DE202023102123U1 - Morpholinyl-Phenylamino-Thiazol-Derivate als DNA-Gyrase-Inhibitoren - Google Patents

Morpholinyl-Phenylamino-Thiazol-Derivate als DNA-Gyrase-Inhibitoren Download PDF

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Abstract

Eine Verbindung der Formel I,
Figure DE202023102123U1_0001
worin Ar Phenyl, substituiertes Phenyl, Pyridin, substituiertes Pyridin, Pyrazin, substituiertes Pyrazin, Pyrimidin, substituiertes Pyrimidin, Pyrrol, substituiertes Pyrrol, Thiophen oder substituiertes Thiophen ist, worin der Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -F, -Cl, - Br, -I, -NH2, -OH, -N(CH3)2, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Tertiär -Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Isohexyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy , Isopropoxy , Butoxy, Isobutoxy , tert. -Butoxy , Pentoxy , Isopentoxy, Hexoxy oder Isohexoxy .

Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Offenbarung betrifft Morpholinyl -Phenylaminothiazol-Derivate als DNA-Gyrase-Inhibitoren .
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • DNA-Gyrase ist ein essentielles Enzym für die Lebensfähigkeit von Bakterien, da es für die Aufrechterhaltung der Topologie und Supercoiling der DNA verantwortlich ist. Es ist ein wichtiges antimikrobielles Ziel, weil es für Bakterien essentiell ist, an der DNA-Replikation und Zellteilung teilnimmt, bakterielle Spezifität hat, mehrere Zielorte umfasst und seine Hemmung bakterizide Wirkungen verursacht (Fisher & Pan, Methods In Molecular Medicine , 2008, 142, 11-23). Viele DNA-Gyrase-Inhibitoren befinden sich in der klinischen Praxis, beispielsweise Ciprofloxacin, Ofloxacin, Levofloxacin, Delafloxacin und Moxifloxacin. Diese auf Fluorchinolonen basierenden DNA-Gyrase-Inhibitoren können jedoch auch unerwünschte periphere Neuropathie, Sehnenrisse und ZNS-Effekte verursachen. Diese Arzneimittel können auch unlösliche Komplexe mit zweiwertigen Metallen (Ca++) bilden, die zu einem erhöhten Auftreten von Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln und Arzneimitteln und Nahrungsmitteln und letztendlich zu subtherapeutischen Wirkungen des Arzneimittels führen (Eyler & Shvets, Clinical Journal of the American Society of Nephrology : CJASN , 2019, 14(7), 1080-1090). Dementsprechend ist die Entwicklung neuer chemischer Template als DNA-Gyrase-Inhibitoren gerechtfertigt.
  • CN109232469A erwähnt Brutons Tyrosinkinase (BTK)-Inhibitoren mit einer Morpholinyl-Phenylaminothiazol-Struktur. WO2007064891A1 offenbart Zusammensetzungen und Verfahren zum Induzieren einer neuronalen Differenzierung unter Verwendung von Morpholin-basierten Phenylaminothiazol-Derivaten. WO2004110350A2 betrifft Morpholin-basierte Phenylaminothiazol-Derivate zur Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen. Gul et al., Journal ofSaudi Chemical Society , 2017, 21(1), 425-33, stellten die Herstellung von 2-Brom-N-(4-morpholinophenyl)acetamid bereit.
  • Im Hinblick auf die vorstehende Diskussion wird klar dargestellt, dass es einen Bedarf an Morpholinyl-Phenylaminothiazol-Derivaten als DNA-Gyrase-Inhibitoren gibt.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Morpholinyl-Phenylaminothiazol-Derivate als DNA-Gyrase-Inhibitoren bereitzustellen. Der Erfinder hat überraschenderweise beobachtet, dass die minimalen Hemmkonzentrationen (MIC) der Titelverbindungen gleich den MIC-Werten von Ciprofloxacin gegen die getesteten Bakterien sind, wobei einige Verbindungen eine bessere DNA-Gyrase-Hemmaktivität als Ciprofloxacin zeigten. Der MTT-Assay implizierte die nicht-zytotoxische Natur der Verbindungen gegen HepG2- und Vero-Zelllinien bis zu einer Konzentration von 200 &mgr;g/ml. Die Docking-Ergebnisse zeigten ein ähnliches Bindungsmuster der Titelverbindungen und Ciprofloxacin an der aktiven Stelle der DNA-Gyrase.
  • In einer Ausführungsform ein Morpholinyl-Phenylaminothiazol-Derivat als DNA-Gyrase-Inhibitoren wird offenbart. Die Verbindung der Formel I,
    Figure DE202023102123U1_0002
    worin Ar Phenyl, substituiertes Phenyl, Pyridin, substituiertes Pyridin, Pyrazin, substituiertes Pyrazin, Pyrimidin, substituiertes Pyrimidin, Pyrrol, substituiertes Pyrrol, Thiophen oder substituiertes Thiophen ist, worin der Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -F, -Cl, - Br, -I, -NH 2, -OH, -N(CH3)2, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Tertiär -Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Isohexyl , Methoxy, Ethoxy, Propoxy , Isopropoxy , Butoxy, Isobutoxy , tert. -Butoxy, Pentoxy , Isopentoxy , Hexoxy oder Isohexoxy.
  • Eine Aufgabe der vorliegenden Offenbarung ist die Bereitstellung von Morpholinyl-Phenylaminothiazol-Derivaten als DNA-Gyrase-Inhibitoren.
  • Um die Vorteile und Merkmale der vorliegenden Offenbarung weiter zu verdeutlichen, erfolgt eine genauere Beschreibung der Erfindung unter Bezugnahme auf spezifische Ausführungsformen davon, die in den beigefügten Zeichnungen dargestellt ist. Es versteht sich, dass diese Zeichnungen nur typische Ausführungsformen der Erfindung darstellen und daher nicht als Einschränkung ihres Umfangs anzusehen sind. Die Erfindung wird mit zusätzlicher Spezifität und Einzelheiten mit den beigefügten Zeichnungen beschrieben und erläutert.
  • Figurenliste
  • Diese und andere Merkmale, Aspekte und Vorteile der vorliegenden Offenbarung werden besser verständlich, wenn die folgende detaillierte Beschreibung unter Bezugnahme auf die beigefügten Zeichnungen gelesen wird, in denen gleiche Zeichen in allen Zeichnungen gleiche Teile darstellen, wobei:
    • 1 zeigt Tabelle 1 zeigt biologische Aktivitätsdaten von 1-12; und
    • 2 veranschaulicht Tabelle 2 zeigt die Docking-Ergebnisse von 1-12 mit Kette A von 6F86.
  • Ferner werden Fachleute erkennen, dass Elemente in den Zeichnungen der Einfachheit halber dargestellt sind und nicht unbedingt maßstabsgetreu gezeichnet sein müssen. Zum Beispiel veranschaulichen die Flussdiagramme das Verfahren in Bezug auf die hervorstechendsten Schritte, die beteiligt sind, um dabei zu helfen, das Verständnis von Aspekten der vorliegenden Offenbarung zu verbessern. Darüber hinaus können in Bezug auf die Konstruktion der Vorrichtung eine oder mehrere Komponenten der Vorrichtung in den Zeichnungen durch herkömmliche Symbole dargestellt worden sein, und die Zeichnungen können nur solche spezifischen Details zeigen, die für das Verständnis der Ausführungsformen der vorliegenden Offenbarung relevant sind um die Zeichnungen nicht mit Details zu verdecken, die für den Durchschnittsfachmann, der von der hierin enthaltenen Beschreibung profitiert, leicht ersichtlich sind.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG:
  • Um das Verständnis der Prinzipien der Erfindung zu fördern, wird nun auf die in den Zeichnungen dargestellte Ausführungsform Bezug genommen, und es wird eine spezifische Sprache verwendet, um diese zu beschreiben. Es versteht sich jedoch, dass dadurch keine Einschränkung des Umfangs der Erfindung beabsichtigt ist, wobei solche Änderungen und weiteren Modifikationen des dargestellten Systems und solche weiteren Anwendungen der darin dargestellten Prinzipien der Erfindung in Betracht gezogen werden, wie sie einem Fachmann normalerweise einfallen würden in der Technik, auf die sich die Erfindung bezieht.
  • Fachleute werden verstehen, dass die vorstehende allgemeine Beschreibung und die folgende detaillierte Beschreibung beispielhaft und erläuternd für die Erfindung sind und diese nicht beschränken sollen.
  • Die Bezugnahme in dieser gesamten Beschreibung auf „einen Aspekt“, „einen anderen Aspekt“ oder ähnliche Ausdrücke bedeutet, dass ein bestimmtes Merkmal, eine bestimmte Struktur oder Eigenschaft, die in Verbindung mit der Ausführungsform beschrieben wird, in mindestens einer Ausführungsform der vorliegenden Offenbarung enthalten ist. Somit können sich die Ausdrücke „in einer Ausführungsform“, „in einer anderen Ausführungsform“ und ähnliche Ausdrücke in dieser Beschreibung alle auf dieselbe Ausführungsform beziehen, müssen dies aber nicht.
  • Die Begriffe „umfassen“, „umfassend“ oder andere Variationen davon sollen einen nicht ausschließlichen Einschluss abdecken, so dass ein Prozess oder Verfahren, das eine Liste von Schritten umfasst, nicht nur diese Schritte umfasst, sondern andere Schritte nicht umfassen kann ausdrücklich aufgeführt oder einem solchen Prozess oder Verfahren innewohnend. In ähnlicher Weise schließen ein oder mehrere Geräte oder Teilsysteme oder Elemente oder Strukturen oder Komponenten, denen „umfasst ... ein“ vorangestellt ist, ohne weitere Einschränkungen nicht die Existenz anderer Geräte oder anderer Teilsysteme oder anderer Elemente oder anderer Strukturen aus oder andere Komponenten oder zusätzliche Geräte oder zusätzliche Teilsysteme oder zusätzliche Elemente oder zusätzliche Strukturen oder zusätzliche Komponenten.
  • Sofern nicht anders definiert, haben alle hierin verwendeten technischen und wissenschaftlichen Begriffe die gleiche Bedeutung, wie sie allgemein von einem Durchschnittsfachmann auf dem Gebiet verstanden wird, zu dem diese Erfindung gehört. Das hierin bereitgestellte System, Verfahren und Beispiele sind nur veranschaulichend und sollen nicht einschränkend sein.
  • Ausführungsformen der vorliegenden Offenbarung werden unten im Detail unter Bezugnahme auf die begleitenden Zeichnungen beschrieben.
  • Im ersten Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel I bereit,
    Figure DE202023102123U1_0003
    worin Ar Phenyl, substituiertes Phenyl, Pyridin, substituiertes Pyridin, Pyrazin, substituiertes Pyrazin, Pyrimidin, substituiertes Pyrimidin, Pyrrol, substituiertes Pyrrol, Thiophen oder substituiertes Thiophen ist, worin der Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -F, -Cl, - Br, -I, -NH2, -OH, -N(CH3)2, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Tertiär -Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Isohexyl , Methoxy, Ethoxy, Propoxy , Isopropoxy , Butoxy, Isobutoxy , tert. -Butoxy, Pentoxy , Isopentoxy , Hexoxy oder Isohexoxy.
  • Im zweiten Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel I bereit,
    Figure DE202023102123U1_0004
    worin Ar Phenyl, Pyridin, Methylpyridin, Ethylpyridin , Propylpyridin , Pyrazin, Pyrimidin, Pyrrol oder Thiophen ist.
  • Im dritten Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel I bereit,
    Figure DE202023102123U1_0005
    worin Ar Phenyl, Pyridin-2-yl, Pyridin-3-yl, Pyridin-4-yl, 3-Methylpyridin-2-yl, 2-Methylpyridin-4-yl, 2-Ethylpyridin-4-yl, 2-Propylpyridin ist -4-yl, Pyrazin-2-yl, Pyrimidin-2-yl, 1H-Pyrrol-2-yl oder Thiophen-3-yl.
  • Im vierten Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung bereit, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus
    • N-(4-Morpholinophenyl)-2-phenylthiazol-4-amin
    • N-(4-Morpholinophenyl)-2-(pyridin-2-yl)thiazol-4-amin
    • N-(4-Morpholinophenyl)-2-(pyridin-3-yl)thiazol-4-amin
    • N-(4-Morpholinophenyl)-2-(pyridin-4-yl)thiazol-4-amin
    • 2-(3-Methylpyridin-2-yl)-N-(4-morpholinophenyl)thiazol-4-amin
    • 2-(2-Methylpyridin-4-yl)-N-(4-morpholinophenyl)thiazol-4-amin
    • 2-(2-Ethylpyridin-4-yl)-N-(4-morpholinophenyl)thiazol-4-amin
    • N-(4-Morpholinophenyl)-2-(2-propylpyridin-4-yl)thiazol-4-amin
    • N-(4-Morpholinophenyl)-2-(pyrazin-2-yl)thiazol-4-amin
    • N-(4-Morpholinophenyl)-2-(pyrimidin-2-yl)thiazol-4-amin
    • N-(4-Morpholinophenyl)-2-(1H-pyrrol-2-yl)thiazol-4-amin und
    • N-(4-Morpholinophenyl)-2-(thiophen-3-yl)thiazol-4-amin
  • Im fünften Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung bereit, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus
    • N-(4-Morpholinophenyl)-2-(pyridin-2-yl)thiazol-4-amin
    • N-(4-Morpholinophenyl)-2-(pyridin-4-yl)thiazol-4-amin
    • 2-(3-Methylpyridin-2-yl)-N-(4-morpholinophenyl)thiazol-4-amin
    • 2-(2-Methylpyridin-4-yl)-N-(4-morpholinophenyl)thiazol-4-amin
    • 2-(2-Ethylpyridin-4-yl)-N-(4-morpholinophenyl)thiazol-4-amin
    • N-(4-Morpholinophenyl)-2-(2-propylpyridin-4-yl)thiazol-4-amin
    • N-(4-Morpholinophenyl)-2-(pyrazin-2-yl)thiazol-4-amin
    • N-(4-Morpholinophenyl)-2-(1H-pyrrol-2-yl)thiazol-4-amin und
    • N-(4-Morpholinophenyl)-2-(thiophen-3-yl)thiazol-4-amin
  • Die Verbindungen der Formel I werden durch Umsetzen von 2-Brom-N-(4-morpholinophenyl)acetamid und verschiedenen Arylthioamiden hergestellt. Über die Synthese von 2-Brom-N-(4-morpholinophenyl)acetamid wird im Journal of Saudi Chemical Society , 2017, 21(1), 425-33 berichtet. Die Arylthioamide sind im Handel erhältlich. Die Herstellung einiger Verbindungen der Formel I wurde hierin beispielhaft dargestellt.
  • Während die vorliegende Erfindung in Bezug auf ihre spezifischen Ausführungsformen beschrieben wurde, sind bestimmte Modifikationen und Äquivalente für den Fachmann offensichtlich und sollen in den Umfang der vorliegenden Erfindung eingeschlossen sein.
  • Beispiele
  • Beispiel 1: Synthese von N-(4-Morpholinophenyl)-2-phenylthiazol-4-amin (1)
  • Figure DE202023102123U1_0006
  • Eine Lösung von Thiobenzamid (0,01 Mol) und 2-Brom-N-(4-morpholinophenyl)acetamid (0,01 Mol) in Dioxan (40 ml) wird in einem 100-ml-Rundkolben 4 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Beim Refluxieren fällt die Verbindung aus, die 1 .heiß filtriert wirdSchmp.: 211-213°C; 1H-NMR: 3.20-3.24 (t,4H,H-3 und H-5 von Morpholin), 3.67-3.70 (t, 4H, H-2 und H-6 von Morpholin), 6.55 (s, 1H, Ar -H), 6.77-6.80 (d, 2H, Ar-H), 7.0-7.03 (d, 2H, Ar-H), 8.23 (s, 1H, NH), 7.55-7.59 (m, 3H, Ar-H), 8.03-8.06 (d, 2H, Ar-H); 13C-NMR: 52.3 (2C, C-3 und C-5 von Morpholin), 65.2 (2C,C-2 und C-6 von Morpholin), 112.5 (2C), 117.3 (2C), 120.7, 127.6, 128.1 (2C), 129.3, 129.8 (2C), 138.5, 142.2, 146.5, 158.1; MS: 337 (M+).
  • Beispiel 2: Synthese von N-(4-Morpholinophenyl)-2-(pyridin-2-yl)thiazol-4-amin (2)
  • Figure DE202023102123U1_0007
  • Die Reaktion von 2-Brom-N-(4-morpholinophenyl)acetamid mit 2-Pyridinthioamid ergab Verbindung 2. Schmp.: 222-224 °C; 1H-NMR: 3.24-3.27 (t, 4H, H-3 und H-5 von Morpholin), 3.70-3.73 (t, 4H, H-2 und H-6 von Morpholin), 6.58 (s, 1H, Ar -H), 6.80-6.83 (d, 2H, Ar-H), 7.03-7.06 (d, 2H, Ar-H), 8.26 (s, 1H, NH), 7.40-7.43 (t, 1H, Ar-H), 7.88-7.92 (m, 2H, Ar-H), 8.49-8.52 (d, 1H, Ar-H); 13C-NMR: 52.4 (2C,C-3 und C-5 von Morpholin), 65.4 (2C,C-2 und C-6 von Morpholin), 112.5 (2C), 117.3 (2C), 120.0, 122.5, 123.1 , 129.3, 136.1, 138.5, 146.5, 148.1, 156.3, 158.4; MS: 338 (M+).
  • Beispiel 3: Synthese von N-(4-Morpholinophenyl)-2-(pyridin-3-yl)thiazol-4-amin (3)
  • Figure DE202023102123U1_0008
  • Die Reaktion von 2-Brom-N-(4-morpholinophenyl)acetamid mit 3-Pyridinthioamid ergab Verbindung 3. Schmelzpunkt: 211-213°C; 1H-NMR: 3.20-3.23 (t, 4H, H-3 und H-5 von Morpholin), 3.67-3.70 (t, 4H, H-2 und H-6 von Morpholin), 6.56 (s, 1H, Ar -H), 6.77-6.80 (d, 2H, Ar-H), 7.0-7.03 (d, 2H, Ar-H), 8.24 (s, 1H, NH), 7.57-7.60 (t,1H, Ar-H), 8.42-8.47 (m, 2H, Ar-H), 8.61 (s, 1H, Ar-H); 13C-NMR: 52.2 (2C,C-3 und C-5 von Morpholin), 65.2 (2C,C-2 und C-6 von Morpholin), 112.5 (2C), 117.3 (2C), 120.0, 122.9, 129.3 , 132.3, 133.0, 138.5, 145.4, 146.3, 154.8, 158.1; MS: 338 (M+).
  • Beispiel 4: Synthese von N-(4-Morpholinophenyl)-2-(pyridin-4-yl)thiazol-4-amin (4)
  • Figure DE202023102123U1_0009
  • Die Reaktion von 2-Brom-N-(4-morpholinophenyl)acetamid mit 4-Pyridinthioamid ergab Verbindung 4. Schmp.: 226-228 ° C; 1H-NMR: 3.21-3.24 (t, 4H, H-3 und H-5 von Morpholin), 3.68-3.71 (t, 4H, H-2 und H-6 von Morpholin), 6.57 (s, 1H, Ar -H), 6.78-6.81 (d, 2H, Ar-H), 7.01-7.04 (d, 2H, Ar-H), 8.25 (s, 1H, NH), 8-0-8.03 (d, 2H, Ar -H), 8.15-8.18 (d, 2H, Ar-H); 13C-NMR: 52.4 (2C,C-3 und C-5 von Morpholin), 65.5 (2C,C-2 und C-6 von Morpholin), 112.5 (2C), 117.3 (2C), 120.0, 120.5 (2C), 129.3, 138.5, 142.6, 145.4, 146.6, 148.7, 158.4; MS: 338 (M+).
  • Beispiel 5: Synthese von 2-(3-Methylpyridin-2-yl)-N-(4-morpholinophenyl)thiazol-4-amin (5)
  • Figure DE202023102123U1_0010
  • Die Reaktion von 2-Brom-N-(4-morpholinophenyl)acetamid mit 3-Methylpyridin-2-thioamid ergab Verbindung 5. Schmp.: 235-237° C; 1H-NMR: 1.88 (s, 3H, -CH3), 3.22-3.25 (t, 4H, H-3 und H-5 von Morpholin), 3.69-3.72 (t, 4H, H-2 und H-6). von Morpholin), 6.55 (s, 1H, Ar-H), 6.77-6.80 (d, 2H, Ar-H), 7.01-7.04 (d, 2H, Ar-H), 7.76-7.81 (m, 3H, Ar -H), 8.23 (s, 1H, NH); 13C-NMR: 17.6 (-CH3), 52.5 (2C, C-3 und C-5 von Morpholin), 65.5 (2C, C-2 und C-6 von Morpholin), 112.5 (2C), 117.3 (2C), 120.0, 122.1, 129.3, 131.0, 137.6, 138.5, 145.4, 146.6, 157.6, 158.1; MS: 352 (M+).
  • Beispiel 6: Synthese von 2-(2-Methylpyridin-4-yl)-N-(4-morpholinophenyl)thiazol-4-amin (6)
  • Figure DE202023102123U1_0011
  • Die Reaktion von 2-Brom-N-(4-morpholinophenyl)acetamid mit 2-Methyl-4-pyridincarbothioamid ergab Verbindung 6. Schmp.: 198-200° C; 1H-NMR: 2.12 (s, 3H, -CH 3), 3.20-3.23 (t, 4H, H-3 und H-5 von Morpholin), 3.67-3.70 (t, 4H, H-2 und H-6). von Morpholin), 6.56 (s, 1H, Ar-H), 6.77-6.80 (d, 2H, Ar-H), 7.0-7.03 (d, 2H, Ar-H), 8.23 (s, 1H, NH), 7.85 (s, 1H, Ar-H), 8.35-8.38 (d, 1H, Ar-H), 8.51-8.53 (d, 1H, Ar-H); 13C-NMR: 23.1 (-CH3), 52.3 (2C, C-3 und C-5 von Morpholin), 65.3 (2C, C-2 und C-6 von Morpholin), 108.4, 111.5, 112.5 (2C), 117.3 (2C), 120.0, 129.2, 137.1, 138.5, 142.8, 146.3, 152.3, 158.1; MS: 352 (M+).
  • Beispiel 7: Synthese von 2-(2-Ethylpyridin-4-yl)-N-(4-morpholinophenyl)thiazol-4-amin (7)
  • Figure DE202023102123U1_0012
  • Die Reaktion von 2-Brom-N-(4-morpholinophenyl)acetamid mit Ethionamid ergab Verbindung 7. Schmp.: 208-210 °C; 1H-NMR: 1.29-1.32 (t, 3H, -CH3), 3.20-3.23 (t, 4H, H-3 und H-5 von Morpholin), 3.44 (q, 2H, -CH2-), 3.70 -3.73 (t, 4H, H-2 und H-6 von Morpholin), 6.56 (s, 1H, Ar-H), 6.77-6.80 (d, 2H, Ar-H), 7.02-7.05 (d, 2H, Ar-H), 8.26 (s, 1H, NH), 8.33-8.37 (dd, 2H, Ar-H), 8.77 (s, 1H, Ar-H); 13C-NMR: 12.0 (-CH 3), 29.7 (-CH 2 -), 52.2 (2C, C-3 und C-5 von Morpholin), 65.3 (2C, C-2 und C-6 von Morpholin), 108.5, 111.6, 112.5 (2C), 117.3 (2C), 120.1, 129.3, 136.6, 138.5, 143.1, 146.3, 152.1, 158.1; MS: 366 (M+).
  • Beispiel 8: Synthese von N-(4-Morpholinophenyl)-2-(2-propylpyridin-4-yl)thiazol-4-amin (8)
  • Figure DE202023102123U1_0013
  • Die Reaktion von 2-Brom-N-(4-morpholinophenyl)acetamid mit Prothionamid ergab Verbindung 8. Schmp.: 194-196 °C; 1H-NMR: 0.96-0.99 (t, 3H, -CH 3), 1.77-181 (m, 2H, - CH 2 -Me), 3.01-3.04 (t, 2H, -CH2 -Pyridin), 3.23- 3.27 (t, 4H, H-3 und H-5 von Morpholin), 3.70-3.73 (t, 4H, H-2 und H-6 von Morpholin), 6.55 (s, 1H, Ar-H), 6.77-6.80 (d, 2H, Ar-H), 7.03-7.06 (d, 2H, Ar-H), 8.23 (s, 1H, NH), 8.31-8.35 (dd, 2H, Ar-H), 8.74 (s, 1H). , Ar-H); 13C-NMR: 12.6 (-CH3), 21.8 (-CH2 -Me), 40.1 (-CH2 -Pyridin), 52.3 (2C,C-3 und C-5 von Morpholin), 65.3 (2C, C -2 und C-6 von Morpholin), 109.3, 112.5 (2C), 113.3, 117.3, 120.0, 1293, 136.6, 138.7, 143.2, 146.3, 152.3, 157.3, 158.1; MS: 380 (M +).
  • Beispiel 9: Synthese von N-(4-Morpholinophenyl)-2-(pyrazin-2-yl)thiazol-4-amin (9)
  • Figure DE202023102123U1_0014
  • Die Reaktion von 2-Brom-N-(4-morpholinophenyl)acetamid mit Pyrazin-2-thiocarboxamid ergab Verbindung 9. Schmp.: 187-189° C; 1H-NMR: 3.20-3.23 (t, 4H, H-3 und H-5 von Morpholin), 3.67-3.70 (t, 4H, H-2 und H-6 von Morpholin), 6.55 (s, 1H, Ar -H), 6.77-6.80 (d, 2H, Ar-H), 7.0-7.03 (d, 2H, Ar-H), 8.26 (s, 1H, NH), 8.79-8.84 (m, 3H, Ar-H), 13C-NMR: 52.4 (2C, C-3 und C-5 von Morpholin), 65.4 (2C, C-2 und C-6 von Morpholin), 112.5 (2C), 117.3 (2C), 120.0, 129.3, 138.5 , 141.2, 143.3 (2C), 146.6, 151.4, 158.5. MS: 339 (M+).
  • Beispiel 10: Synthese von N-(4-Morpholinophenyl)-2-(pyrimidin-2-yl)thiazol-4-amin (10)
  • Figure DE202023102123U1_0015
  • Die Reaktion von 2-Brom-N-(4-morpholinophenyl)acetamid mit Pyrimidin-2-thiocarboxamid ergab Verbindung 10. Schmp.: 204-206 °C; 1H-NMR: 3.22-3.25 (t, 4H, H-3 und H-5 von Morpholin), 3.68-3.71 (t, 4H, H-2 und H-6 von Morpholin), 6.55 (s, 1H, Ar -H), 6.77-6.80 (d, 2H, Ar-H), 7.02-7.05 (d, 2H, Ar-H), 8.26 (s, 1H, NH), 7.72-7.76 (m, 1H, Ar-H ), 8.78-8.83 (dd, 2H, Ar-H); 13C-NMR: 52.3 (2C,C-3 und C-5 von Morpholin), 65.3 (2C, C-2 und C-6 von Morpholin), 112.5 (2C), 116.6 (2C), 117.3, 120.0, 129.3 , 138.5, 146.3, 155.0 (2C), 156.1, 158.1; MS: 339 (M +).
  • Beispiel 11: Synthese von N-(4-Morpholinophenyl)-2-(1H-pyrrol-2-yl)thiazol-4-amin (11)
  • Figure DE202023102123U1_0016
  • Die Reaktion von 2-Brom-N-(4-morpholinophenyl)acetamid mit Pyrrol-2-thiocarboxamid ergab Verbindung 11. Schmp.: 183-185° C; 1H-NMR: 3.20-3.23 (t, 4H, H-3 und H-5 von Morpholin), 3.67-3.70 (t, 4H, H-2 und H-6 von Morpholin), 6.55 (s, 1H, Ar -H), 6.78-6.81 (m, 5H, Ar-H), 7.01-7.04 (d, 2H, Ar-H), 8.24 (s, 1H, NH), 11.55 (s, 1H, NH); 13C-NMR: 52.3 (2C, C-3 und C-5 von Morpholin), 65.2 (2C, C-2 und C-6 von Morpholin), 108.7, 111.8, 113.2 (2C), 117.3 (2C), 120.1 (2C), 127.6, 129.3, 138.5, 146.3, 158.1, MS: 326 (M+).
  • Beispiel 12: Synthese von N-(4-Morpholinophenyl)-2-(thiophen-3-yl)thiazol-4-amin ( 12)
  • Figure DE202023102123U1_0017
  • Die Reaktion von 2-Brom-N-(4-morpholinophenyl)acetamid mit Thiophen-3-thiocarboxamid ergab Verbindung 12. Schmelzpunkt: 181-183° C ; 1H-NMR: 3.20-3.23 (t, 4H, H-3 und H-5 von Morpholin), 3.67-3.70 (t, 4H, H-2 und H-6 von Morpholin), 6.55 (s, 1H, Ar -H), 6.77-6.80 (d, 2H, Ar-H), 7.0-7.03 (d, 2H, Ar-H), 8.23 (s, 1H, NH), 7.38-7.41 (d, 1H, Ar-H), 7.89-7.93 (dd, 2H, Ar-H); 13C-NMR: 52.4 (2C, C-3 und C-5 von Morpholin), 65.3 (2C, C-2 und C-6 von Morpholin), 112.5 (2C), 117.3 (2C), 120.0, 120.7, 127.1 (2C), 129.3, 138.5, 141.2, 146.2, 158.0; MS: 343 (M +).
  • Beispiel 13: Antimikrobielle Aktivität in vitro
  • Dies wird unter Verwendung des wohlbekannten seriellen Plattenverdünnungsverfahrens (Ansari & Khan, Medicinal Chemistry Research , 2017, 26, 1481-1496) gegen Staphylococcus aureus , Bacillus subtilis , Escherichia coli und Klebsiella pneumoniae unter Verwendung von Nähragarmedium durchgeführt. Die Reihenverdünnungen (200 bis 6.25 µg/ml) von 1-12 und Ciprofloxacin werden in sterilem DMSO hergestellt. Das DMSO ohne Medikamente wird als Kontrolle verwendet. Die minimale Hemmkonzentration (MHK) wird ermittelt (Tabelle 1).
  • Es wird überraschenderweise beobachtet, dass die MIC-Werte von 1-12 gleich den MIC-Werten von Ciprofloxacin (12.5 &mgr;g/ml) gegen die getesteten Bakterien sind (Tabelle 1). Diese Beobachtung spiegelte die Äquipotenz von 1-12 mit Ciprofloxacin wider.
  • Beispiel 14: DNA-Gyrase-Inhibitoraktivität
  • Das Testkit für E. coli- DNA-Gyrase-Supercoiling wird von TopoGEN , Inc. (Kat. Nr. TG1003, Port Orange, FL) bezogen. Zur Durchführung des Assays werden die Anweisungen des Lieferanten befolgt (Mohi et al., Antibiotics (Basel), 2020, 9(10), 695). Kurz gesagt werden die Verdünnungen (0.1-50 µM) von 1-12 und Ciprofloxacin in DMSO zusammen mit den angegebenen Mengen anderer Substanzen (Puffer, DTT, KCl, MgCl 2 , Spermidin, acetyliertes BSA, Glycerol, ATP, Albumin, und pBR322-Substrat). Die DMSO-Verdünnung (3 &mgr;1) der gewünschten Verbindung wird mit 2 U E. coli- DNA-Gyrase gemischt und 30 Minuten bei 37° C gehalten Die Reaktion wird durch Zugabe von 3X Gelladepuffer (10 ml) beendet. Die resultierende Mischung (20 ml) wird auf Agarose (1%)-TAE-Gel geladen, das 3 Stunden bei 60 V laufen gelassen wird. Das Gel wird eine halbe Stunde mit Ethidiumbromid (0.5 mg/l in TAE) gefärbt und dann 20 Minuten mit Wasser entfärbt . Die Fluoreszenzbilder werden bei 300 nm unter Verwendung eines UV-Transilluminator-Abbildungssystems erhalten. Die Fluoreszenzintensität des superspiralisierten Plasmidreaktionsprodukts wird unter Verwendung der ImagQuant- Software (Molecular Dynamics, Sunnyvale, CA, USA) quantifiziert. Die Experimente werden für jede Probe dreifach durchgeführt, und die IC50 - Werte werden durch nichtlineare Regressionsanalyse berechnet (Tabelle 1).
  • Die IC50-Werte von 8, 7, 6, 5, 12, 2, 11, 9 und 4 sind kleiner als IC50 von Ciprofloxacin. Dies zeigt, dass 8, 7, 6, 5, 12, 2, 11, 9 und 4 potentere DNA-Gyrase-Inhibitoren als Ciprofloxacin sind.
  • Beispiel 15: MTT (3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazoliumbromid)-Assay
  • Der MTT-Assay wird verwendet, um das Toxizitätsprofil der Verbindungen 1-12 in Bezug auf HepG2-Zelllinien (HCL) und Vero-Zelllinien (VCL) zu bewerten (Kamiloglu et al., Food Frontiers , 2020, 1, 332-49, Ammerman et al., Current Protocols In Microbiology, 2008, Anhang 4, Anhang 4E). Das VCL (104Zellen/Vertiefung) und HCL (5 ×103Zellen/Vertiefung) werden in Vertiefungsplatten gegeben und 24 Stunden inkubiert (37 °C) Die Arbeitslösungen der Probe und des Standards (200, 150, 100 und 50 µg/ml) werden in Dulbecco's Modified Eagle's Medium (DMEM) hergestellt. Die Blindlösung ohne Standard-/Testverbindungen wird ebenfalls hergestellt. Die Arbeits-/Standard-/Leerwertlösungen werden in Vertiefungen gegeben, die VCL und HCL enthalten. Die VCL- und HCL-WellPlatten werden für 72 Stunden bzw. 24 Stunden inkubiert. Das MTT-Reagenz (50 &mgr;1, 2 mg/ml) wird zu Vertiefungsplatten gegeben und für 4 Stunden inkubiert. Das sterile DMSO (50 &mgr;1) wird in jede Vertiefung gegeben, um die gebildeten Formazankristalle aufzulösen. Die optische Dichte (OD) der Vertiefungen wird bei 540 nm unter Verwendung eines Elisa-Lesegeräts gemessen. Die prozentuale Zelllebensfähigkeit (OD des Tests x 100 / OD der Blindprobe) und die prozentuale Zellhemmung (100-% Zelllebensfähigkeit) werden berechnet. Die CC50 -Werte (Mindestkonzentration, die für 50 % Zelltod erforderlich ist) werden durch das Kurvenanpassungsprogramm bestimmt (Tabelle 1).
  • Der MTT-Assay implizierte die nicht-zytotoxische Natur von 1-12 gegen HCL und VCL bis zu einer Konzentration von 200 &mgr;g/ml.
  • Beispiel 16: Molekulares Andocken
  • Es wird von Molecular Operating Environment (MOE) 2019.0102 (Chemical Computing Group Inc., Kanada) unter Verwendung der Kette A des DNA-Gyrase-Proteins (PDB ID: 6F86) durchgeführt (Aliye et al., Scientific Reports, 2021, 11(1) , 10101). Die ausgewählte Kette wird gereinigt, indem die Quickprep- Funktionalität der Software verwendet wird. Die Liganden (1-12 und Ciprofloxacin) werden hergestellt und als mdb- Dateien gespeichert. Das Andocken erfolgt durch die Standard-Docking-Einstellung der Software mit 10 Posen. Der Andockwert (DS) in kcal/mol und die mittlere quadratische Abweichung (RMSD) der angedockten Moleküle sind in Tabelle 2 angegeben.
  • Die Docking-Ergebnisse zeigen, dass 1-12 und Ciprofloxacin an dieselbe aktive Tasche von DNA-Gyrase binden. 1-12 hatte jedoch eine bessere Bindungsaffinität mit den Aminosäuren des aktiven Zentrums von DNA-Gyrase. Dies geht aus dem DS von 1-12 hervor. Dies kann der Grund dafür sein, dass 1-12 gleiche oder bessere IC50 -Werte als Ciprofloxacin gegen DNA-Gyrase lieferte .
  • Statistische Analyse
  • Sie wird unter Verwendung der SPSS-Software durchgeführt, wobei ein p-Wert < 0.05 ein statistisch signifikantes Ergebnis darstellt.
  • 1 illustriert Tabelle 1 zeigt biologische Aktivitätsdaten von 1-12.
  • 2 veranschaulicht Tabelle 2 zeigt die Docking-Ergebnisse von 1-12 mit Kette A von 6F86.
  • Die Zeichnungen und die vorstehende Beschreibung geben Ausführungsbeispiele. Der Fachmann wird erkennen, dass eines oder mehrere der beschriebenen Elemente gut zu einem einzigen Funktionselement kombiniert werden können. Alternativ können bestimmte Elemente in mehrere Funktionselemente aufgeteilt werden. Elemente von einer Ausführungsform können zu einer anderen Ausführungsform hinzugefügt werden. Beispielsweise können hierin beschriebene Reihenfolgen von Prozessen geändert werden und sind nicht auf die hierin beschriebene Weise beschränkt. Darüber hinaus müssen die Aktionen irgendeines Flussdiagramms nicht in der gezeigten Reihenfolge implementiert werden; auch müssen nicht unbedingt alle Handlungen durchgeführt werden. Auch solche Handlungen, die nicht von anderen Handlungen abhängig sind, können parallel zu den anderen Handlungen durchgeführt werden. Der Umfang der Ausführungsformen ist keineswegs durch diese spezifischen Beispiele beschränkt. Zahlreiche Variationen, ob ausdrücklich in der Beschreibung angegeben oder nicht, wie Unterschiede in Struktur, Abmessung und Materialverwendung, sind möglich. Der Umfang der Ausführungsformen ist mindestens so breit wie durch die folgenden Ansprüche angegeben.
  • Vorteile, andere Vorzüge und Problemlösungen wurden oben in Bezug auf spezifische Ausführungsformen beschrieben. Die Vorteile, Vorzüge, Problemlösungen und Komponenten, die dazu führen können, dass Vorteile, Vorzüge oder Lösungen auftreten oder stärker ausgeprägt werden, sind jedoch nicht als kritische, erforderliche oder wesentliche Merkmale oder Komponenten von auszulegen einige oder alle Ansprüche.
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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  • Zitierte Patentliteratur
    • CN 109232469 A [0003]
    • WO 2007064891 A1 [0003]
    • WO 2004110350 A2 [0003]

Claims (5)

  1. Eine Verbindung der Formel I,
    Figure DE202023102123U1_0018
    worin Ar Phenyl, substituiertes Phenyl, Pyridin, substituiertes Pyridin, Pyrazin, substituiertes Pyrazin, Pyrimidin, substituiertes Pyrimidin, Pyrrol, substituiertes Pyrrol, Thiophen oder substituiertes Thiophen ist, worin der Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -F, -Cl, - Br, -I, -NH2, -OH, -N(CH3)2, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Tertiär -Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Isohexyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy , Isopropoxy , Butoxy, Isobutoxy , tert. -Butoxy , Pentoxy , Isopentoxy, Hexoxy oder Isohexoxy .
  2. Eine Verbindung der Formel I,
    Figure DE202023102123U1_0019
    worin Ar Phenyl, Pyridin, Methylpyridin, Ethylpyridin , Propylpyridin , Pyrazin, Pyrimidin, Pyrrol oder Thiophen ist.
  3. Eine Verbindung der Formel I,
    Figure DE202023102123U1_0020
    worin Ar Phenyl, Pyridin-2-yl, Pyridin-3-yl, Pyridin-4-yl, 3-Methylpyridin-2-yl, 2-Methylpyridin-4-yl, 2-Ethylpyridin-4-yl, 2-Propylpyridin ist -4-yl, Pyrazin-2-yl, Pyrimidin-2-yl, 1H-Pyrrol-2-yl oder Thiophen-3-yl.
  4. Eine Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N-(4-Morpholinophenyl)-2-phenylthiazol-4-amin N-(4-Morpholinophenyl)-2-(pyridin-2-yl)thiazol-4-amin N-(4-Morpholinophenyl)-2-(pyridin-3-yl)thiazol-4-amin N-(4-Morpholinophenyl)-2-(pyridin-4-yl)thiazol-4-amin 2-(3-Methylpyridin-2-yl)-N-(4-morpholinophenyl)thiazol-4-amin 2-(2-Methylpyridin-4-yl)-N-(4-morpholinophenyl)thiazol-4-amin 2-(2-Ethylpyridin-4-yl)-N-(4-morpholinophenyl)thiazol-4-amin N-(4-Morpholinophenyl)-2-(2-propylpyridin-4-yl)thiazol-4-amin N-(4-Morpholinophenyl)-2-(pyrazin-2-yl)thiazol-4-amin N-(4-Morpholinophenyl)-2-(pyrimidin-2-yl)thiazol-4-amin N-(4-Morpholinophenyl)-2-(1H-pyrrol-2-yl)thiazol-4-amin und N-(4-Morpholinophenyl)-2-(thiophen-3-yl)thiazol-4-amin.
  5. Eine Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N-(4-Morpholinophenyl)-2-(pyridin-2-yl)thiazol-4-amin N-(4-Morpholinophenyl)-2-(pyridin-4-yl)thiazol-4-amin 2-(3-Methylpyridin-2-yl)-N-(4-morpholinophenyl)thiazol-4-amin 2-(2-Methylpyridin-4-yl)-N-(4-morpholinophenyl)thiazol-4-amin 2-(2-Ethylpyridin-4-yl)-N-(4-morpholinophenyl)thiazol-4-amin N-(4-Morpholinophenyl)-2-(2-propylpyridin-4-yl)thiazol-4-amin N-(4-Morpholinophenyl)-2-(pyrazin-2-yl)thiazol-4-amin N-(4-Morpholinophenyl)-2-(1H-pyrrol-2-yl)thiazol-4-amin und 1-N-(4-Morpholinophenyl)-2-(thiophen-3-yl)thiazol-4-amin.
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO2004110350A2 (en) 2003-05-14 2004-12-23 Torreypines Therapeutics, Inc. Compouds and uses thereof in modulating amyloid beta
WO2007064891A1 (en) 2005-12-01 2007-06-07 The Scripps Research Institute Compositions and methods for inducing neuronal differentiation
CN109232469A (zh) 2018-11-26 2019-01-18 南开大学 一类三取代噻唑酰胺衍生物及其制备方法和用途

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