EA022562B1

EA022562B1 - ПИРАНО[3,2-d][1,3]ТИАЗОЛ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ГЛИКОЗИДАЗЫ

Info

Publication number: EA022562B1
Application number: EA201490493A
Authority: EA
Inventors: Мэриэн Доннелли; Хой Цю; Генри Юй; Лесли Лю-Буджалски; Андреас Гоутопоулос
Original assignee: Мерк Патент Гмбх
Priority date: 2011-08-25
Filing date: 2012-08-22
Publication date: 2016-01-29
Also published as: JP2014527060A; CN103930428A; SI2748171T1; AU2012298949A1; CA2845149C; BR112014004219A2; KR102008032B1; ZA201400387B; CA2845149A1; JP5893738B2; MX2014002031A; HUE029390T2; SG2014009617A; US20140243370A1; RS54773B1; US8884023B2; HRP20160334T1; EA201490493A1; IL231008A0; WO2013028715A1

Abstract

Новые соединения формулы (I), где R-Rи X имеют значения, указанные в формуле изобретения, являются ингибиторами гликозидазы и могут применяться, кроме прочего, для лечения болезни Альцгеймера

Description

Данное изобретение относится к соединениям формулы (I)

где КЗ-К⁴ и X имеют значения, указанные в формуле изобретения, и/или их физиологически приемлемым солям. Соединения формулы (I) могут применяться в качестве ингибиторов гликозидазы. Объектами данного изобретения также являются фармацевтические композиции, содержащие соединения формулы (I), и применение соединений формулы (I) для лечения болезни Альцгеймера.

Большой спектр клеточных белков, как ядерных, так и цитоплазматических, посттрансляционно модифицируется добавлением моносахарида 2-ацетамидо-2-деокси-3-И-глюкопиранозида (β-Νацетилглюкозамина), который присоединяется через О-гликозидную связь. Такую модификацию обычно обозначают как О-связанный Ν-ацетилглюкозамин или Ο-ΟΙοΝΑο. Ферментом, ответственным за посттрансляционное связывание β-Ν-ацетилглюкозамина (ΟΙοΝΑο) с определенным сериновым или треониновым остатками множества нуклеоцитоплазматических белков, является Ο-ΟΙοΝΑο трансфераза (ОСТаза). Второй фермент, известный как Ο-Ο1сNΑсаза, удаляет такую посттрансляционную модификацию для высвобождения белков, что делает О-С1сNΑс-модификацию динамическим циклом, имеющим место несколько раз в течение жизни белка.

О-С1сNΑс-модифицированные белки регулируют широкий спектр жизненно важных клеточных функций включая, например, транскрипцию, деградацию протеасом и клеточную сигнализацию. ОΟΙοΝΑο также найден во множестве структурных белков. Например, он был обнаружен во множестве белков цитоскелета, включая белки нейрофибрилл, синапсины, синапсин-специфические белки сборки клатрина АР-3 и Апкупп-С. Было обнаружено, что Ο-ΟΙοΝΑο модификация часто встречается в мозгу. Также было обнаружено, что белки четко вовлечены в этиологию некоторых заболеваний, включая болезнь Альцгеймера (БА) и рак.

Например, установлено, что БА и множество родственных таупатий, включая синдром Дауна, болезнь Пика, тип С болезни Ниманна-Пика и амиотрофический боковой склероз (АБС) характеризуются, частично, развитием нейрофибриллярных клубков (НФК). Эти НФК агрегируют парные спиральные филаменты (ПСФ) и состоят из аномальной формы белка цитоскелета тау. Обычно тау стабилизирует ключевую клеточную сеть микротрубочек, которая существенна для распределения белков и питательных элементов в нейронах. У пациентов с АБ, однако, тау становится гиперфосфорилированным, что нарушает его нормальную функцию, с образованием ПСФ и, в итоге, агрегируется с образованием НФК. В человеческом мозге найдено шесть изоформ тау. У пациентов с АД все шесть изоформ тау найдены в НФК, и все заметно гиперфосфорилированы. Тау в здоровой ткани мозга имеет только 2 или 3 фосфатные группы, а тау, найденные в мозге пациентов с БА, имеют в среднем 8 фосфатных групп. Четкая параллель между уровнями НФК в мозге пациентов с БА и тяжестью слабоумия всецело поддерживает ключевую роль дисфункции тау в БА. Точные причины такого гиперфосфорилирования тау остаются неясными. Следовательно, значительные попытки предприняты в отношении: а) объяснения молекулярной физиологической основы гиперфосфорилирования тау; и Ь) идентификации стратегий, которые смогут ограничить гиперфосфорилирование тау в надежде, что это может остановить, или даже обратить, развитие болезни Альцгеймера. Несколько линий доказательств подтверждают, что повышающая регуляция множества киназ может быть вовлечена в гиперфосфорилирование тау, хотя недавно была разработана альтернативная база для такого гиперфосфорилирования.

В частности, недавно выяснили, что уровни фосфатов тау регулируются уровнями Ο-ΟΙοΝΑο на тау. Присутствие Ο-ΟΙοΝΑο на тау стимулировало исследования, которые коррелируют уровни ΟΟΙοΝΑο с уровнями фосфорилирования тау. Недавний интерес в этой области вызван наблюдением, что модификация Ο-ΟΙοΝΑο возникает во множестве белков на остатках аминокислот, которые также известны как фосфорилированные. В соответствии с этим наблюдением было обнаружено, что повышение уровней фосфорилирования вызывает снижение уровней Ο-ΟΙοΝΑο и наоборот, повышение уровней ΟΟΙοΝΑο коррелирует с пониженными уровнями фосфорилирования. Это обоюдное отношение между ΟΟΙοΝΑο и фосфорилированием назвали гипотезой Инь-Ян и она получила сильную биохимическую поддержку в виде недавнего открытия, что фермент ΟΟТаза образует функциональный комплекс с фосфатазами, которые действуют на удаление фосфатных групп из белков. Так же как и фосфорилирование, Ο-ΟΙοΝΑο является динамической модификацией, которая может быть удалена и повторно проведена несколько раз во время срока жизни белка. Предположительно, кодирование гена Ο-Ο1сNΑсаза отобра- 1 022562 жается на хромосомный локус, который связан с БА. Гиперфосфорилированый тау в мозге человека с БА имеет значительно меньшие уровни Θ-ΟΙοΝΛο. чем те, которые находят в мозге здорового человека. Совсем недавно было показано, что уровни Θ-ΟΙοΝΛο растворимого тау белка из мозга человека, пораженного БА, значительно ниже, чем уровни из мозга здорового человека. Более того, предполагают, что в ПСФ из больного мозга полностью отсутствуют любые Θ-ΟΙοΝΛο модификации. Молекулярная основа такого гипогликозилирования тау не известна, хотя она может происходить из повышенной активности киназ и/или дисфункции одного из ферментов, вовлеченных в обработку Θ-ΟΙοΝΛο. Поддерживая последнее мнение, в срезах РС-12 нейронных клеток и ткани мозга мышей не селективный ингибитор Νацетилглюкозаминидазы применяют для повышения уровней тау О-О1сЫАс, в то время как видно, что уровни фосфорилирования понижаются. Эти совместные результаты означают то, что сохраняя здоровые уровни Θ-ΟΙοΝΛο у пациентов с БА, например, ингибированием действия О-О1сЫАсазы (ΟΟΑ), можно блокировать гиперфосфорилирование тау и все эффекты, связанные с гиперфосфорилированием тау, включая образование НФК и нисходящие эффекты. Однако, так как надлежащее функционирование лизосомальных β-гексосаминидаз является критичным, любое потенциальное терапевтическое вмешательство для лечения БА, которое блокирует действие О-О1сЫАсазы, позволит избежать сопутствующее ингибирование лизосомальных гексозаминидаз А и В.

В соответствии с известными свойствами биосинтетического пути гексозамина, ферментативными свойствами О-О1сЫАс трансферазы (ООТазы) и обратной взаимообусловленности между О-О1сЫАс и фосфорилированием, было показано, что пониженная доступность глюкозы в мозге ведет к гиперфосфорилированию тау. Постепенное ухудшение транспорта глюкозы и метаболизма приводит к понижению О-О1сЫАс и гиперфосфорилированию тау (и других белков). Следовательно, ингибирование ООкЫАсаке должно компенсировать возрастное ухудшение метаболизма глюкозы в мозге здоровых людей, а также пациентов, страдающих БА или родственными нейродегенеративными заболеваниями.

Эти результаты подтверждают, что дисфункция механизма, регулирующего уровни тау О-ОкЫАс, может быть жизненно важной для образования НФК и связанной с ним нейродегенерации. Хорошая поддержка блокирования тау гиперфосфорилирования в виде терапевтически полезного вмешательства происходит из недавних исследований, показавших, что, когда трансгенных мышей, имеющих человеческий тау, лечат ингибиторами киназы, у них не развиваются типовые дефекты моторики и, в другом случае, они показывают пониженные уровни нерастворимого тау. Эти исследования проводят четкую линию между понижением уровней фосфорилирования тау и облегчением БА-подобных поведенческих симптомов в мышиной модели этого заболевания.

Существуют также четкие доказательства того, что повышенные уровни модификации белка ОО1сЫАс обеспечивают защиту от патогенных эффектов стресса в сердечной ткани, включая стресс, вызванный ишемией, кровоизлиянием, гиперволемическим шоком и кальциевым парадоксом. Например, было продемонстрировано, что активация биосинтетического пути гексозамина (БПГ) введением глюкозамина оказывает защитное действие в животных моделях ишемии/реперфузии, кровоизлияния при травме, гиперволемического шока и кальциевого парадокса. Более того, имеется неоспоримое доказательство того, что такое кардиозащитное действие медиируется повышенными уровнями модификации белка О-О1сЫАс. Также существует доказательство того, что модификация О-ОкЫАс играет роль во множестве нейродегенеративных заболеваний, включая болезнь Паркинсона и болезнь Хантингтона.

Люди имеют три гена, кодирующих ферменты, которые отщепляют концевые β-Νацетилглюкозаминовые остатки от гликоконъюгатов. Первый из них кодирует фермент О-гликопротеин2-ацетамидо-2-деокси-3-О-глюкопиранозидазу (О-ОкЫАсазу). О-ОкЫАсаза является членом семейства 84 гликозидных гидролаз. О-ОкЫАсаза действует через гидролиз О-ОкЫАс от сериновых и треониновых остатков посттрансляционных модифицированных белков. Учитывая то, что О-О1сЫАс присутствует во множестве внутриклеточных белков, считают, что фермент О-О1сЫАса8е играет роль в этиологии нескольких заболеваний, включая диабет II типа, БА и рак. Хотя похоже, что О-О1сЫАсазу выделяли и ранее, прошло около 20 лет, прежде чем поняли ее биохимическую роль в отщеплении О-О1сЫАс от сериновых и треониновых остатков белков. Совсем недавно О-ОкЫАсаза была клонирована, частично охарактеризована и было выдвинуто предположение, что она обладает дополнительной активностью в качестве гистон ацетилтрансферазы.

Однако основной проблемой в разработке ингибиторов для блокирования функции гликозидаз у млекопитающих, включая О-ОкЫАсазу, является большое число функционально родственных ферментов, присутствующих в тканях высших эукариотов. Следовательно, применение не селективных ингибиторов в изучении клеточной и организменной физиологической роли одного конкретного фермента осложняется из-за комплексных фенотипов, возникающих при сопутствующем ингибировании таких функционально родственных ферментов. В случае β-Ν-ацетилглюкозаминидаз, существующие соединения, которые блокируют функцию О-ОкЫАсазы, являются не специфическими и действуют потенциально через ингибирование лизосомальных β-гексозаминидаз.

Низкомолекулярные ингибиторы ООА описаны в международной заявке \УО 2008/025170, \УО 2011/140640, \\'О 2012/061927, \\'О 2012/062157, \\'О 2012/083435, которые включены сюда в качестве

- 2 022562 ссылок. Все еще существует необходимость в низкомолекулярных молекулах, которые буду селективно ингибировать ОСА.

Целью изобретения является поиск новых соединений, имеющих ценные свойства, в частности которые могут применяться для изготовления лекарственных средств.

Неожиданно было обнаружено, что соединения в соответствии с данным изобретением и их соли имеют очень ценные фармакологические свойства. В частности, они действуют как ингибиторы гликозидазы. Данное изобретение относится к соединениям формулы (I)

где К¹ является Υ, СОА, СООА, СОО-(СН₂)_п-Аг, СОО-(СН₂)_п-Сус;

К², К³ являются независимо друг от друга Υ или δΟ₂Υ;

К⁴ является На1, Υ, ΟΥ, ΟΟΟΟΥ, ΟΟΟΥ, ΟΟΝΥΥ, ΝΗΟΟΥ, δΟ₂Υ, ΟΝ, ΝΥΥ, ΝΥΟΥ, Ν Ν Ν ,

САг₃, (СН₂)_п-Аг, Ο-(ΟΗ₂)_η-Ατ, ΝΥ-(ΟΗ₂)_η-Ατ, ЯУ-(СН₂)_п-Сус, ΝΥ-(ΟΥ₂)_η-Ηβί,

Ν=Ν π

I» ‘^Аг , ^п или ^νιπ ;

К⁵ является (СН2)п-Аг, (СЩп-Сус, (СН.А.-11еТ (СΗ;)η-Ο-Α^. (С11.Α.-(Ύ(ΟΙ Н-Аг (С1 М..-СС)-Аг или (СН2)п^-Аг;

X является СН₂, СО или СН^Н);

Υ является Н или А;

А является неразветвленным или разветвленным алкилом, имеющим 1-10 атомов С, где 1-7 атомов Н могут быть замещены независимо друг от друга На1, и/или где одна СН₂ группа может быть заменена -СН=СН- группой;

Сус является циклоалкилом, имеющим 3-7 атомов С, где 1-4 атома Н могут быть заменены независимо друг от друга На1, и/или которые могут быть замещены Аг;

Аг является ненасыщенным или ароматическим моно- или бициклическим карбоциклом, имеющим 3-12 атомов С, который может быть замещен по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы На1, А, (ΟΥΧ,-ΟΥ, (ϋΥ^-ΝΥΥ, (ΌΟΥ, ϋΟΝΥΎ, Ν^ΟΥ, δΟ₂Υ, СN и фенокси;

Не! является ненасыщенным или ароматическим моно-, би- или трициклическим гетероциклом, имеющим 1-12 атома С и 1-4 атома Ν, которые могут быть замещены по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы На1, А, ^Υ^-ΟΥ, ^Υ^-ΝΥΥ, ΟΟΟΥ, ΟΟΝΥΥ, ΝΒΟΟΥ, δΟ₂Υ, δΟ^τ, СN и тиофенила;

На1 является Ρ, С1, Вг или I;

т равно 1, 2 или 3; и п равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

и/или их физиологически приемлемым солям.

В частности, изобретение относится к соединению формулы (I)

где К¹ является Υ, СОА, СООА, СОО-(СН2)п-Аг, СОО-(СН2)п-Сус; К², К³ являются независимо друг от друга Υ или δΟ₂Υ;

К⁴ является С1, Вг, I, (ΌΟΥ/ δΟ₂Υ, ϋΝ, САг₃, (СН₂)_т-Аг,

- 3 022562

О., (сн_г)„-Аг , гит ,

К⁵ является (СН2)п-Аг, (СЩп-Сус, (СНТ-НеГ (СЩп-О-Ат, (СЩ^-СУСОЩ-Ат, (СН₂)п-СО-Аг или (ΟΗ2)η-ΝΥ-Ατ;

X является СН₂, СО или СН(ОН);

Υ является Н или А;

А является неразветвленным или разветвленным алкилом, имеющим 1-10 атомов С, где 1-7 атомов Н могут быть заменены независимо друг от друга На1, и/или где одна СН₂ группа может быть заменена -СН=СН- группой;

Сус является циклоалкилом, имеющим 3-7 атомов С, где 1-4 атомов Н могут быть заменены независимо друг от друга На1, и/или которые могут быть замещены Аг;

Аг является ненасыщенным или ароматическим моно- или бициклическим карбоциклом, имеющим 3-12 атомов С, которые могут быть замещены по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы На1, Α, (ΟΥιΧ,-ΘΥ, (ΟΥ₂)_η-ΝΥΥ, СООУ ^ΝΥΥ, ΝΗ^Υ, 8О₂^ СN и фенокси;

Не! является ненасыщенным или ароматическим моно-, би- или трициклическим гетероциклом, имеющим 1-12 атомов С и 1-4 атома Ν, которые могут быть замещены по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы На1, Α, ^Υ^^Υ, (ΟΥ₂)_η-ΝΥΥ, СООΥ, ^ΝΥΎ, ΝΗί'ΌΥ. 8О₂У. §О₂Ат, ΟΝ и тиофенила;

На1 является Р, С1, Вг или I;

т равно 1, 2 или 3; и η равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

и/или его физиологически приемлемым солям.

В смысле данного изобретения термин соединение включает фармацевтически применимые производные, сольваты, пролекарства, таутомеры, энантиомеры, рацематы и стереоизомеры, включая их смеси в любых пропорциях.

Термин фармацевтически применимые производные означает, например, соли соединений в соответствии с данным изобретением, а также так называемые пролекарства. Термин сольваты соединений означает продукты присоединения молекул инертного растворителя к соединениям, которые образуются благодаря взаимной силе притяжения. Сольваты включают, например, моно- или дигидраты или алкоксиды. Также включают сольваты солей соединений в соответствии с данным изобретением. Термин пролекарство означает соединения в соответствии с данным изобретением, которые модифицированы с применением, например, алкильных или ацильных групп, сахаров или олигопептидов, и которые быстро расщепляются в организме с образованием эффективных соединений в соответствии с данным изобретением. Они также включают биоразлагаемые полимерные производные соединений в соответствии с данным изобретением, как описано, например, в Ιη!. 1. Рйатт. 115, 61-67 (1995). Соединения в соответствии с данным изобретением могут быть в форме любого желаемого пролекарства, такого как, например, сложные эфиры, карбонаты, карбаматы, мочевины, амиды или фосфаты, где действительно биологически активная форма выделяется только в результате метаболизма. Любое соединение, которое может быть превращено ίη-νίνο в биоактивный агент (т.е. соединения в соответствии с данным изобретением) является пролекарством в смысле данного изобретения. Различные формы пролекарств хорошо известны в данной области техники и описаны (например, ХУегтшН С.О. е! а1., СЬар!ет 31: 671-696, Тйе Ртасйсе о£ МеШста1 Сйет18!ту, Лсабепис Рте88 1 996; Винбдаагб Η, ВеНдн о£ Ртобтидк, ЕЕезаег 1985; Винбдаагб Η, СЬар!ет 5: 131-191, Л ТеХЬоок оГ Эгид ВеНдн аиб ^еνе1οртеη!, Напуооб Лсабепис РиЬйкйетк 1991). Данные ссылки включены сюда в качестве ссылки. Также известно, что химические вещества превращаются в теле в метаболиты, которые могут подходящим образом оказывать желаемое биологическое действие в некоторых обстоятельствах даже в более отчетливой форме. Любое биологически активное соединение, которое получают ш^Ао посредством метаболизма из любого соединения в соответствии с данным изобретением, является метаболитом, который входит в объем данного изобретения и составляет его сущность.

Соединения в соответствии с данным изобретением могут присутствовать в форме их изомеров с двойной связью, в виде чистых Е или Ζ изомеров, или в форме смеси таких изомеров с двойной связью. Где возможно, соединения в соответствии с данным изобретением могут быть в форме таутомеров, таких как таутомеры кетоенола. Рассматриваются все стереоизомеры соединений в соответствии с данным изобретением, либо в смеси, либо в чистой или практически чистой форме. Соединения в соответствии с данным изобретением могут иметь асимметрические центры на любом атоме углерода. Следовательно, они могут существовать в форме их рацематов, в форме чистых энантиомеров и/или диасетеромеров, или в форме смесей таких энантиомеров и/или диастереомеров. Смеси могут иметь любое желаемое соотношение смеси стереоизомеров. Таким образом, например, соединения в соответствии с данным изобретением, которые имеют один или более центров хиральности, и которые существуют в виде рацематов или диастереомерных смесей, могут быть фракционированы известными методами на их оптически чистые

- 4 022562 изомеры, т.е. энантиомеры или диастереомеры. Разделение соединений в соответствии с данным изобретением проводят с применением разделения на колонке на хиральной или не хиральной фазах, или перекристаллизации из необязательно оптически активного растворителя, или с применением оптически активной кислоты или основания, или дериватизацией с оптически активным реагентом, таким как, например, оптически активный спирт, с последующим удалением радикала.

Изобретение также относится к применению смесей соединений в соответствии с данным изобретением, например смесей двух диастереомеров, например в соотношении 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 или 1:1000. Они являются особенно предпочтительными смесями стереоизомерных соединений.

Номенклатура, применяемая в данном описании для определения соединений, особенно соединений в соответствии с данным изобретением, главным образом основана на правилах организации ШРЛС-для химических соединений, и особенно, органических соединений. Термины, применяемые для объяснения указанных выше соединений в соответствии с данным изобретением всегда, если не указано иначе в описании или в формуле изобретения, имеют следующие значения:

Термин незамещенный означает, что соответствующий радикал, группа или часть не имеют заместителей. Термин замещенный означает, что соответствующий радикал, группа или часть имеют один или более заместителей. Если радикал имеет множество заместителей, и выбор различных заместителей определен, заместители выбирают независимо друг от друга, и они не обязательно являются идентичными. Даже если радикал имеет несколько определенным образом обозначенных заместителей (например, Аг₃ или ΥΥ), выражение таких заместителей могут отличаться друг от друга (например, метил и этил). Следовательно, должно быть понятно, что множественное замещение любым радикалом в соответствии с данным изобретением может включать идентичные или различные радикалы. Следовательно, если отдельные радикалы имеются в соединении несколько раз, радикалы принимают указанные значения, независимо друг от друга. В случае множественного замещения, радикал может быть альтернативно обозначен как К', К, К' и т.д.

Термины алкил или А относятся к ацильным насыщенным или ненасыщенным углеводородным радикалам, которые могут быть разветвленными или прямыми и предпочтительно включают 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов углерода, т.е. Ц-Сю-алканилам. Примерами подходящих алкильных радикалов являются метил, этил, н-пропил, изопропил, 1,1-, 1,2- или 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, 1-этил-1метилпропил, 1-этил-2-метилпропил, 1,1,2- или 1,2,2-триметилпропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, 1-, 2- или 3-метилбутил, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- или 3,3-диметилбутил, 1- или 2-этилбутил, н-пентил, изо-пентил, нео-пентил, трет-пентил, 1-, 2-, 3- или 4-метилпентил, н-гексил, 2-гексил, изогексил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил, н-ундецил, н-додецил, н-тетрадецил, н-гексадецил, ноктадецил, н-изоканил, н-докозанил.

В предпочтительном варианте изобретения А является неразветвленным или разветвленным алкилом, имеющим 1-10 атомов С, где 1-7 атомов Н могут быть заменены, независимо друг от друга, На1, и/или где одна СН₂ группа может быть заменена -СН=СН- группой. Более предпочтительным вариантом А является неразветвленный или разветвленный алкил, имеющий 1-6 атомов С, где 1-4 атома Н могут быть заменены независимо друг от друга На1. В наиболее предпочтительном варианте изобретения А является неразветвленным или разветвленным алкилом, имеющим 1-4 атома С, где 1-3 атома Н могут быть заменены независимо друг от друга На1. Более всего предпочтительно, чтобы А являлся неразветвленным или разветвленным алкилом, имеющим 1-4 атомов С, где 1-3 атома Н могут быть заменены независимо друг от друга Р и/или С1. Особенно предпочтительным является С1_-4алкил. С1_-4алкильным радикалом является, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил, трет-бутил, фторметил, дифторметил, трифторметил, пентафторэтил, 1,1,1-трифторэтил или бромметил, особенно метил, этил, пропил или трифторметил. Должно быть понятно, что соответствующее обозначение А является независимым друг от друга в любом радикале в соответствии с данным изобретением.

Термины циклоалкил или Сус для целей данного изобретения относится к насыщенным и частично ненасыщенным не ароматическим циклическим углеводородным группам/радикалам, имеющим от 1 до 3 колец, которые содержат от 3 до 20, предпочтительно от 3 до 12, более предпочтительно от 3 до 9 атомов углерода. Циклоалкильный радикал также может быть частью би- или полициклической системой, где, например, циклоалкильный радикал конденсирован с арильным, гетероарильным или гетероциклильным радикалом, такими как определены здесь, через любые возможные и желаемые члены кольца. Связь с соединениями общей формулы (I) может эффективно осуществляться через любой возможный член кольца циклоалкильного радикала. Примеры подходящих циклоалкильных радикалов включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклодецил, циклогексенил, циклопентенил и циклооктадиенил.

В предпочтительном варианте изобретения Сус является циклоалкилом, имеющим 3-7 атомов С, где 1-4 атомов Н могут быть заменены независимо друг от друга На1, и/или который может быть замещен Аг. Более предпочтительным является С₃-С₆-циклоалкил, который может быть монозамещен Аг. Наиболее предпочтительным является С₃-С₆-циклоалкил, т.е. циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил. Более того, определение А также включает циклоалкилы, и оно также применяется, с необходимыми изменениями, к Сус. Должно быть понятно, что соответствующее определение Сус явля- 5 022562 ется независимым друг от друга в любом радикале данного изобретения.

Термин арил или карбоарил для целей данного изобретения относится к моно- или полициклическим ароматическим углеводородным системам, имеющим от 3 до 14, предпочтительно от 5 до 10, более предпочтительно от 6 до 8 атомов углерода, которые могут быть необязательно замещены. Термин арил также включает системы, где ароматический цикл является частью би- или полициклической насыщенной, частично ненасыщенной и/или ароматической системы, где ароматический цикл конденсирован с арильной, циклоалкильной, гетероарильной или гетероциклильной группой, такой как определена здесь, через любой желательный и возможный член кольца арильного радикала. Связывание соединений общей формулы (I) может проводиться через любой возможный член кольца арильного радикала. Примеры подходящих арильных радикалов включают фенил, бифенил, нафтил, 1-нафтил, 2-нафтил и антраценил, а также инданил, инденил или 1,2,3,4-тетрагидронафтил. Предпочтительные карбоарилы в соответствии с данным изобретением включают необязательно замещенный фенил, нафтил и бифенил, более предпочтительно необязательно замещенный моноциклический карбоарил, имеющий 6-8 атомов С, наиболее предпочтительно необязательно замещенный фенил.

В другом варианте изобретения карбоцикл, включая, но не ограничиваясь им, карбоарил, определен как Аг. Примеры подходящих Аг радикалов включают фенил, о-, м- или п-толил, о-, м- или пэтилфенил, о-, м- или п-пропилфенил, о-, м- или п-изопропилфенил, о-, м- или п-трет-бутилфенил, о-, мили п-гидроксифенил, о-, м- или п-метоксифенил, о-, м- или п-этоксифенил, о-, м- или п-фторфенил, о-, м- или п-бромфенил, о-, м- или п-хлорфенил, о-, м- или п-сульфонамидофенил, о-, м- или п-(Ыметилсульфонамидо)фенил, о-, м- или п-(Ы,Ы-диметилсульфонамидо)фенил, о-, м- или п-(Ы-этил-Ыметилсульфонамидо)фенил, о-, м- или п-(Ы,Ы-диэтилсульфонамидо)фенил, особенно 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-дифторфенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-дихлорфенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5дибромфенил, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- или 3,4,5-трихлорфенил, 2,4,6-триметоксифенил, 2-гидрокси-3,5дихлорфенил, п-йодфенил, 4-фтор-3-хлорфенил, 2-фтор-4-бромфенил, 2,5-дифтор-4-бромфенил, 3-бром6-метоксифенил, 3-хлор-6-метоксифенил или 2,5-диметил-4-хлорфенил.

Аг предпочтительно является ненасыщенным или ароматическим моно- или бициклическим карбоциклом, имеющим 3-12 атомов С, которые могут быть замещены по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы На1, А, (СУ₂)_П-ОУ, (СУз),-ΝΥΥ. СООУ. ί,ΌΝΥΥ. ΝΗί',ΌΥ. δΟ₂Υ, СЫ и фенокси. В более предпочтительном варианте данного изобретения Аг является ароматическим моно- или бициклическим карбоциклом, имеющим 3-12 атомов С, которые могут быть замещены по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы На1, А, ΉΥ₂)_η-ΟΥ, ΉΥ₂)_η-ΝΥΥ, δΟ₂Υ, СЫ и фенокси. В наиболее предпочтительном варианте изобретения Аг является ароматическим моноциклическим карбоциклом, имеющим 4-10 атомов С, которые могут быть замещены по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы На1, А, ΉΥ₂)_η-ΟΥ, ΉΥ₂)_η-ΝΥΥ, δΟ₂Υ, СЫ и фенокси. Крайне предпочтительно, что Аг является ароматическим моноциклическим карбоциклом, имеющим 6-8 атомов С, которые могут быть монозамещены На1, А, ΟА, ^Υ₂)_η-ΟΗ, δΟ₂Λ или СЫ. В особенно предпочтительном варианте данного изобретения Аг является фенилом. Должно быть понятно, что соответствующее обозначение Аг является независимым друг от друга в любом радикале данного изобретения.

Термин гетероцикл или гетероциклил для целей данного изобретения относится к моно- или полициклической системе из 1-15 атомов в кольце, предпочтительно 1-12 атомов в кольце, более предпочтительно 3-9 атомов в кольце, включая атомы углерода и 1, 2, 3, 4 или 5 гетероатомов, которые являются одинаковыми или разными, в частности атомы азота, кислорода и/или серы. Циклическая система может быть насыщена или моно- или полиненасыщена, предпочтительно ненасыщена. В случае циклической системы, состоящей по крайней мере из двух колец, кольца могут быть конденсированы или спиро или другим образом связаны. Такие гетероциклильные радикалы могут быть связаны через любой член кольца. Термин гетероциклил также включает системы, где гетероцикл является частью би- или полициклической насыщенной, частично ненасыщенной и/или ароматической системы, такой, в которой гетероцикл конденсирован с арильной, циклоалкильной, гетероарильной или гетероциклильной группой, такой как определена здесь, через любой желаемый или возможный член кольца гетероциклильного радикала. Связывание с соединениями общей формулы (I) может проводиться через любой возможный член кольца гетероциклильного радикала. Примеры подходящих гетероциклильных радикалов включают пирролидинил, тиапирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, оксапиперазинил, оксапиперидинил, оксадиазолил, тетрагидрофурил, имидазолидинил, тиазолидинил, тетрагидропиранил, морфолинил, тетрагидротиофенил, дигидропиранил.

Термины гетероарил в целях данного изобретения относится к 1-15, предпочтительно 1-12, более предпочтительно 3-9, наиболее предпочтительно 5-, 6- или 7-членному моно- или полициклическому ароматическому углеводородному радикалу, который содержит по крайней мере 1, где это возможно, также 2, 3, 4 или 5 гетероатомов, предпочтительно азота, кислорода и/или серы, где гетероатомы являются одинаковыми или разными. Предпочтительно количество атомов азота составляет 0, 1, 2, 3 или 4, и количество атомов кислорода и серы равно, независимо друг от друга, 0 или 1. Термин гетероарил также включает системы, где ароматический цикл является частью би- или полициклической насыщенной, частично ненасыщенной и/или ароматической системы, такой, где ароматический цикл сконденсирован с

- 6 022562 арильной, циклоалкильной, гетероарильной или гетероциклильной группой, такой как определена здесь, через любой желаемый и возможный член кольца гетероарильного радикала. Связывание с соединениями общей формулы (I) может проводиться через любой возможный член кольца гетероарильного радикала. Примеры подходящего гетероарила включают пирролил, тиенил, фурил, имидазолил, тиазил, изотиазил, оксазил, оксадиазил, изоксазил, пиразил, пиридил, пиримидил, пиридазинил, пиразил, индолил, хинолил, изохинолил, имидазолил, триазолил, триазинил, тетразил, фталазинил, индазолил, индолизинил, хиноксалинил, хиназолинил, птеридинил, карбазолил, феназинил, феноксазинил, фенотиазинил и акридинил.

Предпочтительно, чтобы гетероцикл или гетероарил в пределах Не! являлся ненасыщенным или ароматическим моно-, би- или трициклическим гетероциклом, имеющим 1-12 атомов С и 1-4 атома Ν, которые могут быть замещены по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы На1, А, (С¥₂)_п-О¥, (έγ₂)_η-ΝΥΥ, СОО¥, ΓΟΝΥΥ, ΝΗΟΌΥ. §Ο₂Υ, 8О₂Ат, СN и тиофенила. Подходящие примеры включают пирролил, имидазолил, бензоимидазолил, пиразил, триазолил, бензотриазолил, пиридил и карбазолил, который может быть необязательно замещен. В более предпочтительном варианте данного изобретения Не! является ненасыщенным или ароматическим моно-, би- или трициклическим гетероциклом, имеющим 2-12 атомов С и 1-3 атомов Ν, который может быть моно-, ди- или тризамещен по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы На1, А, (СН^-ΟΥ, (ΓΥ₂)_η-ΝΥΥ, δΟ₂Υ, 8О₂Ат, СN и тиофенилом. Наиболее предпочтительно, чтобы Не! являлся ненасыщенным или ароматическим моноили бициклическим гетероциклом, имеющим 3-9 атомов С и 1-3 атомов Ν, которые могут быть моно-, ди- или тризамещен по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы А, §О₂Ат и тиофенила. Высоко предпочтительным Не! является ненасыщенный или ароматический моно- или бициклический гетероцикл, имеющий 5-7 атомов С и 1-3 атомов Ν. Бензотриазолил особенно предпочтителен. Должно быть понятно, что соответствующее обозначение Не! является независимым друг от друга в любом радикале данного изобретения.

Термины галоген, атом галогена, галогеновый заместитель или На1 в целях данного изобретения относятся к одному или, если применимо, нескольким атомам фтора (Р, фтор), брома (Вг, бром), хлора (С1, хлор) или йода (I, йод). Обозначения дигалоген, тригалоген и пергалоген относятся, соответственно, к двум, трем и четырем заместителям, где каждый заместитель может быть выбран независимо из группы, включающей фтор, хлор, бром и йод. Галоген предпочтительно означает атом фтора, хлора или брома. Фтор и хлор являются более предпочтительными, особенно если галогены замещены на алкильной (галоалкильной) или алкоксигруппе (например, СР₃ и СР₃О). Другим предпочтительным аспектом является то, что галогеном является С1, Вг или I. Должно быть понятно, что соответствующие обозначения На1 независимы друг от друга в любом радикале данного изобретения.

В предпочтительном варианте данного изобретения К¹, К², К³ означают, независимо друг от друга, Н или А, более предпочтительно Н.

В другом предпочтительном варианте данного изобретения К⁴ является На1, Н, ΟΥ, ОСООА, СООА, ΝΥΥ, NАΟА, Ν=Ν+=Ν^-, САг₃, (СН₂)_п-Аг, О-(СН₂)_п-Аг, )ОТ-(СН₂)_п-Аг, ПН-(СН₂)_П-Сус, ^-(СН₂)_П-Не!,

Ν=Ν ГД '^!Γ^Ν^η·^Α'(ΟΗ₂)„—Ά» или ^1,1 , более предпочтительно На1, Н, СООА, ΝΥΥ, NАΟА, (СН₂)_п-Аг, ПН-(СН₂)_П-Сус, ПН-(СН₂)_П-Не!, <сн_г)„

-Аг наиболее предпочтительно На1, ΝΥΥ, (СН₂)_п-Аг или ·

В другом более предпочтительном аспекте данного изобретения К⁴ является На1, Н, СΟΟΥ, δΟ₂Υ,

СЫ, САг₃, (СН2)_т-Аг,

наиболее предпочтительно На1, Н, ΓΟΟΥ, САг₃ или ' Ν=Ν крайне предпочтительно На1 или ' ; и

наиболее предпочтительно В другом предпочтительном варианте данного изобретения К⁵ является (СН₂)_П-Аг, (СН₂)_П-Сус,

- 7 022562 (СН₂)_п-Не1, (СН₂)_п-О-Аг, (СН₂)_п-СУ(ОН)-Аг или (ΟΗ₂)_η-ΝΑ-ΑΓ; более предпочтительно (СН₂)_п-Аг, (СН₂)_пСус, (СН₂)_п-Не1, (СН₂)_п-О-Аг или СУ(ОН)-Ат; и наиболее предпочтительно (СН₂)_п-Не1, (СН₂)_п-О-Аг или СУ(ОН)-Ат.

В другом предпочтительном варианте данного изобретения X является СН₂, СО или СН(ОН) при условии, что СН₂ и/или СН(ОН) исключены, если К⁴ является Н.

В одном аспекте данного изобретения Υ является Н или А. Должно быть понятно, что соответствующее обозначение Υ независимо друг от друга в любом радикале данного изобретения.

В предпочтительно варианте индекс т в соответствии с данным изобретением равен 1 или 2, более предпочтительно 2.

В предпочтительном варианте индекс п в соответствии с данным изобретением равен 0, 1, 2, 3, 4 или 5, более предпочтительно 0, 1, 2, 3 или 4, наиболее предпочтительно 0, 1, 2 или 3. Должно быть понятно, что соответствующее обозначение п является независимым друг от друга в любом радикале данного изобретения.

В другом предпочтительном аспекте данного изобретения оно или более из следующих соединений исключено из объема формулы (I) или ее любой подформулы

Следовательно, объектом данного изобретения являются соединения формулы (I), где по крайней мере один из указанных выше радикалов имеет любое значение, особенно любое предпочтительно значение, которое описано выше. Радикалы, которые конкретно не определены в контексте любого варианта формулы (I), ее подформул или других ее радикалов, должны толковаться как представляющие любые соответствующие определения формулы (I), описанные здесь, для решения проблем данного изобретения. Это означает, что указанные выше радикалы могут принимать все указанные значения, описанные выше и ниже в данном описании, независимо от искомого контекста, включая, но не ограничиваясь ими, любые предпочтительные варианты. Особенно должно быть понятно, что любой вариант определенного радикала может быть объединен с любым вариантом одного или более других радикалов.

В другом предпочтительном варианте данного изобретения представлены производные подформул (Ж (ГВ), (ТС)

где К⁶ является На1, Υ, ΟΥ, ОСООУ. (ΌΟΥ. ΝΥΥ, Ν=Ν+=Ν^-, САг₃, О-(СН₂)_п-Аг, \У-(СНу.-Лг или Ν=Ν

Г

К⁷ является Υ, ΟΥ, ΝΥΥ, ΝΥΟΥ, -(СН₂)_п-Аг, \У-(СНу.-Лг. ЯУ-(СН₂)_п-Сус, УУ-(СНу.-11е1 или

Л'^мСё^'₍сн₂)_л·—^Аг

Ощ * г

К⁸ является (СН₂)_п-Аг; и

К¹, К², К³, К⁵, Υ, Α, Сус, Аг, Не!, На1, т и п имеют указанные выше значения; и/или их физиологически приемлемые соли.

Должно быть понятно, что К⁶, К⁷ и К⁸ являются различными подгруппами К⁴ и также могут быть обозначены в связи с К⁴, например, К^44А, К^4- ⁵ и К4^44С

В другом предпочтительном варианте данного изобретения К⁶ является На1, Н, ΟΥ, ОСООА, Ν=Ν (ΌΟΥ. ΝΥΥ, Ν=Ν+=Ν^-, САг₃, О-(СН₂)_п-Аг, МН-(СН₂)_п-Аг или

- 8 022562 более предпочтительно На1, Н, СООУ, СЛг₃ или наиболее предпочтительно На1, СООА или ' '

-ν'ΝχίΑ-'Η⁵ крайне предпочтительно На1 или ·

В другом предпочтительном варианте данного изобретения К⁷ является Н, ОУ, ΝΥΥ, ΝΑΌΑ, _^~Аг * 0 (СН₂)_п-Аг, ЯУ-(СН₂)_п-Аг, 1УН-(СН₂)_п-Сус, NН-(СН₂)_η-Неΐ или ^т ' более предпочтительно Н, ΝΥΥ, (СН₂)_т-Аг или 'ΛΤΊ

-Аг (СН₂)_п—-^Аг наиболее предпочтительно Н, ΝΑΑ, (СН₂)_т-Аг или

О <^СН^^АГ крайне предпочтительно Н, (СН₂)_т-Аг или ' и особенно крайне предпочтительно Н.

В еще одном предпочтительном варианте данного изобретения представлено соединение подфор-

К¹, К², К³, К⁵, Υ, Аг, Нс1. На1, т и η имеют указанные выше значения; и/или его физиологически приемлемые соли.

В другом более предпочтительном варианте данного изобретения представлены производные подформул (1А-1), (1А-2), (ΙΒ-1)

где К⁹ является Υ, ОΥ, (СН₂)_п-Аг, (СН₂)_П-Сус или (СН₂)_П-Не1; и

- 9 022562

Κ⁵, Υ, А, Сус, Аг, Не!, На1 и η имеют указанные выше значения; и/или их физиологически приемлемые соли.

В предпочтительном варианте данного изобретения Κ⁹ является Н, ОА, (СН₂)_п-Аг, (СН₂)_п-Сус или (СН₂)_п-Не1; предпочтительно ΝΥΥ; и более предпочтительно ΝΑΑ.

В еще одном более предпочтительном варианте данного изобретения представлено соединение подформул (ΙΑ-1) или (ΙΑ-2)

где Κ⁵, Υ и На1 имеют указанные выше значения; и/или его физиологически приемлемые соли.

Более предпочтительным вариантом На1 являются С1, Вг или I в подформуле (ΙΑ-1).

Представленные выше идеи данного описания, относящиеся к соединениям формулы (I), включая любые определения радикала и его предпочтительные варианты, действительны и применимы без ограничений для соединений подформул (ΙΑ), (ΙΑ-1), (ΙΑ-2), (ΙΒ), (ΙΒ-1), (1С) и их солей, если это целесообразно.

Наиболее предпочтительные варианты включают соединения формул (ΙΑ), (ΙΑ-1), (ΙΑ-2), (ΙΒ), (ΙΒ1), ^С), перечисленные в табл. 1.

Таблица 1: соединения формул (ΙΑ), (ΙΑ-1), (ΙΑ-2), (ΙΒ), (ΙΒ-1), (ГС).

Анализ ингибирования фермента ΘΟΑ: пример 49. Анализ клеточного ингибирования ΘΟΑ: пример 50.

Таблица 1

№	Структура	Ингибирование фермента ОСА (1С60)	Клеточное ингибирование ОСА (ЕС50)
			0 >1 мкМ	0 > 1 мкМ
			+ > 0.5-1 мкМ	+ > 0,5-1 мкМ
			++ 0,1-0,5 мкМ	++ 0,1-0,5 мкМ
			+++ <0,1 мкМ	+++ < 0,1 мкМ
		.+_м Хиральное
	НО.,,
1	НО*~	Ν=( _,ΝΗ	+++
		Хиральное
		I
2	но,„	ι^5^ν N // Л'^и		О
	но*'	М-3 Ν=^ _учи

- 10 022562

3	Хиральное негу'з Ν=( нА	++	+++
4	Хиральное ^ΗΟώ Η0'^Λγ ''з Ν=( Ν—\ Η \ сравнительный пример	+++	++
5	^^Вг Хиральное ^но'Ло но*'А'А Ν=^ _/ΝΗ	+++	++
6	Хиральное Γ> N ”ώ Ηο'^ν’-'з Ν=^ _/ΝΗ	+++	-

- 11 022562

7	Хиральное νΑ А) по,,Λ	++	0
НС/	ν> ν=( ΝΗ
		д~

8	ио,у	^о	0
	нет⁴	'ό³ ЙА
9	но. но, но*''	χ^ί-θ Хиральное А Ν=^ ЙА	0
		[ Хиральное ΟγΟ
10	но,.	А Χ“	++	+
	но*^	А Ν=(, _/ΝΗ
		\| Хиральное %
11	но,.	Α	++
	но**	Ύ> Ν=ζ _^ΝΗ
	но. 0	< Хиральное А
12	но^	Ά Ν=( ψ Ύ	+++	+++
	I 0	Хиральное
13	Л \ /	Ν=^ ЙА	0

- 12 022562

14	Хиральное Ι^Ν N но,Л НС/'^Г '5 Ν=ζ _учн	₊₊₊	++
15	НСк Хиральное ^Н0Л о'М-'з Ν=( Να	0
16	Хиральное % Ηθ'^Λν'₅ Ν=^ °Α Ύ	0
17	Хиральное кЛ^-Ηγθ ^Η°,Λ₀ ηο*Α^'β Ν=( нА

- 13 022562

18	Хиральное ΗΝ^Ο но, X ΗΟ^Υ Ν=( ЙА
19	он Хиральное НО, 1₀ НСГ ''у\ Ν=(	+	0
20	Хиральное СОХ НО’^ЛхС''^,5 Ν=( нЛ
21	Хиральное Гн н ^ΗΟώ ΗΟ*^Λχ '5 Ν=^ ΪΓ\

- 14 022562

22	Η - Хиральное ноММ Ν=ζ ЙП
23	Η - Хиральное XV- τ рАП но, А Μ НО^<-д Ν=ζ ηΛ	0
24	о хиральное °ώ ноММ Ν=-( Ν—< Η \
25	Η Хиральное им «ο, ± НоМА-д Ν=(
26	х'Чч Хиральное Па; ΗΟ*γΑ.₈ Ν=( нА

- 15 022562

- 16 022562

32	^С1 Хиральное “ώ нс/у''₃ Ν=( _умн	+++	+++
33	Μ _п Хиральное адхх НО*АА Ν=( ЙА	0
34	Хиральное н°,.А_о НО*А^'8 Ν=( ВА
35	Н - Хиральное 8¾ Ν=( Ва
3β	А^/ОН Хиральное н°А ноАА Ν==( Ν—	0

- 17 022562

37	Хиральное кх-ΝγΟ ^н°,.Л₀ НС/ЧА; Ν=^ Μα
38	Οα	Хиральное но,, X
		но'А'А Ν=( МА
	0	Хиральное
39	Αν но,
	ΗΟ*^	ха Ν=( Μα
	/А	Хиральное
40	Αν. но,	к
	нет	Л №=( МА
41	ίΧ^	\/А. Хиральное Α-ΝγΟ А но*АА Ν=^ МА
42	I о. но,, . м	Хиральное Я К _/ Ν—⁷ Н	0

- 18 022562

43	Хиральное Ηθ-До Н(У'у'3 Ν==^ ΝΗ <	+	0
44	Η₂Ν 4,^.0 Хиральное ^Н0'-Дп НО-ДД К / Ν—' Н
45	\| Хиральное ⁴Ο-Νγ° ^ΗΟώ Ν=( ЙА	0
46	НО. Хиральное г°Л -3-θ^ί > О Ν=( ЙА	++	-

- 19 022562

47	Хиральное ^ноАо	+++
но*	т > _умн
		Хиральное
		(Ли
		,ΝΗ
48	но,	•Ч	+
	но*^	Α'ε Ν=( _
		.ОН Хиральное
	НОу	ч
49	но*^	А ‘М	+*·+
		Хиральное
50	ΗΟγ	ы V е	+++	+
	но^	Аз Ν=^ _/ΝΗ

- 20 022562

- 21 022562

55	Хиральное к. .он Н°„, Αθ Ηθ'^Α'<'''₃ Ν=^ ЙА	0
56	Хиральное А,он но,,, А НСГХ '3 на	++
57	Ν'Ν Хиральное гЪ $ ”ώ ηοΆΑ--₆ Ν=/ _/ΝΗ	+++	0

- 22 022562

- 23 022562

61	/1Н₂ Хиральное Л н<г ν\ ЙЛ	++
62	-ΌΗ Хиральное :/ „ ХР	++
63	/ЭН Хиральное ^но'-Ло N=< 0 /Л /=\	++
64	N^4, Хиральное ^Η°γΟ0 нс/'Ц-'^'з ν/ ЙЛ
65	Хиральное -Λ но'/-/ Ν=^ ЙЛ	+++	0

- 24 022562

66	Хиральное -Λ О но^уЧ Ν=< Η”λ	♦++	0
67	Λ—Λ Хиральное _ΓΟ?< ^ΗΟό НО'ЧАд Ν=^ Βλ	+++	+++
68	ол Хиральное уъ нсЛуЧ,	++*	0
69	Ν-Ν Хиральное -А но*ЧАз йу РК	++	++

- 25 022562

70	//~~АХиральное М'Чно ИО,, А г Е НО'ЧАд Ν=^ нА	+++	0
71	Ν=^Ν. Хиральное -А^;-о ноАД₈ Ν==( ЙА	++	0
72	Ν-Ν Хиральное н°„ X °Х2 ноХХ ^Вг ц ЙА	+++	Ί-+
73	Хиральное X °Ό ноМ'з \ ЙА	Ί-++	+

- 26 022562

74	НО, но*^	Ν-Ν X ν> Ν=/ П	Хиральное X ОН	+++	0
	но,	ν=ν с-	Хиральное О
75	но^	А ίη	\-ОН	+++	0
	НО,	Ν'4 ζ	Хиральное 0
76	НО*^	А Ν=Ζ η	/-он	+++	0
	но,.	μ=Ν Λ	Хиральное <}
77	но^	ύ4 Ν=^ η	\	+++	++

	но,	ν=ν X	Хиральное X
78	но^	Α Ν=( η	С1	+++
	но,	Ν=\	Хиральное X
79	нет	Ά νΉ η	Р	+++
	НО,	Ν=Μ у	Хиральное
80	НО^	Α³ η	О-	+++	++
	НО,	ν=ν	Хиральное Ό
81	НО^⁴	Β^	о⁵0	+++	0

- 27 022562

82	Ν=Ν. Хиральное ДА ΗοΑΑν. Ν Να	+++	0
83	Ν⁼4 Хиральное ^Η°γί_ο °4Ζ) НСАДд \_Η Ν=/ ' Ν~™ν Η \	+
84	Хиральное Α ноАА Να	-	0
85	Хиральное ΑΑβ ноАА он Ц нА	++

86	Хиральное /Р ηοΑΑ₈ Ν==^ Να	+++	+++
87	Ν⁼Κ Хиральное -χ Α ηοΡ-Α Ц Να	+++	+
88	Хиральное Α НОАДД \ Να	+++	0
89	Ν-Η Хиральное Α Ад ^ρ Να	+++	++

- 28 022562

90	Хиральное /МХ /=, ^н°А °Οχ “хА Ν=^ ЙХ	+++	0
91	Ν—Ν Хиральное /Лл ΗθΑ ΧΛ ^Η°Χ4 Ν=^ ЙХ	++	0
92	Ν=Ν Хиральное но, X 4}=' но'М-'з Ν=^ ИХ	+++	++
93	Ν-Ц Хиральное X ~ но, 1 ΗΟ*\Α Ц⁵ Их	+++	0
94	Ν^Κ Хиральное ΗΟγΧ ^η°χΑ Ν==^ ЙХ	++	++
95	Хиральное ^ηοΑ4χΟ ^Η0 Χ Ν=^ Их
96	Хиральное ^НО'До А ^нохА ίιΧ Их
97	Ν^Ν Хиральное АЪаЭ ^ноА О ΗθΆ'-'ε Ν=^ их

- 29 022562

98	Хиральное Λα ^ноЛ° ^нЛл 0 Η \
99	Ν^Κ А Хиральное -Аь ноАА Ц нА	+++
100	/\ Хиральное /А «А Ο ^н°АА Ν=^ нА	+♦-
101	Ν^Ν Хиральное I X._ »Α °Α -ί 1 ΝΗ, ηοΆ\ ² Α нА	-»+

- 30 022562

- 31 022562

Крайне предпочтительными вариантами являются соединения, выбранные из группы

- 32 022562

32	ΑΙ Хиральное ^ΗΟώ НС/у'У Ν=^ _уМН
47	х-Р Хиральное НО, 1 ηο'Χ'Α Ν=( _/ΝΗ
50	Хиральное & гч/ но, 1 но^У'-'з Ν=^ _/ΝΗ
57	Ν^Κ Хиральное Γ ν) X? Ν=^ _ΝΗ

- 33 022562

58	Х^иР^альное .6 Λ'Ν “ώ ΗΟ^<'₃ Ν=( _Д1Н
65	Хиральное ^н°До νΎ ηο*\Α Ν=^ ί1“\
66	Ν—Ν Хиральное Λ^--\ -Λ 0 ^Η0*ν'3 η—\

- 34 022562

67	Л -л Хиральное ν=ν У=/ ^Η0Λ но*ЧА₅ Ν=^ П
68	Ν-Ν ОН Хиральное Ν=ζ П
70	Ζ—л Хиральное ν=\ηο/=/ ПТ ^но„ Λ ^ρ Ρ θ'ν-ε Ν=^ η
72	Хиральное н°И\ Ν=^ η

- 35 022562

	НО,	ν=ν А-Мл А °‘	Хиральное Я
73	но^	>А Ν=^ П	Л N
	но.	ν=ν А * ν4 Ν=^ П	Хиральное η
74	но^	он
	но,,^	Ζ~Α_ζ У о I	Хиральное 0
75	но А-	Ά> N=7 η	'-он
	НОу	АМП ζ	Хиральное 0
76	НоА	л Ν==^ ίη	/~ОН

- 36 022562

- 37 022562

- 38 022562

	но.	Ν=Ν X	Хиральное θΌ
83			ς
	но	Ν=^
		П
		Ν=\	Хиральное

	но,.	Λ	°η
89	но^	0, Ν=(	Ρ
		П
			Хиральное

	НО,,.	ζ °·	Ό-/ он
90	НСУ''	Α Νγ

		П
	ΗΟγ	Хиральное \ ζτ—Λ 4 Ό-
92	но*^	ί5 Ν=^
		η

- 39 022562

93	Ν^β4 Хиральное НО.Г ^н°аА₅ Ν=( нА
95	14^(^ Хиральное ио^ЛА'5 Ν=( нА
96	Ν=Η Хиральное >·>Α _ζно,Д /V Υ О Α-Ν ц нА
97	14=4 е--\ Хиральное ™°А О н<?ААз Г4=( нА
98	Хиральное г\ /М ^ноА У° о Г4=( нА
99	N=4 К Хиральное НО,?Х ^н°Ха Ν=( нА

и/или их физиологически приемлемые соли.

- 40 022562

Особенно сильно предпочтительными вариантами являются соединения, выбранные из группы

и/или их физиологически приемлемые соли.

Соединения формулы (I) и исходные материалы для их получения соответственно получают способами, известными сами по себе, как описано в литературе (например, в стандартных работах, таких как НоиЬеп-ХУеук МекЬобеп Ьег огдатксЬеп СНепие [МекЬобк о£ Ο^даη^с СЬет18кгу], Сеогд-ТЫете-Уег1ад, δίиίίда^ι), т.е. в условиях реакции, известных и подходящих для таких реакций.

Также можно применять известные варианты, которые подробно здесь не описаны. При желании, исходные материалы также могут быть получены ίικιΐιι, оставляя их в не выделенном состоянии в неочищенной реакционной смеси, но сразу же превращая их в соединения в соответствии с данным изобретением. С другой стороны, возможно проводить реакцию постадийно.

Реакции предпочтительно проводят в щелочных условиях. Подходящие основания включают оксиды металлов, например оксид алюминия, гидроксид щелочного металла (гидроксид калия, гидроксид натрия и гидроксид лития, кроме прочего), гидроксид щелочно-земельного металла (гидроксид бария и гидроксид кальция, кроме прочего), алкоголяты щелочного металла (этанолат калия и пропаноат натрия, кроме прочего), карбонаты щелочного металла (например, бикарбонат натрия) и несколько органических оснований (например, Ν,Ν-диизопропилэтиламин, пиперидин или диэтаноламин, кроме прочего).

Реакцию обычно проводят в инертном растворителе. Подходящими инертными растворителями являются, например, углеводороды, такие как гексан, петролейный эфир, бензол, толуол или ксилол; хлорированные углеводороды, такие как трихлорэтилен, 1,2-дихлорэтан, четыреххлористый углерод, хлороформ или дихлорметан; спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, н-пропанол, н-бутанол или трет-бутанол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ) или диоксан; простые эфиры гликоля, такие как монометиловый или моноэтиловый эфир этиленгликоля, диметиловый эфир этиленгликоля (диглим); кетон, такие как ацетон или бутанон; амиды, такие как ацетамид, диметилацетамид или диметилформамид (ДМФ); нитрилы, такие как ацетонитрил; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид (ДМСО); сероуглерод; карбоновые кислоты, такие как муравьиная кислота, уксусная кислота или трифторуксусная кислота (ТФК); нитросоединения, такие как нитрометан или нитробензол; сложные эфиры, такие как этилацетат, или смеси указанных растворителей. Особенно предпочтительными являются ДМФ, дихлорметан, ТГФ, Н^, метанол, ТФК, трет-бутанол,

- 41 022562 трет-амиловый спирт, триэтиламин или диоксан.

В зависимости от применяемых условий время реакции составляет от нескольких минут до 14 дней, температура реакции составляет от -30 до 140°С, обычно от -10 до 130°С, предпочтительно от 30 до 125°С.

Данное изобретение также относится к способу получения соединений формулы (I), включающему стадии:

(а) проведение однореакторного или мультиреакторного синтеза через взаимодействие соединения формулы (II) в присутствии растворителя

где К¹ -К³ и X имеют указанные выше значения, с получением соединения формулы (I)

где К¹ -К⁴ и X имеют указанные выше значения, и необязательно (Ь) превращение основания или кислоты соединения формулы (I) в его соль.

Соединения № 1, 9 и 45 предпочтительно могут применяться в качестве промежуточных соединений, более предпочтительно в качестве промежуточных соединений для получения других соединений в соответствии с данным изобретением. Другим предпочтительным промежуточным соединением в соответствии с данным изобретением является (3аК,5К,68,7К,7аК)-2-(этиламино)-5-(гидроксиметил)-5,6,7,7атетрагидро-3аН-пирано [3,2-й]тиазол-6,7-диол.

Представленные ниже реакции, включая, без ограничений, схемы, условия и соединения, особенно предпочтительны и включены в объем данного изобретения. Должно быть понятно, что радикалы К'-К³’ не ограничены Н, но любой член соответствующих групп Маркуша, определяющих К¹-К³, могут применяться вместо Н. Другие радикалы имеют указанные выше значения.

Схема 1. Последовательность реакции для соединений подформулы ^А-1).

Соединения подформулы ^А-1) могут быть синтезированы, как изображено на схеме 1. Первичный спирт (3аК,5К,68,7К,7аК)-2-(этиламино)-5-(гидроксиметил)-5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-пирано[3,2й]тиазол-6,7-диол (СатЬокуиШ, каталожный № ΜΌ08856) последовательно подвергают реакции со смесью трифенилфосфина и Ν-галосукцинимида (либо ЫС8, либо ΝΒ8) в ДМФ с получением соответствующего галогенированного аналога. Фторированный аналог синтезируют обработкой (3аК,5К,68,7К,7аК)-2-(этиламино)-5-(гидроксиметил)-5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-пирано[3,2-й]тиазол-6,7диола ЭА8Т в дихлорметане.

- 42 022562

Схема 2. Последовательность реакции для соединения подформулы (1А-2).

Соединения подформулы (1А-2) могут быть синтезированы способом, изображенным на схеме 2. На первой стадии азидирование (3аК,5К,6§,7К,7аК)-2-(этиламино)-5-(гидроксиметил)-5,6,7,7а-тетрагидро3аН-пирано[3,2-к]тиазол-6,7-диола с применением азида дифенилфосфорила в условиях Боза-Мицунобу дает первичный азид, селективно (соединение № 1). Последующая обработка аналога азида различными алкинами в присутствии медных катализаторов дает продукты циклоприсоединения триазола.

Схема 3. Последовательность реакции для соединения подформулы (ΙΒ-1).

Соединения подформулы (ΙΒ-1) синтезируют методом, изображенным на схеме 3. Амиды получают в две стадии: сначала селективным окислением первичного спирта (3аК,5К,6§,7К,7аК)-2-(этиламино)-5(гидроксиметил)-5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-пирано[3,2-к]тиазол-6,7-диола до карбоновой кислоты (соединение № 9; см., например, пример 48), затем сочетанием с различными аминами с применением 1гидроксибензотриазола и карбодиимида.

Схема 4. Последовательность реакции для соединения подформулы (1С)

Соединения подформулы (1С) получают с применением способа, изображенного на схеме 4. Аналог С-6 карбоновой кислоты (соединение № 9; полученное как показано на схеме 3) превращают в соответствующий амид Вейнреба (соединение № 45) с применением ^О-диметилгидроксиламина и ангидрида пропанфосфоновой кислоты (ТЗР). Добавление реагентов Гриньяра к амиду Вейнреба дает кетоны, которые затем восстанавливают боргидридом натрия с получением соединений со вторичными спиртами на С-6.

Соединения формулы (I) доступны с применением указанных выше способов. Исходные материалы, включая соединения формулы (II), обычно известны специалистам в данной области техники, или они могут быть легко получены известными методами. Следовательно, любое соединение формулы (II) может быть очищено с получением промежуточного продукта и использовано в качестве исходного материала для получения соединений формулы (I).

Соединения формулы (I) могут быть модифицированы, например, гидрированы или восстановлены металлом, для удаления хлора, или подвергнуты реакции замещения, и/или превращены с применением кислоты или основания в соль, предпочтительно, с применением сильной кислоты. Специалисту в данной области техники доступны множество работ и способов в области органической химии, химические стратегии и тактики, методы синтеза, защиты промежуточных соединений, методики расщепления и очистки, выделения и исследования. Общие химические модификации известны специалисту в данной области техники. Галогенирование арилов или гидрокси замещение галогенами кислот, спиртов, фенолов и их таутомерных структур, предпочтительно, проводят с применением РОС1₃ или §ОС1₂, РС1₅, 8О₂С1₂. В некоторых случаях также применяют оксалилхлорид. Температуры могут варьироваться от 0°С до температуры кипения с обратным холодильником в зависимости от задачи галогенирования пиридоновой структуры или карбоновой кислоты или сульфоновой кислоты. Время также корректируется от минут до нескольких часов или даже в течение ночи. Также алкилирование, образование простого эфира, образование сложного эфира, образования амида известны специалисту в данной области техники. Арилирова- 43 022562 ние арилбороновыми кислотами может проводиться в присутствии Ρά катализатора, подходящего лиганда и основания, предпочтительно карбоната, фосфата, бората натрия, калия или цезия. Органические основания, такие как Ε!₃Ν, ДИПЭА или более щелочной ДБУ, также могут применяться. Растворители также могут варьироваться, например, толуол, диоксан, ТГФ, диглим, моноглим, спирты, ДМФ, ДМА, ΝΜΡ, ацетонитрил, в некоторых случаях вода, и другие. Применяемые обычно катализаторы, такие как Ρά (ΡΡ1ι₃)₄ или Р0(ОАс)₂, предшественники типа ΡάΓ1₂ катализаторов ΡάΟ, усовершенствовали до более сложных с более эффективными лигандами. При С-С арилировании вместо бороновых кислот и сложных эфиров могут применять арил-трифторбораты калия (сочетание Сузуки-Мияура), органосиланы (сочетания Хиямы), реагенты Гриньяра (Кумада), цинкорганические соединения (сочетание Негиши) и станнаны (сочетание Стилла). Этот опыт может быть применен к Ν- и О-арилированию. Множественные работы и методы доступны для использования специалистом в данной области техники в отношении Νарилирования, и даже электронодефицитных анилинов (В18сое е! а1. 1АС8 130: 6686 (2008)), и с хлорангидридами и анилинами (Рогк е! а1. 1АС8 130: 13552 (2008), а также для О-арилирования с применением Си катализаторов и Ρά катализаторов.

На конечной стадии описанных выше способов необязательно получают соль соединений формул (Ι)-(ΙΙ), предпочтительно формулы (I). Указанные соединения в соответствии с данным изобретением могут применяться в конечной не солевой форме. С другой стороны, данное изобретение также охватывает применение этих соединений в форме их фармацевтически приемлемых солей, которые могут быть получены из различных органических и неорганических кислот и оснований методами, известными в данной области техники. Фармацевтически приемлемые соли соединений в соответствии с данным изобретением в основном получают обычными методами. Если соединение в соответствии с данным изобретением содержит карбоксильную группу, одна из его подходящих солей может быть получена реакцией соединения с подходящим основанием с получением соответствующей основно-аддитивной соли. Такие основания включают, например, гидроксиды щелочного металла, включая гидроксид калия, гидроксид натрия и гидроксид лития; гидроксиды щелочно-земельного металла, такие как гидроксид бария и гидроксид кальция; алкоксиды щелочного металла, например этоксид калия и пропоксид натрия; и различные органические основания, такие как пиперидин, диэтаноламин и Ν-метилглутамин. Алюминиевые соли соединений в соответствии с данным изобретением также включены. Для определенных соединений в соответствии с данным изобретением кислотно-аддитивные соли могут быть образованы обработкой этих соединений фармацевтически приемлемыми органическими и неорганическими кислотами, например гидрогалогенидом, таким как гидрохлорид, гидробромид или гидройодид, другими минеральными кислотами и их соответствующими солями, такими как сульфат, нитрат или фосфат и подобные, и алкил- и моноарилсульфонатами, такими как этансульфонат, толуолсульфонат и бензолсульфонат, и другими органическими кислотами и их соответствующими солями, такими как ацетат, трифторацетат, тартрат, малеат, сукцинат, циатрат, бензоат, салицилат, аскорбат и подобные. Следовательно, фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли соединений в соответствии с данным изобретением включают следующие: ацетат, адипат, альгинат, аргинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат (безилат), бисульфат, бисульфит, бромид, бутират, камфорат, камфорсульфонат, каприлат, хлорид, хлорбензоат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, дигидрофосфат, динитробензоат, додецилсульфат, этансульфонат, фумарат, галактерат (из слизевой кислоты), галактуронат, глюкогептаноат, глюконат, глутамат, глицерофосфат, гемисукцинат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гиппурат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, 2гидроксиэтансульфонат, йодид, изетионат, изобутират, лактат, лактобионат, малат, малеат, малонат, миндалят, метафосфат, метансульфонат, метилбензоат, моногидрофосфат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, оксалат, олеат, пальмоат, пектинат, персульфат, фенилацетат, 3-фенилпропионат, фосфУчфгасвОянатшса'ЯяаЕ (ввилераниавонийнять, что выражения фармацевтически приемлемая соль и физиологически приемлемая соль, которые применяют в данном описании взаимозаменяемо, означают активный ингредиент, который содержит соединение в соответствии с данным изобретением в форме его солей, в частности, если такая соль придает улучшенные фармакокинетические свойства активному ингредиенту по сравнению со свободной формой активного ингредиента любой другой соли активного ингредиента, применяемой ранее. Фармацевтически приемлемая соль активного ингредиента также может первый раз придавать этому активному ингредиенту желаемое фармакокинетическое свойство, которое он не имел ранее, и может оказывать положительное влияние на фармакодинамику этого активного ингредиента по отношению к его терапевтической эффективности в теле.

Объектом данного изобретения также является применение соединений формулы (I) и/или их физиологически приемлемых солей для ингибирования гликозидазы. Термин ингибирование включает любое снижение активности гликозидазы, которое основано на действии определенных соединений в соответствии с данным изобретением, способных взаимодействовать с целевой гликозидазой таким образом, который делает возможным распознавание, связывание и блокирование. Соединения характеризуются заметным сродством по крайней мере с одной гидролазой гликозида, которая обеспечивает надежное связывание и предпочтительно полное блокирование активности гликозидазы. Более предпочтительно вещества являются моноспецифическими для того, чтобы гарантировать эксклюзивное и направ- 44 022562 ленное распознавание с выбранной единственной гликозидазной целью. В контексте данного изобретения термин распознавание - не ограничиваясь ими - относится к любому типу взаимодействия между конкретными соединениями и целью, особенно ковалентному и не ковалентному связыванию или ассоциации, такой как ковалентная связь, гидрофобные/гидрофильные взаимодействия, силы Ван дер Ваальса, ионные пары, водородные связи, взаимодействия лиганд-рецептор, и подобные. Такие ассоциации также могут включать присутствие других молекул, таких как пептиды, белки или нуклеотидные последовательности. Данное взаимодействие рецептор/лиганд предпочтительно характеризуется высоким сродством, высокой селективностью и минимальной или даже отсутствующей кроссреакционноспособностью с другими целевыми молекулами для исключения нездоровых и вредных влияний на лечимого пациента.

В предпочтительном варианте данного изобретения гликозидаза включает гидролазы гликозида, более предпочтительно гидролазы гликозида семейства 84, наиболее предпочтительно О-гликопротеин2-ацетамидо-2-деокси-3-О-глюкопиранозидазу (ОСА), крайне предпочтительно О-С1сЫЛсазу млекопитающих. Особенно предпочтительно, чтобы соединения формулы (I) в соответствии с данным изобретением селективно связывали О-О1сЫАсазу, например селективно ингибируя расщепление 2-ацетамидо-2деокси-3-Э-глюкопиранозида (О-О1сЫАс), в то время как они практически не ингибируют лизосомальную β-гексозаминидазу.

Соединения в соответствии с данным изобретением предпочтительно обладают предпочтительным биологическим действием, которое легко демонстрируется в анализах ферментной активности, описанных здесь или в известном уровне техники. В таких ίη-νίΙΐΌ анализах соединения предпочтительно демонстрируют и вызывают ингибирующее действие. 1С₅₀ представляет собой концентрацию соединения, которая дает 50% максимального ингибирования для этого соединения. Целевая гликозидаза ингибируется наполовину описанными здесь соединениями, если концентрация соединений составляет от 1 мкМ или менее, предпочтительно 0,5 мкМ или менее, более предпочтительно 0,2 мкМ или менее, наиболее предпочтительно менее 0,1 мкМ.

Предпочтительное биологическое действие соединений в соответствии с данным изобретением также может быть продемонстрировано в анализах на основе клеточных культур, например анализах, описанных в \УО 2008/025170, которая включена сюда в качестве ссылки. При тестировании описанных здесь соединений в клеточном анализе измеряют повышение О-ОкЫАсилирования (из-за ингибирования ОСА). ЕС₅₀ представляет собой эффективную концентрацию соединения, которая дает 50% от максимальной возможной реакции на это соединение. Соединения в соответствии с данным изобретением демонстрируют значения ЕС₅₀ в интервале от 10 нМ до 25 мкМ. Предпочтительно, чтобы соединения в соответствии с данным изобретением имели активность, выраженную ЕС₅₀ стандартом, 1 мкМ или менее, предпочтительно 0,5 мкМ или менее, более предпочтительно 0,2 мкМ или менее, наиболее предпочтительно менее 0,1 мкМ.

Предпочтительный объект данного изобретения относится к способу ингибирования гликозидазы, где клетка, способная экспрессировать, или экспрессирующая, гликозидазу, контактирует по крайней мере с одним соединением формулы (I) в соответствии с данным изобретением и/или их физиологически приемлемыми солями в условиях, при которых ингибируется гликозидаза. Представленные выше идеи данного описания, касающиеся соединения формулы (I), включая любые предпочтительные варианты, действительны и применимы без ограничений к соединениям формулы (I) и их солям при применении в способе ингибирования гликозидазы.

Как описано выше, пути сигнализации гликозидазы участвуют во множестве заболеваний, предпочтительно, нейродегенеративных заболеваниях, диабете, раке и стрессе. Следовательно, соединения в соответствии с данным изобретением применяют для профилактики и/или лечения заболеваний, которые зависят от указанных сигнальных путей через взаимодействие с одним или более из них. Поэтому данное изобретение относится к соединениям в соответствии с данным изобретением в качестве ингибиторов сигнальных путей, описанных здесь, предпочтительно, ОСЛ-медиированной подачи сигналов.

Способ в соответствии с данным изобретением может осуществляться либо ίη-νίΡΌ, либо ίη-νί\Ό. Восприимчивость конкретной клетки к лечению соединениями в соответствии с данным изобретением может быть конкретно определена в ίη-νίΙΐΌ тестах, либо в курсе исследований или клинического применения. Обычно культуру клеток объединяют с соединением в соответствии с данным изобретением в различных концентрациях в течение периода времени, который является достаточным для того, чтобы активные агенты модулировали активность гликозидазы, обычно от одного чала до одной недели. Гп-уПго обработка может проводиться с применением культивированных клеток из любого образца или колонии клеток.

Хозяин или пациент может принадлежать к любому виду млекопитающих, например виду приматов, особенно человеку; грызунам, включая мышей, крыс и хомяков; кроликам; лошадям, коровам, собакам, кошкам и т.д. Животные модели интересны для экспериментальных исследований, так как они дают модель для лечения человеческих заболеваний.

Для идентификации пути трансдукции сигнала и для определения взаимодействия между различными путями трансдукции сигнала разные ученые разработали подходящие модели или системы моде- 45 022562 лей, например модели культур клеток и модели трансгенных животных. Для определения определенных стадий каскада трансдукции сигнала, взаимодействующие соединения могут применяться для модулирования сигнала. Соединения в соответствии с данным изобретением также могут применяться в качестве реагентов для тестирования ΘΟΆ-зависимых путей трансдукции сигнала у животных и/или в моделях клеточных культур, или в клинических заболеваниях, указанных в данном описании.

Применение согласно представленных выше параграфов описания может осуществляться на ίη-νίίτο или ίη-νίνο моделях. Ингибирование может отслеживаться методами, описанными в курсе данного описания. Применение ίη-νίίτο предпочтительно осуществляется на представителей людей, страдающих нейродегенеративными заболеваниями, диабетом, раком и стрессом. Тестирование нескольких определенных соединений и/или их производных делает возможным выбор такого активного ингредиента, который наилучшим образом подходит для лечения человека. Мощность дозы выбранного производного предпочтительно предварительно корректируют в зависимости от восприимчивости гликозидазы и/или тяжести заболевания соответствующего пациента на основе данных ίη-νίίτο. Поэтому терапевтическая эффективность значительно улучшается. Более того, представленные ниже идеи данного описания, касающиеся применения соединений формулы (I) и его производных для производства лекарственного средства для профилактического или терапевтического лечения и/или отслеживания, действительны и применимы без ограничений для применения соединений для ингибирования активности гликозидазы, предпочтительно активности ОСА, если это целесообразно.

Данное изобретение также относится к лекарственному средству, содержащему по крайней мере одно соединение в соответствии с данным изобретением и/или его фармацевтически применяемые производные, соли, сольваты и стереоизомеры, включая их смеси во всех пропорциях. Предпочтительно, изобретение относится к лекарственному средству, содержащему по крайней мере одно соединение в соответствии с данным изобретением и/или его физиологически приемлемые соли.

Лекарственное средство в смысле данного изобретения включает любой агент в области медицины, который содержит одно или более соединений формулы (I) или его препараты (например, фармацевтическую композицию или фармацевтический состав), и может применяться для профилактики, терапии, последующего наблюдения или медицинской реабилитации пациентов, которые страдают заболеваниями, которые ассоциируются с активностью ОСА так, чтобы патогенная модификация их общего состояния или состояния конкретных отделов организма, могла устанавливаться, по крайней мере, временно.

Следовательно, данное изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного ингредиента эффективное количество по крайней мере одного соединения формулы (I) в соответствии с данным изобретением и/или его физиологически приемлемой соли вместе с фармацевтически приемлемыми адъювантами и/или эксципиентами.

В контексте данного изобретения адъювантом является любое вещество, которое допускает, интенсифицирует или модифицирует конкретную реакцию на активный ингредиент в соответствии с данным изобретением при введении совместно, одновременно или последовательно. Известные адъюванты для растворов для инъекций включают, например, композиции алюминия, такие как гидроксид алюминия или фосфат алюминия, сапонины, такие как 0321. мурамилдипептид или мурамилтрипептид, белки, такие как гамма-интерферон или ΤΝΤ, М59, сквален или многоатомные спирты.

Более того, активный ингредиент может вводиться отдельно или в сочетании с другими агентами. Синергетический эффект может быть достигнут с применением более одного соединения в фармацевтической композиции, т.е. соединения формулы (I), объединенного, по крайней мере, с другим агентом в качестве активного ингредиента, который является либо другим соединением формулы (I), либо соединением с другим структурным остовом. Активные ингредиенты могут применяться либо одновременно, либо последовательно. Соединения в соответствии с данным изобретением подходят для применения в сочетании с агентами, известными специалистам в данной области техники (см., например, \УО 2008/025170, которая включена сюда путем ссылки) и применяются с соединениями в соответствии с данным изобретением.

Изобретение также относится к набору, состоящему из отдельных упаковок с эффективным количеством соединения в соответствии с данным изобретением и/или его фармацевтически приемлемыми солями, производными, сольватами и стереоизомерами, включая их смеси во всех пропорциях, и эффективное количество другого лекарственного активного ингредиента. Набор содержит подходящие контейнеры, такие как коробки, отдельные бутылки, пакеты или ампулы. Набор может, например, содержать отдельные ампулы, каждая из которых содержит эффективное количество соединения в соответствии с данным изобретением и/или его фармацевтически приемлемых солей, производных, сольватов и стереоизомеров, включая их смеси во всех пропорциях, и эффективное количество другого лекарственного активного ингредиента в растворенной или лиофилизированной форме.

Фармацевтические композиции могут быть адаптированы для введения любым желаемым подходящим способом, например пероральным (включая буккальный или подъязычный), ректальным, назальным, местным (включая буккальный, подъязычный или чрезкожный), вагинальным или парентеральным (включая подкожный, внутримышечный, внутривенный или чрезкожный) способом. Такие композиции могут быть получены с применением всех методов, известных в области фармацевтики, например объе- 46 022562 динением активного ингредиента с эксципиентом(ами) или адъювантом(ами).

Фармацевтическую композицию в соответствии с данным изобретением получают любым известным путем с применением обычных твердых или жидких носителей, разбавителей и/или добавок и обычных адъювантов для фармацевтического инженеринга в подходящих дозах. Количество эксципиента, которое объединяют с активным ингредиентом для получения единичной дозированной формы, меняется в зависимости от лечимого хозяина и конкретного способа введения. Подходящие эксципиенты включают органические или неорганические вещества, которые подходят для различных способов введения, таких как энтеральное (например, пероральное), парентеральное или местное введение, и которые не взаимодействуют с соединениями формулы (I) или их солями. Примеры подходящих эксципиентов включают воду, растительные масла, бензиловые спирты, алкиленгликоли, полиэтиленгликоли, глицерол триацетат, желатин, углеводороды, например лактозу или крахмал, стеарат магния, тальк и вазелин.

Фармацевтические композиции, адаптированные для перорального введения, могут вводиться как отдельные единицы, такие как, например, капсулы или таблетки; порошки или гранулы: растворы или суспензии в водных и не водных жидкостях; съедобные пены или пенные продукты; или жидкие эмульсии масло-в-воде или жидкие эмульсии вода-в-масле.

Фармацевтические композиции, адаптированные для парентерального введения, включают водные и неводные стерильные растворы для инъекций, содержащие антиоксиданты, буферы, бактериостатики и растворы, с помощью которых композицию делают изотонической к крови лечимого пациента; и водные и неводные стерильные суспензии, которые могут содержать среду для суспензий и загустители. Композиции могут находиться в однодозовых или мультидозовых контейнерах, например, герметично закрытых ампулах и флаконах, и храниться в высушенном вымораживанием (лиофилизированном) состоянии, так, что необходимо только добавить стерильный жидкий носитель, например, воду для инъекций, непосредственно перед применением. Растворы и суспензии для инъекций в соответствии с рецептом могут быть получены из стерильных порошков, гранул и таблеток.

Несомненно, что, в дополнение к указанным выше конкретным составляющим, композиции также могут содержать другие агенты, обычные в данной области техники для конкретного типа композиции; таким образом, например, композиции, подходящие для перорального введения, могут содержать вкусовые добавки.

В предпочтительном варианте данного изобретения фармацевтическая композиция адаптирована для перорального введения. Препараты могут быть стерилизованы и/или могут содержать вспомогательные агенты, такие как белки-носители (например, альбумин сыворотки), лубриканты, консерванты, стабилизаторы, наполнители, хелатирующие агенты, антиоксиданты, растворители, связующие агенты, суспендирующие агенты, смачивающие агенты, эмульгаторы, соли (для влияния на осмотическое давление), буферные вещества, красители, вкусовые добавки и одно или более других активных веществ, например, один или более витаминов. Добавки хорошо известны в данной области техники, и их применяют во множестве композиций.

Следовательно, изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного ингредиента эффективное количество по крайней мере одного соединения формулы (I) в соответствии с данным изобретением и/или их физиологически приемлемых солей вместе с фармацевтически приемлемыми адъювантами для перорального введения, необязательно в сочетании по крайней мере с одним другим фармацевтическим ингредиентом. Представленные выше в данном описании идеи относительно способа введения и комбинированного продукта, соответственно, действительны и применимы без ограничений к сочетаниям обеих характеристик, если это целесообразно.

Термины эффективное количество или эффективная доза или доза применяют взаимозаменяемо, и они означают количество фармацевтического соединения, оказывающее профилактически или терапевтически значимое действие на заболевание или патологические состояния, которое вызывает в ткани, системе, животном или человеке биологическую или медицинскую реакцию, которая ожидается или желательна, например, исследователем или терапевтом. Профилактическое действие снижает вероятность развития заболевания или даже предотвращает наступление заболевания. Терапевтически значимое действие ослабляет до некоторой степени один или более симптомов заболевания или возвращает в нормальное состояние либо частично, либо полностью, одного или более физиологических или биохимических параметров, связанных с или являющихся причиной заболевания или патологических состояний. Кроме того, выражение терапевтически эффективное количество является количеством, которое, по сравнению с соответствующим пациентом, который не получает такое количество, вызывает следующие последствия: улучшенное лечение, заживление, профилактика или устранение заболевания, синдрома, состояния, жалобы, расстройства или побочных эффектов, а также снижение развития заболевания, жалобы или расстройства. Выражение терапевтически эффективное количество также включает количества, которые эффективны для улучшения нормальной физиологической функции.

Соответствующая доза или интервал доз для введения фармацевтической композиции в соответствии с данным изобретением достаточна высока для достижения желаемого профилактического или терапевтического эффекта на снижение симптомов указанных выше заболеваний. Должно быть понятно, что конкретный уровень доз, частота и период введения конкретному человеку зависит от множества факто- 47 022562 ров, включая активность конкретного применяемого соединения, возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола, диеты, времени и способа введения, скорости выведения, сочетания лекарственных средств и тяжести конкретного заболевания, для которого применяется конкретная терапия. Применение хорошо известных средств и методов позволяет точно определить дозу специалисту в данной области техники в ходе обычных экспериментов. Представленные выше в данном описании идеи действительны и применимы без ограничений к сочетаниям обеих характеристик, если это целесообразно.

Фармацевтические композиции могут вводиться в форме дозированных единиц, которые содержат определенное количество активного ингредиента на дозированную форму. Концентрация профилактически или терапевтически активного ингредиента в композиции может варьироваться от около 0,1 до 100 мас.%. Предпочтительно соединение формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемые соли вводят в дозах приблизительно от 0,5 до 1000 мг, более предпочтительно от 1 до 700 мг, наиболее предпочтительно от 5 до 100 мг на дозированную форму. Обычно такой интервал доз походит для суточного введения. Другими словами, суточная доза предпочтительно составляет от приблизительно 0,02 до 100 мг/кг массы тела. Конкретная доза для каждого пациента зависит, однако, от множества факторов уже описанных в данном описании (например, зависит от лечимого состояния, способа введения и возраста, массы тела и состояния пациента). Предпочтительные единичные дозированные формы включают такие, которые содержат суточную дозу или часть дозы, как указано выше, или ее соответствующую часть в качестве активного ингредиента. Более того, фармацевтические композиции этого типа могут быть получены с применением способа, который известен в области фармацевтики.

Хотя терапевтически эффективное количество соединения в соответствии с данным изобретением должно определяться лечащим врачом или ветеринаром с учетом множества факторов (например, возраста и массы тела животного, точного состояния, которое требует лечения, тяжести состояния, природы композиции и способа введения), эффективное количество соединения в соответствии с данным изобретением для лечения нейродегенеративных заболеваний, например болезни Альцгеймера, обычно составляет от 0,1 до 100 мг/кг массы тела пациента (млекопитающего) в сутки, и особенно предпочтительно, в интервале от 1 до 10 мг/кг массы тела в сутки. Таким образом, действительное суточное количество для взрослого млекопитающего, весящего 70 кг, обычно составляет от 70 до 700 мг, это количество может вводиться одной дозой в сутки или, обычно, несколькими частичными дозами (например, двумя, тремя, четырьмя, пятью или шестью) в сутки так, что общая суточная доза является такой же. Эффективное количество соли или сольвата или его физиологически функционального производного может быть определено как часть эффективного количества самого соединения в соответствии с данным изобретением. Можно предположить, что такие же дозы могут применяться для лечения других состояний, указанных выше.

Фармацевтические композиции в соответствии с данным изобретением могут применяться в качестве лекарственного средства в медицине и ветеринарии. В соответствии с данным изобретением соединения формулы (Ι) и/или их физиологические соли подходят для профилактического или терапевтического лечения и/или мониторинга заболеваний, которые вызывает, медиирует и/или репродуцирует активность ΘΟΑ. Особенно предпочтительно, чтобы заболевания являлись нейродегенеративными заболеваниями, диабетом, раком и стрессом, более предпочтительно нейродегенеративными заболеваниями, наиболее предпочтительно таупатиями, крайне предпочтительно, болезнью Альцгеймера. Должно быть понятно, что хозяин соединения включен в объем защиты в соответствии с данным изобретением.

Нейродегенеративное заболевание или состояние более предпочтительно выбирают из группы болезни Альцгеймера, амиотрофического бокового склероза (ΑΣδ), амиотрофического бокового склероза с ухудшением познавательной способности (Αί-δα). аргирофильного зернового слабоумия, болезни Блюта, кортикобазальной дегенерации (СВР), деменции боксеров, диффузных нейрофибриллярных клубков с кальцинозом, синдрома Дауна, наследственного британского слабоумия, наследственного датского слабоумия, лобно-височной деменции с паркинсонизмом, связанной с хромосомой 17 (ΡΤΌΡ-17), болезни Герстманна-Стросслера-Шейнкера, гваделупского паркинсонизма, болезни Галлевордена-Спатца (нейродегенерация с аккумуляцией железа в мозге типа 1), множественной системной атрофии, миотонической дистрофии, липоидного гистиоцитоза (типа С), паллидо-понто-нигральной дегенерации, комплекса паркинсонизма-слабоумия Гуама, болезни Пика (ΡίΌ), постэнцефалитического паркинсонизма (ΡΕΡ), прионных болезней (включая болезнь Крейтцфельдта-Якоба (ОГО), вариант болезни КрейтцфельдтаЯкоба (уСГО), спорадической смертельной бессонницы, Куру, прогрессирующего суперкортикального глиоза, прогрессирующего надъядерного паралича (Ρ8Ρ), синдрома Ричардсона, подострого склерозирующего лейкоэнцефалита, слабоумия Тангла, болезни Хантингтона и болезни Паркинсона. Наиболее предпочтительной является болезнь Альцгеймера.

Изобретение также относится к применению соединений формулы (Ι) и/или их физиологически приемлемых солей для профилактики или терапевтического лечения и/или мониторинга заболеваний, которые вызываются, медиируются и/или репродуцируется активностью ΟΟΑ. Более того, изобретение относится к применению соединений в соответствии с данным изобретением формулы (Ι) и/или их физиологически приемлемых солей для производства лекарственного средства для профилактического или терапевтического лечения и/или мониторинга заболеваний, которые вызываются, медиируются и/или

- 48 022562 репродуцируется активностью ΟСΑ. Соединения формулы (I) и/или их физиологически приемлемые соли могут кроме того применяться в качестве промежуточных соединений для получения других лекарственных активных ингредиентов. Лекарственное средство предпочтительно получают не химическими методами, например, объединением активного ингредиента по крайней мере с одним твердым веществом, жидкостью и/или полужидким носителем или наполнителем, и необязательно в сочетании с одним или более активными веществами в подходящей лекарственной форме.

Другим объектом данного изобретения являются соединения формулы (I) в соответствии с данным изобретением и/или их физиологически приемлемые соли для применения для профилактического или терапевтического лечения и/или мониторинга заболеваний, которые вызываются, медиируются и/или репродуцируются активностью ΟСΑ. Другой предпочтительный объект данного изобретения относится к соединениям формулы (I) в соответствии с данным изобретением и/или их физиологически приемлемым солям для применения в профилактическом или терапевтическом лечении и/или мониторинге нейродегенеративных заболеваний, диабета, рака и стресса. Представленные выше в данном описании идеи, относящиеся к соединениям формулы (I), включая любой предпочтительный вариант, действительны и применимы без ограничений к соединениям формулы (I) и их солям для применения для профилактического или терапевтического лечения и/или мониторинга нейродегенеративных заболеваний, диабета, рака и стресса.

Соединения формулы (I) в соответствии с данным изобретением могут вводиться до или после наступления заболевания один или несколько раз в качестве терапии. Указанные выше соединения и медицинские продукты, применяемые в соответствии с данным изобретением, особенно полезны для терапевтического лечения. Терапевтически значимое действие облегчает до некоторой степени один или более симптомов расстройства, или возвращает к нормальной деятельности, частично или полностью, один или более физиологических или биохимических параметров, связанных с, или вызывающих заболевание или патологическое состояние. Мониторинг представляет собой тип лечения, подразумевающий введение соединений с разными интервалами, например, для активации реакции и уничтожения патогенов и/или симптомов заболевания полностью. Могут применяться одинаковые соединения или разные соединения. Лекарственное средство также может применяться для снижения вероятности развития расстройства, или даже предотвращения инициации расстройств, связанных с активностью ΟСΑ, заранее, или для лечения возникающих и продолжающихся симптомов. Расстройствами, рассматриваемыми в данном изобретении, предпочтительно являются нейродегенеративные заболевания, диабет, рак и стресс.

В данном изобретении профилактическое лечение рекомендуется, если пациент имеет какие-либо предпосылки для указанных выше физиологических или патологических состояний, такие как наследственная предрасположенность, генетический дефект или ранее перенесенное заболевание.

Другим объектом данного изобретения является способ лечения заболеваний, которые вызваны, медиированы и/или репродуцированы активностью ΟСΑ, где эффективное количество по крайней мере одного соединения формулы (I) в соответствии с данным изобретением и/или его физиологически приемлемые соли вводят млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении. Другим предпочтительным объектом данного изобретения является способ лечения нейродегенеративных заболеваний, диабета, рака и стресса, предпочтительно таупатии, где эффективное количество по крайней мере одного соединения формулы (I) в соответствии с данным изобретением и/или его физиологически приемлемых солей вводят млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении. Предпочтительным лечением является пероральное введение.

Представленные выше в данном описании идеи и их варианты действительны и применимы без ограничений к способам лечения, если это целесообразно.

В объеме данного изобретения соединения формулы (I) представлены в первый раз. Низкомолекулярные соединения в соответствии с данным изобретением являются сильными и селективными ингибиторами гликозидазы с улучшенной пассивной проницаемостью, обеспечиваемой более липофильными группами в положении С-6. Ο-С1сNΑсилирование ядерных и цитоплазматических белков является одной из наиболее часто встречающихся посттрансляционных модификаций у животных и растений. Ο-С1сNΑс циклизация модулирует множество клеточных процессов, и имеется доказательство того, что дисрегуляция Ο-С1сNΑсилирования играет роль в этиологии некоторых заболеваний, включая болезнь Альцгеймера. Ο-С1сNΑс трансфераза (ΟΟΤ) и Ο-С1сNΑсаза (ЮСА) являются двумя ферментами, которые регулируют Ο-С1сNΑс циклизацию. Появившиеся данные позволяют предположить, что ингибиторы, которые блокируют ΟСΑ, могут помочь поддерживать здоровые уровни Ο-С1сNΑс у пациентов с болезнью Альцгеймера и, таким образом, ингибируют образование нейрофибриллярных клубков. Следовательно, данное изобретение включает применение соединений формулы (I) в регулировании, модулировании и/или ингибировании сигнального каскада гликозидазы, который может предпочтительно применяться в качестве инструмента для исследований, для диагностики и/или при лечении любых расстройств, которые отвечают за подачу сигналов и ингибирование ΟСΑ.

Низкомолекулярные ингибиторы могут применяться сами по себе и/или в сочетании с физическими измерениями для диагностики эффективности лечения. Лекарственные средства и фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, и применение таких соединений для лечения медиирован- 49 022562 ных гликозидазой состояний является многообещающим новым подходом для широкого спектра терапий, вызывающих прямое и немедленное улучшение состояния здоровья человека или животного. Упор делается на особенную пользу при эффективной борьбе с болезнью Альцгеймера либо отдельно, либо в сочетании с другими нейродегенеративными методами лечения.

Из-за неожиданно значительного ингибирующего действия на ΟСА, вместе с пассивной проницаемостью, соединения в соответствии с данным изобретением могут предпочтительно вводиться в более низких дозах по сравнению с другими менее мощными или селективными ингибиторами известного уровня техники для достижения эквивалентного или даже превосходящего желаемого биологического действия. Кроме того, такое снижение дозы предпочтительно приводит к меньшим или даже отсутствию медицинских побочных эффектов.

Соединения формулы (I), их соли, изомеры, таутомеры, энантиомерные формы, диастереомеры, рацематы, производные, пролекарства и/или метаболиты характеризуются высокой селективностью и стабильностью, низкими затратами на производство и удобством обращения. Эти характеристики образуют основу для воспроизводимого действия, куда включено отсутствие кросс-реакционноспособности, и для надежного и безопасного взаимодействия с целевой структурой.

Все представленные здесь ссылки включены в качестве ссылок в описание данного изобретения.

Должно быть понятно, что данное изобретение не ограничено конкретными соединениями, фармацевтическими композициями, применением и способами, описанными здесь, так как они, конечно, могут варьироваться. Также должно быть понятно, что терминология, применяемая здесь, дана только для целей описания конкретных вариантов и не ограничивает объем данного изобретения, который определен формулой изобретения. В данном описании, включая формулу изобретения, формы в единственном числе включают соответствующие формы во множественном числе, если в контексте явно не указано иначе. Таким образом, например, ссылка на соединение включает одно или несколько разных соединений, и ссылка на способ включает ссылку на эквивалентные стадии и способы, известные специалисту в данной области техники, и так далее. Если не указано иначе, все технические и научные термины, применяемые здесь, имеют те же значения, которые применяются обычно специалистами в данной области техники, к которой принадлежит изобретение.

Методики, которые существенны с точки зрения данного изобретения, описаны подробно в описании. Другие методики, которые не описаны подробно, соответствуют известным стандартным методам, которые хорошо известны специалистам в данной области техники, или методики более подробно описаны в процитированных ссылках, заявках на патенты или стандартной литературе. Хотя методы и материалы, подобные или эквивалентные тем, которые описаны здесь, могут применяться в практике или тестировании данного изобретения, подходящие примеры описаны ниже. Представленные ниже примеры даны для иллюстрации и не являются ограничивающими. В примерах применяют стандартные реагенты и буферы, которые не оказывают загрязняющее действие (когда бы ни применялись). Примеры составлены так, что они не ограничивают точно продемонстрированные сочетания характеристик, но представленные в примерах характеристики могут неограниченно объединяться опять, если решена техническая проблема данного изобретения. Также, характеристики любого пункта формулы изобретения могут быть объединены с характеристиками одного или более других пунктов формулы изобретения.

В представленных ниже примерах обычная обработка означает: добавление воды, при необходимости, корректировку рН, при необходимости, до значения от 2 до 10, в зависимости от составляющих конечного продукта, экстрагирование смеси этилацетатом или дихлорметаном, разделение фаз, сушка органической фазы над сульфатом натрия и выпаривание, и очистку продукта хроматографией на силикагеле и/или кристаллизацией. Значения Кг определяют на силикагеле. Элюентом является этилацетат/метанол 9:1.

ЖХМС и ВЭЖХ анализ, а также ’Н ЯМР проводят следующим образом:

ЖХМС-анализ:

Метод А: А - 0,1% ТФК в Ι1.-Ο, В - 0,1% ТФК в АСЫ: поток - 0,8 мл/мин.

Градиент: 5-95% В за 3,5 мин; Длина волны: 254 нм; Масс скан: 100-900 Да.

Колонка: ХВпбде С8 (50x4,6 мм, 5 мкм).

Метод В: А - 10 мМ ЫННТОз в Н^, В - АСЫ; поток - 1,0 мл/мин.

Колонка: ХВпбде С8 (50x4,6 мм, 3,5 мкм).

ВЭЖХ: Анализ:

Метод А: А - 0,1% ТФК в Н₂О, В - 0,1% ТФК в АСЫ: Поток - 2,0 мл/мин.

Колонка: ХВпбде С8 (50x4,6 мм, 3,5 мкм).

Метод В: А - 10 мМ ЫННТОз в Н₂О, В - АСЫ; Поток - 1,0 мл/мин.

Колонка: ХВпбде С8 (50x4,6 мм, 3,5 мкм).

ВУ: время удерживания ’Н ЯМР записывают на Лео1 400 МГц или Хапан 500 МГц спектрометре с применением остаточного сигнала дейтерированного растворителя в качестве внутреннего стандарта. Химические сдвиги (δ) записывают в ч./млн относительно остаточного сигнала растворителя (δ=2,49 ч./млн. для ’Н ЯМР в ДМСО- 50 022562

Й6). ¹Н ЯМР данные представляют следующим образом: химический сдвиг (мултиплетность, константы сочетания и количество атомов водорода). Мультиплетность указывают аббревиатурами следующим образом: с (синглет), д (дублет), т (триплет), кв (квартет), м (мультиплет), ш (широкий).

Пример 1: (3аК,5К,68,7К,7аК)-2-(этиламино)-5-[(4-пиридин-2-ил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)метил]5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-пирано[3,2-й][1,3]тиазол-6,7-диол (соединение № 7).

В 5-мл герметично закрытую колбу, оборудованную мешалкой, мембраной, добавляют (3аК,5К,68,7К,7аК)-5-(азидометил)-2-(этиламино)-5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-пирано[3,2-й][1,3]тиазол-6,7диол (40,00 мг; 0,15 ммоль; 1,00 экв.), медь без подложки АСЭ (65,10 мг; 1,02 ммоль; 7,00 экв.) и пентагидрат сульфата меди (2+) (7,31 мг; 0,03 ммоль; 0,20 экв.). Колбу вакуумируют и заполняют Ν₂. Эту процедуру повторяют дважды, затем этанол (0,40 мл)/воду (0,60 мл)/2-метилпропан-2-ол (1,00 мл) и 2этинилпиридин (0,03 мл; 0,29 ммоль; 2,00 экв.) добавляют в смесь. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем в смеси добавляют 3 мл Н₂О и сушат лиофилизацией. Смесь очищают с помощью Уата/еп С1 кислых условий с получением 14,4 мг (20,1%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (ВЭЖХ 99%, время удерживания=1,73 мин) при лиофилизации.

Ή ЯМР (ДМСО-й₆) δ 8,60 (м, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 8,03 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,90 (ддд, 1=7,6, 7,6, 1,6 Гц, 1Н), 7,35 (м, 1Н), 6,21 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 5,35 (шир.с, 1Н), 5,27 (шир.с, 1Н), 4,76 (дд, 1=14,4, 2,4 Гц, 1Н), 4,54 (дд, 1=14,4, 8,4 Гц, 1Н), 4,01 (дд, 1=1,6, 1,6 Гц, 1Н), 3,86 (дт, 1=4,8, 4,8 Гц, 1Н), 3,75 (м, 1Н), 3,39 (м, 1Н), 3,14 (кв., 1=6,8 Гц, 2Н), 1,05 (т, 1=7,2 Гц, 3Н);

МС (т/ζ): 377 [М+Н]+.

Пример 2: (3аК,5К,68,7К,7аК)-2-(этиламино)-5-[(4-фенил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)метил]-5,6,7,7атетрагидро-3аН-пирано[3,2-й][1,3]тиазол-6,7-диол (соединение № 2).

Указанное в заголовке соединение получают описанным выше способом с применением этинилбензола (0,01 мл; 0,11 ммоль; 1,50 экв.). Смесь очищают с помощью Υатаζеη СНаиие1 2 (нейтральные условия) с получением 8,4 мг (31%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества при лиофилизации.

Ή ЯМР (ДМСО-й₆) δ 8,30 (с, 1Н), 7,75 (д, 1=7,2 Гц, 2Н), 7,48 (дд, 1=7,2, 7,2 Гц, 2Н), 7,41 (дд, 1=7,6, 7,6 Гц, 1Н), 6,21 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 4,63 (дд, 1=14,8, 8,0 Гц, 1Н), 4,17 (дд, 1=6,0, 6,0 Гц, 1Н), 4,05 (дд, 1=4,8, 4,8 Гц, 1Н), 3,92 (дд, 1=6,8, 6,8 Гц, 1Н), 3,54 (дд, 1=9,6, 4,8 Гц, 1Н), 3,20 (м, 2Н), 1,09 (т, 1=8,8 Гц, 3Н);

МС (т/ζ): 376 [М+Н]+.

Пример 3: (3аК,5К,68,7К,7аК)-5-[(4-бензил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)метил]-2-(этиламино)-5,6,7,7атетрагидро-3аН-пирано[3,2-й][1,3]тиазол-6,7-диол (соединение № 14).

Указанное в заголовке соединение получают описанным выше способом с применением проп-2-ин1-илбензола (0,03 мл; 0,27 ммоль; 2,00 экв.). Смесь очищают с помощью \Уа1ег5 пре-ВЭЖХ (скорость потока 40 мл/мин, желаемый выход продукта при Н₂О/АСЫ=64/36) с получением 26,3 мг (39%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества при лиофилизации.

Ή ЯМР (П₂О) δ 7,82 (с, 1Н), 7,25-7,40 (м, 5Н), 6,47 (д, 1=6,8 Гц, 1Н), 4,63 (дд, 1=12,4, 4,4 Гц, 1Н), 4,20 (дд, 1=6,8, 6,8 Гц, 1Н), 4,06 (с, 2Н), 4,01 (м, 2Н), 3,47 (дд, 1=9,6, 6,8 Гц, 1Н), 3,37 (кв.д, 1=7,2, 2,4 Гц, 2Н), 1,21 (т, 1=6,8 Гц, 3Н);

МС (т/ζ): 390 [М+Н]+.

Пример 4: (3аК,5К,68,7К,7аК)-2-(этиламино)-5-{[4-(2-фенилэтил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]метил}5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-пирано[3,2-й][1,3]тиазол-6,7-диол (соединение № 6).

Указанное в заголовке соединение получают описанным выше способом с применением бут-3-ин-1илбензола (0,03 мл; 0,22 ммоль; 1,50 экв.). Смесь очищают с помощью Υатаζеη СНаиие1 1 (нейтральные условия, 35д ПЛегсНпп С18 колонка, скорость потока 30 мл/мин, желаемый продукт показан при Н₂О/АСЫ=60/40) с получением 35,3 мг (47%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества при лиофилизации.

Ή ЯМР (П₂О) δ 7,42 (с, 1Н), 7,01-7,22 (м, 4Н), 6,05 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 4,53 (м, 1Н), 4,36 (дд, 1=12,4, 12,0 Гц, 1Н), 4,01 (дд, 1=4,8, 4,8 Гц, 1Н), 3,91 (дд, 1=4,0, 4,0 Гц, 1Н), 3,69 (м, 1Н), 3,32 (дд, 1=6,8, 3,6 Гц, 1Н), 3,09 (м, 2Н), 2,90 (м, 2Н), 2,85 (м, 2Н), 1,00 (т, 1=5,6 Гц, 3Н);

МС (т/ζ): 404 [М+Н]+.

Пример 5: (3аК,5К,68,7К,7аК)-2-(этиламино)-5-{[4-(3-фенилпропил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]метил}5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-пирано[3,2-й][1,3]тиазол-6,7-диол (соединение № 30).

Указанное в заголовке соединение получают описанным выше способом с применением пент-4-ин1-илбензола (120,2 мкл; 0,787 ммоль; 4,00 экв.). Смесь очищают с помощью \Уа1ег5 пре-ВЭЖХ (скорость потока 60 мл/мин, желаемый выход продукта при Н₂О/АСЫ=53/47) с получением 11,1 мг (11%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества при лиофилизации.

Ή ЯМР (МеОН-й4) δ 7,73 (с, 1Н), 7,20-7,28 (м, 2Н), 7,10-7,20 (м, 3Н), 6,50 (д, 1=6,8 Гц, 1Н), 4,80 (дд, 1=14,8, 7,2 Гц, 1Н), 4,61 (дд, 1=4,8, 4,8 Гц, 1Н), 4,19 (дд, 1=6,4 Гц, 1Н), 3,99 (м, 1Н), 3,94 (дд, 1=4,0, 4,0 Гц, 1Н), 3,41 (м, 3Н), 2,70 (дд, 1=7,6, 7,6 Гц, 2Н), 2,64 (дд, 1=7,6, 7,6 Гц, 2Н), 1,97 (м, 2Н), 1,26 (т, 1=7,2 Гц, 3Н);

МС (т/ζ): 417 [М+Н]+.

- 51 022562

Пример 6: Метил 1-{[(3аК,5К,6§,7К,7аК)-2-(этиламино)-6,7-дигидрокси-5,6,7,7а-тетрагидро-3аНпирано[3,2-б][1,3]тиазол-5-ил]метил}-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат (соединение № 10).

Указанное в заголовке соединение получают описанным выше способом с применением метилпропиолата (0,03 мл; 0,35 ммоль; 2,00 экв.). Смесь очищают с помощью \Уа1ег5 пре-ВЭЖХ с получением 12,1 мг (15%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества при лиофилизации.

Ή ЯМР (Ό₂Ο) δ 8,56 (с, 1Н), 6,53 (д, 1=6,8 Гц, 1Н), 4,90 (м, 1Н), 4,22 (дд, 1=6,8, 6,8 Гц, 1Н), 4,12 (м, 1Н), 4,02 (дд, 1=6,8, 6,8 Гц, 1Н), 3,93 (с, 3Н), 3,46 (дд, 1=9,2, 6,4 Гц, 1Н), 3,38 (м, 2Н), 1,21 (т, 1=7,2 Гц, 3Н);

МС (т/ζ): 358 [М+Н]+.

Пример 7: (3аК,5К,6§,7К,7аК)-2-(этиламино)-5-{[4-(метоксиметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]метил}5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-пирано[3,2-б][1,3]тиазол-6,7-диол (соединение 11).

Указанное в заголовке соединение получают описанным выше способом с применением 3метоксипроп-1-ина (0,03 мл; 0,35 ммоль; 2,00 экв.). Смесь очищают с помощью \Уа1ег5 пре-ВЭЖХ с получением 8,2 мг (10%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества при лиофилизации.

Ή ЯМР (Ό₂Ο) δ 8,16 (шир.с, 1Н), 6,49 (д, 1=6,8 Гц, 1Н), 4,55 (шир.с, 2Н), 4,19 (дд, 1=6,8, 6,8 Гц, 1Н), 4,05 (м, 1Н), 3,99 (дд, 1=6,8, 6,8 Гц, 1Н), 3,26-3,45 (м, 6Н), 2,68 (с, 1Н), 1,19 (т, 1=7,2 Гц, 3Н);

МС (т/ζ): 344 [М+Н]+.

Пример 8: (3аК,5К,6§,7К,7аК)-5-{[4-(1Н-1,2,3-бензотриазол-1-илметил)-1Н-1,2,3-триазол-1ил]метил}-2-(этиламино)-5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-пирано[3,2-б][1,3]тиазол-6,7-диол (соединение № 57).

Указанное в заголовке соединение получают описанным выше способом с применением 1-проп-2ин-1-ил-1Н-1,2,3-бензотриазола (100,66 мкл; 0,66 ммоль; 3,00 экв.). Смесь очищают с помощью \Уа1ег5 пре-ВЭЖХ с получением 32,6 мг (27%) указанного в заголовке соединения в виде светло-голубой пены при лиофилизации.

Ή ЯМР (МеОН-б₄) δ 7,81-8,08 (м, 3Н), 7,47 (дд, 1=5,6, 5,6 Гц, 1Н), 7,35 (шир.с, 1Н), 6,41 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 5,95 (с, 2Н), 4,55 (дд, 1=11,6, 5,6 Гц, 1Н), 4,07 (дд, 1=5,2, 5,2 Гц, 1Н), 3,88 (дд, 1=6,8, 6,8 Гц, 1Н), 3,81 (дд, 1=4,8, 4,8 Гц, 1Н), 3,33 (м, 3Н), 1,16 (дд, 1=6,0, 6,0 Гц, 1Н);

МС (т/ζ): 431 [М+Н]+.

Пример 9: (3аК,5К,6§,7К,7аК)-2-(этиламино)-5-{[4-(феноксиметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]метил}5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-пирано[3,2-б][1,3]тиазол-6,7-диол (соединение № 58).

Указанное в заголовке соединение получают описанным выше способом с применением (проп-2ин-1-илокси)бензола (112,81 мкл; 0,88 ммоль; 3,00 экв.). Смесь очищают с помощью \Уа1ег5 пре-ВЭЖХ с получением 33,1 мг (28%) указанного в заголовке соединения в виде белой пены при лиофилизации.

Ή ЯМР (МеОН-б₄) δ 7,95 (с, 1Н), 7,18 (дд, 1=6,0, 6,0 Гц, 2Н), 6,90 (д, 1=7,2 Гц, 2Н), 6,86 (дд, 1=6,4, 6,4 Гц, 1Н), 6,44 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 5,06 (с, 2Н), 4,59 (дд, 1=11,6, 6,0 Гц, 1Н), 4,08 (дд, 1=5,2, 5,2 Гц, 1Н), 3,93 (дд, 1=7,2, 7,2 Гц, 1Н), 3,83 (дд, 1=5,2, 5,2 Гц, 1Н), 3,31 (м, 3Н), 1,17 (т, 1=6,0 Гц, 3Н);

МС (т/ζ): 406 [М+Н]+.

Пример 10: (3аК,5К,6§,7К,7аК)-5-(азидометил)-2-(этиламино)-5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-пирано[3,2б][1,3]тиазол-6,7-диол (соединение № 50).

Указанное в заголовке соединение получают описанным выше способом с применением проп-2-ин1-илциклогексана (127,16 мкл; 0,88 ммоль; 3,00 экв.). Смесь очищают с помощью \Уа1ег5 пре-ВЭЖХ (выход продукта при Н₂О/АС№53/47) с получением 45,2 мг (39,0%) указанного в заголовке соединения в виде белой пены при лиофилизации.

Ή ЯМР (МеОН-б₄) δ 7,60 (с, 1Н), 6,47 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 4,71 (дд, 1=12,0, 2,0 Гц, 1Н), 4,50 (дд, 1=11,6, 6,0 Гц, 1Н), 4,11 (дд, 1=5,2, 5,2 Гц, 1Н), 3,89 (ддд, 1=2,0, 5,6, 5,6 Гц, 1Н), 3,84 (дд, 1=5,2, 5,2 Гц, 1Н), 3,35 (м, 1Н), 3,30 (м,2Н), 2,47 (д, 1=5,6 Гц, 2Н), 1,44-1,63 (м, 7Н), 1,05-1,22 (м, 5Н), 0,88 (м, 2Н);

МС (т/ζ): 396 [М+Н]+.

Пример 11: (3аК,5§,6§,7К,7аК)-5-(хлорметил)-2-(этиламино)-5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-пирано[3,2б][1,3]тиазол-6,7-диол (соединение № 32).

В 5-мл герметично закрытую колбу, оборудованную мешалкой, добавляют (3аК,5К,6§,7К,7аК)-2(этиламино)-5-(гидроксиметил)-5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-пирано[3,2-б][1,3]тиазол-6,7-диол (30,00 мг; 0,12 ммоль; 1,00 экв.) и 1-хлорпирролидин-2,5-дион (24,20 мг; 0,18 ммоль; 1,50 экв.) в Ν,Νдиметилформамиде (1,00 мл) затем трифенилфосфине (63,38 мг; 0,24 ммоль; 2,00 экв.). Затем прозрачный раствор перемешивают при 50°С в течение 2 ч, после чего цвет становится винным. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи, затем ее концентрируют и растворяют в 2 мл МеОН. Υатаζеη ВЭЖХ СНаппеМ (кислые условия, 220 нм, 55 г ПЛегсНпп колонка, выход продукта при Н₂О/АС№75/25) применяют для выделения 5,4 мг (12%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества при лиофилизации.

Ή ЯМР (Ό₂Ο) δ 6,60 (д, 1=6,8 Гц, 1Н), 4,27 (дд, 1=6,8 Гц, 1Н), 4,02 (дд, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,90 (м, 2Н), 3,75 (дд, 1=7,6 Гц, 1Н), 3,41 (м, 2Н), 1,25 (т, 1=7,6 Гц, 3Н);

МС (т/ζ): 267 [М+Н]+.

- 52 022562

Пример 12: (3аК,5§,6§,7К,7аК)-5-(бромметил)-2-(этиламино)-5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-пирано[3,2Д][1,3]тиазол-6,7-диол (соединение № 5).

Указанное в заголовке соединение получают описанным выше способом с применением 1бромпирролидин-2,5-диона (69,89 мг; 0,39 ммоль; 1,50 экв.). Смесь очищают на Уата/сп С1 (кислые условия, 55 г С18 колонка от ПДегсНип 30 мкм, скорость потока 20 мл/мин, желаемый выход продукта при (Н₂О/ЛСМ=65/35)) с выделением 23,3 мг (27%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества при лиофилизации.

¹Н ЯМР (Ό₂Ο) δ 6,56 (д, 1=6,8 Гц, 1Н), 4,24 (дд, 1=6,8 Гц, 1Н), 3,99 (дд, 1=7,2 Гц, 1Н), 3,92 (м, 1Н), 3,74 (м, 1Н), 3,70 (м, 2Н), 3,38 (м, 2Н), 1,21 (т, 1=7,6 Гц, 3Н);

МС (т/ζ): 312 [М+Н]+.

Пример 13: (3аК,5§,6§,7К,7аК)-2-(этиламино)-6,7-дигидрокси-5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-пирано[3,2Д][1,3]тиазол-5-карбальдегид (соединение № 47).

В сухую герметично закрытую колбу добавляют (3аК,5§,6§,7К,7аК)-2-(этиламино)-6,7-дигидроксиЫ-метокси-М-метил-5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-пирано[3,2-0][1,3]тиазол-5-карбоксамид (70,00 мг; 0,23 ммоль; 1,00 экв.) в толуоле (1,00 мл) и тетрагидрофуране (1,00 мл). Прозрачный раствор охлаждают до -78°С, затем медленно добавляют гидридо(диизобутил)алюминий (962,81 мкл; 1,00 М; 0,96 ммоль; 4,20 экв.). Полученный раствор перемешивают при -78°С в течение 3 ч, затем реакцию гасят добавлением 1 мл Н₂О при -78°С. Полученную смесь перемешивают при этой температуре в течение 5 мин., затем ее нагревают до комнатной температуры. Смесь фильтруют и полученный фильтрат сушат с лиофилизацией с получением указанного в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (Ό₂Ο) δ 6,19 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 5,02 (дд, 1=3,0 Гц, 1Н), 4,08 (дд, 1=6,0 Гц, 1Н), 3,92 (дд, 1=4,5 Гц, 1Н), 3,63 (дд, 1=9,5, 5,0 Гц, 1Н), 3,40 (м, 1Н), 3,11 (м, 2Н), 1,02 (т, 1=6,5 Гц, 3Н);

МС (т/ζ): 247 [М+Н]+; 265 [М+Н+18]+.

Пример 14: (3аК,5§,6§,7К,7аК)-2-[этил(метил)амино]-6,7-дигидрокси-5,6,7,7а-тетрагидро-3аНпирано[3,2-Д][1,3]тиазол-5-карбоновая кислота (соединение № 36).

В 5-мл герметично закрытую колбу добавляют (3аК,5§,6§,7К,7аК)-2-(этиламино)-6,7-дигидрокси5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-пирано[3,2-Д][1,3]тиазол-5-карбоновую кислоту (53,00 мг; 0,20 ммоль; 1,00 экв.) в Ν,Ν-диметилформамиде (2,00 мл), затем карбонат дикалия (55,85 мг; 0,40 ммоль; 2,00 экв.) и йодметан (29,69 мкл; 0,40 ммоль; 2,00 экв.). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем ее концентрируют, очищают Υатаζеη С1 (40 г колонка, 220 нм) и сушат с лиофилизацией с получением 7,3 мг (9,3%) монометилированного соединения в виде белого твердого вещества, и для ряда пиков найдены при ЯМР, отношение=3: 1.

¹Н ЯМР (Ό₂Ο) основного пика δ 6,41 (д, 1=7,0 Гц, 1Н), 5,48 (д, 1=7,0 Гц, 1Н), 4,30 (дд, 1=6,0 Гц, 1Н), 4,223 (дд, 1=6,5 Гц, 1Н), 4,08 (дд, 1=6,5 Гц, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 3,41 (м, 2Н), 1,24 (т, 1=9,0 Гц, 3Н);

МС (т/ζ): 277 [М+Н]+.

Пример 16: метил-(3аК,5§,6§,7К,7аК)-2-[(трет-бутоксикарбонил)(этил)амино]-6,7-дигидрокси5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-пирано[3,2-Д][1,3]тиазол-5-карбоксилат (соединение № 103).

В сухую герметично закрытую колбу добавляют (3аК,5§,6§,7К,7аК)-2-(этиламино)-6,7-дигидрокси5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-пирано[3,2-Д][1,3]тиазол-5-карбоновую кислоту (600,00 мг; 2,17 ммоль; 1,00 экв.), дикарбонат ди-трет-бутила (568,69 мг; 2,61 ммоль; 1,20 экв.) и ΐΒιιΟΗ (4,00 мл). Прозрачный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Раствор концентрируют, разбавляют ДХМ, очищают на 40 г ПЛегсНип НР колонке (30 мкм). Определяют только один пик, выход из ΕΐΟЛс/Неx=55:45, конец при ΕΐΟЛс/Неx=65:35. Собранный раствор концентрируют и лиофилизируют с получением 535,0 мг (66%) указанного в заголовке соединения в виде смеси частично липкой белой пены и белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (ДМСО) δ 6,01 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 4,20 (дд, 1=4,5 Гц, 1Н), 4,79 (дд, 1=5,5 Гц, 1Н), 4,00 (дд, 1=5,5 Гц, 1Н), 3,91-3,97 (м, 3Н), 3,75 (с, 3Н), 1,54 (с, 9Н), 1,18 (т, 1=7,0 Гц, 3Н);

МС (т/ζ): 377 [М+Н]+.

Пример 17: (3аК,5К,6§,7К,7аК)-5-(азидометил)-2-(этиламино)-5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-пирано[3,2Д][1,3]тиазол-6,7-диол (соединение № 1).

В 2,5-мл герметично закрытую колбу, оборудованную мешалкой, добавляют (3аК,5К,6§,7К,7аК)-2(этиламино)-5-(гидроксиметил)-5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-пирано[3,2-0][1,3]тиазол-6,7-диол (150,00 мг; 0,60 ммоль; 1,00 экв.) в тетрагидрофуране (2,00 мл), затем трифенилфосфин (316,90 мг; 1,21 ммоль; 2,00 экв.), изопропил (2)-(изопропоксиацетил)диазенкарбоксилат (0,25 мл; 1,21 ммоль; 2,00 экв.). Дифенилазидофосфат (0,26 мл; 1,21 ммоль; 2,00 экв.) затем добавляют по каплям в течение 15 мин. Во время добавления вышеупомянутый полученный зелено-желтый раствор медленно превращается в мутный и, наконец, снова становится прозрачным. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 48 ч. Смесь очищают на Υатаζеη сЬаппе1 2 и лиофилизируют с получением 134,6 мг (81%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (Ό₂Ο) δ 6,27 (д, 1=6,4 Гц, 1Н), 4,18 (дд, 1=6,4 Гц, 1Н), 4,02 (дд, 1=4,8 Гц, 1Н), 3,71 (м, 1Н), 3,56-3,64 (м, 2Н), 3,49 (дд, 1=13,6, 6,8 Гц, 1Н), 3,21 (м, 2Н), 1,11 (т, 1=7,2 Гц, 3Н);

- 53 022562

МС (т/ζ): 289 [М+Н]+.

Пример 18: (2Е)-Щ(3аК,5К,68,7К,7аК)-6,7-дигидрокси-5-(гидроксиметил)-5,6,7,7а-тетрагидро-3аНпирано[3,2-б][1,3]тиазол-2-ил]бут-2-енамид (соединение № 19).

В 10-мл реакционную колбу добавляют диацетат (3аК,5К,68,7К,7аК)-5-[(ацетилокси)метил]-2-[(2Е)бут-2-еноиламино]-5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-пирано[3,2-б][1,3]тиазол-6,7-диила (40,00 мг; 0,10 ммоль; 1,00 экв.) в метаноле (2,00 мл), затем метанолят натрия (0,00 мл; 0,01 ммоль; 0,10 экв.). Полученный прозрачный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. ЖХМС показала сильный пик 8М плюс желаемый продукт и побочный продукт (ιη/ζ=331). Через 5 ч ЖХМС показала только пик продукта. Раствор разбавляют 10 мл МеОН, затем его переносят в 50-мл круглодонную колбу. Добавляют половину ложки полимера (По\ус.\ 50\УХ8). Смесь осторожно перемешивают в течение 10 с затем фильтруют. 30 мл МеОН применяют для промывания лепешки. Полученный раствор концентрируют и лиофилизируют с получением 90,6% указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.

Ή ЯМР (МеОН) δ 6,22 (д, 1=6,8 Гц, 1Н), 5,98 (с, 1Н), 5,69 (д, 1=0,8 Гц, 1Н), 4,15 (дд, 1=6,0 Гц, 1Н), 4,06 (дд, 1=6,0 Гц, 1Н), 3,80-3,82 (м, 1Н), 3,70 (дд, 1=12,4, 6,0 Гц, 1Н), 3,58 (м, 2Н), 1,93 (с, 3Н);

МС (т/ζ): 274 [М+Н]+.

Пример 19: (3аК,5К,68,7К,7аК)-5-(аминометил)-2-(этиламино)-5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-пирано[3,2б][1,3]тиазол-6,7-диол (соединение № 61).

К (3аК,5К,68,7К,7аК)-5-(азидометил)-2-(этиламино)-5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-пирано[3,2б][1,3]тиазол-6,7-диолу (40,00 мг; 0,15 ммоль; 1,00 экв.) в метаноле (1,00 мл) добавляют уксусную кислоту (10,00 мкл). Смесь пропускают через Н-куб инструмент (20% Рб(ОН)₂) картридж, полный Н₂, при 40°С, непрерывно в течение 1 ч. Смесь концентрируют. Желаемый продукт выделяют флэшхроматографией на колонке (ΚΡΝΗ колонка, от 0 до 80% МеОН/ДХМ) с получением (3аК,5К,68,7К,7аК)-5-(аминометил)-2-(этиламино)-5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-пирано[3,2-б][1,3]тиазол-6,7диола, (10,9 мг, 30%) в виде белого твердого вещества (при лиофилизации).

Ή ЯМР (500 МГц, С.П₃ОО) δ 6,29 (д, 1=6,4, 1Н), 4,06 (т, 1=6,1, 1Н), 3,93 (т, 1=5,4, 1Н), 3,55 (ддд, 1=9,2, 7,9, 3,0, 1Н), 3,39 (дд, 1=9,2, 5,1, 1Н), 3,30-3,20 (м, 2Н), 2,97 (дд, 1=13,4, 3,0, 1Н), 2,73 (дд, 1=13,5, 7,6, 1Н), 1,17 (т, 1=7,2, 3Н);

МС (т/ζ): 247; 248 [М+Н]+.

Пример 20: трет-бутил [(3аК,5К,68,7К,7аК)-2-(этиламино)-6,7-дигидрокси-5,6,7,7а-тетрагидро-3аНпирано[3,2-б][1,3]тиазол-5-ил]метилкарбонат (соединение № 3).

К (3аК,5К,68,7К,7аК)-2-(этиламино)-5-(гидроксиметил)-5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-пирано[3,2б][1,3]тиазол-6,7-диолу (50,00 мг; 0,20 ммоль; 1,00 экв.) в ТГФ (2,00 мл) и ДМФ (0,05 мл) под азотом добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (52,74 мг; 0,24 ммоль; 1,20 экв.), 4-(диметиламино)пиридин (4,92 мг; 0,04 ммоль; 0,20 экв.) и триэтиламин (0,03 мл; 0,24 ммоль; 1,20 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Добавляют еще 1 экв. Вос₂О и 0,2 экв. ДМАП и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи (общее время перемешивания 40 ч). Желаемый продукт выделяют флэш-хроматографией на колонке (ΚΡΝΉ колонка, от 0 до 20% МеОН/ЕЮАс) с получением трет-бутил [(3аК,5К,68,7К,7аК)-2-(этиламино)-6,7-дигидрокси-5,6,7,7атетрагидро-3аН-пирано[3,2-б][1,3]тиазол-5-ил]метилкарбоната (5,30 мг, 8%) в виде белого твердого вещества (при лиофилизации).

Ή ЯМР (500 МГц, СО₃ОЭ) δ 6,23 (д, 4=6,3, 1Н), 4,28 (дд, 1=11,7, 2,3, 1Н), 4,16 (дд, 1=11,8, 6,5, 1Н), 4,06 (т, 1=6,1, 1Н), 3,93 (т, 1=5,5, 1Н), 3,75 (т, 1=7,0, 1Н), 3,48 (дд, 1=9,5, 5,2, 1Н), 3,29-3,20 (м, 2Н), 1,46 (с, 9Н), 1,16 (т, 1=7,2, 3Н);

МС (т/ζ): 348; 349 [М+Н]+.

Пример 21: (3аК,58,68,7К,7аК)-2-(этиламино)-5-(фторметил)-5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-пирано[3,2б][1,3]тиазол-6,7-диол (соединение № 4).

К (3аК,5К,68,7К,7аК)-2-(этиламино)-5-(гидроксиметил)-5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-пирано[3,2б][1,3]тиазол-6,7-диолу (100,00 мг; 0,40 ммоль; 1,00 экв.) в ДХМ (3,00 мл) добавляют трифторид (диэтиламино)серы (0,08 мл; 0,80 ммоль; 1,50 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Желаемый продукт выделяют флэш-хроматографией на колонке (ΚΡΝΉ колонка, от 0 до 15% МеОН/ЕЮАс 15СУ). Получают продукт, которые еще не до конца чистый, и его повторно очищают флэш-хроматографией на колонке (ΚΡΝΉ колонка, от 0 до 15% МеОН/ЕЮАс 15СУ) снова с получением (3аК,58,68,7К,7аК)-2-(этиламино)-5-(фторметил)-5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-пирано[3,2б][1,3]тиазол-6,7-диола (6,03 мг, 6%) в виде белого твердого вещества (при лиофилизации).

Ή ЯМР (500 МГц, СП₃ОП) δ 6,26 (д, 1=6,4, 1Н), 4,59 (д, 1=3,5, 1Н), 4,49 (д, 1=3,5, 1Н), 4,06 (дд, 1=11,2, 5,2, 1Н), 3,97-3,86 (м, 1Н), 3,78-3,67 (м, 1Н), 3,51 (ддд, 1=15,0, 9,3, 5,8, 1Н), 3,29-3,16 (м, 2Н), 1,201,12 (м, 3Н);

МС (т/ζ): 250; 251 [М+Н]+.

Пример 22: (3аК,5К,68,7К,7аК)-5-[(бензилокси)метил]-2-(этиламино)-5,6,7,7а-тетрагидро-3аНпирано[3,2-б][1,3]тиазол-6,7-диол (соединение № 8).

К (3аК,4аК,8а8,9К,9аК)-2-(этиламино)-7-фенил-3а,4а,5,8а,9,9а-гексагидро[1,3]диоксино[4',5':5,6]- 54 022562 пирано[3,2-к][1,3]тиазол-9-олу (50,00 мг; 0,15 ммоль; 1,00 экв.) в ТГФ (1 мл) и молекулярным ситам (4 А) добавляют цианоборгидрид натрия (37,36 мг; 0,59 ммоль; 4,00 экв.) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь затем охлаждают до 0°С и медленно добавляют гидрохлорид (0,37 мл; 2,00 М; 0,74 ммоль; 5,00 экв.). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 15 мин и затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют через целит, промывают ДХМ, концентрируют, снова разбавляют ДХМ и промывают NаНСОз. Органический слой сушат (№₂8О₄), фильтруют, концентрируют. Желаемый продукт выделяют флэш-хроматографией на колонке (ΚΡΝΉ колонка) с получением (3аК,5К,6§,7К,7аК)-5[(бензилокси)метил]-2-(этиламино)-5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-пирано[3,2-к][1,3]тиазол-6,7-диола (12 мг, 24%) в виде белого твердого вещества (при лиофилизации).

Ή ЯМР (500 МГц, СИзОИ) δ 7,38-7,20 (м, 5Н), 6,26 (д, 1=6,4, 1Н), 4,56 (с, 2Н), 4,07 (т, 1=6,0, 1Н), 3,93 (т, 1=5,4, 1Н), 3,73 (д, 1=9,9, 2Н), 3,68-3,58 (м, 1Н), 3,52 (дд, 1=9,0, 5,3, 1Н), 3,28-3,12 (м, 2Н), 1,16 (т, 1=7,2, 3Н);

МС (т/ζ): 338; 339 [М+Н]+.

Пример 23: трет-бутил [(3аК,5К,6§,7К,7аК)-6,7-дигидрокси-5-(гидроксиметил)-5,6,7,7а-тетрагидро3аН-пирано[3,2-к][1,3]тиазол-2-ил]этилкарбамат (соединение № 12).

К (3аК,5К,6§,7К,7аК)-2-(этиламино)-5-(гидроксиметил)-5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-пирано[3,2к][1,3]тиазол-6,7-диолу (100,00 мг; 0,40 ммоль; 1,00 экв.) в 1ВиОН (2,00 мл) добавляют ди-третбутилдикарбонат (105,47 мг; 0,48 ммоль; 1,20 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Желаемый продукт выделяют преп. ВЭЖХ (0-15% В, 25 мин, 220 нм, нейтральные условия) с получением трет-бутил [(3аК,5К,6§,7К,7аК)-6,7-дигидрокси-5-(гидроксиметил)5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-пирано[3,2-к][1,3]тиазол-2-ил]этилкарбамата (83,5 мг, 60%) в виде белого твердого вещества (при лиофилизации).

Ή ЯМР (500 МГц, С1)_;О1)) δ 6,09 (д, 1=7,3, 1Н), 4,13 (с, 1Н), 4,04 (с, 1Н), 3,99-3,82 (м, 2Н), 3,75 (д, 1=11,6, 1Н), 3,63 (м, 1Н), 3,54 (м, 1Н), 3,44 (м, 1Н), 1,53 (с, 9Н), 1,18 (т, 1=6,9, 3Н);

МС (т/ζ): 348; 349 [М+Н]+.

Пример 24: (3аК,5К,6§,7К,7аК)-2-(этиламино)-5-(гидроксиметил)-7-метокси-5,6,7,7а-тетрагидро3аН-пирано[3,2-к][1,3]тиазол-6-ол (соединение № 15).

К трет-бутил этил[(3аК,4аК,8а8,9К,9аК)-9-метокси-7-фенил-3а,4а,5,8а,9,9агексагидро[1,3]диоксино[4',5':5,6]пирано[3,2-к][1,3]тиазол-2-ил]карбамату (30,00 мг; 0,07 ммоль; 1,00 экв.) в ДХМ (0,5 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (50,00 мкл; 0,67 ммоль; 10,11 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Желаемый продукт выделяют флэш-хроматографией на колонке (ΚΡΝΉ колонка, 10-20% ЕЮАс/МеОН) с получением (3аК,5К,6§,7К,7аК)-2-(этиламино)-5-(гидроксиметил)-7-метокси-5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-пирано[3,2к][1,3]тиазол-6-ола (13,7 мг, 78%) в виде белого твердого вещества (при лиофилизации).

Ή ЯМР (500 МГц, С1)_;О1)) δ 6,21 (д, 1=6,4, 1Н), 4,18 (т, 1=5,8, 1Н), 3,77 (д, 1=11,0, 1Н), 3,66-3,54 (м, 4Н), 3,54-3,49 (м, 3Н), 3,29-3,17 (м, 2Н), 1,16 (т, 1=7,2, 3Н); МС (т/ζ): 262; 263 [М+Н]+.

Пример 25: (3аК,5К,6§,7К,7аК)-^этил-6,7-диметокси-5-(метоксиметил)-5,6,7,7а-тетрагидро-3аНпирано[3,2-к][1,3]тиазол-2-амин (соединение № 13).

К трет-бутил [(3аК,5К,6§,7К,7аК)-6,7-диметокси-5-(метоксиметил)-5,6,7,7а-тетрагидро-3аНпирано[3,2-к][1,3]тиазол-2-ил]этилкарбамату (22,30 мг; 0,06 ммоль; 1,00 экв.) в ДХМ (0,5 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (10,00 мкл; 0,13 ммоль; 2,36 экв.) Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Желаемый продукт выделяют флэш-хроматографией на колонке (ΚΡΝΉ колонка, 10-50% ЕЮАС/Нех) с получением (3аК,5К,6§,7К,7аК)^-этил-6,7-диметокси-5(метоксиметил)-5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-пирано[3,2-к][1,3]тиазол-2-амина (13,1 мг, 79%) в виде бесцветного масла (при лиофилизации).

Ή ЯМР (500 МГц, Π)_:()Ι)ί δ 6,13 (д, 1=6,5, 1Н), 4,38 (дд, 1=5,3, 3,8, 1Н), 3,86 (дд, 1=3,3, 2,0, 1Н), 3,58-3,51 (м, 2Н), 3,50 (с, 3Н), 3,47 (дд, 1=11,0, 6,0, 2Н), 3,43 (с, 3Н), 3,35 (с, 3Н), 3,30-3,16 (м, 2Н), 1,16 (т, 1=7,2, 3Н);

МС (т/ζ): 290; 291 [М+Н]+.

Пример 26: трет-бутил {(3аК,5К,6§,7К,7аК)-5-[(бензилокси)метил]-6,7-дигидрокси-5,6,7,7атетрагидро-3аН-пирано[3,2-к][1,3]тиазол-2-ил}этилкарбамат (соединение № 16).

К (3аК,5К,6§,7К,7аК)-5-[(бензилокси)метил]-2-(этиламино)-5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-пирано[3,2к][1,3]тиазол-6,7-диолу (100,00 мг; 0,30 ммоль; 1,00 экв.) в 1ВиОН (2,00 мл) добавляют ди-третбутилдикарбонат (70,94 мг; 0,33 ммоль; 1,10 экв.). Реакционную смесь перемешивают при 37°С в течение ночи. Желаемый продукт выделяют преп. ВЭЖХ (нейтральные условия, 20-60% В, 20 мин, 220 нм) с получением трет-бутил {(3аК,5К,6§,7К,7аК)-5-[(бензилокси)метил]-6,7-дигидрокси-5,6,7,7а-тетрагидро3аН-пирано[3,2-к][1,3]тиазол-2-ил}этилкарбамата (48,4 мг, 37%) в виде белого твердого вещества (при лио филизации).

Ή ЯМР (500 МГц, Π)_:()Ι)ί δ 7,42-7,19 (м, 5Н), 6,08 (д, 1=6,6, 1Н), 4,56 (с, 2Н), 4,13 (д, 1=7,0, 1Н), 4,04 (с, 1Н), 3,99-3,83 (м, 2Н), 3,70 (д, 1=10,9, 1Н), 3,67-3,52 (м, 3Н), 1,54 (с, 9Н), 1,18 (т, 1=7,0, 3Н);

- 55 022562

МС (т/ζ): 439; 440 [М+Н]+.

Пример 27: метансульфонат (3аК,4аК,8аК,9К,9аК)-2-[(трет-бутоксикарбонил)(этил)амино]-7-фенил3а,4а,5,8а,9,9а-гексагидро[1,3]диоксино[4',5':5,6]пирано[3,2-й][1,3]тиазол-9-ила (соединение № 29).

К трет-бутил этил[(3аК,4аК,8а8,9К,9аК)-9-гидрокси-7-фенил-3а,4а,5,8а,9,9агексагидро[1,3]диоксино[4',5':5,6]пирано[3,2-й][1,3]тиазол-2-ил]карбамату (199,00 мг; 0,46 ммоль; 1,00 экв.) в ДХМ (2,00 мл) добавляют метансульфонилхлорид (0,05 мл; 0,68 ммоль; 1,50 экв.) и Ν,Νдиэтилэтанамин (0,09 мл; 0,68 ммоль; 1,50 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Желаемый продукт выделяют флэш-хроматографией (ΚΡΝΗ, от 20 до 75% ЕЮАс/Нех) с получением метансульфоната (3аК,4аК,8аК,9К,9аК)-2-[(третбутоксикарбонил)(этил)амино]-7-фенил-3а,4а,5,8а,9,9а-гексагидро[1,3]диоксино[4',5':5,6]пирано[3,2й][1,3]тиазол-9-ила (90 мг, 38%) в виде белого твердого вещества (при лиофилизации).

Ή ЯМР (500 МГц, СИзОИ) δ 7,48 (с, 2Н), 7,42-7,21 (м, 3Н), 6,33 (д, 1=7,4, 1Н), 5,70 (с, 1Н), 4,76-4,63 (м, 1Н), 4,38-4,25 (м, 2Н), 4,07 (с, 1Н), 3,98-3,73 (м, 4Н), 3,08 (с, 3Н), 1,55 (с, 9Н), 1,19 (т, 1=7,0, 3Н);

МС (т/ζ): 515; 537 [М+№]+.

Пример 28: (3аК,5§,6§,7К,7аК)-Л-(2-бифенил-4-илэтил)-2-(этиламино)-6,7-дигидрокси-5,6,7,7атетрагидро-3аН-пирано[3,2-й][1,3]тиазол-5-карбоксамид (соединение № 23).

К (3аК,5§,6§,7К,7аК)-2-(этиламино)-6,7-дигидрокси-5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-пирано[3,2й][1,3]тиазол-5-карбоновой кислоте (70,00 мг; 0,27 ммоль; 1,00 экв.) в ДМСО (1,00 мл) добавляют 1гидроксилбензотриазол (72,13 мг; 0,53 ммоль; 2,00 экв.), гидрохлорид ^[3-(диметиламино)пропил]-№этилкарбодиимида (102,33 мг; 0,53 ммоль; 2,00 экв.) и 2-(4-бифенил)этиламин (105,30 мг; 0,53 ммоль; 2,00 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Желаемый продукт выделяют флэш-хроматографией на колонке (ΚΡΝΗ колонка, 0-20% МеОН/ЕЮАс) с получением (3аК,5§,6§,7К,7аК)А-(2-бифенил-4-илэтил)-2-(этиламино)-6,7-дигидрокси-5,6,7,7а-тетрагидро-3аНпирано[3,2-й][1,3]тиазол-5-карбоксамида (20,9 мг, 18%) в виде белого твердого вещества (при лиофилизации).

Ή ЯМР (500 МГц, СИ₃ОИ) δ 7,56 (дд, 1=20,6, 7,9, 4Н), 7,41 (т, 1=7,7, 2Н), 7,30 (д, 1=8,0, 3Н), 6,21 (д, 1=6,2, 1Н), 4,15 (т, 1=5,6, 1Н), 4,04 (т, 1=4,7, 1Н), 3,91 (д, 1=8,7, 1Н), 3,77 (дд, 1=8,3, 3,9, 1Н), 3,48 (т, 1=6,2, 2Н), 3,29-3,16 (м, 2Н), 2,85 (т, 1=7,1, 2Н), 1,16 (т, 1=7,2, 3Н);

МС (т/ζ): 442; 443 [М+Н]+.

Пример 29: (3аК,5§,6§,7К,7аК)-2-(этиламино)-6,7-дигидрокси^Д-диметил-5,6,7,7а-тетрагидро3аН-пирано[3,2-й][1,3]тиазол-5-карбоксамид (соединение № 28).

К (3аК,5§,6§,7К,7аК)-2-(этиламино)-6,7-дигидрокси-5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-пирано[3,2й][1,3]тиазол-5-карбоновой кислоте (70,00 мг; 0,27 ммоль; 1,00 экв.) в ДМСО (1,00 мл) добавляют 1гидроксилбензотриазол (72,13 мг; 0,53 ммоль; 2,00 экв.), гидрохлорид ^[3-(диметиламино)пропил]-№этилкарбодиимида (102,33 мг; 0,53 ммоль; 2,00 экв.), гидрохлорид диметиламина (43,53 мг; 0,53 ммоль; 2,00 экв.) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,09 мл; 0,53 ммоль; 2,00 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Желаемый продукт выделяют преп. ВЭЖХ (0% В в течение 10 мин, затем до 30% В в течение 10 мин, 220 нм, 0,1% ТФК) с получением (3аК,58,6§,7К,7аК)-2(этиламино)-6,7-дигидрокси-Н/Н-диметил-5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-пирано[3,2-й][1,3]тиазол-5карбоксамида (6,4 мг, 6%) в виде белого твердого вещества (при лиофилизации).

Ή ЯМР (500 МГц, СИ₃ОИ) δ 6,61 (д, 1=4,6, 1Н), 4,54 (д, 1=6,8, 1Н), 4,25 (с, 1Н), 3,99 (с, 2Н), 3,793,66 (м, 2Н), 3,44 (с, 3Н), 3,27-3,18 (м, 3Н), 1,29 (т, 1=7,2, 3Н);

МС (т/ζ): 289; 2 90 [М+Н]+.

Пример 30: (3аК,5§,6§,7К,7аК)-2-(этиламино)-6,7-дигидрокси-П-фенил-5,6,7,7а-тетрагидро-3аНпирано[3,2-й][1,3]тиазол-5-карбоксамид (соединение № 31).

По методике примера 28 (3аК,5§,6§,7К,7аК)-2-(этиламино)-6,7-дигидрокси-Л-фенил-5,6,7,7атетрагидро-3аН-пирано[3,2-й][1,3]тиазол-5-карбоксамид получают из (3аК,58,6§,7К,7аК)-2-(этиламино)6,7-дигидрокси-5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-пирано[3,2-й][1,3]тиазол-5-карбоновой кислоты (100,00 мг; 0,38 ммоль; 1,00 экв.) и анилина (0,05 мл; 0,57 ммоль; 1,50 экв.). Выделяют 9,3 мг (5%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.

Ή ЯМР (500 МГц, СИ₃ОИ) δ 7,60 (д, 1=8,6, 2Н), 7,33 (т, 1=7,6, 2Н), 7,15 (д, 1=7,3, 1Н), 6,69 (с, 1Н), 4,30 (с, 1Н), 4,25 (д, 1=8,2, 1Н), 3,97 (д, 1=28,3, 2Н), 3,45 (м, 2Н), 1,31 (т, 1=7,3, 3Н);

МС (т/ζ): 337; 338 [М+Н]+.

Пример 31: (3аК,5§,6§,7К,7аК)-2-(этиламино)-6,7-дигидрокси-Л-[2-(4-феноксифенил)этил]-5,6,7, 7а-тетрагидро-3аН-пирано[3,2-й][1,3]тиазол-5-карбоксамид (соединение № 33).

По методике примера 28 (3аК,5§,6§,7К,7аК)-2-(этиламино)-6,7-дигидрокси-Л-[2-(4феноксифенил)этил]-5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-пирано[3,2-й][1,3]тиазол-5-карбоксамид получают из (3аК,5§,6§,7К,7аК)-2-(этиламино)-6,7-дигидрокси-5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-пирано[3,2-й][1,3]тиазол-5карбоновой кислоты (100,00 мг; 0,38 ммоль; 1,00 экв.) и 2-(4-феноксифенил)этанамина (0,11 мл; 0,57 ммоль; 1,50 экв.). Выделяют 7,3 мг (4%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.

- 56 022562 ¹Н ЯМР (500 МГц, ΟΌβΘΌ) δ 8,02 (с, 1Н), 7,23 (т, 1=7,7, 2Н), 7,12 (д, 1=8,3, 2Н), 6,98 (т, 1=7,0, 1Н), 6,83 (дд, 1=16,6, 8,5, 3Н), 6,46 (с, 1Н), 4,19 (с, 1Н), 3,93 (д, 1=8,3, 1Н), 3,89 (с, 1Н), 3,74 (с, 1Н), 3,43-3,26 (м, 4Н), 2,72 (т, 1=7,2, 2Н), 1,19 (т, 1=7,3, 3Н);

МС (т/ζ): 458; 458 [М]+.

Пример 32: Метил-(3аК,5§,6§,7К,7аК)-2-(этиламино)-6,7-дигидрокси-5,6,7,7а-тетрагидро-3аНпирано[3,2-й][1,3]тиазол-5-карбоксилат (соединение № 42).

К (3аК,5§,6§,7К,7аК)-2-(этиламино)-6,7-дигидрокси-5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-пирано[3,2й][1,3]тиазол-5-карбоновой кислоте (100,00 мг; 0,38 ммоль; 1,00 экв.) в метаноле (1,00 мл) добавляют тионилхлорид (0,05 мл; 0,76 ммоль; 2,00 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Желаемый продукт выделяют флэш-хроматографией на колонке (колонка с силикагелем, от 0 до 50% МеОН/ДХМ, 15СУ) с получением метил (3аК,5§,6§,7К,7аК)-2-(этиламино)-6,7дигидрокси-5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-пирано[3,2-й][1,3]тиазол-5-карбоксилата (81,4 мг, 77%) в виде беловатого твердого вещества (при лиофилизации).

Ή ЯМР (500 МГц, С1ГО1)) δ 6,30 (д, 1=4,8, 1Н), 4,24 (д, 1=5,6, 1Н), 4,15 (т, 1=4,6, 1Н), 4,08 (т, 1=4,5, 1Н), 3,98 (т, 1=5,2, 1Н), 3,75 (с, 3Н), 3,43-3,32 (м, 2Н), 1,23 (т, 1=7,3, 3Н);

МС (т/ζ): 276; 277 [М+Н]+.

Пример 33: (3аК,5§,6§,7К,7аК)-2-(этиламино)-6,7-дигидрокси-Ы-метокси-М-метил-5,6,7,7атетрагидро-3аН-пирано[3,2-й][1,3]тиазол-5-карбоксамид (соединение № 45).

К (3аК,5§,6§,7К,7аК)-2-(этиламино)-6,7-дигидрокси-5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-пирано[3,2й][1,3]тиазол-5-карбоновой кислоте (2,00 г; 7,63 ммоль; 1,00 экв.) в ДМФ (10,00 мл) добавляют гидрохлорид п,о-диметилгидроксиламина (1115,70 мг; 11,44 ммоль; 1,50 экв.), η,η-диизопропилэтиламин (3,33 мл; 19,06 ммоль; 2,50 экв.) и затем 2,4,6-триоксид 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинана (3,37 мл; 11,44 ммоль; 1,50 экв.) (Т3Р). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь нагревают до 65°С для полного растворения исходного материала. Реакционную смесь затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, концентрируют до пониженного объема ДМФ до 2-3 мл и желаемый продукт выделяют флэш-хроматографией (колонка с силикагелем, от 0 до 50% МеОН/ДХМ) с получением (3аК,5§,6§,7К,7аК)-2-(этиламино)-6,7-дигидрокси-Ыметокси-Ы-метил-5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-пирано[3,2-й][1,3]тиазол-5-карбоксамида (1,23 г, 52%) в виде желтого твердого вещества (при лиофилизации).

Ή ЯМР (500 МГц, С1ГО1)) δ 6,26 (д, 1=6,0, 1Н), 4,60 (с, 1Н), 4,11 (с, 1Н), 4,00 (с, 2Н), 3,77 (с, 3Н), 3,36-3,33 (м, 3Н), 3,28-3,18 (м, 2Н), 1,17 (т, 1=7,2, 3Н);

МС (т/ζ): 305; 306 [М+Н]+.

Пример 34: метансульфонат (3аК,5К,6К,7К,7аК)-2-(этиламино)-6-гидрокси-5-(гидроксиметил)5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-пирано[3,2-й][1,3]тиазол-7-ила (соединение № 46).

К метансульфонату (3аК,4аК,8аК,9К,9аК)-2-[(трет-бутоксикарбонил)(этил)амино]-7-фенил3а,4а,5,8а,9,9а-гексагидро[1,3]диоксино[4',5':5,6]пирано[3,2-й][1,3]тиазол-9-ила (30,00 мг; 0,06 ммоль; 1,00 экв.) в ДХМ (100,00 мкл) добавляют трифторуксусную кислоту (10,00 мкл; 0,13 ммоль; 2,31 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Желаемый продукт выделяют флэш-хроматографией (ΚΡΝΉ, от 0 до 50% МеОН/ДХМ). Получают метансульфонат (3аК,5К,6К,7К,7аК)-2-(этиламино)-6-гидрокси-5-(гидроксиметил)-5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-пирано[3,2й][1,3]тиазол-7-ила (19,2 мг, 64%) в виде белого твердого вещества (при лиофилизации).

Ή ЯМР (500 МГц, С1ГО1)) δ 6,33 (д, 1=6,4, 1Н), 4,89 (т, 1=5,6, 1Н), 4,27 (т, 1=6,1, 1Н), 3,81-3,70 (м, 2Н), 3,70-3,61 (м, 1Н), 3,36-3,33 (м, 2Н), 3,25 (дд, 1=13,9, 6,7, 1Н), 3,22-3,18 (м, 3Н), 1,16 (дд, 1=8,8, 5,7, 3Н);

МС (т/ζ): 326; 327 [М+Н]+.

Пример 35: (3аК,5К,6§,7К,7аК)-5-[(бензиламино)метил]-2-(этиламино)-5,6,7,7а-тетрагидро-3аНпирано[3,2-й][1,3]тиазол-6,7-диол (соединение № 48).

К (3аК,5§,6§,7К,7аК)-2-(этиламино)-6,7-дигидрокси-5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-пирано[3,2й][1,3]тиазол-5-карбальдегиду (76,00 мг; 0,31 ммоль; 1,00 экв.) в метаноле (1,00 мл) добавляют бензиламин (0,05 мл; 0,46 ммоль; 1,50 экв.) и цианоборгидрид натрия (9,70 мг; 0,15 ммоль; 0,50 экв.) в 0,5 мл МеОН. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Желаемый продукт выделяют преп. ВЭЖХ (0% В в течение 10 мин, затем от 0 до 30% В в течение 10 мин, 0,1% ТФК, 220 нм) с получением (3аК,5К,6§,7К,7аК)-5-[(бензиламино)метил]-2-(этиламино)-5,6,7,7а-тетрагидро-3аНпирано[3,2-й][1,3]тиазол-6,7-диола (12,2 мг, 12%) в виде белого твердого вещества (при лиофилизации).

Ή ЯМР (500 МГц, С1ГО1)) δ 7,57-7,38 (м, 5Н), 6,63 (д, 1=6,4, 1Н), 4,29 (д, 1=2,6, 2Н), 4,24 (дд, 1=11,9, 5,1, 1Н), 4,02 (т, 1=9,1, 1Н), 3,90 (т, 1=6,6, 1Н), 3,55 (д, 1=13,3, 1Н), 3,44 (дт, 1=13,0, 6,7, 3Н), 3,26 (дд, 1=13,2, 9,7, 1Н), 1,30 (т, 1=7,3, 3Н);

МС (т/ζ): 337; 338 [М+Н]+.

Пример 36: Метил-[(3аК,5К,6§,7К,7аК)-6,7-дигидрокси-5-(гидроксиметил)-5,6,7,7а-тетрагидро-3аНпирано[3,2-й][1,3]тиазол-2-ил]этилкарбамат (соединение № 49).

К (3аК,5К,6§,7К,7аК)-2-(этиламино)-5-(гидроксиметил)-5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-пирано[3,2- 57 022562

б][1,3]тиазол-6,7-диолу (100,00 мг; 0,40 ммоль; 1,00 экв.) в сухом ТГФ (12 мл) добавляют Ν-этил-Низопропилпропан-2-амин (0,09 мл; 0,52 ммоль; 1,30 экв.). Смесь охлаждают до 0°С, затем по каплям добавляют метилхлороформиат (0,05 мл, 0,60 ммоль, 1,50 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Желаемый продукт выделяют флэш-хроматографией (ΚΡΝΗ колонка, от 10 до 100% МеОН/ДХМ) с получением метил [(3аК,5К,6§,7К,7аК)-6,7-дигидрокси-5(гидроксиметил)-5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-пирано[3,2-й][1,3]тиазол-2-ил]этилкарбамата (19,6 мг, 16%) в виде белого твердого вещества (при лиофилизации).

Ή ЯМР (500 МГц, СЭ₃ОЭ) δ 6,13 (д, 1=6,8, 1Н), 4,20-4,14 (м, 1Н), 4,06 (т, 1=4,7, 1Н), 3,98 (ддд, 1=28,5, 13,7, 6,9, 2Н), 3,83 (с, 3Н), 3,78-3,73 (м, 1Н), 3,64 (дд, 1=12,1, 6,2, 1Н), 3,56 (дд, 1=9,2, 4,5, 1Н), 3,47-3,40 (м, 1Н), 1,19 (т, 1=7,0, 3Н);

МС (т/ζ): 306; 307 [М+Н]+.

Пример 37: (3аК,5К,6§,7К,7аК)-5-[(диметиламино)метил]-2-(этиламино)-5,6,7,7а-тетрагидро-3аНпирано[3,2-б][1,3]тиазол-6,7-диол (соединение № 51).

К (3аК,5§,6§,7К,7аК)-2-(этиламино)-6,7-дигидрокси-5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-пирано[3,2б][1,3]тиазол-5-карбальдегиду (40,00 мг; 0,16 ммоль; 1,00 экв.) в МеОН (1,00 мл) добавляют гидрохлорид диметиламина (15,89 мг; 0,19 ммоль; 1,20 экв.) и цианоборгидрид натрия (5,10 мг; 0,08 ммоль; 0,50 экв.) в 0,5 мл МеОН. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. Желаемый продукт выделяют флэш-хроматографией (ΚΡΝΗ колонка, от 0 до 100% МеОН/ДХМ, 15СУ) с получением (3аК,5К,6§,7К,7аК)-5-[(диметиламино)метил]-2-(этиламино)-5,6,7,7а-тетрагидро-3аНпирано[3,2-б][1,3]тиазол-6,7-диола (9,6 мг, 21%) в виде белого твердого вещества (при лиофилизации).

Ή ЯМР (500 МГц, СЭ₃ОЭ) δ 6,24 (д, 1=6,5, 1Н), 4,11 (т, 1=5,8, 1Н), 3,98 (т, 1=4,8, 1Н), 3,71 (тд, 1=9,0, 2,0, 1Н), 3,25 (ддд, 1=18,0, 10,1, 6,2, 3Н), 2,71 (дд, 1=13,3, 2,1, 1Н), 2,51 (дд, 1=13,2, 9,0, 1Н), 2,28 (с, 6Н), 1,16 (т, 1=7,2, 3Н);

МС (т/ζ): 275; 276 [М+Н]+.

Пример 38: 1-[(3аК,5§,6§,7К,7аК)-2-(этиламино)-6,7-дигидрокси-5,6,7,7а-тетрагидро-3аНпирано[3,2-б][1,3]тиазол-5-ил]-3-фенилпропан-1-он (соединение № 59).

К (3аК,5§,6§,7К,7аК)-2-(этиламино)-6,7-дигидрокси-^метокси^-метил-5,6,7,7а-тетрагидро-3аНпирано[3,2-б][1,3]тиазол-5-карбоксамиду (100,00 мг; 0,33 ммоль; 1,00 экв.) в ТГФ (1,00 мл) добавляют по каплям бромид фенэтилмагния (1,96 мл; 1,00 М; 1,96 ммоль; 6,00 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, затем снова медленно добавляют бромид фенэтилмагния (1,96 мл; 1,00 М; 1,96 ммоль; 6,00 экв.) и смесь продолжают перемешивать при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют еще бромид фенэтилмагния (1,96 мл; 1,00 М; 1,96 ммоль; 6,00 экв.), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют воду, концентрируют, добавляют еще воду и лиофилизируют. Половину продукта используют неочищенным на следующей стадии. Другую половину очищают на преп. ВЭЖХ (10% В в течение 5 мин, затем вплоть до 40% В в течение 20 мин, 0,1% ТФК, 220 нм) с получением 1-[(3аК,5§,6§,7К,7аК)-2-(этиламино)-6,7-дигидрокси5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-пирано[3,2-б][1,3]тиазол-5-ил]-3-фенилпропан-1-она (12,7 мг, 8%) в виде белого твердого вещества (при лиофилизации).

Ή ЯМР (500 МГц, СЭ₃ОЭ) δ 7,31-7,08 (м, 5Н), 6,52 (д, 1=6,3, 1Н), 4,29 (с, 1Н), 4,15-4,03 (м, 2Н), 3,92 (с, 1Н), 3,41 (д, 1=6,6, 2Н), 2,92 (дд, 1=18,5, 5,9, 4Н), 1,28 (т, 1=7,3, 3Н);

МС (т/ζ): 350; 351 [М+Н]+.

Пример 39: (3аК,5К,6§,7К,7аК)-2-этиламино-5-((§)-1-гидрокси-3-фенилпропил)-5,6,7,7атетрагидро-3аН-пирано[3,2-б]тиазол-6,7-диол (соединение № 53).

К неочищенному 1-[(3аК,5§,6§,7К,7аК)-2-(этиламино)-6,7-дигидрокси-5,6,7,7а-тетрагидро-3аНпирано[3,2-б][1,3]тиазол-5-ил]-3-фенилпропан-1-ону (200,00 мг; 0,57 ммоль; 1,00 экв.) в МеОН (3,00 мл) добавляют боргидрид натрия (21,59 мг; 0,57 ммоль; 1,00 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Желаемый продукт выделяют преп. ВЭЖХ (0% В в течение 10 мин, затем вплоть до 30% В в течение 10 мин, 0,1% ТФК, 220 нм) с получением (3аК,5К,6§,7К,7аК)-2этиламино-5-((§)-1-гидрокси-3 -фенилпропил)-5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-пирано[3,2-й]тиазол-6,7-диола (1,9 мг, 1%) в виде белого твердого вещества (при лиофилизации).

Ή ЯМР (500 МГц, СЭ₃ОЭ) δ 7,29-7,18 (м, 4Н), 7,15 (т, 1=7,2, 1Н), 6,62 (д, 1=6,5, 1Н), 4,21 (т, 1-6,4, 1Н), 3,91 (т, 1=6,1, 1Н), 3,87 (м, 2Н), 3,83-3,76 (м, 1Н), 3,50-3,37 (м, 2Н), 2,85-2,74 (м, 1Н), 2,71-2,56 (м, 1Н), 1,92 (д, 1=9,1, 1Н), 1,78 (с, 1Н), 1,28 (т, 1=7,3, 3Н);

МС (т/ζ): 352; 353 [М+Н]+.

Произвольно заданная стереохимия 6-спирта.

Пример 40: (3аК,5К,6§,7К,7аК)-2-этиламино-5-((К)-1-гидрокси-3-фенилпропил)-5,6,7,7атетрагидро-3аН-пирано[3,2-б]тиазол-6,7-диол (соединение № 54).

(3аК,5К,6§,7К,7аК)-2-этиламино-5-((К)-1-гидрокси-3-фенилпропил)-5,6,7,7а-тетрагидро-3аНпирано[3,2-б]тиазол-6,7-диол представляет собой другой изомер, выделенный из 1-[(3аК,5§,6§,7К,7аК)2-(этиламино)-6,7-дигидрокси-5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-пирано[3,2-й][1,3]тиазол-5-ил]-3 -фенилпропан-1она (1,5 мг, 1%).

- 58 022562 ¹Н ЯМР (500 МГц, ΟΌ₃ΟΌ) δ 7,19-7,08 (м, 4Н), 7,05 (т, 1=7,2, 1Н), 6,49 (д, 1=6,7, 1Н), 4,15 (т, 1=6,3, 1Н), 3,83 (т, 1=5,5, 1Н), 3,75 (д, 1=9,5, 1Н), 3,64-3,56 (м, 1Н), 3,56-3,48 (м, 1Н), 3,37-3,26 (м, 2Н), 2,82-2,66 (м, 1Н), 2,55 (ддд, 1=13,5, 9,7, 6,9, 1Н), 1,86-1,56 (м, 2Н), 1,18 (т, 1=7,3, 3Н);

МС (т/ζ): 352; 353 [М+Н]+.

Произвольно заданная стереохимия 6-спирта.

Пример 41: 1-[(3аР,53,63,7Р,7аР)-2-(этиламино)-6,7-дигидрокси-5,6,7,7а-тетрагидро-3аНпирано[3,2-й][1,3]тиазол-5-ил]-4-фенилбутан-1-он (соединение № 60).

По методике примера 38 1-[(3аР,53,63,7Р,7аР)-2-(этиламино)-6,7-дигидрокси-5,6,7,7а-тетрагидро3аН-пирано[3,2-й][1,3]тиазол-5-ил]-4-фенилбутан-1-он получают из 1-[(3аР,53,63,7Р,7аР)-2(этиламино)-6,7-дигидрокси-^метокси-^метил-5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-пирано[3,2-й][1,3]тиазол-5карбоксамида (100,00 мг; 0,33 ммоль; 1,00 экв.) и бромида 3-(фенил)пропилмагния (1,96 мл; 1,00 М; 1,96 ммоль; 6,00 экв.) в виде белого липкого твердого вещества (при лиофилизации) (16,5 мг, 11%).

Ή ЯМР (500 МГц, ΟΌ₃ΟΌ) δ 7,26 (т, 1=7,6, 2Н), 7,17 (д, 1=6,7, 3Н), 6,53 (д, 1=6,2, 1Н), 4,29 (с, 1Н), 4,09 (д, 1=7,4, 1Н), 4,05 (с, 1Н), 3,91 (с, 1Н), 3,41 (д, 1=7,1, 2Н), 2,62 (т, 1=7,5, 4Н), 1,91 (дд, 1=15,1, 7,4, 2Н), 1,29 (т, 1=7,3, 3Н);

МС (т/ζ): 364; 365 [М+Н]+.

Пример 42: (3аР,5Р,63,7Р,7аР)-2-(этиламино)-5-((Р)1-гидрокси-4-фенилбутил)-5,6,7,7а-тетрагидро3аН-пирано[3,2-й][1,3]тиазол-6,7-диол (соединение № 55).

По методике примера 39 (3аР,5Р,63,7Р,7аР)-2-(этиламино)-5-((Р)1-гидрокси-4-фенилбутил)5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-пирано[3,2-й][1,3]тиазол-6,7-диол получают в виде бесцветного масла из 1[(3аР,53,63,7Р,7аР)-2-(этиламино)-6,7-дигидрокси-5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-пирано[3,2-й][1,3]тиазол-5ил]-3-фенилпропан-1-она (200,00 мг; 0,57 ммоль; 1,00 экв.) (4 мг, 2%).

Ή ЯМР (500 МГц, ΟΌ₃ΟΌ) δ 7,39-7,03 (м, 5Н), 6,59 (д, 1=6,6, 1Н), 4,23 (с, 1Н), 3,92 (с, 2Н), 3,62 (д, 1=3,2, 2Н), 3,51-3,37 (м, 2Н), 2,81-2,53 (м, 2Н), 1,87 (с, 1Н), 1,80-1,44 (м, 3Н), 1,28 (т, 1=7,3, 3Н);

МС (т/ζ): 366; 367 [М+Н]+.

Произвольно заданная стереохимия 6-спирта.

Пример 43: (3аР,5Р,63,7Р,7аР)-2-(этиламино)-5-((3)1-гидрокси-4-фенилбутил)-5,6,7,7а-тетрагидро3аН-пирано[3,2-й][1,3]тиазол-6,7-диол (соединение № 56).

По методике примера 38 (3аР,5Р,63,7Р,7аР)-2-(этиламино)-5-((3)1-гидрокси-4-фенилбутил)5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-пирано[3,2-й][1,3]тиазол-6,7-диол получают в виде бесцветного масла из 1[(3аР,53,63,7Р,7аР)-2-(этиламино)-6,7-дигидрокси-5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-пирано[3,2-й][1,3]тиазол-5ил]-3-фенилпропан-1-она (200,00 мг; 0,57 ммоль; 1,00 экв.) (2,4 мг, 1%).

Ή ЯМР (500 МГц, ΟΌ₃ΟΌ) δ 7,24 (д, 3=7,6, 3Н), 7,19 (с, 2Н), 6,61 (д, 1=6,5, 1Н), 4,18 (т, 1=6,5, 1Н), 3,90 (с, 2Н), 3,84-3,70 (м, 1Н), 3,51-3,38 (м, 3Н), 2,64 (с, 2Н), 1,78 (дд, 1=16,7, 9,3, 1Н), 1,58 (д, 1=63,1, 3Н), 1,28 (т, 1=7,2, 3Н);

МС (т/ζ): 366; 367 [М+Н]+.

Произвольно заданная стереохимия 6-спирта.

Пример 44: фенил-[(3аР,5Р,63,7Р,7аР)-6,7-дигидрокси-5-(гидроксиметил)-5,6,7,7а-тетрагидро-3аНпирано[3,2-й][1,3]тиазол-2-ил]этилкарбамат (соединение № 63).

По методике примера 36 фенил-[(3аР,5Р,63,7Р,7аР)-6,7-дигидрокси-5-(гидроксиметил)-5,6,7,7атетрагидро-3аН-пирано[3,2-й][1,3]тиазол-2-ил]этилкарбамат получают из (3аР,5Р,63,7Р,7аР)-2(этиламино)-5-(гидроксиметил)-5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-пирано[3,2-й][1,3]тиазол-6,7-диола (100,00 мг; 0,4 0 ммоль; 1,00 экв.) и фенилхлоридокарбоната (0,05 мл; 0,40 ммоль; 1,00 экв.), 96 мг (65%) указанного в заголовке соединения выделяют в виде белого твердого вещества.

Ή ЯМР (500 МГц, ΟΌ₃ΟΌ) δ 7,43 (т, 1=7,8, 2Н), 7,28 (т, 1=7,4, 1Н), 7,18 (д, 1=8,4, 2Н), 6,17 (д, 1=6,9, 1Н), 4,27-4,19 (м, 1Н), 4,19-4,10 (м, 2Н), 4,09 (т, 1=4,7, 1Н), 3,76 (дд, 1=12,0, 2,2, 1Н), 3,64 (дд, 1=12,0, 6,2, 1Н), 3,58 (дд, 1=9,0, 4,3, 1Н), 3,51-3,44 (м, 1Н), 1,34 (т, 1=6,9, 3Н);

МС (т/ζ): 368; 369 [М+Н]+.

Пример 45: бензил [(3аР,5Р,63,7Р,7аР)-6,7-дигидрокси-5-(гидроксиметил)-5,6,7,7а-тетрагидро-3аНпирано[3,2-й][1,3]тиазол-2-ил]этилкарбамат (соединение № 62).

По методике примера 36 бензил [(3аР,5Р,63,7Р,7аР)-6,7-дигидрокси-5-(гидроксиметил)-5,6,7,7атетрагидро-3аН-пирано[3,2-й][1,3]тиазол-2-ил]этилкарбамат получают из (3аР,5Р,63,7Р,7аР)-2(этиламино)-5-(гидроксиметил)-5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-пирано[3,2-й][1,3]тиазол-6,7-диола (100,00 мг; 0,40 ммоль; 1,00 экв.) бензилхлоридокарбоната (0,06 мл, 0,40 ммоль; 1,00 экв.), 69 мг (45%) указанного в заголовке соединения выделяют в виде белого твердого вещества.

МС (т/ζ): 382; 383 [М+Н]+.

Пример 46: №((3аР,5Р,63,7Р,7аР)-6,7-дигидрокси-5-гидроксиметил-5,6,7,7а-тетрагидро-3аНпирано[3,2-й]тиазол-2-ил)-^этил-3,3-диметилбутирамид (соединение № 104).

- 59 022562

М-((3аК,5К,6§,7К,7аК)-6,7-дигидрокси-5-гидроксиметил-5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-пирано[3,2й]тиазол-2-ил)-Ы-этил-3,3-диметилбутирамид получают из (3аК,5К, 68,7К,7аК)-2-этиламино-5гидроксиметил-5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-пирано[3,2-й]тиазол-6,7-диол (200,00 мг; 0,81 ммоль; 1,00 экв.) и 3,3-диметилмасляной кислоты (0,12 мл; 0,97 ммоль; 1,20 экв.). 40,0 мг (10,8%) указанного в заголовке соединения выделяют в виде белого твердого вещества.

Ή ЯМР (500 МГц, СЭ₃ОЭ) δ 6,26 (д, 1=7,1, 1Н), 4,27-4,18 (м, 1Н), 4,07 (т, 1=5,1, 1Н), 3,99 (дт, 1=14,8, 7,7, 2Н), 3,78 (дд, 1=12,0, 2,2, 1Н), 3,67 (дд, 1=12,1, 6,2, 1Н), 3,57 (дд, 1=9,0, 4,7, 1Н), 3,53-3,46 (м, 1Н), 2,62 (кв., 1=16,1, 2Н), 1,29 (т, 1=7,1, 3Н), 1,09 (с, 9Н);

МС (т/ζ): 346; 347 [М+Н]+.

Пример 47: 2-этиламино-5-[4-(1-гидрокси-1-фенилэтил)-[1,2,3]триазол-1-илметил]-5,6,7,7атетрагидро-3аН-пирано[3,2-й]тиазол-6,7-диол (соединение № 67).

В 10-мл круглодонную колбу добавляют (3аК,5К,68,7К,7аК)-5-(азидометил)-2-(этиламино)-5,6,7,7атетрагидро-3аН-пирано[3,2-й][1,3]тиазол-6,7-диол (40 мг, 0,15 ммоль, 1,00 экв.), медную стружку (66 мг; 1,05 ммоль; 7,00 экв.) и пентагидрат сульфата меди(11) (7,5 мг; 0,03 ммоль; 0,20 экв.). Колбу вакуумируют и заполняют азотом. Эту процедуру повторяют дважды, затем в смесь добавляют этанол (0,5 мл)/воду (0,7 мл)/2-метилпропан-2-ол (1,3 мл) и 2-фенилбут-3-ин-2-ол (22 мг; 0,45 ммоль; 3,00 экв.) и перемешивают в течение 24 ч с получением реакционной смеси. Образование продукта подтверждают ЖХМС. Раствор разбавляют 2 мл Н₂О, сушат и разделяют преп. ВЭЖХ на основе массы с получением желаемого продукта.

Выход: 21% (16 мг, беловатое твердое вещество).

- 60 022562

Представленные ниже соединения получают данным методом.

Соединение № 95

400 МГц, ДМСО-<3₆: δ 10,41 (с, 1Н) , 7,37-6,09 (м, 5Н) , 6,52

(С,	1Н), 5,70-5,79 (м, 4Н), 4,32-4,71 (м,	ЗН) ,	4,04-4,06 (м,
1Н) ,	3,74-3,78 (м, 2Н), 3,25-3,44 (м, ЗН),	1,05	(т, Д=7,13 Гц,
ЗН) .	ЖХМС: (Метод А) 498, 0 (М+Н), КТ 2,65	мин.,	99,1 % (Мах),
99,3	% (254 нм), ВЭЖХ: (Метод А) КТ 2,64 мин., 99,41 %	(Мах)	, 99,21 % (254
нм) .	Соединение № 65 400 МГц, ДМСО-а₆: δ 7,88 (с, 1Н) , 5,81 (с,	1Н), 5,17 (с,
2Н),	4,50-4,71 (м, 2Н) , 4,11-4,14 (м, 1Н),	3,36	-3,44 (м, 7Н),
2, 17	(с, ЗН), 1,99 (с, ЗН), 1,31 (с, ЗН),	1, 14	(т, σ=7,12 Гц,

ЗН) .

ЖХМС: (Метод А) 422,2 (М+Н-ТКА) , КТ 1,8 6 мин., 91,11 % (Мах) , 93, 37 % (220 нм) .

Соединение В* 96

400 МГц, ДМСО-а₆: δ 10,49 (с, 1Н), 10,18 (с, 1Н), 8,04 (с, 1Н) , 6, 49-6,50 (м, 1Н), 5,84 (с, 2Н) , 5, 30-5, 36 (м, 2Н), 4,514,75 (м, 2Н) , 4,11-4,14 (м, 1Н), 3,80-3,90 (м, 2Н), 3,41-3,48 (м, 2Н), 2,50 (с, 1Н>, 2,11 (с, 1Н) , 1,13 (с, 1Н) .

ЖХМС: (Метод В) 409,3 (М+Н), КТ 2,82 мин., 95,76 % (Мах), 93,66 % (254 нм).

ВЭЖХ: (Метод А) КТ 2,82 мин., 96,99 % (Мах), 96,51 % (220 нм) .

Соединение № 97

400 МГц, ДМСО-ск: δ 10,42 (с, 1Н), 10,08 (с, 1Н), 8,07 (с, 1Н) , 7,26-7,85 (м, 5Н), 6,50 (д, σ=6,52 Гц, 1Н), 5,84 (с, 2Н), 5,50 (с, 2Н), 4,72-4, 77 (м, 1Н), 4,54-4, 60 (м, 1Н) , 4,10-4,13 (м, 1Н), 3,50-3,88 (м, 2Н), 3,34-3,37 (м, 2Н), 1,16 (т, 7=Гц, ЗН) .

ЖХМС: (Метод А) 462,0 (М+Н), КТ 1,46 мин., 96,39 % (Мах), 95,56 % (254 нм).

- 61 022562

ВЭЖХ: (Метод В) КТ 3,61 мин., 98,15 % (Мах), 97,65 % (220 нм) .

Соединение № 66

	400 МГц, ДМСО-а_й: δ 8,12 (с, 1Н) , 7,90	(С,	1Н) ,	6,76-6,77
(м,	2Н), 6,16 (с, 1Н), 5,96-5,97 (м, 2Н),	5,23	-5,27	(м, 2Н),
5,12 (с, 2Н), 4,62-4,66 (м, 1Н), 4,38-4,44	(м,	1Н) ,	3,97 (т,
Д=5	,92 Гц, 1Н), 3,79-3,82 (м, 1Н), 3,65-3,69	(м.	1Н) ,	3,10-3,15
(м,	2Н), 1,04 (т, 0=7,18 Гц, ЗН).
	ЖХМС: (Метод А) 479,0 (М+Н), КТ 2,11 мин.,	96, 40	% (Мах),
97,	40 % (220 нм) .
	ВЭЖХ: (Метод А) КТ 2,08 мин., 96,98 %	(Мах)	, 96,	57 % (220

нм)

Соединение № 67

400 МГц, ДМСО-0₆: δ	10,42 (с,	1Н) ,	10,10 (с, 1Н),	7,78 (с,
1Н), 7,18-7,44 (м, 5Н),	6,52-6,53	(м,	1Н) , 5,85-5,87	(м, ЗН) ,

4,68-	•4,72	(м, 1Н), 4,52-4,54	(м, 1Н) , 4,11-4,14	(м, 1Н), 3,87-
3,89	(м,	1Н) , 3,78-3,81 (м,	1Н, , 3,34-3, 40 (м,	2Н), 1,79 (с,
ЗН) ,	1, 14	(т, 0=7,04 Гц, ЗН) .
	ЖХМС:	: (Метод А) 420,3	(М+Н-ТГА), КТ 2,21	мин., 91,36 %
(Мах)	, 91,	,49 % (220 нм).
	ВЭЖХ:	: (Метод А) КТ 2,28	мин., 95,50 % (Мах)	, 95,05 % (220

нм) .

Соединение № 68

400	МГц, дмсо-	ά₆: δ 7,73	(с, ΙΗ),	7,23-7,39	(Μ,	5Η),	6, 17
(с, 1Н),	5,94-5,97	(м, ΙΗ),	5,75-5,79	(μ, ΙΗ) ,	5,21	(с,	2Η) ,
4, 60-4,64	(м, 1Н) ,	4,40-4,42	(μ, ΙΗ),	3,99 (с,	ΙΗ),	3, 81-	3, 82
(м, 1Н),	3, 12-3,73	(м, ΙΗ) ,	3,46-3,48	(μ, ΙΗ),	3, 40	-3, 42	(Μ,

1Н) , 3,12-3,24 (м, 2Н), 1,04 (т, Д=Гц, σ=7,18 Гц, ЗН)

ЖХМС: (Метод А) 406,2 (М+Н) , КТ 1,97 мин., 96,77 % (Мах),

96, 00 % (220 нм) .

	ВЭЖХ: (Метод А) КТ 1,98 мин., 96,70 %	(Мах)	, 96,73 %	(220
ΗΜ) .	Соединение № 69
	400 МГц, ДМСО-д₆: δ 8,12-8,21 (м, ЗН) ,	7,93	(с, 1Н), 7	,45-
7, 47	(Μ, 2Н), 7,43-7,43 (м, 2Н), 7,18-7,21	(м,	2Н), 6,05	(Д,
0=6,	20 Гц, 1Н), 5,64 (с, 2Н), 5,09-5,15 (м,	2Н),	4,53-4,57	(м,

- 62 022562

1Н),	4,29-4,33 (м, 1Н), 3,90-3,93 (м, 1Н), 3,76-3,77 (м,	, 1Н),
3, 62	(с, 1Н) , 3, 04-3, 09 (м.	2Н), 1,	00 (т, Ц=7,16 Гц,	ЗН) .
	ЖХМС: (Метод А) 479,3	(М+Н),	КТ 3,54 мин., 99	,26%	(Мах),

99,20% (220 нм)

	ВЭЖХ	: (Метод А) КТ 3,63	мин., 98,78 %	(Мах), 99,17 % (220
нм) .	Соединение № 98 400 МГц, дмсо-а₆: δ	8, 58	(с, 1Н),	8,28	(с,	1Н) ,	8,00-8,21
(м,	1Н) ,	7,58-7,71 (м,	ЗН) ,	7,35-7,45	(м,	5Н) ,	6,51	(с, 1Н),
6,25	(с,	2Н), 5,23-5,42	(м,	2Н), 4,73-	-4, 77	(м,	1Н) ,	4,53-4,55
(м.	1Н) ,	4,00-4,02 (м,	1Н),	3,39-3,41	(м,	1Н) ,	3, 13	-3,14 (м,

2Н), 1,04 (т, σ=7,12 ЖХМС: (Метод А)	Гц, ЗН).
555,0 (М+Н),	КТ 3,802	мин., 97,82 % (Мах),
98,36 % (254 нм).
ВЭЖХ: (Метод	А)	КТ 3,78 мин.	, 99,12 %	(Мах), 98,58 % (254
нм) .
Соединение №	99

400 МГц, ДМСО-а₆: δ 10,33 (с, 1Н), 10,19 (с, 1Н) , 7,55 (с,

1Н) , 7,23-7,33 (м,	2Н), 6,49 (д,	1=6,52 Гц, 1Н),	5,79 (с, 2Н),
4,63-4,67 (м, 1Н),	3,79-4,49 (м,	4Н), 1,23-1,35	(м, 2Н), 1,12-
1,16 (м, 2Н) , 1,05	(т, Д=7,00 Гц,	ЗН) .
ЖХМС: (Метод	А) 416,0 (М+Н),	КТ 2,98 мин.,	94,30 % (Мах),
94, 52 % (220 нм) .
ВЭЖХ: (Метод	А) КТ 2,97 мин.	, 95,23 % (Мах)	, 95,12 % (220
нм) .
Соединение №	100
400 МГц, ДМСС	,-ά₆: δ 10,23 (с	, 1Н), 7,82 (с,	1Н), 7,13-7,30
(м, 5Н), 6,53 (с,	1Н), 5,62 (с,	2Н) , 4,10-4,69	(м, ЗН), 3,24-
3,81 (м, 5Н), 2,50-2,50 (м, 2Н),	2,03-2,06 (м,	2Н), 1,69-1,71

(Μ, 2Н) , 1,53-1,55 (м, 2Н), 1,10 (т, 0=7,20 Гц, ЗН).

ЖХМС: (Метод А) 444,3 (М+Н), КТ 3,35 мин., 98,21 % (Мах),

97, 86 % (254 нм) .

ВЭЖХ: (Метод А) КТ 3,35 мин., 98,84 % (Мах), 98,87 % (220 нм) .

Соединение № 70

400 МГц, ДМСО-а₆: δ 8,12 (с, 1Н) , 8,01 (д, 1=3,76 Гц, 1Н),

- 63 022562

7,56-7,59 (м, 2Η), 7,41-7,47 (м, ΙΗ), 7,36-7,41 (м, ЗН), 6,136,13 (м, ΙΗ) , 5,28-5,32 (м, 2Η) , 4, 69-4,73 (м, ΙΗ) , 4,47-4,53 (μ, ΙΗ) , 3,96-3,99 (μ, ΙΗ), 3,79-3,81 (м, ΙΗ) , 3, 64-3, 64 (μ, ΙΗ), 3,14 (кв., σ=7,08 Гц, 2Η), 1,04 (τ, σ=6,64 Гц, 3Η).

ЖХМС: (Метод А) 474, 0 (Μ+Η) , КТ 2,88 мин., 96,13 % (Мах), 95,61 % (220 нм).

вэжх: (Метод А) кт 3,05	мин.	, 96,	05 % (Мах)	, 95,31 % (220
нм) .
Соединение № 71
400 МГц, ДМСО-сС: δ 7,75	<С,	1Н) ,	7,12-7,16	(м, 2Н), 6,78-
6,80 (м, 2Н) , 6, 60-6, 63 (м,	1Н) ,	6,14	(с, 1Н),	5,26 (с, 2Н) ,
4,53-4,63 (м, ЗН), 4,37-4,39	(м,	1Н) ,	3,11-3,96	(м, 6Н) , 2,92

(с, ЗН), 2,49 (с, 1Н), 1,04 (τ, 0=7,12 Гц, ЗН)

ЖХМС: (Метод А) 419,3 (М+Н), КТ 1,72 мин., 98,06 % (Мах), 98,21% (220 нм).

ВЭЖХ: (Метод А) КТ	1,72 мин.,	, 98,02 % (Мах), 97,98 %	(220
нм) .
Соединение № 72
400 МГц, ДМСО-б_й: δ	3,12 (с,	1Н), 7,23-7,28 (м, 2Н) ,	7, 13-
7,15 (м, 2Н), 7,03-7,06	(м, 1Н) ,	6,21-6,35 (м, 1Н) , 5,29	-5,40
(м, 2Н), 5,15 (с, 2Н),	4,68-4,72	(м, 1Н) , 4, 50-4,52 (м,	1Н),
4,01-4,02 (м, 1Н), 3,76-	-3,82 (м,	2Н), 3,17-3,19 (м, 2Н),	1,07
(т, σ=7, 16 Гц, ЗН) .

ЖХМС: (Метод А) 484,0 (М+Н), КТ, 3,19 мин., 97,31 % (Мах), 97,72 % (220 нм).

ВЭЖХ: (Метод А) КТ 3,22 мин., 98,55 % (Мах), 98,65 % (220 нм) .

Соединение № 73

	400 МГц,	ДМСО-сЕ: δ 8,12	(с, 1Н), 7,36-7,56	(м, 4Н)	, 6,28
(С,	1Н), 5,40	(с, 2Н), 5,20	(С, 2Н), 4,68-4,72	(м, 1Н),	4, 46-
4,52	(м, 1Н) ,	4,01-4,11 (м,	1Н) , 3,75-3,83 (м,	2Н), 3,	32 (с,
1Н),	3,17-3,17	(м, 2Н), 1,06	(τ, Ί=7,16 Гц, ЗН).
	ЖХМС: (Ме	тод А) 431,3 (М+Н), КТ 2,55 мин.,	97,26 %	(Мах),

97,44 % (220 нм).

ВЭЖХ: (Метод А) КТ 2,58 мин., 96,52 % (Мах), 96,44 % (220 нм) .

- 64 022562

Соединение № 74

400 МГц, ДМСО-а₆: δ 8,10-8,13 (м, 1Н) , 7,31-7,34 (м, 2Н) ,

7,06 (д, Д=8,96 Гц, 2Н) , 6,19 (с, 1Н), 5,32 {с, 2Н) , 5,12 (с, 2Н), 4, 67-4,70 (м, 1Н), 4,44-4,49 (м, 1Н) , 4,00 (т, Д=5,20 Гц, 1Н) , 3,81 (д, Д=4,40 Гц, 1Н) , 3, 70-3,72 (м, 1Н), 3,12-3,14 (м, 2Н) , 1,05 (т, 0=7,20 Гц, ЗН) .

ЖХМС: (Метод А) 422,0 (М+Н), КТ 2,09 мин., 98,95 % (Мах), 98, 60 % (220 нм) .

ВЭЖХ: (Метод А) КТ 2,13 мин., 98,35 % (Мах), 98,44 % (220 нм) .

Соединение № 75

	400 МГц, дмсо-а₆	: δ	8,10 (с, 1Н), 7	,21-7,25	(м, 1Н), 6,87-
6, 96	(м, ЗН), 6,24	(с,	1Н), 5,40-5,43	(м, 2Н) ,	5,16-5,19 (м,
1Н) ,	4,71 (д, 0=2,28	Гц,	2Н), 4,45-4,68	(м, ЗН),	3,99-4,02 (м,
1Н) ,	3,73-3,83 (м,	ЗН)	, 3,16-3,37 (м,	ЗН) , 1	,04 (т, 1=Гц,

Ц=7,18 Гц, ЗН)

	ЖХМС: (Метод	А)	436,3 (М+Н),	КТ 2,02 мин., 98,91 %	(Мах),
98,	75 % (220 нм).
	вэжх: (Метод	А)	КТ 2,13 мин.	, 98, 60 % (Мах) , 98, 98	% (220
нм)	Соединение №	76

	400 МГц, ДМСО-а₆: δ 8,13 (с,	1Н)	, 8,08	(с.	1Н)	, 7,20-7,24
(м.	1Н), 6,86-6,98 (м, ЗН), 6,17	(в.	Д=5,68	Гц,	2Н)	, 5,10-5,28
(м,	5Н), 4, 66-4, 70 (м, 2Н), 4,43	-4,49 (м,	1Н) ,	3,	97-4,00 (м,
1Н) ,	3,41-3,74 (м, 2Н), 3,11-3,41	(м,	ЗН) ,	1, 30	(д,	Д=6,44 Гц,
ЗН) ,	1,06 (т, 0=Гц, ЗН).
	ЖХМС: (Метод А) 450,0 (М+Н),	КТ	2,26 мин.,	95,	99 % (Мах) ,

97,05 % (220 нм)

ВЭЖХ: (Метод А) КТ 2,27 мин., 97,61 % (Мах), 97,24 % (220 нм) .

Соединение № 101

	400	МГц, ДМСО-а₆: δ	8,14	(с, 1Н),	6,95-7,08	(м, 1Н), 6,51-
6,52	(м,	1Н), 6,32-6,34	(м,	2Н), 5,85	(с, 2Н),	5,02 (с, 2Н),
4, 74-	-4,77	(м, 1Н), 4,56-	4, 62	(м, 1Н),	3,37-4,16	{Μ, 7Н), 1,14

(т, Д=7,10 Гц, ЗН) .

ЖХМС: (Метод В) 421,0 (М+Н-ТРА) , КТ 3,49 мин., 90,91 %

- 65 022562 (Мах), 91,70 % (220 нм).

ВЭЖХ: (Метод В) КТ 3,60 мин., 93,91 % (Мах), 93,29 % (254 нм) .

Соединение № 77

	400 МГц, ДМСО-<3₆: δ 8,09 (с,	1Н), 7,14-7,18 (м, 1Н), 6,75-
6, 84	(м, ЗН) , 6,26 (с, 1Н) , 5,21	-5,40 (м, 2Н),	5,	08 (с, 2Н),
4, 68	-4,72 (м, 1Н), 4,46-4,52 (м,	1Н), 4,02 (с,	1Н)	, 3,74-3,81
(м,	2Н), 3,17-3,31 (М, ЗН), 2,27	(с, ЗН), 1,07	(т,	σ=7,12 Гц,
ЗН) .	ЖХМС: (Метод А) 420,0 (М+Н),	КТ 2,98 мин.,	98,	18 % (Мах),

93,30 % (220 нм)

ВЭЖХ: (Метод А) КТ 2,98	мин,, 97,	94 % (Мах)	, 97,94 %	(220
нм) .
Соединение № 78
400 МГц, ДМСО-с1₆: δ 8,11	(с, 1Н),	7,29-7,33	(м, 1Н),	6, 99-
7,15 (м, ЗН), 6,20 (с, 1Н) ,	5,33-5,42	(м, 2Н),	5,15 (с,	2Н) ,
4,67-4,71 (м, 1Н>, 4,44-4,50	(М, 1Н>,	3,98-4,01	(м, 1Н),	3, 71-

3,82 (м, 2Н), 3,14-3,15 <м, 2Н) , 1,03 (т, Л=7,16 Гц, ЗН) .

ЖХМС: (Метод А) 440, 0 (М+Н) , КТ 3,10 мин., 99, 03 % (Мах),

99,09 % (220 нм).

ВЭЖХ: (Метод А) КТ 3,23 мин., 97,75 % (Мах), 97,30 % (220 нм) .

Соединение № 7 9

	400	МГц,	ДМСО-й₆: δ	8, 13	(о,	1Н)	, 7,29-7,35	(м, 1Н), 6,	85-
6, 96	(м,	1Н) ,	6,75-6,80	(м,	2Н) ,	6,	23 (с, 1Н),	5,23-5,39	(м,
2Н) ,	5,14 (с,	2Н), 4,67-	4, 72	(М,	1Н)	, 4,49-4,51	(м, 1Н), 3,	99-
4,01	(м,	1Н) ,	3,74-3,81	(м,	2Н) ,	3,	15-3,35 (м,	ЗН), 1,06	(с,

ЗН)

ЖХМС: (Метод	А)	424,3 (М+Н),	КТ, 2, 80 мин.,	97,86 %	(Мах),
> % (220 нм).
ВЭЖХ: (Метод	А)	КТ 2,94 мин.	, 97,98 % (Мах)	, 97,64	% (220
Соединение №	80
400 МГц, ДМСО-бе	: δ 8,09 (с,	1Н), 7,16-7,20	(м, 1Н),	6, 51-

6,62 (м, ЗН), 6,19 (с, 1Н), 5,25-5,30 (м, 2Н) , 5,09 (с, 2Н),

4,66-4,70 (м, 1Н), 4,44-4,49 (м, 1Н), 3,97-4,00 (м, 1Н), 3,75- 66 022562

3,81 (м, 2Η), 3,72 (с, ЗН), 3,12-3,31 (м, ЗН) , 1,06 (т, Л=7,16 Гц, ЗН).

ЖХМС: (Метод А) 436, 0 (М+Н), КТ 2,69мин., 97, 54 % (Мах),

97,45 % (220 нм).

ВЭЖХ: (Метод А) КТ 2,72 мин., 97,47 % (Мах), 97, 85 % (220 нм) .

Соединение № 81

400 МГц, ДМСО-ск: δ 8,21	(с,	1Н), 7,38-7,60 (м,	4Н), 6,13
(д, И=6,24 Гц, 1Н), 5,24 (с,	ЗН) ,	4,66-4,70 (м, 1Н),	4,43-4,48
(м, 1Н) , 3, 69-3,82 (м, ЗН) ,	3, 56	(с, 1Н), 3,08-3,32	(м, 6Н) ,
1,03 (т, й=7,20 Гц, ЗН) .
ЖХМС: (Метод А) 484,0 (М+Н),	КТ 2,16 мин., 97,59% (Мах),

97,27 % (220 нм).

ВЭЖХ: (Метод А) КТ 2,14 мин., 97,49 % (Мах), 97,73 % (220 нм) .

Соединение № 82

400 МГц, ДМСО-а₆: δ 10,39 (с, 1Н), 10,06 (с, 1Н), 8,22 (с,

1Н) ,	7,46-7,74	(м,	4Н), 7,09-7,13 (м,	1Н),	6, 50-6,52 (м,	1Н) ,
5,84	(С, 2Н) ,	5, 33	(С, 2Н) , 4,77-4,80	(м,	1Н), 4,58-4,64	(м,
1Н) ,	3,35-4,16	(м,	5Н), 1,14 (т, 3=7,11	Гц, ЗН) .

ЖХМС: (Метод А) 431,3 (М+Н), КТ 2,55 мин., 97,92 % (Мах), 97,59 % (220 нм) .

ВЭЖХ: (Метод А) КТ 2,56 мин., 97,37 % (Мах), 97,39 % (220 нм) .

Соединение № 102

	400	МГц,	дмсо-а₆:	δ 10,54 (с, 1Н),	10,17 (с, 1Н), 8,13-
8,22	(м,	4Н) ,	6,99-7,41	(м, 4Н), 6,52 (д,	3=6,28 Гц, 1Н) , 5,89
(с,	2Н),	5, 25	(С, 2Н),	4,74-4,79 (м, 1Н)	, 4,56-4,61 (м, 1Н) ,
3, 81	-4,14	(м,	5Н), 1,16	(т, Ί=7,12 Гц, ЗН)	*

ЖХМС: (Метод А) 435,3 (М+Н), КТ 1,69 мин., 95,12 % (Мах), 95,13 % (220 нм).

ВЭЖХ: (Метод А) КТ 1,70 мин., 96,42 % (Мах), 96,51 % (220 нм) .

Соединение № 83

400 МГц, ДМСО-й₆: δ 8,57 (с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 7,29-7,42 (м, ЗН), 7, 02-7, 05 (м, 1Н), 6,51-6,57 (м, 1Н) , 5,99 (с, 1Н) ,

- 67 022562

5, 87	(с,	1Н), 5,26 (д, 7=3,	36 Гц, 2Н)	, 4,60-4,80	(м, 2Н),	4,06
4,27	(М,	ЗН), 2,52-2,58 (м,	2Н), 1,16	(т, 7=7,13	Гц, ЗН).
	ЖХМС	: (Метод А) 449,3	(М+Н), КТ	1,81 мин.,	94,91 %	(Мах)

95,54 % (220 нм).

ВЭЖХ: (Метод А) КТ 1,79 мин., 94,46 % (Мах), 94,54 % (220 нм) .

Соединение № 84

400 МГц, ДМСО-д₆: δ 9,02 (с, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 6,71-7,06 (м, 4Н), 6,19 (д, 7=5,48 Гц, 1Н), 5,11-5,31 (м, 2Н), 5,09 (с, 2Н) , 4,66-4,70 (м, 1Н), 4,44-4,50 (м, 1Н), 3,97-4,00 (м, 1Н), 3,41-3,82 (м, ЗН) , 3,14 (кв., 7=7, 04 Гц, 2Н) , 1,05 (т, 7=6,80

Гц, ЗН).

ЖХМС: (Метод	А) 422	,0 (М+Н),	КТ 2,23	мин.,	95, 82 %	(Мах),
; % (220 нм).
ВЭЖХ: (Метод	А) КТ	2,20 мин,	, 96,51	% (Мах)	, 96,26	% (220
Соединение №	35
400 МГц, ДМСО-а₆: δ	8,08 (с,	1Н), 8,	06 (с,	1Н), 7,	42-7,44

(м, 1Н), 6,92-7,20 (м, ЗН), 6, 92-6, 96 (м, 1Н) , 6,16 (д, 7=5,04

Гц, 1Н), 5,13-5,41 (м,	4Н) , 4,93-	-4,96 (м,	. 2Н) ,	4,67-4,71	(м,
1Н), 4,46-4,48 (м, 1Н),	3, 11-4,21	(м, 6Н) ,	1,22	(д, σ=6,04	Гц,
ЗН), 1,04 (т, 7=7,08 Гц,	ЗН) .
ЖХМС: (Метод А) 450	, з (М+Н),	КТ 2,35	мин.,	95,58 % (Мах),

95,57 % (220 нм)

	ВЭЖХ: (Метод А) КТ	2, 47	мин., 97,29 %	(Мах), 97,24 % (220
нм) .	Соединение № 86
	400 МГц, ДМСО-а₆: δ	8,11	(с, 1Н), 7,29-	7,43 (м, ЗН) , 6,94-
6, 99	(м, 1Н), 6,53 (с,	1Н) ,	6,15-6,17 (м,	1Н), 5,22-5,41 (м,
4Н),	4,67-4,71 (м, 1Н),	4,47	-4,49 (м, 1Н),	3,96-3,98 (м, 1Н),
3, 8Ο-	-3,82 (м, 1Н), 3,38	(с,	1Н), 3,12 (кв	., 7=6,68 Гц, 2Н) ,
Ι, 04	(т, 7=7,16 Гц, ЗН) .

ЖХМС: (Метод А) 440,0 (М+Н), КТ 2,94 мин., 98,26 % (Мах), 98,21 % (220 нм).

ВЭЖХ: (Метод А) КТ 3,10 мин., 98,12 % (Мах), 98,13 % (220 нм) .

- 68 022562

Соединение № 87

400 МГц, ДМСО-άβ: δ 8,07 (с, 1Н), 7,09-7,17 (м, ЗН), 6,33

6, 87	(м,	1Н),	6,15 (с.	1Н), 5,12-5,34	(м, 4Н), 4,67-4,70 (м,
1Н) ,	4,42	-4,48	(м, 1Н) ,	3,98-4,01 (м,	1Н), 3,80-3,83 (м, 1Н),
3, 70-	-3, 72	(м,	1Н), 3,32	(с, 1Н), 2,11	(с, ЗН), 1,04 (т, Ц=7,12

Гц, ЗН) .

ЖХМС: (Метод А) 420, 3 (М+Н) , КТ 2,96 мин., 98, 43 % (Мах), 98,19 % (220 нм).

ВЭЖХ: (Метод А) КТ 2,98 мин., 97,54 % (Мах), 97,51 % (220 нм) .

Соединение № 88

400 МГц, ДМСО-б₅: δ 8,10 (с,	1Н) ,	6,86-7,12	(м,	4Н) ,	6, 17
(с, 1Н), 5,13-5,31 (м, 2Н), 5,07	(с,	2Н), 4,66-	4,70	(м,	1Н),
4,43-4,49 (м, 1Н), 3,72-3,98 (м,	6Н) ,	3,35-3,36	(м,	1Н) ,	3, 13

(кв., 0=7,16 Гц, ;	2Н) ,	1, 04	(т, Ц=7,16 Гц, ЗН).
ЖХМС: (Метод	А)	436, 0	(М+Н), КТ 2,52 мин., 98,68 %	(Мах),
93,77 % (220 нм).
ВЭЖХ: (Метод	А)	КТ 2,	49 мин., 98,98 % (Мах), 98,82	% (220
нм) .
Соединение №	89

400	МГц,	ДМСО-<3₆: δ 8,13 (с, 1Н) ,	7,11-7,36 (м,	4Н), 6,12-
6,14 (м,	1Н) ,	5,19-5,21 (м, 2Н) , 4,66-	-4,70 (м, 1Н),	4,42-4,48
(м, 1Н),	3, 69-	-4,12 (м, ЗН), 3,10-3,12	(м, 2Н) , 1,03	(т, 0=7,12
Гц, ЗН).

ЖХМС: (Метод А) 424,0 (М+Н), КТ 2,70 мин., 96,44 % (Мах), 96,59 % (220 нм).

ВЭЖХ: (Метод А) КТ 2,71 мин., 98,53% (Мах), 98,49 % (220 нм) .

Соединение № 90

	400	МГц, ДМСО-а₆: δ	8,10	(с,	1Н) ,	7,24	(Д, 0=8,52	Гц,	2Н),
6,95	(кв	., 0=8,72 Гц,	2Н),	6,29	(с,	1Н>,	5,48-5,61	(м,	2Н),
5, 09	(с,	2Н), 5,01-5,02	(м.	1Н) ,	4, 64	-4,72	(м, ЗН),	4,47	-4, 53
(м,	1Н) ,	4,02-4,05 (м,	2Н),	3,35	(с,	1Н) ,	3,19-3,21	(м.	2Н) ,
1,29	(Л,	Л=6,22 Гц, ЗН) ,	1,03	(т.	0=7,2	Ό Гц,	ЗН) .

ЖХМС: (Метод А) 450,0 (М+Н), КТ 2,14 мин., 91,11 % (Мах), 93,37 % (220 нм).

- 69 022562

ВЭЖХ: (Метод А) КТ 2,14 мин., 94,18® (Мах), 94,06 % (220 нм)

Соединение № 91

400 МГц, ДМСО-а₆: δ 8,13 (с, 1Н) , 8,07 (с, 1Н) , 7,08 (д,

Д=8,24 Гц, 2Н), 6,90 (д, Д=8,б0 Гц, 2Н) , 6,18 (с, 1Н) , 5,265,33 (м, 2Н), 4,43-4,69 (м, 2Н), 3,97-3,99 (м, 1Н), 3,70-3,82 (м, 2Н), 3,11-3,17 (м, 2Н), 2,22 (с, ЗН), 1,05 (т, Д=7,16 Гц, ЗН) .

ЖХМС: (Метод А) 420,0 (М+Н), КТ 2,97 мин., 98,63 % (Мах),

98,27 % (220 нм).

ВЭЖХ: (Метод А) КТ 3,06 мин., 98,62 % (Мах), 98,64 % (220 нм) .

Соединение № 92

400 МГц, ДМСО-М₆: δ 8,10 (с, 1Н) , 7,31-7,34 (м, 2Н,, 7,047,07 (м, 2Н) , 6,19 (с, 1Н) , 5,30-5,39 (м, 2Н) , 5,12 (с, 2Н) ,

4,66-4,70 (м, 1Н), 4,44-4,49 (м, 1Н), 3,98-4,01 (м, 1Н), 3,703,82 (м, 1Н), 3,12-3,15 (м, 2Н) , 1,07 (т, Д=7,18 Гц, ЗН) ,

ЖХМС: (Метод А) 440,0 (М+Н), КТ 3,11 мин., 96,14 % (Мах),

97,82 % (220 нм).

ВЭЖХ: (Метод А) КТ 3,13 мин., 98,16 % (Мах), 98,14 % (220 нм) .

Соединение № 93

400 МГц, ДМСО-а₆: δ 8,09 (с, 1Н) , 7,02-7,14 (м, 4Н), 6,20

(С,	1Н) ,	5,21-5,50	(м, 2Н),	5, 12	(с, 2Н), 4,66-4,70 (м,	- 1Н) ,
4,44	-4,49	(м, 1Н),	3,99-4,00	(м,	1Н), 3,70-3, 32 (м, ЗН) ,	3,14-
3, 16	(м,	2Н), 1,05	(т, Д=7,16	Гц,	ЗН) .
	ЖХМС	: (Метод А) 424,3 (М+Н),	КТ 2,73 мин., 99,27 %	(Мах),

99,37 % (220 нм).

ВЭЖХ: (Метод А) КТ 2,76 мин., 99,26 % (Мах), 99,03 % (220

НМ) .

Соединение № 94

400 МГц, ДМСО-Й₆: δ 8,08 (с, 1Н), 7,29 (дд, 3=2,16, 6,74

Гц, 2Н), 6,94 (дд, Д=2,12, 6,72 Гц, 2Н), 6,19 (с, 1Н), 5,28 (с,

2Н), 5,08 (с, 2Н), 4,66-4, 69 (м, 1Н), 4,44-4, 49 (м, 1Н) , 3,733,99 (м, ЗН) , 3,32-0, 00 (м, 1Н) , 3,16-0,00 (м, 2Н), 1,24 (с,

9Н) , 1,05 (т, Д=7,24 Гц, ЗН).

ЖХМС: (Метод А) 462,3 (М+Н), КТ 3,87 мин., 98,04 % (Мах),

98,10 % (220 нм).

ВЭЖХ: (Метод А) КТ 3,86 мин,, 97,12 % (Мах), 97,35% (220 нм) .

Пример 48: (3ак,5§,6§,7К,7ак)-2-(этиламино)-6,7-дигидрокси-5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-пирано[3,2й]тиазол-5-карбоновая кислота.

Промежуточное соединение карбоновой кислоты со схем 1-3 синтезируют следующим образом: к суспензии (3ак,5К,6§,7К,7ак)-2-(этиламино)-5-(гидроксиметил)-5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-пирано[3,2й]тиазол-6,7-диола (23 г, 93 ммоль) в 1:1 ТГФ/водном NаНСΟз (1200 мл) добавляют ΤΕΜΡΟ (3,2 г, 20 ммоль) и бромид калия (3,5 г, 30 ммоль). Смесь затем охлаждают до 0°С и раствор гипохлорита натрия (190 мл, 9% активное хлорное основание) добавляют, по каплям. Через 1 ч добавляют еще раствор гипохлорита натрия (95 мл) и ΤΕΜΡΟ (1,6 г, 10 ммоль). После анализа ТСХ, который показал завершение

- 70 022562 реакции, реакционный раствор экстрагируют диэтиловым эфиром (2x250 мл). Водный слой подкисляют 5н. НС1 до рН 5-6 и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают флэшхроматографией на силикагеле с применением градиента метанол/дихлорметан (от 1 до 50%) с получением указанного в заголовке соединения (23 г). МС (т/ζ): 263 [М+Н]+.

Пример 49: Анализ ингибирования человеческого фермента Ο-Ο1сNЛсазы.

В инструмент для обработки жидкости ТТР ЬаЬТесЬ Мокцийо добавляют пипеткой 100 нл раствора ингибитора в подходящей концентрации в 100% ДМСО (для расчета кривой доза-эффект) в каждую лунку 384-луночного планшета (ΑυΓΟΓη В|о1есНпо1од1е5. Рай # 30311). Следующие реакционные компоненты добавляют до конечного объема 10 мкл в буфере Мс11уаше'8 ВиГГег (рН 6,5):

нМ Н18-Таддей ΗΟΟΑ и 10 мкМ флуоросцеина моно-бета-О-(2-деокси-2-Ыацетил)глюкопиранозида (Ρ^-Ο1сNЛс; Магкег Οеηе ТесЬпо1од1е8 Юс, Рай # М1485). Планшет инкубируют в течение 60 мин при комнатной температуре и затем реакцию останавливают 10 мкл останавливающего буфера (200 мМ глицина, рН 10,75). Планшет считывают на платформе Епуйюп во флуоресцентном формате с применением верхнего зеркала с 485 нм + гасителем в качестве параметра фильтрации возбуждения и 520 нм в качестве параметра фильтрации эмиссии. Измеренное количество флуоресценции наносят на график относительно концентрации ингибитора с получением сигмоидальной кривой доза-эффект, из которой рассчитывают ГС₅₀.

Пример 50: анализ определения клеточной активности для соединений, которые ингибируют активность Ο-Ο1сNЛсазы.

Ингибирование Ο-Ο1сNЛсазы, которая удаляет Ο-Ο1сNЛс из клеточных белков, приводит к повышению уровня Ο-Ο1сNЛсилированных белков в клетках. Повышение Ο-Ο1сNЛсилирования клеточных белков может быть измерено антителом, таким как СТО110.6, которое связывает Ο-Ο1сNЛсилированные белки. Количество Ο-Ο1сNЛсилированного белка может быть определено фермент-связанным иммуносорбентным анализом (ΕΟδΑ).

Могут применяться колонии клеток, таких как клетки крысы В35, клетки крысы РС-12 и клетки человека 8Н-§У5У, экспрессирующих эндогенные уровни Ο-Ο1сNЛсазы. Клетки помещают в 96-луночные планшеты с плотностью приблизительно 10000 клеток/лунку. Тестируемые соединения растворяют в ДМСО в виде 10 мМ маточного раствора, и затем разводят сначала ДМСО, затем культуральной средой с применением рабочей станции Вгауо. Клетки обрабатывают разведенными соединениями в течение приблизительно 16 ч. Обычно восемь 4-кратных стадий разведения, начиная с 25 мкМ, используют для достижения конечной концентрации ингибитора, желаемой для измерения зависимой от концентрации соединения реакции в клетках. Для получения лизата клеток среду из обработанных соединением клеток удаляют и клетки промывают один раз физиологическим раствором, буферированным фосфатным буфером Дульбекко (ΌΡΒδ) и затем лизируют в течение 30 мин в 100 мкл/лунку ледяного буфера ΒΙΡΑ, содержащего коктейль ингибитора протеазы.

ΕΜδΑ часть анализа проводят на ΕIЛ/ΚIЛ планшетах, которые покрывают в течение ночи при 4°С 80 мкл/лунку клеточным лизатом. На следующий день лунки промывают 6 раз 200 мкл промывочного буфера (0,05% Т\уееп20 в ΌΡΒδ). Лунки блокируют 200 мкл блокирующего буфера (1% АБС, 0,05% Т\уееп20 в ΌΡΒδ) в течение 1 ч при комнатной температуре. Каждую лунку затем промывают 6 раз 200 мкл промывочного буфера. Анти-Ο-Ο1сNЛс антитело СТО110.6 (С'оуапсе, РппсеЮп, Ν1) добавляют в количестве 100 мкл/лунку в концентрации 10 мкг/мл. Планшеты инкубируют в течение 1 часа при комнатной температуре. Лунки затем промывают 6 раз 200 мкл/лунку промывочного буфера. Для определения связывания СГО110,6 с клеточным лизатом, конъюгированный со щелочной фосфатазой козий антимышиный ЦМ (разведенный 1:500 в блокирующим буфере) добавляют в количестве 100 мкл/лунку и инкубируют в течение 45 мин при комнатной температуре. Каждую лунку затем промывают 6 раз 200 мкл/лунку промывочным буфером. ΡΝΡΡ таблетки растворяют в буфере на диэтаноламиновом субстрате, и 100 мкл/лунку добавляют в качестве определяющего реагента. Реакционную смесь для определения инкубируют в течение 25 мин при комнатной температуре и абсорбцию считывают при 405 нм.

Количество Ο-Ο1сNЛсилированного белка, определенного анализом ΕΜδΑ, наносят для каждой концентрации тестируемого соединения с применением алгоритмов. Определяют значения для 4параметровой логистической кривой данных, где точка перегиба кривой является значением эффективности для тестируемого соединения.

Пример 51: фармацевтические препараты.

(Α) Флаконы для инъекций: раствор 100 г активного ингредиента в соответствии с данным изобретением и 5 г гидрофосфата динатрия в 3 л бидистиллированной воды доводят до рН 6,5 с применением 2н. хлористо-водородной кислоты, фильтруют в стерильных условиях, переносят во флаконы для инъекций, лиофилизируют в стерильных условиях и герметично закрывают в стерильных условиях. Каждый флакон для инъекций содержит 5 мг активного ингредиента.

(Β) Суппозитории: смесь 20 г активного ингредиента в соответствии с данным изобретением плавят со 100 г соевого лецитина и 1400 г масла какао, выливают в формы и охлаждают. Каждый суппозиторий содержит 20 мг активного ингредиента.

(С) Раствор: раствор получают из 1 г активного ингредиента в соответствии с данным изобретени- 71 022562 ем, 9,38 г ЫаН₂РО₄-2Н₂О, 28,48 и Ыа₂НРО₄-12Н₂О и 0,1 г хлорида бензалкония в 940 мл бидистиллированной воды. рН доводят до 6,8 и раствор доводят до объема 1 л и стерилизуют облучением. Этот раствор может применяться в качестве глазных капель.

(И) Мазь: 500 мг активного ингредиента в соответствии с данным изобретением смешивают с 99,5 г вазелина в асептических условиях.

(Е) Таблетки: смесь 1 кг активного ингредиента в соответствии с данным изобретением, 4 кг лактозы, 1,2 кг картофельного крахмала, 0,2 кг талька и 0,1 кг стеарата магния прессуют с получением таблеток обычным способом так, чтобы каждая таблетка содержала 10 мг активного ингредиента.

(Р) Таблетки в оболочке: таблетки прессуют аналогично примеру Е и затем обычным способом покрывают оболочкой из сахарозы, картофельного крахмала, талька, трагаканта и красителя.

(С) Капсулы: 2 кг активного ингредиента в соответствии с данным изобретением засыпают в твердые желатиновые капсулы обычным способом так, чтобы каждая капсула содержала 20 мг активного ингредиента.

(Н) Ампулы: раствор 1 кг активного ингредиента в соответствии с данным изобретением в 60 л бидистиллированной воды фильтруют в стерильных условиях, переносят в ампулы, лиофилизируют в стерильных условиях и герметично закрывают в стерильных условиях. Каждая ампула содержит 10 мг активного ингредиента.

I) Спрей для ингаляций: 14 г активного ингредиента в соответствии с данным изобретением растворяют в 10 л изотонического раствора №гС1 и раствор переносят в коммерчески доступные контейнеры для распыления с насосом. Раствор может распыляться в рот или нос. Одно распыление (около 0,1 мл) соответствует дозе около 0,14 мг.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение формулы (I) где К¹ является Υ, СОА, СООА, СОО-(СН2)п-Аг, СОО-ССНХтСус; К², К³ являются независимо друг от друга Υ или БОУ;

К⁴ является С1, Вг, I, СООУ БОУ, ΟΝ, САг₃, (СН₂)_т-Лг,

К⁵ является (СН2)п-Аг, (СНХтСус, (СН^-Не!, (СН^-О-Лг, (СИ.У-СУО1 1)-Лг (СН^-СО-Лг или (ΟΗ₂)_η-ΝΥ-Λτ;

X является СН₂, СО или СН(ОН);

Υ является Н или А;

А является неразветвленным или разветвленным алкилом, имеющим 1-10 атомов С, где 1-7 атомов Н могут быть заменены независимо друг от друга На1 и/или где одна СН₂ группа может быть заменена -СН=СН- группой;

Сус является циклоалкилом, имеющим 3-7 атомов С, где 1-4 атома Н могут быть заменены независимо друг от друга На1 и/или могут быть замещены Лг;

Лг является ненасыщенным или ароматическим моно- или бициклическим карбоциклом, имеющим 3-12 атомов С, который может быть замещен по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы На1, Л, (СУОъ-ОУ (ΟΥ₂)_η-ΝΥΥ, СООУ ΟΘΝΥΥ, ΝΗΟΘΥ, БОУ, ΟΝ и фенокси;

Не! является ненасыщенным или ароматическим моно-, би- или трициклическим гетероциклом, имеющим 1-12 атома С и 1-4 атома Ν, которые могут быть замещены по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы На1, Λ, (ΟΥ^ΌΥ, (ΟΥ₂)_η-ΝΥΥ, СООУ СΘNΥΎ, ИНСОУ БОУ, БО₂Аг, ΟΝ и тиофенила;

На1 является Р, С1, Вг или I;

т равно 1, 2 или 3;

η равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

и/или его физиологически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1, где К¹, К², К³ являются независимо друг от друга Н или А, предпочтительно

- 72 022562

Н.
3. Соединение по п.1 или 2, где К⁵ является (СН₂)_п-Аг, (СН₂)_П-Сус, (СН₂)_П-Не!, (СН₂)_п-О-Аг или С'.¥(ОН)-Аг.
4. Соединение по любому из пп.1-3, имеющее подформулу ГА), (ГВ) или ГС)

К¹, К², К³, К⁵, Υ, Аг, Не!, т и η имеют значения, указанные в пп.1-3; и/или его физиологически приемлемая соль.
5. Соединение по п.4, имеющее подформулу ГА-1) или ГА-2) где На1 является С1, Вг или I;

К⁵ и Υ имеют значения, указанные в п.4; и/или его физиологически приемлемая соль.
6. Соединение по любому из пп.1-5, где

А является неразветвленным или разветвленным алкилом, имеющим 1-6 атомов С, где 1-4 атома Н могут быть заменены независимо друг от друга На1;

Аг является ароматическим моно- или бициклическим карбоциклом, имеющим 3-12 атомов С, которые могут быть замещены по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы На1, А, (ΓΥ₂)_ΜΟΥ, ιΓΥ-ι.-\ΥΥ, 8Ο2Υ, ΓΝ и фенокси;

Не! является ненасыщенным или ароматическим моно-, би- или трициклическим гетероциклом, имеющим 2-12 атомов С и 1-3 атома Ν, который может быть моно-, ди- или тризамещен по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы На1, А, (СНГ-ΟΥ, (ΓΥ₂)_η-ΝΥΥ, δΟ₂Υ, 8О₂Аг, ΓΝ и тиофенил; и/или η равно 0, 1, 2, 3 или 4.
7. Соединение по п.1, которое выбирают из группы

- 73 022562

- 74 022562

- 75 022562

65 Хиральное -А А НО*0А_ Ν=Ζ η 66 М⁼Ц Хиральное /МП “Л О ПОПА; Ν=ζ η 67 Л л Хиральное Ν«Ν /ХУ ^ΗΟώ но*ЧА₈ Ν=( η 68 Ν'Κ оц Хиральное 00 ηοΠΑ. Ц

- 76 022562

70 Д л Хиральное Н\но/=/ ^Η0Λο ^{р р}н<АД₃ Ν=^ 72 Ν'Η Хиральное д Г ^но^Г'з Ν=< 73 Ν⁼Η Хиральное но,Х °~О но^А V ^Μυ I 5 N й“\ 74 Ν'Η Хиральное Г Г 1 I он НО’^-'Ч; К (К

- 77 022562

75 Ν⁼Η Хиральное ^Η°ό А н<АА ^ν°Η ц⁵ ЙА 76 Ν⁼4 Хиральное Ас ноАД₈ а ^он ЙА 77 Ν⁼Η Хиральное \ л—х -А А ^'8 Ν=( ЙА 78 Ν⁼Ν, Хиральное “Л Ά ноАД, ° Ν=^ ЙА

- 78 022562

79 Ν-Ν, Хиральное »л _НоАД₈ Ν=( Μ~λ во Ν-Η Хиральное -Λ ^Η0*Μ3 °' Ν=^ β1 Ν⁼4 Хиральное ~Χ <? ηο*ΑΑ₅ бЯ'° й^ 82 ΝΗ Хиральное -я Ν=^ й^

- 79 022562

86 Ν'Ν Хиральное •О Ν==( й^ 87 Ν⁼Ν Хиральное но/р-р ^но*у '3 Ν=^ й~\ 68 Ν-N Хиральное \ /==4 «АД Ν=( т 89 Ν^β Н Хиральное ρτ'θ-ρ ^н°М₅ ΡΤλ

- 80 022562

90 N=4. Хиральное \ /==\ ΗΟ,Χ АА'н ^ΗθΛν'δ Ν=( На 92 N=4 Хиральное Ηο,χΧΧ Ν=( На 93 N=4 Хиральное Α'-Χ \ /=\ ΗΟγΧ кД ноДА₈ Ν=( нА 95 N=4. Хиральное А-Ха ХуКХ⁵ ^Η0ΧΑ Ν=( НА

- 81 022562

96 Ν⁼Η Хиральное -А А но+А ' ЙА 97 Ν-Ч 0-¾ Хиральное А А А и-ч 96 —Хиральное Г р А ύ Ν=^ ЙА 99 Ν—Н Г\ Хиральное «А о н<АА₃ ЙА

и/или его физиологически приемлемая соль.
8. Способ получения соединения формулы (I), включающий стадии:

(а) проведение однореакторного или мультиреакторного синтеза путем взаимодействия соединения формулы (II) в присутствии растворителя где К^!-К³ и X имеют значения, определенные в п.1, с получением соединения формулы (I) где К^!-К⁴ и X имеют значения, определенные в п.1,

- 82 022562 и необязательно (Ь) превращение основания или кислоты соединения формулы (I) в его соль.
9. Лекарственное средство, содержащее по крайней мере одно соединение по любому из пп.1-7 и/или его физиологически приемлемую соль.
10. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента эффективное количество по крайней мере одного соединения по любому из пп.1-7 и/или его физиологически приемлемой соли вместе с фармацевтически приемлемыми адъювантами, необязательно в сочетании по крайней мере с одним вторым активным фармацевтическим ингредиентом.
11. Применение соединения по любому из пп.1-7 и/или его физиологически приемлемой соли в профилактическом или терапевтическом лечении и/или мониторинге состояния, выбранного из группы нейродегенеративных заболеваний, диабета, рака и стресса.
12. Применение по п.11, где состояние выбирают из болезни Альцгеймера, амиотрофического бокового склероза (АЬ§), амиотрофического бокового склероза с ухудшением познавательной способности (АЬ§с1), аргирофильного зернового слабоумия, болезни Блюта, кортикобазальной дегенерации (СВР), деменции боксеров, диффузных нейрофибриллярных клубков с кальцинозом, синдрома Дауна, наследственного британского слабоумия, наследственного датского слабоумия, лобно-височной деменции с паркинсонизмом, связанной с хромосомой 17 (ΡΤΌΡ-17), болезни Герстманна-Стросслера-Шейнкера, гваделупского паркинсонизма, болезни Галлевордена-Спатца (нейродегенерация с аккумуляцией железа в мозге типа 1), множественной системной атрофии, миотонической дистрофии, липоидного гистиоцитоза (типа С), паллидо-понто-нигральной дегенерации, комплекса паркинсонизма-слабоумия Гуама, болезни Пика (ΡίΌ), постэнцефалитического паркинсонизма (РЕР), прионных болезней, включая болезнь Крейтцфельдта-Якоба (ОГО), вариант болезни Крейтцфельдта-Якоба (уСГО), спорадической смертельной бессонницы, Куру, прогрессирующего суперкортикального глиоза, прогрессирующего надъядерного паралича (Р8Р), синдрома Ричардсона, подострого склерозирующего лейкоэнцефалита, слабоумия Тангла, болезни Хантингтона и болезни Паркинсона, предпочтительно болезни Альцгеймера.
13. Способ лечения таупатии, где эффективное количество по крайней мере одного соединения по любому из пп.1-7 и/или его физиологически приемлемой соли вводят млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении.
14. Способ ингибирования гликозидазы, где клетки, экспрессирующие указанную гликозидазу, контактируют по крайней мере с одним соединением по любому из пп. 1 -7 и/или его физиологически приемлемой солью в условиях, при которых указанная гликозидаза ингибируется.
15. Способ по п.14, где гликозидазу контактируют по крайней мере с одним соединением, селективно ингибирующим О-О1сNΑс трансферазу и предпочтительно имеющим Κ'₅₀ менее 0,1 мкМ.