JP5893738B2 - グリコシダーゼ阻害剤としてのピラノ[3,2−d][1,3]チアゾール - Google Patents
グリコシダーゼ阻害剤としてのピラノ[3,2−d][1,3]チアゾール Download PDFInfo
- Publication number
- JP5893738B2 JP5893738B2 JP2014527246A JP2014527246A JP5893738B2 JP 5893738 B2 JP5893738 B2 JP 5893738B2 JP 2014527246 A JP2014527246 A JP 2014527246A JP 2014527246 A JP2014527246 A JP 2014527246A JP 5893738 B2 JP5893738 B2 JP 5893738B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- atoms
- pyrano
- disease
- tetrahydro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000003316 glycosidase inhibitor Substances 0.000 title description 4
- 229940122069 Glycosidase inhibitor Drugs 0.000 title description 2
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 252
- -1 COOY Inorganic materials 0.000 claims description 77
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 60
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 42
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 37
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 34
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 34
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 31
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 24
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 23
- 108010031186 Glycoside Hydrolases Proteins 0.000 claims description 23
- 102000005744 Glycoside Hydrolases Human genes 0.000 claims description 23
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 17
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 16
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 15
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 13
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 13
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 12
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 210000002682 neurofibrillary tangle Anatomy 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 claims description 11
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 10
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 10
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 10
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 claims description 9
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 9
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 claims description 9
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 9
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 8
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 8
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 8
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 claims description 7
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 claims description 7
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 7
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000000169 tricyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000020406 Creutzfeldt Jacob disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000010859 Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000000609 Pick Disease of the Brain Diseases 0.000 claims description 5
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000034799 Tauopathies Diseases 0.000 claims description 4
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000003407 Creutzfeldt-Jakob Syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 3
- 102100030122 Protein O-GlcNAcase Human genes 0.000 claims description 3
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 claims description 3
- 208000023697 ABri amyloidosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000017227 ADan amyloidosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000004434 Calcinosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000033647 Classic progressive supranuclear palsy syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003736 Gerstmann-Straussler-Scheinker Disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010072075 Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 206010018341 Gliosis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000162 ITM2B-related cerebral amyloid angiopathy 1 Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000194 ITM2B-related cerebral amyloid angiopathy 2 Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014060 Niemann-Pick disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024777 Prion disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037065 Subacute sclerosing leukoencephalitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010042297 Subacute sclerosing panencephalitis Diseases 0.000 claims description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000002308 calcification Effects 0.000 claims description 2
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000017004 dementia pugilistica Diseases 0.000 claims description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 claims description 2
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000007387 gliosis Effects 0.000 claims description 2
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 claims description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 206010023497 kuru Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032207 progressive 1 supranuclear palsy Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002212 progressive supranuclear palsy Diseases 0.000 claims description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims 4
- 208000024571 Pick disease Diseases 0.000 claims 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010068871 Myotonic dystrophy Diseases 0.000 claims 1
- 208000018756 Variant Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 claims 1
- 210000004227 basal ganglia Anatomy 0.000 claims 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 claims 1
- 108010045982 hexosaminidase C Proteins 0.000 claims 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 claims 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 54
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 45
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 43
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 238000000034 method Methods 0.000 description 39
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 35
- 101001120790 Caenorhabditis elegans UDP-N-acetylglucosamine-peptide N-acetylglucosaminyltransferase Proteins 0.000 description 34
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 29
- 102000013498 tau Proteins Human genes 0.000 description 28
- 108010026424 tau Proteins Proteins 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 25
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 23
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 21
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 17
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 14
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 13
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 13
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 13
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 11
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 11
- 239000000463 material Substances 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 10
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 10
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 10
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 9
- 230000006951 hyperphosphorylation Effects 0.000 description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 8
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 8
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 8
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 8
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 8
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 8
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 7
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 7
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 108010077991 O-GlcNAc transferase Proteins 0.000 description 6
- 102000005520 O-GlcNAc transferase Human genes 0.000 description 6
- 230000006271 O-GlcNAcylation Effects 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- KFNMCGAJIQGULW-VVULQXIFSA-N (3ar,5r,6s,7r,7ar)-2-(butylamino)-5-(hydroxymethyl)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCCCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]2O KFNMCGAJIQGULW-VVULQXIFSA-N 0.000 description 5
- PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tripropyl-1,3,5,2$l^{5},4$l^{5},6$l^{5}-trioxatriphosphinane 2,4,6-trioxide Chemical compound CCCP1(=O)OP(=O)(CCC)OP(=O)(CCC)O1 PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 238000006254 arylation reaction Methods 0.000 description 5
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 5
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 125000000437 thiazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)S1 0.000 description 5
- PPAIMZHKIXDJRN-FMDGEEDCSA-N (3ar,5r,6s,7r,7ar)-2-(ethylamino)-5-(hydroxymethyl)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]2O PPAIMZHKIXDJRN-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 4
- BNKYMGHELLZBDE-FMDGEEDCSA-N (3ar,5r,6s,7r,7ar)-5-(azidomethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](CN=[N+]=[N-])[C@@H](O)[C@@H]2O BNKYMGHELLZBDE-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 4
- FWTQXVHJQOUABA-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-2-(ethylamino)-6,7-dihydroxy-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-5-carboxylic acid Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]2O FWTQXVHJQOUABA-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 4
- YZVFSQQHQPPKNX-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=CS1 YZVFSQQHQPPKNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UQPLRTAMSBBZTG-IBEHDNSVSA-N 1-[(3ar,5s,6s,7r,7ar)-2-(ethylamino)-6,7-dihydroxy-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazol-5-yl]-3-phenylpropan-1-one Chemical compound O=C([C@H]1O[C@H]2[C@@H]([C@H]([C@@H]1O)O)N=C(S2)NCC)CCC1=CC=CC=C1 UQPLRTAMSBBZTG-IBEHDNSVSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012591 Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline Substances 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 4
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 4
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 4
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 4
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 230000002132 lysosomal effect Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 4
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- LLEVYWQJVFHVFH-OPJPCFLTSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-2-(ethylamino)-6,7-dihydroxy-n-methoxy-n-methyl-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-5-carboxamide Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(=O)N(C)OC)[C@@H](O)[C@@H]2O LLEVYWQJVFHVFH-OPJPCFLTSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 2-Amino-2-Deoxy-Hexose Chemical compound NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 3
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091006041 O-GlcNAcylated proteins Proteins 0.000 description 3
- WYDISIIOMYJZBP-UHFFFAOYSA-N OS(CC1=C2OCOC=C2OC2=C1N=CS2)(=O)=O Chemical compound OS(CC1=C2OCOC=C2OC2=C1N=CS2)(=O)=O WYDISIIOMYJZBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 3
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108010085377 beta-N-Acetylhexosaminidases Proteins 0.000 description 3
- 102000007478 beta-N-Acetylhexosaminidases Human genes 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- DHZDXXLCWXHNOB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethylbenzene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]CC1=CC=CC=C1 DHZDXXLCWXHNOB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 3
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 125000005412 pyrazyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- GGNIKGLUPSHSBV-UHFFFAOYSA-N thiazole-5-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=CS1 GGNIKGLUPSHSBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JRZSXVZVOPYSIU-JGKVKWKGSA-N (3ar,5r,6s,7r,7ar)-2-(ethylamino)-5-(hydroxymethyl)-7-methoxy-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazol-6-ol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]2OC JRZSXVZVOPYSIU-JGKVKWKGSA-N 0.000 description 2
- FAIWBUDGCQHWRD-KJWHEZOQSA-N (3ar,5r,6s,7r,7ar)-2-(ethylamino)-5-(phenylmethoxymethyl)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound C([C@H]1O[C@H]2[C@@H]([C@H]([C@@H]1O)O)N=C(S2)NCC)OCC1=CC=CC=C1 FAIWBUDGCQHWRD-KJWHEZOQSA-N 0.000 description 2
- UISRUHJQLTVFIC-YTQIUSBHSA-N (3ar,5r,6s,7r,7ar)-2-(ethylamino)-5-[(1r)-1-hydroxy-3-phenylpropyl]-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound C([C@@H](O)[C@H]1O[C@H]2[C@@H]([C@H]([C@@H]1O)O)N=C(S2)NCC)CC1=CC=CC=C1 UISRUHJQLTVFIC-YTQIUSBHSA-N 0.000 description 2
- WEJZAHMLWZTCSM-NWHWRWDZSA-N (3ar,5r,6s,7r,7ar)-2-(ethylamino)-5-[(1r)-1-hydroxy-4-phenylbutyl]-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound C([C@@H](O)[C@H]1O[C@H]2[C@@H]([C@H]([C@@H]1O)O)N=C(S2)NCC)CCC1=CC=CC=C1 WEJZAHMLWZTCSM-NWHWRWDZSA-N 0.000 description 2
- UISRUHJQLTVFIC-RCZWDNKTSA-N (3ar,5r,6s,7r,7ar)-2-(ethylamino)-5-[(1s)-1-hydroxy-3-phenylpropyl]-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound C([C@H](O)[C@H]1O[C@H]2[C@@H]([C@H]([C@@H]1O)O)N=C(S2)NCC)CC1=CC=CC=C1 UISRUHJQLTVFIC-RCZWDNKTSA-N 0.000 description 2
- WEJZAHMLWZTCSM-JXMXSTLTSA-N (3ar,5r,6s,7r,7ar)-2-(ethylamino)-5-[(1s)-1-hydroxy-4-phenylbutyl]-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound C([C@H](O)[C@H]1O[C@H]2[C@@H]([C@H]([C@@H]1O)O)N=C(S2)NCC)CCC1=CC=CC=C1 WEJZAHMLWZTCSM-JXMXSTLTSA-N 0.000 description 2
- YDIOJCFPLVLEIV-FMDGEEDCSA-N (3ar,5r,6s,7r,7ar)-5-(aminomethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@@H]2O YDIOJCFPLVLEIV-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 2
- CGJVJPDTHQVKKH-KJWHEZOQSA-N (3ar,5r,6s,7r,7ar)-5-[(benzylamino)methyl]-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound C([C@H]1O[C@H]2[C@@H]([C@H]([C@@H]1O)O)N=C(S2)NCC)NCC1=CC=CC=C1 CGJVJPDTHQVKKH-KJWHEZOQSA-N 0.000 description 2
- SNBJCVIVAMQHEJ-VVULQXIFSA-N (3ar,5r,6s,7r,7ar)-5-[(dimethylamino)methyl]-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](CN(C)C)[C@@H](O)[C@@H]2O SNBJCVIVAMQHEJ-VVULQXIFSA-N 0.000 description 2
- AKYMPKZKOCZTRY-ISUQUUIWSA-N (3ar,5r,6s,7r,7ar)-n-ethyl-6,7-dimethoxy-5-(methoxymethyl)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazol-2-amine Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](COC)[C@@H](OC)[C@@H]2OC AKYMPKZKOCZTRY-ISUQUUIWSA-N 0.000 description 2
- KVPVVYPYFJXXOJ-FMDGEEDCSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-2-(ethylamino)-5-(fluoromethyl)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](CF)[C@@H](O)[C@@H]2O KVPVVYPYFJXXOJ-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 2
- OAVDFFZKCRVLQV-JXDTVZCFSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-2-(ethylamino)-6,7-dihydroxy-n-[2-(4-phenoxyphenyl)ethyl]-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-5-carboxamide Chemical compound O=C([C@H]1O[C@H]2[C@@H]([C@H]([C@@H]1O)O)N=C(S2)NCC)NCCC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 OAVDFFZKCRVLQV-JXDTVZCFSA-N 0.000 description 2
- AUVGCRQLKZLFAA-JXDTVZCFSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-2-(ethylamino)-6,7-dihydroxy-n-[2-(4-phenylphenyl)ethyl]-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-5-carboxamide Chemical compound O=C([C@H]1O[C@H]2[C@@H]([C@H]([C@@H]1O)O)N=C(S2)NCC)NCCC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 AUVGCRQLKZLFAA-JXDTVZCFSA-N 0.000 description 2
- LJTCONVEPSIULC-VXUPGSCNSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-2-(ethylamino)-6,7-dihydroxy-n-phenyl-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-5-carboxamide Chemical compound O=C([C@H]1O[C@H]2[C@@H]([C@H]([C@@H]1O)O)N=C(S2)NCC)NC1=CC=CC=C1 LJTCONVEPSIULC-VXUPGSCNSA-N 0.000 description 2
- ZXRLWHGLEJGMNO-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazole-5-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CN=CS1 ZXRLWHGLEJGMNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFLGEPCVMJNLJB-NQNKBUKLSA-N 1-[(3ar,5s,6s,7r,7ar)-2-(ethylamino)-6,7-dihydroxy-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazol-5-yl]-4-phenylbutan-1-one Chemical compound O=C([C@H]1O[C@H]2[C@@H]([C@H]([C@@H]1O)O)N=C(S2)NCC)CCCC1=CC=CC=C1 VFLGEPCVMJNLJB-NQNKBUKLSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N Ethynylbenzene Chemical compound C#CC1=CC=CC=C1 UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N N-acetylglucosamine Natural products CC(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 2
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001435 Synapsin Human genes 0.000 description 2
- 108050009621 Synapsin Proteins 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XCGSFRGPPLQOBG-JGKVKWKGSA-N [(3aR,5R,6R,7R,7aR)-2-(ethylamino)-6-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-5,6,7,7a-tetrahydro-3aH-pyrano[3,2-d][1,3]thiazol-7-yl]methanesulfonic acid Chemical compound CCNC1=N[C@@H]2[C@H]([C@H]([C@H](O[C@@H]2S1)CO)O)CS(=O)(=O)O XCGSFRGPPLQOBG-JGKVKWKGSA-N 0.000 description 2
- SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N [azido(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(N=[N+]=[N-])OC1=CC=CC=C1 SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 2
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 2
- 230000006696 biosynthetic metabolic pathway Effects 0.000 description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 2
- 125000005488 carboaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N dimethylamine hydrochloride Natural products CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VCNAUNFYYVZBGT-CRYJZLASSA-N methyl (3ar,5s,6s,7r,7ar)-2-(ethylamino)-6,7-dihydroxy-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-5-carboxylate Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(=O)OC)[C@@H](O)[C@@H]2O VCNAUNFYYVZBGT-CRYJZLASSA-N 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N methyl-cyclopentane Natural products CC1CCCC1 GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- GGCLDLDQGCPCKJ-JOLIMNQDSA-N n-[(3ar,5r,6s,7r,7ar)-6,7-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazol-2-yl]-n-ethyl-3,3-dimethylbutanamide Chemical compound S1C(N(C(=O)CC(C)(C)C)CC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]2O GGCLDLDQGCPCKJ-JOLIMNQDSA-N 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 2
- 125000005575 polycyclic aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RCOSUMRTSQULBK-UHFFFAOYSA-N sodium;propan-1-olate Chemical compound [Na+].CCC[O-] RCOSUMRTSQULBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 125000004496 thiazol-5-yl group Chemical group S1C=NC=C1* 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRHZYJAUECRAJM-DWSYSWFDSA-N (2s,3s,4s,5r,6r)-6-[[(3s,4s,4ar,6ar,6bs,8r,8ar,12as,14ar,14br)-8a-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3-[(2s,3r,4s,5r,6s)-5-[(2s,3r,4s,5r)-4-[(2s,3r,4r)-3,4-dihydroxy-4-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-3,5-dihydroxyoxan-2-yl]oxy-3,4-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-5-[(3s,5s, Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)[C@H](O[C@H]([C@@H]1O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O[C@H]1CC[C@]2(C)[C@H]3CC=C4[C@@H]5CC(C)(C)CC[C@@]5([C@@H](C[C@@]4(C)[C@]3(C)CC[C@H]2[C@@]1(C=O)C)O)C(=O)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H]([C@@H]([C@H]1O[C@H]1[C@@H]([C@H](O)[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@](O)(CO)CO3)O)[C@H](O)CO2)O)[C@H](C)O1)O)O)OC(=O)C[C@@H](O)C[C@H](OC(=O)C[C@@H](O)C[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](CO)O1)O)[C@@H](C)CC)C(O)=O)[C@@H]1OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O DRHZYJAUECRAJM-DWSYSWFDSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- MFMHKQIQLRDDIS-OXGONZEZSA-N (3ar,5r,6s,7r,7ar)-2-(ethylamino)-5-[(4-phenyltriazol-1-yl)methyl]-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound C([C@H]1O[C@H]2[C@@H]([C@H]([C@@H]1O)O)N=C(S2)NCC)N(N=N1)C=C1C1=CC=CC=C1 MFMHKQIQLRDDIS-OXGONZEZSA-N 0.000 description 1
- JJVRSIVRRXMIAJ-KJWHEZOQSA-N (3ar,5r,6s,7r,7ar)-2-(ethylamino)-5-[(4-pyridin-2-yltriazol-1-yl)methyl]-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound C([C@H]1O[C@H]2[C@@H]([C@H]([C@@H]1O)O)N=C(S2)NCC)N(N=N1)C=C1C1=CC=CC=N1 JJVRSIVRRXMIAJ-KJWHEZOQSA-N 0.000 description 1
- NQASOBZFBCRYPU-DUQPFJRNSA-N (3ar,5r,6s,7r,7ar)-2-(ethylamino)-5-[[4-(2-phenylethyl)triazol-1-yl]methyl]-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound C([C@H]1O[C@H]2[C@@H]([C@H]([C@@H]1O)O)N=C(S2)NCC)N(N=N1)C=C1CCC1=CC=CC=C1 NQASOBZFBCRYPU-DUQPFJRNSA-N 0.000 description 1
- YIUYAYVXOQUJNM-FVVUREQNSA-N (3ar,5r,6s,7r,7ar)-2-(ethylamino)-5-[[4-(3-phenylpropyl)triazol-1-yl]methyl]-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound C([C@H]1O[C@H]2[C@@H]([C@H]([C@@H]1O)O)N=C(S2)NCC)N(N=N1)C=C1CCCC1=CC=CC=C1 YIUYAYVXOQUJNM-FVVUREQNSA-N 0.000 description 1
- MYIBTAHWFDWLIO-LZQZFOIKSA-N (3ar,5r,6s,7r,7ar)-2-(ethylamino)-5-[[4-(methoxymethyl)triazol-1-yl]methyl]-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound C([C@H]1O[C@H]2[C@@H]([C@H]([C@@H]1O)O)N=C(S2)NCC)N1C=C(COC)N=N1 MYIBTAHWFDWLIO-LZQZFOIKSA-N 0.000 description 1
- CTPWHNZNYXRLHE-WRQOLXDDSA-N (3ar,5r,6s,7r,7ar)-2-(ethylamino)-5-[[4-(phenoxymethyl)triazol-1-yl]methyl]-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound C([C@H]1O[C@H]2[C@@H]([C@H]([C@@H]1O)O)N=C(S2)NCC)N(N=N1)C=C1COC1=CC=CC=C1 CTPWHNZNYXRLHE-WRQOLXDDSA-N 0.000 description 1
- FXMXLMCDYXNMEY-WRQOLXDDSA-N (3ar,5r,6s,7r,7ar)-5-[(4-benzyltriazol-1-yl)methyl]-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound C([C@H]1O[C@H]2[C@@H]([C@H]([C@@H]1O)O)N=C(S2)NCC)N(N=N1)C=C1CC1=CC=CC=C1 FXMXLMCDYXNMEY-WRQOLXDDSA-N 0.000 description 1
- RUIYDRSKVVJCQL-WRQOLXDDSA-N (3ar,5r,6s,7r,7ar)-5-[[4-(benzotriazol-1-ylmethyl)triazol-1-yl]methyl]-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound N1=NC2=CC=CC=C2N1CC(N=N1)=CN1C[C@H]([C@@H](O)[C@@H]1O)O[C@H]2[C@@H]1N=C(NCC)S2 RUIYDRSKVVJCQL-WRQOLXDDSA-N 0.000 description 1
- SNAJGNAFUWOVPJ-FMDGEEDCSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-2-(ethylamino)-6,7-dihydroxy-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-5-carbaldehyde Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C=O)[C@@H](O)[C@@H]2O SNAJGNAFUWOVPJ-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 1
- BJEAVRXGLTWRDM-OPJPCFLTSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-2-(ethylamino)-6,7-dihydroxy-n,n-dimethyl-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-5-carboxamide Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(=O)N(C)C)[C@@H](O)[C@@H]2O BJEAVRXGLTWRDM-OPJPCFLTSA-N 0.000 description 1
- MAZICEFMGXTIRC-CRYJZLASSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-2-[ethyl(methyl)amino]-6,7-dihydroxy-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-5-carboxylic acid Chemical compound S1C(N(C)CC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]2O MAZICEFMGXTIRC-CRYJZLASSA-N 0.000 description 1
- WVNKAPGSQLTKOZ-FMDGEEDCSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(bromomethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](CBr)[C@@H](O)[C@@H]2O WVNKAPGSQLTKOZ-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 1
- DUHDRVZYGNHJJZ-FMDGEEDCSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(chloromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](CCl)[C@@H](O)[C@@H]2O DUHDRVZYGNHJJZ-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 1
- YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N (6E,10E,14E,18E)-2,6,10,15,19,23-hexamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaene Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ARJVJDIQPYXULE-SUZWSAGVSA-N (e)-n-[(3ar,5r,6s,7r,7ar)-6,7-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazol-2-yl]but-2-enamide Chemical compound S1C(NC(=O)/C=C/C)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]2O ARJVJDIQPYXULE-SUZWSAGVSA-N 0.000 description 1
- 125000005919 1,2,2-trimethylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006218 1-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- HGIJKQXOOIWWGO-UHFFFAOYSA-N 1-prop-2-ynylbenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(CC#C)N=NC2=C1 HGIJKQXOOIWWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZIBWQPRPRJJQE-UHFFFAOYSA-N 2,3a,5,6-tetrahydro-1H-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-5-carboxylic acid Chemical compound N1CSC2C1=CCC(O2)C(=O)O RZIBWQPRPRJJQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005808 2,4,6-trimethoxyphenyl group Chemical group [H][#6]-1=[#6](-[#8]C([H])([H])[H])-[#6](-*)=[#6](-[#8]C([H])([H])[H])-[#6]([H])=[#6]-1-[#8]C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JNHPLGDXCJAUBX-UHFFFAOYSA-N 2-(4-phenoxyphenyl)ethanamine Chemical compound C1=CC(CCN)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 JNHPLGDXCJAUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHPLBPSDTIZFSX-UHFFFAOYSA-N 2-(4-phenylphenyl)ethanamine Chemical compound C1=CC(CCN)=CC=C1C1=CC=CC=C1 WHPLBPSDTIZFSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMVVWAZGPYFKRA-UHFFFAOYSA-N 2-(ethylamino)-5-[[4-(1-hydroxy-1-phenylethyl)triazol-1-yl]methyl]-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=NC(C(C2O)O)C1OC2CN(N=N1)C=C1C(C)(O)C1=CC=CC=C1 QMVVWAZGPYFKRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical group COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NHUBNHMFXQNNMV-UHFFFAOYSA-N 2-ethynylpyridine Chemical compound C#CC1=CC=CC=N1 NHUBNHMFXQNNMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004362 3,4,5-trichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000004211 3,5-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C(F)C([H])=C(*)C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YACFFSVYSPMSGS-UHFFFAOYSA-N 3-methoxyprop-1-yne Chemical compound COCC#C YACFFSVYSPMSGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-N 4-Nitrophenyl Phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- 125000006306 4-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1I 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- SOIXDDCEZQQGMA-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound OC1C(O)COC2SC=NC21 SOIXDDCEZQQGMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010055851 Acetylglucosaminidase Proteins 0.000 description 1
- 108010042708 Acetylmuramyl-Alanyl-Isoglutamine Proteins 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 102000008102 Ankyrins Human genes 0.000 description 1
- 108010049777 Ankyrins Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 101000588395 Bacillus subtilis (strain 168) Beta-hexosaminidase Proteins 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006725 C1-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011990 Corticobasal Degeneration Diseases 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 102000010831 Cytoskeletal Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037414 Cytoskeletal Proteins Proteins 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031124 Dementia Alzheimer type Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000255925 Diptera Species 0.000 description 1
- 102100021238 Dynamin-2 Human genes 0.000 description 1
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N Galactaric acid Natural products OC(=O)C(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 108010053317 Hexosaminidase A Proteins 0.000 description 1
- 102000016871 Hexosaminidase A Human genes 0.000 description 1
- 108010053345 Hexosaminidase B Proteins 0.000 description 1
- 102000016870 Hexosaminidase B Human genes 0.000 description 1
- 102000003893 Histone acetyltransferases Human genes 0.000 description 1
- 108090000246 Histone acetyltransferases Proteins 0.000 description 1
- 238000003692 Hiyama coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 101000817607 Homo sapiens Dynamin-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000891579 Homo sapiens Microtubule-associated protein tau Proteins 0.000 description 1
- 101000585728 Homo sapiens Protein O-GlcNAcase Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- ONXPDKGXOOORHB-BYPYZUCNSA-N N(5)-methyl-L-glutamine Chemical compound CNC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O ONXPDKGXOOORHB-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-RTRLPJTCSA-N N-acetyl-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-RTRLPJTCSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006411 Negishi coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 102000008763 Neurofilament Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010088373 Neurofilament Proteins Proteins 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010577 Niemann-Pick disease type C Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182473 O-glycoside Natural products 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000004245 Proteasome Endopeptidase Complex Human genes 0.000 description 1
- 108090000708 Proteasome Endopeptidase Complex Proteins 0.000 description 1
- 101710081801 Protein O-GlcNAcase Proteins 0.000 description 1
- 239000012083 RIPA buffer Substances 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000006619 Stille reaction Methods 0.000 description 1
- 101710172711 Structural protein Proteins 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 238000006161 Suzuki-Miyaura coupling reaction Methods 0.000 description 1
- BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsqualene Natural products CC(=C)C(C)CCC(=C)C(C)CCC(C)=CCCC=C(C)CCC(C)C(=C)CCC(C)C(C)=C BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010053476 Traumatic haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044688 Trisomy 21 Diseases 0.000 description 1
- 208000007930 Type C Niemann-Pick Disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005411 Van der Waals force Methods 0.000 description 1
- 102000005456 Vesicular Transport Adaptor Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010031770 Vesicular Transport Adaptor Proteins Proteins 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- QRHWCCDJOXAVHR-FMDGEEDCSA-N [(3aR,5R,6S,7R,7aR)-6,7-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)-5,6,7,7a-tetrahydro-3aH-pyrano[3,2-d][1,3]thiazol-2-yl] N-ethylcarbamate Chemical compound C(C)NC(OC=1S[C@@H]2[C@H](N=1)[C@H]([C@@H]([C@H](O2)CO)O)O)=O QRHWCCDJOXAVHR-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 1
- JHUYNQGHNWXETM-UHFFFAOYSA-M [Br-].[Mg+]CCCC1=CC=CC=C1 Chemical compound [Br-].[Mg+]CCCC1=CC=CC=C1 JHUYNQGHNWXETM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000012042 active reagent Substances 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000004931 aggregating effect Effects 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N alpha-D-galacturonic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K aluminium phosphate Chemical compound O1[Al]2OP1(=O)O2 ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- DXUUXWKFVDVHIK-UHFFFAOYSA-N ambenonium chloride Chemical group [Cl-].[Cl-].C=1C=CC=C(Cl)C=1C[N+](CC)(CC)CCNC(=O)C(=O)NCC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1Cl DXUUXWKFVDVHIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 150000001543 aryl boronic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001500 aryl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000005441 aurora Substances 0.000 description 1
- 208000013404 behavioral symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002527 bicyclic carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000012867 bioactive agent Substances 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)alumane Chemical compound CC(C)C[AlH]CC(C)C AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- QDEOKXOYHYUKMS-UHFFFAOYSA-N but-3-ynylbenzene Chemical compound C#CCCC1=CC=CC=C1 QDEOKXOYHYUKMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004422 calculation algorithm Methods 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- FLICUHRPUPPGRJ-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;chlorobenzene Chemical compound OC(O)=O.ClC1=CC=CC=C1 FLICUHRPUPPGRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNWNHNPGRZBUAN-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;chloromethylbenzene Chemical compound OC(O)=O.ClCC1=CC=CC=C1 GNWNHNPGRZBUAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- JZCCFEFSEZPSOG-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.[Cu+2].[O-]S([O-])(=O)=O JZCCFEFSEZPSOG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CYKLGTUKGYURDP-UHFFFAOYSA-L copper;hydrogen sulfate;hydroxide Chemical compound O.[Cu+2].[O-]S([O-])(=O)=O CYKLGTUKGYURDP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 239000011903 deuterated solvents Substances 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- LLTVGKHHDXGLMR-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.OC.ClCCl LLTVGKHHDXGLMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N dodecahydrosqualene Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N galactaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N 0.000 description 1
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000009395 genetic defect Effects 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000006377 glucose transport Effects 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 description 1
- 102000057063 human MAPT Human genes 0.000 description 1
- 102000046319 human OGA Human genes 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N hydron;n-methoxymethanamine;chloride Chemical compound Cl.CNOC USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 229940127554 medical product Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- LVMXWMRWODXPGF-ZXUATJPGSA-N methyl (3ar,5s,6s,7r,7ar)-2-[ethyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]-6,7-dihydroxy-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-5-carboxylate Chemical compound S1C(N(C(=O)OC(C)(C)C)CC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(=O)OC)[C@@H](O)[C@@H]2O LVMXWMRWODXPGF-ZXUATJPGSA-N 0.000 description 1
- QNAHRLHXDLXNOT-SANCVJEGSA-N methyl 1-[[(3ar,5r,6s,7r,7ar)-2-(ethylamino)-6,7-dihydroxy-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazol-5-yl]methyl]triazole-4-carboxylate Chemical compound C([C@H]1O[C@H]2[C@@H]([C@H]([C@@H]1O)O)N=C(S2)NCC)N1C=C(C(=O)OC)N=N1 QNAHRLHXDLXNOT-SANCVJEGSA-N 0.000 description 1
- UZXAPCDTEJAGKC-QXOHVQIXSA-N methyl N-[2-[(3aR,5R,6S,7R,7aR)-6,7-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)-5,6,7,7a-tetrahydro-3aH-pyrano[3,2-d][1,3]thiazol-2-yl]ethyl]carbamate Chemical compound S1C(CCNC(=O)OC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]2O UZXAPCDTEJAGKC-QXOHVQIXSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMAKHNTVDGLIRY-UHFFFAOYSA-N methyl prop-2-ynoate Chemical compound COC(=O)C#C IMAKHNTVDGLIRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 108091005573 modified proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000035118 modified proteins Human genes 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- BSOQXXWZTUDTEL-ZUYCGGNHSA-N muramyl dipeptide Chemical compound OC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](C)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@@H]1NC(C)=O BSOQXXWZTUDTEL-ZUYCGGNHSA-N 0.000 description 1
- 125000001446 muramyl group Chemical group N[C@@H](C=O)[C@@H](O[C@@H](C(=O)*)C)[C@H](O)[C@H](O)CO 0.000 description 1
- KRKPYFLIYNGWTE-UHFFFAOYSA-N n,o-dimethylhydroxylamine Chemical compound CNOC KRKPYFLIYNGWTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012740 non-selective inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 150000001282 organosilanes Chemical class 0.000 description 1
- 208000014380 ornithine aminotransferase deficiency Diseases 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 231100000255 pathogenic effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- KOSORCNALVBYBP-UHFFFAOYSA-N pent-4-ynylbenzene Chemical compound C#CCCCC1=CC=CC=C1 KOSORCNALVBYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 108091005626 post-translationally modified proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000035123 post-translationally modified proteins Human genes 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- AIQRJSXKXVZCJO-UHFFFAOYSA-N prop-2-ynoxybenzene Chemical compound C#CCOC1=CC=CC=C1 AIQRJSXKXVZCJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGKSKVYWPINGLI-UHFFFAOYSA-N prop-2-ynylbenzene Chemical compound C#CCC1=CC=CC=C1 NGKSKVYWPINGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UARFKZSJGDQRLF-UHFFFAOYSA-N prop-2-ynylcyclohexane Chemical compound C#CCC1CCCCC1 UARFKZSJGDQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009145 protein modification Effects 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical group OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 1
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 1
- 235000017709 saponins Nutrition 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 229940031439 squalene Drugs 0.000 description 1
- TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N squalene Natural products CC(=CCCC(=CCCC(=CCCC=C(/C)CCC=C(/C)CC=C(C)C)C)C)C TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003507 tetrahydrothiofenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000011820 transgenic animal model Methods 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N trichloroethylene Natural products ClCC(Cl)Cl UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/056—Triazole or tetrazole radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H9/00—Compounds containing a hetero ring sharing at least two hetero atoms with a saccharide radical
- C07H9/06—Compounds containing a hetero ring sharing at least two hetero atoms with a saccharide radical the hetero ring containing nitrogen as ring hetero atoms
Description
で表される化合物および/またはその生理学的に許容可能な塩に関する。式(I)で表される化合物は、グリコシダーゼ阻害剤として使用することができる。本発明の目的はまた、式(I)で表される化合物含む医薬組成物、およびアルツハイマー病の処置のための式(I)で表される化合物の使用である。
驚くべきことに、本発明に係る化合物およびその塩は、極めて有用な薬理学的特性を有することが見出された。特に、それらはグリコシダーゼ阻害剤として作用する。
R1は、Y、COA、COOA、COO−(CH2)n−Ar、COO−(CH2)n−Cycを示し;
R2、R3は、互いに独立してYまたはSO2Yを示し;
R4は、Hal、Y、OY、OCOOY、COOY、CONYY、NHCOY、SO2Y、CN、NYY、NYOY、N=N+=N−、CAr3、(CH2)n−Ar、O−(CH2)n−Ar、NY−(CH2)n−Ar、NY−(CH2)n−Cyc、NY−(CH2)n−Het、
R5は、(CH2)n−Ar、(CH2)n−Cyc、(CH2)n−Het、(CH2)n−O−Ar、(CH2)n−CY(OH)−Ar、(CH2)n−CO−Arまたは(CH2)n−NY−Arを示し;
Xは、CH2、COまたはCH(OH)を示し;
Yは、HまたはAを示し;
Cycは、3〜7個のC原子を有するシクロアルキルを示し、ここで1〜4個のH原子は互いに独立してHalによって置き換えられることができるか、および/またはArによって置換されることができ;
Arは、3〜12個のC原子を有する、不飽和のまたは芳香族の、単環式のまたは二環式の炭素環を示し、これはHal、A、(CY2)n−OY、(CY2)n−NYY、COOY、CONYY、NHCOY、SO2Y、CNおよびフェノキシの群から選択される少なくとも1つの置換基で置換されることができ;
Hetは、1〜12個のC原子および1〜4個のN原子を有する、不飽和のまたは芳香族の、単環式の、二環式のまたは三環式の複素環を示し、これはHal、A、(CY2)n−OY、(CY2)n−NYY、COOY、CONYY、NHCOY、SO2Y、SO2Ar、CNおよびチオフェニルの群から選択される少なくとも1つの置換基で置換されることができ;
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し;
mは、1、2または3を示し;および
nは、0、1、2、3、4、5または6を示す;
で表される化合物および/またはその生理学的に許容可能な塩に関する。
R1は、Y、COA、COOA、COO−(CH2)n−Ar、COO−(CH2)n−Cycを示し;
R2、R3は、互いに独立して、YまたはSO2Yを示し;
R4は、Cl、Br、I、COOY、SO2Y、CN、CAr3、(CH2)m−Ar、
R5は、(CH2)n−Ar、(CH2)n−Cyc、(CH2)n−Het、(CH2)n−O−Ar、(CH2)n−CY(OH)−Ar、(CH2)n−CO−Arまたは(CH2)n−NY−Arを示し;
Xは、CH2、COまたはCH(OH)を示し;
Yは、HまたはAを示し;
Cycは、3〜7個のC原子を有するシクロアルキルを示し、ここで1〜4個のH原子は互いに独立してHalによって置き換えられることができるか、および/またはArによって置換されることができ;
Arは、3〜12個のC原子を有する、不飽和のまたは芳香族の、単環式のまたは二環式の炭素環であり、これはHal、A、(CY2)n−OY、(CY2)n−NYY、COOY、CONYY、NHCOY、SO2Y、CNおよびフェノキシの群から選択される少なくとも1つの置換基で置換されることができ;
Hetは、1〜12個のC原子および1〜4個のN原子を有する、不飽和のまたは芳香族の、単環式の、二環式のまたは三環式の複素環であり、これはHal、A、(CY2)n−OY、(CY2)n−NYY、COOY、CONYY、NHCOY、SO2Y、SO2Ar、CNおよびチオフェニルの群から選択される少なくとも1つの置換基で置換されることができ;
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し;
mは、1、2または3を示し;および
nは、0、1、2、3、4、5または6を示す;
で表される化合物および/またはその生理学的に許容可能な塩に関する。
本発明の別の好ましい態様において、R4は、Hal、H、OY、OCOOA、COOA、NYY、NAOA、N=N+=N−、CAr3、(CH2)n−Ar、O−(CH2)n−Ar、NY−(CH2)n−Ar、NH−(CH2)n−Cyc、NH−(CH2)n−Het、
本発明の別の好ましい態様は、Xが、CH2、COまたはCH(OH)を示す、但し、R4がHを示す場合、CH2および/またはCH(OH)は除く。
本発明の一側面において、YはHまたはAを示す。「Y」のそれぞれの記号は、互いに独立して、本発明の任意のラジカルであることが理解されるものとする。
本発明に係るnインデックスの好ましい態様は、0、1、2、3、4または5、より好ましくは0、1、2、3または4、最も好ましくは0、1、2または3であることである。nのそれぞれの記号は、互いに独立して、本発明の任意のラジカルであることが理解されるものとする。
R6は、Hal、Y、OY、OCOOY、COOY、NYY、N=N+=N−、CAr3、O−(CH2)n−Ar、
NY−(CH2)n−Arまたは
R7は、Y、OY、NYY、NYOY、(CH2)n−Ar、NY−(CH2)n−Ar、NY−(CH2)n−Cyc、NY−(CH2)n−Hetまたは
R8は、(CH2)n−Arを示し;および
R1、R2、R3、R5、Y、A、Cyc、Ar、Het、Hal、mおよびnは上で定義したとおりの意味を有する;
で表される誘導体、および/またはそれらの生理学的に許容可能な塩を提供する。
本発明の別の好ましい態様は、R6がHal、H、OY、OCOOA、COOY、NYY、N=N+=N−、CAr3、O−(CH2)n−Ar、NH−(CH2)n−Arまたは
R6は、Hal、H、COOY、CAr3または
R7は、H、(CH2)m−Arまたは
R8は、(CH2)m−Arを示し;および
R1、R2、R3、R5、Y、Ar、Het、Hal、mおよびnは上で定義したとおりの意味を有する;
で表される化合物および/またはその生理学的に許容可能な塩が提供されることである。
R9は、Y、OY、(CH2)n−Ar、(CH2)n−Cycまたは(CH2)n−Hetを示し;および
R5、Y、A、Cyc、Ar、Het、Halおよびnは上で定義したとおりの意味を有する;
で表される誘導体および/またはその生理学的に許容可能な塩を提供する。
本発明のまた別のより好ましい態様において、式(IA−1)または(IA−2)
R5、YおよびHalは上で定義したとおりの意味を有する;
で表される化合物および/またはその生理学的に許容可能な塩を提供する。
Halのより好ましい態様は、副次式(IA−1)においてCl、BrまたはIであることである。
最も好ましい態様は表1に列記されたとおりの(IA)、(IA−1)、(IA−2)、(IB)、(IB−1)、(IC)で表されるこれらの化合物である。
OGA酵素阻害アッセイ:例49。OGA細胞阻害アッセイ:例50。
使用される条件に応じて、反応時間は数分〜14日であり、反応温度は約−30℃〜140℃、通常−10℃〜130℃、好ましくは30℃〜125℃である。
(a) 溶媒の存在下で、式(II)
R1〜R3およびXは、上で定義したとおりの意味を有する、で表される化合物を反応させることにより、ワンポットまたはマルチポット合成を実施し、
式(I)
R1〜R4およびXは上で定義したとおりの意味を有する、
で表される化合物を得ること、
および任意に、
(b) 式(I)で表される化合物の塩基または酸をその塩に変換すること。
スキームに限定されることなく、条件および化合物を含む以下の反応が特に好ましく、本発明の範囲に含まれる、ラジカルR1〜R3はHに限定されないが、R1〜R3を定義するそれぞれのマーカッシュグループの任意の要素は、Hの代わりに適用することができる。他のラジカルは、上で定義したとおりの意味を有する。
LCMS−分析:
方法A:A - 0.1 % TFA in H2O, B - 0.1 % TFA in ACN: Flow - 0.8 mL/分.
グラジエント:5 - 95 % B in 3.5 分; 波長: 254 nm; Mass Scan: 100 - 900 Da.
カラム: XBridge C8 (50 x 4.6 mm, 5μm).
方法B:A - 10 mM NH4HCO3 in H2O, B - ACN ; Flow - 1.0 mL/分.
カラム:XBridge C8 (50 x 4.6 mm, 3.5μm).
HPLC:−分析:
方法A:A - 0.1 % TFA in H2O, B - 0.1 % TFA in ACN: Flow - 2.0 mL/分.
カラム:XBridge C8 (50 x 4.6 mm, 3.5μm).
方法B:A - 10 mM NH4HCO3 in H2O, B - ACN ; Flow - 1.0 mL/分.
カラム:XBridge C8 (50 x 4.6 mm, 3.5μm).
RT: 保持時間
攪拌棒を備えた5mLのsealバイアルにおいて、セプタムに、(3aR,5R,6S,7R,7aR)−5−(アジドメチル)−2−(エチルアミノ)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d][1,3]チアゾール−6,7−ジオール(40.00mg;0.15mmol;1.00eq.)、ACDによって支持されない銅(65.10mg;1.02mmol;7.00eq.)および硫酸銅(II)5水和物(7.31mg;0.03mmol;0.20eq.)を添加した。バイアルを排気し、N2を充填した。この手順は、エタノール(0.40ml)/水(0.60ml)中/2−メチルプロパン−2−オール(1.00ml)および2−エチニルピリジン(0.03ml、0.29mmol、2.00eq.)を混合物に添加する前に2回繰り返した。3mLのH2Oを混合物に添加し、凍結乾燥を介して乾燥させる前に、混合物を終夜室温で撹拌した。混合物をYamazen C1酸性条件で生成し、凍結乾燥後、白色固体として14.4mg(20.1%)の表題化合物を得た(HPLC99%、保持時間=1.73分)。
表題化合物はエチニルベンゼン(0.01ml;0.11mmol;1.50eq.)を使用して上記の方法で調製した。混合物をYamazen Channel 2(中性条件)で精製して、凍結乾燥後、白色固体として標記化合物8.4mg(31%)を得た。
表題化合物は、プロパ−2−イン−1−イルベンゼン(0.03ml;0.27mmol;2.00eq.)を使用して上記の方法で調製した。混合物は、Waters pre-HPLC(流速40mL/分、H2O/CAN=64/36での所望の生成物流出)を介して生成し、凍結乾燥されると、白色固体として表題化合物26.3mg(39%)を得た。
表題化合物は、ブタ−3−イン−1−イルベンゼン(0.03ml;0.22mmol;1.50eq.)を使用して上記の方法で調製した。この混合物をYamazen Channel1(中性条件、35g Interchim C18 カラム、流速30mL/分、H2O/ACN=60/40で所望の生成物が現れた)で精製し、凍結乾燥後、35.3mg(47%)の表題化合物を白色固体として得た。
表題化合物は、ペント−4−イン−1−イルベンゼン(120.2μl;0.787mmol;4.00eq.)を使用して上記の方法で製造した。混合物をWaters pre-HPLC(流速60mL/分、H2O/ACN=53/47で所望の生成物流出)で精製し、凍結乾燥後、11.1mg(11%)の表題化合物を白色固体として得た。
表題化合物は、メチル プロピオラート(0.03ml;0.35mmol;2.00eq.)を使用して上記の方法で製造した。混合物をWaters pre-HPLCで精製し、凍結乾燥後、12.1mg(15%)の表題化合物を白色固体として得た。
表題化合物は、3−メトキシプロパ−1−イン(0.03ml;0.35mmol;2.00eq.)を使用して上記の方法で製造した。混合物をWaters pre-HPLCで精製し、凍結乾燥後、8.2mg(10%)の表題化合物を白色固体として得た。
表題化合物は、1−プロパ−2−イン−1−イル−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール(100.66μl;0.66mmol;3.00eq.)を使用して上記の方法で製造した。混合物をWaters pre-HPLCで精製し、凍結乾燥後、32.6mg(27%)の表題化合物を薄青色固体として得た。
表題化合物は、(プロパ−2−イン−1−イルオキシ)ベンゼン(112.81μl;0.88mmol;3.00eq.)を使用して上記の方法で製造した。混合物をWaters pre-HPLCで精製し、凍結乾燥後、33.1mg(28%)の表題化合物を白色固体として得た。
表題化合物は、プロパ−2−イン−1−イルシクロヘキサン(127.16μl;0.88mmol;3.00eq.)を使用して上記の方法で製造した。混合物をWaters pre-HPLC(H2O/ACN=53/47で生成物流出)で精製し、凍結乾燥後、45.2mg(39.0%)の表題化合物を白色発砲体として得た。
攪拌棒を備えた5mLのsealバイアルに、N,N−ジメチルホルムアミド(1.00ml)中の(3aR,5R,6S,7R,7aR)−2−(エチルアミノ)−5−(ヒドロキシメチル)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d][1,3]チアゾール−6,7−ジオール(30.00mg;0.12mmol;1.00eq.)および1−クロロピロリジン−2,5−ジオン(24.20mg;0.18mmol;1.50eq.)を添加し、その後トリフェニルホスフィン(63.38mg;0.24mmol;2.00eq.)を添加した。透明な溶液を50℃で2時間撹拌した後、色がワインレッドになった。それを濃縮し、2mLのMeOH中に溶解する前に、反応物を終夜撹拌した。Yamazen HPLC Channel1(酸性条件、220nm、55gInterchimカラム、H2O/ACN=75/25で生成物流出)を使用し、凍結乾燥後、5.4mg(12%)の表題化合物を白色固体として得た。
表題化合物は、1−ブロモピロリジン−2,5−ジオン(69.89mg;0.39mmol;1.50eq.)を使用して上記の方法で製造した。混合物をYamazen C1(酸性条件、55gInterchimからのC18カラム30μm、流速20mL/分,(H2O/ACN=65/35)で所望の生成物流出)で精製し、凍結乾燥後、23.3mg(27%)の表題化合物を白色固体として得た。
乾燥sealバイアルに、トルエン(1.00ml)およびテトラヒドロフラン(1.00ml)中の(3aR,5S,6S,7R,7aR)−2−(エチルアミノ)−6,7−ジヒドロキシ−N−メトキシ−N−メチル−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d][1,3]チアゾール−5−カルボキサミド(70.00mg;0.23mmol;1.00eq.)を添加した。ヒドリド(ジイソブチル)アルミニウム(962.81μl;1.00M;0.96mmol;4.20eq.)をゆっくりと添加する前に、透明な溶液を−78℃に冷却した。反応を−78℃で1mLH2Oの添加によりクエンチする前に、得られた溶液を−78℃で3時間撹拌した。室温に温める前に、得られた混合物を室温で5時間撹拌した。混合物をろ過し、得られたろ液を凍結乾燥し、白色固体として表題化合物を得た。
5mLsuresealバイアルに、N,N−ジメチルホルムアミド(2.00ml)中の(3aR,5S,6S,7R,7aR)−2−(エチルアミノ)−6,7−ジヒドロキシ−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d][1,3]チアゾール−5−カルボン酸(53.00mg;0.20mmol;1.00eq.)を添加し、二カリウムカルボナート(55.85mg;0.40mmol;2.00eq.)およびヨードメタン(29.69μl;0.40mmol;2.00eq.)を添加した。濃縮する前に、混合物を室温で終夜撹拌し、YamazenC1(40gカラム、220nm)で精製し、凍結乾燥後7.3mg(9.3%)のモノメチル化された化合物を白色固体として得て、2セットのピークがNMRで見られた、比=3:1。
乾燥sure-sealバイアルに、(3aR,5S,6S,7R,7aR)−2−(エチルアミノ)−6,7−ジヒドロキシ−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d][1,3]チアゾール−5−カルボン酸(600.00mg;2.17mmol;1.00eq.)、ジ−tert−ブチルジカルボナート(568.69mg;2.61mmol;1.20eq.)およびtBuOH(4.00ml)を添加した。透明溶液を室温で終夜撹拌した。溶液を濃縮し、DCMで希釈し、40g Interchim HPカラム(30μm)で精製した。1つのピークのみが検出された、EtOAc/Hex=55:45から流出、EtOAc/Hex=65:35で終了。回収した溶液を濃縮し、凍結乾燥後、535.0mg(66%)の表題化合物を、部分的に粘着性の白色発砲体および白色固体として得た。
撹拌棒を具備した2.5mL sealバイアルに、テトラヒドロフラン(2.00ml)中の(3aR,5R,6S,7R,7aR)−2−(エチルアミノ)−5−(ヒドロキシメチル)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d][1,3]チアゾール−6,7−ジオール(150.00mg;0.60mmol;1.00eq.)を添加し、続いてトリフェニルホスフィン(316.90mg;1.21mmol;2.00eq.)、イソプロピル(Z)−(イソプロポキシアセチル)ジアゼンカルボキシラート(0.25ml;1.21mmol;2.00eq.)を添加した。ジフェニルアジドホスファート(0.26ml;1.21mmol;2.00eq.)をその後15分間滴下した。添加する間、先に得られた緑−黄色の透明な溶液はゆっくりと濁り、最後に再び透明になった。混合物は室温で48時間撹拌した。混合物をYamazen channel 2を介して精製し、凍結乾燥後134.6mg(81%)の表題化合物を白色固体として得た。
10mL反応バイアルに、メタノール(2.00ml)中の(3aR,5R,6S,7R,7aR)−5−[(アセチルオキシ)メチル]−2−[(2E)−ブタ−2−エノイルアミノ]−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d][1,3]チアゾール−6,7−ジイルジアセタート(40.00mg;0.10mmol;1.00eq.)を添加し、続いてナトリウムメタノラート(0.00ml;0.01mmol;0.10eq.)を添加した。得られた透明な溶液を室温で1時間撹拌した。LCMSは、所望の生成物および副生成物の強いSMプラスのピークを示した(m/z=331)。5時間後、LMCSは生成物のピークのみ示した。溶液は50mL丸底フラスコに移す前に、10mLMeOHで希釈した。スプーン半分の樹脂(Dowex 50WX8)を添加した。ろ過する前に混合物を10秒間優しく撹拌した。30mLMeOHをケーキをすすぐために使用した。得られた溶液を濃縮し、凍結乾燥後、90.6%の表題化合物を白色固体として得た。
メタノール(1.00ml)中の(3aR,5R,6S,7R,7aR)−5−(アジドメチル)−2−(エチルアミノ)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d][1,3]チアゾール−6,7−ジオール(40.00mg;0.15mmol;1.00eq.)に、酢酸(10.00μl)を添加した。混合物を、H-cube instrument(20%Pd(OH)2)カートリッジを、全H2(full H2)、40℃で、連続的に1時間通過させた。混合物は濃縮した。所望の材料をフラッシュカラムクロマトグラフィーで単離して(KPNHカラム,0〜80%MeOH/DCM)、(3aR,5R,6S,7R,7aR)−5−(アミノメチル)−2−(エチルアミノ)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d][1,3]チアゾール−6,7−ジオール(10.9mg,30%)を、白色固体として得た(凍結乾燥後)。
THF(2.00ml)およびDMF(0.05ml)中の(3aR,5R,6S,7R,7aR)−2−(エチルアミノ)−5−(ヒドロキシメチル)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d][1,3]チアゾール−6,7−ジオール(50.00mg;0.20mmol;1.00eq.)に、窒素下、ジ−tert−ブチルジカルボナート(52.74mg;0.24mmol;1.20eq.)、4−(ジメチルアミノ)ピリジン(4.92mg;0.04mmol;0.20eq.)およびトリエチルアミン(0.03ml;0.24mmol;1.20eq.)を添加した。反応物を室温で24時間撹拌した。さらに1eq.のBoc2Oおよび0.2eq.のDMAPを添加し、反応物を室温で終夜撹拌した(前撹拌時間40時間)。所望の材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー(KPNHカラム、0〜20%MeOH/EtOAc)によって単離して、tert−ブチル[(3aR,5R,6S,7R,7aR)−2−(エチルアミノ)−6,7−ジヒドロキシ−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d][1,3]チアゾール−5−イル]メチルカルボナート(5.30mg,8%)を白色固体として得た(凍結乾燥後)。
DCM(3.00ml)中の(3aR,5R,6S,7R,7aR)−2−(エチルアミノ)−5−(ヒドロキシメチル)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d][1,3]チアゾール−6,7−ジオール(100.00mg;0.40mmol;1.00eq.)に、(ジエチルアミノ)サルファートリフルオリド(0.08ml;0.60mmol;1.50eq.)を添加した。反応物を室温で2時間撹拌した。所望の材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー(KPNHカラム、0〜15%MeOH/EtOAc15CV)によって単離した。まだ完全に純粋ではない得られた生成物は、フラッシュカラムクロマトグラフィー(KPNHカラム、0〜15%MeOH/EtOAc 15CV)によって再度精製し、再度(3aR,5S,6S,7R,7aR)−2−(エチルアミノ)−5−(フルオロメチル)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d][1,3]チアゾール−6,7−ジオール(6.03mg,6%)を白色固体として得た(凍結乾燥後)。
THF(1mL)中の(3aR,4aR,8aS,9R,9aR)−2−(エチルアミノ)−7−フェニル−3a,4a,5,8a,9,9a−ヘキサヒドロ[1,3]ジオキシノ[4’,5’:5,6]ピラノ[3,2−d][1,3]チアゾール−9−オール(50.00mg;0.15mmol;1.00eq.)およびモレキュラーシーブ(4Å)にナトリウムシアノボロヒドリド(37.36mg;0.59mmol;4.00eq.)を添加し、反応物を室温で1時間撹拌した。その後反応物を0℃に冷却し、塩化水素(0.37ml;2.00M;0.74mmol;5.00eq.)をゆっくり添加した。反応物を0℃で15分間撹拌し、その後室温で終夜撹拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、DCMで洗浄し、濃縮し、DCMで再び希釈し、NaHCO3で洗浄した。有機相を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。所望の材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー(KPNHカラム)によって精製し、(3aR,5R,6S,7R,7aR)−5−[(ベンジルオキシ)メチル]−2−(エチルアミノ)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d][1,3]チアゾール−6,7−ジオール(12mg,24%)を白色固体として得た(凍結乾燥後)。
tBuOH(2.00ml)中の(3aR,5R,6S,7R,7aR)−2−(エチルアミノ)−5−(ヒドロキシメチル)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d][1,3]チアゾール−6,7−ジオール(100.00mg;0.40mmol;1.00eq.)に、ジ−tert−ブチルジカルボナート(105.47mg;0.48mmol;1.20eq.)を添加した。反応物を室温で終夜撹拌した。所望の生成物をprepHPLC(0〜15%B,25分,220nm,中性条件)で単離し、tert−ブチル[(3aR,5R,6S,7R,7aR)−6,7−ジヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d][1,3]チアゾール−2−イル]エチルカルバマート(83.5mg,60%)を白色固体として得た(凍結乾燥後)。
DCM(0.5mL)中のtert−ブチルエチル[(3aR,4aR,8aS,9R,9aR)−9−メトキシ−7−フェニル−3a,4a,5,8a,9,9a−ヘキサヒドロ[1,3]ジオキシノ[4’,5’:5,6]ピラノ[3,2−d][1,3]チアゾール−2−イル]カルバマート(30.00mg;0.07mmol;1.00eq.)にトリフルオロ酢酸(50.00μl;0.67mmol;10.11eq.)を添加した。反応物を室温で終夜撹拌した。所望の材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー(KPNHカラム,10−20%EtOAc/MeOH)によって単離して、(3aR,5R,6S,7R,7aR)−2−(エチルアミノ)−5−(ヒドロキシメチル)−7−メトキシ−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d][1,3]チアゾール−6−オール(13.7mg,78%)を白色固体として得た(凍結乾燥後)。
DCM(0.5mL)中のtert−ブチル[(3aR,5R,6S,7R,7aR)−6,7−ジメトキシ−5−(メトキシメチル)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d][1,3]チアゾール−2−イル]エチルカルバマート(22.30mg;0.06mmol;1.00eq.)に、トリフルオロ酢酸(10.00μl;0.13mmol;2.36eq.)を添加した。反応物を室温で24時間撹拌した。所望の材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー(KPNHカラム,10−50%EtOAC/Hex)で単離して、(3aR,5R,6S,7R,7aR)−N−エチル−6,7−ジメトキシ−5−(メトキシメチル)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d][1,3]チアゾール−2−アミン(13.1mg,79%)を無色油として得た(凍結乾燥後)。
tBuOH(2.00ml)中の(3aR,5R,6S,7R,7aR)−5−[(ベンジルオキシ)メチル]−2−(エチルアミノ)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d][1,3]チアゾール−6,7−ジオール(100.00mg;0.30mmol;1.00eq.)に、ジ−tert−ブチルジカルボナート(70.94mg;0.33mmol;1.10eq.)を添加した。反応物を37℃で終夜撹拌した。所望の生成物をprepHPLC(中性条件,20〜60%B,20分間,220nm)で単離して、tert−ブチル{(3aR,5R,6S,7R,7aR)−5−[(ベンジルオキシ)メチル]−6,7−ジヒドロキシ−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d][1,3]チアゾール−2−イル}エチルカルバマート(48.4mg,37%)を白色固体として得た(凍結乾燥後)。
DCM(2.00ml)中のtert−ブチルエチル[(3aR,4aR,8aS,9R,9aR)−9−ヒドロキシ−7−フェニル−3a,4a,5,8a,9,9a−ヘキサヒドロ[1,3]ジオキシノ[4’,5’:5,6]ピラノ[3,2−d][1,3]チアゾール−2−イル]カルバマート(199.00mg;0.46mmol;1.00eq.)に、メタンスルホニルクロリド(0.05ml;0.68mmol;1.50eq.)およびN,N−ジエチルエタンアミン(0.09ml;0.68mmol;1.50eq.)を添加した。反応物を室温で2時間撹拌した。所望の生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(KPNH,20〜75%EtOAc/Hex)で単離して、(3aR,4aR,8aR,9R,9aR)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)(エチル)アミノ]−7−フェニル−3a,4a,5,8a,9,9a−ヘキサヒドロ[1,3]ジオキシノ[4’,5’:5,6]ピラノ[3,2−d][1,3]チアゾール−9−イルメタンスルホナート(90mg,38%)を白色固体として得た(凍結乾燥後)。
DMSO(1.00ml)中の(3aR,5S,6S,7R,7aR)−2−(エチルアミノ)−6,7−ジヒドロキシ−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d][1,3]チアゾール−5−カルボン酸(70.00mg;0.27mmol;1.00eq.)に、1−ヒドロキシルベンゾトリアゾール(72.13mg;0.53mmol;2.00eq.)、N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド(102.33mg;0.53mmol;2.00eq.)および2−(4−ビフェニル)エチルアミン(105.30mg;0.53mmol;2.00eq.)を添加した。反応物を室温で終夜撹拌した。所望の材料をカラムクロマトグラフィー(KPNHカラム,0−20%MeOH/EtOAc)によって単離して、(3aR,5S,6S,7R,7aR)−N−(2−ビフェニル−4−イルエチル)−2−(エチルアミノ)−6,7−ジヒドロキシ−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d][1,3]チアゾール−5−カルボキサミド(20.9mg,18%)を白色固体として得た(凍結乾燥後)。
DMSO(1.00ml)中の(3aR,5S,6S,7R,7aR)−2−(エチルアミノ)−6,7−ジヒドロキシ−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d][1,3]チアゾール−5−カルボン酸(70.00mg;0.27mmol;1.00eq.)に、1−ヒドロキシルベンゾトリアゾール(72.13mg;0.53mmol;2.00eq.)、N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド(102.33mg;0.53mmol;2.00eq.)、ジメチルアミンヒドロクロリド(43.53mg;0.53mmol;2.00eq.)およびn,n−ジイソプロピルエチルアミン(0.09ml;0.53mmol;2.00eq.)を添加した。反応物を室温で終夜撹拌した。所望の材料をprepHPLC(10分間0%B,その後30%Bまでを10分間,220nm,0.1%TFA)で単離して、(3aR,5S,6S,7R,7aR)−2−(エチルアミノ)−6,7−ジヒドロキシ−N,N−ジメチル−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d][1,3]チアゾール−5−カルボキサミド(6.4mg,6%)を白色固体として得た(凍結乾燥後)。
例28と同様の方法で、(3aR,5S,6S,7R,7aR)−2−(エチルアミノ)−6,7−ジヒドロキシ−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d][1,3]チアゾール−5−カルボン酸(100.00mg;0.38mmol;1.00eq.)およびアニリン(0.05ml;0.57mmol;1.50eq.)から、(3aR,5S,6S,7R,7aR)−2−(エチルアミノ)−6,7−ジヒドロキシ−N−フェニル−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d][1,3]チアゾール−5−カルボキサミドが得られた。9.3mg(5%)の表題化合物が白色固体として単離された。
例28と同様の方法で、(3aR,5S,6S,7R,7aR)−2−(エチルアミノ)−6,7−ジヒドロキシ−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d][1,3]チアゾール−5−カルボン酸(100.00mg;0.38mmol;1.00eq.)および2−(4−フェノキシフェニル)エタンアミン(0.11ml;0.57mmol;1.50eq.)から、(3aR,5S,6S,7R,7aR)−2−(エチルアミノ)−6,7−ジヒドロキシ−N−[2−(4−フェノキシフェニル)エチル]−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d][1,3]チアゾール−5−カルボキサミドが得られた。7.3mg(4%)の表題化合物が白色固体として単離された。
メタノール(1.00ml)中の(3aR,5S,6S,7R,7aR)−2−(エチルアミノ)−6,7−ジヒドロキシ−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d][1,3]チアゾール−5−カルボン酸(100.00mg;0.38mmol;1.00eq.)に、チオニルクロリド(0.05ml;0.76mmol;2.00eq.)を添加した。反応物を室温で1時間撹拌した。所望の材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲルカラム、0〜50%MeOH/DCM,15CV)で単離して、メチル(3aR,5S,6S,7R,7aR)−2−(エチルアミノ)−6,7−ジヒドロキシ−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d][1,3]チアゾール−5−カルボキシラート(81.4mg,77%)をオフホワイト固体として得た(凍結乾燥後)。
DMF(10.00ml)中の(3aR,5S,6S,7R,7aR)−2−(エチルアミノ)−6,7−ジヒドロキシ−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d][1,3]チアゾール−5−カルボン酸(2.00g;7.63mmol;1.00eq.)に、n,o−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド(1115.70mg;11.44mmol;1.50eq.),n,n−ジ−イソ−プロピルエチルアミン(3.33ml;19.06mmol;2.50eq.)を添加し、その後2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスフィナン2,4,6−トリオキシド(3.37ml;11.44mmol;1.50eq.)(T3P)を添加した。反応物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を65℃に加熱し、出発材料を完全に溶解した。反応物を室温で終夜撹拌した、DMFの容量が2−3mLに減少するまで濃縮し、所望の生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲルカラム,0〜50%MeOH/DCM)で単離して、(3aR,5S,6S,7R,7aR)−2−(エチルアミノ)−6,7−ジヒドロキシ−N−メトキシ−N−メチル−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d][1,3]チアゾール−5−カルボキサミド(1.23g,52%)を黄色固体として得た(凍結乾燥後)。
DCM(100.00μl)中の(3aR,4aR,8aR,9R,9aR)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)(エチル)アミノ]−7−フェニル−3a,4a,5,8a,9,9a−ヘキサヒドロ[1,3]ジオキシノ[4’,5’:5,6]ピラノ[3,2−d][1,3]チアゾール−9−イルメタンスルホナート(30.00mg;0.06mmol;1.00eq.)に、トリフルオロ酢酸(10.00μl;0.13mmol;2.31eq.)を添加した。反応物を室温で3時間撹拌した。所望の生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(KPNH,0〜50%MeOH/DCM)で単離した。(3aR,5R,6R,7R,7aR)−2−(エチルアミノ)−6−ヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d][1,3]チアゾール−7−イルメタンスルホナート(19.2mg,64%)が白色固体として得られた(凍結乾燥後)。
メタノール(1.00ml)中の(3aR,5S,6S,7R,7aR)−2−(エチルアミノ)−6,7−ジヒドロキシ−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d][1,3]チアゾール−5−カルバルデヒド(76.00mg;0.31mmol;1.00eq.)に、ベンジルアミン(0.05ml;0.46mmol;1.50eq.)、および0.5mLMeOH中のナトリウムシアノボロヒドリド(9.70mg;0.15mmol;0.50eq.)を添加した。反応物を室温で2時間撹拌した。所望の生成物をprepHPLC(0%Bを10分間、その後0〜30%Bを10分間,0.1%TFA,220nm)で単離して、(3aR,5R,6S,7R,7aR)−5−[(ベンジルアミノ)メチル]−2−(エチルアミノ)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d][1,3]チアゾール−6,7−ジオール(12.2mg,12%)を白色固体として得た(凍結乾燥後)。
乾燥THF(12mL)中の(3aR,5R,6S,7R,7aR)−2−(エチルアミノ)−5−(ヒドロキシメチル)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d][1,3]チアゾール−6,7−ジオール(100.00mg;0.40mmol;1.00eq.)に、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.09ml;0.52mmol;1.30eq.)を加えた。混合物を0℃に冷却し、その後メチルクロロホルマート(0.05ml,0.60mmol,1.50eq.)を滴加した。反応物を室温で2時間撹拌した。所望の生成物をフラッシュクロマトグラフィー(KPNHカラム,10〜100%MeOH/DCM)で単離して、メチル[(3aR,5R,6S,7R,7aR)−6,7−ジヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d][1,3]チアゾール−2−イル]エチルカルバマート(19.6mg,16%)を白色固体として得た(凍結乾燥後)。
MeOH(1.00ml)中の(3aR,5S,6S,7R,7aR)−2−(エチルアミノ)−6,7−ジヒドロキシ−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d][1,3]チアゾール−5−カルバルデヒド(40.00mg;0.16mmol;1.00eq.)に、ジメチルアミンヒドロクロリド(15.89mg;0.19mmol;1.20eq.)、および0.5mLMeOH中のナトリウムシアノボロヒドリド(5.10mg;0.08mmol;0.50eq.)を添加した。反応物を室温で15分間撹拌した。所望の生成物をフラッシュクロマトグラフィー(KPNHカラム,0〜100%MeOH/DCM,15CV)で単離して、(3aR,5R,6S,7R,7aR)−5−[(ジメチルアミノ)メチル]−2−(エチルアミノ)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d][1,3]チアゾール−6,7−ジオール(9.6mg,21%)を白色固体として得た(凍結乾燥後)。
THF(1.00ml)中の(3aR,5S,6S,7R,7aR)−2−(エチルアミノ)−6,7−ジヒドロキシ−N−メトキシ−N−メチル−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d][1,3]チアゾール−5−カルボキサミド(100.00mg;0.33mmol;1.00eq.)に、フェネチルマグネシウムブロミド(1.96ml;1.00M;1.96mmol;6.00eq.)を滴加した。反応物を室温で3時間撹拌し、その後フェネチルマグネシウムブロミド(1.96ml;1.00M;1.96mmol;6.00eq.)を再度ゆっくり添加し、室温で終夜撹拌し続けた。さらにフェネチルマグネシウムブロミド(1.96ml;1.00M;1.96mmol;6.00eq.)を添加し、反応物を室温で終夜撹拌した。水を添加し、濃縮し、さらに水を添加し、凍結乾燥した。これは、次の工程で粗製の半分を使用した。残りの半分をprepHPLC(5分間10%Bその後20分にわたって40%まで、0.1%TFA、220nm)で精製して、1−[(3aR,5S,6S,7R,7aR)−2−(エチルアミノ)−6,7−ジヒドロキシ−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d][1,3]チアゾール−5−イル]−3−フェニルプロパン−1−オン(12.7mg,8%)を白色固体として得た(凍結乾燥後)。
MeOH(3.00ml)中の粗1−[(3aR,5S,6S,7R,7aR)−2−(エチルアミノ)−6,7−ジヒドロキシ−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d][1,3]チアゾール−5−イル]−3−フェニルプロパン−1−オン(200.00mg;0.57mmol;1.00eq.)に、ナトリウムボロヒドリド(21.59mg;0.57mmol;1.00eq.)を添加した。反応物を室温で30分間撹拌した。所望の生成物をprepHPLC(10分間0%B、その後10分間30%まで、0.1%TFA,220nm)で単離して、(3aR,5R,6S,7R,7aR)−2−エチルアミノ−5−((S)−1−ヒドロキシ−3−フェニル−プロピル)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6,7−ジオール(1.9mg,1%)を白色固体として得た(凍結乾燥後)。
(3aR,5R,6S,7R,7aR)−2−エチルアミノ−5−((R)−1−ヒドロキシ−3−フェニル−プロピル)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6,7−ジオールは、他の異性体1−[(3aR,5S,6S,7R,7aR)−2−(エチルアミノ)−6,7−ジヒドロキシ−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d][1,3]チアゾール−5−イル]−3−フェニルプロパン−1−オン(1.5mg,1%)から単離した。
例38と同様の方法で、1−[(3aR,5S,6S,7R,7aR)−2−(エチルアミノ)−6,7−ジヒドロキシ−N−メトキシ−N−メチル−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d][1,3]チアゾール−5−カルボキサミド(100.00mg;0.33mmol;1.00eq.)および3−(フェニル)プロピルマグネシウムブロミド(1.96ml;1.00M;1.96mmol;6.00eq.)から、1−[(3aR,5S,6S,7R,7aR)−2−(エチルアミノ)−6,7−ジヒドロキシ−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d][1,3]チアゾール−5−イル]−4−フェニルブタン−1−オンを白色固体として得た(凍結乾燥後)(16.5mg,11%)。
例39と同様の方法で、1−[(3aR,5S,6S,7R,7aR)−2−(エチルアミノ)−6,7−ジヒドロキシ−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d][1,3]チアゾール−5−イル]−3−フェニルプロパン−1−オン(200.00mg;0.57mmol;1.00eq.)から、(3aR,5R,6S,7R,7aR)−2−(エチルアミノ)−5−((R)1−ヒドロキシ−4−フェニルブチル)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d][1,3]チアゾール−6,7−ジオールが無色油として得られた(4mg,2%)。
例38と同様の方法で、1−[(3aR,5S,6S,7R,7aR)−2−(エチルアミノ)−6,7−ジヒドロキシ−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d][1,3]チアゾール−5−イル]−3−フェニルプロパン−1−オン(200.00mg;0.57mmol;1.00eq.)から、(3aR,5R,6S,7R,7aR)−2−(エチルアミノ)−5−((S)1−ヒドロキシ−4−フェニルブチル)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d][1,3]チアゾール−6,7−ジオールが無色油として得られた(2.4mg,1%)。
例36と同様の方法で、(3aR,5R,6S,7R,7aR)−2−(エチルアミノ)−5−(ヒドロキシメチル)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d][1,3]チアゾール−6,7−ジオール(100.00mg;0.40mmol;1.00eq.)およびフェニルクロリドカルボナート(0.05ml;0.40mmol;1.00eq.)から、[(3aR,5R,6S,7R,7aR)−6,7−ジヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d][1,3]チアゾール−2−イル]エチルカルバマートが得られた。96mg(65%)の表題化合物が白色固体として単離された。
例36と同様の方法で、(3aR,5R,6S,7R,7aR)−2−(エチルアミノ)−5−(ヒドロキシメチル)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d][1,3]チアゾール−6,7−ジオール(100.00mg;0.40mmol;1.00eq.)、ベンジルクロリドカルボナート(0.06ml,0.40mmol;1.00eq.)から、ベンジル[(3aR,5R,6S,7R,7aR)−6,7−ジヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d][1,3]チアゾール−2−イル]エチルカルバマートが得られた。69mg(45%)の表題化合物が白色固体として得られた。
(3aR,5R,6S,7R,7aR)−2−エチルアミノ−5−ヒドロキシメチル−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6,7−ジオール(200.00mg;0.81mmol;1.00eq.)および3−ジメチル酪酸(0.12ml;0.97mmol;1.20eq.)から、N−((3aR,5R,6S,7R,7aR)−6,7−ジヒドロキシ−5−ヒドロキシメチル−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−2−イル)−N−エチル−3,3−ジメチル−ブチルアミドが得られた。40.0mg(10.8%)の表題化合物が白色固体として得られた。
10mLrbフラスコ中に、(3aR,5R,6S,7R,7aR)−5−(アジドメチル)−2−(エチルアミノ)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d][1,3]チアゾール−6,7−ジオール(40mg,0.15mmol,1.00eq.),銅ターニング(copper turnings)(66mg;1.05mmol;7.00eq.)および硫酸銅(II)五水和物(7.5mg;0.03mmol;0.20eq.)を添加した。フラスコを排気し、窒素を充填した。この手順は、エタノール(0.5ml)/水(0.7ml)/2−メチルプロパン−2−オール(1.3ml)and2−フェニルブタ−3−イン−2−オール(22mg;0.45mmol;3.00eq.)を混合物に添加し、24時間撹拌して反応を完結する前に、2回繰り返した。生成物の形成をLCMSによって確認した。溶液を2mLH2Oで希釈し、乾燥し、質量ベースのprepHPLCで分離し、所望の生成物を得た。
収率:21%(16mg,オフホワイト固体)。
以下のようにスキーム1〜3のカルボン酸中間体を合成した:
1:1 THF/NaHCO3(1200mL)水溶液中の(3aR,5R,6S,7R,7aR)−2−(エチルアミノ)−5−(ヒドロキシメチル)−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−ピラノ[3,2−d]チアゾール−6,7−ジオール(23g,93mmol)の懸濁液に、TEMPO(3.2g,20mmol)およびカリウムブロミド(3.5g,30mmol)を添加した。混合物をその後0℃に冷却し、次亜塩素酸ナトリウムの溶液(190mL,9%活性塩素基準)を滴加した。1時間後、次亜塩素酸ナトリウム溶液(95mL)およびTEMPO(1.6g,10mmol)の追加量を添加した。TLC分析が反応が完了したことを示した後、反応溶液をジエチルエーテルで抽出した(2×250mL)。水相を5N HClでpH5〜6に酸性化し、その後,減圧下で濃縮した。残渣をメタノール/ジクロロメタン(1%〜50%)のグラジエントを使用して、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た(23g)。
MS (m/z): 263 [M+H]+。
TTP LabTech Mosquito液体ハンドラー器具で、適切な濃度の100%DMSO(用量反応曲線の計算用)中の阻害剤の溶液を、384ウェルプレート(Aurora Biotechnologies, Part # 30311)の各ウェルにピペットで取った。以下の反応成分をMcIlvaine’s 緩衝液(pH6.5)中、最終用量10μLまで添加した:20 nM HisタグhOGAおよび10μM フルオロセインモノ−β−D−(2−デオキシ−2−N−アセチル)グルコピラノシド(FL-GlcNAc; Marker Gene Technologies Inc, Part # M1485)。プレートを室温で60分間インキュベートし、その後、反応を10μLの停止緩衝液(200mMグリシン、pH10.75)の添加により停止させた。励起フィルターの設定として485nm+ダンパー、発光フィルタ設定として520nmで、トップミラーを使用して、蛍光形式で、Envisionプ゜ラットフォーム上でプレートを読み取った。測定された蛍光の量を阻害剤の濃度に対してプロットし、S字状用量反応曲線を作成し、そこからIC50を算出した。
細胞タンパク質からO−GlcNAcを除去するO−GlcNAcaseの阻害は、細胞中のO−GlcNAcaseタンパク質のレベルの増加をもたらす。細胞タンパク質のO−GlcNAcaseの増加は、例えば、O−GlcNアシル化タンパク質に結合するCTD110.6などの抗体によって測定することができる。O−GlcNアシル化タンパク質の量は、酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)技術によって決定することができる。
細胞は、約10,000細胞/ウェルの密度で96ウェルプレートに播種した。試験される化合物は、10mMストック溶液としてDMSOに溶解し、その後まずDMSOで、次にBravoワークステーションを使用して培養培地で希釈した。細胞を約16時間、希釈した化合物で処理した。典型的には、25μMから始まる8の4倍希釈工程は、細胞内の化合物濃度依存的応答を測定するために、所望の阻害剤の最終濃度を達成するために使用した。細胞溶解物を調製するために、化合物処理した細胞から培地を除去し、細胞をDulbecco’sリン酸緩衝生理食塩水(DPBS)で1回洗浄し、その後100μl/ウェルのプロテアーゼ阻害剤カクテルを含む氷冷RIPA緩衝液中で30分間溶解させた。
(A)注射バイアル:3lの再蒸留水中の、100gの本発明による活性成分および5gのジナトリウム水素ホスファートの溶液を2N塩酸を用いてpHを6.5に調整し、滅菌濾過し、注射バイアル中に移し、無菌条件下で凍結乾燥し、無菌条件下で密封した。
各注射バイアルは、5mgの活性成分を含有していた。
(B)坐剤:20gの本発明による活性成分の混合物を、100gの大豆レシチンおよび1400gのカカオバター100gと共に溶かし、型に注ぎ、冷却させた。各坐剤は、20mgの活性成分を含有していた。
(D)軟膏剤:500mgの本発明による活性成分を無菌条件下で99.5gのワセリンと混合した。
(F)被覆錠剤:錠剤は、例Eと同様に圧縮し、続いてスクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料のコーティングで、従来の方法でコーティングした。
(H)アンプル:60lの再蒸留水中の1kgの本発明による活性成分溶液を、滅菌濾過し、アンプルに移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封した。各アンプルは10mgの活性成分を含有していた。
(I)吸入スプレー:14gの本発明による活性成分を、10lの等張性NaCl溶液に溶解し、溶液をポンプ機構を備える市販のスプレー容器に移した。溶液は、口または鼻の中に噴霧することができた。1スプレーショット(約0.1ml)は、約0.14mgの用量に対応していた。
Claims (14)
- 式(I)
R1は、Y、COA、COOA、COO−(CH2)n−Ar、COO−(CH2)n−Cycを示し;
R2、R3は、互いに独立してYまたはSO2Yを示し;
R4は、Cl、Br、I、COOY、SO2Y、CN、CAr3、(CH2)m−Ar、
R5は、(CH2)n−Ar、(CH2)n−Cyc、(CH2)n−Het、(CH2)n−O−Ar、(CH2)n−CY(OH)−Ar、(CH2)n−CO−Arまたは(CH2)n−NY−Arを示し;
Xは、CH2、COまたはCH(OH)を示し;
Yは、HまたはAを示し;
Aは、1〜10個のC原子を有する非分枝状のまたは分枝状のアルキルを示し、ここで1〜7個のH原子は互いに独立してHalによって置き換えられることができ、および/またはここで1つのCH2基は−CH=CH−基によって置き換えられることができ;
Cycは、3〜7個のC原子を有するシクロアルキルを示し、ここで1〜4個のH原子は互いに独立してHalによって置き換えられることができるか、および/またはArによって置換されることができ;
Arは、3〜12個のC原子を有する、不飽和のまたは芳香族の、単環式のまたは二環式の炭素環を示し、これはHal、A、(CY2)n−OY、(CY2)n−NYY、COOY、CONYY、NHCOY、SO2Y、CNおよびフェノキシの群から選択される少なくとも1つの置換基で置換されることができ;
Hetは、1〜12個のC原子および1〜4個のN原子を有する、不飽和のまたは芳香族の、単環式の、二環式のまたは三環式の複素環を示し、これはHal、A、(CY2)n−OY、(CY2)n−NYY、COOY、CONYY、NHCOY、SO2Y、SO2Ar、CNおよびチオフェニルの群から選択される少なくとも1つの置換基で置換されることができ;
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し;
mは、1、2または3を示し;および
nは、0、1、2、3、4、5または6を示す;
で表される化合物またはその生理学的に許容可能な塩。 - R1、R2、R3が、互いに独立してHまたはAを示す、請求項1に記載の化合物。
- R5が、(CH2)n−Ar、(CH2)n−Cyc、(CH2)n−Het、(CH2)n−O−ArまたはCY(OH)−Arを示す、請求項1または2に記載の化合物。
- 副次式(IA)、(IB)または(IC)
R6は、Cl、Br、I、COOY、CAr3または
R7は、(CH2)m−Ar
または
R8は、(CH2)m−Arを示し;および
R1、R2、R3、R5、Y、Ar、Het、mおよびnは請求項1で定義したとおりの意味を有する;
を有する請求項1に記載の化合物またはその生理学的に許容可能な塩。 - 副次式(IA−1)または(IA−2)
Halは、Cl、BrまたはIを示し;および
R5およびYは請求項4で定義したとおりの意味を有する;
を有する請求項4に記載の化合物またはその生理学的に許容可能な塩。 - Aが、1〜6個のC原子を有する、非分枝状または分枝状のアルキル、ここで1〜4個のH原子は互いに独立してHalによって置き換えられることができる、を示し;
Arが、3〜12個のC原子を有する芳香族単環式のまたは二環式の炭素環を示し、これはHal、A、(CY2)n−OY、(CY2)n−NYY、SO2Y、CNおよびフェノキシの群から選択される少なくとも1つの置換基によって置換されることができ;
Hetが、2〜12個のC原子および1〜3個のN原子を有する、不飽和のまたは芳香族の単環式の、二環式のまたは三環式の複素環を示し、これはHal、A、(CH2)n−OY、(CY2)n−NYY、SO2Y、SO2Ar、CNおよびチオフェニルの群から選択される少なくとも1つの置換基によって単置換、二置換または三置換されることができ;および/または
nが、0、1、2、3または4を示す、
請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。 -
- 請求項1〜7のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物および/またはその生理学的に許容可能な塩を含む薬剤。
- 活性成分として有効量の請求項1〜7のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物および/またはその生理学的に許容可能な塩を、薬学的に耐容可能なアジュバントと一緒に、任意に少なくとも第二の活性医薬成分と組み合わせて含む医薬組成物。
- 神経変性疾患、糖尿病、癌およびストレスの群から選択される状態の予防的または治療的処置および/またはモニタリングに使用するための請求項9に記載の医薬組成物。
- 状態が、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、認知障害を伴う筋萎縮性側索硬化症(ALSci)、嗜銀性グレイン認知症、Bluit病、大脳皮質基底核変性症(CBP)、ボクサー認知症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化、Down症候群、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、17番染色体に連鎖したパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症(FTDP−17)、Gerstmann−Straussler−Scheinker病、Guadeloupeanパーキンソニズム、Hallevorden−Spatz病(脳の鉄沈着を伴う神経変性1型)、多系統萎縮症、筋緊張性ジストロフィー、Niemann−Pick病(C型)、淡蒼球橋黒質変性(pallido−ponto−nigral degeneration)、グアムのパーキンソニズム認知症複合、Pick病(PiD)、脳炎後パーキンソニズム(PEP)、(Creutzfeldt−Jakob病(CJD)、変異型Creutzfeldt−Jakob病(vCJD)、致死性家族性不眠症及びクールーを含めた)プリオン病、進行性超皮質性(supercortical)神経こう症、進行性核上性麻ひ(PSP)、Richardson症候群、亜急性硬化性全脳炎、神経原線維変化型認知症(tangle−only dementia)、ハンチントン病またはパーキンソン病の群から選択される、請求項10に記載の医薬組成物。
- タウオパチーを処置するための請求項9に記載の医薬組成物。
- グリコシダーゼを阻害するための請求項9に記載の医薬組成物。
- 化合物がO−GlcNAcaseを選択的に阻害し、0.1μM未満のIC 50 を有する、請求項13に記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201161527323P | 2011-08-25 | 2011-08-25 | |
US61/527,323 | 2011-08-25 | ||
PCT/US2012/051785 WO2013028715A1 (en) | 2011-08-25 | 2012-08-22 | Pyrano [3, 2 - d] [1, 3] thiazole as glycosidase inhibitors |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2014527060A JP2014527060A (ja) | 2014-10-09 |
JP2014527060A5 JP2014527060A5 (ja) | 2015-10-29 |
JP5893738B2 true JP5893738B2 (ja) | 2016-03-23 |
Family
ID=46759099
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014527246A Active JP5893738B2 (ja) | 2011-08-25 | 2012-08-22 | グリコシダーゼ阻害剤としてのピラノ[3,2−d][1,3]チアゾール |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US8884023B2 (ja) |
EP (1) | EP2748171B1 (ja) |
JP (1) | JP5893738B2 (ja) |
KR (1) | KR102008032B1 (ja) |
CN (1) | CN103930428B (ja) |
AU (1) | AU2012298949B2 (ja) |
BR (1) | BR112014004219B1 (ja) |
CA (1) | CA2845149C (ja) |
DK (1) | DK2748171T3 (ja) |
EA (1) | EA022562B1 (ja) |
ES (1) | ES2568603T3 (ja) |
HK (1) | HK1196607A1 (ja) |
HR (1) | HRP20160334T1 (ja) |
HU (1) | HUE029390T2 (ja) |
IL (1) | IL231008A (ja) |
MX (1) | MX358463B (ja) |
PL (1) | PL2748171T3 (ja) |
RS (1) | RS54773B1 (ja) |
SG (1) | SG2014009617A (ja) |
SI (1) | SI2748171T1 (ja) |
WO (1) | WO2013028715A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201400387B (ja) |
Families Citing this family (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TW201249848A (en) | 2010-11-08 | 2012-12-16 | Merck Sharp & Dohme | Selective glycosidase inhibitors and uses thereof |
NZ612703A (en) | 2010-12-23 | 2015-07-31 | Merck Sharp & Dohme | Selective glycosidase inhibitors and uses thereof |
EP2688899B1 (en) | 2011-03-24 | 2017-02-22 | Alectos Therapeutics Inc. | Selective glycosidase inhibitors and uses thereof |
WO2012129651A1 (en) * | 2011-03-31 | 2012-10-04 | Alectos Therapeutics Inc. | Selective glycosidase inhibitors and uses thereof |
WO2013000085A1 (en) | 2011-06-27 | 2013-01-03 | Alectos Therapeutics Inc. | Selective glycosidase inhibitors and uses thereof |
KR102054744B1 (ko) | 2011-06-27 | 2019-12-11 | 알렉토스 테라퓨틱스 인크. | 선택적인 글리코시다아제 저해제 및 이의 용도 |
WO2013000086A1 (en) | 2011-06-27 | 2013-01-03 | Alectos Therapeutics Inc. | Selective glycosidase inhibitors and uses thereof |
KR102008032B1 (ko) * | 2011-08-25 | 2019-08-06 | 메르크 파텐트 게엠베하 | 글리코시다아제 저해제로서 피라노[3,2-d][1,3]티아졸 |
WO2014032185A1 (en) | 2012-08-31 | 2014-03-06 | Alectos Therapeutics Inc. | Glycosidase inhibitors and uses thereof |
US9809537B2 (en) | 2012-08-31 | 2017-11-07 | Alectos Therapeutics Inc. | Glycosidase inhibitors and uses thereof |
KR20150079711A (ko) | 2012-10-31 | 2015-07-08 | 알렉토스 테라퓨틱스 인크. | 글리코시다아제 저해제 및 이의 용도 |
WO2014100934A1 (en) * | 2012-12-24 | 2014-07-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Glycosidase inhibitors and uses thereof |
SG11201701315VA (en) | 2014-08-28 | 2017-03-30 | Asceneuron Sa | Glycosidase inhibitors |
EP3352540B1 (en) * | 2015-09-18 | 2021-03-17 | Toray Industries, Inc. | Housing |
US10556902B2 (en) | 2016-02-25 | 2020-02-11 | Asceneuron Sa | Glycosidase inhibitors |
US11261183B2 (en) | 2016-02-25 | 2022-03-01 | Asceneuron Sa | Sulfoximine glycosidase inhibitors |
EP3419976B1 (en) | 2016-02-25 | 2021-04-07 | Asceneuron SA | Acid addition salts of piperazine derivatives |
CA3012560A1 (en) | 2016-02-25 | 2017-08-31 | Asceneuron S.A. | Glycosidase inhibitors |
EP3672959A1 (en) | 2017-08-24 | 2020-07-01 | Asceneuron SA | Linear glycosidase inhibitors |
US11731972B2 (en) | 2018-08-22 | 2023-08-22 | Asceneuron Sa | Spiro compounds as glycosidase inhibitors |
WO2020039028A1 (en) | 2018-08-22 | 2020-02-27 | Asceneuron S. A. | Tetrahydro-benzoazepine glycosidase inhibitors |
TW202130643A (zh) * | 2019-10-29 | 2021-08-16 | 美商百健Ma公司 | 螺環o-醣蛋白-2-乙醯胺基-2-去氧-3-d-葡萄哌喃糖苷酶抑制劑 |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP5154954B2 (ja) * | 2005-03-01 | 2013-02-27 | サイモン フレイザー ユニバーシティ | 選択的なグリコシダーゼインヒビター、インヒビターを作製する方法、およびインヒビターの使用 |
JP2009525280A (ja) * | 2006-01-30 | 2009-07-09 | アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | Pparモジュレーターとしての化合物および組成物 |
AU2007291870B2 (en) * | 2006-08-31 | 2012-12-06 | Simon Fraser University | Selective glycosidase inhibitors and uses thereof |
CN101595111A (zh) * | 2006-08-31 | 2009-12-02 | 西蒙·弗雷瑟大学 | 选择性糖苷酶抑制剂及其用途 |
US9120781B2 (en) | 2010-05-11 | 2015-09-01 | Simon Fraser University | Selective glycosidase inhibitors and uses thereof |
WO2012061972A1 (en) | 2010-11-08 | 2012-05-18 | Alectos Therapeutics Inc. | Selective glycosidase inhibitors and uses thereof |
WO2012061927A1 (en) | 2010-11-08 | 2012-05-18 | Alectos Therapeutics, Inc. | Selective glycosidase inhibitors and uses thereof |
NZ612703A (en) | 2010-12-23 | 2015-07-31 | Merck Sharp & Dohme | Selective glycosidase inhibitors and uses thereof |
KR102008032B1 (ko) * | 2011-08-25 | 2019-08-06 | 메르크 파텐트 게엠베하 | 글리코시다아제 저해제로서 피라노[3,2-d][1,3]티아졸 |
-
2012
- 2012-08-22 KR KR1020147002525A patent/KR102008032B1/ko active IP Right Grant
- 2012-08-22 DK DK12753341.2T patent/DK2748171T3/en active
- 2012-08-22 US US14/131,471 patent/US8884023B2/en active Active
- 2012-08-22 EA EA201490493A patent/EA022562B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2012-08-22 WO PCT/US2012/051785 patent/WO2013028715A1/en active Application Filing
- 2012-08-22 SG SG2014009617A patent/SG2014009617A/en unknown
- 2012-08-22 EP EP12753341.2A patent/EP2748171B1/en active Active
- 2012-08-22 HU HUE12753341A patent/HUE029390T2/en unknown
- 2012-08-22 JP JP2014527246A patent/JP5893738B2/ja active Active
- 2012-08-22 ES ES12753341.2T patent/ES2568603T3/es active Active
- 2012-08-22 SI SI201230534A patent/SI2748171T1/sl unknown
- 2012-08-22 CA CA2845149A patent/CA2845149C/en active Active
- 2012-08-22 CN CN201280041109.9A patent/CN103930428B/zh active Active
- 2012-08-22 AU AU2012298949A patent/AU2012298949B2/en active Active
- 2012-08-22 BR BR112014004219-5A patent/BR112014004219B1/pt active IP Right Grant
- 2012-08-22 RS RS20160280A patent/RS54773B1/sr unknown
- 2012-08-22 PL PL12753341T patent/PL2748171T3/pl unknown
- 2012-08-22 MX MX2014002031A patent/MX358463B/es active IP Right Grant
-
2014
- 2014-01-17 ZA ZA2014/00387A patent/ZA201400387B/en unknown
- 2014-02-17 IL IL231008A patent/IL231008A/en active IP Right Grant
- 2014-09-30 US US14/502,213 patent/US9469657B2/en active Active
- 2014-10-07 HK HK14109989.8A patent/HK1196607A1/zh unknown
-
2016
- 2016-04-04 HR HRP20160334TT patent/HRP20160334T1/hr unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5893738B2 (ja) | グリコシダーゼ阻害剤としてのピラノ[3,2−d][1,3]チアゾール | |
JP7082446B2 (ja) | スルホキシイミングリコシダーゼ阻害剤 | |
AU2015308437B2 (en) | Glycosidase inhibitors | |
CA3053200C (en) | Sulfoximine glycosidase inhibitors | |
EP3585779A1 (en) | Substituted dihydrobenzofuran glycosidase inhibitors | |
EP3672959A1 (en) | Linear glycosidase inhibitors | |
WO2020039028A1 (en) | Tetrahydro-benzoazepine glycosidase inhibitors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150824 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20150824 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150826 |
|
A871 | Explanation of circumstances concerning accelerated examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A871 Effective date: 20150826 |
|
A975 | Report on accelerated examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971005 Effective date: 20150916 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20151002 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20160104 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20160125 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20160224 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5893738 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |