PT1413331E - Combinações do activador do receptor activado por proliferador do peroxisoma (ppar) fenofibrato e inibidor da absorção de esterol para indicações vasculares. - Google Patents

Description

ΡΕ1413331 ι DESCRIÇÃO "COMBINAÇÕES DO ACTIVADOR DO RECEPTOR ACTIVADO POR PROLIFERADOR DO PEROXISOMA (PPAR) FENOFIBRATO E INIBIDOR DA ABSORÇÃO DE ESTEROL PARA INDICAÇÕES VASCULARES"

REFERENCIA CRUZADA COM PEDIDOS RELACIONADOS

Este pedido reivindica o beneficio de prioridade do Pedido de Patente Provisório U.S. N° de Série 60/323.839 depositado em 26 de Janeiro de 2001 e do Pedido de Patente Provisório U.S. N° de Série 60/323.839 depositado em 21 de Setembro de 2001.

CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção relaciona-se com composições e combinações terapêuticas que compreendem o activador do receptor activado por proliferador do peroxisoma (PPAR) fenofibrato, e o inibidor de absorção de esterol de fórmula (II) para tratar estados vasculares e lipidémicos, tais como os que estão associados com a aterosclerose, hipercolesterolemia e outros estados vasculares em mamíferos.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A doença coronariana aterosclerótica (CHD) repre- 2 ΡΕ1413331 senta a maior causa de morte e morbilidade vascular no mundo ocidental. Os factores de risco para a doença coro-nariana aterosclerótica incluem a hipertensão, diabetes mellitus, histórico familiar, género masculino, fumadores e colesterol no soro. Um nível de colesterol total superior a 225-250 mg/dL está associado a uma elevação de risco significativo de CHD.

Os ésteres de colesterilo são um componente importante das lesões ateroscleróticas e a forma de armazenamento mais importante de colesterol nas células das paredes arteriais. A formação de ésteres de colesteril é também um passo na absorção intestinal do colesterol alimentar. Deste modo, a inibição da formação do éster de colesteril e a redução do colesterol no soro podem inibir o progresso da formação da lesão aterosclerótica, diminuir a acumulação de ésteres de colesteril na parede arterial e bloquear a absorção intestinal do colesterol alimentar. A regulação da homeostase do colesterol corporal total em mamíferos e animais envolve a regulação do colesterol alimentar e a modulação da biossíntese do colesterol, a biossíntese do ácido biliar e o catabolismo das lipoproteínas do plasma contendo colesterol. O fígado é o órgão mais importante responsável pela biossíntese e catabolismo do colesterol e, por este motivo, é um determinante fundamental dos níveis de colesterol no plasma. O fígado é o sítio da síntese e secreção de lipoproteínas de densidade muito baixa (VLDL) que, 3 ΡΕ1413331 subsequentemente, são metabolizadas em lipoproteínas de baixa densidade (LDL) na circulação. As LDL são as proteínas portadoras de colesterol predominantes no plasma e um aumento na sua concentração está correlacionado com aterosclerose aumentada. Quando a absorção intestinal do colesterol é reduzida, por qualquer que seja o meio, menos colesterol é levado ao fígado. A consequência desta acção é uma produção diminuída de lipoproteína hepática (VLDL) e um aumento no aclaramento hepático de colesterol no plasma, principalmente como LDL. Deste modo, o efeito final de inibir a absorção intestinal do colesterol é uma diminuição nos níveis de colesterol no plasma.

Os derivados do ácido fíbrico ("fibratos"), tais como fenofibrato, gemfibrozil e clofibrato, têm sido utilizados para baixar os níveis de triglicéridos, baixar moderadamente os níveis de LDL e aumentar os níveis de HDL. Os derivados do ácido fíbrico são também conhecidos por serem activadores do receptor gama activado por proliferador do peroxisoma.

As Patentes U.S. Nos. 5.767.115, 5.624.920, 5.668.990, 5.656.624 e 5.688.787, respectivamente, descrevem compostos de azetidinona substituídos por hidroxilo e compostos substituídos por β-lactama úteis para baixar o colesterol e/ou inibir a formação de lesões contendo colesterol nas paredes arteriais de mamíferos. As Patentes U.S. Nos. 5.846.966 e 5.661.145, respectivamente, descrevem compostos de azetidinona substituídos por hidroxilo ou 4 ΡΕ1413331 compostos substituídos por β-lactama em associação com inibidores da HMG CoA redutase para prevenir ou tratar a ateriosclerose e reduzir os níveis de colesterol no plasma. 0 Pedido de Patente PCT No. WO 00/38725 descreve combinações terapêuticas cardiovasculares incluindo um inibidor do transporte do ácido de bile ileal ou inibidor da proteína de transporte do éster de colesteril com um derivado do ácido fíbrico, derivado do ácido nicotínico, inibidor da proteína de transferência do triglicérido microsomal, antagonista da absorção de colesterol, fitos-terol, estanol, agente anti-hipertensivo ou sequestrante de ácidos biliares. A Patente U.S. No. 5.698.527 descreve derivados de ergostanona substituídos por dissacáridos como inibidores da absorção de colesterol, utilizados sós ou em associação com alguns outros agentes de abaixamento de colesterol, que são úteis no tratamento da hiperco-lesterolemia e distúrbios relacionados. O documento WO 95-35277 descreve a utilização de compostos de azetidinona substituída como agentes hiper-colesterolémicos, em combinação com inibidores da biossín-tese do colesterol incluindo inibidores de HMG-CoA redutase (estatinas) ou inibidores da síntese de esqualeno.

Apesar dos recentes progressos no tratamento de 5 ΡΕ1413331 doença vascular, permanece uma necessidade na técnica de composições e de tratamentos melhorados para a hiperli-pidemia, aterosclerose e outros estados vasculares.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO É proporcionada uma composição compreendendo: (a) fenofibrato e (b) um composto representado pela Fórmula (II) adiante:

ou seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável. São também proporcionadas composições farmacêuticas compreendendo (a) uma primeira quantidade de fenofibrato e (b) uma segunda quantidade de inibidor da absorção de esterol representado pela Fórmula (II) acima, ou seus isómeros ou sais e solvatos ou sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmula (II) ou dos seus isómeros, em que a primeira quantidade e a segunda quantidade, juntas, compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz para o tratamento ou prevenção de 6 ΡΕ1413331 um estado vascular, diabetes, obesidade ou abaixamento de uma concentração de um esterol no plasma de um mamífero. São também proporcionadas composições farmacêuticas para o tratamento ou prevenção de um estado vascular, diabetes, obesidade ou abaixamento da uma concentração de um esterol no plasma de um mamífero, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz das composições acima ou combinações terapêuticas e um veículo farmaceuticamente aceitável. É também proporcionada a utilização para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir um estado vascular, diabetes, obesidade ou abaixamento da uma concentração de um esterol no plasma de um mamífero.

Excepto nos exemplos operativos ou onde indicado em contrário, todos os números que expressam quantidades de ingredientes, condições de reacção e assim por diante utilizados na memória descritiva e reivindicações devem ser entendidos como sendo modificados, em todos os casos pelo termo "cerca de".

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA

As composições e combinações terapêuticas da presente invenção compreendem o activador dos receptores activados por proliferador de peroxisoma (PPAR), o feno-fibrato. Este activador actua como agonista para os receptores activados por proliferador de peroxisoma. Foram 7 ΡΕ1413331 identificados três subtipos de PPAR, e estes são designados como receptor activado por proliferador de peroxi-soma alfa (PPARa), receptor activado por proliferador de peroxisoma gama (PPARy) e receptor activado por proliferador de peroxisoma delta (PPARô) . Deve-se observar que o PPARô é também referido na literatura como PPARp e como NUC1, e cada um destes nomes refere-se ao mesmo receptor. 0 PPARa regula o metabolismo de lipidos. 0 PPARa é activado por fibratos e inúmeros ácidos gordos de cadeia média e longa e está envolvido na estimulação de β-oxidação de ácidos gordos. Os subtipos do receptor PPARy estão envolvidos na activação do programa de diferenciação de adipócito e não estão envolvidos na estimulação da proliferação da peroxisoma no fígado. O PPARô foi identificado como sendo útil em aumentar os níveis de lipoproteína de alta densidade (HDL) em seres humanos. Ver, por exemplo, o documento WO 97/28149.

Os compostos do activador PPARa são úteis para, entre outras coisas, baixar os níveis de triglicéridos, baixar moderadamente os níveis de LDL e aumentar os níveis de HDL. Exemplos de activadores PPARa incluem fibratos como clofibrato (tal como o 2-(p-clorofenoxi)-2-metil-pro-pionato de etilo, por exemplo, as Cápsulas ATROMID-S® que estão disponíveis comercialmente da Wyeth-Ayerst); geni-fibrozil (tal como o ácido 5-(2,5-dimetilfenoxi)-2,2-dime-tilpentanóico, por exemplo, os comprimidos LOPID® que estão disponíveis comercialmente da Parke Davis); ciprofi- ΡΕ1413331 brato (Registo C.A.S. N° 52214-84-3, ver a Patente U.S. N° 3.948.973 bezafibrato (Registo C.A.S. N° 41859-67-0, ver a Patente U.S. N° 3.781.329 clinofibrato (Registo C.A.S. N° 30299-08-2, binifibrato (Registo C.A.S. N° 69047-39-8, ver o documento BE 884722; lifibrol (Registo C.A.S. N° 96609— 16-4); fenofibrato (tal como o fenofibrato micronizado TRICOR® ácido (2-[4-(4-clorobenzoill)fenoxi]-2-metil-pro-panóico, éster 1-metiletílico) que está disponível comercialmente da Abbott Laboratories ou o fenofibrato micronizado LIPANTHYL® que está disponível comercialmente do Labortoire Founier, França) e misturas destes. Estes compostos podem ser utilizados numa variedade de formas, incluindo, mas não limitados à forma de ácido, forma de sal, racematos, enantiómeros, zwitteriões e tautómeros. O activador do receptor activado por proliferador de peroxisoma, fenofibrato, é administrado numa quantidade terapeuticamente eficaz para tratar o estado patológico específico, por exemplo, numa dose diária que pode variar desde 0,1 a 1000 mg por dia, preferencialmente, 0,25 a 50 mg/dia e, mais preferencialmente, cerca de 10 mg por dia, dado numa dose única ou dividido em 2-4 doses. A posologia exacta, no entanto, é determinada pelo clínico assistente e depende de factores, tais como a potência do composto administrado, a idade, peso, estado e resposta do doente. O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" significa aquela quantidade de um agente terapêutico da 9 ΡΕ1413331 composição, tal como o activador do receptor activado por proliferador do peroxisoma, fenofibrato, inibidor da absorção de esterol de Fórmula (II) e outros agentes farmacológicos ou terapêuticos descritos adiante, que induzirão uma resposta biológica ou terapêutica de um tecido, sistema, animal ou mamífero que está a ser procurado pelo administrador (tal como um investigador, médico ou veterinário) que inclui o alivio dos sintomas do estado ou doença sendo tratados e a prevenção, diminuição ou interrupção do progresso de um ou mais estados, por exemplo estados vasculares, tais como a hiperlipidemia (por exemplo, a aterosclerose, a hipercolesterolemia ou a sitosterolemia), inflamação vascular, derrame, diabetes, obesidade e/ou para reduzir o nível de esterol (tal como o colesterol) no plasma.

Conforme utilizado neste contexto, "terapêutica de combinação" ou "combinação terapêutica" significa a administração de dois ou mais agentes terapêuticos, tais como o activador do receptor activado por proliferador do peroxisoma, fenofibrato, e inibidor da absorção de esterol de fórmula (II) para prevenir ou tratar um estado vascular, tal como a hiperlipidemia (por exemplo a aterosclerose, a hipercolesterolemia ou a sitosterolemia), inflamação vascular, derrame, diabetes, obesidade e/ou para reduzir o nível de esterol(óis) (tais como o colesterol) no plasma. Conforme utilizado neste contexto, o termo "vascular" compreende cardiovascular, cerebrovascular e combinações destes. As composições, combinações e tratamentos da 10 ΡΕ1413331 presente invenção podem ser administradas por qualquer meio adequado que produz o contacto destes compostos com o sitio de acção no organismo, por exemplo, no plasma, fígado ou intestino delgado de um mamífero ou ser humano. Tal administração inclui a co-administração destes agentes terapêuticos de uma maneira substancialmente simultânea, tal como num único comprimido ou cápsula tendo uma proporção fixa de ingredientes activos ou em cápsulas múltiplas, separadas para cada agente terapêutico. Do mesmo modo, tal administração inclui a utilização de cada tipo de agente terapêutico de uma maneira sequencial. Em cada caso, o tratamento que utiliza a terapêutica de combinação proporcionará efeitos benéficos no tratamento do estado patológico. Uma vantagem potencial da terapêutica de combinação aqui descrita pode ser a redução na quantidade necessária de um composto terapêutico individual ou a quantidade total como um todo dos compostos terapêuticos que são eficazes no tratamento do estado patológico. Por meio da utilização de uma combinação de agentes terapêuticos, os efeitos secundários dos compostos individuais podem ser reduzidos em comparação com uma monoterapêutica, que pode melhorar a aceitação do doente. Do mesmo modo, agentes terapêuticos podem ser seleccionados para proporcionar uma gama mais ampla de efeitos complementares ou modos complementares de acção. O inibidor de esterol útil nas composições, combinações terapêuticas e métodos da presente invenção é representado pela Fórmula (II) (ezetimibe) adiante: 11 ΡΕ1413331

(Η) ou sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis do composto de Fórmula (II) .

Os compostos de Fórmula II podem ser preparados como no Exemplo adiante.

Numa outra forma de realização, são proporcionadas composições, composições farmacêuticas, combinações terapêuticas, estojos ("kits") e utilizações no preparo de um medicamento para um tratamento, conforme descrito acima, que compreendem: (a) o activador do receptor acti-vado por proliferado de peroxisoma, fenofibrato; e (b) composto de azetidinona substituída de fórmula (II) ou isómeros do composto de azetidinona substituída de fórmula (II) ou sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis do composto de azetidinona substituída de fórmula (II) ou dos isómeros do composto de azetidinona de fórmula (II), em que a primeira quantidade e a segunda quantidade, juntas, na sua totalidade (sejam administradas simultaneamente ou consecutivamente) compreendem uma quantidade terapeutica-mente eficaz para o tratamento ou a prevenção de um estado 12 ΡΕ1413331 vascular, diabetes, obesidade ou para reduzir a concentração de um esterol no plasma de um mamifero. A posologia diária do inibidor de absorção de esterol de fórmula II pode variar desde 0,1 a 1000 mg por dia, preferencialmente, de 0,25 a 50 mg/dia e, mais preferencialmente, de 10 mg por dia, dada numa dose única ou dividida em 2-4 doses. No entanto, a posologia exacta é determinada pelo médico assistente e depende da potência do composto administrado, da idade, do peso, do estado e da resposta do doente.

Para a administração de sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos acima, os pesos indicados acima referem-se ao peso do ácido equivalente ou da base equivalente do composto terapêutico derivado do sal.

Numa forma de realização da presente invenção, as composições ou combinações terapêuticas podem ainda compreender um ou mais agentes farmacológicos ou terapêuticos ou fármacos, tais como inibidores da biossintese de colesterol e/ou agentes redutores de lipidos discutidos adiante.

Noutra forma de realização, a composição ou tratamento pode compreender ainda um ou mais inibidores da biossintese de colesterol co-administrados ou em combinação com o activador do receptor activado por proli-ferador de peroxisoma fenofibrato e inibidor da absorção de esterol de fórmula (II) discutido acima. 13 ΡΕ1413331

Os inibidores da biossíntese de colesterol para utilização nas composições, combinações terapêuticas e métodos da presente invenção incluem inibidores competitivos da HMG CoA redutase, o passo de limitação de taxa na biossíntese do colesterol, inibidores de esqualeno sinta-se, inibidores de esqualeno epoxidase e misturas destes. Inibidores adequados de HMG CoA redutase incluem as estatinas, tais como a lovastatina (por exemplo, MEVACOR®, que está disponível da Merck & Co.), a pravastatina (por exemplo, PRAVACHOL®, que está disponível da Bristol Meyers Squibb), a fluvastatina (por exemplo, ZOCOR® que está disponível da Merck & Co.), a torvastatina, cerivastatina, Cl-981, a rivastatina (7-(4-fluorofenil)-2,6-diiso-propil-5-metoximatilpiridin-3-il)-3,5-di-hidroxi-6-heptanoato de sódio), a rosuvastatina, pitavastatina (tal como NK-104 da Negma Kowa do Japão); inibidores da HMG CoA redutase, por exemplo L-659.699 (ácido (E,E)-11-[3'R-(hidroximatil)-4'-oxo-2'R-oxetanil]-3,5,7R-trimetil-2,4-undecadienóico) ; inibidores da síntese do esqualeno, por exemplo, a es-qualestatina 1; e inibidores da esqualeno epoxidase, por exemplo, NB-598 (cloridrato de (E)-N-etil-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-3-[(3,3'-bitiofen-5-il)metoxi]benzeno-metanamina) e outros inibidores da biossíntese do esterol, tais como DMP-565. Os inibidores preferidos da HMG CoA redutase incluem a lovastatina, pravastatina e simvas-tatina. 0 inibidor mais preferido da HMG CoA redutase e a simvastatina. 14 ΡΕ1413331

De um modo geral, uma posologia total diária de inibidor(es) da biosintese de colesterol pode variar de 0,1 a 160 mg por dia, e, preferencialmente, 0,2 a 80 mg/dia em dose única ou dividida em 2-3 doses.

Noutra forma de realização preferida, a composição ou tratamento compreende o composto de Fórmula (II) em combinação com o activador do(s) receptor(es) activados por proliferador de peroxisoma, fenofibrato, e um ou mais inibidores da biossintese de colesterol. De preferência, o inibidor da biossintese do colesterol compreende um ou mais inibidores da HMG CoA redutase, tais como, por exemplo, a lovastatina, pravastatina e/ou simvastatina. Mais preferencialmente, a composição ou tratamento compreende o composto de fórmula (II) em combinação com a simvastatina e o fenofibrato.

Noutra forma de realização alternativa, as composições, combinações terapêuticas da presente invenção podem compreender ainda um ou mais sequestrantes de ácidos biliares (resinas de troca aniónica insolúvel), co-admi-nistrados ou em combinação com o activador de PPAR fenofibrato e inibidor da absorção de esterol de fórmula (II) discutido acima.

Os sequestrantes de ácidos biliares ligam os ácidos biliares no intestino, interrompendo a circulação entero-hepática dos ácidos biliares e provocando um aumento na excreção fecal de esteróides. A utilização de 15 ΡΕ1413331 sequestrantes de ácidos biliares é desejável por causa do seu modo de acção não sistémico. Os sequestrantes de ácidos biliares podem baixar o colesterol intra-hepático e promover a síntese de receptores apo B/E (LDL) que liqam LDL do plasma para reduzir adicionalmente os níveis de colesterol no sangue.

Os sequestrantes de ácidos biliares adequados incluem a colestiramina (um copolímero de estireno-divi-nilbenzeno contendo grupos catiónicos de amónio quaternário capazes de ligar os ácidos biliares, tais como a colestiramina QUESTRANO ou QUESTRAN LIGHT® que estão disponíveis da Bristol-Myers Squibb), o colestipol (um copolímero de dietilenotriamina e l-cloro-2,3-epoxipro-pano, tal como comprimidos de COLESTID® que estão disponíveis da Pharmacia), o cloridrato de colesevelam (tal como comprimidos de WelChol® (cloridrato de poli(alil-amina) reticulado com epicloro-hidrina e alquilado com 1-bromodecano e brometo de (6-bromo-hexil)-trimetilamónio) que estão disponíveis da Sankyo), derivados solúveis em água, tais como 3, 3.ioeno,N-(cicloalquil)-alquilaminas e poliglusam, poliestirenos quaternizados insolúveis, sapo-ninas e misturas destes. Outros sequestrantes úteis do ácido biliar estão descritos nos Pedidos de Patente PCT N° WO 97/11345 e WO 98/57652 e nas Patentes U.S. N° 3.692.895 e 5.703.188. Os sequestrantes inorgânicos adequados de colesterol incluem o salicilato de bismuto mais argila montmorillonita, hidróxido de alumínio e antiácidos de carbonato de cálcio. 16 ΡΕ1413331

De um modo geral, uma posologia diária total de sequestrante(s) de ácido biliar pode variar de 1 a 50 gramas por dia, e, de preferência, 1 a 16 gramas por dia em dose única ou dividida em 2-3 doses.

Numa forma de realização alternativa, as composições ou tratamentos da presente invenção podem ainda compreender um ou mais inibidores do transporte do ácido biliar ileal ("IBAT") (ou inibidores do transporte do ácido biliar co-dependente do sódio apical ("ASBT") co-administrados ou em combinação com o activador do receptor activado por proliferador de peroxisoma, fenofibrato, e inibidor da absorção de esterol de fórmula (II) discutido acima. Os inibidores do IBAT podem inibir o transporte do ácido biliar para reduzir os níveis de colesterol LDL. Inibidores adequados de IBAT incluem benzotiepinas, tais como os compostos terapêuticos que compreendem uma estrutura de 1,1-dióxido de 2,3,4,5-tetra-hidro-l-benzotiepina, tais como estão descritas no Pedido de Patente PCT WO 00/38727.

De um modo geral, uma posologia diária total de inibidor (es) do IBAT pode variar desde 0,01 a 1000 mg/dia e, preferencialmente, 0,1 a 50 mg/dia em dose única ou dividida em 2-4 doses.

Noutra forma de realização alternativa, as composições ou tratamento da presente invenção podem compre- 17 ΡΕ1413331 ender ainda o ácido nicotinico (niacina) e/ou derivados do mesmo co-administrado ou em combinação com o activador do receptor activado por proliferador de perozisoma, fenofibrato, e inibidor de absorção de esterol de fórmula (II) discutido acima.

Conforme utilizado neste contexto, "derivado de ácido nicotinico" significa um composto que compreende uma estrutura de piridina-3-carboxilato ou uma estrutura de pirazina-2-carboxilato, incluindo as formas ácidos, sais, ésteres, zwitteriões e tautómeors, onde disponível. Exemplos de derivados do ácido nicotinico incluem niceritrol, nicofuranose e acipimox (4-óxido ácido 5-metil pirazine-2-carboxílico). 0 ácido nicotinico e os seu derivados inibem a produção hepática de VLDL e o seu metabolito LDL e aumenta os níveis de HDL e apo A-l. Um exemplo de um produto do ácido nicotinico adequado é o NIASPAN® (comprimidos de libertação prolongada de niacina) que está disponível da Kos.

De um modo geral, uma posologia diária total de ácido nicotinico ou um seu derivado varia desde 500 a 10.000 mg/dia, preferencialmente, 1000 a 8000 mg/dia e, mais preferencialmente, 3000 a 6000 mg/dia em dose única ou dividida.

Noutra forma de realização alternativa, as composições ou tratamentos da presente invenção podem compreender ainda um ou mais Inibidores de AcilCoA:Colesterol O- 18 ΡΕ1413331 aciltransferase ("ACAT"), que podem reduzir os níveis de LDL e VLDL, co-administrado ou em combinação com o acti-vador do receptor activado por proliferador de peroxisoma, fenofibrato, e inibidor da absorção de esterol de fórmula (II) discutido acima. 0 ACAT é uma enzima responsável pela esterificação do colesterol intracelular em excesso e pode reduzir a síntese de VLDL, que é um produto da esterificação do colesterol, e a sobreprodução de lipoproteínas contendo apo-B-100.

Inibidores úteis de ACAT incluem avasimibe, ácido ([[2,4, 6-tris(1-metiletil)fenil]acetil]sulfámico, éster 2,6-bis(1-metiletil)fenílico, anteriormente conhecido como Cl-1011), HL-004, lecimibide (DuP-128) e CL-277082 (N- (2,4-difluorofenil)-N-[[4-(2,2-dimetilpropil)feniljmetil] -N-heptilureia). Ver P. Chang et al., "Current, New and Future Treatments in Dyslipidaemia and Atherosclerosis", Drugs, Julho 2000; 60(1); 55-93.

De um modo geral, uma posologia diária total de Inibidor (es) ACAT pode variar desde 0,1 a 1000 mg/dia em dose única ou dividida em 2-4 doses.

Noutra forma de realização alternativa, as composições ou tratamentos da presente invenção podem compreender ainda um ou mais de Inibidores da Proteína de Transferência de Colesteril Éster ("CETP") co-administrados ou em combinação com o activador do receptor activado por proliferador de peroxisoma, fenofibrato, e inibidor da 19 ΡΕ1413331 absorção de esterol de fórmula (II) discutido acima. 0 CETP é responsável pela permuta ou transferência de coles-teril éster portador de HDL e triglicéridos em VLDL.

Inibidores adequados de CETP estão descritos no Pedido de Patente PCT N° WO 00/38721 e Patente U.S. N° 6.147.090. Inibidores da hidrolase de colesteril éster pancreático (pCEH), tais como WAY-121898 também podem ser co-administrados ou em combinação com o activador do(s) receptor(es) activado por proliferador de peroxisoma, fenofibrato, e inibidor da absorção de esterol de fórmula (II) discutido acima.

De um modo geral, uma posologia diária total de inibidor (es) CETP pode variar desde 0,01 a 1000 mg/dia e, preferencialmente, 0,5 a 20 mg/kg de peso corporal/dia em doses únicas ou divididas.

Numa outra forma de realização alternativa, as composições ou tratamentos da presente invenção podem ainda compreender probucol ou derivados do mesmo (tal como AGI-1067 e outros derivados descritos nas Patentes U.S. No. 6.121.319 e 6.147.250), que pode reduzir os niveis de LDL, co-administrado ou em combinação com o activador do(s) receptor(es) activado por proliferador de peroxisoma, fenofibrato, e inibidor da absorção de esterol de fórmula (II) discutido acima.

De um modo geral, uma posologia diária total de 20 ΡΕ1413331 probucol ou derivados do mesmo pode variar desde 10 a 2000 mg/dia e, preferencialmente, 500 a 1500 mg/dia em dose única ou dividida em 2-4 doses.

Numa outra forma de realização, as composições ou tratamentos da presente invenção podem ainda compreender activadores do receptor de lipoproteina de baixa densidade (LDL) co-administrado ou em combinação com o activador do(s) receptor(es) activado por proliferador de peroxiso-ma, fenofibrato, e inibidor da absorção de esterol de fórmula (II) discutido acima. Activadores adequados do receptor LDL incluem HOE-402, um derivado de imidazoli-dinil-pirimidina que estimula directamente a actividade do receptor de LDL. Ver M. Huettinger et al., "Hypolipidemic activity of HOE-402 is Mediated by Stimulation of the LDL Receptor Pathway", Arterioscler. Thromb. 1993; 13:1005-12.

De um modo geral, uma posologia diária total de activador (es) do receptor de LDL pode variar desde 1000 mg/dia em dose única ou dividida em 2-4 doses.

Numa outra forma de realização alternativa, as composições ou tratamentos da presente invenção podem ainda compreender óleo de peixe que contém ácidos gordos Omega 3 (3-PUFA), que podem reduzir os níveis de VLDL e triglicéridos, co-administrado ou em combinação com o activador do receptor activado por proliferador de peroxisoma, fenofibrato, e inibidor da absorção de esterol de fórmula (II) discutido acima. De um modo geral, uma 21 ΡΕ1413331 posologia diária total de óleo de peixe ou ácidos gordos Omega 3 pode variar desde 1 a 30 gramas por dia em dose única ou dividida em 2-4 doses.

Numa outra forma de realização alternativa, as composições ou tratamentos da presente invenção podem ainda compreender fibras naturais solúveis em água, tais como psilio, guar, aveia e pectina, que podem reduzir os níveis de colesterol, co-administrado ou em combinação com o activador do receptor activado por proliferador de peroxisoma, fenofibrato, e inibidor da absorção de esterol de fórmula (II) discutido acima. De um modo geral, uma posologia diária total de fibras naturais solúveis em água pode variar desde 0,1 a 10 gramas por dia em dose única ou dividida em 2-4 doses.

Numa outra forma de realização alternativa, as composições ou tratamentos da presente invenção podem ainda compreender esteróis de plantas, estanóis de planta e/ou ésteres de ácido gordo de estanóis de planta, tais como o sitostanol-éster utilizado na margarina BENECOL®, que pode reduzir os níveis de colesterol, co-administrado ou em combinação com o activador do receptor activado por proliferador de peroxisoma, fenofibrato, e inibidor da absorção de esterol de fórmula (II) discutido acima. De um modo geral, uma posologia diária total de esteróis de plantas, estanóis de planta e/ou ésteres de ácido gordo de estanóis de planta pode variar desde 0,5 a 20 gramas por dia em dose única ou dividida em 2-4 doses. 22 ΡΕ1413331

Numa outra forma de realização alternativa, as composições ou tratamentos da presente invenção podem ainda compreender antioxidantes, tais como probucol, tocoferol, ácido ascórbico, β-caroteno e selénio, ou vitaminas, tais como vitamina B6 ou vitamina B12, co-administrado ou em combinação com o activador do receptor( activado por proliferador de peroxisoma, fenofibrato, e inibidor da absorção de esterol de fórmula (II) discutido acima. De um modo geral, uma posologia diária total de antioxidantes ou vitaminas pode variar desde 0,05 a 10 gramas por dia em dose única ou dividida em 2-4 doses.

Noutra forma de realização alternativa, as composições ou tratamentos da presente invenção podem ainda compreender inibidores de monócito e macrófago, tais como ácidos gordos poli-insaturados (PUFA), hormonas da tiróide incluindo análogos de tiroxina tal como CGS-26214 (um composto de tiroxina com um anel fluorado) , terapêutica génica e utilização de proteínas recombinantes, tais como apo E recombinante, administrados ou em combinação com o activador do receptor activado por proliferador de peroxisoma, fenofibrato, e inibidor da absorção de esterol de fórmula (II) discutido acima. De um modo geral, uma posologia diária total destes agentes pode variar desde 0,01 a 1000 mg/dia em dose única ou dividida em 2-4 doses. São também úteis com a presente invenção as 23 ΡΕ1413331 composições ou combinações terapêuticas que compreendem ainda agentes e composições de substituição hormonal. Agentes e composições hormonais úteis para terapêutica hormonal de substituição da presente invenção incluem androgénios, estrogénios, progestinas, seus sais farmaceu-ticamente aceitáveis e derivados dos mesmos. São também úteis as combinações e composições destes agentes. A posologia das combinações de androgénio e estrogénio varia, de forma ideal, desde 1 mg a 4 mg de androgénio e desde 1 mg a 3 mg de estrogénio. Exemplos incluem, combinações de androgénio e estrogénio, tais como as combinações de estrogénios esterificados (estronos-sulfato de sódio e equilinossulfato de sódio) e metiltes-tosterona (17-hidroxi-17-metil-,(17B)-androst-4-en-3-ona) disponível da Solvay Pharmaceuticals, Inc., Marietta, GA, com o nome comercial de Estratest™.

Os estrogénios e as combinações de estrogénios podem variar em posologia desde 0,01 mg até 8 mg, de uma forma ideal desde 0,3 mg a 3,0 mg. Exemplos de estrogénios úteis e combinações de estrogénios incluem: (a) uma mistura de nove (9) substâncias estro-génicas sintéticas incluindo estronossulfato de sódio, equilinossulfato de sódio, 17-a-di-hidro-equilinossulfato de sódio, 17-a-estradiolsulfato de sódio, 17-p-di-hidroequilinossulfato de sódio, 17-a-di-hidroequileninasulfato de sódio, 17—β— ΡΕ1413331 24 di-hidroequileninossulfato de sódio, equileninos-sulfato de sódio e 17—β—]-estradiolsulfato de sódio; disponível da Duramed Pharmaceuticals, Inc., Cincinnati, Ohio, com o nome comercial de Cenestin™; (b) etinilestradiol (19-nor-17-a-pregna-l,3,5 (10)-trien-20-ina-3,17-diol; disponível da Schering Plough Corporation, Kenilworth, NJ, com o nome comercial de Estiny™; (c) combinações de estrogénio esterificado tais como estronossulfato de sódio e equilinossulfato de sódio; disponível da Solvay com o nome comercial de Estratab e da Monarch Pharmaceuticals, Bristol, TN, com o nome comercial de Menest™; (d) estropipato (piperazina estra-1,3,5(10)-trien-17-ona, 3-(sulfooxi)-estronossulfato; disponível da Pharmacia & Upjohn, Peapack, NJ, com o nome comercial de Ogen™ e da Women First Health Care, Inc., San Diego, CA, com o nome comercial de Ortho-Est™; e (e) estrogénios conjugados (17-a-di-hidroequi-lina, 17-a-estradiol, e 17-p-di-hidroequilina); disponíveis da Wyeth-Ayerst Pharmaceuticals, Filadélfia, PA, com o nome comercial de Premarin™. 25 ΡΕ1413331

As progestinas e estrogénios também podem ser administrados com uma variedade de posologias, de um modo geral desde 0,05 a 2,0 mg de progestina e 0,001 mg a 2 mg de estrogénio, de uma forma ideal, desde 0,1 mg a 1 mg de progestina e 0,01 mg a 0,5 mg de estrogénio. Exemplos de combinações de progestina e estrogénio que podem variar em posologia e regime incluem: (a) a combinação de estradiol (estra-1,3,5(10)-trieno-3,17-p-diol semi-hidratado) e noretindrona (17-p-acetoxi-19-nor-17-a-pregn-4-en-20-in-3-ona) ; que está disponível da Pharmacia & Upjohn, Peapack, NJ, com o nome comercial de Activella™; (b) a combinação de levonorgestrel (d(—)—13—β— etil-17-a-etinil-17-p-hidroxigon-4-en-3-ona) e etinil estradial; disponível da Wyeth-Ayerst com o nome comercial de Alesse™, de Watson Laboratories, Inc., Corona, CA, com os nomes comerciais de Levora™ e Trivora™, Monarch Pharmaceuticals, com o nome comercial de Nordette™, e da Wyeth-Ayerst com o nome comercial de Triphasil™; (c) a combinação de diacetato de etinodiol (17— diol diacetato de 19-nor-17-a-pregn-4-en-20-ine-3-β) e etinilestradiol; disponível da G. D. Searle, Co., Chicago, IL, com o nome comercial de Demule™ e da Watson com o nome comercial de

Zovia™; ΡΕ1413331 26 (d) a combinação de desogestrel (13-etil-ll-metileno-18,19-dinor-17-a-pregn-4-en-20-in-17-ol) e etinilestradiol; disponível da Organon com os nomes comerciais de Desogen™ e Mircette™, e da Ortho-McNeil Pharmaceutical, Raritan, NJ, com o nome comercial de Ortho-Cept™; (e) a combinação de noretindrona e etinilestradiol; disponível da Parke-Davis, Morris Plains, NJ, com os nomes comerciais de Estrostep™ e femhrt™, da Watson com o nome comercial de

Microgestin™, Necon™ e Tri-Norinyl™, da Ortho-McNeil com o nome comercial de Modicon™ e Ortho-Novum™, e da Warner Chilcott Laboratories, Rockaway, NJ, com o nome comercial de Ovcon™; (f) a combinação de norgestrel ((±)-13-etil-17-hidroxi-18,19-dinor-17-a-preg-4-en-20-in-3-ona) e etinilestradiol; disponível da Wyeth-Ayerst com os nomes comerciais de Ovral™ e Lo/Ovral™ e da Watson com os nomes comerciais de Ogestrel™ e Low-Ogestrel™; (g) a combinação de noretindrona, etinilestradiol e mestranol (3-metoxi-19-nor-17-a-pregna-l, 3, 5(10)-trien-20-in-17-ol); disponível da Watson com os nomes comerciais de Brevicon™ e Norinyl™; 27 ΡΕ1413331 (h) a combinação de 17-p-estradiol (estra-1,3,5(10)-trieno-3,17-p-diol) e norgestimato mi-cronizado (17-a-17-(Acetiloxil)-13-etil-18,19-di-norpregn-4-en-20-in-3-ona-3-oxima); disponível da Ortho-McNeil com o nome comercial de Ortho-Prefest™; (i) a combinação de norgestimato (18,19-dinor-17-pregn-4-en-20-in-3-ona, 17- (acetiloxi)-13-etil-, oxima, (17 (a)-( + )-) e etinilestradiol; disponível da Ortho-McNeil com os nomes comerciais de Ortho Cyclen™ e Ortho Tri-Cyclen™; e (j) a combinação de estrogénios conjugados (es-tronossulfato de sódio e equilinossulfato de sódio) e acetato de medroxiprogesterona (20— diona, 17-(acetiloxi)-6-metil-, (6 (a))-pregn-4-eno-3); disponível da Wyeth-Ayerst com os nomes comerciais de Premphase™ e Prempro™. (pregn-4-eno-3,20-

De um modo geral, uma posologia de progestinas pode variar desde 0,5 mg a 10 mg ou até cerca de 200 mg se for administrada a progesterona micronizada. Exemplos de progestinas incluem noretindrona: disponível da ESI Leder-le, Inc., Philadelphia, PA, com o nome comercial de Ayges-tin™, da Ortho-McNeil com o nome comercial de Micronor™, e da Watson com o nome comercial de Nor-QD™; norgestrel: disponível da Wyeth-Ayerst com o nome comercial de Ovrette™; progesterona micronizada 28 ΡΕ1413331 diona) : disponível da Solvay com o nome comercial de Prometrium™; e acetato de medroxiprogesterona; disponível da Pharmacia & Upjohn com o nome comercial de Proverá™.

As composições, combinações terapêuticas ou métodos da presente invenção podem ainda compreender uma ou mais medicação de controlo da obesidade. As medicações úteis para o controlo da obesidade incluem fármacos que reduzem o consumo de energia ou suprimem do apetite, fármacos que aumentam o gasto da energia e agentes de divisão de nutrientes. Medicações adequadas para o controlo da obesidade incluem agentes noradrenérgicos (tais como dietilpropion, mazindol, fenilpropanolamina, fentermina, fendimetrazina, tartarato de fendamina, metanfetamina, fendimetrazina e tartarato); agentes serotonérgicos (tais como sibutramina, fenfluramina, dexfenfluramina, fluoxe-tina, fluvoxamina e paroxtina); agentes termogénicos (tais como a efedrina, cafeína, teofilina, e agonistas P3-adre-nérgicos selectivos); agentes alfa-bloqueadores; antagonistas do receptor de cainite ou AMPA; receptores estimulados por leptina-lipólise; inibidores da enzima fosfodiesterase; compostos tendo sequências de nucleótidos do gene mogno; polipéptidos do factor 10 de crescimento de fibroblasto; inibidores da monoamina oxidase (tais como befloxatona, moclobemide, brofaromina, fenoxatina, esupro-na, befol, toloxatona, pirlindol, amiflamina, serclore-mina, bazinaprina, lazabemida, milacemida e caroxazona); compostos para aumentar o metabolismo lípido (tais como os compostos evodiamina); e inibidores da lipase (tais como 29 ΡΕ1413331 orlistat) . De um modo geral, uma posologia total das medicações para o controlo da obesidade acima descritos pode variar desde 1 a 3.000 mg/dia, de uma forma ideal, desde 1 a 1.000 mg/dia e, de uma forma mais desejável, desde 1 a 200 mg/dia em dose única ou dividida em 2-3 doses.

As composições, combinações terapêuticas ou métodos da presente invenção podem ainda compreender um ou mais modificadores do sangue que são quimicamente diferentes da azetidinona substituída de fórmula (II) e o activador do receptor PPAR, fenofibrato, discutido acima. Os modificadores do sangue úteis incluem anticoagulantes (argatroban, bivalirudina, dalteparina sódica, desirudina, dicumarol, liapolato sódico, mesilato de nafamostat, fenprocumon, tinzaparina sódica, warfarina sódica); antitrombóticos (cloridrato de anagrelida, bivalirudina, cilostazol, dalteparina sódica, danaparoid sódico, cloridrato de dazoxibeno, sulfato de efegatrano, enoxaparina sódica, fluretofeno, ifetrobano, ifetrobano sódico, lami-fibano, cloridrato de lotrafibano, napsagatrano, acetato de orbofiban, acetato de roxifiban, sibrafibano, tinzaparina sódica, trifenagrel, abciximab, zolimomab aritox); antagonistas do receptor fibrinogénio (acetato de roxi-fibano, fradafibano, orbofibano, cloridrato de lotrafibano, tirofibano, xemilofibano, anticorpo monoclonal 7E3, sibrafibano); inibidores de plaquetas (cilostazol, bissul-fato de clopidogrel, epoprostenol, epoprostenol sódico, cloridrato de ticlopidina, aspirina, ibuprofeno, naproxe- 30 ΡΕ1413331 no, sulindac, idometacina, mefenamato, droxicam, diclo-fenac, sulfinpirazona, piroxicamo, dipiridamole); inibi-dores da agregação de plaquetas (acadesina, beraprost, beraprost sódico, ciprosteno cálcico, itazigrel, lifari-zina, cloridrato de lotrafibano, acetato de orbofibano, oxagrelato, fradafibano, orbofibano, tirofibano, xemilo-fibano); agentes hemorreológicos (pentoxifilina); inibi-dores de coagulação associados com lipoproteína; inibi-dores do Factor Vila (4H-31-benzoxazin-4-onas, 4H-3,1-benzoxazin-4-tionas, quinazolin-4-onas, quinazolin-4-tionas, benzotiazin-4-onas, análogos de péptidos derivados do ácido imidazolil-borónico, péptidos derivados de TFPI, ácido naftaleno-2-sulfónico {1-[3-(aminoiminometil)-ben-zil]-2-oxo-pirrolidin-3-(S)—il} amida trifluoroacetato, ácido dibenzofuran-2-sulfónico {1-[3-(aminometil)-benzil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-amida, ácido toluleno-4-sulfónico {1-[3-(aminoiminometil)-benzil]-2-oxo-pirrolidin-3-(S)-il}-amida trifluoroacetato, ácido 3,4-di-hidro-lH-isoqui-nolino-2-sulfónico {1-[3-(aminoiminometil)-benzil]-2-oxo-pirrolin-3-(S)-il}-amida trifluoroacetato); inibidores do Factor Xa (pirazolinas dissubstituidas, triazolinas dissu-bstituídas, n-[ (aminoiminometil)fenil]propilamidas substituídas, n-[(aminometil)fenil] propilamidas substituídas, inibidor da via do factor tecidual (TFPI), heparinas de baixo peso molecular, heparinóides de baixo peso molecular, benzimidazolinas, benzoxazolinonas, benzopiperazi-nonas, indanonas, derivados do ácido propanóico dibásico (amidinoaril), amidinofenil-pirrolidinas, amidinofenil-pirrolinas, amidinofenil-isoxazolidinas, amidinoindoles, 31 ΡΕ1413331 amidinoazoles, derivados de bis-arlisulfonilaminobenza-mida, inibidores do Factor Xa peptídico).

As composições, combinações terapêuticas ou métodos da presente invenção podem ainda compreender um ou mais agentes cardiovasculares que são quimicamente diferentes da azetidinona substituída de fórmula (II) e o activador do receptor PPAR, fenofibrato, discutido acima. Agentes cardiovasculares úteis incluem bloqueadores do canal de cálcio (maleato de clentiazem, besilato de amlo-dipina, isradipina, nimodipina, felodipina, nilvadipina, nifedipina, cloridrato de teludipina, cloridrato de dilti-azem, belfosdil, cloridrato de verapamil, fostedil); bloqueadores adrenérgicos (cloridrato de fenspirida, cloridrato de labetalol, proroxano, cloridrato de alfuzosina, acebutolol, cloridrato de acebutolol, cloridrato de alpre-nolol, atonolol, cloridrato de bunolol, cloridrato de carteolol, cloridrato de celiprolol, cloridrato de ceta-molol, cloridrato de cicloprolol, cloridrato de dexpropra-nolol, cloridrato de diacetolol, cloridrato de dilevalol, cloridrato de esmolol, cloridrato de exaprolol, sulfato de flestolol, cloridrato de labetalol, cloridrato de levobe-taxolol, cloridrato de levobunolol, cloridrato de metalol, metoprolol, tartarato de metoprolol, nadolol, sulfato de pamatolol, sulfato de penbutolol, practolol, cloridrato de propranolol, cloridrato de sotalol, timolol, maleato de timolol, cloridrato de tiprenolol, tolamolol, bisoprolol, fumarato de bisoprolol, nebivolol); estimulantes adrenérgicos; inibidores da enzima conversora de angiotensina (ACE) (cloridrato de benazepril, benazeprilat, captopril, 32 ΡΕ1413331 cloridrato de delapril, fosinopril sódico, libenzapril, cloridrato de moexipril, pentopril, perindopril, cloridrato de quinapril, quinaprilat, ramipril, cloridrato de espirapril, espiraprilat, teprotida, maleato de enalapril, lisinopril, zofenopril cálcico, perindopril erbumina); agentes anti-hipertensivo (altiazida, benztiazida, capto-pril, carvedilol, clorotiazida sódica, cloridrato de clo-nidina, ciclotiazida, cloridrato de delapril, cloridrato de dilevalol, mesilato de doxazosin, fosinopril sódico, cloridrato de guanfacina, metildopa, succinato de meto-prolol, cloridrato de moexipril, maleato de monatopil, cloridrato de pelanserina, cloridrato de fenoxibenzamina, cloridrato de prazosina, primidolol, cloridrato de quinapril, quinaprilat, ramipril, cloridrato de terazosina, candesartano, candesartano cilexetil, telmisartano, besi-lato de amlodipina, maleato de amlodipina, cloridrato de bevantolol); antagonistas do receptor da angiotensina 11 (candesartan, irbesartan, losartan potássio, candesartan cilexetil, telmisartan); agentes anti-anginais (besilato de amlodipina, maleato de amlodipina, cloridrato de betaxolol, cloridrato de bevantolol, cloridrato de buto-prozina, carvedilol, maleato de cinepazet, succinato de metoprolol, molsidomina, maleato de monatopil, primidolol, cloridrato de ranolazina, tosifeno, cloridrato de vera-pamil); vasodilatores coronários (fostedil, cloridrato de azaclorzina, cloridrato de cromonar, clonitrato, cloridrato de diltiazem, dipiridamole, droprenilamina, tetrani-trato de eritritil, dinitrato de isosorbida, mononitrato isosorbida, lidoflazina, cloridrato de mioflazina, mixi-dina, molsidomina, nicorandil, nifedipina, nisoldipina, 33 ΡΕ1413331 nitroglicerina, cloridrato de oxprenolol, pentrinitrol, maleato de per-hexilina, prenilamina, nitrato de propatil, cloridrato de terodilina, tolamolol, verapamil); diuréticos (o produto da combinação de hidroclorotiazida e espi-ronolactona e o produto da combinação de hidroclorotiazia e triamtereno) .

As composições, combinações terapêuticas ou métodos da presente invenção podem ainda compreender um ou mais medicamentos antidiabéticos para reduzir os níveis de glucose sanguineo num ser humano. Os medicamentos antidiabéticos adequados incluem fármacos que reduzem o consumo de energia ou a suprimem o apetite, fármacos que aumentam o gasto da energia e agentes de divisão de nutrientes.

Os medicamentos antidiabéticos adequados incluem, sulfonilureia (tais como aceto-hexamida, clorpropamida, gliamilida, gliclazida, glimepirida, glipizida, gliburida, glibenclamida, tolazamida e tolbutamida), meglitinida (tais como repaglinida e natoglinids), biguanida (tais como metformina e buformina), inibidor de alfa-glucosidase (tal como acarbose, miglitol, camiglibose e voglibose), certos péptidos (tais como amlintida, pramlintida, exen-dina e péptidos agonisticos GLP-1) e insulina que pode ser administrada por via oral ou composição de insulina para administração intestinal da mesma. De um modo geral, a posologia total das medicações antidiabéticas acima descritas podem variar desde 0,1 a 1.000 mg/dia em dose única ou dividida em 2-4 doses. 34 ΡΕ1413331

Misturas de qualquer dos agentes farmacológicos ou terapêuticos acima descritos podem ser utilizadas nas composições e combinações terapêuticas da presente invenção.

As composições e combinações terapêuticas da presente invenção podem ser administradas a um mamífero em necessidade de tal tratamento numa quantidade terapeutic-amente eficaz para tratar um ou mais estados patológicos, por exemplo estados vasculares, tais como a aterosclerose, a hiperlipidemia (incluindo, mas não limitado a hiper-colesterolemia, a hipertrigliceridemia, a sitosterolemia), inflamação vascular, derrame, diabetes, obesidade e/ou reduzir o nível de esterol(óis) no plasma. As composições podem ser administradas por qualquer meio adequado que produza o contacto destes compostos com o sítio de acção no organismo, por exemplo, no plasma, fígado ou intestino delgado de um mamífero ou ser humano. A posologia diária para as várias composições descritas acima pode ser administrada a um doente numa dose única ou em subdoses múltiplas, conforme desejado. As subdoses podem ser administradas de 2 a 6 vezes ao dia, por exemplo. Podem ser utilizadas dosagens de libertação sustentada. Quando o activador do receptor activado por proliferador do peroxisoma, fenofibrato, e o inibidor de esterol de fórmula (II) são administrados em dosagens separadas, o número de doses de cada componente dado por dia pode não ser, necessariamente, o mesmo, por exemplo, 35 ΡΕ1413331 um componente pode ter uma duração de actividade mais prolongada e, portanto, necessitará ser administrado menos frequentemente.

As composições para tratamento farmacêutico e as combinações farmacêuticas da presente invenção podem compreender ainda um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis, um ou mais excipientes e/ou um ou mais aditivos. Exemplos de veículos farmaceuticamente aceitáveis incluem sólidos e/ou líquidos, tais como etanol, glicerol, água. A quantidade de veículo na composição para tratamento pode variar de cerca de 5 a cerca de 99 porcento em peso do peso total da composição para tratamento ou combinação terapêutica. Exemplos de excipientes e aditivos farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem agentes de enchimento compatíveis, não tóxicos, aglutinantes, tais como amido, desintegrantes, tampões, conservantes, anti-oxidantes, lubrificantes, aromatizantes, es-pessantes, agentes corantes, emulsionantes. A quantidade de excipiente ou aditivo pode variar de cerca de 0,1 a cerca de 90 porcento em peso do peso total da composição para tratamento ou combinação terapêutica. Um especialista na técnica entenderia que a quantidade de veículo (s), excipientes e aditivos (se presentes), pode variar.

As composições para tratamento da presente invenção podem ser administradas em qualquer forma de dosagem convencional, preferencialmente, uma forma de dosagem oral, tal como uma cápsula, comprimido, pó, hóstia, suspensão ou solução. As formulações e as composições 36 ΡΕ1413331 farmacêuticas podem ser preparadas utilizando técnicas farmaceuticamente aceitáveis convencionais e técnicas convencionais. Vários exemplos de preparação de formulações de dosagem estão dados adiante.

As formulações a seguir exemplificam algumas das formas de dosagem desta invenção. Em cada formulação, o termo "Composto Activo I" designa o composto de azetidinona substituída de Fórmula II aqui descrito acima, ou isómeros do, pelo menos, um composto de azetidinona substituída de Fórmula II, ou sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos isómeros do, pelo menos, um composto de azetidinona de Fórmula (II) ou dos isómeros do, pelo menos, um composto de azetidinona de Fórmula (II) e o termo "Composto Activo II" designa o activador de PPAR, fenofibrato, aqui descrito acima.

EXEMPLO

Comprimidos N° Ingrediente mg/comprimido 1 Composto Activo I 10 2 Mono-hidrato de lactose NF 55 3 Celulose microcristalina NF 20 4 Povidona (K29-32)USP 4 5 Croscarmelose de sódio NF 8 6 Laurilsulfato de sódio 2 7 Estearato de magnésio NF 1

Total 100 37 ΡΕ1413331

Na presente invenção, o comprimido acima descrito pode ser co-administrado com um comprimido, cápsula, etc., compreendendo uma dosagem do Composto Activo II, por exemplo uma cápsula de TRICOR® conforme descrito acima. Método de Fabrico

Misturar o Item N° 4 com água purificada num misturador adequado para formar uma solução aglutinante. Pulverizar a solução aglutinante e depois água sobre os Itens 1, 2, 6 e uma porção do Item 5 num processador de leito fluidizado para granular os ingredientes. Continuar com a fluidização para secar os grânulos húmidos. Peneirar os grânulos secos e misturá-los com o Item N° 3 e o restante do Item 5. Adicionar o Item N° 7 e misturar. Comprimir a mistura até o tamanho apropriado e pesar numa máquina de comprimidos adequada.

Para a co-administração em comprimidos ou cápsulas separados, são bem conhecidas na técnica as formulações representativas compreendendo um inibidor da absorção de colesterol, tais como são discutidas acima e as formulações representativas compreendendo um activador do receptor activado por proliferador do peroxisoma, tais como são discutidas acima, são bem conhecidas na técnica. É levado em consideração que quando as dois ingredientes activos são administrados como uma composição única, as formas de dosagem descritas acima para a azetidinona substituída ou os compostos β-lactama podem ser prontamente 38 ΡΕ1413331 modificadas utilizando o conhecimento de um especialista na técnica.

Uma vez que a presente invenção se relaciona com o tratamento de estados patológicos, conforme discutido acima, tais como reduzir as concentrações ou níveis de esterol plásmico (especialmente o colesterol) com uma combinação de ingredientes activos, em que os ingredientes activos podem ser administrados separadamente, a invenção também se relaciona com a combinação de composições farmacêuticas separadas na forma de estojo ("kit"): isto é, é considerado um estojo ("kit") em que duas unidades separadas são combinadas numa composição farmacêutica compreendendo, pelo menos, um activador do receptor activado por proliferador do peroxisoma e uma composição farmacêutica separada compreendendo, pelo menos, um inibidor da absorção de esterol, conforme descrito acima. Preferencialmente, o estojo ("kit") incluirá direcções para a administração dos componentes separados. A forma em estojo ("kit") é particularmente vantajosa quando os componentes separados têm de ser administrados em formas de dosagens diferentes (por exemplo, oral e parentérica) ou são administrados em intervalos de dosagem diferentes.

As composições e combinações farmacêuticas para tratamento da presente invenção podem inibir a absorção intestinal de colesterol em mamíferos, conforme apresentado no Exemplo adiante, e podem ser úteis no tratamento e/ou prevenção de estados patológicos, por exemplo, esta- 39 ΡΕ1413331 dos vasculares, tais como a aterosclerose, hipercoles-terolemia e sitosterolemia, derrame, obesidade e abaixamento dos níveis de colesterol no plasma em mamíferos, em particular, em mamíferos.

Numa outra forma de realização da presente invenção, as composições e combinações farmacêuticas da presente invenção podem inibir a absorção de esterol ou reduzir a concentração no plasma de, pelo menos, um esterol, seleccionado do grupo que consiste em fitosteróis (tais como sitosterol, campesterol, estigmasterol e avenosterol), 5a-stanóis (tais como colestanol, 5a-campestanol, 5a-sitostanol), colesterol e misturas destes. A concentração no plasma pode ser reduzida por meio da administração a um mamífero em necessidade de tal tratamento, de uma quantidade eficaz de, pelo menos, uma composição de tratamento compreendendo, pelo menos, um activador do PPAR e, pelo menos, um inibidor de absorção de esterol descrito acima. A redução da concentração de esteróis no plasma pode variar de cerca de 1 a cerca de 70 porcento e, preferencialmente, de cerca de 10 a cerca de 50 porcento. Os métodos para dosear o colesterol total no soro e o colesterol LDL total são bem conhecidos dos especialistas na técnica e incluem, por exemplo, aqueles descritos no documento PCT WO 99/38498, na página 11. Os métodos para determinar os níveis de outros esteróis no soro estão descritos em H. Gylling et al., "Serum Sterols During Stanol Ester Feeding in a Mildly Hypercolesterolemic Population", J. Lip Res. 40:593-600 (1999). 40 ΡΕ1413331

Os seguintes exemplo são para ilustrar a invenção. Salvo indicado em contrário, todas as partes e percentagens nos exemplos a seguir, bem como por toda a memória descritiva, são em peso.

EXEMPLOS PREPARAÇÃO DO COMPOSTO DE FÓRMULA (II)

Passo 1): A uma solução de (S)-4-fenil-2-oxazolidinona (41 g, 0,25 mol) em CH2CI2 (200 mL) , adicionou-se 4-dimetilaminopiridina (2,5 g, 0,02 mol) e trietil-amina (84,7 mL, 0,61 mol) e a mistura de reacção foi arrefecida a 0 °C. Adicionou-se, gota a gota, metil-4- (cloroformil)butirato (50 g, 0,3 mol) como uma solução em CH2CI2 (375 mL) durante lhe deixou-se que a reacção aquecesse até 22 °C. Depois de 17 h, adicionou-se água e H2S04 (2 N, 100 mL), as camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada sequencialmente com NaOH (10%), NaCl (saturado) e água. A camada orgânica foi seca sobre MgSCg e concentrada para obter um produto semicristalino.

Passo 2): A uma solução de TiCl4 (18,2 mL, 0,165 mol) em CH2CI2 (600 mL) a 0 °C, adicionou-se isopropóxido de titânio (16,5 mL, 0,055 mol). Depois de 15 min, o produto do Passo 1 (49,0 g, 0,17 mol) foi adicionado como uma solução em CH2CI2 (100 mL) . Depois de 5 min, adicionou-se diisopropiletilamina (DIPEA) (65,2 mL, 0,37 mol) e a 41 ΡΕ1413331 mistura de reacção foi agitada a 0 °C durante 1 h, a mistura de reacção foi arrefecida a -20 °C, e 4-

benziloxibenzilidina(4-fluoro)anilina (114,3 g, 0,37 mol) foi adicionada como um sólido. A mistura de reacção foi agitada, vigorosamente, durante 4 h a -20 °C, em seguida adicionou-se, gota a gota, ácido acético como uma solução em CH2C12 durante 15 min, deixou-se que a mistura de reacção aquecesse até 0 °C e adicionou-se H2S04 (2 N) . A mistura de reacção foi agitada por mais 1 h, as camadas foram separadas, lavadas com água, separadas e a camada orgânica foi seca. O produto em bruto foi cristalizado de etanol/água para obter-se o intermediário puro.

Passo 3) : A uma solução do produto do Passo 2 (8,9 g, 14,9 mmol) em tolueno (100 mL) a 50 °C, adicionou-se N,O-bis(trimetilsilil)acetamida (BSA) (7,50 mL, 30,3 mmol). Depois de 0,5 h, adicionou-se TBAF sólido (0,39 g, 1,5 mmol) e a mistura de reacção foi agitada a 50 °C por mais 3 h. A mistura de reacção foi arrefecida a 22 °C e CH3OH (10 mL) foi adicionado. A mistura de reacção foi lavada com HC1 (1 N) , NaHCOs (1 N) e NaCl (saturado) e a camada orgânica foi seca sobre MgS04.

Passo 4) : A uma solução do produto do Passo 3 (0,94 g, 2,2 mmol) em CH3OH (3 mL), adicionou-se água (1 mL) e Li0H.H20 (102 mg, 2,4 mmol). A mistura de reacção foi agitada a 22 °C durante lhe, em seguida, adicionou-se

Li0ELH20 adicional (54 mg, 1,3 mmol). Depois de um total de 2 h, adicionou-se HC1 (1 N) e EtOAc, as camadas foram 42 ΡΕ1413331 separadas, a camada orgânica foi seca e concentrada sob vácuo. A uma solução do produto resultante (0,91 g, 2,2 mmol) in CH2CI2 a 22 °C, adicionou-se C1COCOC1 (0,29 mL, 3,3 mmol) e a mistura foi agitada durante 16 h. O solvente foi removido sob vácuo.

Passo 5) : A uma suspensão agitada eficientemente de cloreto de 4-fluorofenilzinco (4,4 mmol) preparada de brometo de 4-fluorofenilmagnésio (1 M em THF, 4,4 mL, 4,4 mmol) e ZnCl2 (0,6 g, 4,4 mmol) a 4 °C, adicionou-se tetrakis(trifenilfosfina)paládio (0,25 g, 0,21 mmol) seguida pelo produto do Passo 4 (0,94 g, 2,2 mmol) como uma solução em THF (2 mL). A reacção foi agitada durante 1 h a 0 °C e, em seguida, durante 0,5 h a 22 °C. Adicionou-se HC1 (1 N, 5 mL) e a mistura foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi concentrada até formar um óleo e foi purificada por meio de cromatografia em gel de sílica para obter 1-(4-fluorofenil)-4(S)-(4-hidroxifenil)-3(R)-(3-oxo-3-fenilpropil)-2-azetidinona: HRMS (espectroscopia de massa de alta resolução) calculada para C24H19F2NO3 = 408,1429, encontrada 408,1411.

Passo 6): Ao produto do Passo 5 (0,95 g, 1,91 mmol) em THF (3 mL), adicionou-se (R)-tetra-hidro-l-metil-3,3-difenil-lH,3H-pirrolo-[1,2-c][1,3,2]oxazaborole (120 mg, 0,43 mmol) e a mistura foi arrefecida a -20 °C. Depois de 5 min, adicionou-se, gota a gota, complexo de boro-hidreto-dimetilsulfureto (2 M em THF, 0,85 mL, 1,7 mmol) durante 0,5 h. Depois de um total de 1,5 h, adicionou-se 43 ΡΕ1413331 CH3OH seguido por HCl (1 N) e a mistura de reacção foi extraída com EtOAc para obter 1-(4-fluorofenil)-3(R)-[3 (S)- (4-fluorofenil)-3-hidroxipropil)]-4(S)-[4(fenilmetoxi) fenil]-2-azetidinona (composto 6A-1) como um óleo. 1H em CDC13 d H3 = 4,68. J = 2,3 Hz. Cl (M+H) 500. A utilização de (S)-tetra-hidro-l-metil-3,3-difenil-lH,3H-pirrolo-[1,2-c][1,3,2]oxazaborole dá 0 3(R)-hidroxipropil azetidinona correspondente (composto 6B-1) . em CDCI3 d H3 = 4,69. J = 2,3 Hz. Cl (M+H) 500. A uma solução do composto 6A-1 (0,4 g, 0,8 mmol) em etanol (2 mL) , adicionou-se 10% de Pd/C (0,03 g) e a mistura de reacção foi agitada sob uma pressão (60 psi) de H2 gasoso durante 16 h. A mistura de reacção foi filtrada e o solvente foi concentrado para obter o composto 6A. Pf 164-166 °C; Cl (M+H) 410. [a|5= -28,1° (c3, CH3OH) . Análise

Elementar calculada para C24H21F2NO3: C 70,41; H 5,17; N 3,42; encontrada C 70,25; H 5,19; N 3,54.

Tratar de forma semelhante o composto 6B-1 para obter o composto 6B. Pf 129, 5-132, 5 °C; Cl (M+H) 410.

Análise Elementar calculada para C24H21F2NO3: C 70,41; H 5,17; N 3,42; encontrada C 70,30; H 5,14;N 3,52.

Passo 6' (Alternativo): A uma solução do produto do Passo 5 (0,14 g, 0,3 mmol) em etanol (2 mL), adicionou-se 10% de Pd/C (0,03 g) e a reacção foi agitada sob uma pressão (60 psi) de H2 gasoso durante 16 h. A mistura de 44 ΡΕ1413331 reacção foi filtrada e o solvente foi concentrado para dar uma mistura a 1:1 dos compostos 6A e 6B.

Avaliação In Vivo

Num estudo randomizado, com avaliador cego, controlado por placebo, de grupo paralelo, 32 seres humanos saudáveis, hipercolesterolémicos (rastreio de LDL-C á 130 mg/dL) estabilizados e mantidos numa dieta NCEP Passo I foram randomizados para um dos quatro seguintes tratamentos:

Tratamento A - placebo administrado por via oral como uma dose ao dia,

Tratamento B - 10 mg do Composto II administrado por via oral como uma dose ao dia,

Tratamento C - 200 mg de Fenofibrato micronizado L1PANTHYL® (disponível do Laboratoire Fournier de France) administrado como uma dose ao dia ou

Tratamento D - 200 mg de Fenofibrato micronizado L1PANTHYL® mais 10 mg do Composto II administrado por via oral como uma dose ao dia, todas as manhãs durante 14 dias.

Os lípidos séricos foram doseados antes da administração da dose (depois de um mínimo de 10 horas em jejum) no Dia 1 (Linha de base), Dia 7 e Dia 14. 45 ΡΕ1413331

Resultados: As alterações (%) da média (Erro padrão) do Dia 14 em relação à Linha de base em lipidos séricos (n=8) estão apresentadas na Tabela 1 adiante:

Tabela 1

Tratamento LDL-C C-Total HDL-C TG A -10,1 (4,9) -8,38 (4,0) -14,1 (2,2) 19,1 (13,9) B -22,3 (5,7 -19,6 (4,0) -13,3 (4,4) -4,57 (12,8) C -13,5 (3,1) -13,0 (2,4) -6,1 (3,6) 0,28 (11,4) D -36,3 (3,5) -27,8 (1,7) -1,97 (4,7) -32,4 (4,5) A co-administração de 10 mg do Composto II e 200 mg de Fenofibrato (Tratamento D) foi bem tolerada e provocou uma redução significativa (p^0,03) em LDL-C comparada tanto com apenas o fármaco como com o placebo. Neste estudo com doente, em que a actividade fisica dos indivíduos foi restringida, em geral, as concentrações de HLD-C tendem a diminuir e os triglicéridos tendem a aumentar. O grupo que recebeu o Tratamento C teve a menor diminuição em HDL-C e a maior diminuição em níveis de triglicéridos.

Lisboa, 6 de Dezembro de 2007

Claims (10)

1. ΡΕ1413331 1 REIVINDICAÇÕES 1. Uma composição compreendendo: a) fenofibrato, e b) um inibidor da absorção de esterol representado pela Fórmula (II) adiante:

   ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável .
2. 2. Combinação terapêutica compreendendo: a) uma primeira quantidade de fenofibrato; e b) uma segunda quantidade do inibidor da absorção de esterol representado pela Fórmula (II) adiante: ΡΕ1413331 2

   (II) ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável.
3. 3. Combinação terapêutica de acordo com a reivindicação 2, em que o fenofibrato é administrado simultaneamente com o, pelo menos um, inibidor da absorção de esterol de acordo com a fórmula (II).
4. 4. Combinação terapêutica de acordo com a reivindicação 2, em que o fenofibrato e o, pelo menos, um inibidor da absorção de esterol de acordo com a fórmula (II) estão presentes em composições para tratamento separadas.
5. 5. Combinação terapêutica de acordo com qualquer das reivindicações 1 ou 2, em que o fenofibrato deve ser administrado a um mamífero numa quantidade que varia desde 50 a 3000 miligramas de fenofibrato ao dia.
6. 6. Combinação terapêutica de acordo com qualquer das reivindicações 1 ou 2, em que o inibidor da absorção de esterol de acordo com a fórmula (II) deve ser administrado a um mamífero numa quantidade que varia desde 3 ΡΕ1413331 0,1 a 1000 miligramas de inibidor da absorção de esterol ao dia.
7. 7. Combinação terapêutica de acordo com a reivindicação 6, compreendendo ainda, pelo menos, um inibidor de HMG CoA redutase, seleccionado do grupo que consiste em lovastatina, pravastatina, fluvastatina, simvastatina, atorvastatina, rosuvastatina, cerivastatina e misturas destas.
8. 8. Composição farmacêutica compreendendo uma composição ou combinação terapêutica de acordo com qualquer das reivindicações anteriores.
9. 9. Composição ou combinação terapêutica de acordo com qualquer das reivindicações anteriores para utilização como medicamento.
10. 10. Utilização de uma composição ou combinação terapêutica de acordo com qualquer das reivindicações anteriores para o preparo de um medicamento para o tratamento ou prevenção de diabetes, obesidade, hiperli-pidemia, aterosclerose, hipercolesterolemia, sitosterole-mia, derrame, inflamação vascular ou hipergliceridemia. Lisboa, 6 de Dezembro de 2007 1 ΡΕ1413331 REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para a conveniência dos leitores. Não faz parte do documento de patente europeia. Embora se tenha tomado muito cuidado na compilação das referências, erros e omissões não podem ser excluídos e o IEP declina qualquer responsabilidade neste sentido. Documentos de Patente ditados na descrição us 26439601 P • US 3948973 A us 32383901 P • US 3781328 A us 5767115 A • wo 9711345 A us 5624920 A • wo 9857652 A us 5668990 A • us 3692895 A us 5656624 A • us 5703188 A us 5688787 A • wo 0038727 A us 5846966 A • wo 0038721 A us 5661145 A • us 6147090 A wo 0038725 A • us 5121319 A us 5698527 A • us 6147250 A wo 9535277 A • wo 9938495 A wo 9728149 A Literatura que não é de patentes citada na descrição: • P. CHANG at al. Current, New and Future Treatments ín Dyslipidaemia and Atherosclerosis. Drugs, Julho, 2000 Vol. 60 (1), 55-93 • M. HUETTINGER et al. Hypolipidemic activity of HOE-402 is Mediadiatad by Stimulation of the LDL Receptor Pathway. Arterioscler. Thromb., 1993. Vol. 13, 1005-12 • H. GYLLING et al. Serum Sterols During Stanol Ester Feeding in a Mildly Hypercholesterolemic Population. J. Lipid Res., 1999, vol. 40. 593-600