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Neue 2-(5-Nitro-2-furyl)-thieno[3, 2-d]pyrimidin und Verfahren zu
ihrer Herstellung Die Erfindung betrifft neue 2-(5-Nitro-2-furyl)-thiena 5,2- ç
-pyrimidine der allgemeinen Formel I,
deren Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren und Verfahren
zur Herstellung dieser Verbindungen.
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In der Formel I haben die Reste R und R1 die folgenden Bedeutungen:
R ist eine freie Aminogruppe, eine geradkettige oder verzweigte Monoalkylaminogruppe
mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die Allylaminogruppe, die Oyclohexylaminogruppe,
eine Dialkylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine geradkettige oder veraweigte
Hydroxyalkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und 1 bis 5 Hydroxylgruppen,
die gegebenenfalls an ihrem Stickstoffatom durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
substituiert sein kann, eine geradkettige oder verzweigte Di-(hydroxyalkyl)-aminogruppe
mit 1 bis 5 Eohlenstofiatomen, eine Alkoxyalkylamino- oder Di-(alkoxyalkyl)-amino-gruppe
mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest und 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylenrest,
eine freie oder dialkylierte Aminoalkylaminogruppe mit 1 bis 3 Eohlenstoffatomen
im Alkylen- bzw. Alkylrest, die N-Aoetyläthylendiaminogruppe,
eine
Anilinogruppe, deren Kern gegebenenfalls durch ein Chloratom oder durch eine Methoxy-,
Methyl- oder Hydroxygruppe monosubstituiert ist, die N-Methylanilinogruppe, eine
Phenylalkylaminogruppe mit 1 bis 2 gohlenstoffatomen im Alkylenrest, oder einen,
ein Stickstoffatom enthaltenden und über dieses Stickstoffatom mit dem Thienoi,2-a7pyrimidinring
verknüpften, gesättigten, 5- oder 6-gliedrigen, monocyclischen, heterociclischen
Ring bedeutet, der gegebenenfalls noch durch ein Sauerstoffatom oder ein weiteres
Stickstoffatom unterbrochen und/oder durch einen Alkylrest oder eine Hydroxygruppe
substituiert sein kann und der, falls ein weiteres Stickstoffatom im Ring enthalten
ist, gegebenenfalls an dem weiteren Stickstoffatom durch eine Hydroxyäthyl-, eine
Formyl- oder Carbäthoxygruppe substituiert sein kann, R1 ist ein Wasserstoffatom
oder die Methylgruppe.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können wie folgt hergestellt
werden: a) Durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II,
in der R1 die angegebenen Bedeutungen besitzt und Z ein Halogenätom oder eine freie
oder substituierte Mercaptogruppe bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel
III, R-H (III) in der R die oben angegebenen Bedeutungen aufweist.
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Für den Fall, daß Z in der allgemeinen Formel II ein Halogenatom darstellt,
ist die Anwesenheit eines halogenwasserstoffbindenden
Mittels erforderlich.
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Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem organischen Lösungs-
oder Suspensionsmittel bei Temperaturen zwischen 20 und 1500C.
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Als halogenwasserstoffbindendes Mittel dient eine molare Menge einer
anorganischen oder tertiären organischen Base oder ein molarer Uberschuß-des eingesetzten
Amins der allgemeinen Formel III.
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Für die Umsetzung eignet sich besonders ein polares organisches Lösungsmittel,
z.B. ein Alkohol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, 1-Methyl-2-pyrrolidinon oder
Hexamethylphosphorsäuretriamid.
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b) Durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV,
in der der Rest R1 wie oben angegeben definiert ist und der Rest R' die Bedeutungen
des Restes R aufweist, jedoch mit Ausnahme der Bedeutungen von Anilino- oder Phenylalkylamino-Gruppen;
mit einem nitrierenden Agens wie zum Beispiel Salpetersäure, Salpetersäure- Schwefelsäuregemischen
oder Salpetersäure-Acetanhydrid-gemischen.
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Falls die Aminogruppe in 4-Stellung durch einen Rest mit einer freien
Amino- oder Hydroxygruppe substituiert ist, wird die freie Amino- oder Hydroxylgruppe
vor der Umsetzung in an sich bekannter Weise mit einer Schutzgruppe, zum Beispiel
mit einem Acylrest, versehen. Nach erfolgter Nitrierung wird
diese
Schutzgruppe wieder abgespalten.
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Für die Durchführung der Nitrierung sind im aligemeinen Temperaturen
von 0 bis 3000 erforderlich. In manchen Fällen empfiehlt sich die Verwendung eines
inerten Lösungs- bzw. Verdünnungsmittels.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich mittels anorganischer
oder organischer Säuren nach an sich üblichen Methoden in ihre physiologisch verträgliche
Säureadditionssalze überfuhren. Als Säuren kommen beispielsweise in Betracht: Salzsäure,
Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Weinsäure, Adipinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure,
Zitronensäure.
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Die Ausgangsverbindungen der Formel II, in der Z ein Halogenatom ist,
lassen sich durch Umsetzung von 5-Nitrofuran-2-iminocarbonsäureester (siehe W. R.
Sherman, A. v. Esch, J. med. Chem.
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8, 25 [1965] mit 3-Amino-thiophen-2-carbonsäureester (siehe DBP. 1
055 007) und anschließender Halogenierung der dabei entstehenden 2-(5-Nitro-2-furyl)-4-oxi-thieno[3,
2-d]pyrimidin zum Bei spiel mit Phosphoroxihalogeniden, Phosphorpentahalogeniden
oder Thionylhalogeniden herstellen.
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Zur Herstellung von Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IV
können Furan-2-imino carbonsäureester (siehe. A. Pinner, Chem.
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Ber. 25, 1416 g89 ç) mit 3-Amino-thiophen-2-carbonsäureestern zu 2-(2-Furyl)-4-oxi-thieno[3,
2-d]pyrimidinen umgesetzt und diese anschließend mit halogenierend wirkenden Agentien,
z.B. mit Phosphoroxihalogeniden, in die entsprechenden 2-(2-Furyl)-4-halogen-thieno[3,
2-d]pyrimidine übergeführt werden. Aus den letzteren Verbindungen werden schließlich
mit einem Amin der allgemeinen Formel R'H, in der R' wie weiter oben definiert ist,
die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IV erhalten.
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Die Verbindungen der Formel II, in der Z eine freie oder substituierte
Mercaptogruppe bedeutet, lassen sich beispielsweise durch Umsetzung der entsprechenden
4-Halogen-thieno,2-Jdpyrimidine mit Thioharnstoff und gegebenenfalls durch anschließende
Alkylierung,
z.B. mit einem Kaliumalkoholat, erhalten. Die Beispiele A bis a beschreiben die
Herstellung einiger Ausgangssubstanzen.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen wertvolle pharmakologische
Bigenschaften; sie sind insbesondere wirksam gegen grampositive und gramnegative
Bakterien, desweiteren gelen Pilze und Trichomonaden, z.B. gegen Trichomonas vaginalis.
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Die Untersuchungen auf die antibakterielle Wirksamkeit wurden nach
dem Agar-Diffusionstest und nach dem Heihen-Verdünnungstest in Anlehnung an die
von P. Klein in "Bakteriologische Grundlagen der chemotherapeutischen Laboratioriumspraxis,
Springer-Verlag, 1957, Seiten 53 bis 76 und 87 bis 109, beschriebenen Methodik durchgeführt.
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Besonders gut antibakteriell noch in Konzentrationen ton weniger als
3 γ/ml gegen Staphylococcus aureus 9G 511s weniger als 2 y/ ml gegen Streptococcus
Aronson und weniger als 25 y/ml gegen Escherichia Coli wirken folgende Substanzen:
4-Methylamino-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3, 2-d]pyrimidin, 4-(2-Hydroxy-äthylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,
2-d]pyrimidin, 4-(2, 3-Dihydroxy-propylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3, 2-d]
pyrimidin 4-(2-Hydroxypropylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3, 2-d]pyrimidin,
4-(Bis-[2-hydroxyäthyl]-amino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3, 2-d] pyrimidin, 4-([2-Hydroxyäthyl]-methyl-amino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno
, 2-ypyrimidin, 4-[4-(2-Hydroxyäthyl)-piperazino]-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno-[3,
2-d]pyrimidin, 4-(2-Acetylamino-äthylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3, 2-d]-pyrimidin.
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Besonders gut trichomonazid noch in Konzentrationen von weniger als
0,1 α/ml wirkt das 4-(2-Hydroxypropylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,
2-d]-pyrimidin gegen Trichomonas vaginalis.
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Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
Beispiele
zur Herstellung der Ausgangsstoffe: Beispiel A 2-(5-Nitro-2-furyl)-4-oxi-thieno[3,
2-d]pyrimidin 18,4 g (0,1 Mol) 5-Nitrofuran-2-iminocarbonsäureäthylester und 17,3
g (0,11 Mol) 3-Aminoptiophen-2-carbonsäure-methylester werden gut vermischt und
1 Stunde auf 130°C erhitzt.
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Nach kurzer Zeit beginnt sich aus der klaren Schmelze eine kristalline
Substanz abzuscheiden. Am Ende der Reaktionszeit hat sich der Kolbeninhalt restlos
verfestigt.
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Das entstandene Produkt wird mit Äther verrieben, abgesaugt und aus
Dimethylformamid unkristallisiert.
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F.:>3000C Ausbeute: 17,1 g (65 % der Theorie) C10H5N304S (263,24)
Ber.: C 45,62 H 1,92 N 15,97 Gef.: 45,75 1,86 16,05 Auf dieselbe Weise wurde die
folgende Verbindung dargestellt: 6-Methyl-2-(5-nitro-2-furyl)-4-oxi-thieno 5,2-
ç pyrimidin aus 5-Nitrofuran-2-iminocarbonsäure-äthyle ster und 3-Amino-5-methyl-thiophan-2-carbonsäure-methylester.
F.:>300°C (Dimethylformamid).
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Beispiel B 4-Chlor-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno g ,2- pyrimidin 26,3
g (0,1 Mol) 2-(5-Nitro-2-furyl)-4-oxi-thieno-[3, 2-d]-pyrimidin und 100 ml Phosphoroxichlorid
werden 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Es tritt keine vollständige Lösung ein.
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Das überschüssige Phosphoroxichlorid wird im Vakuum abdestilliert
und der Rückstand in Eiswasser zersetzt.
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Nach dem Abnutschen und Trocknen wird die Verbindung aus Dioxan umkristallisiert.
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F.: 249 - 2500C Ausbeute: 23,1 g (82 % der Theorie) C10H14ClN3O3S
(281,69)
Ber.: C 42,64 H 5,01 Cl 12,59 Gef.: 42,51 5,09. 12,67 Auf
dieselbe Weise wurde die folgende Verbindung hergestellt: 4-Chlor-6-methyl-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno
5,2- pyrimidin aus 6-Methyl-2-(5-nitro-2-furyl)-4-oxi-thieno[3, 2-d]pyrimidin und
Phosphoroxichlorid; F.: 190 - 191°C (Dioxan).
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Beispiel C 4-Mercapto-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3, 2-d]pyrimidin
Eine Lösung von 2,8 g (0,01 Mol) 4-Ohlor-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno 5,2- pyrimidin
in 100 ml Dimethylformamid wird bei Rückflußtemperatur mit 9,5 g (0,125 Mol) Thioharnstoff
versetzt.
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Man kühlt die dunkle Lösung nach 5 Minuten auf Raumtemperatur ab und
gießt sie in 1 1 Eiswasser.
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Die dabei auskristallisierende Substanz wird abgesaugt und aus Dioxan
umkristallisiert.
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F.: 215°C (Zers.) Ausbeute: 1,5 g (54 % der Theorie) C10H5N3O3S2 (279,30)
Ber.: C 43,00 H 1,81 N 15,06 S 22,94 Gef.: 42,90 1,84 15,20 22,75 Beispiel D 4-Methylmercapto-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,
2-d]pyrimidin Zu einer Lösung von 0,85 g (0,012 Mol) Kaliummethylat in 150 ml Dimethylsulfoxid
werden unter Rühren bei Raumtemperatur 2,8 g (0,01 Mol) 4-Mercapto-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,
2-d]pyrimidin, suspendiert in 100 ml Dimethylsulfoxid, gegeben.
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Es entsteht eine rote Lösung, zu der man 1,7 g (0,012 Mol) MethylJodid
tropft. Anschließend wird die Reaktionsmischung in 1,5 1 Eiswasser gegossen. Es
scheidet sich eine kristalline
Substanz ab, die abgesaugt und aus
Dimethylformamid umkristallisiert wird.
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F.: 2400C Ausbeute: 1,9 g (65 % der Theorie) C11H7N3O3S2 (293,33)
Ber.: C 45,11 H 2,41 N 14,33 S 21,86 Gef6: 45,28 2,50 14,27 21,70 Beispiel E 2-(2-Furyl)-4-oxi-thieno[3,
2-d]pyrimidin 36,8 g (0,2 Mol) Furan-2-iminocarbonsäure-äthylester und 33,0 g (0,21
Mol) 3-Aminothiophen-2-carbonsäuremethylester werden in 60 ml Xylol gelöst und 15
Stunden bei Rückflußtemperatur erhitzt. Man läßt abkühlen, nutscht die ausgefallenen
Kristalle ab und kristallisiert aus Dimethylformamid um.
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F.: 2600C Ausbeute: 19,1 g (44 % der Theorie) C10H6N202S (218,24)
Ber.: C 55,0 H 2,77 N 12,84 Gef.: 55,06 2,81 12,80 Beispiel F 4-Chlor-2-(2-furyl)-thieno[3,
2-d]pyrimidin 21,8 g (0,1 Mol) 2-(2-Furyl)-4-oxi-thieno[3, 2-d]pyrimidin und 100
ml Phosphoroxichlorid werden 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt, wobei klare Lösung eintritt.
Das überschüssige Phosphoroxichlorid wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand
im Eiswasser zersetzt. Man nutscht die kristalline Substanz ab, trocknet und kristallisiert
aus Xylol um.
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F.: 130°C Ausbeute: 19,0 g (80 ffi der Theorie) C10H5ClN2OS (236,70)
Ber.: a 50,75 H 2,13 N 11,82 Gef.: 50,87 2,19 1t,95
Beispiel G
2-(2-Furyl)-4-morpholino-thieno[3, 2-d]pyrimidin 15,0 g (0,063 Mol) 4-Chlor-2-(2-furyl)-thieno[3,
2-d]pyrimidin, 100 ml Äthanol und 30 ml Morpholin werden bei Raumtemperatur zusammengegeben.
Unter exothermer Reaktion entsteht eine klare Lösung, aus der sich nach kurzer Zeit
eine kristalline Verbindung abscheidet. Die Reaktionsmischung wird noch 1/2 Stunde
zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt und in Wasser gegossen. Man nutscht das ausgefallene
Produkt ab, wäscht mit Wasser und kristallisiert aus Äthanol um.
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F.: 140°C Ausbeute: 15,0 g (83 % der Theorie) C14H13N302S (287,34)
Ber.: C 58,50 H 4,56 N 14,63 Gef.: 58,63 7,64 14,50 Auf analoge Weise wurde die
folgende Verbindung erhalten: 4-(2-Acetylamino-äthylamino)-2-(2-furyl)-thieno[3,
2-d]pyrimidin aus 4-Chlor-2-(2-furyl)-thieno[3, 2-d]pyrimidin und Monoacetyläthylendiamin;
F.: 204 - 205°C (Dioxan).
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Beispiele zur Herstellung der Endprodukte Beispiel 1 4-(Äthyl-[2-hydroxyäthyl]-amino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno-[3,
2-d]pyrimidin Zu einer Suspension von 5,0 g (0,018 Mol) 4-Chlor-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,
2-d]pyrimidin in 50 ml Dimethylsulfoxid wird eine Lösung von 3,6 g (0,036 Mol) 2-Äthylamino-äthanol
in 10 ml Dimethylsulfoxid unter Rühren bei 800C getropft. Die Reaktionsmischung
wird 1 Stunde bei 80°C gerührt, wobei eine klare Lösung entsteht. Nach dem Abkühlen
gießt man in Wasser, nutscht die ausgefallene Substanz ab, wäscht mit Wasser nach
und kristallisiert aus einem Gemisch von Dimethylformamid und ethanol um.
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F.: 207 - 2080C Ausbeute: 4,6 g (74 % der Theorie) C14H14N4O4S (334,36)
Ber.: C 50,28 H 4,22 N 16,76 Gef.: 50,30 4,23 16,69 Auf analoge Weise wurden die
folgenden Verbindungen hergestellt: a) 4-Amino-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3, 2-d]pyrimidin
aus 4-Chlor-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3, 2-d]pyrimidin und Ammoniak; F.:>300°C
(Dimethylformamid) b) 4-Methylamino-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno 5,2- çpyrimidin aus
4-Chlor-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno g ,2- ç pyrimidin und Methylamin; F.: 263 - 2640C
(Äthanol/Dimethylformamid) c) 4-Äthylamino-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3, 2-d]pyrimidin
aus 4-Chlor-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3, 2-d]pyrimidin und Äthylamin; F.: 178 -
17900 (Methanol/Dimethylforsamld)
d) 4-Isopropylamino-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin
aus 4-Chlor-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin und Isopropylamin; F.: 19700
(Äthanol) e) 4-Butylamino-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin aus 4-Chlor-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin
und n-Butylamin; F.: 179 - 180°C (Äthanol) f) 4-Amylamino-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno
ß,2- ç pyrimidin aus 4-Chlor-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin und n-Amylamin;
F.: 141 - 142°C (Äthanol/Wasser) g) 4-Allylamino-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno 5,2-
Çpyrimidin aus 4-Chlor-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin und Allylamin
; F.: 191 - 19300 (Äthanol) h) 4-Dimethylamino-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin
aus 4-Chlor-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin und Dimethylamin; F.: 256
- 2580C (Dimethylformamid) i) 4-Dibutylamino-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin
aus 4-Chlor-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin und Dibutylamin; F.: 125
- 12700 (Äthanol) k) 4-(2-Hydroxy-äthylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]-pyrimidin
aus 4-Chlor-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin und 2-Amino-äthanol; F.:
174 - 175°C (Ärthanol)
1) 4-( 3-Hydroxy-propylamino )-2-( 5-nitro-2-furyl)-thieno-[3,2-d]pyrimidin
aus 4-Chlor-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin und 3-Amino-1-propanol; F.:
180 - 18100 (Äthanol) m)4-(4-Hydroxy-butylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno-[3,2-d]pyrimidin
aus 4-Chlor-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin und 4-Amino-1-butanol; F.:
165 - 16600 (Methanol/Wasser) n) 4-(5-Hydroxy-pentylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thienozw,
2-Jdpyrimidin aus 4-Chlor-2-5(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin und 5-Amino-1-pentanol;
F.: 137 - 13800 (Äthanol/Wasser) o) 4-(2-Hgdroxy-propylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno-[3,2-d]pyrimidin
aus 4-Chlor-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin und 1-Amino-2-propanol; F.:
192 - 19300 (Äthanol) p) 4-( 2, 3-Dihydroxy-propylamino) -2-( 5-nitro-2-furyl)-thieno-[3,2.-d]pyrimidin
aus 4-Chlor-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin und 1-Amino-2,3-propandiol;
F.: 179 -180°C (Methanol) q)4-(2-Methoxyx-äthylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno
a, 2-ypyrimidin aus 4-Chlor-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin und 2-Methoxy-äthylamin;
F,: 151 - 15200 (Methanol)
r) 4-( 2-Äthoxy-äthylamino ) -2-( 5-nitro-2-furyl
)-thieno-[3,2-d]pyrimidin aus 4-Chlor-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin
und 2-Äthoxy-äthylamin; F.: 129 - 13000 (Äthanol/Wasser) 5) 4-( 3-Methoxy-propylamino)-2-(
5-nitro-2-furyl ) -thieno-[3,2-d]pyrimidin aus 4-Chlor-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin
und 3-Methoxy-propylamin; F.: 133 - 13400 (Methanol/Wasser) t)4-([2-Hyroxyäthyl]-methyl-amino-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno-[3,2-d]pyrimidin
aus 4-Chlor-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin und 2-Methylamino-äthanol;
F.: 204 - 2050C (Äthanol/Dimethylformamid) u)4-(Buthyl-[2-hydroxyäthyl]-amino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno
[3,2-d]pyrimidin aus 4-Chlor-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin und 2-Butylamino-äthanol;
F.: 148 - 149°C (Äthanol) v)4-([3-Hydroxypropyl]-methyl-amino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin
aus 4-Chlor-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin und 3-Methylamino-propanol;
F.: 154 - 15500 (Äthanol) w) 4-(N-Methyl-D-glucamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno-[3,2-d]pyrimidin
aus 4-Chlor-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin und N-Methyl-D-glucamin;
F.: 166 - 16800 (Wasser)
x)4-(Bis-[2-hydroxyäthyl]-amino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin
aus 4-Chlor-2-( 5-nitro-2-furyl) -thieno, 2-d]pyrimidin und Bis--hydroxyäthy-amin;
F.: 2200C (Äthanol) y)4-([2-Hydroxyäthyl]-[3-hydroxypropyl]-amino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin
aus 4-Chlor-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin und 3-[(2-Hydroxyäthyl)-amino]-1-propanol;
F.: 197 - 198°C (Methanol/Dimethylformamid) z)4-(Bis-[3-hydroxypropyl]-amino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno-[3,2-d]pyrimidin
aus 4-Chlor-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin und Bis-[3-hydroxypropyl]-amin;
F.: 188 - 18900 (Äthanol) aa) 4-(Bis-[5-hydroxypenthy]-amino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno-[3,2-d]pyrimidin
aus 4-Chlor-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin und Bis-[5-hydroxypenthyl]-amin;
F.: 114 - 11500 (Äthanol/Wasser) ab)4-([2-Hydroxyäthyl]-[2-hydroxypropyl]-amino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin
aus 4-Chlor-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin und 1-(2-Hydroxyäthylamino)-2-propanol;
F. 210 - 211°C (Äthanol) ac)4-(Bis-[2-hydroxypropyl]-amino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno-[3,2-d]pyrimidin
aus 4-Chlor-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin und Bis-[2-hydroxypropyl]-amin;
F.: 208 -209°C (Aceton)
ad)4-(Bis-[2-Methoxyäthyl]-amino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin
aus 4-Chlor-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno 5,2- ç pyrimidin und Bis-[2-methoxyäthyl]-amin:
F.: 128 - 129°C (Methanol) ae) 4-Cyclohexylamino-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin
aus 4-Chlor-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin und Cyclohexylamin; F.: 183
- 1840C (Äthanol) af) 2-(5-Nitro-2-furyl)-4-piperidino-thieno 5 ,2- ç pyrimldin
aus 4-Chlor-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin und Piperidin; F.: 196 -
19800 (Äthanol) ag) 4-(3-Hydroxy-piperidino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno-[3,2-d]pyrimidin
aus 4-Chlor-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin und 3-Hydroxy-piperidin;
F.: 214 - 21500 (Äthanol) ah) 4-( 4-Hydroxy-piperidino ) -2-( 5-nitro-2-furyl) -thieno-[3,2-d]pyramidin
aus 4-Chlor-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin und 4-Hydroxy-piperidin;
F.: 211 - 21200 (Äthanol/Dimethylformamid) ai) 4-(4-Methyl-piperazino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno-5,2-
pyrimidin aus 4-Chlor-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin und 4-Methyl-piperazin;
F.: 178 - 17900 (Äthanol) ak)4-(4-[2-Hydroxyäthyl]-piperazino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin
aus
4-Chlor-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin und 4-(2-Hydroxyäthyl)-piperaain;
F.: 186 - 1870C (Äthanol) al) 2-(5-Nitro-2-furyl)-4-pyrrolidino-thieno 5,2- ç pyrimidin
aus 4-Chlor-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin und Pyrrolidin; F.: 203 -
2040C (Äthanol) am) 4-(2-Dimethylamino-äthylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno-[3,2-d]pyrimidin
aus 4-Chlor-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno g,2- ç pyrimidin und 2-Dimethylamino-äthylamin;
F.: 144- 145°C (Methanol/Wasser) an)4-(2-Diäthylamino-äthylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno-[3,2-d]pyrimidin
aus 4-Chlor-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin und 2-Diäthylamino-äthylamin;
F.: 103 - 104°C (Äthanol/Wasser) ao) 4-(2-Dimethylamino-propylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno-[3,2-d]pyrimidin
aus 4-Chlor-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin und 3-Diäthylamino-propylamin;
F.: 127 - 128°C (Äthanol/Wasser) ap) 2-(5-Nitro-2-furyl)-4-piperazino-thieno[3,2-d]pyrimidin
aus 4-Chlor-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin und Piperazin; F.: 203 -
20500 (Dimethylformamid) aq) 4-( 4-Formyl-piperazino )-2-( 5-nitro-2-furyl )-thienog
,2- ç pyrimidin aus 4-Chlor-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin und 4-Formylpiperazin;
F.: 278°C (Dimethylformamid)
ar) 4-(4-Carbäthoxy-piperazino)-2(5-nitro-2-furyl)-thieno-[3,2-d]pyrimidin
aus 4-Chlor-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin und 4-Carbäthoxy-piperazin;
F.: 218°C(Dimethylformamid) as) 4-Benzylamino-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno g ,2- ç
pyrimidin aus 4-Chlor-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno g ,2- ç pyrimidin und Benzylamin;
F.: 16200 (Essigester) at) 2-(5-Nitro-2-furyl)-4-(2-phenyl-äthylamino)-thieno[3,2-d-]-pyrimidin
aus 4-Chlor-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin und 2-Phenyl-äthylamin; F.:
165°C(Essigester) au) 4-Anilino-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno g ,2- pyrimidin aus 4-Chlor-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin
und Anilin; F.: 162 - 1640C (Essigester) av) 4-(4-Chlor-anilino)-2(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin
aus 4-Chlor-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin und 4-Chlor-anilin; F.: 2620C
(Essigester) aw) 4-(2-Chlor-anilino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno n ,2- -pyrimidin
aus 4-Chlor-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin und 2-Chlor-anilin; F.: 238
- 2400C (Essigester) ax)4-(3-Chlor-anilino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d] pyrimidin
aus 4-Chlor-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin und
3-Chlor-anilin;
F.: 257 - 2580C (Essigester) ay) 4-(4-Methoxy-anilino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]
pyrimidin aus 4-Chlor-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin und 4-Methoxy-anilin;
F.: 211 - 21200 (Essigester) az) 4-(4-Methyl-anilino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]-pyrimidin
aus 4-Chlor-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin und 4-Methylanilin; F.: 224
- 2260C (Essigester) ba) 4-(4-Hydroxy-anilino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno g,2- ç
-pyrimidin aus 4-Chlor-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin und 4-Amino-phenol;
F.: 2680C (Essigester) bb) 4-(3-Hydroxy-anilino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno 5,2-
çpyrimidin aus 4-Chlor-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin und 3-Amino-phenol;
F.: 2820C (Essigester) bc) 4-(2-Hydroxy-anilino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno g ,2-
-pyrimidin aus 4-Chlor-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin und 2-Amino-phenol;
F.: 2440C (Essigester) bd) 4-(4-Methyl-anilino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]-pyrimidin
aus 4-Chlor-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin und
N-Methyl-anilin;
F.: 201 - 2020C (Essigester) be) 4-( 2-Hydroxy-äthylamino) -6-methyl-2-( 5-nitro-2-furyl)
-thieno[3,2-d]pyrimidin aus 4-Chlor-6-methyl-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]-pyrimidin
und 2-Amino-äthanol; F.:' 189 - 1900C (Äthanol) bf) 4-(Bis-[2-hydroxyäthyl]-amino)-6-methyl-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin
aus 4-Chlor-6-methyl-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]-pyrimidin und Bis-[2-hydroxyäthyl]-amin;
F.: 187 - 188°C (Äthanol) bg) 4-Amino-6-methyl-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin
aus 4-Chlor-6-methyl-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]-pyrimidin und Ammoniak; F.:>300°C
(Dimethylformamid) bh) 6-Methyl-4-methylamino-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]
pyrimidin aus 4-Chlor-6-methyl-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d] pyrimidin und Methylamin;
F. 231 - 235°C (Äthanol)
Beispiel 2 4Diäthylamino-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin
Zu einer Suspension von 2,9 g (0,01 Mol) 4-Methyl-mercapto-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin
in 25 ml Dimethylsulfoxid wird bei 1200C unter Rühren eine Lösung von 0,75 g (0,01
Mol) Diäthylamin in 25 ml Dimethylsulfoxid getropft. Die Reaktionsmischung wird
2 Stunden bei 1200C gerührt, wobei Methylmercaptan entweicht und allmählich klare
Lösung eintritt. Nach dem Abkühlen gießt man in Eiswasser, nutscht die ausgefallene
Substanz ab, wäscht mit Wasser nach und kristallisert aus Äthanol um.
-
F.: 128 - 12900 Ausbeute: 1,3 g (41 % der Theorie) C14H14N4O3S (318,38)
Ber.: C 52,81 H 4,43 N 17,60 Gef.: 52,80 4,52 17,45 Beispiel 3 4-(2-Acetylamino-äthylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno-[3,2-d]pyrimidin
Zu einer Suspension von 5,0 g (0,018 Mol) 4-Chlor-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin
in 50 ml Dimethylsulfoxid wird eine Lösung von 3,6 g (0,036 Mol) Monoacetyl-äthylendiamin
in 10 ml Dimethylsulfoxid langsam unter Rühren bei 800C getropft.
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Das, Reaktionsgemisch wird 1,5 Stunden bei 800C gerührt, wobei klare
Lösung eintritt. Nach dem Abkühlen gießt man in Eiswasser, nutscht die ausgefallene
Substanz ab, wäscht mit Wasser nach und kristallisiert aus einem Gemisch von Methanol
und Dimethylformamid um.
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F.: 241 - 24200 Ausbeute: 5,0 g (81 * der Theorie) C14H13N5O4S (347,36)
Ber.: G 48,41 H 3,78 N 20,16 Gef.: 48,33 3,80 20,15
Beispiel 4
4-Morpholino-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno g ,2- ç pyrimidin Zu einer Lösung von 2,9
g (0,01 Mol) 2-(2-F uryl)-4-morpholinothieno[3,2-d]pyrimidin in 30 ml Acetanhydrid
gibt man 0,063 g (0,01 Mol) Salpetersäure (100 %ig), wobei das Nitrat der Verbindung
auskristallisiert. Dieses wird abgenutscht, mit Acetanhydrid gewaschen und dann
bei Raumtemperatur unter Rühren in 30 ml konzentrierte Schwefelsäure eingetragen.
Nach einer Reaktionsseit von 5 Stunden bei Raumtemperatur wird die Mischung auf
Eis gegossen und unter Kühlung solange konzentriertes Ammoniak zugegeben, bis sich
ein pH-Wert von 6 eingestellt hat. Es fällt eine kristailine Substanz aus, die man
absaugt und 1mal aus Dioxan und 1mal aus Dimethylformamid umkristallisiert.
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F.: 218 - 219°C Ausbeute: 1,05 g (32 %der Theorie) C14H12N404S (33
,34) Ber.: a 50,60 H 3,64 N 16,87 50,50 3,59 17,01 Auf analoge Weise wurde die folgende
Verbindung erhalten: 4-(2-Acetylamino-äthylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]
pyrimidin aus 4-(2-Acetylamino-äthylamino)-2-(2-furyl)-thieno[3,2-d] pyri midin-nitrat
und konzentrierte Schwefelsäure; F.:- 241 - 2420C (Methanol/Dimethylformamid).
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Beispiel 5 4-(2-Acetylamino-äthylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]-pyrimidin
# Hydrochlorid 7,0 g ( 0,02 Mol) 4-(2-Acetylamino-äthylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin
und 75 ml konzentrierte Salzsäure werden 10 Stunden auf dem siedenden Wasserbad
erhitzt.
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Man dampft die klare Lösung zur Trockene ein und kristallisiert den
Rückstand aus wässrigem Äthanol um.
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F.: 2920C (Zers.) Ausbeute: 4,0 g (59 % der Theorie) C12H11N5O3S #
HCl (341,79) Ber.: C 42,16 H 3,54 N 20,49 Cl 10,38 Gef.: 42,35 3,64 20,48 10,32
Die
Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich in an sich bekannter Weise in
die üblichen pharmazeutischen Aawendungsformen, wie zum Beispiel Tabletten, Vaginaltabletten,
Dragées, Tinkturen oder Schüttelmixturen einarbeiten.
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Die Einzeldosis liegt bei Erwachsenen zwischen 10 und 200 mg, bevorzugt
zwischen 50 und 100 mg.
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Die nachfolgenden Beispiele zeigen die Herstellung einiger pharmazeutischer
Anwendungsformen.
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Beispiel I Tabletten mit 100 mg 4-(2-Hydroxy-äthylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin
Zusammensetzung: 1 Tablette enthält: 4-(2-Hydroxy-äthylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin
100,0 mg Milchzucker 63,9 mg Kartoffelstärke 50,0 mg Polyvinylpyrrolidon 5,0 mg
Magnesiumstearat 2,0 mg 220,0 mg Herstellungsverfahren: Die Mischung der Wirksubstanz
mit Milchzucker und Kartoffelstärke wird mit einer 10%igen wässrigen Lösung des
Polyvinylpyrrolidons befeuchtet, durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm granuliert,
bei 45°C getrocknet und nochmals durch obiges Sieb gerieben. mas so erhalten Granulat
wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu, Tabletten verpreßt.
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Tablettengewicht: 220 mg Stempel: 9 mm flach, mit Teilkerbe
Beispiel
II Dragees mit 50 mg 4-(2-Hydroxy-äthylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno 5,2- ç
pyrimidin Zusammensetzung: 1 Dragéekern enthält: 4-(2-Hydroxy-äthylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin
50,0 mg Milchzucker 50,0 mg Maisstärke 30,0 mg Gelatine 3,0 mg Cellulose, mikrokristallin
6,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mg 120,0 mg Herstellungsverfahren: Die Mischung der
Wirksubstanz mit Milchzucker und Maisstärke wird mit einer 12%igen wässrigen Lösung
der Gelatine befeuchtet, durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm granuliert, bei
450C getrocknet und nochmals durch ein Sieb der Maschenweite 1,0 mm gerieben. Das
so erhaltene Granulat wird mit Cellulose und Mag-Tkesiumstearat gemischt und zu
Dragéakernen verpreßt.
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Kerngewicht: 120 mg Stempel: 7 mm, gewölbt.
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Die so erhaltenen Dragéekerne werden nach bekanntem Verfahren mit
einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen
Dragées werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.
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Dragéegewicht: 160 mg.
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Beispiel III Vaginaltabletten mit 100 mg 4-(2-Hydroxy-äthylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin
Zusammensetzung:
1 Tablette enthält: 4-(2-Hydroxy-äthylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin
100,0 mg Sorbit 885,0 mg Carboxymethylcellulose hochviskos 10,0 mg Magne siumstearat
5,0 mg 1 000,0 mg Herstellunsverfahren: Die Mischung der Wirksubstanz mit Sorbit
und Carboxymethylcellulose wird mit 50%igem Aethanol (auf 1000 Tabletten 150 g)
durch ein Sieb der Maschenweite 2 mm granuliert, bei 4500 getrocknet und nochmals
durch obiges Sieb granuliert. Das Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und
zu Vaginaltabletten verpreßt.
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Tablettengewicht: 1,0 g Beispiel IV Tinktur mit 1 ffi 4-(2-Hydroxy-äthylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin
Zusammensetzung: 4-(2-Hydroxy-äthylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin
1,0 g Polyäthylenglykol 400 99,0 g 100,0 g Herstellungsverfahren: Die Substanz wird
unter Erwärmen in Polyäthylenglykol gelöst, abgekühlt und filtriert.
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Beispiel V Schüttelmixtur mit 1 % 4-(2.Hydroxy-äthylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin
Zusammensetzung: 4-(2-Hydroxy-äthylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin
1,0 g Sorbitanmonöpalmitat (Span 40) 1,0 g Cremophor 0 (Fa. BASF) 2,0 g Cetylstearylalkohol
(Lanette 0) 2,Q g Walrat 1,0 g Ölsäuredecylester 5,0 g Paraffinöl 1,0 g Dest. Wasser
87,0 g 100, 0 g Herstellungsverfahren: Die Substanzen der dispersen phase werden
zusammengeschmolzen, auf 70°C gebracht und anschließend in Wasser der gleichen Temperatur
einemulgiert. Man kühlt auf 40°C ab und suspendiert mit Hilfe eines Eintauchhomogenisators
die feingemablene Wirksubstanz. Anschließend wirk auf Raumtemperatur abgekühlt:
3eisiel VI Dragées mit 50 mg 4-(2-Hydroxy-äthylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin
und 25 mg Papaverin Zusammensetzung: 1 Dragéekern enthält: 4-(2-Hydroxy-äthylamino)-2-(5-nitro-2-furyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin
50,0 mg Papaverin 25O mg Maisstärke 32,0 mg Gelatine 3,0 mg Cellulose, mikrokristallin
9,0 mg
Magnesium 1,0 mg 120,0 mg Herstellungsverfahren Die Mischung
der Wirksubstanzen mit Maisstärke wird mit einer 12%igen wässrigen Lösung der Gelatine
befeuchtet, durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm granuliert, bei 450C getrocknet
und nochmals durch ein Sieb der Maschenweite 1,0 mm gerieben. Das soerhaltene Granulat
wird mit Cellulose und Magnesiumstearat gemischt und zu Dragéekernen verpreßt.
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Kerngewicht: 120 mg Stempel: 7 mm, gewölbt.
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Die so erhaltenen Dragéekerne werden nach bekanntem Verfahren mit
einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen
Dragees werden mit HilSe von Bienenwachs poliert.
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Dragéegewicht: 160 mg