알킬카르보닐옥시 (-OC(O)알킬), 아미드 (-C(O)NH-알킬- 또는 -알킬NHC(O)알킬), 아미디닐 (-C(NH)NH-알킬 또는 -C(NR)NH2), 아민 (1급, 2급 및 3급, 예컨대 알킬아미노, 아릴아미노, 아릴알킬아미노), 아로일, 아릴, 아릴옥시, 아조, 카르바모일 (-NHC(O)O-알킬 또는 -OC(O)NH-알킬), 카르바밀 (예를 들어, CONH2, 및 CONH-알킬, CONH-아릴 및 CONH-아릴알킬), 카르보닐, 카르복실, 카르복실산, 카르복실산 무수물, 카르복실산 클로라이드, 시아노, 에스테르, 에폭시드, 에테르 (예를 들어, 메톡시, 에톡시), 구아니디노, 할로, 할로알킬 (예를 들어, -CCl3, -CF3, -C(CF3)3), 헤테로알킬, 헤미아세탈, 이민 (1급 및 2급), 이소시아네이트, 이소티오시아네이트, 케톤, 니트릴, 니트로, 산소 (즉, 옥소 기를 제공하기 위한), 포스포디에스테르, 술파이드, 술폰아미도 (예를 들어, SO2NH2), 술폰, 술포닐 (알킬술포닐, 아릴술포닐 및 아릴알킬술포닐 포함), 술폭시드, 티올 (예를 들어, 술프히드릴, 티오에테르) 및 우레아 (-NHCONH-알킬-)로 치환된 구조 또는 잔기의 유도체를 나타낸다.
달리 나타내지 않는다면, 화합물의 "치료 유효량"은, 질환 또는 증상의 치료 또는 관리에서 치료적 이점을 제공하기 위하거나, 또는 질환 또는 증상과 관련된 하나 이상의 증후를 지연 또는 최소화시키기 위해 충분한 양이다. 화합물의 치료 유효량은 질환 또는 증상의 치료 또는 관리에서 치료적 이점을 제공하는, 단독 또는 여타 치료와 조합된 치료제의 양이다. 용어 "치료 유효량"은 전체 요법을 개선하거나, 질환 또는 증상의 증후 또는 원인을 감소 또는 회피하거나, 또는 또다른 치료제의 치료 효능을 증진시키는 양을 포함할 수 있다.
달리 나타내지 않는다면, 용어 "TPH1_IC50"은 하기 실시예에 기재된 시험관내 억제 분석을 이용하여 측정되는 TPH1에 대한 화합물의 IC50이다.
달리 나타내지 않는다면, 용어 "TPH2_IC50"은 하기 실시예에 기재된 시험관내 억제 분석을 이용하여 측정되는 TPH2에 대한 화합물의 IC50이다.
달리 나타내지 않는다면, 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 질환 또는 장애, 또는 하나 이상의 그의 증후의 중증도를 감소시키거나, 또는 질환 또는 장애의 진행을 지연시키거나 늦추는, 환자가 특정 질환 또는 장애를 앓고 있는 동안 발생하는 작용으로 고려된다.
달리 나타내지 않는다면, 용어 "포함하다"는 "포함하지만, 이에 제한되지 않는다"와 동일한 의미를 갖는다. 유사하게, 용어 "예컨대"는 용어 "예컨대, 그러나 이에 제한되지 않는"과 동일한 의미를 갖는다.
달리 나타내지 않는다면, 일련의 명사 바로 앞에 있는 하나 이상의 형용사는 각각의 명사에 적용되는 것으로 해석해야 한다. 예를 들어, 표현 "임의로 치환된 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴"은 "임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴"과 동일한 의미를 갖는다.
보다 큰 화합물의 부분을 형성하는 화학적 잔기는 그것이 단일 분자로 존재하는 경우에 그와 통상적으로 일치되는 명칭을, 또는 그의 라디칼과 통상적으로 일치되는 명칭을 사용하여 본원에 기재될 수 있다는 것을 주목해야 한다. 예를 들어, 용어 "피리딘" 및 "피리딜"은 다른 화학적 잔기에 부착되는 잔기를 기재하는데 사용된 경우 동일한 의미를 갖는다. 따라서, 두 표현 "XOH (여기서, X는 피리딜임)" 및 "XOH (여기서, X는 피리딘임)"은 동일한 의미를 가지며, 화합물 피리딘-2-올, 피리딘-3-올 및 피리딘-4-올을 포함한다.
또한, 구조 또는 구조의 일부의 입체화학을, 예를 들어 굵은 선 또는 점선으로 나타내지 않은 경우, 구조 또는 구조의 일부는 그의 모든 입체이성질체를 포함하는 것으로 해석되어야 한다는 것을 주목해야 한다. 유사하게, 그 중심의 입체화학을 특정하지 않은 하나 이상의 키랄 중심을 갖는 화합물의 명칭은 순수한 입체이성질체 및 그의 혼합물을 포함한다. 또한, 불충분한 원자가를 갖는 것으로 도면에 나타낸 임의의 원자는 원자가를 충족하는데 충분한 수소 원자가 부착된 것으로 가정해야 한다. 또한, 한 실선이 한 점선과 평행하게 도시된 화학적 결합은 원자가가 허락하는 경우 단일 및 2중 (예를 들어, 방향족) 결합 모두를 포함한다.
5.2. 화합물
본 발명은 특히 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물을 포함한다.
<화학식 I>
Figure 112009035377749-pct00002
식 중,
A1은 임의로 치환된 헤테로사이클이고;
R1은 각각 독립적으로 할로겐, 수소, C(O)RA, ORA, NRBRC, S(O2)RA, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이고;
R2는 독립적으로 할로겐, 수소, C(O)RA, ORA, NRBRC, S(O2)RA, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이고;
R3은 수소, C(O)RA, C(O)ORA, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴, 알킬-헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로사이클이고;
R4는 수소 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴, 알킬-헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로사이클이고;
RA는 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이고;
RB는 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이고;
RC는 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이고;
m은 1 내지 4이다.
한 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식을 갖는다.
Figure 112009035377749-pct00003
다른 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식을 갖는다.
Figure 112009035377749-pct00004
식 중, R5는 각각 독립적으로 할로겐, 수소, C(O)RA, ORA, NRBRC, S(O2)RA, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이고; n은 1 내지 3이다.
다른 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식을 갖는다.
Figure 112009035377749-pct00005
식 중, R5는 각각 독립적으로 할로겐, 수소, C(O)RA, ORA, NRBRC, S(O2)RA, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이고; p는 1 내지 4이다.
다른 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식을 갖는다.
Figure 112009035377749-pct00006
식 중, R5는 각각 독립적으로 할로겐, 수소, C(O)RA, ORA, NRBRC, S(O2)RA, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이고; q는 1 내지 2이다.
다른 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식을 갖는다.
Figure 112009035377749-pct00007
식 중, R5는 각각 독립적으로 할로겐, 수소, C(O)RA, ORA, NRBRC, S(O2)RA, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이고; q는 1 내지 2이다.
본원에 개시된 다양한 화학식, 특히 본 발명의 화합물에 대해, A1은 방향족이다. 다른 경우에서, A1은 방향족이 아니다. 일부 경우에서, A1은 하나 이상의 할로겐 또는 저급 알킬로 임의로 치환된다.
일부 경우에서, R1은 수소 또는 할로겐이다.
일부 경우에서, m은 1이다.
일부 경우에서, R2는 수소 또는 아미노이다.
일부 경우에서, R3은 수소 또는 저급 알킬이다. 다른 경우에서, R3은 C(O)ORA이고, RA는 알킬이다.
일부 경우에서, R4는 수소 또는 저급 알킬이다.
일부 경우에서, R5는 수소 또는 저급 알킬 (예를 들어, 메틸)이다.
일부 경우에서, n은 1이다.
일부 경우에서, p는 1이다.
일부 경우에서, q는 1이다.
본 발명은 그의 입체이성질체적으로 순수한 화합물 및 입체이성질체적으로 풍부화된 조성물을 포함한다. 입체이성질체는 표준 기술, 예컨대 키랄 컬럼, 키랄 분리제 또는 효소적 분리를 이용하여 비대칭적으로 합성되거나 분리될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981)]; 문헌 [Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977)]; 문헌 [Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw Hill, NY, 1962)]; 및 문헌 [Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions, p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972)]을 참조한다.
본 발명의 특정 화합물은 강력한 TPH1 억제제이다. 특정 화합물은 약 10, 5, 2.5, 1, 0.75, 0.5, 0.4, 0.3, 0.2, 0.1 또는 0.05 μM 미만의 TPH1_IC50을 갖는다.
특정 화합물은 선택적 TPH1 억제제이다. 특정 화합물은 그의 TPH2_IC50보다 약 10, 25, 50, 100, 250, 500 또는 1000배 미만인 TPH1_IC50을 갖는다.
특정 화합물은 인간 티로신 히드록실라제 (TH)를 유의하게 억제하지 않는다. 예를 들어, 특정 화합물은 약 100, 250, 500 또는 1000 μM 초과의 TH에 대한 IC50을 갖는다.
특정 화합물은 인간 페닐알라닌 히드록실라제 (PAH)를 유의하게 억제하지 않는다. 예를 들어, 특정 화합물은 약 100, 250, 500 또는 1000 μM 초과의 PAH에 대한 IC50을 갖는다.
본 발명의 특정 화합물은 하나 이상의 안지오텐신 전환 효소, 에리트로포이에틴 (EPO) 수용체, 인자 IX, 인자 XI, 인테그린 (예를 들어, α4), 이속사졸린 또는 이속사졸 피브리노겐 수용체, 메탈로프로테아제, 중성 엔도펩티다제 (NEP), 포스파타제 (예를 들어, 티로신 포스파타제), 포스포디에스테라제 (예를 들어, PDE-4), 폴리머라제, PPARγ, TNF-α, 혈관 세포 부착 분자-1 (VCAM-1) 또는 비트로넥틴 수용체에 유의하게 결합하지 않는다 (예를 들어, 약 10, 25, 50, 100, 250, 500, 750 또는 1000 μM 초과의 IC50으로 억제함). 임의의 상기 표적에의 화합물의 결합 (예를 들어, 억제) 능력은 상기 인용한 참고문헌에 기재된 바와 같이 당업계에 공지된 방법을 사용하여 쉽게 측정할 수 있다. 본 발명의 특정 화합물은 세포 부착을 억제하지 않는다.
포유동물 (예를 들어, 마우스, 래트, 개, 원숭이 또는 인간)에게 투여되는 경우, 본 발명의 특정 화합물은 혈액/뇌 장벽을 쉽게 가로지르지 않는다 (예를 들어, 혈액 중 약 5, 2.5, 2, 1.5, 1, 0.5 또는 0.01％ 미만의 화합물이 뇌로 통과함). 혈액/뇌 장벽을 가로지르는 화합물의 능력 또는 불능력은 당업계에 공지된 방법에 의해 측정할 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Riant, P. et al., Journal of Neurochemistry 51:421-425 (1988)]; 문헌 [Kastin, A.J., Akerstrom, V., J. Pharmacol. Exp. Therapeutics 294:633-636 (2000)]; 문헌 [W. A. Banks, W.A., et al., J. Pharmacol. Exp. Therapeutics 302:1062-1069 (2002)]을 참조한다.
5.3. 화합물의 합성
본 발명의 화합물은 당업계에 공지된 방법 및 본원에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다.
예를 들어, 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다:
Figure 112009035377749-pct00008
식 중, P1은 R1 또는 보호기이고; P2는 보호기이고; P3은 OR2 또는 보호기이고; Y1 및 Y3은 할로겐 (예를 들어, Br, Cl) 또는 적절한 유사할라이드 (예를 들어, 트리플레이트)이고; 각각의 기 A1, R1, R2 및 R3은 본원에 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물은 또한 하기 반응식 2에 나타낸 접근법에 의해 제조할 수 있다:
Figure 112009035377749-pct00009
상기 반응식에 나타낸 개개의 반응들은 당업계에 공지된 조건을 사용하여 수행할 수 있다. 예를 들어, 붕소 및 할로겐-함유 잔기의 스즈키 커플링에 적합한 팔라듐 촉매 및 조건은 잘 공지되어 있고, 예는 하기에 제공한다. 또한, 보호기의 유형 및 적절한 용도도 그의 제거, 및 잔기, 예컨대 (이에 제한되지 않음) 수소로의 치환 (예를 들어, 산성 또는 염기성 조건하의 가수분해)의 방법들과 같이 잘 공지되어 있다.
본 발명의 화합물의 에스테르 유도체는, 예컨대 하기 반응식 3에 나타낸 방법을 사용하여 쉽게 제조할 수 있다:
Figure 112009035377749-pct00010
당업계에 공지된 방법을 사용하여, 상기 나타낸 합성 접근법은 광범위한 화합물을 얻기 위해 쉽게 변형된다. 예를 들어, 키랄 크로마토그래피 및 당업계에 공지된 여타 기술은 최종 생성물의 입체이성질체들을 분리시키기 위해 사용할 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981)]; 문헌 [Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977)]; 문헌 [Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw Hill, NY, 1962)]; 및 문헌 [Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions, p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972)]을 참조한다. 또한, 상기 반응식 중 일부에 나타낸 바와 같이, 합성은 키랄 출발 물질을 이용하여 입체이성질체적으로 풍부화되거나 또는 순수한 생성물을 수득할 수 있다.
5.4. 사용 방법
본 발명은 TPH를 본 발명의 화합물 (즉, 본원에 개시된 화합물)과 접촉시키는 것을 포함하는, TPH를 억제하는 방법을 포함한다. 특정 방법에서, TPH는 TPH1이다. 또다른 방법에서, TPH는 TPH2이다. 특정 방법에서, 억제는 시험관내 억제이다. 또다른 방법에서, 억제는 생체내 억제이다.
한 실시양태는 포유동물 (예를 들어, 인간)에게 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 TPH1을 억제하는 방법을 포함한다. 특정 방법에서, TPH2는 유의하게 억제되지 않는다. 한 방법에서, 화합물은 혈액/뇌 장벽을 쉽게 가로지르지 않는다. 또다른 방법에서, 화합물은 TPH1의 선택적 억제제이다.
본 발명은 말초 세로토닌에 의해 매개되는 다양한 질환 및 장애의 치료, 예방 및 관리가 필요한 환자에서 TPH1 활성을 억제하는 것을 포함하는, 말초 세로토닌에 의해 매개되는 다양한 질환 및 장애를 치료, 예방 및 관리하는 방법을 포함한다. 특정 실시양태에서, 억제는 환자에게 치료 또는 예방 유효량의 강력한 TPH1 억제제를 투여함으로써 달성된다. 강력한 TPH1 억제제의 예는 본원에 개시되어 있다.
특정 질환 및 장애로는 카르시노이드 증후군 및 위장관 질환 및 장애가 있 다. 구체적인 질환 및 장애의 예로는 복통 (예를 들어, 갑상선의 속질 암종과 관련된), 불안, 카르시노이드 증후군, 셀리악 질환, 변비 (예를 들어, 의인성 원인을 갖는 변비 및 특발성 변비), 크론 질환, 우울증, 당뇨병, 설사 (예를 들어, 담즙산 설사, 장독소-유도성 분비성 설사, 의인성 원인을 갖는 설사, 특발성 설사 (예를 들어, 특발성 분비성 설사) 및 여행자 설사), 구토, 기능성 복통, 기능성 항문직장 장애, 기능성 팽만감, 기능성 소화불량, 기능성 담낭 장애, 과민성 장 증후군 (IBS; IBD-d, IBS-c 및 IBS-a 포함), 락토스 불내증, 제I형 및 제II형 MEN, 구역, 오길비 증후군, 췌장 콜레라 증후군, 췌장 기능부전, 크롬친화세포종, 경피증, 신체화 장애, 오디 괄약근 장애, 궤양성 대장염 및 졸링거-엘리슨 증후군이 있다.
추가의 질환 및 장애로는 심혈관 및 폐 질환 및 장애, 예컨대 급성 및 만성 고혈압, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 폐 색전증 (예를 들어, 기관지수축 및 폐 고혈압 이후의 폐 색전증), 폐 고혈압 (예를 들어, 문맥 고혈압과 관련된 폐 고혈압) 및 방사선 폐렴 (폐 고혈압을 유도하거나 폐 고혈압에 기여하는 것들 포함)이 있다. 여타 것들로는 복부성 편두통, 성인 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 카르시노이드 위기, CREST 증후군 (석회증, 레이노 현상, 식도 기능장애, 손발가락경화증, 모세혈관확장증), 세로토닌 증후군 및 거미막하 출혈이 있다.
본 발명의 특정 방법에서, 질환 또는 장애의 치료, 관리 및/또는 예방은 중추 신경계 (CNS) 세로토닌 수준의 변화와 관련된 부작용을 회피하면서 달성된다. 그러한 부작용의 예로는 초조, 불안 장애, 우울증 및 수면 장애 (예를 들어, 불면증 및 수면 교란)가 있다. 본 발명의 특정 방법에서, 질환 또는 장애의 치료, 관 리 및/또는 예방은 중추 신경계 (CNS) 세로토닌 수준의 변화와 관련된 부작용을 회피하면서 달성된다. 그러한 부작용의 예로는 초조, 불안 장애, 우울증 및 수면 장애 (예를 들어, 불면증 및 수면 교란)가 있다.
5.5. 제약 조성물
본 발명은 하나 이상의 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 포함한다. 특정 제약 조성물은 환자에게 경구, 점막 (예를 들어, 비내, 설하, 질내, 협측 또는 직장내), 비경구 (예를 들어, 피하, 정맥내, 볼루스 주사, 근육내 또는 동맥내) 또는 경피 투여에 적합한 단일 단위 투여형이다. 투여형의 예로는 (이에 제한되지 않음) 정제; 캐플릿; 캡슐, 예컨대 연질 탄성 젤라틴 캡슐; 카세제; 트로키제; 로젠지제; 분산액; 좌약; 연고; 습포제 (찜질약); 페이스트; 분말; 드레싱; 크림; 반창고; 용액; 패치; 에어로졸 (예를 들어, 비내 스프레이 또는 흡입제); 겔; 현탁액을 비롯한 환자에게 경구 또는 점막 투여에 적합한 액체 투여형 (예를 들어, 수성 또는 비수성 액체 현탁액, 수중유 에멀션 또는 유중수 액체 에멀션), 용액 및 엘릭시르제; 환자에게 비경구 투여에 적합한 액체 투여형; 및 환자에게 비경구 투여에 적합한 액체 투여형을 제공하기 위해 녹일 수 있는 멸균 고체 (예를 들어, 결정질 또는 무정형 고체)가 있다.
제형은 투여 방식에 잘 맞아야 한다. 예를 들어, 위에서 분해되기 쉬운 화합물의 경구 투여는 장용성 코팅을 사용하여 달성될 수 있다. 유사하게, 제형은 작용 부위에의 활성 성분(들)의 전달을 촉진하는 성분들을 함유할 수 있다. 예를 들어, 화합물은 분해성 효소로부터 그들을 보호하고, 순환계에서 수송을 촉진하고, 세포막을 통한 그들의 전달을 수행하기 위해 리포좀성 제형으로 투여될 수 있다.
유사하게, 난용성 화합물은 가용화제, 유화제 및 계면활성제, 예컨대 (이에 제한되지 않음) 시클로덱스트린 (예를 들어, α-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린, 캅티솔® 및 엔캅신(Encapsin™) (예를 들어, 문헌 [Davis and Brewster, Nat. Rev. Drug Disc. 3:1023-1034 (2004)] 참조), 라브라솔(Labrasol®), 라브라필(Labrafil®), 라브라팍(Labrafac®), 크레마포르(cremafor), 및 비수성 용매, 예컨대 (이에 제한되지 않음) 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸 포름아미드, 디메틸 술폭시드 (DMSO), 생체적합성 오일 (예를 들어, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참깨유), 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물 (예를 들어, DMSO:옥수수유)의 도움으로 액체 투여형 (그리고 녹게 하는데 적합한 투여형)에 도입될 수 있다.
난용성 화합물은 또한 당업계에 공지된 여타 기술을 이용하여 현탁액에 도입될 수 있다. 예를 들어, 화합물의 나노입자는 액체 중에 현탁되어 나노현탁액을 제공할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Rabinow, Nature Rev. Drug Disc. 3:785-796 (2004)] 참조). 본원에 기재된 나노입자 형태는 미국 특허 출원 2004-0164194, 2004-0195413, 2004-0251332, 2005-0042177 A1, 2005-0031691 A1, 및 미국 특허 제5,145,684호, 제5,510,118호, 제5,518,187호, 제5,534,270호, 제5,543,133호, 제5,662,883호, 제5,665,331호, 제5,718,388호, 제5,718,919호, 제5,834,025호, 제 5,862,999호, 제6,431,478호, 제6,742,734호, 제6,745,962호 (이들 각각은 그 전체가 본원에 참고문헌으로 포함됨)에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다. 한 실시양태에서, 나노입자 형태는 약 2000 nm 미만, 약 1000 nm 미만, 또는 약 500 nm 미만의 평균 입도를 갖는 입자를 포함한다.
투여형의 조성, 형태 및 유형은 통상적으로 용도에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 질환의 급성 치료에 사용되는 투여형은 동일한 질환의 만성 치료에 사용되는 투여형보다 더 많은 양의 하나 이상의 활성 성분을 함유할 수 있다. 유사하게, 비경구 투여형은 동일한 질환을 치료하기 위해 사용되는 경구 투여형보다 더 적은 양의 하나 이상의 활성 성분을 함유할 수 있다. 그러한 차이를 어떻게 설명할지는 당업자에게 명백할 것이다. 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990)]을 참조한다.
5.5.1. 경구 투여형
경구 투여에 적합한 본 발명의 제약 조성물은 개별 투여형, 예컨대 (이에 제한되지 않음) 정제 (예를 들어, 씹는 정제), 캐플릿, 캡슐 및 액체 (예를 들어, 착향 시럽)로 존재할 수 있다. 그러한 투여형은 미리 정해진 양의 활성 성분을 함유하고, 당업자에게 잘 공지된 제약 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990)]을 참조한다.
통상적인 경구 투여형은 활성 성분(들)을 통상적인 제약학적 배합 기술에 따 라 하나 이상의 부형제와의 균질한 혼합물로 조합함으로써 제조된다. 부형제는 투여에 바람직한 제조 형태에 따라 광범위한 형태를 취할 수 있다.
그의 투여 용이성 때문에, 정제 및 캡슐은 가장 유리한 경구 단위 투여형을 나타낸다. 원하는 경우, 정제는 표준 수성 또는 비수성 기술에 의해 코팅될 수 있다. 상기 투여형은 통상적인 제약 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 제약 조성물 및 투여형은 활성 성분을 액체 담체, 미분된 고체 담체, 또는 둘 다와 균일하고 균질하게 혼합한 후에, 필요한 경우 생성물을 원하는 제제로 형성함으로써 제조된다. 붕해제는 신속한 용해를 촉진하기 위해 고체 투여형에 도입될 수 있다. 윤활제도 또한 투여형 (예를 들어, 정제)의 제조를 촉진하기 위해 도입될 수 있다.
5.5.2. 비경구 투여형
비경구 투여형은 피하, 정맥내 (볼루스 주사 포함), 근육내 및 동맥내를 비롯한 다양한 경로에 의해 환자에게 투여될 수 있다. 그의 투여가 통상적으로 환자의 오염물질에 대한 선천적 방어를 우회하기 때문에, 비경구 투여형은 특이적으로 멸균성이거나, 또는 환자에게 투여되기 전에 멸균될 수 있다. 비경구 투여형의 예로는 즉석 주사용 용액, 즉석 주사용 제약상 허용되는 비히클 중에 용해되거나 현탁되는 건조 제품, 즉석 주사용 현탁액, 및 에멀션이 있다.
본 발명의 비경구 투여형을 제공하기 위해 사용될 수 있는 적합한 비히클은 당업자에게 잘 공지되어 있다. 예로는 주사용수 USP; 수성 비히클, 예컨대 나트륨 클로라이드 주사액, 링거(Ringer) 주사액, 덱스트로스 주사액, 덱스트로스 및 나트 륨 클로라이드 주사액, 및 락트산이 첨가된 링거 주사액; 수혼화성 비히클, 예컨대 에틸 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜; 및 비수성 비히클, 예컨대 옥수수유, 면실유, 낙화생유, 참깨유, 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트 및 벤질 벤조에이트가 있다.
6. 실시예
6.1. tph1 유전자 파괴된 마우스의 제조예
뮤린 TPH1 유전자의 엑손 3을 문헌 [Wattler et al., Biotechniques 26(6):1150-6 (1999)]에 기재된 바와 같이 본질적으로 유전자 표적화에 의해 제거하였다. 생성된 녹아웃 동물은 뇌에서 정상 TPH 활성을 나타냈으나, 장에서는 현저하게 감소된 TPH 발현을 나타내었다.
6.2. tph1 유전자 파괴의 생리학적 효과
tph1의 파괴에 대한 동형접합 (-/-) 마우스를 야생형 (+/+) 한배 자손(litter mate)과 함께 유전자의 파괴에 대한 이형접합 (+/-) 마우스와 연계하여 연구하였다. 이 분석 동안에, 마우스를 포유동물 대상체에서 주요 장기 시스템의 기능을 분석하기 위해 설계된 통합된 한 벌의 의학적 진단 절차를 사용하여 의학적 후처리하였다. 기재된 수의 동형접합 (-/-) 녹아웃 마우스를 이형접합 (+/-) 및 야생형 (+/+) 한배 자손과 연계하여 연구함으로써, 보다 신뢰성있고 반복가능한 데이터를 얻었다.
tph1 유전자의 파괴는 1차적으로 TPH의 GI 관 동형체 (TPH1)에 영향을 주었고, TPH의 뇌 동형체 (TPH2)에 대해서는 효과가 거의 없거나, 또는 아예 없었다. 유전자의 파괴는 중추 신경계에 대한 어떠한 측정가능한 부작용도 초래하지 않았다. 이는 세로토닌 면역화학에 의해 확인되고, 이는 세로토닌 수준이 솔기 뉴런에서 영향받지 않는 반면, 세로토닌이 위, 십이지장, 공장, 회장, 맹장 및 결장에서 매우 감소되거나, 또는 부재한다는 것을 보여주었다.
tph1 유전자의 파괴에 대한 일부 동형접합 (-/-) 마우스는 출혈 또는 여타 부정적 징후의 유의적 증가 없이 혈전증의 감소를 나타내었다.
6.3. HPLC 특성분석
하기 일부 합성예에서, 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 체류 시간을 제공하였다. 그 체류 시간을 얻기 위해 사용된 다양한 조건들을 하기에 기재하였다:
방법 A: YMC-PACK ODS-A 3.0 x 50 mm; 용매 A = H2O, 0.1％ TFA; 용매 B = MeOH, 0.1％ TFA; 10에서 90％로의 B％ (4분); 유속 = 2 ml/분; 관측 파장 = 220 및 254 nm.
방법 B: YMC-PACK ODS-A 3.0 x 50 mm; 용매 A = 90％ 물, 10％ MeOH (0.1％ TFA 함유); 용매 B = 90％ MeOH, 10％ 물 (0.1％ TFA 함유); 0에서 100％로의 B％ (4분); 유속 = 2 ml/분; 관측 파장 = 220 및 254 nm.
방법 C: 심팩(ShimPack) VP ODS 4.6 x 50 mm; 용매 A = 90％ H2O, 10％ MeOH, 1％ TFA; 용매 B = 10％ H2O, 90％ MeOH, 1％ TFA; 0에서 100％로의 B％ (2분); 유속 = 3.5 ml/분; 관측 파장 = 220 및 254 nm.
방법 D: Shim VP ODS 4.6 x 50 mm; 용매 A = H2O (0.1％ TFA 함유); 용매 B = MeOH (0.1％ TFA 함유); 0에서 100％로의 B％ (4분); 유속 = 3 ml/분; 관측 파장 = 254 nm.
방법 E: YMC Pack ODS-A 4.6 x 33 mm; 용매 A = H2O, 0.1％ TFA; 용매 B = MeOH (0.1％ TFA 함유); 10에서 90％로의 B％ (3분); 유속 2 ml/분; 관측 파장 220 및 254 nm.
방법 F: YMC-Pack ODS-A 3.0 x 50 mm; 용매 A = 90％ H2O, 10％ MeOH, 1％ TFA; 용매 B = 10％ H2O, 90％ MeOH, 1％ TFA; 10에서 90％로의 B％ (4분); 유속 = 2 ml/분; 관측 파장 = 220 및 254 nm.
6.4. (S)-2-아미노-3-(4-{2-아미노-6-[2,2,2- 트리플루오로 -1-(4-피리딘-4-일- 페닐 )- 에톡시 ]-피리미딘-4-일}- 페닐 )-프로피온산의 합성
Figure 112009035377749-pct00011
테트라부틸암모늄 플루오라이드 (0.027 ml; 테트라히드로푸란 중 1.0 M 용액)를 0℃에서 THF 5 ml 중 4-피리딘-4-일-벤즈알데히드 (500 mg, 2.73 mmol) 및 트리플루오로메틸트리메틸실란 (TMSCF3) (485 μl, 3.28 mmol)의 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온으로 가온시키고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 1 N HCl 5 ml로 처리하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발 건조시키고, 1 M 탄산나트륨 수용액 9 ml를 첨가하였으며, 수성 상을 클로로포름 (3×10 ml)으로 추출하고, 합쳐진 클로로포름 층을 물로 세척하고, MgSO4에서 건조시켰다. 유기 용매를 진공 하에 제거하여 2,2,2-트리플루오로-1-(4-피리딘-4-일-페닐)에탄올 360 mg을 얻었다 (수율: 51％).
2,2,2-트리플루오로-1-(4-피리딘-4-일-페닐)에탄올 (100 mg, 0.40 mmol), 2-아미노-4,6-디클로로피리미딘 (60 mg, 0.38 mmol) 및 탄산세슘 (468 mg, 1.44 mmol)의 혼합물을 50 ml 밀봉 튜브에서 1,4-디옥산 2 ml에 용해시켰다. 혼합물을 110℃에서 밤새 가열하고, 이후 실온으로 냉각시켰으며, 에틸 아세테이트 10 ml를 첨가하고, 이후 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 농축시켜 4-클로로-6-[2,2,2-트리플루오로-1-(4-피리딘-4-일-페닐)-에톡시]-피리미딘-2-일아민 120 mg을 얻었다 (수율: 80％).
마이크로웨이브 바이알에서, 4-클로로-6-[2,2,2-트리플루오로-1-(4-피리딘-4-일-페닐)-에톡시]-피리미딘-2-일아민 (30 mg, 0.080 mmol), 4-보로노-L-페닐알라닌 (21 mg, 0.098 mmol), 아세토니트릴 1 ml 및 물 0.7 ml를 함께 혼합하였다. 이후, 1 N 수성 탄산나트륨 0.3 ml, 이어서 5 mol％의 디클로로비스-(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)를 혼합물에 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉시키고, 150℃에서 5분 동안 마이크로웨이브 조사로 가열하였다. 냉각 이후, 반응 혼합물을 증발 건조시켰다. 잔류물을 메탄올 2.5 ml에 용해시키고, 이후 Prep-LC에 의해 정제하여, (S)-2-아미노-3-(4-{2-아미노-6-[2,2,2-트리플루오로-1-(4-피리미딘-4-일-페닐)-에 톡시]-피리미딘-4-일}-페닐)-프로피온산 6.7 mg을 얻었다.
Figure 112009035377749-pct00012
6.5. (S)-2-아미노-3-(4-{6-[2,2,2-트리플루오로-1-(2-피리딘-4-일-페닐)-에톡시]-피리미딘-4-일}-페닐)-프로피온산의 합성
Figure 112009035377749-pct00013
테트라부틸암모늄 플루오라이드 (0.027 ml; 테트라히드로푸란 중 1.0 M 용액)를 0℃에서 THF 5 ml 중 2-피리딘-4-일-벤즈알데히드 (500 mg, 2.73 mmol) 및 트리플루오로메틸트리메틸실란 (TMSCF3) (485 μl, 3.28 mmol)의 용액에 첨가하였다. 형성된 혼합물을 실온으로 가온시키고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 1 N HCl 5 ml로 처리하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발 건조시키고, 1 M 탄산나트륨 수용액 9 ml를 첨가하였으며, 수성 상을 클로로포름 (3×10 ml)으로 추출하고, 합쳐진 유기 층을 물로 세척하고, MgSO4에서 건조시켰다. 유기 용매를 증발시켜 2,2,2-트리플루오로-1-(2-피리딘-4-일-페닐)에탄올 300 mg을 얻었다 (수율: 43％).
2,2,2-트리플루오로-1-(2-피리딘-4-일-페닐)에탄올 (100 mg, 0.40 mmol), 4,6-디클로로-피리미딘 (54 mg, 0.38 mmol), 탄산세슘 (468 mg, 1.44 mmol) 및 1,4-디옥산 (1 ml)의 혼합물. 상기 혼합물을 110℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 에틸 아세테이트 10 ml를 첨가하였으며, 이후 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 농축시켜 4-클로로-6-[2,2,2-트리플루오로-1-(2-피리딘-4-일-페닐)-에톡시]-피리미딘 110 mg을 얻었다 (수율: 76％).
마이크로웨이브 바이알에서, 4-클로로-6-[2,2,2-트리플루오로-1-(4-피리딘-4-일-페닐)-에톡시]-피리미딘 (30 mg, 0.082 mmol), 4-보로노-L-페닐알라닌 (21 mg, 0.098 mmol), 아세토니트릴 1 ml 및 물 0.7 ml를 함께 혼합하였다. 이후, 1 N 수성 탄산나트륨 0.3 ml, 이어서 5 mol％의 디클로로비스-(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)를 혼합물에 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉시키고, 150℃에서 5분 동안 마이크로웨이브 조사로 가열하였다. 냉각 이후, 반응 혼합물을 증발 건조시켰다. 잔류물을 메탄올 2.5 ml에 용해시키고, 이후 Prep-LC에 의해 정제하여, (S)-2-아미노-3-(4-{6-[2,2,2-트리플루오로-1-(2-피리딘-4-일-페닐)-에톡시]-피리미딘-4-일}-페닐)-프로피온산 19 mg을 얻었다.
Figure 112009035377749-pct00014
6.6. (S)-2-아미노-3-(4-{2-아미노-6-[2,2,2-트리플루오로-1-(2-(4-메틸-티오펜-3-일)-페닐]-에톡시}-피리미딘-4-일)-페닐]-프로피온산의 합성
Figure 112009035377749-pct00015
마이크로웨이브 바이알에서, 3-브로모-4-메틸-티오펜 (653 mg, 3.69 mmol), 2-포르밀 페닐보론산 (500 mg, 3.36 mmol) 및 아세토니트릴 7 ml를 함께 혼합하였다. 1 N 수성 탄산나트륨 6.7 ml, 이어서 5 mol％의 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)를 상기 용액에 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉시키고, 150℃에서 5분 동안 마이크로웨이브 조사로 가열하였다. 냉각 이후, 에틸 아세테이트 50 ml를 첨가하고, 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기 용매를 증발시켜 조 생성물을 얻었으며, 이를 ISCO 콤비플래시(CombiFlash) 컬럼에 의해 정제하여 2-(4-메틸-티오펜-3-일)벤즈알데히드 530 mg을 얻었다 (수율: 78％).
테트라부틸암모늄 플루오라이드 (0.013 ml; 테트라히드로푸란 중 1.0 M 용액)를 0℃에서 THF 5 ml 중 2-(4-메틸티오펜-3-일)-벤즈알데히드 (260 mg, 1.29 mmol) 및 트리플루오로메틸트리메틸실란 (TMSCF3) (228 μl, 1.54 mmol)의 용액에 첨가하였다. 형성된 혼합물을 실온으로 가온시키고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 1 N HCl 5 ml로 처리하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 생성물을 에틸 아세테이트 (3×50 ml)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 황산나 트륨에서 건조시켰다. 유기 용매를 증발시켜, 2,2,2-트리플루오로-1-[2-(4-메틸-티오펜-3-일)-페닐]-에탄올 340 mg을 얻었다 (수율: 97％).
2,2,2-트리플루오로-1-[2-(4-메틸-티오펜-3-일)-페닐]-에탄올 (100 mg, 0.37 mmol), 2-아미노-4,6-디클로로-피리미딘 (54 mg, 0.33 mmol), 탄산세슘 (481 mg, 1.48 mmol) 및 1,4-디옥산 (1 ml)의 혼합물을 110℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 10 ml를 첨가하였다. 이후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 농축시켜 4-클로로-6-{2,2,2-트리플루오로-1-[2-(4-메틸-티오펜-3-일)-페닐]-에톡시}-피리미딘-2-일아민 100 mg을 얻었다 (수율: 76％).
마이크로웨이브 바이알에서, 4-클로로-6-{2,2,2-트리플루오로-1-[2-(4-메틸-티오펜-3-일)-페닐]-에톡시}-피리미딘-2-일아민 (30 mg, 0.075 mmol), 4-보로노-L-페닐알라닌 (19 mg, 0.09 mmol), 아세토니트릴 1 ml 및 물 0.7 ml를 혼합하였다. 1 N 수성 탄산나트륨 0.3 ml, 이어서 5 mol％의 디클로로비스-(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)를 혼합물에 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉시키고, 150℃에서 5분 동안 마이크로웨이브 조사로 가열하였다. 냉각 이후, 반응 혼합물을 증발 건조시켰다. 잔류물을 메탄올 2.5 ml에 용해시키고, 이후 Prep HPLC에 의해 정제하여 (S)-2-아미노-3-(4-{2-아미노-6-[2,2,2-트리플루오로-1-(2-(4-메틸-티오펜-3-일)-페닐]-에톡시}-피리미딘-4-일}-페닐)-프로피온산 15.1 mg을 얻었다.
Figure 112009035377749-pct00016
6.7. (S)-2-아미노-3-(4-{2-아미노-6-[2,2,2-트리플루오로-1-(2-(5-메틸-티오펜-3-일)-페닐]-에톡시}-피리미딘-4-일)-페닐]-프로피온산의 합성
Figure 112009035377749-pct00017
마이크로웨이브 바이알에서, 4-브로모-2-메틸-티오펜 (653 mg, 3.69 mmol), 2-포르밀 페닐보론산 (500 mg, 3.36 mmol) 및 아세토니트릴 7 ml를 혼합하였다. 1 N 수성 탄산나트륨 6.7 ml, 이어서 5 mol％의 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)를 상기 용액에 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉시키고, 150℃에서 5분 동안 마이크로웨이브 조사로 가열하였다. 냉각 이후, 에틸 아세테이트 50 ml를 첨가하고, 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰으며, 유기 용매를 증발시키고, 잔류물을 ISCO에 의해 정제하여 2-(5-메틸-티오펜-3-일)벤즈알데히드 550 mg을 얻었다 (수율: 81％).
테트라부틸암모늄 플루오라이드 (0.028 ml; 테트라히드로푸란 중 1.0 M 용액)를 0℃에서 THF 10 ml 중 2-(5-메틸티오펜-3-일)-벤즈알데히드 (550 mg, 1.29 mmol) 및 트리플루오로메틸트리메틸실란 (TMSCF3) (483 μl, 3.27 mmol)의 용액에 첨가하였다. 형성된 혼합물을 실온으로 가온시키고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 1 N HCl 10 ml로 처리하고, 실온에서 밤새 교반하였 다. 생성물을 에틸 아세테이트 (3×50 ml)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨에서 건조시켰다. 유기 용매를 증발시켜 2,2,2-트리플루오로-1-[2-(5-메틸-티오펜-3-일)-페닐]-에탄올 650 mg을 얻었다 (수율: 87％).
2,2,2-트리플루오로-1-[2-(5-메틸-티오펜-3-일)-페닐]-에탄올 (100 mg, 0.37 mmol), 2-아미노-4,6-디클로로-피리미딘 (54 mg, 0.33 mmol), 탄산세슘 (481 mg, 1.48 mmol) 및 1,4-디옥산 (2 ml)의 혼합물을 110℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 10 ml를 첨가하였다. 이후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 농축시켜 4-클로로-6-{2,2,2-트리플루오로-1-[2-(5-메틸-티오펜-3-일)-페닐]-에톡시}-피리미딘-2-일아민 90 mg을 얻었다 (수율: 68％).
마이크로웨이브 바이알에서, 4-클로로-6-{2,2,2-트리플루오로-1-[2-(5-메틸-티오펜-3-일)-페닐]-에톡시}-피리미딘-2-일아민 (30 mg, 0.075 mmol), 4-보로노-L-페닐알라닌 (19 mg, 0.09 mmol), 아세토니트릴 1 ml 및 물 0.7 ml를 혼합하였다. 1 N 수성 탄산나트륨 0.3 ml, 이어서 5 mol％의 디클로로비스-(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)를 혼합물에 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉시키고, 150℃에서 5분 동안 마이크로웨이브 조사로 가열하였다. 냉각 이후, 반응 혼합물을 증발 건조시켰다. 잔류물을 메탄올 2.5 ml에 용해시키고, 이후 Prep-LC에 의해 정제하여 (S)-2-아미노-3-(4-{2-아미노-6-[2,2,2-트리플루오로-1-(2-(5-메틸-티오펜-3-일)-페닐]-에톡시}-피리미딘-4-일}-페닐)-프로피온산 10.1 mg을 얻었다.
Figure 112009035377749-pct00018
6.8. (S)-2-아미노-3-(4-{2-아미노-6-[2,2,2-트리플루오로-1-(4-푸란-3-일-페닐)-에톡시]-피리미딘-4-일}-페닐)-프로피온산의 합성
Figure 112009035377749-pct00019
마이크로웨이브 바이알에서, 3-브로모-푸란 (590 mg, 4.02 mmol), 4-포르밀 페닐보론산 (600 mg, 4.02 mmol) 및 아세토니트릴 7 ml를 혼합하였다. 1 N 수성 탄산나트륨 8 ml, 이어서 5 mol％의 디클로로비스-(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)를 혼합물에 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉시키고, 150℃에서 7분 동안 마이크로웨이브 조사로 가열하였다. 냉각 이후, 에틸 아세테이트 50 ml를 첨가하였으며, 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시켰다. 유기 용매를 증발시켜 조 생성물을 얻었으며, 이를 ISCO에 의해 정제하여 4-푸란-3-일-벤즈알데히드 410 mg을 얻었다 (수율: 60％).
테트라부틸암모늄 플루오라이드 (0.024 ml; 테트라히드로푸란 중 1.0 M 용액)를 0℃에서 THF 5 ml 중 4-푸란-3-일-벤즈알데히드 (410 mg, 2.38 mmol) 및 트리플루오로메틸트리메틸실란 (TMSCF3) (423 μl, 2.86 mmol)의 용액에 첨가하였다. 형성된 혼합물을 실온으로 가온시키고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 1 N HCl 5 ml로 처리하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 생성물을 에틸 아세테이트 (3×50 ml)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨에서 건조시켰다. 유기 용매를 증발시켜 2,2,2-트리플루오로-1-(4-푸란-3-일-페닐)-에탄올 480 mg을 얻었다 (수율: 83％).
2,2,2-트리플루오로-1-(4-푸란-3-일-페닐)-에탄올 (100 mg, 0.4 mmol), 2-아미노-4,6-디클로로-피리미딘 (60 mg, 0.36 mmol), 탄산세슘 (468 mg, 1.44 mmol) 및 1,4-디옥산 (1 ml)의 혼합물을 110℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 10 ml를 첨가하였다. 이후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 농축시켜 4-클로로-6-[2,2,2-트리플루오로-1-(4-푸란-3-일-페닐)-에톡시]-피리미딘-2-일아민 110 mg을 얻었다 (수율: 72％).
마이크로웨이브 바이알에서, 4-클로로-6-[2,2,2-트리플루오로-1-(4-푸란-3-일-페닐)-에톡시]-피리미딘-2-일아민 (30 mg, 0.081 mmol), 4-보로노-L-페닐알라닌 (20 mg, 0.098 mmol), 아세토니트릴 1 ml 및 물 0.7 ml를 혼합하였다. 이후, 1 N 수성 탄산나트륨 0.3 ml, 이어서 5 mol％의 디클로로비스-(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)를 혼합물에 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉시키고, 150℃에서 5분 동안 마이크로웨이브 조사로 가열하였다. 냉각 이후, 반응 혼합물을 증발 건조시켰다. 잔류물을 메탄올 2.5 ml에 용해시키고, 이후 Prep-LC에 의해 정제하여 (S)-2-아미노-3-(4-{2-아미노-6-[2,2,2-트리플루오로-1-(4-푸란-3-일-페닐)-에톡시]-피리미딘-4-일}-페닐)-프로피온산 7.2 mg을 얻었다.
Figure 112009035377749-pct00020
6.9. (S)-2-아미노-3-[4-{2-아미노-6-{1-[2-(5-디메틸아미노메틸-푸란-2-일)-페닐]-2,2,2-트리플루오로-에톡시}-피리미딘-4-일)-페닐]-프로피온산의 합성
Figure 112009035377749-pct00021
나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (844 mg, 4 mmol)를 1,2-디클로로에탄 (DCE) 10 ml 중 5-브로모-푸란-2-카르브알데히드 (350 mg, 2 mmol) 및 디메틸 아민 (2 ml, THF 중 2 M 용액)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 DCE 15 ml를 첨가하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시켰다. 용매를 회전 증발기 (rotovap)에 의해 제거하여, (5-브로모-푸란-2-일메틸)-디메틸-아민 400 mg을 얻었다 (수율: 97％).
마이크로웨이브 바이알에서, (5-브로모-푸란-2-일메틸)-디메틸-아민 (385 mg, 1.88 mmol), 2-포르밀 페닐보론산 (288 mg, 1.93 mmol) 및 아세토니트릴 3.7 ml를 혼합하였다. 이후, 1 N 수성 탄산나트륨 3.7 ml, 이어서 5 mol％의 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)를 혼합물에 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉시키고, 150℃에서 5분 동안 마이크로웨이브 조사로 가열하였다. 냉각 이후, 1 N HCl 20 ml를 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3×10 ml)에 의해 추출하고, 상 기 에틸 아세테이트 층을 버렸다. 1 N NaOH 용액을 수성 상에 첨가하여 pH를 10으로 조절하고, 이후 에틸 아세테이트 (3×20 ml)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 물로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 2-(4-디메틸아미노메틸-시클로펜타-1,3-디에닐)-벤즈알데히드 300 mg을 얻었다 (수율: 69％).
　테트라부틸암모늄 플루오라이드 (0.013 ml; 테트라히드로푸란 중 1.0 M 용액)를 0℃에서 THF 5 ml 중 2-(4-디메틸아미노메틸-시클로펜타-1,3-디에닐)-벤즈알데히드 (287 mg, 1.25) 및 트리플루오로메틸트리메틸실란 (TMSCF3) (222 μl, 1.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 형성된 혼합물을 실온으로 가온시키고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 1 N HCl 5 ml로 처리하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 생성물을 에틸 아세테이트 (3×50 ml)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨에서 건조시켰다. 유기 용매를 증발시켜 1-[2-(5-디메틸아미노메틸-푸란-2-일)-페닐]-2,2,2-트리플루오로-에탄올 250 mg을 얻었다 (수율: 66％).
1-[2-(5-디메틸아미노메틸-푸란-2-일)-페닐]-2,2,2-트리플루오로-에탄올 (225 mg, 0.75 mmol), 2-아미노-4,6-디클로로-피리미딘 (111 mg, 0.67 mmol), 탄산세슘 (978 mg, 3.01 mmol) 및 1,4-디옥산 (3 ml)의 혼합물을 110℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 10 ml를 첨가하였다. 이후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 농축시켜 4-클로로-6-{1-[2-(5-디메틸아미노메틸-푸란-2-일)-페닐]2,2,2-트리플루오로-에톡시}-피리미딘-2- 일아민 110 mg을 얻었다 (수율: 87％).
마이크로웨이브 바이알에서, 4-클로로-6-{1-[2-(5-디메틸아미노메틸-푸란-2-일)-페닐]2,2,2-트리플루오로-에톡시}-피리미딘-2-일아민 (37 mg, 0.087 mmol), 4-보로노-L-페닐알라닌 (22 mg, 0.10 mmol), 아세토니트릴 1 ml 및 물 0.7 ml를 혼합하였다. 이후, 1 N 수성 탄산나트륨 0.3 ml, 이어서 5 mol％의 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)를 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉시키고, 150℃에서 5분 동안 마이크로웨이브 조사로 가열하였다. 냉각 이후, 반응 혼합물을 증발 건조시켰다. 잔류물을 메탄올 2.5 ml에 용해시키고, 이후 Prep-LC에 의해 정제하여 (S)-2-아미노-3-[4-{2-아미노-6-{1-[2-(5-디메틸아미노메틸-푸란-2-일)-페닐]-2,2,2-트리플루오로-에톡시}-피리미딘-4-일)-페닐]-프로피온산 16 mg을 얻었다.
Figure 112009035377749-pct00022
6.10. (S)-2-아미노-3[4-(2-아미노-6-{1-[2-(6-시아노-피리딘-3-일)-페닐]-2,2,2-트리플루오로-에톡시}-피리미딘-4-일)-페닐]-프로피온산의 합성
Figure 112009035377749-pct00023
마이크로웨이브 바이알에서, 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2- 일)-피리딘-2-카르보니트릴 (279 mg, 1.51 mmol), 2-브로모-벤즈알데히드 (230 mg, 1 mmol) 및 아세토니트릴 2 ml를 혼합하였다. 이후, 1 N 수성 탄산나트륨 2 ml, 이어서 5 mol％의 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)를 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉시키고, 100℃에서 10분 동안 마이크로웨이브 조사로 가열하였다. 냉각 이후, 에틸 아세테이트 50 ml를 첨가하고, 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시켰다. 유기 용매를 증발시켜 조 생성물을 얻었으며, 이를 ISCO에 의해 정제하여 5-(2-포르밀-페닐)-피리딘-2-카르보니트릴 150 mg을 얻었다 (수율: 72％).
테트라부틸암모늄 플루오라이드 (5.3 μl, 테트라히드로푸란 중 1.0 M 용액)를 0℃에서 THF 5 ml 중 5-(2-포르밀-페닐)-피리딘-2-카르보니트릴 (110 mg, 0.53 mmol) 및 트리플루오로메틸트리메틸실란 (120 μl, 0.81 mmol)의 용액에 첨가하였다. 형성된 혼합물을 실온으로 가온시키고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 1 N HCl 5 ml로 처리하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 생성물을 에틸 아세테이트 (3×50 ml)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨에서 건조시켰다. 유기 용매를 증발시켜 5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-에틸)-페닐]-피리딘-2-카르보니트릴 140 mg을 얻었다 (수율: 95％).
5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-에틸)-페닐]-피리딘-2-카르보니트릴 (46 mg, 0.165 mmol), (S)-3-[4-(2-아미노-6-클로로-피리미딘-4-일)-페닐]-2-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피온산 (59 mg, 0.15 mmol), 탄산세슘 (195 mg, 0.6 mmol) 및 1,4-디옥산 (1 ml)의 혼합물을 110℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물 을 실온으로 냉각시키고, 이후 물 5 ml에 부었다. 1 N HCl을 첨가하여 pH를 4.5로 조절하였으며, 수성 상을 에틸 아세테이트 (3×10 ml)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 조질의 (S)-3-[4-(2-아미노-6-{1-[2-(6-시아노피리딘-3-일)-페닐]-2,2,2-트리플루오로-에톡시}-피리미딘-4-일)-페닐]-2-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피온산 80 mg을 얻었다 (수율: 84％).
(S)-3-[4-(2-아미노-6-{1-[2-(6-시아노피리딘-3-일)-페닐]-2,2,2-트리플루오로-에톡시}-피리미딘-4-일)-페닐]-2-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피온산 80 mg을 디클로로메탄 중 30％ 트리플루오로 아세트산의 용액 (5 ml)에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (S)-2-아미노-3[4-(2-아미노-6-{1-[2-(6-시아노-피리딘-3-일)-페닐]-2,2,2-트리플루오로-에톡시}-피리미딘-4-일)-페닐]-프로피온산 12.6 mg을 얻었다.
Figure 112009035377749-pct00024
6.11. (S)-2-아미노-3-(4-{2-아미노-6-[2,2,2-트리플루오로-1-(2-이미다졸-1-일-페닐)-에톡시]-피리미딘-4-일}-페닐)-프로피온산의 합성
Figure 112009035377749-pct00025
THF (8 ml) 중 2-이미다졸-1-일-벤즈알데히드 (0.344 g, 2 mmol)에 트리플루오로메틸트리메틸 실란 (0.341 g, 2.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각시키고 (빙수조), 테트라-n-부틸 암모늄 플루오라이드 (0.035 ml, 0.035 mmol, THF 중 1 M)를 첨가하였다. 얼음조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 2 N HCl (5 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 더 교반하였다. 용매를 감압 하에 회전 증발기에서 제거하였다. 조질의 잔류물을 DCM (30 ml)에 용해시키고, 물 (20 ml), 염수 (20 ml)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 제거하여 조질의 2,2,2-트리플루오로-1-(2-이미다졸-1-일-페닐)-에탄올 (0.45 g, 93％)을 얻었으며, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다.
2-아미노-4,6-디클로로 피리미딘 (0.107 g, 0.65 mmol), 2,2,2-트리플루오로-1-(2-이미다졸-1-일-페닐)-에탄올 (0.157 g, 0.65 mmol) 및 NaH (0.03 g, 0.78 mmol)를 질소 하에 무수 THF (10 ml)에 첨가하였다. 반응물을 40 내지 45℃에서 6시간 동안 교반하고, 이후 실온으로 냉각시키고, 물 (0.2 ml)로 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 농축시켜 조질의 4-클로로-6-[2,2,2-트리플루오로-1-(2-이미다졸-1-일-페닐)-에톡시]-피리미딘-2-일아민 (0.24 g, LCMS에 의해 90％ 초과 순수)을 얻었으 며, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다.
상기 조질의 중간체 (0.24 g), L-p-보로노-페닐알라닌 (0.140 g, 0.67 mmol), 탄산나트륨 (0.14 g, 1.32 mmol) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) (15 mg, 0.021 mmol)를 마이크로웨이브 바이알에서 MeCN (2.0 ml) 및 H2O (2.0 ml)의 혼합물에 용해시켰다. 반응 혼합물을 밀봉시키고, 150℃에서 6분 동안 마이크로웨이브 반응기에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 MeOH 및 H2O (1:1)에 용해시키고, 용매계로서 MeOH/H2O/TFA를 사용하여 정제용 HPLC에 의해 정제하여, TFA 염으로서 (S)-2-아미노-3-(4-[2-아미노-6-[2,2,2-트리플루오로-1-(2-이미다졸-1-일-페닐)-에톡시]-피리미딘-4-일]-페닐-프로피온산을 얻었다. LCMS: M+1 = 499.
Figure 112009035377749-pct00026
6.12. (S)-2-아미노-3-(4-{6-[2,2,2-트리플루오로-1-(2-피라졸-1-일-페닐)-에톡시]-피리미딘-4-일}-페닐)-프로피온산의 합성
Figure 112009035377749-pct00027
THF (8 ml) 중 2-피라졸-1-일-벤즈알데히드 (0.344 g, 2 mmol)에 트리플루오로메틸 트리메틸 실란 (0.341 g, 2.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각시키고 (빙수조), 테트라-n-부틸 암모늄 플루오라이드 (0.035 ml, 0.035 mmol, THF 중 1 M)를 첨가하였다. 얼음조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 2 N HCl (5 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 더 교반하였다. 용매를 감압 하에 회전 증발기에서 제거하였다. 잔류물을 DCM (30 ml)에 용해시키고, 물 (20 ml), 염수 (20 ml)로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하여, 조질의 2,2,2-트리플루오로-1-(2-피라졸-1-일-페닐)-에탄올 (0.45 g, 93％)을 얻었으며, 이를 다음 실험에서 직접 사용하였다.
4,6-디클로로 피리미딘 (0.082 g, 0.55 mmol), 2,2,2-트리플루오로-1-(2-피라졸-1-일-페닐)-에탄올 (0.121 g, 0.50 mmol), NaH (0.03 g, 0.78 mmol)를 질소 분위기 하에 무수 THF (10 ml)에 첨가하였다. 반응물을 40 내지 45℃에서 6시간 동안 교반하고, 이후 실온으로 냉각시키고, 물 (0.2 ml)로 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 농축시켜 조질의 4-클로로-6-[2,2,2-트리플루오로-1-(2-피라졸-1-일-페닐)-에톡시]-피리미딘 (0.20 g, LCMS에 의해 90％ 초과 순수)을 얻었으며, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
조질의 중간체 (0.20 g), L-p-보로노-페닐알라닌 (0.105 g, 0.50 mmol), 탄산나트륨 (0.105 g, 1 mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) (15 mg, 0.021 mmol)를 마이크로웨이브 바이알에서 MeCN (2.0 ml) 및 H2O (2.0 ml)의 혼합물에 용해시켰다. 바이알을 밀봉시키고, 반응 혼합물을 150℃에서 6분 동안 마이크로웨이브 반응기에서 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시켰다. 잔류 물을 MeOH 및 H2O (1:1)에 용해시키고, 이후 용매계로서 MeOH/H2O/TFA를 사용하여 정제용 HPLC에 의해 정제하여 TFA 염으로서 (S)-2-아미노-3-(4-[6-[2,2,2-트리플루오로-1-(2-피라졸-1-일-페닐)-에톡시]-피리미딘-4-일]-페닐-프로피온산을 얻었다.
Figure 112009035377749-pct00028
6.13. (S)-2-아미노-3-[4-(2-아미노-6-{2,2,2-트리플루오로-1-[2-(3-트리플루오로메틸-피라졸-1-일)-페닐]-에톡시}-피리미딘-4-일)-페닐]-프로피온산의 합성
Figure 112009035377749-pct00029
2,2,2-트리플루오로-1-(2-요오도-페닐)-에탄올 (0.331 g, 1.1 mmol), 3-트리플루오로메틸 피라졸 (0.136 g, 1.0 mmol), CuI (0.019 g, 0.1 mmol), K2CO3 (0.290 g, 2.1 mmol), (1R,2R)-N,N'-디메틸-시클로헥산-1,2-디아민 (0.028 g, 0.2 mmol) 및 톨루엔 (10 ml)을 20 ml 가압 튜브에서 합하였다. 혼합물을 130℃ (오일조 온도)에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, H2O (2×20 ml), 염수로 세척하고, 황산나트륨에 의해 건조시켰다. 용매를 제거하여 조 생성물을 얻었으며, 이를 용매로서 헥산 중 5-10％ 에틸 아세테이트를 사용 하여 ISCO 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2,2,2-트리플루오로-1-[2-(3-트리플루오로 메틸-피라졸-1-일)-페닐]-에탄올 140 mg을 얻었다.
2-아미노-4,6-디클로로 피리미딘 (0.074 g, 0.45 mmol), 2,2,2-트리플루오로-1-[2-(3-트리플루오로 메틸-피라졸-1-일)-페닐]-에탄올 (0.140 g, 0.45 mmol) 및 NaH (0.022 g, 0.59 mmol)를 질소 분위기 하에 무수 THF (10 ml)에 첨가하였다. 반응물을 40 내지 45℃에서 6시간 동안 교반하고, 이후 실온으로 냉각시키고, 물 (0.2 ml)로 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 농축시켜 조질의 4-클로로-6-[2,2,2-트리플루오로-1-[2-(3-트리플루오로메틸-피라졸-1-일)페닐]-에톡시]-피리미딘-2-일아민 (0.21 g, LCMS에 의해 90％ 초과 순수)을 얻었으며, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
조질의 중간체 (0.21 g), L-p-보로노-페닐알라닌 (0.1 g, 0.48 mmol), 탄산나트륨 (0.1 g, 0.94 mmol) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) (15 mg, 0.021 mmol)를 마이크로웨이브 바이알에서 MeCN (2.0 ml) 및 H2O (2.0 ml)의 혼합물에 용해시켰다. 바이알을 밀봉시키고, 반응 혼합물을 150℃에서 6분 동안 마이크로웨이브 반응기에서 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시켜 조 생성물을 얻었으며, 이를 MeOH 및 H2O (1:1)에 용해시키고, 용매계로서 MeOH/H2O/TFA를 사용하여 정제용 HPLC에 의해 정제하여, TFA 염으로서 (S)-2-아미노-3-[4-(2-아미노-6-[2,2,2-트리플루오로-1-(2-(3-트리플루오로메틸-피라졸-1-일-페닐)-에톡시]-피리미딘-4-일]-페닐-프로피온산을 얻었다. LCMS: M+1 = 567.
Figure 112009035377749-pct00030
6.14. (S)-2-아미노-3-[4-(2-아미노-6-{1-[2-(3,5-디메틸-피라졸-1-일)-페닐]-2,2,2-트리플루오로-에톡시}-피리미딘-4-일)-페닐]-프로피온산의 합성
Figure 112009035377749-pct00031
2,2,2-트리플루오로-1-(2-요오도-페닐)-에탄올 (0.331 g, 1.1 mmol), 3,5-디메틸 피라졸 (0.096 g, 1.0 mmol), CuI (0.019 g, 0.1 mmol), K2CO3 (0.290 g, 2.1 mmol), (1R,2R)-N,N'-디메틸-시클로헥산-1,2-디아민 (0.028 g, 0.2 mmol) 및 톨루엔 (10 ml)을 20 ml 가압 튜브에서 합하고, 혼합물을 130℃ (오일조 온도)에서 12시간 동안 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, H2O (2×20 ml), 염수로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 조 생성물을 얻었으며, 이를 용매로서 헥산 중 5-10％ 에틸 아세테이트를 사용하여 ISCO 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 1-[2-(3,5-디메틸-피라졸-1-일)-페닐]-2,2,2-트리플루오로-에탄올 (120 mg)을 얻었다.
2-아미노-4,6-디클로로 피리미딘 (0.074 g, 0.45 mmol), 1-[2-(3,5-디메틸-피라졸-1-일)-페닐]-2,2,2-트리플루오로-에탄올 (0.120 g, 0.45 mmol), NaH (0.022 g, 0.59 mmol)를 질소 분위기 하에 무수 THF (10 ml)에 첨가하였다. 반응물을 40 내지 45℃에서 6시간 동안 교반하고, 이후 실온으로 냉각시키고, 물 (0.2 ml)로 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 농축시켜 조질의 4-클로로-6-{1-[2-(3,5-디메틸-피라졸-1-일)-페닐]-2,2,2-트리플루오로-에톡시]-피리미딘-2-일아민 (0.195 g, LCMS에 의해 90％ 초과 순수)을 얻었으며, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다.
조질의 중간체 (0.195 g), L-p-보로노-페닐알라닌 (0.10 g, 0.48 mmol), 탄산나트륨 (0.10 g, 0.95 mmol) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) (15 mg, 0.021 mmol)를 마이크로웨이브 바이알에서 MeCN (2.0 ml) 및 H2O (2.0 ml)의 혼합물에 용해시켰다. 바이알을 밀봉시키고, 반응 혼합물을 150℃에서 6분 동안 마이크로웨이브 반응기에서 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시켜 조 생성물을 얻었으며, 이를 MeOH 및 H2O (1:1)에 용해시키고, 용매계로서 MeOH/H2O/TFA를 사용하여 정제용 HPLC에 의해 정제하여 TFA 염으로서 (S)-2-아미노-3-[4-(2-아미노-6-[1-(2-(3,5-디메틸-피라졸-1-일)-페닐]-2,2,2-트리플루오로-에톡시}-피리미딘-4-일)-페닐]-프로피온산을 얻었다. LCMS = M+1 = 527.
Figure 112009035377749-pct00032
6.15. (S)-2-아미노-3-[4-(2-아미노-6-{2,2,2-트리플루오로-1-[2-(3-페닐-피라졸-1-일)-페닐]-에톡시}-피리미딘-4-일)-페닐]-프로피온산의 합성
Figure 112009035377749-pct00033
2,2,2-트리플루오로-1-(2-요오도-페닐)-에탄올 (0.331 g, 1.1 mmol), 3-페닐 피라졸 (0.144 g, 1.0 mmol), CuI (0.019 g, 0.1 mmol), K2CO3 (0.290 g, 2.1 mmol), (1R,2R)-N,N'-디메틸-시클로헥산-1,2-디아민 (0.028 g, 0.2 mmol) 및 톨루엔 (10 ml)을 20 ml 가압 튜브에 취하고, 혼합물을 130℃ (오일조 온도)에서 12시간 동안 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, H2O (2×20 ml), 염수로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 조 생성물을 얻었으며, 이를 용매로서 헥산 중 5-10％ 에틸 아세테이트를 사용하여 ISCO 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2,2,2-트리플루오로-1-[2-(3-페닐-피라졸-1-일)-페닐]-에탄올 (75 mg)을 수득하였다.
2-아미노-4,6-디클로로 피리미딘 (0.041 g, 0.25 mmol), 2,2,2-트리플루오로-1-[2-(3-페닐-피라졸-1-일)-페닐]-에탄올 (0.070 g, 0.22 mmol) 및 NaH (0.012 g, 0.31 mmol)를 질소 분위기 하에 무수 THF (7 ml)에 첨가하였다. 반응물을 40 내지 45℃에서 6시간 동안 교반하고, 이후 실온으로 냉각시키고, 물 (0.04 ml)로 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 농축시켜 조질의 4-클로로-6-{2,2,2-트리플루오로-1-[2-(3-페닐-피라졸-1-일)-페닐]-에톡시]-피리미딘-2-일아민 (0.110 g, LCMS에 의해 90％ 초과 순수)을 얻었으며, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
조질의 중간체 (0.110 g), L-p-보로노-페닐알라닌 (0.050 g, 0.24 mmol), 탄산나트륨 (0.050 g, 0.48 mmol) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) (8 mg, 0.010 mmol)를 마이크로웨이브 바이알에서 MeCN (2.0 ml) 및 H2O (2.0 ml)의 혼합물에 용해시켰다. 바이알을 밀봉시키고, 반응 혼합물을 150℃에서 6분 동안 마이크로웨이브 반응기에서 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시켜 조 생성물을 얻었으며, 이를 MeOH 및 H2O (1:1)에 용해시키고, 용매계로서 MeOH/H2O/TFA를 사용하여 정제용 HPLC에 의해 정제하여 TFA 염으로서 (S)-2-아미노-3-[4-(2-아미노-6-{2,2,2-트리플루오로-1-[2-(3-페닐-피라졸-1-일)-페닐]-에톡시}-피리미딘-4-일)-페닐]-프로피온산을 얻었다.
Figure 112009035377749-pct00034
6.16. (S)-2-아미노-3-[4-(2-아미노-6-{2,2,2-트리플루오로-1-[5-메톡시-2-(4-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-에톡시}-피리미딘-4-일)-페닐]-프로피온산의 합성
Figure 112009035377749-pct00035
1-(2-브로모-5-메톡시-페닐)-2,2,2-트리플루오로-에탄올 (0.570 g, 2.0 mmol), 4-메틸 피라졸 (0.164 g, 2.0 mmol), CuI (0.057 g, 0.3 mmol), K2CO3 (0.580 g, 4.2 mmol), (1R,2R)-N,N'-디메틸-시클로헥산-1,2-디아민 (0.071 g, 0.5 mmol) 및 톨루엔 (10 ml)을 20 ml 가압 튜브에서 합하고, 혼합물을 130℃ (오일조 온도)에서 12시간 동안 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, H2O (2×20 ml), 염수로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 조 생성물을 얻었으며, 이를 용매로서 헥산 중 5-10％ 에틸 아세테이트를 사용하여 ISCO 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2,2,2-트리플루오로-1-[5-메톡시-2-(4-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-에탄올 (90 mg)을 수득하였다.
2,2,2-트리플루오로-1-[5-메톡시-2-(4-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-에탄올 (0.090 g, 0.31 mmol), (S)-3-[4-(2-아미노-6-클로로-피리미딘-4-일)-페닐]-2-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피온산 (0.122 g, 0.31 mmol), 1,4-디옥산 (2 ml), Cs2CO3 (0.503 g, 1.55 mmol)을 마이크로웨이브 바이알에서 합하고, 45분 동안 180℃로 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 잔류물에 DCM 중 5％ 메탄올 (50 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 여과하였다. 여액을 농축시켜 조 생성물을 얻었으며, 이를 DCM 중 20％ TFA (30 ml)에 취하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. LCMS는 목적 생성물과의 반응의 완료를 나타내었다. 반응 혼합물을 농축시켜 조 생성물을 얻었으며, 이를 MeOH 및 H2O (1:1)에 용해시키고, 용매계로서 MeOH/H2O/TFA를 사용하여 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (S)-2-아미노-3-[4-(2-아미 노-6-{2,2,2-트리플루오로-1-[5-메톡시-2-(4-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-에톡시]-피리미딘-4-일)-페닐]-프로피온산을 얻었다.
Figure 112009035377749-pct00036
6.17. (S)-2-아미노-3-[4-(2-아미노-6-{(R)-2,2,2-트리플루오로-1-[2-(3-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-에톡시}-피리미딘-4-일)-페닐]-프로피온산의 합성
Figure 112009035377749-pct00037
R-1-(2-브로모-페닐)-2,2,2-트리플루오로-에탄올 (1.53 g, 6 mmol), 3-메틸 피라졸 (0.492 g, 6 mmol), CuI (0.456 g, 2.4 mmol), K2CO3 (2.07 g, 15 mmol), (1R,2R)-N,N'-디메틸-시클로헥산-1,2-디아민 (0.170 g, 1.2 mmol) 및 톨루엔 (10 ml)을 20 ml 가압 튜브에서 합하고, 혼합물을 130℃ (오일조 온도)에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, H2O (2×20 ml), 염수로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 조 생성물을 얻었으며, 이를 용매로서 헥산 중 5-10％ 에틸 아세테이트를 사용하여 ISCO 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 R-2,2,2-트리플루오로-1-[2-(3-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-에탄올 (1.8 g)을 얻었다.
2-아미노-4,6-디클로로 피리미딘 (1.2 g, 7.4 mmol), R-2,2,2-트리플루오로-1-[2-(3-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-에탄올 (1.8 g, 7.03 mmol) 및 NaH (0.380 g, 10 mmol)를 질소 분위기 하에 무수 THF (40 ml)에 첨가하였다. 반응물을 40 내지 45℃에서 6시간 동안 교반하고, 이후 실온으로 냉각시키고, 물 (0.1 ml)로 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 농축시켜 4-클로로-6-{R-2,2,2-트리플루오로-1-[2-(3-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-에톡시]-피리미딘-2-일아민 (3.0 g, LCMS에 의해 90％ 초과 순수)을 수득하였으며, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다.
조질의 중간체 (0.750 g), L-p-보로노-페닐알라닌 (0.420 g, 2.0 mmol), 탄산나트륨 (0.430 g, 4.0 mmol) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) (30 mg, 0.043 mmol)를 마이크로웨이브 바이알에서 MeCN (7.0 ml) 및 H2O (7.0 ml)의 혼합물에 용해시켰다. 바이알을 밀봉시키고, 반응 혼합물을 150℃에서 7분 동안 마이크로웨이브 반응기에서 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시켜 조 생성물을 얻었으며, 이를 MeOH 및 H2O (1:1)에 용해시키고, 용매계로서 MeOH/H2O/TFA를 사용하여 정제용 HPLC에 의해 정제하여 TFA 염으로서 (S)-2-아미노-3-[4-(2-아미노-6-{R-2,2,2-트리플루오로-1-[2-(3-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-에톡시}-피리미딘-4-일)-페닐]-프로피온산을 얻었다. LCMS: M+1 = 514.
Figure 112009035377749-pct00038
6.18. (S)-2-아미노-3-[4-(2-아미노-6-{1-[4-클로로-2-(3-메틸-피라졸 -1-일)-페닐]-2,2,2-트리플루오로-에톡시}-피리미딘-4-일)-페닐]-프로피온산의 합성
Figure 112009035377749-pct00039
1-(4-클로로-2-요오도-페닐)-2,2,2-트리플루오로-에탄올 (0.840 g, 2.5 mmol), 3-메틸 피라졸 (0.230 g, 2.8 mmol), CuI (0.190 g, 1.0 mmol), K2CO3 (0.863 g, 6.25 mmol), (1R,2R)-N,N'-디메틸-시클로헥산-1,2-디아민 (0.071 g, 0.5 mmol) 및 톨루엔 (10 ml)을 20 ml 가압 튜브에서 합하고, 혼합물을 130℃ (오일조 온도)에서 12시간 동안 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, H2O (2×20 ml), 염수로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 조 생성물을 얻었으며, 이를 용매로서 헥산 중 5-10％ 에틸 아세테이트를 사용하여 ISCO 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 1-[4-클로로-2-(3-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-2,2,2-트리플루오로-에탄올 (240 mg)을 수득하였다.
1-[4-클로로-2-(3-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-2,2,2-트리플루오로-에탄올 (0.120 g, 0.41 mmol), (S)-3-[4-(2-아미노-6-클로로-피리미딘-4-일)-페닐]-2-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피온산 (0.176 g, 0.45 mmol), 1,4-디옥산 (4 ml) 및 Cs2CO3 (0.533 g, 1.64 mmol)을 20 ml 밀봉된 튜브에서 합하고, 혼합물을 100℃ 에서 12시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물에 DCM 중 10％ 메탄올 (50 ml)을 첨가하고, 혼합물을 여과하였다. 여액을 농축시켜 조 생성물을 얻었으며, 이를 THF/3 N HCl (30 ml/15 ml)에 취하고, 얻어진 혼합물을 40 내지 45℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 목적 생성물과의 반응의 완료를 나타내었다. 혼합물을 농축시켜 조 생성물을 얻었으며, 이를 MeOH 및 H2O (1:1)에 용해시키고, 용매계로서 MeOH/H2O/TFA를 사용하여 정제용 HPLC에 의해 정제하여 TFA 염으로서 (S)-2-아미노-3-[4-(2-아미노-6-{1-[4-클로로-2-(3-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-2,2,2-트리플루오로-에톡시}-피리미딘-4-일)-페닐]-프로피온산을 얻었다.
Figure 112009035377749-pct00040
6.19. (S)-2-아미노-3-[4-(2-아미노-6-{R-1-[4-클로로-2-(3-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-2,2,2-트리플루오로-에톡시}-피리미딘-4-일)-페닐]-프로피온산 에틸 에스테르의 합성
Figure 112009035377749-pct00041
표제 화합물을 아래 기재된 것과 같이 단계별로 제조하였다.
단계 1: 1-(2-브로모-4-클로로-페닐)-2,2,2-트리플루오로-에탄온의 합성. 무수 메탄올 (300 ml)을 함유하는 500 ml 2구 RB 플라크스에 티오닐 클로라이드 (29.2 ml, 400 mmol)를 10분에 걸쳐 0 내지 5℃ (빙수조)에서 적가하였다. 빙수조를 제거하고, 2-브로모-4-클로로-벤조산 (25 g, 106 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 부드럽게 가열 환류하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응의 완료 이후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄 (DCM, 250 ml)에 용해시키고, 물 (50 ml), 포화 수성 NaHCO3 (50 ml), 염수 (50 ml)로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 농축시켜, 2-브로모-4-클로로-벤조산 메틸 에스테르 (26 g, 99％)를 얻었으며, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다.
톨루엔 (200 ml) 중 2-브로모-4-클로로-벤조산 메틸 에스테르 (12.4 g, 50 mmol)를 -70℃로 냉각시키고, 트리플루오로메틸 트리메틸 실란 (13 ml, 70 mmol)을 첨가하였다. 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (1 M, 2.5 ml)를 적가하고, 혼합물을 4시간에 걸쳐 실온으로 가온시켰으며, 이후 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 조질의 [1-(2-브로모-4-클로로-페닐)-2,2,2-트리플루오로-1-메톡시-에톡시]-트리메틸-실란을 얻었다. 조질의 중간체를 메탄올 (100 ml)에 용해시키고, 6 N HCl (100 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 45 내지 50℃에서 12시간 동안 유지시켰다. 메탄올을 제거하고, 조 생성물을 디클로로메탄 (200 ml)으로 추출하였다. 합쳐진 DCM 층을 물 (50 ml), NaHCO3 (50 ml), 염수 (50 ml)로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 조 생성물을 얻었으며, 이를 용매로서 헥산 중 1-2％ 에틸 아세테이트를 사용하여 ISCO 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 1-(2-브로모-4-클로로-페닐)-2,2,2-트리플루오로-에탄온 (10 g, 70％)을 수득하였다.
Figure 112009035377749-pct00042
단계 2: R-1-(2-브로모-4-클로로-페닐)-2,2,2-트리플루오로-에탄올의 합성. 2 L 3구 RB 플라스크 내의 카테콜 보란 (THF 중 1 M 280 ml, 280 mmol)에 S-2-메틸-CBS 옥사자보롤리딘 (7.76 g, 28 mmol)을 질소 하에 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃ (드라이 아이스/아세톤 조)로 냉각시키고, THF (400 ml) 중 1-(2-브로모-4-클로로-페닐)-2,2,2-트리플루오로-에탄온 (40 g, 139 mmol)을 2시간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 -36℃로 가온시키고, 이 온도에서 24시간 동안 교반하였으며, -32℃에서 또 다른 24시간 동안 추가로 교반하였다. 3 N NaOH (250 ml)를 첨가하고, 냉각조를 빙수조로 대체하였다. 이후, 물 중 30％ 과산화수소 (250 ml)를 30분에 걸쳐 적가하였다. 빙수조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 농축시키고, 에테르 (200 ml)에 재용해시켰다. 수성 층을 에테르 (2×200 ml)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 1 N 수성 NaOH (4×100 ml), 염수로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 조 생성물을 얻었으며, 이를 용매로서 헥산 중 2 내지 5％ 에틸 아세테이트를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 알콜 36.2 g (90％, e.e. > 95％)을 얻었다. 알콜 (36.2 g)을 헥산 (80 ml)으로부터 결정화하여 R-1-(2-브로모-4-클로로-페닐)-2,2,2-트리플루오로-에탄올 28.2 g (70％; 99-100％ e.e.)을 얻었다.
Figure 112009035377749-pct00043
단계 3: R-1-[4-클로로-2-(3-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-2,2,2-트리플루오로-에탄올의 합성. R-1-(2-브로모-4-클로로-페닐)-2,2,2-트리플루오로-에탄올 (15.65 g, 54.06 mmol), 3-메틸피라졸 (5.33 g, 65 mmol), CuI (2.06 g, 10.8 mmol), K2CO3 (15.7 g, 113.5 mmol), (1R,2R)-N,N'-디메틸-시클로헥산-1,2-디아민 (1.54 g, 10.8 mmol) 및 톨루엔 (80 ml)을 250 ml 가압 튜브에서 합하고, 12시간 동안 130℃ (오일조 온도)로 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, H2O (4×100 ml), 염수로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 조 생성물을 얻었으며, 이를 용매로서 헥산 중 5-10％ 에틸 아세테이트를 사용하여 ISCO 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, R-1-[4-클로로-2-(3-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-2,2,2-트리플루오로-에탄올 (13.5 g; 86％)을 얻었다.
Figure 112009035377749-pct00044
단계 4: (S)-2-아미노-3-[4-(2-아미노-6-{R-1-[4-클로로-2-(3-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-2,2,2-트리플루오로-에톡시}-피리미딘-4-일)-페닐}-프로피온산 에틸 에스테르의 합성. R-1-[4-클로로-2-(3-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-2,2,2-트리플루오로-에탄올 (17.78 g, 61.17 mmol), (S)-3-[4-(2-아미노-6-클로로-피리미딘-4-일)- 페닐]-2-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피온산 (20.03 g, 51 mmol), 1,4-디옥산 (250 ml) 및 Cs2CO3 (79.5 g, 244 mmol)을 3구 500 ml RB 플라스크에서 합하고, 12 내지 24시간 동안 100℃ (오일조 온도)로 가열하였다. 반응의 진행을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응의 완료 이후, 혼합물을 60℃로 냉각시키고, 물 (250 ml) 및 THF (400 ml)를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 염수 (150 ml)로 세척하였다. 용매를 제거하여 조질의 BOC 보호된 생성물을 얻었으며, 이를 THF (400 ml), 3 N HCl (200 ml)에서 취하였다. 혼합물을 35 내지 40℃에서 12시간 동안 가열하였다. THF를 진공 하에 제거하였다. 나머지 수성 층을 이소프로필 아세테이트 (2×100 ml)로 추출하고, 농축시켜, 미반응 알콜 (3.5 g)을 별도로 회수하였다. 미량의 나머지 유기 용매를 진공 하에 수성 분획물로부터 제거하였다.
온도 조절기 및 pH 측정기가 장착된 1 L 비커에 H3PO4 (40 ml, 물 중 85％) 및 물 (300 ml), 이후 물 중 50％ NaOH를 첨가하여 pH를 6.15로 조절하였다. 온도를 58℃로 상승시키고, 물 중 50％ NaOH 용액을 동시에 첨가하면서 상기 산성 수용액을 완충액에 적가하여 pH가 6.1 내지 6.3에 유지되었다. 첨가의 완료시, 침전된 고체를 여과하고, 고온의 물 (50-60℃) (2×200 ml)로 세척하고, 건조시켜, 조질의 (S)-2-아미노-3-[4-(2-아미노-6-{R-1-[4-클로로-2-(3-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-2,2,2-트리플루오로-에톡시}-피리미딘-4-일)-페닐}-프로피온산 (26.8 g; 95％)을 얻었다. LCMS 및 HPLC 분석은 화합물 순도가 약 96-97％임을 나타내었다.
무수 에탄올 (400 ml)에 SOCl2 (22 ml, 306 mmol)를 0-5℃에서 적가하였다. 상기 반응으로부터의 조질의 산 (26.8 g)을 첨가하였다. 빙수조를 제거하고, 반응 혼합물을 40-45℃에서 6-12시간 동안 가열하였다. 반응 완료 이후, 에탄올을 진공 하에 제거하였다. 잔류물에 빙수 (300 ml)를 첨가하고, 이소프로필 아세테이트 (2×100 ml)로 추출하였다. 수용액을 포화 Na2CO3으로 중화시켜 pH를 6.5로 조절하였다. 용액을 에틸 아세테이트 (2×300 ml)로 추출하였다. 합쳐진 에틸 아세테이트 층을 염수로 세척하고, 농축시켜, 조질의 에스테르 24 g을 얻었다 (HPLC 순도: 96-97％). 이후, 조질의 에스테르를 용매로서 DCM 중 5％ 에탄올을 사용하여 ISCO 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-2-아미노-3-[4-(2-아미노-6-{R-1-[4-클로로-2-(3-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-2,2,2-트리플루오로-에톡시}-피리미딘-4-일)-페닐}-프로피온산 에틸 에스테르 (20.5 g; 70％; HPLC 순도: 98％)를 얻었다. LCMS: M+1 = 575.
Figure 112009035377749-pct00045
6.20. (S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산의 합성
Figure 112009035377749-pct00046
(S)-2-아미노-3-[4-(2-아미노-6-{R-1-[4-클로로-2-(3-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-2,2,2-트리플루오로-에톡시}-피리미딘-4-일)-페닐}-프로피온산 에틸 에스테르 (22.2 g, 38.6 mmol)를 THF (220 ml) 및 물 (50 ml)에 용해시켰다. 수산화리튬 1수화물 (5.56 g, 132 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. THF를 제거하고, 물 (100 ml)을 잔류물에 첨가하여 투명 용액을 얻었다.
온도 조절기 및 pH 측정기가 장착된 1 L 비커에 H3PO4 (40 ml, 물 중 85％), 물 (300 ml) 및 물 중 50％ NaOH를 첨가하여 pH를 6.15로 조절하였다. 온도를 58℃로 상승시키고, 3 N HCl을 동시에 첨가하면서 화합물의 수성 Li-염을 완충액에 적가하여 pH를 6.1 내지 6.2에서 유지시켰다. 첨가 완료시, 침전된 고체를 여과하고, 고온의 물 (50-60℃) (2×200 ml)로 세척하고, 건조시켜, (S)-2-아미노-3-[4-(2-아미노-6-{R-1-[4-클로로-2-(3-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-2,2,2-트리플루오로-에톡시}-피리미딘-4-일)-페닐}-프로피온산 (19.39 g; 92％)을 얻었다. LCMS 및 HPLC 분석은 화합물 순도가 약 98 내지 99％임을 나타내었다.
Figure 112009035377749-pct00047
6.21. (S)-2-아미노-3-(4-{2-아미노-6-[2,2,2-트리플루오로-1-(2-티아졸-2-일-페닐)-에톡시]-피리미딘-4-일}-페닐)-프로피온산의 합성
Figure 112009035377749-pct00048
40 ml 마이크로웨이브 반응기에 2-포르밀 페닐보론산 1.04 g (6.9 mmol), 2-브로모 티아졸 1.14 g (6.9 mmol), 팔라듐 비스트리페닐-포스핀 디클로라이드 240 mg (Pd(PPh3)2Cl2, 0.34 mmol)을 첨가하였다. 이후, 1 M Na2CO3 13.8 ml (13.8 mmol) 및 CH3CN 10 ml를 혼합물에 첨가하였다. 반응기를 밀봉시키고, 160℃에서 5분 동안 마이크로웨이브 하에 반응을 수행하였다. LCMS는 목적 생성물과의 반응의 완료를 나타낸다. 이후, 반응 혼합물을 분리 깔때기에 부었다. 이후, 메틸렌 클로라이드 200 ml 및 물 100 ml를 추출을 위해 첨가하였다. 메틸렌 클로라이드 층을 MgSO4에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 조 생성물을 얻었으며, 이를 헥산/에틸 아세테이트 혼합물 (5/1 내지 2/1)로 용리하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 2-티아졸-2-일-벤즈알데히드 (0.5 g, 수율: 38％)를 얻었다.
50 ml 둥근 바닥 플라스크에 2-티아졸-2-일-벤즈알데히드 184 mg (0.97 mmol) 및 무수 테트라히드로푸란 (THF) 10 ml를 첨가하였다. 이후, 트리플루오로메틸트리메틸실란 145.4 mg (1.02 mmol) 및 THF 중 1 M tert-부틸암모늄 플루오라이드 20 μl (0.02 mmol)를 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였으며, 이후 이에 1 N HCl 10 ml를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. THF를 진공 하에 제거하고, 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (3×50 ml)로 추출하였다. 합쳐진 CH2Cl2 층을 MgSO4에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 조 생성물 262 mg을 얻었으며, 이는 약 95％ 순수하였고, 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
　2,2,2-트리플루오로-1-(2-티아졸-2-일-페닐)-에탄올 (260 mg, 1 mmol), (S)-3-[4-(2-아미노-6-클로로-피리미딘-4-일)-페닐]-2-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피온산 (390 mg, 1 mmol), 탄산세슘 (1.3 g, 4 mmol) 및 1,4-디옥산 10 ml를 50 ml 밀봉된 튜브에서 함께 혼합하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 3일 동안 가열하였다. 물 (20 ml)을 첨가하고, 이후 수성 1 N HCl을 천천히 첨가하여 pH를 4로 조절하였으며, 이후 1,4-디옥산을 진공 하에 제거하고, 얻어진 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (3×50 ml)로 추출하였다. 합쳐진 메틸렌 클로라이드 층을 MgSO4에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 조 생성물을 얻었으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계 반응에 취하였다.
상기 조 생성물을 메틸렌 클로라이드 5 ml에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 0.4 ml를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후, 트리플루오로아세트산을 진공 하에 제거하여 조 생성물을 얻었으며, 이를 prep HPLC에 의해 정제하여 순수한 생성물 63 mg을 얻었다. HPLC; YMC Pack ODS-A 3×50 mm, 7 um; 용매 A = 0.1％ TFA를 갖는 물; 용매 B = 0.1％ TFA를 갖는 메탄올. 4분에 걸쳐 10 내지 90％ 용매 B; 유속 = 2 ml/분; RT = 3분. HPLC 순도 = 100％.
Figure 112009035377749-pct00049
6.22. (S)-2-아미노-3-[4-(2-아미노-6-{2,2,2- 트리플루오로 -1-[2-(피리딘-3- 일옥시 )- 페닐 ]- 에톡시 }-피리미딘-4-일)- 페닐 ]-프로피온산; (S)-2-아미노-3-[4-(2-아미노-6-{2,2,2-트리플루오로-1-[4-(피리딘-3-일옥시)-페닐]-에톡시}-피리미딘-4-일)-페닐]-프로피온산; (S)-2-아미노-3-[4-(6-{2,2,2-트리플루오로-1-[4-(피리딘-3-일옥시)-페닐]-에톡시}-피리미딘-4-일)-페닐]-프로피온산; (S)-2-아미노-3-(4-{2-아미노-6-[2,2,2-트리플루오로-1-(4-티오펜-2-일-페닐)-에톡시]-피리미딘-4-일}-페닐)-프로피온산; (S)-2-아미노-3-(4-{6-[2,2,2-트리플루오로-1-(4-이미다졸-1-일-페닐)-에톡시]-피리미딘-4-일}-페닐)-프로피온산; 및 (S)-2-아미노-3-(4-{2-아미노-6-[2,2,2-트리플루오로-1-(4-[1,2,4]트리아졸-1-일-페닐)-에톡시]-피리미딘-4-일}-페닐)-프로피온산의 합성
Figure 112009035377749-pct00050
표제 화합물을 아래 나타낸 일반 방법을 사용하여 제조하였다.
Figure 112009035377749-pct00051
상기 방법에서, 테트라-n-부틸 암모늄 플루오라이드 (0.05 eq.)를 0℃에서 THF 중 치환된 벤즈알데히드 (1 eq.) 및 트리플루오로메틸 트리메틸실란 (1.2 eq.)의 혼합물에 첨가하였다. 이후, 온도를 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하고, 이후 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물, 염수로 세척하고, MgSO4에 의해 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 조 생성물로서 트리플루오로-알콜을 얻었으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
상기-제조된 알콜 (1 eq.)을 무수 1,4-디옥산에 용해시켰다. 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60％, 1.2 eq.)을 모두 한번에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 2-아미노-4,6-디클로로피리미딘 (1 eq.)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 현탁시켰으며, 이를 물로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 이후 농축시켜 목적 모노클로라이드 생성물을 얻었으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
상기 조 생성물 (1 eq.)을 4-보로노-L-페닐알라닌 (1 eq.), Na2CO3 (2 eq.), 아세토니트릴 (2 ml), 물 (2 ml) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐 (0.05 eq.)을 함유하는 5 ml 마이크로웨이브 바이알에 첨가하였다. 바이알을 캡핑하고, 혼합물을 150℃에서 5분 동안 마이크로웨이브 방사선 하에 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 시린지 필터를 통해 여과하고, 이후 YMC-Pack ODS 100×30 mm ID 컬럼 (MeOH/H2O/TFA 용매계)을 사용하여 역상 정제용 HPLC에 의해 분리하였다. 순수한 분획물을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 이후, 생성물을 물 5 ml에 현탁시키고, 동결 및 동결건조시켜, 트리플루오로 아세트산 (TFA) 염으로서 생성물을 얻었다.
(S)-2-아미노-3-[4-(2-아미노-6-{2,2,2-트리플루오로-1-[2-(피리딘-3-일옥시)-페닐]-에톡시}-피리미딘-4-일)-페닐}-프로피온산.
Figure 112009035377749-pct00052
(S)-2-아미노-3-[4-(2-아미노-6-{2,2,2-트리플루오로-1-[4-(피리딘-3-일옥시)-페닐]-에톡시}-피리미딘-4-일)-페닐}-프로피온산.
Figure 112009035377749-pct00053
(S)-2-아미노-3-[4-(6-{2,2,2-트리플루오로-1-[4-(피리딘-3-일옥시)-페닐]-에톡시}-피리미딘-4-일)-페닐}-프로피온산.
Figure 112009035377749-pct00054
(S)-2-아미노-3-[4-(2-아미노-6-{2,2,2-트리플루오로-1-(4-티오펜-2-일-페닐)-에톡시]-피리미딘-4-일}-페닐}-프로피온산.
Figure 112009035377749-pct00055
(S)-2-아미노-3-(4-{6-[2,2,2-트리플루오로-1-(4-이미다졸-1-일-페닐)-에톡시]-피리미딘-4-일}-페닐)-프로피온산.
Figure 112009035377749-pct00056
(S)-2-아미노-3-(4-{2-아미노-6-[2,2,2-트리플루오로-1-(4-[1,2,4]트리아졸-1-일-페닐)-에톡시]-피리미딘-4-일}-페닐)-프로피온산.
Figure 112009035377749-pct00057
6.23. (S)-2-아미노-3-(4-{2-아미노-6-[2,2,2-트리플루오로-1-(4-플루오로-2-티오펜-3-일-페닐)에톡시]-피리미딘-4-일}-페닐)-프로피온산; (S)-2-아미노-3-[4-(2-아미노-6-{2,2,2-트리플루오로-1-[4-플루오로-2-(4-메틸-티오펜-2-일)-페닐]-에톡시}-피리미딘-4-일)-페닐]-프로피온산; 및 (S)-2-아미노-3-[4-(2-아미노-6-{1-[2-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-4-플루오로-페닐]-2,2,2-트리플루오로-에톡시}-피리미딘-4-일)-페닐]-프로피온산의 합성
Figure 112009035377749-pct00058
표제 화합물을 아래 나타낸 일반 방법을 사용하여 제조하였다.
Figure 112009035377749-pct00059
상기 방법에서, 브로모 치환된 벤질 알데히드 (1 eq)를 방향족 헤테로시클릭 보론산 (1 eq), Na2CO3 (2 eq), 아세토니트릴 (8 ml) / 물 (8 ml) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐 (0.05 eq)이 함유된 20 ml 마이크로웨이브 바이알에 첨가하였다. 바이알을 캡핑하고, 150℃에서 6분 동안 마이크로웨이브 방사선 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 시린지 필터를 통해 여과하고, 이후 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 이를 물로 세척하였다. 이후, 실리카 겔을 첨가하여 플러그를 제조하였으며, 이를 헥산 및 에틸 아세테이트로 용리되는 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
이후, 상기 제조된 알데히드는 실시예 22에서 상기 기재된 것과 동일한 반응을 겪었다.
(S)-2-아미노-3-(4-{2-아미노-6-[2,2,2-트리플루오로-1-(4-플루오로-2-티오펜-3-일-페닐)-에톡시]-피리미딘-4-일}-페닐)-프로피온산.
Figure 112009035377749-pct00060
(S)-2-아미노-3-(4-{2-아미노-6-{2,2,2-트리플루오로-1-(4-플루오로-2-(4-메틸-티오펜-2-일)-페닐]-에톡시}-피리미딘-4-일}-페닐)-프로피온산.
Figure 112009035377749-pct00061
(S)-2-아미노-3-[4-(2-아미노-6-{1-[2-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-4-플루오로-페닐]-2,2,2-트리플루오로-에톡시}-피리미딘-4-일)-페닐]-프로피온산.
Figure 112009035377749-pct00062
6.24. (S)-2-아미노-3-[4-(2-아미노-6-{2,2,2-트리플루오로-1-[5-플루오로-2-(3-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-에톡시}-피리미딘-4-일)-페닐]-프로피온산의 합성
Figure 112009035377749-pct00063
THF/EtOH (20 ml/10 ml) 중 2-브로모-5-플루오로-벤조산 메틸 에스테르 (1 g, 4.292 mmol), NaBH4 (0.423 g, 11.159 mmol) 및 LiCl (0.474 g, 11.159 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 수성 HCl (10 ml, 2 N)을 첨가하고, 약 10분 동안 교반하였다. 이후, 유기 용매를 저진공 하에 제거하였다. 잔류물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 유기 층을 수성 NaHCO3 (10％), 물 및 염수로 세척하고, 이후 건조시키고 (MgSO4), 농축시켜, 백색 고체로서 조 생성물 (2-브로모-5-플루오로-페닐)메탄올 852 mg (96.8％ 조 생성물 수율)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
DCM (15 ml) 중 (2-브로모-5-플루오로-페닐)메탄올 (0.852 g, 4.156 mmol)의 용액에 MnO2 (4.254 g, 85％, 41.56 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하고, 이후 여과하고, DCM으로 세척하였다. 여액을 농축시켜 2-브로모-5-플루오로-벤즈알데히드 777 mg을 수득하였다 (수율: 92％). 이후, 새롭게 제조된 알데히드 (0.777 g, 3.828 mmol)를 무수 THF (10 ml)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 트리플루오로메틸 트리메틸실란 (1.13 ml, 7.656 mmol), 이어서 테트라부틸 암모늄 플루오라이드 (0.020 g, 0.076 mmol)를 첨가하였다. 이후, 온도를 실온 으로 가온시켰다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하고, 이후 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물, 염수로 세척하고, MgSO4에 의해 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여, 조 생성물로서 2-브로모-5-플루오로-페닐)2,2,2-트리플루오로-에탄올 1.1 g (90％ 순도)을 얻었으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
2-브로모-5-플루오로-페닐)2,2,2-트리플루오로-에탄올 (0.990 g, 3.263 mmol, 90％), 3-메틸 피라졸 (0.476 g, 4.895 mmol), CuI (0.367 g, 1.632 mmol), K2CO3 (1.334 g, 8.158 mmol), (1R,2R)-N,N'-디메틸-시클로헥산-1,2-디아민 (0.110 g, 0.653 mmol) 및 톨루엔 (10 ml)을 20 ml 마이크로웨이브 바이알에서 합하였으며, 이후 이를 밀봉시키고, 180℃에서 40분 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 물로 3회 세척하고, 이후 실리카 겔을 첨가하여 플러그를 제조하였다. 용매로서 헥산 중 5-10％ 에틸 아세테이트를 사용하여 ISCO 컬럼 크로마토그래피에 의해 화합물을 정제하여 1-(5-플루오로-2-(3-메틸-피라졸-1-일)-페닐)-2,2,2-트리플루오로-에탄올 75 mg을 얻었다.
Figure 112009035377749-pct00064
상기 제조된 알콜 (0.075 g, 0.273 mmol)을 무수 1,4-디옥산 (3 ml)에 용해시켰다. 수소화나트륨 (0.013 g, 0.328 mmol, 미네랄 오일 중 60％)을 모두 한번에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 2-아미노-4,6-디클로로-피리미딘 (0.045 g, 0.273 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 약 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 현탁시켰으며, 이를 물로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 이후 농축시켜 목적 모노클로라이드 생성물 100 mg (0.249 mmol)을 얻었으며, 이를 4-보로노-L-페닐알라닌 (0.052 g, 0.249 mmol), Na2CO3 (0.053 g, 0.498 mmol), 아세토니트릴 (2 ml) / 물 (2 ml) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐 (5 mg, 0.007 mmol)을 함유하는 5 ml 마이크로웨이브 바이알에 첨가하였다. 바이알을 캡핑하고, 150℃에서 5분 동안 마이크로웨이브 방사선 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 시린지 필터를 통해 여과하고, 이후 YMC-Pack ODS 100×30 mm ID 컬럼 (MeOH/H2O/TFA 용매계)을 사용하여 역상 정제용 HPLC에 의해 분리하였다. 순수한 분획물을 진공 하에 농축시켰다. 이후, 생성물을 물 5 ml에 현탁시키고, 동결 및 동결건조시켜, 트리플루오로 염으로서 (S)-2-아미노-3-[4-(2-아미노-6-{(R)-1-[5-플루오로-2-(3-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-2,2,2-트리플루오로-에톡시}-피리미딘-4-일)-페닐}-프로피온산 37 mg을 얻었다.
Figure 112009035377749-pct00065
6.25. (S)-2-아미노-3-[4-(2-아미노-6{2,2,2-트리플루오로-1-[5-클로로-2-(3-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-에톡시}-피리미딘-4-일)-페닐]-프로피온산의 합성
Figure 112009035377749-pct00066
R-1-[5-클로로-2-(3-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-2,2,2-트리플루오로-에탄올로부터 표제 화합물을 제조하였으며, 이는 R-1-[4-클로로-2-(3-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-2,2,2-트리플루오로-에탄올에 대해 상기 기재된 것과 동일한 방법을 사용하여 제조하였다. 특히, R-1-[5-클로로-2-(3-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-2,2,2-트리플루오로-에탄올 (0.959 g, 3.318 mmol)을 무수 1,4-디옥산 (8 ml)에 용해시켰다. 수소화나트륨 (0.159 g, 3.982 mmol, 미네랄 오일 중 60％)을 모두 한번에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 2-아미노-4,6-디클로로-피리미딘 (0.544 g, 3.318 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 약 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에탈 아세테이트에 현탁시켰으며, 이를 물로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 이후 농축시켜, 목적 모노클로라이드 생성물 1.38 g을 얻었으며, 이를 추가 정제 없이 바로 사용하였다.
상기 제조된 모노클로라이드 (0.460 g, 1.104 mmol)를 20 ml 마이크로웨이브 바이알에 첨가하였으며, 이는 4-보로노-L-페닐알라닌 (0.277 g, 1.325 mmol), Na2CO3 (0.234 g, 2.208 mmol), 아세토니트릴 (8 ml) / 물 (8 ml) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐 (0.039 g, 0.055 mmol)을 함유하였다. 바이알을 캡핑하고, 혼합물을 150℃에서 10분 동안 마이크로웨이브 방사선 하에 교반하였다. 혼합 물을 냉각시키고, 시린지 필터를 통해 여과하고, 이후 YMC-Pack ODS 100×30 mm ID 컬럼 (MeOH/H2O/TFA 용매계)을 사용하여 역상 정제용 HPLC에 의해 분리하였다. 순수한 분획물을 진공 하에 농축시켰다. 이후, 생성물을 물 5 ml에 현탁시키고, 동결 및 동결건조시켜, (S)-2-아미노-3-[4-(2-아미노-6-{R-1-[5-클로로-2-(3-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-2,2,2-트리플루오로-에톡시}-피리미딘-4-일)-페닐}-프로피온산 580 mg을 얻었다.
Figure 112009035377749-pct00067
6.26. (S)-2-아미노-3-[4-(2-아미노-6-{2,2,2-트리플루오로-1-[4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-페닐]-에톡시}-피리미딘-4-일)-페닐]-프로피온산의 합성
Figure 112009035377749-pct00068
THF (20 ml) 중 4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-벤즈알데히드 (500 mg, 2.64 mmol)를 0℃로 냉각시키고, 트리플루오로메틸 트리메틸 실란 (375 mg, 2.64 mmol)을 첨가하였다. 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (1 M, 0.1 ml)를 적가하였으며, 혼합물을 1시간에 걸쳐 실온으로 가온시키고, 실온에서 밤새 추가로 교반하였다. 반응의 완료 이후, 3 N HCl (5 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하 였다. 혼합물을 농축시켰다. 물 (20 ml)을 첨가하였으며, 혼합물을 EtOAc (2×20 ml)에 의해 추출하고, NaHCO3 (20 ml), 염수 (20 ml)로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 농축시켜, 목적 생성물 590 mg을 얻었으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다 (수율: 86％).
무수 THF (10 ml) 중 4,6-디클로로-피리미딘-2-일아민 (700 mg, 2.69 mmol), NaH (194 mg, 8.07 mmol, 60％) 및 1-(4-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-에틸)-페닐)-피롤리딘-2-온 (441 mg, 2.69 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 완료 이후, THF를 감압 하에 제거하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키면서 물 (10 ml)을 첨가하였다. 이후, 혼합물을 디클로로메탄 (2×40 ml)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 용액을 Na2SO4에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 92％ 순도를 갖는 목적 생성물 498 mg을 얻었으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다 (수득량: 498 mg, 48％).
마이크로웨이브용의 엠리스(Emrys) 반응 바이알 (20 ml)에 1-(4-(2-아미노-6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-2,2,2-트리플루오로-에틸)-페닐)-피롤리딘-2-온 (200 mg, 0.51 mmol), 4-보로노-L-페닐알라닌 (108 mg, 0.51 mmol) 및 아세토니트릴 5 ml를 충전하였다. 수성 탄산나트륨 (1 M) 5 ml, 이어서 5 mol％의 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐 (II)를 상기 용액에 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉시키고, 마이크로웨이브 조사로 7분 동안 160℃로 가열하였다. 냉각 이후, 반응 혼합물을 증발 건조시켰다. 잔류물을 메탄올 4 ml에 용해시키고, Prep-LC로 정제하여, 생성 물 153 mg을 얻었다 (수율: 58％).
Figure 112009035377749-pct00069
6.27. (S)-2-아미노-3-[4-(2-아미노-6-{(R)-2,2,2-트리플루오로-1-[5-플루오로-2-(3-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-에톡시}-피리미딘-4-일)-페닐]-프로피온산의 합성
Figure 112009035377749-pct00070
R-1-(2-브로모-5-플루오로-페닐)-2,2,2-트리플루오로-에탄올 (4.0 g, 14.65 mmol), 3-메틸 피라졸 (1.56 g, 19.04 mmol), CuI (0.557 g, 2.93 mmol), K2CO3 (4.25 g, 30.76 mmol), (1R,2R)-N,N'-디메틸-시클로헥산-1,2-디아민 (0.416 g, 2.93 mmol) 및 톨루엔 (15 ml)을 50 ml의 밀봉된 튜브에 취하고, 얻어진 혼합물을 130℃ (오일조 온도)에서 2일 동안 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, H2O (4×30 ml), 염수로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 조 생성물을 얻었으며, 이를 용매로서 헥산 중 5-10％ 에틸 아세테이트를 사용하여 ISCO 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 R-2,2,2-트리플루오로-1-[5-플루오로-2-(3-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-에탄올 1.75 g을 얻었다 (수율: 44％).
Figure 112009035377749-pct00071
무수 THF (10 ml) 중 4,6-디클로로-피리미딘-2-일아민 (938 mg, 5.72 mmol), NaH (188 mg, 1.5 eq. 8.17 mmol, 60％) 및 R-2,2,2-트리플루오로-1-[5-플루오로-2-(3-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-에탄올 (1.5 g, 1 eq. 5.45 mmol)의 용액을 실온 내지 50℃에서 밤새 교반하였다. 반응 완료 이후, THF를 감압 하에 제거하였다. 물 (10 ml)을 첨가하여 반응물을 켄칭시켰다. 이후, 혼합물을 디클로로메탄 (2×40 ml)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 용액을 Na2SO4에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 92％의 순도를 갖는 목적 생성물을 얻었으며, 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다 (수율: 85％).
마이크로웨이브용의 엠리스 반응 바이알 (20 ml)에 클로로-6-R-2,2,2-트리플루오로-1-(5-플루오로-2-(3-메틸-피라졸-1-일)-페닐)-에톡시)-피리미딘-2-일아민 (2.18 g, 5.45 mmol), 4-보로노-L-페닐알라닌 (1.13 g, 5.45 mmol)을 충전시키고, 탄산나트륨 (1 M 10.90 ml, 2 eq.), 이어서 5 mol％의 디클로로비스 (트리페닐포스핀)-팔라듐(II) (191 mg, 0.27 mmol), 아세토니트릴 5 ml 및 H2O 5 ml를 상기 용액에 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉시키고, 혼합물을 160℃에서 10분 동안 마이크로웨이브 조사로 가열하였다. 냉각 이후, 반응 혼합물을 증발 건조시켰다. 잔류물을 H2O (10 ml)에 용해시키고, 에테르로 추출하였다. 에테르성 층을 버렸다. 이후, 수성 상에서의 대부분의 물을 진공 하에 제거하고, 이어서 메탄올 10 ml를 첨 가하였다. 조 생성물을 Prep-HPLC로 정제하여 생성물 1.163 g을 얻었다 (수율: 75％).
Figure 112009035377749-pct00072
6.28. (S)-2-아미노-3-[4-(2-아미노-6-{2,2,2-트리플루오로-1-[4-(6-메톡시-피리딘-2-일)-페닐]-에톡시}-피리미딘-4-일)-페닐]-프로피온산의 합성
Figure 112009035377749-pct00073
테트라부틸암모늄 플루오라이드 (TBAF) (THF 중 1 M 0.1 ml)를 0℃에서 THF 10 ml 중 4-(6-메톡시-피리딘-2-일)-벤즈알데히드 (213 mg, 1 mmol) 및 트리플루오로메틸 트리메틸실란 (0.2 ml, 1.2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 4시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 1 M HCl 12 ml로 처리하고, 밤새 교반하였다. 생성물을 에틸 아세테이트 (3×20 ml)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨에서 건조시켰다. 유기 용매를 증발시켜 1-[4-(6-메톡시-피리딘-2-일)-페닐]-2,2,2-트리플루오로-에탄올 0.25 g을 얻었으며, 이를 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다 (수율: 90％).
Cs2CO3 (375 mg, 1 mmol)을 무수 1,4-디옥산 10 ml 중 1-[4-(6-메톡시-피리 딘-2-일)-페닐]-2,2,2-트리플루오로-에탄올 (67 mg, 0.2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하고, 이후 (S)-3-[4-(2-아미노-6-클로로-피리미딘-4-일)-페닐]-2-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피온산 (78 mg, 0.2 mmol)을 첨가하였으며, 혼합물을 110℃에서 밤새 가열하였다. 냉각 이후, 물 5 ml를 첨가하고, 에틸 아세테이트 (20 ml)를 사용하여 생성물을 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨에서 건조시켰다. 용매를 회전 증발기에 의해 제거하여 (S)-3-[4-(2-아미노-6-{2,2,2-트리플루오로-1-[4-(6-메톡시-피리딘-2-일)-페닐]-에톡시}-피리미딘-4-일)-페닐]-2-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피온산 112 mg을 얻었다 (수율: 88％).
상기 생성물 (112 mg)을 30％ TFA/DCM 용액 5 ml에 첨가하였다. 반응 완료시, 용매를 증발시켜 조 생성물을 얻었으며, 이를 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (S)-2-아미노-3-[4-(2-아미노-6-{2,2,2-트리플루오로-1-[4-(6-메톡시-피리딘-2-일)-페닐]-에톡시}-피리미딘-4-일)-페닐]프로피온산 5 mg을 얻었다.
Figure 112009035377749-pct00074
6.29. (S)-2-아미노-3-[4-(2-아미노-6-{2,2,2-트리플루오로-1-[2-플루오로-4-(5-메톡시-피리딘-3-일)-페닐]-에톡시}-피리미딘-4-일)-페닐]-프로피온산의 합성
Figure 112009035377749-pct00075
TBAF (0.1 ml)를 0℃에서 THF 10 ml 중 4-브로모-2-플루오로-벤즈알데히드 (2.03 g, 10 mmol) 및 TMSCF3 (20 ml, 12 mmol)의 용액에 첨가하였다. 형성된 혼합물을 실온으로 가온시키고, 4시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 3 M HCl 12 ml로 처리하고, 밤새 교반하였다. 생성물을 에틸 아세테이트 (3×20 ml)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨에서 건조시켰다. 유기 용매를 증발시켜 1-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-2,2,2-트리플루오로-에탄올 2.4 g을 얻었다 (수율: 90％).
Cs2CO3 (8.45 g, 26 mmol)을 무수 1,4-디옥산 10 ml 중 1-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-2,2,2-트리플루오로-에탄올 (1.4 g, 5.2 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하였으며, 이후 (S)-3-[4-(2-아미노-6-클로로-피리미딘-4-일)-페닐]-2-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피온산 (2.0 g, 5 mmol)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 110℃에서 밤새 가열하였다. 냉각 이후, 물 5 ml를 첨가하고, 에틸 아세테이트 (20 ml)를 사용하여 생성물을 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨에서 건조시켰다. 용매를 회전 증발기에 의해 제거하여 (S)-3-(4-{2-아미노-6-[1-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-2,2,2-트리플루오로-에톡시]-피리미딘-4-일}페닐)-2- tert-부톡시카르보닐아미노-프로피온산 2.6 g을 얻었다 (수율: 82％).
마이크로웨이브 바이알 (2 ml)에 (S)-3-(4-{2-아미노-6-[1-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-2,2,2-트리플루오로-에톡시]-피리미딘-4-일}-페닐)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피온산 (130 mg, 0.2 mmol), 3-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘 (70 mg, 0.3 mmol), 아세토니트릴 1 ml 및 물 0.7 ml를 충전하였다. 상기 혼합물에 수성 탄산나트륨 (1 M) 0.4 ml, 이어서 디클로로비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II) 14 mg (5 mol％)을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉시키고, 마이크로웨이브 조사로 5분 동안 150℃로 가열하였다. 냉각 이후, 반응 혼합물을 증발 건조시켰으며, 잔류물을 메탄올 2.5 ml에 용해시키고, Prep HPLC로 정제하여 (S)-3-[4-(2-아미노-6-{2,2,2-트리플루오로-1-[2-플루오로-4-(5-메톡시-피리딘-3-일)-페닐]-에톡시}-피리미딘-4-일)-페닐]-2-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피온산 51 mg을 얻었다.
상기 생성물 (51 mg)을 30％ TFA/DCM 용액 5 ml에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하여 조 생성물을 얻었으며, 이를 Prep HPLC에 의해 정제하여, (S)-2-아미노-3-[4-(2-아미노-6-{2,2,2-트리플루오로-1-[2-플루오로-4-(5-메톡시-피리딘-3-일)-페닐]-에톡시}-피리미딘-4-일)-페닐]-프로피온산 17 mg을 얻었다.
Figure 112009035377749-pct00076
6.30. (S)-2-아미노-3-[4-(2-아미노-6-{(S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4- (2-플루오로-피리딘-4-일)-페닐]-에톡시}-피리미딘-4-일)-페닐]-프로피온산의 합성
Figure 112009035377749-pct00077
Cs2CO3 (16.25 g, 50 mmol)을 무수 1,4-디옥산 10 ml 중 (S)-1-(4-브로모-페닐)-2,2,2-트리플루오로-에탄올 (2.55 g, 11.0 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하였으며, 이후 (S)-3-[4-(2-아미노-6-클로로-피리미딘-4-일)-페닐]-2-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피온산 (3.92 g, 10 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 110℃에서 밤새 가열하였다. 냉각 이후, 물 5 ml를 첨가하고, 에틸 아세테이트 (20 ml)를 사용하여 생성물을 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨에서 건조시켰다. 용매를 회전 증발기에 의해 제거하여 (S)-3-(4-{2-아미노-6-[(S)-1-(4-브로모-페닐)-2,2,2-트리플루오로-에톡시]-피리미딘-4-일}페닐)-2-tert-부톡시-카르보닐아미노-프로피온산 5.2 g을 얻었다 (수율: 82％).
마이크로웨이브 바이알 (2 ml)에 (S)-3-(4-{2-아미노-6-[(S)-1-(4-브로모-페닐)-2,2,2-트리플루오로-에톡시]-피리미딘-4-일}-페닐)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피온산 (139 mg, 0.23 mmol), 2-플루오로피리딘-4-보론산 (40 mg, 0.27 mmol), 아세토니트릴 1 ml 및 물 0.7 ml를 충전하였다. 상기 혼합물에 수성 탄산나트륨 (1 M) 0.4 ml, 이어서 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) 14 mg (5 mol％)을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉시키고, 마이크로웨이브 조사로 5분 동안 150℃로 가열하였다. 냉각 이후, 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 잔류물을 메탄올 2.5 ml에 용해시켰다. 생성물을 정제용 HPLC로 정제하여 (S)-3-[4-(2-아미노-6-{(S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(2-플루오로-피리딘-4-일)-페닐]-에톡시}-피리미딘-4-일)-페닐]-2-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피온산 70 mg을 얻었다.
상기 생성물 (70 mg)을 DCM 중 30％ TFA 5 ml에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하여 조 생성물을 얻었으며, 이를 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (S)-2-아미노-3-[4-(2-아미노-6-{(S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(2-플루오로-피리딘-4-일)-페닐]-에톡시}-피리미딘-4-일)-페닐]-프로피온산 52 mg을 얻었다.
Figure 112009035377749-pct00078
6.31. (S)-2-아미노-3-[4-(2-아미노-6-{(S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(5-메톡시-피리딘-3-일)-페닐]-에톡시}-피리미딘-4-일)-페닐]-프로피온산의 합성
Figure 112009035377749-pct00079
마이크로웨이브 바이알 (2 ml)에 (S)-3-(4-{2-아미노-6-[(S)-1-(4-브로모-페닐)-2,2,2-트리플루오로-에톡시]-피리미딘-4-일}-페닐)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피온산 (139 mg, 0.23 mmol), 3-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]-디 옥사보롤란-2-일)-피리딘 (69 mg, 0.27 mmol), 아세토니트릴 1 ml 및 물 0.7 ml로 충전하였다. 상기 혼합물에 수성 탄산나트륨 (1 M) 0.4 ml, 이어서 디클로로비스-(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) 14 mg을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉시키고, 마이크로웨이브 조사로 5분 동안 150℃로 가열하였다. 냉각 이후, 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 잔류물을 메탄올 2.5 ml에 용해시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여, (S)-3-[4-(2-아미노-6-{(S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(5-메톡시-피리딘-3-일)-페닐]-에톡시}-피리미딘-4-일)-페닐]-2-tert 부톡시카르보닐아미노-프로피온산 60 mg을 얻었다.
상기 생성물 (60 mg)을 DCM 중 30％ TFA 5 ml에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하여 조 생성물을 얻었으며, 이를 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (S)-2-아미노-3-[4-(2-아미노-6-{(S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(5-메톡시-피리딘-3-일)-페닐]-에톡시}-피리미딘-4-일)-페닐]-프로피온산 48 mg을 얻었다.
Figure 112009035377749-pct00080
6.32. (S)-2-아미노-3-[4-(2-아미노-6-{(S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-페닐]-에톡시}-피리미딘-4-일)-페닐]-프로피온산의 합성
Figure 112009035377749-pct00081
마이크로웨이브 바이알 (2 ml)에 (S)-3-(4-{2-아미노-6-[(S)-1-(4-브로모-페닐)-2,2,2-트리플루오로-에톡시]-피리미딘-4-일}-페닐)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피온산 (139 mg, 0.23 mmol), 4-트리플루오로메틸피리딘-3-보론산 (61 mg, 0.3 mmol), 아세토니트릴 1 ml 및 물 0.7 ml를 충전하였다. 상기 혼합물에 수성 탄산나트륨 (1 M) 0.4 ml, 이어서 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) 14 mg을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉시키고, 마이크로웨이브 조사로 5분 동안 150℃로 가열하였다. 냉각 이후, 반응 혼합물을 증발 건조시켰으며, 잔류물을 메탄올 2.5 ml에 용해시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여, (S)-3-[4-(2-아미노-6-{(S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-페닐]-에톡시}-피리미딘-4-일)-페닐]-2-tert 부톡시카르보닐아미노-프로피온산 20 mg을 얻었다.
상기 생성물 (20 mg)을 DCM 중 30％ TFA 5 ml에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하여 조 생성물을 얻었으며, 이를 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (S)-2-아미노-3-[4-(2-아미노-6-{(S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-페닐]-에톡시}-피리미딘-4-일)-페닐]-프로피온산 10 mg을 얻었다.
Figure 112009035377749-pct00082
6.33. (S)-2-아미노-3-(4-{2-아미노-6-[(S)-2,2,2-트리플루오로-1-(4-이속사졸-4-일-페닐)-에톡시]-피리미딘-4-일}-페닐)-프로피온산의 합성
Figure 112009035377749-pct00083
마이크로웨이브 바이알 (2 ml)에 (S)-3-(4-{2-아미노-6-[(S)-1-(4-브로모-페닐)-2,2,2-트리플루오로-에톡시]-피리미딘-4-일}-페닐)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피온산 (139 mg, 0.23 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-이속사졸 (57.5 mg, 0.3 mmol), 아세토니트릴 1 ml 및 물 0.7 ml를 충전하였다. 상기 혼합물에 수성 탄산나트륨 (1 M) 0.4 ml, 이어서 디클로로비스-(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) 14 mg을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉시키고, 마이크로웨이브 조사로 5분 동안 150℃로 가열하였다. 냉각 이후, 반응 혼합물을 증발 건조시켰으며, 잔류물을 메탄올 2.5 ml에 용해시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여, (S)-3-(4-{2-아미노-6-[(S)-2,2,2-트리플루오로-1-(4-이속사졸-4-일-페닐)-에톡시]-피리미딘-4-일}-페닐)-2-tert-부톡시카르보닐아미노 프로피온산 20 mg을 얻었다.
상기 생성물 (20 mg)을 DCM 중 30％ TFA 5 ml에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하여 조 생성물을 얻었으며, 이를 정제용 HPLC 에 의해 정제하여 (S)-2-아미노-3-(4-{2-아미노-6-[(S)-2,2,2-트리플루오로-1-(4-이속사졸-4-일-페닐)-에톡시]-피리미딘-4-일}-페닐)-프로피온산 10 mg을 얻었다.
Figure 112009035377749-pct00084
6.34. (S)-2-아미노-3-(4-{2-아미노-6-[2,2,2-트리플루오로-1-(2-피리미딘-5-일-페닐)-에톡시]-피리미딘-4-일}-페닐)-프로피온산의 합성
Figure 112009035377749-pct00085
마이크로웨이브 바이알 (20 ml)에 2-포르밀페닐보론산 (290 mg, 2.0 mmol), 5-브로모-피리미딘 (316 mg, 2.0 mmol) 및 아세토니트릴 8 ml를 충전하였다. 상기 혼합물에 수성 탄산나트륨 (1 M) 4 ml, 이어서 디클로로비스-(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) 100 mg을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉시키고, 150℃에서 5분 동안 마이크로웨이브 조사로 가열하였다. 냉각 이후, 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 증발시켜 조질의 물질을 제공하였으며, 이를 ISCO에 의해 정제하여 2-피리미딘-5-일-벤즈알데히드 220 mg을 얻었다.
테트라부틸암모늄 플루오라이드 (TBAF, THF 중 1 M 0.1 ml)를 0℃에서 THF 10 ml 중 2-피리미딘-5-일-벤즈알데히드 (184 mg, 1 mmol) 및 트리플루오로메틸 트리메틸실란 (TMSCF3, 0.2 ml, 1.2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 4시간 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 1 M HCl 3 ml로 처리하고, 밤새 교반하였다. 생성물을 에틸 아세테이트 (3×20 ml)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고 황산나트륨에서 건조시켰다. 유기 용매를 증발시켜 2,2,2-트리플루오로-1-(2-피리미딘-5-일-페닐)-에탄올 0.21 g을 얻었으며 (수율: 84％), 이를 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
Cs2CO3 (325 mg, 1.0 mmol)을 무수 THF 10 ml 중 2,2,2-트리플루오로-1-(2-피리미딘-5-일-페닐)-에탄올 (72 mg, 0.28 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반하고, 2-아미노-4,6-디클로로-피리미딘 (36.7 mg, 0.22 mmol)을 첨가하였으며, 이후 반응이 완료될 때까지 반응 혼합물을 110℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 이후, 물 5 ml를 첨가하고, 에틸 아세테이트 (20 ml)를 사용하여 생성물을 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨에서 건조시켰다. 용매를 회전 증발기에 의해 제거하여 조질의 4-클로로-6-[2,2,2-트리플루오로-1-(2-피리미딘-5-일-페닐)-에톡시]-피리미딘-2-일아민 76 mg을 얻었다 (수율: 92％).
마이크로웨이브 바이알 (2 ml)에 상기 조질의 중간체 (38 mg, 0.1 mmol), 4-보로노-L-페닐알라닌 (31 mg, 0.15 mmol), 아세토니트릴 1 ml 및 물 0.7 ml를 충전하였다. 상기 혼합물에 수성 탄산나트륨 (1 M) 0.3 ml, 이어서 5 mol％의 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) 4 mg을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉시키고, 마이크로웨이브 조사로 5분 동안 150℃로 가열하였다. 냉각 이후, 반응 혼합물을 증발 건조시켰으며, 잔류물을 메탄올 2.5 ml에 용해시키고, 정제용 HPLC로 정제하 여, (S)-2-아미노-3-(4-{2-아미노-6-[2,2,2-트리플루오로-1-(2-피리미딘-5-일-페닐)-에톡시]-피리미딘-4-일}-페닐)-프로피온산 10 mg을 얻었다.
Figure 112009035377749-pct00086
6.35. (S)-2-아미노-3-(4-{2-아미노-6-[2,2,2-트리플루오로-1-(2-티오펜-3-일-페닐)-에톡시]-피리미딘-4-일}-페닐)-프로피온산의 합성
Figure 112009035377749-pct00087
마이크로웨이브 바이알 (20 ml)에 2-포르밀페닐보론산 (290 mg, 2.0 mmol), 3-브로모-티오펜 (326 mg, 2.0 mmol) 및 아세토니트릴 8 ml를 충전하였다. 상기 혼합물에 수성 탄산나트륨 (1 M) 4 ml, 이어서 디클로로비스-(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) 50 mg을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉시키고, 150℃에서 5분 동안 마이크로웨이브 조사로 가열하였다. 냉각 이후, 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 증발시켜 조질의 물질을 제공하였으며, 이를 ISCO에 의해 정제하여, 2-티오펜-3-일-벤즈알데히드 211 mg을 얻었다.
테트라부틸암모늄 플루오라이드 (TBAF, THF 중 1 M 0.1 ml)를 0℃에서 THF 10 ml 중 2-티오펜-3-일-벤즈알데히드 (100 mg, 0.53 mmol) 및 트리플루오로메틸 트리메틸실란 (0.1 ml, 0.64 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온 시키고, 4시간 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 1 M HCl 3 ml로 처리하고, 밤새 교반하였다. 생성물을 에틸 아세테이트 (3×20 ml)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨에서 건조시켰다. 유기 용매를 증발시켜 2,2,2-트리플루오로-1-(2-피리미딘-5-일-페닐)-에탄올 0.12 g을 얻었으며, 이를 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다 (수율: 89％).
Cs2CO3 (325 mg, 1.0 mmol)을 무수 THF 10 ml 중 2,2,2-트리플루오로-1-(2-티오펜-3-일-페닐)-에탄올 (72 mg, 0.28 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 이후, 2-아미노-4,6-디클로로-피리미딘 (36.7 mg, 0.22 mmol)을 첨가하고, 반응이 완료될 때까지 혼합물을 110℃로 가열하였다. 냉각 이후, 물 5 ml를 첨가하고, 에틸 아세테이트 (20 ml)를 사용하여 생성물을 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨에서 건조시켰다. 용매를 회전 증발기에 의해 제거하여 4-클로로-6-[2,2,2-트리플루오로-1-(2-피리미딘-5-일-페닐)-에톡시]-피리미딘-2-일아민 67 mg을 얻었다 (수율: 78％).
마이크로웨이브 바이알 (2 ml)에 상기 조질의 물질 (40 mg, 0.1 mmol), 4-보로노-L-페닐알라닌 (31 mg, 0.15 mmol), 아세토니트릴 1 ml 및 물 0.7 ml를 충전하였다. 상기 혼합물에 수성 탄산나트륨 (1 M) 0.3 ml, 이어서 5 mol％의 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)를 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉시키고, 마이크로웨이브 조사로 5분 동안 150℃로 가열하였다. 냉각 이후, 반응 혼합물을 증발 건조시켰다. 잔류물을 메탄올 2.5 ml에 용해시키고, 이후 정제용 HPLC로 정제하여 (S)-2-아미노-3-(4-{2-아미노-6-[2,2,2-트리플루오로-1-(2-티오펜-3-일-페닐)-에톡시]-피리미딘-4-일}-페닐)-프로피온산 11.8 mg을 수득하였다.
Figure 112009035377749-pct00088
6.36. (S)-2-아미노-3-[4-(2-아미노-6-{2,2,2-트리플루오로-1-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-페닐]-에톡시}-피리미딘-4-일)-페닐]-프로피온산의 합성
Figure 112009035377749-pct00089
마이크로웨이브 바이알 (20 ml)에 2-브로모-벤즈알데히드 (208 mg, 1.0 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (222 mg, 1.2 mmol) 및 아세토니트릴 8 ml를 충전하였다. 상기 혼합물에 수성 탄산나트륨 (1 M) 2.4 ml, 이어서 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) 50 mg을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉시키고, 150℃에서 5분 동안 마이크로웨이브 조사로 가열하였다. 냉각 이후, 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 증발시켜 조질의 물질을 제공하였으며, 이를 ISCO에 의해 정제하여 2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤즈알데히드 181 mg을 얻었다 (수율: 96％).
테트라부틸암모늄 플루오라이드 (THF 중 1 M 0.1 ml)를 0℃에서 THF 10 ml 중 2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤즈알데히드 (100 mg, 0.53 mmol) 및 트리플루오로 메틸 트리메틸실란 (0.12 ml, 0.6 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 4시간 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 1 M HCl 3 ml로 처리하고, 밤새 교반하였다. 생성물을 에틸 아세테이트 (3×20 ml)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨에서 건조시켰다. 유기 용매를 증발시켜 2,2,2-트리플루오로-1-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일-페닐)-에탄올 0.12 g을 얻었으며 (수율: 89％), 이를 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다.
Cs2CO3 (325 mg, 1.0 mmol)을 무수 THF 10 ml 중 2,2,2-트리플루오로-1-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-페닐]-에탄올 (60 mg, 0.2 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 2-아미노-4,6-디클로로-피리미딘 (32 mg, 0.2 mmol)을 첨가하고, 이후 반응이 완료될 때까지 반응 혼합물을 110℃에서 가열하였다. 냉각 이후, 물 5 ml를 첨가하고, 에틸 아세테이트 (20 ml)를 사용하여 생성물을 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨에서 건조시켰다. 용매를 회전 증발기에 의해 제거하여 4-클로로-6-{2,2,2-트리플루오로-1-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-페닐]-에톡시}-피리미딘-2-일아민 70 mg을 수득하였다 (수율: 92％).
마이크로웨이브 바이알 (2 ml)에 상기 조질의 물질 (38 mg, 0.1 mmol), 4-보로노-L-페닐알라닌 (31 mg, 0.15 mmol), 아세토니트릴 1 ml 및 물 0.7 ml를 충전하였다. 상기 혼합물에 수성 탄산나트륨 (1 M) 0.3 ml, 이어서 5 mol％의 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)를 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉시키고, 마이크로웨이브 조사로 5분 동안 150℃로 가열하였다. 냉각 이후, 혼합물을 증발 건조시 켰으며, 잔류물을 메탄올 2.5 ml에 용해시키고, 이후 정제용 HPLC에 의해 정제하여, (S)-2-아미노-3-[4-(2-아미노-6-{2,2,2-트리플루오로-1-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-페닐]-에톡시}-피리미딘-4-일)-페닐]-프로피온산 5.6 mg을 얻었다.
6.37. (S)-2-아미노-3-(4-{6-[2,2,2-트리플루오로-1-(2-푸란-3-일-페닐)-에톡시]-피리미딘-4-일}-페닐)-프로피온산의 합성
Figure 112009035377749-pct00090
마이크로웨이브 바이알 (20 ml)에 2-포르밀페닐보론산 (298 mg, 2.0 mmol), 3-브로모-푸란 (350 mg, 2.4 mmol) 및 아세토니트릴 8 ml를 충전하였다. 상기 혼합물에 수성 탄산나트륨 (1 M) 4 ml, 이어서 디클로로비스-(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) 100 mg을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉시키고, 150℃에서 5분 동안 마이크로웨이브 조사로 가열하였다. 냉각 이후, 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 증발시켜 조질의 물질을 제공하였으며, 이를 ISCO에 의해 정제하여 2-푸란-3-일-벤즈알데히드 110 mg을 얻었다 (수율: 30％).
테트라부틸암모늄 플루오라이드 (THF 중 1 M 0.1 ml)를 0℃에서 THF 10 ml 중 2-푸란-3-일-벤즈알데히드 (110 mg, 0.64 mmol) 및 트리플루오로메틸 트리메틸실란 (109 mg, 0.78 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 4시간 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 1 M HCl 3 ml로 처리하고, 밤새 교반하였다. 생성물을 에틸 아세테이트 (3×20 ml)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨에서 건조시켰다. 유기 용매를 증발시켜 2,2,2-트리플루오로-1-(2-푸란-3-일-페닐)-에탄올 0.130 g을 얻었으며 (수율: 90％), 이를 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다.
60％ NaH (12 mg, 0.3 mmol)를 무수 THF 10 ml 중 2,2,2-트리플루오로-1-(2-푸란-3-일-페닐)-에탄올 (54 mg, 0.2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반하였으며, 이후 4,6-디클로로-피리미딘 (30 mg, 0.2 mmol)을 첨가하였다. 이후, 반응이 완료될 때까지 혼합물을 70℃에서 가열하였다. 냉각 이후, 물 5 ml를 첨가하여 반응물을 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (20 ml)를 사용하여 생성물을 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨에서 건조시켰다. 용매를 회전 증발기에 의해 제거하여 4-클로로-6-[2,2,2-트리플루오로-1-(2-푸란-3-일-페닐)-에톡시]-피리미딘 67 mg을 얻었다 (수율: 94％).
마이크로웨이브 바이알 (2 ml)에 상기 조질의 물질 (38 mg, 0.1 mmol), 4-보로노-L-페닐알라닌 (31 mg, 0.15 mmol), 아세토니트릴 1 ml 및 물 0.7 ml를 충전하였다. 상기 혼합물에 수성 탄산나트륨 (1 M) 0.3 ml, 이어서 5 mol％의 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)를 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉시키고, 마이크로웨이브 조사로 5분 동안 150℃로 가열하였다. 냉각 이후, 반응 혼합물을 증발 건조시켰으며, 잔류물을 메탄올 2.5 ml에 용해시키고, 이후 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (S)-2-아미노-3-(4-{6-[2,2,2-트리플루오로-1-(2-푸란-3-일-페닐)-에톡시]-피리미딘-4-일}-페닐)-프로피온산 6 mg을 수득하였다.
Figure 112009035377749-pct00091
6.38. (S)-2-아미노-3-(4-{6-[2,2,2-트리플루오로-1-(2-푸란-2-일-페닐)-에톡시]-피리미딘-4-일}-페닐)-프로피온산의 합성
Figure 112009035377749-pct00092
마이크로웨이브 바이알 (20 ml)에 2-포르밀페닐보론산 (298 mg, 2.0 mmol), 2-브로모-푸란 (350 mg, 2.4 mmol) 및 아세토니트릴 8 ml를 충전하였다. 상기 혼합물에 수성 탄산나트륨 (1 M) 4 ml, 이어서 디클로로비스-(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) 100 mg을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉시키고, 150℃에서 5분 동안 마이크로웨이브 조사로 가열하였다. 냉각 이후, 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 증발시켜 조질의 물질을 제공하였으며, 이를 ISCO에 의해 정제하여 2-푸란-2-일-벤즈알데히드 123 mg을 얻었다 (수율: 34％).
테트라부틸암모늄 플루오라이드 (THF 중 1 M 0.1 ml)를 0℃에서 THF 10 ml 중 2-푸란-2-일-벤즈알데히드 (123 mg, 0.71 mmol) 및 트리플루오로메틸 트리메틸실란 (120 mg, 0.86 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 4시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 1 M HCl 3 ml로 처리하고, 밤새 교반하였다. 생성물을 에틸 아세테이트 (3×20 ml)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨에서 건조시켰다. 유기 용매를 증발시켜 2,2,2-트리플루오로-1- (2-푸란-3-일-페닐)-에탄올 0.150 g을 얻었으며 (수율: 90％), 이를 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다.
60％ NaH (12 mg , 0.3 mmol)를 무수 THF 10 ml 중 2,2,2-트리플루오로-1-(2-푸란-2-일-페닐)-에탄올 (55 mg, 0.2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반하였으며, 이후 4,6-디클로로-피리미딘 (29 mg, 0.2 mmol)을 첨가하였다. 이후 반응이 완료될 때까지 혼합물을 110℃에서 가열하였다. 냉각 이후, 물 5 ml를 첨가하고, 에틸 아세테이트 (20 ml)를 사용하여 생성물을 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨에서 건조시켰다. 용매를 회전 증발기에 의해 제거하여 4-클로로-6-[2,2,2-트리플루오로-1-(2-푸란-2-일-페닐)-에톡시]-피리미딘 60 mg을 얻었다 (수율: 80％).
마이크로웨이브 바이알 (2 ml)에 상기 조질의 물질 (60 mg, 0.2 mmol), 4-보로노-L-페닐알라닌 (62 mg, 0.3 mmol), 아세토니트릴 1 ml 및 물 0.6 ml를 충전하였다. 상기 혼합물에 수성 탄산나트륨 (1 M) 0.4 ml, 이어서 5 mol％의 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)를 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉시키고, 마이크로웨이브 조사로 5분 동안 150℃로 가열하였다. 냉각 이후, 반응 혼합물을 증발 건조시켰으며, 잔류물을 메탄올 2.5 ml에 용해시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (S)-2-아미노-3-(4-{6-[2,2,2-트리플루오로-1-(2-푸란-2-일-페닐)-에톡시]-피리미딘-4-일}-페닐)-프로피온산 6 mg을 얻었다.
Figure 112009035377749-pct00093
6.39. 추가적인 화합물
당업계에 공지되고/거나 본원에 기재된 방법을 사용하여 제조된 추가적인 화합물을 하기에 수록하였다:
Figure 112009035377749-pct00094
Figure 112009035377749-pct00095
Figure 112009035377749-pct00096
6.40. 시험관내 억제 분석
인간 TPH1, TPH2, 티로신 히드록실라제 (TH) 및 페닐알라닌 히드록실라제 (PH)를 모두 하기 각각의 기탁 번호를 갖는 유전자를 사용하여 생성하였다: X52836, AY098914, X05290 및 U49897.
인간 TPH1의 전장 코딩 서열을 박테리아 발현 벡터 pET24 (노바겐(Novagen; 미국 위스콘신주 매디슨 소재))에 클로닝하였다. 발현 벡터를 함유하는 단일 콜로 니의 BL21(DE3) 세포를 L 배양액 (LB)-카나마이신 배지 50 ml에 접종하고, 진탕시키면서 37℃에서 밤새 성장시켰다. 이어서, 배양액의 절반 (25 ml)을 1.5％ 효모 추출물, 2％ 박토 펩톤(Bacto Peptone), 0.1 mM 트립토판, 0.1 mM 제1철 암모늄 술페이트 및 50 mM 포스페이트 완충액 (pH 7.0)을 함유하는 배지 3 L에 옮기고, 37℃에서 OD600 = 6으로 성장시키고 (40％에서의 산소 보강, pH는 7.0에서 유지), 글루코스를 첨가하였다. 25℃에서 10시간에 걸쳐 15％ D-락토스를 사용하여 TPH1의 발현을 유도하였다. 세포를 스핀 다운시키고, 포스페이트 완충 염수 (PBS)로 1회 세척하였다.
TPH1을 그의 프테린 결합에 기반한 친화도 크로마토그래피로 정제하였다. 세포 펠렛을 50 mM 트리스-Cl, pH 7.6, 0.5 M NaCl, 0.1％ 트윈-20, 2 mM EDTA, 5 mM DTT, 프로테아제 억제제 혼합물 (로쉬 어플라이드 사이언스(Roche Applied Science; 미국 인디애나주 인디애나폴리스 소재)) 및 1 mM 페닐메탄술포닐 플루오라이드 (PMSF)를 함유하는 용해 완충액 (100 ml/20 g) 중에 재현탁시키고, 세포를 마이크로유동화기를 사용하여 용해시켰다. 용해물을 원심분리시키고, 상층액을 프테린-커플링된 세파로스 4B 컬럼 상에 로딩하고, 이를 50 mM 트리스, pH 8.0, 2 M NaCl, 0.1％ 트윈-20, 0.5 mM EDTA 및 2 mM DTT를 함유하는 완충액으로 평형화시켰다. 컬럼을 상기 완충액 50 ml로 세척하고, TPH1을 30 mM NaHCO3, pH 10.5, 0.5 M NaCl, 0.1％ 트윈-20, 0.5 mM EDTA, 2 mM DTT 및 10％ 글리세롤을 함유하는 완충액으로 용리시켰다. 용리시킨 효소를 200 mM KH2PO4, pH 7.0, 0.5 M NaCl, 20 mM DTT, 0.5 mM EDTA 및 10％ 글리세롤로 바로 중화시키고, -80℃에서 저장하였다.
인간 트립토판 히드록실라제 제II형 (TPH2), 티로신 히드록실라제 (TH) 및 페닐알라닌 히드록실라제 (PAH)를 발현시키고, 성장 동안에 TH에 대해 티로신, 그리고 PAH에 대해 페닐알라닌이 세포에 보강된 것을 제외하고는, 본질적으로 동일한 방식으로 정제하였다.
TPH1 및 TPH2 활성을 50 mM 4-모르폴린프로판술폰산 (MOPS), pH 7.0, 60 μM 트립토판, 100 mM 암모늄 술페이트, 100 μM 제1철 암모늄 술페이트, 0.5 mM 트리스(2-카르복시에틸)포스핀 (TCEP), 0.3 mM 6-메틸 테트라히드로프테린, 0.05 mg/ml 카탈라제 및 0.9 mM DTT를 함유하는 반응 혼합물 중에서 측정하였다. 반응은 TPH1을 최종 농도 7.5 nM로 첨가함으로써 개시하였다. 반응의 개시 속도는 360 nm에서의 형광도 변화에 따라 측정하였다 (여기 파장 = 300 nm). TPH1 및 TPH2 억제는 다양한 화합물 농도에서의 그들의 활성을 측정함으로써 결정하였고, 주어진 화합물의 효능은 하기식을 사용하여 계산하였다:
Figure 112009035377749-pct00097
식 중, ν는 주어진 화합물 농도 C에서의 개시 속도이고, ν0은 C = 0인 경우의 ν이고, b는 백그라운드 신호이고, D는 대략 1과 동일한 경사 기울기이고, Ic50은 최대 효소 활성의 절반을 억제하는 화합물의 농도이다.
인간 TH 및 PAH 활성은 L-[3,4-3H]-티로신 및 L-[4-3H]-페닐알라닌을 각각 사용하여 생성된 3H2O의 양을 측정함으로써 결정하였다. 효소 (100 nM)를 처음에 약 10분 동안 0.1 mM에서 그의 기질과 인큐베이션하고, 50 mM MOPS, pH 7.2, 100 mM 암모늄 술페이트, 0.05％ 트윈-20, 1.5 mM TCEP, 100 μM 제1철 암모늄 술페이트, 0.1 mM 티로신 또는 페닐알라닌, 0.2 mM 6-메틸 테트라히드로프테린, 0.05 mg/ml의 카탈라제 및 2 mM DTT를 함유하는 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응을 10 내지 15분 동안 진행시키고, 2 M HCl을 첨가함으로써 정지시켰다. 이어서, 혼합물을 활성탄을 통해 여과시키고, 여액 중 방사능을 섬광 계수에 의해 측정하였다. TH 및 PAH에 대한 화합물의 활성을 이 분석을 사용하여 측정하였고, TPH1 및 TPH2에 대해서와 동일한 방식으로 계산하였다.
6.41. 세포-기반 억제 분석
2가지 유형의 세포주를 스크리닝을 위해 사용하였다: RBL2H3은 래트 비만세포종 세포주이며, 이는 TPH1을 함유하고, 자연적으로 5-히드록시트립포타민 (5HT)을 만들고; BON은 인간 카르시노이드 세포주이며, 이는 TPH1을 함유하고, 5-히드록시트립토판 (5HTP)을 만든다. CBA를 96-웰 플레이트 포맷에서 수행하였다. HPLC에서 사용된 이동상은 97％의 100 mM 나트륨 아세테이트, pH 3.5 및 3％ 아세토니트릴을 함유하였다. 워터스(Waters) C18 컬럼 (4.6 x 50 mm)을 워터스 HPLC (모델 2795)와 함께 사용하였다. 다중-채널 형광계 (모델 2475)를 사용하여, 여기 파장으로서 280 nm 및 방출 파장으로서 360 nm에서의 세팅을 통해 유동을 모니터링하였다.
RBL CBA : 세포를 완전 배지 (5％ 소 혈청 함유) 중에서 3 내지 4시간 동안 성장시켜 세포를 플레이트 웰에 부착되게 하였다 (7K 세포/웰). 이어서, 화합물을 0.016 μM 내지 11.36 μM 범위의 농도에서 각 웰에 첨가하였다. 대조군은 어떠한 화합물 존재도 없는 완전 배지에서의 세포이다. 37℃에서의 인큐베이션 3일 후에 세포를 수확하였다. 세포는 화합물 존재 없이 95％ 초과의 컨플루언트(confluent)였다. 배지를 플레이트로부터 제거하고, 세포를 동일 부피의 0.1 N NaOH로 용해시켰다. 다량의 세포 용해물을 동일 부피의 1 M TCA와 혼합함으로써 처리한 후에, 유리 섬유를 통해 여과시켰다. 여액을 5HT 농도를 분석하기 위해 역상 HPLC 상에 로딩하였다. 소량의 세포 용해물도 또한 취하여 사용된 농도에서의 화합물의 세포독성을 반영하는 세포의 단백질 농도를 측정하였다. 단백질 농도는 BCA 방법을 사용함으로써 측정하였다.
처리한 화합물이 없는 세포에서의 5HT 수준의 평균을 상기 제공한 식에 따른 IC50 유도 중의 최대값으로 사용하였다. 5HT의 최소값은 0에서 세팅하거나, 또는 화합물이 그 농도에서 세포독성이 아닌 경우 화합물의 최고 농도로 처리된 세포로부터 세팅하였다.
BON CBA : 세포를 3 내지 4시간 동안 5％ 소 혈청을 사용하여 동일 부피의 DMEM 및 F12K 중에서 성장시키고 (20K 세포/웰), 화합물을 0.07 μM 내지 50 μM 범위의 농도에서 첨가하였다. 세포를 37℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 이어서, 50 μM의 배양 상층액을 5HTP 측정을 위해 취하였다. 상층액을 동일 부피의 1 M TCA와 혼합한 후에, 유리 섬유를 통해 여과시켰다. 여액을 5HTP 농도 측정을 위해 역상 HPLC 상에 로딩하였다. 남은 세포를 프로메가 셀타이터(Promega Celltiter)-Glo 발광 세포 생존율 분석을 이용하여 처리함으로써 세포 생존율을 측정하였다. 이어서, 화합물 효력을 RBL CBA에서와 동일한 방식으로 계산하였다.
6.42. 생체내 효과
화합물의 생체내 효과는 그를 제형화하여 용액을 제공한 후에 경구 투여함으로써 측정하였다. 일반적으로, 14주령의 수컷 C57 알비노(albino) 마우스를 연속 4일 동안 경구 위관 투여에 의해 5 내지 10 ml/kg으로 1일 1회 투여하였다. 마지막 투여 5시간 후에, 동물을 재빨리 희생시켰다. 각 동물을 이소플루란을 사용하여 마취시키고, 1 ml 시린지 및 25 5/8 바늘을 사용하여 심장 스틱(cardiac stick) 방법에 의해 혈액을 뽑아내었다. 혈액 250 ㎕를 부드럽게 계속 회전하는 튜브를 함유하는 카피젝트(capiject) EDTA 중에 넣었다. 이어서, 동물을 사망시키고, 전뇌(whole brain)를 취하고, 즉석 냉동시키고, 지방 및 관내강 내용물로부터 공장, 회장 및 결장을 청결하게 하고, 즉석 냉동시켰다. 5-HT를 혈액 또는 조직으로부터 추출하고, 인-라인(in-line) 형광 검출기를 장착한 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)로 측정하였다. 혈액 샘플을 노출 분석을 위해 취하였다. 모든 동물 연구는 동물 실험 윤리위원회 (The Institutional Animal Care and Use Committee)에 의해 승인된 프로토콜을 사용하여 수행하였다.
도 1은 마우스에서의 5-HT 수준에 대한 본 발명의 화합물의 용량-의존성 효과를 나타낸다.
상기 개시된 모든 문헌 (예를 들어, 특허 및 특허 출원)은 그 전체가 본원에 참고문헌으로 포함된다.

Claims (53)

  1. 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
    Figure 112014063156774-pct00116
    식 중,
    R1은 각각 독립적으로 할로겐, 수소 또는 ORA이고;
    R2는 독립적으로 수소 또는 아미노이고;
    R3은 수소이고;
    R4는 수소 또는 C1-4-알킬이고;
    R5는 각각 독립적으로 할로겐, 수소 또는 ORA이고;
    RA는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4-알킬이고;
    m은 1 내지 4이고;
    n은 1 내지 3이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 할로겐인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R2가 아미노인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R4가 에틸인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R5가 메틸인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, (S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 또는 (S)-2-아미노-3-[4-(2-아미노-6-{R-1-[4-클로로-2-(3-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-2,2,2-트리플루오로-에톡시}-피리미딘-4-일)-페닐]-프로피온산 에틸 에스테르인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, (S)-2-아미노-3-[4-(2-아미노-6-{1-[4-클로로-2-(3-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-2,2,2-트리플루오로-에톡시}-피리미딘-4-일)-페닐]-프로피온산 또는 (S)-2-아미노-3-[4-(2-아미노-6-{R-1-[4-클로로-2-(3-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-2,2,2-트리플루오로-에톡시}-피리미딘-4-일)-페닐]-프로피온산 에틸 에스테르인 화합물.
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KR1020097012100A 2006-12-12 2007-12-11 4-페닐-6-(2,2,2-트리플루오로-1-페닐에톡시)피리미딘계 화합물 및 그의 사용 방법 KR101464391B1 (ko)

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