PT1392287E - Métodos para tratamento de doença de alzheimer e/ou regulação dos níveis de peptídeos β amilóide num sujeito - Google Patents

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PE 1392287 - 1 -

DESCRIÇÃO "MÉTODOS PARA TRATAMENTO DE DOENÇA DE ALZHEIMER E/OU REGULAÇÃO DOS NÍVEIS DE PEPTÍDEOS β AMILÓIDE NUM SUJEITO" 0 presente invento diz respeito à utilização de azeticlinonas para a preparação de um medicamento para o tratamento da Doença de Alzheimer, regulação dos níveis de peptídeos amilóides β (Αβ) e/ou regulação da quantidade de isoforma ApoE 4 na corrente sanguínea e/ou cérebro de um sujeito pela administração de uma composição compreendendo uma quantidade efectiva de pelo menos um dos compostos da Fórmulas I-X a seguir descritas.

ANTECEDENTES DO INVENTO A Doença de Alzheimer ("AD") é uma doença neurodegenerativa do cérebro que é a maior causa de demência entre os idosos. Sintomas de DA podem incluir uma perda progressiva das funções de aprendizagem e de memória, mudanças de personalidade, mudanças neuromusculares, ataques e ocasionalmente comportamento psicótico. DA está caracterizada patologicamente pela acumulação extracelular de placas senis em várias regiões do cérebro e paredes vasculares, assim como pela acumulação intraneurológica de entrançado neurofibriliar em várias regiões do cérebro. Os constituintes principais das placas senis são peptídeos -2- ΡΕ1392287 amilóides β (Αβ), tais como por exemplo 40-20 peptídeos amino ácido Αβ, as quais sao formadas por processamento proteolitico da proteína precursora β-amilóide (β-ΑΡΡ) por duas enzimas conhecidas como β-secretase e γ -secretase. A isoforma apolipoproteína E 4 (isoforma ApoE 4) é um principal factor de risco genético para a DA. o Pedido de Patente PCT No 95/06470 revela a administração de um inibidor de reductase HMG-CoA (statin) para regular os níveis de (isoforma ApoE 4) em humanos para evitar e tratar a Doença de Alzheimer.

Uma função celular normal de ApoE é de absorção e distribuição de lípidos. A isoforma ApoE tem uma relação mútua com um risco aumentado para aterosclerose, aumento da deposição da placa amilóide e aumento do risco de DA. K. Fassbender et al., "Simvastatin Strongly Reduces Leveis of Alzheimer's Disease β-amyloid peptides Αβ42 e Αβ40 in vitro and in vivo", PNAS 98: 5856-5861 (2001). O Pedido de Patente PCT WO 00/28981 revela na página 3 que doentes que possuam a isoforma ApoE 4 têm um risco aumentado para DA, assim como níveis elevados de colesterol e risco aumentado para doenças de coração. PCT WO 00/28981 também revela métodos para tratamento de DA utilizando inibidores de reductase HMG-CoA, mas menciona na página 6 que "foi decoberto inesperadamente que enquanto alguns inibidores reductase -3 - ΡΕ1392287 HGM (sic) CoA apresentam uma redução dramática em grau e prevalência de DA, doentes tomando outros tipos de drogas utilizadas para perturbações cardiovasculares, tais como bloqueadores beta, furosemida, e captopril, não mostraram qualquer redução sigificativa na prevalência do grau de DA".

Patente U.S. No. 6.080.778 (col.l, linha 39-41) sublinha que causas genéticas conhecidas de DA podem contar para uma pequena proporção do número total de casos e que a maioria dos casos de DA são esporádicos (isto é, sem uma causa genética conhecida) e ocorrem nos idosos. Esta patente revela métodos para a diminuição da produção de peptídeos Αβ pela administração de uma composição que diminui os niveis de colesterol no sangue a uma pessoa com niveis de colesterol elevados que esteja em risco de, ou tenha sintomas de, Doença de Alzheimer. Métodos revelados incluem a administração de compostos que aumentam a absorção do colesterol pelo fígado (por exemplo, ácido biliar ligando resinas e fibratos), e combinações de qualquer destes que são efectivos na diminuição dos níveis de colesterol no sangue (ver col. 1, linha 58- col.2, linha 5) . Fassbender et al. Revela que a utilização de simvastatina ou lovastatina, sozinha ou em combinação com metίΐ-β-ciclodextrina, pode reduzir os níveis Αβ in vitro intracelular e segregados e que o tratamento de animais com simvastatina reduz os níves de fluido cerebral e cerebro-espinal de Αβ in vivo. A Patenet U.S. No. 6.071.899 revela compostos de ΡΕ1392287 -4- Fórmula (I): R1 %

O CH> -X-

♦V tendo substituintes como aqui definidos, que podem ter uma aplicação geral em qualquer perturbação que envolva disfunção endotelial, tal como arterosclerose, ou pode ter uma aplicação geral em qualquer perturbação que envolva peroxidação lipida em conjugação com actividade enzimática, incluindo doenças inflamatórias do cérebro tal como Doença de Alzheimer (ver col. 5, linha 16-29). Compostos de uma estrutura semelhante tendo a mesma aplicação geral são revelados em WO 97/41098 e WO 97/21676. O Pedido de Patente PCT WO 99/38498 revela métodos para evitar ou tratar DA pela administração de um agente de diminuição de nível plasma-triglicérido (por exemplo, fibratos), opcionalmente em combinação com um agente de diminuição do nível de colesterol tal como estatinas, sequestrantes de ácido biliar ou agentes que bloqueiam a absorção do colesterol no intestino (por exemplo, β-sitosterol, SCH 48461 ((3R,4S)-1,4-bis-(4-metoxifenil)-3-(3-fenilpropil)-2-azetidinona), CP-148,623, saponins, neomicina e inibidores ACAT).

Patentes U.S. Nos. 5.767.115, 5.624.920, -5- PE 1392287 5.688.990, 5.656.624 e 5.688.787, respectivamente, revelam compostos azetidinona substituídos por hidroxi e compostos β-lactamo substituídos úteis na diminuição do colesterol e/ou na inibição da formação de lesões nas paredes das artérias de mamíferos contendo colesterol, mas não revela o tratamento da Doença de Alzheimer.

Apesar de melhoramentos recentes no tratamento da doença de Alzheimer, permanece uma necessidade na técnica para métodos de tratamento melhorados os quais sejam eficazes e evitam efeitos secundários indesejados.

SUMÁRIO DO INVENTO

Numa modo de realização, o presente invento fornece a utilização de uma composição que compreende pelo menos um composto representado pela Fórmula (I): n r2

Af3 I,' I, P\-/ R1 R3

m ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou seu solvato, em que:

Ar1 e Ar2 são independentemente seleccionados a -6- ΡΕ1392287 partir do grupo que consiste em arilo e arilo substituído por R4;

Ar3 é arilo ou arilo substituído por R5; X, Y e Z são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em -CH2-, -CH(alquilo inferior)- e -C(di-alquilo inferior)-; R e R2 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em -0R6, -0(C0)R6, -0(C0)0R9 e -0(C0)NR6R7; R1 e R3 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo inferior e arilo; q é 0 ou 1; r é 0 ou 1; m, n e p são indepndentemente seleccionados a partir de 0, 1, 2, 3 ou 4; contando que pelo menos um de q e r seja 1, e a soma de m, n, p, q e r seja 1, 2, 3, 4, 5 e 6; e contando que quando péOerél, a soma de m, q e n é 1, 2, 3, 4 ou 5; R4 é 1-5 substituintes independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em alquilo inferior, -OR6, -O (CO) R6, -O (CO) OR9, -O (CH2) 1-5OR6, 0(C0)NR6R7, -NR6R7, NR6(CO)R7, -NR6(CO)OR9, -NR6 (CO)NR7R8, -nr6so2r9, -COOR6, -CONRsR7, -COR6, -S02NR6R7, S(O)0-2R9, -0(CH2) ho-COOR6, -O (CH2) 1_10-CONR6R7, -(alquileno inferior) COOR6, -CH=CH-COOR6, -CF3, -CN, -N02 e halogénio; R5 é 1-5 substituintes independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em -OR6, -0(C0)R6, -0(C0)0R9, -7- PE 1392287 -0(CH2) 1-5OR6, -(CO)NR6r\ -NR6R7, -NR6(CO)R7, -NR6(CO)OR9, -NR6 (CO)NR7R8, -nr6so2r9, -coor6, -conr6r7, cor6, -so2nr6r7, S (O) 0-2R9, -0(CH2) ^10-COOR6, -0(CH2) i-ioCONR6R, -(alquileno inferior)COOR6 e -CH=CH-COOR6; R6, R7 e R8 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo inferior, arilo e aquilo inferior substituído por arilo; e R9 é alquilo inferior, arilo ou alquilo inferior substituído por arilo, é fornecido para a preparação de um medicamento para tratar, prevenir ou melhorar os sintomas da Doença de Alzheimer num sujeito.

Num outro modo de realização, a utilização de uma composição compreendendo um composto representado pela Fórmula (II) seguinte:

ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de um composto de Fórmula (II) é fornecida para a preparação de -8- ΡΕ1392287 um medicamento para tratar, prevenir ou melhorar sintomas da Doença de Alzheimer num sujeito.

Ainda numa outra realização, o presente invento fornece um método de prevenção, tratamento ou melhoramento de sintomas da doença de Alzheimer compreendendo a fase de administração a um sujeito que precise de tal tratamento de uma quantidade efectiva de uma composição compreendendo pelo menos um composto representado pela Fórmula (III) :

ou um seu sal ou seu solvato farmaceuticamente aceitável, em que, na Fórmula (III) anterior:

Ar1 é arilo substituído por R3;

Ar2 é arilo substituído por R4;

Ar3 é arilo substituído por R5; Y e Z são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em -CH2-, -CH(alquilo inferior)- e —C(di—alquilo inferior)-; A é seleccionado a partir de -0-, -S-, -S(0)- ou -S(0)2-; R1 é seleccionado a partir do grupo que consiste em -0R6, -0 (CO) R6, -0 (CO) OR9 e -0(C0)NR6R7; R2 é seleccionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo -9- ΡΕ1392287 inferior e arilo; ou R1 e R2 em conjunto são =0; q é 1, 2 ou 3; péO, 1, 2, 3 ou 4; R5 é 1-3 substituintes seleccionados independentemente a partir do grupo que consiste em -0R6, -0(C0)R6, -0(C0)0R9, -0(CH2) 1-5OR9, -0(C0)NR6R7, -NR6R7, NR6(CO)R7, -NR6(CO)OR9, -NR6 (CO) NR7R8, -NR6S02-alquilo inferior, -NR6S02-arilo, -CONR6R7, -COR6, -S02NR6R7, S (0) ο-2-arilo, -0 (CH2) !_10-COOR6, -0 (CH2) i_i0CONR6R7, o-halogénio, m-halogénio, o-alquilo inferior, m-alquilo inferior, -(alquileno inferior)-C00R6, e -CH=CH-C00R6; R3 e R4 são independentemente 1-3 substituintes seleccionados independentemente a partir do grupo que consiste em R5, hidrogénio, p-alquilo inferior, arilo, -N02, -CF3 e p-halogénio; R6, R7 e R8 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo inferior, arilo e alquilo inferior substituído por arilo; R9 é alquilo inferior, arilo ou alquilo inferior substituído por arilo para evitar, tratar ou melhorar os sintomas da Doença de Alzheimer num sujeito.

Ainda numa outra realização, o presente invento fornece para utilização uma composição que compreende pelo menos um composto representado pela Fórmula (IV): (IV) (IV) - 10- PE 1392287

ou um seu sal ou seu solvato farmaceuticamente aceitável, em que na anterior Fórmula (IV) : A é seleccionado a partir do grupo que consiste em heterocicloalquilo substituído por R2, heteroarilo substituído por R2, heterocicloalquilo benzofundido substituído po R2, e heteroarilo benzofundido substituído por R2;

Ar1 é arilo ou arilo substituído por R3;

Ar2 é arilo ou arilo substituído por R4; Q é uma ligação ou, com com o carbono na posição 3 do anel de azetidinona, forma o grupo espiro

e R1 é seleccionado a partir do grupo que consiste em: — (CH2) q—, em que q é 2-6, contando que quando Q forma um anel eespiro, q pode também ser 0 ou 1; -(CH2)e-G-(CH2)r-, em que G é -0-, -C(0)-, fenileno, -NR8- ou -S(O)0_2-, e é 0-5 e r é 0-5, contando que a soma de e e r seja 1-6. -(C2-C6 alquenileno)-; e - 11 - ΡΕ1392287 - (CH2) f-V- (CH2) g-, em que V é C3-C6 cicloalquileno, f é 1-5 e g é 0-5, contando que a soma de f e g seja 1-6; R5 é seleccionado a partir de :

II III I -CH-, -C (Ci-C6alquilo)-, -CF-, -C(OH)-, -C (C6H4-R9)-, -N-,

I

OU -+NCT

I R6 e R7 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em -CH2-, -CH (Ci-C6alquilo)-, -C(di-Ci-Cõ) alquilo, -CH=CH- e -C (Ci-C6alquilo) =CH-; ou R5 em conjunto com um adjacente R6, ou R5 em conjunto com um adjacente R7, formam um grupo -CH=CH- ou um grupo -CH=C(Ci-C6alquilo)-; a e b são independentemente 0, 1, 2 ou 3, contando que ambos não sejam zero; contando que quando R6 é -CH=CH- ou -C (Ci-C6alquilo) =CH-, a seja 1; contando que quando R7 é CH=CH- ou -C (Ci-C6alquilo) =CH-, b seja 1; contando que quando a é 2 ou 3, os R6 possam ser idênticos ou diferentes; e contando que quando b é 2 ou 3, os R7 possam ser idênticos ou diferentes; e quando Q é uma ligação, R1 também pode ser seleccionado a partir de: PE 1392287 - 12- R12 R16 R» Ç S 4

em que M é -0-, -S-, -S(0)- ou -S(0)2; X, Y e Z são independentemente seleccionados a aprtir do grupo que consiste em -CH2-, -CH (Ci-C6alquilo) - e -C(di-(Ci-C6) alquilo) ; R10 e R12 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em -0R14, -0(C0)R14, -0(C0)0R16 e - 0 (CO) NR14R15; R11 e R13 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em hidrogénio, (Ci-C6) alquilo e arilo; ou R10 e Rnem conjunto são =0, ou R12 e R13 em conjunto são =0; d é 1, 2 ou 3; h é 0, 1, 2, 3 ou4; s é 0 ou 1; m, nep sáo independentemente 0-4; contando que pelo menos um de s e t seja 1, e a soma de m, n, p, set seja 1-6; contando que quando péOetél, a soma de m, s e n é seja 1-5; e contando que quando p é 0 e s é 1, a soma de m, t e n é 1-5; v é 0 ou 1; j e k são independentemente 1-5, contando que a soma de j, k e v seja 1-5; r2 é 1-3 substituintes nos átomos de carbono do anel - 13- ΡΕ1392287 seleccionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, (C1-C10) alquilo, (C2-C10) alquenilo, (C1-C10) alquinilo, (C3-Ce)cicloalquilo, (C3-C6) cicloalquenilo, arilo substituído por R17, benzilo substituído por R17, benziloxi substituído por R17, ariloxi substituído por R17, halogénio, -NR14R15, nri4r15 (Ci_c6aiqUiieno)-, NR14R15C(0) (Ci-C6alquileno)-, -NHC (0) R16, OH, Ci-C6 alcoxi, -0C(0)R16, -COR14, hidroxi(Ci-

Ce) alquilo, (Ci-Cõ) alcoxi (Ci-C6) alquilo, N02, -S(0)o-2R16, -S02NR14R15 e - (Ci-C6alquileno) COOR14; quando R2 é um substituinte num anel heterocicloalquilo, R2 é como definido, ou é =0 ou

e, em que R2 é um substituinte num anel de azoto substituível, é hidrogéno, (C1-C6) alquilo, arilo, (Ci-Ce)alcoxi, ariloxi, (Ci-Cõ)alquilcarbonilo, arilcarbonilo, hidroxi, - (CH2) i-6CONR18R18,

em que J é -0-, -NH-, -NR18- ou -CH2-; R3 e R4 são independentemente seleccionados a partir - 14- ΡΕ1392287 do grupo que consiste em 1-3 substituintes independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em (Cr-Ce) alquilo, -0R14, -0(C0)R14, -0(C0)0R16, -0 (CH2) 1-5OR14, -0(C0)NR14R15, -nr14r15, -NR14 (CO) R15, NR14 (CO) or16, -NR14 (CO)NR15R19, -nr14so2r16, -coor14, -conr14r15, -cor14, -S02NR14R15, S(0)o-2R16, -0(CH2) í-ío-COOR14, -0 (CH2) i_i0CONR14R15, - (Ci-C6alquileno)-COOR14, -CH=CH-COOR14, -CF3, -CN, -N02 e halogénio; R8 é hidrogénio, (Ci-Ce) alquilo, arilo (Ci-Cg) alquilo, -C(0)R14 ou -COOR14; R9 e R17 são independentemente 1-3 grupos independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em hidrogénio, (Ci-Cõ) alquilo, (Ci-Cõ) alcoxi, -C00H, N02, -NR14R15, OH e halogénio; R14 e R15 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em hidrogénio, (Ci-Cõ) alquilo, arilo e (Ci-C6)alquilo substituído por arilo; R16 é (C1-C6) alquilo, arilo ou R17-substituído por arilo; R18 é hidrogénio ou (Ci-Cõ) alquilo; e R19 é hidrogéenio, hidroxi ou (Ci-Cõ) alcoxi, é fornecido para a preparação de um medicamento para tratar, prevenir ou melhorar sintomas da Doença de Alzheimer num sujeito.

Numa outra realização, o presente invento fornece um método de prevenção, tratamento ou melhoramento dos sintomas da Doença de Alzheimer compreendendo a fase de administração a um sujeito que necessite de um tal - 15- PE 1392287 tratamento uma quantidade efectiva de uma composição que compreende pelo menos um composto representado pela Fórmula (V) :

Ar V R i V" **

Y " * Λ

O s Âf2

ou um seu sal ou seu solvato farmaceuticamente aceitável, em que, na anterior Fórmula (V):

Ar1 é arilo, arilo ou heteroarilo substituído por R10; Ar2 é arilo ou arilo substituído por R4;

Ar3 é arilo ou arilo substituído por R5; X e Y são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em -CH2-, -C(alquilo inferior)- e -C(di-alquilo inferior)-; R é -0R6, -0 (CO) R6, -0 (CO) OR9 ou -0(C0)NR6R7; R1 é hidrogénio, alquilo inferior ou arilo; ou R e R1 em conjunto são =0: q é 0 ou 1; r é 0, 1 ou 2; m e n são independentemente 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; contando que a soma de m, n e q seja 1, 2, 3, 4 ou 5. R4 é 1-5 substituintes independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em alquilo inferior, -0R6, -0(C0)R6'-0(C0)0R9, -0(CH2) 1-5OR6, -0(C0)NR6R7, -nr6r7, -NR6(CO)R7, -NR6(CO)OR9, -NR6 (CO)NR7R8, -nr6so2r9, -coor6, - 16- ΡΕ1392287 -conr6r7, -cor6, -so2nr6r7, S(0)o-2R9, -O(CH2)1_10-COOR6, -O (CH2) i_10CONR6R7, - (alquileno inferior) COOR6 e -CH=CH-COOR6; R5 é 1-5 substituintes seleccionados independentemente a partir do grupo que consiste em -0R6, -0(C0)R6, -(CO)OR9, -0(CH2) !-5OR6-, -0 (CO) nr6r7, -nr6r7, -nr6r7, -NR6(CO)R7, -NR6(CO)OR9, -NR6 (CO)NR7R8, -nr6so2r9, -COOR6, -CONR6R7, -COR6, -S02NR6R7, S(0)o-2R9, -0 (CH2) !-10-COOR6, -0 (CH2) !-10CONR6R7, -CF 3, -CN, -N02, halogénio, -(alquileno inferior)COOR6 e -CH=CH-COOR6; R6 , R7 e R8 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo inferior, arilo ou alquilo inferior substituído por arilo; R9 é alquilo inferior, arilo ou alquilo inferior substituído por arilo; e R10 é 1-5 substituintes independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em alquilo inferior, -0R6, -0(C0)R6, -0(C0)0R9, -0 (CH2) 1-5OR6, -0(C0)NR6R7, -NR6R7, -NR6(CO)R7, -NR6(CO)OR9, -NR6 (CO) NR7R8, -NR6S02R9, -COOR6, -CONR6R7, -COR6, -S02NR6R7, -S(0)o-2R% -0 (CH2) i-io-COOR6, -0 (CH2) i-iqCONR6R7, -CF3, -CN, -N02 e halogénio para prevenir, tratar ou melhorar sintomas da Doença de Alzheimer no sujeito.

Ainda numa outra realização, o presente invento fornece a utilização de uma composição que compreende pelo menos um composto representado pela Fórmula (VI): - 17- PE1392287

ou um seu sal ou seu solvato farmaceuticamente aceitável, em que

Ri e

II III -CH, -C(alquilo inferior)-, -CF-, -C(OH)-, -C(C6H5)-,

I I I -C (C6H4—Ris) -, -N- ou -+N0;

I R2 e R3 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em -CH2-, -CH(alquilo inferior)-, -C(di-alquilo inferior), -CH=CH- e -C(alquilo inferior)=CH-; ou Ri em conjunto com um adjacente R2, ou Ri em conjunto com um adjacente R3, forma um grupo -CH=CH- ou um -CH=(alquilo inferior)-; u e v são independentemente 0, 1, 2 ou 3, contando que ambos não sejam zero; contando que quando R2 é -CH=CH-ou -C(alquilo inferior)=CH-, v seja 1; contando que quando R3 é -CH=CH- ou um grupo -CH=C(alquilo inferior)=CH-, u seja 1; contando que quando v é 2 ou 3, os R2 possam ser idênticos ou diferentes; e contando que quando u seja 2 ou 3, os R3 possam ser idênticos ou diferentes; R4 é seleccionado a partir de B-(CH2) mC (O)-, em que m é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; B— (CH2) q—, em que qéO, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; - 18- PE 1392287 B- (CH2) e-Z-(CH2) r , em que Z é -0-, -C(0)-, fenileno, -N(R8)- ou -S(O)0-2-f e é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 e r é 0, 1,2, 3, 4 ou 5, contando que a soma de e e r seja 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 ; B- (C2-C6alquenileno) B- (C4-C6alcadienileno) B- (CH2) t-Z-(C2-C6alquenileno)-, em que Z é como definido anteriormente, e em que t é 0, 1, 2 ou 3, contando que a soma de t e o número de átomos de carbono na cadeia alquileno seja 2, 3, 4, 5 ou 6; B- (CH2) f-V- (CH2) g- em que V é C3-C6 cicloalquileno, f é 1, 2, 3, 4 ou 5 e g é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5, contando que a soma de fegsejal, 2, 3, 4, 5 ou 6; B- (CH2) t-V- (C2-C6alquenileno) - ou B (C2-C6alquenileno)-V-(CH2) t-, em que V e t são como definidos anteriormente, contando que a soma de t e o número de átomos e carbono na cadeia alquenileno seja 2, 3, 4, 5 ou 6; B- (CH2) a-Z-(CH2) b-V- (CH2) d-, em que Z e V são como definidos anteriormente e a, b e d são independentemente 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, contando que a soma de a, bedsejaO, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; ou T-(CH2)S—, em que T é cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono eséO, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; ou

Ri e R4 em conjunto formam o grupo B-CH=C-; B é seleccionado a partir de indanilo, indenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, heteroarilo ou W-heteroarilo substituído, em que heteroarilo é seleccionado a partir do - 19- ΡΕ1392287 grupo que consiste em pirrolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, imidazolilo, tiazolilo, pirazolilo, tienilo, oxazolilo e furanilo, e para heteroarilos contendo azoto, os seus N-óxidos, ou

Ri? W é 1 a 3 substituintes independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em alquilo inferior, hidroxi alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxialquilo, alcoxialcoxi, alcoxicarbonilalcoxi, (alcoxi-imino inferior)-alquilo inferior, alcanodioilo inferior, alquilo inferior alcanodioilo inferior, aliloxi, -CF3, -OCF3, benzilo, R7-benzilo, benziloxi, R7-benziloxi, fenoxi, R7-f enoxi, dioxolanilo, N02, -N(Rs)(R9)/ N (R8) (R9)-alquileno inferior-, N-(R8) (Rg-alquileniloxi inferior-, OH, halogénio, -CN, -N3, -NHC (0) ORio, -NHC(O)Ri0, R11O2SNH-, (Rii02S)2N-, -S (0) 2NH2, S(0)o-2Rs, terc-butildimetil-sililoximetil, -C(0)Ri2, COOR19/· -C0N(R8) (R9) , -CH=CHC (0) Ri2 -alquileno inf erior-C (0) R12, Rl0C (0) (alqueniloxi inferior)-, -N(Rs) (Rg)C(O) (alqueniloxi inferior)- e

para substituição de átomos d© carbono no anel, e os substituintes nos átomos de azoto do anel heteroarilo -20- ΡΕ1392287 substituídos, quando presentes, são seleccionados a partir do grupo que consiste em alquilo inferior, alcoxi inferior, -C (0) ORio, -C (0) Rio, OH, N (R8 (Rg-alquileno inferior-, N(R8) (R9) -alqueniloxi inferior, -S(0)2NH2 e 2-(trimetil-silil)-etoximetilo; R7 é 1-3 grupos independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em alquilo inferior, alcoxi inferior, -COOH, NO2, -N(R8)(Rg), OH, e halogénio; R8 e Rg são inependentemente seleccionados a partir de H ou alquilo inferior; R10 é seleccionado a partir de alquilo inferior, fenilo, R7-fenilo, benzilo ou R7-benzilo;

Rn é seleccionado a partir de OH, alquilo inferior, fenilo, benzilo, R7-fenilo ou R7-benzilo; R12 é seleccionado a partir de H, OH, alcoxi, fenoxi, benziloxi,

“ N v + -N(R8)(R9), alquilo inferior, fenilo ou R7-fenilo; R13 é seleccionado a partir de -O-, -CH2-, -NH-, N(alquilo inferior)- ou -NC(0)Ri9;

Ris, Ri6 e Ri7 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em H e os grupos definidos para W; ou R15 é hidrogénio e Ri6 e Ri7, em conjunto com átomos adjacentes de carbono aos quais eles estão ligados, formam um anel dioxolanilo;

Ri9 é H, alquilo inferior, fenilo ou fenilo alquilo inferior; e R20 e R21 são independentemente seleccionados a partir -21 - PE 1392287 do grupo que consiste em fenilo, fenilo substituído por W, naftilo, naftilo substituído por W, indanilo, indenilo, tetrahidronaftilo, benzodioxolilo, heteroarilo, heteroarilo substituído por W, heteroarilo benzofundido, heteroarilo benzofundido substituído por W e ciclopropilo, em que heteroarilo é como definido anteriormente, para a preparação de um medicamento para tratamento, prevenção ou melhoramento dos sintomas da Doença de Alzheimer num sujeito.

Ainda numa outra realização, o presente invento fornece a utilização de uma composição que compreende pelo menos um composto representado pela Fórmula (VII):

(VII) ou um seu sal ou seu solvato farmaceuticamente aceitável, em que na Fórmula (VII) anterior, R26 é H ou OG1; G e G1 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em ΡΕ1392287 -22-

e

CH2f# ; 26 , _ contando que quando R e H ou OH, G nao seja H; R, Ra e Rb são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em H, -OH, halogénio, -NH2, azido, (Ci-C6) alcoxi (Ci-C6)-alcoxi ou -W-R30; W é independentemente seleccionado a partir do grupo que consiste em -NH-C(O)-, -0-C(0)-, -0-C (0) -N (R31)-, -NH- C (0) -N (R31) - e -0-C(S)-N(R31)-; R2 e R6 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em Η, (Ci-Cô) alquilo, arilo e arilo (Οι-Οε) alquilo; R3, R4, R5, R7, R3a e R4a são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em H, (Ci-C6)alquilo, arilo (Ci-C6) alquilo, -C(0) (Οι-Οε) alquilo e -C(0)arilo; •d λ , R e seleccionado a partir do grupo que consiste em T substituído por R32, T-(Ci-Cõ) alquilo substituído por R32, (C2-C4) alquenilo substituído por R32, (C1-C6) alquilo -23- ΡΕ1392287 substituído por R32, (C3-C7) cicloalquilo substituído por R32 e (C3-C7) cicloalquilo (Ci-Cõ) alquilo substituído por R32; R31 é seleccionado a partir do grupo que consiste em H e (C1-C4) alquilo; T é seleccionado a partir do grupo que consiste em fenilo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, benzotiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, imidazolilo e piridilo; R32 é independentemente seleccionado a partir de 1-3 substituintes independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em halogénio, (C1-C4)alquilo, -OH, fenoxi, -CF3, -N02, (C1-C4) alcoxi, metilenodioxi, oxo, (Ci- C4) alquilsulf anilo, (C1-C4) alquilsulf inilo, (C1-C4) alquil-sulfonilo, -N (CH3) 2, -C (0)-NH (C1-C4) alquilo, -C(0)-N((Ci-C4) alquilo) 2, -C(0)- (C1-C4) alquilo, -C(0)- (C1-C4) alcoxi e pirrolidinilcarbonilo; ou R32 é uma ligação covalente e R31, o azoto ao qual ele está ligado e R32 a partir de um grupo pirrolidinilo, piperidinilo, N-metil-piperazinilo, indolinilo ou morfolinilo, ou um grupo (C1-C4) alcoxi-carbonilo-pirrolidinilo substituíido, piperidinilo, N- metilpiperazinilo, indolinilo ou morfolinilo;

Ar1 é arilo ou arilo substituído por R10;

Ar2 é arilo ou. arilo substituído por R11; Q é uma ligação ou com o carbono na posição 3 do anel de azetidinona, forma o grupo espiro -24- ΡΕ1392287 R1 é seleccionado a partir do grupo que consiste em -(CH2)q, em que 2-6, contando que quando Q forma um anel espiro, q também pode ser zero ou 1; - (CH2) e-E-(CH2) r, em que E é -0-, -C(0)-, fenileno, -NR22- ou S(O)0-2-, e é 0-5 e r é 0-5, contando que a soma de e e r seja 1-6; - (C2-C6) alquenileno-; e - (CH2) f-V-(CH2) g- em que V é C3-C6 cicloalquileno, f é 1-5 e g é 0-5, contando que a soma de f e g seja 1-6; R12 é -CH, -C(Ci-C6alquilo)-, -CF-, -C(OH)-, -C (C6H4-R23)-,

I -N- ou -+N0; R13 e R14 são independentemente selecccionados a partir do grupo que consiste em -CH2-, CH (Ci-C6alquilo)-, -C(di-(C1-C6)alquilo), -CH=CH- e -C(Ci-C6alquilo)=CH-; ou R12 em conjunto com um adjacente R13, ou R12 em conjunto com um adjacente R14, forma um grupo -CH=CH- ou um -CH=C(Ci-C6alquilo)-; a e b são independentemente 0, 1, 2 ou 3, contando que ambos não sejam zero; contando que quando R13 é -CH=CH- ou -C(Ci- C6alquilo)=CH-, a seja 1; contando que quando R14 é -CH=CH- ou -C(Ci~

Cealquilo)=CH-, b seja 1; contando que quando a é 2 ou 3, os R13 possam ser -25- ΡΕ1392287 idênticos ou diferentes; e contando que quando b é 2 ou 3, os R14 possam ser idênticos ou diferentes; e quando Q é uma ligação, R1 também possa ser: R15 R17 R15 R15

I II I -M-Yd-C-Zh-, -Xm-(C)s-Yn-(C)t-Zp- ou -Xj (C) v-Yk-S (0) 0_2-;

I II I r16 R18 R16 R16 M é -0-, -S-, —S(0)—, ou -s(0)2; X, Y e Z são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em -CH2-, -CH (Ci-Ce) alquilo- e -C(di (Ci-C6) alquilo) ; R10 e R11 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em 1-3 substituintes independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em (Ci-C6) alquilo, -0R19, -0(C0)R19, -(CO)OR21, -0 (CH2) i-5R19, -0 (CO) nr19r20, -nr19r20, -NR19 (CO) r20, -NR19 (CO) OR21, -NR19 (CO)NR20R25, -NR19S02R21, -C00R19, -COOR19R20, -COR19, -S02NR19R2°, S(0)o-2R21, -0(CH2)1_1o- COOR19, -0 (CH2) i-10CONR19R20, - (Ci-C6alquileno)-C00R19, -CH=CH- COOR19, -CF3, -CN, -N02 e halogénio; R15 e R17 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em -OR19, -0(C0)R19, -0(C0)0R21 e -0(C0)NR19R2°; R16 e R18 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em H, (Ci-C6) alquilo e arilo; ou R15 e R16 em conjunto são =0, ou R17 e R18 em conjunto são =0; -26- PE1392287 d é 1, 2 ou 3; héO, 1, 2, 3 ou 4; séOoul; téOoul; mep são independentemente 0- 4; contando que pelo menos um de s e t seja 1, e a soma de m, n, p, s, e t seja 1-6; contando que quando péOetél, a soma de m, s e n seja 1-5, e contando que quando péOesél, a soma de m, t e n seja 1-5; v é 0 ou 1; j e k são independentemente 1-5, contando que a soma de j, k e v seja 1-5; e quando Q é uma ligação e R1 é R15 -Xj-(C) v-Yk-S (O) 0-2- R16

Ar1 também pode ser piridilo, isoxazolilo, furanilo, pirrolilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, pirazinilo, pirimidinilo ou piridazinilo; R19 e R20 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em H, (Ci-Cõ) alquilo, arilo e (Ci — Ce)alquilo substituído por arilo; R21 é (Ci-C6> alquilo, arilo ou arilo substituído por R24; R22 é H, (Ci-C6) alquilo, arilo (Ci-C6) alquilo, -C(0)R19 ou -COOR19; R23 e R24 são independentemente 1-3 grupos independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em H, (Ci-C6) alquilo, (Cq-Ce) alcoxi, -COOH, NO2, -27- ΡΕ1392287 -NR19R20, -OH e halogénio; e R25 é H, -OH ou (Οι-Οε) alcoxi, para a preparação de um medicamento para tratamento, prevenção ou melhoramento da Doença de Alzheimer num sujeito.

Ainda numa outra realização, o presente invento fornece a utilização de uma composição que compreende pelo menos um composto representado pela Fórmula (VIII):

ou um seu sal ou seu solvato farmaceuticamente acitável, em que R26 é seleccionado a partir do grupo que consiste em: a) OH; b) OCH3; c) fluoro e d) cloro. R1 é seleccionado a partir do grupo que consiste em -28- ΡΕ1392287

-S03H; aminoácidos naturais e não naturais; R, Ra e Rb são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em H, -OH, halogénio, -NH2, i 7Π azido, (Ci-Cõ)alcoxi (Οι-Οε) alcoxi e -W-R ; W é independentemente seleccionado a partir do grupo que consiste em -NH-C(O)-, -0-C(0)-, -0-C (0) -N (R31)-NH- C (0) -N (R31) - e -0-C(S)-N(R31)-; R2 e R6 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em Η, (Οι-Οε)alquilo, arilo e arilo (Οι-Οδ) alquilo; R3, R4, R5, R7, R3a e R4a são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em H, (Ci-Ce)alquilo, arilo (Οι-Οε) alquilo, -C(0) (Ci-C6) alquilo e -C(0)arilo; R e mdependentemente seleccionado a partir do grupo que consiste em T substituído por R32, T- (Ci-Ce) alquilo substituído por R32, (C2-C4) alquenilo substituído por R32, (Ci-Cõ) alquilo substituído por R32, (C3-C7) cicloalquilo -29- ΡΕ1392287 substituído por R32, (C3-C7) cicloalquilo (Ci-C6) alquilo substituído por R32; R e mdependentemente seleccionado a partir do grupo que consiste em H e (C1-C4)alquilo; T é independentemente seleccionado a partir do grupo que consiste em fenilo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, benzotiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, imidazolilo e piridilo; R32 é independentemente seleccionado a partir de 1-3 substituintes independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em H, halogénio, (C1-C4) alquilo, -OH, fenoxi, —CF3, -NO2, (C1-C4) alcoxi, metilenodioxi, oxo, (Cq- C4) alquilsulaf nilo, (C1-C4) alquilsulf inilo, (C1-C4) alquil- sulfonilo, -N(CH3)2, -C (0)-NH (C1-C4) alquilo, -C(0)-N((Cq-C4) alquilo) 2, -C(0)- (C1-C4) alquilo, -C(0)- (C1-C4) alcoxi e pirrolidinilcarbonilo; ou R32 é uma ligação covalente e R31, o azoto ao qual ele está ligado e R32 forma um grupo pirrolidinilo, piperidinilo, N-metil-piperazinilo, indolinilo ou morfolinilo, ou um grupo pirrolidinilo, piperidinilo, N-metilpiperazinilo, indolinilo ou morfolinilo substituído por (C1-C4)alcoxicarbonilo

Ar1 é arilo ou arilo substituído por R10;

Ar2 é arilo ou arilo substituído por R11; Q é — (CH2) q—, em que q é 2-6, ou, com o carbono na posição 3 do anel da azetidinona, forma o grupo espiro ,3); ,3); -30- PE1392287 \

-CH-, -C(Ci-C6alquilo)-, -CF-, -C(OH)-, -C (C6H4-R23)-, -N-,

I ou -+NO“;

I R13 e R14 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em -CH2-, -CH (Ci-C6alquilo)-, -C(di-(Ci-C6alquilo) , -CH=CH- e -C (Ci-C6alquilo) =CH-; ou R12 em conjunto com um adjacente R13, ou R12 em conjunto com um adjacente R14, forma um grupo -CH=CH- ou um grupo -CH=C(Ci-Cealquilo) ; a e b são independentemente 0, 1, 2 ou 3, contando que ambos não sejam zero; contando que quando R13 é -CH=CH-, ou -C (Ci-C6alquilo) =CH-, a é 1; contando que quando R14 é -CH=CH- ou -C(Ci-Côalquilo)=CH-, b é 1; contando que quando a é 2 ou 3, os R13 possam ser idênticos ou diferentes; R10 e R11 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em 1-3 substituintes independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em (Ci-C6alquilo) , -OR19, -0(C0)R19, -0(C0)0R21, -0 (CH2) 1-5OR19, -0 (CO) NR19R20, -NR19R20, -NR19 (C0) R20, NR19 (CO) OR21, -NR19 (CO)NR20R25, -NR19S02R21, -C00R19, -CONR19R20, -COR19, -S02NR19R2°, S (0) 0-2R21, -0 (CH2) 1-10-COOR19, -0 (CH2) i-i0CONR19R20, - (Ci-C6alquileno) - C00R19, -CH=CH—C00R19, -CF3, -CN, -N02 e halogénio; -31 - ΡΕ1392287 R19 e R20 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em H, (Ci-C6alquilo) , arilo e (Ci-

Cealquilo) substituído por arilo; R21 é (Ci-C6alquilo) , arilo ou R24-arilo substituído; R22 é H, (Ci-C6alquilo) , arilo (Ci-Cô) alquilo, -C(0)R19 ou -COOR19; R23 e R24 são independentemente grupos 1-3 independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em H, (Ci-Cô) alquilo, (Ci-Cg)alcoxi, -COOH, NO2, -NR19R20, -OH e halogénio; e R25 é H, -OH ou (Ci-Cô) alcoxi, é fornecido para a preparação de um medicamento para tratamento, prevenção, ou melhoramento dos sintomas da Doença de Alzheimer num sujeito.

Ainda numa outra realização, o presente invento fornece a utilização de uma composição que compreende pelo menos um composto representado pelas Fórmulas (I-X), ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, para regular a produção de peptídeo β amilóide num sujeito.

Ainda numa outra realização, o presente invento fornece a utilização de uma composição que compreende pelo menos um composto representado pelas Fórmulas (I-X), ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável para a preparação de um medicamento para regular um nível de um ou mais peptídeos β amilóide na corrente sanguínea e/ou no cérebro do sujeito. -32- ΡΕ1392287

Ainda numa outra realização, o presente invento fornece a utilização de uma composição que compreende pelo menos um composto representado pels Fórmulas (I-X), para a preparação de um medicamento para regular a quantidade de isoforma ApoE 4 na corrente sanguínea e/ou cérebro do sujeito. A não ser nos exemplos operativos, ou onde for indicado de maneira diferente, todos os números que expressem quantidades ou ingredientes, condições de reacção, e assim por diante utilizados na descrição e reivindicações devem ser compreendidos como sendo modificados em todas as circunstancias pelo termo "cerca de"

DESCRIÇÃO DETALHADA

Numa realização, o presente invento fornece a utilização de uma composição que compreende pelo menos um composto representado pelas Fórmulas (I-X) descritas em seguida para a preparação de um medicamento para tratamento, prevenção ou melhoramento dos sintomas da Doença de Alzheimer no sujeito.

Numa outra realização, o presente invento fornece a utlização de uma composição que compreende pelo menos um composto representado pelas Fórmulas (I-X) descritas em seguida para a preparação de um medicamento para regular níveis de um ou mais peptídeos β amilóide na corrente -33- PE 1392287 sanguínea e/ou cérebro do sujeito.

Numa outra realização, o presente invento fornece a utilização de uma composição que compreende pelo menos um composto representado pelas Fórmulas (I-X) descritas em seguida para a preparação de um medicamento para regular níveis de isoforma ApoE 4 na corrente sanguínea e/ou cérebro do sujeito.

Como discutido anteriormente, a Doença de Alzheimer é a causa mais comum de demência nos idosos e pode ser patologicamente caracterizada pela acomulação de placas senis compreendendo peptídeos β amilóide no espaço extracelular de várias regiões cerebrais e nas paredes vasculares. Como aqui utilizado, "peptídeo β amilóide" significa peptídeos Αβ os quais são derivados de uma proteína precursora β amilóide (βΑΡΡ) através de acção endopeptídeose de secretases β e γ. Exemplos não limitativos de tais peptídeos Αβ incluem os aqueles que contêm 40 ou 42 amino ácidos.

Em formas familiares de DA, a aparência patológica de peptídeos Αβ no cérebro é conduzida pela presença de mutações no gene βΑΡΡ ou na codificação dos genes para as proteínas presenilina 1 e 2. O aleleo Apolipoproteína tipo E 4 (a qual codifica a proteína isoforma ApoE 4) está geneticamente associada a esporádicas formas comuns de Doença de Alzheimer estabelecidas ultimamente. -34- ΡΕ1392287 0 termo "quantidade efectiva" significa que a quantidade ou dosagem de um composto ou uma combinação de compostos representados pelas Fórmulas (I-X) descritas em seguida, que provoquem uma resposta biológica ou médica de um tecido, sistema ou sujeito que tenha sido visto pelo administrador (tal como um investigador ou médico) o qual inclui o melhoramento ou alivio de um ou mais dos sintomas da condição ou doença (tal como Doença de Alzheimer, regulação da produção de ou regulação ou redução dos níveis de uma ou mais peptídeos β amilóide e/ou regulação ou redução dos níveis de isoforma ApoE 4 na corrente sanguínea e/ou cérebro) sendo tratada e/ou a prevenção, atrasando ou parando a progressão da condição. Como aqui utilizada, a frase "melhoramento dos sintomas da Doença de Alzheimer" significa alívio, redução ou eliminação de um ou mais dos sintomas experimentados por um sujeito atormentado com DA, incluindo um ou mais dos sintomas: perda progressiva de funções de aprendizagem e memória, mudanças e personalidade, mudanças neuromusculares, ataques e comportamento psicótico.

Exemplos de dosagens adequadas são reveladas em detalhe seguidamente.

Exemplos de sujeitos adequados que podem ser tratados de acordo com os métodos do presente invento incluem mamíferos, tais como humanos, cães, e outros animais. -35- ΡΕ1392287

Como aqui utilizados “terapia de combinação" ou "combinação terapêutica" significa que a administração de dois ou mais compostos representados pelas Fórmulas (I-X) ou a administração de um ou mais compostos representados pelas Fórmulas (I-X) com inibidores de biosintese de colesterol e/ou agentes de diminuição de lipidos e/ou outras tratamentos da Doença de Alzheimer diferentes dos compostos representados pelas Fórmulas (I-X) reveladas em seguida, para evitar ou tratar a Doença de Alzheimer, reduz os niveis de um ou mais peptídeos β amilóide, regula a produção de peptídeos β amilóide e/ou regula os níveis de isoforma ApoE 4 na corrente sanguínea e/ou cérebro. Tal administração inclui co-administração destes agentes terapêuticos numa maneira substancialmente simultânea, tal como num simples comprimido ou cápsula tendo uma proporção fixa dos ingredientes activos ou em múltiplas cápsulas separadas para cada agente terapêutico. Também, tal administração inclui a utilização de cada tipo de agente terapêutico numa maneira sequencial. Em qualquer dos casos, o tratamento utilizando a terapia de combinação fornecerá efeitos benéficos no tratamento da condição.

Uma potencial vantagem na terapia de combinação aqui revelada pode ser uma redução na quantidade requerida de um composto terapêutico individual ou quantidade total global dos compostos terapêuticos que são efectivos no tratamento da condição. Utilizando uma combinação de agentes terapêuticos, os efeitos secundários dos compostos individuais podem ser reduzidos quando comparadaos com uma -36- ΡΕ1392287 monoterapia, que pode melhorar a condescendência do sujeito. Também, agentes terapêuticos podem ser seleccionados para fornecer uma mais larga gama de efeitos complementares ou modos de acção complementares.

Numa realização, o presente invento fornece a utilização de uma composição que compreende um ou mais compostos representados pela Fórmula (I) seguinte: R R2

» S

ÍO ou um seu sal ou seu solvato farmaceuticamente aceitável, para a preparação de um medicamento para tratamento, prevenção ou melhoramento dos sintomas da Doença de Alzheimer num sujeito. Na Fórmula (I) anterior:

Ar1 e Ar2 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em arilo e arilo substituído por R4;

Ar3 é arilo ou arilo substituído por R5; X, Y e Z são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em -CH2-, -CH(alquilo inferior)- e C(ai-alquilo inferior)-; R e R2 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em -CH2-, -CH(alquilo inferior)- e (di-alquilo inferior)-; -37- ΡΕ1392287 R e R2 sao independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em -0R6, -0(C0)R6, -0(C0)0R9 e 0 (CO) NR6R7; R1 e R3 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo inferior e arilo; q é 0 ou 1; r é 0 ou 1; m, n e p são independentemente seleccionados a partir de 0, 1, 2, 3 ou 4; contando que pelo menos um de q e r seja 1, e a soma de m, n, p, q e r seja 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; e contando que quando p é 0 e r é 1, a soma de m, q e n é 1, 2, 3, 4 ou 5; R4 é 1-5 substituintes independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em alquilo inferior, -OR6, -O (CO) RD, -0(C0)0R% -0(CH2) i-5OR°, -0(C0)NR6R7, -NRbR', -NR6(CO)R7, -NR6(CO)OR9, -NR6 (C0)NR7R8, -nr6so2r9, -coor6, 7 -CONR6R7, -COR6, -S02NR6R7, S (O) o-2R9, -0(CH2) !-10-COOR6, -0 (CH2) 1_10CONR6R7, -(alquileno inferior) COOR6, -CH=CH-COOR6 ' -CF3, -CH, —N02 e halogénio; R5 é 1-5 substituintes independentemente seleccionados -O (CO) R6, -NR6 (CO) R7, -CONR6R7, a partir do grupo que consiste em -OR6, -0 (COOR9, -O (CH2) i-5OR6, -0(C0)NR6R7, -NR6R7, -NR6(CO)OR9, -NR6 (CO)NR7R8, -NR6S02R9, -COOR6, -COR6, -S02NR6R7, S(0)o-2R9, -0(CH2) í^o-COOR6, -0(CH2)!_ 10CONR6R7, -(alquileno inferior) COOR6 e -CH=CH-C00R6; R6, R7 e R8 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo inferior, arilo e alquilo inferior substituído por arilo; e R9 é alquilo inferior, arilo ou alquilo inferior substituído por arilo. -38- ΡΕ1392287

De preferência, R4 é 1-3 substituintes independentemente seleccionados, e R5 é de preferência 1-3 substituintes independentemente seleccionados.

Como aqui utilizado, o termo "alquilo" ou "alquilo inferior" siqnifica cadeias alquilo lineares ou ramificadas tendo desde 1 a 6 átomos de carbono e "alcoxi" siqnifica qrupos alcoxi tendo 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos não-limitativos de qrupos alquilo inferior incluem, por exemplo qrupos metilo, etilo, propilo e butilo. "Alquenilo" siqnifica cadeias de carbono lineares ou ramificadas tendo uma ou mais ligações duplas na cadeia, conjugadas ou não-conjugadas. Similarmente, "alquinilo" significa cadeias de carbono lineares ou ramificadas tendo uma ou mais ligações triplas na cadeia. Onde uma cadeia alquilo, alquenilo ou alquinilo se junta a duas outras variáveis e é portanto bivalente, os termos alquileno, alquenileno e alquinileno são utilizados. "Cicloalquilo" significa um anel de carbonos saturado de 3 a 6 átomos de carbono, enquanto "ciclo-alquileno" refere-se a um anel bivalente correspondente, em que os pontos de ligação a outros grupos inclui todos os isómeros posicionais. "Halogénio" refere-se a radicais flúor, cloro, bromo ou iodo. -39- PE 1392287 "Arilo" significa fenilo, naftilo, indenilo, tetrahidronaftilo ou indanilo. "Fenileno" significa um grupo fenilo bivalente, incluindo substituição orto, meta e para.

Os testemhnhos em que, por exemplo, R, R1, R2 e R3, são referidos por serem independentemente seleccionados a partir do um grupo de substituintes, significa que R, R1, R2 e r3 são independentemente seleccionados, mas também que onde uma variável R, R1, R2 e R3 ocorre mais do que uma vez numa molécula, cada ocorrência é independentemente seleccionada (por exemplo, se R é -0R6, em que R6 é hidrogénio, R2 pode ser -0R6 em que R6 é alquilo inferior). Os técnicos reconhecerão que o tamanho e natureza do(s) substituinte(s) afectarão o número de substituintes que podem estar presentes.

Compostos utilizados no invento têm pelo menos um átomo de carbono assimétrico e portanto todos os isómeros, incluindo enanteómmeros, estereoisómeros, rotâmmeros, tautómeros e racematos dos compostos de Fórmula (I-X) (onde eles existam) são contemplados como sendo parte deste invento. 0 invento inclui isómeros d e I em ambos forma pura e na mistura, incluindo misturas racémicas. Os isómeros podem ser preparados utilizando técnicas convencionais, quer por reacção opticamente pura ou materiais de partida enriquecidos opticamente ou por separação de isómeros de um composto das Fórmulas I-X. Os -40- ΡΕ1392287 isómeros podem também incluir isómeros geométricos, por exemplo, quando uma ligação dupla está presente.

Os técnicos apreciarão que para alguns dos compostos das Fórmulas I-X, um isómero mostrará maior actividade farmacológica do que outros isómeros.

Compostos utilizados no invento com um grupo amino podem formar sais farmaceuticamente aceitáveis com ácidos orgânicos e inorgânicos. Exemplos de ácidos adequados para a formação de sal são ácidos cloridrico, sulfúrico, fosfórico, acético, cítrico, oxálico, malónico, salicílico, málico, fumárico, succínico, ascórbico, maleico, metanossulfónico e outro mineral e carboxílico bem conhecidos dos técnicos. 0 sal é preparado contactanto a forma de base livre com uma quantidade suficiente do ácido desejado para produzir um sal. A forma de base livre pode regenerar tratando uma adequada solução de base aquosa diluída tal como um bicarbonato de sódio aquoso diluído. A forma de base livre difere um pouco da sua respectiva forma de sal em certas propriedades físicas, tais como solubilidade em solventes polares, mas o sal é por outro lado equivalente às suas respectivas formas de base livre para fins do invento.

Certos compostos utilizados no invento são acídicos (por exemplo, aqueles compostos que possuem um grupo carboxilo). Estes compostos formam sais farmaceuticamente aceitáveis com bases orgânicas e inorgânicas. -41 - PE1392287

Exemplos de tais sais são sais de sódio, potássio, cálcio, alumínio, ouro e prata. São também incluídos sais formados com aminas farmaceuticamente aceitáveis tais como amónio, alquil aminas, hidroxialquilaminas, N-metilqlucamina e semelhantes.

Como aqui utilizado r "solvato" significa um complexo molecular ou iónico de moléculas ou iões do solvente com os do soluto (por exemplo, um ou mais compostos das Fórmulas I-X, isómeros dos compostos das Fórmulas I-X, ou prodrogas dos compostos das Fórmulas I- -X) .

Exemplos não-limitativos de solventes úteis incluem solventes polares, próticos tais como água e/ou alcoóis (por exemplo metanol).

Prodrogas dos compostos das Fórmulas I-X são contemplados como sendo parte deste invento. Como aqui utilizado, "prodroga" significa compostos que são percursores da droga os quais, seguindo administração a um sujeito, libertam a droga in vivo por meio de alguns processos químicos ou fisiológicos (por exemplo, uma prodroga ou sendo levado para pH fisiológico ou através da acção da enzima é convertido na forma de droga desejada).

Compostos preferidos de Fórmula (I) são aqueles em que Ar1 é fenilo ou fenilo substituído por R4-, mais preferencialmente fenilo substituído por (4-R4). Ar2 é de preferência fenilo ou fenilo substituído por R4, mais preferencialmente fenilo substituído por (4-R4). Ar3 é de -42- ΡΕ1392287 preferência fenilo substituído por R5, mais preferencialmente fenilo substituído por (4-R5). Quando Ar1 é fenilo substituído por (4-R4), R4 é de preferência um halogénio. Quando Ar2 e Ar3 são fenilo substituído por R4- e R5-, respectivamente, R4 é de preferência halogénio ou -0R6 e R5 é de preferência -0R6, em que R6 é alquilo inferior ou hidrogénio. São especialmente preferidos os compostos em que cada um de Ar1 e Ar2 é 4-f luorof enilo e AR3 é 4-hidroxifenilo ou 4-metoxifenilo. X, Y e Z são cada um de preferência -CH2-, R1 e R3 são cada um de preferência hidrogénio. R e R2 são de preferência -0R6 em que R6 é hidrogénio, ou um grupo prontamente metabolizável num hidroxilo (tal como -0(C0)R6, -0(C0)0R9 e -0(C0)NR6R7, definido anteriormente). A soma de m, n, p, q e r é respectivamente 2, 3 ou 4, mais preferencialmente 3. De preferência são compostos em que m, n e r são cada um zero, q é 1 e p é 2. São também preferidos os compostos da Fórmula (I) em que p, q e n são cada um zero, rélemé2ou3. Mais preferencialmente são compostos em que m, n e r são cada um zero, q é 1, p é 2, Zé -CH2- e R é OR6, especialmente quando R6 é hidrogénio. São também mais preferidos os compostos da Fórmula (I) em que p, q e n são cada um zero, r é 1, m é 2, X é -CH2-, e R2 é -OR6, especialmente quando R6 é -43- PE 1392287 hidrogénio.

Outro grupo de compostos preferidos de Fórmula (I) é aquele em que Ar1 é fenilo ou fenilo substituído por R4, Ar2 é fenilo ou fenilo substituído por R4 e Ar3 é fenilo substituído por R5. Também são preferidos os compostos em que Ar1 é fenilo ou fenilo substituído por R4, Ar3 é fenilo ou fenilo substituído por R4, Ar3 é fenilo substituído por R5, e a soma de m, n, n, p, q e r é 2, 3 ou 4, mais preferencialmente 3. Mais preferencialmente são compostos em que Ar1 é fenilo ou fenilo substituído por R4, Ar2 é fenilo ou fenilo substituído por R4, Ar3 é fenilo substituído por R5, e em que m, n e r são cada um zero, q é 1 e p é 2, ou em que p, q e n são cada um zero, r é 1 e m é 2 ou 3 .

Numa realização preferida, um composto de Fórmula (I) utilizado no presente invento é representado pela Fórmula (II) (ezetimibe) seguinte:

m ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável. 0 -44- ΡΕ1392287 composto de Fórmula (II) pode estar na forma anidra ou hidratada.

Compostos de Fórmula I podem ser preparados por uma variedade de métodos bem conhecidos dos técnicos, por exemplo tal como são revelados nas Patentes U.S. Nos. 5.631.635, 5.767.115, 5.846.966, 6.207.822, Pedido de

Patente U.S. No. 10/105.710 em 25 de Março, 2002 e Pedido de Patente PCT WO 93/02048, cada uma das quais é aqui incorporrada por referência, e nos Exemplos seguintes. Por exemplo, compostos adequados de Fórmula I podem ser preparados por um método que compreende as fases de: (a) tratar com uma base forte uma lactona de Fórmula A ou B: R2*

em que R' e R2' são R e R2, respectivamente, ou são grupos hidroxi adequadamente protegidos; Ar10 é Ar1, um arilo protegido por um hidroxi adequadamente protegido ou um arilo substituído por um amino adequadamente protegido; e as variáveis que permanecem são como definidas anteriormente para a Fórmula I, contando que em lactona de -45- ΡΕ1392287 fórmula B, quando n e r são cada um zero, p é 1-4; (b) fazer reagir o produto da fase (a) com uma imina de fórmula

Ar3*0

em que Ar20 é Ar2, um arilo substituído por um hidroxi adequadamente protegido ou um arilo substituído por amino adequadamente protegido; e Ar30 é Ar3, um arilo adequadamente protegido por hidroxi ou um arilo substituído por um amino adequadamente protegido; (c) temperar a reacção com um ácido; (d) remover opcionalmente os grupos de protecção a partir dos grupos R', R2 , Ar10, Ar20 e Ar30, quando estiver presente; e (e) funcionalizar opcionalmente substituintes hidroxi ou amino em R, R2, Ar1, Ar2 e Ar3.

Utilizando as lactonas mostradas anteriormente, os compostos de Fórmula IA e IA são obtidas como se segue:

ijt <j>HAAXm-ÍCVYit-Ç-ZjK b 1 , R1: R3\A 0

M 3 -46- PE 1392287 em que as variáveis são como definidas anteriormente; e

em que as variáveis são como definidas anteriormente.

Compostos alternativos utilizados no presente invento são representados pela Fórmula (III) seguinte: Ár-A—Y;

Λ-—H Q V m ou um seu sal ou seu solvato farmaceuticamente aceitável, em que, na Fórmula (III) anterior: > i-s 1—» é arilo substituído por R3; Ar2 é arilo substituído por R4; Ar3 é arilo substotuído por R5; Y e Z são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em -CH2-, -CH(alquilo inferior)- e —C(di—alquilo inferior)-; A é seleccionado a partir de -0-, -S-, -S(0)- ou -S(0)2-; -47- PE 1392287 R1 é seleccionado a partir do grupo que consiste em -0R6, -0(C0)R6, -0(C0)0R9 e -0(C0)NR6R7; R2 é seleccionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo inferior e arilo; ou R1 e R2 em conjunto são =0; q é 1, 2 ou 3; p é 0, 1, 2, 3 ou 4; R5 é 1-3 substituintes seleccionados independentemente a partir do grupo que consiste em OR6, -0(C0)R6, -0 (CO) 0R9, -0 (CH2) i-5OR9, -0(C0)NR6R7, -NR6R7, -NR6(CO)R7, -NR6(CO)OR9, -NR6 (CO)NR7R8, -NR6S02-alquilo inferior, -NR6S02-arilo, -CONR6R7, -COR6, -S02NR6R7, S (O) 0_2-alquilo, S(O)0_2- arilo, -0 (CH2) i-io-COOR6, -0 (CH2) ^^-COOR6, -0 (CH2) i_i0CONR6R7, o-halogénio, m-halogénio, o-alquilo inferior, m-alquilo inferior, -(alquileno inferior)-C00R6, e -CH=CH-C00R6; R3 e R4 são independentemente 1-3 substituintes seleccionados independentemente a partir do grupo que consiste em R5, hidrogénio, p-alquilo inferior, arilo, —N02, -CF3 e p-halogénio; R6, R7 e R8 são seleccionados independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo inferior, arilo e alquilo inferior substituído por arilo; e R9 é alquilo inferior, arilo ou alquilo inferior substituído por arilo.

Compostos de Fórmula III preferidos incluem aqueles em que Ar1 é fenilo substituído por R3, especialmente fenilo substituído por (4-R3) . Ar2 é de preferência fenilo substituído por R4, especialmente fenilo substituído por (4-R4) . Ar3 é de preferência fenilo -48- PE1392287 substituído por R5, especialmente fenilo substituído por (4-R5). É preferida mono-substituição de cada um de Ar1, Ar2 e Ar3. Y e Z são cada um de preferência -CH2-. R2 é de preferência hidrogénio. R1 é de preferência -0R6 em que R6 é hidrogénio, ou um grupo prontamente metabolizável num hidroxilo (tal como -0(C0)R6, -0(C0)0R9 e -0(C0)NR6R7, definido anteriormente). São também preferidos compostos em que R1 e R2 em conjunto são =0. A soma de q e p é de preferência 1 ou 2, mais preferencialmente 1. São preferidos os compostos em que p é zero e q é 1. São mais preferidos compostos em que p é zero, q é 1, Y é -CH2- e R1 é -0R6, especialmente quando R6 é hidrogénio.

Um outro grupo de compostos preferidos é aquele em que Ar1 é fenilo substituído por R3, Ar2 é fenilo substituído por R4 e Ar3 é fenilo substituído por R5. São também preferidos os compostos em que Ar1 é fenilo substituído por r3, Ar2 é fenilo substituído por R4, Ar3 é fenilo substituído por R5, e a soma de p e q é 1 ou 2, especialmente 1. São mais preferidos os compostos em que Ar1 é fenilo substituído por R3, Ar2 é fenilo substituído por R4, Ar3 é fenilo substituído por R5, p é zero e q é 1. A é de preferência -0-. -49- PE 1392287 R3 é de preferência -COOR6, -CONR6R7, -COR6, -S02NR6R7, S (O) ο-2-alquilo, S (O) o_2-arilo, N02 ou halogénio. Uma definição mais preferida para R3 é halogénio, especialmente fluoro ou cloro. R4 é de preferência hidrogénio, alquilo inferior, -0R6, -0 (CO) R6, -0 (CO) OR9, -0(C0)NR6R7, -NR6R7, COR6 ou halogénio, em que R6 e R7 são de preferência independentemente hidrogénio ou alquilo inferior, e R9 é de preferência alquilo inferior. Uma definição mais preferida para R4 é hidrogénio ou halogénio, especialmente fluoro ou cloro. R5 é de preferência -OR6, -0(C0)R6, -0(C0)0R9, -0(C0)NR6R7, -NR6R7, -(alquileno inferior)-COOR6 ou -CH=CH- COOR6, em que R6 e R7 são de preferência independentemente hidrogénio ou alquilo inferior, e R9 é de preferência alquilo inferior. Uma definição mais preferida para R5 é -OR6, -(alquileno inferior)-COOR6 ou -CH=CH-C00R6, em que R6 é de preferência hidrogénio ou alquilo inferior. Métodos para fazer compostos de Fórmula III são bem conhecidos dos técnicos. Exemplos não limitativos de métodos adequados são revelados na Patente U.S. No. 5.688.990, a qual está aqui incorporada por referência.

Numa outra realização, compostos utilizados no presente invento são representados pela Fórmula (IV) seguinte: ΡΕ1392287 -50-

>·* um seu sal ou seu solvato f armaceuticamente aceitável, em que, na Fórmula (IV) anterior: A é seleccionado a partir do grupo que consiste em hetercicloalquilo substituído por R2, heteroarilo substituído, heteroacicloalquilo benzofundido substituído por R2, e heteroarilo benzofundido substituído por R2;

Ar1 é arilo ou arilo substituído por R3;

Ar2 é arilo ou arilo substituído por R4; Q é uma ligação ou, com o anel e carbono na posição 3 da azetidinona, forma o grupo espiro e R1 é seleccionado a partir do grupo que consiste em: -(CH2)q-, em que q é 2-6, contando que quando Q forma um anel espiro, q também pode ser zero ou 1; -(CH2)e-G-(CH2)r-, em que G é -0-,-C(0)-, fenileno, -NR8- ou -S(0)o-2-f e é 0-5 e r é 0-5, contando que a soma de e e r seja 1-6; - (C2-Cgalquenileno)-; e - (CH2) f-V(CH2) g-, em que V é C3-C6 cicloalquileno, f é 1-5 e g é 0-5, contando que a soma de f e g seja 1-6; -51 - PE1392287 R5 é seleccionado a partir de:

II III I -CH-, -C(Ci-C6alquilo)-CF-, -C(OH)-, -C (C6H4-R9) -, -N-,

I ou -+NO-;

I R6 e R7 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em -CH2-, -CH (Ci-C6alquilo)-C(di-(Ci-Ce) alquilo), -CH=CH- e -C (Ci-Cgalquilo) =CH-; ou R5 em conjunto com um adjacente R6, ou R5 em conjunto com um adjacente R7, formam um grupo -CH=CH- ou -CH=C(Ci-

Cealquilo)-; a e b são independentemente 0, 1, 2 ou 3, contando que ambos não sejam zero; contando que quando R6 é -CH=CH- ou -C (Ci-C6alquilo) =CH-, a é 1; contando que qando R7 é -CH=CH-ou -C (Ci—Cealquilo) =CH-, b seja 1; contando que quando a é 2 ou 3, os R6 podm ser ambos idênticos ou diferentes; e contando que quando b é 2 ou 3, os R7 podem ser idênticos ou diferentes; e quando Q é uma ligação, R1 também pode ser seleccionado a partir de : R10 R12 R10 R10

III I —m—Yd—c—zh—, -Xm-(C) S-Yn-(C) t-Zp- OU -Xj-(C) V-Yk-S (O) 0-2-;

I II I R11 R13 R11 R11 em que M é -O-, -S-, -S(O)-, ou -S(0)2-; X, Y e Z sao independentemente seleccionados a partir -52- ΡΕ1392287 do grupo que consiste em -CH2-, -CH(Ci-C6 alquilo)- e -C(di-(Ci-C6) alquilo) ; R10 e R12 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em -0R14, -0(C0)R14, -0(C0)0R16 e -0 (CO) NR14R15; R11 e R13 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em hidrogénio, (Ci-Ce) alquilo e arilo; ou R10 e R11 em conjunto são =0, ou R12 e r13 em conjunto são =0; d é 1, 2 ou 3; h é 0, 1, 2, 3 ou 4; s é 0 ou 1; t é 0 ou 1; m, n e p são ndependentemente 0-4; contando que pelo menos um de s e t seja 1, e a soma de m, n, p, s e t seja 1-6; contando que quando p é 0 e t é 1, a soma de m, s e n seja 1-5; e contando que quando p é 0 e s é 1, a soma de m, t e n seja 1-5; v é 0 ou 1; j e k são independentemente 1-5, contando que a soma de j, k e v seja 1-5; R2 é 1-3 substituintes de átomos de carbono no anel seleccionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, (Ci-Cio) alquilo, (C2-Ci0) alquenilo, (C2-C10) alquinilo, (C3-Cç)cicloalqui1o, (C3-C6) cicloalquenilo, arilo substituído por R17, benzilo substituído por R17, benziloxi substituído por R17, ariloxi substituído por R17, halogénio, -NR14R15, NR14R15 (Ci-C6alquileno)-, NR14R15C(0)( (Ci-C6alquileno)-, -NHC (0) R16, OH, Ci-C6 alcoxi, -0C(0)R16, -COR14, hidroxi(Ci-

Ce) alquilo, (Ci-Cõ) alcoxi (Ci-C6) alquilo, N02, -S(0)cu2R16, -S02NR14R15 e -(Ci-C6 alquileno) COOR14; quando R2 é um -53- PE 1392287 substituinte num anel definido, ou é =0 ou; heterocicloalquilo, R2 é como

e, onde R2 é um substituinte num azoto substituível do anel, é hidrogénio, (Ci-Cg) alquilo, arilo, (Ci-C6) alcoxi, ariloxi, (Ci-Cg)alquilcarbonilo, arilcarbonilo, hidroxi, - (CH2) i-6CONR18R18,

ou

em que J é -0-, -NH-, -NR18- ou -CH2-; R3 e R4 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em 1-3 substituintes independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em (Ci-C6) alquilo, -OR14, -0 (CO) R14, -0 (CO) OR16, -0(CH2)^5OR14, -0(C0)NR14R15, -nr14r15, -NR14(CO)R15, -NR14 (CO) OR16, -NR14(CO)NR15R19, - -nr14so2r16, -coor14, -conr14r15, -COR14, -S02NR14R15, S(0)o-2R16, -0(C2) 1-10-COOR14, -OCH,)^ i0CONR14R15, - (Ci-Cgalquileno)-C00R14, -CH=CH-C00R14, -CF3, -CN, —N02 e halogénio; R6 é hidrogénio, (Ci-C6) alquilo, arilo (Ci-C6) alquilo, -C (0) R14 ou -C00R14; 9 17 (Ci-C6) alcoxi R e R são independentemente grupos 1-3 independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em hidrogénio, (Ci-C6)alquilo, -54- PE 1392287 -COOH, NO2, -NR14R15, OH e halogénio; R14 e R15 são independentemente seleccionados a partir do grupo gue consiste em hidrogénio, (Ci-C6) alquilo, arilo e (Ci-Cê)alquilo substituído por arilo; R16 é (Ci-Ce) alquilo, arilo ou arilo substituído por R17; -10 , , , R e hidrogénio ou (Οι-Οε)alquilo; e R19 é hidrogénio, hidroxi ou (Ci-Cõ) alcoxi .

Como utilizado na Fórmula (IV) anterior, "A" é de preferência um anel heterocicloalquilo de 6 membros contendo 1 ou 2 átomos de azoto substituído por R2. Anéis de heterocicloalquilo preferidos são grupos piperidinilo, piperazinilo e morfolinilo. 0 anel "A" é de preferência adicionado ao anel fenilo através de um azoto do anel. Substituintes R2 preferidos são hidrogénio e alquilo inferior. R19 é de preferência hidrogénio.

Ar2 é de preferência fenilo ou R4-fenilo, especialmente fenilo substituído por (4-R4). Definições preferidas de R4 são alcoxi inferior, especialmente metoxi, e halogénio, especialmente fluoro.

Ar1 é de preferência fenilo ou fenilo substituído por R3, especialmente fenilo substituído por (4-R3).

Existem várias definições preferidas para a combinação -R4-Q- de variáveis: -55- ΡΕ1392287 Q é uma ligação e R1 é alquileno inferior, de preferência propileno; Q é um grupo espiro como definido anteriormente, em que de preferência R6 e R7 são

I I cada um etileno e R5 é -CH- ou -C(OH)-; R10

I Q é uma ligaçao e R1 é-M-Yd-C-Zh-

I R11 em que as variáveis são seja -0-CH2-CH(OH) Q é uma ligação e R1 escolhidas de tal maneira que R1 R12 R10

I I é -Xm-(C)B-Yn-(C)t-Zp-

I I R13 R11 em que as variáveis são escolhidas de tal maneira que R1 seja -CH(OH)-(CH2) 2-; e R10

I Q é uma ligaçao e R1 é -Xj-(C) V-Yk-S (0) 0-2-

I R11 em que as variáveis são escolhidas de tal maneira que R1 seja -CH(OH)-CH2-S (0) 0-2-. Métodos para fazer compostos de Fórmula IV são bem conhecidos dos técnicos. Exemplos não limitativos de métodos adequados são revelados na Patenteb U.S. No. 5.656.624, a qual está aqui incorporada por referência. -56- ΡΕ1392287

Numa outra realização, compostos utilizados no presente invento são representados pela Fórmula (V) seguinte:

ou um seu sal ou seu solvato farmaceuticamente aceitável, em que, na Fórmula (V) anterior:

Ar1 é arilo, arilo substituído por R10 ou heteroarilo;

Ar2 é arilo ou arilo substituído por R4;

Ar3 é arilo ou arilo substituído por R5; X e Y são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em -CH2-, -CH(alquilo inferior)- e -C(di-alquilo inferior); X e Y são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em -CH2-, -CH(alquilo inferior)- e -C(di-alquilo inferior)-; R é -0R6, -0 (CO) R6, -0 (C0) 0R9 ou -0(C0)NR6R7; R1 é hidrogénio, alquilo inferior ou arilo; ou R e R1 em conjunto são =0; Q é 0 ou 1; r é 0, 1 ou 2; m e n são independentemente 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; contando que a soma de m, n e q seja 1, 2, 3, 4 ou 5; -57- ΡΕ1392287 R4 é 1-5 substituintes independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em alquilo inferior, -0R6, -0 (CO) R6, -0 (CO) OR9, -0(CH2) 1-5OR6, -0(C0)NR6R7, -NR6R7, -NR6(C0)R7, -NR6(CO)OR9, -NR6 (CO)NR7R8, -nr6so2r9, -C00R6, -CONRsR7, -COR6, -S02NR6R7, S (0) ) o-2R9, -o (CH2) í-íq-COOR6, -0 (CH2) !_10CONR R , -(alquileno inferior) COOR6 e -CH=CH-C00R6; R5 é 1-5 substituintes inependentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em -OR6, -0 (CO) 0Ra, -0(CH2) i-sORb, -0(C0)NR6R7, -NRbR/, ,6n 7 -0 (CO) R6, -NR6 (CO) R7, -NR6(CO)OR9, -NR6 (CO)NR7R8, -NR6S02R9, -COOR6, -CONR6R7, -COR6, -S02NR6R7, S (0) 0-2R9, -0(ch2) 1_10conr6r7, -cf3, -cn, —N02, halogénio, -(alquileno inferior)COOR6 e -CH=CH-C00R6; R7 e R8 sao do grupo que inferior, arilo e alquilo inferior substituído por arilo; R9 é alquilo inferior, arilo ou alquilo inferior substituído por arilo; e R10 é 1-5 substituintes seleccionado a partir do grupo que consiste em alquilo inferior, -OR6, -0(C0)R6, -0(C0)0R9, -0(CH2) 1-5OR6, -0 (CO) NR6R7, -NRsR7, -NR6(C0)R7, -NR6(C0)0R9, -NR6 (CO) OR7R8, , -NR6S02R9, -COOR6, -CON6R7, -COR6, -S02NR6R7, -S (0) o-2R9, -0 (CH2) i-iq-COOR6, -0(CH2) 1_10conr6r7, -cf3, -cn, —N02 e halogénio.

Dentro do âmbito da Fórmula V, estão incluídas duas estruturas preferidas. Na Fórmula VA, q é zero e as restantes variáveis são como definidas anteriormente, e na Fórmula VB, q é 1 e as restantes variáveis são como definidas anteriormente: -58- ΡΕ1392287 R i

Ar V Π Xrn I, ViT u,O Arx J4

O YÂ ¥8 R4, R5 e R10 são cada um de preferência 1-3 substituintes independentemente seleccionados como estrabelecido anteriormente. São preferidos compostos de Fórmula (V) em que Ar1 é fenilo, fenilo substituído por R10 ou tienilo, especialmente fenilo substituído por (4-R10) ou tienilo, Ar2 é de preferência fenilo substituído por R4, especialmente fenilo substituído por (4-R4). Ar3 é de preferência fenilo ou enilo substituído por R5, especialmente fenilo substituído por (4-R5). Quando Ar1 é fenilo substituído por R10, R10 é de preferência halogénio, especialmente fluor. Quando Ar2 é fenilo substituído por R4, r4 é de preferência -OR6, especialmente em que R6 é hidrogénio, ou alquilo inferior. Quando Ar3 é fenilo substituído por R5, R5 é de preferência halogénio, especialmente fluoro. Especialmente preferidos são os compostos de Fórmula (V) em que Ar1 é fenilo, 4- fluorofenilo ou tienilo, Ar2 é 4-(alcoxi ou hidroxi)fenilo, e Ar3 é fenilo ou 4-fluorofenilo. X e Y são cada um de preferência -CH2-. A soma de m, n e q é de preferência 2, 3 ou 4, mais preferencialmente 2. Quando q é 1, n é de preferência 1 a 5. -59- ΡΕ1392287

Preferências por X, Y, Ar1, Ar2 e Ar3 são as mesmas em cada uma das Fórmulas (VA) e (VB).

Nos compostos da Fórmula (VA), a soma de m e n é de preferência 2, 3 ou 4, mais preferencialmente 2. São também preferidos os compostos em que a soma de m e n é 2, e r é 0 ou 1.

Nos compostos da Fórmula (VB), a soma de m e n é de preferência 1, 2 ou 3, mais preferencialmente 1. São especialmente preferidos os compostos em que m é zero e n é 1. R1 é de preferência hidrogénio e R é de preferência -0R6 em que R6 é hidrogénio, ou um grupo prontamente metabolizável num hidroxilo (tal como -0(C0)R6, -0(C0)0R9 e -0(C0)NR6R7, definido anteriormente, ou R e R1 em conjunto formam um grupo =0. Métodos para fazer compostos de Fórmula V são bem conhecidos dos técnicos. Exemplos não limitativos de métodos adequados são revelados na Patente U.S. No. 5.624,910, a qual está aqui incorporada por referência.

Numa outra realização, compostos utilizados no presente invento são representados pela Fórmula (VI) seguinte: ΡΕ1392287 -60-

Rii

Ri

\

Mm / ou um seu sal ou seu solvato farmaceuticamente aceitável, em que na Fórmula (VI) seguinte: R1 é

II III -CH-, -C(alquilo inferiro)-, -CF-, -C(OH)-, -C(C6H5)-,

I I I -C (C6H4-Ri5 ) -, -N- ou -+N0-;

I R2 e R3 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em: -CH2-, -CH(alquilo inferior)-, -C(di-alquilo inferior)-, -CH=CH- e -C(alquilo inferior)=CH-; ou Ri em conjunto com um adjacente R2, ou Ri em conjunto com um adjacente R3, forma um grupo -CH=CH- ou um grupo -CH=C(alquilo inferior)-; u e v são independentemente 0, 1, 2 ou 3, contando que não sejam ambos zero; contando que quando R2 é -CH=CH- ou -C(alquilo inferior)=CH-, v seja 1; contando que quando R3 é CH=CH- ou -C(alquilo inferior)=CH, u seja 1; contando que quando v é 2 ou 3, os R2 possam ser idênticos ou diferentes; e contando que quando u é 2 ou 3, os R3 possam ser idênticos ou diferentes; R4 é seleccionado a partir de B-(CH2)mC (0)-, em que m é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; -61 - ΡΕ1392287 Β—(CH2) q— , em que q é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; B- (CH2) e-Z-(CH2) r-, em que Z é -O-, -C(O)-, fenileno, -N(R8)- ou -S(0)o-2-, e é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 e r é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5, contando que a soma de e e r seja 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; B- (C2-C6alquenileno) B-(C4-C6alcadienileno) B- (CH2) t-Z-(C2-C6alquenileno)-, em que Z é como definido anteriormente, e em que t é 0, 1, 2 ou 3, contando que a soma de t e o número de átomos de carbono na cadeia alquileno seja 2, 3, 4, 5 ou 6; B- (CH2) f-V- (CH2) g-, em que V é C3-C6 cicloalquoleno, f é 1, 2, 3, 4 ou 5 e g é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5, contando que a soma de f e g seja 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; B- (CH2) t-V- (C2-C6alquenileno) - ou B- (C2-C6alquenileno) -V- (CH2) t~r em que V e t são como definidos anteriormente, contando que a soma de t e o número de átomos de carbono na cadeia alquileno seja 2, 3, 4, 5 ou 6; B- (CH2) a-Z-(CH2) b-V- (CH2) d~r em que Z e V são como definidos anteriormente e a, b e d são independentemente 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, contando que a soma de a, b e d seja 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; ou T-(CH2)S-, em que T é cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono eséO, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; ou

I

Ri e R4 em conjunto formam o grupo B-CH=C-; B é seleccionado a partir de indanilo, indenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, heteroarilo ou heteroarilo substituído por W, em que heteroarilo é seleccionado a -62- ΡΕ1392287 partir do grupo que consiste em pirrolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, imidazolilo tiazolilo, pirazililo, tienilo, oxazolilo e furanilo, e para heteroarilos contendo azoto, os seus N-óxidos, ou

W é 1 a 3 substituintes independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em alquilo inferior, hidroxi alquilo inferior, allcoxi inferior, alcoxialquilo, alcoxialcoxi, alcoxicarbonilalcoxi, (alcoxi-imino inferior)-alquilo inferior, alcanodiol inferior, alquilo inferior alcanodiol inferior, aliloxi, -CF3, -OCF3, benzilo, R7-benzilo, benziloxi, R7-benziloxi, fenoxi, R7-fenoxi, dioxolanilo, NO2, -N(Rs) (R9)-alquileno inferior-, N (Rs) (Rg)-alquileniloxi inferior-, OH, halogénio, -CN, -N3, -NHC (0) OR10, -NHC(0)Rio, Rn02SNH-, (Ru02S)2N-, -S(0)2NH2, -S(0) 0-2^8^ terc-butildimetil-sililoximetilo, -C(0)Ri2, -COOR19, -CON(R8(R9), -CH=CHC (O) R12, -alquileno inferior-C(0)Ri2, R10C (O) (alquileniloxi)-, N (Rg (Rg) C (O) (alquileniloxi inferior)-, e

para substituição de átomos de carbono no anel, e os substituintes de átomos de azoto no anel heteroarilo -63- ΡΕ1392287 substituído, quando presentes, são seleccionados a partir do grupo que consiste em alquilo inferior, alcoxi inferior, -C (0) ORio, -C (0) Rio, OH, N (R8 (Rg-alquileno inferior-, N(Rs (Rg)-alquileniloxi inferior-, -S(0)2NH2 e 2-(trimetilsilil)-etoximetilo; R7 é 1-3 grupos independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em alquilo inferior, alcoxi inferior, -C00H, N02, -N(Rg) (R9) , OH, e halogénio; R8 e R9 são independentemente seleccionados a partir de H ou alquilo inferior; Rio é seleccionado a partir de alquilo inferior, fenilo, R7-fenilo, benzilo ou R7-benzilo; R11 é seleccionado a partir de OH, alquilo inferior, fenilo, benzilo, R7-fenilo ou R7-benzilo; R12 é seleccionado a partir de H, OH, alcoxi, fenoxi, benziloxi, \^/ -N(R8(R9), alquilo inferior, fenilo ou R7-fenilo; R13 é seleccionado a partir de -0-, -CH2-, -NH-, -N(alquilo inferior)- ou -NC(0)Rig;

Ris, Ri6 e Ri7 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em H e os grupos definidos por W; ou R15 é hidrogénio e R76 e Ri7, em conjunto com os átomos de carbono adjacentes aos quais eles estão ligados, formam um anel dioxolanilo;

Rig é H, alquilo inferior, fenilo ou fenilo alquilo inferior; e -64- ΡΕ1392287 R20 e R21 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em fenilo, fenilo substituído por W, naftilo, naftilo substituído por W, indanilo, indenilo, tetrahidronaftilo, benzodioxolilo, heteroarilo, heteroarilo substituído por W, heteroarilo benzofundido, heteroarilo benzofundido substituído por W e ciclopropilo, em que heteroarilo é como definido anteriormente.

Um grupo preferido de compostos de Fórmula VI é aquele em que R21 é seleccionado a partir de fenilo, fenilo substituído por W, indanilo, benzofuranilo, benzodioxolilo, tetrahidronaftilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, quinolilo ou ciclopropilo, em que W é alquilo inferior, alcoxi inferior, OH, halogénio, -N(R8) (R9) , -NHC(0)ORio, -NHC(0)Rio, N02, -N3, -SH, -S (0) 0-2- (alquilo inferior), -COOR19, CON(R8)(R9), -COR12, fenoxi, benziloxi, 0CF3, -CH=C(0)Ri2 ou terc-butildimetilsililoxi, em que R8, Rg, Rio/ R12 e R19 são como definidos para a Fórmula IV. Quando W é 2 ou 3 substituintes, os substituintes podems er idênticos ou diferentes.

Outro grupo de compostos preferidos de Fórmula VI é aquele em que R2 é fenilo ou fenilo substituído por W, em que significados preferidos de W são como definido anteriormente para definições preferidas de R2i.

Mais preferidos são os compostos de Fórmula VI em que R2o é fenilo ou fenilo substituído por W e R28 é fenilo, -65- ΡΕ1392287 fenilo substituído por W, indanilo, benzofuranilo, benzodioxolilo, tetrahidronaftilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, quinolilo ou ciclopropilo; W é alquilo inferior, alcoxi inferior, OH, haloqénio, -N(Rs)(R9), -NHC (0) OR10, -NHC(0)Rio, N02, -CN, -N3, -SH, -S (0) 0_2- (alquilo inferior), -COORig, -CON (R8) (R9) , -C0Ri2, fenoxi, benziloxi, -CH=CHC(0)R22, OCF3 ou terc-butil-dimetil-sililoxi, em que W é 2 ou 3 substituintes, os substituintes podem ser idênticos ou diferentes, e em que R8, Rg, Rio, R12 e Ri9 são como definidos na Fórmula VI. São também preferidos compostos de Fórmula VI em que

I I

Ri é -CH- ou -C(OH)-.

Outro grupo de compostos preferidos de Fórmula VI na qual R2 e R3 são cada um -CH2- e a soma de u e v é 2, 3 ou 4, com sendo mais preferido u=v=2. R4 é de preferência B-(CH2)q- ou B- (CH2) e-Z-(CH2) r-, em que Bm Z, q, e e r são como definidos anteriormente. B é de preferência

em que Ri6 e R17 sao cada um hidrogénio e em que R15 é de preferência H, OH, alcoxi inferior, especialmente metoxi, -66- ΡΕ1392287 ou halogénio, especialmente cloro.

De preferência Z é -0-, e é 0, e r é 0.

De preferência q é 0-2. R20 é de preferência fenilo ou fenilo substituído por W.

Substituintes W preferidos para R20 são alcoxi inferior, especialmente metoxi e etoxi, OH, e-C(0)Ri2, em que R12 é especialmente alcoxi inferior. R21 preferido é seleccionado a partir de fenilo, fenilo substituído por alcoxi inferior e F-fenilo.

Especialmente preferidos são os compostos de Fórmula VI em que Ri é

I I -CH-, ou -C(OH)-, R2 e R3 são cada um -CH2-, u=v=2, R4 é B- (CH2) q-, em que B é fenilo ou fenilo substituído por alcoxi inferior ou cloro, q é 0-2, R20 é fenilo, OH-fenilo, fenilo substituído por alcoxi inferior ou fenilo substituído por alcoxicarbonilo inferior, e R21 é fenilo, fenilo substituído por alcoxi inferior ou F-fenilo.

Um exemplo de outro composto de Fórmula VI útil é mostrado em seguida na Fórmula Via: -67- PE 1392287

ou um seu sal ou seu solvato farmaceuticamente aceitável. Métodos para fazer compostos de Fórmula VI são bem conhecidos dos técnicos. Exemplos não limitativos de métodos adequados são revelados na Patente U.S. No. 5.698.548, a qual está aqui incorporada por referência.

Numa outra realização, compostos utilizados no presente invento são representados pela Fórmula (VII):

£&-CKS αΛβ1-ού I......fc-t cr%2 ou um seu sal ou seu solvato farmaceuticamente aceitáveis, em que, na Fórmula (VII) anterior R26 é H ou OG1; G e G1 são independentemenete seleccionados a partir do grupo que consiste em -68- ΡΕ1392287

26 ✓ contando que quando R e H ou OH, G não é H; R, Ra e Rb são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em H, -OH, halogénio, -NH2, azido, (Οι-Οε) alcoxi (Ci-C6)-alcoxi ou -W-R30; W é independentemente seleccionado a partir do grupo que consiste em -NH-C(O)-, -0-C(0)-, -0-C(0)-N(R31)-, -NH- C (0) -N (R31) - e -0-C(S)-N(R31)-; R2 e R6 são independentemente selelccionados a partir do grupo que consiste em Η, (Οι-Οε)alquilo, arilo e arilo (0ι-0ε) alquilo; R3, R4, R5, R7, R3a e R4a são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em H, (Ci-Ce)alquilo, arilo (Οι-Οε) alquilo, -C(0) (Οι-Οε) alquilo e -C(0)arilo; -69- ΡΕ1392287 30 ✓ R e seleccionado a partir do grupo que consiste em T substituído por R32, T- (Ci-C6) alquilo substituído por R32, (C2-C4) alquenilo substituído por R32, (Οι-ϋε) alquilo substituído por R32, (C3-C7) cicloalquilo substituído por R32 e (C3-C7) cicloalquilo (Ci-C6) alquilo substituído por R32; R31 é seleccionado a partir do grupo que consiste em H e (C1-C4) alquilo; T é seleccionado a partir do grupo que consiste em fenilo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, benzotiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, imidazolilo e piridilo; R32 é independentemente seleccionado a partir de 1-3 substituintes independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em halogénio, (C1-C4)alquilo, -OH, fenoxi, -CF3, -NO2, (C1-C4) alcoxi, metilenodioxi, oxo, (Ci- C4) alquilsulfanilo, (C1-C4) alquilsulf inilo, (C1-C4) alquil- sulfonilo, -N(CH3)2, -C (O)-NH(Ci-C4) alquilo, -C(0)-N((C!-C4) alquilo) 2f -C(O)- (C1-C4) alquilo, -C(O)- (C1-C4) alcoxi e pirrolidinilcarbonilo; ou R32 é uma ligação covalente e R31, o azoto ao qual ele está ligado e R32 forma um grupo pirrolidinilo, piperidinilo, N-metil-piperazinilo, indolinilo ou morfolonilo, ou um grupo pirrolidinilo substituído por (C1-C4)alcoxicarbonilo, piperidinilo, N-metilpiperazinilo, indolinilo ou moorfolinilo;

Ar1 é arilo ou arilo substituído por R10;

Ar2 é arilo ou arilo substituído por R11; Q é uma ligação ou, com o carbono na posição 3 do anel de azetidinona, forma o grupo espiro -70- ΡΕ1392287 [ j 14\*........1 >1:3 h e R1 é seleccionado a partir do grupo que consiste em — (CH2) q, em que q é 2-6, contando que quando Q forma um anel espiro, q pode ser também zero ou 1; - (CH2) e.E- (CH2) - em que E é -0-, -C(0)-, fenileno, -NR22- ou —S (0) o-2, e é 0-5 e r é 0-5, contando que a soma de e e r seja 1-6; - (CH2) f-V-(CH2) g-, em que V é C3-C6 cicloalquileno, f é 1-5 e g é 0-5, contando que a soma de f e g seja 1-6; R12 é

II I I I -CH-, -C (Ci-Cealquilo)-, -CF-, -C(OH)-, -C (C6H4-R23)-, -N-,

I ou -+NO;

I R13 e R14 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em —CH2 —, -CH (Ci-C6alquilo), -C(di-(Ci-C6) alquilo), -CH=CH- e -C(Ci-C6alquilo)=CH-; ou R12 em conjunto com um adjacente R13, ou R12 em conjunto com um adjacente R14, forma um grupo -CH=CH- ou -CH=C(Ci-C6alquilo)-; a e b são independentemente 0, 1, 2 ou 3, contando que ambos não sejam zero; contando que quando R13 é -CH=CH- ou -C(Ci-

Cealquilo)=CH-, a seja 1; contando que quando R14 é -CH=CH- ou -C(Ci- C6alquilo)=CH-, b seja 1; contando que quando a é 2 ou 3, os R13 possam ser -71 - ΡΕ1392287 idênticos ou diferentes; e contando que quando b é 2 ou 3, os R14 possam ser idênticos ou diferentes; e quando Q é uma ligação, R1 também possa ser : R15 R17 R15 R15

III I —M—Yd—C—Zh—, -Xm-(C)s-Yn-(C)t-Zp ou -Xj- (C) V-Yk-S (0) 0_2;

III I R16 R18 R16 R16 M é -0-, -S-, -S(0)- ou -S(0)2-; X, Y e Z são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em -CH2, -CH (Ci-Ce) alquilo e -C(di(Ci-Ce) alquilo) ; R10 e R11 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em 1-3 substituintes independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em (Ci — C6) alquilo, -0R19, -0(C0)R19, -0(C0)0R21, -0 (CH2) 1-5OR19, -0(C0)NR19R2°, -NR19R20, -NR19 (CO) OR21, -NR19 (CO)NR20R25, -NR19S02R21, -C00R19, -CONR19R20, -COR19, -S02NR19R2°, S(0)o-2R21, -0 (CH2) i-io-COOR19, -0 (CH2) i-ioconr19R20, - (Ci-C6alquileno) -C00R19, -CH=CH-C00R19, -CF3, -CN, -N02 e halogénio; R15 e R17 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em -OR19, -0(C0)R19, -0(C0)0R21 e -0 (CO) NR19R20; R16 e R18 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em H, (Ci-Cõ) alquilo e arilo; ou R15 e R16 em conjunto são =0, ou R17 e r18 em conjunto são =0; d é 1, 2 ou 3; h é 0, 1, 2, 3 ou 4; séOoul; t é 0 ou 1; m, nep são independentemente -72- PE 1392287 0-4; contando que pelo menos um de s e t seja 1, e a soma de m, n, p, set seja 1-6; contando que quando péOetél, a soma de m, s e n é 1-5; e contando que quando péOesél, a soma de m, t e n é -5; v é 0 ou 1; j e k são independentemente 1-5, contando que a soma de j, k e v seja 1-5; e quando Q é uma ligação e R1 é R15

I -Xj- (C) V-Yk-S (O) o-2-

I R16

Ar1 também pode ser piridilo, isoxazolilo, furanilo, pirrolilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, pirazinilo, pirimidinilo ou piridazinilo; R e R sao independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em H, (Ci-C6) alquilo, arilo e (Ci-Cç)alquilo substituído por arilo; R21 é (Ci-C6) alquilo, arilo ou arilo substituído por R24; R22 é H, (Οχ-Οε) alquilo, arilo (Οι-Οε) alquilo, -C(0)R19 ou -C00R19; R e R sao independentemente 1-3 grupos independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em H, (Ci-C6) alquilo, (Ci-C6) alcoxi, -COOH, N02, -NR19R20, -OH e halogénio; e R25 é H, -OH ou (0ι-0ε) alcoxi. -73- ΡΕ1392287

Ar2 é de preferência fenilo ou Rn-fenilo, especialmente fenilo substituído por (4-R11). Definições preferidas de R11 são alcoxi inferior, especialmente metoxi, e halogénio, especialmente fluoro.

Ar1 é de preferência fenilo ou fenilo substituído por R10, especialmente fenilo substituído por (4-R10) . De preferência R10 é halogénio, e mais preferencialmente fluoro.

Existem várias definições preferidas para a combinação de variáveis -R1-Q-: Q é uma ligação e R1 é alquileno inferior, de preferência propileno; Q é um grupo espiro como definido anteriomente, em que de preferência R13 e R14 são cada um etileno e R12 é

I I -CH- ou -C(OH)-, e R1 é -(CH2)q em que q é 0-6; R15

I Q é uma ligação e R1 é -M-Yd-C-Zh-

I R16 em que as variáveis são escolhidas de tal maneira que R1 é -O-CH2-CH(OH)-; R17 R15

I I Q é uma ligaçao e R1 -Xm-(C) S-Yn-(C) t-ZP-

I I R18 R16 em que as variáveis são escolhidas de tal maneira que R1 é -CH(OH)-(CH2)2 —; e R15

I Q é uma ligação e R1 -Xj-(C) V-Yk-S (0) 0-2-

I I -74- PE 1392287 R16 em que as variáveis são escolhidas de tal maneira que R1 é -CH(OH)-(CH2-S(0)o-2-.

Portanto, um composto de Fórmula (VII) preferido, é um em que G e G1 são como definidos anteriormente e nos quais as restantes variáveis têm as seguintes definições;

Ar1 é fenilo ou fenilo substituído por R10, em que R10 é halogénio;

Ar2 é fenilo ou Ri:L-fenilo, em que R11 é 1-3 substituintes independnetemente seleccionados a partir do grupo que consiste em Ci-Cõ alcoxi e halogénio; Q é uma ligação e R1 é alquileno inferior; Q, com com o carbono na posição 3 do anel de azetidinona, forma o grupo

R em que de preferência R13 e r14 são cada um etileno e a e b são cada um 1, e em que R12 é

I I -CH- ou -C(OH)-; Q é uma ligação e R1 é -0-CH2-CH(OH)-; Q é uma ligação e R1 é -CH (OH) - (CH2) 2-; ou Q é uma ligação e R1 é -CH(OH) -CH2-S (0) 0-2-. G1 das

Variáveis preferidas para grupos G e fórmulas -75- ΡΕ1392287 OR® QR5

f V’»ÔR3 0“Cco^2

«QR3 OR4 CHjtOR® e OR'?

sao como se segue: R2, R3, R4, R5, R6 e R7 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em H, (Ci-C6)alquilo, benzilo e acetilo.

Variáveis preferidas para o grupo G ou G1 de fórmula

sao como se segue: R3, R3a, R4 e R4a são seleccionados a partir do grupo que consiste em H, (Ci-Cõ)alquilo, benzilo e acetilo; R, Ra e Rb sao independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em H, -OH, halogénio, -NH2, azodo, (Ci-C6) alcoxi(Ci-C6) alcoxi e -W-R , em que W é -0-C(0)- ou -0-C (0) -NR31-, R31 é H e r30 é (Ci- C6)alquilo, -C(0)- (Ci-C4) alcoxi-(0ι-0ε) alquilo, T, T-(Ci- C6) alquilo, ou T ou T- (Ci-C6) alquilo em que T é substituído por um ou dois grupos de halogénio ou (Οχ-Οε)alquilo. -76- ΡΕ1392287

Substituintes R30 preferidos são seleccionados a partir do grupo que consiste em: 2-fluorofenilo, 2,4-difluoro-fenilo, 2,6-diclorofenilo, 2-metilfenilo, 2-tienilmetilo, 2-metoxi-carboniletilo, tiazol-2-il-metilo, 2-furilo, 2-metoxicarbonilbutilo e fenilo.

Combinações preferidas de R, Ra e Rb são como se segue: 1) R, Ra e Rb são independentemente -OH ou -0- C (0) -NH-R30, especialmente em que Ra é OH e R e Rb são -0-C (0) -NH-R30 e R30 é seleccionado a partir dos substituintes preferidos identificados anteriormente, ou em que R e Ra são cada um -OH e Rb é -0-C (0) -NH-R30 em que R30 é 2- fluorofenilo, 2,4-difluoro-fenilo, 2,6-diclorofenilo; 2) Ra é -OH, halogénio, azido ou (Ci-Cõ)alcoxi(Ci — C6)alcoxi, Rb é H, halogénio, azido ou (Ci-Cõ) alcoxi (Ci-Ce) alcoxi, e R é -0-C (0)-NH-R30, especialmente compostos em que Ra é -OH, Rb é H e R30 é 2-fluorofenilo; 3) R, Ra e Rb são independentemente -OH ou -0-C(0)-R30 e R30 é (C1-C6) alquilo, T, ou T substituído por um ou dois grupos halogénio ou (Οι-Οε)alquilo, especialmente compostos em que R é -OH eRa e Rb são -0-C(0)-R3° em que R30 é 2-furilo; e 4) R, Ra e Rb são independentemente -OH ou halogénio. Três classes adicionais de compostos preferidos são aqueles em que o oxi anomerico C1 é beta, em que o oxi anomérico C2' é beta, e em que o grupo R é alfa. G e G1 são de preferência seleccionados a partir de: ΡΕ1392287 -77- ΟΗ

ÓH

953 JOH

>!lOH < >»iOH 0“^ O™1^

COaH

XHgOH

OH

►0H Vi*0H

OAC OAC

COaCHa

PhCH^Jj XJCHgPh .OCH^Ph

ílOGKgPh s CO^CHsPh jpCH3 MOCMjPh “CHí-0'IOCV*· °”%H2OCH2;P^ QCH-jPh00^2^

Ap QAfi OH //......# ííOAc , 'CHjOAs OAi

HIDH fcOgCHj

pCHj *10B 'OH OH

em que Ac é acetilo e Ph é fenilo.

De preferência, R26 é H ou OH, mais preferencial -78- PE 1392287 mente H. 0 substituinte -0-G está de preferência na posição 4 do anel fenilo ao qual ele está ligado. presente seguinte

Numa outra realização, compostos utilizados no invento são representados pela Fórmula (VIII)

OR

Ar

•Q

R2é ' I) ou um seu sal ou seu solvato farmaceuticamente aceitável, em que na Fórmula (VIII) anterior: R26 é seleccionado a partir do grupo que consiste em: a) OH; b) OCH3; c) fluoro e d) cloro. R1 é seleccionado a partir do grupo que consiste em H,

-79- PE1392287 -SO3; amino ácidos naturais e não-naturais; R, Ra e Rb são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em H, -OH, halogénio, -NH2, azido, (C1-C6) alcoxi (C1-C6) alcoxi e -W-R30; W é independentemente seleccionado a partir do grupo que consiste em-NH-C(O)-, -0-C(0), -0C(0)-N(R31)-, -NH- C (0) -N (R31) - e -0-C (S ) -N- (R31) -; R2 e R6 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em H, (C1-C6) alquilo, arilo e arilo (C1-C6) alquilo; R3, R4, R5, R7, R3a e R4a são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em H, (Ci-C6)alquilo, arilo (Ci-C6) alquilo, -C(0) (Ci-Cõ ) alquilo e -C(0)arilo; R30 é independentemente seleccionado a partir do grupo que consiste em T substituído por R32, -T- (Ci-Cõ) alquilo substituído por R32, (C2-C4) alquenilo substituído por R32, (Ci-C6) alquilo substituído por R32, (C3-C7) cicloalquilo substituído por R32 e (C3-C7) cicloalquilo (Ci-C6) alquilo substituído por R32; R31 é independentemente seleccionado a partir do grupo que consiste em H e (C1-C4)alquilo; T é independentemente seleccionado a artir do grupo que consiste em fenilo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, benzotiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, imidazolilo e piridilo; R32 é independentemente seleccionado a partir de substituintes 1-3 independentemente seleccionados a partir -80- PE 1392287 do grupo que consiste em H, halogénio, (C1-C4)alquilo, -OH, fenoxi, -CF3, -N02, (Ci-C4) alcoxi, metilenodioxi, oxo, (C4 — C4) alquilsulf anilo, (Ci-C4) alquilsulf inilo, (Ci-C4) alquil-sulfonilo. -N(CH3)2, -C(0)-NH(Ci-C4) alquilo, -C(0)-N((Ci- C4) alquilo) 2a -C(O)- (Ci-C4) alquilo, -C(0)- (Ci-C4) alcoxi e pirrolidinilcarbonilo; ou R32 é uma ligação covalente e R31, o azoto ao qual ele está ligado e R32 forma um grupo pirrolidinilo, piperidinilo, N-metril-piperazinilo, indolinilo ou morfolinilo, ou grupo pirrolidinilo, piperidinilo, N-metilpiperazinilo, indolinilo ou morfolinilo substituído por (Ci-C4)alcoxicarbonil;

Ar1 é arilo ou arilo substituído por R10;

Ar2 é arilo ou arilo substituído por R11; Q é (CH2) q , em que q é 2-6, ou com o carbono na posição 3 do anel de azetidinona, forma o grupo espiro

(R R12 é

II III I -CH-, -C (Ci-C6) alquilo-, -CF-, -C(OH)-, -C (C6H4-R23 ) -, -N-,

I ou -+NO-;

I

I R13 e R14 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em -CH2-, -CH (Ci-C6) alquilo-, -C (di (Ci-C6) alquilo) , -CH=CH- e -C (Ci—C6) alquilo=CH-; ou -CH=CH- ou um grupo -CH=C(Ci-Cõ)alquilo-; -81 - ΡΕ1392287 a e b são independentemente 0, 1, 2 ou 3, contando que não sejam ambos zero; contando que quando R13 é -CH=CH- ou —C (Ci—Cgalqui 1 o) =CH—, a é 1; contando que quando R14 é -CH=CH- ou -C(Ci-Cõ)alquilo=CH-, b é 1; contando que quando a é 2 ou 3, os R13 podem ser idênticos ou diferentes; e contando que quando b é 2 ou 3, os R14 podem ser idênticos ou diferentes; R10 e R11 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em 1-3 substituintes seleccionados independentemente a partir do grupo que consiste em (Ci-C6) alquilo, -OR19, -O (CO) R19, -0(C0)0R21, -O (CH2) 1-5OR19, -O (CO) NR19R20, -NR19R20, -NR19 (CO) R20, -NR19 (CO) OR21, -NR19 (CO) nr20r25, -nr19so2r21, -coor19, -conr19r20, -cor19, -S02NR19R2°, S(0)o-2R21, -0(CH2) ^io-COOR19, -O (CH2) 1-10conr19r20, - (Ci-C6alquileno)-COOR19, -CH=CH-COOR19, -CF3, -CN, -N02 e halogénio;

Ar1 também pode ser piridilo, isoxazolilo, furanilo, pirrolilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, pirazinilo, pirimidinilo ou piridazinilo; R19 e R20 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em Η, (Οι-Οε) alquilo, arilo e (C2-Ce)alquilo substituído por arilo; R21 é (Ci-Ce) alquilo, arilo ou arilo substituído por R24; R22 é H, (Ci-C6) alquilo, arilo (Ci-C6) alquilo, -C(0)R19 ou -COOR19; R e r sao mdependentemente grupos 1-3 independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em H, (Ci-C6) alquilo, (Ci-C6) alcoxi, -COOH, -N02, -82- ΡΕ1392287 -NR19R20, -OH e halogébnio; e R25 é H, -OH ou (Οι-Οε) alcoxi.

Ar2 é de preferência fenilo ou Rn-fenilo, especialmente fenilo substituído por (4-R11). Definições preferidas de R11 são alcoxi inferior. Especialmente metoxi, e halogénio, especialmente fluoro.

Ar1 é de preferência fenilo ou fenilo substituído por R10, especialmente fenilo substituído por (4-R10) . Uma definição preferida de R10 é halogénio, especialmente fluoro.

De preferência Q é um alquilo inferior ou um grupo espiro como definido anteriormente, em que de preferêncdia R13 e R14 são cada um etileno e R12 é -CH- ou -C(OH)-.

Um composto preferido de fórmula VIII, portanto, é um em que R1 é como definido anteriormente e no qual os restantes variáveis têm as seguintes definições:

Ar1 é fenilo ou fenilo substituído por R10, em que R10 é halogénio;

Ar2 é fenilo ou R1:1-fenilo, em que R11 é 1 a 3 substituintes independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em C1-C6 alcoxi e halogénio; Q é alquilo inferior (isto é C-l a C-2) com Q=C-2 sendo preferido, ou Q, com o átomo de carbono do anel na -83- ΡΕ1392287 posiçao 3 da azetidinona forma o grupo

em que de preferência R13 e R14 sao cada um etileno e a e b são cada um 1, e em que R12 é

I I -CH- ou -C(OH)-.

Variáveis preferidas para grupos R1 da fórmula

pR* Qf5 J3R4 'CO^2

ÇHjOR®

& sao como se segue: R2, R3, R4, R5, R6 e R7 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em H, (Ci-C6)alquilo, benzilo e acetilo.

Variáveis preferidas para o grupo R1 de fórmula

sao como se segue: -84- ΡΕ1392287 R3, R3a, R4 e R4a são seleccionados a partir do grupo que consiste em Η, (Οχ-Οε)alquilo, benzilo e acetilo; R, Ra e Rb são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em H, -OH, halogénio, -NH2, azido, (Ci-C6) alcoxi (Οχ-Οε) alcoxi e -W-R30, em que W é -0-C (0) — ou -0-C (0) -NR31-, R31 é H e R30 é (Cx-C6) alquilo, —C (0) — (Ci-C4) alcoxi-(Ci-Οε) alquilo, T, T- (Ci-C6) alquilo, ou T ou T-(Οχ-Οε)alquilo em que T é substituído por um ou dois grupos halogénio ou (0χ-0ε)alquilo.

Substituintes R30 preferidos são 2-fluorofenilo, 2-difluoro-fenilo, 2,6 diclorofenilo, 2-metilfenilo, 2-tienilmetilo, 2-metoxi-carboniletilo, tiazol-2-il-metilo, 2-furilo, 2-metoxicarbonilbutilo e fenilo. Combinações preferidas de R, Ra e Rb são como se segue: 1) R, Ra e Rb são independentemente -OH ou -0-(C0)-NH-R30, especialmente em que Ra é -OH e R e Rb são -0-C(0)-NH-R30 e R30 é seleccionado a partir dos subst ituintes preferidos identificados anteriormente, ou em que R e Ra são OH e Rb é -0-C (0)-NH-R30 em que R30 é 2-f luorof enilo, 2,4-difluoro-fenilo, 2,6-diclorofenilo; 2) Ra é -OH, halogénio, azido ou 0 1 \—1 0 1alcoxi(Οχ C6) alcoxi, Rb é H, halogénio, azido ou O 1 \—1 0 ι alcoxi(Cx- C6)alcoxi, e R é -0-C (0)-NH-R30, especialmente compostos em que Ra é -OH, Rb é H e R30 é 2-fluorofenilo; 3) R, Ra e Rb são independentemente -OH ou -0-C(0)-R3° e R30 é (Cx-Ce) alquilo, T, ou T substituído por um ou dois grupos de halogénio ou (0χ-0ε)alquilo, , especialmente compostos em que R é -OH e Ra e Rb são -0-C(0)-R3° em que R30 -85- ΡΕ1392287 é 2-furilo; e 4) R, Ra e Rb são independentemente -OH ou halogénio. Três classes adicionais de preferidos são os compostos são aquleles em que o oxi anomérico C1' é beta, em que o oxi anomérico C2' é beta, e em que o grupo R é alfa. R1 é de preferência seleccionado a partir de:

.OH

'CHj

OH O—C O-

COzH TCH2OH

FhCH^ FfíOCHjPh , —/^►'MOCHjPh

-CH^ ^'ílOGHgPh ,

MOH CHsOAe

C%CHS

OH pCHa

OH

HQ* I*PH OH Âq^CH&OH

!cT

q^CHjGH ^AA0ifC^OAc "^GHsOAc e -86- ΡΕ1392287

em que Ac é acetilo e Ph é fenilo.

Um exemplo de um composto útil deste invento é um representado pela fórmula IX:

em que R1 é definido como anteriormente, ou um seu sal ou seu solvato farmaceuticamente aceitável.

Um composto mais preferido é um representado pela fórmula X:

-87- ΡΕ1392287 ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável.

Os compostos das Fórmulas I-X podem ser preparados por métodos conhecidos revelados anteriormente e, por exemplo, WO 93/02048 descreve a preparação dos compostos em que -R1-Q-é alquileno, alquenileno ou alquileno interrompido por um hetero átomo, fenileno ou cicloalquileno; WO 94/17038 descreve a preparação de compostos em que Q é um grupo espirocíclico; WO 95/08532 descreve a preparação de compostos em que -F^-Q- é um grupo alquilo substituído por hidroxi; PCT/US95/03196 descreve compostos em que -R1-Q- é um alquileno substituído por hidroxi ligado à porção Ar1 através de um grupo -O- ou S (0) 0-2; e U.S.: Série No. 08/463.619, de 5 Junho, 1995, descreve a preparação de compostos em que -R1-Q- é um grupo alquileno substituído por hidroxi ligado ao anel azetidinona por um grupo -S(O)0-2· A dose diária do composto de Fórmula I-X administrada ao sujeito pode estar numa gama de cerca de 0,1 até cerca de 1000 mg por dia, de preferência cerca de 0,25 até cerca de 50 mg/dia, e mais preferencialmente cerca de lOmg por dia, dados numa dose única ou 2-4 doses divididas. A dose exacta, porém, é determinada pelo médico e é dependente da potência do composto administrado, da idade, peso, condição e resposta do sujeito.

Para administração de sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos anteriores, os pesos indicados -88- ΡΕ1392287 referem-se ao peso do ácido equivalente ou da base equivalente do composto terapêutico derivado do sal.

Numa outra realização alternativa, as composições utilizadas no presente invento podem adicionalmente compreender um ou mais tratamentos de Alzheimer diferentes dos compostos I-X revelados anteriormente (por exemplo, diferentes na estrutura quimica) na combinação com um ou mais dos compostos I-X anteriores.

Exemplos não-limitativos de tratamentos adequados que podem ser úteis no tratamento da Doença de Alzheimer inclui a administração de um ou mais dos seguintes: Inibidores colinesterase, agonistas de receptores muscarínicos, antagonistas de receptores muscarínicos M2, estimuladores de libertação acetilcolinica, vacinas anti-αβ, inibidores γ secretase, inibidoires de β secretase, inbidores de agregação amilóide, proteína precursor de amilóide oligonucleótidos anti-senso, inibidores de de recaptação de monoamina, células primordiais de Humano, terapia genética, agentes nootrópicos, ligantes de receptores AMPA, factores de crescimento ou agonistas de receptores do factor de crescimento, agentes anti-inflamatórios, eliminador de radicais livres, anti-oxidantes, estimuladores de superóxido dismutase, bloqueadores de canal de cálcio, inibidores de apoptose, inibidores de caspase, inibidores de oxidase monoamina, estrogénios e ligantes de receptores de estrogénio, antagonistas de receptors de NMDA, inibidores (JNK) de Jun -89- ΡΕ1392287 N-terminal quinase, quelatos de cobre/zinco, agonistas de receptores 5-HTla, estimuladores NGF, agentes neuro-protectores, antagonistas de receptores histamina H3, inibidores de calpain, inibidores de poli ADP ribose polimerase, inibidores de prolilendopeptídeose, moduladores de cálcio, antagonistas de receptores de factor de libertação corticortropina, inibidor de proteína de ligação do factor de libertação de corticortropina, moduladores de GABA, receptores de antagonistas GABA-A,, antagonsitas de receptor GABA-B, ligantes de neuroimunofilina, ligantes de receptor sigma, ligantes de receptor galanina, antagonistas do receptor adrenérgico imidazolina/alfa, agonistas de receptores de peptídeos intestinal vasoactivo, agonistas inverso do receptor benzodiazepina, agonistas de receptores canabinóides, agoistas de receptores da hormona de libertação tirotropina, inibidores de proteína quinase C, antagonistas de receptores de prostaglandina, inibidores de topoisomerase II, ligante do receptor esteróide, moduladores de óxido nítrico, inibidores RAGE, agonistas do receptor de dopamina, e suas combinações.

Inibidores de colinesterase adequados incluem hidrocloreto de donepezilo (tal como ARICEPT o qual está disponível na Pfizer), tartrato de rivastigmina (tal como EXELON o qual está disponível na Novartis), tacrina (tal como COGNEX o qual está disponível na Parke-Davis) , derivados de galantamina disponíveis na Janssen, metrifonato disponível na Bayer Corp., ipidacrina disponível na Nikken Chemicals Co. Ltd., TAK-147, T-82 -90- PE 1392287 disponível na Pharmaceutical Co. Ltd, fluoreto de metanossulfonilo, CHF-2819, fenserina, fisostigmina disponível nos Laboratórios Forest, Inc., huperzina, cinserina disponível na Anonyx Inc., tolserina disponível nos Institutes National of Health, ER-12528 disponível na Eisai Co. Ltd., e suas combinações.

Receptores de agonistas muscarínicos úteis incluem cevimelina, PD-151832 disponível na Pfeizer Inc., YM-796 disponível na Yamanouchi Pharmaceutical Inc., P-58 disponível na Phytopharm plc e suas combinações.

Estimuladores de libertação acetilcolina adequados incluem minaprina, montirelin disponível na Grunenthal GmbH, 1-588 disponível na Toyama Chemical Co. Ltd., XE-991 e suas combinações. Estimuladores que compreendem colina útil incluem MKC-231 disponível na Mitsubishi-Tokyo Pharmmaceuticals Inc.

Agonistas de receptores colinérgicos nicotínicos adequados incluem altiniclinica disponível na SIBIA Neurosciences Inc., SIB-1553a, ABT-089 (revelado na Patente U.S. No. 5278176 e disponível nos Abbott Laboratories), penso de nicotina, GRS-21, TC-2403 e suas combinações.

Vacinas anti -Αβ adequadas incluem AN-1792.

Inibidores de agregação amilóide adequados incluem reumacom disponível em Conpharm AB, NC-531 -91 - ΡΕ1392287 disponível em Neurochem Inc., PPI-1019 disponível em

Praecis Pharmaceuticals Inc.e suas combinações.

Inibidores de recaptação de monoamina adequados incluem NS-2330.

Agentes nootrópicos adequadoos incluem oxiracetam disponíveis em ISF Societa Per Azioni, pramiracetam disponível em Warner Lambert Co., idebenone disponível em Takeda Chemical Inds, Ltd., anapsos disponível em ASAC Pharmaceuticals International, nabrecetam disponível em Boehringer Ingelheim Corp., JTP-2942 disponível em Japan Tobacco Inc., Fasoracetam disponível en Nippon Shinyaku Co. Ltd., bacosides disponível em Central Drug Research Institute, alzene disponível em Bar-llan University, KA-672 disponível em Dr. Willmar Schwabe GmbH & Co., alaptid disponível em VUFB, IQ-200, ALE-26015 disponível em Allelix Pharm-Eco LP e suas combinações.

Ligante de receptor AMPA úteis incluem CX-516, CX-691 disponível em Córtex Pharmaceuticals Inc. e suas combinações.

Factores de crescimento adequados ou agonistas de receptores de factor de crescimento incluem leteprinina.

Agentes anti-inflamatórios adequados incluem inibidores de C00X2 (tais como VIOXX rofecixib disponível em Merck & Co., Inc. and CELEBREX celecobix disponível em -92- ΡΕ1392287

Pfizer), inibidores de citoquina (tais como talidomida revelada em WO 95/04533 e dexanabinol) inibidores de complemento, antagoniastas de receptores do leucitrieno e suas combinações.

Destruidores de radicais livres úteis/antioxidants incluem Egb-761 disponível em Yuyu Industrial Co., CPI-22, dexanabinol e suas combinações.

Bloqueadores de canal de cálcio adequados incluem tamolarizina disponível em Nippon Chemiphar Co., Ltd., nimodipina disponível em Bayer AG, PD-176078 disponível em Elan Pharmaceuticals Inc., e suas combinações.

Inibidores de apoptose adequados incluem acetil-L-carnitina, CEP-1347 disponível em Cephalon, Inc., TCH-346 disponível em Novartis AG e suas combinações.

Um inibidor de casppas útil é pralnacasan.

Inibidores de oxidase monoamina adequados incluem moclobemida disponível em Roche Holding AG, selegilina, rasagilina disponível em Teva Pharmaceutical Inds. Ltd., SL-25,1188, Ro-41-1049 disponível em Roche Holding AG, e suas combinações.

Antagonistas do receptor NMDA adequados incluem memantina, ipenoxazona disponível em Nippon Chemiphar Co. Ltd. e suas combinações. -93- ΡΕ1392287

Quelatores de cobre/zinco adequados incluem clioquinol disponível em PN Gerolymatos SA.

Um agonista do receptor 5-HTla útil é AP-159 disponível em Asahi Kasei Corp.; um estimulador NGF adequado é xaliprodeno disponível em Sanofi-Synthelabo.

Agentes neuroprotectores úteis incluem citicolina, GS-1590 disponível em Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S, CPI-1189 disponível em Centaur Pharmaceuticals Inc., SR-57667 disponível em Sanofi de Sanofi-Synthelabo e suas combinações.

Antagonistas de receptores de histamina H3 adequados incluem GT-2016 e GT-2331 (ambos disponíveiis em Gliatech, Inc.) e suas combinações.

Inibidores de propilendopeptídasee úteis incluem ONO-1603 disponíveis em Ono Pharmaceutical Co. Ltd., Z-321 disponível em Zeria Pharmaceutical Co. Ltd. e suas combinações.

Um modulador de cálcio útil inclui neurocalc disponível em Apollo Biopharmaceuticals Inc.

Um antagonista do receptor factor de libertação corticortropina adequado inclui NBI-113 disponível em Neurocrina Biosciences, Inc. -94- ΡΕ1392287

Um modulador GABA útil inclui NGD 97-1 disponível em Neurogen Corp.

Um ligante de receptor sigma adequado é igmesina disponível em Pfizer Inc.

Um antagonista do receptor imidazolina/alfa adrenérgico é efaroxan disponível em Reckitt & Colman PLC.

Um agonista do receptor do peptídeo intestinal vasoactivo adequado é stearyl-Nle-VIP.

Um agonista de benzodiazepina inverso útil é S-8510 disponível em Shionogi& Co. Ltd.

Um agonista do receptor canabinóide adequado é dronabinol disponível em Unimed Pharmaceuticals Inc.

Agonistas do receptor de hormona de libertação tirotropina útil inclui taltirelina disponível em Tanabe Seiyaku Co. Ltd. e protirelina disponível em Takeda Chemical Inds., Inc.

Um agonista 5-HT3 adequado é GYKI-46903.

Um inibidor de topoisomerase II útil é iododoxorubicina disponível em Pharmacia & Upjohn AB.

Um agonista do receptor esteróide adequado é GL- -95- PE 1392287 701 disponível em Leland Stanford Júnior University.

Um antagonista do receptor corticosteróide útil é anticort.

Um modulador de óxido nítrico adequado é GL-701.

Um inibidor RAGE adequado é ALT-711 disponível em Alteom Inc.

Um agonista do receptor dopamina útil é speramina.

Gerlamente, uma dosagem diária total do(s) tratamento(s) de Alzheimer diferente dos compostos I-X como revelado anteriormente podem estar numa gama de cerca de 0,01 até cercad e 1000 mg/dia, e de preferência cerca de 0,5 até crca de 20 mg/Kg de peso corporal/por dia em doses únicas ou divididas.

Numa outra realização do presente invento, as composições utilizadas no presente invento podem adicionalmemte compreender um ou mais agentes ou drogas terapêuticas tais como inibidores de biosíntese de colesterol e/ou outros agentes de redução de lípidos, como revelado em seguida.

Exemplos não-limitativos do inibidores de biosíntese de colesterol incluem inibidores competitivos de -96- PE1392287 HMG CoA reductase, a velocidade de fase limite na biosíntese de colesterol, inibidores de esqualeno sintáse, inibidor de esqualeno epoxidase e suas misturas. Exemplos não-limitativos de inibidores de HMG CoA reductase adequados incluem estatinas tais como lovastina (por exemplo MEVACOR® a qual está disponível em Merck & Co.) . pravastatina (por exemplo PRAVACHOL o qual está disponível em Bristol-Meyers Squibb), fluvastatina, simvastatina (por exemplo ZOCOR o qual está disponível em Merck & Co.), atorvastatina, cerivasttatina, CI-981 e pivastatina (tal como NK-104 de Negma Kowa of Japan) , rosuvastatina; inibidores de HMG CoA sintáse, por exemplo L-659.699 (Ácido (E,E)-11-83'R—(hidroxi-metil)-4'-oxo-2'R-oxotanilo]-3,5,7R-trimetil-2,4-undecadienóico); inibidores de esqualeno sintáse, por exemplo esqualestatina 1; e inibidores esqualeno epoxidase, por exemplo, NB-598 (hidrocloreto (E)-N-etil-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-3-[(3,3 '-bitiofen-5-il)metoxi]benzeno-metanamina) e outros inibidores de biosíntese de esterois tais como DMP-565. Inibidores de HMG CoA reductase preferidos incluem lovastatina, pravastatina e simvastatina. 0 mais preferido inibidor HMG CoA reductase é simvastatina.

Geralmente, a dosagem diária total de inibidor(es) de biosíntese ed colesterol pode estar numa gama de cerca de 0,1 até cerca de 160 mg por dia, e de preferência cerca de 80 mg/dia em doses únicas ou divididas em 2-3. -97- ΡΕ1392287

Numa outra realização, as composições utilizadas no presente invento podem adicionalmente compreender um ou mais outros agentes de diminuição de lipidos como revelado em seguida. Por exemplo, um ou mais activadores PPAR, podem ser administrados com ou em combinação com composto(s) das Fórmulas I-X reveladas anteriormente. São também úteis no presente invento as composições de combinações terapêuticas que adicionalmente compreendem pelo menos um (um ou mais) receptores activadodos de proliferação de peroxisoma (PPAR). Os activadores actuam como agonistas para receptores activados de proliferadores de peroxisoma. Três sub-tipos de PPAR foram identificados, e estes são designados como receptor activado de proliferador de peroxisoma alfa (PPARa), receptor activado de proliferador de peroxisoma gamma (PPARy) e receptor activado de proliferador peroxisoma delta (PPARô). Deveria ser notado que PPARô é também referido na literatura como PPARP e como NUC1, e cada um destes nomes referem-se ao mesmo receptor. PPARa regula o metabolismo dos lipidos. PPARa é activado por fibratos e vários ácidos gordos de cadeia média e longa, e está envolvido na estimulação da β oxidação de ácidos gordos. Os subtipos PPARy estão envolvidos na activação do programa de diferenciação adipócito e não estão envolvidos na estimulação da proliferação peroxisoma no fígado. PPARô foi identificado como sendo útil no aumento dos níveis de de alta densidade -98- ΡΕ1392287 (HDL) em humanos. Ver, por exemplo, WO 97/28149.

Compostos activadores PPARa são úteis para, entre outras coisas, baixar os triglicéridos, baixar moderadamente os níveis de LDL e aumentar os níveis de HDL. Exemplos úteis de activadores PPARa incluem fibratos.

Exemplos não limitativos de derivados ácido fíbrico ("fibratos") incluem clofibrato (tal como 2-(p-clorofenoxi)-2-metil-propionato de etilo, por exemplo Cápsulas ATROMID-S® as quais estão comercialmente disponíveis a partir de Wyeth-Ayerst) ; gemfibrozil (tal como ácido 5-(2,5-dimetilfenoxi)-2,2-dimetilpentanóico, por exemplo comprimidos LOPID® os quais estão comercialmente disponíveis em Parke Davis); ciprofibrato (C.A.S. Registry No. 52214-84-3, ver U.S. Patent No. 3.948.973 a qual está aqui incorporada por referência); bezefibrato (C.A.S. Registry No. 41859-67-0, ver Patente U.S. No. 3. 781.328 a qual está aqui incorporada por referência); clinofibrato (C.A.S. Registry No. 30299-08-2, U.S. Patente No. 3.716.583 a qual está aqui incorporado por referência); binifibrato (C.A.S. REGISTRY No. 69047-39-8, ver BE 884722 a qual está aqui incorporada por referência); lifibrol (c.a.s. Registru No. 96609-16-4); fenofibrato (tal como TRICOR® éster 1-metiletílico de ácido (2-[4-(4-cloro-benzoil)fenoxi]-2-metil-propanóico) fenofibrato micronizado o qual está comercialmente disponível em Abbott Laboratories ou LIPANTHYL® fenofibrato micronizado o qual está comercialmente disponível em Laboratoire Fournier, -99- ΡΕ1392287

Franc) e suas misturas. Estes compostos podem ser utilizados em várias formas, incluindo mas não sendo limitados por elas, a forma de ácido, forma de sal, racematos, enanteómeros, zuiteriões e tautómeros.

Outros exemplos de activadores PPARa úteis na prática do presente invento inclui compostos fluorofenilo adequados como revelado em U.S. No. 6.028.109 a qual está aqui incorporada por referência; certos compostos fenilpropiónicos substituídos como revelados em WO 00/75103 a qual está aqui incorporada por referência; e compostos activadores PPARa como revelado em WO 98/43081 a qual está aqui incorporada por referência

Exemplos não limitativos de activadores PPARy incluem derivadoos de glitazonas ou tiazolidinodionas, tais como, troglitazona (tal como REZULIN® troglitazona (5 —[[4— [3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopiran-2-il)metoxi]fenil]metil]-2,4-tiazolidinodiona) disponível comercialmente em Parke-Davis); rosiglitazona (tal como AVANDIA® rosiglitazona maleato de (-5-[[4-[2-(metil-2- piridinilamino)etoxi]fenil]metil]-2,4-tiazolidinodionna, (Z)-2-butanodioato) (1:1) disponível comercialmente em

SmithKline Beecham) e pioglitazona (tal como ACTOS™ pioglitazona hidrocloreto de (5-[[4-[2-(5-etil-2- piridinil)etoxi]fenil]metil]-2,4-]tiazolidinodiona mono-hidrocloreto) disponível comercialmente em Takeda

Pharmaceuticals). Outras tiazolidinodionas úteis incluem ciglitazona, englitazona, darglitazona e BRL 49653 como - 100- ΡΕ1392287 revelado em WO 98/05331 a qual está aqui incorporada por referência; compostos activadores PPERy revelados em Patente U.S. No. 5.994.554 a qual está aqui incorporada por referência.

Outros compostos activadores PPARy incluem certos acetilfenóis como revelado na Patente U.S. No. 5.859.051 a qual está aqui incorporada por referência; certos compostos quinolina fenilo são revelados em WO 99/20275 a qual está aqui incorporada por referência; compostos arilo são revelados em WO 99/38845 a qual está aqui incorporada por referência; certos compostos fenilo 1,4-substituidos são revelados em WO 00/63161; certos compostos arilo são revelados em WO 01/005579 a qual está aqui incorporada por referência; compostos de ácido benzóico como revelado em WO 01/12612 & WO 01/12187 as quais estão aqui incorporadas por referência; e compostos de ácido 4-hidroxi-fenilalcónico são revelados em WO 97/31907 a qual está aqui incorporada por referência.

Compostos PPARô são úteis para, entre outras coisas, baixar os níveis triglicéridos ou aumentar os níveis HDL. Exemplos não limitativos de activadores PPARô incluem derivados tiazole e oxazole adequados, os quais como C.A.S. Registry No. 317318-32-4, como revelado em WO 01/006603 a qual está aqui incorporada por referência) ; certos ácidos fluoro, cloro ou tio fenoxi fenilacéticos como revelados em WO 97/28149 os quais estão aqui incorporados por referência; análogos de ácidos gordos não- - 101 - PE 1392287 β-oxidáveis adequados como revelado na Patente U.S. No. 5.093.365 a qual está aqui incorporada por referência; e compostos PPARô como revelado em WO 99/04815 a qual está aqui incorporada por referência.

Além disso, compostos que têm múltipla funcionalidade para a activação de várias combinações de PPARa, PPARy e PPARÔ são também úteis na prática do presente invento. Exemplos não limitativos incluem certos compostos arilo substituídos como revelado na Patente U.S. 6.248.781; WO 00/23416; WO 00/23415; WO 00/23425; WO 00/23445; WO 00/23451; e WO 00/63153, dos quais todos estão aqui incorporados por referência, são descritos como sendo úteis como compostos activadores de PPARa e/ou PPARy. Outros exemplos não limitativos de compostos activadores de PPARa e/ou PPARy úteis incluem compostos activadores como revelado em WO 97/25042 o qual está aqui incorporado por referência; compostos activadores como revelado em WO 00/63190 o qual está aqui incorporado por referência; compostos activadores como revelado em WO 01/21181 o qual está aqui incorporado por referência; compostos biaril-oxa(tia)zole como revelados em WO 01/16120 o qual está aqui incorporado por referência; compostos como revelado em WO 00/63196 e WO 00/63209 os quais estão aqui incorporados por referência; compostos 5-aril-2,4-tiazolidinodionas substituídos como revelado na Patente U.S. No. 6.008.237 o qual está aqui incorporado por referência; compostos ariltiazolidinodiona e ariloxazolidinodiona como revelado em WO 00/78312 e WO 00/78313G os quais estão aqui - 102 - ΡΕ1392287 incorporados por referência; compostos GW2331 ou (2-(4-[difluorofenil]-1-heptiureido)etil]fenoxi)-2-metilbutírico são revelados em WO 98/05331 o qual está aqui incorporado por referência; compostos arilo são revelados na Patente U.S. No. 6.166.049 o qual está aqui incorporado por referência; compostos oxazole como revelados em WO 01/17994 o qual está aqui incorporado por referência; e compostos ditiolano como revelados em WO 01/25225 e WO 01/25226 os quais estão aqui incorporados por referência.

Outros compostos activadores de PPAR úteis incluem compostos benziltiazolidino-2,4-diona substituídos como revelado em WO 01/14349, WO 01/14350 e WO/01/04351 os quais estão aqui incorporados por referência; compostos mercaptocarboxilicos como revelado em WO 00/50392 o qual está aqui incorporado por referência; compostos ascofuranona como revelado em WO 00/53563 o qual está aqui incorporado por referência; compostos carboxilicos como revelado em WO 99/46232 o qual está aqui incorporado por referência; compostos como revelado em WO 99/12534 o qual está aqui incorporado por referência; compostos benzeno como revelado em WO 99/15520 o qual está aqui incorporado por referência; compostos o-anisamida como revelado em WO 01/21578 o qual está aqui incorporado por referência; e compostos activadores de PPAR como revelado em WO 01/40192 o qual está aqui incorporado por referência. 0(s) activador(es) de receptor(es) activados de proliferator de peroxisoma são administrados numa - 103 - ΡΕ1392287 quantidade terapeuticamente efectiva para tratar a condição especifica, por exemplo numa dose diária de preferência numa gama de desde cerca de 50 até cerca de 3000 mg por dia, e mais preferencialmente cerca de 50 até cerca de 2000 mg por dia, dados numa única dose ou em doses divididas em 2-4. A dose exacta, porém, é determinada pelo médico e está dependente de factores como a potência do composto administrado, a idade, o peso, a condição e a resposta do sujeito.

Numa outra realização alternativa, as composições utilizadas no presente invento podem adicionalmente compreender um ou mais sequestrantes de ácido biliar (resinas de troca de anião insolúveis), co-administradas com ou em combinação com o(s) composto(s) das Fórmulas I-X reveladas anteriormente.

Sequestrantes de ácido biliar ligam ácidos biliares no intestino, interrompendo a circulação enterohepática dos ácidos biliares e causando um aumento da excressão fecal de esteróides. A utilização dos sequestrantes de ácido biliar é desejável por causa do seu modo de acção não-sistémico. Sequestrantes de ácido biliar podem baixar colesterol interhepático e promover a síntese de receptores apo B/E (LDL) os quais ligam LDL do plasma para reduzir adicioalmente níveis de colesterol no sangue.

Exemplos não-limitativos de sequestrantes de ácido biliar adequados incluem colestiramina (um copolímero - 104- PE1392287 de estireno-divinilbenzeno contendo grupos catiónicos de amónio quaternário capazes de ligar ácidos biliares, tais como QUESTRAN® ou QUESTRAN LIGHT® colestiramina os quais estão disponíveis em Bristol-Myers Squibb), colestipol (um copolímero de dietilenotriamina e l-cloro-2,3-epoxipropano, tal como comprimidos COLESTID® os quais estão disponíveis em Pharmacia), hidrocloreto de colesevelam (tal como comprimidos WelChol® (poly(hidrocloreto de alilamina) de ligação cruzada com epiclorohidrina e alquilado com 1-bromodecano e (6-bromohexil)-brometo de trimetilamónio) o qual está disponível em Sankyo), derivados solúveis em água tais como 3,3-ioeno, N-(cicloalquilo alquilaminas e poliglusam, poliestirenos quaternizados insolúveis, saponinas e suas misturas. Outros sequestrantes de ácido biliar úteis são revelados em Pedidos de Patente PCT Nos. WO 97/11345 e WO 98/57652, e Patentes U.S. Nos. 3.692.895 e 5.703.188 as quais estão aqui incorporadas por referência; Sequestrantes de colesterol inorgânico adequado incluem salicilato de bismute mais argila de montmorilonite, hidróxido de alumínio e antácidos de carbonato de cálcio.

Geralmente, uma dosagem total diária de sequestrante(s) de ácido biliar pode estar numa gama de cerca de 1 até cerca de 50 gramas por dia, e de preferência cerca de 2 até cerca de 16 gramas por dia ou doses divididas em 2-4.

Numa realização alternativa, as composições utilizadas no presente invento podem compreender - 105- ΡΕ1392287 adicionalmente um ou mais inibidores de transporte de ácido biliar no íleo ("IBAT") (ou inibidores de transporte de ácido biliar ("ABST") co-dependentes de sódio apical) co-administrados com ou em combinação com o(s) composto(s) das Fórmulas I-X revelados anteriormente. Os inibidores IBAT podem inibir o transporte de ácido biliar para reduzir os níveis de colesterol LDL. Exemplos não-limitativos de inibidores IBAT adequados incluem benzotiepinas tais como compostos terapêuticos que compreendem uma estrutura 2,3,4,5-tetrahidro-l-benzotiepina 1,1-dióxido como são revelados na Pedido de Patente PCT WO 00/38727 o qual está aqui incorporado por referência.

Geralmente, uma dosagem total diária de inibidore(s) IBAT podem estar numa gama de cerca de 0,01 até cerca de 1000 mg/dia, e de preferência cerca de 0,1 até cerca de 50 mg/dia numa única dose ou em doses divididas em 2-4.

Numa outra realização alternativa, as composições utilizadas no presente invento podem adicionalmente compreender ácido nicotínico (niacina) e/ou seus derivados co-administrados com ou em combinação com o(s) composto(s) das Fórmulas I-X reveladas anteriormente.

Como aqui utilizado, "derivado ácido nicotínico" significa um composto que compreende uma estrutura piridina-3-carboxilato ou uma estrutura pirazina-2-carboxilato, incluindo formas de ácido, sais ésteres, - 106 - ΡΕ1392287 zuiteriõese tautómeros, onde estiverem disponíveis. Exemplos de derivados de ácido nicotínico incluem niceritrol, nicofuranose e acipimox (ácido 5-metil pirazina-2-carboxílico 4- óxido). Ácido nicotínico e seus derivados inibem a produção hepática de VLDL e o seu metabólito LDL e aumenta os níveis de HDL e apo A-l. Um exemplo de um adequado produto ácido nicotínico é NIASPAN® (comprimidos de libertação lenta de niacina) os quais estão disponíveis em Kos.

Geralmente, uma dosagem total diária de ácido nicotínico ou um seu derivado pode estar numa gama de desde cerca de 500 até cerca de 10.000 mg/dia, de preferência cerca de 1000 até cerca de 8000 mg/dia, e mais preferencialmente cerca de 3000 até cerca de 6000 mg/dia numa única dose ou em doses divididas.

Numa outra realização alternativa, as composições utilizadas no presente invento podem adicionalmente compreender um ou mais inibidores AcilCoA:Colesterol 0-aciltransferase ("ACAT"), os quais podem reduzir os níveis de LDL e VLDL, co-administrado com ou em combinação com o(s) composto(s) das Fórmulas I-X revelados anteriormente. ACAT é uma enzima responsável pela esterificação do excesso de colesterol intracelular e pode reduzir a síntese de VLDL, a qual é um produto de esterificação de colesterol, e superprodução de lipoproteínas de contendo apo B-100.

Exemplos não-limitativos de inibidores ACAT úteis - 107 - ΡΕ1392287 incluem avasimibe ácido ([[2, 4,6-tris(1-metiletil)fenil]-acetil]sulfâmico, éster 2,6-bis(1-metiletil)fenilico, antigamente conhecido como CI-1011), HL-004, lecimibida (DuP-128) e CL-277082 (N-(2,4-difluorofenil)-N-[[4-(2,2-dimetilpropil)fenil]metil]-N-heptiruleia). Ver P. Chang et al., "Current, New and Fututre Treatments in Dyslipidaemia and Atherosclerosis", Drugs 2000 Jul; 60(1); 55-93, o qual está aqui incorporado por referência;

Geralmente, uma dosagem diária total de inibidor(es) ACAT podem estar numa gama de desde cerca de 0,1 até 1000 mg/dia numa única dose ou em doses divididas 2-4.

Numa outra realização alternativa, as composições utilizadas no presente invento podem adicionalmente compreender um ou mais inibidores Cholesteryl Ester Transfer Portein ("CETP") co-administrados com ou em combinação com composto(s) das Fórmulas I-X reveladas anteriormente. CETP é responsável pela troca ou transferência de éster colesteril que transportam HDL e triglicéridos em VLDL.

Exemplos não limitativos de inibidores adequados de CETP são revelados na Pedido de Patente PCT No. WO 00/38721 e Patente U.S. No. 6.147.090, as quais estão aqui incorporadas por referência. Inibidores de colesteril éster hidrolase pancreática (pCEH) tais como WAY-121898 também podem ser co-administrados com ou em combinação com o(s) - 108 - ΡΕ1392287 derivado(s) de ácido fibrico e inibidore(s) de absorção de esterol revelados anteriormente.

Geralmente, uma dosagem diária total de inibidor(es) CETP podem estar numa gama de desde cerca de 0,01 até cerca de 1000 mg/dia, e de preferência cerca de 0,5 até cerca de 20 mg/dia de peso corporal/dia em doses únicas ou divididas.

Numa outra realização alternativa, as composições utilizadas no presente invento podem adicionalmente compreender probucol ou seus derivados (tais como AGI-106 e outros derivados revelados nas Patentes U.S. 6.121.319 e 6.147.250, as quais podem reduzir os níveis de LDL e HDL, co-administradas com ou em combinação com o(s) composto(s) da Fórmula I-X revelada anteriormente.

Geralmente, a dosagem total diária de probucol ou seus derivados pode estar numa gama de desde cerca de 10 até cerca de 2000 mg/dia, e de preferência cerca de 500 até cerca de 1500 mg/dia numa dosagem única ou em doses divididas 2-4.

Numa outra realização alternativa, as composições utilizadas no presente invento podem adicionalmente compreender um ou mais activadores receptores de lipoproteína de baixa-densidade (LDL), co-administrados com ou em combinação com o(s) composto (s) das Fórmulas I-X reveladas anteriormente. Exemplos não-limitativos de - 109 - ΡΕ1392287 activadores receptores LDL adequados incluindo HOE-402, um derivado imidazolidinil-pirimidina que directamente estimula a actividade receptora de LDL. Ver M. Huettinger et al., "Hypolipidemic activity of HOE-402 is Mediated by Stimulation of the LDL Receptor Pathway", Arterioscler. Thromb. 1993; 13:1005-12.

Geralmente, uma dosagem total diária de activadores receptore(s) LDL podem atingir uma gama de desde cerca de 1 até cerca de 1000 mg/dia em doses única ou divididas em 2-4.

Numa outra realização alternativa, as composições utilizadas no presente invento podem adicionalmente compreender óleo de peixe, o qual contém óleos de ácidos gordos Ómega 3 (3-PUFA), os quais podem reduzir VLDL e os níveis de triglicéridos, co-administrados com ou em combinação com o(s) composto(s) das Fórmulas I-X reveladas anteriormente. Geralmente uma dosagem total diária de ácidos grodos de ácidos gordos de óleo de peixe Ómega 3 podem estar numa gama de desde cerca de 1 até cerca de 30 gramas por dia em doses únicas ou dividias em 2-4.

Numa outra realização alternativa, as composições utilizads no presente inveto podem adicionalmente compreender fibras solúveis em água natural, tais como psilium, guar, aveia e pectina, as quais podem reduzir os níveis de colesterol, co-administradas com ou em combinação com o(s) composto(s) das Fórmulas I-X reveladas - 110 - ΡΕ1392287 anteriormente. Geralmente, uma dosagem total diária de fibras solúveis na água natural podem estar numa gama de desde cerca de 0,1 até cerca de 10 gramas por dia em doses únicas ou divididas em 2-4.

Numa outra realização alternativa, as composições utilizadas no presente invento podem adicionalmente compreender esteróis de plantas, estanóis de plantas e/ou ésteres de ácidos gordos de estanóis de plantas, tais como éster sitostanol utilizado em margarina BENECOL®, a qual pode reduzir os niveis de colesterol, co-administrada com ou em combinação com o(s) composto (s) das Fórmulas I-X reveladas anteriormente. Geralmente, uma dosagem total diária de esteróis de plantas, estanóis de plantas e/ou ésteres de ácidos gordos de estanóis de plantas podem estar numa gama de desde cerca de 0,5 até cerca de 20 gramas por dia em doses únicas ou dividias em 2-4.

Numa outra realização alternativa, as composições utilizadas no presente invento podem adicionalmente compreender um ou mais antioxidantes, tais como probucol, tocoferol, ácido ascórbico, β-caroteno e selénio, ou vitaminas tais como vitamina Ββ ou vitamina B12, co-administradas com ou em combinação com o(s) composto(s) das Fórmulas I-X reveladas anteriormente.

Numa outra realização alternativa, as composições utilizadas no presente invento podem adicionalmente compreender inibidores de monócito-macrófago tais como - 111 - ΡΕ1392287 ácidos gordos poli-insaturados (PUFA), hormonas da tiróide incluindo análogos de tiroxina tais como CGS-26214 (um composto tiroxina com um anel fluorado), terapia de gene e utilização das proteínas recombinantes tais como recombinante apo E, co-administrada com ou em combinação com o(s) composto(s) das Fórmulas I-X reveladas anteriormente. Geralmente, uma dosagem total diária destes agentes podem estar numa gama de desde cerca de 0,01 até cerca de 1000 mg/dia em doses únicas ou divididas em 2-4. São também úteis com o presente invento as composições ou combinações terapêuticas que adicionalmente compreendem agentes e composições de hormona de substituição. Agentes e composições de hormonas úteis incluem andrógenos, estrógenos, progestina, seus sais e derivados farmaceuticament aceitáveis. Combinações destes agentes e composições são também úteis. A dosagem de combinações andrógenos e estrógenos variam, desejavelmente a partir de desde cerca de 1 mg até cerca de 4 mg de andrógeno e desde cerca de 1 mg até cerca de 3 mg de estrógeno. Exemplos incluem, mas não são por eles limitados, combinações de andrógenos e estrógenos tais como a combinação de estrógenos esterifiçados (estrona sulfato de sódio e equilina sulfato de sódio) e metiltestosterona (17-hidroxi-l7-metil-, (17B)-androst-4-en-3-ona) disponível em Solvay Pharmaceuticals, Inc., Marietta, GA, com a marca registada ESTRATEST. - 112- ΡΕ1392287

Estrógenos e combinações de estrógeno podem variar na dosagem de desde cerca de 0,01 mg até 8 mg, desejavelmente desde cerca de 0,3 mg até cerca de 3,0 mg. Exemplos de estóogenos úteis e combinações de estrógenos incluem: ) a mistura de nove (9) substâncias estrogénicas sintéticas incluindo estrona sulfato de sódio, equilina sulfato de sódio, 17a-dihidroequilina sulfato de sódio, 17a-estradiol sulfato de sódio, 1 7β -dihidroequilina sulfato de sódio, 17a-dihidroequilenina sulfato de sódio, 17β-dihidroequilenina sulfato de sódio, equilenina sulfato de sódio e 17β -estradiol sulfato de sódio; disponível em Durammed Pharmaceuticals, Inc., Cincinnati, OH, com o marca registada CENESTIN; (b) (19-nor-l7a-pregna-l,3,5(10)-trien-20-yen-3,17-diol estradiol etinilo; disponível em Schering Plough Corporation, Kenilworth, NJ, com o marca registada ESTYNIL; (c) combinações de estrógeno esterificado tal como estrona sulfato de sódio e equilina sulfato de sódio; disponível em Solvay com o marca registada ESTRATAB e de Monarch Pharamaceuticals, Bristol, TN, com o marca registada MENEST; (d) estropipato (piperazina estra-1,3,5(10)-trien-17-ona,3-(sulfooxi) estrona sulfato); disponível em Pharmacia & Upjohn, Peapack, NJ, com o marca registada OGEN e de Women - 113 - PE1392287

First Health Care, Inc., San Diego, CA, com o marca registada ORTHO-EST; e (e) estrógenos conjugados (17a-dihidroequilina, 17a-estradiol, e 17β -dihidroequilina); disponível em Wyeth-Ayerst Pharmaceuticals, Philadelphia, PA, com o marca registada PREMARIN.

Progestinas e estrógenos também podem ser administrados com uma variedade de dosagens, geralmente desde cerca de 0,5 até crca de 2,0 mg de pregestina e cerca de 0,001 até 2 mg estrógeno, desejavelmente desde cerca de 1 mg até crca de 1 mg de progestina e cerca de 0,01 mg até cerca de 5 mg de estrógeneo Exemplos de progestina e combinações estrógeno que podem variar em dosagem e regime incluem: (a) a combinação de estradiol (estra-1,3,5(10)-trieno-3, 17β -diol hemihidrato) e noretindrona ( 17β -acetoxi-19-nor-17a-pregn-4-en-20-in-3-ona); a qual está disponível em Pharmacia & Upjohn, Peapack, NJ, com o marca registada ACTIVELLA; (b) a combinação de levonorgestrel (d (-)-13β-β^1-17a-etinil-17β-hidroxigon-4-en-3-ona) e etinilo estradial; disponível em Wyeth-Ayerst com o marca registada ALESSE, de Watson Laboratories, Inc. Corona, CA, com os nomes registado LEVORA e TRIVORA, Monarch Pharmaceuticals, com a marca registada NORDETTE, e de Weyth-Ayerst com o marca - 114 - ΡΕ1392287 registada TRIPHASIL; (c) a combinação de diacetato de etinodiol (17-diol diacetato de 19-nor-17a-pregn-4-en-20-ino-3P, ) e etinil estradiol; disponível em G.D. Searle & Co., Chicago, IL, com o marca registada DEMLEN e de Watson com o marca registada ZOVIA; (d) a combinação de desogestrel (13-etil-11-metileno-18,19-dinor-17a-pregn-4-en-20-yn-l7-ol) e etinil estradiol; disponível em Organon com as marcas registadas DESOGEN e MIRCETTE, e de Ortho-McNeil Pharmaceutical, Raritan, NJ, com o marca registada ORTHO-CEPT; (e) a combinação de noretidrona e etinil estradiol; disponível em Parke-Davis, Morris Plains, NJ, com os nomes registados ESTROSTEP e FEMHRT, de Watson com os nomes registados de MODICON e ORTHO-NOVUM, e de Warner Chilcott Laboratories, Rockaway, NJ, com o marca registada OVOCON; (f) a combinação de norgestrel ((±)-13-etil-l7-hidroxi-18,19-dinor-17a-preg-4-en-20-yn-3-ona) e etinil estradiol; disponível em Wyeth-Ayerst com as marcas registadas OVRAL e LO/OVRAL, e de Watson com as marcas registadas OGESTREL e LOW-OGESTREL; (g) a combinação de noretindrona, etinil estradiol, e mestranol (3-metoxi-l9-nor-l7a-pregna-l,3,5(10)-trien-20-yn-17-ol); disponível em Watson com o marca registada BREVIVON e NORINYL; - 115 - ΡΕ1392287 (h) a combinação de 17p-estradiol (estra-1,3,5(10)-trieno-3,17β -diol) e norgestimato micronizado (17a-l7-(Acetiloxi)-13-etil-18, 19-dinorpregn-4-en-20-yn-3-ona-3-oxima); disponível em Ortho-McNeil com o marca registada ORTHO-PREFEST; (i) a combinação de norgestimato (18, 19-dinor-l7-pregn-4-en-20-yn-3-ona, 17-(acetiloxi)-13-etil-oxima,(117(a)-(+)-) e etinil estradiol; disponível em Ortho-McNeil com as marcas registadas ORTHO CYCLEN e ORTHO TRI-CYCLEN; e (j) a combinação de estrógenos conjugados (estrona sulfato de sódio e equilina sulfato de sódio) e acetato de medroxiprogesterona (20-diona, 17-(acetiloxi)-6-metil-, (6(a))-pregn-4-en-3); disponível em Wyeth-Ayerst com as marcas registadas PREMPHASE e PREMPRO.

Em geral, uma dosagem de progestinas pode variar desde cerca de 0,5 mg até cerca de 10 mg ou até cerca de 200 mg se é administrada progesterona micronizada. Exemplos de progestinas incluem noretindrona; disponível em ESI Lederic, Inc., Philadelphia, PA, com a marca registada AYGESTIN, de Ortho-MaNeil com o marca registada MICRONOR, e de Watson com a marca registada NOR-QD; norgestrel; disponível em Wyeth-Ayerst com o marca registada OVRETTE; progesterona micronizada (pregn-4-eno-3, 20-diona); disponível em Solvay com o marca registada PROMETRIUM; e acetato de medroxiprogesterona; disponível em Pharmacia & Upjohn com a marca registada PROVERÁ. - 116 - ΡΕ1392287

As composições ou combinações terapêuticas utilizadas no presente invento compreendem adicionalmente uma ou mais medicações de controlo deobesidade. As medicações de controlo de obesidade úteis incluem, mas não são por elas limitadas, drogas que reduzem a absorção de energia ou que suprimem o apetite, drogas que aumentam o consumo de energia e agentes que dividem os nutrientes. Medicações de controlo de obesidade adequadas incluem, mas não são por elas limitadas, agentes noradrenérgicos (tais como dietilpropion, mazindol, fenilpropanolamina, fentermina, fendimetrazina, tartrato fendamina, metanfetamina, fendimetrazina e tartrato); agentes sorotonérgicos (tais como sibutramina, fenfluramina, fluoxetina, fluvoxamina e paroxtina); agentes termogénicos (tais como efedrina, cafeína, teofilina, e agonistas 3-adrenérgicos selectivos); um agente alfa bloqueador; um antagonista do receptor Kainite ou AMPA; um receptor estimulado leptin-lipolise; um inibidor de enzima fosfodiesterase; um composto que tem sequência de nucleótidos do gene "mahogany"; factor de crescimento 10 de fibroblasto polipeptidico; um inibidor de monoamina oxidase (tal como befloxatona, moclobemida, brofaromina, fenoxatina, esuprona, befol, toloxatona, pirlindol, amiflamina, sercloremina, bazinaprina, lazabemida, milacemida e caroxazona); um composto para o aumento de metabolismo de lípidos (tal como compostos evodiamina); e um inibidor de lipase (tal como orlistat). Geralmente, uma dosagem total das medicações de controlo de obesidade descritas anteriormente podem estar numa gama de desde 1 a - 117 - ΡΕ1392287 3.000 mg/dia, desejavelmente desde cerca de 1 a 1.000 mg/dia e mais desejavelmente desde cerca de 1 a 200 mg/dia em doses únicas ou divididas em 2-4.

As composições ou combinações terapêuticas utilizadas no presente invento podem compreender adicionalmente um ou mais modificadores de sangue.

Modificadores de sangue úteis incluem, mas não estão por eles limitados anti-coagulantes (argatroban, bivalirudina, dalteparina sódica, desirudina, dicumarol, sódio liapolato, mesilato nafamostat, fenprocoumon, tinzaparina sódica, warfarina sódica); antotrombótico (hidrocloreto de anagrelida, bivalirudina, cilostazol, dalteparina sódica, danaparóide sódica, hidrocloreto de dazoxiben, sulfato de efegatran, enoxaparina sódica, fluretofen, ifetroban, ifetroban sódico, lamifiban, lotrafiban, hidrocloreto de lotrafiban, napsagatran, acetato de orbofiban, acetato de roxifiban, sibrafiban, tinzaparina sódica, trifenagrel, abciximab, zolimomab aritox); antagonistas de receptores de fibrinógeno (acetato de roxifibran, fradafiban, tirofiban, sibrafiban); bissulfato de sódio, orbofiban, hidrocloreto de lotrafiban, xemilofiban, anticorpo monoclonal 7E3, inibidores de plaquetas (cilostazol, clopidogrel, epoprostenol, epoprostenol cálcio, itazigrel, lifarizina, hidrocloreto de ticlopidina, aspirina, ibuprofen, naproxen, sulindae, idometacina, mefenamato, droxicam, diclofenac, sulfinpirazona, piroxicam, dipiridamole); inibidores de agregação de plaquetas ( acadesina, beraprost, beraprost sódio, ciprosteno - 118 - ΡΕ1392287 hidrocloreto lotrafiban, acetato de orbofiban, oxagrelato, fradafiban, orbofiban, tirofiban, xemilofiban); agentes hemorreológicos (pentoxifilina); inibidor de coagulação associado a lipoproteína; Inibidores do factor Vila (4H-31-benzoxazina-4-onas, 4H-3,l-benzoxazin-4-tionas, quinazolin-4-onas, quinazolin-4-tionas, benzotiazin-4-onas, peptideos derivados de TFPI análogos do peptideo derivado do ácido imidazolil borónico, trifluoroacetato da amida {1—[3 — (aminoiminometil)-benzil]-2-oxo-pirrolidin-3-(S)-il] de ácido naftaleno-2-sulfónico, ácido dibenzofuran-2-sulfónico {1-[3-(aminometil)-benzil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-amida, trifluoroacetato de ácido tolueno-4-sulfónico {1—[3 — (aminoiminometil)-benzil]-2-oxo-pirrolidin-3-(S)-il}-amida, trifluoroacetato ácido 3,4-dihidro-lH-isoquinolina-2-sulfónico {1—[3 —(aminoiminometil)-benzil]-2-oxo-pirrolin- 3(S)-il}-amida); Inibidores do factor Xa pirazolinas di-substituídas, triazolinas di-substituidas, n- [(aminometil)fenil] propilamidas substituídas, inibidor da via do factor tecidos (TFPI), heparinas de baixo peso molécular, heparinóides, benzimidazolinonas, benzopipera-zinonas, indanonas, derivados de ácido dibásico (amidinoaril)propanóico, amidinofenil-pirrolidinas, amidinofenil-pirrolinas, amidinofenil-isoxazolidinas, amidinoindoles, amidinoazoles, derivados bis- arilsulfonilaminobenzamida, inibidores factor Xa peptídico).

As composições utilizadas no presente ou combinações terapêuticas invento podem adicionalmente - 119 - ΡΕ1392287 compreender um ou mais agentes cardiovasculares. Agentes cardiovasculares úteis incluem mas não são por eles limitados são bloqueadores de canal de cálcio (maleato clentiazem, besilato amlodipina, isradipina, nimodipina, felodipina, nilvadipina, nifedipina, hidrocloreto de teludipina, hidrocloreto de diltiazem, besfodil, hidrocloreto de verapamil, fostedil); boqueadores adrenérgicos (hidrocloreto de fenspiridina, hidrocloreto de labetalol, proroxan, hidrocloreto de alfuzosin, acebutolol, hidrocloreto de acebutolol, hidrocloreto de alprenolol, atenolol, hidrocloreto de bunolol, hidrocloreto de carteolol, hidrocloreto de celiprolol, hidrocloreto de cetamolol, hidrocloreto de cicloprolol, hidrocloreto de dexpropranolol, hidrocloreto de diacetolol, hidrocloreto de dilevalol, hidrocloreto de esmolol, hidrocloreto de exaprolol, sulfato de flestolol, hidrocloreto de labetalol, hidrocloreto de levobetaxolol, hidrocloreto de levobunolol, hidrocloreto de metanol, metoprolol, tartrato de metoprolol, nadolol, sulfato de pamatolol, sulfato de penbutolol, practolol, hidrocloreto de propanolol, hidrocloreto de sotalol, timolol, maleato de timolol, hidrocloreto de tiprenolol, tolamolol, bisoprolol, fumarato de bisoprolol, nebivolol); estimulantes adrenérgicos, inibidores de enzima de conversão de angiotensina (ACE) (hidrocloreto de benazepril, benazeprilato, captopril, hidrocloreto de delapril, fosinopril de sódio, libenzapril, hidrocloreto de moexipril, pentorpil, perindopril, hidrocloreto de quinapril, quinaprilato, ramipril, hidrocloreto de espirapril, espraprilato, teprtide, maleato - 120- ΡΕ1392287 de enalapril, lisinopril, zofenopril de cálcio, perindorpil erbumina); agentes anti-hipertensores (altiazida, benztiazida, captopril, carvedilol, clorotiazida de sódio, hidrocloreto de clonidina, ciclotiazida, hidrocloreto de delapril, hidrocloreto de dilevalol, mesilato de doxazosina, fosinopril de sódio, hidrocloreto de guanfacina, metildopa, sucinato de metoprolol, hidrocloreto de moexipril, maleato de monatepil, hidrocloreto de pelanserina, hidrocloreto de fenoxibenzamina, hidrocloreto de prozosina, primidolol, hidrocloreto de quinapril, quinaprilato, ramipril, hidrocloreto de terazosina, candesartan, candersatan cilexetil, telmisartan, besilato de amlodipina, maleato de amlodipina, hidrocloreto de bevantolol); antagonistas receptores de angiotensina II (candesartan, irbesartan, losartan potássio, candesartan cilexetil, telmisartan); agentes anti-anginal ( besilato de amlodipina, maleato de amlodipina, hidrocloreto de betaxolol, hidrocloreto de bevantolol, hidrocloreto de butoprozina, carvedilol, maleato de cinepazet, succinato de metoprolol, molsidomina, maleato de monatepil, primidolol, hidrocloreto de ranolazina, tosifen, hidrocloreto de verapamil); vasodilatador da coronária (fostedil, hidrocloreto de azaclorzina, hidrocloreto de cromonar, clonitrato, hidrocloreto de iltiazem, dipiridamole, droprenilamina, tetranitrato, dinitrato de isosorbida, mononitrato de isosorbida, lidoflazina, hidrocloreto de mioflazina, mixidina, molsidomina, nicorandil, nifedipina, nisoldipina, nitroglicerina, hidrocloreto de oxprenolol, pentrinitrol, maleato de perhexilina, prenilamina, nitrato - 121 - ΡΕ1392287 de propatil, hidrocloreto de terodilina, tolamolol, verapamil); diuréticos (o produto de combinação de hidroclorotiazida e espironolactona e a combinação de produto de hidroclorotiazida e triamtereno).

As composições ou combinações terapêuticas utilizadas no presente invento podem adicionalmente compreender uma ou mais medicações andidiabéticas para a redução dos níveis de glucose no sangue num humano. Medicações antidiabéticas úteis incluem, mas não são por elas limitadas, drogas que reduzem a absorção de energia ou supressão de apetite, drogas que aumentam o consumo da energia e agentes que dividem os nutrientes. Medicações antidiabéticas adequadas incluem, mas não são por elas limitadas, sulfonilureia (tal como acetohexamida, clorpropamida, gliamilida, gliclazida, glimepirida, glipizida, gliburida, glibenclamida, tolazamida, e tolbutamida), meglitinida (tal como repaglinida e nateglinida), biguadina (tal como metformin e buformin), tiazolidinodiona (tal como troglitazona, rosiglitazona, pioglitazona, ciglitazona, englitazona, e darglitazona), inibidor alfa-glucosidase (tal como acarbose, miglitol, camiglibose, e voglibose), certas peptídeos (tais como amlintide, pramlintide, exendin, e peptídeos agonistas GLP-1), e insulina administrável oralmente ou composição de insulina para sua distribuição intestinal. Geralmente a dosagem total das medicações antidiabéticas descritas anteriormente podem estar numa gama de desde 0,1 até 1.000 mg/dia em doses únicas ou divididas em 2-4. - 122 - ΡΕ1392287

Misturas de qualquer dos agentes farmacológicos ou terapêuticos descritos anteriormente podem incluir as composições utilizadas nos métodos do presente invento.

As composições utilizadas no presente invento podem ser administradas a um sujeito que precise de tal tratamento numa quantidade terapeuticamente efectiva para tratar AD, regular os niveis de peptídeos β amilóide (Αβ) e/ou regular a quantidade de isoforma ApoE 4 na corrente sanguínea e/ou cérebro. As composições podem ser administradas por qualquer dos meios que produzem contacto destes compostos com o local da acção no corpo, por exemplo no plasma, fígado, cérebro ou intestino delgado de um sujeito. A dosagem diária das várias composições e combinações terapêuticas descritas anteriormente podem ser administradas a um sujeito numa única dose ou em sub-doses múltiplas, como for desejado. Sub-doses podem ser administradas 2 a 6 vezes por dia, por exemplo. Dosagens de libertação lenta podem ser utilizadas. Onde o(s) composto(s) das Fórmulas I-X e inibidore(s) de biosíntese de colesterol ou agente(s) de diminuição de lípidos são administrados em dosagens separadas, o número de doses de cada componente dado por dia pode não necessariamente ser idêntico, por exemplo, um componente pode ter uma maior duração de actividade e terá portanto necessidade de ser administrado menos frequentemente. - 123 - PE 1392287

As composições e combinações terapêuticas utilizadas no presente invento podem adicionalmente compreender um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis, um ou mais exipientes e/ou um ou mais aditivos. As composições farmacêuticas podem compreender cerca de 1 a cerca de 99 porcento em peso do ingrediente activo (um ou mais compostos da Fórmula I-X), e de preferência cerca de 5 a cerca de 95 porcento do ingrediente activo.

Veículos farmaceuticamente aceitáveis úteis podem ser ou sólidos, líquidos ou gasosos. Exemplos não limitativos de veículos farmaceuticamente aceitáveis incluem sólidos e/ou líquidos tais como carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar, lactose, etanol, glicerol, água e semelhantes. A quantidade de veículo na composição de tratamento ou combinação terapêutica pode estar numa gama de desde cerca de 5 até cerca de 99 por cento em peso do total peso da composição de tratamento ou combinação terapêutica. Exemplos não limitativos de adequados excipientes e aditivos farmaceuticamente aceitáveis incluem compatíveis não tóxicos agentes de enchimento, ligantes tais como amido, polivinil pirrolidonaa ou éteres celulose, desintegrantes tais como glicolato amido sódico, polivinil pirrolidona de logação cruzada ou croscarmelose de sódio, tampões, conservantes, anti-oxidantes, lubrificantes, aroamatizantes, espessantes, agentes de cor, agentes humectantes tais como lauril sulfato de sódio, emulsionantes e semelhantes. A quantidade de excipiente ou - 124- ΡΕ1392287 aditivo pode estar numa gama de dsde cerca de 0,1 até cerca de 95 porcento em peso do peso total da composição de tratamento ou combinação terapêutica. Um técnico deverá compreender que a quantidade de veículo(s), excipientes e aditivos (se estiverem presentes) podem variar. Exemplos adicionais de veículos farmaceuticamente aceitáveis e métodos de preparação para as várias composições podem ser encontradas em A. Gennaro (ed.), Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, (2000), Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD.

Formas de preparação sólidas úteis incluem pós, comprimidos, grânulos dispersíveis, cápsulas, hóstias e supositórios. Um exemplo de uma preparação de uma preferida formulação de dosagem em forma sólida é fornecida em seguida.

Preparações em forma líquida úteis incluem soluções, suspensões e emulsões. Como um exemplo pode ser mencionado água ou soluções água- propilenoglicol para injeção parenteral ou adição de adoçantes e opacificadores para soluções, suspensões e emulsões orais. Preparações em forma líquida também podem incluir soluções para administração intranasal.

Preparações aerosol adequadas para inalação podem incluir soluções e sólidos em forma de pó, o qual pode estar em combinação com um veículo farmaceuticamente aceritável, tal como um gás inerte comprimido, por exemplo - 125 - ΡΕ1392287 azoto . São também úteis preparações em forma sólida as quais pretendem ser convertidas, pouco tempo antes de serem utilizadas, em preparações de forma liquida quer para administração oral ou parenteral. Tais formas liquidas incluem soluções, suspensões e emulsões.

As composições utilizadas no invento também podem ser distribuídas transdermicamente. As composições trasndérmicas podem estar em forma de cremes, loções, aerosóis e/ou emulsões e podem estar incluídas num penso transdérmico da matriz ou tipo reservatório como são convencionados na técnica para este fim.

De preferência o composto é adminsitrado oralmente. A seguinte formulação exemplifica uma das formas de dosagem deste invento. Na formulação, o termo "Composto Activo I" designa qualquer dos compostos das Fórmulas I-X aqui descritas anteriormente.

EXEMPLO

Comprimidos

No. Ingrediente Mg/comprimido 1 Composto activo I 10 2 Monohidrato lactose NF 55 3

Celulose microcristalina 20 - 126 - ΡΕ1392287

NF 4 Povidona USP (K29-32) 4 5 Croscarmellose sódio NF 8 6 Sulfato laurilo de sódio 2

NF 7 Estearato de magnésio F 1

Total 100 Método de Preparação

Mistura-se o item No. 4 com água pura num misturador adequado para formar uma solução ligante. Pulveriza-se a solução ligante e depois deita-se água sobre os items 1, 2, 6 e uma porção do item 5 num processador de leito fluidificado para granular os ingredientes. Continuar a fluidificação para secar a humidade dos grânulos. Peneira-se os grânulos secos e misturam-se com o item No.3 e o restante do item 5. Adiciona-se o item No. 7 e mistura-se. Comprime-se a mistura até o tamanho e peso apropriado numa máquina adequada de fazer comprimidos.

Para co-administração em comprimidos ou cápsulas separadas, formulações representativas compreendem um compostos das Fórmulas I-X tais como são reveladas anteriormente são bem conhecidas na técnica e formulações representativas compreendem um inibidor de absorção de colesterol e/ou agente redutor de lípido como é revelado anteriormente são bem conecidos na técnica. É considerado que onde os dois ingredientes activos são administrados - 127 - ΡΕ1392287 como uma composição única, as formas de dosagem reveladas anteriromente para os compostos das Fórmulas I-X podem prontamente ser modificadas utilizando o conhecimento de um técnico.

Desde que um aspecto do presente invento diga respeito ao tratamento de DA, a produção para regular ou os níveis de peptídeos (β amilóide Αβ) e/ou regular a qualtidade de isoforma ApoE 4 na corrente sanguínea e/ou cérebro por tratamento com uma combinação de ingredientes activos em que os ingredientes activos podem ser administrados separadamente, o invento também diz respeito à combinação de composições farmacêuticas separadas em forma de kit. Isto é, um kit é considerado onde duas unidades separadas estão combinadas: uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto das Fórmulas I-X e uma composição farmacêutica separada que compreende pelo menos um inibidor de biosíntese de colesterol ou agente redutor de lípidos como descrito anteriormente. 0 kit incluirá de preferência orientações para administração dos componentes separados. A forma de kit é particularmente vantajosa quando os componentes separados devem ser administrados em formas de dosagem diferentes (por exemplo oral e parenteral) ou são administrados em intervalos de dosgem diferentes.

As utilizações do presente invento podem ser utilizadas para um ou mais dos seguintes: para evitar, para tratar DA, ou melhorar os sintomas de DA, para regular a - 128 - ΡΕ1392287 produção de ou os níveis de peptídeos (β amilóide Αβ) e ou regular a quantidade de isoforma ApoE 4 na corrente sanguínea e/ou cérebro de um sujeito.

Numa realização alternativa, o humano transporta uma ou mais mutações nos genes que codifica a proteína percursora de β-amilóide, preseniln-1 ou presenilin-2.

Numa outra realização alternativa, o humano transporta o gene Apolipoproteína s4

Numa outra realização alternativa, o humano tem uma história de família com Doença de Alzheimer ou doença de demência.

Numa outra realizaçao alternativa, o humano tem trisomia 21 (Síndroma de Down).

Numa outra realização alternativa, o sujeito tem um nível normal ou baixo de colesterol total no soro sanguíneo. Numa outra realização, o nível de colesterol total no soro sanguíneo é menor do que 200 mg/dl, mais preferencialmente menos do que 180 e pode estar numa gama de desde 150 até 200 mg/dl. Numa outra realização, o nível de colesterol LDL total é menor do que 100 mg/dl, mais preferencialmente menor do que 90 mg/dl e pode estar numa gama de desde 30 até 100 mg/dl. Métodos de medição de colesterol total no soro sanguíneo e o colesterol LDL total são bem conhecidos dos técnicos e por exemplo incluem - 129- PE 1392287 aqueles revelados em PCT WO 99/38498 na página 11, incorporada aqui por referência. Métodos de determinação dos níveis de outros esteróis no soro são revelados em H. Gylling et al., "Serum Sterols During Stanol Ester Feeding in a Mildly Hypercholesterolemic Population", J. Lipid Res. 40:593-600 (1999), incorporada aqui por referência.

Numa outra realização alternativa, o sujeito tem um elevado nível de colesterol total no soro sanguíneo. Numa outra realização, o nível de colesterol total no soro é pelo menos 200 mg/dl, mais preferencialmente pelo menos 22 0 mg/dl e pode estar numa gama de desde 200 até 1000 mg/dl. Numa outra realização alternativa, o sujeito tem um elevado nível de colesterol LDL total. Numa outra realização alternativa, o nível de colesterol LDL total é maior do que 100 mg/dl, mais preferencialmente maior do que cerca de 110 mg/dl e pode estar numa gama de desde 100 até 1000 mg/dl.

Numa outra realização alternativa, o humano tem pelo menos cerca de 40 anos de idade. Numa outra realização alternativa, o humano tem pelo menos cerca de 60 anos de idade. Numa outra realização, o humano tem pelo menos cerca de 70 anos de idade. De preferência o humano está entre cerca de 60 e 100 anos de idade.

Numa outra realização, o sujeito não mostra sintomas de Doença de Alzheimer. Numa outra realização, o sujeito é um humeno que tem pelo menos 40 anos de idade e - 130- ΡΕ1392287 mostra sintomas de Doença de Alzheimer. Numa outra realização, o sujeito é um humano que tem pelo menos 40 anos de idade e mostra um ou mais sintomas da Doença de Alzheimer.

Pelas utilizações do presente invento, os niveis de peptideos β amilóide (Αβ) no cérebro ou sangue de um sujeito pode ser reduzido dos niveis anteriores ao tratamento desde 10 até 100 porcento, e de preferência 50 até 100 porcento.

Numa outra realização alternativa, o sujeito pode ter um nível elevado de peptídeo amilóide Αβ-42 no sangue antes do tratamento de acordo com os presentes métodos maior do que 30 picomoles/litro (pM), de preferência maior do que 35 pM, e mais preferencialmente maior do que 40 pM. Numa outra realização, o elevado nível de peptídeo amilóide Αβ -42 pode estar numa gama de desde cerca de 3 0 pM até cerca de 80 pM. Um técnico deverá compreender que enquanto DA progride, os níveis mensuráveis de peptídeo β amilóide podem diminuir ligeiramente dos elevados níveis presentes antes do início da doença.

Numa outra realização alternativa, o sujeito pode ter um elevado nível de peptídeo amilóide Αβ -40 no sangue antes do tratamento de acordo com os presentes métodos de mais de 200 picomoles/litro (pM), de preferência maior do que 300 pM, e mais preferencialmente mais do que 400 pM. Numa outra realização, o elevado nível de peptídeo amilóide - 131 - ΡΕ1392287 Αβ-40 pode estar numa gama de desde 200 pM até 800 pM.

Numa outra realização, o sujeito pode ter um elevado nível de peptídeo amilóide Αβ-42 no cérebro antes do tratamento de acordo com os presentes métodos de mais do que 50 picomoles por grama (pmol/g) de peso de tecido húmido do cérebro, de preferência maior do que 200 pmol/g, e mais preferivelmente maior do que 500 pmol/g. Numa outra realização, o nível de peptídeo β amilóide pode estar numa gama de desde 50 pmol/g até 10.000 pmol/g, e de preferência cerca de 500 pmol/g até 10.000 pmol/g.

Numa outra realização, o sujeito pode ter um elevado nível de peptídeo amilóide Αβ-40 no cérebro antes do tratamento de acordo com os presentes métodos de mais do que 10 picomoles por grama (pmol/g) de peso de tecido húmido de cérebro, de preferência de mais do que 50 pmol/g, e mais preferencialmente mais do que 100 pmol/g. Numa outra realização, o nível de peptídeo β amilóide pode estar numa gama de desde 10 pmol/g até 15.000 pmol/g. A quantidade de peptídeo β amilóide (Αβ) no cérebro ou sangue de um sujeito pode ser avaliado pelo ensaio de imunoabsorção por ligação enzimática (ELISA) ou métodos de teste "imunolblotting" que são bem conhecidos dos técnicos, tais como é revelado por Zhang et al., J. Biol. Chem. 274:8966-8972 (1999) e Zhang et al. Biochemistry 40:5049-5055 (2001). Estes testes são executados em amostras do cérebro ou sangue que foram - 132 - PE 1392287 preparadas de uma maneira bem conhecida do técnico, por exemplo como revelado no Exemplo seguinte. Outro exemplo de um método útil para medição dos níveis de peptídeos β amilóide é por imunoensaio Europium (EIA), tal como revelado em PCT WO 99/38498 na página 11, aqui incorporado por referência.

Numa outra realização, a quantidade de ApoE total na corrente sanguínea e/ou cérebro de um sujeito pode ser reduzida dos níveis antes do tratamento em 5 até 75 porcento, e de preferência 5 até 50 porcento. A quantidade de ApoE total pode ser medida de uma maneira bem conhecida dos técnicos, por exemplo utilizando um kit teste ELISA tal como kit teste Apo-Tek ApoE que está disponível em Organon Teknica. A ilustrar o invento estão os seguintes exemplos que, no entanto, não devem ser considerados como limitativos do invento nos seus detalhes. A não ser indicado em contrário, todas as partes e percentagens nos exemplos que se seguem, assim como através da especificação, estão por peso.

EXEMPLOS PREPARAÇÃO DO COMPOSTO DE FÓRMULA (II) foi adicionado 4- (200 ml),

Fase 1): A uma solução de (S)-4-fenil-2-oxazolidinona (41g, 0,25 mol) em CH2CH2 - 133 - ΡΕ1392287 dimetilaminopiridina (2,5g, 0,02 mol) e trietilamina (84,7 ml, 0,61 mol) e a mistura de reacção foi arrefecida até 0°C. Butirato de metil-4-(cloroformil) (50g; 0,3 mol) foi adicionado como uma solução em CH2CI2 (375 ml) gota a gota durante 1 hora. E a reacção foi deixada aquecer até 22°C. Depois de 17 horas, foi adicionada água e H2S04 (2N, lOOml), as camadas foram separadas, e a camada orgânica foi lavada sequencialmente com NaOH (10%), NaCl (saturado) e água. A camada orgânica foi seca sobre MgS04 e concentrada para se obter um produto semi-cristalino.

Fase 2): A uma solução de TiCl4 (18,2 ml, 0,165 mol) em CH2C12 (600 ml) a 0°C, foi adicionado isopropóxido de titânio (16,5 ml, 0,055 mol). Depois de 15 min., o produto da Fase 1 (49,Og, 01,7 mol) foi adicionado como uma solução em CH2C12 (100 ml) . Depois de 15 minutos, foi adicionado diisopropiletilamina (DIPEA) (65,2 ml, 0,37 mol) e a mistura de reacção foi agitada a 0°C durante 1 hora, a mistura de reacção foi arrefecida até -20°C, e 4-benziloxibenzilidina(4-fluoro)anilina (114,3g, 0,37 mol) foi adicionado como um sólido. A mistura de reacção foi agitada vigorosamente durante 4 horas a -20°C, depois foi adicionado ácido acético como uma solução em CH2C12 gota a gota durante 15 minutos, a mistura de reacção foi deixada aquecer até 0°C, e H2S04 (2N) foi adicionado. A mistura de reacção foi agitada uma hora adicional, as camadas foram separadas, lavadas com água, separadas e a camada orgânica foi seca. O produto em bruto foi cristalizado a partir de etanol/água para se obter um intermediário puro. - 134 - PE 1392287

Fase 3) : A uma solução do produto da Fase 2 (8,9 g, 14,9 mmol) em tolueno (100 ml) a 50°C, foi adicionado N,0-bis(trimetilsilil)acetamida (BSA)(7,50 ml, 30,3 mmol).

Depois de 0,5h, TBAF sólido (0,39 g, 1,5 mmol) foi adicionado e a mistura de reacção foi agitada a 50°C durante 3 horas adicionais. A mistura de reacção foi arrefecida até 22°C, foi adicionado CH3OH (10 ml). A mistura de reacção foi lavada com HC1 81N), NaHC03 (IN) e NaCl (sat.), e a camada orgânica foi seca sobre MgSCh.

Fase 4) : A uma solução do produto da Fase 3 (0,94 g, 2,2 mmol) em CH3OH (3 ml) foi adicionado água (1 ml) e Li0H-H20 (102 mg, 2,4 mmole) . A mistura de reacção foi agitada a 22°C durante 1 hora e depois foi adicionado LÍOH-H2O adicional (54 mg, 1,3 mmole) . Depois de um total de 2 horas, foi adicionado HC1 (IN) e EtOAc, as camadas foram separadas, a camada orgânica foi seca e concentrada non vácuo. A uma solução do produto resultante (0,91 g, 2,2 mmol) em CH2CI2 a 22°C, foi adicionado CICOCOC1 (0,29 ml,

2,2 mmol) e a mistura foi agitada durante 16 horas. O solvente foi removido no vácuo.

Fase 5): A uma suspensão eficientemente agitada de cloreto de 4-fluorofenilzinco (4,4 mmol) preparada a partir de brometo de 4-f luorof enilmagnésio (1M em THF, 4,4 ml, 4,4 mmol) e ZnCl2 (0,6 g, 4,4 mmol) a 4°C foi adicionado tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0,25 g, 0,21 mmol) seguida do produto da Fase 4 (0,94 g, 2,2 mmol) como uma solução em THF (2ml). A reacção foi agitada durante 1 hora - 135 - ΡΕ1392287 a 0°C e depois durante 0,5 h a 22°C. Foi adicionado HC1 (IN, 5 ml) e a mistura foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi concentrada num óleo e purificada por cromatografia em gel de sílica para se obter 1—(4— fluorofenil)-4(S)-(4-hidroxifenil)-3(R)-(3-oxo-3-fenil-propil)-2-azetidinona: HRMS calc. Para C24H19F2NO3 = 408, 1429, encontrado 408, 1411.

Fase 6): Ao produto da Fase 5 (0,95 g, 1,91 mmol) em THF (3 ml), foi adicionado (R)-tetrahidro-l-metil-3,4-difenil- 1H,3H-pirrolo-[1,2c]oxazaborole (120 mg, 0,43 mmol) e a mistura foi arrefecida até -20°C. Depois de 5 minutos, complexo de borohidretodimetilsulfureto (2M em THF, 0,85 ml, 1,7 mmol) foi adicionado gota a gota durante 0,5 hora. Depois de um total de 1,5 hora, CH3OH foi adicionado seguido de HC1 (IN) e a mistura de reacção foi extraída com EtOAc para se obter 1-(4-fluorofenil)-3(R)-[3(S)-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil)]-4(S)-[4-(fenilmetoxi)fenil]-2-azetidinona (composto 6A-1) como um óleo. 1H em CDCI3 d H3 = 4,68. J=2,3Hz. Cl (M+H) 500. A utilização de (S)-tetra-hidro-l-metil-3,3- difenil-ΙΗ,3H-pirrolo-[1,2-c] [ 1,3,2]oxazabarole dá o correespondente 3(R)-hidroxipropil azetidinona (composto 6B-1) . em CDCI3 d H3 = 4,69. J= 2,3Hz. C1(M+H) 500. A uma solução de um composto 6A-1 (0,4 g, 0,8 mmol) em etanol (2 ml), foi adicionado Pd/C a 10% (0,03g) e a mistura de reacção foi agitada sob uma pressão - 136 - ΡΕ1392287 (60 psi) de H2 gasoso durante 16 horas. A mistura de reacção foi filtrada e o solvente foi concentrado para se obter um composto 6 A. Pf 164-166°C: Cl (M+H)410. [a]25D=- 28,1° (c3, CH3OH).

Análise elementar calc. para C24H21F2NO3: C 70,41; H 5,17; N 3, 42 :

Encontrado: C 70,25; H 5,19; N, 3,54. O composto 6B-1 é tratado de maneira semelhante para se obter o composto 6B.

Pf 129,5-132,5°C; Cl (M+H)410.

Análise elementar calc. para C24H21F2NO3: C 70,41; H 5,17; N 3, 42:

Encontrado: C 70,30; H 5,14; N, 3,52.

Fase 6' (Alternativa): A uma solução do produto da fase 5 (0,14g, 0,3 mmol) em etanol (2 ml), foi adicionado 10% Pd/C (0,03g) e a reacção foi agitada sob uma pressão (60 psi) de gás H2 durante 16 horas. A mistura de reacção foi filtrada e o solvente foi concentrado para se conseguir uma mistura 1:1 dos compostos 6A e 6B.

AVALIAÇÃO HIPOTÉTICA EM VIVO O composto da Fórmula Via é administrado em ratos transgénicos (cerca de 5 semanas de idade) sobre expressando a proteína percursora β-amilóide. Os ratos são - 137 - ΡΕ1392287 ratos CRND8 disponíveis na Universidade de Toronto, descritos em Janus et al., Nature (dec. 2000) e Chishti et al, JBC Online 2001. O composto administrado numa dosagem de 30 mg/Kg/dia na dieta durante um período de 5-11 semanas. Depois de especificado o período da administração do composto, os ratos são sacrificados por asfixia com CO2 e os cérebros são removidos e colocados em salina tamponada com fosfato. Um córtex é dissecado do restante de um hemisfério e é homogeneizado em 300 μΐ de tampão homogeneizado contendo sacarose (20 mM Tris base, 250 mM sacarose, 1 mM EDTA (ácido etilenodiamina tetra-acético) e 1 mM EGTA). O hemisfério de cérebro residual (minus córtex) é utilizado para medir o colesterol CNS e triglicéridos utilizando métodos revelados anteriormente. O restante hemisfério intacto é congelado rapidamente em gelo seco e seccionado num criostato. As secções tingidas em placas contendo Αβ utilizando anticorpo anti-humano 6F/3D anti-humno Αβ monoclonal (Dako) e anticorpo secundário conjugado Cy-3 (disponível em Jackson Immunological Research). O número de placas e tamanho são quantificados a partir de imagens microscópicas de secções tingidas visualizadas com luz fluorescente utilizando Image-Pro Plus (disponível em Media Cybernetics).

Peptídeo solúvel Αβ é extraído misturando 50 μΐ de homogenato de córtex com 50 μΐ de tampão de homogeneização contendo sacarose e centrifugando a mistura de 100.000 g durante 1 hora a 4°C. O pelete é então re-suspenso em 1 00 μΐ de tampão de células lisadas (1% sulfato - 138 - ΡΕ1392287 dodecilo de sódio, 10 mM Tris pH 7,4, 150 mM NaCl, 5 mM EDTA) e a mistura resulante é centrifugada a 100,000 g durante 1 hora a 4°C. 0 supernatante é então removido, testado para a concentração de proteína e utilizado para medir o peptídeo Αβ como descrito em seguida. O peptídeo Αβ depositado em placas é extraído misturando 100μ1 do homogenato do córtex com 233 ml de ácido fórmico (4°C) frio (70% concentração final de ácido fórmico) e sonificando a mistura durante 1 minuto em gelo utilizando um Fisher Sonic Dismembrator Model F60 at Setting 5. A mistura é então centrifugada durante 1 hora a 4°C e 210 μΐ do supernadante é então diluído com 210 μΐ de solução de neutralização de ácido fórmico de peptídeo Αβ como descrito em seguida. O peptídeo Αβ no plasma é medido directamente sem tratamento adicional das amostras de plasma. Níveis e colesterol e triglicéridos são medidos a partir de alíquotas destas amostras de plasma.

Peptídeos Αβ e Αβ42 são medidos independentemente pelo ensaio imunoabsorvente por ligação enzimática. Anticorpos 4G8 e G2-10 são utilizados para medir Αβ40 e anticorpos 4G8 e G2-11 são utilizados para medir Αβ42 (Ida et al., J. Biol.Chem. 271:22908-22914, 1996). A detecção de ensaios ELISA é cumprida pela detecção electroquimicoluminescente utilizando Igen M8 o qual está disponível em Ingen International, Gaithersburg, MD). - 139 - ΡΕ1392287

Lisboa, 9 de Fevereiro de 2007

Claims (64)

1. ΡΕ1392287 - 1 - REIVINDICAÇÕES compreende (I) : 1. Utilização de uma composição que pelo menos um composto representado pela Fórmula

   ou um seu sal ou seu solvato farmaceuticamente aceitável em que: Ar1 e Ar2 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em arilo e arilo substituído por R4; Ar3 é arilo ou arilo substituído por R5; X, Y e Z são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em -CH2-, -CH(alquilo inferior)- e -C(di-alquilo inferior)-; R e R2 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em -0R6, -0(C0)R6, -0(C0)0R9 e -0 (CO) NR6R7; r1 e R3 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo inferior e arilo; q é 0 ou 1; ré 0 ou 1; m, n e p são indepndentemente seleccionados a partir
2. -2- PE 1392287 de 0, 1, 2, 3 ou 4; contando que pelo menos um de q e r seja 1, e a soma de m, n, p, q e r seja 1, 2, 3, 4, 5 e 6; e contando que quando péOerél, a soma de m, q e n é 1, 2, 3, 4 ou 5; R1 2 3 é 1-5 substituintes independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em alquilo inferior, -OR6, -0(C0)R6, -0(C0)0R9, -O- (CH2) 1-5OR6, -0(C0)NR6R7, -NR6R7, -NR6(CO)R7, -NR6(CO)OR9, -NR6 (CO)NR7R8, -NR6S02R9, -COOR6, -CONR6R7, -COR6, -S02NR6R7, S(0)o-2R9, -O (CH2) !-10-COOR6, -0 (CH2) i-io-CONR6R7, -(alquileno inferior)COOR6, -CH=CH-C00R6, -CF3, -CN, -N02 e halogénio; R5 é 1-5 substituintes independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em -OR6, -0(C0)R6, -0(C0)0R9, -0 (CH2) i-sOR6, -0(C0)NR6R7, -NR6R7, -NR6(CO)R7, -NR6(C0)0R9, -NR6 (CO)NR7R8, -NR6S02R9, -COOR6, -CONR6R7, COR6, -S02NR6R7, S (0) o-2R9, -0(CH2) !-10-COOR6, -0(CH2) i-ioCONR6R7, -(alquileno inferior)COOR6 e -CH=CH-C00R6; R6, R7 e R8 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo inferior, arilo e aquilo inferior substituído por arilo; e R9 é alquilo inferior, arilo ou alquilo inferior substituído por arilo para a preparação de um medicamento para tratar, prevenir ou melhorar os sintomas da Doença de Alzheimer num sujeito. 1 Utilização de acordo com a reivindicação 1, 2 em que o sujeito não mostra sintomas da Doença de 3 Alzheimer. -3- ΡΕ1392287
3. 3. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o sujeito tem Doença de Alzheimer.
4. 4. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o sujeito tem uma história de família com Doença de Alzheimer ou demência.
5. 5. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o sujeito é um humano e tem Trissomia 21 (Síndrome de Down).
6. 6. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o sujeito é um humano
7. 7. Utilização de acordo com a reivindicação 6, em que o humano tem uma ou mais mutações dos genes que codificam a proteína precursora β-amilóide, presenilina 1 ou presenilina 2.
8. 8. Utilização de acordo com a reivindicação 6, em que o humano tem gene Apolipoproteína E4.
9. 9. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o sujeito tem um elevado nível de peptídeo β amilóide na corrente sanguínea e/ou cérebro.
10. 10. Utilização de acordo com a reivindicação 9, em que o sujeito tem um elevado nível de peptídeo β amilóide 42 na corrente sanguínea e/ou cérebro. -4- ΡΕ1392287
11. 11. Utilização de acordo com a reivindicação 9, em que o nível de peptídeos β amilóide (Αβ) na corrente sanguínea é reduzido de 10 para 100 porcento a partir de um nível de peptídeos β amilóide (Αβ) antes da administração da composição
12. 12. Utilização de acordo com a reivindicação 9, em que o sujeito tem um nível de peptídeo amilóide Αβ-42 maior do que 30 pM na corrente sanguínea.
13. 13. Utilização de acordo com a reivindicação 12, em que o sujeito tem um nível de peptídeo amilóide Αβ-42 maior do que 40 pM na corrente sanguínea.
14. 14. Utilização de acordo com a reivindicação 12, em que o sujeito tem um nível de peptídeo amilóide Αβ-42 numa gama de desde 30 pM até cerca de 80 pM na corrente sanguínea.
15. 15. Utilização de acordo com a reivindicação 9, em que o sujeito tem um nível de peptídeo amilóide Αβ-40 maior do que 200 pM na corrente sanguínea.
16. 16. Utilização de acordo com a reivindicação 15, em que o sujeito tem um nível de peptídeo amilóide Αβ-40 maior do que 400 pM na corrente sanguínea.
17. 17. Utilização de acordo com a reivindicação 15, em que o sujeito tem um nível de peptídeo amilóide Αβ-4 0 -5- ΡΕ1392287 numa gama de desde cerca de 200 pM até cerca de 800 pM na corrente sanguínea.
18. 18. Utilização de acordo com a reivindicação 9, em que o sujeito tem um nível de peptídeo amilóide Αβ-42 maior do que 50 pmol/grama de tecido cerebral húmido.
19. 19. Utilização de acordo com a reivindicação 9, em que o sujeito tem um nível de peptídeo amilóide Αβ-40 maior do que 10 pmol/grama no tecido cerebral húmido.
20. 20. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o sujeito tem um elevado nível de colesterol no sangue.
21. 21. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o nível de colesterol total sérico do sujeito é de pelo menos 200 mg/dl.
22. 22. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o nível de colesterol LDL total do sujeito é maior do que 100 mg/dl.
23. -23- ΡΕ1392287 em que J é -0-, -NH-, -NR18- ou -CH2-; R3 e R4 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em 1-3 substituintes independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em (Ci-C6) alquilo, -0R14, -0(C0)R14, -0(C0)0R16, -0(CH2) i^sOR14, -0(C0)NR14R15, -NR14R15, -NR14 (CO) R15, NR14 (CO) OR16, -NR14 (CO)NR15R19, -NR14S02R16, -C00R14, -C0NR14R15, -COR14, -S02NR14R15, S (0) o-2R16, -0(CH2) i-io-COOR14, -0(CH2) i-ioCONR14R15, - (Ci-C6alquileno)-C00R14, -CH=CH-C00R14, -CF3, -CN, —N02 e halogénio; R8 é hidrogénio, (Ci-C6) alquilo, arilo (Ci-C6) alquilo, -C (0) R14 ou -C00R14; R9 e R17 são independentemente 1-3 grupos independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em hidrogénio, (Ci-Cõ) alquilo, (Ci-Cõ) alcoxi, -C00H, N02, -NR14R15, OH e halogénio; R14 e R15 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em hidrogénio, (Ci-C6) alquilo, arilo e (Ci-Cõ)alquilo substituído por arilo; R16 é (Ci-Cõ) alquilo, arilo ou arilo substituído por R17; R18 é hidrogénio ou (Ci-C6) alquilo; e R19 é hidrogénio, hidroxi ou (C1-C6)alcoxi, para a preparação de um medicamento para prevenir, tratar, ou melhorar sintomas da Doença de Alzheimer num sujeito.

    23. Utilização de acordo com a reivindicação 6, em que o humano tem mais de 40 anos de idade.
24. 24. Utilização de acordo com a reivindicação 7, em que o humano tem mais de 60 anos de idade. -6- ΡΕ1392287
25. 25. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o composto é representado pela Fórmula (II) seguinte:
26. 26. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o composto é representado pela Fórmula (Via) seguinte:

    OH
27. 27. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o composto é administrado ao sujeito numa quantidade que está numa gama de desde 0,1 até 1000 miligramas do composto por dia. -7 - ΡΕ1392287
28. 28. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que a composição compreende adicionalmente pelo menos um inibidor da biosintese de colesterol.
29. 29. Utilização de acordo com a reivindicação 28, em que pelo menos um inibidor de biosíntes de colesterol compreende pelo menos um inibidor de reductase HMG CoA..
30. 30. em que pelo seleccionado fluvastatina, rosuvastatina Utilização de acordo com a reivindicação 29, menos um inibidor de reductase HMG CoA é a partir de lovastatina, pravastatina, simvastatina, atorvastatina, cerivastatina, ou suas misturas.
31. 31. Utilização de acordo com a reivindicação 30, em que pelo menos um inibidor de reductase HMG CoA é simvastatina.
32. 32. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que a composição compreende adicionalmente pelo menos um derivado de ácido fibrico.
33. 33. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que a composição compreende adicionalmente pelo menos um sequestrante de ácido biliar.
34. 34. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que a composição compreende adicionalmente ácido nicotínico ou um seu derivado. -8- ΡΕ1392287
35. 35. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que a composição compreende adicionalmente pelo menos um inibidor AcilCoA Colesterol O-aciltransferase.
36. 36. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que a composição compreende adicionalmente probucol ou um seu derivado.
37. 37. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que a composição compreende adicionalmente pelo menos um activador do receptor lipoproteína de baixa densidade.
38. 38. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que a composição compreende adicionalmente pelo menos um ácido gordo Omega 3.
39. 39. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que a composição compreende adicionalmente pelo menos uma fibra solúvel em água natural.
40. 40. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que a composição compreende adicionalmente pelo menos um de esteróis de plantas, estanóis de plantas ou ésteres de ácido gordo de estanóis de plantas.
41. 41. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que a composição compreende adicionalmente pelo menos um anti-oxidante ou vitamina. -9- PE1392287
42. 42. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que a composição compreende adicionalmente pelo menos um tratamento diferente de Alzheimer a partir do composto I anterior.
43. 43. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que a composição compreende adicionalmente pelo menos um tratamento de Alzheimer diferente do composto I anterior seleccionado a partir do grupo que consiste em inibidores colinesterase, antagonistas do receptor muscarinico, antagonistas do receptor muscarinico M2, estimuladores de libertação acetilcolina, estimuladores de absorção de colina, antagonistas de receptores colinérgicos nicotínicos , vacinas anti-Αβ, inibidores de γ-secretase, inibidores de β-secretase, inibidores de agregação amilóide, oligonucleótidos anti-senso de proteína precursora do amilóide, inibidores recaptação de monoamina, células primordiais humanas, agentes nootropicos, ligantes receptores AMPA, factores de crescimento ou agonistas receptores d efactor de crescimento, agentes anti-inflamatórios, eliminador de radicais livres/antioxidantes, estimuladores de superóxido dismutase, bloqueadores do canal de cálcio, inibidores de apoptose, inibidores de caspase, inibidores de oxidase monoamina, estrogénios, antagonistas do receptor NMDA, inibidores (JNK) quinase N-terminal Jun, quelatos cobre/zinco, agonistas do receptor 5-HT 1 a, estimuladores NGF, agentes neuroprotectores, antagonistas do receptor de histamina H3, inibidores de calpaína, inibidores de poli ADP ribose polimerase, - 10- ΡΕ1392287 inibidores de poliendopeptídeose, moduladores de cálcio, antagonistas de factor de libertação corticortropina, inibidor de proteína de ligação de factor de libertação corticortropina, moduladores GABA, antagonistas do receptor GABA-A, antagonistas do receptor GABA-B, ligantes neuroimunofilina, ligantes do receptor sigma, ligantes do receptor galanina, antagonistas do receptor alfa adrenérgico imidazolina, agonistas do receptor peptídeo intestinal vasoactivo, agonistas do receptor canabinóide, agonistas do receptor hormona de libertação tirotropina, inibidores de proteína quinase C, antagonistas 5-HT3, antagonistas do receptor prostaglandina, inibidores de topoisomerase II, antagonsitas do receptor esteróide, antagonistas do receptor corticosteróide, moduladores de óxido nítrico, inibidores RAGE, agonistas do receptor dopamina, e suas combinações.
44. 44. Utilização de uma composição que compreende um composto representado pela Fórmula (II) seguinte:

    para a preparaçao de um medicamento para evitar, tratar ou - 11 - PE 1392287 melhorar os sintomas da Doença de Alzheimer num sujeito.
45. 45. Utilização de uma composição que compreende pelo menos um composto representado pela Fórmula (I):

    ou um seu sal ou seu solvato farmaceuticamente aceitável, em que Ar1 e Ar2 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em arilo e arilo substituído por R4; Ar3 é arilo ou arilo substituído por R5; X, Y e Z são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em -CH2-, -CH(alquilo inferior)- e —C(di—alquilo inferior)-; R e R2 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em -0R6, -0(C0)R6, -0(C0)0R9 e -0(C0)NR6R7; r1 e R3 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo inferior e arilo; q é 0 ou 1; ré 0 ou 1; m, n e p são indepndentemente seleccionados a partir - 12- PE 1392287 de 0, 1, 2, 3 ou 4; contando que pelo menos um de q e r seja 1, e a soma de m, n, p, q e r seja 1, 2, 3, 4, 5 e 6; e contando que quando péOerél, a soma de m, q e n é 1, 2, 3, 4 ou 5; R4 é 1-5 substituintes independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em alquilo inferior, -OR6, -0(C0)R6, -0(C0)0R9, -O- (CH2) 1-5OR6, -0(C0)NR6R7, -NR6R7, -NR6(CO)R7, -NR6(CO)OR9, -NR6 (CO)NR7R8, -NR6S02R9, -COOR6, -CONR6R7, -COR6, -S02NR6R7, S(0)o-2R9, -0(CH2) 1-10-COOR6, -O (CH2) i-io-CONR6R7, -(alquileno inferior)COOR6, -CH=CH-C00R6, -CF3, -CN, -N02 e halogénio; R5 é 1-5 substituintes independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em -OR6, -0(C0)R6, -0(C0)0R9, -0 (CH2) i-5OR6, -0(C0)NR6R7, -NR6R7, -NR6(C0)R7, -NR6(CO)OR9, -NR6 (CO)NR7R8, -NR6S02R9, -COOR6, -CONR6R7, COR6, -S02NR6R7, S (0) o-2R9, -0(CH2) !-10-COOR6, -0(CH2) i-ioCONR6R7, -(alquileno inferior)COOR6 e -CH=CH-C00R6; R6, R7 e R8 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo inferior, arilo e aquilo inferior substituído por arilo; e R9 é alquilo inferior, arilo ou alquilo inferior substituído por arilo para a preparação de um medicamento para regular a produção ou o nível de pelo menos um peptídeo β amilóide num sujeito.
46. 46. Utilização de uma composição que compreende pelo menos um composto representado pela Fórmula (I): ΡΕ1392287 - 13-

    (I) ou um seu sal ou seu solvato farmaceuticamente aceitável, em que Ar1 e Ar2 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em arilo e arilo substituído por R4; Ar3 é arilo ou arilo substituído por R5; X, Y e Z são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em -CH2-, -CH(alquilo inferior)- e -C(di-alquilo inferior)-; R e R2 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em -0R6, -0(C0)R6, -0(C0)0R9 e -0(C0)NR6R7; R1 e R3 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo inferior e arilo; q é 0 ou 1; ré 0 ou 1; m, n e p são indepndentemente seleccionados a partir de 0, 1, 2, 3 ou 4; contando que pelo menos um de q e r seja 1, e a soma de m, n, p, q e r seja 1, 2, 3, 4, 5 e 6; e contando que quando péOerél, a soma de m, q e n é 1, 2, 3, 4 ou 5; R4 é 1-5 substituintes independentemente - 14- PE 1392287 seleccionados a partir do grupo que consiste em alquilo inferior, -0R6, -0(C0)R6, -0(C0)0R9, -0- (CH2) i^sOR6, -0(C0)NR6R7, -NR6R7, -NR6(CO)R7, -NR6(CO)OR9, -NR6 (CO)NR7R8, -NR6S02R9, -C00R6, -CONR6R7, -COR6, -S02NR6R7, S(0)o-2R9, -0 (CH2) ^o-COOR6, -0 (CH2) i-io-CONR6R7, -(alquileno inferior)COOR6, -CH=CH-C00R6, -CF3, -CN, -N02 e halogénio; R5 é 1-5 substituintes independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em -0R6, -0(C0)R6, -0(C0)0R9, -0 (CH2) i-5OR6, -0(C0)NR6R7, -NR6R7, -NR6(CO)R7, -NR6(CO)OR9, -NR6 (CO)NR7R8, -NR6S02R9, -COOR6, -CONR6R7, COR6, -S02NR6R7, S(O)0-2R9, -0 (CH2) i-io-COOR6, -0 (CH2) i_i0CONR6R7, -(alquileno inferior)COOR6 e -CH=CH-C00R6; R6, R7 e R8 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo inferior, arilo e aquilo inferior substituído por arilo; e R9 é alquilo inferior, arilo ou alquilo inferior substituído por arilo para a preparação de um medicamento para regular a quantidade de isoforma ApoE 4 na corrente sanguínea e/ou cérebro num sujeito.
47. 47. Utilização de uma composição pelo menos um composto representado pela Fórmula (III):

    (lii) - 15- ΡΕ1392287 ou um seu sal ou seu solvato farmaceuticamente aceitável, em que na Fórmula (III) anterior: Ar1 é arilo substituído por R3; Ar2 é arilo substituído por R4; Ar3 é arilo substituído por R5; Y e Z são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em -CH2-, -CH(alquilo inferior)- e -C(di-alquilo inferior)-; A é seleccionado a partir do grupo que consiste em -0-, -S-, -S(0)- ou -S(0)2-; R1 é seleccionado a partir do grupo que consiste em -0R6, -0(C0)R6, -0(C0)0R9 e -0(C0)NR6R7; R2 é seleccionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo inferior e arilo; ou R1 e R2 em conjunto são =0; q é 1, 2 ou 3; p é 0, 1, 2, 3 ou 4; R5 é 1-3 substituintes seleccionados independentemente a partir do grupo que consiste em -0R6, -0(C0)R6, -0(C0)0R9, -0(CH2) 1-5OR9, -0(C0)NR6R7, -NR6R7, NR6(C0)R7, -NR6(CO)OR9, -NR6 (CO)NR7R8, -NR6S02-alquilo inferior, -NR6S02-arilo, -CONR6R7, -COR6, -S02NRsR7, S (0) 0-2-alquilo, S (0) 0-2-arilo, -0 (CH2) 1-10-COOR6, -0 (CH2) i_ioCONR6R7, o-halogénio, m- halogénio, o-alquilo inferior, m-alquilo inferior, -(alquileno inferior)-C00R6, e -CH=CH-C00R6; R3 e R4 são independentemente 1-3 substituintes seleccionados independentemente a partir do grupo que consiste em R5, hidrogénio, p-alquilo inferior, arilo, -NO2, —CF3 e p-halogénio; R6, R7 e R8 são independentemente seleccionados a - 16- PE 1392287 partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo inferior, arilo e alquilo inferior substituído por arilo; R9 é alquilo inferior, arilo ou alquilo inferior substituído por arilo para a amnufactura de um medicamento para evitar, tratar ou melhorar os sintomas da Doença de Alzheimer num sujeito.
48. 48. Utilização de uma composição que compreende pelo menos um composto representado pela Fórmula (III): Ar Af’-A-rrÇ-2U R2 ] ''Ar2 4 O Í8ii) ou um seu sal ou seu solveato farmaceuticamente aceitável, em que na Fórmula (III) anterior: Ar1 é arilo substituído por R3; Ar2 é arilo substituído por R4; Ar3 é arilo substituído por R5; Y e Z são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em -CH2-, -CH(alquilo inferior)- e —C(di—alquilo inferior)-; A é seleccionado a partir de -0-, -S-, -S(0)- ou -S(0)2-; R1 é seleccionado a partir do grupo que consiste em -0R6, -0(C0)R6, -0(C0)0R9 e -0(C0)NR6R7; R2 é seleccionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo - 17- ΡΕ1392287 inferior e arilo; ou R1 e R2 em conjunto são =0; q é 1, 2 ou 3; péO, 1, 2, 3 ou 4; R5 é 1-3 substituintes seleccionados independentemente a partir do grupo que consiste em -0R6, -0(C0)R6, -0(C0)0R9, -0(CH2) i-5OR9, -0(C0)NR6R7, -NR6R7, NR6(CO)R7, -NR6 (CO) or9, -NR6 (CO) NR7R8, -NR6SC>2-alquilo inferior, -NR6S02-arilo, -CONR6R7, -COR6, -S02NR6R7, S (0) ο-2-arilo, -0 (CH2) i_i0-COOR6, -0(CH2) i-ioCONR6R7, o—halogénio, m—halogénio, o—alquilo inferior, m-alquilo inferior, -(alquileno inferior)-C00R6, e -CH=CH-C00R6; R3 e R4 são independentemente 1-3 substituintes seleccionados independentemente a partir do grupo que consiste em R5, hidrogénio, p-alquilo inferior, arilo, -N02, -CF3 e p-halogénio; R6, R7 e R8 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo inferior, arilo e alquilo inferior substituído por arilo; e R9 é alquilo inferior, arilo ou alquilo inferior substituído por arilo para preparação de um medicamento para regular a produção ou nível de pelo menos um peptídeo β amilóide no sujeito.
49. 49. Utilização de uma composição que compreende pelo menos um composto de Fórmula (III): ΡΕ1392287 - 18- R * Ar^A-Y-C-Zp, Ar3 &

    u Q (iH> ou um seu sal ou seu solvato farmaceuticamente aceitável, em que na Fórmula (III) anterior: Ar1 é arilo substituído por R3; Ar2 é arilo substituído por R4; Ar3 é arilo substituído por R5; Y e Z são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em -CH2-, -CH(alquilo inferior)- e -C(di-alquilo inferior)-; A é seleccionado a partir de -0-, -S-, -S(0)- ou - S (0) 2 -; R1 é seleccionado a partir do grupo que consiste em -0R6, -0 (CO) R6, -0 (CO) OR9 e -0(C0)NR6R7; R2 é seleccionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo inferior e arilo; ou R1 e R2 em conjunto são =0; q é 1, 2 ou 3; p é 0, 1, 2, 3 ou 4; R5 é 1-3 substituintes seleccionados independentemente a partir do grupo que consiste em -OR6, -0(C0)R6, -0(C0)0R9, -0 (CH2) i-sOR9, -0(C0)NR6R7, -NR6R7, NR6(CO)R7, -NR6(CO)OR9, -NR6 (CO) NR7R8, -NR6S02-alquilo inferior, -NR6S02-arilo, -CONR6R7, -COR6, -S02NR6R7, S (0) ο-2-arilo, -0 (CH2) i_i0-COOR6, -0 (CH2) i-ioCONR6R7, o-halogénio, m-halogénio, o-alquilo inferior, m-alquilo inferior, -(alquileno inferior)-C00R6, - 19- ΡΕ1392287 e -CH=CH-COOR6; R3 e R4 são independentemente 1-3 substituintes seleccionados independentemente a partir do grupo que consiste em R5, hidrogénio, p-alquilo inferior, arilo, -N02, -CF3 e p-halogénio; R6, R7 e R8 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo inferior, arilo e alquilo inferior substituído por arilo; R9 é alquilo inferior, arilo ou alquilo inferior substituído por arilo para a preparação de um medicamento para regular a quantiadde de isoforma ApoE 4 na corrente sanguínea e/ou cérebro do sujeito.
50. 50. Utilização de uma composição que compreende pelo menos um composto representado pela Fórmula (IV):

    •js** A ou um seu sal ou se solvato farmaceuticamente aceitável, em que, na Fórmula (IV) anterior: A é seleccionado a partir do grupo que consiste em heterocicloalquilo substituído por R2, heteroarilo substituído por R2, heterocicloalquilo benzofundido substituído por R2 , e heteroarilo benzofundido substituído por R2 ; -20- ΡΕ1392287 t—1 <1 é arilo ou arilo substituído por R3; Ar2 é arilo ou arilo substituído por R4; Q é uma ligaçao ou, com o carbono na posição 3 do anel de azetidinona, forma o grupo espiro

    * e R1 é seleccionado a partir do grupo que consiste em: (CH2) q , em que q é 2-6, contando que quando Q forma um anel espiro, q pode também ser 0 ou 1; - (CH2) e-G- (CH2) r~r em que G é -0-, -C(0)-, fenileno, -NR8- ou -S(0)o-2~r e é 0-5 e r é 0-5, contando que a soma de e e r seja 1-6. -(C2-C6 alquenileno)-; e - (CH2) f-V-(CH2) g-, em que V é C3-C6 cicloalquileno, f é 1-5 e g é 0-5, contando que a soma de f e g seja 1-6; R5 é seleccionado a partir de : II III I -CH-, -C(Ci-C6alquilo)-, -CF-, -C(OH)-, -C (C6H4-R9) -, -N-, I ou -+N0- ; I R6 e R7 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em -CH2-, -CH (Ci-Cealquilo)-, -C(di-Ci-C6) alquilo, -CH=CH- e -C (Ci-C6alquilo) =CH-; ou R5 em conjunto com um adjacente R6, ou R5 em conjunto com um adjacente R7, formam um grupo -CH=CH- ou um grupo -CH=C(Ci-Cealquilo)-; -21 - PE 1392287 a e b são independentemente 0, 1, 2 ou 3, contando que ambos não sejam zero; contando que quando R6 é -CH=CH- ou -C (Ci—Cealquilo) =CH—, a seja 1; contando que quando R7 é CH=CH- ou -C (Ci-C6alquilo) =CH-, b seja 1; contando que quando a é 2 ou 3, os R6 possam ser idênticos ou diferentes; e contando que quando b é 2 ou 3, os R7 possam ser idênticos ou diferentes; e quando Q é uma liqação, R1 também pode ser seleccionado a partir de: R10 R12 R10 R10 III I -M-Yd-C-Zh-, -Xm-(C) s-Yn-(C)t-Zp- OU -Xj- (C) V-Yk-S (Ο) 0-2-; III I R11 R13 R11 R11 em que M é -O-, -S-, -S(O)- ou -S(0)2; X, Y e Z são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em -CH2-, -CH (Ci-C6alquilo) - e -C(di-(Ci-C6) alquilo) ; R10 e R12 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em -OR14, -0(C0)R14, -0(C0)0R16 e -O (CO) NR14R15; R11 e R13 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em hidrogénio, (Ci-Ce) alquilo e arilo; ou R10 e Rnem conjunto são =0, ou R12 e R13 em conjunto são =0; d é 1, 2 ou 3; h é 0, 1, 2, 3 ou 4; s é 0 ou 1; m, n e p são independentemente 0-4; contando que pelo menos um de s e t seja 1, e a soma de m, n, p, set seja 1-6; contando que quando péOetél, a -22- ΡΕ1392287 soma de m, s e n é seja 1-5; e contando que quando p é 0 e s é 1, a soma de m, t e n é 1-5; v é 0 ou 1; j e k são independentemente 1-5, contando que a soma de j, k e v seja 1-5; R2 é 1-3 substituintes nos átomos de carbono do anel seleccionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, (Ci-Cio) alquilo, (C2-C10) alquenilo, (C1-C10) alquinilo, (C3-C 6)cicloalqui1o, (C3-C6) cicloalquenilo, arilo substituído por R17 , benzilo substituído por R17, benziloxi substituído por R17, ariloxi substituído por R17, halogénio, -NR14R15, NR14R15 (Ci-Cgalquileno)-, NR14R15C(0) (Ci-C6alquileno)-, -NHC(0)R16, OH, Ci-C6 alcoxi, -0C(0)R16, -COR14, hidroxi (Ci—Ce) alquilo, (Ci-Cê) alcoxi (Ci-Cõ) alquilo, NO2, -S(0)o-2R16, -S02NR14R15 e - (Ci-C6alquileno) COOR14; quando R2 é um substituinte num anel heterocicloalquilo, R2 é como definido, ou é =0 ou e, em que R2 é um substituinte num anel de azoto substituível, é hidrogéno, (Ci-Cõ)alquilo, arilo, (Ci-Ce)alcoxi, ariloxi, (Ci-C6) alquilcarbonilo, arilcarbonilo, hidroxi, - (CH2) i-6CONR18R18,

    ou
51. 51. Utilização de uma composição que compreende pelo menos um composto representado pela Fórmula (IV): (iv) (iv) -24- ΡΕ1392287

    ou um seu sal ou seu solvato farmaceuticamente aceitável, em que na Fórmula (IV) anterior: A é seleccionado a partir do grupo que consiste em heterocicloalquilo substituído por R2, heteroarilo substituído por R2, heterocicloalquilo benzofundido substituído por R2, e heteroarilo benzofundido substituído por R2; Ar1 é arilo ou arilo substituído por R3; Ar2 é arilo ou arilo substituído por R4; Q é uma ligação ou, com com o carbono na posição 3 do anel de azetidinona, forma o grupo espiro Rf^CR^a (R7)tM . i e R1 é seleccionado a partir do grupo que consiste em: (CH2) q—, em que q é 2-6, contando que quando Q forma um anel espiro, q pode também ser 0 ou 1; -(CH2)e-G-(CH2)r-f em que G é -0-, -C(0)-, fenileno, -NR8- ou -S(0)o-2-, e é 0-5 e r é 0-5, contando que a soma de e e r seja 1-6. -(C2-C6 alquenileno)-; e - (CH2) f-V- (CH2) g-, em que V é C3-C6 cicloalquileno, -25- ΡΕ1392287 f é 1-5 e g é 0-5, contando que a soma de f e g seja 1-6; R5 é seleccionado a partir de : II III I -CH-, -C(Ci-Cealquilo)-CF-, -C(OH)-, -C (C6H4-R9) -, -N-, I ou -+NO- ; R6 e R7 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em -CH2-, -CH (Ci-C6alquilo)-, -C(di-Ci-Cõ) alquilo, -CH=CH- e -C (Ci-C6alquilo) =CH-; ou R5 em conjunto com um adjacente R6, ou R5 em conjunto com um adjacente R7, formam um grupo -CH=CH- ou um grupo -CH=C(Ci-Cealquilo)-; a e b são independentemente 0, 1, 2 ou 3, contando que ambos não sejam zero; contando que quando R6 é -CH=CH- ou -C (Ci—Cealquilo) =CH-, a seja 1; contando que quando R7 é CH=CH- ou -C (Ci-C6alquilo) =CH-, b seja 1; contando que quando a é 2 ou 3, os R6 possam ser idênticos ou diferentes; e contando que quando b é 2 ou 3, os R7 possam ser idênticos ou diferentes; e quando Q é uma ligação, R1 também pode ser seleccionado a partir de: R10 Rl2 0-2- r —M—Yd—C—Zh—, -Xm-(C)s-Yn-(C)t-Zp- ou -Xj-(C)v-Yk-S(0) R 11 R 13 R 11 R 11 em que M é -O-, -S-, -S(O)- ou -S(0)2; X, Y e Z são independentemente seleccionados a aprtir do grupo que consiste em -CH2-, -CH (Ci-C6alquilo) - e -C(di-(Ci-Cõ) alquilo) ; -26- ΡΕ1392287 R10 e R12 sao independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em -0R14, -0(C0)R14, -0(C0)0R16 e -0(C0)NR14R15; R11 e R13 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em hidrogénio, (Ci-C6)alquilo e arilo; ou R10 e Rnem conjunto são =0, ou R12 e R13 em conjunto são =0; d é 1, 2 ou 3; h é 0, 1, 2, 3 ou4; s é 0 ou 1; m, n e p são independentemente 0-4; contando que pelo menos um de s e t seja 1, e a soma de m, n, p, set seja 1-6; contando que quando péOetél, a soma de m, s e n é seja 1-5; e contando que quando p é 0 e s é 1, a soma de m, t e n é 1-5; v é 0 ou 1; j e k são independentemente 1-5, contando que a soma de j, k e v seja 1-5; R2 é 1-3 substituintes nos átomos de carbono do anel seleccionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, (Ci-Cio) alquilo, (C2-C10) alquenilo, (C2-Cio) alquinilo, (C3-Ce)cicloalquilo, (C3-C6) cicloalquenilo, arilo substituído por R17 , benzilo substituído por R17, benziloxi substituído por R17, ariloxi substituído por R17, halogénio, -NR14R15, NR14R15 (Ch-Cealquileno)-, NR14R15C(0) (Ch-Cealquileno)-, -NHC (0) R16, OH, Ci-Ce alcoxi, -0C(0)R16, -COR14, hidroxi(Ci- Ce) alquilo, (Ci-Cõ) alcoxi (Ci-C6) alquilo, NO2, -S(0)o-2R16, S02NR14R15 e - (Ci-C6alquileno) COOR14; quando R2 é um substituinte num anel heterocicloalquilo, R2 é como definido, ou é =0 ou 0'PE 1392287 -27- d e, em que R2 é um substituinte num anel de azoto substituível, é hidrogéno, (Ci-Cõ) alquilo, arilo, (Ci-C6)alcoxi, ariloxi, (Ci-Cõ) alquilcarbonilo, arilcarbonilo, hidroxi, - (CH2) i-6CONR18R18,

    em que J é -0-, -NH-, -NR18- ou -CH2-; R3 e R4 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em 1-3 substituintes independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em (Οι-Οε) alquilo, -0R14, -0(C0)R14, -0(C0)0R16, -0(CH2) !-5OR14, -0(C0)NR14R15, -NR14R15, -NR14(C0)R15, NR14 (CO) OR16, -NR14 (CO)NR15R19, -NR14S02R16, -C00R14, -C0NR14R15, -COR14, -S02NR14R15, S (0) o-2R16, -0(CH2) !_10-COOR14, -0 (CH2) !_ i0CONR14R15, - (Ci-C6alquileno)-C00R14, -CH=CH-C00R14, -CF3, -CN, —N02 e halogénio; R8 é hidrogénio, (Ci-C6) alquilo, arilo (Ci-C6) alquilo, -C (0) R14 ou -C00R14; R9 e R17 são independentemente 1-3 grupos independentemente seleccionados a partir do grupo que OH e halogénio; consiste em hidrogénio, (C!-C6) alquilo, (Ci-C6) alcoxi, -C00H, N02, -NR14R15, -28- ΡΕ1392287 r14 e R15 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em hidrogénio, (Ci-Cõ) alquilo, arilo e (Ci-Ce)alquilo substituído por arilo; R16 é (C1-C6) alquilo, arilo ou arilo substituído por R17; R18 é hidrogénio ou (Ci-C6) alquilo; e R19 é hidrogénio, hidroxi ou (Ci-Cê) alcoxi, para a preparação de um medicamento para regular a produção ou o nível de pelo menos um peptídeo β amilóide no sujeito.
52. 52. Utilização de uma composição que compreende pelo menos um composto representado pela Fórmula (IV):

    (IV) ou um seu sal ou seu solvato farmaceuticamente aceitável, em que, na Fórmula (IV) anterior: A é seleccionado a partir do grupo que consiste em heterocicloalquilo substituído por R2, heteroarilo substituído por R2, heterocicloalquilo benzofundido substituído por R2, e heteroarilo benzofundido substituído por R2; Ar1 é arilo ou arilo substituído por R3; Ar2 é arilo ou arilo substituído por R4; Q é uma ligação ou, com com o carbono na posição 3 do -29- ΡΕ1392287 anel de azetidinona, forma o grupo espiro (R%—^ e R1 é seleccionado a partir do grupo que consiste em: (CH2) q— , em que q é 2-6, contando que quando Q forma um anel espiro, q pode também ser 0 ou 1; — (CH2) e—G— (CH2) r—, em que G é —0 —, —C(0)—, fenileno, -NR8- ou -S(O)0-2-, e é 0-5 e r é 0-5, contando que a soma de e e r seja 1-6. -(C2-C6 alquenileno)-; e - (CH2) f-V- (CH2) g-, em que V é C3-C6 cicloalquileno, f é 1-5 e g é 0-5, contando que a soma de f e g seja 1-6; R5 é seleccionado a partir de : II III I -CH-, -C(Ci-C6alquÍlo)-, -CF-, -C(OH)-, -C (C6H4-R9) -, -N-, I ou -+NO-; I R6 e R7 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em -CH2-, -CH (Ci-C6alquilo)-, -C(di-C1-C6) alquilo, -CH=CH- e -C (Ci-Cõalquilo) =CH-; ou R5 em conjunto com um adjacente R6, ou R5 em conjunto com um adjacente R7, formam um grupo -CH=CH- ou um grupo -CH=C(Ci-C6alquilo)-; a e b são independentemente 0, 1, 2 ou 3, contando que ambos não sejam zero; contando que quando R6 é -CH=CH- ou -C (Ci-C6alquilo) =CH-, a seja 1; contando que quando R7 é CH=CH- ou -C (Ci-C6alquilo) =CH-, b seja 1; contando que -30- ΡΕ1392287 quando a é 2 ou 3, os R6 possam ser idênticos ou diferentes; e contando que quando b é 2 ou 3, os R7 possam ser idênticos ou diferentes; e quando Q é uma ligação, R1 também pode ser seleccionado a partir de: R10 R12 R10 R10 0-2 — t -M—Yd—c —Zh—, -Xm-(C)s-Yn-(C)t-Zp- OU -Xj-(C)v-Yk-S(0) R 11 R 13 R 11 R 11 em que M é -O-, -S-, -S(O)- ou -S(0)2; X, Y e Z são independentemente seleccionados a aprtir do grupo que consiste em -CH2-, -CH (Ci-C6alquilo) - e -C(di-(Ci_Cê)alquilo) ; R10 e R12 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em -OR14, -0(C0)R14, -0(C0)0R16 e -O (CO) NR14R15; R11 e R13 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em hidrogénio, (Ci-C6) alquilo e arilo; ou R e R em conjunto sao =0, ou R e R em conjunto são =0; d é 1, 2 ou 3; h é 0, 1, 2, 3 ou4; s é 0 ou 1; m, n e p são independentemente 0-4; contando que pelo menos um de s e t seja 1, e a soma de m, n, p, set seja 1-6; contando que quando péOetél, a soma de m, s e n é seja 1-5; e contando que quando p é 0 e s é 1, a soma de m, t e n é 1-5; v é 0 ou 1; -31 - ΡΕ1392287 j e k são independentemente 1-5, contando que a soma de j, k e v seja 1-5; R2 é 1-3 substituintes nos átomos de carbono do anel seleccionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, (Ci-Cio) alquilo, (C2-Ci0) alquenilo, (C2-Ci0) alquinilo, (C3-Ce)cicloalquilo, (C3-C6) cicloalquenilo, arilo substituído por R17 , benzilo substituído por R17, benziloxi substituído por R , ariloxi substituído por R , halogénio, -NR R , nri4r15 (Ci_c6aiqUiieno)-, NR14R15C (0) (Ci-Cgalquileno)-, -NHC (0) R16, OH, Ci-C6 alcoxi, -0C(0)R16, -COR14, hidroxi(Ci- C6) alquilo, (Ci-C6) alcoxi (Ci-C6) alquilo, N02, -S (0) 0-2R16, -S02NR14R15 e - (Ci-C6alquileno) COOR14; quando R2 é um substituinte num anel heterocicloalquilo, R2 é como definido, ou é =0 ou

    e, em que R2 é um substituinte num anel de azoto substituível, é hidrogéno, (Ci-Cê) alquilo, arilo, (Ci-C6)alcoxi, ariloxi, (C1-C6) alquilcarbonilo, arilcarbonilo, hidroxi, - (CH2) !_6C0NR18R18, J 0«

    R

    em que J é -0-, -NH-, -NR18- ou -CH2-; -32- ΡΕ1392287 R3 e R4 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em 1-3 substituintes independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em (Ci-C6) alquilo, -0R14, -0(C0)R14, -0(C0)0R16, -0 (CH2) i-5OR14, -0 (CO) NR14R15, -NR14R15, -NR14 (CO) R15, NR14 (CO) OR16, -NR14 (CO)NR15R19, -NR14S02R16, -C00R14, -CONR14R15, -COR14, -S02NR14R15, S(0)o^2R16, -o (CH2) !-10-COOR14, -o (CH2) i-ioCONR14R15, - (Ci-C6alquileno)-C00R14, -CH=CH-C00R14, -CF3, -CN, -N02 e halogénio; R8 é hidrogénio, (Ci~Ce) alquilo, arilo (Οχ-Οε) alquilo, -C (0) R14 ou -C00R14; R9 e R17 são independentemente 1-3 grupos independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em hidrogénio, (Ci-Cg) alquilo, (Ci-Ce) alcoxi, -C00H, N02, -NR14R15, oh e halogénio; R14 e R15 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em hidrogénio, (Ci-C6) alquilo, arilo e (Ci-C6)alquilo substituído por arilo; R16 é (C1-C6) alquilo, arilo ou arilo substituído por R17; 1 8 R e hidrogénio ou (Ci-C6)alquilo; e R19 é hidrogénio, hidroxi ou (Ci-Ce) alcoxi, para a preparação de um medicamento para regular a quantidade de isoforma ApoE 4 na corrente sanguínea e/ou cérebro do sujeito.
53. 53. Utilização de uma composição que compreende pelo menos um composto representado pela Fórmula (V): -33- ΡΕ1392287

    ou um seu sal ou seu solvato farmaceuticamente aceitável, em que na Fórmula (V) anterior: Ar1 é arilo, arilo ou heteroarilo substituído por R10; Ar2 é arilo ou arilo substituído por R4; Ar3 é arilo ou arilo substituído por R5; X e Y são seleccionados independentemente a partir do grupo que consiste em -CH2-, -CH(alquilo inferior)- e -C(di-alquilo inferior)-; R é -OR6, -0 (CO) R6, -0 (CO) OR9 ou -0(C0)NR6R7; R1 é hidrogénio, alquilo inferior ou arilo; ou R e R1 em conjunto são =0; q é 0 ou 1; r é 0, 1 ou 2; m e n são independentemente 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; contando que a soma de m, n e q seja 1, 2, 3, 4 ou 5; R4 é 1-5 substituintes independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em alquilo inferior, -OR6, -0(C0)R6, -0(C0)0R9, -0 (CH2) 1-5OR6, -0(C0)NR6R7, -NR6R7, -NR6(CO)R7, NR6(CO)OR9, —NR6 (CO)NR7R8, -NR6S02R9, -C00R6, -CONR6R7, -COR6, -S02NR6R7, S(0)o-2R9, -0(CH2) i^o-COOR6, -0(CH2) 1_10CONR6R7, -(alquileno inferior)COOR6 e -CH=CH-C00R6; R5 é 1-5 substituintes independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste -OR6, -34- ΡΕ1392287 -0 (C0) R6, -0 (CO) OR9, -0(CH2) 1-5OR6, -0(C0)NR6R7, -NR6R7, -NR6(CO)R7, NR6(CO)OR9, -NR6 (CO)NR7R8, -nr6so2r9, -coor6, -CONR6R7, -COR6, -S02NR6R7, S(0)o^2R9, -0 (CH2) í-ío-COOR6, -0(CH2) i-ioCONR6R7, -CF3, -CN, -N02, halogénio, -(alquileno inferior)-COOR6 e -CH=CH-C00R6; R6, R7 e R8 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo inferior, arilo e alquilo inferior substituído por arilo; R9 é alquilo inferior, arilo ou alquilo inferior substituído por arilo; e R10 é 1-5 substituintes indepndentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em alquilo inferior, -OR6, -0 (CO) R6, -0 (CO) OR9, -0 (CH2) i^5OR6, -0(C0)NR6R7, -NR6R7, -NR6(CO)R7, NR6(C0)0R9, -NR6 (CO)NR7R8, -NR6S02R9, -COOR6, -CONR6R7, -COR6, -S02NR6R7, S (0) o-2R9, -0(CH2) 1-io-COOR6, -0 (CH2) !_10CONR6R7, -CF3, -CN, -N02 e halogénio; para a preparação de um medicamento para evitar, tratar ou melhorar sintomas da Doença de Alzheimer no sujeito.
54. 54. Utilização de uma composição que compreende pelo menos um composto representado pela Fórmula (V):

    m -35- ΡΕ1392287 ou um seu sal ou seu solvato farmaceuticamente aceitável, em que, na Fórmula (V) anterior: Ar1 é arilo, arilo ou heteroarilo substituído por R10; Ar2 é arilo ou arilo substituído por R4; Ar3 é arilo ou arilo substituído por R5; X e Y são seleccionados independentemente a partir do grupo que consiste em -CH2-, -CH(alquilo inferior)- e -C(di-alquilo inferior)-; R é -0R6, -0(C0)R6, -0 (CO) 0R9 OU -0(C0)NR6R7; R1 é hidrogénio, alquilo inferior ou arilo; ou R e R1 em conjunto são =0; q é 0 ou 1; r é 0, 1 ou 2; m e n são independentemente 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; contando que a soma de m, n e q seja 1, 2, 3, 4 ou 5; R4 é 1-5 substituintes independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em alquilo inferior, -0R6, -0(C0)R6, -0(C0)0R9, -0 (CH2) 1-5OR6, -0(C0)NR6R7, -NR6R7, -NR6 (C0) R7, NR6 (C0) 0R9, -NR6(CO)NR7R8, -NR6S02R9, -C00R6, -CONR6R7, -COR6, -S02NR6R7, S(0)o-2R9, -0 (CH2) i-io-COOR6, -0 (CH2) i_iqCONR6R7, -(alquileno inferior)-C00R6 e -CH=CH-C00R6; R e 1-5 substituintes independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste -0R6, -0 (C0) R6, -0 (C0) 0R9, -0(CH2) 1-5OR6, -0(C0)NR6R7, -NR6R7, -NR6(CO)R7, NR6 (CO) OR9, -NR6 (CO) NR7R8, -NR6S02R9, -C00R6, -C0NR6R7, -COR6, -S02NR6R7, S(0)o-2R9, -0 (CH2) 1_10-COOR6, -0 (CH2) i-iqCONR6R7, -CF3, -CN, -N02, halogénio, -(alquileno inferior)-C00R6 e -CH=CH-C00R6; -36- ΡΕ1392287 R6, R7 e R8 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo inferior, arilo e alquilo inferior substituído por arilo; R9 é alquilo inferior, arilo ou alquilo inferior substituído por arilo; e R10 é 1-5 substituintes independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em alquilo inferior, -0R6, -0(C0)R6, -0(C0)0R9, -0(CH2)!_50R6, -0(C0)NR6R7, -nr6r7, -NR6(CO)R7, NR6 (CO) OR9, -NR6 (CO)NR7R8, -nr6so2r9, -coor6, -conr6r7, COR6, -S02NR6R7, S(0)o-2R9, -0(CH2) i^o-COOR6, O(CH2)1_10CONR6R7, -cf3, -CN, -N02 e halogénio; para a preparação de um medicamento para regular a produção ou o nível de pelo menos um paptídeo β amilóide no sujeito.
55. 55. Utilização de uma composição que compreende pelo menos um composto representado pela Fórmula (V):

    (V) ou um seu sal ou seu solvato farmaceuticamente aceitável, em que, na Fórmula (V) anterior: Ar1 é arilo, arilo ou heteroarilo substituído por R10; Ar2 é arilo ou arilo substituído por R4; -37- ΡΕ1392287 Ar3 é arilo ou arilo substituído por R5; X e Y são seleccionados independentemente a partir do grupo que consiste em -CH2-, -CH(alquilo inferior)- e -C(di-alquilo inferior)-; R é -0R6, -0 (CO) R6, -0 (CO) OR9 ou -0(C0)NR6R7; R1 é hidrogénio, alquilo inferior ou arilo; ou R e R1 em conjunto são =0; q é 0 ou 1; r é 0, 1 ou 2; m e n são independentemente 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; contando que a soma de m, n e q seja 1, 2, 3, 4 ou 5; R4 é 1-5 substituintes independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em alquilo inferior, -OR6, -0(C0)R6, -0(C0)0R9, -0 (CH2) 1-5OR6, -0(C0)NR6R7, -NR6R7, -NR6(CO)R7, NR6(CO)OR9, -NR6 (CO)NR7R8, -NR6S02R9, -C00R6, -CONR6R7, -COR6, -S02NR6R7, S(0)o-2R9, -0 (CH2) ^ío-COOR6, -0 (CH2) !_10CONR6R7, -(alquileno inferior)-COOR6 e -CH=CH-C00R6; R5 é 1-5 substituintes independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste -OR6, -0 (CO) R6, -0 (CO) OR9, -0 (CH2) !-5OR6, -0(C0)NR6R7, -NR6R7, -NR6(CO)R7, NR6 (CO) OR9, -NR6 (CO) NR7R8, -NR6S02R9, -COOR6, -CONR6R7, -COR6, -S02NR6R7, S(0)o-2R9, -0 (CH2 ) ^q-COOR6, - 0(CH2) ^10CONR6R7, -CF3, -CN, -N02, halogénio, -(alquileno inferior)-COOR6 e -CH=CH-C00R6; R6, R7 e R8 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo inferior, arilo e alquilo inferior substituído por arilo; R9 é alquilo inferior, arilo ou alquilo inferior -38- ΡΕ1392287 substituído por arilo; e R10 é 1-5 substituintes independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em alquilo inferior, -0R6, -0 (CO) R6, -0 (CO) OR9, -OÍCHsJ^sOR6, -0(C0)NR6R7, -nr6r7, -NR6(CO)R7, NR6 (CO) OR9, -NR6 (CO)NR7R8, -nr6so2r9, -coor6, -conr6r7, -COR6, -S02NR6R7, S (0) o-2R9, -0 (CH2) i-iq-COOR6, 0(CH2)i^ioCONR6R7, -CF3, -CN, -N02 e halogénio; para a preparação de um medicamento para regular a quantidade isoforma ApoE 4 na corrente sanguínea e/ou cérebro do sujeito.
56. 56. Utilização de uma composição que compreende pelo menos um composto representado pela Fórmula (VI):

    ou um seu sal ou seu solvato farmaceuticamente aceitável, em que Ri é II III -CH, -C(alquilo inferior)-, -CF-, -C(OH)-, -C(C6H5)-, I I I -C (C6H4-R15)-, -N- ou -+N0; R2 e R3 sao independentemente seleccionados a partir -39- ΡΕ1392287 do grupo que consiste em -CH2-, -CH(alquilo inferior)-, -C(di-alquilo inferior), -CH=CH- e -C(alquilo inferior)=CH-; ou Ri em conjunto com um adjacente R2, ou R2 em conjunto com um adjacente R3, forma um grupo -CH=CH- ou um -CH=(alquilo inferior)-; u e v são independentemente 0, 1, 2 ou 3, contando que ambos não sejam zero; contando que quando R2 é -CH=CH-ou -C(alquilo inferior)=CH-, v seja 1; contando que quando R3 é -CH=CH- ou um grupo -CH=C(alquilo inferior)=CH-, u seja 1; contando que quando v é 2 ou 3, os R2 possam ser idênticos ou diferentes; e contando que quando u seja 2 ou 3, os R3 possam ser idênticos ou diferentes; R4 é seleccionado a partir de B-(CH2)mC(O)-, em que m é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; B-(CH2)q-, em que q é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; B- (CH2) e-Z-(CH2) r- , em que Z é -O-, -C(O)-, fenileno, -N(R8)- ou -S(0)o-2-, e é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 e r é 0, 1,2, 3, 4 ou 5, contando que a soma de e e r seja 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; B- (C2-C6alquenileno) -; B- (C4-C6alcadienileno) -; B- (CH2) t-Z-(C2-C6alquenileno)-, em que Z é como definido anteriormente, e em que t é 0, 1, 2 ou 3, contando que a soma de t e o número de átomos de carbono na cadeia alquileno seja 2, 3, 4, 5 ou 6; B- (CH2) f—V— (CH2) g- em que V é C3-C6 cicloalquileno, f é 1, 2, 3, 4 ou 5 e g é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5, conando que a soma de f egsejal, 2, 3, 4, 5 ou 6; B- (CH2) t-V- (C2-C6alquenileno) - ou -40- ΡΕ1392287 B (C2-C6alquenileno) -V- (CH2) t~, em que V e t são como definidos anteriormente, contando que a soma de t e o número de átomos e carbono na cadeia alquenileno seja 2, 3, 4, 5 ou 6; B- (CH2) a-Z-(CH2) b-V- (CH2) d~r em que Z e V são como definidos anteriormente e a, b e d são independentemente 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, contando que a soma de a, b e d seja 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; ou T-(CH2)s-, em que T é cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono e s é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; ou I Ri e R4 em conjunto formam o grupo B-CH=C- B é seleccionado a partir de indanilo, indenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, heteroarilo ou heteroarilo substituído por W, em que heteroarilo é seleccionado a partir do grupo que consiste em pirrolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, imidazolilo, tiazolilo, pirazolilo, tienilo, oxazolilo e furanilo, e para heteroarilos contendo azoto, os seus N-óxidos, ou

    W é 1 a 3 substituintes independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em alquilo inferior, hidroxi alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxialquilo, alcoxialcoxi, alcoxicarbonilalcoxi, (alcoxiimino inferior)-alquilo inferior, alcanodioilo inferior, alquilo inferior alcanodioilo inferior, aliloxi, -41 - PE 1392287 -CF3, -OCF3, benzilo, R7-benzilo, benziloxi, R7-benziloxi, fenoxi, R7-fenoxi, dioxolanilo, N02, -N(R8)(R9), N(R8)(R9)- alquileno inferior-, N-(R8R9-alquileniloxi inferior-, OH, halogénio, -CN, -N3, -NHC(0)ORio, -NHC(0)Rio, R11O2SNH-, (Rh02S)2N-, -S (0) 2NH2, S(0)o-2R8, terc-butildimetil- sililoximetil, -C(0)Ri2, -COOR19, -CON (R8) (R9) , -CH=CHC (0) R22í -alquileno inf erior-C (0) R22, R10C (0) (alqueniloxi inferior)-, -N(R8) (R9)C(0) (alqueniloxi inferior)- e Γ"~\ GHb h para substituição no anel de átomos de carbono, e os substituintes nos átomos de azoto do anel heteroarilo substituído, quando presentes, são seleccionados a partir do grupo que consiste em alquilo inferior, alcoxi inferior, -C(0)ORio, -C(0)Rio, OH, N (R8) (R9-alquileno inferior-, N(R8) (Rg) -alqueniloxi inferior, -S(0)2NH2 e 2- (trimetilsilil)-etoximetilo; R7 é 1-3 grupos independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em alquilo inferior, alcoxi inferior, -COOH, N02, -N(R8) (R9) , OH, e halogénio; R8 e R9 são inependentemente seleccionados a partir de H ou alquilo inferior; R10 é seleccionado a partir de alquilo inferior, fenilo, R7-fenilo, benzilo ou R7-benzilo; Rn é seleccionado a partir de OH, alquilo inferior, fenilo, benzilo, R7-fenilo ou R7-benzilo; -42- ΡΕ1392287 R12 é seleccionado a partir de H, OH, alcoxi, fenoxi, benziloxi, Γ~\. , * -N(Rs)(Rg), alquilo inferior, fenilo ou R7-fenilo; R13 é seleccionado a partir de -0-, -CH2-, -NH-, -N (alquilo inferior)- ou -NC(0)Rig; Ris, Ri6 e R17 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em H e os grupos definidos por W; ou R15 é hidrogénio e Ri6 e R17, em conjunto com átomos adjacentes de carbono aos quais eles estão ligados, formam um anel dioxolanilo; Ria é H, alquilo inferior, fenilo ou inferior alquilo fenilo; e R20 e R2i são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em fenilo, fenilo substituído por W, naftilo, naftilo substituído por W, indanilo, indenilo, tetrahidronaftilo, benzodioxolilo, heteroarilo, heteroarilo substituído por W, heteroarilo benzofundido, heteroarilo benzofundido substituído por W e ciclopropilo, em que heteroarilo é como definido anteriormente, para a preparação de um medicamento para evitar, tratar ou melhorar os sintomas da Doença de Alzheimer no sujeito.
57. 57. Utilização de uma composição que compreende pelo menos um composto representado pela Fórmula (VI): -43- ΡΕ1392287

    ou um seu sal ou seu solvato farmaceuticamente aceitável, em que Ri Θ II III -CH, -C(alquilo inferior)-, -CF-, -C(OH)-, -C(C6H5)-, I I I -C(C6H4-Ri5)-f -N- ou -+N0; I R2 e R3 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em -CH2-, -CH(alquilo inferior)-, -C(di-alquilo inferior), -CH=CH- e -C(alquilo inferior)=CH-; ou Ri em conjunto com um adjacente R2, ou Ri em conjunto com um adjacente R3, forma um grupo -CH=CH- ou um - CH=(alquilo inferior)-; u e v são independentemente 0, 1, 2 ou 3, contando que ambos não sejam zero; contando que quando R2 é -CH=CH-ou -C(alquilo inferior)=CH-, v seja 1; contando que quando R3 é -CH=CH- ou um grupo -CH=C(alquilo inferior)=CH-, u seja 1; contando que quando v é 2 ou 3, os R2 possam ser idênticos ou diferentes; e contando que quando u seja 2 ou 3, os R3 possam ser idênticos ou diferentes; R4 é seleccionado a partir de B-(CH2)mC(O)-, em que m é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; B-(CH2)q-, em que qéO, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; -44- PE 1392287 B- (CH2) e-Z-(CH2) r- , em que Z é -0-, -C(0)-, fenileno, -N(R8)- ou -S(0)o-2-, e é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 e r é 0, 1,2, 3, 4 ou 5, contando que a soma de e e r seja 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; B- (C2-C6alquenileno) B-(C4-C6alcadienileno) B-(CH2) t-Z-(C2-C6alquenileno)-, em que Z é como definido anteriormente, e em que t é 0, 1, 2 ou 3, contando que a soma de t e o número de átomos de carbono na cadeia alquileno seja 2, 3, 4, 5 ou 6; B- (CH2) f-V- (CH2) g- em que V é C3-C6 cicloalquileno, f é 1, 2, 3, 4 ou 5 e g é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5, conando que a soma de f egsejal, 2, 3, 4, 5 ou 6; B- (CH2) t-V- (C2-C6alquenileno) - ou B(C2-C6alquenileno)-V-(CH2) t-, em que V e t são como definidos anteriormente, contando que a soma de t e o número de átomos e carbono na cadei alquenileno seja 2, 3, 4, 5 ou 6; B- (CH2) a-Z-(CH2) b-V- (CH2) d-, em que Z e V são como definidos anteriormente e a, b e d são independentemente 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, contando que a soma de a, b e d seja 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; ou T— (CH2) s—, em que T é cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono eséO, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; ou I Ri e R4 em conjunto formam o grupo B-CH=C-B é seleccionado a partir de indanilo, indenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, heteroarilo ou heteroarilo substituído por W, em que heteroarilo é seleccionado a partir do grupo que consiste em pirrolilo, piridinilo, -45- ΡΕ1392287 pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, imidazolilo tiazolilo, pirazolilo, tienilo, oxazolilo e furanilo, e para heteroarilos contendo azoto, os seus N-óxidos, ou R.

    W é 1 a 3 substituintes independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em alquilo inferior, hidroxi alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxialquilo, alcoxialcoxi, alcoxicarbonilalcoxi, (alcoxi-imino inferior)-alquilo inferior, alcanodioilo inferior, alquilo inferior alcanodioilo inferior, aliloxi, -CF3, -OCF3, benzilo, R7-benzilo, benziloxi, R7-benziloxi, fenoxi, R7-fenoxi, dioxolanilo, N02, -N(R8)(R9), N (R8) (R9)-alquileno inferior-, N-(R8R9-alquileniloxi inferior-, OH, halogénio, -CN, -N3, -NHC (0) ORio, -NHC (0) R10, Rn02SNH-, (Rn02S)2N-, -S(0)2NH2, S (0)0-2^8/- terc-butildimetil-sililoximetil, -C(0)Ri2, -COORig, -CON(R8) (Rg) , -CH=CHC (O) Ri2, -alquileno inferior-C (0) Ri2, RioC (0) (alqueniloxi inferior)-, -N(R8) (R9)C(0) (alqueniloxi inferior)- e r~\

    para substituição no anel de átomos de carbono, e os substituintes nos átomos de azoto do anel heteroarilo substituído, quando presentes, são seleccionados a partir -46- PE 1392287 do grupo que consiste em alquilo inferior, alcoxi inferior, -C(0)ORio, _C(0)Rio, OH, N(R8) (Rg-alquileno inferior-, N(R8) (R9) -alqueniloxi inferior, -S(0)2NH2 e 2- (trimetilsilil)-etoximetilo; R7 é 1-3 grupos independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em alquilo inferior, alcoxi inferior, -COOH, N02, -N(R8) (Rg) , OH, e halogénio; R8 e Rg são inependentemente seleccionados a partir de H ou alquilo inferior; Rio é seleccionado a partir de alquilo inferior, fenilo, R7-fenilo, benzilo ou R7-benzilo; Rn é seleccionado a partir de OH, alquilo inferior, fenilo, benzilo, R7-fenilo ou R7-benzilo; R12 é seleccionado a partir de H, OH, alcoxi, fenoxi, benziloxi, /"TN N ' R, X......./ -N(R8)(Rg), alquilo inferior, fenilo ou R7-fenilo; Ri3 é seleccionado a partir de -0-, -CH2-, -NH-, N(alquilo inferior)- ou -NC(0)Rig; Ris, Ri6 e R77 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em H e os grupos definidos por W; ou Ris é hidrogénio e R76 e R17, em conjunto com átomos adjacentes de carbono aos quais eles estão ligados, formam um anel dioxolanilo; Ri9 é H, alquilo inferior, fenilo ou inferior alquilo fenilo; e -47- ΡΕ1392287 R20 e R21 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em fenilo, fenilo substituído por W, naftilo, naftilo substituído por W, indanilo, indenilo, tetrahidronaftilo, benzodioxolilo, heteroarilo, heteroarilo substituído por W, heteroarilo benzofundido, heteroarilo benzofundido substituído por W e ciclopropilo, em que heteroarilo é como definido anteriormente, para a preparação de um medicamento para regular, a produção ou o nível de pelo menos um peptídeo β amilóide no sujeito.
58. 58. Utilização de uma composição que compreende pelo menos um composto representado pela Fórmula (VI):

    ou um seu sal ou seu solvato farmaceuticamente aceitável, em que: Ri é II III -CH, -C(alquilo inferior)-, -CF-, -C(OH)-, -C(C6H5)-, I I I —C (C6H4—R15) —, —N— ou -+N0; R2 e R3 são independentemente seleccionados a partir -48- ΡΕ1392287 do grupo que consiste em -CH2-, -CH(alquilo inferior)-, -C(di-alquilo inferior), -CH=CH- e -C(alquilo inferior)=CH-; ou Ri em conjunto com um adjacente R2, ou Ri em conjunto com um adjacente R3, forma um grupo -CH=CH- ou um -CH=(alquilo inferior)-; u e v são independentemente 0, 1, 2 ou 3, contando que ambos não sejam zero; contando que quando R2 é -CH=CH-ou -C(alquilo inferior)=CH-, v seja 1; contando que quando R3 é -CH=CH- ou um grupo -CH=C(alquilo inferior)=CH-, u seja 1; contando que quando v é 2 ou 3, os R2 possam ser idênticos ou diferentes; e contando que quando u seja 2 ou 3, os R3 possam ser idênticos ou diferentes; R4 é seleccionado a partir de B-(CH2) mC (O)-, em que m é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; B-(CH2)q-, em que qéO, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; B-(CH2)e-Z-(CH2)r-, em que Z é -O-, -C(O)-, fenileno, -N(R8)- ou -S(0)o-2-, e é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 e r é 0, 1,2, 3, 4 ou 5, contando que a soma de e e r seja 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; B- (C2-C6alquenileno) -; B- (C4-C6alcadienileno) -; B- (CH2) t-Z-(C2-C6alquenileno)-, em que Z é como definido anteriormente, e em que t é 0, 1, 2 ou 3, contando que a soma de t e o número de átomos de carbono na cadeia alquileno seja 2, 3, 4, 5 ou 6; B- (CH2) f-V- (CH2) g- em que V é C3-C6 cicloalquileno, f é 1, 2, 3, 4 ou 5 e g é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5, conando que a soma de f egsejal, 2, 3, 4, 5 ou 6; B- (CH2) t-V- (C2-C6alquenileno) - ou -49- PE 1392287 B (C2-C6alquenileno) -V- (CH2) t~, em que V e t são como definidos anteriormente, contando que a soma de t e o número de átomos e carbono na cadeia alquenileno seja 2, 3, 4, 5 ou 6; B- (CH2) a-Z-(CH2) b-V- (CH2) d-/· em que Z e V são como definidos anteriormente e a, b e d são independentemente 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, contando que a soma de a, bedsejaO, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; ou T-(CH2)s-f em que T é cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono e s é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; ou I Ri e R4 em conjunto formam o grupo B-CH=C- B é seleccionado a partir de indanilo, indenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, heteroarilo ou heteroarilo substituído por W, em que heteroarilo é seleccionado a partir do grupo que consiste em pirrolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, imidazolilo, tiazolilo, pirazolilo, tienilo, oxazolilo e furanilo, e para heteroarilos contendo azoto, os seus N-óxidos, ou

    W é 1 a 3 substituintes independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em alquilo inferior, hidroxi alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxialquilo, alcoxialcoxi, alcoxicarbonilalcoxi, (alcoxi-imino inferior)-alquilo inferior, alcanodioilo inferior, alquilo inferior alcanodioilo inferior, aliloxi, -CF3, -50- ΡΕ1392287 -OCF3, benzilo, R7-benzilo, benziloxi, R7-benziloxi, fenoxi, R7-fenoxi, dioxolanilo, N02, _N(R8) (Rg) , N(R8) (Rg) -alquileno inferior-, N-(R8R9-alquileniloxi inferior-, OH, halogénio, -CN, -N3, -NHC(0)ORio, -NHC(0)Rio, Rn02SNH-, (Rn02S)2N-, -S(0)2NH2, S (O) 0-2R8, terc-butildimetil-sililoximetil, -C(0)Ri2, -COOR19, -CON (R8) (Rg) , -CH=CHC (O) R12, -alquileno inferior-C (O) R12, R10C(O) (alqueniloxi inferior)-, -N(Rs) (Rg)C(0) (alqueniloxi inferior)- e 'CHaTK .r» para substituição no anel de átomos de carbono, e os substituintes nos átomos de azoto do anel heteroarilo substituído, quando presentes, são seleccionados a partir do grupo que consiste em alquilo inferior, alcoxi inferior, -C (O) OR10, -C (O) Rio, OH, N (R8) (Rg-alquileno inferior-, N(R8) (Rg) -alqueniloxi inferior, -S(0)2NH2 e 2- (trimetilsilil)-etoximetilo; R7 é 1-3 grupos independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em alquilo inferior, alcoxi inferior, -COOH, N02, -N(R8) (Rg) , OH, e halogénio; R8 e Rg são inependentemente seleccionados a partir de H ou alquilo inferior; Rio é seleccionado a partir de alquilo inferior, fenilo, R7-fenilo, benzilo ou R7-benzilo; Rn é seleccionado a partir de OH, alquilo inferior, fenilo, benzilo, R7-fenilo ou R7-benzilo; R12 é seleccionado a partir de H, OH, alcoxi, fenoxi, ΡΕ1392287 -51 - benziloxi, j—S' -N(R8)(Rg), alquilo inferior, fenilo ou R7-fenilo; r13 é seleccionado a partir de -0-, -CH2-, -NH-, -N(alquilo inferior)- ou -NC(0)Ri9; Ris, Ri6 e R17 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em H e os grupos definidos por W; ou R15 é hidrogénio e Ri6 e R77, em conjunto com átomos adjacentes de carbono aos quais eles estão ligados, formam um anel dioxolanilo; R19 é H, alquilo inferior, fenilo ou inferior alquilo fenilo; e R20 e R21 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em fenilo, fenilo substituído por W, naftilo, naftilo substituído por W, indanilo, indenilo, tetrahidronaftilo, benzodioxolilo, heteroarilo, heteroarilo substituído por W, heteroarilo benzofundido, heteroarilo benzofundido substituído por W e ciclopropilo, em que heteroarilo é como definido anteriormente, para a preparação de um medicamento para regular a quantidade de isoforma ApoE 4 na corrente sanguínea e/ou cérebro do sujeito.
59. 59. tilização de uma composição que compreende pelo menos um composto representado pela Fórmula (VII): ΡΕ1392287 -52-

    (Vll> ou um seu sal ou seu solvato farmaceuticamente aceitável, em que na Fórmuka (VII) anterior: R26 é H ou OG1; G e G1 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em

    contando que quando R26 é H ou OH, G não seja H; R, Ra e Rb são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em H, -OH, halogénio, -NH2, azido, (Ci-C6) alcoxi (Ci-C6)-alcoxi ou -W-R30; W é independentemente seleccionado a partir do grupo que consiste em -NH-C(O)-, -O-C(O)-, -0-C (0) -N (R31)-NH- C (0) -N (R31) - e -0-C(S)-N(R31)-; -53- ΡΕ1392287 R2 e R6 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em Η, (Οχ-Οε) alquilo, arilo e arilo(Ci-Cõ) alquilo; R3, R4, R5, R7, R3a e R4a são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em H, (Ci — Ce)alquilo, arilo (Ci-C6) alquilo, -C(0) (Ci-C6) alquilo e -C(0)arilo; R30 é seleccionado a partir do grupo que consiste em T substituído por R32-, -T- (Ci-Cô) alquilo substituído por R32, - (C2-C4) alquenilo substituído por R32, - (Cx-Οε) alquilo substituído por R32, - (C3-C7) cicloalquilo substituído por R32, e - (C3-C7) cicloalquilo (Ci-C6) alquilo substituído por R32; R31 é seleccionado a partir do grupo que consiste em H e (C1-C4) alquilo; T é seleccionado a partir do grupo que consiste em fenilo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, benzotiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, imidazolilo e piridilo; R32 é independentemente seleccionado a partir de 1-3 substituintes independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em halogénio, (C1-C4)alquilo, -OH, fenoxi, -CF3, -N02, (C1-C4) alcoxi, metilenodioxi, oxo, (C4- C4) alquilsulf anilo, (C1-C4) alquilsulf inilo, (C4-C4) alquil- sulfonilo, -N(CH3)2, -C(0) -NH(Ci-C4) alquilo, -C(0)-N((C4- C4) alquilo) 2, -C (0) - (C4-C4) alquilo, -C(0)- (C4-C4) alcoxi e N-metil-piperazinilo, pirrolidinilcarbonilo; ou R32 é uma ligação covalente e R31, o azoto ao qual ele está ligado e R32 a partir de um grupo pirrolidinilo, piperidinilo, -54- ΡΕ1392287 indolinilo ou morfolinilo, ou um grupo (C1-C4)-alcoxicarbonilo-pirrolidinilo substituíido, piperidinilo, N-metilpiperazinilo, indolinilo ou morfolinilo; Ar e arilo ou arilo substituído por R ; Ar2 é arilo ou arilo substituído por R11; Q é uma ligação ou com o carbono na posição 3 do anel de azetidinona, forma o grupo espiro 'R'f—CR,3)S /1314¾'...... 1 12Γν .......' e R1 é seleccionado a partir do grupo que consiste em (CH2) q, em que q é 2-6, contando que quando Q forma um anel espiro, q também pode ser zero ou 1; - (CH2) e-E- (CH2) r-, em que E é -0-, -C(0)-, fenileno, -NR22- ou S(0)o-2~r e é 0-5 e r é 0-5, contando que a soma de e e r seja 1-6; - (C2-C6)alquenileno-; e - (CH2) f-V-(CH2) g- em que V é C3-C6 cicloalquileno, f é 1-5 e g é 0-5, contando que a soma de f e g seja 1-6; R12 é II III I -CH, -C (Ci-C6alquílo)-, -CF-, -C(OH)-, -C (C6H4-R23) -, -N- ou fNO; R13 e R14 são independentemente selecccionados a partir do grupo que consiste em -CH2-, CH (Ci-C6alquilo)-, -C(di- -55- ΡΕ1392287 (Ci-C6>alquilo), -CH=CH- e -C (Ci-C6alquilo) =CH-; ou R12 em conjunto com um adjacente R13, ou R12 em conjunto com um adjacente R14, forma um grupo -CH=CH- ou um -CH=C(Ci-C6alquilo) a e b são independentemente 0, 1, 2 ou 3, contando que ambos não sejam zero; R 13 -CH=CH- contando que quando Cealquilo)=CH-, a seja 1; contando que quando Cealquilo)=CH-, b seja 1; contando que quando a é 2 ou 3, os R13 idênticos ou diferentes; e contando que quando b é 2 ou 3, os R14 identios ou diferentes; e quando Q é uma ligação, R1 também possa ser: R 14 -CH=CH- ou -C(C i — ou -C(Ci- possam ser possam ser r!5 R17 R15 R15 I II I -M-Yd-C-Zh-, -Xm-(C)s-Yn-(C)t-Zp- ou -XjíOv-VStOlo-i-/ I II I r16 pj8 R16 R16 M é -o-, -s-, —S(O)—, ou -S(O)2; X, Y e Z são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em -CH2-, -CH (Ci-C6) alquilo- e -C(di (Ci-Cõ) alquilo) ; R10 e R11 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em 1-3 substituintes independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em (C!-C6) alquilo, -OR19, -0(C0)R19, -(CO)OR21, -O (CH2) i_5R19, -0(C0)NR19R2°, -NR19R20, -NR19 (CO) R20, -NR19 (CO) OR21, -NR19 (CO)NR20R25, -NR19S02R21, -COOR19, -COOR19R20, -COR19, -56- PE1392287 -so2nr19r20, S(0)o-2R21, -O(CH2)1_10-COOR19, -0(ch2) ^10conr19r20, -(Ci-C6alquileno)-COOR19, -CH=CH-COOR19, -CF3, -CN, -N02 e halogénio; R15 e R17 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em -0R19, -0(C0)R19, -0(C0)0R21 e -0(C0)NR19R2°; R16 e R18 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em H, (Ci-Cõ) alquilo e arilo; ou R15 e R16 em conjunto são =0, ou R17 e R18 em conjunto são =0; d é 1, 2 ou 3; h é 0, 1, 2, 3 ou 4; séOoul; téOoul; mep são independentemente 0- 4; contando que pelo menos um de s e t seja 1, e a soma de m, n, p, s, e t seja 1-6; contando que quando péOetél, a soma de m, s e n seja 1-5, e contando que quando péOesél, a soma de m, t e n seja 1-5; v é 0 ou 1; j e k são independentemente 1-5, contando que a soma de j, k e v seja 1-5; e quando Q é uma ligação e R1 é R15 -Xr(C)v-Yk-S(0)o-2- R16 Ar1 também pode ser piridilo, isoxazolilo, furanilo, pirrolilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, pirazinilo, pirimidinilo ou piridazinilo; -57- ΡΕ1392287 R19 e R20 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em H, (Ci-Cõ) alquilo, arilo e (Ci-Ce)alquilo substituído por arilo; R21 é (C1-C6) alquilo, arilo ou arilo substituído por R24; R22 é H, (Ci-C6) alquilo, arilo (Ci-C6) alquilo, -C(0)R19 ou -COOR19; R23 e R24 são independentemente 1-3 grupos independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em H, (Ci-Cõ) alquilo, (Ci-Cõ) alcoxi, -COOH, NO2, -NR19R20, -OH e halogénio; e R25 é H, -OH ou (Ci-C6) alcoxi, para a preparação de um medicamento para evitar, tratar ou melhorar os sintomas da Doença de Alzheimer no sujeito.
60. 60. Utilização de uma composição que compreende pelo menos um composto representado pela Fórmula (VII):

    (VI!) ou um seu sal ou seu solvato farmaceuticamente aceitável, em que, na Fórmula (VII) anterior, R26 é H ou OG1; G e G1 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em -58- ΡΕ1392287

    contando que quando R26 é H ou OH, G não seja H; R, Ra e Rb são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em H, -OH, halogénio, -NH2, azido, (0ι-0ε)alcoxi (Ci-C6)-alcoxi ou -W-R ; W é independentemente seleccionado a partir do grupo que consiste em -NH-C(O)-, -0-C(0)-, -0-C (0) -N (R31)-, -nh- C (0) -N (R31) - e -0-C(S)-N(R31)-; R2 e R6 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em Η, (Οι-Οβ)alquilo, arilo e arilo (Ci-Cõ) alquilo; R3, R4, R5, R7, R3a e R4a são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em H, (Ci-C6) alquilo, arilo (Ci-C6) alquilo, -C(0) (Ci-C6) alquilo e - C(0)arilo; R30 é seleccionado a partir do grupo que consiste em T substituído por R32-, -T- (Ci-Ce) alquilo substituído por R32, - (C2-C4) alquenilo substituído por R32, - (Ci-Cõ) alquilo -59- ΡΕ1392287 substituído por R32, - (C3-C7) cicloalquilo substituído por R32, e - (C3-C7) cicloalquilo (Ci-C6) alquilo substituído por R32; R31 é seleccionado a partir do grupo que consiste em H e (C1-C4) alquilo; T é seleccionado a partir do grupo que consiste em fenilo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, benzotiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, imidazolilo e piridilo; R32 é independentemente seleccionado a partir de 1-3 substituintes independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em halogénio, (C1-C4)alquilo, -OH, fenoxi, -CF3, -NO2, (C1-C4) alcoxi, metilenodioxi, oxo, (Ci- C4)alquilsulfanilo, (C1-C4)alquilsulfinilo, (Ci— C4) alquilsulf onilo, -N(CH3)2, -C (0)-NH (C1-C4) alquilo, -C(0)-N( (C1-C4) alquilo) 2, -C (0) - (C1-C4) alquilo, -C(0)- (C1-C4)- alcoxi e pirrolidinilcarbonilo; ou R32 é uma ligação covalente e R31, o azoto ao qual ele está ligado e R32 a partir de um grupo pirrolidinilo, piperidinilo, N-metil-piperazinilo, indolinilo ou morfolinilo, ou um grupo (Cq-C4)alcoxicarbonilo-pirrolidinilo substituiido, piperidiilo, N-metilpiperazinilo, indolinilo ou morfolinilo; Ar1 é arilo ou arilo substituído por R10 ; Ar2 é arilo ou arilo substituído por R11; Q é uma ligação ou com com o carbono na posição 3 do anel de azetidinona, forma o grupo espiro 1¾ΡΕ1392287 -60- Νκ

    m R1 é seleccionado a partir do grupo que consiste em - (CH2) q, em que q é 2-6, contando que quando Q forma um anel espiro, q também pode ser zero ou 1; - (CH2) e-E- (CH2) r-, em que E é -0-, -C(0)-, fenileno, -NR22- ou S(O)0_2-, e é 0-5 e r é 0-5, contando que a soma de e e r seja 1-6; - (C2-C6) alquenileno-; e - (CH2) f-V-(CH2) g- em que V é C3-C6 cicloalquileno, f é 1-5 e g é 0-5, contando que a soma de f e g seja 1-6; R12 é II III I -CH, -C(C!-C6alquilo)-, -CF-, -C(OH)-, -C (C6H4-R23)-, -N- ou -+NO; I R13 e R14 são independentemente selecccionados a partir do grupo que consiste em -CH2-, CH (Ci-C6alquilo)-, -C(di-(Ci-Ce)alquilo), -CH=CH- e -C (Ci-C6alquilo) =CH-; ou R12 em conjunto com um adjacente R13, ou R12 em conjunto com um adjacente R14, forma um grupo -CH=CH- ou um -CH=C (Ci-Cgalquilo)-; a e b são independentemente 0, 1, 2 ou 3, contando que ambos não sejam zero; contando que quando R13 é -CH=CH- ou -C(Ci- Cealquilo)=CH-, a seja 1; contando que quando R14 é -CH=CH- ou -C(Ci- -61 - ΡΕ1392287 Cealquilo)=CH-, b seja 1; contando que quando a é 2 ou 3, os R13 possam ser idênticos ou diferentes; e contando que quando b é 2 ou 3, os R14 possam ser identios ou diferentes; e quando Q é uma liqação, R1 também possa ser: R15 R17 R15 R15 III I —M—Yd—C—Zh—, -Xm-(C) S-Yn-(C) t-Zp- OU -Xj(C)v-Yk-S(0)o-2-; I II I R16 R18 R16 R16 M é -0-, -S-, —S(0)—, ou -S(0)2; X, Y e Z são independentemente seleccionados a partir do qrupo que consiste em -CH2-, -CH (Ci-C6) alquilo- e -C (di (Ci-Ce) alquilo) ; R10 e R11 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em 1-3 substituintes independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em (Ci-Ce) alquilo, -0R19, -0(C0)R19, -(CO)OR21, -0 (CH2) i_5R19, 0(C0)NR19R2°, -NR19R20, -NR19 (CO) R20, -NR19 (CO) OR21, R19 (CO)NR20R25, -nr19so2r21, -coor19, -coor19r20, -cor19, S02NR19R2°, S(0)o-2R21, -0(CH2) i^o-COOR19, -0 (CH2) i_10CONR19R20, (Cx-Cealquileno)-COOR19, -CH=CH-C00R19, -CF3, -CN, -N02 e halogénio; R15 e R17 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em -OR19, -0(C0)R19, -0(C0)0R21 e (CO) NR19R20; r16 e R18 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em Η, (Οι-Οε) alquilo e arilo; ou R15 e -62- ΡΕ1392287 R16 em conjunto são =0, ou R17 e R18 em conjunto são =0; d é 1, 2 ou 3; h é 0, 1, 2, 3 ou 4; s é 0 ou 1; t é 0 ou 1; m e p são independentemente 0- 4; contando que pelo menos um de s e t seja 1, e a soma de m, n, p, s, e t seja 1-6; contando que quando péOetél, a soma de m, s e n seja 1-5, e contando que quando péOesél, a soma de m, t e n seja 1-5; v é 0 ou 1; j e k são independentemente 1-5, contando que a soma de j, k e v seja 1-5; e quando Q é uma ligação e R1 é R15 -Xj-(C) v-Yk-S (O) 0-2- R16 Ar1 também pode ser piridilo, isoxazolilo, furanilo, pirrolilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, pirazinilo, pirimidinilo ou piridazinilo; R19 e R20 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em H, (Ci-C6) alquilo, arilo e (Ci-C6)alquilo substituído por arilo; R21 é (Ci-Ce) alquilo, arilo ou arilo substituído por R24; R22 é H, (Ci-C6) alquilo, arilo (Ci-C6) alquilo, -C(0)R19 ou -COOR19; R e R sao independentemente 1-3 grupos independentemente seleccionados a partir do grupo que -63- ΡΕ1392287 consiste em H, (Ci-C6) alquilo, (Ci-Cô) alcoxi, -COOH, N02, NR19R20, -OH e halogénio; e R25 é H, -OH ou (Οι-Οβ) alcoxi, para a preparação de um medicamento para regular aprodução ou o nível de pelo menos um peptídeo β amilóide no sujeito.
61. 61. Utilização de uma composição que compreende pelo menos um composto representado pela Fórmula (VII):

    0~G ou um seu sal ou seu solvato farmaceuticamente aceitável, em que, na Fórmula (VII) anterior, R26 é H ou OG1; G e G1 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em

    e -64- ΡΕ1392287

    contando que quando R26 é H ou OH, G não seja H; R, Ra e Rb são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em H, -OH, halogénio, -NH2, azido, (Οι-Οε) alcoxi (Ci-C6)-alcoxi ou -W-R30; W é independentemente seleccionado a partir do grupo que consiste em -NH-C(O)-, -O-C(O)-, -0-C (0) -N (R31)-, -NH- C (0) -N (R31) - e -0-C ( S ) -N (R31) -; R2 e R6 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em H, (Ci-Ce) alquilo, arilo e arilo (Ci—Οβ) alquilo; R3, R4, R5, R7, R3a e R4a são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em H, (Ci-C6)alquilo, arilo (Ci-C6) alquilo, -C(0) (Ci-C6) alquilo e -C(0)arilo; R30 é seleccionado a partir do grupo que consiste em T substituído por R32-, -T-(Cí-Cõ) alquilo substituído por R32, - (C2-C4) alquenilo substituído por R32, - (Ci-Cg) alquilo substituído por R32, - (C3-C7) cicloalquilo substituído por R32, e - (C3-C7) cicloalquilo (Ci-C6) alquilo substituído por R32; R31 é seleccionado a partir do grupo que consiste em H e (C1-C4) alquilo; T é seleccionado a partir do grupo que consiste em -65- ΡΕ1392287 fenilo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, benzotiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, imidazolilo e piridilo; R32 é independentemente seleccionado a partir de 1-3 substituintes independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em halogénio, (C1-C4)alquilo, -OH, fenoxi, -CF3, -N02, (C1-C4) alcoxi, metilenodioxi, oxo, (C4- C4) alquilsulfanilo, (Ci-C4) alquilsulf inilo, (Ci-C4) alquil- sulfonilo, -N(CH3)2, -C(0)-NH(Ci-C4) alquilo, -C(0)-N((Ci- C4) alquilo) 2, -C (0) - (Ci-C4) alquilo, -C(0)- (Ci-C4) alcoxi e pirrolidinilcarbonilo; ou R32 é uma ligação covalente e R31, o azoto ao qual ele está ligado e R32 a partir de um grupo pirrolidinilo, piperidinilo, N-metil-piperazinilo, indolinilo ou morfolinilo, ou um grupo (C4-C4)alcoxi-carbonilo-pirrolidinilo substituiido, piperidinilo, N-metilpiperazinilo, indolinilo ou morfolinilo; Ar1 é arilo ou arilo substituído por R10 ; Ar2 é arilo ou arilo substituído por R11; Q é uma ligação ou com com o carbono na posição 3 do anel de azetidinona, forma o grupo espiro

    e R1 é seleccionado a partir do grupo que consiste em -(CH2)q, em que q é 2-6, contando que quando Q forma um anel espiro, q também pode ser zero ou 1; -66- ΡΕ1392287 - (CH2) e-E-(CH2) r-, em que E é -0-, -C(0)-, fenileno, -NR22- ou S(O)0-2-, e é 0-5 e r é 0-5, contando que a soma de e e r seja 1-6; - (C2-C6)alquenileno-; e - (CH2) f-V-(CH2) g- em que V é C3-C6 cicloalquileno, f é 1-5 e g é 0-5, contando que a soma de f e g seja 1-6; R12 é II III I -CH, -C(Ci-C6alquilo)-, -CF-, -C(OH)-, -C (C6H4-R23) -, -N- ou fNO; R13 e R14 são independentemente selecccionados a partir do grupo que consiste em -CH2-, CH (Ci-C6alquilo)-, -C(di-(C1-C6)alquilo), -CH=CH- e -C (Ci-C6alquilo) =CH-; ou R12 em conjunto com um adjacente R13, ou R12 em conjunto com um adjacente R14, forma um grupo -CH=CH- ou um -CH=C(Ci-C6alquilo)-; a e b são independentemente 0, 1, 2 ou 3, contando que ambos não sejam zero; contando que quando R13 é -CH=CH- ou -C(Ci- Cealquilo)=CH-, a seja 1; contando que quando R14 é -CH=CH- ou -C(Ci- C6alquilo)=CH-, b seja 1; contando que quando a é 2 ou 3, os R13 possam ser idênticos ou diferentes; e contando que quando b é 2 ou 3, os R14 possam ser identios ou diferentes; e quando Q é uma ligação, R1 também possa ser: -67- ΡΕ1392287 R 15 R 17 R 15 R 15 -M-Yd-C-Zh-, -Xm-(C)s-Yn-(C)t-Zp- ou -Xj (C) V-Yk-S (0) 0-2-; R 16 R 18 R 16 R 16 M é -0-, -S-, -S(0)-, ou -S(0)2; X, Y e Z são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em -CH2-, -CH (Ci-Cõ) alquilo- e -C(di (Ci-Cõ) alquilo) ; R10 e R11 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em 1-3 substituintes independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em (Ci-C6) alquilo, -0R19, -0(C0)R19, -(CO)OR21, -0 (CH2) i-5R19, -0(C0)NR19R2°, -NR19R20, -NR19 (CO) R20, -NR19 (CO) OR21, -NR19 (CO) NR20R25, -NR19S02R21, -C00R19, -COOR19R20, -COR19, -S02NR19R2°, S(0)o-2R21, -0(CH2) i_io-COOR19, -0 (CH2) ^qCONR^R20, - (Ci-C6alquileno)-C00R19, -CH=CH-C00R19, -CF3, -CN, -N02 e halogénio; R15 e R17 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em -OR19, -0(C0)R19, -0(C0)0R21 e -0 (CO) NR19R20; R16 e R18 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em Η, (Οχ-Οε) alquilo e arilo; ou R15 e R16 em conjunto são =0, ou R17 e R18 em conjunto são =0; d é 1, 2 ou 3; h é 0, 1, 2, 3 ou 4; s é 0 ou 1; t é 0 ou 1; m e p são independentemente 0-4; contando que pelo menos um de s e t seja 1, e a soma -68- ΡΕ1392287 de m, n, p, s, e t seja 1-6; contando que quando péOetél, a soma de m, s e n seja 1-5, e contando que quando péOesél, a soma de m, t e n seja 1-5; v é 0 ou 1; j e k são independentemente 1-5, contando que a soma de j, k e v seja 1-5; e quando Q é uma ligação e R1 é R15 -Xj-(C) v-Yk-S (O) 0-2- R16 Ar1 também pode ser piridilo, isoxazolilo, furanilo, pirrolilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, pirazinilo, pirimidinilo ou piridazinilo; R19 e R20 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em H, (Ci-Cõ) alquilo, arilo e (Ci-C6)alquilo substituído por arilo; R21 é (Ci-Cõ) alquilo, arilo ou arilo substituído por R24; R22 é H, (Ci-Cõ) alquilo, arilo (Ci-Cô) alquilo, -C(0)R19 ou -COOR19; po p4 R e R sao independentemente 1-3 grupos independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em H, (Ci-Cô) alquilo, (Ci-Cõ) alcoxi, -COOH, NO2, -NR19R20, -OH e halogénio; e R25 é H, -OH ou (Ci-C6) alcoxi, para a preparação de um medicamento para regular a quantidade de isoforma ApoE 4 na corrente sanguínea e/ou cérebro do sujeito. -69- ΡΕ1392287
62. 62. Utilização de uma composição que compreende pelo menos um composto representado pela Fórmula (VIII): Ar

    rvim ou um seu sal ou seu solvato farmaceuticamente aceitável, em que, R26 é seleccionado a partir do grupo que consiste em: a) OH; b) OCH3; c) fluoro e d) cloro. R1 é seleccionado a partir do grupo que consiste em

    -SO3H; ácidos amino naturais e nao naturais; -70- PE 1392287 R, Ra e Rb são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em H, -OH, halogénio, -NH2, . 2Ω azido, (Ci-C6) alcoxi (Ci-C6) alcoxi e -W-R ; W é independentemente seleccionado a partir do grupo que consiste em -NH-C(O)-, -O-C(O)-, -0-C (O) -N (R31)-NH- C(0)-N(R31)- e -0-C(S)-N(R31)-; R2 e R6 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em Η, (Cq-Ce)alquilo, arilo e arilo(Ci-C6>alquilo; R3, R4, R5, R7, R3a e R4a são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em H, (Cq-C6) alquilo, arilo (Ci-C6) alquilo, -C(0) (Ci-C6) alquilo e -C(0)arilo; R30 é independentemente seleccionado a partir do grupo que consiste em T substituído por R32, T- (Cq-C6) alquilo substituído por R32-, (C2-C4) alquenilo substituído por R32, (Ci-C6) alquilo substituído por R32, (C3-C7) cicloalquilo substituído por R32, (C3-C7) cicloalquilo (Ci-C6) alquilo substituído por R32; R31 é independentemente seleccionado a partir do grupo que consiste em H e (C1-C4)alquilo; T é independentemente seleccionado a partir do grupo que consiste em fenilo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, benzotiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, imidazolilo e piridilo; R32 é independentemente seleccionado a partir de 1-3 substituintes independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em H, halogénio, (C1-C4) alquilo, -OH, -71 - ΡΕ1392287 fenoxi, -CF3, -N02, (C1-C4) alcoxi, metilenodioxi, oxo, (Ci — C4) alquilsulf anilo, (C1-C4) alquilsulf inilo, (C4-C4) alquil- sulfonilo, -N(CH3)2, -C (0) -NH (C1-C4) alquilo, -C(0)-N((Ci-C4) alquilo) 2, —C (0) — (C1-C4) alquilo, -C(0)- (C1-C4) alcoxi e pirrolidinilcarbonilo; ou R32 é uma ligação covalente e R31, o azoto ao qual ele está ligado e R32 formam um grupo pirrolidinilo, piperidinilo, N-metil-piperazinilo, indolinilo ou morfolinilo, ou um grupo pirrolidinilo, piperidinilo, N-metilpiperazinilo, indolinilo ou morfolinilo substituído por (C1-C4)alcoxicarbonilo Ar1 é arilo ou arilo substituído por R10; Ar2 é arilo ou arilo substituído por R11; Q é (CH2) q , em que q é 2-6, ou, com com o carbono na posição 3 do anel da azetidinona, forma o grupo espiro 'r«— (R«)a (Rbí—1 ; R12 é II III I -CH-, -C (Ci-C6alquilo)-, -CF-, -C(OH)-, -C (C6H4-R23)-, -N-, I ou -+NCT; I R13 e R14 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em -CH2-, -CH (Ci-C6alquilo)-, -C(di-(Ci-C6alquilo) , -CH=CH- e -C (Ci-C6alquilo) =CH-; ou R12 em conjunto com um adjacente R13, ou R12 em conjunto com um adjacente R14, forma um grupo -CH=CH- ou um grupo -CH=C(C4-Cealquilo); -72- ΡΕ1392287 a e b são independentemente 0, 1, 2 ou 3, contando que ambos não sejam zero; contando que quando R13 é -CH=CH-, ou -C (Ci-C6alquilo) =CH-, a é 1; contando que quando R14 é -CH=CH- ou -C(Ci—Cealquilo)=CH-, b é 1; contando que quando a é 2 ou 3, os R13 possam ser idênticos ou diferentes; R10 e R11 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em 1-3 substituintes independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em (Ci-C6alquilo) , -OR19, -0(C0)R19, -0(C0)0R21, -O (CH2) 1-sOR19, -O (CO)NR19R20, -nr19r20, -NR19 (CO) r20, -NR19 (CO) OR21, -NR19 (CO)NR20R25, -NR19S02R21, -COOR19, -CONR19R20, -COR19, -S02NR19R2°, S(0)o-2R21, -O (CH2) !-10-COOR19, -0(CH2) i-ioCONR19R20, - (Ci-C6alquileno)- COOR19, -CH=CH-COOR19, -CF3, -CN, -N02 e halogénio; R19 e R20 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em H, (Ci-C6alquilo) , arilo e (Ci-Cealquilo) substituído por arilo; R21 é (C!-C6alquilo) , arilo ou arilo substituído por R24; R22 é H, (Ci-C6alquilo) , arilo (Ci-Côalquilo) , -C(0)R19 ou -COOR19; R e R sao independentemente grupos 1-3 independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em H, (Ci-Ce) alquilo, (Ci-Cõ) alcoxi, -COOH, N02, -NR19R20, -OH e halogénio; e R25 é H, -OH ou (Ci-C6) alcoxi, para a preparação de um medicamento para evitar, tratar ou melhorar os sintomas da Doença de Alzheimer no sujeito. -73- PE1392287
63. 63. Utilização de uma composição que compreende pelo menos um composto representado pela Fórmula (VIII):

    ou um seu sal ou seu solvato farmaceuticamente aceitável, em que R26 é seleccionado a partir do grupo que consiste em: a) OH; b) OCH3; c) fluoro e d) cloro. R1 é seleccionado a partir do grupo que consiste em

    -SO3H; ácidos amino naturais e não naturais; R, Ra e Rb são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em H, -OH, halogénio, -NH2, -74- ΡΕ1392287 ι 7 Γ) azido, (Ci-Cõ)alcoxi (Οι-Οε) alcoxi e -W-R ; W é independentemente seleccionado a partir do grupo que consiste em -NH-C(O)-, -0-C(0)-, -0-C(0)-N(R31)-NH- C (0) -N (R31) - e -0-C(S)-N(R31)-; R2 e R6 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em H, (Ci-C6)alquilo, arilo e arilo (Ci-Cõ) alquilo; R3, R4, R5, R7, R3a e R4a são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em H, (Ci-Cõ) alquilo, arilo (C1-C6) alquilo, -C(0) (Ci-Cõ) alquilo e -C(0)arilo; R e independentemente seleccionado a partir do grupo que consiste em T substituído por R32, T- (Ci-Cõ) alquilo substituído por R32-, (C2-C4) alquenilo substituído por R32, (C1-C6) alquilo substituído por R32, (C3-C7) cicloalquilo substituído por R32, (C3-C7) cicloalquilo (Ci-Cõ) alquilo substituído por R32; R31 é independentemente seleccionado a partir do grupo que consiste em H e (C1-C4)alquilo; T é independentemente seleccionado a partir do grupo que consiste em fenilo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, benzotiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, imidazolilo e piridilo; R32 é independentemente seleccionado a partir de 1-3 substituintes independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em H, halogénio, (C1-C4) alquilo, -OH, fenoxi, -CF3, -NO2, (C1-C4) alcoxi, metilenodioxi, oxo, (Ci- C4) alquilsulf anilo, (C1-C4) alquilsulf inilo, (C1-C4) alquil- -75- PE 1392287 sulfonilo, -N(CH3)2, -C (O)-NH(Ci-C4) alquilo, -C(0)-N((Ci-C4) alquilo) 2, -C(O)- (C4-C4) alquilo, -C(0)- (C4-C4) alcoxi e pirrolidinilcarbonilo; ou R32 é uma ligação covalente e R31, o azoto ao qual ele está ligado e R32 formam um grupo pirrolidinilo, piperidinilo, N-metil-piperazinilo, indolinilo ou morfolinilo, ou um grupo pirrolidinilo, piperidinilo, N-metilpiperazinilo, indolinilo ou morfolinilo substituído por (C4-C4) alcoxicarbonilo; Ar1 é arilo ou arilo substituído por R10; Ar2 é arilo ou arilo substituído por R11; Q é (CH2) q , em que q é 2-6, ou, com com o carbono na posição 3 do anel da azetidinona, forma o grupo espiro <Ku)b ^ ; R12 é II III I -CH-, -C(Ci-C6alquilo)-, -CF-, -C(OH)-, -C (C6H4-R23) -, -N-, I ou -+N0”; I R13 e R14 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em -CH2-, -CH (Ci-C6alquilo)-, -C(di-(Ci-Cõalquilo) , -CH=CH- e -C (Ci-C6alquilo) =CH-; ou R12 em conjunto com um adjacente R13, ou R12 em conjunto com um adjacente R14, forma um grupo -CH=CH- ou um grupo -CH=C(Ci-Cealquilo) ; a e b são independentemente 0, 1, 2 ou 3, contando que ambos não sejam zero; contando que quando R13 é -CH=CH-, ou -76- ΡΕ1392287 -C (Ci-C6alquilo) =CH-, a é 1; contando que quando R14 é -CH=CH- ou -C(Ci-C6alquilo)=CH-, b é 1; contando que quando a é 2 ou 3, os R13 possam ser idênticos ou diferentes; R10 e R11 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em 1-3 substituintes independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em (Ci-C6alquilo) , -0R19, -0(C0)R19, -0(C0)0R21, -0 (CH2) 1-sOR19, -0(C0)NR19R2°, -NR19R20, -NR19 (CO) r20, -NR19 (CO) OR21, -NR19 (CO)NR20R25, -NR19S02R2\ -C00R19, -CONR19R20, -COR19, -S02NR19R2°, S(0)o-2R21, -0 (CH2) i-io-COOR19, -0 (CH2) ^^CONR^R20, - (Ci-C6alquileno) - COOR19, -CH=CH-C00R19, -CF3, -CN, -N02 e halogénio; R19 e R20 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em H, (Ci-C6alquilo) , arilo e (Ci-Cealquilo) substituído por arilo; R21 é (Ci-C6alquilo) , arilo ou arilo substituído por R24; R22 é H, (Ci-C6alquilo) , arilo (Ci-C6alquilo) , -C (0) R19 ou -COOR19; R e R sao independentemente grupos 1-3 independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em H, (Ci-C6) alquilo, (Οι-Οε) alcoxi, -C00H, N02, -NR19R20, -OH e halogénio; e R25 é H, -OH ou (Ci-C6) alcoxi, para a preparação de um medicamento para regular a produção ou o nível de pelo menos um peptídeo β amilóide no sujeito.
64. 64. Utilização de uma composição que compreende pelo menos um composto representado pela Fórmula (VIII): -77- ΡΕ1392287

    ou um seu sal ou seu solvato farmaceuticamente aceitável, em que R26 é seleccionado a partir do grupo que consiste em: a) OH; b) OCH3; c) fluoro e d) cloro. R1 é seleccionado a partir do grupo que consiste em

    -SO3H; ácidos amino naturais e não naturais; R, Ra e Rb são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em H, -OH, halogénio, -NH2, azido, (Ci-C6) alcoxi (Ci-C6) alcoxi e -W-R30; W é independentemente seleccionado a partir do grupo que consiste em -NH-C(O)-, -0-C(0)-, -0-C(0)-N(R31)-, -78- ΡΕ1392287 -NH-C (0) -N (R31) - e -O-C ( S ) -N (R31) -; R2 e R6 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em Η, (Οι-Οε) alquilo, arilo e arilo (Ci-Cõ) alquilo; R3, R4, R5, R7, R3a e R4a são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em H, (Ci-C6)alquilo, arilo (Ci-C6) alquilo, -C(0) (Ci-C6) alquilo e -C(0)arilo; R30 é independentemente seleccionado a partir do grupo que consiste em T substituído por R32, T- (Οι-Οε) alquilo substituído por R32-, (C2-C4) alquenilo substituído por R32, (C1-C6) alquilo substituído por R32, (C3-C7) cicloalquilo substituído por R32, (C3-C7) cicloalquilo (Ci-Cô) alquilo substituído por R32; R31 é independentemente seleccionado a partir do grupo que consiste em H e (C1-C4)alquilo; T é independentemente seleccionado a partir do grupo que consiste em fenilo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, benzotiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, imidazolilo e piridilo; R32 é independentemente seleccionado a partir de 1-3 substituintes independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em H, halogénio, (C1-C4) alquilo, -OH, fenoxi, -CF3, -NO2, (C1-C4) alcoxi, metilenodioxi, oxo, (Ci- C4) alquilsulf anilo, (C1-C4) alquilsulf inilo, (C1-C4) alquil- sulfonilo, -N(CH3) 2 , -C(0)-NH (C1-C4) alquilo, -C(0)-N((Ci- C4) alquilo) 2, -C (0) - (C1-C4) alquilo, -C(0)- (C1-C4) alcoxi e pirrolidinilcarbonilo; ou R32 é uma ligação covalente e R31, -79- PE 1392287 o azoto ao qual ele está ligado e R32 formam um grupo pirrolidinilo, piperidinilo, N-metil-piperazinilo, indolinilo ou morfolinilo, ou um grupo pirrolidinilo, piperidinilo, N-metilpiperazinilo, indolinilo ou morfolinilo substituído por (Ci-C4)alcoxicarbonilo; Ar1 é arilo ou arilo substituído por R10; Ar2 é arilo ou arilo substituído por R11; Q é -(CH2)q-, em que q é 2-6, ou, com com o carbono na posição 3 do anel da azetidinona, forma o grupo espiro R1|~~ÍRia)8 {R1\“—J » R12 é II III I -CH-, -C(Ci-C6alquilo)-, -CF-, -C(OH)-, -C (C6H4-R23)-, -N-, I ou -+NCT; I R13 e R14 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em -CH2-, -CH (Ci-C6alquilo)-, -C(di-(Ci-C6alquilo) , -CH=CH- e -C (Ci-C6alquilo) =CH-; ou R12 em conjunto com um adjacente R13, ou R12 em conjunto com um adjacente R14, forma um grupo -CH=CH- ou um grupo -CH=C(Ci-Cealquilo); a e b são independentemente 0, 1, 2 ou 3, contando que ambos não sejam zero; contando que quando R13 é -CH=CH-, ou -C (Ci-C6alquilo) =CH-, a é 1; contando que quando R14 é -CH=CH- ou -C(Ci—Cealquilo)=CH-, b é 1; contando que quando a e 2 ou 3, os R possam ser idênticos ou diferentes; -80- ΡΕ1392287 R10 e R11 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em 1-3 substituintes independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em (Ci-C6alquilo) , -0R19, -0(C0)R19, -0(C0)0R21, -0(CH2) 1-5OR19, -0(C0)NR19R2°, -nr19r20, -NR19 (CO) r20, -NR19 (CO) OR21, -NR19 (CO)NR20R25, -NR19S02R21, -COOR19, -CONR19R20, -COR19, -S02NR19R2°, S (O) o-2R21 , -0(CH2) !-10-COOR19, -0(CH2) 1-10CONR19R20, -(Ci-C6alquileno)- COOR19, -CH=CH-C00R19, -CF3, -CN, -N02 e halogénio; R19 e R20 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em H, (Ci-C6alquilo) , arilo e (Ci-C6alquilo) substituído por arilo; R21 é (Ci-C6alquilo) , arilo ou arilo substituído por R24; R22 é H, (Ci-C6alquilo) , arilo (Ci-C6alquilo) , -C(0)R19 ou -COOR19; R23 e R24 são independentemente grupos 1-3 independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em H, (Ci-C6) alquilo, (Ci-C6) alcoxi, -C00H, N02, -NR19R20, -OH e halogénio; e R25 é H, -OH ou (Ci-Cõ) alcoxi, para a preparação de um medicamento para regular a quantidade de isoforma ApoE 4 na corrente sanguínea e/ou cérebro do sujeito. Lisboa, 9 de Fevereiro de 2007