SK287988B6 - Composition, oral dosage form and use thereof - Google Patents
Composition, oral dosage form and use thereof Download PDFInfo
- Publication number
- SK287988B6 SK287988B6 SK948-2003A SK9482003A SK287988B6 SK 287988 B6 SK287988 B6 SK 287988B6 SK 9482003 A SK9482003 A SK 9482003A SK 287988 B6 SK287988 B6 SK 287988B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- composition
- cholesterol
- dosage form
- oral dosage
- added
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/02—Halogenated hydrocarbons
- A61K31/025—Halogenated hydrocarbons carbocyclic
- A61K31/03—Halogenated hydrocarbons carbocyclic aromatic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
- A61K31/05—Phenols
- A61K31/055—Phenols the aromatic ring being substituted by halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Composition comprising 10 wt.-% ezetimibe, 55 wt.-% lactose monohydrate, 20 wt.-% microcrystalline cellulose NF, 4 wt.-% povidone (K29-32) USP, 8 wt.-% croscaramellose sodium NF, 2 wt.-% laurylsulfate sodium and 1 wt.-% magnesium stearate. Disclosed are also oral dosage form comprising the aforementioned composition and use of the composition for the manufacture of a medicament for co-administration with a PPAR activator to treat and/or prevent the vascular conditions comprising arteriosclerosis, hypercholesterolemia, sitosterolemia, stroke, diabetes, obesity and lowering of plasma levels of cholesterol and/or sterol in mammals.
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka zmesí, ktoré zahrnujú aktivátor(y) peroxizómovým proliferátorom aktivovaného receptora (PPAR) a niektorý(é) inhibítor(y) absorpcie sterolov na liečenie chorobných vaskulámych a lipidemických stavov, ako sú napríklad stavy spojené s aterosklerózou, hypercholesterolémiou a inými vaskulárnymi chorobnými stavmi u cicavcov.
Táto prihláška vychádza z US predbežnej prihlášky vynálezu č. 60/264396 podanej 26. januára 2001 a US predbežnej prihlášky vynálezu č. 60/323,839 podanej 21. septembra 2001, ktoré sú tu včlenené ako odkaz.
Doterajší stav techniky
Aterosklerotická koronárna choroba srdca (CHD) predstavuje hlavnú príčinu smrti a vaskulárnej chorobnosti v západnom svete. Rizikové faktory aterosklerotickej koronárnej choroby srdca zahrnujú vysoký tlak krvi, diabetes melitus, rodinnú históriu, mužské pohlavie, cigaretový dym a sérový cholesterol. Hladina celkového cholesterolu väčšia ako 225 až 250 mg/dl je spojená s význačným zvýšením rizika CHD.
Cholesteryl-estery sú hlavnou zložkou aterosklerotických lézií a hlavná forma ukladania cholesterolu v bunkách arteriálnych stien. Tvorba cholesteryl-esterov je tiež krokom pri absorpcii cholesterolu z potravy v čreve. Inhibícia tvorby cholesteryl-esterov a zníženie sérového cholesterolu môže teda inhibovať postup tvorby aterosklerotických lézií, znížiť akumuláciu cholesteryl-esterov v arteriálnej stene a blokovať absorpciu cholesterolu z potravy v črevách.
Regulácia homeostázy celkového telesného cholesterolu u cicavcov a zvierat zahrnuje reguláciu príjmu cholesterolu z potravy a moduláciu biosyntézy cholesterolu, biosyntézu žlčovej kyseliny a katabolizmus cholesterol-obsahujúcich plazmových lipoproteínov. Pečeň je hlavným orgánom zodpovedným za biosyntézu cholesterolu a katabolizmus a z tohto dôvodu je prvotným determinantom hladín plazmového cholesterolu. Pečeň je miestom syntézy a sekrécie lipoproteínov s veľmi nízkou hustotou (VLDL), ktoré sa následne metabolizujú na lipoproteíny s nízkou hustotou (LDL) v krvnom obehu. LDL sú prevládajúce cholesterol-nesúce lipoproteíny v plazme a vzrast ich koncentrácie je korelovaný so zvýšenou aterosklerózou. Keď je pomocou akýchkoľvek prostriedkov znížená absorpcia cholesterolu v črevách, do pečene sa dodáva menej cholesterolu. Dôsledkom tohto pôsobenia je znížená produkcia hepatického lipoproteínu (VLDL) a vzrast hepatickej klírens plazmového cholesterolu, väčšinou ako LDL. Takto je čistým efektom inhibovania absorpcie cholesterolu v črevách pokles hladín plazmového cholesterolu.
Deriváty kyseliny 2-metyl-2-fenoxypropiónovej (fibric acid) („fibráty“), ako napríklad fenofibrát, gemfibrozil a klofibrát, sa už použili na zníženie hladín triglyceridov, mierne zníženie LDL hladín a vzrast HDL hladín. Deriváty kyseliny 2-metyl-2-fenoxypropiónovej sú tiež známe ako aktivátory peroxizómovým proliferátorom aktivovaného receptora alfa.
US patenty č. 5,767,115, 5,624,920, 5,668,990, 5,656,624 a 5,688,787, opisujú hydroxy-substituované azetidinónové zlúčeniny a substituované β-laktámové zlúčeniny užitočné na zníženie hladín cholesterolu a/alebo na inhibovanie tvorby lézií obsahujúcich cholesterol v stenách artérii cicavcov. US patenty č. 5,846,966 a 5,661,145, opisujú hydroxy-substituované azetidinónové zlúčeniny alebo substituované β-laktámové zlúčeniny v spojení s inhibítormi HMG-CoA reduktázy určené na prevenciu alebo na liečenie aterosklerózy a na zníženie hladiny plazmového cholesterolu.
PCT patentová prihláška č. WO 00/38725 opisuje kardiovaskulárne terapeutické kombinácie, ktoré obsahujú inhibitor transportu črevnej žlčovej kyseliny alebo proteínový inhibitor transportu cholesteryl-esteru v spojení s derivátom kyseliny 2-metyl-2-fenoxypropiónovej, derivátom kyseliny nikotínovej, proteínovým inhibítorom prenosu mikrozomálnych triglyceridov, s antagonistickou látkou choleabsorpcie sterolov, fýtosterolom, stanolom, antihypertenzívnou látkou alebo sekvestrantom kyseliny žlčovej.
US patent č. 5,698,527 opisuje ergostanónové deriváty substituované disacharidmi ako inhibítory absorpcie cholesterolu, používané samostatne alebo v spojení s určitými inými látkami na zníženie cholesterolu, ktoré sú užitočné na liečenie hypercholesterolémie a príbuzných porúch.
Bez ohľadu na nedávne zlepšenia liečenia vaskulámych chorôb, zostáva v tejto oblasti potreba zlepšených prostriedkov a potreba liečenia hyperlipidémie, aterosklerózy a iných vaskulámych stavov.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je zmes, ktorá obsahuje:
(a) 10 % hmotn. účinnej zlúčeniny vzorca (1);
(b) 55 % hmotn. monohydrátu laktózy;
(c) 20 % hmotn. mikrokryštalickej celulózy N F;
(d) 4 % hmotn. povidónu (K29-32) USP;
(e) 8 % hmotn. kroskarmelózy sodnej NF;
(f) 2 % hmotn. laurylsulfátu sodného; a (g) 1 % hmotn. stearanu horečnatého;
pričom výraz účinná zlúčenina vzorca (I) označuje
Vynález tiež poskytuje farmaceutické prostriedky na liečenie alebo na prevenciu vaskulárnych chorobných stavov, diabetes, obezity alebo na zníženie koncentrácie sterolov v plazme cicavcov, ktoré zahrnujú terapeuticky účinné množstvo uvedenej zmesi a farmaceutický prijateľný nosič.
Všetky iné čísla než v operačných príkladoch, alebo ak to je vyznačené inak, vyjadrujúce množstvá zložiek, reakčné podmienky a podobne, ďalej použité v opise vynálezu a nárokoch, treba chápať ako čísla modifikované vo všetkých prípadoch pomocou výrazu „asi“.
Zmesi podľa tohto vynálezu sú vysvetlené v nárokoch.
Pojem „terapeuticky účinné množstvo“ znamená také množstvo terapeutickej látky v zmesiach, napríklad aktivátora peroxizómovým proliferátorom aktivovaného receptora(ov), inhibítora absorpcie sterolu(ov) a inej farmakologickej alebo terapeutickej látky opísanej neskôr, ktoré vyvolá biologickú alebo medicínsku reakciu tkaniva, systému, zvieraťa alebo cicavca, ktorá je zamýšľaná podávajúcou osobou (ako napríklad výskumníkom, lekárom alebo veterinárom), čo zahrnuje zmiernenie symptómov chorobného stavu alebo choroby, ktoré sa liečia, a prevenciu, spomalenie alebo zastavenie postupu jedného alebo viacerých stavov, napríklad vaskulárnych chorobných stavov, ako napríklad hyperlipidémia (napríklad ateroskleróza, hypercholesterolémia alebo sitosterolémia), zápaly ciev, mŕtvica, diabetes, obezita a/alebo na zníženie hladiny sterolu(ov) (ako napríklad cholesterolu) v plazme.
V tomto dokumente sa používajú pojmy „kombinovaná terapia“ alebo „terapeutická kombinácia“ tak, že znamenajú podávanie dvoch alebo viacerých terapeutických látok, ako napríklad aktivátora peroxizómovým proliferátorom aktivovaného receptora(ov) a inhibítora absorpcie sterolu(ov), na zabránenie alebo na liečenie chorobného stavu, napríklad vaskulárnych chorobných stavov, ako napríklad hyperlipidémia (napríklad ateroskleróza, hypercholesterolémia alebo sitosterolémia), zápal ciev, mŕtvica, diabetes, obezita a/alebo na zníženie hladiny sterolu(ov) (ako napríklad cholesterol) v plazme. Ako sa používa v tomto dokumente, pojem „vaskulárny“ zahrnuje kardiovaskulárny, cerebrovaskulárny a ich kombinácie. Zmesi podľa tohto vynálezu môžu byť podávané pomocou akýchkoľvek vhodných prostriedkov, ktoré spôsobujú kontakt týchto zlúčenín s miestom pôsobenia v tele, napríklad v plazme, pečeni alebo tenkom čreve cicavca alebo človeka. Takéto podávanie zahrnuje spoločné podávanie týchto terapeutických látok v podstate simultánnym spôsobom, ako napríklad v jedinej tablete alebo kapsule, ktorá má pevný pomer aktívnych zložiek alebo vo viacerých, oddelených kapsulách pre každú terapeutickú látku. Takéto podávanie tiež zahrnuje použitie jednotlivých typov terapeutických látok sekvenčným spôsobom. V ktoromkoľvek prípade však liečenie použitím kombinovanej terapie poskytne výhodný účinok pri liečení chorobného stavu. Potenciálnou výhodou kombinovanej terapie opísanej v tomto dokumente môže byť zníženie požadovaného množstva individuálnych terapeutických látok alebo celkového súhrnného množstva terapeutických zlúčenín, ktoré sú účinné pri liečení chorobného stavu. Pomocou použitia kombinácie terapeutických látok môžu byť vedľajšie účinky individuálnych látok znížené v porovnaní s monoterapiou, čo môže zlepšiť súhlas pacientov. Terapeutické látky môžu byť tiež vybrané tak, aby poskytli širší rozsah doplňujúcich sa účinkov alebo doplňujúci spôsob pôsobenia.
Sterolový inhibítor v zmesiach podľa tohto vynálezu má vzorec (II) (ezetimib) uvedený neskôr:
alebo farmaceutický prijateľné soli alebo solváty zlúčeniny vzorca (II).
Zlúčeniny vzorca (II) môžu byť pripravené pomocou rôznych spôsobov dobre známych odborníkom v tejto oblasti, ako sú napríklad opísané v US patentoch č. 5,631,365, 5,767,115, 5,846,966, 6,207,822, US predbežná patentová prihláška č. 60/279,288 podaná 28. marca 2001 a PCT patentová prihláška WO 93/02048, a v príklade uvedenom neskôr.
Denná dávka inhibítora absorpcie sterolu(ov) môže byť v rozsahu od asi 0,1 do asi 1000 mg za deň, výhodne asi 0,25 do asi 50 mg/deň a výhodnejšie asi 10 mg za deň, dané v jedinej dávke alebo 2 až 4 rozdelených dávkach. Presná dávka je však určená ošetrujúcim lekárom a je závislá od účinnosti podávanej zlúčeniny, veku, hmotnosti, stavu a reakcie pacienta.
Pri podávaní farmaceutický prijateľných solí uvedených zlúčenín, hmotnosti naznačené skôr sa vzťahujú na hmotnosť ekvivalentu kyseliny alebo ekvivalentu zásady terapeutických zlúčenín získaných zo soli.
Zmesi podľa tohto vynálezu môžu byť podávané cicavcom, ktoré potrebujú takéto liečenie, v terapeuticky účinnom množstve na liečenie jedného alebo viacerých chorobných stavov, napríklad vaskulárnych chorôb, ako je napríklad ateroskleróza, hyperlipidémia (vrátane, ale bez obmedzenia na ne, hypercholesterolémie, hypertriglyceridémie, sitosterolémie), vaskulárny zápal, mŕtvica, diabetes, obezita a/alebo na znižovanie hladiny sterolu(ov) v plazme. Zmesi môžu byť podávané pomocou akéhokoľvek vhodného spôsobu, ktorý vytvára kontakt týchto zlúčenín s miestom pôsobenia v tele, napríklad v plazme, pečeni alebo tenkom čreve cicavca alebo človeka.
Denná dávka rôznych zmesiach opísaných skôr môže byť podávaná pacientovi v jedinej dávke alebo vo viacnásobných subdávkach, podľa toho čo sa požaduje. Subdávky môžu byť podávané napríklad 2-až 6-krát za deň. Môžu sa použiť dávky s trvalým uvoľňovaním. Ak sa aktivátor peroxizómovým proliferátorom aktivovaného receptora(ov) a inhibítor(y) absorpcie sterolov podávajú v oddelených dávkach, počet dávok pre každú zložku daný za deň nemusí byť nevyhnutne rovnaký, jedna zložka môže mať napríklad dlhšie trvajúcu aktivitu a bude ju teda potrebné podávať menej často.
Farmaceutické prostriedky na liečenie podľa tohto vynálezu môžu ďalej zahrnovať jeden alebo viaceré farmaceutický prijateľné nosiče, jeden alebo viaceré excipienty a/alebo jedno alebo viaceré aditíva. Príklady farmaceutický prijateľných nosičov zahrnujú tuhé látky a/alebo kvapaliny ako napríklad etanol, glycerol, voda a podobne. Množstvo nosiča v liečivom prostriedku môže byť v rozsahu od asi 5 do asi 99 % hmotnostných z celkovej hmotnosti liečivého prostriedku alebo terapeutickej kombinácie. Príklady vhodných farmaceutický prijateľných excipientov a aditív zahrnujú netoxické kompatibilné plnivá, spojivá, ako je napríklad škrob, dezintegranty, pufre, ochranné látky, antioxidanty, lubrikanty, príchute, zahusťovadlá, farbiace činidlá, emulzifikátory a podobne. Množstvo excipienta alebo aditíva môže byť v rozsahu od asi 0,1 do asi 90 hmotnostných percent z celkovej hmotnosti liečivého prostriedku alebo terapeutickej kombinácie. Odborník v tejto oblasti chápe, že množstvo nosiča(ov), excipientov a aditív (ak sú prítomné) sa môže meniť.
Liečivé prostriedky podľa tohto vynálezu môžu byť podávané v akejkoľvek konvenčnej dávkovej forme, výhodne v orálnej dávkovej forme, ako napríklad kapsuly, tablety, prášok, prášok v oblátke, suspenzia alebo roztok. Zmesi a farmaceutické prostriedky môžu byť pripravené použitím konvenčných farmaceutický prijateľných a konvenčných techník. Viaceré príklady prípravy dávkových prostriedkov sú uvedené neskôr.
Nasledujúce zmesi sú príkladom niektorých z dávkových foriem podľa tohto vynálezu. Vo všetkých zmesiach pojem „aktívna zlúčenina I“ označuje zlúčeninu vzorca (II) opísanú skôr v tomto dokumente, alebo izoméry zlúčeniny vzorca (II) alebo farmaceutický prijateľné soli alebo solváty zlúčeniny vzorca (II).
Príklad
Tablety
č. 1 | Zložka Aktívna zlúčenina I | mg/tabletu 10 |
2 | Monohydrát laktózy N F | 55 |
3 | Mikrokryštalická celulóza NF | 20 |
4 | Polyvinylpyrolidon (K29-32) USP | 4 |
5 | Sodná soľ karboxymetylcelulózy NF | 8 |
6 | Laurylsulfát sodný | 2 |
7 | Stearan horečnatý NF | 1 |
Celkom | 100 |
V tomto vynáleze opísané tablety môžu byť podávané spoločne s tabletami, kapsulami atď., ktoré zahrnujú dávku aktivátoru PPAR, napríklad TRICOR® kapsuly, ako je opísané.
Spôsob výroby
Vo vhodnom mixéri sa zmieša položka č. 4 s čistenou vodou, čím sa vytvorí roztok spojiva. Na položky 1, 2, 6 a časť položky 5 sa nastrieka roztok spojiva a potom voda v zariadení s fluidizovanou vrstvou, čím sa tieto zložky granulujú. Fluidizácia pokračuje, aby sa vlhké granuly vysušili. Vysušené granuly sa preosejú a zmiešajú s položkou č. 3 a zvyšnou položkou č. 5. Pridá sa položka č. 7 a zmiešajú sa. Zmes sa zlisuje na vhodnú veľkosť a hmotnosť pomocou vhodného tabletovacieho stroja.
Na spoločné podávanie v oddelených tabletách alebo kapsulách, sú v tejto oblasti dobre známe reprezentatívne prostriedky, ktoré zahrnujú a inhibítor absorpcie sa cholesterolu, ako sú napríklad diskutované skôr, a v tejto oblasti sú dobre známe reprezentatívne prostriedky, ktoré zahrnujú aktivátor peroxizómovým proliferátorom aktivovaného receptora, ako sú napríklad diskutované skôr. Predpokladá sa, že ak sa dve aktívne zložky podávajú ako jediná kompozícia, dávkové formy opísané pre zlúčeniny vzorca (II) môžu ľahko byť modifikované použitím znalostí odborníka v tejto oblasti.
Pretože tento vynález sa týka liečenia stavov, ako sú diskutované skôr, ako napríklad na zníženie koncentrácií alebo hladín plazmového sterolu (zvlášť cholesterolu) pomocou pôsobenia kombinácie aktívnych zložiek, kde aktívne zložky môžu byť podávané oddelene, vynález sa tiež týka kombinovania oddelených farmaceutických prostriedkov vo forme kitu. To znamená, že sa uvažuje kit, kde je kombinácia dvoch oddelených jednotiek: farmaceutická kompozícia, ktorá zahrnuje najmenej jeden aktivátor peroxizómovým proliferátorom aktivovaného receptora a oddelená farmaceutická kompozícia, ktorá zahrnuje najmenej jeden inhibítor absorpcie sterolov, ako je opísané. Kit bude výhodne zahrnovať návod na podávanie oddelených zložiek. Forma kitu je zvlášť výhodná vtedy, keď oddelené zložky musia byť podávané v odlišných dávkových formách (napríklad orálne a parenterálne) alebo sú podávané v odlišných dávkových intervaloch.
Liečivé prostriedky podľa tohto vynálezu môžu inhibovať absorpciu cholesterolu v črevách u cicavcov, ako je uvedené v príklade neskôr, a môžu byť užitočné na liečenie a/alebo prevenciu chorobných stavov, napríklad vaskulárnych chorôb, ako napríklad aterosklerózy, hypercholesterolémie a sitosterolémie, mŕtvice, obezity a na zníženie plazmovej hladiny cholesterolu u cicavcov, zvlášť u človeka.
V ďalšom uskutočnení tohto vynálezu, zmesi podľa tohto vynálezu môžu inhibovať absorpciu sterolov alebo znižovať plazmovú koncentráciu najmenej jedného sterolu vybraného zo skupiny, ktorá pozostáva z: fytosterolov (ako napríklad sitosterol, kampesterol, stigmasterol a avenosterol), 5a-stanolov (ako napríklad cholestanol, 5a-kampestanol, 5a-sitostanol), cholesterol a ich zmesi. Plazmová koncentrácia sa môže znižovať pomocou podávania cicavcom, ktoré potrebujú takéto liečenie, účinného množstva najmenej jedného liečivého prostriedku, ktorý zahŕňa najmenej jeden aktivátor PPAR a najmenej jeden inhibítor absorpcie sterolov vzorca (II) opísaný skôr. Zníženie plazmovej koncentrácie sterolov môže byť v rozsahu od asi 1 do asi 70 percent, a výhodne asi 10 do asi 50 percent. Spôsoby merania celkového cholesterolu krvného séra a celkového LDL cholesterolu sú dobre známe odborníkom v tejto oblasti a napríklad zahrnujú tie, ktoré sú opísané v PCT WO 99/38498 na strane 11. Spôsoby určenia hladiny iných sterolov v sére sú opísané v H. Gylling a spol., „Sérum Sterols During Stanol Ester Feeding in a Mildly Hypercholesterolemic Population“, J. Lipid Res. 40:593 -600 (1999).
Nasledujúce príklady nie sú časťou vynálezu, ale sú dôležité pre pochopenie vynálezu. Ak to nie je uvedené inak, všetky časti a percentá v nasledujúcich príkladoch, ako aj v patentových nárokoch sú hmotnostné.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príprava zlúčeniny vzorca (II)
Krok 1): Do roztoku (S)-4-fenyl-2-oxazolidinónu (41 g, 0,25 mol) v CH2C12 (200 ml) sa pridal 4-dimetylaminopyridín (2,5 g, 0,02 mol) a trietylamín (84,7 ml, 0,61 mol) a reakčná zmes sa ochladila na 0 °C. Metyl-4-(chlórformyl)butyrát (50 g, 0,3 mol) sa pridal ako roztok v CH2C12 (375 ml) po kvapkách počas 1 hodiny, a reakčná zmes sa ponechala zahriať na 22 °C. Po 17 hodinách sa pridala voda a H2SO4 (1 mol/1, 100 ml) a vrstvy sa oddelili a organická vrstva sa premyla postupne s NaOH (10 %-ný), NaCl (nasýtený) a vodou. Organická vrstva sa vysušila nad MgSO4 a skoncentrovala sa, čím sa získal semikryštalický produkt.
Krok 2): Do roztoku TiCl4 (18,2 ml, 0,165 mol) v CH2C12 (600 ml) pri 0 °C, sa pridal izopropoxid titánu (16,5 ml, 0,055 mol). Po 15 minútach sa produkt kroku 1 (49,0 g, 0,17 mol) pridal ako roztok v CH2C12 (100 ml). Po 5 minútach sa pridal diizopropyletylamín (DIPEA) (65,2 ml, 0,37 mol) a reakčná zmes sa premiešavala pri 0 °C počas 1 hodiny. Reakčná zmes sa ochladila na -20 °C, pridal sa 4-benzyloxybenzylidín(4-fluór)anllín (114,3 g, 0,37 mol) ako tuhá látka. Reakčná zmes sa prudko premiešavala počas 4 hodín pri -20 °C. Potom sa pridala kyselina octová ako roztok v CH2C12 po kvapkách počas 15 minút, reakčná zmes sa ponechala zahriať na 0 °C a pridala sa H2SO4 (1 mol/1). Reakčná zmes sa premiešavala ďalšiu 1 hodinu, vrstvy sa oddelili, premyli vodou, oddelili a organická vrstva sa vysušila. Surový produkt sa kryštalizoval zo zmesi etanol/voda, čím sa získal čistý medziprodukt.
Krok 3): Do roztoku produktu kroku 2 (8,9 g, 14,9 mmol) v toluéne (100 ml) pri 50 °C, sa pridal N,O-bis(trimetylsilyl)acetamid (BSA) (7,50 ml, 30,3 mmol). Po 0,5 hodine sa pridal tuhý TBAF (0,39 g, 1,5 mmol) a reakčná zmes sa premiešavala pri 50 °C počas ďalších 3 hodín. Reakčná zmes sa ochladila na 22 °C, pridal sa CH3OH (10 ml). Reakčná zmes sa premyla s HCI (1 mol/1), NaHCO3 (1 mol/1) a NaCl (nasýtený) a organická vrstva sa vysušila nad MgSO4.
Krok 4): Do roztoku produktu kroku 3 (0,94 g, 2,2 mmol) v CH3OH (3 ml), sa pridala voda (1 ml) a LiOH.H2O (102 mg, 2,4 mmol). Reakčná zmes sa premiešavala pri 22 °C počas 1 hodiny a potom sa pridal ďalší LiOH.H2O (54 mg, 1,3 mmol). Po celkom 2 hodinách sa pridal HCI (1 mol/1) a EtOAc, vrstvy sa oddelili, organická vrstva sa vysušila a skoncentrovala sa za vákua. Do roztoku výsledného produktu (0,91 g, 2,2 mmol) v CH2C12 pri 22 °C sa pridal C1COCOC1 (0,29 ml, 3.3 mmol) a zmes sa premiešavala počas 16 hodín. Rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua.
Krok 5): Do silne premiešavanej suspenzie chloridu 4-fluórfenylzinku (4,4 mmol) pripraveného z 4-fluórfenylmagnéziumbromidu (1 mol/1 v THF, 4,4 ml, 4,4 mmol) a ZnCl2 (0,6 g, 4,4 mmol) pri 4 °C sa pridalo tetrakis(trifenyl-fosfín)paládium (0,25 g, 0,21 mmol), po čom nasledoval produkt kroku 4 (0,94 g, 2,2 mmol) ako roztok v THF (2 ml). Reakčná zmes sa premiešavala počas 1 hodiny pri 0 °C a potom počas 0,5 hodiny pri 22 °C. Pridal sa HCI (1 mol/1, 5 ml) a zmes sa extrahovala s EtOAc. Organická vrstva sa skoncentrovala na olej a čistila sa pomocou silikagélovej chromatografie, čím sa získal 1 -(4-fluórfenyl)-4(S)-(4-hydroxyfenyl)-3(/?)-(3-oxo-3-fenylpropyl)-2-azetidinón:
HRMS vypočítané pre C24Hi9F2NO3 = 408,1429, nájdené 408,1411.
Krok 6): Do produktu kroku 5 (0,95 g, 1,91 mmol) v THF (3 ml) sa pridal (Ä)-tetrahydro-l-metyl-3,3-difenyl-l//,3//-pyrolo-[l,2-c][l,3,2]oxazaborol (120 mg, 0,43 mmol) a zmes sa ochladila na -20 °C. Po 5 minútach sa pridal bórhydrid-dimetylsulfidový komplex (2 mol/1 v THF, 0,85 ml, 1,7 mmol) po kvapkách počas 0,5 hodiny. Po celkovo 1,5 hodine sa pridal CH3OH nasledovaný HCI (1 mol/1) a reakčná zmes sa extrahovala s EtOAc, čím sa získal l-(4-fluórfenyl)-3(R)-[3(S)-(4-fluórfenyl)-3-hydroxypropyl)]-4(5)-[4-(fenylmetoxy)fenyl]-2-azetidinón (zlúčenina 6A-1) ako olej. ’H v CDC13 □ H3 = 4,68. J = 2,3 Hz. CI (M+H) 500.
Použitie (5)-tetra-hydro-1 -metyl-3,3-difenyl-17/,3//-pyroIo-[ 1,2-c][l,3,2]-oxazaborolu poskytlo zodpovedajúci 3(Ä)-hydroxypropyl-azetidinón (zlúčenina 6B-1). *H v CDC13 □ H3 = 4,69. J = 2,3 Hz. CI (M+H) 500.
Do roztoku zlúčeniny 6A-1 (0,4 g, 0,8 mmol) v etanole (2 ml) sa pridalo 10 %-né Pd/C (0,03 g) a reakčná zmes sa premiešavala pod tlakom 413,7 kPa (60 psi) plynného H2 počas 16 hodín. Reakčná zmes sa prefiltrovala a rozpúšťadlo sa skoncentrovalo, čím sa získala zlúčenina 6A. T.t. 164 až 166 °C; CI (M+H) 410, [al p=+28.1°(c3,CH3OH). Elementárna analýza vypočítaná pre C24H21F2NO3: C 70,41; H 5,17; N 3,42; nájdené C 70,25; H 5,19; N 3,54.
Podobné spracovanie zlúčeniny 6B-1 poskytuje zlúčeninu 6B.
T. t. 129,5 až 132,5 °C; CI (M+H) 410. Elementárna analýza vypočítaná pre C24H2[F2NO3: C 70,41; H 5,17; N 3,42; nájdené C 70,30; H 5,14; N 3,52.
Krok 6' (Alternatívny): Do roztoku produktu kroku 5 (0,14 g, 0,3 mmol) v etanole (2 ml) sa pridalo 10 %né Pd/C (0,03 g) a reakčná zmes sa premiešavala pod tlakom 413,7 kPa (60 psi) plynného H2 počas 16 hodín. Reakčná zmes sa prefiltrovala a rozpúšťadlo ša skoncentrovalo, čím sa poskytla 1 : 1 zmes zlúčeniny 6A a 6B.
Hodnotenie in vivo
V náhodnej, pre hodnotiteľov slepej, placebom kontrolovanej, paralelnej skupinovej štúdii 32 zdravých hypercholesterolemických ľudí (skríningové LDL-C > 130 mg/dl) stabilizovaných a udržiavaných na NCEP Krok I diéte, boli náhodne vybraní pre jedno z nasledujúcich štyroch liečení:
Liečenie A - placebo podávané orálne ako 1 dávka za deň,
Liečenie B - 10 mg zlúčeniny II podávané orálne ako 1 dávka za deň,
Liečenie C - 200 mg L1PANTHYL®, mikronizovaný fenofibrát (dostupný od Labortoire Fournier z Francúzska) podávané orálne ako 1 dávka za deň, alebo
Liečenie D - 200 mg LIPANTHYL® mikronizovaný fenofibrát a 10 mg zlúčeniny vzorca (II) podávané orálne ako 1 dávka za deň každé ráno počas 14 dní.
Lipidy v sére sa hodnotili pred dávkou (po minimálne 10-hodinách bez jedla) v deň 1 (základná línia), deň 7 a deň 14.
Výsledky: Stredná hodnota (S.E.) v deň 14 v percentách (%) zmeny od základnej línie lipidov v sére (n = 8)sú uvedené v tabuľke 1:
Tabuľka 1
Liečenie | LDL-C | Celkový-C | HDL-C | TG |
A | -10,1 (4,9) | -8,38 (4,0) | -14,1 (2,2) | 19,1 (13,9) |
B | -22,3 (5,7) | -19,6 (4,0) | -13,3 (4,4) | -4,57 (12,8) |
C | -13,5 (3,1) | -13,0 (2,4) | -6,1 (3,6) | 0,28(11,4) |
D | -36,3 (3,5) | -27,8 (1,7) | -1,97 (4,7) | -32,4 (4,5) |
Spoločné podávanie 10 mg zlúčeniny vzorca (II) a 200 mg fenofibrátu (Liečenie D) bolo dobre tolerované a spôsobilo významné (p < 0,03) zníženie v LDL-C v porovnaní aj s liečivom samotným a aj s placebom. V tejto štúdii bez pacientov, kde bola zakázaná fyzická aktivita subjektov, majú vo všeobecnosti HDL-C koncentrácie tendenciu poklesnúť a triglyceridy majú tendenciu vzrásť. Skupina, ktorá mala Liečenie C, dosiahla najmenší pokles v HDL-C a najväčší pokles v hladine triglyceridov.
Claims (5)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Zmes, vyznačujúca sa tým, že zahŕňa:(a) 10 % hmotn. účinnej zlúčeniny vzorca (I);(b) 55 % hmotn. monohydrátu laktózy;(c) 20 % hmotn. mikrokryštalickej celulózy NF;(d) 4 % hmotn. povidónu (K29-32) USP;(e) 8 % hmotn. kroskarmelózy sodnej NF;(f) 2 % hmotn. laurylsulfátu sodného; a (g) l % hmotn. stearanu horečnatého;pričom výraz účinná zlúčenina vzorca (I) označujeOH F
- 2. Perorálna dávková forma, vyznačujúca sa tým, že zahŕňa zmes podľa nároku 1.
- 3. Perorálna dávková forma podľa nároku 2, vyznačujúca sa tým, že je vo forme kapsuly, tablety, prášku, pastilky, suspenzie alebo roztoku.
- 4. Použitie kompozície podľa nároku 1 na výrobu liečiva na podávanie spolu s PPAR aktivátorom na liečenie a/alebo prevenciu cievnych stavov zahŕňajúcich artériosklerózu, hypercholesterolémiu, sitosterolémiu,
- 5 mozgovú príhodu, diabetes, obezitu a zníženie plazmatickej hladiny cholesterolu a/alebo sterolu, u cicavcov.Koniec dokumentu
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US26439601P | 2001-01-26 | 2001-01-26 | |
US32383901P | 2001-09-21 | 2001-09-21 | |
PCT/US2002/002009 WO2002058732A2 (en) | 2001-01-26 | 2002-01-25 | Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor (ppar) activator(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK9482003A3 SK9482003A3 (en) | 2003-12-02 |
SK287988B6 true SK287988B6 (sk) | 2012-09-03 |
Family
ID=26950511
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK50001-2012A SK288217B6 (sk) | 2001-01-26 | 2002-01-25 | Zmes, terapeutická kombinácia, farmaceutický prostriedok a ich použitie |
SK948-2003A SK287988B6 (sk) | 2001-01-26 | 2002-01-25 | Composition, oral dosage form and use thereof |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK50001-2012A SK288217B6 (sk) | 2001-01-26 | 2002-01-25 | Zmes, terapeutická kombinácia, farmaceutický prostriedok a ich použitie |
Country Status (33)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US20020151536A1 (sk) |
EP (2) | EP1353696B1 (sk) |
JP (4) | JP4777602B2 (sk) |
KR (1) | KR100596257B1 (sk) |
CN (1) | CN100509058C (sk) |
AR (2) | AR033855A1 (sk) |
AT (2) | ATE348649T1 (sk) |
AU (1) | AU2002247019C1 (sk) |
BR (1) | BR0206654A (sk) |
CA (3) | CA2434682C (sk) |
CL (1) | CL2004001174A1 (sk) |
CY (2) | CY1108000T1 (sk) |
CZ (2) | CZ309209B6 (sk) |
DE (2) | DE60222773T2 (sk) |
DK (2) | DK1353696T3 (sk) |
EC (1) | ECSP11004702A (sk) |
ES (2) | ES2290562T3 (sk) |
HK (2) | HK1063607A1 (sk) |
HU (2) | HU230253B1 (sk) |
IL (3) | IL156445A0 (sk) |
ME (1) | MEP27808A (sk) |
MX (1) | MXPA03006725A (sk) |
NO (1) | NO331512B1 (sk) |
NZ (1) | NZ525921A (sk) |
PL (1) | PL208110B1 (sk) |
PT (2) | PT1353696E (sk) |
RS (2) | RS51449B (sk) |
RU (1) | RU2356550C2 (sk) |
SI (2) | SI1353696T1 (sk) |
SK (2) | SK288217B6 (sk) |
TW (1) | TWI337083B (sk) |
WO (1) | WO2002058732A2 (sk) |
ZA (1) | ZA200305693B (sk) |
Families Citing this family (51)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE60221798T2 (de) * | 2001-01-26 | 2008-06-05 | Schering Corp. | Kombinationen von gallensäure sequestriermitteln und hemmern der sterol absorption zur behandlung von kardiovaskulären indikationen |
US20020183305A1 (en) * | 2001-01-26 | 2002-12-05 | Schering Corporation | Combinations of nicotinic acid and derivatives thereof and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications |
EP1429756B1 (en) * | 2001-09-21 | 2006-11-22 | Schering Corporation | Treatment of xanthoma with azetidinone derivatives as sterol absorption inhibitors |
CA2459926A1 (en) * | 2001-09-24 | 2003-04-03 | Merck & Co., Inc. | Screening and selection methods for statin drug combinations |
GB0215579D0 (en) | 2002-07-05 | 2002-08-14 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
US7135556B2 (en) * | 2002-07-19 | 2006-11-14 | Schering Corporation | NPC1L1 (NPC3) and methods of use thereof |
AR040588A1 (es) | 2002-07-26 | 2005-04-13 | Schering Corp | Formulacion farmaceutica que comprende un inhibidor de la absorcion del colesterol y un inhibidor de una hmg- co a reductasa |
WO2004028470A2 (en) * | 2002-09-27 | 2004-04-08 | Martek Biosciences Corporation | Prophylactic docosahexaenoic acid therapy for patients with subclinical inflammation |
MXPA05006513A (es) * | 2002-12-16 | 2005-09-08 | Kissei Pharmaceutical | Farmaco solido para uso oral. |
WO2004069193A2 (en) * | 2003-02-03 | 2004-08-19 | Thomas Jefferson University | Methods and compositions for inhibiting cholesterol uptake |
US7208486B2 (en) | 2003-03-07 | 2007-04-24 | Schering Corporation | Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof |
WO2004081002A1 (en) | 2003-03-07 | 2004-09-23 | Schering Corporation | Substituted azetidinone compounds, formulations and uses thereof for the treatment of hypercholesterolemia |
JP2005015434A (ja) * | 2003-06-27 | 2005-01-20 | Kotobuki Seiyaku Kk | 血清コレステロール低下剤或はアテローム性硬化症の予防又は治療剤 |
WO2005046797A2 (en) * | 2003-11-05 | 2005-05-26 | Schering Corporation | Combinations of lipid modulating agents and substituted azetidinones and treatments for vascular conditions |
WO2005046662A2 (en) * | 2003-11-07 | 2005-05-26 | Jj Pharma, Inc. | Hdl-boosting combination therapy complexes |
US7871998B2 (en) | 2003-12-23 | 2011-01-18 | Astrazeneca Ab | Diphenylazetidinone derivatives possessing cholesterol absorption inhibitory activity |
WO2005069900A2 (en) * | 2004-01-16 | 2005-08-04 | Merck & Co., Inc. | Npc1l1 (npc3) and methods of identifying ligands thereof |
US20070116645A1 (en) * | 2004-02-03 | 2007-05-24 | Steven Farber | Methods and compositions for inhibiting cholesterol uptake |
US7803838B2 (en) | 2004-06-04 | 2010-09-28 | Forest Laboratories Holdings Limited | Compositions comprising nebivolol |
EP1750862B1 (en) | 2004-06-04 | 2011-01-05 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Pharmaceutical composition containing irbesartan |
US7838552B2 (en) | 2004-06-04 | 2010-11-23 | Forest Laboratories Holdings Limited | Compositions comprising nebivolol |
CN1759834B (zh) * | 2004-09-17 | 2010-06-23 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 黄连素或其与辛伐他汀联合在制备用于预防或治疗与血脂有关疾病或症状的产品中用途 |
US7524831B2 (en) | 2005-03-02 | 2009-04-28 | Schering Corporation | Treatments for Flaviviridae virus infection |
UY29607A1 (es) | 2005-06-20 | 2007-01-31 | Astrazeneca Ab | Compuestos quimicos |
MY148538A (en) | 2005-06-22 | 2013-04-30 | Astrazeneca Ab | Novel 2-azetidinone derivatives as cholesterol absorption inhibitors for the treatment of hyperlipidaemic conditions |
SA06270191B1 (ar) | 2005-06-22 | 2010-03-29 | استرازينيكا ايه بي | مشتقات من 2- أزيتيدينون جديدة باعتبارها مثبطات لامتصاص الكوليسترول لعلاج حالات فرط نسبة الدهون في الدم |
EP1741427A1 (en) * | 2005-07-06 | 2007-01-10 | KRKA, D.D., Novo Mesto | Pharmaceutical composition comprising simvastatin and ezetimibe |
BRPI0612908A2 (pt) * | 2005-07-18 | 2010-12-07 | Reliant Phamaceuticals Inc | composições farmacêuticas compreendendo inibidores de absorção de colesterol à base de azetidinona e ácidos graxos de Èmega-3 e métodos de tratamento utilizando as mesmas |
EP1986489A2 (en) * | 2006-02-24 | 2008-11-05 | Schering Corporation | Npc1l1 orthologues |
TW200811098A (en) | 2006-04-27 | 2008-03-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
US20070275052A1 (en) * | 2006-05-24 | 2007-11-29 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Pharmaceutical compositions containing sterol inhibitors |
US20070299017A1 (en) * | 2006-06-23 | 2007-12-27 | Kanter Mitchell M | Compositions for lowering blood serum cholesterol and use in foods, beverages, and health supplements |
US20080033019A1 (en) * | 2006-08-07 | 2008-02-07 | Duke University | Cholesterol lowering drug combination |
US20080085315A1 (en) * | 2006-10-10 | 2008-04-10 | John Alfred Doney | Amorphous ezetimibe and the production thereof |
EP2431043A1 (en) * | 2007-05-23 | 2012-03-21 | Amcol International Corporation | Cholesterol-interacting layered phyllosilicates for suppressing gastrointestinal cholesterol absorption |
EP2965752A1 (en) | 2007-12-10 | 2016-01-13 | ratiopharm GmbH | Pharmaceutical formulation comprising ezetimibe |
EP2168573A1 (en) | 2008-09-30 | 2010-03-31 | LEK Pharmaceuticals D.D. | Formulations comprising ezetimibe |
TWI522109B (zh) * | 2009-01-26 | 2016-02-21 | 臺北醫學大學 | 蕨素化合物用於治療糖尿病及肥胖之用途 |
ES2382773T3 (es) | 2009-03-13 | 2012-06-13 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. | Composiciones de ezetimiba |
US9388440B2 (en) | 2009-04-01 | 2016-07-12 | Mylan Laboratories Limited | Enzymatic process for the preparation of (S)-5-(4-fluoro-phenyl)-5-hydroxy-1morpholin-4-yl-pentan-1-one, an intermediate of Ezetimibe and further conversion to Ezetimibe |
TR200904500A2 (tr) | 2009-06-10 | 2009-10-21 | Öner Levent | Ezetimib nanokristallerinin hazırlanması için yöntem ve farmasötik formülasyonları. |
JP6238460B2 (ja) | 2012-09-27 | 2017-11-29 | 興和株式会社 | 脂質異常症治療剤 |
KR20150079373A (ko) | 2013-12-30 | 2015-07-08 | 한미약품 주식회사 | 에제티미브 및 로수바스타틴을 포함하는 경구용 복합제제 |
CN104337785A (zh) * | 2014-11-04 | 2015-02-11 | 万全万特制药江苏有限公司 | 一种含有依折麦布的口腔崩解片及其制备方法 |
CN105213340A (zh) * | 2015-10-29 | 2016-01-06 | 无锡福祈制药有限公司 | 一种依折麦布片及其制备方法 |
JP2017210455A (ja) * | 2016-05-27 | 2017-11-30 | ニプロ株式会社 | エゼチミブ含有医薬組成物 |
CN106310173A (zh) * | 2016-08-24 | 2017-01-11 | 厦门三川利生物科技有限公司 | 含过氧化物酶体增殖物激活受体多维果酸醇及其制备方法 |
US20180338922A1 (en) | 2017-05-26 | 2018-11-29 | Esperion Therapeutics, Inc. | Fixed dose formulations |
EP3437636A1 (en) | 2017-08-02 | 2019-02-06 | Adamed sp. z o.o. | Pharmaceutical composition comprising ezetimibe |
CN109718215A (zh) * | 2017-10-30 | 2019-05-07 | 海南皇隆制药股份有限公司 | 一种依折麦布片 |
KR101983298B1 (ko) * | 2018-06-11 | 2019-05-29 | 연세대학교 산학협력단 | 인플라마좀 매개 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물 |
Family Cites Families (174)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US1286A (en) * | 1839-08-13 | Richard else | ||
US2809194A (en) * | 1957-10-08 | Thiadiazine type natriuretic agents | ||
US3108097A (en) * | 1963-10-22 | Ehnojs | ||
NL108640C (sk) * | 1958-05-07 | |||
NL127065C (sk) * | 1964-04-22 | |||
NL137318C (sk) * | 1964-06-09 | |||
US3716583A (en) * | 1969-04-16 | 1973-02-13 | Sumitomo Chemical Co | Phenoxy carboxylic acid derivative |
US3692895A (en) * | 1970-09-08 | 1972-09-19 | Norman A Nelson | Method of reducing hypercholesteremia in humans employing a copolymer of polyethylenepolyamine and a bifunctional substance, such as epichlorohydria |
DE2230383C3 (de) * | 1971-10-01 | 1981-12-03 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Phenoxyalkylcarbonsäurederivate und Verfahren zur Herstellung derselben |
US4148923A (en) * | 1972-05-31 | 1979-04-10 | Synthelabo | 1-(3'-Trifluoromethylthiophenyl)-2-ethylaminopropane pharmaceutical composition and method for treating obesity |
US3948973A (en) * | 1972-08-29 | 1976-04-06 | Sterling Drug Inc. | Halocyclopropyl substituted phenoxyalkanoic acids |
US4626549A (en) * | 1974-01-10 | 1986-12-02 | Eli Lilly And Company | Treatment of obesity with aryloxyphenylpropylamines |
JPS5195049A (en) * | 1975-02-12 | 1976-08-20 | * **********so*****no***tsu*****************************************ni*no | |
US4235896A (en) * | 1975-02-12 | 1980-11-25 | Orchimed S.A. | Benzyl-phenoxy acid esters and hyperlipaemia compositions containing the same |
US4179515A (en) * | 1975-02-12 | 1979-12-18 | Orchimed S. A. | Benzoylphenoxy propionic acid, esters thereof and pharmaceutical composition |
US4075000A (en) * | 1975-05-27 | 1978-02-21 | Eli Lilly And Company | Herbicidal use of 4-amino-3,3-dimethyl-1-phenyl-2-azetidinones |
US4576753A (en) * | 1975-10-06 | 1986-03-18 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Azetidinone compounds and processes for preparation thereof |
US4472309A (en) * | 1975-10-06 | 1984-09-18 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 2-Azetidinone compounds and processes for preparation thereof |
US4304718A (en) * | 1975-10-06 | 1981-12-08 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 2-Azetidinone compounds and processes for preparation thereof |
US4166907A (en) * | 1976-11-01 | 1979-09-04 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 3,3-Dichloro-2-azetidinone derivatives having antiinflammatory activity |
US4144232A (en) * | 1976-12-23 | 1979-03-13 | Eli Lilly And Company | Substituted azetidin-2-one antibiotics |
FR2403078A1 (fr) * | 1977-09-19 | 1979-04-13 | Lafon Labor | Nouveau procede de preparation de formes pharmaceutiques, cosmetiques ou de diagnostic |
IT1157365B (it) * | 1977-10-24 | 1987-02-11 | Sandoz Ag | Medicamenti per trattare l'obesita' o ridurre il peso del corpo |
US4250191A (en) * | 1978-11-30 | 1981-02-10 | Edwards K David | Preventing renal failure |
US4375475A (en) * | 1979-08-17 | 1983-03-01 | Merck & Co., Inc. | Substituted pyranone inhibitors of cholesterol synthesis |
US4260743A (en) * | 1979-12-31 | 1981-04-07 | Gist-Brocades N.V. | Preparation of β-lactams and intermediates therefor |
US4444784A (en) * | 1980-08-05 | 1984-04-24 | Merck & Co., Inc. | Antihypercholesterolemic compounds |
DE3107100A1 (de) * | 1981-02-20 | 1982-09-09 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Azaprostacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung |
US4500456A (en) * | 1981-03-09 | 1985-02-19 | Eli Lilly And Company | Preparation of 4-fluoroazetidinones using FClO3 |
US4784734A (en) * | 1981-04-10 | 1988-11-15 | Otsuka Kagaku Yakuhin Kabushiki Kaisha | Azetidinone derivatives and process for the preparation of the same |
US4602005A (en) * | 1982-05-17 | 1986-07-22 | Medical Research Foundation Of Oregon | Tigogenin cellobioside for treating hypercholesterolemia and atherosclerosis |
US4602003A (en) * | 1982-05-17 | 1986-07-22 | Medical Research Foundation Of Oregon | Synthetic compounds to inhibit intestinal absorption of cholesterol in the treatment of hypercholesterolemia |
US4443372A (en) * | 1982-06-23 | 1984-04-17 | Chevron Research Company | 1-Alkyl derivatives of 3-aryloxy-4-(2-carbalkoxy)-phenyl-azet-2-ones as plant growth regulators |
US4534786A (en) * | 1982-06-23 | 1985-08-13 | Chevron Research Company | 1-Alkyl derivatives of 3-aryloxy-4-(2-carbalkoxy)-phenyl-azet-2-ones as plant growth regulators |
US4595532A (en) * | 1983-02-02 | 1986-06-17 | University Of Notre Dame Du Lac | N-(substituted-methyl)-azetidin-2-ones |
CA1256650A (en) * | 1983-03-25 | 1989-06-27 | Toshinari Tamura | Process of producing 2-azetidinone-4-substituted compounds, and medicaments containing the compounds |
US4675399A (en) * | 1983-03-28 | 1987-06-23 | Notre Dame University | Cyclization process for β-lactams |
US4614614A (en) * | 1983-03-28 | 1986-09-30 | Ciba-Geigy Corporation | Process for the manufacture of optically active azetidinones |
WO1985004876A1 (en) * | 1984-04-24 | 1985-11-07 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 2-azetidinone derivatives and process for their preparation |
US4576749A (en) * | 1983-10-03 | 1986-03-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 3-Acylamino-1-carboxymethylaminocarbonyl-2-azetidinones |
US5229510A (en) * | 1983-12-01 | 1993-07-20 | Merck & Co., Inc. | β-lactams useful in determining the amount of elastase in a clinical sample |
US5229381A (en) * | 1983-12-01 | 1993-07-20 | Merck & Co., Inc. | Substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents |
US4680391A (en) * | 1983-12-01 | 1987-07-14 | Merck & Co., Inc. | Substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents |
US4654362A (en) * | 1983-12-05 | 1987-03-31 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Derivatives of 2,2'-iminobisethanol |
FR2561916B1 (fr) * | 1984-03-30 | 1987-12-11 | Lafon Labor | Forme galenique pour administration orale et son procede de preparation par lyophilisation d'une emission huile dans eau |
US4581170A (en) * | 1984-08-03 | 1986-04-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | N-hydroxyl protecting groups and process and intermediates for the preparation of 3-acylamino-1-hydroxy-2-azetidinones |
US4633017A (en) * | 1984-08-03 | 1986-12-30 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | N-hydroxy protecting groups and process for the preparation of 3-acylamino-1-hydroxy-2-azetidinones |
US4576748A (en) * | 1984-09-17 | 1986-03-18 | Merck & Co., Inc. | 3-Hydroxy-3-aminoethyl β-lactams |
US4620867A (en) * | 1984-09-28 | 1986-11-04 | Chevron Research Company | 1-carbalkoxyalkyl-3-aryloxy-4-(substituted-2'-carboxyphenyl)-azet-2-ones as plant growth regulators and herbicides |
AR240698A1 (es) * | 1985-01-19 | 1990-09-28 | Takeda Chemical Industries Ltd | Procedimiento para preparar compuestos de 5-(4-(2-(5-etil-2-piridil)-etoxi)benzil)-2,4-tiazolidindiona y sus sales |
US4642903A (en) * | 1985-03-26 | 1987-02-17 | R. P. Scherer Corporation | Freeze-dried foam dosage form |
US4680289A (en) * | 1985-06-05 | 1987-07-14 | Progenics, Inc. | Treatment of obesity and diabetes using sapogenins |
DE3787815T2 (de) * | 1986-02-19 | 1994-03-24 | Sanraku Inc | Azetidinonderivate. |
GB8607312D0 (en) * | 1986-03-25 | 1986-04-30 | Ici Plc | Therapeutic agents |
FR2598146B1 (fr) * | 1986-04-30 | 1989-01-20 | Rech Ind | Nouveau procede de preparation de fibrates. |
DE3621861A1 (de) * | 1986-06-30 | 1988-01-14 | Laszlo Dr Med Ilg | Verwendung von aryloxycarbonsaeure-derivaten gegen dermatologische erkrankungen |
FR2602423B1 (fr) * | 1986-08-08 | 1989-05-05 | Ethypharm Sa | Procede de preparation d'un medicament a base de fenofibrate, medicament obtenu par ce procede |
US4814354A (en) * | 1986-09-26 | 1989-03-21 | Warner-Lambert Company | Lipid regulating agents |
US4803266A (en) * | 1986-10-17 | 1989-02-07 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 3-Oxoalkylidene-2-azetidinone derivatives |
ZA879415B (en) * | 1986-12-15 | 1989-08-30 | Lilly Co Eli | Antibiotic a10255 complex and factors,microorganisms,process and production therefor |
US5229362A (en) * | 1986-12-15 | 1993-07-20 | Eli Lilly And Company | Antibiotic A10255 complex and factors, and process and production therefor |
JPS63156788A (ja) * | 1986-12-22 | 1988-06-29 | Sanraku Inc | 光学活性アゼチジノン類 |
US5110730A (en) * | 1987-03-31 | 1992-05-05 | The Scripps Research Institute | Human tissue factor related DNA segments |
EP0288973B1 (en) * | 1987-04-28 | 1993-01-13 | Fujisawa Astra Ltd. | Benzothiazolinone derivatives, their production and pharmaceutical composition |
US5106833A (en) * | 1987-07-23 | 1992-04-21 | Washington University | Coagulation inhibitors |
US5091525A (en) * | 1987-10-07 | 1992-02-25 | Eli Lilly And Company | Monohydrate and DMF solvates of a new carbacephem antibiotic |
US4834846A (en) * | 1987-12-07 | 1989-05-30 | Merck & Co., Inc. | Process for deblocking N-substituted β-lactams |
US5385885A (en) * | 1988-01-15 | 1995-01-31 | Gasic; Gregory P. | Inhibition of smooth muscle cell proliferation by antistasin and tick anticoagulant peptide |
FR2627696B1 (fr) * | 1988-02-26 | 1991-09-13 | Fournier Innovation Synergie | Nouvelle forme galenique du fenofibrate |
DE3807895A1 (de) * | 1988-03-10 | 1989-09-21 | Knoll Ag | Erzeugnisse, enthaltend einen calciumantagonisten und einen lipidsenker |
GB8813012D0 (en) * | 1988-06-02 | 1988-07-06 | Norsk Hydro As | Non-b-oxidizable fatty acid analogues to reduce concentration of cholesterol & triglycerides in blood of mammals |
FR2634376B1 (fr) * | 1988-07-21 | 1992-04-17 | Farmalyoc | Nouvelle forme unitaire, solide et poreuse comprenant des microparticules et/ou des nanoparticules, ainsi que sa preparation |
US4952689A (en) * | 1988-10-20 | 1990-08-28 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 3-(substituted propylidene)-2-azetidinone derivates for blood platelet aggregation |
CA1340977C (en) * | 1988-11-15 | 2000-04-25 | Monty Krieger | Scavenger receptor protein and antibody thereto |
US5112616A (en) * | 1988-11-30 | 1992-05-12 | Schering Corporation | Fast dissolving buccal tablet |
US5073374A (en) * | 1988-11-30 | 1991-12-17 | Schering Corporation | Fast dissolving buccal tablet |
US4876365A (en) * | 1988-12-05 | 1989-10-24 | Schering Corporation | Intermediate compounds for preparing penems and carbapenems |
US5260305A (en) * | 1988-12-12 | 1993-11-09 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Combination of pravastatin and nicotinic acid or related acid and method for lowering serum cholesterol using such combination |
FR2640621B1 (fr) * | 1988-12-19 | 1992-10-30 | Centre Nat Rech Scient | N-aryl-azetidinones, leur procede de preparation et leur utilisation comme inhibiteurs des elastases |
US4990535A (en) * | 1989-05-03 | 1991-02-05 | Schering Corporation | Pharmaceutical composition comprising loratadine, ibuprofen and pseudoephedrine |
CA2016467A1 (en) | 1989-06-05 | 1990-12-05 | Martin Eisman | Method for treating peripheral atherosclerotic disease employing an hmg coa reductase inhibitor and/or a squalene synthetase inhibitor |
JPH03108490A (ja) * | 1989-06-30 | 1991-05-08 | Shionogi & Co Ltd | フォスフォリパーゼa↓2阻害物質 |
US5021461A (en) * | 1989-07-26 | 1991-06-04 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Method of treating diabetes mellitus with bisphenol derivatives |
US4983597A (en) * | 1989-08-31 | 1991-01-08 | Merck & Co., Inc. | Beta-lactams as anticholesterolemic agents |
US5219574A (en) * | 1989-09-15 | 1993-06-15 | Cima Labs. Inc. | Magnesium carbonate and oil tableting aid and flavoring additive |
US5223264A (en) * | 1989-10-02 | 1993-06-29 | Cima Labs, Inc. | Pediatric effervescent dosage form |
US5178878A (en) * | 1989-10-02 | 1993-01-12 | Cima Labs, Inc. | Effervescent dosage form with microparticles |
US5188825A (en) * | 1989-12-28 | 1993-02-23 | Iles Martin C | Freeze-dried dosage forms and methods for preparing the same |
US5298497A (en) | 1990-05-15 | 1994-03-29 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for preventing onset of hypertension employing a cholesterol lowering drug |
US5622985A (en) * | 1990-06-11 | 1997-04-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for preventing a second heart attack employing an HMG CoA reductase inhibitor |
US5120729A (en) * | 1990-06-20 | 1992-06-09 | Merck & Co., Inc. | Beta-lactams as antihypercholesterolemics |
US5120713A (en) * | 1990-09-10 | 1992-06-09 | Applied Research Systems Ars Holding N.V. | Treatment of obesity with an alpha-2-adrenergic agonist and a growth hormone releasing peptide |
US5130333A (en) * | 1990-10-19 | 1992-07-14 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for treating type II diabetes employing a cholesterol lowering drug |
US5190970A (en) * | 1990-10-19 | 1993-03-02 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for preventing onset of or treating Type II diabetes employing a cholesterol lowering drug alone or in combination with an ace inhibitor |
JP2640986B2 (ja) * | 1990-11-08 | 1997-08-13 | 高砂香料工業株式会社 | (1′r,3s)―3―(1′―ヒドロキシエチル)―アゼチジン―2―オン又はその誘導体の製造法 |
IL100091A (en) * | 1990-12-12 | 1998-08-16 | Zeneca Ltd | Pharmaceutical preparations containing the physical form of [4] 5) Cyclopentyloxycarbyl (amino 1 methyl indole 3 methyl methyl [3 methoxybenzoyl [2 methylbenzole) |
US5145684A (en) * | 1991-01-25 | 1992-09-08 | Sterling Drug Inc. | Surface modified drug nanoparticles |
US5399363A (en) * | 1991-01-25 | 1995-03-21 | Eastman Kodak Company | Surface modified anticancer nanoparticles |
AU642066B2 (en) | 1991-01-25 | 1993-10-07 | Nanosystems L.L.C. | X-ray contrast compositions useful in medical imaging |
US5157025A (en) * | 1991-04-01 | 1992-10-20 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for lowering serum cholesterol employing a phosphorus containing ace inhibitor alone or in combination with a cholesterol lowering drug |
CZ14294A3 (en) | 1991-07-23 | 1994-07-13 | Schering Corp | Substituted beta-lactam compounds usable as hypocholesterol pharmaceutical preparations and process for preparing thereof |
US5162117A (en) * | 1991-11-22 | 1992-11-10 | Schering Corporation | Controlled release flutamide composition |
US5278176A (en) * | 1992-08-21 | 1994-01-11 | Abbott Laboratories | Nicotine derivatives that enhance cognitive function |
AU660852B2 (en) * | 1992-11-25 | 1995-07-06 | Elan Pharma International Limited | Method of grinding pharmaceutical substances |
US5503846A (en) * | 1993-03-17 | 1996-04-02 | Cima Labs, Inc. | Base coated acid particles and effervescent formulation incorporating same |
US5412092A (en) * | 1993-04-23 | 1995-05-02 | Bristol-Myers Squibb Company | N-substituted 2-azetidinones |
CA2166891C (en) * | 1993-07-09 | 2001-07-03 | Sang K. Wong | Method for making freeze dried drug dosage forms |
JP2840452B2 (ja) * | 1993-07-09 | 1998-12-24 | シェリング・コーポレーション | アゼチジノンの合成方法 |
US5622719A (en) * | 1993-09-10 | 1997-04-22 | Fuisz Technologies Ltd. | Process and apparatus for making rapidly dissolving dosage units and product therefrom |
US5631365A (en) * | 1993-09-21 | 1997-05-20 | Schering Corporation | Hydroxy-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents |
US5595761A (en) * | 1994-01-27 | 1997-01-21 | The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma | Particulate support matrix for making a rapidly dissolving tablet |
US5627176A (en) * | 1994-03-25 | 1997-05-06 | Schering Corporation | Substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents |
US5718388A (en) * | 1994-05-25 | 1998-02-17 | Eastman Kodak | Continuous method of grinding pharmaceutical substances |
TW384224B (en) * | 1994-05-25 | 2000-03-11 | Nano Sys Llc | Method of preparing submicron particles of a therapeutic or diagnostic agent |
JPH10501811A (ja) * | 1994-06-20 | 1998-02-17 | シェーリング コーポレイション | 低コレステロール化剤として有用な置換アゼチジノン化合物 |
US5624920A (en) * | 1994-11-18 | 1997-04-29 | Schering Corporation | Sulfur-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents |
US5633246A (en) * | 1994-11-18 | 1997-05-27 | Schering Corporation | Sulfur-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents |
FR2730231B1 (fr) * | 1995-02-02 | 1997-04-04 | Fournier Sca Lab | Association de fenofibrate et de vitamine e, utilisation en therapeutique |
US5639475A (en) * | 1995-02-03 | 1997-06-17 | Eurand America, Incorporated | Effervescent microcapsules |
US5518738A (en) * | 1995-02-09 | 1996-05-21 | Nanosystem L.L.C. | Nanoparticulate nsaid compositions |
US5591456A (en) * | 1995-02-10 | 1997-01-07 | Nanosystems L.L.C. | Milled naproxen with hydroxypropyl cellulose as a dispersion stabilizer |
US5510118A (en) * | 1995-02-14 | 1996-04-23 | Nanosystems Llc | Process for preparing therapeutic compositions containing nanoparticles |
JP3144624B2 (ja) * | 1995-06-02 | 2001-03-12 | 杏林製薬株式会社 | N−ベンジルジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体及びその製造法 |
US5612378A (en) * | 1995-06-06 | 1997-03-18 | 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. | Bis-arylsulfonylaminobenzamide derivatives and the use thereof as factor Xa inhibitors |
US5607697A (en) * | 1995-06-07 | 1997-03-04 | Cima Labs, Incorporated | Taste masking microparticles for oral dosage forms |
US5612353A (en) * | 1995-06-07 | 1997-03-18 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Substituted (sulfinic acid, sulfonic acid, sulfonylamino or sulfinylamino) N-[(aminoiminomethyl)phenylalkyl]-azaheterocyclylamide compounds |
FR2738817B1 (fr) * | 1995-09-14 | 1997-10-17 | Adir | Nouveaux acides et esters 2,2-dimethyl-omega-phenoxy alcanoiques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
US5618707A (en) * | 1996-01-04 | 1997-04-08 | Schering Corporation | Stereoselective microbial reduction of 5-fluorophenyl-5-oxo-pentanoic acid and a phenyloxazolidinone condensation product thereof |
AU7472896A (en) * | 1995-11-02 | 1997-05-22 | Schering Corporation | Process for preparing 1-(4-fluorophenyl)-3(r)-(3(s)-hydroxy-3-({phenyl or 4-fluorophenyl})-propyl)-4(s)-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinon |
GB9600464D0 (en) * | 1996-01-09 | 1996-03-13 | Smithkline Beecham Plc | Novel method |
US5859051A (en) * | 1996-02-02 | 1999-01-12 | Merck & Co., Inc. | Antidiabetic agents |
GB9606805D0 (en) * | 1996-03-30 | 1996-06-05 | Glaxo Wellcome Inc | Medicaments |
JP2000508659A (ja) * | 1996-04-17 | 2000-07-11 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | 心血管疾患関連の危険性を低減する組み合わせ療法 |
US5858409A (en) * | 1996-04-17 | 1999-01-12 | Fmc Corporation | Hydrolyzed cellulose granulations for pharmaceuticals |
EP0914127B1 (en) * | 1996-05-24 | 2002-02-27 | Schering Corporation | Antifungal composition with enhanced bioavailability |
US5739321A (en) * | 1996-05-31 | 1998-04-14 | Schering Corporation | 3-hydroxy γ-lactone based enantionselective synthesis of azetidinones |
US5886171A (en) * | 1996-05-31 | 1999-03-23 | Schering Corporation | 3-hydroxy gamma-lactone based enantioselective synthesis of azetidinones |
WO1997047209A1 (fr) * | 1996-06-12 | 1997-12-18 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Amelioration du metabolisme lipidique |
US5883109A (en) * | 1996-07-24 | 1999-03-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for lowering serum lipid levels employing an MTP inhibitor in combination with another cholesterol lowering drug |
FR2761266B1 (fr) * | 1997-03-28 | 1999-07-02 | Sanofi Sa | Composition pharmaceutique formee par granulation humide pour l'administration orale d'un derive du n-piperidino-3- pyrazolecarboxamide, de ses sels et de leurs solvates |
PT1493439E (pt) * | 1997-04-02 | 2012-01-10 | Brigham & Womens Hospital | Meio de avaliação do perfil de risco de um indivíduo para uma doença aterosclerótica |
ES2125198B1 (es) * | 1997-05-13 | 1999-11-16 | Vita Invest Sa | Asociacion a dosis fija de un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina y de un antagonista de los canales de calcio, procedimiento para su preparacion y su utilizacion para el tratamiento de enfermees cardiovasculares. |
US5886191A (en) * | 1997-08-18 | 1999-03-23 | Dupont Pharmaceuticals Company | Amidinoindoles, amidinoazoles, and analogs thereof |
US5869098A (en) * | 1997-08-20 | 1999-02-09 | Fuisz Technologies Ltd. | Fast-dissolving comestible units formed under high-speed/high-pressure conditions |
AR016827A1 (es) * | 1997-08-22 | 2001-08-01 | Smithkline Beecham Corp | PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACIoN DE UNA TABLETA FARMACÉUTICA |
US6180660B1 (en) * | 1997-08-26 | 2001-01-30 | Merck & Co., Inc. | Cholesterol-lowering therapy |
ATE266636T1 (de) * | 1997-09-09 | 2004-05-15 | Bristol Myers Squibb Pharma Co | Benzimidazolinone, benzoxazolinone, benzopiperazinone, indanone und deren derivate als faktor xa inhibitoren |
US20030153541A1 (en) * | 1997-10-31 | 2003-08-14 | Robert Dudley | Novel anticholesterol compositions and method for using same |
US6027747A (en) * | 1997-11-11 | 2000-02-22 | Terracol; Didier | Process for the production of dry pharmaceutical forms and the thus obtained pharmaceutical compositions |
US6008237A (en) * | 1997-12-19 | 1999-12-28 | Merck & Co., Inc. | Arylthiazolidinedione derivatives |
US6180625B1 (en) * | 1998-03-24 | 2001-01-30 | Novo Nordisk A/S | Heterocyclic compounds regulating clotting |
JP2002509924A (ja) * | 1998-03-27 | 2002-04-02 | デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー | 第Xa因子阻害剤としてのジ置換ピラゾリン類およびトリアゾリン類 |
CN1208326C (zh) * | 1998-04-23 | 2005-06-29 | 雷迪实验室有限公司 | 杂环化合物及其在医药方面的应用、其制备方法及含有它们的药物组合物 |
US6207822B1 (en) * | 1998-12-07 | 2001-03-27 | Schering Corporation | Process for the synthesis of azetidinones |
JP2002533411A (ja) * | 1998-12-23 | 2002-10-08 | ジー.ディー.サール エルエルシー | 心臓血管に適用するための組み合わせ |
US6180138B1 (en) * | 1999-01-29 | 2001-01-30 | Abbott Laboratories | Process for preparing solid formulations of lipid-regulating agents with enhanced dissolution and absorption |
US6033656A (en) * | 1999-05-04 | 2000-03-07 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Method of preventing or alleviating mammalian obesity |
US6207699B1 (en) * | 1999-06-18 | 2001-03-27 | Richard Brian Rothman | Pharmaceutical combinations for treating obesity and food craving |
US6174665B1 (en) * | 1999-09-10 | 2001-01-16 | Biex, Inc. | Hormone replacement therapy monitoring |
DK1175220T3 (da) * | 1999-12-08 | 2005-08-29 | Pharmacia Corp | Nanopartikulære eplerenonkompositioner |
US6191117B1 (en) * | 2000-07-10 | 2001-02-20 | Walter E. Kozachuk | Methods of producing weight loss and treatment of obesity |
US20020132855A1 (en) * | 2000-08-03 | 2002-09-19 | Nelson Edward B. | Use of acetaminophen to prevent and treat arteriosclerosis |
DE10042447A1 (de) * | 2000-08-29 | 2002-03-28 | Aventis Pharma Gmbh | Protein aus dem Darm von Wirbeltieren, welches Cholesterin absorbiert, sowie Verwendung dieses Proteins zur Identifizierung von Inhibitoren des intestinalen Cholesterintransports |
PE20020453A1 (es) * | 2000-09-27 | 2002-06-06 | Merck & Co Inc | Derivados del acido benzopirancarboxilico para el tratamiento de la diabetes y los trastornos de lipidos |
IL156548A0 (en) * | 2000-12-21 | 2004-01-04 | Aventis Pharma Gmbh | Diphenyl azetidinone derivatives, method for the production thereof, medicaments containing these compounds, and their use |
IL156552A0 (en) * | 2000-12-21 | 2004-01-04 | Aventis Pharma Gmbh | Diphenyl azetidinone derivatives, method for the production thereof, medicaments containing these compounds, and their use |
ATE349425T1 (de) * | 2000-12-21 | 2007-01-15 | Sanofi Aventis Deutschland | Neue diphenzylazetidinone, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung zur behandlung von lipidstoffwechselstörungen |
CZ20032031A3 (cs) * | 2001-01-26 | 2003-12-17 | Schering Corporation | Farmaceutický prostředek |
DE60221798T2 (de) * | 2001-01-26 | 2008-06-05 | Schering Corp. | Kombinationen von gallensäure sequestriermitteln und hemmern der sterol absorption zur behandlung von kardiovaskulären indikationen |
JP2004521124A (ja) * | 2001-02-09 | 2004-07-15 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 糖尿病および脂質障害用の2−アリールオキシ−2−アリールアルカン酸類 |
WO2002072104A2 (en) * | 2001-03-08 | 2002-09-19 | Merck & Co., Inc. | Antihypertensive agent and cholesterol absorption inhibitor combination therapy |
US7348334B2 (en) * | 2001-04-09 | 2008-03-25 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Monocyclic derivatives of aryl alkanoic acids and their use in medicine: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
WO2002081454A1 (en) * | 2001-04-09 | 2002-10-17 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Derivatives of aryl acids, their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
DE60216275T2 (de) * | 2001-05-25 | 2007-06-21 | Schering Corp. | Verwendung von mit azetidinon substituierten derivaten bei der behandlung der alzheimer-krankheit |
-
2002
- 2002-01-25 ES ES04000161T patent/ES2290562T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-25 MX MXPA03006725A patent/MXPA03006725A/es active IP Right Grant
- 2002-01-25 EP EP02714773A patent/EP1353696B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-25 AT AT02714773T patent/ATE348649T1/de active
- 2002-01-25 DK DK02714773T patent/DK1353696T3/da active
- 2002-01-25 ES ES02714773T patent/ES2274013T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-25 CA CA002434682A patent/CA2434682C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-25 EP EP04000161A patent/EP1413331B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-25 TW TW091101264A patent/TWI337083B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-01-25 DE DE60222773T patent/DE60222773T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-25 RU RU2003126184/15A patent/RU2356550C2/ru active
- 2002-01-25 RS YUP-586/03A patent/RS51449B/sr unknown
- 2002-01-25 AR ARP020100269A patent/AR033855A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-01-25 AU AU2002247019A patent/AU2002247019C1/en active Active
- 2002-01-25 JP JP2002559066A patent/JP4777602B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-25 HU HU1500186A patent/HU230253B1/hu unknown
- 2002-01-25 US US10/057,323 patent/US20020151536A1/en not_active Abandoned
- 2002-01-25 BR BR0206654-8A patent/BR0206654A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-01-25 HU HU0303915A patent/HUP0303915A3/hu not_active Application Discontinuation
- 2002-01-25 AT AT04000161T patent/ATE374641T1/de active
- 2002-01-25 WO PCT/US2002/002009 patent/WO2002058732A2/en active Application Filing
- 2002-01-25 IL IL15644502A patent/IL156445A0/xx unknown
- 2002-01-25 CZ CZ2010307A patent/CZ309209B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-01-25 PT PT02714773T patent/PT1353696E/pt unknown
- 2002-01-25 NZ NZ525921A patent/NZ525921A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-01-25 DK DK04000161T patent/DK1413331T3/da active
- 2002-01-25 CA CA2562982A patent/CA2562982C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-01-25 ME MEP-278/08A patent/MEP27808A/xx unknown
- 2002-01-25 CA CA002563051A patent/CA2563051A1/en not_active Abandoned
- 2002-01-25 DE DE60216890T patent/DE60216890T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-25 PT PT04000161T patent/PT1413331E/pt unknown
- 2002-01-25 CN CNB028072081A patent/CN100509058C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-25 SK SK50001-2012A patent/SK288217B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-01-25 PL PL368653A patent/PL208110B1/pl unknown
- 2002-01-25 SK SK948-2003A patent/SK287988B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-01-25 SI SI200230471T patent/SI1353696T1/sl unknown
- 2002-01-25 KR KR1020037009749A patent/KR100596257B1/ko active IP Right Review Request
- 2002-01-25 CZ CZ20032030A patent/CZ301871B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-01-25 SI SI200230630T patent/SI1413331T1/sl unknown
- 2002-01-25 RS RSP-2010/0015A patent/RS20100015A/sr unknown
- 2002-05-01 US US10/136,968 patent/US7030106B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-06-15 IL IL156445A patent/IL156445A/en unknown
- 2003-07-23 ZA ZA2003/05693A patent/ZA200305693B/en unknown
- 2003-07-25 NO NO20033355A patent/NO331512B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-12-18 HK HK04106306A patent/HK1063607A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-12-18 HK HK03109220A patent/HK1056696A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-05-20 CL CL200401174A patent/CL2004001174A1/es unknown
- 2004-11-29 US US10/998,400 patent/US7612058B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-06-22 US US11/158,429 patent/US20060199793A1/en not_active Abandoned
-
2007
- 2007-02-20 CY CY20071100238T patent/CY1108000T1/el unknown
- 2007-05-28 JP JP2007141163A patent/JP4937836B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2007-08-29 US US11/897,227 patent/US20080058306A1/en not_active Abandoned
- 2007-11-12 JP JP2007293724A patent/JP2008088184A/ja active Pending
- 2007-11-28 AR ARP070105283A patent/AR064012A2/es unknown
- 2007-12-03 CY CY20071101535T patent/CY1107045T1/el unknown
-
2008
- 2008-05-13 IL IL191417A patent/IL191417A/en active IP Right Grant
-
2011
- 2011-02-09 EC EC2011004702A patent/ECSP11004702A/es unknown
-
2012
- 2012-01-31 JP JP2012018544A patent/JP2012087149A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP1353696B1 (en) | Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor (ppar) activator(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications | |
JP4711600B2 (ja) | シトステロール血症の処置のための置換アゼチジノン化合物の使用 | |
US20080166318A1 (en) | Methods and therapeutic combinations for the treatment of demyelination | |
JP4395370B2 (ja) | ステロール吸収阻害剤を使用して血管炎症を治療または予防する方法 | |
JP2008514718A (ja) | 置換アゼチドノンおよびcb1アンタゴニストの組み合わせ | |
JP2004521894A (ja) | 胆汁酸金属イオン封鎖剤およびステロール吸収阻害剤の併用および血管適応症の治療 | |
JP2005504091A (ja) | ステロール吸収阻害剤としてアゼチジノンを用いる黄色腫の処置 | |
JP2004517916A (ja) | ニコチン酸およびその誘導体ならびにステロール吸収阻害剤の併用、および血管適応症の治療 | |
WO2011153247A1 (en) | Combination therapies | |
RU2483724C2 (ru) | Комбинации активатора (активаторов) рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (рапп), и ингибитора (ингибиторов) всасывания стерина и лечение заболеваний сосудов |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
TC4A | Change of owner's name |
Owner name: MERCK SHARP & DOHME CORP., RAHWAY, NJ, US Effective date: 20121108 |
|
PC4A | Assignment and transfer of rights |
Owner name: ORGANON LLC, JERSEY CITY, NEW JERSEY, US Free format text: FORMER OWNER: MERCK SHARP & DOHME CORP., RAHWAY, NJ, US Effective date: 20210727 |
|
MK4A | Patent expired |
Expiry date: 20220125 |