KR20140054007A - 글리코시다아제 저해제로서 피라노[3,2-d][1,3]티아졸 - Google Patents

글리코시다아제 저해제로서 피라노[3,2-d][1,3]티아졸 Download PDF

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Abstract

화학식 (I)의 새로운 화합물:
Figure pct00095
(I)
여기서 R1 내지 R4 및 X은 청구항에 기재된 의미를 갖고, 글루코시다아제 저해제이고, 그중 알츠하이머병을 치료하기 위하여 사용된다.

Description

글리코시다아제 저해제로서 피라노[3,2-D][1,3]티아졸{PYRANO[3,2-D][1,3]THIAZOLE AS GLYCOSIDASE INHIBITORS}
본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 및/또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
Figure pct00001
(I)
여기서 R1 내지 R4 및 X는 청구항에 따른 의미를 갖는다. 화학식 (I)의 화합물은 글리코시다아제 저해제로서 사용될 수 있다. 본 발명의 목적은 또한 화학식(I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 화학식 (I)의 화합물의 알츠하이머병 치료를 위한 용도이다.
광범위한 세포 단백질, 핵 및 세포질 모두 O-글루코시드 결합으로 연결된 모노사카라이드 2-아세트아미도-2-데옥시-β-D-글루코피라노사이드 (β-N-아세틸 글루코사민)의 첨가로 번역 후 변경된다. 이 변형은 일반적으로 O-결합된 N-아세틸글루코사민 또는 O-GlcNAc라 한다. 수많은 핵세포질 단백질의 특정 세린 및 트레오닌 잔기에 β-N-아세틸글루코사민 (GIcNAc)를 번역 후 결합시키는 효소는 O-GIcNAc 트랜스퍼라아제 (OGTase)이다. O-GlcNAcase로 알려진 두 번째 효소는 상기 번역 후 변형을 제거하여O-GlcNAc-변형을 만드는 단백질을 자유롭게 하여 단백질 생애 동안 동적 순환을 여러 번 일어나게 한다.
O-GlcNAc-변형된 단백질은 광범위한 필수 세포 기능, 예를 들어, 전사, 프로테아좀 관련 분해(proteasomal degradation) 및 세포 신호 전달을 포함하는 필수 세포 기능을 조절한다. O-GlcNAc는 또한 많은 구조 단백질에서 발견되었다. 예를 들어, 신경미세섬유 단백질, 시냅신, 시냅신-특정 클라트린 조립 단백질 AP-3 및 안키린(Ankyrin)-G을 포함하는, 수 많은 세포 골격 단백질에서 발견되었다. O-GlcNAc 변형은 뇌에 풍부한 것으로 발견되었다. 이것은 또한 알츠하이머병(AD) 및 암을 포함하는 몇 가지 질환의 원인으로 분명히 관련된 단백질들에서 발견되었다.
예를 들어, AD 및 수 많은 관련된 신경변성질환, 즉 다운 증후군, 피크병(Pick's disease), 니만-피크 타입 C 질병(Niemann-Pick Type C disease) 및 루게릭병(ALS, amyotrophic lateral sclerosis)을 포함하는 질환은, 어느 정도는, 다발성 병변 (NFTs, neurofibrillary tangles)의 발달에 의해 특징된다. 이들 NFTs는 쌍나선필라멘트(PHFs, paired helical filaments)의 응집체들이고 세포 골격 단백질 "tau"의 비정상적 형태로 구성된다. 정상적으로, tau는 뉴런 내에 단백질들 및 영양분을 분배하는데 필수적인 핵심 세포 네트워크의 미세소관(microtubule)을 안정화시킨다. AD 환자들에서, 그러나, tau는 과인산화되어, 그것의 정상 기능을 방해하고 PHF를 형성하고 궁극적으로는 응집하여 NFT를 형성한다. Tau의 여섯개의 아이소폼(isoform)이 인간 뇌에서 발견되었다. AD 환자들에서, tau의 모든 6개 아이소폼이 NFT로 발견되었고 모두 매우 과인산화되어 있다. 건강한 뇌 조직에서 tau는 단지 2 또는 3개 인산기를 갖는 반면에, AD환자들의 뇌에 발견된 것들은, 평균적으로 8개 인산기를 갖는다. AD 환자들의 뇌에서 NFT 준위와 치매의 심각성 사이의 확실한 유사성은 AD에서 tau 기능 장애에 대한 중요한 역할을 강하게 뒷받침한다. Tau의 과인산화의 정확한 원인은 여전히 설명하기 어렵다. 따라서, 다음과 같이 상당한 노력이 이루어져 왔다: a) tau 과인산화의 분자 생물학적 기초를 설명; 및 b) 알츠하이머병의 진행을 중단, 또는 오히려 퇴보시킬 수 있을 것이라는 희망으로 tau 과인산화를 제한할 수 있는 전략들을 확인. 매우 최근에, 이 과인산화에 대한 대안적 기초가 발전되어 왔지만, 몇 가지 증거들이 수많은 키나아제들의 상향 조절이 tau의 과산화와 관련있을 수도 있다는 것을 암시한다.
특히, tau의 인산염 준위는 tau에 대한 O-GlcNAc의 준위에 의해 조절된다는 것이 최근 밝혀졌다. Tau 상의 O-GlcNAc의 존재는 O-GlcNAc 준위와 tau 과인산화 준위의 연관성 대한 연구를 자극하였다. 이 분야에서 최근 관심들은 O-GlcNAc 변형이 인산화되는 것으로 또한 알려진 아미노산 잔기에서의 많은 단백질들 위에 출연하는 것으로 발견되었다는 관찰로부터 나온다. 이러한 관찰과 일치하여, 인산화 준위의 증가는 O-GlcNAc 준위가 감소하는 결과를 가져오고, 역으로 O-GlcNAc 준위의 증가는 감소된 인산화 준위와 연관성이 있다. O-GlcNAc 및 인산화 사이의 상호호혜적 관계는 "음양 가설"이라 하고, 효소 OGTase가, 단백질로부터 인산기를 제거하는 작용을 하는 포스파타아제와 기능적 복합체를 형성한다는 최근 발견에 의해 강력한 생화학적 지지를 얻었다. 인사화와 유사하게, O-GlcNAc는 제거될 수 있고 단백질 생애 동안 서너 번 재설치될 수 있는 동적 변형이다. 암시적으로, O-GlcNAcase를 암호화하는 유전자는 AD에 결합된 염색체 위치(chromosomal locus)에 대해 지도화되었다. 인간 AD 뇌에서 과인산화된 tau는 건강한 인간 뇌에서 발견된 것보다 O-GlcNAc의 준위가 매우 낮다. 매우 최근에, AD로 영향받은 인간 뇌의 용해성 tau 단백질의 O-GlcNAc 준위는 건강한 뇌에서의 것보다 매우 낮다는 것이 나타났다. 게다가, 병든 뇌의 PHF는 무엇이든지 완전하게 어떠한 O-GlcNAc 변형도 없다는 것이 제안되었다. 이것이 키나아제의 증가된 활성 및/또는 O-GlcNAc의 가공과 관련된 효소들 중 하나의 기능장애로부터 나올 수도 있지만, tau의 히포글리코실레이션의 분자적 근거는 알려지지 않았다. PC-12 뉴런 세포 및 쥐의 뇌조직 부분 모두에서, 후자의 관점을 뒷받침하는 것으로, 비선택적 N-아세틸 글루코사미니다아제 저해제가 사용되어 tau O-GlcNAc 준위를 증가시키고, 여기서 인산화 준위가 감소한다는 것이 관찰되었다. 이들 집합적 결과들의 의미는, AD 환자들에서 건강한 O-GlcNAc 준위를 유지하는 것에 의해, 예를 들어 O-GlcNAcase(OGA)의 작용을 저해하는 것에 의해, 이것은 tau의 과인산화, 및 NFTs의 형성 및 하류 효과들을 포함하는 tau 과인산화의 관련 효과들 모두를 저해할 수 있어야만 한다는 것이다. 그러나, 리소좀 β-헥소사미니다아제의 적절한 기능이 중요하기 때문에, O-GlcNAcase의 작용을 방해하는 AD 치료를 위한 어떠한 가능한 치료적 중재는 리소좀 헥소사미니다아제 A 및 B 모두를 동시 저해하는 것을 피해야만 할 것이다.
헥소사민 생합성 경로의 알려진 성질, O-GlcNAc 트랜스퍼라아제 (OGTase)의 효소적 성질, 및 O-GlcNAc 및 인산화의 상호 호혜적 관계와 일치하여, 뇌에서 감소된 글루코스 이용가능성이 tau 과인산화를 유도한다는 것이 나타났다. 글루코스 수송 및 신진대사의 점진적인 손상은 O-GlcNAc 및 tau(및 다른 단백질들)의 인산화 감소를 유도한다. 따라서, O-GlcNAcase의 저해는 AD 또는 관련된 신경변성 질환으로 고통받는 환자들뿐만 아니라 건강한 개체의 뇌 안의 글루코스 신진대사의 노화 관련 손상도 보상하여야만 한다.
이들 결과들은 tau O-GIcNAc 준위를 조절하는 메커니즘에서 기능 고장은 NFT의 형성 및 관련된 신경 변성에서 필수적으로 중요할 수도 있다는 것을 암시한다. 치료적으로 유용한 중재로서 tau 과인산화를 방해하는 우수한 뒷받침은, 인간 tau를 갖는 트랜스제닉 마우스를 키나아제 저해제로 처리할 때, 그들이 전형적인 모터 결함을 발전시키지 않는다는 것과, 다른 경우에, 불용성 tau의 준위가 감소하는 것을 보여주는 최근 연구로부터 나온다. 이들 연구들은 tau 과인산화 준위를 낮추는 것과 이들 질병의 쥐과 모델에서 AD-유사 행동 증후군을 완화시키는 것 사이의 분명한 연관성을 제공한다.
O-GlcNAc 단백질 변형의 준위 증가는, 허혈(ischemia), 출혈(hemorrhage), 고혈량성 쇼크(hypervolemic shock), 및 칼슘 패러독스(calcium paradox)에 의해 야기된 스트레스를 포함하여, 심장 조직의 스트레스의 발병 효과에 대해 보호한다는 것을 나타내는 대규모 증거가 있다. 예를 들어, 글루코사민 투여로 인한 헥소사민 생합성 경로(HBP)의 활성화는 허혈/재관류(reperfusion), 트라우마 출혈, 고혈량성 쇼크 및 칼슘 패러독스의 동물 모델에서 보호적 효과를 발휘하는 것으로 입증되어왔다. 게다가, 강력한 증거들은, 심장보호적 효과들이 단백질 O-GlcNAc 변형의 준위를 증가시켜 조절된다는 것을 나타낸다. 또한 O-GlcNAc변형이, 파킨슨병 및 헌팅톤병을 포함하는 다양한 신경 변성질환에서 중요 역할을 한다는 증거가 있다.
인간은 글리코콘쥬게이트(glycoconjugate)로부터 말단 β-N-아세틸- 글루코사민 잔기를 쪼개는 효소들을 암호화하는 3개의 유전자들을 갖는다. 이들 중 첫번째는 효소 O-글리코프로테인-2-아세트아미도-2-데옥시-β-D-글루코피라노시다아제(O-GlcNAcase)를 암호화한다. O-GlcNAcase는 글루코시드 히드로라제 패밀리 84의 구성원이다. O-GlcNAcase는 번역 후 변형된 단백질의 세린 및 트레오닌 잔기의 O-GlcNAc를 가수분해하여 나누는 작용을 한다. 많은 세포 내의 단백질에서 O-GlcNAc의 존재와 일치하여, 효소 GlcNAcase는 타입 II 당뇨병, AD 및 암을 포함하는 몇 가지 질환의 병인에서 중요한 역할을 갖는 것으로 나타난다. O-GlcNAcase가, 단백질의 세린 및 트레오닌 잔기로부터 O-GlcNAc를 쪼개는 작용을 하는 그의 생화학적 역할이 이해되기 약 20년 전 초기에 분리될 가능성이 있었다. 보다 최근에, O-GlcNAcase는 히스톤 아세틸트랜스퍼라아제로서 추가적인 활성을 갖도록 클론, 부분적으로 특성화, 및 제안되었다.
그러나, O-GlcNAcase를 포함하는 포유류 글리코시다아제의 기능을 방해하는 저해제의 개발에서 주된 도전은, 보다 상급 진행생물의 조직에 존재하는 수많은 기능적으로 관련된 효소들이다. 따라서, 하나의 특정 효소의 세포적 및 유기체의 생리적 역할을 연구하는 데 있어서, 비선택적 저해제의 사용은, 복합체 표현형이 그러한 기능적으로 관련된 효소들의 동시 저해로부터 나오기 때문에 복잡하다. β-N-아세틸글루코사미니다아제의 경우에, GlcNAcase를 방해하도록 작용하는 기존 화합물들이 비특이적이고 잠재적으로 리소좀 β-헥소사미니다아제를 저해하는 것으로 작용한다.
낮은 분자량 OGA 저해제는, 여기 참조로서 통합된 국제 출원 WO 2008/025170, WO 2011/140640, WO 2012/061927, WO 2012/062157, WO 2012/083435에 개시되어 있다. OGA를 선택적으로 저해하는 낮은 분자들이 여전히 필요하다.
본 발명은 귀중한 성질을 갖는 새로운 화합물들, 특히 약제 제조에 사용될 수 있는 것들을 발견하는 것을 목적으로 한다.
본 발명에 따른 화합물 및 그의 염들은 매우 귀한 약학적 성질을 갖는다는 것을 놀랍게도 발견하였다. 특히 그들은 글리코시다아제 저해제로서 작용한다. 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및/또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
Figure pct00002
(I)
여기서
R1는 Y, COA, COOA, COO-(CH2)n-Ar, COO-(CH2)n-Cyc을 나타내고;
R2, R3는 서로 독립적으로 Y 또는 SO2Y을 나타내고;
R4는 Hal, Y, OY, OCOOY, COOY, CONYY, NHCOY, SO2Y, CN, NYY, NYOY, N=N+=N-, CAr3, (CH2)n-Ar, O-(CH2)n-Ar, NY-(CH2)n-Ar, NY-(CH2)n-Cyc, NY-(CH2)n-Het,
Figure pct00003
을 나타내고;
R5는 (CH2)n-Ar, (CH2)n-Cyc, (CH2)n-Het, (CH2)n-O-Ar, (CH2)n-CY(OH)-Ar,
(CH2)n-CO-Ar 또는 (CH2)n-NY-Ar을 나타내고;
X는 CH2, CO 또는 CH(OH)을 나타내고;
Y는 H 또는 A을 나타내고;
A는 1-10 C 원자를 갖는 비분지 또는 분지된 알킬을 나타내고,
여기서 1-7 H 원자는 서로 독립적으로 Hal로 하나가 대체될 수 있고 및/또는 하나의 CH2기가 -CH=CH-기에 의해 대체될 수 있고;
Cyc는 3-7 C 원자를 갖는 시클로알킬을 나타내고,
1-4 H 원자는 서로 독립적으로 Hal에 의해 대체될 수 있고 및/또는 Ar에 의해 치환될 수 있고;
Ar는 3-12 C 원자를 갖는 불포화 또는 아로마틱 모노- 또는 비시클릭 카보시클을 나타내고,
이는 Hal, A, (CY2)n-OY, (CY2)n-NYY, COOY, CONYY, NHCOY, SO2Y, CN 및 페녹시의 군으로부터 선택된 적어도 하나의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
Het는 1-12 C 원자 및 1-4 N 원자를 갖는 불포화 또는 아로마틱 모노-, 비- 또는 트리시클릭 헤테로시클을 나타내고,
이는 Hal, A, (CY2)n-OY, (CY2)n-NYY, COOY, CONYY, NHCOY, SO2Y, SO2Ar, CN 및 티오페닐의 군으로부터 선택된 적어도 하나의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
Hal는 F, Cl, Br 또는 I을 나타내고;
m는 1, 2 또는 3을 나타내고; 그리고
n는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6을 나타낸다.
특히, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염에 관한 것이고,
Figure pct00004
(I)
여기서
R1는 Y, COA, COOA, COO-(CH2)n-Ar, COO-(CH2)n-Cyc을 나타내고;
R2, R3는 독립적으로 Y 또는 SO2Y 중 하나를 나타내고;
R4는 Cl, Br, I, COOY, SO2Y, CN, CAr3, (CH2)m-Ar,
Figure pct00005
을 나타내고;
R5는 (CH2)n-Ar, (CH2)n-Cyc, (CH2)n-Het, (CH2)n-O-Ar, (CH2)n-CY(OH)-Ar,
(CH2)n-CO-Ar 또는 (CH2)n-NY-Ar을 나타내고;
X는 CH2, CO 또는 CH(OH)을 나타내고;
Y는 H 또는 A을 나타내고;
A는 1-10 C 원자를 갖는 비분지 또는 분지된 알킬을 나타내고,
1-7 H 원자는 Hal에 의해 서로 독립적으로 대체될 수 있고 및/또는 하나의 CH2기는 -CH=CH-기에 의해 대체될 수 있고;
Cyc는 3-7 C 원자를 갖는 시클로알킬을 나타내고,
1-4 H 원자는 서로 독립적으로 Hal에 의해 대체될 수 있고 및/또는 Ar에 의해 치환될 수 있고;
Ar는 3-12 C 원자를 갖는 불포화 또는 아로마틱 모노- 또는 비시클릭 카보시클을 나타내고,
Hal, A, (CY2)n-OY, (CY2)n-NYY, COOY, CONYY, NHCOY, SO2Y, CN 및 페녹시의 군으로부터 선택된 적어도 하나의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
Het는 1-12 C 원자 및 1-4 N 원자를 갖는 불포화된 또는 아로마틱 모노-, 비- 또는 트리시클릭 헤테로시클을 나타내고,
Hal, A, (CY2)n-OY, (CY2)n-NYY, COOY, CONYY, NHCOY, SO2Y, SO2Ar, CN 및 티오페닐의 군으로부터 선택된 적어도 하나의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
Hal는 F, Cl, Br 또는 I을 나타내고;
m는 1, 2 또는 3을 나타내고; 및
n는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6을 나타낸다.
본 발명의 의미에서, 상기 화합물은 그의 약제학적으로 사용할 수 있는 유도체들, 용매 화합물, 프로드러그, 토우토머, 엔안티오머, 라세미체 및 스테레오아이소머, 모든 비의 이들의 혼합물을 포함하는 것으로 정의된다.
용어 "약제학적으로 사용가능한 유도체들"은 예를 들어 본 발명에 따른 화합물의 염들, 및 소위 프로드러그 화합물들을 의미하는 것으로 채택된다. 용어 "용매 화합물"은 그들의 상호 인력으로 인하여 형성된, 상기 화합물에 대한 불활성 용매 분자의 부가물을 의미하는 것으로 채택된다. 용매 화합물들은, 예를 들어, 모노- 또는 디히드레이트 또는 알콕시드들이다. 본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물들의 염의 용매 화합물을 포함한다. 용어 "프로드러그"는, 본 발명에 따른 효과적인 화합물을 형성하도록 유기물 내에서 빠르게 분해되는 예를 들어 알킬 또는 아실기, 당 또는 올리고펩티드의 수단으로 변형된 본 발명에 따른 화합물을 의미하는 것으로 채택된다. 이들은 또한 상술한 것처럼, 예를 들어 Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)에 설명된 것처럼 본 발명에 따른 화합물의 생분해가능한 폴리머를 포함한다. 본 발명에 따른 화합물은 예를 들어, 에스테르, 카보네이트, 카바메이트, 우레아, 아미드 또는 포스페이트와 같은 원하는 프로드러그 어떠한 형태라도 가능하며, 어떤 경우에는 실제로 생물학적으로 활성 형태는 단지 신지 대사를 통해서만 방출된다. 인비보에서 생체 활성제(bioactive agent)(즉 본 발명의 화합물)을 제공하도록 전환하는 어떠한 화합물도 본 발명의 기술 범위 내의 프로드러그이다. 선행기술에서 잘 알려진 프로드러그의 여러가지 형태들이 설명되어 있다(e.g. Wermuth CG et al., Chapter 31: 671-696, The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press 1996; Bundgaard H, Design of Prodrugs, Elsevier 1985; Bundgaard H, Chapter 5: 131-191, A Textbook of Drug Design 및 Development, Harwood Academic Publishers 1991). 상기 참조 문헌들은 참조로서 여기에 통합되어 있다. 화학 물질들은 신체 내에서 원하는 생물학적 효과-일부 환경에서는 보다 뚜렷한 형태를 적당한 곳에 이끌어 낼 수 있는 대사 산물로 전환된다는 것이 더 알려져 있다. 본 발명의 화합물들 중 어느 것에서부터도 신진 대사에 의해 인비보에서 전환된 생물학적으로 활성 화합물 어느 것도 본 발명의 기술적 사상의 범위 내의 대사산물이다.
본 발명의 화합물은 순수한 E 또는 Z 아이소머처럼 그들의 이중 결합 아이소머 형태, 또는 이들 이중 결합 아이소머의 혼합물 형태로 존재할 수도 있다. 가능하다면, 본 발명의 화합물은 케토-엔올 토우토머와 같은 토우토머 형태로 존재할 수도 있다. 본 발명의 화합물의 모든 스테레오아이소머들은 혼합물 또는 순수한 또는 실질적으로 순수한 형태로 고려된다. 본 발명의 화합물은 탄소 원자들 중 어느 하나에서 비대칭 중심을 가질 수 있다. 결과적으로, 이들은 그들의 라세미체 형태, 순수한 엔안티오머 및/또는 디아스테레오머 또는 이들 엔안티오머들의 혼합물 및/또는 디아스테레오머들 형태로 존재할 수 있다. 이 혼합물들은 스테레오아이소머의 어떠한 원하는 혼합비를 가질 수도 있다. 그러므로, 예를 들어 키랄성(chirality)의 하나 이상의 중심들을 갖고 라세미체로서 또는 디아스테레오머 혼합물로서 발생하는 본 발명의 화합물들은 잘 알려진 방법으로 그들의 광학적 순수한 아이소머들, 즉 엔안티오머 또는 디아스테레오머들로 분별될 수 있다. 본 발명의 화합물들의 분리는 키럴 또는 비키럴 상에서 컬럼 분리 또는 선택적으로 광학적으로 활성 용매로부터 재결정화 또는 광학적으로 활성산 또는 염기의 사용 또는 광학적으로 활성시약, 예를 들어 광학적으로 활성 알코올로 유도체화 및 이어지는 라디칼의 제거에 의해 일어날 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물들의 혼합물, 예를 들어 2개의 디아스테레오머의 혼합물, 예를 들어 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 또는 1:1000 비의 혼합물의 용도에 관한 것이다.
화합물, 특히 본 발명에 따른 화합물을 정의하기 위하여 여기 사용된 명명법은, 일반적으로 화학적 화합물 및 특히 유기 화합물에 대한 IUPAC-기구의 규정을 기초로 한다. 본 발명의 상기 화합물들의 설명에 대해 나타낸 용어들은 항상, 상세한 설명 또는 청구범위에서 달리 나타내지 않는 한, 다음 의미를 갖는다:
용어 "비치환된"은 대응하는 라디칼, 기 또는 모이어티가 치환기를 갖지 않는다는 것을 의미한다. 용어 "치환된"은 대응하는 라디칼, 기 또는 모이어티가 하나 이상의 치환기를 갖는 것을 의미한다. 라디칼이 다수의 치환기를 갖는 경우 및 다양한 치환기의 선택이 특정되는 경우, 치환기들은 서로 독립적으로 선택되고 같을 필요가 없다. 라디칼이 다수의 특정-지정된 치환기(e.g. Ar3 또는 YY)를 갖지만, 그러한 치환기의 표현은 서로 다를 수도 있다(e.g. 메틸 및 에틸). 따라서 본 발명의 어떤 라디칼에 의한 다중 치환은 같거나 다른 라디칼과 관련될 수도 있다는 것이 이해되어야 할 것이다. 그러므로, 만약 개별 라디칼이 여러 번 한 화합물 내에 있으면, 상기 라디칼들은 서로 독립적으로 나타낸 의미들을 채택한다. 다중 치환의 경우, 상기 라디칼은 대안적으로 R', R", R'" 등으로 지정될 수 있다.
용어 "알킬" 또는 "A"는 비고리적 포화 또는 불포화된 탄화수소 라디칼을 의미하며, 이는 분지 또는 직쇄일 수 있고 바람직하게는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 탄소 원자, 즉, C1-C10-알카닐을 가질 수 있다. 적당한 알킬 라디칼의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 1,1-, 1,2- 또는 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 1-에틸-1-메틸-프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2- 또는 1,2,2-트리메틸프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 1-, 2- 또는 3-메틸부틸, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸, 1- 또는 2-에틸부틸, n-펜틸, 이소-펜틸, neo-펜틸, tert-펜틸, 1-, 2-, 3- 또는 -메틸-펜틸, n-헥실, 2-헥실, 이소헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실, n-운데실, n-도데실, n-테트라데실, n-헥사데실, n-옥타데실, n-이코사닐, n-도코사닐이 있다.
본 발명의 바람직한 실시예에서, A는 비분지 또는 분지된 1-10 C 원자를 갖는 알킬이고, 여기서 1-7 H 원자는 서로 독립적으로 Hal에 의해 대체되거나 및/또는 하나의 CH2기는 -CH=CH-기에 의해 대체될 수 있다. 보다 바람직한 실시예에서, A는 비분지 분지된 1-6 C 원자를 갖는 알킬이고, 1-4 원자는 서로 독립적으로 Hal에 의해 대체될 수 있다. 본 발명의 가장 바람직한 실시예에서, A는 비분지 또는 분지된 1-4 C 원자를 갖는 알킬이고, 1-3 H 원자는 서로 독립적으로 Hal에 의해 대체될 수 있다. A는 비분지 또는 분지된 1-4 C 원자를 갖는 알킬이고, 여기서 1-3 H 원자는 서로 독립적으로 F 및/또는 Cl에 의해 대체되는 것이 매우 바람직하다. 특히 바람직한 것은 C1 -4-알킬이다. C1 -4-알킬 라디칼은 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 1,1,1-트리플루오로에틸 또는 브로모메틸, 특히 메틸, 에틸, 프로필 또는 트리플루오로메틸이다. A의 각 의미는 서로 독립적으로 본 발명의 어느 라디칼이라고 이해될 것이다.
본 발명의 목적을 위하여, 용어 "시클로알킬" 또는 "Cyc"는, 3 내지 20, 바람직하게는 3 내지 12, 보다 바람직하게는 3 내지 9 탄소 원자를 포함하는, 1 내지 3의 링을 갖는, 포화된 및 부분적으로 불포화된 비-아로마틱 시클릭 히드로카본기/라디칼을 의미한다. 상기 시클로알킬 라디칼은 또한 비- 또는 폴리시클릭 시스템의 일부 일 수도 있고, 여기서, 예를 들면, 상기 시클로알킬 라디칼은, 가능하고 원하는 링 수로 여기 정의된 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴라디칼로 융합된다. 일반화학식 (I)의 화합물에 대한 결합은 시클로알킬 라디칼의 어떠한 가능한 링 구성원을 통해서도 효과가 있다. 적당한 시클로알킬 라디칼의 예는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로데실, 시클로헥세닐, 시클로펜테닐 및 시클로옥타디에닐이다.
본 발명의 바람직한 실시예에서, Cys는 3-7 C 원자를 갖는 시클로알킬이고, 1-4H 원자는 서로 독립적으로 Hal에 의해 대체되거나 및/또는 Ar에 의해 치환될 수 있다. 보다 바람직한 것은 C3-C6-시클로알킬이고, Ar에 의해 모노치환될 수 있다. 가장 바람직한 것은 C3-C6-시클로알킬, 즉, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다. 게다가, A의 정의는 또한 시클로알킬을 포함할 수 있고 약간 수정하여 Cyc에 적용될 수 있다. Cyc의 각 정의는 서로 독립적으로 본 발명의 라디칼 어느 것일 수도 있다는 것이 이해될 것이다.
본 발명의 목적을 위한 용어 "아릴" 또는 "카보아릴"은 3 내지 14, 바람직하게는 5 내지 10, 보다 바람직하게는 6 내지 8 탄소 원자를 갖는 모노- 또는 폴리시클릭 아로마틱 히드로카본 시스템을 의미하며, 이는 선택적으로 치환될 수 있다. 용어 "아릴" 또한 아로마틱 시클이 비- 또는 폴리시클릭 포화된, 부분적으로 불포화된 및/또는 아로마틱 시스템의 일부이고, 예를 들어, 아로마틱 시클이 아릴 라디칼의 원하는 가능한 어떤 링 구성원을 통해서 여기 정의된 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴기로 융합된다. 일반 화학식 (I)의 화합물에 대한 결합은 아릴 라디칼의 어떤 가능한 링 구성원을 통해서도 이루어질 수 있다. 적당한 아릴 라디칼의 예는 페닐, 비페닐, 나프틸, 1-나프틸, 2-나프틸 및 안트라세닐(anthracenyl)이나, 마찬가지로 인다닐, 인데닐 또는 1,2,3,4-테트라히드로나프틸이다. 본 발명의 바람직한 카보아릴은 선택적으로 치환된 페닐, 나프틸 및 비페닐, 보다 바람직하게는 선택적으로 치환된 6-8 C 원자를 갖는 모노시클릭 카보아릴이고, 가장 바람직하게는 선택적으로 치환된 페닐이다.
본 발명의 또 다른 실시예에서, 이에 한정되지는 않지만, 카보아릴을 포함하는 카보시클은 "Ar"로 정의된다. 적당한 Ar 라디칼의 예는 페닐, o-, m- 또는 p-톨릴, o-, m- 또는 p-에틸페닐, o-, m- 또는 p-프로필페닐, o-, m- 또는 p-이소프로필페닐, o-, m- 또는 p-tert.-부틸페닐, o-, m- 또는 p-히드록시페닐, o-, m- 또는 p-메톡시페닐, o-, m- 또는 p-에톡시페닐, o-, m- 또는 p-플루오로-페닐, o-, m- 또는 p-브로모페닐, o-, m- 또는 p-클로로페닐, o-, m- 또는 p-술폰아미도-페닐, o-, m- 또는 p-(N-메틸-술폰아미도)페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디메틸-술폰아미도)페닐, o-, m- 또는 p-(N-에틸-N-메틸-술폰아미도)페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디에틸-술폰아미도)-페닐, 특히 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디플루오로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디클로로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디브로모페닐, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- 또는 3,4,5-트리클로로페닐, 2,4,6-트리메톡시페닐, 2-히드록시-3,5-디클로로페닐, p-요오도페닐, 4-플루오로-3-클로로페닐, 2-플루오로-4-브로모페닐, 2,5-디플루오로-4-브로모페닐, 3-브로모-6-메톡시페닐, 3-클로로-6-메톡시페닐 또는 2,5-디메틸-4-클로로페닐이다.
Ar은 바람직하게는 3-12 C 원자를 갖는 불포화된 또는 아로마틱 모노- 또는 비시클릭 카보시클을 나타내고, 이는 Hal, A, (CY2)n-OY, (CY2)n-NYY, COOY, CONYY, NHCOY, SO2Y, CN 및 페녹시의 군으로부터 선택된 적어도 하나의 치환기로 치환될 수 있다. 본 발명의 보다 바람직한 실시예에서, Ar 는 3-12 C 원자를 갖는 아로마틱 모노- 또는 비시클릭 카보시클을 나타내고, 이는 Hal, A, (CY2)n-OY, (CY2)n-NYY, SO2Y, CN 및 페녹시의 군으로부터 선택된 적어도 하나의 치환기에 의해 치환될 수 있다. 본 발명의 가장 바람직한 실시예에서, Ar은 4-10 C 원자를 갖는 아로마틱 모노시클릭 카보시클이고, 이는 Hal, A, (CY2)n-OY, (CY2)n-NYY, SO2Y, CN 및 페녹시의 군으로부터 선택된 적어도 하나의 치환기에 의해 치환될 수 있다. Ar은 6-8 C 원자를 갖는 아로마틱 모노시클릭 카보시클이고, 이는 Hal, A, OA, (CY2)n-OH, SO2A 또는 CN에 의해 모노치환될 수 있다는 것이 매우 바람직하다. 본 발명의 특히 바람직한 실시예에서, Ar은 페닐이다. Ar의 각 정의는 본 발명의 어떤 라디칼에서나 서로 독립적이다는 것이 이해되어야 할 것이다.
본 발명의 목적을 위해서 용어 "헤테로시클" 또는 "헤테로시클릴"은, 1-15 원자 링의 모노- 또는 폴리시클릭 시스템, 바람직하게는 1-12 링 원자, 보다 바람직하게는 3-9 링 원자의 모노- 또는 폴리시클릭 시스템를 의미하며, 탄소 원자 및 1, 2, 3, 4 또는 5 헤테로원자를 포함하며, 이는 같거나 또는 다르며, 특히 질소, 산소 및/또는 황이다. 시클릭 시스템은 포화 또는 모노- 또는 폴리-불포화, 바람직하게는 불포화될 수도 있다. 적어도 2개 링으로 이루어진 시클릭 시스템의 경우에, 링들은 융합 또는 스피로 또는 서로 연결될 수 있다. 그러한 헤테로시클릴라디칼은 링 구성원 어느 것을 통해서도 결합될 수 있다. 상기 용어 "헤테로시클릴"은 또한 헤테로시클이 비- 또는 폴리시클릭 포화, 부분적으로 불포화 및/또는 아로마틱 시스템의 일부인 시스템을 포함하고, 예를 들어 상기 헤테로시클은, 헤테로시클릴라디칼의 어떠한 원하는 가능한 링 구성원을 통해서도 여기 정의된 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴기에 융합된다. 일반 화학식 (I)의 화합물에 대한 결합은 헤테로시클릴라디칼의 어느 가능한 링 구성원을 통해서 이루어질 수 있다. 적당한 헤테로시클릴라디칼의 예는 피롤리디닐, 티아피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥사피페라지닐, 옥사피페리디닐, 옥사디아졸릴, 테트라히드로푸릴, 이미다졸리디닐, 티아졸리디닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 테트라히드로티오페닐, 디히드로피라닐이다.
본 발명의 목적을 위한 용어 "헤테로아릴"은, 1-15, 바람직하게는 1-12, 보다 바람직하게는 3-9, 가장 바람직하게는 5-, 6- 또는 7-구성원의 모노- 또는 폴리시클릭 아로마틱 히드로카본 라디칼을 의미하고, 이는 적어도 1, 적절하게 2, 3, 4 또는 5 헤테로원자, 바람직하게는 질소, 산소 및/또는 황을 포함하고, 여기서 상기 헤테로원자는 같거나 또는 다르다. 바람직하게는, 질소 원자수는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, 및 산소 및 황 원자 수는 서로 독립적으로 0 또는 1이다. 용어 "헤테로아릴"은 또한, 아로마틱시클이 비- 또는 폴리시클릭 포화, 부분적으로 불포화 및/또는 아로마틱 시스켐의 일부이고, 예를 들어 상기 아로마틱 시클은 헤테로아릴 라디칼의 원하는 어떠한 가능한 구성원을 통해서 여기 정의된 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴에 융합된다. 일반 화학식 (I)의 화합물에 대한 결합은 헤테로아릴 라디칼의 어떤 가능한 링 구성원을 통해 이루어질 수 있다. 적당한 헤테로아릴의 예는 피롤릴, 티에닐, 푸릴, 이미다졸릴, 티아질, 이소티아질, 옥사질, 옥사디아질, 이속사질, 피라질, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 피라질, 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀리닐, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 트리아지닐, 테트라지닐, 프탈라지닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 프테리디닐, 카바졸릴, 페나지닐, 페녹사지닐, 페노티아지닐및 아크리디닐이다.
"Het"의 영역에서 헤테로시클 또는 헤테로 아릴은 1-12 C 원자 및 1-4 N 원자를 갖는 불포화된 또는 아로마틱 모노-, 비- 또는 트리시클릭 헤테로시클을 대표하고, 이는 Hal, A, (CY2)n-OY, (CY2)n-NYY, COOY, CONYY, NHCOY, SO2Y, SO2Ar, CN 및 티오페닐의 군으로부터 선택된 적어도 하나의 치환기로 치환될 수 있다. 적당한 예들은 피롤릴, 이미다졸릴, 벤조이미다졸릴, 피라질, 트리아졸릴, 벤조트리아졸릴, 피리딜 및 카바졸릴이며, 선택적으로 치환될 수 있다. 본 발명의 보다 바람직한 실시예에서, Het는 2-12 C 원자 및 1-3 N 원자를 갖는 불포화된 또는 아로마틱 모노-, 비- 또는 트리시클릭 헤테로시클이고, Hal, A, (CH2)n-OY, (CY2)n-NYY, SO2Y, SO2Ar, CN 및 티오페닐의 군으로부터 선택된 적어도 하나의 치환기에 의해 모노-, 디- 또는 트리-치환될 수 있다. Het는 3-9 C 원자 및 1-3 N 원자를 갖는 불포화된 또는 아로마틱 모노- 또는 비시클릭 헤테로시클이고, A, SO2Ar 및 티오페닐의 군으로부터 선택된 적어도 하나의 치환기로 모노-, 디- 또는 트리-치환되는 것이 가장 바람직하다. 매우 바람직한 Het는 5-7 C 원자 및 1-3 N 원자를 갖는 불포화된 또는 아로마틱 모노- 또는 비시클릭 헤테로시클이다. 벤조트리아졸릴은 특히 바람직하다. Het의 각 정의는 서로 독립적으로 본 발명의 어느 라디칼인 것으로 이해될 것이다.
본 발명의 목적을 위해 용어 "할로겐", "할로겐 원자", "할로겐 치환체" 또는 "Hal"은 하나, 또는 적당하게 다수의 불소 (F, 플루오로), 브롬 (Br, 브로모), 염소 (Cl, 클로로) 또는 요오드 (I, 요오도) 원자를 의미한다. 명칭 "디할로겐", "트리할로겐" 및 "퍼할로겐"은 각각, 2, 3, 4 치환체를 나타내며, 각 치환체는 독립적으로 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 할로겐은, 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬 원자이다. 불소 및 염소가 보다 바람직하고, 특히 할로겐이 알킬(할로) 또는 알콕시기 (e.g. CF3 및 CF3O)에서 치환될 때 특히 바람직하다. 할로겐은 Cl, Br 또는 I을 나타내는 것이 바람직하다. Hal의 각 명칭은 서로 독립적으로 본 발명의 어떤 라디칼이라는 것이 이해될 것이다.
본 발명의 바람직한 실시예는 R1, R2, R3이 서로 독립적으로 H 또는 A, 보다 바람직하게는 H를 나타낸다.
본 발명의 또 다른 실시예에서, R4는 Hal, H, OY, OCOOA, COOA, NYY, NAOA, N=N+=N-, CAr3, (CH2)n-Ar, O-(CH2)n-Ar, NY-(CH2)n-Ar, NH-(CH2)n-Cyc, NH-(CH2)n-Het,
Figure pct00006
;
보다 바람직하게는 Hal, H, COOA, NYY, NAOA, (CH2)n-Ar, NH-(CH2)n-Cyc, NH-(CH2)n-Het,
Figure pct00007
; 및
가장 바람직하게는 Hal, NYY, (CH2)n-Ar 또는
Figure pct00008
을 나타내고;
가장 바람직하게는 Hal 또는
Figure pct00009
을 나타내고; 특히 가장 바람직하게는
Figure pct00010
을 나타낸다.
본 발명의 또 다른 보다 바람직한 태양은 R4 는 Hal, H, COOY, SO2Y, CN, CAr3, (CH2)m-Ar,
Figure pct00011
이고;
가장 바람직하게는 Hal, H, COOY, CAr3 또는
Figure pct00012
을 나타낸다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시예는 R5는 (CH2)n-Ar, (CH2)n-Cyc, (CH2)n-Het, (CH2)n-O-Ar, (CH2)n-CY(OH)-Ar 또는 (CH2)n-NA-Ar; 보다 바람직하게는 (CH2)n-Ar, (CH2)n-Cyc, (CH2)n-Het, (CH2)n-O-Ar 또는 CY(OH)-Ar; 및 가장 바람직하게는 (CH2)n-Het, (CH2)n-O-Ar 또는 CY(OH)-Ar을 나타낸다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시예에서, X 는, R4 가 H이면 CH2 및/또는 CH(OH)를 제외한다는 조건으로, CH2, CO 또는 CH(OH)이다.
본 발명의 태양에서, Y 는 H 또는 A을 나타낸다. Y의 각 명칭은 서로 독립적으로 본 발명의 어떤 라디칼이라는 것이 이해될 것이다.
본 발명에 따른 m 지수의 바람직한 실시예는 1 또는 2, 보다 바람직하게는 2이다.
본 발명에 따른 n 지수의 바람직한 실시예는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5, 보다 바람직하게는 0, 1, 2, 3 또는 4, 가장 바람직하게는 0, 1, 2 또는 3이다. n의 각 정의는 본 발명의 어떤 라디칼에서도 서로 독립적이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 태양에서, 하나 이상의 다음 화합물들은 화학식 (I) 또는 그의 하부-화학식의 범위에서 제외된다:
Figure pct00013

따라서, 본 발명의 주제는 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 상기 언급된 라디칼의 적어도 하나는 어떠한 의미도 가질 수 있고, 특히 상술한 바와 같은 바람직한 실시예 어떤 것도 실현한다. 화학식 (I), 그의 하부 화학식 또는 그에 대한 다른 라디칼의 어느 실시예의 내용에서 명백히 구체화되지 않은 라디칼은 본 발명의 문제를 해결하기 위하여 이하 개시된 것과 같은 화학식 (I)에 따른 각 명칭 어떤 것이라도 대표한다. 상기 언급된 라디칼은 발견된 내용과 무관하게, 이에 한정되지 않지만, 바람직한 실시예 어떤 것이라도 포함하는, 본 명세서의 이전 또는 다음 과정에서 각각 기술된 모든 정의된 의미를 채용할 수도 있다. 특정 라디칼의 어떤 실시예는 하나 이상의 다른 라디칼의 어떤 실시예와도 결합될 수 있다는 것이 특히 이해될 것이다.
본 발명의 다른 바람직한 실시예에서, 하부 화학식 (IA), (IB), (IC)의 유도체 및/또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염들이 제공된다:
Figure pct00014
여기서
R6는 Hal, Y, OY, OCOOY, COOY, NYY, N=N+=N-, CAr3, O-(CH2)n-Ar, NY-(CH2)n-Ar 또는
Figure pct00015
을 나타내고;
R7는 Y, OY, NYY, NYOY, (CH2)n-Ar, NY-(CH2)n-Ar, NY-(CH2)n-Cyc, NY-(CH2)n-Het 또는
Figure pct00016
을 나타내고;
R8는 (CH2)n-Ar을 나타내고; 및
R1, R2, R3, R5, Y, A, Cyc, Ar, Het, Hal, m 및 n은 상기 정의된 의미를 갖는다.
R6, R7 및 R8은 R4의 다른 하부 세트이고 또한 R4, 예를 들어, R4 - IA, R4 - IB 및 R4-IC와 관련해서 정해질 수 있다는 것이 이해될 것이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시예는 R6가 Hal, H, OY, OCOOA, COOY, NYY, N=N+=N-, CAr3, O-(CH2)n-Ar, NH-(CH2)n-Ar 또는
Figure pct00017
이고;
보다 바람직하게는 Hal, H, COOY, CAr3 또는
Figure pct00018
;
가장 바람직하게는 Hal, COOA, 또는
Figure pct00019
;
매우 바람직하게는 Hal 또는
Figure pct00020
이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시예는 R7가 H, OY, NYY, NAOA, (CH2)n-Ar, NY-(CH2)n-Ar, NH-(CH2)n-Cyc, NH-(CH2)n-Het 또는
Figure pct00021
;
보다 바람직하게는 H, NYY, (CH2)m-Ar 또는
Figure pct00022
;
가장 바람직하게는 H, NAA, (CH2)m-Ar 또는
Figure pct00023
;
매우 바람직하게는 H, (CH2)m-Ar 또는
Figure pct00024
; 및
특히 매우 바람직하게는 H이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시예에서, 하부-화학식(IA), (IB) 또는 (IC)의 화합물 및/또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
Figure pct00025
여기서
R6는 Hal, H, COOY, CAr3 또는
Figure pct00026
, 보다 바람직하게는 Cl, Br, I, COOY, CAr3 또는
Figure pct00027
을 나타내고;
R7는 H, (CH2)m-Ar 또는
Figure pct00028
, 보다 바람직하게는 (CH2)m-Ar 또는
Figure pct00029
을 나타내고;
R8는 (CH2)m-Ar을 나타내고; 및
R1, R2, R3, R5, Y, Ar, Het, Hal, m 및 n는 상기 정의된 의미를 갖는다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시예에서, 하부-화학식 (IA-1), (IA-2), (IB-1)의 유도체들 및/또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
Figure pct00030
여기서
R9는 Y, OY, (CH2)n-Ar, (CH2)n-Cyc 또는 (CH2)n-Het을 나타내고; 및
R5, Y, A, Cyc, Ar, Het, Hal 및 n은 상기 정의된 의미를 갖는다.
본 발명의 바람직한 실시예는, R9가 H, OA, (CH2)n-Ar, (CH2)n-Cyc 또는 (CH2)n-Het; 바람직하게는 NYY; 및 보다 바람직하게는 NAA을 나타낸다.
본 발명의 또 다른 보다 바람직한 실시예에서, 하부-화학식(IA-1) 또는 (IA-2)의 화합물 및/또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
Figure pct00031
여기서
R5, Y 및 Hal는 상기 정의된 의미를 갖는다.
Hal의 보다 바람직한 예는 하부-화학식(IA-1)에서 Cl, Br 또는 I이다.
라디칼의 정의 및 그의 바람직한 실시예를 포함하는 화학식(I)의 화합물과 관련한 본 명세서의 선행 개시 내용은, 제한없이 하부-화학식 (IA), (IA-1), (IA-2), (IB), (IB-1), (IC) 및 편리하다면 그들의 염에 따른 화합물에 대해 타당하고 적용가능하다.
가장 바람직한 실시예는 표 1에 나열된 화학식 (IA), (IA-1), (IA-2), (IB), (IB-1), (IC)의 화합물들이다.
표 1: 화학식 (IA), (IA-1), (IA-2), (IB), (IB-1), (IC)의 화합물.
OGA 효소 저해 분석: 실시예 49. OGA 세포 저해 분석: 실시예 50.
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057

Figure pct00058
매우 바람직한 실시예는 다음 군으로부터 선택된 화합물 및/또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
'
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068

특히 매우 바람직한 실시예들은 다음 군으로부터 선택된 화합물 및/또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염들이다:
Figure pct00069
Figure pct00070
화학식 (I)에 따른 화합물 및 이의 제조를 위한 개시 물질들 각각은 문헌(표준 작업에서 예를 들면, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart)에 설명된 것처럼, 알려진 방법들에 의해, 즉 상기 반응을 위한 공지된 적당한 반응 조건하에서 제조된다.
알려진 여러가지 변형으로 사용될 수 있으나 여기서는 보다 상세하게 언급하지는 않는다. 원한다면, 출발 물질은 또한 조 반응 혼합물에서 분리되지 않은 상태로 그들을 놔두어 그 자리에 형성될 수도 있으나, 즉각적으로 그들을 본 발명에 따른 화합물로 전환시킨다. 한편, 반응을 단계적으로 수행할 수 있다.
반응은 바람직하게는 염기 조건하에서 수행된다. 적당한 염기는 금속 산화물, 예를 들어 알루미늄 산화물, 알카리 금속 수산화물(그 중에서도, 칼륨 수산화물, 소듐 수산화물 및 리튬 수산화물), 알카리 토금속수산화물 (그 중에서도, 바륨 수산화물 및 칼슘 수산화물), 알카리 금속 알코올레이트 (그 중에서도, 칼륨 에탄올레이트 및 소듐 프로판올레이트), 알카리 금속 카보네이트 (예를 들어, 소듐 바이카보네이트) 및 몇가지 유기 염기 (e.g., 그 중에서도, N,N-디이소프로필에틸아민, 피페리딘 또는 디에탄올아민)이다.
반응은 일반적으로 불활성 용매 내에서 수행된다. 적당한 불활성 용매는, 예를 들어, 히드로카본, 예를 들어 헥산, 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌; 염소화된 히드로카본, 예를 들어 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 탄소 테트라클로라이드, 클로로포름 또는 디클로로메탄; 알콜, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 tert-부탄올; 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란 (THF) 또는 디옥산; 글리콜에테르, 예를 들어 에틸렌 글리콜모노메틸 또는 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜디메틸 에테르 (디글림); 케톤, 예를 들어 아세톤 또는 부타논; 아미드, 예를 들어 아세트아미드, 디메틸아세트아미드 또는 디메틸포름아미드 (DMF); 니트릴, 예를 들어 아세토니트릴; 술폭시드, 예를 들어, 디메틸 술폭시드 (DMSO); 탄소 디술파이드; 카르복실산, 예를 들어, 포름산, 아세트산 또는 트리플루오로아세트산 (TFA); 니트로화합물, 예를 들어 니트로메탄 또는 니트로벤젠; 에스테르, 예를 들어, 에틸 아세테이트, 또는 상기 용매들의 혼합물이다. 특히 바람직한 것은 DMF, 디클로로메탄, THF, H2O, 메탄올, TFA, tert. 부탄올, tert. 아밀알콜, 트리에틸아민 또는 디옥산이다.
사용된 조건에 따라, 반응 시간은 몇 분 및 14일 사이이고, 반응 온도는 -30℃ 및 140℃ 사이, 정상적으로 -10℃ 및 130℃의 사이, 바람직하게는 30℃ 및 125℃ 사이이다.
본 발명은 또한 다음 단계를 포함하는 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
(a) 용매 존재하에서 화학식(II)의 화합물을 반응시켜 원-포트 또는 멀티-포트 합성법을 수행하여 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 단계, 및
Figure pct00071
(II)
여기서 R1 내지 R3 및 X는 상기 정의된 의미를 갖고,
Figure pct00072
(I)
여기서 R1 내지 R4 및 X는 상기 정의된 의미를 갖고,
선택적으로
(b) 화학식(I)의 화합물의 염기 또는 산을 그의 염으로 전환시키는 단계.
화합물 번호. 1, 9 및 45는 바람직하게는 중간체, 보다 바람직하게는 본 발명의 의미에서 다른 화합물의 제조를 위한 중간체로서 사용될 수 있다. 본 발명의 다른 바람직한 중간체는 (3aR,5R,6S,7R,7aR)-2-(에틸아미노)-5-(히드록시메틸)-5,6,7,7a-테트라히드로-3aH-피라노[3,2-d]티아졸-6,7-디올이다.
제한없이, 반응식, 조건 및 화합물들을 포함하는 다음 반응은 특히 바람직하며 본 발명의 범위에 포함된다. 라디칼 R1 내지 R3은, 이에 제한되지 않지만, H이고, R1 내지 R3를 정의하는 각 마퀴시기들의 어떤 구성원도 H 대신 적용될 수 있다는 것이 이해될 것이다. 다른 라디칼은 상기 정의된 의미를 갖는다.
반응식 1: 하부-화학식( IA -1)의 화합물을 위한 반응 순서
Figure pct00073

하부-화학식(IA-1)의 화합물은 반응식 1에 도시된 것처럼 합성될 수 있다.
(3aR,5R,6S,7R,7aR)-2-(에틸아미노)-5-(히드록시메틸)-5,6,7,7a-테트라히드로-3aH-피라노[3,2-d]티아졸-6,7-디올 (Carbosynth catalog # MD08856)의 일차 알콜을, DMF 내의 트리페닐포스핀 및 N-할로숙신이미드 (NCS 또는 NBS)의 혼합물과 선택적으로 반응시켜 대응하는 할로겐화된 유사물을 얻었다. 플루오로화된 유사물은 (3aR,5R,6S,7R,7aR)-2-(에틸아미노)-5-(히드록시메틸)-5,6,7,7a-테트라히드로-3aH-피라노[3,2-d]티아졸-6,7-디올을 디클로로메탄 내의 DAST으로처리하여 합성되었다.
반응식 2: 하부-화학식( IA -2)의 화합물의 반응 순서
Figure pct00074
하부-화학식(IA-2)의 화합물은 반응식 2에 설명된 루트로 합성될 수 있다. 제1 단계에서, Bose-Mitsunobu 조건하에서 디페닐포스포릴아지드를 사용하여 (3aR,5R,6S,7R,7aR)-2-(에틸아미노)-5-(히드록시메틸)-5,6,7,7a-테트라히드로-3aH-피라노[3,2-d]티아졸-6,7-디올을 아지드화하여 일차 아지드, 선택적으로(화합물 번호. 1)을 얻었다. 구리 촉매의 존재 하에서 다양한 알킨으로 아지드 유사물을 연속해서 처리하여 트리아졸 시클로 부가 생성물을 얻었다.
반응식 3: 하부-화학식( IB -1)의 화합물의 반응 순서
Figure pct00075
하부-화학식(IB-1)의 화합물은 반응식 3에 개요된 루트에 따라 합성되었다. 아미드는 2 단계로 제조되었다: 첫번째로, (3aR,5R,6S,7R,7aR)-2-(에틸아미노)-5-(히드록시메틸)-5,6,7,7a-테트라히드로-3aH-피라노[3,2-d]티아졸-6,7-디올의 일차 알콜의 카르복실산(화합물 번호. 9; 참조. 예를 들어, 실시예 48)으로의 선택적 산화, 이어서 1-히드록시벤조 트리아졸 및 카보디이미드를 사용하여 다양한 아민에 결합.
반응식 4: 하부-화학식( IC )의 화합물을 위한 반응 순서
Figure pct00076
하부-화학식(IC)의 화합물은 반응식 4에 도식된 루트를 사용하여 제조되었다. C-6 카르복실산 유사물(화합물 번호. 9; 반응식 3에 나타낸 것처럼 제조됨)에 도시된 것처럼 제조되어, N,O-디메틸히드록실아민 및 프로판 포스폰산 무수물(T3P)을 사용하여, 대응하는 Weinreb 아미드 (화합물 번호 45)로 전환되었다. Weinreb 아미드에 Grignard 시약을 부가하여 케톤을 생산하고, 연속해서 소듐 보로히드라이드로 환원되어 C-6에서 이차 알콜을 갖는 화합물을 생성한다.
화학식(I)의 화합물은 상기 루트를 통해 얻어질 수 있다. 화학식 (II)의 화합물을 포함하는, 출발물질은 일반적으로 당해 기술분야의 전문가에게 알려져 있거나, 또는 알려진 방법으로 쉽게 제조될 수 있다. 따라서, 화학식(II)의 어떤한 화합물도 정제되고 중간체 생성물로 제공되어 화학식(I)의 화합물을 제조하기 위한 출발물질로 사용될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은, 수소화 또는 금속-환원과 같이 변형되어 염소를 제거하거나 또는 치환반응, 및/또는 산 또는 염기로 염으로 변형, 바람직하게는 강산으로 변형될 수 있다. 수많은 논문 및 방법들이 유기 화학, 화학 전략 및 전술, 합성 루트, 중간체의 보호, 분열 및 정제 절차, 분리 및 특성화에 대하여 당해 기술분야에서 통상의 전문가에게 이용될 수 있고 유용하다. 일반적인 화학적 변형은 당해 기술분야의 통상의 전문가에게 알려져 있다. 산, 알콜, 페놀 및 그들의 토우토머 구조들의 할로겐에 의한 치환으로 아릴 또는 히드록시 치환의 할로겐화는 바람직하게는 POCl3, 또는 SOCl2, PCl5, SO2Cl2의 사용으로 수행될 수 있다. 일부 실시예에서, 옥살릴 클로라이드가 또한 유용하다. 온도는 피리돈 구조 또는 카로복실산 또는 술폰산을 할로겐화할 목적에 따라 0℃로부터 환류로 변화할 수 있다. 시간은 또한 수분 내지 수시간 또는 밤새로 조절될 것이다. 유사하게 알킬화, 에테르 형성, 에스테르 형성, 아미드 형성은 당해 기술분야에서 통상의 전문가에게 알려져 있다. 아릴 보론산으로 아릴화하는 것은 Pd 촉매, 적당한 리간드 및 염기 바람직하게는 소듐, 칼륨 또는 세슘의 카보네이트, 포스페이트, 보레이트 염의 존재하에서 수행될 수 있다. Et3N, DIPEA 또는 보다 염기성 DBU와 같은 유기 염기가 또한 사용될 수 있다. 용매는 톨루엔, 디옥산, THF, 디글림, 모노글림, 알콜, DMF, DMA, NMP, 아세토니트릴, 일부 경우에서는 물 또는 다른 것들로 변화할 수 있다. PdO 촉매의 Pd (PPh3)4, 또는 Pd(OAc)2, PdCl2 형 전구체와 같은 공통적으로 사용된 촉매들은 보다 효율적인 리간드와 함께 보다 복잡한 것으로 발전되었다. C-C 아릴화에서, 보론산 및 에스테르 대신에, 아릴-트리플루오로보레이트칼륨 염 (Suzuki-Miyaura 결합), 유기 실란 (Hiyama 결합), Grignard 시약(Kumada), 유기아연 화합물 (Negishi 결합) 및 스탄난 (Stille 결합)가 유용할 수도 있다. 이 경험은 N- 및 O-아릴화로 옮겨진다. 수많은 문헌 및 방법들이, Cu 촉매 및 Pd 촉매를 사용하여 O-아릴화에 대한 것뿐만 아니라 아릴 클로라이드 및 아닐린(Fors et al. JACS 130: 13552 (2008)를 가지고 N-아릴화 및 결전자(electron deficient) 아닐린 (Biscoe et al. JACS 130: 6686 (2008))와 관련하여도 당해 기술분야의 통상의 전문가에게 이용가능하고 유용하다.
상기 방법의 최종 단계에서, 화학식 (I) 내지 (II), 바람직하게는 화학식 (I)에 따른 화합물의 염이 선택적으로 제공된다. 본 발명에 따른 상기 화합물은 그들의 최종 비-염 형태로 사용될 수 있다. 한편, 본 발명은 또한 그들의 약제학적으로 허용가능한 염 형태로 이들 화합물을 사용하는 것을 포함하며, 이들은 여러가지 유기 및 무기산 및 염기로부터 당해 기술분야에서 알려진 절차에 따라 유도될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염 형태는, 종래 방법에 의해 제조된 대부분의 것에 대한 것이다. 만약 본 발명에 따른 화합물이 카르복실기를 포함하면, 이들 염들 중 하나는 화합물과 적당한 염기의 반응으로 형성되어 대응하는 염기-부가 염을 생성한다. 그러한 염기는, 예를 들어 알카리 금속 수산화물이고, 칼륨 수산화물, 소듐 수산화물 및 리튬 수산화물; 알카리 토금속수산화물, 예를 들어, 바륨 수산화물 및 칼슘 수산화물; 알카리 금속 알콕시드, 예를 들어 칼륨 에톡시드 및 소듐 프로폭시드; 및 다양한 유기 염기, 예를 들어 피페리딘, 디에탄올아민 및 N-메틸글루타민을 포함한다. 본 발명에 따른 화합물의 알루미늄 염이 유사하게 포함된다. 본 발명에 따른 특정 화합물의 경우에, 산-부가 염이 이들 화합물을 약제학적으로 허용가능한 유기 및 무기산으로 처리하여 형성될 수 있고, 이들은, 예를 들어 히드로겐 할라이드, 예를 들어, 히드로겐 클로라이드, 히드로겐 브로마이드 또는 히드로겐 요오다이드, 다른 광산(mineral acid) 및 그의 대응하는염, 예를 들어, 설페이트, 니트레이트 또는 포스페이트 및 유사물, 및 알킬- 및 모노아릴술포네이트, 예를 들어, 에탄술포네이트, 톨루엔술포네이트 및 벤젠술포네이트, 및 다른 유기산 및 그의 대응하는 염, 예를 들어, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 타르트레이트, 말리에이트, 숙시네이트, 시트레이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 아스코르베이트 및 유사물이 있다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물의 약제학적으로 허용가능한 산-부가 염은 다음을 포함한다: 아세테이트, 아디페이트, 알지네이트, 아르기네이트(arginate), 아스파테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트 (besylate), 비설페이트, 비설파이트, 브로마이드, 부티레이트, 캄포레이트(camphorate), 캄포술포네이트, 카프리레이트(caprylate), 클로라이드, 클로로벤조에이트, 시트레이트, 시클로펜타네프로피오네이트, 디글루코네이트, 디히드로겐포스페이트, 디니트로벤조에이트, 도데실설페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 갈락터레이트(점액산으로부터 나옴), 갈락투로네이트(galacturonate), 글루코헵타노에이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리세로포스페이트, 헤미숙시네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 마뇨산염(hippurate), 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 요오다이드, 아이세티오네이트, 아이소부티레이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말리에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메타포스페이트, 메탄술포네이트, 메틸벤조에이트, 모노히드로겐포스페이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 올리에이트, 팔모에이트(palmoate), 펙티네이트(pectinate), 퍼설페이트, 페닐아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 포스포네이트, 프탈레이트, 그러나 이들은 제한 사항을 나타내는 것은 아니다.
상기 언급된 것과 관련하여, 특히 만약 염 형태가 활성 성분의 유리 형태 또는 이전에 사용된 활성 성분의 다른 염 형태에 비하여 활성 성분에 개선된 약동학적 성질을 부여한다면, 표현 "약제학적으로 허용가능한 염" 및 "생리학적으로 허용가능한 염"은 여기서 서로 교환가능하게 사용되고, 이들의 염들 중 하나의 형태로 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 활성 성분을 의미하는 것으로 채택된다. 활성 성분의 약제학적으로 허용가능한 염 형태는 또한, 이전에는 가지지 못했고 신체에 치료적 효능과 관련해서 활성 성분의 약력학( pharmacodynamics )에 대한 긍정적 영향을 가질 수 있는 원하는 약동학적 성질을 갖는 이 활성 물질을 처음으로 제공할 수 있다.
본 발명의 목적은 또한 글리코시다아제를 저해하기 위한 화학식(I) 및/또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염에 따른 화합물의 용도이다. 용어, "저해"는 글리코시다아제 활성에서의 어떤 감소이며, 이는 목적 글리코시다아제와 상호작용할 수 있는 특정 발명적 화합물의 활동에 기초하며, 인식, 결합 및 방해를 가능하게 하는 방법으로 이루어진다. 상기 화합물들은 신뢰성 있는 결합 및 바람직하게는 글리코시다아제 활성의 완전한 차단을 확실하게 하는 적어도 하나의 글리코시드 히드로라제에 대한 그러한 주목할만한 친화력에 의해 특징된다. 보다 바람직하게는, 상기 물질들은 선택된 단일의 글리코시다아제 목표물에 독점적이고 직접적인 인식을 보장하기 위하여 모노-특이적이다. 본 발명의 내용에서, 상기 용어 "인식"-이에 제한되지 않음- 특정 화합물 및 목표물의 상호작용의 어떤 타입, 특히 공유결합 또는 비 공유 결합 또는 연계, 예를 들어 공유 결합, 히드로포빅/히드로필릭 상호작용, 반데르바알스력, 이온쌍, 수소결합, 리간-수용체 상호작용 및 이와 같은 것들에 관한 것이다. 그러한 연계는 또한 펩티드, 단백질 또는 뉴클레오티드 시퀀스와 같은 다른 분자들의 존재를 포함할 수도 있다. 본 수용체/리간드-상호작용은 바람직하게는, 처리된 객체에 대한 건강에 나쁘고 해로운 영향을 배제하기 위하여, 다른 목적 분자에 대한 높은 친화력, 높은 선택성 및 최소 또는 오히려 결핍된 가교-반응성에 의해 특징된다.
본 발명의 바람직한 실시예에서, 상기 글리코시다아제는 글루코시드 히드로라제, 보다 바람직하게는 패밀리 84 글루코시드 히드로라제, 가장 바람직하게는 O-글리코프로테인-2-아세트아미도-2-데옥시-β-D-글루코피라노시다아제 (OGA), 매우 바람직하게는 포유류 O-GlcNAcase를 포함한다. 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물은 선택적으로 O-GlcNAcase와 결합, 예를 들어 2-아세트아미도-2-데옥시-β-D-글루코피라노사이드 (O-GlcNAc)의 분열을 선택적으로 저해하는 것에 의해 O-GlcNAcase와 결합와 결합하는 동안 이들은 실질적으로 리소좀 β-헥소사미니다아제를 저해하지 않는 것이 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 화합물들은 바람직하게는 유리한 생물학적 활성을 나타내며, 이는 여기 설명된 것 또는 선행 기술에 알려진 것처럼 효소 활성 분석에 쉽게 나타난다. 그러한 인비트로 분석에서, 상기 화합물은 바람직하게는 저해 효과를 나타내고 야기시킨다. IC50는, 화합물에 대하여 최대 저해의 50%를 생성하는 화합물의 농도이다. 글리코시다아제 목적물은, 만약 화합물의 농도가 1 μM 이하, 바람직하게는 0.5 μM 이하, 보다 바람직하게는 0.2μM 이하, 가장 바람직하게는 0.1μM 미만이면, 특히 여기 설명된 화합물에 의해 절반 저해된다.
본 발명에 따른 화합물의 유리한 생물학적 활성은 또한 세포-배양 기초 분석, 예를 들어, 여기 참조로서 통합된 WO 2008/025170에 설명된 것과 같은 분석에 나타낼 수 있다. 세포 분석에서 여기 설명된 화합물을 시험할 때, O-GlcN아실화의 증가(OGA의 저해로 인함)가 측정된다. EC50는 화합물에 대한 최대 가능한 반응의 50%를 생산하는 화합물의 효과적인 농도이다. 본 발명의 화합물은 10 nM 내지 25μM 범위의 EC50 값을 나타낸다. 본 발명의 화합물은, 1 μM 이하, 바람직하게는 0.5μM 이하, 보다 바람직하게는 0.2μM 이하, 가장 바람직하게는 0.1μM 미만의 EC50 표준으로 표현된 활성을 갖는 것이 바람직하다.
본 발명의 바람직한 목적은, 글리코시다아제를 저해하는 방법에 관한 것으로, 여기서 글리코시다아제를 발현하는 또는 발현할 수 있는 세포는 본 발명에 따른 화학식(I)의 적어도 하나의 화합물 및/또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염과, 글리코시다아제가 저해되는 조건하에서 접촉된다. 바람직한 실시예를 포함하여, 화학식(I)의 화합물과 관련된 본 명세서의 선행 개시 내용은, 글리코시다아제 저해 방법에 사용될 때, 제한없이, 화학식(I)에 따른 화합물 및 그들의 염에 대하여 타당하고 적용가능하다.
여기 논의된 것처럼, 글리코시다아제-신호전달 경로는 여러가지 질병, 바람직하게는 신경 변성 질환, 당뇨, 암 및 스트레스와 관련이 있다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물은 그들 중 하나 이상과 상호작용하여 상기 신호 전달 경로에 관련된 질병 치료 및/또는 예방에 유용하다. 본 발명은 그러므로 여기 설명된 신호 전달 경로, 바람직하게는 OGA-중계 신호 전달 경로의 저해제로서의 본 발명에 따른 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 방법은 인비트로 또는 인비보 어느 쪽에서도 수행될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물의 처리에 대한 특정 세포의 민감성은 특히 인비트로 시험, 연구 과정 또는 임상 분야의 어느 쪽에서도 결정될 수 있다. 전형적으로, 세포의 배양은, 활성제가 글리코시다아제 활성을 조절하기에 충분한 시간, 통상 한 시간 내지 일주일 동안 다양한 농도로 본 발명에 따른 화합물과 결합된다. 인비트로 처리는 어떠한 샘플 또는 세포주로부터 배양된 세포들을 사용해서도 수행될 수 있다.
숙주 또는 환자는 포유류 종, 예를 들어, 영장류, 특히 인간; 마우스, 랫 및 햄스터를 포함하는 설치류; 토끼; 말, 소, 개, 고양이 등의 어떤 것에도 속할 수 있다. 동물 모델은 인간 질병 치료를 위한 모델을 제공하는 시험적 연구를 위해 관심이 있다.
신호전달 경로의 확인 및 다양한 신호 전달 경로들의 상호 작용의 검출을 위하여, 다양한 과학자들이 적당한 모델 또는 모델 시스템, 예를 들어 세포배양 모델 및 트랜스제닉 동물의 모델들을 개발해 왔다. 신호 전달 캐스케이트에서 특정 단계들을 결정하기 위하여, 상호 작용하는 화합물이 신호를 조절하기 위하여 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물들은 또한 본 출원에서 언급된 임상 질병에서 동물 및/또는 세포 배양 모델에서 OGA-연관성 신호 전달 경로를 시험하기 위한 시약으로서 또한 사용될 수 있다.
본 명세서의 이전 단락에 따른 용도는 인비트로 또는 인비보 모델 어느 쪽에서도 수행될 수 있다. 상기 저해는 본 명세서의 과정에서 설명된 기술들에 의해 모니터될 수 있다. 상기 인비트로 사용은 바람직하게는 신경변성 질환, 당뇨, 암 침 스트레스로 고생하는 사람들의 샘플에 적용된다. 몇 가지 특정 화합물 및/또는 그들의 유도체의 시험으로 인간 대상의 치료에 가장 적당한 활성 성분을 선택할 수 있게 한다. 선택된 유도체의 인비보 복용율은, 인비트로 데이터와 관련해서 글리코시다아제 민감성 및/또는 각 대상의 질병의 심각도에 따라 유리하게 사전 조절된다. 그러므로, 치료적 효능은 놀랍게 개선된다. 게다가, 예방적 또는 치료적 처리 및/또는 모니터링을 위한 제약의 제조를 위한 화학식 (I)에 따른 화합물 및 그의 유도체들의 사용과 관련된 본 명세서의 다음 개시 내용은, 제한없이, 편리하다면 글리코시다아제 활성, 바람직하게는 OGA 활성의 저해를 위한 화합물의 사용에 적용가능하고 타당한 것으로 생각된다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 적어도 하나의 화합물 및/또는 약제학적으로 사용가능한 유도체, 염, 용매 물질 및 그의 스테레오아이소머, 모든 비의 이들의 혼합물을 포함하는 약제에 관한 것이다. 바람직하게는, 본 발명은 본 발명에 따른 적어도 하나의 화합물 및/또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제에 관한 것이다.
본 발명의 의미에서 "약제"는 화학식 (I)의 하나 이상의 화합물 또는 그의 제제(예를 들어 약제학적 조성물 또는 약제학적 제형)을 포함하는 제약 분야의 어떤 물질이고, 질병으로 고통받는 환자들의 예방, 치료, 팔로우업 또는 요양치료에 사용될 수 있으며, 이는 OGA 활성과 관련되고, 유기체의 특정 영역의 상태 또는 그들의 전체 상태의 병원성 변형이 적어도 일시적으로 성립될 수 있는 방법으로 사용될 수 있다.
결과적으로, 본 발명은 또한, 활성 성분으로서 효과적인 함량의 본 발명에 따른 화학식(I)의 적어도 하나의 화합물 및/또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염을 약제학적으로 견딜 수 있는 아주반트 및/또는 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에서 "아쥬반트"는, 동시에, 동시대에 또는 연속해서 투여되면 본 발명의 활성 성분에 대하여 특정 반응을 할 수 있고, 심화시키고 또는 변형시킬 수 있는 모든 물질을 나타낸다. 주사 용액으로 알려진 아주반트는, 예를 들어, 알루미늄 조성물, 예를 들어, 알루미늄 조성물, 예를 들어, 알루미늄 수산화물 또는 알루미늄 포스페이트, 사포닌, 예를 들어, QS21, 무라밀디펩티드 또는 무라밀트리펩티드, 단백질, 예를 들어, 감마-인터페론 또는 TNF, M59, 스쿠알렌 또는 폴리올이다.
게다가, 활성 성분은 단독 또는 다른 치료와 변행하여 투여될 수도 있다. 시너지 효과는, 약제학적 조성물에서 하나 이상의 화합물을 사용하여 얻어질 수도 있으며, 즉 화학식 (I)의 화합물은 활성 성분으로서 적어도 다른 물질, 즉 화학식(I)의 또 다른 화합물 또는 다른 구조적 스캐폴드 어느 것과 결합된다. 활성 성분들은 동시에 또는 연속해서 사용될 수 있다. 본 화합물은 당해 기술분야의 사람들에게 알려진 물질(cf. e.g. WO 2008/025170, 이는 참조로서 여기에 통합됨)과 결합하는데 적당하며 본 발명의 화합물과 함께 유용하다.
본 발명은 또한, 효과적인 함량의 본 발명에 따른 화합물 및/또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 유도체, 용매 물질 및 스테레오아이소머, 모든 비의 이들의 혼합물, 효과적인 함량의 또 다른 약제 활성 성분의 별도 팩으로 이루어지는 세트(키트)에 관한 것이다. 상기 세트는 적당한 용기, 예를 들어, 박스, 개별 병, 백 또는 앰플을 포함한다. 상기 세트는, 예를 들어 별도의 앰플을 포함하며, 각각은 효과적인 함량의 본 발명에 따른 화합물 및/또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 유도체, 용매물질 및 스테레오아이소머, 모든 비의 이들의 혼합물, 및 효과적인 함량의 또 다른 약제 활성 성분을 용해 또는 동결건조된 형태로 포함한다.
약제학적 제제는 원하는 적당한 방법 어떤 것, 예를 들어 경구(입 또는 혀밑 포함), 직장, 코, 국부 (입, 혀밑 또는 경피 포함), 질 또는 비경구 (피하, 근육 내, 정맥 또는 피내 포함) 방법을 통해 투여되는 데 적합화될 수 있다. 그러한 제제는 약제학적 기술분야에 알려진 모든 공정, 예를 들어 활성 성분을 부형제 또는 아주반트와 결합하여 제조될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은, 제학 공학을 위한 공통된 고체 또는 액체 담체, 희석제 및/또는 첨가제 및 유용한 아주반트를 사용하고 적당한 복용량으로 알려진 방법으로 제조된다. 단일 복용 형태를 생산하기 위하여 활성 성분과 결합된 부형제 물질의 함량은 치료되는 호스트 및 투여의 특정 모드에 따라 변화한다. 적당한 부형제는 투여의 다른 경로, 예를 들어 경장(enteral)(예를 들어 경구), 비경구 또는 국부 적용에 적당하고, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염과 반응하지 않는 유기 또는 무기 물질을 포함한다. 적당한 부형제의 예는 물, 식물성 오일, 벤질 알코올, 알킬렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 트리아세테이트, 젤라틴, 카보히드레이트, 예를 들어 락토오스 또는 전분, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 및 석유 젤리가 있다.
경구 투여에 적합화된 약제학적 제제는 별도 단위, 예를 들어, 캡슐, 또는 정제, 분말 또는 과립; 수성 또는 비수성 액체의 용액 또는 서스펜션; 먹을 수 있는 거품 또는 거품 음식; 또는 유중수 액체 에멀젼 또는 수중유 액체 에멀전으로서 투여될 수 있다.
비경구 투여로 적합화된 약제학적 제제는, 항산화제, 완충제, 정균제 및 용질을 포함하는 수성 및 비수성 멸균 주사용액을 포함하고, 이 수단에 의해 제제는 치료되는 수용자의 혈액과 등장액이 되고; 서스펜션 매체 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 서스펜션을 포함한다. 제제는 단일 복용 또는 다중 복용 용기, 예를 들어 밀봉된 앰플 및 바이알로 투여되고, 동결건조 상태로 저장되므로, 단지 멸균 담체 액체, 예를 들어 주사 목적용 물이 사용 전 바로 필요하다. 레시피에 따라 제조된 주사 용액 및 서스펜션은 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
상기 특히 언급된 구성외에 제제는 제제의 특정 타입과 관련하여 당해 기술분야에서 유용한 다른 물질을 또한 포함할 수 있다는 것은 말할 필요도 없으며, 예를 들어, 경구 투여에 적당한 제제는 향을 포함할 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시예에서, 약제학적 조성물은 경구 투여에 적합화된다. 조제용 물질은 멸균되거나 및/또는 보조제, 예를 들어, 담체 단백질(예를 들어, 혈청 알부민), 윤활제, 방부제, 안정화제, 필러, 킬레이트제, 항산화제, 용매, 결합제, 서스펜션화제, 습윤제, 에멀젼화제, 염 (삼투압에 영향을 주기 위함), 완충제 물질, 착색제, 향료 및 하나 이상의 추가적 활성 물질, 예를 들어 하나 이상의 비타민을 포함할 수 있다. 첨가제들은 당해 기술분야에 잘 알려져 있고, 그들은 다양한 제제에 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한, 활성 물질로서 효과적인 함량의 본 발명에 따른 화학식 (I)의 적어도 하나의 화합물 및/또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염을 경구 투여를 위해 약제학적으로 견딜 수 있는 아주반트와 함께, 선택적으로 적어도 다른 활성 약제학적 성분과 결합하여 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 투여 루트 및 결합 제품에 관련한 본 명세서의 이전 개시 내용은 각각, 제한없이, 편리하다면, 두 가지 특징들의 결합에 적용가능하고 타당하다.
용어 "효과적인 함량" 또는 "효과적인 복용량" 또는 "복용량"은 여기서 교환가능하게 사용되고, 질병 또는 병적인 상태에 대한 예방적 또는 치료적 관련 효과, 즉 조직, 시스템, 동물 또는 인간에 대해, 예를 들어 연구원 또는 의사가 찾고자 하는 또는 원하는 생물학적 또는 약학적 반응을 일으키는 효과를 갖는 약제학적 화합물의 함량을 나타낸다. "예방적 효과"는 질병 발달 가능성을 줄이고 또는 오히려 질병의 시작을 방지한다. "치료적으로 관련 효과"는 질병의 하나 이상의 증상을 어느 정도로 완화시키거나, 또는 이 질병 또는 병적 상태와 관련되거나 또는 원인이 되는 부분적으로 또는 완전하게 하나 이상의 생물학적 또는 생화학적 파라미터 어느 것을 정상으로 되돌린다. 게다가, 표현 "치료적으로 효과적인 함량"은, 함량을 받지 않은 대응하는 대상과 비교하여, 다음 결과들을 갖는 함량을 나타낸다: 질병, 증상, 상태, 통증, 질환 또는 부작용의 개선된 치료, 치유, 예방 또는 제거, 또는 질병, 통증 또는 질환 진행의 감소. 표현 "치료적으로 효과적인 함량"은 또한 정상 생리적인 기능을 증가시키는 데 효과적인 함량을 포함한다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물을 투여하기 위한 각각의 정량 또는 복용량의 범위는 상기 언급된 질병의 증상을 줄이는 원하는 예방 또는 치료적 효과를 달성하기 위하여 충분히 높다. 어떤 특정 인간에 투여하는 특정 복용량 준위, 빈도 및 기간은 다양한 인자들에 따라 달라질 것이며, 이는 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 건강의 일반적 상태, 성별, 다이어트, 투여 시간 및 루트, 배출 속도, 약물 결합 및 특정 치료법이 적용될 특정 질병의 심각성을 포함하는 것으로 이해될 것이다. 잘 알려진 수단 및 방법을 사용하여, 적확한 복용량은 루트 실험의 문제로서 당해 기술분야의 통상의 전문가에 의해 결정될 수 있다. 본 명세서의 이전 개시 내용은, 제한 없이, 편리하다면 화학식(I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 적용가능하고 유효하다.
약제학적 제제는 복용 단위 당 소정 함량의 활성 성분을 포함하는 복용 단위 형태로 투여될 수 있다. 제제에서 예방적 또는 치료적 활성 성분의 농도는 약 0.1 내지 100 wt %이다. 바람직하게는, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 대략 복용 단위당 0.5 내지 1000 mg, 보다 바람직하게는 1 및 700 mg 사이, 가장 바람직하게는 5 및 100 mg 사이의 복용량으로 투여된다. 일반적으로, 그러한 복용 범위는 총 매일 합계로 적당한다. 다른 말로 상기 매일 복용량은 바람직하게는 대략 0.02 및 100 mg/ 체중kg의 사이이다. 각 환자의 특정 복용량은, 그러나 본 명세서에서 이미 기술한 것처럼 광범위한 인자에 따라 달라진다(예를 들어, 치료될 상태, 투여 방법, 환자의 나이, 체중 및 상태에 따라 달라짐). 바람직한 복용 단위 제제는 상기 언급한 것처럼 매일 복용량 또는 부분 복용량, 또는 그의 대응하는 비율로 활성 성분을 포함하는 것들이다. 게다가, 이 타입의 약제학적 제제는 약제학 기술분야에 일반적으로 알려진 공정을 사용하여 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 치료적으로 효과적인 함량은 치료 의사 또는 수의사에 의해 수많은 인자(예를 들어, 동물의 나이 및 체중, 치료를 요하는 정확한 상태, 상태의 심각성, 제제의 성질 및 투여 방법)들을 고려하여 궁극적으로 결정되어야만 하지만, 신경 변성 질환, 예를 들어 알츠하이머병의 치료를 위하여 본 발명에 따른 화합물의 효과적인 함량은 일반적으로 0.1 내지 100　mg/환자(포유류) 체중kg/일, 및 특히 전형적으로 1 내지 10　mg/체중kg/일의 범위이다. 그러므로, 체중 70kg의 성인 포유류에 대하여 하루 당 실제 함량은 70 및 700　mg 사이이고, 여기서 상기 함량은 하루당 단일 복용으로 투여되거나 또는 일련의 부분-복용(예를 들어, 2, 3, 4, 5 또는 6)/일로 투여될 수 있고, 총 매일 복용량은 같다. 염 또는 용매물질 또는 그의 생리학적으로 기능적 유도체의 효과적인 함량은 본 발명에 따른 화합물의 효과적인 함량의 분율 그대로 투여될 수 있다. 유사한 복용량이 상기 언급된 다른 상태의 치료에 적당하다고 가정될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 인간 및 수의학 제약에서 약제로서 사용될 수 있다. 본 발명에 따라, 화학식(I)의 화합물 및/또는 그의 생리학적 염이 OGA 활성에 의해 야기, 조절 및/또는 전파된 질병의 예방적 또는 치료적 치료 및/또는 모니터링에 적당하다. 이 질병은, 신경 변성 질환, 당뇨, 암 및 스트레스, 보다 바람직하게는 신경 변성 질환, 가장 바람직하게는 타우패티(tauopathy), 가장 바람직하게는 알츠하이머병이 특히 바람직하다. 화합물의 호스트는 본 발명에 따른 보호 범위 내에 포함되는 것이 이해될 것이다.
신경변성 질병 또는 상태는, 보다 바람직하게는 알츠하이머병, 루게릭병(ALS), 인지 장애를 갖는 루게릭병(ALSci), 은친화성 그레인 치매(Argyrophilic grain dementia), 블루이트병(Bluit disease), 피질기저퇴행(Corticobasal degeneration, CBP), 권투선수 치매(Dementia pugilistica), 석회 침착의 신경원 섬유 농축(Diffuse neurofibrillary tangles with calcification), 다운 증후군, 가족성 영국 치매(Familial British dementia), 가족성 덴마크 치매(Familial Danish dementia), 17번 염색체 연관 파킨스병 수반 전두측 두엽성 치매(Frontotemporal dementia with parkinsonism linked to chromosome 17, FTDP-17), 게르스트만 슈트라우슬러 샤인커병(Gerstmann-Straussler-Scheinker disease), 과들루프 파킨슨병(Guadeloupean parkinsonism), 할레보덴-스파츠병(Hallevorden-Spatz disease)(뇌 철 축적 타입 1을 갖는 신경변성), 다계통 위축(Multiple system atrophy), 근긴장성이영양증(Myotonic dystrophy), 니만-피크병(타입C), 팔리도 폰토 니그랄 변성(Pallido-ponto-nigral degeneration), 괌의 파킨슨 치매 복합체(Parkinsonism-dementia complex of Guam), 피크병 (PiD), 뇌염후 파킨슨증(Postencephalitic parkinsonism, PEP), 프리온병(Prion disease, 크로이츠펠트-야콥병(CJD) 포함), 변종 크로이츠펠트-야콥병(Variant Creutzfeldt-Jakob Disease ), 치명적 가족성 불면증(Fatal Familial Insomnia), 쿠루, 진행성 슈퍼코르티칼 신경교증(Progressive supercortical gliosis), 진행성 핵상마비(Progressive supranuclear palsy, PSP), 리차드슨 증후군(Richardson's syndrome), 아급성 경화성 범뇌염(Subacute sclerosing panencephalitis), 탱글-온리 치매(Tangle-only dementia), 헌팅톤병(Huntington's disease) 및 파킨슨병(Parkinson's disease)의 군으로부터 선택된다. 가장 바람직한 것은 알츠하이머병이다.
본 발명은 또한 화학식(I)에 따른 화합물 및/또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염의 OGA 활성에 의해 야기, 조절 및/또는 전파되는 질병의 예방적 또는 치료적 치료 및/또는 모니터링을 위한 용도에 관한 것이다. 게다가, 본 발명은 화학식(I)에 따른 화합물 및/또는 생리학적으로 허용가능한 그의 염의 OGA 활성에 의해 야기, 조절 및/또는 전파되는 질병의 예방적, 치료적 치료 및/또는 모니터링을 위한 약제의 제조를 위한 용도에 관한 것이다. 화학식(I)의 화합물 및/또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염은 또한 추가의 약제 활성 성분의 제조를 위한 중간체로서 사용될 수 있다. 이 약제는 바람직하게는 비화학적 방법, 예를 들면, 활성 성분을 적어도 하나의 고체, 유동성 및/또는 반유동성 담체 또는 부형제 및 선택적으로 단일 또는 그 이상의 다른 활성 물질과 함께 적당한 복용 형태로 결합하여 제조된다.
본 발명의 또 다른 목적은 OGA 활성에 의해 야기, 조절 및/또는 전파되는 질병의 예방 또는 치료적 처치 및/또는 모니터링에서 사용되기 위한 본 발명에 따른 화학식(I)의 화합물 및/또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염이다. 본 발명의 또 다른 바람직한 목적은, 신경변성 질환, 당뇨, 암 및 스트레스의 예방 또는 치료적 처치 및/또는 모니터링에서 사용을 위한 본 발명에 따른 화학식(I)의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 바람직한 실시예의 어느 것을 포함하여, 화학식(I)의 화합물과 관련한 본 명세서의 이전 개시 내용은, 신경변성 질환, 당뇨, 암 및 스트레스의 예방 또는 치료적 처치 및/또는 모니터링에서 사용하기 위한 화학식(I)에 따른 화합물 및 그들의 염에 대하여, 제한 없이 적용가능하고 유효하다.
본 발명에 따른 화학식(I)의 화합물은, 질병 시작 전 또는 후에 한번 또는 서너 번 치료법으로서 작용하여 투여될 수 있다. 진보적 용도의 상기 언급된 화합물 및 약학 제품은 특히 치료적 처우를 위해 특히 사용된다. 치료적으로 관련된 효과는, 질병은 하나 이상의 증상을 어느 정도 완화시키거나 또는 질병 또는 병적 상태와 관련 또는 원인이 되는 하나 이상의 생리적 또는 생화학적 파라미터를 부분적으로 또는 완전히 정상으로 되돌리는 것이다. 모니터링은, 화합물이 뚜렷한 간격으로 투여, 예를 들어, 반응을 촉진 및 이들 질병의 병원체 및/또는 증상을 완전히 제거하기 위하여 투여된다는 조건으로 치료의 종류로 생각된다. 동일한 화합물 또는 다른 화합물 어느 것이라도 적용될 수 있다. 약제는 또한 질병을 발전시킬 가능성을 줄이는데 사용될 수 있거나 또는 사전에 OGA 활성에 관련된 질병의 시작을 방지 또는 발명 및 지속되는 증상을 치료하는데 사용될 수 있다. 본 발명에 의해 관련된 질병은 바람직하게는 신경 변성 질환, 당뇨, 암 및 스트레스이다.
본 발명의 의미에서, 예방적 처우는 만약, 대상이 언급된 생리적 또는 병리적 상태, 예를 들어, 가족적 성향, 유전적 결함 또는 이전에 격은 질병을 위한 전제 조건을 갖는다면, 바람직하다.
본 발명의 또 다른 목적은 OGA 활성에 의해 야기, 조정 및/또는 전파된 질병을 치료하는 방법을 제공하는 것이고, 여기서 효과적인 함량의 본 발명에 따른 화학식(I)의 적어도 하나의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용가능한 그의 염이 그러한 치료가 필요한 포유류에 투여된다. 본 발명의 또 다른 바람직한 목적은, 신경변성 질병, 당뇨, 암 및 스트레스 바람직하게는 타우패티를 치료하는 방법을 제공하고, 여기서 효과적인 함량의 본 발명에 따른 화학식(I)의 적어도 하나의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용가능한 그의 염이 그러한 치료가 필요한 포유류에 투여된다. 바람직한 치료는 경구 투여이다. 본 발명 및 그의 실시예의 이전 개시 내용은, 만약 편리하다면, 제한 없이, 치료 방법에 적용가능하고 유효하다.
본 발명의 범위에서, 화학식(I)의 화합물이 처음으로 제공된다. 본 발명의 저분자량 화합물은 C-6 위치의 보다 친유적 모이어티에 의해 기부된 수동적이고 투과성이 개선된 강하고 선택적인 글루코시다아제 저해제이다. 핵 및 세포질 단백질의 O-GlcN아실화는 동물 및 식물에서 가장 공통적이 번역 후 변형 중 하나이다. O-GlcNAc 시클링은 수많은 세포 가공을 조절하고, O-GlcN 아실화의 조절 장애가 알츠하이머병을 포함하는 몇 가지 질병의 병인에서 중요 역할을 한다는 증거가 증가한다. O-GlcNAc 트랜스퍼라아제 (OGT) 및 O-GlcNAcase (OGA)가 O-GlcNAc 시클링을 조절하는 2개의 효소이다. 신생 데이터는, OGA를 방해하는 저해제가, 알츠하이머병 환자에서 건강한 O-GlcNAc 준위를 유지하고 그로 인해 다발성 병변의 형성을 저해할 수도 있다는 것을 암시한다. 그러므로, 본 발명은 글리코시다아제 신호 캐스케이드의 조정, 조절 및/또는 저해에서 화학식(I)의 화합물의 용도를 포함하며, 이는 OGA 신호 전달 및 저해에 반응하는 어떠한 질병의 진단 및/또는 치료를 위한, 연구 도구로서 유리하게 적용될 수 있다.
저분자량 저해제는 그들 스스로 및/또는 치료 효과의 진단을 위한 물질적인 측정과 함께 적용될 수 있다. 상기 화합물을 포함하는 약제 및 약제학적 조성물 및 글리코시다아제-중재된 상태를 치료하기 위한 상기 화합물의 용도는, 사람 및 동물 어느 하나의 건강한 상태로 직접적이고 즉각적인 개선을 야기하는 광범위한 스펙트럼의 치료법에 대한 전망있고 새로운 접근법이다. 이 영향은, 단독 또는 다른 신경변성 치료와 함께, 효율적으로 알츠하이머병과 싸우는 특별한 장점이다.
수동적 투과성과 함께, OGA에 대한 놀랍게도 주목할만한 저해 활성으로 인하여, 동등 또는 보다 우수한 원하는 생물학적 효과를 더 얻으면서, 본 발명의 화합물은 선행 기술의 덜 강력 또는 덜 선택적인 저해제에 비하여 보다 적은 복용량으로 투여될 수 있다. 게다가, 그러한 복용량 축소로 유리하게 약효적 부작용이 보다 적거나 또는 전혀 없게 된다.
화학식(I)의 화합물, 그들의 염, 아이소머, 토우토머, 엔안티오머 형태, 디아스테레오머, 라세미체, 유도체, 프로드러그 및/또는 대사산물이 높은 특이성 및 안정성, 낮은 제조 단가 및 편리한 취급으로 특징된다. 이들 특징은, 재생산가능한 작용(여기서 교차 반응성이 없는 것이 포함됨) 및 목표물 구조와 신뢰성 있고 안전한 상호작용을 할 수 있는 기초를 형성한다.
여기 인용된 모든 문헌들은 여기 본 발명의 개시에 의해 참조로서 통합된다.
본 발명은 특정 화합물, 약제학적 조성물, 여기 설명된 용도 및 방법에 한정되지 않으며, 이는 그러한 물질은, 물론 변할 수 있기 때문이다. 여기 사용된 용어는 단지 특정 실시예를 설명하기 위한 목적이며 본 발명의 범위를 제한하기 위한 것이 아니고, 첨부된 청구범위에 의해 단지 정의된다. 여기 사용된 것처럼, 첨부된 청구범위를 포함하여, 단일 형태의 단어들 예를 들어 "하나", "하나의" 및 "상기"는 문장에서 명확하게 다른 것으로 지적하지 않는 한 그들의 대응하는 복수 지시대상물도 포함한다. 그러므로, 예를 들어, "화합물"은 단일 또는 몇 가지 다른 화합물을 포함하고 "방법"은 기술분야의 통상의 전문가 등에게 알려진 동등 단계 및 방법을 포함한다. 다르게 정의되지 않으면, 여기 사용된 모든 기술 및 과학적 용어는, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 전문가에 의해 공통적으로 이해되는 것과 같은 의미를 갖는다.
본 발명에 따라 필수적인 기술들은 본 명세서에서 상세히 설명된다. 상세하게 설명되지 않은 다른 기술은 당해 기술분야의 기술자에제 잘 알려진 공지된 표준 방법에 대응하고, 또는 상기 기술들은 인용된 참조 문헌, 특허 출원 또는 표준 문헌에 보다 상세히 설명된다. 여기 설명된 것들과 유사 또는 동등한 방법 및 물질들이 본 발명의 실행 또는 시험에 사용될 수 있지만, 적당한 실시예가 이하 설명된다. 다음 실시예는 설명의 방법으로 제공되며 제한하는 방법이 아니다. 본 실시예 내에서, 활성을 오염시키지 않는 표준 시약 및 완충제(사용시 언제든지)가 사용된다. 실시예는, 분명하게 나타난 특징들의 결합에 한정되지 않고, 실험된 특징들은 본 발명의 기술적 문제가 해결되면 제한없이 다시 결합될 수 있다는 것으로 해석된다. 유사하게, 어떤 청구항의 특징들은 하나 이상의 다른 청구항의 특징들과 결합될 수 있다.
다음 실시예에서, "종래 워크업"는 다음을 의미한다: 필요하다면 물이 첨가되고, 필요하다면 pH를 2 및 10 사이의 값으로 조절되고, 이는 최종 제품의 구성에 따라 달려 있고, 상기 혼합물은 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄으로 추출되고, 상기 상들이 분리되고, 유기 상은 소듐설페이트로 건조되고 증발되고, 제품은 실리카겔의 크로마토 그래피 및/또는 결정화로 정제된다. Rf 값은 실리카겔로 결정되었다. 상기 용리제는 에틸 아세테이트/ 메탄올 9:1이었다.
1H NMR 뿐만 아니라 LCMS 및 HPLC 분석이 다음과 같이 수행되었다:
LCMS-분석:
방법 A: A - H2O 내 0.1 % TFA, B - ACN 내 0.1 % TFA: 흐름 - 0.8 mL/min.
그래디언트: 3.5분 내 5 -95 % B; 파장: 254 nm; Mass Scan: 100 - 900 Da.
컬럼: XBridge C8 (50 x 4.6 mm, 5㎛).
방법 B: A - H2O 내의 10 mM NH4HCO3 , B - ACN ; 흐름 - 1.0 mL/min.
컬럼: XBridge C8 (50 x 4.6 mm, 3.5㎛ ).
HPLC: -분석:
방법 A: A - H2O 내의 0.1 % TFA, B - ACN 내 0.1 % TFA: 흐름 - 2.0 mL/min.
컬럼: XBridge C8 (50 x 4.6 mm, 3.5㎛ ).
방법 B: A - H2O 내의 10 mM NH4HCO3, B - ACN ; 흐름 - 1.0 mL/min.
컬럼: XBridge C8 (50 x 4.6 mm, 3.5㎛).
RT: 정체 시간(retention time)
1H NMR은 Jeol 400 MHz 또는 Varian 500 MHz 스펙트로미터로 기록되고, 내부 참조로서 중수소 용매의 잔기 신호(residual signal)를 사용한다. 화학적 이동(δ)은 잔기 용매 신호에 대한 ppm으로 보고된다 (DMSO-d6의 1H NMR에 대해 δ= 2.49 ppm). 1H NMR 데이터는, 다음과 같이 보고된다: 화학적 이동(멀티플리시티, 결합 상수, 및 히드로겐 번호). 멀티플리시티는 다음과 같이 약어로 된다: s (일중한), d (이중항), t (상중항), q (사중항), m (다중항), br (폭).
실시예 1: (3 aR ,5R,6S,7R,7 aR )-2-( 에틸아미노 )-5-[(4-피리딘-2-일-1H-1,2,3-트리아졸-1-일) 메틸 ]-5,6,7,7a- 테트라히드로 -3 aH - 피라노[3,2-d][1,3]티아졸 -6,7- 디올 (화합물 번호 7)
교반 막대, 격막이 장착된 5 mL 밀봉 바이알에, (3aR,5R,6S,7R,7aR)-5-(아지도메틸)-2-(에틸아미노)-5,6,7,7a-테트라히드로-3aH-피라노[3,2-d][1,3]티아졸-6,7-디올 (40.00 mg; 0.15 mmol; 1.00 eq.), ADC에 의해 지지되지 않은 구리(65.10 mg; 1.02 mmol; 7.00eq.) 및 구리(2+) 설페이트 펜타히드레이트(7.31 mg; 0.03 mmol; 0.20 eq.)가 첨가되었다. 상기 바이알은 N2로 배기 및 충진되었다. 이 절차는 두 번 반복되고 에탄올(0.40 ml)/물 (0.60 ml)/2-메틸프로판-2-올(1.00 ml) 및 2-에티닐피리딘(0.03 ml; 0.29mmol; 2.00 eq.)이 상기 혼합물에 첨가되었다. 상기 혼합물은 실온에서 밤새 동안 교반되고 3 mL H2O가 상기 혼합물에 첨가되고 동결 건조로 건조되었다. 혼합물은 야마젠(Yamazen) C1 산성 조건으로 정제되어 14.4 mg (20.1 %)의 목적 화합물을 동결 건조된 흰색 고체(HPLC 99 %, retention time = 1.73 min)로 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6)δ 8.60 (m, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.03(d, J=8.0Hz, 1H), 7.90 (ddd, J=7.6, 7.6, 1.6Hz, 1H), 7.35 (m, 1H), 6.21(d, J=1.6Hz, 1H), 5.35 (bs, 1H), 5.27(bs, 1H), 4.76(dd, J=14.4, 2.4Hz, 1H), 4.54(dd, J=14.4, 8.4Hz, 1H), 4.01(dd, J=1.6, 1.6Hz, 1H), 3.86(dt, J=4.8, 4.8Hz, 1H), 3.75(m, 1H), 3.39(m, 1H), 3.14(q, J=6.8Hz, 2H), 1.05(t, J=7.2Hz, 3H);
MS (m/z): 377 [M+H]+.
실시예 2: (3 aR ,5R,6S,7R,7 aR )-2-( 에틸아미노 )-5-[(4- 페닐 -1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일) 메틸 ]-5,6,7,7a- 테트라히드로 -3 aH - 피라노[3,2-d][1,3]티아졸 -6,7- 디올 (화합물 번호 2)
목적 화합물은 에티닐벤젠(0.01 ml; 0.11mmol; 1.50 eq.)을 사용하는 상기 방법으로 제조되었다. 상기 혼합물은 야마젠 채널 2(중성 조건)으로 정제되어 8.4 mg (31 %)의 목적 화합물을 동결 건조된 흰색 고체로 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6)δ8.30 (s, 1H), 7.75(d, J=7.2Hz, 2H), 7.48(dd, J=7.2, 7.2Hz, 2H), 7.41(dd, J=7,6, 7.6Hz, 1H), 6.21(d, J=6.0Hz, 1H), 4.63(dd, J=14.8, 8.0Hz, 1H), 4.17(dd, J=6.0, 6.0Hz, 1H), 4.05(dd, J=4.8, 4.8Hz, 1H), 3.92(dd, J=6.8, 6.8Hz, 1H), 3.54(dd, J=9.6, 4.8Hz, 1H), 3.20(m, 2H), 1.09(t, J=8.8Hz, 3H);
MS (m/z): 376 [M+H]+.
실시예 3: (3 aR ,5R,6S,7R,7 aR )-5-[(4-벤질-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일) 메틸 ]-2-( 에틸아미노 )-5,6,7,7a- 테트라히드로 -3 aH - 피라노[3,2-d][1,3]티아졸 -6,7- 디올 (화합물 번호 14)
목적 화합물은 프로프-2-인-1-일벤젠 (0.03ml; 0.27 mmol; 2.00 eq.)을 사용하여 상기 방법으로 제조되었다. 상기 혼합물은 Waters pre-HPLC(흐름 속도 40 mL/min, H2O/ACN = 64/36에서 원하는 제품 유출)을 통해 정제되어 26.3 mg (39 %)의 목적 화합물을 동결건조된 흰색 고체로 얻었다.
1H NMR (D2O)δ 7.82 (s, 1H), 7.25-7.40(m, 5H), 6.47(d, J=6.8Hz, 1H), 4.63(dd, J=12.4, 4.4Hz, 1H), 4.20(dd, J=6.8, 6.8Hz, 1H), 4.06(s, 2H), 4.01(m, 2H), 3.47(dd, J=9.6, 6.8Hz,1H), 3.37(qd, J=7.2, 2.4Hz, 2H), 1.21(t, J=6.8Hz, 3H);
MS (m/z): 390 [M+H]+.
실시예 4: (3 aR ,5R,6S,7R,7 aR )-2-( 에틸아미노 )-5-{[4-(2- 페닐에틸 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일] 메틸 }-5,6,7,7a- 테트라히드로 -3 aH - 피라노[3,2-d][1,3]티아졸 -6,7- 디올 (화합물 번호 6)
목적 화합물은 부트-3-인-1-일벤젠 (0.03 ml; 0.22 mmol; 1.50 eq.)을 사용하여 상기 방법으로 제조된다. 상기 혼합물은 야마젠 채널 1(중성 조건, 35g Interchim C18 컬럼, 흐름 속도 30 mL/min, H2O/ACN = 60/40에서 원하는 제품 유출) 로 정제되어 35.3 mg (47 %)의 목적 화합물을 동결 건조된 흰색 고체로 얻었다.
1H NMR (D2O)δ7.42 (s, 1H), 7.01 - 7.22 (m, 4H), 6.05(d, J=4.8Hz, 1H), 4.53(m, 1H), 4.36(dd, J=12.4, 12.0Hz, 1H), 4.01(dd, J=4.8, 4.8Hz, 1H), 3,91(dd, J=4.0, 4.0Hz, 1H), 3.69(m, 1H), 3.32(dd, J=6.8, 3.6Hz, 1H), 3.09(m, 2H), 2.90(m, 2H), 2.85(m, 2H), 1.00(t, J=5.6Hz, 3H);
MS (m/z): 404 [M+H]+.
실시예 5: (3 aR ,5R,6S,7R,7 aR )-2-( 에틸아미노 )-5-{[4-(3- 페닐프로필 )-1H-1,2,3-트리아졸-1-일] 메틸 }-5,6,7,7a- 테트라히드로 -3 aH - 피라노[3,2-d][1,3]티아졸 -6,7- 디올 (화합물 번호 30)
목적 화합물은 펜트-4-인-1-일벤젠 (120.2㎕; 0.787 mmol; 4.00 eq.)을 사용하여 상기 방법으로 제조되었다. 상기 혼합물은 Waters pre-HPLC (흐름 속도 60 mL/min, H2O/ACN = 53/47에서 원하는 생성물 유출)으로 정제되어 11.1 mg (11 %)의 목적 화합물을 동결 건조된 흰색 고체로서 얻었다.
1H NMR (MeOH-d4)δ7.73 (s, 1H), 7.20-7.28(m, 2H), 7.10-7.20 (m, 3H), 6.50(d, J=6.8Hz, 1H), 4.80(dd, J=14.8, 7.2Hz, 1H), 4.61(dd, J=4.8, 4.8Hz, 1H), 4.19(dd, J=6.4Hz, 1H), 3.99(m, 1H), 3,94(dd, J=4.0, 4.0Hz, 1H), 3.41(m, 3H), 2.70(dd, J=7.6, 7.6Hz, 2H), 2.64(dd, J=7.6, 7.6Hz, 2H), 1.97(m, 2H), 1.26(t, J=7.2Hz, 3H);
MS (m/z): 417 [M+H]+.
실시예 6: 메틸 1-{[(3 aR ,5R,6S,7R,7 aR )-2-( 에틸아미노 )-6,7-디히드록시-5,6,7,7a-테트라히드로-3 aH - 피라노[3,2-d][1,3]티아졸 -5-일] 메틸 }-1H-1,2,3-트 리아졸 -4- 카복실레이트 (화합물 번호 10)
목적 화합물은 메틸 프로피올레이트 (0.03 ml; 0.35 mmol; 2.00 eq.)을 사용하여 상기 방법으로 제조되었다. 상기 혼합물은 Waters pre-HPLC로 정제되어 12.1 mg (15 %)의 목적 화합물을 동결건조된 흰색 고체로 얻었다.
1H NMR (D2O)δ8.56 (s, 1H), 6.53(d, J=6.8Hz, 1H), 4.90(m, 1H), 4.22(dd, J=6.8, 6.8Hz, 1H), 4.12(m, 1H), 4.02(dd, J=6.8, 6.8Hz, 1H), 3.93(s, 3H), 3.46(dd, J=9.2, 6.4Hz, 1H), 3.38(m, 2H), 1.21(t, J=7.2Hz, 3H);
MS (m/z): 358 [M+H]+.
실시예 7: (3 aR ,5R,6S,7R,7 aR )-2-( 에틸아미노 )-5-{[4-( 메톡시메틸 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일] 메틸 }-5,6,7,7a- 테트라히드로 -3 aH - 피라노[3,2-d][1,3]티아졸 -6,7- 디올 (화합물 11)
목적 화합물은 3-메톡시프로프-1-인(0.03 ml; 0.35 mmol; 2.00 eq.)을 사용하여 상기 방법으로 제조되었다. 상기 혼합물은, Waters pre-HPLC로 정제되어 8.2 mg (10 %)의 목적 화합물을 동결건조된 흰색 고체로 얻었다.
1H NMR (D2O) δ 8.16 (bs, 1H), 6.49(d, J=6.8Hz, 1H), 4.55(bs, 2H), 4.19(dd, J=6.8, 6.8Hz, 1H), 4.05(m, 1H), 3.99(dd, J=6.8, 6.8Hz, 1H), 3.26 - 3.45(m, 6H), 2.68(s, 1H), 1.19(t, J=7.2Hz, 3H);
MS (m/z): 344 [M+H]+.
실시예 8: (3 aR ,5R,6S,7R,7 aR )-5-{[4-(1H-1,2,3- 벤조트리아졸 -1- 일메틸 )-1H-1,2,3-트리아졸-1-일] 메틸 }-2-( 에틸아미노 )-5,6,7,7a- 테트라히드로 -3 aH - 피라노 [3,2-d][1,3]티아졸-6,7- 디올 (화합물 번호 57)
목적 화합물은 1-프로프-2-인-1-일-1H-1,2,3-벤조트리아졸 (100.66㎕; 0.66 mmol; 3.00 eq.)을 사용하여 상기 방법으로 제조되었다. 상기 혼합물은 Waters pre-HPLC으로 정제되어 32.6 mg (27 %)의 목적 화합물을 동결건조된 밝은 파란색 거품으로 얻었다.
1H NMR (MeOH-d4)δ7.81-8.08(m, 3H), 7.47(dd, J=5.6, 5.6Hz, 1H), 7.35(bs, 1H), 6.41(d, J=5.2Hz, 1H), 5.95(s, 2H), 4.55(dd, J=11.6, 5.6Hz, 1H), 4.07(dd, J=5.2, 5.2Hz, 1H), 3.88(dd, J=6.8, 6.8Hz, 1H), 3.81(dd, J=4.8, 4.8Hz, 1H), 3.33(m, 3H), 1.16(dd, J=6.0, 6.0Hz, 1H);
MS (m/z): 431 [M+H]+.
실시예 9: (3 aR ,5R,6S,7R,7 aR )-2-( 에틸아미노 )-5-{[4-( 페녹시메틸 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일] 메틸 }-5,6,7,7a- 테트라히드로 -3 aH - 피라노[3,2-d][1,3]티아졸 -6,7-디올 (화합물 번호 58)
목적 화합물을 (프로프-2-인-1-일옥시벤젠)(112.81㎕; 0.88 mmol; 3.00 eq.)을 사용하여 상기 방법으로 제조하였다. 상기 혼합물은 Waters pre-HPLC로 정제되어 33.1mg (28 %)의 목적 화합물을 동결 건조된 흰색 거품으로 얻었다.
1H NMR (MeOH-d4)δ7.95(s, 1H), 7.18(dd, J=6.0, 6.0Hz, 2H), 6.90(d, J=7.2Hz, 2H), 6.86(dd, J=6.4, 6.4Hz, 1H), 6.44(d, J=5.2Hz, 1H), 5.06(s, 2H), 4.59(dd, J=11.6, 6.0Hz, 1H), 4.08(dd, J=5.2, 5.2Hz, 1H), 3.93(dd, J=7.2, 7.2Hz, 1H), 3.83(dd, J=5.2, 5.2Hz, 1H), 3.31(m, 3H), 1.17(t, J=6.0Hz, 3H);
MS (m/z): 406 [M+H]+.
실시예 10: (3 aR ,5R,6S,7R,7 aR )-5-( 아지도메틸 )-2-( 에틸아미노 )-5,6,7,7a- 테트 라히드로-3 aH - 피라노[3,2-d][1,3]티아졸 -6,7- 디올 (화합물 번호 50)
목적 화합물은 프로프-2-인-1-일시클로헥산 (127.16 ㎕; 0.88 mmol; 3.00 eq.)을 사용하여 상기 방법으로 제조되었다. 상기 혼합물은 Waters pre-HPLC (H2O/ACN = 53/47에서 제품 유출)으로 정제되어 45.2 mg (39.0 %)의 목적 화합물을 동결 건조된 흰색 거품을 얻었다.
1H NMR (MeOH-d4)δ7.60(s, 1H), 6.47(d, J=5.2Hz, 1H), 4.71(dd, J=12.0, 2.0Hz, 1H), 4.50(dd, J=11.6, 6.0Hz, 1H), 4.11(dd, J=5.2, 5.2Hz, 1H), 3.89(ddd, J=2.0, 5.6, 5.6Hz, 1H), 3.84(dd, J=5.2, 5.2Hz, 1H), 3.35(m, 1H), 3.30(m,2H), 2.47(d, J=5.6Hz, 2H), 1.44-1.63(m, 7H), 1.05 - 1.22(m, 5H), 0.88(m, 2H);
MS (m/z): 396 [M+H]+.
실시예 11: (3 aR ,5S,6S,7R,7 aR )-5-( 클로로메틸 )-2-(에틸아미노)-5,6,7,7a- 테트 라히드로-3 aH - 피라노[3,2-d][1,3]티아졸 -6,7- 디올 (화합물 번호 32)
교반 막대가 장착된 5mL 밀봉 바이알에 N,N-디메틸포름아미드 (1.00 ml) 내의 (3aR,5R,6S,7R,7aR)-2-(에틸아미노)-5-(히드록시메틸)-5,6,7,7a-테트라히드로-3aH-피라노[3,2-d][1,3]티아졸-6,7-디올 (30.00 mg; 0.12mmol; 1.00 eq.) 및 1-클로로피롤리딘-2,5-디온 (24.20 mg; 0.18 mmol; 1.50 eq.)가 첨가되었고, 이어서 트리페닐포스핀 (63.38 mg; 0.24 mmol; 2.00 eq.)가 첨가되었다. 상기 맑은 용액이 2시간 동안 50℃에서 교반시킨 후, 색채가 와인 붉은색이 되었다. 밤새 반응액을 교반하고 농축하여 2mL MeOH에 용해시켰다. 야마젠 HPLC 채널 1(산성 조건, 220 nm, 55 g Interchim 컬럼, H2O/ACN=75/25에서 제품 유출)이 사용되어 5.4 mg (12 %)의 목적 화합물을 동결 건조된 흰색 고체로 분리하였다.
1H NMR (D2O) δ 6.60(d, J=6.8Hz, 1H), 4.27(dd, J=6.8Hz, 1H), 4.02(dd, J=7.2Hz, 2H), 3.90(m, 2H), 3.75(dd, J=7.6Hz, 1H), 3.41(m, 2H), 1.25(t, J=7.6Hz, 3H);
MS (m/z): 267 [M+H]+.
실시예 12: (3 aR ,5S,6S,7R,7 aR )-5-( 브로모메틸 )-2-( 에틸아미노 )-5,6,7,7a- 테트라히드로 -3 aH - 피라노[3,2-d][1,3]티아졸 -6,7- 디올 (화합물 번호 5)
상기 목적 화합물은 1-브로모피롤리딘-2,5-디온(69.89 mg; 0.39 mmol; 1.50 eq.)을 사용하여 상기 방법으로 제조되었다. 상기 혼합물은 야마젠 C1 (산성 조건, 55 g C18 컬럼, Interchim 30 ㎛, 흐름 속도 20 mL/min, (H2O/ACN = 65/35)에서 원하는 제품 유출)으로 정제되어 23.3 mg (27 %)의 목적 화합물을 분리하고 흰색 고체로 동결 건조되었다.
1H NMR (D2O)δ 6.56(d, J=6.8Hz, 1H), 4.24(dd, J=6.8Hz, 1H), 3.99(dd, J=7.2Hz, 1H), 3.92(m, 1H), 3.74(m, 1H), 3.70(m, 2H), 3.38(m, 2H), 1.21(t, J=7.6Hz, 3H);
MS (m/z): 312 [M+H]+.
실시예 13: (3 aR ,5S,6S,7R,7 aR )-2-( 에틸아미노 )-6,7-디히드록시-5,6,7,7a- 테트 라히드로-3 aH - 피라노[3,2-d][1,3]티아졸 -5- 카바알데히드 (화합물 번호 47)
건식 밀봉된 바이알에 톨루엔(1.00 ml) 및 테트라히드로푸란 (1.00 ml) 내의 (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(에틸아미노)-6,7-디히드록시-N-메톡시-N-메틸-5,6,7,7a-테트라히드로-3aH-피라노[3,2-d][1,3]티아졸-5-카복사미드 (70.00 mg; 0.23mmol; 1.00 eq.)을 첨가하였다. 상기 맑은 용액을 -78℃로 냉각하고, 히드리도(디이소부틸)알루미늄 (962.81 ㎕; 1.00 M; 0.96 mmol; 4.20 eq.)를 느리게 첨가하였다. 얻어진 용액을 -78℃에서 3시간 동안 교반하고, 반응을 -78℃에서 1mL H2O 를 첨가하여 종결시켰다. 얻어진 혼합물을 이 온도에서 5분동안 교반하고, 실온까지 가온하였다. 혼합물을 여과하고 얻어진 여액을 동결 건조하여 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다.
1H NMR (D2O)δ 6.19(d, J=6.0Hz, 1H), 5.02(dd, J=3.0Hz, 1H), 4.08(dd, J=6.0Hz, 1H), 3.92(dd, J=4.5Hz, 1H), 3.63(dd, J=9.5, 5.0Hz, 1H), 3.40(m, 1H), 3.11(m, 2H), 1.02(t, J=6.5Hz, 3H);
MS (m/z): 247 [M+H]+; 265 [M+H+18]+.
실시예 14: (3 aR ,5S,6S,7R,7 aR )-2-[에틸( 메틸 )아미노]-6,7-디히드록시-5,6,7,7a-테트라히드로-3 aH - 피라노[3,2-d][1,3]티아졸 -5- 카르복실산 (화합물 번호 36)
5 mL 완전 밀봉 바이알에 N,N-디메틸포름아미드 (2.00 ml) 내의 (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(에틸아미노)-6,7-디히드록시-5,6,7,7a-테트라히드로-3aH-피라노[3,2-d][1,3]티아졸-5-카르복실산 (53.00 mg; 0.20 mmol; 1.00 eq.)을 첨가하고 이어서 디칼륨 카보네이트 (55.85 mg; 0.40 mmol; 2.00 eq.) 및 요오도메탄 (29.69 ㎕; 0.40 mmol; 2.00 eq.)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 농축하고, Yamazen C1 (40 g 컬럼, 220 nm)으로 정제하고 동결 건조하여 7.3 mg (9.3%) 모노메틸화된 화합물을 흰색 고체로 얻고 2 세트의 피크가 NMR에 발견되었으며, 비=3:1이다.
1H NMR (D2O)의 주요 피크 δ 6.41(d, J=7.0Hz, 1H), 5.48(d, J=7.0Hz, 1H), 4.30(dd, J=6.0Hz, 1H), 4.223(dd, J=6.5Hz, 1H), 4.08(dd, J=6.5Hz, 1H), 3.80(s, 3H), 3.41(m, 2H), 1.24(t, J=9.0Hz, 3H);
MS (m/z): 277 [M+H]+.
실시예 16: 메틸 -(3 aR ,5S,6S,7R,7 aR )-2-[( tert - 부톡시카보닐 )(에틸)아미노]-6,7-di-히드록시-5,6,7,7a- 테트라히드로 -3 aH - 피라노[3,2-d][1,3]티아졸 -5- 카복 실레이트 (화합물 번호 103)
건식 완전한 밀봉 바이알에 (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(에틸아미노)-6,7-디히드록시-5,6,7,7a-테트라히드로-3aH-피라노[3,2-d][1,3]티아졸-5-카르복실산 (600.00 mg; 2.17 mmol; 1.00 eq.), di-tert-부틸 디카보네이트(568.69 mg; 2.61 mmol; 1.20 eq.) 및 tBuOH (4.00 ml)을 첨가하였다. 상기 맑은 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 용액을 농축하고, DCM으로 희석하고, 40 g Interchim HP 컬럼 (30㎛)으로 정제하였다. 단지 하나의 피크가 검출되고, EtOAc/Hex = 55:45로부터 유출되어, EtOAc/Hex = 65:35로 종료한다. 수집된 용액을 농축하고 동결건조 하여 535.0 mg (66 %)의 목적 화합물을 부분적으로 끈적한 흰색 기포 및 흰색 고체 혼합물로 얻었다.
1H NMR (DMSO)δ6.01(d, J=5.0Hz, 1H), 4.20(dd, J=4.5Hz, 1H), 4.79(dd, J=5.5Hz, 1H), 4.00(dd, J=5.5Hz, 1H), 3.91 - 3.97(m, 3H), 3.75 (s, 3H), 1.54(s, 9H), 1.18(t, J=7.0Hz, 3H);
MS (m/z): 377 [M+H]+.
실시예 17: (3 aR ,5R,6S,7R,7 aR )-5-( 아지도메틸 )-2-( 에틸아미노 )-5,6,7,7a- 테트 라히드로-3 aH - 피라노[3,2-d][1,3]티아졸 -6,7- 디올 (화합물 번호 1)
교반 막대가 장착된 2.5 mL 밀봉 바이알에 테트라히드로푸란 (2.00 ml) 내의 (3aR,5R,6S,7R,7aR)-2-(에틸아미노)-5-(히드록시메틸)-5,6,7,7a-테트라히드로-3aH-피라노[3,2-d][1,3]티아졸-6,7-디올 (150.00 mg; 0.60 mmol; 1.00 eq.)을 첨가하고 이어서 트리페닐포스핀 (316.90 mg; 1.21 mmol; 2.00 eq.), 이소프로필 (Z)-(이소프로폭시아세틸)디아젠카복실레이트 (0.25 ml; 1.21 mmol; 2.00 eq.)을 첨가하였다. 디페닐 아지도포스페이트 (0.26 ml; 1.21 mmol; 2.00 eq.)가 15분동안 적가되었다. 첨가 동안, 이전에 얻어진 녹황색 맑은 용액이 천천히 흐려졌다가 최종적으로 다시 맑아졌다. 혼합물은 실온에서 48시간 동안 교반되었다. 혼합물을 Yamazen channel 2을 통해 정제되고 동결건조되어 134.6 mg (81 %)의 목적 화합물을 흰색 고체로 제공하였다.
1H NMR (D2O)δ6.27(d, J=6.4Hz, 1H), 4.18(dd, J=6.4Hz, 1H), 4.02(dd, J=4.8Hz, 1H), 3.71(m, 1H), 3.56 - 3.64(m, 2H), 3.49 (dd, J=13.6, 6.8Hz, 1H), 3.21(m, 2H), 1.11(t, J=7.2Hz, 3H);
MS (m/z): 289 [M+H]+.
실시예 18: (2E)-N-[(3 aR ,5R,6S,7R,7 aR )-6,7-디히드록시-5-( 히드록시메틸 )-5,6,7,7a-테트라히드로-3 aH - 피라노[3,2-d][1,3]티아졸 -2-일] but -2- en 아 미드 (화합물 번호 19)
10mL 반응 바이알에, 메탄올 (2.00 ml) 내의 (3aR,5R,6S,7R,7aR)-5-[(아세틸옥시)메틸]-2-[(2E)-부트-2-에노일아미노]-5,6,7,7a-테트라히드로-3aH-피라노[3,2-d][1,3]티아졸-6,7-디일 디아세테이트 (40.00 mg; 0.10 mmol; 1.00 eq.)을 첨가하고 이어서 소듐 메탄올레이트 (0.00 ml; 0.01mmol; 0.10 eq.)를 첨가하였다. 얻어진 맑은 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 SM외에 원하는 생성물 및 부산물의 강한 피크를 나타내었다(m/z = 331). 5시간 후, LMCS는 단지 생성물 피크만을 나타냈다. 상기 용액을 10 mL MeOH으로 희석하고, 이를 50mL 둥근 바닥 플라스크에 옮겼다. 헬프 스푼 수지(Half sppon resin, Dowex 50WX8)를 첨가하였다. 혼합물을 부드럽게 10초 동안 교반하고, 이를 여과하였다. 30 mL MeOH를 사용하여 상기 케이크를 린스하였다. 얻어진 용액을 농축하고, 동결건조하여, 90.6 %의 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다.
1H NMR (MeOH)δ 6.22(d, J=6.8Hz, 1H), 5.98(s, 1H), 5.69(d, J=0.8Hz, 1H), 4.15(dd, J=6.0Hz, 1H), 4.06(dd, J=6.0Hz, 1H), 3.80-3.82(m, 1H), 3.70 (dd, J=12.4, 6.0 Hz, 1H), 3.58(m, 2H), 1.93(s, 3H);
MS (m/z): 274 [M+H]+.
실시예 19: (3 aR ,5R,6S,7R,7 aR )-5-( 아미노메틸 )-2-( 에틸아미노 )-5,6,7,7a- 테트라히드로 -3 aH - 피라노[3,2-d][1,3]티아졸 -6,7- 디올 (화합물 번호 61)
메탄올 (1.00 ml) 내의 (3aR,5R,6S,7R,7aR)-5-(아지도메틸)-2-(에틸아미노)-5,6,7,7a-테트라히드로-3aH-피라노[3,2-d][1,3]티아졸-6,7-디올 (40.00 mg; 0.15 mmol; 1.00 eq.)에 아세트산 (10.00 ㎕)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 40℃에서 H-큐브 인스트루먼트(20 % Pd(OH)2) 카트리지, 꽉찬 H2를 1시간 동안 계속해서 통과시켰다. 혼합물을 농축하였다. 원하는 물질을 플러쉬 컬럼 크로마토그래피(KPNH 컬럼, 0 내지 80 % MeOH/DCM)로 분리하여 (3aR,5R,6S,7R,7aR)-5-(아미노메틸)-2-(에틸아미노)-5,6,7,7a-테트라히드로-3aH-피라노[3,2-d][1,3]티아졸-6,7-디올, (10.9 mg, 30 %)을 흰색 고체로 얻었다(동결 건조됨).
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ6.29 (d, J = 6.4, 1H), 4.06 (t, J = 6.1, 1H), 3.93 (t, J = 5.4, 1H), 3.55 (ddd, J = 9.2, 7.9, 3.0, 1H), 3.39 (dd, J = 9.2, 5.1, 1H), 3.30 - 3.20 (m, 2H), 2.97 (dd, J = 13.4, 3.0, 1H), 2.73 (dd, J = 13.5, 7.6, 1H), 1.17 (t, J = 7.2, 3H);
MS (m/z): 247; 248 [M+H]+
실시예 20: tert -부틸 [(3 aR ,5R,6S,7R,7 aR )-2-( 에틸아미노 )-6,7-디히드록시-5,6,7,7a-테트라히드로-3 aH - 피라노[3,2-d][1,3]티아졸 -5-일] 메틸 카보네이트 (화합물 번호 3)
THF (2.00 ml) 및 DMF (0.05 ml) 내의 (3aR,5R,6S,7R,7aR)-2-(에틸아미노)-5-(히드록시메틸)-5,6,7,7a-테트라히드로-3aH-피라노[3,2-d][1,3]티아졸-6,7-디올 (50.00 mg; 0.20 mmol; 1.00 eq.)에 질소하에서 di-tert-부틸 디카보네이트 (52.74 mg; 0.24 mmol; 1.20 eq.), 4-(디메틸아미노)피리딘(4.92 mg; 0.04 mmol; 0.20 eq.) 및 트리에틸아민 (0.03 ml; 0.24mmol; 1.20 eq.)을 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 24 시간 교반하였다. 1 eq. 의 Boc2O 추가 및 0.2 eq. 의 DMAP를 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반(총 교반시간 40 시간)하였다. 원하는 물질을 플래쉬 크로마토그래피(KPNH 컬럼, 0 내지 20 % MeOH/EtOAc)로 분리하여 tert-부틸 [(3aR,5R,6S,7R,7aR)-2-(에틸아미노)-6,7-디히드록시-5,6,7,7a-테트라히드로-3aH-피라노[3,2-d][1,3]티아졸-5-일]메틸 카보네이트 (5.30 mg, 8 %)을 흰색 고체(동결 건조됨)로 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD)δ6.23 (d, J = 6.3, 1H), 4.28 (dd, J = 11.7, 2.3, 1H), 4.16 (dd, J = 11.8, 6.5, 1H), 4.06 (t, J = 6.1, 1H), 3.93 (t, J = 5.5, 1H), 3.75 (t, J = 7.0, 1H), 3.48 (dd, J = 9.5, 5.2, 1H), 3.29 - 3.20 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.16 (t, J = 7.2, 3H);
MS (m/z): 348; 349 [M+H]+.
실시예 21: (3 aR ,5S,6S,7R,7 aR )-2-( 에틸아미노 )-5-( 플루오로메틸 )-5,6,7,7a- 테트라히드로 -3 aH - 피라노[3,2-d][1,3]티아졸 -6,7- 디올 (화합물 번호 4)
DCM (3.00 ml) 내의 (3aR,5R,6S,7R,7aR)-2-(에틸아미노)-5-(히드록시메틸)-5,6,7,7a-테트라히드로-3aH-피라노[3,2-d][1,3]티아졸-6,7-디올(100.00 mg; 0.40 mmol; 1.00 eq.)에 (디에틸아미노)설퍼 트리플루오라이드 (0.08 ml; 0.60 mmol; 1.50 eq.)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 교반하였다. 원하는 물질을 플러쉬 컬럼 크로마토그래피 (KPNH 컬럼, 0 내지 15 % MeOH/EtOAc 15CV)로 분리하였다. 얻어진 생성물, 이는 여전히 완전히 순수한 것은 아니므로, 플러쉬 컬럼 크로마토그래피 (KPNH 컬럼, 0 내지 15% MeOH/EtOAc 15CV)로 다시 재정제하여 (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(에틸아미노)-5-(플루오로메틸)-5,6,7,7a-테트라히드로-3aH-피라노[3,2-d][1,3]티아졸-6,7-디올 (6.03 mg, 6 %)을 흰색 고체(동결 건조됨)로 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD)δ6.26 (d, J = 6.4, 1H), 4.59 (d, J = 3.5, 1H), 4.49 (d, J = 3.5, 1H), 4.06 (dd, J = 11.2, 5.2, 1H), 3.97 - 3.86 (m, 1H), 3.78 - 3.67 (m, 1H), 3.51 (ddd, J = 15.0, 9.3, 5.8, 1H), 3.29 - 3.16 (m, 2H), 1.20 - 1.12 (m, 3H);
MS (m/z): 250; 251 [M+H]+.
실시예 22: (3 aR ,5R,6S,7R,7 aR )-5-[( 벤질옥시 ) 메틸 ]-2-( 에틸아미노 )-5,6,7,7a-테트라히드로-3 aH - 피라노[3,2-d][1,3]티아졸 -6,7- 디올 (화합물 번호 8)
THF (1 mL) 및 분자 체(4Å) 내의 (3aR,4aR,8aS,9R,9aR)-2-(에틸아미노)-7-페닐-3a,4a,5,8a,9,9a-헥사히드로[1,3]디옥시노[4',5':5,6]피라노[3,2-d][1,3]티아졸-9-올(50.00 mg; 0.15 mmol; 1.00 eq.)에 소듐 시아노보로히드라이드 (37.36 mg; 0.59 mmol; 4.00 eq.)을 첨가하고 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 0℃로 냉각하고 히드로겐 클로라이드 (0.37 ml; 2.00 M; 0.74 mmol; 5.00 eq.)를 천천히 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 15분 동안 교반하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, DCM으로 세척하고, 농축하고, DCM으로 다시 희석하고, NaHCO3으로 세척하였다. 유기층을 건조(Na2SO4), 여과, 농축하였다. 원하는 물질을 플러쉬 컬럼 크로마토그래피 (KPNH 컬럼)으로 분리하여 (3aR,5R,6S,7R,7aR)-5-[(벤질옥시)메틸]-2-(에틸아미노)-5,6,7,7a-테트라히드로-3aH-피라노[3,2-d][1,3]티아졸-6,7-디올 (12 mg, 24 %)을 흰색 고체 (동결 건조)로 얻었다.
1H NMR (500 MHz, cd3od)δ 7.38 - 7.20 (m, 5H), 6.26 (d, J = 6.4, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.07 (t, J = 6.0, 1H), 3.93 (t, J = 5.4, 1H), 3.73 (d, J = 9.9, 2H), 3.68 - 3.58 (m, 1H), 3.52 (dd, J = 9.0, 5.3, 1H), 3.28 - 3.12 (m, 2H), 1.16 (t, J = 7.2, 3H);
MS (m/z): 338; 339 [M+H]+.
실시예 23: Tert -부틸 [(3 aR ,5R,6S,7R,7 aR )-6,7-디히드록시-5-( 히드록시메틸 )-5,6,7,7a-테트라히드로-3 aH - 피라노[3,2-d][1,3]티아졸 -2-일] 에틸카바메이트 (화합물 번호 12)
tBuOH (2.00 ml) 내의 (3aR,5R,6S,7R,7aR)-2-(에틸아미노)-5-(히드록시메틸)-5,6,7,7a-테트라히드로-3aH-피라노[3,2-d][1,3]티아졸-6,7-디올(100.00 mg; 0.40 mmol; 1.00 eq.)에 di-tert-부틸 디카보네이트 (105.47 mg; 0.48 mmol; 1.20 eq.)을 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 원하는 생성물을 제조용 HPLC (0-15 % B, 25min, 220 nm, 중성 조건)으로 분리하여, tert-부틸 [(3aR,5R,6S,7R,7aR)-6,7-디히드록시-5-(히드록시메틸)-5,6,7,7a-테트라히드로-3aH-피라노[3,2-d][1,3]티아졸-2-일]에틸카바메이트 (83.5mg, 60 %)를 흰색 고체 (동결건조 됨)로 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD)δ6.09 (d, J = 7.3, 1H), 4.13 (s, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.99 - 3.82 (m, 2H), 3.75 (d, J = 11.6, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 1.53 (s, 9H), 1.18 (t, J = 6.9, 3H);
MS (m/z): 348; 349 [M+H]+.
실시예 24: (3 aR ,5R,6S,7R,7 aR )-2-( 에틸아미노 )-5-( 히드록시메틸 )-7- 메톡시 -5,6,7,7a-테트라히드로-3 aH - 피라노[3,2-d][1,3]티아졸 -6-올 (화합물 번호 15)
DCM (0.5 mL) 내의 tert-부틸 에틸[(3aR,4aR,8aS,9R,9aR)-9-메톡시-7-페닐-3a,4a,5,8a,9,9a-헥사히드로[1,3]디옥시노[4',5':5,6]피라노[3,2-d][1,3]티아졸-2-일]카바메이트 (30.00 mg; 0.07 mmol; 1.00 eq.)에 트리플루오로아세트산 (50.00 ㎕; 0.67 mmol; 10.11 eq.)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 원하는 물질을 플러쉬 컬럼 크로마토그래피 (KPNH 컬럼, 10-20 % EtOAc/MeOH)으로 분리하여 (3aR,5R,6S,7R,7aR)-2-(에틸아미노)-5-(히드록시메틸)-7-메톡시-5,6,7,7a-테트라히드로-3aH-피라노[3,2-d][1,3]티아졸-6-올(13.7 mg, 78 %)을 흰색 고체 (동결건조 됨)로 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD)δ6.21 (d, J = 6.4, 1H), 4.18 (t, J = 5.8, 1H), 3.77 (d, J = 11.0, 1H), 3.66 - 3.54 (m, 4H), 3.54 - 3.49 (m, 3H), 3.29 - 3.17 (m, 2H), 1.16 (t, J = 7.2, 3H);
MS (m/z): 262; 263 [M+H]+.
실시예 25: (3 aR ,5R,6S,7R,7 aR )-N-에틸-6,7- 디메톡시 -5-( 메톡시메틸 )-5,6,7,7a-테트라히드로-3 aH - 피라노[3,2-d][1,3]티아졸 -2-아민 (화합물 번호 13)
DCM (0.5 mL) 내의 tert-부틸 [(3aR,5R,6S,7R,7aR)-6,7-디메톡시-5-(메톡시메틸)-5,6,7,7a-테트라히드로-3aH-피라노[3,2-d][1,3]티아졸-2-일]에틸카바메이트 (22.30 mg; 0.06 mmol; 1.00 eq.)에 트리플루오로아세트산(10.00㎕; 0.13 mmol; 2.36 eq.)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 원하는 물질을 플러쉬 컬럼 크로마토그래피 (KPNH 컬럼, 10-50 % EtOAC/Hex)로 분리하여 (3aR,5R,6S,7R,7aR)-N-에틸-6,7-디메톡시-5-(메톡시메틸)-5,6,7,7a-테트라히드로-3aH-피라노[3,2-d][1,3]티아졸-2-아민(13.1 mg, 79 %)을 무색 오일 (동결건조 됨)로 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD)δ6.13 (d, J = 6.5, 1H), 4.38 (dd, J = 5.3, 3.8, 1H), 3.86 (dd, J = 3.3, 2.0, 1H), 3.58 - 3.51 (m, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.47 (dd, J = 11.0, 6.0, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.35 (s, 3H) , 3.30 - 3.16 (m, 2H), 1.16 (t, J = 7.2, 3H);
MS (m/z): 290; 291 [M+H]+.
실시예 26: Tert -부틸 {(3 aR ,5R,6S,7R,7 aR )-5-[( 벤질옥시 ) 메틸 ]-6,7-디히드록시-5,6,7,7a-테트라히드로-3 aH - 피라노[3,2-d][1,3]티아졸 -2-일} 에틸카바메이트 (화합물 번호 16)
tBuOH (2.00 ml) 내의 (3aR,5R,6S,7R,7aR)-5-[(벤질옥시)메틸]-2-(에틸아미노)-5,6,7,7a-테트라히드로-3aH-피라노[3,2-d][1,3]티아졸-6,7-디올 (100.00 mg; 0.30 mmol; 1.00 eq.)에, di-tert-부틸 디카보네이트 (70.94 mg; 0.33 mmol; 1.10 eq.)를 첨가하였다. 상기 반응물을 37℃에서 밤새 교반하였다. 원하는 생성물을 제조용 HPLC (중성 조건, 20-60 % B, 20 min, 220 nm)로 분리하여, tert-부틸 {(3aR,5R,6S,7R,7aR)-5-[(벤질옥시)메틸]-6,7-디히드록시-5,6,7,7a-테트라히드로-3aH-피라노[3,2-d][1,3]티아졸-2-일}에틸카바메이트 (48.4 mg, 37%)을 흰색 고체 (동결건조 됨)로 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.42 - 7.19 (m, 5H), 6.08 (d, J = 6.6, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.13 (d, J = 7.0, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.99 - 3.83 (m, 2H), 3.70 (d, J = 10.9, 1H), 3.67 - 3.52 (m, 3H), 1.54 (s, 9H), 1.18 (t, J = 7.0, 3H);
MS (m/z): 439; 440 [M+H]+.
실시예 27: (3 aR ,4 aR ,8 aR ,9R,9 aR )-2-[( tert - 부톡시카보닐 )(에틸)아미노]-7- 페닐 -3a,4a,5,8a,9,9a-헥사히드로[1,3] 디옥시노 [4',5':5,6] 피라노 [3,2-d][1,3] 티아졸 -9-일 메탄술포네이트 (화합물 번호 29)
DCM (2.00 ml) 내의 tert-부틸 에틸[(3aR,4aR,8aS,9R,9aR)-9-히드록시-7-페닐-3a,4a,5,8a,9,9a-헥사히드로[1,3]디옥시노[4',5':5,6]피라노[3,2-d][1,3]티아졸-2-일]카바메이트 (199.00 mg; 0.46 mmol; 1.00 eq.)에 메탄술포닐 클로라이드 (0.05 ml; 0.68 mmol; 1.50 eq.) 및 N,N-디에틸에탄아민 (0.09 ml; 0.68 mmol; 1.50 eq.)을 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 2시간 교반하였다. 원하는 생성물을 플러쉬 크로마토그래피 (KPNH, 20 내지 75 % EtOAc/Hex)으로 분리하여 (3aR,4aR,8aR,9R,9aR)-2-[(tert-부톡시카보닐) (에틸)아미노]-7-페닐-3a,4a,5,8a,9,9a-헥사히드로[1,3]디옥시노[4',5':5,6]피라노[3,2-d][1,3]티아졸-9-일 메탄술포네이트(90 mg, 38 %)을 흰색 고체 (동결건조 됨)로 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ7.48 (s, 2H), 7.42 - 7.21 (m, 3H), 6.33 (d, J = 7.4, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.76 - 4.63 (m, 1H), 4.38 - 4.25 (m, 2H), 4.07 (s, 1H), 3.98 - 3.73 (m, 4H), 3.08 (s, 3H), 1.55 (s, 9H), 1.19 (t, J = 7.0, 3H);
MS (m/z): 515; 537 [M+Na]+.
실시예 28: (3 aR ,5S,6S,7R,7 aR )-N-(2-비페닐-4- 일에틸 )-2-( 에틸아미노 )-6,7-디히드록시-5,6,7,7a- 테트라히드로 -3 aH - 피라노[3,2-d][1,3]티아졸 -5- 카복사미드 (화합물 번호 23)
DMSO (1.00 ml) 내의 (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(에틸아미노)-6,7-디히드록시-5,6,7,7a-테트라히드로-3aH-피라노[3,2-d][1,3]티아졸-5-카르복실산(70.00 mg; 0.27 mmol; 1.00 eq.)에 1-히드록실벤조트리아졸(72.13 mg; 0.53 mmol; 2.00 eq.), N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카보디이미드 히드로클로라이드 (102.33 mg; 0.53 mmol; 2.00 eq.) 및 2-(4-비페닐)에틸아민 (105.30 mg; 0.53 mmol; 2.00 eq.)을 첨가하였다. 상기 반응물은 실온에서 밤새 교반하였다. 원하는 물질은 플러쉬 컬럼 크로마토그래피 (KPNH 컬럼, 0-20 % MeOH/EtOAc)으로 분리하고 (3aR,5S,6S,7R,7aR)-N-(2-비페닐-4-일에틸)-2-(에틸아미노)-6,7-디히드록시-5,6,7,7a-테트라히드로-3aH-피라노[3,2-d][1,3]티아졸-5-카복사미드 (20.9 mg, 18 %)을 흰색 고체 (동결건조 됨)로 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ7.56 (dd, J = 20.6, 7.9, 4H), 7.41 (t, J = 7.7, 2H), 7.30 (d, J = 8.0, 3H), 6.21 (d, J = 6.2, 1H), 4.15 (t, J = 5.6, 1H), 4.04 (t, J = 4.7, 1H), 3.91 (d, J = 8.7, 1H), 3.77 (dd, J = 8.3, 3.9, 1H), 3.48 (t, J = 6.2, 2H), 3.29 - 3.16 (m, 2H), 2.85 (t, J = 7.1, 2H), 1.16 (t, J = 7.2, 3H);
MS (m/z): 442; 443 [M+H]+.
실시예 29: (3 aR ,5S,6S,7R,7 aR )-2-( 에틸아미노 )-6,7-디히드록시-N,N-디메틸-5,6,7,7a-테트라히드로-3 aH - 피라노[3,2-d][1,3]티아졸 -5- 카복사미드 (화합물 번호 28)
DMSO (1.00 ml) 내의 (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(에틸아미노)-6,7-디히드록시-5,6,7,7a-테트라히드로-3aH-피라노[3,2-d][1,3]티아졸-5-카르복실산(70.00 mg; 0.27 mmol; 1.00 eq.)에 1-히드록실벤조트리아졸(72.13 mg; 0.53 mmol; 2.00 eq.), N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카보디이미드 히드로클로라이드(102.33 mg; 0.53 mmol; 2.00 eq.), 디메틸아민 히드로클로라이드(43.53 mg; 0.53 mmol; 2.00 eq.) 및 n,n-디이소프로필에틸아민(0.09 ml; 0.53 mmol; 2.00 eq.)을 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 원하는 물질을 제조용 HPLC (0 % B로 10 min 동안, 이후 30 % B으로 10 min 동안, 220 nm, 0.1% TFA)으로 분리하여, (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(에틸아미노)-6,7-디히드록시-N,N-디메틸-5,6,7,7a-테트라히드로-3aH-피라노[3,2-d][1,3]티아졸-5-카복사미드 (6.4 mg, 6 %)을 흰색 고체 (동결건조 됨)로 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ6.61 (d, J = 4.6, 1H), 4.54 (d, J = 6.8, 1H), 4.25 (s, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.79 - 3.66 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.27 - 3.18 (m, 3H), 1.29 (t, J = 7.2, 3H);
MS (m/z): 289; 290 [M+H]+.
실시예 30: (3 aR ,5S,6S,7R,7 aR )-2-( 에틸아미노 )-6,7-디히드록시-N- 페닐 -5,6,7,7a-테트라히드로-3 aH - 피라노[3,2-d][1,3]티아졸 -5- 카복사미드 (화합물 번호 31)
실시예 28과 유사한 방법으로, (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(에틸아미노)-6,7-디히드록시-N-페닐-5,6,7,7a-테트라히드로-3aH-피라노[3,2-d][1,3]티아졸-5-카복사미드를 (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(에틸아미노)-6,7-디히드록시-5,6,7,7a-테트라히드로-3aH-피라노[3,2-d][1,3]티아졸-5-카르복실산 (100.00 mg; 0.38 mmol; 1.00 eq.) 및 아닐린 (0.05 ml; 0.57mmol; 1.50 eq.)로부터 얻었다. 분리된 9.3 mg (5 %)의 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ7.60 (d, J = 8.6, 2H), 7.33 (t, J = 7.6, 2H), 7.15 (d, J = 7.3, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.30 (s, 1H), 4.25 (d, J = 8.2, 1H), 3.97 (d, J = 28.3, 2H), 3.45 (m, 2H), 1.31 (t, J = 7.3, 3H);
MS (m/z): 337; 338 [M+H]+.
실시예 31: (3 aR ,5S,6S,7R,7 aR )-2-( 에틸아미노 )-6,7-디히드록시-N-[2-(4- 페녹시페닐 ) 에틸]-5,6,7,7a- 테트라히드로 -3 aH - 피라노[3,2-d][1,3]티아졸 -5- 카복사미드 (화합물 번호 33)
실시예 28과 유사한 방법으로, (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(에틸아미노)-6,7-디히드록시-N-[2-(4-페녹시페닐)에틸]-5,6,7,7a-테트라히드로-3aH-피라노[3,2-d][1,3]티아졸-5-카복사미드을 (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(에틸아미노)-6,7-디히드록시-5,6,7,7a-테트라히드로-3aH-피라노[3,2-d][1,3]티아졸-5-카르복실산(100.00 mg; 0.38 mmol; 1.00 eq.) 및 2-(4-페녹시페닐)에탄아민 (0.11 ml; 0.57 mmol; 1.50 eq.)로부터 얻었다. 분리된 7.3 mg (4 %)의 목적 화합물을 흰색 고체로 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ8.02 (s, 1H), 7.23 (t, J = 7.7, 2H), 7.12 (d, J = 8.3, 2H), 6.98 (t, J = 7.0, 1H), 6.83 (dd, J = 16.6, 8.5, 3H), 6.46 (s, 1H), 4.19 (s, 1H), 3.93 (d, J = 8.3, 1H), 3.89 (s, 1H), 3.74 (s, 1H), 3.43 - 3.26 (m, 4H), 2.72 (t, J = 7.2, 2H), 1.19 (t, J = 7.3, 3H);
MS (m/z): 458; 458 [M]+.
실시예 32: 메틸 -(3 aR ,5S,6S,7R,7 aR )-2-( 에틸아미노 )-6,7-디히드록시-5,6,7,7a- 테트라히드로 -3 aH - 피라노[3,2-d][1,3]티아졸 -5- 카복실레이트 (화합물 번호 42)
메탄올 (1.00 ml) 내의 (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(에틸아미노)-6,7-디히드록시-5,6,7,7a-테트라히드로-3aH-피라노[3,2-d][1,3]티아졸-5-카르복실산(100.00 mg; 0.38 mmol; 1.00 eq.)에 티오닐 클로라이드 (0.05 ml; 0.76 mmol; 2.00 eq.)을 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 원하는 물질을 플러쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔 컬럼, 0 내지 50 % MeOH/DCM, 15CV)으로 분리하여 메틸 (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(에틸아미노)-6,7-디히드록시-5,6,7,7a-테트라히드로-3aH-피라노[3,2-d][1,3]티아졸-5-카복실레이트 (81.4 mg, 77 %)을 오프화이트(동결건조 됨)로 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ6.30 (d, J = 4.8, 1H), 4.24 (d, J = 5.6, 1H), 4.15 (t, J = 4.6, 1H), 4.08 (t, J = 4.5, 1H), 3.98 (t, J = 5.2, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.43 - 3.32 (m, 2H), 1.23 (t, J = 7.3, 3H);
MS (m/z): 276; 277 [M+H]+.
실시예 33: (3 aR ,5S,6S,7R,7 aR )-2-( 에틸아미노 )-6,7-디히드록시-N- 메톡시 -N- 메틸 -5,6,7,7a- 테트라히드로 -3 aH - 피라노[3,2-d][1,3]티아졸 -5- 카복사미드 (화합물 번호 45)
DMF (10.00 ml) 내의 (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(에틸아미노)-6,7-디히드록시-5,6,7,7a-테트라히드로-3aH-피라노[3,2-d][1,3]티아졸-5-카르복실산(2.00 g; 7.63 mmol; 1.00 eq.)에 n,o-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (1 115.70 mg; 11.44 mmol; 1.50 eq.), n,n-di-iso-프로필에틸아민 (3.33 ml; 19.06 mmol; 2.50 eq.)를 첨가하고 이후 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드(3.37 ml; 11.44 mmol; 1.50 eq.) (T3P)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 65℃까지 가열하여, 출발 물질을 완전히 용해시켰다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, 농축하여 DMF 부피를 2~3mL까지 줄이고, 원하는 생성물을 플러쉬 크로마토그래피 (실리카겔 컬럼, 0 내지 50 % MeOH/DCM)로 분리하여 (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(에틸아미노)-6,7-디히드록시-N-메톡시-N-메틸-5,6,7,7a-테트라히드로-3aH-피라노[3,2-d][1,3]티아졸-5-카복사미드 (1.23 g, 52 %)을 밝은 노란색 고체 (동결건조 됨)로 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ6.26 (d, J = 6.0, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.11 (s, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.36 - 3.33 (m, 3H), 3.28 - 3.18 (m, 2H), 1.17 (t, J = 7.2, 3H);
MS (m/z): 305; 306 [M+H]+.
실시예 34: (3 aR ,5R,6R,7R,7 aR )-2-( 에틸아미노 )-6-히드록시-5-( 히드록시메틸 )-5,6,7,7a-테트라히드로-3 aH - 피라노[3,2-d][1,3]티아졸 -7-일 메탄술포네이트 (화합물 번호 46)
DCM (100.00㎕) 내의 (3aR,4aR,8aR,9R,9aR)-2-[(tert-부톡시카보닐)(에틸)아미노]-7-페닐-3a,4a,5,8a,9,9a-헥사히드로[1,3]디옥시노[4',5':5,6]피라노[3,2-d][1,3]티아졸-9-일 메탄술포네이트 (30.00 mg; 0.06mmol; 1.00 eq.)에 트리플루오로아세트산 (10.00 ㎕; 0.13 mmol; 2.31 eq.)을 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 3시간 교반하였다. 원하는 생성물을 플러쉬 크로마토그래피 (KPNH, 0 내지 50 % MeOH/DCM)으로 분리하여, (3aR,5R,6R,7R,7aR)-2-(에틸아미노)-6-히드록시-5-(히드록시메틸)-5,6,7,7a-테트라히드로-3aH-피라노[3,2-d][1,3]티아졸-7-일 메탄술포네이트 (19.2 mg, 64 %)을 흰색 고체 (동결건조 됨)으로 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ6.33 (d, J = 6.4, 1H), 4.89 (t, J = 5.6, 1H), 4.27 (t, J = 6.1, 1H), 3.81 - 3.70 (m, 2H), 3.70 - 3.61 (m, 1H), 3.36 - 3.33 (m, 2H), 3.25 (dd, J = 13.9, 6.7, 1H), 3.22 - 3.18 (m, 3H), 1.16 (dd, J = 8.8, 5.7, 3H);
MS (m/z): 326; 327 [M+H]+.
실시예 35: (3 aR ,5R,6S,7R,7 aR )-5-[( 벤질아미노 ) 메틸 ]-2-( 에틸아미노 )-5,6,7,7a-테트라히드로-3 aH - 피라노[3,2-d][1,3]티아졸 -6,7- 디올 (화합물 번호 48)
메탄올 (1.00 ml) 내의 (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(에틸아미노)-6,7-디히드록시-5,6,7,7a-테트라히드로-3aH-피라노[3,2-d][1,3]티아졸-5-카바알데히드 (76.00 mg; 0.31 mmol; 1.00 eq.)에 벤질아민 (0.05 ml; 0.46 mmol; 1.50 eq.), 및 0.5mL MeOH 내 소듐 시아노보로히드라이드 (9.70 mg; 0.15 mmol; 0.50 eq.)을 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 2시간 교반하였다. 원하는 생성물을 제조용 HPLC (0 % B으로 10 min 동안, 이후 0 내지 30 % B로 10min, 0.1 % TFA, 220 nm)으로 분리하여 (3aR,5R,6S,7R,7aR)-5-[(벤질아미노)메틸]-2-(에틸아미노)-5,6,7,7a-테트라히드로-3aH-피라노[3,2-d][1,3]티아졸-6,7-디올 (12.2mg, 12%)을 흰색 고체 (동결건조 됨)로 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ7.57 - 7.38 (m, 5H), 6.63 (d, J = 6.4, 1H), 4.29 (d, J = 2.6, 2H), 4.24 (dd, J = 11.9, 5.1, 1H), 4.02 (t, J = 9.1, 1H), 3.90 (t, J = 6.6, 1H), 3.55 (d, J = 13.3, 1H), 3.44 (dt, J = 13.0, 6.7, 3H), 3.26 (dd, J = 13.2, 9.7, 1H), 1.30 (t, J = 7.3, 3H);
MS (m/z): 337; 338 [M+H]+.
실시예 36: 메틸 -[(3 aR ,5R,6S,7R,7 aR )-6,7-디히드록시-5-( 히드록시메틸 )-5,6,7,7a-테트라히드로-3 aH - 피라노[3,2-d][1,3]티아졸 -2-일] 에틸카바메이트 (화합물 번호 49)
건식 THF (12 mL) 내의 (3aR,5R,6S,7R,7aR)-2-(에틸아미노)-5-(히드록시메틸)-5,6,7,7a-테트라히드로-3aH-피라노[3,2-d][1,3]티아졸-6,7-디올(100.00 mg; 0.40 mmol; 1.00 eq.)에 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.09 ml; 0.52 mmol; 1.30 eq.)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃로 냉각하고, 이후 메틸 클로로포메이트(0.05 ml, 0.60 mmol, 1.50 eq.)를 적가하였다. 상기 반응물을 실온에서 2시간 교반하였다. 원하는 생성물을 플러쉬 크로마토그래피 (KPNH 컬럼, 10 내지 100 % MeOH/DCM)로 분리하여 메틸 [(3aR,5R,6S,7R,7aR)-6,7-디히드록시-5-(히드록시메틸)-5,6,7,7a-테트라히드로-3aH-피라노[3,2-d][1,3]티아졸-2-일]에틸카바메이트 (19.6 mg, 16 %)를 흰색 고체 (동결건조 됨)로 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ6.13 (d, J = 6.8, 1H), 4.20 - 4.14 (m, 1H), 4.06 (t, J = 4.7, 1H), 3.98 (ddd, J = 28.5, 13.7, 6.9, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.78 - 3.73 (m, 1H), 3.64 (dd, J = 12.1, 6.2, 1H), 3.56 (dd, J = 9.2, 4.5, 1H), 3.47 - 3.40 (m, 1H), 1.19 (t, J = 7.0, 3H);
MS (m/z): 306; 307 [M+H]+.
실시예 37: (3 aR ,5R,6S,7R,7 aR )-5-[(디메틸아미노) 메틸 ]-2-( 에틸아미노 )-5,6,7,7a-테트라히드로-3 aH - 피라노[3,2-d][1,3]티아졸 -6,7- 디올 (화합물 번호 51)
MeOH (1.00 ml) 내의 (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(에틸아미노)-6,7-디히드록시-5,6,7,7a-테트라히드로-3aH-피라노[3,2-d][1,3]티아졸-5-카바알데히드 (40.00 mg; 0.16 mmol; 1.00 eq.)에 디메틸아민 히드로클로라이드 (15.89 mg; 0.19 mmol; 1.20 eq.), 및 0.5 mL MeOH 내의 소듐 시아노보로히드라이드 (5.10 mg; 0.08 mmol; 0.50 eq.)를 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 15 min 동안 교반하였다. 원하는 생성물을 플러쉬 크로마토그래피 ( KPNH 컬럼, 0 내지 100 % MeOH/DCM, 15CV)로 분리하여 (3aR,5R,6S,7R,7aR)-5-[(디메틸아미노)메틸]-2-(에틸아미노)-5,6,7,7a-테트라히드로-3aH-피라노[3,2-d][1,3]티아졸-6,7-디올 (9.6 mg, 21 %)을 흰색 고체 (동결건조 됨)로 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ6.24 (d, J = 6.5, 1H), 4.11 (t, J = 5.8, 1H), 3.98 (t, J = 4.8, 1H), 3.71 (td, J = 9.0, 2.0, 1H), 3.25 (ddd, J = 18.0, 10.1, 6.2, 3H), 2.71 (dd, J = 13.3, 2.1, 1H), 2.51 (dd, J = 13.2, 9.0, 1H), 2.28 (s, 6H), 1.16 (t, J = 7.2, 3H);
MS (m/z): 275; 276 [M+H]+.
실시예 38: 1-[(3 aR ,5S,6S,7R,7 aR )-2-( 에틸아미노 )-6,7-디히드록시-5,6,7,7a- 테트라히드로 -3 aH - 피라노[3,2-d][1,3]티아졸 -5-일]-3- 페닐프로판 -1-온 (화합물 번호 59)
THF (1.00 ml) 내의 (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(에틸아미노)-6,7-디히드록시-N-메톡시-N-메틸-5,6,7,7a-테트라히드로-3aH-피라노[3,2-d][1,3]티아졸-5-카복사미드(100.00 mg; 0.33 mmol; 1.00 eq.)에 펜에틸 마그네슘 브로마이드(1.96 ml; 1.00 M; 1.96mmol; 6.00 eq.)을 적가하였다. 상기 반응물을 실온에서 3 h 동안 교반하고, 이후 펜에틸 마그네슘 브로마이드(1.96 ml; 1.00 M; 1.96 mmol; 6.00 eq.)을 다시 느리게 첨가하고 밤새 실온에서 계속 교반하였다. 추가로 펜에틸 마그네슘 브로마이드 (1.96ml; 1.00 M; 1.96 mmol; 6.00 eq.)을 첨가하고 상기 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 농축, 물을 더 첨가하고 냉동건조하였다. 조생성물 반은 다음 단계서 사용하였다. 다른 반은 제조용 HPLC (10 % B 5min 동안, 이후 40 %이하의 B로 20 min에 걸쳐, 0.1 % TFA, 220 nm)으로 정제하여 1-[(3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(에틸아미노)-6,7-디히드록시-5,6,7,7a-테트라히드로-3aH-피라노[3,2-d][1,3]티아졸-5-일]-3-페닐프로판-1-온 (12.7 mg, 8 %)을 흰색 고체 (동결건조 됨)로 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.31 - 7.08 (m, 5H), 6.52 (d, J = 6.3, 1H), 4.29 (s, 1H), 4.15 - 4.03 (m, 2H), 3.92 (s, 1H), 3.41 (d, J = 6.6, 2H), 2.92 (dd, J = 18.5, 5.9, 4H), 1.28 (t, J = 7.3, 3H);
MS (m/z): 350; 351 [M+H]+.
실시예 39: (3 aR ,5R,6S,7R,7 aR )-2- 에틸아미노 -5-((S)-1-히드록시-3- 페닐 -프로필)-5,6,7,7a- 테트라히드로 -3 aH - 피라노[3,2-d]티아졸 -6,7- 디올 (화합물 번호 53)
MeOH (3.00 ml) 내의 조 1-[(3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(에틸아미노)-6,7-디히드록시-5,6,7,7a-테트라히드로-3aH-피라노[3,2-d][1,3]티아졸-5-일]-3-페닐프로판-1-온(200.00 mg; 0.57 mmol; 1.00 eq.)에 소듐 보로히드라이드(21.59 mg; 0.57 mmol; 1.00 eq.)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30 min 동안 교반하였다. 원하는 생성물을 제조용 HPLC(0% B로 10 min 동안, 이후 30 % 이하의 B로 10 min 동안, 0.1 % TFA, 220 nm)으로 정제하여 (3aR,5R,6S,7R,7aR)-2-에틸아미노-5-((S)-1-히드록시-3-페닐-프로필)-5,6,7,7a-테트라히드로-3aH-피라노[3,2-d]티아졸-6,7-디올 (1.9mg, 1%)을 흰색 고체 (동결건조 됨)로 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.29 - 7.18 (m, 4H), 7.15 (t, J = 7.2, 1H), 6.62 (d, J = 6.5, 1H), 4.21 (t, J = 6.4, 1H), 3.91 (t, J = 6.1, 1H), 3.87 (m, 2H), 3.83 - 3.76 (m, 1H), 3.50 - 3.37 (m, 2H), 2.85 - 2.74 (m, 1H), 2.71 - 2.56 (m, 1H), 1.92 (d, J = 9.1, 1H), 1.78 (s, 1H), 1.28 (t, J = 7.3, 3H);
MS (m/z): 352; 353 [M+H]+.
임의적으로 할당된 입체 화학의 6-알코올.
실시예 40: (3 aR ,5R,6S,7R,7 aR )-2- 에틸아미노 -5-((R)-1-히드록시-3- 페닐 -프로필)-5,6,7,7a- 테트라히드로 -3 aH - 피라노[3,2-d]티아졸 -6,7- 디올 (화합물 번호 54)
(3aR,5R,6S,7R,7aR)-2-에틸아미노-5-((R)-1-히드록시-3-페닐-프로필)-5,6,7,7a-테트라히드로-3aH-피라노[3,2-d]티아졸-6,7-디올은, 1-[(3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(에틸아미노)-6,7-디히드록시-5,6,7,7a-테트라히드로-3aH-피라노[3,2-d][1,3]티아졸-5-일]-3-페닐프로판-1-온 (1.5 mg, 1 %)으로부터 분리된 다른 아이소머였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.19 - 7.08 (m, 4H), 7.05 (t, J = 7.2, 1H), 6.49 (d, J = 6.7, 1H), 4.15 (t, J = 6.3, 1H), 3.83 (t, J = 5.5, 1H), 3.75 (d, J = 9.5, 1H), 3.64 - 3.56 (m, 1H), 3.56 - 3.48 (m, 1H), 3.37 - 3.26 (m, 2H), 2.82 - 2.66 (m, 1H), 2.55 (ddd, J = 13.5, 9.7, 6.9, 1H), 1.86 - 1.56 (m, 2H), 1.18 (t, J = 7.3, 3H);
MS (m/z): 352 ; 353 [M+H]+.
임의적으로 할당된 입체 화학의 6-알콜.
실시예 41: 1-[(3 aR ,5S,6S,7R,7 aR )-2-( 에틸아미노 )-6,7-디히드록시-5,6,7,7a- 테트라히드로 -3 aH - 피라노[3,2-d][1,3]티아졸 -5-일]-4- 페닐부탄 -1-온 (화합물 번호 60)
실시예 38와 유사한 방법으로, 1-[(3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(에틸아미노)-6,7-디히드록시-5,6,7,7a-테트라히드로-3aH-피라노[3,2-d][1,3]티아졸-5-일]-4-페닐부탄-1-온이, 1-[(3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(에틸아미노)-6,7-디히드록시-N-메톡시-N-메틸-5,6,7,7a-테트라히드로-3aH-피라노[3,2-d][1,3]티아졸-5-카복사미드 (100.00 mg; 0.33 mmol; 1.00 eq.) 및 3-(페닐)프로필 마그네슘 브로마이드 (1.96 ml; 1.00 M; 1.96 mmol; 6.00 eq.)로부터 흰색 점성 고체 (동결건조 됨) (16.5 mg, 11 %)로 얻어졌다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ7.26 (t, J = 7.6, 2H), 7.17 (d, J = 6.7, 3H), 6.53 (d, J = 6.2, 1H), 4.29 (s, 1H), 4.09 (d, J = 7.4, 1H), 4.05 (s, 1H), 3.91 (s, 1H), 3.41 (d, J = 7.1, 2H), 2.62 (t, J = 7.5, 4H), 1.91 (dd, J = 15.1, 7.4, 2H), 1.29 (t, J = 7.3, 3H);
MS (m/z): 364; 365 [M+H]+.
실시예 42: (3 aR ,5R,6S,7R,7 aR )-2-( 에틸아미노 )-5-((R)1-히드록시-4- 페닐부틸 )-5,6,7,7a-테트라히드로-3 aH - 피라노[3,2-d][1,3]티아졸 -6,7- 디올 (화합물 번호 55)
실시예 39와 유사 방법으로, (3aR,5R,6S,7R,7aR)-2-(에틸아미노)-5-((R)1-히드록시-4-페닐부틸)-5,6,7,7a-테트라히드로-3aH-피라노[3,2-d][1,3]티아졸-6,7-디올이, 1-[(3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(에틸아미노)-6,7-디히드록시-5,6,7,7a-테트라히드로-3aH-피라노[3,2-d][1,3]티아졸-5-일]-3-페닐프로판-1-온 (200.00 mg; 0.57 mmol; 1.00 eq.) (4mg, 2 %)로부터 무색 오일로서 얻어졌다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.39 - 7.03 (m, 5H), 6.59 (d, J = 6.6, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.62 (d, J = 3.2, 2H), 3.51 - 3.37 (m, 2H), 2.81 - 2.53 (m, 2H), 1.87 (s, 1H), 1.80 - 1.44 (m, 3H), 1.28 (t, J = 7.3, 3H);
MS (m/z): 366; 367 [M+H]+.
임의적 할당된 입체 화학의 6-알콜.
실시예 43: (3 aR ,5R,6S,7R,7 aR )-2-( 에틸아미노 )-5-((S)1-히드록시-4- 페닐부틸 )-5,6,7,7a-테트라히드로-3 aH - 피라노[3,2-d][1,3]티아졸 -6,7- 디올 (화합물 번호 56)
실시예 38과 유사 방법으로, (3aR,5R,6S,7R,7aR)-2-(에틸아미노)-5-((S)1-히드록시-4-페닐부틸)-5,6,7,7a-테트라히드로-3aH-피라노[3,2-d][1,3]티아졸-6,7-디올이, 1-[(3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(에틸아미노)-6,7-디히드록시-5,6,7,7a-테트라히드로-3aH-피라노[3,2-d][1,3]티아졸-5-일]-3-페닐프로판-1-온 (200.00 mg; 0.57 mmol; 1.00 eq.) (2.4 mg, 1 %)로부터 무색 오일로서 얻어졌다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ7.24 (d, J = 7.6, 3H), 7.19 (s, 2H), 6.61 (d, J = 6.5, 1H), 4.18 (t, J = 6.5, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.84 - 3.70 (m, 1H), 3.51 - 3.38 (m, 3H), 2.64 (s, 2H), 1.78 (dd, J = 16.7, 9.3, 1H), 1.58 (d, J = 63.1, 3H), 1.28 (t, J = 7.2, 3H);
MS (m/z): 366; 367 [M+H]+.
임의적으로 할당된 입체 화학의 6-알콜.
실시예 44: 페닐 -[(3 aR ,5R,6S,7R,7 aR )-6,7-디히드록시-5-( 히드록시메틸 )-5,6,7,7a-테트라히드로-3 aH - 피라노[3,2-d][1,3]티아졸 -2-일] 에틸카바메이트 (화합물 번호 63)
실시예 36과 유사한 방법으로, 페닐 [(3aR,5R,6S,7R,7aR)-6,7-디히드록시-5-(히드록시메틸)-5,6,7,7a-테트라히드로-3aH-피라노[3,2-d][1,3]티아졸-2-일]에틸카바메이트를 (3aR,5R,6S,7R,7aR)-2-(에틸아미노)-5-(히드록시메틸)-5,6,7,7a-테트라히드로-3aH-피라노[3,2-d][1,3]티아졸-6,7-디올(100.00mg; 0.40 mmol; 1.00 eq.) 및 페닐 클로리도카보네이트(0.05 ml; 0.40 mmol; 1.00 eq.)로부터 얻었다. 96 mg (65 %)의 목적 화합물을 흰색 고체로 분리하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.43 (t, J = 7.8, 2H), 7.28 (t, J = 7.4, 1H), 7.18 (d, J = 8.4, 2H), 6.17 (d, J = 6.9, 1H), 4.27 - 4.19 (m, 1H), 4.19 - 4.10 (m, 2H), 4.09 (t, J = 4.7, 1H), 3.76 (dd, J = 12.0, 2.2, 1H), 3.64 (dd, J = 12.0, 6.2, 1H), 3.58 (dd, J = 9.0, 4.3, 1H), 3.51 - 3.44 (m, 1H), 1.34 (t, J = 6.9, 3H);
MS (m/z): 368; 369 [M+H]+.
실시예 45: 벤질 [(3 aR ,5R,6S,7R,7 aR )-6,7-디히드록시-5-( 히드록시메틸 )-5,6,7,7a-테트라히드로-3 aH - 피라노[3,2-d][1,3]티아졸 -2-일] 에틸카바메이트 (화합물 번호 62)
실시예 36과 유사한 방법으로, 벤질 [(3aR,5R,6S,7R,7aR)-6,7-디히드록시-5-(히드록시메틸)-5,6,7,7a-테트라히드로-3aH-피라노[3,2-d][1,3]티아졸-2-일]에틸카바메이트를 (3aR,5R,6S,7R,7aR)-2-(에틸아미노)-5-(히드록시메틸)-5,6,7,7a-테트라히드로-3aH-피라노[3,2-d][1,3]티아졸-6,7-디올(100.00 mg; 0.40 mmol; 1.00 eq.) 벤질 클로리도 카보네이트(0.06 ml, 0.40 mmol; 1.00 eq.)로부터 얻었다. 69 mg (45 %)의 목적 화합물을 흰색 고체로 분리하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ7.43 (t, J = 7.8, 2H), 7.28 (t, J = 7.4, 1H), 7.18 (d, J = 8.4, 2H), 6.17 (d, J = 6.9, 1H), 4.27 - 4.19 (m, 1H), 4.19 - 4.10 (m, 2H), 4.09 (t, J = 4.7, 1H), 3.76 (dd, J = 12.0, 2.2, 1H), 3.64 (dd, J = 12.0, 6.2, 1H), 3.58 (dd, J = 9.0, 4.3, 1H), 3.51 - 3.44 (m, 1H), 1.34 (t, J = 6.9, 3H);
MS (m/z): 382; 383 [M+H]+.
실시예 46: N-((3 aR ,5R,6S,7R,7 aR )-6,7-디히드록시-5- 히드록시메틸 -5,6,7,7a- 테트라히드로 -3 aH - 피라노[3,2-d]티아졸 -2-일)-N-에틸-3,3-디메틸- butyr 아미드 (화합물 번호 104)
N-((3aR,5R,6S,7R,7aR)-6,7-디히드록시-5-히드록시메틸-5,6,7,7a-테트라히드로-3aH-피라노[3,2-d]티아졸-2-일)-N-에틸-3,3-디메틸-부티르아미드를 (3aR,5R,6S,7R,7aR)-2-에틸아미노-5-히드록시메틸-5,6,7,7a-테트라히드로-3aH-피라노[3,2-d]티아졸-6,7-디올 (200.00mg; 0.81 mmol; 1.00 eq.) 및 3,3-디메틸부티르산 (0.12 ml; 0.97 mmol; 1.20 eq.)으로부터 얻었다. 40.0 mg (10.8 %)의 목적 화합물을 흰색 고체로 분리하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ6.26 (d, J = 7.1, 1H), 4.27 - 4.18 (m, 1H), 4.07 (t, J = 5.1, 1H), 3.99 (dt, J = 14.8, 7.7, 2H), 3.78 (dd, J = 12.0, 2.2, 1H), 3.67 (dd, J = 12.1, 6.2, 1H), 3.57 (dd, J = 9.0, 4.7, 1H), 3.53 - 3.46 (m, 1H), 2.62 (q, J = 16.1, 2H), 1.29 (t, J = 7.1, 3H), 1.09 (s, 9H);
MS (m/z): 346; 347 [M+H]+.
실시예 47: 2- 에틸아미노 -5-[4-(1-히드록시-1- 페닐 -에틸)-[1,2,3] 트리아졸 -1- 일메틸 ]-5,6,7,7a- 테트라히드로 -3 aH - 피라노[3,2-d]티아졸 -6,7- 디올 (화합물 번호 67)
10mL rb 플라스크에 (3aR,5R,6S,7R,7aR)-5-(아지도메틸)-2-(에틸아미노)-5,6,7,7a-테트라히드로-3aH-피라노[3,2-d][1,3]티아졸-6,7-디올(40 mg, 0.15 mmol, 1.00 eq.), 구리 터닝(66 mg; 1.05 mmol; 7.00 eq.) 및 구리(II)설페이트 펜타히드레이트 (7.5 mg; 0.03 mmol; 0.20 eq.)를 첨가하였다. 상기 플라스크를 배기하고 질소로 채웠다. 이 절차는 2번 반복되었고 에탄올 (0.5 ml)/물(0.7 ml)/2-메틸프로판-2-올(1.3 ml) 및 2-페닐부트-3-인-2-올(22 mg; 0.45 mmol; 3.00 eq.)을 상기 혼합물에 첨가하고 24 h 동안 교반하여 완결된 반응물을 얻었다. 생성물 형성은 LCMS으로 확인하였다. 용액을 2 mL H2O으로 희석, 건조 및 질량 기초 제조용 HPLC으로 분리하여 원하는 생성물을 얻었다.
수율: 21 % (16 mg, 오프-흰색 고체).
다음 화합물들을 유사 방법으로 제조하였다.
화합물 번호 95
400 MHz, DMSO-d6: δ 10.41 (s, 1H), 7.37 - 8.09 (m, 5H), 6.52 (s, 1H), 5.70 - 5.79 (m, 4H), 4.32 - 4.71 (m, 3H), 4.04 - 4.06 (m, 1H), 3.74 - 3.78 (m, 2H), 3.25 - 3.44 (m, 3H), 1.05 (t, J =7.13 Hz, 3H).
LCMS: (방법 A) 498.0 (M+H), RT 2.65 min, 99.1 % (Max), 99.3 % (254 nm).
HPLC: (방법 A) RT 2.64 min, 99.41 % (Max), 99.21 % (254 nm).
화합물 번호 65
400 MHz, DMSO-d6: δ7.88 (s, 1H), 5.81 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.50 - 4.71 (m, 2H), 4.11 - 4.14 (m, 1H), 3.36 - 3.44 (m, 7H), 2.17 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.81 (s, 3H), 1.14 (t, J = 7.12 Hz, 3H).
LCMS: (방법 A) 422.2 (M+H-TFA), RT 1.86 min, 91.11 % (Max), 93.37 % (220 nm).
화합물 번호 96
400 MHz, DMSO-d6: δ10.49 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 6.49 - 6.50 (m, 1H), 5.84 (s, 2H), 5.30 - 5.36 (m, 2H), 4.51 - 4.75 (m, 2H), 4.11 - 4.14 (m, 1H), 3.80 - 3.90 (m, 2H), 3.41 - 3.48 (m, 2H), 2.50 (s, 1H), 2.11 (s, 1H), 1.13 (s, 1H).
LCMS: (방법 B) 409.3 (M+H), RT 2.82 min, 95.76 % (Max), 93.66 % (254 nm).
HPLC: (방법 A) RT 2.82 min, 96.99 % (Max), 96.51 % (220 nm).
화합물 번호 97
400 MHz, DMSO-d6: δ10.42 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.26 - 7.85 (m, 5H), 6.50 (d, J = 6.52 Hz, 1H), 5.84 (s, 2H), 5.50 (s, 2H), 4.72 - 4.77 (m, 1H), 4.54 - 4.60 (m, 1H), 4.10 - 4.13 (m, 1H), 3.50 - 3.88 (m, 2H), 3.34 - 3.37 (m, 2H), 1.16 (t, J = Hz, 3H).
LCMS: (방법 A) 462.0 (M+H), RT 1.46 min, 96.39 % (Max), 95.56 % (254 nm).
HPLC: (방법 B) RT 3.61 min, 98.15 % (Max), 97.65 % (220 nm).
화합물 번호 66
400 MHz, DMSO-d6: δ8.12 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 6.76 - 6.77 (m, 2H), 6.16 (s, 1H), 5.96 - 5.97 (m, 2H), 5.23 - 5.27 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.62 - 4.66 (m, 1H), 4.38 - 4.44 (m, 1H), 3.97 (t, J = 5.92 Hz, 1H), 3.79 - 3.82 (m, 1H), 3.65-3.69 (m, 1H), 3.10-3.15 (m, 2H), 1.04 (t, J = 7.18Hz, 3H).
LCMS: (방법 A) 479.0 (M+H), RT 2.11 min, 96.40 % (Max), 97.40 % (220 nm).
HPLC: (방법 A) RT 2.08 min, 96.98 % (Max), 96.57 % (220 nm).
화합물 번호 67
400 MHz, DMSO-d6: δ10.42 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.18 - 7.44 (m, 5H), 6.52 - 6.53 (m, 1H), 5.85 - 5.87 (m, 3H), 4.68 - 4.72 (m, 1H), 4.52 - 4.54 (m, 1H), 4.11 - 4.14 (m, 1H), 3.87 - 3.89 (m, 1H), 3.78 - 3.81 (m, 1H), 3.34 - 3.40 (m, 2H), 1.79 (s, 3H), 1.14 (t, J = 7.04 Hz, 3H).
LCMS: (방법 A) 420.3 (M+H-TFA), RT 2.21 min, 91.36 % (Max), 91.49 % (220 nm).
HPLC: (방법 A) RT 2.28 min, 95.50 % (Max), 95.05 % (220 nm).
화합물 번호 68
400 MHz, DMSO-d6: δ7.73 (s, 1H), 7.23-7.39 (m, 5H), 6.17 (s, 1H), 5.94-5.97 (m, 1H), 5.75-5.79 (m, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.60-4.64 (m, 1H), 4.40-4.42 (m, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.81-3.82 (m, 1H), 3.12-3.73 (m, 1H), 3.46-3.48 (m, 1H), 3.40-3.42 (m, 1H), 3.12-3.24 (m, 2H), 1.04 (t, J = Hz, J = 7.18Hz, 3H).
LCMS: (방법 A) 406.2 (M+H), RT 1.97 min, 96.77 % (Max), 96.00 % (220 nm).
HPLC: (방법 A) RT 1.98 min, 96.70 % (Max), 96.73 % (220 nm).
화합물 번호 69
400 MHz, DMSO-d6: δ8.12-8.21 (m, 3H), 7.93 (s, 1H), 7.45-7.47 (m, 2H), 7.43-7.43 (m, 2H), 7.18-7.21 (m, 2H), 6.05 (d, J = 6.20 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 5.09-5.15 (m, 2H), 4.53-4.57 (m, 1H), 4.29-4.33 (m, 1H), 3.90-3.93 (m, 1H), 3.76-3.77 (m, 1H), 3.62 (s, 1H), 3.04-3.09 (m, 2H), 1.00 (t, J = 7.16 Hz, 3H).
LCMS: (방법 A) 479.3 (M+H), RT 3.54 min, 99.26% (Max), 99.20% (220 nm).
HPLC: (방법 A) RT 3.63 min, 98.78 % (Max), 99.17 % (220 nm).
화합물 번호 98
400 MHz, DMSO-d6: δ8.58 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.00-8.21 (m, 1H), 7.58-7.71 (m, 3H), 7.35-7.45 (m, 5H), 6.51 (s, 1H), 6.25 (s, 2H), 5.23-5.42 (m, 2H), 4.73-4.77 (m, 1H), 4.53-4.55 (m, 1H), 4.00-4.02 (m, 1H), 3.39-3.41 (m, 1H), 3.13-3.14 (m, 2H), 1.04 (t, J = 7.12 Hz, 3H).
LCMS: (방법 A) 555.0 (M+H), RT 3.802 min, 97.82 % (Max), 98.36 % (254 nm).
HPLC: (방법 A) RT 3.78 min, 99.12 % (Max), 98.58 % (254 nm).
화합물 번호 99
400 MHz, DMSO-d6: δ10.33 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.23-7.33 (m, 2H), 6.49 (d, J = 6.52 Hz, 1H), 5.79 (s, 2H), 4.63-4.67 (m, 1H), 3.79-4.49 (m, 4H), 1.23-1.35 (m, 2H), 1.12-1.16 (m, 2H), 1.05 (t, J = 7.00 Hz, 3H).
LCMS: (방법 A) 416.0 (M+H), RT 2.98 min, 94.30 % (Max), 94.52 % (220 nm).
HPLC: (방법 A) RT 2.97 min, 95.23 % (Max), 95.12 % (220 nm).
화합물 번호 100
400 MHz, DMSO-d6: δ10.23 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.13-7.30 (m, 5H), 6.53 (s, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.10-4.69 (m, 3H), 3.24-3.81 (m, 5H), 2.50-2.50 (m, 2H), 2.03-2.06 (m, 2H), 1.69-1.71 (m, 2H), 1.53-1.55 (m, 2H), 1.10 (t, J = 7.20 Hz, 3H).
LCMS: (방법 A) 444.3 (M+H), RT 3.35 min, 98.21 % (Max), 97.86 % (254 nm).
HPLC: (방법 A) RT 3.35 min, 98.84 % (Max), 98.87 % (220 nm).
화합물 번호 70
400 MHz, DMSO-d6: δ8.12 (s, 1H), 8.01 (d, J = 3.76 Hz, 1H), 7.56-7.59 (m, 2H), 7.41-7.47 (m, 1H), 7.36-7.41 (m, 3H), 6.13-6.13 (m, 1H), 5.28-5.32 (m, 2H), 4.69-4.73 (m, 1H), 4.47-4.53 (m, 1H), 3.96-3.99 (m, 1H), 3.79-3.81 (m, 1H), 3.64-3.64 (m, 1H), 3.14 (q, J = 7.08 Hz, 2H), 1.04 (t, J = 6.64 Hz, 3H).
LCMS: (방법 A) 474.0 (M+H), RT 2.88 min, 96.13 % (Max), 95.61 % (220 nm).
HPLC: (방법 A) RT 3.05 min, 96.05 % (Max), 95.31 % (220 nm).
화합물 번호 71
400 MHz, DMSO-d6: δ7.75 (s, 1H), 7.12-7.16 (m, 2H), 6.78-6.80 (m, 2H), 6.60-6.63 (m, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.53-4.63 (m, 3H), 4.37-4.39 (m, 1H), 3.11-3.96 (m, 6H), 2.92 (s, 3H), 2.49 (s, 1H), 1.04 (t, J = 7.12 Hz, 3H).
LCMS: (방법 A) 419.3 (M+H), RT 1.72 min, 98.06 % (Max), 98.21% (220 nm).
HPLC: (방법 A) RT 1.72 min, 98.02 % (Max), 97.98 % (220 nm).
화합물 번호 72
400 MHz, DMSO-d6: δ8.12 (s, 1H), 7.23-7.28 (m, 2H), 7.13-7.15 (m, 2H), 7.03-7.06 (m, 1H), 6.21-6.35 (m, 1H), 5.29-5.40 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.68-4.72 (m, 1H), 4.50-4.52 (m, 1H), 4.01-4.02 (m, 1H), 3.76-3.82 (m, 2H), 3.17-3.19 (m, 2H), 1.07 (t, J = 7.16 Hz, 3H).
LCMS: (방법 A) 484.0 (M+H), RT. 3.19 min, 97.31 % (Max), 97.72 % (220 nm).
HPLC: (방법 A) RT 3.22 min, 98.55 % (Max), 98.65 % (220 nm).
화합물 번호 73
400 MHz, DMSO-d6: δ8.12 (s, 1H), 7.36-7.56 (m, 4H), 6.28 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.68-4.72 (m, 1H), 4.46-4.52 (m, 1H), 4.01-4.11 (m, 1H), 3.75-3.83 (m, 2H), 3.32 (s, 1H), 3.17-3.17 (m, 2H), 1.06 (t, J = 7.16 Hz, 3H).
LCMS: (방법 A) 431.3 (M+H), RT 2.55 min, 97.26 % (Max), 97.44 % (220 nm).
HPLC: (방법 A) RT 2.58 min, 96.52 % (Max), 96.44 % (220 nm).
화합물 번호 74
400 MHz, DMSO-d6: δ8.10-8.13 (m, 1H), 7.31-7.34 (m, 2H), 7.06 (d, J = 8.96 Hz, 2H), 6.19 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.67-4.70 (m, 1H), 4.44-4.49 (m, 1H), 4.00 (t, J = 5.20 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 4.40 Hz, 1H), 3.70-3.72 (m, 1H), 3.12-3.14 (m, 2H), 1.05 (t, J = 7.20 Hz, 3H).
LCMS: (방법 A) 422.0 (M+H), RT 2.09 min, 98.95 % (Max), 98.60 % (220 nm).
HPLC: (방법 A) RT 2.13 min, 98.35 % (Max), 98.44 % (220 nm).
화합물 번호 75
400 MHz, DMSO-d6: δ8.10 (s, 1H), 7.21-7.25 (m, 1H), 6.87-6.96 (m, 3H), 6.24 (s, 1H), 5.40-5.43 (m, 2H), 5.16-5.19 (m, 1H), 4.71 (d, J = 2.28 Hz, 2H), 4.45-4.68 (m, 3H), 3.99-4.02 (m, 1H), 3.73-3.83 (m, 3H), 3.16-3.37 (m, 3H), 1.04 (t, J = Hz, J = 7.18Hz, 3H).
LCMS: (방법 A) 436.3 (M+H), RT 2.02 min, 98.91 % (Max), 98.75 % (220 nm).
HPLC: (방법 A) RT 2.13 min, 98.60 % (Max), 98.98 % (220 nm).
화합물 번호 76
400 MHz, DMSO-d6: δ8.13 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.20-7.24 (m, 1H), 6.86-6.98 (m, 3H), 6.17 (d, J = 5.68 Hz, 2H), 5.10-5.28 (m, 5H), 4.66-4.70 (m, 2H), 4.43-4.49 (m, 1H), 3.97-4.00 (m, 1H), 3.41-3.74 (m, 2H), 3.11-3.41 (m, 3H), 1.30 (d, J = 6.44 Hz, 3H), 1.06 (t, J = Hz, 3H).
LCMS: (방법 A) 450.0 (M+H), RT 2.26 min, 95.99 % (Max), 97.05 % (220 nm).
HPLC: (방법 A) RT 2.27 min, 97.61 % (Max), 97.24 % (220 nm).
화합물 번호 101
400 MHz, DMSO-d6: δ8.14 (s, 1H), 6.95-7.08 (m, 1H), 6.51-6.52 (m, 1H), 6.32-6.34 (m, 2H), 5.85 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.74-4.77 (m, 1H), 4.56-4.62 (m, 1H), 3.37-4.16 (m, 7H), 1.14 (t, J =7.10 Hz, 3H).
LCMS: (방법 B) 421.0 (M+H-TFA), RT 3.49 min, 90.91 % (Max), 91.70 % (220 nm).
HPLC: (방법 B) RT 3.60 min, 93.91 % (Max), 93.29 % (254 nm).
화합물 번호 77
400 MHz, DMSO-d6: δ8.09 (s, 1H), 7.14-7.18 (m, 1H), 6.75-6.84 (m, 3H), 6.26 (s, 1H), 5.21-5.40 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.68-4.72 (m, 1H), 4.46-4.52 (m, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.74-3.81 (m, 2H), 3.17-3.31 (m, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.07 (t, J = 7.12 Hz, 3H).
LCMS: (방법 A) 420.0 (M+H), RT 2.98 min, 98.18 % (Max), 98.30 % (220 nm).
HPLC: (방법 A) RT 2.98 min, 97.94 % (Max), 97.94 % (220 nm).
화합물 번호 78
400 MHz, DMSO-d6: δ8.11 (s, 1H), 7.29-7.33 (m, 1H), 6.99-7.15 (m, 3H), 6.20 (s, 1H), 5.33-5.42 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.67-4.71 (m, 1H), 4.44-4.50 (m, 1H), 3.98-4.01 (m, 1H), 3.71-3.82 (m, 2H), 3.14-3.15 (m, 2H), 1.03 (t, J = 7.16 Hz, 3H).
LCMS: (방법 A) 440.0 (M+H), RT 3.10 min, 99.03 % (Max), 99.09 % (220 nm).
HPLC: (방법 A) RT 3.23 min, 97.75 % (Max), 97.80 % (220 nm).
화합물 번호 79
400 MHz, DMSO-d6: δ8.13 (s, 1H), 7.29-7.35 (m, 1H), 6.85-6.96 (m, 1H), 6.75-6.80 (m, 2H), 6.23 (s, 1H), 5.23-5.39 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.67-4.72 (m, 1H), 4.49-4.51 (m, 1H), 3.99-4.01 (m, 1H), 3.74-3.81 (m, 2H), 3.15-3.35 (m, 3H), 1.06 (s, 3H).
LCMS: (방법 A) 424.3 (M+H), RT. 2.80 min, 97.86 % (Max), 97.89 % (220 nm).
HPLC: (방법 A) RT 2.94 min, 97.98 % (Max), 97.64 % (220 nm).
화합물 번호 80
400 MHz, DMSO-d6: δ8.09 (s, 1H), 7.16-7.20 (m, 1H), 6.51-6.62 (m, 3H), 6.19 (s, 1H), 5.25-5.30 (m, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.66-4.70 (m, 1H), 4.44-4.49 (m, 1H), 3.97-4.00 (m, 1H), 3.75-3.81 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.12-3.31 (m, 3H), 1.06 (t, J = 7.16 Hz, 3H).
LCMS: (방법 A) 436.0 (M+H), RT 2.69min, 97.54 % (Max), 97.45 % (220 nm).
HPLC: (방법 A) RT 2.72 min, 97.47 % (Max), 97.85 % (220 nm).
화합물 번호 81
400 MHz, DMSO-d6: δ8.21 (s, 1H), 7.38-7.60 (m, 4H), 6.13 (d, J = 6.24 Hz, 1H), 5.24 (s, 3H), 4.66-4.70 (m, 1H), 4.43-4.48 (m, 1H), 3.69-3.82 (m, 3H), 3.56 (s, 1H), 3.08-3.32 (m, 6H), 1.03 (t, J = 7.20 Hz, 3H).
LCMS: (방법 A) 484.0 (M+H), RT 2.16 min, 97.59% (Max), 97.27 % (220 nm).
HPLC: (방법 A) RT 2.14 min, 97.49 % (Max), 97.73 % (220 nm).
화합물 번호 82
400 MHz, DMSO-d6: δ10.39 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.46-7.74 (m, 4H), 7.09-7.13 (m, 1H), 6.50-6.52 (m, 1H), 5.84 (s, 2H), 5.33 (s, 2H), 4.77-4.80 (m, 1H), 4.58-4.64 (m, 1H), 3.35-4.16 (m, 5H), 1.14 (t, J = 7.11 Hz, 3H).
LCMS: (방법 A) 431.3 (M+H), RT 2.55 min, 97.92 % (Max), 97.59 % (220 nm).
HPLC: (방법 A) RT 2.56 min, 97.37 % (Max), 97.39 % (220 nm).
화합물 번호 102
400 MHz, DMSO-d6: δ10.54 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 8.13-8.22 (m, 4H), 6.99-7.41 (m, 4H), 6.52 (d, J = 6.28 Hz, 1H), 5.89 (s, 2H), 5.25 (s, 2H), 4.74-4.79 (m, 1H), 4.56-4.61 (m, 1H), 3.81-4.14 (m, 5H), 1.16 (t, J = 7.12Hz, 3H).
LCMS: (방법 A) 435.3 (M+H), RT 1.69 min, 95.12 % (Max), 95.13 % (220 nm).
HPLC: (방법 A) RT 1.70 min, 96.42 % (Max), 96.51 % (220 nm).
화합물 번호 83
400 MHz, DMSO-d6: δ8.57 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.29-7.42 (m, 3H), 7.02-7.05 (m, 1H), 6.51-6.57 (m, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.87 (s, 1H), 5.26 (d, J = 3.36 Hz, 2H), 4.60-4.80 (m, 2H), 4.06-4.27 (m, 3H), 2.52-2.58 (m, 2H), 1.16 (t, J = 7.13 Hz, 3H).
LCMS: (방법 A) 449.3 (M+H), RT 1.81 min, 94.91 % (Max), 95.54 % (220 nm).
HPLC: (방법 A) RT 1.79 min, 94.46 % (Max), 94.54 % (220 nm).
화합물 번호 84
400 MHz, DMSO-d6: δ9.02 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 6.71-7.06 (m, 4H), 6.19 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 5.11-5.31 (m, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.66-4.70 (m, 1H), 4.44-4.50 (m, 1H), 3.97-4.00 (m, 1H), 3.41-3.82 (m, 3H), 3.14 (q, J = 7.04 Hz, 2H), 1.05 (t, J = 6.80 Hz, 3H).
LCMS: (방법 A) 422.0 (M+H), RT 2.23 min, 95.82 % (Max), 96.66 % (220 nm).
HPLC: (방법 A) RT 2.20 min, 96.51 % (Max), 96.26 % (220 nm).
화합물 번호 85
400 MHz, DMSO-d6: δ8.08 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.42-7.44 (m, 1H), 6.92-7.20 (m, 3H), 6.92-6.96 (m, 1H), 6.16 (d, J = 5.04 Hz, 1H), 5.13-5.41 (m, 4H), 4.93-4.96 (m, 2H), 4.67-4.71 (m, 1H), 4.46-4.48 (m, 1H), 3.11-4.21 (m, 6H), 1.22 (d, J = 6.04 Hz, 3H), 1.04 (t, J = 7.08 Hz, 3H).
LCMS: (방법 A) 450.3 (M+H), RT 2.35 min, 95.58 % (Max), 95.57 % (220 nm).
HPLC: (방법 A) RT 2.47 min, 97.29 % (Max), 97.24 % (220 nm).
화합물 번호 86
400 MHz, DMSO-d6: δ8.11 (s, 1H), 7.29-7.43 (m, 3H), 6.94-6.99 (m, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.15-6.17 (m, 1H), 5.22-5.41 (m, 4H), 4.67-4.71 (m, 1H), 4.47-4.49 (m, 1H), 3.96-3.98 (m, 1H), 3.80-3.82 (m, 1H), 3.38 (s, 1H), 3.12 (q, J = 6.68 Hz, 2H), 1.04 (t, J = 7.16 Hz, 3H).
LCMS: (방법 A) 440.0 (M+H), RT 2.94 min, 98.26 % (Max), 98.21 % (220 nm).
HPLC: (방법 A) RT 3.10 min, 98.12 % (Max), 98.13 % (220 nm).
화합물 번호 87
400 MHz, DMSO-d6: δ8.07 (s, 1H), 7.09-7.17 (m, 3H), 6.83-6.87 (m, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.12-5.34 (m, 4H), 4.67-4.70 (m, 1H), 4.42-4.48 (m, 1H), 3.98-4.01 (m, 1H), 3.80-3.83 (m, 1H), 3.70-3.72 (m, 1H), 3.32 (s, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.04 (t, J = 7.12 Hz, 3H).
LCMS: (방법 A) 420.3 (M+H), RT 2.96 min, 98.43 % (Max), 98.19 % (220 nm).
HPLC: (방법 A) RT 2.98 min, 97.54 % (Max), 97.51 % (220 nm).
화합물 번호 88
400 MHz, DMSO-d6: δ8.10 (s, 1H), 6.86-7.12 (m, 4H), 6.17 (s, 1H), 5.13-5.31 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.66-4.70 (m, 1H), 4.43-4.49 (m, 1H), 3.72-3.98 (m, 6H), 3.35-3.36 (m, 1H), 3.13 (q, J = 7.16 Hz, 2H), 1.04 (t, J = 7.16 Hz, 3H).
LCMS: (방법 A) 436.0 (M+H), RT 2.52 min, 98.68 % (Max), 98.77 % (220 nm).
HPLC: (방법 A) RT 2.49 min, 98.98 % (Max), 98.82 % (220 nm).
화합물 번호 89
400 MHz, DMSO-d6: δ8.13 (s, 1H), 7.11-7.36 (m, 4H), 6.12-6.14 (m, 1H), 5.19-5.21 (m, 2H), 4.66-4.70 (m, 1H), 4.42-4.48 (m, 1H), 3.69-4.12 (m, 3H), 3.10-3.12 (m, 2H), 1.03 (t, J = 7.12 Hz, 3H).
LCMS: (방법 A) 424.0 (M+H), RT 2.70 min, 96.44 % (Max), 96.59 % (220 nm).
HPLC: (방법 A) RT 2.71 min, 98.53% (Max), 98.49 % (220 nm).
화합물 번호 90
400 MHz, DMSO-d6: δ8.10 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.52 Hz, 2H), 6.95 (q, J = 8.72 Hz, 2H), 6.29 (s, 1H), 5.48-5.61 (m, 2H), 5.09 (s, 2H), 5.01-5.02 (m, 1H), 4.64-4.72 (m, 3H), 4.47-4.53 (m, 1H), 4.02-4.05 (m, 2H), 3.35 (s, 1H), 3.19-3.21 (m, 2H), 1.29 (d, J = 6.22 Hz, 3H), 1.03 (t, J = 7.20 Hz, 3H).
LCMS: (방법 A) 450.0 (M+H), RT 2.14 min, 91.11 % (Max), 93.37 % (220 nm).
HPLC: (방법 A) RT 2.14 min, 94.18% (Max), 94.06 % (220 nm).
화합물 번호 91
400 MHz, DMSO-d6: δ8.13 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.60 Hz, 2H), 6.18 (s, 1H), 5.26-5.33 (m, 2H), 4.43-4.69 (m, 2H), 3.97-3.99 (m, 1H), 3.70-3.82 (m, 2H), 3.11-3.17 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.05 (t, J = 7.16 Hz, 3H).
LCMS: (방법 A) 420.0 (M+H), RT 2.97 min, 98.63 % (Max), 98.27 % (220 nm).
HPLC: (방법 A) RT 3.06 min, 98.62 % (Max), 98.64 % (220 nm).
화합물 번호 92
400 MHz, DMSO-d6: δ8.10 (s, 1H), 7.31-7.34 (m, 2H), 7.04-7.07 (m, 2H), 6.19 (s, 1H), 5.30-5.39 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.66-4.70 (m, 1H), 4.44-4.49 (m, 1H), 3.98-4.01 (m, 1H), 3.70-3.82 (m, 1H), 3.12-3.15 (m, 2H), 1.07 (t, J =7.18 Hz, 3H).
LCMS: (방법 A) 440.0 (M+H), RT 3.11 min, 96.14 % (Max), 97.82 % (220 nm).
HPLC: (방법 A) RT 3.13 min, 98.16 % (Max), 98.14 % (220 nm).
화합물 번호 93
400 MHz, DMSO-d6: δ8.09 (s, 1H), 7.02-7.14 (m, 4H), 6.20 (s, 1H), 5.21-5.50 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.66-4.70 (m, 1H), 4.44-4.49 (m, 1H), 3.99-4.00 (m, 1H), 3.70-3.32 (m, 3H), 3.14-3.16 (m, 2H), 1.05 (t, J = 7.16 Hz, 3H).
LCMS: (방법 A) 424.3 (M+H), RT 2.73 min, 99.27 % (Max), 99.37 % (220 nm).
HPLC: (방법 A) RT 2.76 min, 99.26 % (Max), 99.03 % (220 nm).
화합물 번호 94
400 MHz, DMSO-d6: δ8.08 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 2.16, 6.74 Hz, 2H), 6.94 (dd, J = 2.12, 6.72 Hz, 2H), 6.19 (s, 1H), 5.28 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.66-4.69 (m, 1H), 4.44-4.49 (m, 1H), 3.73-3.99 (m, 3H), 3.32-0.00 (m, 1H), 3.16-0.00 (m, 2H), 1.24 (s, 9H), 1.05 (t, J = 7.24 Hz, 3H).
LCMS: (방법 A) 462.3 (M+H), RT 3.87 min, 98.04 % (Max), 98.10 % (220 nm).
HPLC: (방법 A) RT 3.86 min, 97.12 % (Max), 97.35% (220 nm).
실시예 48: (3 aR ,5S,6S,7R,7 aR )-2-( 에틸아미노 )-6,7-디히드록시-5,6,7,7a- 테트라히드로 -3 aH - 피라노[3,2-d]티아졸 -5- 카르복실산
반응식 1 내지 3의 카르복실산 중간체는 다음과 같이 합성되었다: (3aR,5R,6S,7R,7aR)-2-(에틸아미노)-5-(히드록시메틸)-5,6,7,7a-테트라히드로-3aH-피라노[3,2-d]티아졸-6,7-디올 (23 g, 93 mmol)의 1:1 THF/수성 NaHCO3 (1200 mL) 현탁액에 TEMPO (3.2 g, 20 mmol) 및 칼륨 브로마이드 (3.5 g, 30 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 이후 0℃까지 냉각하고 소듐 히포클로라이트 (190 mL, 9 % 활성 클로린 베이스) 용액을 적가하였다. 1 h 후, 추가적 함량의 소듐 히포클로라이트 용액 (95 mL) 및 TEMPO (1.6 g, 10 mmol)을 첨가하였다. TLC 분석이 반응이 완결되었다고 나타낸 후, 상기 반응 용액을 디에틸 에테르 (2 X 250 mL)으로 추출하였다. 수성층을 5N HCl으로 pH 5-6까지 산성화하고, 이후 감압하에서 농축하였다. 잔사를 메탄올/디클로로메탄 (1 % 내지 50 %)의 그래디언트를 사용하여 실리카겔의 플러쉬 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 (23 g)을 얻었다.
MS (m/z): 263 [M+H]+.
실시예 49: 인간 O - GlcNAcase 효소 저해 분석
TTP LabTech Mosquito 리퀴드 핸들러 도구로 적당한 농도의 100% DMSO (복용량 반응 곡선 계산을 위함) 내의 저해제 용액을 100nL 피펫하여 384-웰 플레이트 (Aurora Biotechnologies, Part # 30311)의 각 웰에 넣었다. 다음 반응 성분들을 McIlvaine의 완충액 (pH 6.5)에서 최종 부피 10㎕까지 첨가하였다: 20 nM His-Tagged hOGA 및 10 μM 플루오로센(scein) 모노-beta-D-(2-데옥시-2-N-아세틸) 글루코피라노사이드 (FL-GlcNAc; Marker Gene Technologies Inc, Part # M1485). 상기 플레이트는 실온에서 60min 동안 배양되고 이후 반응물을 10 ㎕의 종결 완충액(stop buffer) (200 mM 글리신, pH 10.75)을 첨가하여 종결시켰다. 상기 플레이트는, 여기 필터(excitation filter) 세팅으로서 485nm + 댐프너(dampener) 및 이미션 필터(emission filter) 세팅으로서 520nm를 갖는 탑 미러를 사용하는 형광 포맷으로 Envision platform에서 해석된다. 측정된 형광 발광 함량은 저해제의 농도에 대항하여 구성되어 S자형 복용량 반응 곡선을 만들고, 이로부터 IC50 가 계산되었다.
실시예 50: O- GlcNAcase 활성을 저해하는 화합물에 대한 세포 활성을 결정하기 위한 분석
세포 단백질로부터 O-GlcNAc를 제거하는 O-GlcNAcase를 저해한 결과 세포내에서 O-GlcN아실화된 단백질 준위가 증가한다. 세포 단백질의 O-GlcN아실화의 증가는 항체, 예를 들어 O-GlcN아실화된 단백질과 결합하는 CTD110.6에 의해 측정될 수 있다. O-GlcN아실화된 단백질은 효소-연계 면역흡수제 분석(enzyme linked immunoabsorbant assay, ELISA) 기술에 의해 결정될 수 있다.
내생 준위(endogenous level)의 O-GlcNAcase를 발현하는, 세포주, 예를 들어, 랫 B35, 랫 PC-12 및 인간 SH-SY5Y 세포가 사용될 수 있다. 세포들을 약 10,000 세포/웰의 밀도로 96-웰 플레이트에 플레이트 하였다. 시험될 화합물들을 10mM 스탁 용액으로서 Bravwo 워크스테이션을 사용하여 DMSO에 용해시키고, 일차로 DMSO 및 이후 배양 배지로 희석시켰다. 세포들을 약 16 시간 동안 희석된 화합물로 처리하였다. 전형적으로 25μM에서 시작하여, 8개의 4-번 희석단계를 사용하여 원하는 저해제의 최종 농도에 도달시켜 세포 내에서 화합물 농도에 연관된 반응을 측정하였다. 세포 용해물을 제조하기 위하여, 화합물 처리된 세포들로부터 매체를 제거하고 세포들을 Dulbecco의 포스페이트 완충 염수 (DPBS)로 한번, 이후 30분 동안 프로테아제 저해제 칵테일을 포함하는 100 ㎕/well의 냉각된 RIPA 완충액으로 린스하였다.
상기 분석의 ELISA 부분은 80㎕/well의 세포 용해물로 4℃에서 밤새 코팅된 EIA/RIA 플레이트 내에서 수행하였다. 다음날 웰을 6번 200 ㎕의 세척 완충액(DPBS 내 0.05 % Tween 20)으로 세척하였다. 상기 웰을 실온에서 1h 동안 200 ㎕의 차단 완충액(blocking buffer) (DPBS 내 1 % BSA, 0.05 % Tween 20)으로 차단하였다. 각 웰을 200 ㎕/웰의 세척 완충액으로 6번 세척하였다. 항- O-GlcNAc 항체 CTD110.6 (Covance, Princeton, NJ)를 10㎍/ml의 농도로 100㎕/well로 첨가하였다. 상기 플레이트를 실온에서 1h 동안 배양하였다. 상기 웰을 200㎕/well의 세척 완충액으로 6번 세척하였다. 세포 용해물에 결합된 CTD110.6의 함량을 검출하기 위하여, 알카린 포스파타아제 콘쥬게이트된 염소 항-마우스(alkaline phosphatase conjugated goat anti-mouse)(차단 완충제에서 1:500으로 희석됨)을 100 ㎕/well로 첨가하고 실온에서 45min 동안 배양하였다. 각 웰을 이후 200 ㎕/well의 세척 완충액으로 6번 세척하였다. 디에탄올아민 기질 완충액에 용해된 PNPP 정제 및 100 ㎕/well을 검출 시약으로 첨가하였다. 상기 검출 반응을 실온에서 25min 동안 배양하고 405nm 에서 흡광도를 읽었다.
ELISA 분석으로 검출된 것으로서 O-GlcN아실화된 단백질의 함량은, S자형 복용량 반응 곡선을 위한 표준 커브 핏팅 알고리즘을 사용하여 시험 화합물의 각 농도에 대해 플롯팅하였다. 데이터의 4개의 파라미터 로직 커프 핏(logistic curve fit)에 대한 값들을 결정하였고, 커브의 변곡점은 시험 화합물의 잠재적 값이다.
실시예 51: 약제학적 제조 물질
(A) 주사 바이알 : 본 발명에 따른 100g의 활성 성분 및 5g의 디소듐 히드로겐 포스페이트가 3 l의 증류되지 않은 물에 용해된 용액을 2N 염산으로 pH 6.5로 조절하고, 멸균 여과하고, 주사 바이알에 옮기고, 멸균 조건 하에서 동결건조하고 멸균 조건하에서 밀동하였다. 각 주사 바이알은 5mg의 활성 성분을 포함하였다.
(B) 좌약: 20g의 본 발명에 따른 활성 성분의 혼합물을 100g의 간장 레시틴 및 1400g의 코코아 버터로 용융시킨 혼합물을, 몰드에 붓어 냉각시켰다. 각 좌약은 20mg의 활성 성분을 포함하였다.
(C) 용액: 용액은, 1g의 본 발명에 따른 활성성분, 9.38 g의 NaH2PO4 · H2O, 28.48 g의 Na2HPO4 12 H2O 및 0.1g의 벤즈알코늄 클로라이드가 용해된 940 ml의 비증류된 물로부터 제조되었다. pH를 6.8로 조절하고 용액을 1l까지 제조하고 방사선 조사하여 멸균하였다.
이 용액을 점액안(eye drops) 형태로 사용할 수 있다.
(D) 연고: 500mg의 본 발명에 따른 활성 성분을 무균 상태하에서 99.5 g의 바세린과 혼합하였다.
(E) 정제: 1 kg의 본 발명에 따른 활성 성분, 4 kg의 락토오스, 1.2 kg의 감자 전분, 0.2 kg의 탈크 및 0.1 kg의 마그네슘 스테아레이트의 혼합물을 가압하여 종래 방법으로 정제를 제조하였으며, 각 정제가 10mg의 활성 성분이 포함되도록 하였다.
(F) 코팅된 정제: 정제는 실시예 E와 유사하게 가압하고 연속해서 종래 방법으로 스크로스, 감자 전분, 탈크, 트래거캔스 및 염료의 코팅으로 코팅하였다.
(G) 캡슐: 2 kg의 본 발명에 따른 활성 성분을 경질 젤라틴 갭슐에 종래 방법에 따라 도입하였고, 각 캡슐은 20 mg의 활성 성분을 포함하였다.
(H) 앰플: 1 kg의 본 발명에 따른 활성 성분이 60 l의 비-증류된 물에 용해된 용액을 멸균 여과하여, 앰플로 옮기고, 멸균 조건 하에서 냉동 건조하여 멸균 조건하에서 밀봉하였다. 각 앰플은 10mg의 활성 성분을 포함하였다.
(I) 흡입 스프레이: 14 g의 본 발명에 따른 활성 성분을 10 l의 등장 NaCl 용액에 용해시키고, 상기 용액을 상업적으로 이용가능한 스프레이 용기에 펌프 기계를 사용하여 옮겼다. 용액은 입이나 코로 스프레이될 수 있다. 1 스프레이 샷(약 0.1ml)은 약 0.14mg의 복용량에 대응한다.

Claims (15)

  1. 화학식 (I)의 화합물 및/또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00077
    (I)
    여기서
    R1는 Y, COA, COOA, COO-(CH2)n-Ar, COO-(CH2)n-Cyc을 나타내고;
    R2, R3는 서로 독립적으로 하나 또는 다른 Y 또는 SO2Y을 나타내고;
    R4는 Cl, Br, I, COOY, SO2Y, CN, CAr3, (CH2)m-Ar,
    Figure pct00078
    을 나타내고;
    R5는 (CH2)n-Ar, (CH2)n-Cyc, (CH2)n-Het, (CH2)n-O-Ar, (CH2)n-CY(OH)-Ar, (CH2)n-CO-Ar 또는 (CH2)n-NY-Ar을 나타내고;
    X는 CH2, CO 또는 CH(OH)을 나타내고;
    Y는 H 또는 A을 나타내고;
    A는 1-10원자를 갖는 비분지 또는 분지된 알킬을 나타내고, 여기서 1-7 H 원자는 서로 독립적으로 Hal에 의해 대체될 수 있거나 및/또는 여기서 하나의 CH2기는 -CH=CH-기로 대체될 수 있고;
    Cyc는 3-7 C 원자를 갖는 시클로알킬이고, 여기서 1-4 H 원자는 서로 독립적으로 Hal에 의해 대체되거나 및/또는 Ar에 의해 치환될 수 있고;
    Ar는 3-12C 원자를 갖는 불포화된 또는 아로마틱 모노- 또는 비시클릭 카보시클이고, 이는 Hal, A, (CY2)n-OY, (CY2)n-NYY, COOY, CONYY, NHCOY, SO2Y, CN 및 페녹시의 군으로부터 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환될 수 있고;
    Het는 1-12 C 원자 및 1-4 N 원자를 갖는 불포화된 또는 아로마틱 모노-, 비- 또는 트리시클릭 헤테로시클이고, 이는 Hal, A, (CY2)n-OY, (CY2)n-NYY, COOY, CONYY, NHCOY, SO2Y, SO2Ar, CN 및 티오페닐의 군으로부터 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환될 수 있고;
    Hal는 F, Cl, Br 또는 I을 나타내고;
    m는 1, 2 또는 3을 나타내고;
    n는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1, R2, R3은 서로독립적으로 H 또는 A, 바람직하게는 H을 나타내는 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R5는 (CH2)n-Ar, (CH2)n-Cyc, (CH2)n-Het, (CH2)n-O-Ar 또는 CY(OH)-Ar를 나타내는, 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    하부-화학식(IA), (IB) 또는 (IC)를 갖는 화합물 및/또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00079

    여기서
    R6는 Cl, Br, I, COOY, CAr3 또는
    Figure pct00080
    을 나타내고;
    R7는 (CH2)m-Ar 또는
    Figure pct00081
    을 나타내고;
    R8는 (CH2)m-Ar을 나타내고;
    R1, R2, R3, R5, Y, Ar, Het, m 및 n은 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에서 정의된 의미를 갖는다.
  5. 제4항에 있어서,
    하부-화학식(IA-1) 또는 (IA-2)을 갖는 화합물 및/또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00082

    Hal는 Cl, Br 또는 I을 나타내고; 및
    R5 및 Y는 제4항에 정의된 의미를 갖는다.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    A는 1-6C 원자를 갖는 비분지 또는 분지된 알킬이고,
    여기서 1-4 H 원자는 서로 독립적으로 Hal로 대체될 수 있고;
    Ar는 3-12C 원자를 갖는 아로마틱 모노- 또는 비시클릭 카보시클이고, 이는 Hal, A, (CY2)n-OY, (CY2)n-NYY, SO2Y, CN 및 페녹시의 군으로부터 선택된 적어도 하나의 치환체에 의해 치환될 수 있고;
    Het는 2-12 C 원자 및 1-3 N 원자를 갖는 불포화된 또는 아로마틱 모노-, 비- 또는 트리시클릭 헤테로시클이고, 이는 Hal, A, (CH2)n-OY, (CY2)n-NYY, SO2Y, SO2Ar, CN 및 티오페닐의 군으로부터 선택된 적어도 하나의 치환체로 모도-, 디- 또는 트리 치환될 수 있고; 및/또는
    n는 0, 1, 2, 3 또는 4을 나타낸다.
  7. 제1항에 있어서,
    다음 군으로부터 선택되는 화합물 및/또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염.
    Figure pct00083

    Figure pct00084

    Figure pct00085

    Figure pct00086

    Figure pct00087

    Figure pct00088

    Figure pct00089


    Figure pct00090

    Figure pct00091

    Figure pct00092
  8. 다음 단계를 포함하는 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법:
    (a) 용매의 존재 하에서 화학식 (II)의 화합물을 반응시켜 원-포트(one-pot) 또는 멀티-포트(multi-pot) 합성을 수행하여 화학식(I)의 화합물을 제조하는 단계;
    Figure pct00093
    (II)
    여기서 R1 내지 R3 및 X는 제1항에 정의된 의미를 갖고,
    Figure pct00094
    (I)
    여기서 R1 내지 R4 및 X는 제1항에 정의된 의미를 갖고,
    선택적으로
    (b) 화학식(I)의 화합물의 염기 또는 산을 그의 염으로 전환시키는 단계.
  9. 제1항 내지 제7항의 적어도 하나의 화합물 및/또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화합물 및/또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염의 유효 함량을 활성 성분으로서 포함하고, 약제학적으로 인용가능한 아쥬번트, 선택적으로 적어도 제2 활성 약제학적 성분을 포함하는 약제학적 조성물.
  11. 신경 변성 질환, 당뇨, 암 및 스트레스의 군으로부터 선택된 상태의 예방 또는 치료적 치료 및/또는 모니터링에 사용하기 위한 제1항 내지 제7항 중 어느 하나에 따른 화합물 및/또는 생리학적으로 허용가능한 염.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 상태가 알츠하이머병, 루게릭병(ALS), 알츠하이머병, 루게릭병(ALS), 인지 장애를 갖는 루게릭병(ALSci), 은친화성 그레인 치매(Argyrophilic grain dementia), 블루이트병(Bluit disease), 피질기저퇴행(Corticobasal degeneration, CBP), 권투선수 치매(Dementia pugilistica), 석회 침착의 신경원 섬유 농축(Diffuse neurofibrillary tangles with calcification), 다운 증후군, 가족성 영국 치매(Familial British dementia), 가족성 덴마크 치매(Familial Danish dementia), 17번 염색체 연관 파킨스병 수반 전두측 두엽성 치매(Frontotemporal dementia with parkinsonism linked to chromosome 17, FTDP-17), 게르스트만 슈트라우슬러 샤인커병(Gerstmann-Straussler-Scheinker disease), 과들루프 파킨슨병(Guadeloupean parkinsonism), 할레보덴-스파츠병(Hallevorden-Spatz disease)(뇌 철 축적 타입 1을 갖는 신경변성), 다계통 위축(Multiple system atrophy), 근긴장성이영양증(Myotonic dystrophy), 니만-피크병(타입C), 팔리도 폰토 니그랄 변성(Pallido-ponto-nigral degeneration), 괌의 파킨슨 치매 복합체(Parkinsonism-dementia complex of Guam), 피크병 (PiD), 뇌염후 파킨슨증(Postencephalitic parkinsonism, PEP), 프리온병(Prion disease, 크로이츠펠트-야콥병(CJD) 포함), 변종 크로이츠펠트-야콥병(Variant Creutzfeldt-Jakob Disease ), 치명적 가족성 불면증(Fatal Familial Insomnia), 쿠루, 진행성 슈퍼코르티칼 신경교증(Progressive supercortical gliosis), 진행성 핵상마비(Progressive supranuclear palsy, PSP), 리차드슨 증후군(Richardson's syndrome), 아급성 경화성 범뇌염(Subacute sclerosing panencephalitis), 탱글-온리 치매(Tangle-only dementia), 헌팅톤병(Huntington's disease) 및 파킨슨병(Parkinson's disease)의 군으로부터 선택되는, 화합물.
  13. 타우패티(tauopathy)를 치료하는 방법으로서,
    유효 함량의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화합물 및/또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염이 그러한 치료가 필요한 포유류에 투여되는, 파우패티 치료 방법.
  14. 글리코시다아제를 저해하는 방법으로서,
    상기 글리코시다아제를 발현하는 세포가 상기 글리코시다아제가 저해되도록 하는 조건하에서 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화합물 및/또는 그의 생리학적으로 허용가능한 한 염과 접촉되는, 글리코시다아제를 저해하는 방법.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 글리코시다아제가 O-GlcNcase을 선택적으로 저해하는 적어도 하나의 화합물 및 바람직하게는 0.1 μM 미만의 IC50 을 갖는 화합물과 접촉되는, 글리코시다아제를 저해하는 방법.
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Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201249848A (en) * 2010-11-08 2012-12-16 Merck Sharp & Dohme Selective glycosidase inhibitors and uses thereof
WO2012083435A1 (en) 2010-12-23 2012-06-28 Alectos Therapeutics, Inc. Selective glycosidase inhibitors and uses thereof
US8927507B2 (en) 2011-03-24 2015-01-06 Ernest J. McEachern Selective glycosidase inhibitors and uses thereof
US9718854B2 (en) * 2011-03-31 2017-08-01 Alectos Therapeutics Inc. Selective glycosidase inhibitors and uses thereof
CN103889996B (zh) 2011-06-27 2016-02-03 阿列科托斯治疗有限公司 选择性糖苷酶抑制剂及其用途
WO2013000085A1 (en) 2011-06-27 2013-01-03 Alectos Therapeutics Inc. Selective glycosidase inhibitors and uses thereof
WO2013000086A1 (en) 2011-06-27 2013-01-03 Alectos Therapeutics Inc. Selective glycosidase inhibitors and uses thereof
BR112014004219B1 (pt) * 2011-08-25 2021-11-30 Merck Patent Gmbh Pirano[3,2-d][1,3]tiazol, seu processo de fabricação, medicamento, e composição farmacêutica
EP2890675A4 (en) 2012-08-31 2016-01-13 Alectos Therapeutics Inc GLYCOSIDASE INHIBITORS AND USES THEREOF
EP2890676B1 (en) 2012-08-31 2018-12-05 Alectos Therapeutics Inc. Glycosidase inhibitors and uses thereof
KR20150079711A (ko) 2012-10-31 2015-07-08 알렉토스 테라퓨틱스 인크. 글리코시다아제 저해제 및 이의 용도
WO2014100934A1 (en) * 2012-12-24 2014-07-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Glycosidase inhibitors and uses thereof
MA53944A (fr) 2014-08-28 2021-08-25 Asceneuron Sa Inhibiteurs de la glycosidase
KR20180056653A (ko) * 2015-09-18 2018-05-29 도레이 카부시키가이샤 하우징
US11261183B2 (en) 2016-02-25 2022-03-01 Asceneuron Sa Sulfoximine glycosidase inhibitors
ES2879351T3 (es) 2016-02-25 2021-11-22 Asceneuron Sa Sales de derivados de piperazina obtenidas por adición de ácidos
EP3419971B1 (en) 2016-02-25 2022-04-20 Asceneuron SA Glycosidase inhibitors
WO2017144639A1 (en) 2016-02-25 2017-08-31 Asceneuron S. A. Glycosidase inhibitors
WO2019037860A1 (en) 2017-08-24 2019-02-28 Asceneuron S.A. LINEAR INHIBITORS OF GLYCOSIDASE
US12016852B2 (en) 2018-08-22 2024-06-25 Asceneuron Sa Pyrrolidine glycosidase inhibitors
WO2020039028A1 (en) 2018-08-22 2020-02-27 Asceneuron S. A. Tetrahydro-benzoazepine glycosidase inhibitors
WO2020039029A1 (en) 2018-08-22 2020-02-27 Asceneuron S. A. Spiro compounds as glycosidase inhibitors
JP2023501949A (ja) * 2019-10-29 2023-01-20 バイオジェン・エムエイ・インコーポレイテッド スピロ環ｏ－糖タンパク質－２－アセトアミド－２－デオキシ－３－ｄ－グルコピラノシダーゼ阻害剤

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008025170A1 (en) * 2006-08-31 2008-03-06 Simon Fraser University Selective glycosidase inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2006220187B2 (en) * 2005-03-01 2012-11-08 Simon Fraser University Selective glycosidase inhibitors, methods of making inhibitors, and uses thereof
WO2007089667A1 (en) * 2006-01-30 2007-08-09 Irm Llc Compounds and compositions as ppar modulators
CN101595111A (zh) * 2006-08-31 2009-12-02 西蒙·弗雷瑟大学 选择性糖苷酶抑制剂及其用途
US9120781B2 (en) 2010-05-11 2015-09-01 Simon Fraser University Selective glycosidase inhibitors and uses thereof
WO2012061972A1 (en) 2010-11-08 2012-05-18 Alectos Therapeutics Inc. Selective glycosidase inhibitors and uses thereof
WO2012061927A1 (en) 2010-11-08 2012-05-18 Alectos Therapeutics, Inc. Selective glycosidase inhibitors and uses thereof
WO2012083435A1 (en) 2010-12-23 2012-06-28 Alectos Therapeutics, Inc. Selective glycosidase inhibitors and uses thereof
BR112014004219B1 (pt) * 2011-08-25 2021-11-30 Merck Patent Gmbh Pirano[3,2-d][1,3]tiazol, seu processo de fabricação, medicamento, e composição farmacêutica

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008025170A1 (en) * 2006-08-31 2008-03-06 Simon Fraser University Selective glycosidase inhibitors and uses thereof

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Synlett, No. 5. Suppl.1, 435-436, 1997. *

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Publication number Publication date
JP2014527060A (ja) 2014-10-09
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