KR20060023529A - 화합물 및 아밀로이드 베타를 변조하는데 있어서 그의 용도 - Google Patents

화합물 및 아밀로이드 베타를 변조하는데 있어서 그의 용도 Download PDF

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소안 쳉
다니엘 디. 코머
롱 마오
규티 피. 발로우
데이비드 플레이네트
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토레이파인스 테라퓨틱스, 인코포레이티드
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Abstract

신규한 화합물, 조성물 및 키트가 제공된다. Aβ 수준을 변조하는 방법 및 Aβ 수준과 관련된 질환을 치료하는 방법이 또한 제공된다.
아밀로이드 베타, APP, 퇴행성신경 질환, 아밀로이드증

Description

화합물 및 아밀로이드 베타를 변조하는데 있어서 그의 용도{COMPOUNDS AND USES THEREOF IN MODULATING AMYLOID BETA}
관련 출원
본 출원은 2003년 5월 14일 출원된 미국 가출원 제60/470,884호와 2003년 12월 22일 출원된 미국 가출원 제60/532,260호의 이익을 주장하며, 이들 각각의 전체 내용은 참조에 의해 여기에 도입된다.
기술분야
화합물, 약제학적 조성물 및 화합물의 사용방법이 제공된다. 일 태양에서, 상기 화합물은 퇴행성신경 질환의 치료에 유용하다.
여기에 제공된 정보와 인용된 참조문헌은 단지 읽는 사람의 이해를 돕기 위해 제공되고, 참조문헌이나 정보의 어느 것이 본 발명에 대한 선행기술이라고 인정하는 것은 아니다.
퇴행성신경 질환은 선택적 뉴우런 집단의 파괴 또는 퇴화를 특징으로 한다. 예시적인 퇴행성신경 질환은 알츠하이머병(AD), 파킨슨병(PD), 헌팅톤병(HD), 프라이온 질환, 대뇌 아밀로이드 맥관병증(CAA) 및 경도 인지장애(MCI)를 포함한다. 퇴행성신경 질환은 진행성 신경계 기능부전과 관련되어 있고, 자주 발병된 중추 또 는 말초 신경계 구조의 위축을 일으킨다.
알츠하이머병(AD)은 65세를 넘은 사람에서 치매의 우세한 원인이 되는 진행성 퇴행성신경 장애이다. 이 질환의 임상적 증상은 미세한 단기 기억 문제로 시작한다. 질환이 진행됨에 따라, 기억, 언어 및 방향의 어려움은 사람이 독립적으로 기능하는 능력을 방해하는 점까지 악화된다. 가변적인 기타 증상은 간대성근경련과 발작을 포함한다. 기억 상실의 첫번째 증상부터 사망까지 AD의 지속기간은 평균 10년이다.
AD는 특정 뇌 부위에서 많은 뉴우런 세포 유실과, AD 환자의 뇌에 단백질성 물질의 침적을 특징으로 한다. 이들 침적물은 신경섬유 농축체와 β-아밀로이드 플라크를 함유한다. β-아밀로이드 플라크의 주요 단백질 성분은 Aβ이다.
Aβ의 증가된 축적은 AD의 병리에 중요하게 기여하는 것으로 가정되어 왔으며, 또한 파킨슨병, 다운 증후군, 미만성 루이체병, 진행성 핵상마비 및 아밀로이드증-더치 타입을 갖는 유전성 뇌출혈(HCHWA-D), 대뇌 아밀로이드 맥관병증(CAA) 및 경도 인지장애(MCI)와 같은 다양한 기타 아밀로이드증 및 신경 장애와 관련되어 있다. AD에서 Aβ의 역할에 대한 뒷받침은 AD-유사 증상 및 40세 후 병리를 나타내는 다운 환자에서 발견될 수 있다. 그러한 환자는 다른 AD 증상의 발병 전에 AD-유사 아밀로이드 플라크를 나타내어, 증가된 아밀로이드 축적이 초기 병리 현상임을 암시한다. AD에서 Aβ 펩티드의 축적을 함축하는 부가적인 증거는 특정 타입의 유전성 AD(가족 AD, 또는 FAD)를 설명하는 세포에 의한 Aβ의 증가된 형성을 일으키는 다양한 돌연변이의 동정으로부터 유래한다. FAD 개체는 모든 AD 환자의 10%를 구성하며, 일반적으로 산발성 AD 환자보다 훨씬 빨리 질환의 증상을 나타낸다.
Aβ 펩티드는 아밀로이드 전구체 단백질(APP)의 가공으로부터 유래된다. 21번 염색체 상의 APP 유전자로부터 생성된 mRNA는 대체 스플라이싱을 거쳐, 그 중 세 개(APP695, 751 및 770 아미노산 이소폼)가 뇌에서 우세한 약 10개의 가능한 이소폼을 생성시킨다. APP695는 세 이소폼 중 가장 짧고, 주로 뉴우런에서 생성된다. 쿠니쯔-프로테아제 저해제(KPI) 영역를 함유하는 APP751과, KPI 영역과 MRC-OX2 항원 영역 둘 다를 함유하는 APP770은 대부분 비-뉴우런 교세포에서 발견된다.
주요 APP 이소폼은 세포 외 아미노-말단 영역(대략 590-680 아미노산)과 세포 내 수송 신호를 함유하는 세포질 꼬리(대략 55 아미노산)로 이루어진, 단일-횡단막 단백질이다. APP 내에서, Aβ 펩티드 서열은 부분적으로 막의 세포 외 측에 위치되어 있고, 부분적으로 횡단막 부위로 연장된다. APP 이소폼 695, 751 및 770은 동일한 Aβ, 횡단막 및 세포 내 영역을 공유한다.
APP는 구성적 분비 경로를 통해 수송되며, 여기에서 이것은 두 개의 경로를 통한 절단을 비롯한, 번역 후 가공을 겪는다: 아밀로이드형성 경로와 비-아밀로이드형성 경로. 비-아밀로이드형성 경로에서, APP는 Aβ 영역 내에서 α-시클리타제에 의해 절단되어, 분비를 위한 큰 가용성 N-말단 단편(sAPPα)과 비-아밀로이드형성 C-말단 단편(C83)을 방출한다. 절단이 Aβ 영역 내에서 일어나므로, 비-아밀로이드형성 경로에서 α-시클리타제 절단은 Aβ 형성을 배제시킨다. α-시클리타제 절단에 의해 생성된 APP의 C-말단 단편(C83)은 이어서 예상되는 횡단막 영역 내에 서 γ-시클리타제에 의해 절단되어, p3로 명명된 비-아밀로이드형성 펩티드 단편(22-24 잔기)을 생성한다.
아밀로이드형성 경로에서, APP는 Aβ 펩티드의 아미노 말단을 결정하는 Aβ 영역의 시작에서 β-시클리타제(BACE1 또는 BACE2 효소)에 의해 절단된다. BACE1 또는 BACE2에 의한 절단은 더 짧은 가용성 N-말단, sAPPβ, 및 아밀로이드형성 C-말단 단편(C99)를 생성한다. 다르게는, BACE1은 또한 Aβ 영역의 시작 후 APP 10 아미노산을 절단하여(아미노산 10과 11 사이), 더 긴 N-말단 가용성 단편과 더 짧은 C-말단 단편(C89)을 생성할 수 있다. 프리세닐린(presenilin)-의존성 효소, γ-시클리타제에 의한 C89나 C99의 부가적인 절단은 다양한 길이의 Aβ 펩티드를 생산한다.
AD 뇌로부터의 플라크에서 발견되는 우세한 형태의 Aβ는 Aβ42와 Aβ40 종이다. Aβ42는 뇌 플라크에 처음에 침적되는 종이고, 시험관 내에서 매우 응집하기 쉽다. 따라서, 특히 Aβ42 종의 아밀로이드 펩티드는 Aβ 축적을 특징으로 하는 질환이나 장애의 치료를 위한 치료제 개발에 유효한 표적이 될 수 있다.
현재, AD를 위한 요법이나 효과적인 치료법이 없고, 아리셉트, 엑셀론, 코그넥스 및 레미닐을 포함하는 소수의 허가된 약물은 기껏해야 완화성이다. Aβ 축적, 뉴우런 상실 및 AD 사이의 상관관계에 기초하여, 병인성 Aβ 종의 수준을 감소시키는 것과 같은, Aβ 수준을 변조하는 것은 플라크 형성을 감소시키고 뉴우런 세포 사멸을 최소화하는 유효한 방법이다. 따라서, Aβ의 수준을 변조하는 화합물에 대한 의학적 요구가 존재하고 있다. 정말로, 그러한 화합물은 AD와 같은 퇴행성신 경 장애의 치료에 유용할 것이다.
발명의 요약
본 발명에 따르면, 다양한 질환의 치료에 유용한 신규한 화합물이 발견되었다. 신규 화합물을 포함하는 조성물과 키트가 또한 제시된다.
본 발명의 일 측면은 아밀로이드-베타(Aβ)의 수준을 변조하는데 있어서 활성을 갖는 화합물을 제공한다. 그 결과, 그러한 화합물은 이상적 수준의 Aβ와 관련된 질환 및/또는 Aβ 수준의 변조가 치료 효과를 제공하는 이상을 치료하기 위해 적용될 수 있다. 바람직하게는, 여기에서의 화합물은 AD와 같은 퇴행성신경 장애의 치료에 유용하다.
발명의 상세한 설명
다르게 정의되지 않으면, 여기에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 보편적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 모든 특허, 출원, 공개된 출원 및 기타 간행물은 이들 전체로 참조에 의해 도입된다.
Ⅰ. 발명 화합물
본 발명은 화학식 (Ⅰ)에 해당하는 구조를 갖는 신규 화합물, 및 그의 약제학적으로 허용되는 염, 및 프로드럭을 제공한다:
(A)-LA-(B)-LB-(C)-LC-(D)
상기 식에서:
A는
Figure 112005065002710-PCT00001
이고, 여기에서 각각의 E는 독립적으로 N, NR, C, CR1, S 또는 O이되, 4개 이하의 E가 헤테로원자이고;
R은 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 알킬아미도, 치환되거나 비치환된 알킬아미노, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 아릴이며;
각각의 R1은 독립적으로 수소, 할로겐, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 알킬아미도, 치환되거나 비치환된 알킬아미노, 치환되거나 비치환된 아미노, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 아릴이거나;
A는
Figure 112005065002710-PCT00002
이고, 여기에서 각각의 M은 독립적으로 CR1 또는 N으로부터 선택되되, 3개 이하의 M이 N이고;
B는
Figure 112005065002710-PCT00003
이고, 여기에서 각각의 G는 독립적으로 CR2 또는 N으로부터 선택되되, 3개 이하의 G가 N이고;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 알킬아미도, 치환되거나 비치환된 알킬아미노, 치환되거나 비치환된 아미노로부터 선택되거나;
B는 A와 함께 융합 환 시스템을 형성하고;
C는
Figure 112005065002710-PCT00004
이고, 여기에서 J는 CR3, O, S, N 및 NR로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
각각의 K는 독립적으로 N, NR, C 또는 CR3이고;
각각의 R3는 독립적으로 수소, 할로겐, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테 로아릴, 또는 치환되거나 비치환된 알콕시이며, 단 C가
Figure 112005065002710-PCT00005
일 때, R3는 -NH2가 아니거나;
C는
Figure 112005065002710-PCT00006
이고, 여기에서 각각의 M은 독립적으로 CR1 또는 N으로부터 선택되되, 3개 이하의 M이 N이고;
D는
Figure 112005065002710-PCT00007
이고, 여기에서 각각의 E는 독립적으로 N, NR, C, CR1, S 또는 O이되, 4개 이하의 E가 헤테로원자이거나;
D는
Figure 112005065002710-PCT00008
이고, 여기에서 각각의 M은 독립적으로 CR5 또는 N으로부터 선택되되, 3개 이하의 M이 N이고;
각각의 R5는 독립적으로 수소, 할로겐, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클, 치환되거 나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환되거나 비치환된 아미노, 또는 치환되거나 비치환된 알킬아미노로부터 선택되고;
LA는 선택적이고, 존재할 때, 공유 결합 또는 -C=C-, -C≡C-, -(C(R')2)z-, -O-, -O-(C(R')2)z-, -S-, -NR'-, -NH-(C(R')2)z-, -N=N-, -C(O)-, -C(O)NR'-, -O-C(O)-, -O-C(O)-O-, -O-C(O)-NR'-, -NR'-C(O)-, -NR'-C(O)-O-, -NR'-C(O)-NR'-, -S-C(O)-, -S-C(O)-O-, -S-C(O)-NR'-, -S(O)-, -S(O)2-, -O-S(O)2-, -O-S(O)2-O-, -O-S(O)2-NR'-, -O-S(O)-, -O-S(O)-O-, -O-S(O)-NR'-, -O-NR'-C(O)-, -O-NR'-C(O)-O-, -O-NR'-C(O)-NR'-, -NR'-O-C(O)-, -NR'-O-C(O)-O-, -NR'-O-C(O)-NR'-, -O-NR'-C(S)-, -O-NR'-C(S)-O-, -O-NR'-C(S)-NR'-, -NR'-O-C(S)-, -NR'-O-C(S)-O-, -NR'-O-C(S)-NR'-, -O-C(S)-, -O-C(S)-O-, -O-C(S)-NR'-, -NR'-C(S)-, -NR'-C(S)-O-, -NR'-C(S)-NR'-, -S-S(O)2-, -S-S(O)2-O-, -S-S(O)2-NR'-, -NR'-O-S(O)-, -NR'-O-S(O)-O-, -NR'-O-S(O)-NR'-, -NR'-O-S(O)2-, -NR'-O-S(O)2-O-, -NR'-O-S(O)2-NR'-, -O-NR'-S(O)-, -O-NR'-S(O)-O-, -O-NR'-S(O)-NR'-, -O-NR'-S(O)2-O-, -O-NR'-S(O)2-NR'-, -O-NR'-S(O)2-, -O-P(O)(R')2-, -S-P(O)(R')2- 및 -NR'-P(O)(R')2-로 구성된 그룹으로부터 선택되는 링커이고, 여기에서 각각의 R'는 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 또는 치환되거나 비치환된 사이클로알킬이고, z는 1-10이고;
LB는 독립적으로 공유 결합 또는 -C=C-, -C≡C-, -(C(R')2)z-, -O-, -O-(C(R')2)z-, -S-, -NR'-, -NH-(C(R')2)z-, -N=N-, -C(O)-, -C(O)NR'-, -O-C(O)-, -O-C(O)-O-, -O-C(O)-NR'-, -NR'-C(O)-, -NR'-C(O)-O-, -NR'-C(O)-NR'-, -S-C(O)-, -S-C(O)-O-, -S-C(O)-NR'-, -S(O)-, -S(O)2-, -O-S(O)2-, -O-S(O)2-O-, -O-S(O)2-NR'-, -O-S(O)-, -O-S(O)-O-, -O-S(O)-NR'-, -O-NR'-C(O)-, -O-NR'-C(O)-O-, -O-NR'-C(O)-NR'-, -NR'-O-C(O)-, -NR'-O-C(O)-O-, -NR'-O-C(O)-NR'-, -O-NR'-C(S)-, -O-NR'-C(S)-O-, -O-NR'-C(S)-NR'-, -NR'-O-C(S)-, -NR'-O-C(S)-O-, -NR'-O-C(S)-NR'-, -O-C(S)-, -O-C(S)-O-, -O-C(S)-NR'-, -NR'-C(S)-, -NR'-C(S)-O-, -NR'-C(S)-NR'-, -S-S(O)2-, -S-S(O)2-O-, -S-S(O)2-NR'-, -NR'-O-S(O)-, -NR'-O-S(O)-O-, -NR'-O-S(O)-NR'-, -NR'-O-S(O)2-, -NR'-O-S(O)2-O-, -NR'-O-S(O)2-NR'-, -O-NR'-S(O)-, -O-NR'-S(O)-O-, -O-NR'-S(O)-NR'-, -O-NR'-S(O)2-O-, -O-NR'-S(O)2-NR'-, -O-NR'-S(O)2-, -O-P(O)(R')2-, -S-P(O)(R')2- 및 -NR'-P(O)(R')2-로 구성된 그룹으로부터 선택되는 링커이고, 여기에서 각각의 R'는 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 또는 치환되거나 비치환된 사이클로알킬이고, z는 1-10이고;
Lc는 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NR-, -C(O)-, -(C(R')2)z- 또는 -C(S)-이고;
단 A가
Figure 112005065002710-PCT00009
일 때, LA는 -C(O)NH-, -CH2NH-, -CH2-O- 또는 -C(O)N(CH3)-가 아니고;
상기 화학식(Ⅰ)의 화합물은
Figure 112005065002710-PCT00010
이 아니다.
여기에 사용된 바, 수소나 H와 같은 특정 원소에 대한 언급은 그 원소의 모든 동위원소를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 그룹이 수소나 H를 포함하는 것으로 정의되면, 그것은 또한 이중수소 및/또는 삼중수소를 포함할 수 있다. 여기에 제공된 구조에서, 질소 원자가 이가인 것처럼 보이는 경우, 질소 원자는 삼가이고 세번째 치환체가 수소인 것으로 가정된다.
본 발명의 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있고, 구체적으로 언급되는 경우를 제외하고, 입체이성체의 혼합물이나 개개 디아스테레오머, 또는 에난티오머로서 발생할 수 있으며, 모든 이성체 형태는 본 발명에 포함된다. 본 발명의 화합물은 모든 입체 형태 이성체를 포함한다. 본 발명의 화합물은 또한 단일 토토머와 토토머의 혼합물을 비롯한, 하나 이상의 토토머 형태로 존재할 수 있다.
어구 "하이드로카르빌"은 여기에 제시된 어느 분자에 직접 부착가능한 탄소 원자를 갖는 어느 유기 라디칼을 말한다. 어구 "치환된 하이드로카르빌"은 아래 제공되는 정의에 따라 치환된 하이드로카르빌 그룹을 말한다. 하이드로카르빌 그룹은 포화 및 불포화 탄화수소, 직쇄 및 분지쇄 지방족 탄화수소, 사이클릭 탄화수소, 및 방향족 탄화수소를 포함한다.
어구 "치환된"은 다른 치환체로 대체된 원자 또는 원자의 그룹을 말한다. 어구 "치환된"은 어느 수준의 치환, 예를 들어, 그러한 치환이 화학적으로 허용가능한 경우, 일-, 이-, 삼-, 사- 또는 오-치환을 포함한다. 치환은 어느 화학적으로 허용가능한 위치와 탄소나 어느 헤테로원자 상의 치환(들)과 같이, 어느 원자에서 일어날 수 있다. 예를 들어, 치환된 화합물은 그 안에 함유된 수소나 탄소 원자(들)에 대한 하나 이상의 결합이 비-수소 및/또는 비-탄소 원자(들)에 대한 결합에 의해 대체된 것들이다.
어구 "알킬"은 1 내지 20 탄소 원자를 포함하는 하이드로카르빌 쇄를 말한다. 어구 "알킬"은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실 등과 같은 직쇄 알킬 그룹을 포함한다. 이 어구는 또한 예로서 제공되는 하기의 것을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 직쇄 알킬 그룹의 분지쇄 이성체를 포함한다: -CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -CH(CH2CH3)2, -C(CH3)3, -C(CH2CH3)3, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH(CH2CH3)2, -CH2C(CH3)3, -CH2C(CH2CH3)3, -CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH2CH(CH3)2, -CH2CH2CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH2CH(CH2CH3)2, -CH2CH2C(CH3)3, -CH2CH2C(CH2CH3)3, -CH(CH3)CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)2, 및 -CH(CH2CH3)CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3). 따라서, 알킬 그룹은 일차 알킬 그룹, 이차 알킬 그룹 및 삼차 알킬 그룹을 포함한다. 바람직한 알킬 그룹은 메틸, 에틸, 프로필 및 -CH(CH3)2와 같은, 1 내지 16 탄소 원자, 또는 1 내지 3 탄소 원자를 갖는 알킬 그룹을 포함한다.
어구 "치환된 알킬"은 위에 제공된 정의에 따라 치환된 알킬 그룹을 말한다. "치환된 알킬" 그룹의 예는 트리플루오로메틸과 같은, 탄소 또는 수소 원자(들)의 할로겐 원자(들); 하이드록실 그룹, 알콕시 그룹, 아릴옥시 그룹 및 에스테르 그룹과 같은 그룹의 산소 원자(들); 티올 그룹, 알킬 및 아릴 설파이드 그룹, 설폰 그룹, 설포닐 그룹 및 설폭사이드 그룹과 같은 그룹의 황 원자; 아민, 아미드, 알킬아민, 디알킬아민, N-알킬옥사이드, 이미드 및 엔아민과 같은 그룹의 질소 원자; 트리알킬실릴 그룹, 디알킬아릴실릴 그룹, 알킬디아릴실릴 그룹 및 트리아릴실릴 그룹과 같은 그룹의 실리콘 원자; 및 기타 다양한 헤테로원자로의 대체를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 부가적으로, 치환된 알킬 그룹은 하나 이상의 탄소 원자(들)에 결합될 수 있다.
어구 "알케닐"은 2 내지 20 탄소 원자를 포함하고 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합(-C=C-)을 포함하는 하이드로카르빌 쇄를 말한다. 어구 "알케닐"은 직쇄 알케닐 그룹과, 직쇄 알케닐 그룹의 분지쇄 이성체를 포함한다. 바람직하게는, 알케닐 그룹은 1 내지 8개의 이중 결합(들)을 포함한다. 어구 "치환된 알케닐"은 위에 제공된 정의에 따라 치환된 알케닐 그룹을 말한다.
어구 "알키닐"은 2 내지 20 탄소 원자를 포함하고 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합(-C≡C-)을 포함하는 하이드로카르빌 쇄를 말한다. 어구 "알키닐"은 직쇄 알키닐 그룹과, 직쇄 알키닐 그룹의 분지쇄 이성체를 포함한다. 바람직하게는, 알키닐 그룹은 1 내지 8개의 삼중 결합(들)을 포함한다. 어구 "치환된 알키닐"은 위에 제공된 정의에 따라 치환된 알키닐 그룹을 말한다.
어구 "사이클로알킬"은 3 내지 20 탄소 원자를 갖고 어느 화학적으로 허용가능한 양의 포화 또는 불포화 결합을 포함하는 알리사이클릭 부위를 말한다. 바람직하게는, 사이클로알킬 그룹은 4 내지 7 탄소 원자를 포함한다. 사이클로알킬 그룹은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 어구 "치환된 사이클로알킬"은 위에 제공된 정의에 따라 치환된 사이클로알킬 그룹을 말한다. 치환된 사이클로알킬 그룹은 직쇄 또는 분지쇄 알킬 그룹으로 치환된 하나 이상의 원자를 가질 수 있고 추가로 융합 환을 포함하는 다른 환으로 치환된 사이클로알킬 그룹을 포함할 수 있다. 융합 환으로 치환된 사이클로알킬 그룹의 예는 아다만틸, 노르보르닐, 비사이클로[2.2.2]옥틸, 데칼리닐, 테트라하이드로나프틸 및 인다닐, 보르닐, 캄페닐, 이소캄페닐 및 카레닐 그룹을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 대표적인 치환된 사이클로알킬 그룹은 예를 들어, 알킬, 알콕시, 아미노, 티오 또는 할로 그룹으로 치환될 수 있는, 2,2-, 2,3-, 2,4-, 2,5- 또는 2,6-이치환된 사이클로헥실 그룹 또는 일-, 이 또는 삼-치환된 노르보르닐 또는 사이클로헵틸 그룹과 같은, 그러나 이들로 제한되지 않는, 일-치환 또는 1회 넘게 치환될 수 있다.
어구 "사이클로알킬렌"은 3 내지 20 탄소 원자를 포함하는 이가 사이클로알킬 그룹을 말하고, "치환된 사이클로알킬렌"은 추가로 상기한 바와 같은 하나 이상의 치환체를 갖는 사이클로알킬렌 그룹을 말한다.
어구 "헤테로사이클릴", "헤테로사이클릭" 또는 "헤테로사이클"은 적어도 하나의 환 원이 헤테로원자인 비방향족 사이클릭 하이드로카르빌 화합물을 말한다. 헤테로사이클릭 그룹은 하나 이상이 N, O 및 S와 같은, 그러나 이들로 제한되지 않는, 헤테로원자인 3 내지 20 환 원을 함유하는 모노사이클릭, 비사이클릭 및 폴리사이클릭 환 화합물을 포함한다. 헤테로사이클릭 그룹은 어느 수준의 포화를 포함한다. 예를 들어, 헤테로사이클릭 그룹은 1 내지 4 질소 원자를 함유하는 불포화 3 내지 8 원 환; 1 내지 4 질소 원자를 함유하는 포화 3 내지 8 원 환; 1 내지 4 질소 원자를 함유하는 축합 불포화 헤테로사이클릭 그룹; 1 내지 2 산소 원자 및 1 내지 3 질소 원자를 함유하는 불포화 3 내지 8 원 환; 1 내지 2 산소 원자 및 1 내지 3 질소 원자를 함유하는 포화 3 내지 8 원 환; 1 내지 2 산소 원자 및 1 내지 3 질소 원자를 함유하는 불포화 축합 헤테로사이클릭 그룹; 1 내지 3 황 원자 및 1 내지 3 질소 원자를 함유하는 불포화 3 내지 8 원 환을 포함한다. 바람직한 헤테로사이클릴 그룹은 5 또는 6 환 원을 포함한다. 헤테로사이클릭 그룹의 예는 모르폴린과 피페라진을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 어구 "치환된 헤테로사이클릴" 또는 "치환된 헤테로사이클릭"은 위에 제공된 정의에 따라 치환된 헤테로사이클릴 그룹을 말한다.
어구 "헤테로사이클렌" 또는 "헤테로사이클릴렌"은 3 내지 20 탄소 원자를 포함하는 이가 헤테로사이클릭(즉, 환-포함) 그룹을 말하고, "치환된 헤테로사이클로알킬렌"은 상기한 바와 같은 하나 이상의 치환체를 추가로 갖는 헤테로사이클로알킬렌 그룹을 말한다.
어구 "아릴"은 5 내지 20 탄소 원자를 포함할 수 있는 단일-환 방향족 라디칼을 말한다. 아릴 그룹은 페닐, 비페닐, 안트라세닐 및 나프테닐을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 어구 "치환된 아릴 그룹"은 위에 제공된 정의에 따라 치환된 아릴 그룹을 말한다. 예를 들어, 치환된 아릴 그룹은 하나 이상의 탄소 원자(들), 산소 원자(들), 질소 원자(들) 및/또는 황 원자(들)에 결합할 수 있고, 또한 아릴 그룹의 하나 이상의 방향족 탄소가 치환 및/또는 비치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐 그룹에 결합된 아릴 그룹을 포함한다. 이것은 아릴 그룹의 두 탄소 원자가 알킬, 알케닐 또는 알키닐 그룹의 두 원자에 결합하여 융합 환 시스템(예를 들어, 디하이드로나프틸 또는 테트라하이드로나프틸)을 정하는 결합 배열을 포함한다. 따라서, 어구 "치환된 아릴"은 톨릴, 하이드록시페닐 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
어구 "아릴렌"은 3 내지 20 탄소 원자를 포함하는 이가 아릴 그룹을 말하고, "치환된 아릴렌"은 상기한 바와 같은 하나 이상의 치환체를 추가로 갖는 아릴렌 그룹을 말한다.
어구 "헤테로아릴"은 (ⅰ) 탄소 원자 및 N, S 및 O와 같은 헤테로원자로 구성된 3 내지 20-원 방향족 환, 또는 (ⅱ) 비사이클릭 시스템에 있는 적어도 하나의 환이 방향족 환인 탄소 원자 및 N, S 및 O와 같은 헤테로원자를 포함하는 8- 내지 10-원 비사이클릭 또는 폴리사이클릭 환 시스템을 말한다. 헤테로아릴 환은 어느 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 부착될 수 있다. 대표적인 헤테로아릴 화합물은 예를 들어, 이미다졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 티오페닐, 티아졸릴, 퓨라닐, 피리도퓨라닐, 피리미도퓨라닐, 피리도티에닐, 피리다조티에닐, 피리도옥사졸릴, 피리다조옥사졸릴, 피리미도옥사졸릴, 피리도티아졸릴, 피리다조티아졸릴, 피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 디하이드로피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아졸릴(예를 들어, 4H-1,2,4-트리아졸릴, 1H-1,2,3-트리아졸릴 및 2H-1,2,3-트리아졸릴), 테트라졸릴(예를 들어, 1H-테트라졸릴 및 2H-테트라졸릴), 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 인돌리지닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴(예를 들어 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴 및 1,2,5-옥사디아졸릴), 벤족사졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤족사지닐(예를 들어, 2H-1,4-벤족사지닐), 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴(예를 들어 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴 및 1,2,5-티아디아졸릴)을 포함한다. 어구 "치환된 헤테로아릴"은 위에 제공된 정의에 따라 치환된 헤테로아릴 그룹을 말한다.
어구 "헤테로아릴렌"은 방향족 환의 일부로서 하나 이상의 헤테로원자(예를 들어, N, O, S 등)를 포함하고 전형적으로 3 내지 20 탄소 원자 범위를 갖는 이가 아릴 그룹을 말하고, "치환된 헤테로아릴렌"은 상기한 바와 같은 하나 이상의 치환체를 추가로 갖는 헤테로아릴렌 그룹을 말한다.
어구 "알콕시"는 위에 정의된 바와 같은, 산소-함유 알킬 또는 사이클로알킬 그룹을 말한다.
어구 "알킬아미도"는 각각의 R이 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 등인 -C(O)NR2를 포함하는, 위에 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 말한다. 더욱이, 알킬아미도는 R이 N과 함께 사이클릭 구조를 형성하는 태양을 포함한다.
어구 "아미노"는 각각의 R이 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 등인 -NR2를 말한다. 더욱이, 아미노는 R이 N과 함께 사이클릭 구조를 형성하는 태양을 포함한다.
어구 "알킬아미노"는 위에 정의된 바와 같은, 아미노 그룹을 포함하는, 위에 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 말한다.
어구 "할로겐"은 F, Cl, Br 또는 I를 말한다.
어구 "링커"는 하이드로카르빌, 치환된 하이드로카르빌, 헤테로원자-함유 치환된 하이드로카르빌, 또는 치환된 헤테로원자-함유 하이드로카르빌 그룹의 2개 이상의 라디칼을 결합, 부착 또는 연결하는데 사용될 수 있는 어느 화학적 부위를 말한다. 대표적인 링커는 -C=C-, -C≡C-, -(C(R')2)z-, -O-, -O-(C(R')2)z-, -S-, -NR'-, -NH-(C(R')2)z-, -N=N-, -C(O)-, -C(O)NR'-, -O-C(O)-, -O-C(O)-O-, -O-C(O)-NR'-, -NR'-C(O)-, -NR'-C(O)-O-, -NR'-C(O)-NR'-, -S-C(O)-, -S-C(O)-O-, -S-C(O)-NR'-, -S(O)-, -S(O)2-, -O-S(O)2-, -O-S(O)2-O-, -O-S(O)2-NR'-, -O-S(O)-, -O-S(O)-O-, -O-S(O)-NR'-, -O-NR'-C(O)-, -O-NR'-C(O)-O-, -O-NR'-C(O)-NR'-, -NR'-O-C(O)-, -NR'-O-C(O)-O-, -NR'-O-C(O)-NR'-, -O-NR'-C(S)-, -O-NR'-C(S)-O-, -O-NR'-C(S)-NR'-, -NR'-O-C(S)-, -NR'-O-C(S)-O-, -NR'-O-C(S)-NR'-, -O-C(S)-, -O-C(S)-O-, -O-C(S)-NR'-, -NR'-C(S)-, -NR'-C(S)-O-, -NR'-C(S)-NR'-, -S-S(O)2-, -S-S(O)2-O-, -S-S(O)2-NR'-, -NR'-O-S(O)-, -NR'-O-S(O)-O-, -NR'-O-S(O)-NR'-, -NR'-O-S(O)2-, -NR'-O-S(O)2-O-, -NR'-O-S(O)2-NR'-, -O-NR'-S(O)-, -O-NR'-S(O)-O-, -O-NR'-S(O)-NR'-, -O-NR'-S(O)2-O-, -O-NR'-S(O)2-NR'-, -O-NR'-S(O)2-, -O-P(O)(R')2-, -S-P(O)(R')2- 및 -NR'-P(O)(R')2-를 포함하고, 여기에서 각각의 R'는 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 또는 치환되거나 비치환된 사이클로알킬이고, z는 1-10이다. 여기에서 바람직한 태양은 Lc가 -NH-인 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 포함한다.
여기에 제시된 태양은 B와 함께 A, 또는 C와 함께 B가 융합 환 시스템을 형성하는 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 포함한다. 예시적 융합 시스템은
Figure 112005065002710-PCT00011
을 포함한다.
어구 "융합 환 시스템"은 함께 융합된 두 개 또는 세 개의 환, 예를 들어 비 사이클릭 또는 트리사이클릭 환 시스템을 말한다. 대표적인 융합 환 시스템은 예를 들어, 나프틸, 1-카르볼리닐 등; 및 비페닐, 페닐피리딜, 디페닐피페라지닐 등과 같은 치환된 환 시스템을 포함한다.
여기에서 바람직한 태양은 D가
Figure 112005065002710-PCT00012
이고, d가 0-5인 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 포함한다. 존재할 때, 각각의 R5의 바람직한 태양은 독립적으로 할로겐, 치환되거나 비치환된 C1-C5 알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C5 알콕시, 치환되거나 비치환된 5 내지 6-원 헤테로아릴, 또는 각각의 R"이 독립적으로 치환되거나 비치환된 C1-C5 알킬 또는 C3-C10 사이클로알킬인 N(R")2로부터 선택된다. D의 태양은 추가로, R5와 함께 D가 융합 환 시스템을 형성하는 화합물을 포함한다. D의 보다 바람직한 태양은
Figure 112005065002710-PCT00013
로부터 선택된다.
여기에서 바람직한 태양은 C가
Figure 112005065002710-PCT00014
인 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 포함한다. 예를 들어, C의 태양은
Figure 112005065002710-PCT00015
Figure 112005065002710-PCT00016
로부터 선택될 수 있다. 보다 바람직한 태양은 C가
Figure 112005065002710-PCT00017
인 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 포함한다.
여기에서 바람직한 태양은 B가
Figure 112005065002710-PCT00018
이고 b가 0-2인 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 포함한다. 예를 들어, B의 태양은
Figure 112005065002710-PCT00019
로부터 선택될 수 있다. 보다 바람직한 태양은 B가
Figure 112005065002710-PCT00020
,
Figure 112005065002710-PCT00021
(여기에서, 각각의 R2는 독립적으로 할로겐 또는 치환되거나 비치환된 C1-C5 알킬로부터 선택된다)로부터 선택되는 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 포함한다.
여기에서 바람직한 태양은 A가
Figure 112005065002710-PCT00022
(여기에서, F는 CH 또는 N이다)인 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 포함한다. A의 보다 바람직한 태양은 R1이 할로겐 또는 치환되거나 비치환된 C1-C5 알킬인 화합물을 포함한다.
여기에서 제시되는 바람직한 태양은 화학식 (Ⅱ)에 해당하는 구조를 갖는 화합물을 포함한다:
Figure 112005065002710-PCT00023
여기에서 부가적인 바람직한 태양은 화학식 (Ⅲ)에 해당하는 구조를 갖는 화합물을 포함한다:
Figure 112005065002710-PCT00024
여기에서 추가로 바람직한 태양은 화학식 (Ⅳ)에 해당하는 구조를 갖는 화합물을 포함한다:
Figure 112005065002710-PCT00025
여기에서 또 추가로 바람직한 태양은 화학식 (Ⅴ)에 해당하는 구조를 갖는 화합물을 포함한다:
Figure 112005065002710-PCT00026
여기에서 특히 바람직한 태양은 화학식 (Ⅵ)에 해당하는 구조를 갖는 화합물을 포함한다:
Figure 112005065002710-PCT00027
제시된 태양은 화학식 (Ⅰ)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물; 및 화학식 (Ⅰ)의 화합물 및 사용 지침을 포함하는 키트를 포함한다.
Ⅱ. 화합물의 제조
본 발명의 화합물의 제조를 위한 예시적인 일반적 도식이 아래 제시된다. 합성 방법의 더욱 상세한 내용은 여기에서의 실시예에서 제공된다. 여기에서의 화합물은 당업자에게 잘 알려진 과정에 따라 쉽게 제조될 수 있으므로, 아래 제시되는 합성 도식 대신 또는 그에 부가하여 수많은 방법이 여기에서의 화합물을 제조하는데 사용될 수 있다.
본 개시내용의 범위 내의 유도체와 화학적으로 유사한 화합물은 그 선택이 당업자에게 명백한, 적절한 출발물질을 이용하여 여기에 제공된 과정의 일상적 변형에 의해 제조될 수 있다.
A. 일반적 축합 도식
아미노티아졸 또는 아미노옥사졸 부위를 포함하는 여기에서의 화합물(3)은 α-할로겐화된 케톤 유도체(1)를 적절한 티오우레아 또는 우레아 화합물(2)과 결합 시킴으로써 제조될 수 있다. 예를 들어, 2-아미노티아졸 화합물의 제조를 위한 일반화된 도식은 아래 반응식 1에 도시되어 있다. 반응식 1은 예를 들어, 환 A, B 및 D를 변화시켜 발명 화합물을 제조하기 위해 조작될 수 있다.
Figure 112005065002710-PCT00028
대안으로, 축합 반응은 또한 NH2-C(=S)-NH2와 같은 간단한 티오우레아와, 변화하는 α-브로모케톤 유도체로 수행될 수 있다. 반응식 2의 경로에서 예시된 바와 같이, 생성된 아민(4)은 커플링제 존재 하에 환 D를 포함하는 카르복실산 유도체(5)와 포접되어 아미드-연결된 화합물(6)을 생산할 수 있다.
Figure 112005065002710-PCT00029
B. α-브로모케톤 유도체의 제조
반응식 1에 사용되는 바람직한 할로겐화된 케톤 유도체는 α-브로모케톤 유도체를 포함한다. 아래 반응식 3에 나타낸 바와 같이, 적절한 알킬 케톤의 브롬화는 α-브로모케톤 유도체의 형성을 가져온다.
Figure 112005065002710-PCT00030
따라서, 반응식 3에서 환 A와 B에 대한 부위를 변화시킴으로써, 여러 α-브로모케톤 유도체가 제조될 수 있다. 예를 들어, 환 A가 이미다졸 유도체이고 환 B가 페닐 유도체인 α-브로모케톤 유도체(1a)가 반응식 4에 따라 제조될 수 있다. 더욱이, 반응식 4는 또한 예를 들어, 환 A가 트리아졸 또는 티아졸 유도체인 α-브로모케톤 유도체를 제조하는데 사용될 수 있다.
Figure 112005065002710-PCT00031
환 A가 피페라진과 같은 비-방향족 유도체이고 환 B가 페닐 유도체인 α-브로모케톤 유도체는 상응하는 케톤의 브롬화에 의해 쉽게 제조될 수 있다.
C. 티오우레아 유도체의 제조
티오우레아 또는 우레아 유도체(2)가 반응식 1에 도시된 일반적 축합 반응에 사용되고, 반응식 5에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 우레아 유도체는 아닐린 유도체와 같은 적절한 아민을 적절한 이소티오시아네이트 화합물에 첨가함으로써 제조될 수 있다.
Figure 112005065002710-PCT00032
티오우레아 유도체 7 또는 8은 α-브로모케톤 유도체와의 축합에 적당하다. 더욱이, 7 또는 8의 상응하는 우레아 유도체는 여기에 제시된 일반적 축합에 적당하게 사용될 수 있다.
D. 치환된 아미노티아졸의 제조를 위한 대체 합성 경로
반응식 1 및 2에 도시된 일반적 축합 경로에 더하여, 다양한 치환된 티아졸 및 피리딘 유도체가 또한 아래 반응식 6에 나타낸 바와 같은 변형된 스즈키 커플링 반응을 이용하여 제조될 수 있다.
Figure 112005065002710-PCT00033
아미노티아졸 유도체는 아래 반응식 7에 나타낸 바와 같이 반응식 6의 변형에 의해 제조될 수 있다. 반응식 7에서 결합 형성을 위한 모든 조건은 반응식 6에서와 동일함을 주목하라.
Figure 112005065002710-PCT00034
Ⅲ. Aβ의 변조방법 및 Aβ와 관련된 질환의 치료방법
본 발명의 일 측면은 화학식 (Ⅶ)에 해당하는 구조를 갖는 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 프로드럭을 이용하여 Aβ 수준을 변조하는 방법과 이상적 Aβ 수준과 관련된 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다:
(A1-LA1)0-1-(B1)-LB1-(C1)-LC1-(D1)
상기 식에서:
A1은 선택적이고, 존재할 때, 5 또는 6-원 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬렌, 헤테로사이클릴렌, 아릴렌, 또는 헤테로아릴렌이고;
B1은 5 또는 6-원 치환되거나 비치환된 사이클로알킬렌, 헤테로사이클릴렌, 아릴렌, 또는 헤테로아릴렌이거나; B1은 A1과 함께 융합 환 시스템을 형성하고;
C1은 5 또는 6-원 치환되거나 비치환된 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이고;
D1은 5 또는 6-원 치환되거나 비치환된 아릴, 헤테로아릴, 아릴렌, 또는 헤테로아릴렌이고;
LA1은 선택적이고, 존재할 때, 공유 결합 또는 링커이고;
각각의 LB1 및 LC1은 독립적으로 공유 결합 또는 링커이며;
상기 화학식 (Ⅶ)의 화합물은 Aβ 수준을 변조한다.
여기에서 바람직한 방법은 A1은 선택적이고, 존재할 때,
Figure 112005065002710-PCT00035
이고, 여기에서 각각의 E는 독립적으로 N, NR, C, CR1, S 또는 O이되, 4개 이하의 E가 헤테로원자이고;
R은 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 알킬아미도, 치환되거나 비치환된 알킬아미노, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 아릴이고;
각각의 R1은 수소, 할로겐, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 알킬아미도, 치환되거나 비치환된 알킬아미노, 치환되거나 비치환된 아미노, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 아릴이거나;
A1은, 존재할 때,
Figure 112005065002710-PCT00036
이고, 여기에서 각각의 M은 독립적으로 CR1 또는 N으로부터 선택되되, 3개 이하의 M이 N이고;
B1은
Figure 112005065002710-PCT00037
이고, 여기에서 각각의 G는 독립적으로 CR2 또는 N이되, 3개 이하의 G가 N이고;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 알킬아미도, 치환되거나 비치환된 알킬아미노, 치환되거나 비치환된 아미노로부터 선택되고;
C1은
Figure 112005065002710-PCT00038
이고, 여기에서 J는 CR3, O, S, N 및 NR로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
각각의 K는 독립적으로 N, NR, C 또는 CR3이고;
R3는 수소, 할로겐, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환되거나 비치환된 알콕시이거나;
C1은
Figure 112005065002710-PCT00039
이고, 여기에서 각각의 M은 독립적으로 CR1 또는 N으로부터 선택되되, 3개 이하의 M이 N이고;
D1은
Figure 112005065002710-PCT00040
이고, 여기에서 각각의 E는 독립적으로 N, NR, C, CR1, S 또는 O이되, 4개 이하의 E가 헤테로원자이거나;
D1은
Figure 112005065002710-PCT00041
이고, 여기에서 각각의 M은 독립적으로 CR5 또는 N으로부터 선택되되, 3개 이하의 M이 N이고;
각각의 R5는 독립적으로 수소, 할로겐, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환되거나 비치환된 아미노, 또는 치환되거나 비치환된 알킬아미노로부터 선택되고;
존재할 때의 LA1 및 각각의 LB1 및 LC1은 독립적으로 공유 결합, 또는 -C=C-, -C≡C-, -(C(R')2)z-, -O-, -O-(C(R')2)z-, -S-, -NR'-, -NH-(C(R')2)z-, -N=N-, -C(O)-, -C(O)NR'-, -O-C(O)-, -O-C(O)-O-, -O-C(O)-NR'-, -NR'-C(O)-, -NR'-C(O)-O-, -NR'-C(O)-NR'-, -S-C(O)-, -S-C(O)-O-, -S-C(O)-NR'-, -S(O)-, -S(O)2-, -O-S(O)2-, -O-S(O)2-O-, -O-S(O)2-NR'-, -O-S(O)-, -O-S(O)-O-, -O-S(O)-NR'-, -O-NR'-C(O)-, -O-NR'-C(O)-O-, -O-NR'-C(O)-NR'-, -NR'-O-C(O)-, -NR'-O-C(O)-O-, -NR'-O-C(O)-NR'-, -O-NR'-C(S)-, -O-NR'-C(S)-O-, -O-NR'-C(S)-NR'-, -NR'-O-C(S)-, -NR'-O-C(S)-O-, -NR'-O-C(S)-NR'-, -O-C(S)-, -O-C(S)-O-, -O-C(S)-NR'-, -NR'-C(S)-, -NR'-C(S)-O-, -NR'-C(S)-NR'-, -S-S(O)2-, -S-S(O)2-O-, -S-S(O)2-NR'-, -NR'-O-S(O)-, -NR'-O-S(O)-O-, -NR'-O-S(O)-NR'-, -NR'-O-S(O)2-, -NR'-O-S(O)2-O-, -NR'-O-S(O)2-NR'-, -O-NR'-S(O)-, -O-NR'-S(O)-O-, -O-NR'-S(O)-NR'-, -O-NR'-S(O)2-O-, -O-NR'-S(O)2-NR'-, -O-NR'-S(O)2-, -O-P(O)(R')2-, -S-P(O)(R')2- 및 -NR'-P(O)(R')2-로 구성된 그룹으로부터 선택되는 링커이고, 여기에서 각각의 R'는 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 또는 치환되거나 비치환된 사이클로알킬이고, z는 1-10인 화학식 (Ⅶ)의 화합물의 사용을 포함한다.
여기에서의 바람직한 방법은 LC1이 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NR'-, -C(O)-, -(C(R')2)z- 또는 -C(S)-인 화학식 (Ⅶ)의 화합물의 사용을 포함한다.
여기에서 보다 바람직한 방법은 화학식 (Ⅱ), (Ⅲ), (Ⅳ), (Ⅴ) 또는 (Ⅵ)에 해당하는 화합물을 이용하여 Aβ 수준을 변조하는 방법과 이상적 Aβ 수준과 관련된 질환을 치료하는 방법을 포함한다.
어구 "아밀로이드-베타" 및 "Aβ"는 (a) APP의 가공이나 절단으로부터 초래되고 아밀로이드형성적이며, (b) β-아밀로이드 플라크의 펩티드 구성원 중 하나이고, (c) Aβ의 43-아미노산 서열(APP770의 아미노산 672-714; 젠뱅크 등록번호 P05067)이고, (d) (a), (b) 또는 (c)에 기재된 펩티드의 단편이고(이거나) (e) (a), (b), (c) 또는 (d)에 관하여 하나 이상의 부가, 결실 또는 치환을 함유하는, 인간 또는 기타 종으로부터의 펩티드를 말한다. Aβ는 또한 당업계에서 βAP, AβP, 또는 βA4로 언급된다. APP의 단백분해로부터 유래된 Aβ 펩티드는 일반적으로 ∼4.2 kD 단백질이고, 이질성을 나타내는, 카르복시-말단 종점에 따라 전형적으로 길이가 39 내지 43 아미노산이다. 그러나, 39 미만의 아미노산을 함유하는 Aβ 펩티드, 예를 들어, Aβ38, Aβ37 및 Aβ34도 일어날 수 있다.
Aβ 펩티드는 APP가 β-시클리타제(BACE)와 하나 이상의 γ-시클리타제 활성에 의해 절단되는 아밀로이드형성 APP 가공 경로에서 생산될 수 있다. Aβ 펩티드는 APP770의 위치 672에서 시작하는 것들과 APP770의 위치 682에서 시작하는 것들을 포함한다(예를 들어, 젠뱅크 등록번호 P05067를 참조하라). 일반적으로, 여기에 사용된 바, "Aβ"는 아미노산 잔기가 특정되지 않으면 1-43(Aβ43), 1-42(Aβ42), 1-40(Aβ40), 1-39(Aβ39), 1-38(Aβ38), 1-37(Aβ37), 1-34(Aβ34), 11-43, 11-42, 11-40, 11-39, 11-38, 11-37, 11-34 및 기타와 같은, 어느 및 모든 Aβ 펩 티드를 포함한다. 상이한 길이의 다양한 Aβ 펩티드가 여기에서 Aβ의 "종"이라 언급된다.
어구 "아밀로이드 전구체 단백질" 또는 "APP"는 하나 이상의 가공 또는 절단 반응에 의해 단백분해적으로 가공되거나 절단되어 Aβ를 생산할 수 있는 단백질을 말한다. APP는 전형적으로 특정 이소폼의 아미노산 수에 의해 구별될 수 있는 대체 스플라이싱에 의해 생성되는 모든 이소폼을 포함한다. 예를 들어, APP는 APP695, APP751 및 APP770을 포함한다. APP의 다른 이소폼은 예를 들어, APP714, L-APP752, L-APP733, L-APP696, L-APP677, APP563 및 APP365를 포함한다.
APP는 또한 AD 및 기타 아밀로이드증 이상을 갖는 가족에서 발견되는 돌연변이를 포함하는 모든 이소폼을 포함한다. 예를 들어, 이들 돌연변이는 스웨디쉬(Lys670Asn, Met671Leu) 이중 돌연변이; 런던 돌연변이(Val717Ile), 인디아나 돌연변이(Val717Leu), Val717Phe, Val717Gly, Ala713Thr, Ala713Val, 오스트리안 돌연변이(Thr714Ile), 이라니언 돌연변이(Thr714Ala), 프렌치 돌연변이(Val715Met), 저먼 돌연변이(Val715Ala), 플로리다 돌연변이(Ile716Val), Ile716Thr, 오스트렐리언 돌연변이(Leu723Pro), 플레미쉬 돌연변이(Ala692Gly), 더치 돌연변이(Glu693Gln), 아크틱 돌연변이(Glu693Gly), 이탈리언 돌연변이(Glu693Lys) 및 아이오와 돌연변이(Asp694Asn) 및 아밀로이드증-더치 타입 돌연변이(Glu693Gln)를 포함한다(여기에서 모든 넘버링은 APP770 형태에 관한 것이다).
용어 "APP"는 추가로 상기한 이소폼에 관한 하나 이상의 부가, 결실 또는 치환을 함유하는 단백질, 및 인간 및 다른 종으로부터의 APP 단백질을 포함한다. 구 체적인 이소폼이 특정되지 않으면, APP는 여기에서 사용될 때 일반적으로 어느 종으로부터의, 돌연변이를 갖거나 갖지 않는, 어느 및 모든 이소폼의 APP를 말한다.
어구 "아밀로이드 전구체 단백질 단편"은 하나 이상의 가공 또는 절단 반응에 의해 Aβ로 가공되거나 절단될 수 있는 APP의 어느 부분을 말한다. APP의 아밀로이드 전구체 단편은 일반적으로, 절단될 때 Aβ의 N-말단을 생성시키는 베타-시클리타제 절단 위치, 절단될 때 Aβ의 C-말단을 생성시키는 감마-시클리타제 절단 위치, 또는 베타- 및 감마-시클리타제 절단 위치 둘 다를 포함한다. 예시적인 아밀로이드 전구체 단편은 C99라 명명된 APP C-말단 단편, 및 정상적으로 세포질에 존재하는 일부 또는 모든 C-말단 잔기가 결여된 그의 부분을 포함한다.
어구 "아밀로이드 전구체 단백질(APP), 그의 아밀로이드 전구체 단편 및/또는 Aβ의 출처"는 APP, 그의 아밀로이드 전구체 단편 및/또는 Aβ를 함유하는 어느 생체 내, 생체 외 또는 시험관 내 물질을 말한다. 예를 들어, "출처"는 살아있는 유기체(인간 환자, 또는 실험실 또는 수의 동물을 포함), 그로부터의 샘플(조직이나 체액, 또는 그의 추출물과 같은), 세포(일차 세포나 세포주, 또는 그의 추출물과 같은), 세포 외 배지 또는 매트릭스 또는 매질, 또는 분리된 단백질일 수 있다.
Aβ 수준에 관하여, 어구 "변조하다" 또는 "변조하는"는 Aβ 펩티드의 적어도 한 종(Aβ43, Aβ42, Aβ40, Aβ39, Aβ38, Aβ37, Aβ34, 11-43, 11-42, 11-40, 11-39, 11-38, 11-37, 11-34 등)의 양의 검출가능한 증가 또는 감소; Aβ 펩티드의 상이한 종의 상대적 양(Aβ42 대 Aβ40의 비율과 같은)의 검출가능한 증가 또는 감소; 특정 형태(모노머, 올리고머 또는 피브릴 형태; 용액 중 또는 플라크에서 응집된; 특정 형태 등과 같은)의 Aβ의 양 또는 상대량의 검출가능한 증가 또는 감소; 및/또는 특정 위치(세포 내, 막-결합된 또는 세포 외 위치, 또는 특정 조직 또는 체액과 같은)의 Aβ의 양 또는 상대량의 검출가능한 증가 또는 감소를 말한다. 바람직한 태양에서, 변조는 Aβ42 또는 Aβ40 수준의 감소 또는 Aβ37 또는 Aβ38 수준의 증가로서 검출가능하다. Aβ 수준의 변조는 예를 들어, 참조 수준에 대한, Aβ 종, 총 Aβ 또는 특정 형태의 Aβ의 양 또는 상대량의 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 75%, 90% 이상과 같은, 적어도 5%의 증가 또는 감소에 의해 입증될 수 있다. 변조는 참조 수준에 대한 통계학적으로 유의한 차이인 증가 또는 감소일 수 있다.
어구 "접촉하는"은 2 이상의 물질을 직접 또는 간접적으로 연합하도록 하는 것을 의미한다. 접촉은 생체 내, 생체 외 또는 시험관 내에서 일어날 수 있다. 인간 또는 다른 동물인, APP, 그의 아밀로이드 전구체 단편 및/또는 Aβ의 출처 및/또는 BACE 활성의 출처는 예를 들어, 화합물의 치료적 또는 예방적 투여에 의해 화합물과 접촉될 수 있다. 조직, 조직 추출물 또는 세포인 APP, 그의 아밀로이드 전구체 단편 및/또는 Aβ의 출처는 예를 들어, 화합물을 배양 배지로 도입함으로써 화합물과 접촉될 수 있다. 세포 외 배지와 같은, 유체인 APP, 그의 아밀로이드 전구체 단편 및/또는 Aβ의 출처는 예를 들어, 화합물을 유체와 혼합함으로써 화합물과 접촉될 수 있다.
어구 "치료하는" 또는 "치료"는 여기에서의 화합물 또는 조성물의 투여로부터 기인하거나 그와 관련될 수 있는, 영구적 방식이든 일시적 방식이든, 질환이나 장애의 증상 중 하나 이상이 경감되거나 다르게 유익하게 변화되는 어느 방식을 말한다. 이 용어는 조성물의 투여로부터 기인하거나 그와 관련될 수 있는, 영구적 방식이든 일시적 방식이든, 질환이나 장애의 증상 중 하나 이상이 예방, 지연 또는 감소되는 예방적 사용을 포함하는, 어느 약제학적 사용을 포함한다. 본 발명의 일 태양에서, 치료는 변화된 또는 이상적인 Aβ 생산, 이화, 가공 및/또는 수준을 특징으로 하는 질환 또는 장애를 치료하기 위한 여기에서의 화합물의 어느 약제학적 사용을 포함한다.
어구 "이상적 Aβ 수준과 관련된 질환"은 Aβ 펩티드의 적어도 한 종(AP43, Aβ42, Aβ40, Aβ39, Aβ38, Aβ37, Aβ34, 11-43, 11-42, 11-40, 11-39, 11-38, 11-37, 11-34 등)의 비정상적 양; Aβ 펩티드의 상이한 종의 비정상적 상대적 양(Aβ42 대 Aβ40의 비율과 같은); 특정 형태(모노머, 올리고머, 또는 피브릴 형태; 용액 중 또는 플라크에 응집된; 특정 형태 등)의 Aβ의 비정상적 양 또는 상대적 양; 및/또는 특정 위치(세포 내, 막-결합된 또는 세포 외 위치, 특정 조직 또는 체액)의 Aβ의 비정상적 양 또는 상대적 양을 특징으로 하는 어느 이상을 말한다. 하나 이상의 Aβ 펩티드, Aβ 형태 및/또는 Aβ의 이상적 양은 정상, 비-질환 상태인 상태에 대한 것일 수 있다. 변화된 Aβ 수준을 특징으로 하는 질환이나 장애는 당업계에 알려져 있고(있거나) 여기에 기재되어 있으며, 예를 들어, 다운 증후군, 파킨슨병, 미만성 루이체병, 진행성 핵상마비 및 아밀로이드증-더치 타입을 갖는 유전성 뇌출혈(HCHWA-D), 대뇌 아밀로이드 맥관병증(CAA) 및 경도 인지장애(MCI)를 포함한다. 본 발명의 태양은 AD와 같은 이상적 Aβ 수준과 관련된 어느 질환을 치 료하는 방법을 포함한다. 본 발명의 화합물은 변화된 Aβ 생산, 피브릴 형성/침적, 분해 및/또는 제거, 또는 Aβ의 어느 변화된 이소폼과 관련된 이상을 치료(예방하거나 경감하는 것을 포함)하기 위하여 대상에게 투여될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물은 퇴행성신경 이상 및 기타 치매나 외상성 이상을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는, 신경 장애의 치료에 사용될 수 있다. 예시적 신경 장애는 미만성 루이체병, 픽병, 다중시스템 퇴화(샤이-드래거 증후군), 근위축성 측삭 경화증을 포함하는 운동 뉴우런 질환, 퇴행성 실조증, 피질 기저 퇴화, 괌의 ALS-파킨슨-치매 컴플렉스, 아급성 경화성 전뇌염, 헌팅톤병, 시뉴클레이노퍼씨(synucleinopathy), 원발성 진행성 실어증, 선조체-흑질 퇴행증, 마카도-조셉 병/척수소뇌성 운동실조증 타입 3 및 올리브교소뇌 퇴행증, 질레트 드 라 토레트병, 구성 및 위구성 마비, 척수 및 척수구근 근위축증(케네디병), 원발성 측삭 경화증, 가족 경련성 하지마비, 웨드니-호프만 병, 쿠겔버그-벨렌더 병, 테이-삭스 병, 샌드호프병, 가족 경련성 질환, 보히파르트-쿠겔버그-벨렌더 병, 경련성 마비, 진행성 다초점성뇌백질병증, 프라이온 질환(크루츠펠트-야콥병, 게르츠만-스트러슬러-샤인커 병, 쿠루 및 치명적 가족 불면증 포함), 연령-관련된 치매, 및 혈관 치매, 미만성 백질 질환(빈스방거병), 내분비 또는 대사 기원의 치매, 두부 외상 및 미만성 뇌 손상의 치매, 권투선수 치매 및 전두엽 치매와 같은 기억 상실이 있는 기타 이상, 뇌 허혈 또는 색전성 폐색 및 혈전성 폐색을 포함하는 뇌경색, 및 어느 타입의 두개내 출혈(경막외, 경막하, 지주막하 및 뇌내를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는), 및 두개내 및 추간 병변(타박, 투과, 전단, 압착 및 열상을 포함 하지만, 이들로 제한되지 않는)을 포함할 수 있다.
Ⅳ. 대체 치료적 적용
본 발명의 화합물 및 조성물은 다양한 장애를 치료하거나 경감하는데 사용될 수 있다. 치료적 적용에 사용될 수 있는 화합물 및 조성물은, 일 태양에서 표적 조직(즉, 퇴행성신경 장애에 대해서는 뇌; 기타 아밀로이드형성 이상에 대해서는 특정 말초 기관)에서 합리적으로 높은 생체이용률과 합리적으로 낮은 독성을 갖는다. 당업자는 표준 방법을 이용하여 여기에 기재된 화합물을 그들의 약제학적 허용가능성에 대해 평가할 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 화합물은 비정상적 세포 증식을 특징으로 하는 암 또는 기타 질환, 염증성 질환, 세균 또는 바이러스 감염, 자가면역 질환, 급성 통증, 근육 통증, 신경병 통증, 알러지, 신경 질환, 피부 이상, 심혈관 질환, 당뇨, 위장관 장애, 우울, 비정상적 호르몬 대사를 특징으로 하는 내분비 또는 기타 질환, 비만, 골다공증 또는 기타 골 질환, 췌장 질환, 간질 또는 발작성 장애, 발기 또는 성기능 부전, 안과 장애 또는 안 질환, 콜레스테롤 불균형, 고혈압 또는 저혈압, 편두통 또는 두통, 강박증, 공황 장애, 불안 장애, 외상후 스트레스 장애, 화학물질 의존성 또는 중독 등의 치료에 사용될 수 있다.
여기에 제공된 화합물은 또한 아밀로이드증을 예방하거나 치료하는데 사용될 수 있다. 아밀로이드증은 류마티스 질환, 특발성 질환, 유전성 이상, 염증성 이상, 감염성 질환 및 악성물과 관련된 아밀로이드증을 비롯한, 뇌나 말초계에 아밀로이드의 침적이 특징인 모든 이상을 포함한다. 아밀로이드증 장애는 예를 들어, 상기한 변화된 Aβ 수준과 관련된 이상(예를 들어 알츠하이머병, 다운 증후군, HCHWA-D, 대뇌 아밀로이드 맥관병증(CAA) 및 경도 인지장애(MCI) 등), 및 가족 아밀로이드 다발신경병증, 가족 아밀로이드 심근병증(대니쉬 타입), 분리된 심장 아밀로이드, 아밀로이드 맥관병증, 전신 노인성 아밀로이드증, 가족 전신 아밀로이드증, 경쇄 아밀로이드증(AL), 투석-관련된 아밀로이드증, 신장 아밀로이드증, 프라이온-관련된 뇌질환, 당뇨(아밀린이 신장이나 췌장에 침적될 수 있는), 동맥 아밀로이드증 및 뇌하수체 아밀로이드증을 포함한다.
당업자는 여기에 기재된 화합물이나 조성물이 유익할 수 있는 다른 질환이나 장애를 결정할 수 있다.
Ⅴ. 약제학적 조성물
어구 "약제학적으로 허용되는 담체"는 특정 양식의 투여에 적당한 것으로 당업자에게 알려져 있는 어느 담체를 말한다. 또한, 화합물은 조성물 중 단일의 약제학적 활성 성분으로 제제화되거나 다른 활성 성분과 배합될 수 있다.
어구 "약제학적으로 허용되는 염"은 약제학적 적용에 사용하기에 적절한 어느 염 제제를 말한다. 약제학적으로 허용되는 염은 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로케인, 콜린, 암모니아, 디에탄올아민 및 기타 하이드록시알킬아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민, 프로케인, N-벤질페닐에틸아민, 1-파라-클로로-벤질-2-피롤리딘-1'-일메틸벤즈이미다졸, 디에틸아민 및 기타 알킬아민, 피페라진, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 등과 같은 아민 염; 리튬, 칼륨, 나트륨 등과 같은 알칼리 금속 염; 바륨, 칼슘, 마그네슘 등과 같은 알칼리 토금속 염; 아연, 알루미늄 등과 같은 전이금속 염; 인산수소나트륨, 인산이나트륨 등과 같은 기타 금속 염; 염산염, 황산염 등과 같은 무기산의 염; 아세테이트, 락테이트, 타르트레이트, 시트레이트, 아스코르베이트, 석시네이트, 부티레이트, 발러레이트, 퓨마레이트 등과 같은 유기산의 염을 포함한다.
어구 "프로드럭"은 생체 내 투여 시 생물학적, 약제학적, 또는 치료적 활성 형태의 화합물로 하나 이상의 단계 또는 과정에 의해 대사되거나 다르게 전환되는 화합물을 말한다. 프러드럭은 변형이 일상적 조작 또는 생체 내에서 여기에 기재된 화합물로 절단되는 방식으로 화합물에 존재하는 기능기를 변형시킴으로써 제조될 수 있다. 예를 들어, 프로드럭은 하이드록시, 아미노 또는 설프히드릴 그룹이 포유류 대상에게 투여될 때, 절단되어 각각 유리 하이드록실, 유리 아미노, 또는 유리 설프히드릴 그룹을 형성할 수 있는 어느 그룹에 결합된 본 발명의 화합물을 포함한다. 대표적 프로드럭은 예를 들어, 본 발명의 화합물에 있는 알콜 및 아민 기능기의 에스테르, 에놀 에스테르, 아세테이트, 포르메이트, 벤조에이트 유도체 등을 포함한다. 생체 내 약동력학적 과정 및 약물 대사의 지식에 의해, 당업자는 일단 약제학적 활성 화합물이 알려지면, 화합물의 프로드럭을 설계할 수 있다(예를 들어, Nogrady(1985) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, 388-392면을 참조하라).
여기에서의 조성물은 여기에 제공된 하나 이상의 화합물을 포함한다. 일 태양에서, 화합물은 경구 투여를 위해 용액, 현탁액, 정제, 분산용 정제, 환제, 캡슐, 분말, 서방성 제제 또는 엘릭시르, 비경구 투여를 위해 멸균 용액 또는 현탁 액, 및 경피 패치 제제 및 건조 분말 흡입제로 제제화될 수 있다. 일 태양에서, 상기 화합물은 당업계에 잘 알려져 있는 기술과 과정을 이용하여 약제학적 조성물로 제제화된다(예를 들어, Ansel Introduction to Pharmaceutical Dosage forms, 4판 1985, 126을 참조하라).
조성물에서, 유효 농도의 하나 이상의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 유도체가 적당한 약제학적 담체와 혼합된다. 화합물은 상기한 바와 같이, 제제화 전에 상응하는 염, 에스테르, 에놀 에테르 또는 에스테르, 아세탈, 케탈, 오르쏘에스테르, 헤미아세탈, 헤미케탈, 산, 염기, 용매화물, 수화물 또는 프로드럭으로서 유도체화될 수 있다. 조성물 중 화합물의 농도는 투여 시 치료하고자 하는 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 경감하는 양의 전달에 유효하다.
일 태양에서, 조성물은 단일 용량 투여를 위해 제제화된다. 조성물을 제제화하기 위하여, 화합물의 중량 분획이 선택된 담체에 치료되는 이상이 경감, 예방되거나 하나 이상의 증상이 경감되도록 유효한 농도로 용해, 현탁, 분산 또는 다르게 혼합된다.
활성 화합물은 치료되는 환자에 대해 바람직하지 않은 부작용의 부재 하에 치료적으로 유용한 효과를 나타내기에 충분한 양으로 약제학적으로 허용되는 담체에 포함된다. 치료 유효 농도는 여기 및 PCT 공개 WO 04/018997에 기재된 시험관 내 및 생체 내 시스템에서 화합물을 시험함으로써 실험적으로 결정된 후, 그로부터 인간에 대한 용량에 대해 추론될 수 있다.
약제학적 조성물 중 활성 화합물의 농도는 활성 화합물의 흡수, 불활성화 및 배설 속도, 화합물의 물리화학적 특성, 투약 일정 및 투여되는 양 및 당업자에게 알려진 다른 인자에 의존할 것이다.
일 태양에서, 치료 유효 용량은 약 0.1 ng/㎖ 내지 약 50-100 ㎍/㎖의 활성 성분의 혈청 농도를 생성하여야 한다. 다른 태양에서, 약제학적 조성물은 일일 당 체중 킬로그램 당 약 0.001 ㎎ 내지 약 2000 ㎎의 화합물의 용량을 제공하여야 한다. 약제학적 용량 단위 형태는 용량 단위 형태 당 약 0.01 ㎎, 0.1 ㎎ 또는 1 ㎎ 내지 약 500 ㎎, 1000 ㎎ 또는 2000 ㎎, 및 일 태양에서 약 10 ㎎ 내지 약 500 ㎎의 활성 성분 또는 필수 성분의 배합물을 제공하도록 제조된다.
활성 성분은 1회 투여될 수 있거나, 많은 더 작은 용량으로 분할되어 시간 간격으로 투여될 수 있다. 정확한 용량과 치료 지속기간은 치료되는 질환의 함수이고 공지의 시험 프로토콜을 이용하거나 생체 내 또는 시험관 내 시험 데이터로부터 추론에 의해 실험적으로 결정될 수 있다. 농도와 용량 값은 또한 경감하고자 하는 이상의 중증도와 함께 변화할 수 있음이 주목되어야 한다. 추가로 어느 특정 대상을 위해, 특정 용량 투여계획이 개개의 요구와 조성물을 투여하거나 투여를 감독하는 사람의 전문적 판단에 따라 시간에 걸쳐 조정되어야 함과, 여기에 기재된 농도 범위는 단지 예시일 뿐이고 청구된 조성물의 범위나 실시를 제한하고자 하는 것이 아님이 이해되어야 한다.
화합물이 불충분한 용해도를 나타내는 경우, 화합물을 가용화하는 방법이 사용될 수 있다. 그러한 방법은 당업자에게 알려져 있으며, 디메틸설폭사이드(DMSO) 와 같은 공용매의 사용, TWEEN®과 같은 계면활성제의 사용 또는 수성 중탄산나트륨에서의 용해를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 화합물의 프로드럭과 같은 화합물의 유도체는 또한 유효한 약제학적 조성물을 제제화하는데 사용될 수 있다.
화합물의 혼합 또는 첨가 시, 생성된 혼합물은 용액, 현탁액, 에멀전 등일 수 있다. 생성된 혼합물의 형태는 의도되는 투여 양식과 선택된 담체나 비히클에서의 화합물의 용해도를 비롯한 많은 인자에 의존한다. 유효 농도는 치료되는 질환, 장애 또는 이상의 증상을 경감하기에 충분하고, 실험적으로 결정될 수 있다.
약제학적 조성물은 적당량의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 유도체를 함유하는 정제, 캡슐, 환제, 분말, 과립, 멸균 비경구 용액 또는 현탁액, 및 경구 용액 또는 현탁액, 및 유-수 에멀전과 같은 단위 제형으로 인간 및 동물에게 투여하기 위해 제공된다. 약제학적 치료적 활성 화합물 및 그의 유도체는, 일 태양에서, 단위-제형 또는 다중-제형으로 제제화 및 투여될 수 있다. 여기에서 사용되는 단위-용량 형태는 인간 및 동물 대상에 적당하고 당업계에 알려진 바와 같이 개별적으로 포장되는 물리적으로 분리된 단위를 말한다. 각각의 단위-용량은 요구되는 약제학적 담체, 비히클 또는 희석제와 결합된, 목적하는 치료 효과를 나타내기에 충분한 예정된 양의 치료 활성 화합물을 함유한다. 단위-용량 형태의 예는 앰퓰과 주사기 및 개별적으로 포장된 정제나 캡슐을 포함한다. 단위-용량 형태는 그의 부분 또는 여러 개로 투여될 수 있다. 다중-용량 형태는 분리된 단위-용량 형태로 투여되는 단일 용기에 포장되는 복수의 동일한 단위-제형이다. 다중-용량 형태의 예는 바이알, 정제 또는 캡슐의 병, 또는 핀트나 갤론의 병을 포함한다. 따라서, 다중 용량 형태는 포장에서 분리되지 않는 여러 개의 단위-용량이다.
예를 들어, 액상의 약제학적으로 투여가능한 조성물은 예를 들어, 물, 염수, 수성 덱스트로스, 글리세롤, 글리콜, 에탄올 등과 같은 담체 중에서 위에 정의된 바와 같은 활성 화합물과 임의의 약제학적 애주번트를 용해, 분산 또는 다르게 혼합하여 용액이나 현탁액을 형성함으로써 제조될 수 있다. 원하는 경우, 투여하고자 하는 약제학적 조성물은 또한 습윤제, 유화제, 가용화제, pH 완충제 등, 예를 들어, 아세테이트, 시트르산나트륨, 사이클로덱스트린 유도체, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 나트륨 아세테이트, 트리에탄올아민 올리에이트 및 기타 그러한 물질과 같은 소량의 비독성 보조 물질을 함유할 수 있다.
그러한 제형을 제조하는 실제 방법은 알려져 있거나, 당업자에게 명백할 것이다; 예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 15판, 1975]을 참조하라.
비독성 담체로부터 균형이 잡힌 0.005% 내지 100%(wt%) 범위의 활성 성분을 함유하는 제형 또는 조성물이 제조될 수 있다. 이들 조성물의 제조방법은 당업자에게 알려져 있다. 착상되는 조성물은 0.001%-100%(wt%), 일 태양에서 0.1-95%(wt%), 다른 태양에서 75-85%(wt%)의 활성 성분을 함유할 수 있다.
A. 경구 투여용 조성물
경구 약제학적 제형은 고체, 젤 또는 액체이다. 고체 제형은 정제, 캡슐, 과립 및 벌크 분말이다. 경구 정제의 타입은 장용-코팅, 당의-코팅 또는 필름-코팅될 수 있는 압착, 츄잉 로젠지 및 정제를 포함한다. 과립과 분말은 당업자에게 알려져 있는 다른 성분의 배합물과 함께 비발포 또는 발포 형태로 제공될 수 있고, 캡슐은 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐일 수 있다.
1. 경구 투여용 고체 조성물
특정 태양에서, 제제는 고체 제형, 일 태양에서, 캡슐 또는 정제이다. 정제, 환제, 캡슐, 트로치 등은 하나 이상의 아래 성분, 또는 유사한 성질의 화합물을 함유할 수 있다: 결합제; 활택제; 희석제; 활주제; 붕해제; 착색제; 감미제; 향료; 습윤제; 최토 코팅; 및 필름 코팅. 결합제의 예는 미세결정성 셀룰로스, 검 트라가칸트, 글루코스 용액, 아카시아 점액, 젤라틴 용액, 당밀, 폴리비닐피롤리돈, 포비돈, 크로스포비돈, 슈크로스 및 전분 페이스트를 포함한다. 활택제는 탈크, 전분, 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트, 리코포디움 및 스테아르산을 포함한다. 희석제는 예를 들어, 락토스, 슈크로스, 전분, 카올린, 염, 만니톨 및 인산이칼슘을 포함한다. 활주제는 콜리이드상 이산화실리콘을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 붕해제는 크로스카멜로스 나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 알긴산, 옥수수 전분, 감자 전분, 벤토나이트, 메틸셀룰로스, 아가 및 카르복시메틸셀룰로스를 포함한다. 착색제는 예를 들어, 허가된 인증 수용성 FD 및 C 염료, 그들의 혼합물; 및 알루미나 하이드레이트에 현탁된 수불용성 FD 및 C 염료 중 어느 것을 포함한다. 감미제는 슈크로스, 락토스, 만니톨 및 사카린과 같은 인공 감미제, 및 어느 수의 분무 건조된 향을 포함한다. 향료는 과일과 같은 식물로부터 추출된 천연 향료와 페퍼민트와 메틸 살리실레이트와 같은, 그러나 이로 제한되지 않는 유쾌한 감각을 만드는 화합물의 합성 혼화물을 포함한다. 습윤제는 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올리에이트, 디에틸렌 글리콜 모노라우레이트 및 폴리옥시에틸렌 라우랄 에테르를 포함한다. 최토-코팅은 지방산, 지방, 왁스, 쉘락, 암모니아화된 쉘락 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 포함한다. 필름 코팅은 하이드록시에틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜 4000 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 포함한다.
화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 유도체는 위의 산성 환경으로부터 그것을 보호하는 조성물로 제공될 수 있다. 예를 들어, 조성물은 위에서 그의 완전성을 유지하고 장에서 활성 화합물을 방출하는 장용 코팅으로 제제화될 수 있다. 조성물은 또한 제산제 또는 다른 그러한 성분과 배합되어 제제화될 수 있다.
용량 단위 형태가 캡슐일 때, 그것은 상기 타입의 물질에 더하여, 지방 오일과 같은 액체 담체를 함유할 수 있다. 또한, 용량 단위 형태는 용량 단위의 물리적 형태를 변형하는 다양한 다른 성분, 예를 들어, 당 및 기타 장용제의 코팅을 함유할 수 있다. 화합물은 또한 엘릭시르, 현탁액, 시럽, 웨이퍼, 스프링클, 츄잉검 등의 성분으로서 투여될 수 있다. 시럽은 활성 화합물에 더하여, 감미제로서 슈크로스와 특정 보존제, 염료 및 착색제 및 향료를 함유할 수 있다.
활성 물질은 또한 목적하는 작용을 손상하지 않는 다른 활성 물질, 또는 제산제, H2 차단제 및 이뇨제와 같은 목적 작용을 보충하는 물질과 혼합될 수 있다. 활성 성분은 여기에 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 유도체이다. 더 높은 농도, 약 98 중량% 이하의 활성 성분이 포함될 수 있다.
모든 태양에서, 활성 성분의 용출을 변형하거나 지속시키기 위하여 정제와 캡슐 제제는 당업자에게 알려진 바와 같이 코팅될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 그들은 페닐살리실레이트, 왁스 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트와 같은, 장에서 소화가능한 통상적인 코팅으로 코팅될 수 있다.
2. 경구 투여용 액체 조성물
액체 경구 제형은 수용액, 에멀전, 현탁액, 용액 및/또는 비-발포 과립으로부터 재구성된 현탁액 및 발포 과립으로부터 재구성된 발포 제제를 포함한다. 수용액은 예를 들어, 엘릭시르 및 시럽을 포함한다. 에멀전은 수-중-유 또는 유-중-수이다.
엘릭시르는 등명한, 감미의, 하이드로알콜성 제제이다. 엘릭시르에 사용되는 약제학적으로 허용되는 담체는 용매를 포함한다. 시럽은 설탕, 예를 들어, 슈크로스의 농축된 수용액이고, 보존제를 함유할 수 있다. 에멀전은 한 액체가 다른 액체에 걸쳐 작은 구의 형태로 분산되어 있는 2-상 시스템이다. 에멀전에 사용되는 약제학적으로 허용되는 담체는 비-수성 액체, 유화제 및 보존제이다. 현탁액은 약제학적으로 허용되는 현탁화제 및 보존제를 사용한다. 액체 경구 제형으로 재구성될 비-발포 과립에 사용되는 약제학적으로 허용되는 물질은 희석제, 감미제 및 습윤제를 포함한다. 액체 경구 제형으로 재구성될 발포 과립에 사용되는 약제학적으로 허용되는 물질은 유기산 및 이산화탄소원을 포함한다. 착색제 및 향료는 상기 모든 제형에 사용된다.
용매는 글리세린, 솔비톨, 에틸 알콜 및 시럽을 포함한다. 보존제의 예는 글리세린, 메틸 및 프로필파라벤, 벤조산, 나트륨 벤조에이트 및 알콜을 포함한다. 에멀전에 사용되는 비-수성 액체의 예는 광유 및 면실유를 포함한다. 유화제의 예는 젤라틴, 아카시아, 트라가칸트, 벤토나이트 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올리에이트와 같은 계면활성제를 포함한다. 현탁화제는 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 펙틴, 트라가칸트, 비검 및 아카시아를 포함한다. 감미제는 슈크로스, 시럽, 글리세린 및 사카린과 같은 인공 감미제를 포함한다. 습윤제는 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올리에이트, 디에틸렌 글리콜 모노라우레이트 및 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르를 포함한다. 유기산은 시트르산 및 타르타르산을 포함한다. 이산화탄소원은 중탄산나트륨 및 탄산나트륨을 포함한다. 착색제는 허가된 인증 수용성 FD 및 C 염료 중 어느 것, 및 그의 혼합물을 포함한다. 향료는 과일과 같은 식물로부터 추출된 천연 향료, 및 유쾌한 맛 감각을 일으키는 화합물의 합성 혼화물을 포함한다.
고체 제형을 위해, 예를 들어 프로필렌 카보네이트, 식물유 또는 트리글리세라이드 중의 용액 또는 현탁액이 일 태양에서 젤라틴 캡슐에 캡슐화된다. 그러한 용액, 및 그의 제조 및 캡슐화는 미국 특허 제4,328,245호; 제4,409,239호; 및 제410,545호에 개시되어 있다. 액체 제형을 위해, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜 중의 용액은 충분한 양의 약제학적으로 허용되는 액체 담체, 예를 들어, 물로 희석되어, 투여를 위해 쉽게 측정될 수 있다.
대안으로, 액체 또는 반-고체 경구 제제는 활성 화합물 또는 염을 식물유, 글리콜, 트리글리세라이드, 프로필렌 글리콜 에스테르(예를 들어, 프로필렌 카보네이트) 및 기타 그러한 담체에 용해 또는 분산시키고 이들 용액 또는 현탁액을 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐 쉘에 캡슐화하여 제조될 수 있다. 기타 유용한 제제는 미국 특허 제RE28,819호 및 제4,358,603호에 기재된 것들을 포함한다. 간략하게, 그러한 제제는 여기에 제공된 화합물, 1,2-디메톡시메탄, 디글림, 트리글림, 테트라글림, 폴리에틸렌 글리콜-350-디메틸 에테르, 폴리에틸렌 글리콜-550-디메틸 에테르, 폴리에틸렌글리콜-750-디메틸 에테르(여기에서 350, 550 및 750은 폴리에틸렌 글리콜의 대략적 평균 분자량을 말한다)를 포함하지만, 이로 제한되지 않는, 디알킬화된 모노- 또는 폴리-알킬렌 글리콜, 및 부틸화된 하이드록시톨루엔(BHT), 부틸화된 하이드록시아니솔(BHA), 프로필 갈레이트, 비타민 E, 하이드로퀴논, 하이드록시쿠마린, 에탄올아민, 레시틴, 세팔린, 아스코르브산, 말산, 솔비톨, 인산, 티오디프로피온산 및 그의 에스테르 및 디티오카바메이트와 같은 하나 이상의 항산화제를 함유하는 것들을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
다른 제제는 약제학적으로 허용되는 아세탈을 포함하는 수성 알콜 용액을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 이들 제제에 사용되는 알콜은 프로필렌 글리콜 및 에탄올을 포함하지만, 이로 제한되지 않는, 하나 이상의 하이드록실 그룹을 갖는 어느 약제학적으로 허용되는 수-혼화성 용매이다. 아세탈은 아세트알데히드 디에틸 아세탈과 같은 저급 알킬 알데히드의 디(저급 알킬) 아세탈을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
B. 주사제, 용액 및 에멀전
일 태양에서 피하, 근육내 또는 정맥내 주사를 특징으로 하는 비경구 투여가 또한 여기에서 착상된다. 주사제는 액체 용액 또는 현탁액, 주사 전 액체 중의 용 액 또는 현탁액에 적당한 고체 제형, 또는 에멀전으로서 통상적인 형태로 제조될 수 있다. 주사제, 용액 및 에멀전은 또한 하나 이상의 부형제를 함유한다. 적당한 부형제는 예를 들어, 물, 염수, 덱스트로스, 글리세롤 또는 에탄올이다. 또한, 원하는 경우, 투여될 약제학적 조성물은 또한 습윤제 또는 유화제, pH 완충제, 안정화제, 용해도 증진제, 및 예를 들어, 나트륨 아세테이트, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올리에이트 및 사이클로덱스트린과 같은 기타 그러한 물질과 같은 소량의 비-독성 보조 물질을 함유할 수 있다.
일정한 수준의 용량이 유지되도록 하는 지연-방출 또는 지속-방출 시스템의 적용(예를 들어, 미국 특허 제3,710,795호)이 또한 여기에서 착상된다. 간략하게, 여기에 제공된 화합물은 체액에 불용성인 외부 폴리머성 막, 예를 들어, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌/프로필렌 공중합체, 에틸렌/에틸 아크릴레이트 공중합체, 에틸렌/비닐아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리디메틸 실록산, 네오프렌 고무, 염소화된 폴리에틸렌, 폴리비닐클로라이드, 비닐 아세테이트, 비닐리덴 클로라이드, 에틸렌 및 프로필렌와 비닐클로라이드 공중합체, 이오노머 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 부틸 고무 에피클로로히드린 고무, 에틸렌/비닐 알콜 공중합체, 에틸렌/비닐 아세테이트/비닐 알콜 터폴리머, 및 에틸렌/비닐옥시에탄올 공중합체에 의해 둘러싸인 고체 내부 매트릭스, 예를 들어, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리부틸메타크릴레이트, 가소화 또는 비가소화된 폴리비닐클로라이드, 가소화된 나일론, 가소화된 폴리에틸렌테레프탈레이트, 천연 고무, 폴리이소프렌, 폴리이소부틸렌, 폴리부타디엔, 폴리에틸렌, 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리디 메틸실록산, 실리콘 카보네이트 공중합체, 아크릴산 및 메타크릴산의 에스테르의 하이드로젤과 같은 친수성 폴리머, 콜라겐, 가교-결합된 폴리비닐알콜 및 가교-결합된 부분 가수분해된 폴리비닐 아세테이트에 분산된다. 화합물은 율속 단계에서 외부 폴리머성 막을 통해 확산한다. 그러한 비경구 조성물에 함유된 활성 화합물의 백분율은 그의 특이적 성질, 및 화합물의 활성 및 대상의 필요에 크게 의존한다.
조성물의 비경구 투여는 정맥내, 피하 및 근육내 투여를 포함한다. 비경구 투여용 제제는 즉시 주사용 멸균 용액, 피하 정제를 비롯한, 사용 직전 용매와 배합될 준비가 되어 있는 동결건조된 분말과 같은 멸균 건조 용해성 제품, 즉시 주사용 멸균 현탁액, 사용 직전 비히클과 배합될 준비가 되어 있는 멸균 건조 불용성 제품 및 멸균 에멀전을 포함한다. 용액은 수성 또는 비수성일 수 있다.
정맥내로 투여될 경우, 적당한 담체는 생리 식염수 또는 인산염 완충 염수(PBS), 및 글루코스, 폴리에틸렌 글리콜, 및 폴리프로필렌 글리콜 및 그들의 혼합물과 같은 증점제 및 가용화제를 함유하는 용액을 포함한다.
비경구 제제에 사용되는 약제학적으로 허용되는 담체는 수성 비히클, 비수성 비히클, 항미생물제, 등장화제, 완충제, 항산화제, 국소마취제, 현탁제 및 분산제, 유화제, 격리 또는 킬레이트화제 및 기타 약제학적으로 허용되는 물질을 포함한다.
수성 비히클의 예는 염화나트륨 주사, 링거 주사, 등장성 덱스트로스 주사, 멸균수 주사, 덱스트로스 및 락테이트화 링거 주사를 포함한다. 비수성 비경구 비히클은 식물 기원의 고정 오일, 면실유, 옥수수유, 참깨유 및 땅콩유를 포함한다. 페놀 또는 크레솔, 머큐리얼, 벤질알콜, 클로로부탄올, 메틸 및 프로필 p-하이드록시벤조산 에스테르, 티메로살, 염화벤잘코늄 및 염화벤제토늄을 포함하는 제균 또는 제진균 농도의 항미생제가 다중-용량 용기에 포장되는 비경구 제제에 첨가되어야 한다. 등장화제는 염화나트륨 및 덱스트로스를 포함한다. 완충제는 인산염 및 시트르산염을 포함한다. 항산화제는 이황산나트륨을 포함한다. 국소마취제는 프로케인 하이드로클로라이드를 포함한다. 현탁제 및 분산제는 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈을 포함한다. 유화제는 폴리소르베이트 80(TWEEN® 80)을 포함한다. 금속 이온의 격리 또는 킬레이트화제는 EDTA를 포함한다. 약제학적 담체는 또한 수혼화성 비히클을 위해 에틸 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜; 및 pH 조정을 위해 수산화나트륨, 염산, 시트르산 또는 락트산을 포함한다.
약제학적으로 활성인 화합물의 농도는 주사제가 목적하는 약학적 효과를 생성하는데 유효한 양을 제공하도록 조정된다. 정확한 용량은 당업계에 알려져 있는 바와 같이 환자나 동물의 나이, 체중 및 상태에 의존한다.
단위-용량 비경구 제제는 앰퓰, 바이알 또는 바늘이 있는 주사기에 포장된다. 모든 비경구 투여용 제제는 당업계에 알려지고 실행되는 바와 같이, 멸균이어야 한다.
예시적으로, 활성 화합물을 함유하는 멸균 수용액의 정맥내 또는 동맥내 주입은 효과적인 투여 양식이다. 다른 태양은 목적하는 약학적 효과를 나타내는데 필요한 바와 같이 주사되는 활성 물질을 함유하는 멸균 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액이다.
주사제는 국소 및 전신 투여를 위해 설계된다. 일 태양에서, 치료 유효 용량은 치료된 조직(들)에 대해 적어도 약 0.1% w/w 내지 약 90% w/w 이상, 특정 태양에서 1% w/w 초과의 활성 화합물의 농도를 함유하도록 제제화된다.
화합물은 미분화되거나 다른 적당한 형태로 현탁화될 수 있거나, 더 용해성인 활성 제품을 생산하거나 프로드럭을 생산하기 위하여 유도체화될 수 있다. 생성되는 혼합물의 형태는 의도되는 투여 양식 및 선택된 담체나 비히클 중의 화합물의 용해도를 비롯한 많은 인자에 의존한다. 유효 농도는 이상의 증상을 경감시키기 위해 충분한 것이며, 실험적으로 결정될 수 있다.
C. 동결건조 분말
용맥, 에멀전 및 기타 혼합물로 투여를 위해 재구성될 수 있는, 동결건조 분말이 또한 여기에서 관심있는 것이다. 그들은 또한 고체나 젤로 재구성되고 제제화될 수 있다.
멸균, 동결건조된 분말은 여기에 제공된 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 유도체를 적당한 용매에 용해시킴으로써 제조된다. 용매는 분말이나 분말로부터 제조된 재구성된 용액의 안정성이나 기타 약학적 성분을 향상시키는 부형제를 함유할 수 있다. 사용될 수 있는 부형제는 덱스트로스, 솔비톨, 프럭토스, 옥수수 시럽, 자일리톨, 글리세린, 글루코스, 슈크로스 또는 기타 적당한 물질을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 용매는 또한 일 태양에서, 약 중성 pH에 있는 시트레이트, 인산나트륨 또는 칼륨과 같은 완충제나, 당업자에게 알려져 있는 기타 그러한 완충제를 함유할 수 있다. 용액의 잇따른 멸균 여과 후 당업자에게 알려져 있는 표준 조건 하에서의 동결건조는 목적 제제를 제공한다. 일 태양에서, 생성되는 용액은 동결건조용 바이알로 분배될 것이다. 각 바이알은 화합물의 단일 용량 또는 다중 용량을 함유할 것이다. 동결건조 분말은 약 4 ℃ 내지 실온에서와 같은 적절한 조건 하에서 저장될 수 있다.
이 동결건조 분말의 주사용수로의 재구성은 비경구 투여에 사용하기 위한 제제를 제공한다. 재구성을 위해, 동결건조 분말은 멸균수나 기타 적당한 담체에 첨가된다. 정확한 양은 선택되는 화합물에 의존한다. 그러한 양은 실험적으로 결정될 수 있다.
D. 국부 투여
국부 혼합물이 국소 및 전신 투여에 대해 기재된 바와 같이 제조된다. 생성된 혼합물은 용액, 현탁액, 에멀전 등일 수 있고, 크림, 젤, 연고, 에멀전, 용액, 엘릭시르, 로션, 현탁액, 팅크제, 페이스트, 폼, 에어로졸, 습포, 스프레이, 좌제, 붕대, 피부 패치 또는 국부 투여에 적당한 어느 다른 제제로 제제화된다.
화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 유도체는 흡입에 의한 것과 같이, 국부 적용용 에어로졸로 제제화될 수 있다(예를 들어, 염증성 질환, 특히 천식 치료에 유용한 스테로이드 전달용 에어로졸을 기재하고 있는, 미국 특허 제4,044,126호, 제4,414,209호 및 제4,364,923호를 참조하라). 호흡 관으로의 투여를 위한 이들 제제는 단독 또는 락토스와 같은 불활성 담체와 결합된, 에어로졸 또는 네뷸라이저용 용액 형태이거나, 취입용 미세 분말일 수 있다. 그러한 경우, 제제의 입자 는 일 태양에서 50 마이크론 미만, 일 태양에서 10 마이크론 미만의 직경을 가질 것이다.
화합물은 젤, 크림 및 로션의 형태로, 눈에서와 같이, 피부 및 점막에 대한 국부 적용 및 눈에 대한 적용 또는 지주막내 또는 척수내 적용을 위해서와 같이, 국소 또는 국부 적용을 위해 제제화될 수 있다. 국부 투여는 경피 전달 및 또한 눈이나 점액으로의 투여나, 흡입 요법을 위해 착상된다. 단독 또는 기타 약제학적으로 허용되는 부형제와 배합된 활성 화합물의 비강 용액이 또한 투여될 수 있다.
이들 용액, 특히 안과 사용을 위해 의도된 것들은 적절한 염으로 pH 약 5-7의, 0.01%-10%(부피%) 등장성 용액으로 제제화될 수 있다.
E. 기타 투여 경로용 조성물
이온 도입 및 전기영동 장치를 포함하는 경피 패치와 직장 투여와 같은 기타 투여경로가 또한 여기에서 착상된다.
이온 도입 및 전기영동 장치를 비롯한 경피 패치는 당업자에게 잘 알려져 있다. 예를 들어, 그러한 패치는 미국 특허 제6,267,983호, 제6,261,595호, 제6,256,533호, 제6,167,301호, 제6,024,975호, 제6,010,715호, 제5,985,317호, 제5,983,134호, 제5,948,433호 및 제5,860,957호에 개시되어 있다.
예를 들어, 직장 투여용 약제학적 제형은 전신성 효과를 위한 직장 좌제, 캡슐 및 정제이다. 여기에서 사용되는 직장 좌제는 체온에서 용융하거나 연화되어 하나 이상의 약학적 또는 치료적 활성 성분을 방출하는 직장으로 삽입하기 위한 고형물을 의미한다. 직장 좌제에서 사용되는 약제학적으로 허용되는 물질은 기제나 비히클 및 용융점을 상승시키는 물질이다. 기제의 예는 코코아 버터(테오브로마 오일), 글리세린-젤라틴, 카보왁스(폴리옥시에틸렌 글리콜) 및 지방산의 모노-, 디- 및 트리글리세라이드의 적절한 혼합물을 포함한다. 다양한 기제의 배합물이 사용될 수 있다. 좌제의 용융점을 상승시키는 물질은 스퍼마세티 및 왁스를 포함한다. 직장 좌제는 압착법이나 몰딩에 의해 제조될 수 있다. 직장 좌제의 중량은 일 태양에서, 약 2 내지 3 gm이다.
직장 투여용 정제 및 캡슐은 경구 투여용 제제에 대한 것과 동일한 약제학적으로 허용되는 물질을 이용하여 동일한 방법에 의해 제조된다.
F. 표적화 제제
여기에 제공된 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 유도체는 또한 치료하고자 하는 대상의 신체의 특정 조직, 수용체, 또는 기타 부위로 표적화되도록 제제화될 수 있다. 많은 그러한 표적화 방법이 당업자에게 잘 알려져 있다. 그러한 모든 표적화 방법이 여기에서 본 조성물에서 사용하기 위해 착상된다. 표적화 방법의 비-제한적 예를 위해, 예를 들어, 미국 특허 제6,316,652호, 제6,274,552호, 제6,271,359호, 제6,253,872호, 제6,139,865호, 제6,131,570호, 제6,120,751호, 제6,071,495호, 제6,060,082호, 제6,048,736호, 제6,039,975호, 제6,004,534호, 제5,985,307호, 제5,972,366호, 제5,900,252호, 제5,840,674호, 제5,759,542호 및 제5,709,874호를 참조하라.
일 태양에서, 종양-표적화된 리포좀과 같은 조직-표적화된 리포좀을 비롯한 리포좀 현탁액이 또한 약제학적으로 허용되는 담체로서 적당할 수 있다. 이들은 당업자에게 알려져 있는 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 리포좀 제제는 미국 특허 제4,522,811호에 기재되어 있는 바와 같이 제조될 수 있다. 간략하게, 멀티라멜라 소포(MLV's)와 같은 리포좀이 달걀 포스파티딜 콜린 및 뇌 포스파티틸 세린(7:3 몰 비율)을 플라스크 안쪽에서 건조시켜 형성될 수 있다. 이가 양이온이 결여된 인산염 완충 염수(PBS) 중의 여기에 제공된 화합물의 용액이 첨가되고, 플라스크가 지질 필름이 분산될 때까지 진탕된다. 생성된 소포를 세척하여 캡슐화되지 않은 화합물을 제거하고, 원심분리에 의해 펠렛화한 후, PBS에 재현탁한다.
G. 병용 요법
다른 태양에서, 화합물은 다른 치료제와 결합하여, 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 그러한 다른 치료제는 아밀로이드증 및 퇴행성신경 질환 및 장애의 치료, 예방 또는 경감을 위해 알려진 것들을 포함한다. 그러한 치료제는 도네페질 하이드로클로라이드(아라셉트), 리바스티그민 타르트레이트(엑셀론), 타크린 하이드로클로라이드(코그넥스) 및 갈란타민 하이드로브로마이드(레미닐)을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
Ⅵ. 키트
본 발명의 다른 측면에 따르면, 키트가 제공된다. 본 발명에 따른 키트는 본 발명의 화합물 또는 조성물을 포함하는 팩키지(들)을 포함한다.
어구 "팩키지"는 여기에 제시된 화합물이나 조성물을 함유하는 어느 용기를 의미한다. 바람직한 태양에서, 팩키지는 박스나 랩핑일 수 있다.
약제학적 제품을 포장하는데 사용하기 위한 포장 재료는 당업자에게 잘 알려 져 있다. 예를 들어, 미국 특허 제5,323,907호, 제5,052,558호 및 제5,033,252호를 참조하라. 약제학적 포장 재료의 예는 블리스터 포장, 병, 튜브, 흡입제, 펌프, 백, 바이알, 용기, 주사기, 병 및 선택된 제제와 투여와 치료의 의도된 양식에 적당한 어느 포장 재료를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
키트는 또한 팩키지 내에 함유되지 않지만 팩키지의 밖에 부착되는 물품, 예를 들어, 피펫을 함유할 수 있다.
키트는 임의로 본 발명의 화합물이나 조성물을 치료를 필요로 하는 이상을 갖는 대상에게 투여하기 위한 지침을 함유할 수 있다. 키트는 또한 미합중국 식품의약청과 같은 규제 당국에 의해 여기에서의 화합물의 허가된 용도를 위한 지침을 포함할 수 있다. 키트는 임의로 본 화합물을 위한 라벨링이나 제품 삽지를 함유할 수 있다. 팩키지(들) 및/또는 어느 제품 삽지(들)은 그들 자체로 규제 당국에 의해 허가될 수 있다. 키트는 팩키지 중에 고상 또는 액상(제공되는 완충액과 같은)의 화합물을 포함할 수 있다. 키트는 또한 방법을 수행하기 위한 용액, 및 액체를 한 용기로부터 다른 것으로 옮기기 위한 피펫을 포함할 수 있다.
키트는 임의로 또한 여기에 기재된 바와 같이 병용 요법에 사용하기 위한 하나 이상의 다른 화합물을 함유할 수 있다. 특정 태양에서, 팩키지(들)은 정맥내 투여용 용기이다. 다른 태양에서, 화합물은 흡입제로 제공된다. 또 다른 태양에서 화합물은 폴리머성 매트릭스나 리포좀 형태로 제공된다.
Ⅶ. Aβ 수준을 변조하는데 있어서 화합물 활성의 평가
여기에 기재된 화합물은 Aβ 수준을 변조하는 화합물을 포함한다. 화합물은 당업계에 알려지고(지거나) 여기에 기재된 다양한 어세이를 이용하여 Aβ 수준을 변조하는데 있어서의 활성에 대해 평가될 수 있다. 일반적으로, APP의 출처나 그의 단편 및/또는 Aβ의 출처는 적당한 시간 동안 화합물과 접촉되고, Aβ의 수준이 아래 기재되어 있는 바와 같이 직접 또는 간접적으로 측정된다. 화합물 존재 하의 Aβ의 수준을 적당한 대조(비히클 대조 또는 양성 대조와 같은)에서의 수준과 비교하여 화합물이 Aβ 수준을 변조하는지 여부를 결정한다.
A. APP, 아밀로이드 전구체 단편 및/또는 Aβ의 출처
Aβ를 변조하는데 있어서 화합물의 활성을 측정하는데 사용되는 APP, 아밀로이드 전구체 단편 및/또는 Aβ의 출처는 검출되는 산물 및 어세이의 성질에 의존할 것이다. 예를 들어, APP나 아밀로이드 전구체 단편의 감마-시클리타제 절단을 변조하는데 있어서 화합물의 활성을 측정하기 위하여, C99와 같은 베타-시클리타제 절단 산물에 해당하는 APP C-말단 단편이 사용될 수 있다. 화합물의 효과가 APP 생산에서 어느 및 모든 단계에서 평가되고 있는 경우, 전장 APP가 선호될 수 있다.
화합물의 활성을 측정하는데 사용되는 APP, 아밀로이드 전구체 단편 및/또는 Aβ의 적당한 출처는 살아있는 실험실 동물(예를 들어 천연 및 형질전환 동물), 및 인간이나 실험실 동물로부터의 조직(예를 들어 뇌), 조직 추출물, 체액(예를 들어 혈액, 혈장, 뇌척수액, 뇨 등) 및 일차 세포를 포함한다. 다른 출처는 재조합 세포주, 그로부터의 세포 용해물(전체 세포 추출물, 막 분획 등) 및 그로부터의 세포 외 배지를 포함한다. 특정 용도를 위해, 실질적으로 정제된 APP 또는 Aβ가 대안으로 사용될 수 있다. Aβ 어세이에 적합한 조직의 분리, 일차 및 재조합 세포의 제조 및 유지, 용해물의 제조, 및 단백질 정제의 방법이 당업계에 알려져 있다.
생체 내 또는 시험관 내 출처에서 Aβ 펩티드 생산, 분비 및/또는 분해에 대한 화합물의 영향을 직접 또는 간접적으로 평가하기 위하여, APP 또는 그의 아밀로이드 전구체 단편을 함유하고 그것을 단백분해적으로 가공하여 Aβ를 생산하는 능력을 가진 생체 내 또는 시험관 내 출처가 사용될 수 있다. Aβ 형태(예를 들어 모노머, 올리고머 또는 피브릴 형태, 또는 형태), 피브릴 침적 또는 피브릴 분해에 대한 화합물의 영향을 평가하기 위하여, 임의로 또한 APP- 또는 아밀로이드 전구체 단편-생산 세포를 함유하지 않을 수 있는, Aβ 모노머, 올리고머 또는 피브릴을 함유하는 시험관 내 또는 생체 내 출처가 사용될 수 있다.
B. 형질전환 동물
화합물 활성을 평가하는데 유용한 형질전환 동물은 여기에 기재된 바와 같은, 어느 목적하는 야생형 또는 돌연변이 APP, 아밀로이드 전구체 단편 또는 Aβ 이소폼을 발현할 수 있다. 생성된 동물은 우수하게 인간 질환의 모델, 특히 알츠하이머병 및 기타 퇴행성신경 및 아밀로이드증-관련 질환의 모델로서 역할한다. 형질전환 동물은 마우스, 랫트 및 햄스터를 포함하는 설치류, 양, 염소, 닭, 돼지, 소, 원숭이, 영장류 및 기타 비인간 동물을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
임의로, 동물은 추가로 야생형 또는 돌연변이 프리세닐린(PS-1 또는 PS-2), BACE, IDE 및/또는 네프리리신과 같은 APP 가공 또는 분해경로에 관여하는 하나 이상의 다른 유전자 및/또는 tau와 같은, 병리에 관련된 하나 이상의 다른 유전자를 외생적으로 발현할 수 있다.
외생 유전자(들)는 조절 요소의 적절한 선택에 의해, 어느 또는 모든 발생 단계, 및 생리, 생리-이상 또는 생리-이하 수준으로, 모든 조직 또는 선택된 조직(예를 들어, 신경 조직)에서만 발현될 수 있다. 형질전환 동물은 추가로 외생 유전자(들)에 대해 동형접합, 반동형접합, 이형접합 또는 키메라성일 수 있다. 형질전환 동물은 내생 상응물 및, 또는 그 대신(예를 들어, "녹-인" 방법론을 통해), 외생 유전자(들)를 함유할 수 있다. 형질전환 동물을 제조하는 방법은 예를 들어, 문헌[Hogan 등(1994), Manipulating the Mouse Embryo: A Laboratory Manual, 2판, Cold Spring Harbor Laboratory, New York]을 비롯한 표준 실험실 매뉴얼에 기재되어 있다.
APP-발현 형질전환 동물은 당업계에 알려져 있고, 햄스터 프라이온 단백질 유전자 프로모터의 제어 하에 스웨디쉬(Lys670Asn, Met671Leu) 이중 돌연변이를 갖는 인간 APP695를 함유하는 Tg2576 마우스(Hsiao 등(1996) Science 274: 99-102; 미국 특허 제5,877,399호); 혈소판 유래 성장 인자(PDGF) 쇄 유전자 프로모터의 제어 하에 인간 APP695(Val717Phe)를 함유하는 V717F PDAPP 마우스(Games 등(1995) Nature 373: 523-527; 미국 특허 제5,811,633호); 및 디스트로핀 신경 프로모터의 제어 하에 APP의 신경독성 C-말단 100 아미노산을 함유하는 C100 마우스(Neve 등(1996) Neurobiol . Aging 17: 191-203; 미국 특허 제5,672,805호)를 포함한다. 부가적인 APP-발현 형질전환 동물은 예를 들어, 미국 특허 제5,612,486호; 제5,850,003호; 제5,387,742호; 제6,037,521호; 제6,184,435호; 제6,187,992호; 제6,211,428호; 및 제6,340,783호에 기재되어 있고; 문헌[Emilien 등(2000) Arch . Neuro. 57: 176-181]에 의해 검토되어 있다.
C. 세포
화합물 활성을 평가하는데 유용한 세포는 여기에 기재된 바와 같은 어느 목적하는 야생형 또는 돌연변이 APP 및/또는 Aβ 이소폼을 내생적 또는 재조합적으로 발현할 수 있다. 세포는 상기한 형질전환 동물과 같은, 인간 및 기타 포유류를 비롯한 어느 동물로부터 유래된 일차 세포 또는 세포주일 수 있다. 세포는 신경 계통(예를 들어 피질 신경 세포, 미세신경교, 신경교, 성상세포), 섬유아세포, 림프구 및 상피세포와 같은 어느 분화된 계통의 것일 수 있거나, 분화전능 또는 다능일 수 있다(Freshney, R.I.(2000) "Culture of Animal Cells: A Manual of Basic Technique", 4판, Wiley-Liss를 참조하라). Aβ를 변조하는데 있어서 화합물의 활성을 측정하는데 적당한 예시적 세포주는 여기에 실시예에 기재되어 있는 SH-SY5Y-APP751이다. 추가 예시적 세포주는 내생성 APP를 발현하는 HGB이다.
Aβ를 변조하는데 있어서의 화합물의 활성을 측정하기에 적당한 예시적 일차 세포는 Tg2576 형질전환 마우스 또는 기타 APP-발현 형질전환 동물로부터의 혼합 뇌 배양물이다. 혼합 뇌 배양물은 예를 들어, 대략 17-일령 마우스 배로부터 뇌 조직을 절단하고, 뇌 조직을 파파인으로 분해하고, 세포를 일차 뉴우런 배양을 위한 표준 과정에 의해 배양함으로써 제조될 수 있다.
적당한 구성적 또는 유도성 조절 요소의 제어 하에, APP-, 아밀로이드 전구체 단편- 또는 Aβ-코딩 핵산은 다양한 주지의 형질감염 방법에 의해 일차 세포 또는 세포주로 일시적으로 또는 안정하게 도입될 수 있다(Sambrook 및 Russell(2000) "Molecular Cloning: A Laboratory Manual" Cold Spring Harbor Laboratory Press; Ausubel 등(eds.)(현재 판) "Current Protocols in Molecular Biology" John Wiley & Sons .).
D. Aβ 수준을 직접 측정하는 어세이
화합물은 Aβ 수준을 직접 측정하는 어세이를 이용하여 Aβ를 변조하는 그들의 능력에 대해 평가될 수 있다. 따라서, 화합물의 Aβ를 변조하는 능력은 특정 Aβ 펩티드(Aβ43, Aβ42, Aβ40, Aβ39, Aβ38, Aβ37, Aβ34, 11-43, 11-42, 11-40, 11-39, 11-38, 11-37, 11-34 등)의 양을 결정하고(하거나); Aβ 펩티드의 양을 총괄적으로 결정하고(하거나); 제2 Aβ 펩티드의 양에 대한 특정 Aβ 펩티드의 양(Aβ42 대 Aβ40의 비율과 같은)을 결정하고(하거나); 특정 형태(모노머, 올리고머, 또는 피브릴 형태; 용액 중 또는 플라크에 응집된; 특정 형태 등과 같은)의 Aβ의 양 또는 상대적 양을 결정하고(하거나); 특정 위치(세포 내, 막-결합 또는 세포 외, 또는 특정 조직 또는 체액과 같은)의 Aβ의 양 또는 상대적 양을 결정함으로써 평가될 수 있다.
샘플에서 특정 Aβ 종 또는 형태, 또는 총괄적으로 Aβ 펩티드의 양 또는 상대적 양을 결정하기 위한 수많은 방법이 당업계에 알려져 있다. 그러한 방법에서, Aβ의 수준은 임의로 내부 표준 및/또는 기지량의 표준으로의 어세이를 수행함으로써 생성된 검정 곡선을 이용하여 정량될 수 있다.
예를 들어, Aβ-특이적 항체(예를 들어 모노클로날 및 폴리클로날 항체, 단일쇄 항체, 키메라 항체, 이기능성 항체, 인간화된 항체, CDR-이식된 항체 및 CDR- 이식된 대체 스캐폴드, 및 그의 항원-결합 단편)를 사용하는 면역검출 방법이 사용될 수 있다. 그러한 항체는 임의로 특정 Aβ 종이나 형태에 대해 특이적일 수 있다. 예를 들어, Aβ의 N-말단, C-말단 또는 중심 부분에 있거나 그 근처에 있는 에피토프에 결합하는 항체가 Aβ의 여러 이소폼을 동시에 검출하는데 사용될 수 있다. 예시적 항체는 6E10, B436, Aβ 12-28에 대해 생성된 항체, 21F12, A387, 클론 GB-10 및 Aβ40-선택적 항체를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 더욱이, 어느 Aβ 종의 어느 목적 에피토프에 대해 선택적인 항체가 당업계에 잘 알려진 방법에 의해 쉽게 제조될 수 있다.
항체 또는 결합 물질은 임의로 검출가능하게 표지될 수 있거나, 이차 항체 또는 결합 물질이 사용될 경우, 상기 이차 항체 또는 물질이 검출가능하게 표지될 수 있다. 예시적 검출가능 표지는 방사성, 형광, 생체발광, 화학발광 및 효소 표지를 포함한다. 그러한 표지를 검출하고, 그러한 검출에 기초하여 결합된 펩티드의 양을 정량적 또는 정성적으로 측정하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있다.
Aβ 수준을 측정하기 위해 적합화될 수 있는 면역검출 방법은 당업자에게 잘 알려져 있다. 대표적 방법은 면역침전(임의로 전기영동 분리 또는 변성 또는 비변성 젤, 또는 질량 분광측정 분석과 결합된), 웨스턴 혼성화, 면역세포화학, 형광 공명 에너지 전달(PRET)-기초 방법 및 다양한 포맷의 효소-결합된 면역흡착 어세이(ELISA)를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 어느 형태의 Aβ(예를 들어 Aβ가 모노머, 올리고머 또는 피브릴 형태인지와 그의 입체 형태)를 측정하기 위하여, 비-변성 분리 조건(예를 들어 비-변성 전기영동 또는 크로마토그래피)이 사용될 수 있다. 특정 종의 Aβ의 수준을 측정하기 위하여, Aβ37, Aβ38, Aβ39, Aβ40, Aβ2-42, 및 Aβ3-42 종을 분리할 수 있는 우레아-비스-비신-SDS 기초 전기영동이 수행될 수 있다(Wiltfang 등(2001), J. Biol. Chem., 276: 42645-42657).
상기한 것들과 같은 면역검출 방법은 Aβ-결합 단백질, 그의 단편 및 소분자 화합물과 같은, Aβ에 결합하는 비-항체-기초 물질을 사용하기 위해 쉽게 적합화될 수 있다. Aβ에 결합하는 단백질 및 화합물은 당업계에 알려져 있거나 일상적인 스크리닝 어세이에 의해 동정될 수 있다.
멀티포톤 현미경 및 포시트론 이미션 토모그래피와 같은 영상화 방법을 비롯한, 살아있는 유기체의 조직에 침적된 Aβ의 양을 결정하는 어느 방법이 사용될 수 있다. 예를 들어, 티오플라빈-T 유사체 2-[4'-(메틸아미노)페닐]벤조티아졸(Mathis 등(2002) Bioorg. Med. Chem. Lett. 12: 295-298) 및 콩고 레드 유도체 메톡시-X04(Klunk 등(2002) J. Neuropathol. Exp. Neurol. 61: 797-805)와 같은 영상화제는 혈액-뇌 장벽을 횡단하고, 고 친화도로 아밀로이드 침적물과 결합한다.
E. Aβ 수준을 간접적으로 측정하는 어세이
화합물은 대안으로 Aβ 수준을 간접적으로 측정하는 어세이를 이용하여 Aβ를 변조하는 그들의 능력에 대해 평가될 수 있다. 당업자는 Aβ 수준의 변조를 평가하기 위한 적당한 어세이를 결정할 수 있다. 예를 들어, 비절단된 APP, 또는 Aβ 이외의 APP 가공 산물의 양이 측정될 수 있다.
따라서, APP 및/또는 α-시클리타제의 절단 산물(sAPPα 또는 C83과 같은) 및/또는 α-시클리타제와 γ-시클리타제의 결합 절단의 산물(p3와 같은) 및/또는 β-시클리타제의 절단 산물(sAPPβ, C99 또는 C89와 같은)의 양 또는 상대적 양을 변조하는 화합물의 능력이 측정될 수 있다. APP 또는 APP 가공 산물의 양을 결정하는 방법은 당업계에 알려져 있고, 적당한 항체를 이용하는, Aβ에 대해 상기된 것들과 유사한 면역검출 어세이를 포함한다.
아래 실시예는 본 발명의 측면을 추가로 설명하기 위하여 제공된다. 이들 실시예는 비제한적이고, 본 발명의 어느 측면을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
모든 용매와 시약은 다르게 표시되지 않으면 알드리치 케미컬 컴퍼니(WI, 밀워키)로부터 수득하였다.
구조적 특성 분석을 1H NMR 분광법을 이용하여 수행하였다. 양성자 핵 자기 공명(1H NMR) 스펙트럼을 잔여 1H 용매 피크를 내부 표준으로 사용하여 이중수소 클로로포름(CDCl3) 또는 물(D2O)에서 배리언 300 MHz NMR 분광계 상에서 기록하였다.
정제된 화합물을 시마쥬(Shimadzu) HPLC 시스템과 커플링된 어플라이드 바이오시스템즈 AP150X 질량 분광계를 이용하여 정확한 질량 및 순도에 대해 분석하였다. 전형적인 구배는 4 분에 걸쳐 아세토니트릴/물 1-99%의 이동상을 이용하였다. 0.035 내지 0.050%의 트리플루오로아세트산을 이동상에 가하였다. 구배를 크로말리쓰(Chromalith™) 스피드로드 RP-18e, 4.6×50 ㎜ 칼럼을 통해 7 ㎖/분으로 실행 하였다. 화합물 구조를 (M+H+) 이온 (M+1)의 관찰에 의해 확인하였다. 화합물 순도를 220 ㎚ 및 254 ㎚의 파장에서 자외광 흡수에 의해 측정하였다. 백분율 순도는 크로마토그램의 피크 아래의 면적의 합에 기초하였다.
실시예 1
대표적 알파- 브로모케톤 유도체의 제조
대표적인 α-브로모케톤 유도체를 대표적인 티오우레아와의 축합을 위해 제조하였다. 대표적인 α-브로모케톤 유도체의 합성을 위해 사용된 예시적 과정이 아래 기재되어 있다.
A. 2-브로모-1-[4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-에타논(10)
Figure 112005065002710-PCT00042
4-아세틸페닐 보론산(820 ㎎, 5 mmol, 2.0 eq) 및 4-메틸-1H-이미다졸(205 ㎎, 2.5 mmol, 1.0 eq)을 100 ㎖ 둥근 병 플라스크에서 22 ㎖의 DMF/CH2C12 용액(1:10)에 용해시켰다. 그런 다음, 이 반응 혼합물에, 무수 구리 아세테이트(681 ㎎, 3.75 mmol, 1.5 eq), 4 Å 분자체(1.875 g) 및 피리딘(0.4 ㎖, 5 mmol, 2.0 eq)을 가하였다. 반응물을 실온에서 공기 하에 16 시간 동안 교반하고, 이 때 LC-MS에 의해 반응이 완결되었는지를 결정하였다. 그런 다음, 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하고, 실리카겔 크로마토그래피(ISCO 시스템, 0-5% 메탄올/에틸아세테이트)에 의해 정제하여 화합물 9(200 ㎎, 40% 수율)를 제공하였다.
화합물 9(200 ㎎, 1 mmol)를 아세트산(2 ㎖) 중의 브롬화수소의 30 중량% 용액에 용해시켰다. 이 용액에, 브롬(160 ㎎, 1 mmol)을 적가하였다. 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수(∼5g)에 부었다. 목적 산물이 석출되었다. 고체 침전물을 여과하고, 빙냉수로 세척한 후, 진공 펌프 상에서 건조하여 황색 고체 산물 10(120 ㎎, HOAc 염)을 제공하고, 추가 정제 없이 다음 단계를 수행하였다.
B. 2-브로모-1-[4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-프로판-1-온(40)
Figure 112005065002710-PCT00043
DMSO(15 ㎖) 중 4-메틸-이미다졸(1.72 g, 21 mmol, 1.05 eq) 및 1-(4-플루오로-페닐)-프로판-1-온(3.04 g, 20 mmol, 1.0 eq)의 용액을 무수 탄산칼륨(5.52 g, 40 mmol, 2.0 eq)과 함께 90 ℃에서 밤새 교반하였다. 이 때, LC-MS에 의해 반응이 완결되었는지를 판단하였다. 냉각 시, 반응 혼합물을 빙수(∼50 g)에 부었다. 목적 산물을 침전시키고, 침전물을 여과하고, 냉수로 세척하고, 진공 펌프 상에서 건조하여 명황색 고체 산물 11(2.14 g, 50% 수율)을 제공하였다. 화합물 11을 상기한 바와 유사한 방식으로 브롬화하여 화합물 12를 제공하였다.
상기한 바와 유사한 과정으로, 1-(3,4-디플루오로-페닐)-프로판-1-온을 4-메 틸-이미다졸과 반응시켜 화합물 13을 제공하였다. 상기한 바와 같은 방식으로의 13의 브롬화는 {4-[3-플루오로-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-티아졸-2-일}-(5-이소프로필-4-메톡시-2-메틸-페닐)-아민(14)을 제공하였다.
Figure 112005065002710-PCT00044
C. 2-브로모-1-[4-(4-에틸-이미다졸-일)-페닐]-에타논(16)
Figure 112005065002710-PCT00045
1. 5-에틸-4-토실-2-옥사졸린(15)
60 ㎖ 건조 에탄올 중 토실메틸이소시아네이트(TosMIC, 3.90 g, 20 mmol) 및 프로피온알데히드(1.5 ㎖, 20.4 mmol)의 교반된 현탁액에, 세말화된 시안화나트륨(0.098 g, 2 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물이 등명하졌고, 15 분 후에 옥사졸린의 백색 결정이 침전하기 시작하였다. 반응물을 30 분 더 계속해서 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 결정을 건조하기 전에 에테르-헥산(1:1)으로 세척하였다. 화합물 15를 81% 수율(4.1 g)로 얻었다. 구조를 CDCl3 중 1H NMR에 의해 확인하였다. LC-MS: [M+1]=254. 순도는 >98%였다.
2. 4-에틸이미다졸(16)
압력 플라스크에서, 화합물 15를 건조 메탄올(30 ㎖) 중 암모니아의 포화 용액에 용해시켰다(1.1 g, 4.3 mmol). 반응 혼합물을 18 시간 동안 100-110 ℃에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 산물을 CH2Cl2-MeOH로 용출하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 화합물 16을 명황색 오일로 분리하였다(수율 72%, 0.3 g). 구조를 CDCl3 중 1H NMR에 의해, 순도를 CH2Cl2-MeOH(9:1) 중 TLC에 의해 확인하였다. 순도는 >95%였다.
3. 1-[4-(4-에틸-이미다졸-1-일)-페닐]-에타논(17)
NaH(60% 오일 분산액 중 0.068 g, 1.7 mmol)를 실온에서 교반하면서 DMF(6 ㎖) 중 화합물 16(0.180 g, 1.8 mmol)의 용액에 가하였다. 혼합물을 15 분간 교반하고, DMF(2 ㎖) 중 4'-플루오로아세토페논(0.215 g, 1.56 mmol)의 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 1 시간 가열한 후, 냉각하고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조하고, 황색 고체로 증발시켰다. 실온에 방치 시 화합물 17은 결정화하여 백색 침을 형성하였다. 수율은 0.270 g, 67%였다. 구조를 CDCl3 중 1H NMR에 의해 확인하였다. LC-MS:[M+1]=215. 순도는 >98%였다.
4. 2-브로모-1-[4-(4-에틸-이미다졸-일)-페닐]-에타논(18)
케톤 17(0.160 g, 0.66 mmol)을 브롬(0.104 g, 0.66 mmol) 첨가 전에 30% 아 세트산/HBr(5 ㎖)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 교반한 후, 냉수(10 ㎖)에 부었다. 산물을 에틸아세테이트(20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물과 염수로 세척하고, 건조하고, 황색 고체로 증발하고, 에틸 아세테이트:헥산(1:1)으로 결정화하여 0.170 g(77%)의 화합물 18을 생성시켰다. 구조를 CDCl3 중 1H NMR에 의해 확인하였다. LC-MS: [M+1]=294. 순도는 >95%였다.
D. 2-브로모-1-[6-(4-메틸-이미다졸-1-일)-피리딘-3-일]-에타논(20)
Figure 112005065002710-PCT00046
1. 1-[6-(4-메틸-이미다졸-1-일)-피리딘-3-일]-에타논(19)
K2C03 첨가 전에, 1-(6-클로로-피리딘-3-일)-에타논(7.00 g, 45.16 mmol) 및 4-메틸이미다졸(11.11 g, 135.50 mmol)을 DMSO(35 ㎖)에서 배합하였다. 혼합물을 110 ℃에서 22 시간 신속하게 교반하면서 가열하였다. 그런 다음, 반응물을 실온으로 냉각하고, 15 분간 격렬하게 교반하면서 빙수(400 ㎖)에 부었다. 생성된 침전물을 필터 상에서 모으고, 물로 온화하게 세척하였다. 생성된 물질을 진공 건조하여 갈색 고체(6.1 g, 67%)로 19를 생성시켰다. LC-MS: [M+1]+=202.2. C11H11N3O = 201.2. 1H NMR (DMSO-d6) 300 MHz δ2.18(3H, s), 2.63(3H, s), 7.72(1H, s), 7.87(2H, d, J=9.0 Hz), 8.41(2H, d, J=9.0 Hz), 8.51(1H, s), 8.98(1H, s).
2. 2-브로모-1-[6-(4-메틸-이미다졸-1-일)-피리딘-3-일]-에타논(20)
화합물 19(6.1 g, 30.30 mmol)를 30% HBr/AcOH(75 ㎖)에 현탁시켰다. 브롬(4.82 g, 30.30 mmol)을 1 시간에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 600 ㎖의 빙수에 붓고, 15 분간 신속하게 교반하였다. 생성된 침전물을 필터 상에서 모으고, 수세하였다. 화합물을 공기 건조하여 황색 고체(10.6 g 80%)로서 20을 생성하였다. LC-MS: [M+1]+=281.1. C11H10BrN3O:2HBr=442.0. 1H NMR (DMSO-d6) 300 MHz δ2.36 및 2.37(6H, 2s), 5.06(2H, s), 8.16(1H, d, J=9.0 Hz), 8.29(1H, s), 8.69(1H, d, J=9.0 Hz), 9.15(1H, s), 9.93(1H, s).
E. 1-[4-(5-브로모-티아졸-2-일)-페닐]-에타논(1221) 및 2-브로모-1-[4-(5-브로모-티아졸-2-일)-페닐]-에타논(1222)
Figure 112005065002710-PCT00047
1. 1-[4-(5-브로모-티아졸-2-일)-페닐]-에타논(1221)
2-브로모 티아졸(1 g, 6.1 mmol)을 플라스크에 위치시키고, 톨루엔:EtOH(4:1, 80 ㎖:20 ㎖)를 4-아세틸페닐 붕산(1.2g, 7.32 mmol), 탄산나트륨(2.16 g, 20.4 mmol) 및 물(3 ㎖)의 첨가 전에 가하였다. 반응 혼합물을 30 분간 그 안 에 질소를 버블링하여 탈기하였다. Pd(PPh3)4를 이어서 가하고, 반응 혼합물을 실온으로 방냉하기 전에 80 ℃에서 17 시간 가열하였다. EtOAc(3×100 ㎖) 및 물(100 ㎖)을 가하였다. 유기 추출물을 물(100 ㎖), 염수(100 ㎖)로 세척하고, MgS04 상에서 건조하고, 여과하고, 칼럼 크로마토그래피(120 g ISCO 카트리지)로 정제하였다. 화합물 1219를 백색 분말(974 ㎎, 79%, C11H9NOS의 질량, 계산치: 203.3, 실측치: 204.2[M+1])로 분리하였다. 화합물 1219(204 ㎎, 1 mmol)를 브롬(160 ㎎, 1 mmol)을 적가하기 전에 아세트산(3 ㎖) 중 30% HBr에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반한 후, 빙수에 부어 10 분간 교반하고, 침전물을 여과하였다. 화합물 1221을 황색 분말(257 ㎎, 92%, C11H8BrNOS의 질량, 계산치: 281.2, 실측치: 282.1[M+1])로 분리하였다.
2. 2-브로모-1-[4-(5-브로모-티아졸-2-일)-페닐]-에타논(1222)
상기한 바와 동일한 과정을 이용하여, 화합물 1220을 2,5-디브로모티아졸(809 ㎎, 4.94 mmol)로부터 출발하여 제조하였다. 1-[4-(5-브로모-티아졸-2-일)-페닐]-에타논 1220을 담황색 분말(500㎎, 43%, C11H8BrNOS의 질량, 계산치: 283.2, 실측치: 284.1[M+1])로 분리하였다. 2-브로모-1-[4-(5-브로모-티아졸-2-일)-페닐]-에타논 1222를 담황색 분말(436 ㎎, 77%, C11H7BrNOS의 질량, 계산치: 360.1, 실측치: 361.6[M+1])로 분리하였다.
아래 표 1에 수록된 α-브로모케톤 유도체는 모든 제조된 브로모케톤 화합물 의 예시이다.
Figure 112005065002710-PCT00048
실시예 2
티오우레아 우레아 유도체의 제조
티오우레아 유도체를 아닐린 유도체를 아릴 이소티오시아네이트 유도체와 배합하여 제조하였다. 대부분의 아닐린 화합물은 상업적으로 입수가능하고(하거나) 주지의 방법을 이용하여 합성하였다.
예시적 아닐린, 5-(N,N-디에틸아미노)-2-메틸-아닐린을 아래 대표적 경로에 따라 제조하였다. 이 과정은 또한 다른 5-(N,N-디에틸아미노)-2-메틸-아닐린 유사체를 제조하는데 사용하였다.
Figure 112005065002710-PCT00049
350 ㎖ 유리 분무기에서 4-메틸-3-니트로아닐린(25.0 g, 164.5 mmol) 및 에틸 브로마이드(44.8 g, 411.2 mmol)를 DMF에 용해시켜 화합물 29, 디에틸-(4-메틸-3-니트로페닐)-아민을 제조하였다. 큰 교반 막대와 K2C03(56.75 g, 411.2 mmol)를 가하였다. 분무기를 단단하게 마개를 하고, 80 ℃에서 기름 욕에 위치시켰다. 그런 다음, 혼합물을 40 시간 동안 격렬히 교반하였다. 그런 다음, 반응물을 냉각시키고, 마개를 열고, 물질을 EtOAc(400 ㎖)와 물(300 ㎖) 사이에 분배하였다. 그런 다음, 수층을 EtOAc(150 ㎖)로 2회 세척하고, 합한 EtOAc 층을 물(500 ㎖)로 2회 염수(500 ㎖)로 1회 세척하였다. 그런 다음, EtOAc 층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 어두운 액체로 농축시켰다. 산물을 5% EtOAc/헥산으로 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 농축하여, 오렌지 액체(20.8 g, 61%)로 화합물 29를 생성시켰다. LC-MS: [M+H]+=209.1. C11H16N2O2=208.2. 1H NMR (CDCl3) 300 MHz δ1.16(t, 6H, J=6.9 Hz), 2.44(s, 3H), 3.35(q, 4H, J=6.9 Hz), 6.76(2d, 1H, J=3.0 Hz), 7.09(2d, 1H, J=0.6 Hz), 7.25(d, 1H, J=3.0 Hz).
화합물 29(20.8 g, 100.0 mmol)를 MeOH:CH2Cl2에 용해시키고, 빙욕에서 0 ℃로 냉각시켰다. NiCl2-6H20(4.0 g, 16.8 mmol) 및 NaBH4(11.0 g, 297.3 mmol)를 90 분에 걸쳐 1 g 부분으로 가하였다. TLC로 반응 완료를 확인하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 물질을 CH2Cl2(500 ㎖) 및 실리카 겔에 재현탁하였다. 그런 다음, 물질이 흐린 회색 분말로 나타날 때까지 용매를 감압 하에 제거하였다. 분말을 펀넬에 위치시키고, EtOAc(500 ㎖)로 온화하게 세척하였다. 생성된 용액을 황색 액체로 농축시켜, 30% EtOAc/헥산으로 용출되는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하였다. 순수한 분획을 합하고 감압 하에 농축시켜, 화합물 30을 밝은 보라색 액체(15.3 g, 85%)로서 생성시켰다. LC-MS: [M+H]+=179.2. C11H16 /8N2=178.2. 1H NMR (CDCl3) 300 MHz δ1.13(t, 6H, J=6.9 Hz), 2.04(s, 3H), 3.27(q, 4H, J=6.9 Hz), 3.51(넓은 s, 2H), 6.05(d, 1H, J=2.4 Hz), 6.11(2d, 1H, J=2.4 Hz), 6.86(d, 1H, J=8.1 Hz).
아래 대표적 티오우레아 유도체를 대표적 α-브로모케톤과의 축합을 위해 제조하였다. 티오우레아 유도체의 제조에 사용된 예시적 과정이 아래 수록되어 있다.
A. 2-메틸-5-피롤-1-일-페닐-티오우레아(32)
Figure 112005065002710-PCT00050
10 ㎖ 건조 아세톤 중의 벤조일 이소티오시아네이트(6.4 mmol, 1.04 g)에, 2-메틸-5-피롤-1-일-페닐아민을 교반하면서 신속하게 가하였다. 반응물을 2 시간 동안 40 ℃에서 교반한 후, 격렬하게 교반하면서 과량의 부서진 얼음에 부었다. 생성된 고체를 모으고, 냉수에 이어서 헥산으로 넉넉하게 세척한 후 공기-건조하였다. 산물 31(90% 수율)을 추가 정제 없이 다음 단계 반응을 위해 직접 사용하였다.
화합물 31을 10% 수성 NaOH의 예열된(∼80 ℃) 교반 용액에 한 부분으로 가하였다. 밤새 교반한 후, 혼합물을 과량의 얼음 상으로 부었다. pH 값을 농 HCl로 5-6으로 조정하였다. 생성된 벤조산과 목적 산물 32의 공동-침전물을 모으고, 냉수에 이어서 헥산으로 세척하여 벤조산을 제거하였다. 산물을 공기-건조하고(80% 수율), 추가 정제 없이 후속 반응을 수행하였다.
B. 4-하이드록시-2,5-디메틸-페닐-티오우레아(34)
Figure 112005065002710-PCT00051
30 ㎖ 건조 아세톤 중의 벤조일 이소티오시아네이트(33 mmol, 5.38 g)에, 아닐린을 교반하면서 신속하게 가하였다. 반응물을 1 시간 동안 40 ℃에서 교반한 후, 격렬하게 교반하면서 과량의 부서진 얼음에 부었다. 생성된 고체를 모으고, 냉수에 이어서 헥산으로 넉넉히 세척한 후 공기-건조하였다. 산물 33(80% 초과 수율)을 추가 정제 없이 다음 단계 반응을 위해 직접 사용하였다.
화합물 33을 10% 수성 NaOH의 예열된(∼80 ℃) 교반 용액에 한 부분으로 가하였다. 밤새 교반한 후, 혼합물을 과량의 얼음 상으로 부었다. pH 값을 농 HCl로 5-6으로 조정하였다. 생성된 벤조산과 목적 산물 34의 공동-침전물을 모으고, 냉수에 이어서 헥산으로 세척하여 벤조산을 제거하였다. 산물을 공기-건조하고(∼80% 수율), 추가 정제 없이 후속 반응을 위해 사용하였다.
C. (4-에톡시-2,5-디메틸-페닐)-티오우레아(39)
Figure 112005065002710-PCT00052
1. 4-하이드록시-2,5-디메틸-페닐-카르밤산 tert-부틸 에스테르(35)
40 ㎖ THF 중 4-아미노-2,5-디메틸-페놀(20 mmol, 2.74 g)의 용액에, Boc 무수물(22 mmol, 4.8 g) 및 TEA(30 mmol, 4.17 ㎖)을 각각 가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 농축하여 THF를 제거하고, 잔사를 물(50 ㎖) 및 에틸 아세테이트(80 ㎖)에 재용해시켰다. 수층을 에틸 아세테이트(3×50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2S04 상에서 건조하였다. 용매를 제거한 후, 조 산물을 플래시 크로마토그래피(ISCO 시스템, 5-40% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 35(90% 수율)를 제공하였다.
2. (4-에톡시-2,5-디메틸-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르(36)
5 ㎖ DMF 중 화합물 35(4 mmol, 948 ㎎)의 용액에, 탄산칼륨(K2CO3, 8 mmol, 1.1 g) 및 브로모에탄(4.8 mmol, 523 ㎎)을 가하였다. 반응물을 밤새 60 ℃에서 교반하였다. 물(2 ㎖)을 가하여 미반응 탄산칼륨을 용해시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(3×10 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2S04 상에서 건조하였다. 용매를 제거한 후, 조 산물을 플래시 크로마토그래피(0-30% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 산물 36(90% 수율)을 제공하였다.
3. 4-에톡시-2,5-디메틸-페닐아민(37)
10 ㎖ 디클로로메탄 중 36(950 ㎎, 3.6 mmol)의 용액에, 트리플루오로아세트산(5 ㎖)을 가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 이 때, LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 플라스크를 농축하여 용매와 대부분의 TFA를 제거하였다. 그런 다음, 잔사를 고 진공 오븐에서 24 시간에 걸쳐 추가로 건조시켜 표제 화합물 37을 TFA 염으로 제공하였다.
화합물 38 및 39를 화합물 33 및 34의 제조에 대해 상기된 합성 과정을 이용하여 합성하였다.
D. N,N-디에틸-2,5-디메틸-벤젠-1,4-디아민-티오우레아(44)
Figure 112005065002710-PCT00053
1. (4-아미노-2,5-디메틸-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르(40)
40 ㎖ THF 중 2,5-디메틸-벤젠-1,4-디아민(30 mmol, 4.1 g)의 용액에, Boc 무수물(33 mmol, 7.2 g) 및 TEA(45 mmol, 6.26 ㎖)을 각각 가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 농축하여 THF를 제거하고, 잔사를 물 및 에틸 아세테이트에 재용해시켰다. 수층을 에틸 아세테이트(3×80 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하고, Na2S04 상에서 건조하였다. 용매를 제거한 후, 조 산물을 플래시 크로마토그래피(5-50% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 40(90% 초과 수율)를 제공하였다.
2. (4-디에틸아미노-2,5-디메틸-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르(41)
3 ㎖ DMF 중 40(5 mmol, 1.18 g)의 용액에, 탄산칼륨(K2CO3, 15 mmol, 2.07 g) 및 브로모에탄(12.5 mmol, 1.36 g, 0.93 ㎖)을 가하였다. 반응물을 밤새 70 ℃에서 교반하였다. 물(3 ㎖)을 가하여 미반응 탄산칼륨을 용해시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(3×10 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2S04 상에서 건조하였다. 용매를 제거한 후, 조 산물을 실리카겔 크로마토그래피(0-30% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 41(75% 수율)을 제공하였다.
3. N,N-디에틸-2,5-디메틸-벤젠-1,4-디아민(42)
2 ㎖ 디클로로메탄 중 41의 용액에, 트리플루오로아세트산(1 ㎖)을 가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 이 때, LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 플라스크를 농축하여 용매와 대부분의 TFA를 제거하였다. 그런 다음, 잔사를 고 진공 오븐에서 24 시간에 걸쳐 추가로 건조시켜 표제 화합물 42를 TFA 염(100% 수율)으로 제공하였다.
화합물 43 및 44를 화합물 33 및 34의 제조에 대해 상기된 유사한 합성 과정을 이용하여 42로부터 합성하였다.
E. N,N-디에틸-4,6-디메틸-벤젠-1,3-디아민-티오우레아(49)
Figure 112005065002710-PCT00054
1. (5-아미노-2,4-디메틸-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르(45)
40 ㎖ THF 중 2,6-디메틸-벤젠-1,3-디아민(30 mmol, 4.1 g)의 용액에, Boc 무수물(33 mmol, 7.2 g) 및 TEA(45 mmol, 6.26 ㎖)를 각각 가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 농축하여 THF를 제거하고, 잔사를 물 및 에틸 아세테이트에 재용해시켰다. 수층을 에틸 아세테이트(3×80 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하고, Na2S04 상에서 건조하였다. 용매를 제거한 후, 조 산물을 플래시 크로마토그래피(5-50% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 45(95% 수율)를 제공하였다.
2. (5-디에틸아미노-2,4-디메틸-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르(46)
3 ㎖ DMF 중 40(5 mmol, 1.18 g)의 용액에, 탄산칼륨(K2CO3, 15 mmol, 2.07 g) 및 브로모에탄(12.5 mmol, 1.36 g, 0.93 ㎖)을 가하였다. 반응물을 밤새 70 ℃에서 교반하였다. 물(3 ㎖)을 가하여 미반응 탄산칼륨을 용해시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(3×10 ㎖)로 세척하였다. 유기 층을 합하고, Na2S04 상에서 건조하였다. 용매를 제거한 후, 조 산물을 플래시 크로마토그래피(0-30% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 46(80% 수율)을 제공하였다.
3. N,N-디에틸-4,6-디메틸-벤젠-1,3-디아민(47)
10 ㎖ 디클로로메탄 중 46(1.16 g, 4.0 mmol)의 용액에, 트리플루오로아세트산(5 ㎖)을 가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 이 때, LC-MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 플라스크를 농축하여 용매와 대부분의 TFA를 제거하였다. 그런 다음, 잔사를 고 진공 오븐에서 24 시간에 걸쳐 추가로 건조시켜 표제 화합물 46을 TFA 염(100% 수율)으로 제공하였다.
화합물 48 및 49를 화합물 33 및 34의 제조에 대해 상기된 유사한 합성 과정을 이용하여 47로부터 합성하였다.
F. 2-메틸-5-브로모페닐 티오우레아(50)
Figure 112005065002710-PCT00055
2-메틸-5-브로모아닐린(10.8 g, 58.4 mmol) 및 벤조일 이소티오시아네이트(9.5 g, 58.4 mmol)를 아세톤 중에서 배합하고, 30 분간 가열 환류하였다. 반응물을 방냉한 후, 교반하고 있는 빙수에 부었다. 혼합물을 15 분간 교반한 후, 침전물을 형성하고, 여과하고, 1 시간 동안 진공 내에서 공기 건조하였다. 그런 다음, 생성된 황색 분말을 5% NaOH 수용액에 가하고, 80 ℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응물을 방냉한 후, 교반하고 있는 물(400 ㎖)에 부었다. 얼음 상에서 1 시간 교반한 후, 생성된 백색 고체를 진공 여과하고, 1 시간 동안 공기 진공 필터 건조하여, 화합물 51을 백색 고체(10.1 g, 71%)로서 생성시켰다. LC-MS: [M-H]-=244.1 C8H9BrN2S=245.1. 1H NMR (DMSO-d6) 300 MHz δ2.14(s, 3H), 7.17(d, 1H, J=8.4 Hz), 7.31(d, 1H, J=7.8 Hz), 7.45(s, 1H), 9.24(넓은 s, 1H).
아래 표 2에 수록된 티오우레아 우레아 유도체는 모든 제조된 티오우레아 화합물의 예시적 모음이다.
Figure 112005065002710-PCT00056
실시예 3
대표적 알파- 브로모케톤과 예시적 티오우레아의 축합
대표적 α-브로모케톤 유도체(0.08 mmol; 아래 표 3의 "브로모케톤" 칼럼을 보라)를 1 ㎖ DMF 용액에서 4-디에틸아미노-2-메틸-페닐-티오우레아 67(0.08 mmol)와 배합하였다. 반응물을 선택적으로 볼텍싱하면서 70 ℃에서 4-6 시간 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 C18 칼럼에서 아세토니트릴/물/TFA 구배를 이용하는 역상 HPLC(Gilson 215)에 직접 주입하여 표제 화합물을 분리하였다. 표제 산물을 TFA 염으로서 진공 농축하였다.
Figure 112005065002710-PCT00057
Figure 112005065002710-PCT00058
Figure 112005065002710-PCT00059
아래 {4-[6-(4-메틸-이미다졸-1-일)-피리딘-3-일]-티아졸-2-일}-(2-메틸-5-피롤-1-일-페닐)-아민 및 그의 대표적 유사체를 상기한 바와 유사한 과정으로 제조하였다. 일반적으로, 0.1 mmol의 32를 다양한 알파 브로모케톤 유도체(아래 표 4의 "브로모케톤" 칼럼을 보라)를 갖는 1 ㎖ DMF 용액에 용해시켰다. 반응물을 70 ℃에서 6 시간 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 아세토니트릴/물/TFA 구배와 C18 정지 상을 이용하는 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 산물을 분리한 후 농축하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 제공하였다.
Figure 112005065002710-PCT00060
Figure 112005065002710-PCT00061
다양한 대표적 N,N-디에틸-2,5-디메틸-N'-{4-[4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-티아졸-2-일}-벤젠-1,4-디아민 화합물 및 그의 예시적 유사체를 상기한 바와 동일한 과정에 따라 제조하였다. 이 반응에 사용된 대표적 브로모케톤과 제공된 결과적 표제 화합물을 아래 표 5에 수록하였다.
Figure 112005065002710-PCT00062
Figure 112005065002710-PCT00063
다양한 대표적 N,N-디에틸-4,6-디메틸-N'-{4-[4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-티아졸-2-일}-벤젠-1,3-디아민 화합물 및 그의 예시적 유사체를 상기한 바와 동일한 과정에 따라 제조하였다. 이 반응에 사용된 대표적 브로모케톤과 제공된 결과적 표제 화합물을 아래 표 6에 수록하였다.
Figure 112005065002710-PCT00064
Figure 112005065002710-PCT00065
축합 산물(0.1 mmol, 37.5 ㎎)을 이어서 0.5 ㎖ DMF에 용해시킨 것을 제외하고는, 다양한 대표적 알파 브로모케톤 유도체를 상기한 바와 유사한 과정으로 티오우레아 유도체 34와 배합하였다. 탄산칼륨(K2CO3, 0.2 mmol, 27.6 ㎎) 및 브로모에탄(0.12 mmol, 13 ㎎)을 용액에 가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 미반응 탄산칼륨을 제거한 후, 반응 혼합물을 아세토니트릴/물/TFA 구배와 C18 정지 상을 이용하는 역상 HPLC에 의해 정제하여 표제 산물을 분리한 후 농축하였다. 이 반응에 사용된 대표적 브로모케톤과 제공된 결과적 표제 화합물을 아래 표 7에 수록하였다.
Figure 112005065002710-PCT00066
Figure 112005065002710-PCT00067
상이한 알킬 브로마이드로 상기한 유사한 화학론을 이용하여, 87을 합성하였다(실측치 [M+1]=431.4, 계산치 [M+1]=431.6).
Figure 112005065002710-PCT00068
87
아래 대표적 피페라지닐 함유 아미노티아졸 유사체의 제조에서 대표적 티오우레아 유도체(표 8의 "티오우레아" 칼럼을 보라)를 2-브로모-1-(4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐)-에탄-1-온 88과 배합하였다. 아래 예시적 경로를 사용하여 표 8에 나타낸 대표적 표제 화합물을 제조하였다.
일반적으로, 0.1 mmol의 2-브로모-1-(4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐)-에탄-1-온을 1.0 ㎖의 무수 N,N-디메틸포름아미드(DMF)에 용해시키고, 0.1 mmol의 티오우레아를 가하였다. 반응물을 70 ℃ 에서 4 시간 볼텍싱하면서 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 10 분에 걸쳐 1-99% 아세토니트릴/물/0.05% TFA 구배를 이용하는 역상 HPLC에 직접 주입하였다. 표제 화합물을 함유하는 목적 분획을 스피드백을 통해 농축하였다. 모든 표제 화합물의 순도는 HPLC에 의해 측정된 바, 95%였다.
Figure 112005065002710-PCT00069
Figure 112005065002710-PCT00070
Figure 112005065002710-PCT00071
아래 대표적 이미다졸릴 함유 아미노티아졸 유사체의 제조에서 대표적 티오우레아 유도체(표 9의 "티오우레아" 칼럼을 보라)를 2-브로모-1-(4-(이미다졸-1-일)-페닐-에탄-1-온 22와 배합하였다. 상기한 바와 동일한 예시적 과정을 사용하여 표 9에 나타낸 대표적 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112005065002710-PCT00072
Figure 112005065002710-PCT00073
피롤리디닐 함유 유사체를 또한 상기한 바와 유사한 과정을 이용하여 제조하였다. 예시적 피롤리디닐 유사체, 화합물 1201을 0.1 mmol의 2-브로모-1-(4-피롤리딘-1-일-페닐)에탄-1온을 1.0 ㎖ 무수 DMF에 용해시키고 0.1 mmol의 (3-메틸설파닐-페닐)-티오우레아를 가함으로써 제조하였다. 혼합물을 70 ℃에서 4 시간 볼텍싱하면서 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 10 분에 걸쳐 1-99% 아세토니트릴/물/0.05% TFA 구배를 이용하는 역상 HPLC에 직접 주입하였다. 목적 분획을 스피드백을 통해 농축하고, 화합물 1201의 순도는 HPLC에 의해 측정된 바, 95%였다.
Figure 112005065002710-PCT00074
1201
티아졸 함유 유사체에 더하여, 옥사졸리돈 함유 유사체를 또한 상기한 바와 유사한 방식으로 아릴 우레아 유도체를 브로모케톤 유도체와 축합함으로써 제조하였다. 예시적 옥사졸리돈 유사체, [4-(4-이미다졸-1-일-페닐)-옥사졸-2-일]-(4-메톡시-페닐)-아민 1202 및 그의 예시적 유사체를 아래 도시된 예시적 경로에 의해 제조하였다.
Figure 112005065002710-PCT00075
이 대표적 과정에서, 혼합된 브로모케톤(0.2 g, 0.75 mmol)과 우레아(0.375 g, 2.26 mmol)를 밀봉된 유리 튜브에서 1.5 ㎖ DMF에 용해시켰다. 혼합물을 85-90 ℃에서 24 시간 교반하면서 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 DMF로 희석하고, 10 분에 걸쳐 1-99% CH3CN/물/0.05% TFA 구배를 이용하는 역상 HPLC에 직접 주입하였다. 산물을 함유하는 목적 분획을 스피드백을 통해 농축하고, 헥산/EtOAc(1:1)로부터 침전에 의해 추가로 정제하여, 0.140 g(56%)의 화합물 1202를 백색 고체로서 생성시켰다. 구조를 DMSO 중 1H NMR에 의해 확인하였고, LC-MS[M+1]=333. HPLC에 의해 측정된 바, 순도는 >95%였다.
실시예 4
대표적 티아졸의 제조
A. 사이클릭 부위의 부가 및 N-치환
다양한 대표적 N-치환된 티아졸 함유 화합물을 아래 나타낸 대표적 경로에 의해 제조하였다. 더욱이, 이 경로는 사이클릭 환 부위가 대표적 티아졸 화합물에 부가되는 또 다른 과정을 나타낸다.
아래 나타낸 예시적 경로에서, 실시예 3에 기재된 바와 유사한 과정으로 브로모케톤 22는 4-브로모-페닐 티오우레아와 축합하여 1203을 제공하였다. 잇따른 N-알킬화가 1205를 제공하는 반면, 잇따른 N-아실화는 1204를 생산하였다. 대안으로, 헤테로사이클릭 환이 1203 또는 1205에 추가로 부가되어 각각 1209 또는 1206 및 1207을 생산하였다.
Figure 112005065002710-PCT00076
1. (4-브로모페닐)-(4-(4-이미다졸-1-일페닐)-티아졸-2-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르(1204)
화합물 1203(400 ㎎, 1.0 mmol)을 디-tert-부틸디카보네이트(262 ㎎, 1.2 mmol) 첨가 전에 질소 대기 하에 무수 피리딘(5 ㎖)에 현탁하였다. 반응 혼합물을 빙수 상에 붓기 전에 실온에서 16 시간 교반하였다(반응물이 5 분후 등명해졌다). 10 분간 교반한 후, 혼합물을 여과하고, 침전물을 2 시간 동안 흡인 건조시켰다. 화합물 1204를 회백색 분말(460 ㎎)로서 분리하였다. 예상 질량 분광법=497; 실측치=498[M+1].
2. 4-브로모페닐-(4-(4-이미다졸-1-일페닐)-티아졸-2-일)-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-아민(1208)
화합물 1204(500 ㎎, 1.26 mmol)를 NaH(35 ㎎의 95% 분말, 1.38 mmol)의 첨가 전에 질소 대기 하에 무수 DMF(7 ㎖)에 위치시켰다. 실온에서 10 분간 교반한 후, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드(0.25 ㎖, 1.38 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 물(50 ㎖)과 EtOAc(3×50 ㎖)를 조심스럽게 첨가하기 전에 실온에서 3 시간 교반하였다. 유기 추출물을 물(100 ㎖), 염수(100 ㎖)로 세척하고, MgS04 상에서 건조하고 여과하였다. 진공에서 용매를 제거하여 화합물 25를 황색 오일로서 제공하고, 방치하여 고화시켰다(530 ㎎). 1H NMR (300 MHz, DMSO, ppm의 δ) -0.07(s, 9H), 0.93(t, J=7.8 Hz, 2H), 3.69(t, J=7.5 Hz, 2H), 5.32(s, 2H), 7.11(s, 1H), 7.44-7.50 (m, 3H), 7.65(d, J=6.3 Hz, 2H), 7.68(d, J=5.7 Hz, 2H), 7.78(d, J=0.9 Hz, 1H), 7.97(d, J=8.4 Hz, 2H), 8.30(s, 1H). 예상 질량 분광법 = 527; 실측치 = 528[M+1].
3. (4-(4-이미다졸-1-일-페닐)-티아졸-2-일)-(4-피페리딘-1-일-페닐)-아민(1209)
질소로 정화된 히트-건 건조된 바이알에서, (+/-)-BINAP(10 ㎎, 0.015 mmol)를 무수 톨루엔(1 ㎖)에 용해시켰다. 2 분후, Pd2(dba)3(3 ㎎, 0.0025 mmol), 화합물 1208(53 ㎎, 0.1 mmol) 및 피페리딘(11 ㎎, 0.12 mmol)을 반응 플라스크에 가하였다. 실온에서 5 분간 교반한 후, NaOtBu(14 ㎎, 0.14 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 0.45 ㎛ 필터 통과와 후속 HPLC 정제 전에 90 ℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 화합물 1209를 갈색 오일(1.3 ㎎)로서 분리하였다. 예상 질량 분광법=401; 실측치=402[M+1].
4. (4-브로모페닐)-에틸-(4-(이미다졸-1-일페닐)-티아졸-2-일)-아민(1205)
화합물 1203(200 ㎎, 0.5 mmol)을 NaH(17 ㎎의 95% 분말, 0.65 mmol)의 첨가 전에 질소 대기 하에 무수 DMF(7 ㎖)에 위치시켰다. 실온에서 10 분간 교반한 후, 브로모에탄(0.05 ㎖, 0.65 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 물(50 ㎖)과 EtOAc(3×50 ㎖)를 조심스럽게 첨가하기 전에 90 ℃에서 2 시간 교반하였다. 유기 추출물을 물(100 ㎖), 염수(100 ㎖)로 세척하고, MgS04 상에서 건조하고 여과하였다. 진공에서 용매를 제거하여 화합물 1205를 담황색 고체(200 ㎎)로서 제공하였다. 예상 질량 분광법=425; 실측치=426[M+1].
5. N-에틸-(4-(4-이미다졸-1-일페닐)-티아졸-2-일)-(4-피페리딘-1-일페닐)-아민(1206)
질소로 정화된 히트-건 건조된 바이알에서, (+/-)-BINAP(10 ㎎, 0.015 mmol)를 무수 톨루엔(1 ㎖)에 용해시켰다. 2 분후, Pd2(dba)3(3 ㎎, 0.0025 mmol), 화합물 1205(43 ㎎, 0.1 mmol) 및 피페리딘(11 ㎎, 0.12 mmol)을 가하였다. 실온에서 5 분간 교반한 후, NaOtBu(14 ㎎, 0.14 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 0.45 ㎛ 필터 통과와 후속 HPLC 정제 전에 90 ℃에서 23 시간 동안 가열하였다. 화합물 1206을 갈색 오일(12 ㎎)로서 분리하였다. 예상 질량 분광법=429; 실측치=430[M+1].
6. N-에틸-(4-(4-이미다졸-1-일-페닐)-티아졸-2-일)-(4-모르폴린-4-일-페닐)-아민(1207)
질소로 정화된 히트-건 건조된 바이알에서, (+/-)-BINAP(10 ㎎, 0.015 mmol)를 무수 톨루엔(1 ㎖)에 용해시켰다. 2 분후, Pd2(dba)3(3 ㎎, 0.0025 mmol), 화합물 1205(43 ㎎, 0.1 mmol) 및 모르폴린(11 ㎎, 0.12 mmol)을 가하였다. 실온에서 5 분간 교반한 후, NaOtBu(14 ㎎, 0.14 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 0.45 ㎛ 필터 통과와 후속 HPLC 정제 전에 90 ℃에서 23 시간 동안 가열하였다. 화합물 1207을 갈색 오일(21 ㎎)로서 분리하였다. 예상 질량 분광법=431; 실측치=432[M+1].
B. 비-사이클릭 부위의 부가
사이클릭 부위의 부가에 더하여, 브로모케톤 유도체와 티오우레아 유도체의 축합 후 비-사이클릭 기능기를 대표적 티아졸 화합물에 부가하였다. 아래 예시적 경로에 나타낸 바와 같이, 티아졸 1208을 N-알킬화하여 1209를 생성하였다. N,N,디에틸 아민을 부가하여 1210을 생성한 후, N-탈보호하여 1211을 제공하였다.
Figure 112005065002710-PCT00077
1. N*1,N*1-디에틸-4-메틸-N*-3*-{4-[4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐)-티아졸-2-일)-N*3*-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-벤젠-1,3-디아민(1210)
교반 막대를 함유하는 건조 스크류-캡 바이알에, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.066 g, 0.146 mmol), 트리(tert-부틸)포스핀(헥산 중 10% 용액 0.44 ㎖, 0.146 mmol), 건조 톨루엔 중 화합물 1209의 용액(15 ㎖ 톨루엔 중 1.62 g, 2.92 mmol), 디에틸아민(0.90 ㎖, 8.76 mmol) 및 나트륨 tert-부톡사이드(0.420 g, 4.38 mmol)를 함께 가하였다. 바이알을 질소로 씻고, 단단하게 마개를 하였다. 그런 다음, 혼합물을 90 ℃ 기름 욕에서 1 시간 교반하였다. 그런 다음, 톨루엔을 감압 하에 제거하였다. 그런 다음, 물질을 CH2Cl2와 실리카 겔에 재현탁하였다. 그런 다음, CH2Cl2를 감압 하에 제거하여 화합물을 실리카 겔 상에 흡착시켰다. 그런 다음, 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 EtOAc/헥산으로 용출하여, 산물 1210을 담황색 반-고체(0.842 g, 52%)로 생성시켰다. LC/MS: [M+H]+=548.4. C30H41N5OSSi=547.8.
2. N*1,N*1-디에틸-4-메틸-N*-3*-{4-[4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐)-티아졸-2-일)-N*3*-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-벤젠-1,3-디아민(1211)
화합물 1210을 DMF(5 ㎖) 및 수성 2 M HCl(5 ㎖)에 용해시키고, 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 그런 다음, 산물을 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 감압 하에 농축 건조하였다. 생성된 물질을 CH2Cl2(250 ㎖)에 용해시키고, 2×포화 NaHCO3(100 ㎖) 및 1×염수(100 ㎖)로 세척하였다. 유기 층을 MgS04 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 1211을 백색 고체(유리 염기)(0.610 g, 51%)로 생성시켰다. LC/MS: [M+H]+=418.5. C24H27C5S=417.5.
3. N*1,N*1-디에틸-4-메틸-N*-3*-{4-[4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐)-티아졸-2-일)-N*3*-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-벤젠-1,3-디아민의 이염산염
화합물 1211(유리 염기)(0.610 g, 1.46 mmol)를 MeOH(2 ㎖)에 부분적으로 용해시켰다. 그런 다음, 2 M HCl/Et20(1.46 ㎖, 2.92 mmol)를 가하고, 용액을 등명화하였다. 질소 기체 흐름을 이용하여 용액을 최소 부피로 농축하였다. 그런 다음, Et2O(5 ㎖)를 가하고, 화합물을 백색 고체로 분쇄하고, 2×Et2O(5 ㎖)로 세척하고, 질소 흐름으로 건조하였다. 그런 다음, 물질을 부드럽게 가열하면서 건조 EtOH(1.5 ㎖)에 재용해시켰다. 혼합물을 방냉하고 화합물을 결정화하였다. 결정을 필터 상에서 모으고, 2×Et2O(1 ㎖)로 세척하고, 진공에서 건조하여 이염산염을 회백색 고체(0.320 g, 26%)로 생성시켰다. LC-MS: [M+1]+=418.5. C24H27N5S·2HCl=490.5. 1H NMR (DMSO-d6) 300 MHz δ1.09-1.36(6H, t, J=6.9 Hz), 2.34 및 2.36(6H, 2s), 7.42(2H, t, J=8.4 Hz), 7.57(1H, s), 7.79(2H, d, J=9.0 Hz), 8.07(1H, t, J=1.2 Hz), 8.19(2H, d, J=9.0 Hz), 8.57(1H, s), 9.69(1H, d, J=1.8 Hz), 9.68(1H, s).
다양한 브로모케톤 유도체 및 티오우레아 유도체를 이용하는 유사한 과정을 이용하여, 아래 대표적 화합물 1212 및 그의 이염산염(0.032 g, 97%)을 비롯한, 사이클릭, 비-사이클릭 및 N-알킬화 티아졸 함유 화합물의 모음을 합성하였다. LC-MS: [M+1]+=433.4. C24H28N6S·2HCl=505.5. 1H NMR (DMSO-d6) 300 MHz δ0.856(3H, t, J=7.2 Hz), 1.07-1.23(5H, m), 2.35 및 2.38 (6H, 2s), 3.43 및 3.54(4H, 넓은 2 s), 7.41(2H, 넓은 s), 7.73(1H, s), 8.03(1H, d, J=9.0 Hz), 8.24(1H, s), 8.62(1H, 넓은 s), 8.75(1H, d, J=8.7 Hz), 9.12(1H, d, J=1.8 Hz), 9.80(1H, 넓은 s), 9.90(1H, d, J=1.5 Hz).
Figure 112005065002710-PCT00078
C. 대표적 C-연결 티아졸
N-연결 티아졸에 더하여, 다양한 C-연결 티아졸을 아래 나타낸 예시적 경로에 의해 제조하였다.
Figure 112005065002710-PCT00079
1. 2-(3,4-디클로로-페닐)-티오아세트아미드(1213)
황화수소(기체)를 에탄올(10 ㎖) 중 (3,4-디클로로-페닐)-아세토니트릴(1.86 g, 10 mmol, 1.0 eq) 및 트리에틸 아민(10 mmol, 1 eq)의 용액 내로 약 1 시간 동안 버블링하였다. 1 시간 후, 반응 혼합물을 마개를 하고 실온에서 밤새 교반하였다. TLC는 대부분의 니트릴이 티오아세트아미드로 전환되었음을 보여주었다. 30 분간 반응 혼합물에 질소를 버블링하여 과량의 H2S를 제거하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO 시스템, 30-60% 에틸아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물(1213)(55% 수율)을 제공하였다.
2. 2-(3,4-디클로로-벤질)-4-[4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-티아졸(1214)
티오아세트아미드 1213(0.08 mmol) 및 2-브로모-1-[4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-에타논(0.08 mmol) 10을 1 ㎖ DMF에 용해시켰다. 반응물을 70 ℃에서 6 시간 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 아세토니트릴/물/TFA 구배 및 C18 정지 상을 이용하는 역상 HPLC(Gilson 215)에 직접 주입하여 분리한 후 농축하여 표제 산물 1214를 TFA 염으로 제공하였다.
실시예 5
대표적 트리아졸릴 및 푸라닐 아미노티아졸 화합물의 제조
트리아졸릴 및 푸라닐 함유 화합물의 제조에서, 아래 예시적 일반 경로를 사용하였다.
Figure 112005065002710-PCT00080
아래 경로를 대표적 트리아졸릴 아미노티아졸 화합물을 제조하는데 사용하였다.
Figure 112005065002710-PCT00081
1. N*1*-[4-(4-아지도-페닐)-티아졸-2-일]-N*4*,N*4-디에틸-2-메틸-벤젠-1,4-디아민(1216a)
4-아지도-브로모아세토페논 28(0.300 g, 1.24 mmol) 및 (4-디에틸아미노-2-메틸-페닐)-티오우레아 75(0.293 g, 1.24 mmol)를 교반 막대를 함유하는 20 ㎖ 섬광 바이알에서 배합하였다. 무수 EtOH(5 ㎖)를 가하고, 혼합물을 65 ℃ 기름 욕에서 2.5 시간 동안 교반하면서 가열하였다. 어두운,등명한 용액이 생성되었다. 용액을 냉각하고, EtOH를 감압 하에 제거하여 보라색 오일을 제공하고, 2 일간 실온에 방치하여 결정화하여 1216a를 보라색 고체(0.465 g, 99%)로 제공하였다. LC/MS: [M+1]+=379.0. C20H22N6S=378.5.
2. 1-(1-{4-[2-(4-디에틸아미노-2-메틸-페닐아미노)-티아졸-4-일]-페닐}-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-에탄올(1218a)
교반 막대를 함유하는 스크류-캡 바이알에, 화합물 1216a(0.100 g, 0.26 mmol), 아스코르브산 나트륨(0.005 g, 0.026 mmol), 황산구리(Ⅱ) 오수화물(0.001 g, 0.0026 mmol) 및 부트-3-인-2-올(0.018 g, 0.26 mmol)을 가하였다. Tert-부틸 알콜(1 ㎖) 및 물(1 ㎖)을 바이알에 가하고, 바이알에 마개를 하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 격렬하게 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 생성된 잔사를 DMF(1.5 ㎖)에 재현탁하였다. 그런 다음, 산물을 역상 HPLC에 의해 분리하였다. 순수한 분획을 감압 하에 농축하여 1218a를 트리플루오로아세테이트 염(0.038 g, 21%)으로 생성시켰다. LC/MS: [M+1]+=449.1. C24H28N60S=448.5.
아래 과정을 대표적 푸라닐 아미노티아졸 화합물, N*1*,N*1*-디에틸-N*3*-[4-(4-푸란-3-일-페닐)-티아졸-2-일]-4-메틸-벤젠-1,3-디아민(1217a)을 제조하는데 사용하였다.
N*3*-[4-(4-브로모-페닐)-티아졸-2-일]-N*1*,N*1*-디에틸-4-메틸-벤젠-1,3-디아민(104 ㎎, 0.25 mmol)(1215a)을 플라스크에 위치시키고, 톨루엔:EtOH(4:1, 12 ㎖:3 ㎖)를 3-푸릴 보론산(34 ㎎, 0.30 mmol), 탄산나트륨(80 ㎎, 0.75 mmol) 및 물(1 ㎖)의 첨가 전에 가하였다. 반응 혼합물을 30 분간 그 안에 질소를 버블링하여 탈기하였다. Pd(PPh3)4(29 ㎎, 0.025 mmol)를 이어서 가하고, 반응 혼합물을 실온으로 방냉하기 전에 80 ℃에서 17 시간 가열하였다. EtOAc(3×100 ㎖) 및 물(100 ㎖)을 가하였다. 유기 추출물을 물(100 ㎖), 염수(100 ㎖)로 세척하고, MgS04 상에서 건조하고, 여과하고, 칼럼 크로마토그래피(40 g ISCO 카트리지)로 정제하였다. 표제 화합물을 황색 분말(40 ㎎, 40%, C24H25N3O5S의 질량, 계산치: 403.5, 실측치: 404.1[M+1])로 분리하였다.
실시예 6
대표적 발명 화합물
아래 표 10은 실시예 1-5에 상기된 예시적 경로를 이용하여 합성된 대표적 화합물을 보여준다.
Figure 112005065002710-PCT00082
Figure 112005065002710-PCT00083
Figure 112005065002710-PCT00084
Figure 112005065002710-PCT00085
Figure 112005065002710-PCT00086
Figure 112005065002710-PCT00087
Figure 112005065002710-PCT00088
Figure 112005065002710-PCT00089
Figure 112005065002710-PCT00090
Figure 112005065002710-PCT00091
Figure 112005065002710-PCT00092
Figure 112005065002710-PCT00093
Figure 112005065002710-PCT00094
Figure 112005065002710-PCT00095
Figure 112005065002710-PCT00096
Figure 112005065002710-PCT00097
Figure 112005065002710-PCT00098
Figure 112005065002710-PCT00099
Figure 112005065002710-PCT00100
Figure 112005065002710-PCT00101
Figure 112005065002710-PCT00102
Figure 112005065002710-PCT00103
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Figure 112005065002710-PCT00107
Figure 112005065002710-PCT00108
Figure 112005065002710-PCT00109
Figure 112005065002710-PCT00110
Figure 112005065002710-PCT00111
Figure 112005065002710-PCT00112
Figure 112005065002710-PCT00113
Figure 112005065002710-PCT00114
Figure 112005065002710-PCT00115
Figure 112005065002710-PCT00116
Figure 112005065002710-PCT00117
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Figure 112005065002710-PCT00119
Figure 112005065002710-PCT00120
Figure 112005065002710-PCT00121
Figure 112005065002710-PCT00122
실시예 7
Aβ 변조를 측정하는 ELISA 어세이
화합물을 아래 샌드위치 ELISA 어세이를 이용하여 세포 외 배지에서 Aβ42 및 Aβ40 수준을 변조하는데 있어서의 활성에 대해 평가하였다.
A. 세포의 제조
APP-발현 신경아세포종 세포주를 벡터 pcDNA.1에 함유된 인간 APP751을 코딩하는 DNA로 ATCC로부터 입수한 인간 SH-SY5Y 세포(등록번호 CRL-2266)를 안정하게 형질감염하여 생성하였다. 세포를 384-웰 플레이트에 플레이팅하고(웰 당 ∼20,000 SH-SY5Y-APP 형질감염 세포), 적어도 18 시간 부착하도록 하였다. 그런 다음, 세포를 배지(DMEM, 10% FBS, 100 유닛/㎖ 페니실린, 0.1 ㎎/㎖ 스트렙토마이신)에서 세척하고, 적절한 농도의 화합물을 함유하는 30 ㎕의 배지를 가하였다.
B. 화합물의 효능 계산
화합물을 DMSO(비히클)에 현탁하였다. 화합물이 세포 외 배지의 Aβ42 수준을 감소하는데 있어서 활성을 갖는지를 결정하기 위한 초기 어세이를 화합물의 단일 농도, 즉 30 μM을 이용하여 수행하였다. 화합물을 세포에 가하고, 세포를 18-22 시간 동안 화합물의 존재 하에 인큐베이션하였다. 이 농도의 화합물과 접촉된 세포의 세포 외 배지의 Aβ42 수준(아래 기재되는 샌드위치 ELISA에 의해 측정되는)이 단지 비히클과 접촉된 세포의 세포 외 배지 수준의 약 60% 미만이면, 화합물을 일정 농도 범위에서 어세이하여 Aβ42 수준 및 Aβ40 수준 감소에 대한 그의 효능(즉, 그의 IC50 값)을 결정하였다.
세포 외 배지의 Aβ42 수준을 감소하는데 있어서 화합물의 효능을 결정하기 위하여, 세포를 6가지 상이한 농도(½로그 희석 만큼 상이한)의 화합물로 처리하고, Aβ42 수준의 감소가 Aβ42 수준의 최대 감소의 절반인 농도를 계산하였다.
유사하게, 세포 외 배지의 Aβ40 수준을 감소하는데 있어서 화합물의 효능을 결정하기 위하여, 세포를 다양한 농도의 화합물로 처리하고, Aβ40 수준의 감소가 Aβ40 수준의 최대 감소의 절반인 농도를 계산하였다.
세포 외 배지의 Aβ40 수준을 감소시키는데 대한 세포 외 배지의 Aβ42 수준을 감소시키기 위한 화합물의 선택성 정도를 결정하기 위하여, Aβ42 수준의 감소에 대한 화합물의 효능을 Aβ40 수준의 감소에 대한 화합물의 효능과 비교하고, 배 선택성(fold selectivity)으로 표현하였다. 세포 외 배지의 Aβ40 수준이 50% 넘게 감소하지 않으면, 시험 화합물의 최고 농도(예를 들어, 30 μM)를 계산에 사용하였다.
C. Aβ 수준을 측정하기 위한 ELISA 어세이
포획 항체로서 Aβ42- 또는 Aβ40-선택적 항체를 이용하여 조직 배양 접시의 웰로부터의 상등액의 샌드위치 ELISA 어세이에 의해 세포 외 배지의 Aβ 수준을 측정하였다. 면역어세이를 실행하기 전에, 백색 마이크로타이터 384-웰 플레이트를 밤새 TBS 중 Aβ42- 또는 Aβ40-선택적 모노클로날 항체의 ∼5 ㎍/㎖ 용액 25 ㎕로 코팅하였다.
샘플의 상등액 중의 Aβ42 수준을 측정하기 위하여, Aβ의 아미노산 35-42에 대해 생성된, Aβ42-선택적 모노클로날 항체 A387(WO 04/018997을 참조하라)을 샌드위치 어세이에서 제1 반응에 사용하였다(일차 또는 포획 항체). 샘플의 상등액 중의 Aβ40 수준을 측정하기 위하여, Aβ의 아미노산 30-40을 인식하는, Aβ40-선택적 모노클로날 항체 B113(WO 04/018997을 참조하라)을 샌드위치 어세이에서 제1 반응에 사용하였다.
샌드위치 어세이에 사용된 이차 항체, Aβ의 아미노산 1-12에 대해 생성된, B436(WO 04/018997을 참조하라)은 Aβ40 및 Aβ42 펩티드 둘 다와 반응한다. 검출 항체로 사용된 이차 항체를 알칼라인 포스파타제와 포접시키고, 항체 결합의 존재나 부재를 알칼라인 포스파타제 존재 하에 빛을 발하는 기질, 즉 CDP-스타 화학발광 기질(어플라이드 바이오사이언시즈)의 발광에 의해 결정하였다.
4 ℃에서 포획 항체로 밤새 코팅한 후, 어세이 플레이트를 50 ㎕의 1% BSA/TBS, 분획 Ⅴ(시그마, 미주리주 세인트 루이스)로 차단하였다. 세포를 함유하는 어세이 플레이트를 50 ㎕의 TBS/0.1% Tween-20으로 3회 세척한 후, 조직 배양 플레이트의 웰로부터의 상등액을 항체-코팅된 플레이트로 옮겼다(20 ㎕의 상등액을 Aβ42-선택적 항체로 코팅된 플레이트에 가하고, 10 ㎕의 상등액을 Aβ40-선택적 항체로 코팅된 플레이트에 가하였다). 어세이 플레이트를 실온에서 2 시간 동안 세포 상등액과 인큐베이션하였다. 그런 다음, 플레이트를 50 ㎕의 TBS/0.1% Tween-20으로 3회 세척하였다. 세척 후, 웰을 실온에서 2.5 시간 동안 알칼라인 포스파타제(1% TBS 중 ∼0.5 ㎍/㎖)에 포접된 25 ㎕의 항-Aβ1-12와 인큐베이션하였다. 웰을 50 ㎕의 TBS/0.1% Tween-20으로 3회 세척하고, 25 ㎕의 CDP-스타 화학발광 기질(트로픽스, 인크.)을 가하고, 실온에서 20 분간 인큐베이션하였다. 발광을 애널리스트 HT(몰레큘라 디바이시즈 코포레이션) 상에 정량하였다.
데이터는 백그라운드에 대해 허용가능한 신호(∼7-20 배)를 나타내었고, 양성 대조 웰은 비히클 대조로부터 명확히 구별가능하였다. Aβ42 펩티드에 대한 어세이는 약 75-2000 pg/웰의 큰 선형 범위, 선형 범위의 백그라운드에 비해 약 3-30 배(신호:배경)의 높은 동적 범위, 약 20 pg/웰 미만의 낮은 감도 한계, 및 다른 Aβ 펩티드에 비해 Aβ42에 대해 적어도 약 1000-배 선택성의 Aβ42에 대한 선택성을 가져, 이 방법을 Aβ42 수준을 변조하는 화합물에 대한 고 처리율 스크리닝에 매우 적합하게 하였다.
아래 표 11은 Aβ42- 및/또는 Aβ40-저하 활성에 대한 상기 시험관 내 어세이에서 활성을 나타내는 여기에 제공된 대표적 화합물을 보여준다. 대표적 화합물에 대한 효능 데이터는 아래와 같이 나타내어진다: A = < 0.2 μM; B = 0.2 μM - 1.0 μM; C = 1.1 μM - 5.0 μM; D = 5.1 μM - 10 μM; E = 10.1 μM - 30 μM; F = 약 30 μM의 농도에서 검출가능한 Aβ40-저하 활성.
표 12는 추가로 약 30 μM의 농도에서 Aβ42- 및/또는 Aβ40-저하 활성을 나타내는 여기에 제공된 대표적 화합물을 보여준다.
Figure 112005065002710-PCT00123
Figure 112005065002710-PCT00124
Figure 112005065002710-PCT00125
Figure 112005065002710-PCT00126
Figure 112005065002710-PCT00127
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Figure 112005065002710-PCT00142
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Figure 112005065002710-PCT00145
Figure 112005065002710-PCT00146
Figure 112005065002710-PCT00147
실시예 8
화합물 세포독성의 측정
화합물 세포독성을 측정하기 위하여, 상기 실시예 7에 기재된 바와 같이, 화합물로 처리된 세포의 상등액을 회수하고, 10 부피%의 세포 생존성 지시 염료 알라마블루(AlamarBlue™; 바이오소스, 샌디에고)를 함유하는 용액을 가하였다. 세포를 37 ℃에서 3 시간 동안 인큐베이션한 후, 530-㎚ 여기 필터 및 580-㎚ 발산 필터를 이용하여 사이토플루오르 (CytoFluor; 어플라이드 바이오시스템즈) 분광광도계 상에서 형광을 판독하였다. 표 11에 나타낸 화합물로 처리된 세포는 대조 세포에 비해 알라마블루 형광의 40% 미만의 감소를 나타내었다.
실시예 9
Aβ 변조를 측정하기 위한 FRET 어세이
화합물을 아래와 같이 균일 시간-해상된 형광(HTRF)을 이용하여 세포 외 배지에서 Aβ42 및 Aβ40 수준을 변조하는데 있어서의 활성에 대해 평가하였다.
SH-SY5Y-APP 세포를 플레이팅하고, 화합물 효능을 결정하기 위하여 세포를 1/4-로그 간격으로, 전형적으로 1, 3 또는 10 μM의 최대 농도로, 11가지 상이한 농도의 화합물로 처리한 것을 제외하고는, 위 실시예에 기재된 바와 같이 화합물로 처리하였다. HTRF 어세이를 위해, 처리된 세포의 5 또는 10 ㎕의 상등액을 총 부피 20 ㎕를 위해, 10 또는 15 ㎕의 표지된 항체 쌍에 가하고, 4 ℃에서 20-24 시간 인큐베이션하였다. 표지된 항체 쌍은 50 mM NaP04, 0.2% BSA, 0.5 M KF, pH 7에 희석된, Aβ40 수준을 측정하기 위하여 8000 pg B436-XL665 및 400 pg B113 유로피움, 또는 Aβ42 수준을 측정하기 위하여 8000 pg B436-XL665 및 400 pg A387 유로피움이었다. 형광을 620 ㎚ 및 665 ㎚에서 비엠지 루비스타(BMG Rubystar) 상에서 판독하였다. 농도 반응 곡선을 만들기 위하여, 각 농도에 대한 665/620 ㎚에서의 판독의 비율을 결정하여 비처리 세포의 판독의 백분율로서 플롯하고, Aβ42 또는 Aβ40 수준의 감소가 최대 감소의 절반인 농도를 화합물 효능으로 계산하였다.
여기에 예시적으로 기재된 발명은 여기에 구체적으로 개시되지 않은 어느 요소 또는 요소들, 제한 또는 제한들의 부재 하에 수행될 수 있다. 사용된 용어와 표현은 제한이 아닌 설명의 용어로 사용되며, 그러한 용어와 표현의 사용에 나타내어지고 설명된 특징이나 그의 일부의 어느 균등물을 배제하려는 의도가 없지만, 다양한 변형이 청구된 발명의 범위 내에서 가능함이 인식된다. 따라서, 비록 본 발명은 바람직한 태양 및 임의적 특징에 의해 구체적으로 개시되었지만, 여기에 개시된 개념의 변형 및 변화가 당업자에게 의존할 수 있으며, 그러한 변형 및 변화는 첨부된 청구범위에 의해 정해지는 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 간주됨이 이해되어야 한다.
여기에 언급되거나 인용된 논문, 특허 및 특허출원, 및 모든 기타 문헌 및 전자적으로 이용가능한 정보의 내용은 이로써 각각의 개개 간행물이 구체적으로 개별적으로 참조에 의해 도입되는 것으로 표시된 것과 같은 정도로 그들 전체로 참조에 의해 도입된다. 출원인은 어느 그러한 논문, 특허, 특허출원 또는 기타 문헌으로부터 어느 및 모든 자료와 정보를 이 출원에 물리적으로 도입할 권리를 갖는다.
여기에 예시적으로 설명된 발명은 여기에 구체적으로 개시되지 않은, 어느 요소 또는 요소들, 제한 또는 제한들의 부재 하에 적당하게 수행될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 용어 "포함하는", "함유하는" 등은 확장적으로 제한없이 읽어져야 한다. 부가적으로, 여기에 사용된 용어와 표현은 제한이 아닌 설명의 용어로 사용되었으며, 그러한 용어와 표현의 사용에 나타내어지고 설명된 특징이나 그의 일부의 어느 균등물을 배제하려는 의도가 없지만, 다양한 변형이 청구된 발명의 범위 내에서 가능함이 인식된다. 따라서, 비록 본 발명은 바람직한 태양 및 임의적 특징에 의해 구체적으로 개시되었지만, 여기에 개시된 그 안에 구체화된 발명의 변형 및 변화가 당업자에게 의존할 수 있으며, 그러한 변형 및 변화는 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 간주되는 것이 이해되어야 한다.
본 발명은 여기에서 넓게 포괄적으로 기재되어 있다. 포괄적 개시 내에 속하는 더 좁은 종과 아속 그룹의 각각 또한 본 발명의 일부를 형성한다. 이것은 삭제된 자료가 여기에 구체적으로 언급되는지 여부를 불문하고, 속으로부터 어느 대상을 제거하는 단서나 부정적 제한을 갖는 발명의 포괄적 기재를 포함한다.
또한, 발명의 특징이나 측면이 마쿠쉬 그룹의 용어로 기재되어 있는 경우, 당업자는 발명이 또한 그로써 마쿠쉬 그룹의 어느 개개 구성원 또는 서브그룹의 구성원의 측면에서 기재됨을 이해할 것이다.
기타 태양은 아래 청구범위 내에서 기재된다.

Claims (42)

  1. 화학식 (Ⅰ)에 해당하는 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭.
    <화학식 I>
    (A)-LA-(B)-LB-(C)-LC-(D)
    상기 식에서:
    A는
    Figure 112005065002710-PCT00148
    이고, 여기에서 각각의 E는 독립적으로 N, NR, C, CR1, S 또는 O이되, 4개 이하의 E가 헤테로원자이고;
    R은 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 알킬아미도, 치환되거나 비치환된 알킬아미노, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 아릴이며;
    각각의 R1은 독립적으로 수소, 할로겐, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 알킬아미도, 치환되거나 비치환된 알킬아미노, 치환되거나 비치환된 아미노, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 아 릴이거나;
    A는
    Figure 112005065002710-PCT00149
    이고, 여기에서 각각의 M은 독립적으로 CR1 또는 N으로부터 선택되되, 3개 이하의 M이 N이고;
    B는
    Figure 112005065002710-PCT00150
    이고, 여기에서 각각의 G는 독립적으로 CR2 또는 N으로부터 선택되되, 3개 이하의 G가 N이고;
    각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 알킬아미도, 치환되거나 비치환된 알킬아미노, 치환되거나 비치환된 아미노로부터 선택되거나;
    B는 A와 함께 융합 환 시스템을 형성하고;
    C는
    Figure 112005065002710-PCT00151
    이고, 여기에서 J는 CR3, O, S, N 및 NR로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    각각의 K는 독립적으로 N, NR, C 또는 CR3이고;
    각각의 R3는 독립적으로 수소, 할로겐, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환되거나 비치환된 알콕시이며, 단 C가 일 때, R3는 -NH2가 아니거나;
    C는
    Figure 112005065002710-PCT00153
    이고, 여기에서 각각의 M은 독립적으로 CR1 또는 N으로부터 선택되되, 3개 이하의 M이 N이고;
    D는
    Figure 112005065002710-PCT00154
    이고, 여기에서 각각의 E는 독립적으로 N, NR, C, CR1, S 또는 O이되, 4개 이하의 E가 헤테로원자이거나;
    D는
    Figure 112005065002710-PCT00155
    이고, 여기에서 각각의 M은 독립적으로 CR5 또는 N으로부터 선택되되, 3개 이하의 M이 N이고;
    각각의 R5는 독립적으로 수소, 할로겐, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환되거나 비치환된 아미노, 또는 치환되거나 비치환된 알킬아미노로부터 선택되고;
    LA는 선택적이고, 존재할 때, 공유 결합 또는 -C=C-, -C≡C-, -(C(R')2)z-, -O-, -O-(C(R')2)z-, -S-, -NR'-, -NH-(C(R')2)z-, -N=N-, -C(O)-, -C(O)NR'-, -O-C(O)-, -O-C(O)-O-, -O-C(O)-NR'-, -NR'-C(O)-, -NR'-C(O)-O-, -NR'-C(O)-NR'-, -S-C(O)-, -S-C(O)-O-, -S-C(O)-NR'-, -S(O)-, -S(O)2-, -O-S(O)2-, -O-S(O)2-O-, -O-S(O)2-NR'-, -O-S(O)-, -O-S(O)-O-, -O-S(O)-NR'-, -O-NR'-C(O)-, -O-NR'-C(O)-O-, -O-NR'-C(O)-NR'-, -NR'-O-C(O)-, -NR'-O-C(O)-O-, -NR'-O-C(O)-NR'-, -O-NR'-C(S)-, -O-NR'-C(S)-O-, -O-NR'-C(S)-NR'-, -NR'-O-C(S)-, -NR'-O-C(S)-O-, -NR'-O-C(S)-NR'-, -O-C(S)-, -O-C(S)-O-, -O-C(S)-NR'-, -NR'-C(S)-, -NR'-C(S)-O-, -NR'-C(S)-NR'-, -S-S(O)2-, -S-S(O)2-O-, -S-S(O)2-NR'-, -NR'-O-S(O)-, -NR'-O-S(O)-O-, -NR'-O-S(O)-NR'-, -NR'-O-S(O)2-, -NR'-O-S(O)2-O-, -NR'-O-S(O)2-NR'-, -O-NR'-S(O)-, -O-NR'-S(O)-O-, -O-NR'-S(O)-NR'-, -O-NR'-S(O)2-O-, -O-NR'-S(O)2-NR'-, -O-NR'-S(O)2-, -O-P(O)(R')2-, -S-P(O)(R')2- 및 -NR'-P(O)(R')2-로 구성된 그룹으로부터 선택되는 링커이고, 여기에서 각각의 R'는 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 또는 치환되거나 비치환된 사이클로알킬이고, z는 1-10이고;
    LB는 독립적으로 공유 결합 또는 -C=C-, -C≡C-, -(C(R')2)z-, -O-, -O-(C(R')2)z-, -S-, -NR'-, -NH-(C(R')2)z-, -N=N-, -C(O)-, -C(O)NR'-, -O-C(O)-, -O-C(O)-O-, -O-C(O)-NR'-, -NR'-C(O)-, -NR'-C(O)-O-, -NR'-C(O)-NR'-, -S-C(O)-, -S-C(O)-O-, -S-C(O)-NR'-, -S(O)-, -S(O)2-, -O-S(O)2-, -O-S(O)2-O-, -O-S(O)2-NR'-, -O-S(O)-, -O-S(O)-O-, -O-S(O)-NR'-, -O-NR'-C(O)-, -O-NR'-C(O)-O-, -O-NR'-C(O)-NR'-, -NR'-O-C(O)-, -NR'-O-C(O)-O-, -NR'-O-C(O)-NR'-, -O-NR'-C(S)-, -O-NR'-C(S)-O-, -O-NR'-C(S)-NR'-, -NR'-O-C(S)-, -NR'-O-C(S)-O-, -NR'-O-C(S)-NR'-, -O-C(S)-, -O-C(S)-O-, -O-C(S)-NR'-, -NR'-C(S)-, -NR'-C(S)-O-, -NR'-C(S)-NR'-, -S-S(O)2-, -S-S(O)2-O-, -S-S(O)2-NR'-, -NR'-O-S(O)-, -NR'-O-S(O)-O-, -NR'-O-S(O)-NR'-, -NR'-O-S(O)2-, -NR'-O-S(O)2-O-, -NR'-O-S(O)2-NR'-, -O-NR'-S(O)-, -O-NR'-S(O)-O-, -O-NR'-S(O)-NR'-, -O-NR'-S(O)2-O-, -O-NR'-S(O)2-NR'-, -O-NR'-S(O)2-, -O-P(O)(R')2-, -S-P(O)(R')2- 및 -NR'-P(O)(R')2-로 구성된 그룹으로부터 선택되는 링커이고, 여기에서 각각의 R'는 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 또는 치환되거나 비치환된 사이클로알킬이고, z는 1-10이고;
    Lc는 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NR-, -C(O)-, -(C(R')2)z- 또는 -C(S)-이고;
    단 A가
    Figure 112005065002710-PCT00156
    일 때, LA는 -C(O)NH-, -CH2NH-, -CH2-O- 또는 -C(O)N(CH3)-가 아니고;
    상기 화학식(Ⅰ)의 화합물은
    Figure 112005065002710-PCT00157
    이 아니다.
  2. 제1항에 있어서, A가 B와 함께 융합 환 시스템을 형성하는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, B가 C와 함께 융합 환 시스템을 형성하는 화합물.
  4. 제1항에 있어서, D가
    Figure 112005065002710-PCT00158
    이고, d가 0-5인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, 각각의 R5가 독립적으로 할로겐, 치환되거나 비치환된 C1-C5 알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C5 알콕시, 치환되거나 비치환된 5 내지 6-원 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 아미노, 및 각각의 R"이 독립적으로 치환되거나 비치환된 C1-C5 알킬 또는 C3-C10 사이클로알킬인 -N(R")2로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  6. 제5항에 있어서, D가 R5와 함께 융합 환 시스템을 형성하는 화합물.
  7. 제4항에 있어서, D가
    Figure 112005065002710-PCT00159
    인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, 각각의 R5가 독립적으로 할로겐, 치환되거나 비치환된 C1-C5 알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C5 알콕시, 치환되거나 비치환된 5 내지 6-원 헤테로아릴, 및 각각의 R"이 독립적으로 치환되거나 비치환된 C1-C5 알킬 또는 C3-C10 사이클로알킬인 -N(R")2로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  9. 제1항에 있어서, Lc가 -NH-인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, C가
    Figure 112005065002710-PCT00160
    인 화합물.
  11. 제10항에 있어서, C가
    Figure 112005065002710-PCT00161
    인 화합물.
  12. 제11항에 있어서, C가
    Figure 112005065002710-PCT00162
    인 화합물.
  13. 제10항에 있어서, C가
    Figure 112005065002710-PCT00163
    인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, B가
    Figure 112005065002710-PCT00164
    이고, b가 0-2인 화합물.
  15. 제14항에 있어서, B가
    Figure 112005065002710-PCT00165
    인 화합물.
  16. 제15항에 있어서, B가
    Figure 112005065002710-PCT00166
    ,
    Figure 112005065002710-PCT00167
    인 화합물.
  17. 제16항에 있어서, 각각의 R2가 독립적으로 할로겐 또는 치환되거나 비치환된 C1-C5 알킬로부터 선택되는 화합물.
  18. 제1항에 있어서, A가
    Figure 112005065002710-PCT00168
    이고, 여기에서 F가 CH 또는 N인 화합물.
  19. 제18항에 있어서, R1이 할로겐 또는 치환되거나 비치환된 C1-C5 알킬인 화합물.
  20. 제1항에 있어서, 화학식 (Ⅱ)에 해당하는 구조를 갖는 화합물.
    <화학식 Ⅱ>
    Figure 112005065002710-PCT00169
  21. 제20항에 있어서, 화학식 (Ⅲ)에 해당하는 구조를 갖는 화합물:
    <화학식 Ⅲ>
    Figure 112005065002710-PCT00170
  22. 제21항에 있어서, 화학식 (Ⅳ)에 해당하는 구조를 갖는 화합물:
    <화학식 Ⅳ>
    Figure 112005065002710-PCT00171
  23. 제22항에 있어서, 화학식 (Ⅴ)에 해당하는 구조를 갖는 화합물:
    <화학식 Ⅴ>
    Figure 112005065002710-PCT00172
  24. 제23항에 있어서, 화학식 (Ⅵ)에 해당하는 구조를 갖는 화합물:
    <화학식 Ⅵ>
    Figure 112005065002710-PCT00173
  25. 제1항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물.
  26. 제1항의 화합물 및 사용 지침을 포함하는 키트.
  27. 아밀로이드 전구체 단백질(APP) 또는 그의 단편 및(또는) Aβ의 출처를 유효량의 화학식 (Ⅶ)에 해당하는 구조를 갖는 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 프로드럭과 접촉시키는 것을 포함하는, 아밀로이드-베타(Aβ) 수준을 변조하는 방법.
    <화학식 Ⅶ>
    (A1-LA1)0-1-(B1)-LB1-(C1)-LC1-(D1)
    상기 식에서:
    A1은 선택적이고, 존재할 때, 5 또는 6-원 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬렌, 헤테로사이클릴렌, 아릴렌, 또는 헤테로아릴렌이고;
    B1은 5 또는 6-원 치환되거나 비치환된 사이클로알킬렌, 헤테로사이클릴렌, 아릴렌, 또는 헤테로아릴렌이거나; B1은 A1과 함께 융합 환 시스템을 형성하고;
    C1은 5 또는 6-원 치환되거나 비치환된 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이고;
    D1은 5 또는 6-원 치환되거나 비치환된 아릴, 헤테로아릴, 아릴렌, 또는 헤테로아릴렌이고;
    LA1은 선택적이고, 존재할 때, 공유 결합 또는 링커이고;
    각각의 LB1 및 LC1은 독립적으로 공유 결합 또는 링커이며;
    상기 화학식 (Ⅶ)의 화합물은 Aβ 수준을 변조한다.
  28. 제27항에 있어서,
    Al은 선택적이고, 존재할 때,
    Figure 112005065002710-PCT00174
    이고, 여기에서 각각의 E는 독립적으로 N, NR, C, CR1, S 또는 O이되, 4개 이하의 E가 헤테로원자이고;
    R은 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 알킬아미도, 치환되거나 비치환된 알킬아미노, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 아릴이고;
    각각의 R1은 수소, 할로겐, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 알킬아미도, 치환되거나 비치환된 알킬아미노, 치환되거나 비치환된 아미 노, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 아릴이거나;
    A1은, 존재할 때,
    Figure 112005065002710-PCT00175
    이고, 여기에서 각각의 M은 독립적으로 CR1 또는 N으로부터 선택되되, 3개 이하의 M이 N이고;
    B1은
    Figure 112005065002710-PCT00176
    이고, 여기에서 각각의 G는 독립적으로 CR2 또는 N이되, 3개 이하의 G가 N이고;
    각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 알킬아미도, 치환되거나 비치환된 알킬아미노, 치환되거나 비치환된 아미노로부터 선택되고;
    C1은
    Figure 112005065002710-PCT00177
    이고, 여기에서 J는 CR3, O, S, N 및 NR로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    각각의 K는 독립적으로 N, NR, C 또는 CR3이고;
    R3는 수소, 할로겐, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환되거나 비치환된 알콕시이거나;
    C1은
    Figure 112005065002710-PCT00178
    이고, 여기에서 각각의 M은 독립적으로 CR1 또는 N으로부터 선택되되, 3개 이하의 M이 N이고;
    D1은
    Figure 112005065002710-PCT00179
    이고, 여기에서 각각의 E는 독립적으로 N, NR, C, CR1, S 또는 O이되, 4개 이하의 E가 헤테로원자이거나;
    D1은
    Figure 112005065002710-PCT00180
    이고, 여기에서 각각의 M은 독립적으로 CR5 또는 N으로부터 선택되되, 3개 이하의 M이 N이고;
    각각의 R5는 독립적으로 수소, 할로겐, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클, 치환되거 나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환되거나 비치환된 아미노, 또는 치환되거나 비치환된 알킬아미노로부터 선택되고;
    존재할 때의 LA1 및 각각의 LB1 및 LC1은 독립적으로 공유 결합, 또는 -C=C-, -C≡C-, -(C(R')2)z-, -O-, -O-(CR'2)z-, -S-, -NR'-, -NH-(CR'2)z-, -N=N-, -C(O)-, -C(O)NR'-, -O-C(O)-, -O-C(O)-O-, -O-C(O)-NR'-, -NR'-C(O)-, -NR'-C(O)-O-, -NR'-C(O)-NR'-, -S-C(O)-, -S-C(O)-O-, -S-C(O)-NR'-, -S(O)-, -S(O)2-, -O-S(O)2-, -O-S(O)2-O-, -O-S(O)2-NR'-, -O-S(O)-, -O-S(O)-O-, -O-S(O)-NR'-, -O-NR'-C(O)-, -O-NR'-C(O)-O-, -O-NR'-C(O)-NR'-, -NR'-O-C(O)-, -NR'-O-C(O)-O-, -NR'-O-C(O)-NR'-, -O-NR'-C(S)-, -O-NR'-C(S)-O-, -O-NR'-C(S)-NR'-, -NR'-O-C(S)-, -NR'-O-C(S)-O-, -NR'-O-C(S)-NR'-, -O-C(S)-, -O-C(S)-O-, -O-C(S)-NR'-, -NR'-C(S)-, -NR'-C(S)-O-, -NR'-C(S)-NR'-, -S-S(O)2-, -S-S(O)2-O-, -S-S(O)2-NR'-, -NR'-O-S(O)-, -NR'-O-S(O)-O-, -NR'-O-S(O)-NR'-, -NR'-O-S(O)2-, -NR'-O-S(O)2-O-, -NR'-O-S(O)2-NR'-, -O-NR'-S(O)-, -O-NR'-S(O)-O-, -O-NR'-S(O)-NR'-, -O-NR'-S(O)2-O-, -O-NR'-S(O)2-NR'-, -O-NR'-S(O)2-, -O-P(O)(R')2-, -S-P(O)(R')2- 및 -NR'-P(O)(R')2-로 구성된 그룹으로부터 선택되는 링커이고, 여기에서 각각의 R'는 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 또는 치환되거나 비치환된 사이클로알킬이고, z는 1-10인 방법.
  29. 제28항에 있어서, LC1이 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NR'-, -C(O)-, -(C(R')2)z- 또는 -C(S)-인 방법.
  30. 제29항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (Ⅱ)에 해당하는 구조를 갖는 방법:
    <화학식 Ⅱ>
    Figure 112005065002710-PCT00181
  31. 제30항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (Ⅲ)에 해당하는 구조를 갖는 방법:
    <화학식 Ⅲ>
    Figure 112005065002710-PCT00182
  32. 제31항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (Ⅳ)에 해당하는 구조를 갖는 방법:
    <화학식 Ⅳ>
    Figure 112005065002710-PCT00183
  33. 제32항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (Ⅴ)에 해당하는 구조를 갖는 방법:
    <화학식 Ⅴ>
    Figure 112005065002710-PCT00184
  34. 제33항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (Ⅵ)에 해당하는 구조를 갖는 방법:
    <화학식 Ⅵ>
    Figure 112005065002710-PCT00185
  35. 유효량의 화학식 (Ⅶ)에 해당하는 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭을 이상적 Aβ 수준과 관련된 질환의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이상적 Aβ 수준과 관련된 질환을 치료하는 방법.
    <화학식 Ⅶ>
    (A1-LA1)0-1-(B1)-LB1-(C1)-LC1-(D1)
    상기 식에서:
    A1은 선택적이고, 존재할 때, 5 또는 6-원 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬렌, 헤테로사이클릴렌, 아릴렌, 또는 헤테로아릴렌이고;
    B1은 5 또는 6-원 치환되거나 비치환된 사이클로알킬렌, 헤테로사이클릴렌, 아릴렌, 또는 헤테로아릴렌이거나; B1은 A1과 함께 융합 환 시스템을 형성하고;
    C1은 5 또는 6-원 치환되거나 비치환된 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이고;
    D1은 5 또는 6-원 치환되거나 비치환된 아릴, 헤테로아릴, 아릴렌, 또는 헤테로아릴렌이고;
    LA1은 선택적이고, 존재할 때, 공유 결합 또는 링커이고;
    각각의 LB1 및 LC1은 독립적으로 공유 결합 또는 링커이며;
    상기 화학식 (Ⅶ)의 화합물은 Aβ 수준을 변조한다.
  36. 제35항에 있어서,
    A1은 선택적이고, 존재할 때,
    Figure 112005065002710-PCT00186
    이고, 여기에서 각각의 E는 독립적으로 N, NR, C, CR1, S 또는 O이되, 단 4개 이하의 E가 헤테로원자이고;
    R은 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 알킬아미도, 치환되거나 비치환된 알킬아미노, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 아릴이고;
    각각의 R1은 수소, 할로겐, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비 치환된 알킬아미도, 치환되거나 비치환된 알킬아미노, 치환되거나 비치환된 아미노, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 아릴이거나;
    A1은, 존재할 때,
    Figure 112005065002710-PCT00187
    이고, 여기에서 각각의 M은 독립적으로 CR1 또는 N으로부터 선택되되, 3개 이하의 M이 N이고;
    B1은
    Figure 112005065002710-PCT00188
    이고, 여기에서 각각의 G는 독립적으로 CR2 또는 N이되, 3개 이하의 G가 N이고;
    각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 알킬아미도, 치환되거나 비치환된 알킬아미노, 치환되거나 비치환된 아미노로부터 선택되고;
    C1은
    Figure 112005065002710-PCT00189
    이고, 여기에서 J는 CR3, O, S, N 및 NR로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    각각의 K는 독립적으로 N, NR, C 또는 CR3이고;
    각각의 R3는 수소, 할로겐, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환되거나 비치환된 알콕시이거나;
    C1은
    Figure 112005065002710-PCT00190
    이고, 여기에서 각각의 M은 독립적으로 CR1 또는 N으로부터 선택되되, 3개 이하의 M이 N이고;
    D1은
    Figure 112005065002710-PCT00191
    이고, 여기에서 각각의 E는 독립적으로 N, NR, C, CR1, S 또는 O이되, 4개 이하의 E가 헤테로원자이거나;
    D1은
    Figure 112005065002710-PCT00192
    이고, 여기에서 각각의 M은 독립적으로 CR5 또는 N으로부터 선택되되, 3개 이하의 M이 N이고;
    각각의 R5는 독립적으로 수소, 할로겐, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 알콕시, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환되거나 비치환된 아미노, 또는 치환되거나 비치환된 알킬아미노로부터 선택되고;
    존재할 때의 LA1 및 각각의 LB1 및 LC1은 독립적으로 공유 결합, 또는 -C=C-, -C≡C-, -(C(R')2)z-, -O-, -O-(CR'2)z-, -S-, -NR'-, -NH-(CR'2)z-, -N=N-, -C(O)-, -C(O)NR'-, -O-C(O)-, -O-C(O)-O-, -O-C(O)-NR'-, -NR'-C(O)-, -NR'-C(O)-O-, -NR'-C(O)-NR'-, -S-C(O)-, -S-C(O)-O-, -S-C(O)-NR'-, -S(O)-, -S(O)2-, -O-S(O)2-, -O-S(O)2-O-, -O-S(O)2-NR'-, -O-S(O)-, -O-S(O)-O-, -O-S(O)-NR'-, -O-NR'-C(O)-, -O-NR'-C(O)-O-, -O-NR'-C(O)-NR'-, -NR'-O-C(O)-, -NR'-O-C(O)-O-, -NR'-O-C(O)-NR'-, -O-NR'-C(S)-, -O-NR'-C(S)-O-, -O-NR'-C(S)-NR'-, -NR'-O-C(S)-, -NR'-O-C(S)-O-, -NR'-O-C(S)-NR'-, -O-C(S)-, -O-C(S)-O-, -O-C(S)-NR'-, -NR'-C(S)-, -NR'-C(S)-O-, -NR'-C(S)-NR'-, -S-S(O)2-, -S-S(O)2-O-, -S-S(O)2-NR'-, -NR'-O-S(O)-, -NR'-O-S(O)-O-, -NR'-O-S(O)-NR'-, -NR'-O-S(O)2-, -NR'-O-S(O)2-O-, -NR'-O-S(O)2-NR'-, -O-NR'-S(O)-, -O-NR'-S(O)-O-, -O-NR'-S(O)-NR'-, -O-NR'-S(O)2-O-, -O-NR'-S(O)2-NR'-, -O-NR'-S(O)2-, -O-P(O)(R')2-, -S-P(O)(R')2- 및 -NR'-P(O)(R')2-로 구성된 그룹으로부터 선택되는 링커이고, 여기에서 각각의 R'는 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되 거나 비치환된 알키닐, 또는 치환되거나 비치환된 사이클로알킬이고, z는 1-10인 방법.
  37. 제36항에 있어서, LC1이 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NR'-, -C(O)-, -(C(R')2)z- 또는 -C(S)-인 방법.
  38. 제37항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (Ⅱ)에 해당하는 구조를 갖는 방법.
    <화학식 Ⅱ>
    Figure 112005065002710-PCT00193
  39. 제38항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (Ⅲ)에 해당하는 구조를 갖는 방법.
    <화학식 Ⅲ>
    Figure 112005065002710-PCT00194
  40. 제39항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (Ⅳ)에 해당하는 구조를 갖는 방법.
    <화학식 Ⅳ>
    Figure 112005065002710-PCT00195
  41. 제40항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (Ⅴ)에 해당하는 구조를 갖는 방법.
    <화학식 Ⅴ>
    Figure 112005065002710-PCT00196
  42. 제41항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (Ⅵ)에 해당하는 구조를 갖는 방법.
    <화학식 Ⅵ>
    Figure 112005065002710-PCT00197
KR1020057021516A 2003-05-14 2004-05-14 화합물 및 아밀로이드 베타를 변조하는데 있어서 그의 용도 KR20060023529A (ko)

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