PT1429756E - Tratamento de xantoma com derivados de azetidinona como inibidores de absorção de esteróis - Google Patents

Description

ΡΕ1429756 1 DESCRIÇÃO "TRATAMENTO DE XANTOMA COM DERIVADOS DE AZETIDINONA COMO INIBIDORES DE ABSORÇÃO DE ESTERÓIS"

DOMÍNIO DA INVENÇÃO A invenção presente diz respeito à utilização de inibidores de absorção de esteróis ou de 5-a-estanóis para a preparação de um medicamento para tratar e para impedir xantomas num sujeito.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Os xantomas são uma patologia habitual da pele, associada à acumulação de materiais gordurosos sob a superfície da pele. Os xantomas estão habitualmente relacionados com as pessoas que apresentam teores elevados de triacilgliceróis e de colesterol. 0 xantoma caracteriza-se por uma lesão ou um alto que aparece à superfície da pele. Embora as lesões ou os altos sejam em geral indolores e moles ao tacto, apresentam uma coloração amarela e podem variar em dimensão desde muito pequenos até diversos centímetros, o que os torna inestéticos. Para além disso, o xantoma ele próprio pode ser indicativo de uma doença subjacente tal como o 2 ΡΕ1429756 diabetes, a cirrose biliar primária, alguns tipos de cancro, ou da hipercolesterolemia.

Os xantomas, que são mais especificamente tumores gordos benignos, podem ser removidos por meios cirúrgicos, mas se não for proporcionado outro tratamento, é provável que se voltem a formar.

Existe portanto uma necessidade de um método para o tratamento e de combinações terapêuticas, para tratar os xantomas, que não só diminuam a incidência de xantomas, mas também impeçam a sua formação.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO A invenção presente proporciona a utilização de pelo menos um inibidor de absorção de esteróis, de pelo menos um inibidor de absorção de 5a-estanóis, ou de um sal ou de solvatos destes compostos aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, para impedir ou diminuir a incidência de xantomas no sujeito.

Para além dos exemplos de aplicação, ou sempre que não se indicar algo em contrário, todos os números que expressem quantidades de ingredientes, condições reaccionais, e assim por diante, utilizados na memória descritiva e nas reivindicações, devem ser entendidos como podendo ser alterados em todas as instâncias, pela expressão "cerca de". ΡΕ1429756 3

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA A invenção presente diz respeito à utilização de pelo menos um inibidor de absorção de esteróis, de pelo menos um inibidor de absorção de 5a-estanóis, ou de um sal ou solvatos destes compostos aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, para impedir ou diminuir a incidência de xantomas no sujeito. A expressão "quantidade eficaz do ponto de vista terapêutico" significa a quantidade de um agente terapêutico da composição, tal como o(s) inibidor(es) de absorção de esteróis e/ou de 5a-estanóis e outros agentes terapêuticos descritos adiante, que promoverá uma reacção biológica ou medicinal num tecido, sistema, ou sujeito, que seja pretendida pelo responsável pela administração (tal como o investigador, o médico ou o veterinário), e que inclua aliviar-se os sintomas do estado ou da doença que envolve xantomas que se está a tratar, e a desaceleração, prevenção ou paragem da progressão do estado, incluindo mas sem que se limite à diminuição do número dos xantomas e/ou da dimensão dos xantomas.

Incluem-se nos exemplos dos sujeitos aceitáveis que se podem tratar de acordo dom os métodos da invenção presente, os mamíferos, tais como os seres humanos e os cães, e outros animais. 4 ΡΕ1429756

Tal como se utiliza neste documento, a expressão "terapia de combinação" significa a administração de dois ou mais agentes terapêuticos, tais como inibidores de absorção de esteróis ou de 5a-estanóis e outros agentes que baixem os lipidos e se descrevem adiante, tais como o(s) inibidor(es) da biossintese do colesterol, para impedir ou para tratar xantomas. Inclui-se nessa administração a co-administração destes agentes terapêuticos de uma forma substancialmente em simultâneo, tal como num único comprimido ou cápsula contendo uma razão fixa de ingredientes activos, ou em múltiplas cápsulas em separado para cada agente terapêutico. Além disso, cada administração inclui a utilização de cada tipo de agente terapêutico de uma forma sequencial. Em qualquer dos casos, o tratamento utilizando terapia de combinação proporcionará efeitos benéficos no tratamento de xantomas. Uma vantagem potencial da terapia de combinação que se descreve neste documento pode ser uma diminuição da quantidade de um determinado composto terapêutico, ou da quantidade total de compostos terapêuticos, que é eficaz para tratar xantomas. Pela utilização de uma combinação de agentes terapêuticos, podem diminuir-se os efeitos colaterais dos compostos individuais em comparação com os de uma mono terapia, o que pode aumentar a observância por parte do paciente, para além disto, podem seleccionar-se os agentes terapêuticos para proporcionarem uma gama mais alargada de efeitos complementares, ou de modos de actuação complementares. 5 ΡΕ1429756

Tal como se descreveu acima, as composições, formulações farmacêuticas e combinações terapêuticas da invenção presente incluem um ou mais inibidores de absorção de esteróis ou de inibidores de absorção de 5a-estanóis, tais como por exemplo inibidores de absorção de esteróis que sejam uma azetidinona substituída ou uma β-lactama substituída, descritas em pormenor adiante. Tal como se utiliza neste documento, um "inibidor de absorção de esteróis" significa um composto capaz de inibir a absorção de um ou mais esteróis, incluindo mas sem que se limite ao colesterol ou a fitoesteróis (tais como o sitosterol, o campesterol, o estigmasterol e o avenosterol), quando administrados numa quantidade eficaz do ponto de vista terapêutico (inibidora da absorção de esteróis), a um sujeito. "Inibidor da absorção de 5a-estanóis" significa um composto capaz de inibir a absorção de um ou mais 5a-estanóis (tais como colestanol, 5a-campestanol, 5a-sitos-tanol), quando administrado a um sujeito numa quantidade eficaz do ponto de vista terapêutico (como inibidora de 5a-estanóis). Também são contempladas as misturas de inibidor(es) de absorção de esteróis e de inibidor(es) de absorção de 5a-estanóis.

Os inibidores de absorção de esteróis ou de 5a-estanóis úteis nas composições, nas combinações terapêuticas e nos métodos da invenção presente são representados pela Fórmula (I) adiante: 6 ΡΕ1429756

R i

U V

Ar^CVY^C}rZp Ar:

R1 R o

4-N \

Ar2 («) ou um seu sal ou um solvato aceitáveis de um ponto de vista farmacêutico, em que, na Fórmula (I) acima: 1 2

Ar e Ar sejam seleccionados independentemente de entre o conjunto constituído por arilo e arilo substituído com R4;

Ar3 seja arilo ou arilo substituído com R5; X, Y e Z sejam seleccionados independentemente de entre o conjunto constituído por -CH2-, -CH(alquilo inferior)- e -C(dialquilo inferior)-; independentemente de -O (CO) R6, -0 (CO) OR9 e R e R2 sejam seleccionados entre o conjunto constituído por -0R6, -0 (CO) NR6R7; independentemente de hidrogénio, alquilo R1 e R3 sejam seleccionados entre o conjunto constituído por inferior e arilo; q seja 0 ou 1; r seja 0 ou 1; m, n e p sejam seleccionados independentemente de entre 0, 1, 2, 3 ou 4; 7 ΡΕ1429756 desde que pelo menos um de entre q e r seja 1, e a soma de m, n, p, q e r seja 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; e desde que quando p for 0 e r for 1, a soma de m, q e n seja 1, 2, 3, 4 ou 5; R4 sejam 1-5 substituintes seleccionados independentemente de entre o conjunto constituído por alquilo inferior, -0R6, -0(C0)R6, -0(C0)0R9, -0 (CH2) 1-5OR6, -0(C0)NR6R7, -NR6R7, -NR6(CO)R7, -NR6(CO)OR9, -NR6 (CO)NR7R8, - NR6S02R9, -C00R6, -CONR6R7, -COR6, -S02NR6R7, -S(0)o-2R9, -0 (CH2) i-io-COOR6, -0 (CH2) i_ioCONR6R7, -(alquileno inferior)-COOR6, -CH=CH-C00R6, -CF3, -CN, -N02 e halogéneo; R5 sejam 1-5 substituintes seleccionados independentemente de entre o conjunto constituído por alquilo inferior, -0R6, -0(C0)R6, -0(C0)0R9, -0 (CH2) !_5OR6, -0(C0)NR6R7, -NR6R7, -NR6(CO)R7, -NR6(CO)OR9, -NR6 (CO)NR7R8, -NR6S02R9, -COOR6, -CONR6R7, -COR6, -S02NR6R7, -S(O)0-2R9, -0 (CH2) 1-io-COOR6, -0(CH2) !_i0CONR6R7, -(alquileno inferior) COOR6 e -CH=CH-C00R6; R6, R7 e R8 sejam seleccionados independentemente de entre o conjunto constituído por hidrogénio, alquilo inferior, arilo e alquilo inferior substituído com arilo; e R9 seja alquilo inferior, arilo ou alquilo inferior substituído com arilo.

De preferência, R4 sejam 1-3 substituintes seleccionados independentemente, e R5 seja de preferência 1-3 substituintes seleccionados independentemente. ΡΕ1429756

Tal como se utiliza neste documento, o termo "alquilo, ou "alquilo inferior", significa cadeias alquilo lineares ou ramificadas contendo entre 1 e 6 átomos de carbono, e "alcoxilo" significa grupos alcoxilo contendo entre 1 e 6 átomos de carbono. Incluem-se nos exemplos não limitativos de grupos alquilo inferior, por exemplo grupos metilo, etilo, propilo, e butilo. "Alcenilo" significa cadeias carbonadas lineares ou ramificadas com uma ou mais ligações duplas, conjugadas ou não conjugadas. De modo semelhante, "alcinilo" significa cadeias carbonadas lineares ou ramificadas com uma ou mais ligações triplas na cadeia. Quando se utiliza uma cadeia alquilo, alcenilo ou alcinilo para ligar duas outras espécies, ele é portanto bivalente, e utilizam-se os termos alquileno, alcenileno e alcinileno. "Cicloalquilo" significa um anel carbónico saturado com 3 a 6 átomos de carbono, enquanto "cicloalquileno" se refere ao anel bivalente correspondente, em que os pontos de ligação aos outros grupos incluem todos os isómeros posicionais. "Halogeno" refere-se a grupos fluoro, cloro, bromo ou iodo. "Arilo" significa fenilo, naftilo, indenilo, tetra-hidronaftilo ou indanilo. 9 ΡΕ1429756 "Fenileno" significa um grupo fenilo divalente, incluindo para substituição em orto-, meta-, e para-.

As afirmações nas quais, por exemplo, R, R1, R2 e R3 são definidos como sendo seleccionados independentemente de entre um conjunto de substituintes, significam que R, R1, R2 e R3 são seleccionados independentemente, mas também que quando as variáveis R, R1, R2 e R3 ocorrem mais do que uma vez numa molécula, em cada ocorrência elas são seleccionadas independentemente (por exemplo, se R for -0R6, em que R6 seja hidrogénio, R2 pode ser -0R6 em que R6 seja alquilo inferior. Os especialistas da técnica entenderão que a dimensão e a natureza do(s) substi-tuinte(s) condicionará o número de substituintes que pode estar presente.

Os compostos da invenção têm pelo menos um átomo de carbono quiral e portanto, todos os isómeros, incluindo os enantiómeros, estereoisómeros, rotâmeros, tautómeros e racematos dos compostos com as Fórmulas I-XII estão contemplados como integrando esta invenção. A invenção inclui os isómeros d e 1 tanto sob formas puras como em misturas, incluindo misturas racémicas. Podem preparar-se os isómeros utilizando técnicas convencionais, quer fazendo reagir matérias-primas opticamente puras ou opticamente enriquecidas, quer separando os isómeros de um composto com as Fórmulas I-XII. Também se podem incluir nos isómeros os isómeros geométricos, por exemplo quando está presente uma ligação dupla. 10 ΡΕ1429756

Os especialistas da técnica entenderão que para alguns dos compostos com as Fórmulas I-XII, um isómero apresentará uma actividade farmacológica superior à dos outros.

Os compostos da invenção que tenham um grupo amino podem formar sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico com ácidos orgânicos e inorgânicos. São exemplos de ácidos adequados para a formação de sais, os ácidos clorídrico, sulfúrico, fosfórico acético, cítrico, oxálico, malónico, salicílico, málico, fumárico, succínico, ascór-bico, maleico, metanossulfónico, e outros ácidos inorgânicos e carboxílicos bem conhecidos dos especialistas da técnica. Prepara-se o sal levando ao contacto a forma de base livre com uma quantidade suficiente do ácido pretendido, para se produzir um sal. Pode regenerar-se a forma de base livre tratando o sal com uma solução aquosa diluída, tal como solução aquosa diluída de bicarbonato de sódio. A forma de base livre difere algo da do seu sal correspondente no que toca a determinadas propriedades físicas, tal como a sua solubilidade em solventes polares, mas o sal é de noutros aspectos equivalente à respectiva forma de base livre, no que toca às finalidades da invenção.

Determinados compostos da invenção são ácidos (por exemplo, aqueles compostos que possuem um grupo carboxilo). Estes compostos formam sais aceitáveis do ponto 11 ΡΕ1429756 de vista farmacêutico com bases inorgânicas e orgânicas. São exemplos de tais sais os sais de sódio, potássio, cálcio, alumínio, ouro e prata. Também estão incluídos os sais formados com aminas aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, tais como amoníaco, alquilaminas, hidroxial-R4, mais preferivelmente fenilo substituído em 4 com R4. Ar2 seja preferivelmente fenilo ou fenilo substituído com R4, mais preferivelmente fenilo substituído em 4 com R4. Ar3 seja preferivelmente fenilo substituído com R5, mais preferivelmente fenilo substituído em 4 com R5. Quando Ar1 for fenilo substituído em 4 com R4, R4 é de preferência um halogéneo. Quando Ar2 e Ar3 forem respectivamente fenilos substituídos com R4 e com R5, R4 é de preferência halogéneo ou -0R6 e R5 é de preferência -0R6, em que R6 seja alquilo inferior ou hidrogénio. São especialmente preferidos os compostos em que ambos os Ar1 e Ar2 sejam 4-fluorofenilo, e Ar3 seja 4-hidroxifenilo ou 4-metoxifenilo. X, Y e Z são cada um deles de preferência -CH2-. R1 e R3 são cada um deles de preferência hidrogénio. R e R2 são de preferência -0R6 em que R6 é hidrogénio, ou um grupo facilmente metabolizável a um hidroxilo (tal como -0(C0)R6, -0(C0)0R9 e -0(C0)NR6R7, definidos acima. A soma de m, n, p, q e r é de preferência 2, 3 ou 4, mais preferivelmente 3. São preferidos os compostos em que m, n e r sejam cada um deles zero, q seja 1 e p seja 2.

Também são preferidos os compostos com a Fórmula (I) em que p, q e n sejam cada um deles zero, r seja 1 e m 12 ΡΕ1429756 seja 2 ou 3. São mais preferidos os compostos em que m, n e r sejam cada um deles zero, q seja 1, p seja 2, Z seja -CH2- e R seja -0R6, em especial quando R6 for hidrogénio.

Também são mais preferidos os compostos com a Fórmula (I) e, que p, q e n sejam cada um deles zero, r seja 1, m seja 2, X seja -CH2- e R seja -0R6, em especial quando R6 for hidrogénio.

Outro grupo de compostos preferidos com a Fórmula (I) é aquele em que Ar1 seja fenilo ou fenilo substituído com R4, Ar2 seja fenilo ou fenilo substituído com R4 e Ar3 seja fenilo substituído com R5. Também são preferidos os compostos em que Ar1 seja fenilo ou fenilo substituído com R4, Ar2 seja fenilo ou fenilo substituído com R4, Ar3 seja fenilo substituído com R5, e a soma de m, n, p, q e r seja 2, 3 ou 4, mais preferivelmente 3. São mais preferidos os São mais preferidos os compostos em que Ar1 seja fenilo ou fenilo substituído com R4, Ar2 seja fenilo ou fenilo substituído com R4, Ar3 seja fenilo substituído com R5, e em que m, n e r sejam todos zero, q seja 1 e p seja 2, ou em que p, q e n sejam todos zero, r seja 1 e m seja 2 ou 3.

Numa concretização preferida, um inibidor de absorção de esteróis ou de 5a-estanóis com a Fórmula (I), útil nas composições, nas combinações terapêuticas e nos métodos da invenção presente, é representado pela Fórmula (II) a seguir (ezetimibe): 13 ΡΕ1429756

(fl) ou um seu sal ou solvato aceitáveis do ponto de vista com a Fórmula (II) pode assumir formas anidras ou hidratadas.

Podem preparar-se os compostos com a Fórmula I por uma série de métodos bem conhecidos dos especialistas da técnica, por exemplo tais como os que estão descritos nas Pat. U. S. A. Nos. 5.631.365, 5.767.115, 5.846.966, 6.207.822, o Pedido de Patente dos U. S. A. com o N°. 10/105.710, entrado a 25 de Março de 2002, e o Pedido de PCT WO 93/02.048, e no Exemplo adiante. Por exemplo, podem preparar-se compostos com a Fórmula I por um método que inclui os passos de: (a) se tratar com uma base forte uma lactona com a Fórmula A ou B:

2L—* rv3o

y O ln 1 (CR'R\

Ar1°'Xm λ 14 ΡΕ1429756 em que R' e R2' sejam respectivamente R e R2, ou sejam grupos hidroxilo adequadamente protegidos; Ar10 seja Ar1, um arilo substituído com hidroxilo adequadamente protegido ou um arilo substituído com um amino adequadamente protegido; e as restantes variáveis sejam tal como se definiram acima para a Fórmula I, desde que na lactona com a Fórmula B, quando n e r forem cada um deles zero, p seja 1-4; (b) fazer-se reagir o produto do passo (a) com uma imina com a fórmula

N

Vo em que Ar20 seja Ar2, um arilo substituído com hidroxilo adequadamente protegido ou um arilo substituído com amino adequadamente protegido; e Ar30 seja Ar3, um arilo substituído com hidroxilo adequadamente protegido ou um arilo substituído com amino adequadamente protegido; c) se terminar a reacção por adição de um ácido; d) se removerem opcionalmente os grupos protec- tores de R', R2', Ar10, Ar20 e Ar30, quando estiverem presentes; e e) se funcionalizarem opcionalmente os substi-tuintes hidroxilo ou amino em R, R2, Ar1, Ar2 e Ar3. 15 ΡΕ1429756

Utilizando-se as lactonas ilustradas acima, preparam-se os compostos com a Fórmula IA e IB como se segue:

Ar .30

N \ ‘Ai*

em que as variáveis sejam tal como se definiram acima; e

em que as variáveis sejam tal como se definiram acima.

Incluem-se nos compostos preferidos com a Fórmula I, aqueles em que Ar1 seja fenilo substituído com R3, em especial com fenilo substituído com R3 na posição 4. Ar2 seja fenilo substituído com R5, em especial com fenilo substituído com R5 na posição 4. Ar3 seja fenilo substituído com R4, em especial com fenilo substituído com R4 na posição 4. Prefere-se que cada um dos Ar1, Ar2 e Ar3 seja mono substituído. 16 ΡΕ1429756 Y e Z sejam ambos preferencialmente -CH2-. R2 1 β seja de preferência hidrogénio. R seja d preferencia -0R em que R6 seja hidrogénio, ou um grupo facilmente metabolizável a um grupo hidroxilo (tal como -0(C0)R6, 0(C0)0R9 e -0(C0)NR6R7, definidos acima). São também preferidos os compostos em que R1 e R2, em conjunto, sejam =0. A soma de q e p seja de preferência 1 ou 2, mais preferivelmente 1. São preferidos os compostos em que p seja zero e q seja 1. São mais preferidos os compostos em que p seja zero, q seja 1, Y seja -CH2- e R seja -0R6, em especial quando R6 for hidrogénio.

Outro grupo de compostos preferidos é aquele em que Ar1 seja fenilo substituído com R3, Ar2 seja fenilo substituído com R4 e Ar3 seja fenilo substituído com R5.

Também são preferidos os compostos em que Ar1 seja fenilo substituídos com R3, Ar2 seja fenilo substituído com R4, Ar3 seja fenilo substituído com R5, e a soma de p e q seja 1 ou 2, em especial 1. São mais preferidos os compostos em que Ar1 > Ar3 seja fenilo substituído com R4, em especial com fenilo substituído com R4 na posição 4, p seja zero e q seja 1. A é preferivelmente -0-. 17 ΡΕ1429756 R3 é preferivelmente -COOR6, -CONR6R7, -COR6, -S02NR6R7, -S (O) ο-2-alquilo, -S (O) 0-2-arilo, -N02 ou halogé-neo. Uma definição mais preferida de R3 é halogeno, em especial fluoro ou cloro. R4 é de preferência hidrogénio, alquilo inferior, -0R6, -0 (CO) R6, -0 (CO) OR9, -0(C0)NR6R7, -NR6R7, -COR6 ou halogeno, em que R6 e R7 sejam de preferência e independentemente hidrogénio ou alquilo inferior, e R9 seja de preferência alquilo inferior. Uma definição mais preferida para R4 é hidrogénio ou halogeno, em especial fluoro ou cloro. R5 é de preferência -OR6, -0(C0)R6, -0(C0)0R9, -0(CO)nr6r7 , -NR6R7, - (alquileno inferior)-COOR6 ou —CH=CH- COOR6, em que R6 e R7 sejam de preferência e indepen- dentemente hidrogénio ou alquilo inferior, e R9 seja de preferência alquilo inferior. Uma definição mais preferida para R5 é -OR6, -(alquileno inferior)-COOR6 ou -CH=CH-C00R6, em que R6 é de preferência hidrogénio ou alquilo inferior.

Podem preparar-se os compostos com as Fórmulas I+II por métodos conhecidos, incluindo os métodos descritos acima e, por exemplo, o WO 93/02048 que descreve a preparação de compostos em que -R7-Q- é alquileno, alcenileno ou alquileno interrompido com um heteroátomo, fenileno ou cicloalquileno; no WO 94/17038 descreve-se a preparação de compostos em que Q seja um grupo espirocíclico; no WO 95/08532 descreve-se a preparação de compostos em que 18 ΡΕ1429756 -R1-Q- é um grupo alquileno substituído com hidroxilo; no PCT/US95/03196 descrevem-se compostos em que -R1-Q- é um alquileno substituído com hidroxilo ligado à espécie Ar1 por um grupo -0- ou -S(0)o-2~; e no pedido dos U.S. com N°. de série 08/463.619, entrado a 5 de Junho de 1995, descreve-se a preparação de compostos em que -R1-Q- é um grupo alquileno substituído com hidroxilo, ligado ao anel de azetidinona por um grupo -S(0)o-2-· A dose diária do(s) inibidor(es) de absorção de esterol ou de 5a-estanóis administrado(s) ao sujeito pode variar adentro da gama de entre cerca de 0,1 e cerca de 1000 mg por dia, de preferência entre cerca de 0,25 e cerca de 50 mg/dia, e mais preferivelmente cerca de 10 mg por dia, administrados numa dose única ou em 2-4 doses parciais. A dose exacta, no entanto, é determinada pelo médico assistente e depende da potência do composto que se administra, da idade, peso, estado e reactividade do paciente.

Para a administração de sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico dos compostos acima, as gamas de peso que foram indicadas acima dizem respeito à massa de ácido equivalente ou à massa de base equivalente, do composto farmacêutico proveniente do sal empregue.

Podem também incluir-se nos métodos, composições, e combinações terapêuticas da invenção presente, a co-administração de uma quantidade eficaz de outra composição terapêutica. Podem incluir-se nestas composições terapêu- 19 ΡΕ1429756 ticas, inibidores de HMG-CoA reductase, activadores de re-ceptores activados de proliferadores de peroxisoma, medicamentos para a obesidade, probucol ou os seus derivados, activadores de receptores de lipoproteína de baixa densidade, ácidos gordos Ómega 3, ácido nicotinico ou um seu derivado, Acil-CoA: inibidores de colesterol O-acil trans-ferase, fibras naturais solúveis em água, esteróis de plantas, estanóis de plantas, ésteres de ácidos gordos com estanóis de plantas, antioxidantes, vitaminas, substitutos de hormonas, agentes de controlo de obesidade, agentes de controlo do diabetes, modificadores do sangue, agentes cardiovasculares, outros agentes terapêuticos descritos adiante, e combinações de todos estes.

Também são úteis na invenção presente as composições ou as combinações terapêuticas que contêm pelo menos mais um (um ou mais) activadores de receptores de proli-feradores de peroxisoma (PPAR). Estes activadores actuam como agonistas dos receptores de proliferadores de peroxisoma. Foram identificados três subtipos de PPAR, e eles foram designados receptor activado alfa de proliferador de peroxisoma (PPARa), receptor activado gama de proliferador de peroxisoma (PPARy) , e receptor activado delta de proliferador de peroxisoma (PPAR5) . Deve anotar-se que o PPARô também tem sido referido na literatura como PPARP e como NUC1, e que todos estes nomes designam o mesmo receptor. 0 PPARa regula o metabolismo dos lípidos. 0 PPARa é activado pelos fibratos e por diversos ácidos 20 ΡΕ1429756 gordos com cadeia média e longa, e que se encontra envolvido na estimulação da oxidação dos ácidos gordos em β. Os subtipos de receptor PPARy estão envolvidos na activação do programa de diferenciação de adipócitos, e não estão envolvidos a proliferação de peroxisomas no fígado. O PPARô tem sido identificado como sendo útil para aumentar os teores de lipoproteína de alta densidade (HDL) em seres humanos. Veja-se, por exemplo, o WO 97/28.149.

Os compostos activadores PPARa são úteis para, entre outras coisas, baixar os teores em triacilgliceróis, baixar moderadamente os teores em LDL e aumentar os teores em HDL. Incluem-se nos exemplos úteis de activadores de PPARa, os fibratos.

Incluem-se nos exemplos não limitativos de derivados adequados de ácido fíbrico ("fibratos"), o clofibrato (tal como 2-(p-clorofenoxi)-2-metil-propionato de etilo, por exemplo as Cápsulas de ATROMID-S®, que se pode obter comercialmente junto da Wyeth-Ayerst); o gemfibrozil (tal como o ácido 5-(2,5-dimetilfenoxi)-2,2-dimetilpentanóico, por exemplo os comprimidos de LOPID® que estão comercialmente disponíveis junto da) ; o ciprofibrato (N° de Registo no C.A.S., 52214-84-3, veja-se a Pat. U. S. N°. 3.948.973 que se incorpora neste documento por citação); o bezafibrato (N°. de registo no C.A.S. 41859-67-0, que se incorpora neste documento por citação); o clinofibrato (N° de Registo no C.A.S. 30299-08-2, veja-se a Pat. U.S. N°. 3.716.583 que se incorpora neste documento 21 ΡΕ1429756 por citação); o binifibrato (N° de Registo no C.A.S. 69047-39-8, veja-se a BE 88422 que se incorpora neste documento por citação); o lifibrol (N° de Registo no C.A.S. 96609-16-4) ; o fenofibrato (tal como o TRICOR®, fenofibrato micro-nizado, éster 1-metiletílico do ácido (2—[4—(4— clorobenzoil)fenoxi]-2-metil-propanóico), que se pode obter comercialmente nos Abbott Laboratories ou o fenofibrato micronizado LIPANTHYL® que se pode obter comercialmente junto do Laboratoire Fournier, França) e misturas de todos estes. Podem utilizar-se estes compostos sob uma diversidade de formas, incluindo mas não se limitando à forma de ácido, à forma de sal, aos racematos, aos enantiómeros, aos zwitteriões e aos tautómeros.

Incluem-se em outros exemplos de activadores PPARa úteis na prática da invenção presente, compostos f luorof ení licos tais como os descritos na Pat. U.S. N° . 6.028.109 que se incorpora neste documento por citação; determinados compostos fenilpropiónicos substituídos tais como os revelados no WO 00/75.103 que se incorpora neste documento por citação; e compostos activadores PPARa tal como os descritos no WO 98/43.081.

Incluem-se nos exemplos não limitativos de activadores PPARy adequados, os derivados de glitazonas ou de tiazolidinadionas, tais como a troglitazona (tal como a troglitazona REZULIN® (-5-[[4-[3,4-di-hidro-6-hidroxi-2,5, 7, 8-tetrametil-2íí-l-benzopiran-2-il) metoxi] fenil] me-til]-2,4-tiazolidinediona), comercialmente disponível na 22 ΡΕ1429756

Parke-Davis); a rosiglitazona (tal como a AVANDIA®, maleato de rosiglitazona 2-butenodioato de (-5-[[4-[2-(metil-2-piridinilamino)etoxi]fenil]metil]-2,4-tiazolidinadiona, disponível comercialmente na SmithKline Beecham) e a pioglitazona (tal como o cloridrato de pioglitazona ACTOS™ (monocloridrato de 5-[[4-[2-(5-etil-2-piridinil)etoxi]-fenil]metil]-2,4-]tiazolidinadiona) comercialmente disponível no Takeda Pharmaceuticals). Incluem-se em outras tia-zolidinadionas adequadas, a ciglitazona, a englitazona, a darglitazona e a BRL 49653 tal como descrita no WO 98/05.331; os compostos activadores PPARy descritos no WO 00/76.488; e os compostos activadores PPARy descritos na Pat. U.S. N°. 5.994.554.

Incluem-se em outros compostos activadores PPARy, determinados acetilfenóis tal como descritos na Pat. U. S. N° . 5.859.051; determinados compostos fenílicos quinolí-nicos tais como os descritos no WO 99/20.275; compostos de arilo tais como os descritos não WO 99/38.845; determinados compostos fenílicos dissubstituídos em 1,4 tais como os descritos no WO 00/63.161; determinados compostos arílicos tais como os descritos no WO 01/00.579; compostos de ácido benzóico tal como os descritos no WO 01/12.612 e no WO 01/12.187; e compostos de ácido 4-hidroxi-fenilalcónico substituído, tais como os descritos no WO 97/31.907.

Os compostos PPARô são úteis para, entre outros efeitos, diminuir os teores em triacilgliceróis ou aumentar os teores em HDL. Incluem-se como exemplos não limitativos 23 ΡΕ1429756 de activadores PPAR5, derivados apropriados de tiazole e de oxazole, tal como o que apresenta o N° . de Registo C.A.S. 317318-32-4, tal como descrito no WO 01/00.603; determinados ácidos fenilacéticos substituídos com cloro, fluoro ou tio, tais como os descritos no WO 97/28.149; análogos de ácidos gordos não sujeitos a oxidação β tais como os descritos na Pat. U.S. N° . 5.093.365; e compostos PPAR5 tal como os descritos no WO 99/04.815.

Para além disto, também são úteis na prática da invenção presente, compostos que apresentam diversas funcionalidades para activar diversas combinações de PPARa, PPARy e PPAR5. Incluem-se nos exemplos não limitativos determinados compostos arílicos tais como os descritos na Pat. U. S. N°. 6.248.781; no WO 00/23.416; no WO 00/23.415; no WO 00/23.425; no WO 00/23.445; no WO 00/23.451; e no WO 00/63.153, que são descritos como sendo composto úteis como activadores PPARa e/ou PPARy. Incluem-se em outros exemplos não limitativos de compostos activadores úteis PPARa e/ou PPARy, os compostos activadores que se descrevem no WO 97/25.042; os compostos activadores tais como os descritos no WO 00/63.190; os compostos activadores tais como os descritos no WO 01/21.181; os compostos de biaril-oxa(tia)zole tal como se descrevem no WO 01/16.120; os compostos tais como os descritos no WO 00/63.196 e no WO 00/63.209; os compostos de 5-aril-2,4-tiazolidinadionas tais como os descritos na Pat. U.S. N° . 6.008.237; os compostos de ariltia-zolidinadiona e ariloxazolidinadiona tais como os descritos ΡΕ1429756 - 24 - no WO 00/78.312 e no WO 00/78.313G; GW2331 ou os compostos de ácido (2-(4-[difluorofenil]-1-heptilureído)etil]fenoxi)-2-metilbutírico descritos no WO 98/05.331; os compostos arílicos tais como os descritos na Pat. U.S. N°. 6.166.049; os compostos de oxazole tais como os descritos no WO 01/17.994; e os compostos de ditiolano tais como os descritos no WO 01/25.225 e no WO 01/25.226.

Incluem-se em outros compostos activadores PPAR úteis, os compostos de benziltiazolidina-2,4-diona substituída tal como descritos nos WO 01/14.349, WO 01/14.350 e WO 01/04.351; os compostos mercaptocarboxílicos tais como os descritos no WO 00/50.392; os compostos de ascofuranona tais como os descritos no WO 00/53.563; os compostos carboxílicos tais como os descritos no WO 99/46.232; compostos tais como os descritos no WO 99/12.534; compostos benzénicos tais como os descritos no WO 99/15.520; compostos de o-anisamida tais como os descritos no WO 01/21.578; e compostos activadores PPAR tais como os descritos no WO 01/40.192.

Administra(m)-se o(s) activador(es) de receptores de proliferadores de peroxisoma, numa quantidade eficaz do ponto de vista terapêutico para tratar o estado que se pretenda tratar, por exemplo numa dose diária adentro da gama de entre cerca de 50 e cerca de 3000 mg por dia, e mais preferivelmente entre cerca de 50 e cerca de 2000 mg por dia, administrada como uma dose única e/ou em 2 a 4 doses parciais. A dose exacta é no entanto determinada pelo 25 ΡΕ1429756 médico assistente e depende de factores tais como a potência do composto administrado, a idade, peso, estado geral e reacção do paciente.

As composições ou combinações terapêuticas da invenção presente podem para além disto conter um ou mais agentes farmacológicos ou terapêuticos, ou fármacos tais como inibidores de biossintese do colesterol, e/ou agentes de diminuição do teor em lípidos descritos adiante.

Incluem-se nos exemplos não limitativos de inibidores de biossintese do colesterol para utilização nas composições, nas combinações terapêuticas e nos métodos da invenção presente, os inibidores competitivos da HMG-CoA reductase, passo determinante da velocidade da biossintese do colesterol, os inibidores da esqualeno sintase, os inibidores da esqualeno epoxidase, e as misturas destes compostos. Incluem-se nos exemplos não limitativos de inibidores adequados de HMG-CoA reductase, as estatinas tais como a lovastatina (por exemplo o MEVACOR® que se encontra disponível junto da Merck & Co.), a pravastatina (por exemplo o PRAVACOL® que se encontra disponível junto da Bristol Meyers Squibb), a fluvastatina, a simvastatina (por exemplo o ZOCOR® que se encontra disponível junto da Merck & Co.), a atorvastatina, a cerivastatina, o CI-981, a rivastatina (7-(4-fluorofenil)-2,6-di-isopropil-5-metoxi-metilpiridin-3-il)-3,5-di-hidroxi-6-heptanoato de sódio), a rosuvastatina e a pitavastatina (tal como o NK-104 da Negma Kowa of Japan); os inibidores de HMG-CoA sintetase, por 26 ΡΕ1429756 exemplo o L-659.699, ácido ((E,E)-1,1-[3'R-(hidroxi-metil)-4 ' -oxo-2 ' A-oxetanil] -3,5, 7R-trimetil-2, 4-undecadienóico) ; os inibidores de esqualeno sintetase, por exemplo a esqualestatina 1; e os inibidores de esqualeno epoxidase, por exemplo, o NB-598, cloridrato de ( (E)-IV-etil-iV-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-3-[(3,3'-bitiofen-5-il)metoxi]-benzeno-metanamina) e outros inibidores da biossintese de esteróis tais como o DMP-565. Incluem-se nos inibidores preferidos da HMG-CoA reductase, a lovastatina, a pra-vastatina e a simvastatina. 0 mais preferido dos inibidores da HMG-CoA reductase, é a simvastatina.

Em general, uma dosagem diária total de inibi-dor(es) de biossintese do colesterol pode encontrar-se na gama de entre cerca de 0,1 e cerca de 160 mg por dia, e de preferência entre cerca de 0,2 e cerca de 80 mg/dia, numa única dose ou em 2-3 doses parciais.

As composições, combinações terapêuticas ou os métodos da invenção presente podem conter também um ou mais sequestrantes dos ácidos biliares. Os sequestrantes dos ácidos biliares ligam-se aos ácidos biliares no intestino, interrompendo a circulação enterohepática dos ácidos biliares e provocando um aumento da excreção fetal de este-róides. A utilização de sequestrantes de ácidos biliares é desejável por causa do seu modo de actuação não sistémico. Os sequestrastes de ácidos biliares podem diminuir o colesterol intra hepático e promover a síntese dos receptores de apo B/E (LDL), que se ligam ao LDL do plasma para diminuir ainda mais os teores de colesterol no sangue. 27 ΡΕ1429756

Incluem-se nos exemplos de sequestrantes de ácidos biliares adequados, a colestiramina (um copolímero de estireno e divinilbenzeno contendo grupos catiónicos contendo amónios quaternários, capaz de se ligarem a ácidos biliares, tais como o QUESTRAN® ou o QUESTRAN LIGHT®, colestiraminas que se encontram disponíveis junto da Bristol-Myers Squibb), o colestipol (um copolímero de dietilenotetramina com l-cloro-2,3-epoxipropano, tal como os comprimidos de COLESTID® que se encontram disponíveis junto da Pharmacia), o cloridrato de colessevelame (tal como os Comprimidos WelChol® (poli(cloridrato de alilamina) em ligações cruzadas com epiclorohidrina e alquilado com 1-bromodecano e com brometo de (6-bromohexil)-trimetilamónio) disponíveis junto da Sankyo), os derivados solúveis em água, tais como o 3,3-ioneno, N-(cicloalquil)alquilaminas e o poliglusam, poliestirenos insolúveis quaternizados, as saponines, e misturas destes. Descrevem-se outros sequestrantes de ácidos biliares que são úteis nos Pedidos de Patente PCT Nos. WO 97/11.345 e WO 98/57.652, e nas Pat. U. S. Nos. 3.692.895 e 5.703.188. Incluem-se nos sequestrantes inorgânicos do colesterol que são adequados, o salicilato de bismuto com argila montmorilonite, e os anti ácidos de hidróxido de alumínio e carbonato de cálcio.

Em geral, uma dose diária total de seques-trante(s) de ácidos biliares pode encontrar-se na gama de entre cerca de 1 e cerca de 50 gramas por dia, e preferivelmente entre cerca de 2 e cerca de 16 gramas por dia, numa dose única ou em 2-4 doses repartidas. 28 ΡΕ1429756

As composições ou tratamentos da invenção presente podem também conter um ou mais inibidores de transporte de ácidos biliares no ilio ("IBAT") (ou do transporte apical de sais de sódio de ácidos biliares ("ASBT")) co-administrados ou em combinação com o(s) activador(es) de receptores activados por proliferadores de peroxisomas e com o(s) inibidor(es) de absorção de esteróis descritos acima. Os inibidores IBAT podem inibir o transporte de ácidos biliares para diminuir os teores em colesterol LDL. Incluem-se nos exemplos não limitativos de inibidores IBAT adequados, benzotiepinas tais como compostos terapêuticos que incluem uma estrutura de 1,1-dióxido de 2,3,4,5-tetra-hidro-l-benzotiepina, como as que foram descritas no Pedido de Patente PCT WO 00/38.727.

Em geral, uma dosagem diária total de inibi-dor(es) IBAT pode variar entre cerca de 0,01 e cerca de 1000 mg/dia, e de preferência entre cerca de 0,1 e cerca de 50 mg/dia em dose única ou em 2-4 doses repartidas.

As composições ou os tratamentos da invenção presente podem também conter ainda ácido nicotinico (niacina) e/ou derivados dele. Tal como se utiliza neste documento, "derivado de ácido nicotinico" significa um composto que contenha uma estrutura de piridina-3-carboxilato, ou de pirazina-2-carboxilato, incluindo as formas de ácido, sais, ésteres, zwitteriões e tautómeros, quando possíveis. Incluem-se nos exemplos de derivados de 29 ΡΕ1429756 ácido nicotínico o niceritrol, a nicofuranose e o acipimox (4-óxido do ácido 5-metilpirazina-2-carboxílico) . 0 ácido nicotínico e os seus derivados inibem a produção hepática de VLDL e do seu metabolito LDL, e aumentam os teores em HDL e apo A-l. Um exemplo de um derivado de ácido nicotínico adequado é o NIASPAN® (comprimidos de niacina de libertação prolongada) que podem ser obtidos na Kos.

Em geral, a dosagem diária total de ácido nicotínico ou de um seu derivado pode variar entre cerca de 500 e cerca de 10.000 mg/dia, preferivelmente entre cerca de 1000 e cerca de 8.000 mg/dia, e mais preferivelmente entre cerca de 3.000 e cerca de 6.000 mg/dia, numa dose única ou em doses repartidas.

As composições ou tratamentos da invenção presente podem também conter ainda um ou mais Inibidores de Acil-CoA:Colesterol O-aciltransferase ("ACAT"), que podem diminuir os teores em VLDL, co-administrados com, ou em combinação com, o(s) activador(es) de receptores activados por proliferadores de peroxisomas e o(s) inibidor(es) de absorção de esteróis descritos acima. O ACAT é um enzima responsável pela esterificação do excesso de colesterol intracelular e pode diminuir a síntese de VLDL, que é um produto da esterificação do colesterol, e a sobre produção de lipoproteínas contendo apo B-100.

Incluem-se nos exemplos não limitativos de inibidores de ACAT úteis, o avasimibe, éster 2,6-bis(l- 30 ΡΕ1429756 metiletil)fenílico do ácido ([[2,4,6-tris(1-metiletil)fe-nil]acetil]sulfâmico, anteriormente designado CI-1011), o HL-004, o lecimibide (DuP-128) e o CL-277082 (AT— (2,4 — difluorofenil)-N- [[4-(2,2-dimetilpropil)feniljmetil]-N-heptilureia) . Veja-se P. Chang et ai., "Current, New and Future Treatments in Dyslipidaemia and Atherosclerosis", Drugs 2000 Julho; 60(1); 55-93.

Em geral, uma dosagem diária total de inibi-dor(es) de ACAT pode variar entre cerca de 0,1 e cerca de 1.000 mg/dia, numa dose única ou em 2-4 doses repartidas.

As composições ou os tratamentos da invenção presente podem também conter ainda um ou mais Inibidores de Proteína de Transferência de Éster de Colesterilo ("CETP"), co-administrados ou em combinação com o(s) activador(es) de receptores activados por proliferadores de peroxisoma, e inibidor(es) de absorção de esteróis descritos acima. A CETP é responsável pela permuta ou pela transferência de éster de colesterilo contendo HDL e triacilgliceróis na VLDL.

Descrevem-se exemplos não limitativos de inibidores de CETP adequados no Pedido de Patente PCT N°. WO 00/38.721 e na Pat. U. S. N°. 6.147.090 . Os inibidores da hidrolase de éster de colesterilo pancreática (pCEH) tais como o WAY-121898 também podem ser co-administrados com, ou em combinação com, o(s) activador(es) de receptores activados por proliferadores de peroxisoma, e inibidor(es) de absorção de esteróis descritos acima. 31 ΡΕ1429756

Em geral, uma dosagem diária total de inibi-dor(es) de CETP pode variar entre cerca de 0,01 e cerca de 1.000 mg/dia, e preferivelmente entre cerca de 0,5 e cerca de 20 mg/kg de peso corporal/dia, numa dose única ou em doses repartidas.

As composições ou os tratamentos da invenção presente podem também conter probucol ou seus derivados (tais como o AGI-1067 e outros derivados descritos nas Pat. U. S. Nos. 6.121.319 e 6.147.250), que podem diminuir os teores em LDL, co-administrados com, ou em combinação com, o(s) activador(es) de receptores activados por prolife-radores de peroxisoma, e inibidor(es) de absorção de esteróis descritos acima.

Em geral, uma dosagem diária total de probucol ou de seus derivados pode variar entre cerca de 10 e cerca de 2.000 mg/dia, e preferivelmente entre cerca de 500 e cerca de 1.500 mg/dia, numa dose única ou em 2-4 doses repartidas.

As composições ou os tratamentos da invenção presente podem também conter activadores de receptores de lipoproteina de baixa densidade (LDL), co-administrados com, ou em combinação com, o(s) activador(es) de receptores activados por proliferadores de peroxisoma, e inibidor(es) de absorção de esteróis descritos acima. Incluem-se nos exemplos não limitativos de activadores de receptores de 32 ΡΕ1429756 LDL adequados, o HOE-402, um derivado de imidazolidinil-pirimidina que estimula directamente a actividade dos receptores de LDL. Veja-se M. Hueftinger et al., "Hypolipidemic activity of HOE-402 is Mediated by Stimulation of the LDL Receptor Pathway", Arterioscler. Thromb. 1993; 13:1005-12.

Em geral, uma dosagem diária total de activador(es) de receptores de LDL pode variar entre cerca de 1 e cerca de 1.000 mg/dia, numa dose única ou em 2-4 doses repartidas.

As composições ou tratamentos da invenção presente podem também conter óleo de peixe, que contém ácidos gordos Ómega 3 (3-PUFA), que podem diminuir os teores em VLDL e em triacilgliceróis, co-administrados com, ou em combinação com, o(s) activador(es) de receptores activados por proliferadores de peroxisoma, e inibidor(es) de absorção de esteróis descritos acima. Em geral, uma dosagem diária total de óleo de peixe ou de ácidos gordos Ómega 3 pode variar entre cerca de 1 e cerca de 30 gramas por dia, numa dose única ou divididos em 2-4 doses.

As composições ou os tratamentos da invenção presente podem também conter fibras naturais solúveis em água, tais como psyllium, goma de guar, fibras de aveia e pectina, que podem diminuir os teores em colesterol. Em geral, a dosagem diária total de fibras solúveis em água pode variar entre cerca de 0,1 e cerca de 10 gramas por dia, num tratamento único ou em 2-4 doses parciais. 33 ΡΕ1429756

Podem também incluir-se nas composições ou nos tratamentos da invenção presente esteróis de plantas, estanóis de plantas e/ou ésteres de ácidos gordos dos estanóis de plantas, tais como o éster de sitoestanol utilizado na margarina BENECOL®, que podem diminuir os teores em colesterol. Em geral, uma dosagem diária total de esteróis de plantas, estanóis de plantas e/ou ésteres de ácidos gordos de estanóis de plantas, pode variar de entre cerca de 0,5 e cerca de 20 gramas por dia, em dose única ou em 2-4 doses parciais.

As composições ou os tratamentos da invenção presente podem também conter antioxidantes, tais como o probucol, o tocoferol, o ácido ascórbico, o β-caroteno e o selénio, ou vitaminas tais como a vitamina B6 ou a vitamina B12. Em geral, uma dosagem diária total de antioxidantes ou de vitaminas pode variar entre cerca de 0,05 e cerca de 10 gramas por dia, numa dose única ou em 2-4 doses parciais.

As composições ou os tratamentos da invenção presente podem também conter inibidores de monócitos e de macrófagos, tais como os ácidos gordos poli-insaturados (PUFA), as hormonas da tiróide incluindo os análogos de tiroxina tais como o CGS-26214 (um composto de tiroxina com um anel fluorado), a terapia genética e a utilização de proteínas recombinantes tais como a apo E recombinante. Em geral, uma dosagem diária total destes agentes pode variar entre cerca de 0,01 e cerca de 1.000 mg/dia, numa única dose ou em 2-4 doses parciais. 34 ΡΕ1429756 A invenção presente também proporciona uma composição ou uma combinação terapêutica que inclua (a) pelo menos um Inibidor de Acil-CoA:Colesterol 0-aciltransferase, e (b) pelo menos um composto de azetidinona substituída ou um composto de β-lactama, ou os seus sais ou os seus precursores aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.

Também são úteis com a invenção presente as composições ou composições terapêuticas que além disso contenham agentes e composições de substituição de hormonas. Incluem-se nos agentes e nas composições para substituição de hormonas, os agentes e as composições hormonais úteis, incluindo androgéneos, estrogéneos, progestinas, os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, e derivados. Também são úteis as combinações e as composições destes agentes. A dosagem de combinações de androgéneo e de estrogéneo varia, desejavelmente entre cerca de 1 mg e cerca de 4 mg de androgéneo e entre cerca de 1 mg e cerca de 3 mg de estrogéneo. Incluem-se nos exemplos, sem que a estes se limitem, combinações de androgéneo e estrogéneo tais como a combinação de estrogéneos esterifiçados (estronassulfato de sódio e equilinasssulfato de sódio) e metiltestosterona (17-hidroxi-l7-metil-(17B)-androst-4-en-3-ona), disponível junto da Solvay Pharmaceuticals, Inc., Marietta, Ga., sob a marca de ESTRATEST. 35 ΡΕ1429756

Os estrogéneos e as combinações de estrogéneo podem variar em dosagem entre cerca de 0,01 mg e até 8 mg, desejavelmente entre cerca de 0,3 mg e cerca de 3,0 mg. Incluem-se nos exemplos de estrogéneos úteis e de combinações de estrogéneos: (a) a mistura nove (9) substâncias estrogénicas sintéticas, incluindo estronassulfato de sódio, equilinassulfato de sódio, 17a-di-hidroequilinassulfato de sódio, 17a-estradiolsulfato de sódio, 17p-di-hidroequi-linassulfato de sódio, 17a-di-hidroequileninassulfato de sódio, 1 7β -di-hidroequileninassulfato de sódio, equileni-nassulfato de sódio e 17β -estradiolsulfato de sódio; disponível junto da Duramed Pharmaceuticals, Inc., Cincinnati, Ohio, sob a marca CENESTIN; (b) etinilestradiol (19-nor-17a-pregna-l,3,5(10)-trien-20-ino-3,17-diol; disponível na Schering Plough Corporation, Kenilworth, N.J., sob a marca ESTINYL; (c) combinações de estrogéneos esterifiçados tais como estronassulfato de sódio equilinassulfato de sódio; disponível na Solvay sob a marca ESTRATAB e na Monarch Pharmaceuticals, Bristol, Tenn., sob a marca MENEST; (d) estropipato (3-(sulfo-oxi)-estronassulfato de piperazina-estra-1,3,5(10)-trien-17-ona, ); disponível na Pharmacia & Upjohn, Peapack, N.J., sob a marca OGEN e na 36 ΡΕ1429756

Women First Health Care, Inc., San Diego, Calif., sob a marca ORTHO-EST; e (e) estrogéneos conjugados (17a-di-hidroequi-lina, 17a-estradiol, e 17β -di-hidroequilina); disponível na Wyeth-Ayerst Pharmaceuticals, Philadelphia, Pa., soba marca PREMARIN.

Também se podem administrar progestinas e estrogéneos a uma diversidade de dosagens, em geral entre cerca de 0,05 e cerca de 2,0 mg de progestina e entre cerca de 0,001 mg e cerca de 2 mg de estrogéneo, desejavelmente entre cerca de 0,1 mg e cerca de 1 mg de progestina e entre cerca de 0,01 mg e cerca de 0,5 mg de estrogéneo. Incluem-se nos exemplos de combinações de progestina com estrogéneo, que podem variar quanto à sua dosagem e regime: (a) a combinação de estradiol (hemihidrato de estra-1,3,5(10)-trieno-3,17β-άίο1) com noretindrona (17β-acetoxi-19-nor-17a-pregn-4-en-20-in-3-ona); que se pode adquirir na Pharmacia & Upjohn, Peapack, N.J., sob a marca ACTIVELLA; (b) a combinação de levonorgestrel (d(—)—13β— etil-17α-etinil-17β-hidroxygon-4-en-3-ona) com etinilestra-dial; disponível na Wyeth-Ayerst sob a marca ALESSE, nos Watson Laboratories, Inc., Corona, Calif., sob as marcas LEVORA e TRIVORA, na Monarch Pharmaceuticals sob a marca NORDETTE, e na Wyeth-Ayerst sob a marca TRIPHASIL; 37 ΡΕ1429756 (c) a combinação de diacetato de etinodiol (diacetato de 19-nor-17a-pregn-4-en-20-ino-3P,17-diol) com etinilestradiol; disponível na G.D. Searle & Co., Chicago, 111., sob a marca DEMULEN e na Watson sob a marca ZOVIA; (d) a combinação de desogestrel (13-etil-ll-me-tileno-18,19-dinor-17a-pregn-4-en-20-in-17-ol) com etinilestradiol; disponível na Organon sob as marcas DESOGEN e MIRCETTE, e na Ortho-McNeil Pharmaceutical, Raritan, N.J., sob a marca ORTHO-CEPT; (e) a combinação de noretindrona com etinilestradiol; disponível na Parke-Davis, Morris Plains, N.J., sob as marcas ESTROSTEP e FEMHRT, na Watson sob as marcas MICROGESTIN, NECON, e TRI-NORINYL, na Ortho-McNeil sob as marcas MODICON e ORTHO-NOVUM, e nos Warner Chilcott Laboratories, Rockaway, N.J., sob a marca OVCON; (f) a combinação de norgestrel (±)-13-etil-l7-hidroxi-18,19-dinor-17a-preg-4-en-20-in-3-ona) com etinilestradiol; disponível na Wyeth-Ayerst sob as marcas OVRAL e LO/OVRAL, e na Watson sob as marcas OGESTREL e LOW-OGESTREL; (g) a combinação de noretindrona, etinilestradiol, e mestranol (3-metoxi-19-nor-17a-pregna-l,3,5(10)-trien-20-in-l7-ol); disponível na Watson sob as marcas BREVICON e NORINYL; 38 ΡΕ1429756 (h) a combinação de 17β -estradiol (estra-1,3,5(10)-triene-3,17p-diol) com norgestimato (17a-17-(acetiloxil)-13-etil-18,19-dinorpregn-4-en-20-in-3-ona-3-oxima) micronizado; disponível na Ortho-McNeil sob a marca ORTHO-PREFEST; (i) a combinação de norgestimato (17a-17-(ace-tiloxil)-13-etil-18,19-dinorpregn-4-en-20-in-3-ona-3-oxima) com etinilestradiol; disponível na Ortho-McNeil sob as marcas ORTHO CYCLEN e ORTHO TRI-CYCLEN; e (j) a combinação de estrogéneos conjugados (estronassulfato de sódio e equilinassulfato de sódio) e acetato de medroxiprogesterona (17-(acetiloxi)-6-metil-, (6(a))-pregn-4-eno-3,20-diona); disponível na Wyeth-Ayerst sob as marcas PREMPHASE e PREMPRO.

Em geral, uma dosagem de progestinas pode variar entre cerca de 0,05 mg e cerca de 10 mg, ou de até cerca de 200 mg caso se administre progesterona micronizada. Inclui-se a noretindrona nos exemplos de progestinas; está disponível na ESI Lederle, Inc., Philadelphia, Pa., sob a marca AYGESTIN, na Ortho-McNeil sob a marca MICRONOR, e na Watson sob o nome de NOR-QD; o norgestrel; disponível na Wyeth-Ayerst sob a marca OVRETTE; a progesterona (pregn-4-eno-3,20-diona) micronizada; disponível na Solvay sob a marca PROMETRIUM; e o acetato de medroxiprogesterona; disponível na Pharmacia & Upjohn sob a marca PROVERÁ. 39 ΡΕ1429756

As composições, as combinações farmacêuticas ou os métodos da invenção presente podem também incluir um ou mais medicamentos de controlo da obesidade. Incluem-se nos medicamentos de controlo da obesidade, sem que a estes se limitem, fármacos que diminuem o consumo energético ou que reduzem o apetite, fármacos que aumentam a utilização de energia e agentes que promovem uma partição dos nutrientes. Incluem-se nos medicamentos adequados para o controlo da obesidade, sem que se limitem a estes, os agentes nor-adrenérgicos (tais como o dietilpropião, o mazindol, a fenilpropanolamina, a fentermina, a fendimetrazina, o tartarato de fendamina, a metamfetamina, a fendimetrazina e tartarato); os agentes serotonérgicos (tais como a sibutramina, a fenfluramina, a dexfenfluramina, a fluoxe-tina, a fluvoxamina e a paroxtina); os agentes termogénicos (tais como a efedrina, a cafeína, a teofilina, e os ago-nistas selectivos P3-adrenérgicos); um agente bloqueador alfa; um agonista de receptor de cainite ou de AMPA; um receptor estimulado de lipólise - leptina; um inibidor dos enzimas fosfodiesterase; um composto contendo sequências nucleotidicas do gene do mogno; um polipéptido de factor-10 de crescimento de fibroblastos; um inibidor de monoamina oxidase (tais como a befloxatona, a moclobemida, a bro-faromina, a fenoxantina, a esuprona, o befol, a toloxatona, o pirlindol, a amiflamina, a sercloremina, a bazinaprina, a lazabemida, a milacemida e a caroxazona); um composto para aumentar o metabolismo dos lípidos (tais como os compostos de evodiamina); e um inibidor de lipase (tal como o 40 ΡΕ1429756 orlistat). Em geral, uma dosagem total dos medicamentos acima mencionados para o controlo da obesidade, pode variar entre cerca de 1 e cerca de 3.000 mg/diy, desejavelmente de entre cerca de 1 e cerca de 1.000 mg/dia e mais desejavelmente entre cerca de 1 e cerca de 200 mg/dia, numa única dose ou em 2-4 doses parciais.

As composições, combinações terapêuticas ou métodos da invenção presente podem também incluir também incluir um ou mais modificadores do sangue. Incluem-se nos modificadores de sangue, sem que a estes se limitem, os anti-coagulantes (argatroban, bivalirudina, dalteparina sódica, desirudina, dicoumarol, liapolato sódico, mesilato de nafamostat, fenprocoumona, tinzaparina sódica, warfarina sódica); antitrombóticos (cloridrato de anagrelido, bivalirudina, cilostazol, dalteparina sódica, danaparóide sódico, cloridrato de dazoxibeno, sulfato de efegatrano, enoxaparina sódico, fluretofeno, ifetrobano, ifetrobano sódico, lamifibano, cloridrato de lotrafibano, napsa-gatrano, acetato de orbofibano, acetato de roxifibano, sibrafibano, tinzaparina sódica, trifenagrel, abciximab, zolimomab, aritox); antagonistas de receptores de fibrinogénio (acetato de roxifibano, fradafibano, orbofibano, cloridrato de lotrafibano, tirofibano, xemilo-fibano, anticorpo monoclonal 7E3, sibrafibano) ; inibidores de plaquetas (cilostazol, bissulfato de clopidogrel, epoprostenol, epoprostenol sódico, cloridrato de ticlo-pidina, aspirina, ibuprofeno, naproxeno, sulindae, idome-tacina, mefenamato, droxicam, diclofenac, sulfinpirazona, 41 ΡΕ1429756 piroxicam, dipiridamole); inibidores de agregação pla-quetária (acadesina, beraprost, beraprost sódico, cipros-teno cálcio, itazigrel, lifarizina, cloridrato de lotra-fiban, acetato de orbofibano, oxagrelato, fradafibano, orbofibano, tirofibano, xemilofibano); agentes hemorreo-lógicos (pentoxifilina); inibidor de coagulação associado a lipoproteína; inibidores de Factor Vila (4H-3,1-benzoxazin-4-onas, 4H-3,l-benzoxazin-4-tionas, quinazolin-4-onas, qui-nazolin-4-tionas, benzotiazin-4-onas, análogos derivados de TFPI peptidicos derivados de ácido imidazolil-borónico, trifluoroacetato da {1-[3-(aminoiminometil)-benzil]-2-oxo-pirrolidin-3-(S)-il}amida do ácido naftaleno-2-sulfónico, {1-[3-(aminometil)-benzi1]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-amida do ácido dibenzofuran-2-sulfónico, trifluoroacetato da {1—[3— (aminoiminometil)-benzi1]-2-oxo-pirrolidin-3-(S)-il}-amida do ácido tolueno-4-sulfónico, trifluoroacetato da {1—[3 — (aminoiminometil)-benzi1]-2-oxo-pirrolin-3-(S)-il}-amida do ácido 3,4-di-hidro-lH-isoquinolina-2-sulfónico) ; inibidores do Factor Xa (pirazolinas dissubstituidas, triazolinas dissubstituídas, N- [{aminoiminometil)fenil]propi1amidas substituídas, N- [(aminometil)fenil]propilamidas substituídas, inibidor do factor do caminho tecidular (TFPI), hepa-rinas de baixa massa molecular, heparinóides, benzimida-zolinas, benzoxazolinonas, benzopiperazinonas, indanonas, derivados dibásicos de ácido (amidinoaril)propanóico, ami-dinofenil-pirrolidinas, amidinofenil-pirrolinas, amidino-fenil-isoxazolidinas, amidinoindoles, amidinoazoles, derivados de bis-arlisulfonilaminobenzamida, inibidores do

Factor Xa peptídico). 42 ΡΕ1429756 quinaprilato

As composições, combinações terapêuticas ou métodos da invenção presente podem também conter um ou mais agentes cardiovasculares. Incluem-se nos agentes cardiovasculares úteis sem que a estes se limitem, os bloqueadores do canal de cálcio (maleato de clentiazem, besilato de amlodipina, isradipina, nimodipina, felodipina, nilvadi-pina, nifedipina, cloridrato de teludipina, cloridrato de diltiazem, belfosdil, cloridrato de verapamil, fostedil); bloqueadores adrenérgicos (cloridrato de fenspirida, cloridrato de labetalol, proroxano, cloridrato de alfuzo-sina, acebutolol, cloridrato de acebutolol, cloridrato de alprenolol, atenolol, cloridrato de bunolol, cloridrato de carteolol, cloridrato de celiprolol, cloridrato de ceta-molol, cloridrato de cicloprolol, cloridrato de dexpro-pranolol, cloridrato de diacetolol, cloridrato de dile-valol, cloridrato de esmolol, cloridrato de exaprolol, sulfato de flestolol, cloridrato de labetalol, cloridrato de levobetaxolol, cloridrato de levobunolol, cloridrato de metalol, metoprolol, tartarato de metoprolol, nadolol, sulfato de pamatolol, sulfato de penbutolol, practolol, cloridrato de propranolol, cloridrato de sotalol, timolol, maleato de timolol, cloridrato de tiprenolol, tolamolol, bisoprolol, fumarato de bisoprolol, nebivolol); estimulantes adrenérgicos; inibidores do enzima de conversão da angiotensina (ACE) (cloridrato de benazepril, benazepri-lato, captopril, cloridrato de delapril, fosinopril sódico, libenzapril, cloridrato de moexipril, pentopril, perindo-pril, cloridrato de quinapril, quinaprilato, ramipril, 43 ΡΕ1429756 cloridrato de espirapril, espiraprilato, teprótido, maleato de enalapril, lisinopril, zofenopril cálcico, perindopril erbumina); agentes antihipertensivos (altiazida, benzo-tiazida, captopril, carvedilol, clorotiazida sódica, cloridrato de clonidina, ciclotiazida, cloridrato de delapril, cloridrato de dilevalol, mesilato de doxazosina, fosinopril sódico, cloridrato de guanfacina, metildopa, succinato de metoprolol, cloridrato de moexipril, maleato de monatepil, cloridrato de pelanserina, cloridrato de fenoxibenzamina, cloridrato de prazosina, primidolol, cloridrato de guina-pril, guinaprilato, ramipril, cloridrato de terazosina, candesartan, candesartan cilexetil, telmisartan, besilato de amlodipina, maleato de amlodipina, cloridrato de bevantolol); antagonistas de receptor de angiotensina II (candesartan, irbesartan, losartan potássico, candesartan cilexetil, telmisartan); agentes anti-angina (besilato de amlodipina, maleato de amlodipina, cloridrato de betaxolol, cloridrato de bevantolol, cloridrato de butoprozina, carvedilol, maleato de cinepazet, succinato de metoprolol, molsidomina, maleato de monatepil, primidolol, cloridrato de ranolazina, tosifen, cloridrato de verapamil); vaso-dilatadores coronários (fostedil, cloridrato de aza-clorzina, cloridrato de cromonar, clonitrato, cloridrato de diltiazem, dipiridamole, droprenilamina, tetranitrato de eritritilo, dinitrato de isossorbido, mononitrato de isos-sorbido, lidoflazina, cloridrato de mioflazina, mixidina, molsidomina, nicorandil, nifedipina, nisoldipina, nitro-glicerina, cloridrato de oxprenolol, pentrinitrol, maleato de perhexilina, prenilamina, nitrato de propatil, 44 ΡΕ1429756 cloridrato de terodilina, tolamolol, verapamil); diuréticos (o produto da combinação de hidroclorotiazida com espiro-nolactona e o produto da combinação de hidroclorotiazida com triamtereno).

As composições, as combinações terapêuticas e os métodos da invenção presente um ou mais medicamentos antidiabéticos para diminuir os teores de glucose num ser humano. Incluem-se nos medicamentos antidiabéticos, sem que a estes se limitem, fármacos que diminuem a ingestão da energia ou que suprimem o apetite, fármacos que aumentam o gasto energético e agentes de partição de nutrientes. Incluem-se nas medicações antidiabéticas adequadas, sem que a estas se limitem, sulfonilureia (tal como acetohexamida, clorpropamida, gliamilida, gliclazida, glimepirida, gli-pizida, gliburido, glibenclamida, tolazamida, e tolbuta-mida), meglitinido (tal como repaglinida e nateglinida), biguanido (tal como metformina e buformina), tiazolidina-diona (tal como troglitazona, rosiglitazona, pioglitazona, ciglitazona, englitazona, e darglitazona), inibidores de alfa-glucosidase (tais como acarbose, miglitol, camigli-bose, e voglibose), determinados péptidos (tais como amlintido, pramlintido, exendina, e péptidos agonistas de GLP-1), e insulina ou composições de administráveis por via oral para se assegurar a sua distribuição por via intestinal. Em geral, Uma dosagem total das medicações antidiabéticas descritas acima pode veriar entre 0,1 e 1.000 mg/dia numa dose única ou em 2-4 doses parciais. 45 ΡΕ1429756

Podem utilizar-se misturas de quaisquer dos agentes farmacológicos ou terapêuticos descritos acima, nas composições e combinações terapêuticas destas outras concretizações da invenção presente.

Podem administrar-se as composições e as combinações terapêuticas da invenção presente a um mamífero que necessite de um tal tratamento, em quantidades eficazes do ponto de vista terapêutico para tratar estados tais como os de xantomas. podem administrar-se as composições e os tratamentos por qualquer via adequada de que resulte o contacto destes compostos com o local de actuação no corpo, por exemplo no plasma, no fígado ou no intestino delgado de um mamífero, ou de um ser humano. A dosagem diária para as diversas composições e combinações terapêuticas descritas acima pode ser administrada a um paciente numa dose única ou em diversas doses parciais, tal como se pretender. Podem administrar-se doses parciais 2 a 6 vezes ao dia, por exemplo. Podem utilizar-se dosagens de libertação prolongada. Quando se administrarem o(s) inibidor(es) de absorção de esteróis e os outros agentes terapêuticos em dosagens diferentes, o número de doses de cada componente que é administrado por dia não necessita de ser idêntico; por exemplo, uma das componentes pode ter uma actividade com maior duração e portanto necessitar de uma administração menos frequente.

As composições, combinações terapêuticas ou 46 ΡΕ1429756 medicamentos da invenção presente podem também conter um ou mais veículos, um ou mais excipientes e /ou um ou mais aditivos, que sejam aceitáveis do ponto de vista farmacêutico. As composições farmacêuticas podem conter entre cerca de 1 e cerca de 99 porcento, em peso, de ingrediente activo (um ou mais compostos com a Fórmula I a XII), e de preferência entre cerca de 5 e cerca de 95 porcento de ingrediente activo.

Os veículos úteis aceitáveis do ponto de vista farmacêutico podem ser sólidos, líquidos ou gasosos. Incluem-se nos exemplos não limitativos dos veículos aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, sólidos e/ou líquidos tais como carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar, lactose, etanol, glicerol, água e outros semelhantes. A quantidade de um veículo na composição ou na combinação terapêutica para tratamento pode variar na gama de entre cerca de 5 e cerca de 99 porcento, em peso, do peso total da composição ou da combinação terapêutica. Incluem-se nos exemplos não limitativos de excipientes e de aditivos adequados e aceitáveis do ponto de vista farmacêutico cargas compatíveis e não tóxicas, aglomerantes tais como o amido, a polivinilpirrolidona e/ou éteres de celulose, desinte-grantes tais como o amidoglicolato de sódio, polivinilpirrolidona com ligações cruzadas ou croscarmelose sódica, tampões, conservantes, anti-oxidantes, lubrificantes, saborizantes, espessantes, agentes corantes, agentes humectantes tais como laurilsulfato de sódio, - 47 - ΡΕ1429756 emulsionantes e outros semelhantes. a quantidade de excipiente ou de aditivo pode variar entre cerca de 0,1 e cerca de 95 porcento, em peso, do peso total da composição ou da combinação terapêutica do tratamento. Um especialista da técnica deverá entender que a quantidade de veículo(s), excipientes e aditivos (quando presentes), pode variar. Podem encontrar-se mais exemplos de veículos aceitáveis do ponto de vista farmacêutico e de métodos de fabrico para diversas composições em A. Gennaro (ed.), Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20a Edição, (2000), Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, Md..

Incluem-se nas preparações úteis sob forma sólida, os pós, comprimidos, grânulos dispersáveis, cápsulas, hóstias e supositórios. Um exemplo de uma preparação de uma formulação de dosagem sob uma forma sólida é incluído adiante.

Incluem-se nas preparações úteis sob forma líquida, as soluções, suspensões e emulsões. pode mencionar-se como exemplo a água ou as soluções de água e propilenoglicol para injecção por via parentérica, ou a adição de edulcorantes e opacificantes para soluções, suspensões e emulsões para administração por via oral. As preparações sob forma líquida também podem incluir soluções administração intranasal.

Podem incluir-se nas preparações de aerossol adequadas para inalação, soluções e sólidos sob a forma de 48 ΡΕ1429756 pós, que podem estar em combinação com veículos aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, tais como um gás inerte comprimidos, por exemplo azoto.

Também são úteis formas sólidas de preparação que se destinam a ser transformadas, pouco tampo antes da sua utilização, em preparações líquidas quer para administração oral quer parentérica. Incluem-se nessas formas líquidas, soluções, suspensões e emulsões.

Os compostos da invenção também podem ser administrados por via transdérmica. as composições transdérmicas podem assumir a forma de cremes, loções, aerossóis e/ou emulsões, e podem estar incluídas num pacho transdérmico, do tipo matriz ou do tipo reservatório, tal como é convencional nas metodologias da técnica, para este efeito. 0 composto administra-se preferivelmente por via oral.

Noutra concretização, a invenção presente proporciona a utilização de pelo menos um composto representado pelas Fórmulas (I-XII) para o fabrico de um medicamento (tal como uma das composições mencionadas acima) para o tratamento de xantomas. a formulação que se segue exemplifica uma forma de dosagem desta invenção. Na formulação, a expressão 49 ΡΕ1429756 "Composto Activo I" designa um inibidor de absorção de esteróis ou de 5a-estanóis descrito acima neste documento.

EXEMPLO

Comprimidos N° Ingrediente mg/comprimido 1 Composto Activo I 10 2 Mono-hidrato de lactose NF 55 3 Celulose microcristalina NF 20 4 Povidona USP (K29-32) 4 5 Croscarmelose sódica NF 8 6 Laurilsulfato de sódio NF 2 7 Estearato de magnésio NF 1 Total 100 Método de Manufactura

Misturar o Item N°. 4 com água purificada, num misturador adequado, para formar a solução de ligação. Fazer uma aspersão, primeiro com a solução de ligação e depois com água, do conjunto do Itens 1, 2 e 6 e parte do item 5, num processador de leito fluidizado, para granular os ingredientes. Continuar a fluidização para secar os grânulos húmidos. Peneirar os grânulos secos e misturar com o Item N°. 3 e o restante do Item N°. 5. Adicionar o Item N°. 7 e misturar. Comprimir a mistura a uma dimensão e peso apropriados, pesando numa máquina de fabrico de comprimidos adequada. 50 ΡΕ1429756

Para co-administração em separado de comprimidos ou de cápsulas, são bem conhecidas na técnica formulações representativas contendo um inibidor de absorção de esteróis tal como os que se descreveram acima, bem como formulações representativas contendo um tratamento adicional tal como um inibidor de biossintese de colesterol descrito acima. Considera-se que quando se administram dois ingredientes activos numa composição única, as formas de dosagem que se descreveram acima para um inibidor de absorção de esteróis podem ser facilmente modificadas a esse efeito utilizando os conhecimentos de um especialista da técnica.

Uma vez que a invenção presente diz respeito a diminuir-se a dimensão ou o número de xantomas por tratamento com uma combinação de ingredientes activos em que os ingredientes activos podem ser administrados em separado, a invenção também diz respeito a combinarem-se composições farmacêuticas diferentes sob a forma de um estojo. Considera-se portanto um estojo no qual se combinam duas unidades distintas: uma composição farmacêutica que contenha pelo menos um inibidor de absorção de esteróis , e uma composição farmacêutica distinta contendo pelo menos mais um tratamento adicional descrito acima. O estojo incluirá de preferência instruções para a administração das componentes em separado. A forma de estojo é especialmente vantajosa quando as componentes distintas devem ser administradas em formas de dosagem distintas, (por exemplo, oral e parentérica), ou quando são administradas a intervalos de dosagem diferentes. 51 ΡΕ1429756

As composições e combinações terapêuticas da invenção presente podem impedir, ou diminuir a incidência, a dimensão e o número de xantomas, inibir a absorção intestinal de colesterol nos mamíferos, e podem ser úteis para o tratamento e/ou a prevenção de estados vasculares, tais como a aterosclerose, a hipercolesterolemia e a sitosterolemia, inflamação vascular, apoplexia, obesidade e diminuição dos teores plasmáticos de colesterol em sujeitos, em especial em seres humanos. Tal como se utiliza neste documento, "vascular" significa relativo aos vasos sanguíneos, incluindo mas não se limitando às artérias e/ou veias, e inclui cardiovascular, cerebrovascular, vascular periférico e combinações de todos estes.

Noutra concretização da invenção presente, as composições e as combinações terapêuticas da invenção presente podem diminuir os xantomas diminuindo a concentração no plasma de pelo menos um esterol ou de um 5a-estanol, seleccionado de entre o conjunto constituído pelos fitoesteróis (tais como sitoesterol, campesterol, estigmasterol e avenosterol) , 5a-estanóis (tais como colestanol, 5a-campestanol, 5a-sitostanol), colesterol, e misturas de todos estes. Pode-se diminuir a concentração no plasma administrando a um sujeito que o necessite uma quantidade de pelo menos uma composição para tratamento, contendo pelo menos um inibidor de absorção de esteróis e/ou de 5a-estanóis descrito acima, ou uma composição para tratamento ou combinação terapêutica contendo pelo menos um 52 ΡΕ1429756 inibidor de absorção de esteróis e/ou de 5a-estanóis descrito acima. A diminuição da concentração dos esteróis no plasma pode variar entre cerca de 1 e cerca de 70 porcento, de preferência entre cerca de 10 e cerca de 50 porcento. Os métodos para medir o colesterol total no soro sanguíneo e o colesterol LDL total são bem conhecidos dos especialistas da técnica, e incluem por exemplo aqueles que se descreveram na página 11 do PCT WO 99/38498, que se incorpora neste documento por citação. Descrevem-se métodos para se determinarem os teores de outros esteróis no soro em H. Gylling et al., "Serum Sterols During Stanol Ester Feeding in a Mildly Hypercholesterolemic Population", J. Lipid Research 40: 593-600 (1999), que se incorpora neste documento por citação.

Para ilustrar a invenção apresenta-se o exemplo seguinte que, no entanto, não deve ser considerado como limitando a invenção aos seus pormenores. A não ser quando se indique algo em contrário, todas as partes e percentagens nos exemplos seguintes, bem como ao longo desta memória descritiva, são em peso.

EXEMPLO PREPARAÇÃO DO COMPOSTO COM A FÓRMULA (II)

Passo 1): Adicionaram-se a uma solução de (S)-4-fenil-2-oxazolidinona (41 g, 0,25 mol) em CH2C12 (200 mL) , 4-dimetilaminopiridina (2,5 g, 0,02 mol) e trietilamina 53 ΡΕ1429756 (84,7 mL, 0,61 mol), e arrefeceu-se a mistura reaccional até 0°C. Adicionou-se-lhe então gota a gota, ao longo de 1 h, 4-(cloroformil)-butirato de metilo (50 g, 0,3 mol), sob a forma de uma solução em CH2CI2 (375 mL) , e aqueceu-se a mistura reaccional até 2°C. Passadas 17 h, adicionaram-se-lhe água e H2S04 (2 N, 100 mL) , e separaram-se as fases, lavando-se a fase orgânica sequencialmente com NaOH (a 10 %), NaCl (saturada) e água. Secou-se a fase orgânica sobre MgSCq e concentrou-se para se obter um produto semi-cristalino.

Passo 2) : Adicionou-se, a uma solução de TiCl4 (18,2 mL, 0,165 mol) em CH2CI2 (600 mL) a 0°C, isopropóxido de titânio (16,5 mL, 0,055 mol). Passados 15 min, adicionou-se-lhe o produto do Passo 1 (49,0 g, 0,17 mol) sob a forma de uma solução em CH2CI2 (100 mL) . Passados 5 min, adicionou-se-lhe di-isopropiletilamina (DIPEA) (65,2 mL, 0,37 mol) e agitou-se a mistura reaccional a 0°C durante 1 h, arrefeceu-se a mistura reaccional até -20°C, e adicionou-se então 4-benziloxibenzilidina(4-fluoro)anilina sólida (114,3 g, 0,37 mol). Agitou-se vigorosamente a mistura reaccional durante 4 h a -20°C, e depois adicionou-se-lhe gota a gota durante 15 min uma solução de ácido acético em CH2C12, deixou-se a mistura reaccional aquecer até 0°C e adicionou-se-lhe tbSCq (2 N). Agitou-se a mistura reaccional durante mais 1 h, separaram-se as fases, lavou-se com água, separou-se e secou-se a fase orgânica. Cristalizou-se o produto em bruto a partir de etanol/água para se obter o intermediário puro. 54 ΡΕ1429756

Passo 3) : Adicionou-se a uma solução de produto do Passo 2 (8,9 g, 14,9 mmol) em tolueno (100 mL) a 50°C, N,O-bis(trimetilsilil)acetamida (BSA) (7,50 mL, 30,3 mmol). Ao fim de meia hora, adicionou-se-lhe TBAF sólido (0,39 g, 1,5 mmol) e agitou-se a mistura reaccional a 50°C durante mais 3 h. Arrefeceu-se a mistura reaccional até 22 °C, e adicionou-se-lhe CH3OH (10 mL). Lavou-se a mistura reaccional com HC1 (1 N) , com NaHCCq (1 N) e com NaCl (saturada), e secou-se a fase orgânica sobre MgS04.

Passo 4) : Adicionou-se a uma solução do produto do Passo 3 (0,94 g, 2,2 mmol) em CH3OH (3 mL) , água (1 mL) e LÍOH.H2O (102 mg, 2,4 mmole). Agitou-se a mistura reaccional a 22°C durante lhe depois adicionou-se-lhe mais Li0H.H20 (54 mg, 1,3 mmole). Passadas no total 2 h, adicionaram-se-lhe HC1 (1 N) e EtOAc, separaram-se as fases, e secou-se a fase orgânica, que depois se concentrou em vazio. Adicionou-se a uma solução do produto resultante (0,91 g, 2,2 mmol) em CH2C12 a 22°C, C1COCOC1 (0,29 mL, 3,3 mmol), e agitou-se a mistura durante 16 h. Separou-se o solvente em vazio.

Passo 5): Adicionou-se a uma suspensão agitada de forma eficiente de cloreto de 4-fluorofenilzinco (4,4 mmol), preparado a partir de brometo de 4-fluoro-fenilmagnésio (1M em THF, 4,4 mL, 4,4 mmol) e ZnCl2 (0,6 g, 4,4 mmol) a 4°C, tetraquis(trifenil-fosfina)paládio (0,25 g, 0,21 mmol), e em seguida o produto do Passo 4 (0,94 g, 55 ΡΕ1429756 2,2 mmol), sob a forma de uma solução em THF (2 mL) . Agitou-se a mistura reaccional durante lha 0°C, e depois durante meia horas a 22°C. Adicionou-se-lhe HC1 (1 N, 5 mL) e extraiu-se a mistura com EtOAc. Concentrou-se a fase orgânica a um óleo e purificou-se por cromatografia sobre silicagel para se obter 1-(4-fluorofenil)-4(S)-(4-hidroxifenil)-3(R)-(3-oxo-3-fenilpropil)-2-azetidinona: HRMS calculado para C24Hi9F2NC>3=408, 1429, determinado 408,1411.

Passo 6): Adicionou-se ao produto do Passo 5 (0,95 g, 1,91 mmol) em THF (3 mL), (R)-tetra-hidro-l-metil-3,3-dif enil-lH, 3/í-pirrolo-[ 1,2-c] [ 1,3,2 ] oxazaborole (120 mg, 0,43 mmol), e arrefeceu-se a mistura até -20°C. Ao fim de 5 min, adicionou-se-lhe gota a gota ao longo de meia hora, complexo de borohidreto com sulfureto de dimetilo (2M em THF, 0,85 mL, 1,7 mmol). Ao fim de um total de 1,5 h, adicionou-se-lhe CH3OH e em seguida HC1 (1 N), e extraiu-se a mistura reaccional com EtOAc para se obter l-(4-fluorofenil)—3(R)—[3(S)—(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil)]-4(S)-[4-(fenilmetoxi)fenil]-2-azetidinona (composto 6A-1) sob a forma de um óleo. 1H em CDC13 d H3 =4,68, J = 2,3 Hz. IQ (M+H) 500.

Por utilização de (S)-tetra-hidro-l-metil-3,3-difenil-lH, 3fí-pirrolo-[1,2-c] [1,3,2] oxazaborole, obtém-se o composto de 3(R)-hidroxypropil-azetidinona correspondente (composto 6B-1). ΧΗ em CDC13 d H3=4,69. J= 2,3 Hz. IQ (M+H) 56 ΡΕ1429756 500.

Adicionou-se a uma solução do composto 6A-1 (0,4 g, 0,8 mmol) em etanol (2 mL), Pd/C a 10 % (0,03 g), e agitou-se a mistura reaccional sob uma pressão (60 psi) de H2 gasoso durante 16 h. Filtrou-se a mistura reaccional e removeu-se o solvente para se obter o composto 6A. Pf 164-16 6 0 C; IQ (M+H) 410. [a] D25=-28.1 0 (c 3, CH30H) . Análise elementar, calculado para C24H21F2NO3: C, 70,41; H, 5,17; N, 3,42; determinado C 70,25; H, 5,19; N, 3,54.

De forma semelhante, trata-se o composto 6B-1 para se obter o composto 6B. Pf 129,5-132,5°C; IQ (M+H) 410. Análise elementar, calculado para C24H21F2NO3: C, 70,41; H, 5,17; N, 3,42; determinado C, 70,30; H, 5,14; N, 3,52.

Passo 6' (Alternativa): Adicionou-se a uma solução do produto do Passo 5 (0,14 g, 0,3 mmol) em etanol (2 mL), Pd/C a 10 % (0,03 g), e agitou-se a mistura reaccional sob uma pressão (60 psi) de H2 gasoso durante 16 h. Filtrou-se a mistura reaccional e removeu-se o solvente para se obter uma mistura a 1:1 dos compostos 6A e 6B.

Lisboa, 27 de Dezembro de 2006

Claims (13)

1. ΡΕ1429756 1 REIVINDICAÇÕES 1. A utilização de pelo menos um inibidor de absorção de esteróis, pelo menos um inibidor de absorção de 5a-estanol, ou e um sal ou um solvatos destes compostos, para a preparação de um medicamento para impedir ou para diminuir a incidência de xantomas num sujeito, em que pelo menos um inibidor de absorção de esteróis ou de 5a-estanóis seja representado pela Fórmula (I): R - JU R1 R- w Ar O -N \ 'Ar2 (!) ou um seu sal ou um solvato aceitável do ponto de vista farmacêutico, em que Ar1 e Ar2 sejam seleccionados independentemente de entre o conjunto constituído por arilo e arilo substituído com R4; Ar3 seja arilo ou arilo substituído com R5; X, Y e Z sejam seleccionados independentemente de 2 ΡΕ1429756 entre o conjunto constituído por -CH2-, -CH(alquilo inferior)- e -C(dialquilo inferior)-; independentemente de -O (CO) R6, -0 (CO) OR9 e R e R2 sejam seleccionados entre o conjunto constituído por -0R6, -0 (CO) NR6R7; independentemente de hidrogénio, alquilo R1 e R3 sejam seleccionados entre o conjunto constituído por inferior e arilo; q seja 0 ou 1; r seja 0 ou 1; m, n e p sejam seleccionados independentemente de entre 0, 1, 2, 3 ou 4; desde que pelo menos um de entre q e r seja 1, e a soma de m, n, p, q e r seja 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; e desde que quando p for 0 e r for 1, a soma de m, q e n seja 1, 2, 3, 4 ou 5; R4 sejam 1-5 substituintes seleccionados independentemente de entre o conjunto constituído por alquilo inferior, -OR6, -0 (CO) R6, -0(CO)OR9, -0 (CH2) !_5OR6, -0 (CO) NR6R7, -NR6R7, -NR6 (CO) R7, -NR6(CO)OR9, -NR6 (CO) nr7r8, -nr6so2r9, -C00R6, -CONR6R7, -COR6, -S02NR6R7, -S (0) o_2R9, -0(CH2) i-io-COOR6, -0(CH2) !_10CONR6R7, -(alquileno inferior) C00R6, -CH=CH-C00R6, -CF3, -CN, -N02 e halogéneo; R5 sejam 1-5 1-5 substituintes seleccionados independentemente de entre o conjunto constituído por alquilo inferior, -OR6, -0(C0)R6, -0(C0)0R9, -O (CH2) i_5OR6, -0(C0)NR6R7, -NR6R7, -NR6(CO)R7, -NR6(CO)OR9, —NR6 (CO)NR7R8, 3 ΡΕ1429756 -NR6S02R9, -COOR6, -CONR6R7, -COR6, -S02NR6R7, -S(0)o-2R9, -O (CH2) 1-10-COOR6, -0 (CH2) i-ioCONR6R7, -(alquileno inferior)- COOR6 e -CH=CH-COOR6; R6, R7 e R8 sejam seleccionados independentemente de entre o conjunto constituído por hidrogénio, alquilo inferior, arilo e alquilo inferior substituído com arilo; e R9 seja alquilo inferior, arilo ou alquilo inferior substituído com arilo; em que alquilo ou alquilo inferior contenham 1 a 6 átomos de carbono, e arilo signifique fenilo, naftilo, indenilo, tetra-hidronaftilo ou indanilo.
2. 2. A utilização consoante a reivindicação 1, em que o inibidor de absorção de esteróis ou de 5a-estanóis seja representado pela Fórmula (II) a seguir:

   <il>
3. 3. A utilização de acordo com a reivindicação 1, em que se proceda à co-administração de pelo menos um inibidor de biossíntese de colesterol. 4 ΡΕ1429756
4. 4. A utilização de acordo com a reivindicação 3, em que pelo menos um inibidor de biossintese de colesterol inclua pelo menos um inibidor de reductase do HMG-CoA.
5. 5. A utilização de acordo com a reivindicação 4, em que o inibidor de reductase do HMG-CoA seja selec-cionado de entre o conjunto constituído por pravastatina, lovastatina, simvastatina, fluvastatina, rivastatina, rosu-vastatina, atorvastatina, cerivastatina, e combinações destes.
6. 6. A utilização de acordo com a reivindicação 1, em que se proceda à co-administração de probucol ou de seus derivados.
7. 7. A utilização de acordo com a reivindicação 1, em que se proceda à co-administração de pelo menos um activador de receptores de lipoproteína de baixa densidade.
8. 8. A utilização de acordo com a reivindicação 1, em que se proceda à co-administração de pelo menos um ácido gordo Ómega 3.
9. 9. A utilização de acordo com a reivindicação 1, em que se proceda à co-administração de ácido nicotínico ou de um seu derivado. 5 ΡΕ1429756
10. 10. A utilização de acordo com a reivindicação 1, em que se proceda à co-administração de pelo menos um inibidor de AcilCoA:Colesterol O-aciltransferase.
11. 11. A utilização de acordo com a reivindicação 1, em que se proceda à co-administração de pelo menos uma fibra natural solúvel em água.
12. 12 . A utilização de acordo com a reivindicação 1, em que se proceda à co-administração de pelo menos um esterol vegetal, de um estanol vegetal, ou de ésteres de ácidos gordos de estanóis de plantas.
13. 13 . A utilização de acordo com a reivindicação 1, em que se proceda à co-administração de pelo menos um antioxidante ou de uma vitamina. Lisboa, 27 de Dezembro de 2006