ES2275007T3

ES2275007T3 - Uso de derivados de azetidinona sustitudos en el tratamiento de la enfermedad de alzeimer.

Info

Publication number: ES2275007T3
Application number: ES02774113T
Authority: ES
Inventors: Harry R. Davis; Eric Mcfee Parker; Margaret Van Heek; Gwendolyn Tse Wong; Laura B. Merkel
Original assignee: Schering Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme LLC
Priority date: 2001-05-25
Filing date: 2002-05-22
Publication date: 2007-06-01
Anticipated expiration: 2022-05-22
Also published as: ATE345792T1; EP1392287B8; US20030013699A1; EP1392287B1; DE60216275D1; JP2004532868A; DE60216275T2; WO2002096415A2; AU2002308778A1; DK1392287T3; AR038956A1; EP1392287A2; PT1392287E; CY1105922T1; CA2447884A1; WO2002096415A3; MXPA03010843A

Abstract

Uso de una composición que comprende por lo menos un compuesto representado por la Fórmula (I): o un solvato o una sal de dicho compuesto aceptable para el uso farmacéutico, donde: Ar1 y Ar2 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste en arilo y arilo sustituido con R4; Ar3 es arilo o arilo sustituido con R5; X, Y y Z se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste en -CH2-, -CH(alquilo inferior)- y -C(dialquilo inferior)-; R y R2 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste en -OR6, -O(CO)R6, -O(CO)OR9 y -O(CO)NR6R7; R1 y R3 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior y arilo; q es 0 ó 1; r es 0 ó 1; m, n y p se seleccionan de modo independiente de 0; 1; 2; 3; ó 4; siempre que por lo menos uno de q y r sea 1; y la suma de m, n, p, q y r sea 1; 2; 3; 4; 5; ó 6; y siempre que cuando p sea 0 y r sea 1, la suma de m, q y n sea 1; 2; 3; 4; ó 5; R4 es 1-5 sustituyentes seleccionados de modo independiente del grupo que consiste en alquilo inferior, -OR6, -O(CO)R6, -O(CO)OR9, -O(CH2)1-5OR6, -O(CO)NR6R7, -NR6R7, -NR6(CO)R7, -NR6(CO)OR9, -NR6(CO)NR7R8, -NR6SO2R9, -COOR6, -CONR6R7, -COR6, -SO2NR6R7, S(O)0-2R9, -O(CH2)1-10-COOR6, -O(CH2)1-10CONR6R7, -(alquileno inferior)COOR6, -CH=CH-COOR6, -CF3, -CN, -NO2 y halógeno; R5 es 1-5 sustituyentes seleccionados de modo independiente del grupo que consiste en -OR6, -O(CO)R6, -O(CO)OR9, -O(CH2)1-5OR6, -O(CO)NR6R7, -NR6R7, -NR6(CO)R7, -NR6(CO)OR9, -NR6(CO)NR7R8, -NR6SO2R9, -COOR6, -CONR6R7, -COR6, -SO2NR6R7, S(O)0-2R9, -O(CH2)1-10-COOR6, -O(CH2)1-10CONR6R7, -(alquileno inferior)COOR6 y -CH=CH-COOR6; R6, R7 y R8 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior, arilo y alquilo inferior sustituido con arilo; y R9 es alquilo inferior, arilo o alquilo inferior sustituido con arilo; en la fabricación de un medicamento para el tratamiento, la prevención o la mejoría de los síntomas de la enfermedad de Alzheimeren un sujeto.

Description

Uso de derivados de azetidinona sustituidos en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

Campo de la invención

La presente invención se relaciona con los usos de azetidinonas en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, para la regulación de los niveles de péptidos \beta amiloides (A\beta) y para la regulación de la cantidad de ApoE isoforma 4 en el torrente sanguíneo o en el cerebro de un sujeto, mediante la administración de una composición que comprende una cantidad eficaz de por lo menos uno de los compuestos de las Fórmulas I-X, expuestos a continuación.

Antecedentes de la invención

La enfermedad de Alzheimer (EA) es un trastorno cerebral neurodegenerativo, que constituye la principal causa de demencia en las personas de edad avanzada. Los síntomas de la EA incluyen la pérdida progresiva de las funciones de la memoria y el aprendizaje, cambios en la personalidad, cambios neuromusculares, convulsiones y, ocasionalmente, comportamiento psicótico. La EA se caracteriza, patológicamente, por la acumulación extracelular de placas seniles en diversas regiones cerebrales y en las paredes vasculares, y además, por la acumulación intraneuronal de enredos neurofibrilares en varias regiones del cerebro. Los principales constituyentes de las placas seniles son los péptidos \beta amiloides (A\beta), por ejemplo, los péptidos A\beta de 40-42 aminoácidos, formados por el procesamiento proteolítico de la proteína precursora \beta-amiloide (\beta-APP), por dos enzimas conocidas como \beta-secretasa y \gamma-secretasa.

La apolipoproteína E isoforma 4 (ApoE isoforma 4) es un importante factor de riesgo genético para la EA. La Solicitud de Patente PCT Nro. WO 95/06470 revela la administración de un inhibidor de HMG-CoA reductasa (estatina) a fin de regular los niveles de (ApoE isoforma 4) en seres humanos, con el objetivo de prevenir y tratar la enfermedad de Alzheimer.

Una función celular normal de ApoE es la absorción y administración de lípidos. La isoforma de ApoE se correlaciona con un mayor riesgo de ateroesclerosis, mayor depósito de placas amiloideas y mayor riesgo de EA: K. Fassbender y col., "Simvastatin Strongly Reduces Levels of Alzheimer's Disease \beta-amyloid peptides A\beta42 and A \beta40 in vitro and in vivo", PNAS, 98: 5856-5861 (2001).

La Solicitud de Patente PCT WO 00/28981 revela, en la página 3, que los pacientes que poseen la isoforma 4 de ApoE tienen mayor riesgo de EA, y además, elevados niveles de colesterol y mayor riesgo de enfermedad cardíaca.

El documento PCT WO 00/28981 además revela métodos para el tratamiento de la EA, usando inhibidores de HMG-CoA reductasa, pero se observa, en la página 6, que "se descubrió inesperadamente que, si bien algunos inhibidores de HGM (sic) CoA reductasa exhiben una drástica reducción del grado y la incidencia de EA, los pacientes que toman otros tipos de fármacos utilizados para tratar dolencias cardiovasculares, tales como beta bloqueadores, furosemida y captopril, no exhibieron ninguna reducción significativa en la incidencia o el grado de EA".

La Patente de los Estados Unidos Nro. 6.080.788 (col. 1, líneas 39-41) señala que las causas genéticas conocidas de la EA pueden explicar solo una pequeña proporción del número total de casos, y que la mayoría de los casos de EA son esporádicos (esto es, sin una causa genética conocida) y se producen en los individuos de edad avanzada. Esta patente revela métodos para la disminución de la producción de péptidos A\beta, mediante la administración de una composición que disminuye los niveles de colesterol sanguíneo, a una persona que tiene elevados niveles de colesterol, en riesgo de manifestar la enfermedad de Alzheimer, o que exhibe los síntomas de la enfermedad de Alzheimer. Los métodos revelados incluyen la administración de compuestos que aumentan la absorción de colesterol por el hígado (por ejemplo, inhibidores de HMG CoA reductasa), compuestos que bloquean la producción de colesterol endógeno, compuestos que evitan la absorción de colesterol dietario (por ejemplo, fibratos y resinas de unión al ácido biliar) y combinaciones de cualesquiera de estos, eficaces para disminuir los niveles de colesterol sanguíneo (ver col. 1, línea 58-col. 2, línea 5). Fassbender y col. revelan que el uso de simvastatina y lovastatina, solos o en combinación con metil-\beta-ciclodextrina, puede reducir los niveles de A\beta intracelulares y secretados, in vitro, y que el tratamiento de animales con simvastatina disminuye los niveles de A\beta in vivo, en el cerebro y líquido cefalorraquídeo.

La Patente de los Estados Unidos Nro. 6.071.899 revela compuestos de la Fórmula (I):

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que tienen los sustituyentes allí definidos, que pueden tener aplicación general en cualquier trastorno que involucre la disfunción endotelial, por ejemplo, ateroesclerosis; o que pueden tener aplicación general en cualquier trastorno que involucre la peroxidación de lípidos, en conjunto con actividad enzimática, por ejemplo, afecciones inflamatorias del cerebro, tales como la enfermedad de Alzheimer (ver col. 5, líneas 16-29). En los documentos WO 97/41098 y WO 97/21676 se revelan compuestos de una estructura similar, que tienen la misma aplicación general.

La Solicitud de Patente PCT WO 99/38498 revela métodos para la prevención o el tratamiento de la EA, por medio de la administración de un agente para la disminución del nivel plasmático de triglicéridos (por ejemplo, fibratos), opcionalmente, en combinación con un agente para la disminución del nivel de colesterol, por ejemplo, estatinas, secuestradores de ácido biliar o agentes que bloquean la absorción de colesterol intestinal (por ejemplo, \beta-sitoesterol, SCH 48461 ((3R,4S)-1,4-bis-(4-metoxifenil)-3-(3-fenilpropil)-2-azetidinona), CP-148.623, saponinas, neomicina e inhibidores de la ACAT (Acil CoA Colesterol Acil Transferasa, según sus siglas en inglés).

Las Patentes de los Estados Unidos Nros. 5.767.115; 5.624.920; 5.688.990; 5.656.624; y 5.688.787, respectivamente, revelan compuestos de azetidinona hidroxi-sustituidos y compuestos \beta-lactámicos sustituidos, útiles para la disminución del colesterol y para la inhibición de la formación de lesiones que contienen colesterol en las paredes arteriales de mamíferos, si bien no revelan el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

A pesar de los recientes avances en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, continúa en la técnica la necesidad de métodos de tratamiento mejorados, que sean eficaces y eviten efectos secundarios indeseables.

Síntesis de la invención

En una realización, la presente invención provee el uso de una composición que comprende por lo menos un compuesto representado por la Fórmula (I):

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o un solvato o una sal de dicho compuesto aceptable para el uso farmacéutico,

donde:

Ar^{1} y Ar^{2} se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste en arilo y arilo sustituido con R^{4};

Ar^{3} es arilo o arilo sustituido con R^{5};

X, Y y Z se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste en -CH_{2}-, -CH(alquilo inferior)- y -C(dialquilo inferior)-;

R y R^{2} se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste en -OR^{6}, -O(CO)R^{6}, -O(CO)OR^{9} y -O(CO)NR^{6}R^{7};

R^{1} y R^{3} se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior y arilo;

q es 0 ó 1;

r es 0 ó 1;

m, n y p se seleccionan de modo independiente de 0; 1; 2; 3; ó 4; siempre que por lo menos uno de q y r sea 1; y la suma de m, n, p, q y r sea 1; 2; 3; 4; 5; ó 6; y siempre que cuando p sea 0 y r sea 1, la suma de m, q y n sea 1; 2; 3; 4; ó 5;

R^{4} es 1-5 sustituyentes seleccionados de modo independiente del grupo que consiste en alquilo inferior, -OR^{6}, -O(CO)R^{6}, -O(CO)OR^{9}, -O(CH_{2})_{1-5}OR^{6}, -O(CO)NR^{6}R^{7}, -NR^{6}R^{7}, -NR^{6}(CO)R^{7}, -NR^{6}(CO)OR^{9}, -NR^{6}(CO)NR^{7}R^{8},
-NR^{6}SO_{2}R^{9}, -COOR^{6}, -CONR^{6}R^{7}, -COR^{6}, -SO_{2}NR^{6}R^{7}, S(O)_{0-2}R^{9}, -O(CH_{2})_{1-10}-COOR^{6}, -O(CH_{2})_{1-10}CONR^{6}R^{7},
-(alquileno inferior)COOR^{6}, -CH=CH-COOR^{6}, -CF_{3}, -CN, -NO_{2} y halógeno;

R^{5} es 1-5 sustituyentes seleccionados de modo independiente del grupo que consiste en -OR^{6}, -O(CO)R^{6}, -O(CO)OR^{9}, -O(CH_{2})_{1-5}OR^{6}, -O(CO)NR^{6}R^{7}, -NR^{6}R^{7}, -NR^{6}(CO)R^{7}, -NR^{6}(CO)OR^{9}, -NR^{6}(CO)NR^{7}R^{8}, -NR^{6}SO_{2}R^{9}, -COOR^{6}, -CONR^{6}R^{7}, -COR^{6}, -SO_{2}NR^{6}R^{7}, S(O)_{0-2}R^{9}, -O(CH_{2})_{1-10}-COOR^{6}, -O(CH_{2})_{1-10}CONR^{6}R^{7}, -(alquileno inferior)COOR^{6} y -CH=CH-COOR^{6};

R^{6}, R^{7} y R^{8} se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior, arilo y alquilo inferior sustituido con arilo; y

R^{9} es alquilo inferior, arilo o alquilo inferior sustituido con arilo;

en la fabricación de un medicamento para el tratamiento, la prevención o la mejoría de los síntomas de la enfermedad de Alzheimer en un sujeto.

En otra realización, se provee el uso de una composición que comprende un compuesto representado por la Fórmula (II) expuesta a continuación:

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o un solvato o una sal aceptable para uso farmacéutico del compuesto de Fórmula (II), en la fabricación de un medicamento para el tratamiento, la prevención o la mejoría de los síntomas de la enfermedad de Alzheimer en el
sujeto.

Aun en otra realización, la presente invención provee un método para la prevención, el tratamiento o la mejoría de los síntomas de la enfermedad de Alzheimer, que comprende la etapa de administración, a un sujeto que necesita dicho tratamiento, de una cantidad eficaz de una composición que comprende por lo menos un compuesto representado por la Fórmula (III):

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o un solvato o una sal de dicho compuesto aceptable para el uso farmacéutico,

donde, en la Fórmula (III) anterior:

Ar^{1} es arilo sustituido con R^{3};

Ar^{2} es arilo sustituido con R^{4};

Ar^{3} es arilo sustituido con R^{5};

Y y Z se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste en -CH_{2}-, -CH(alquilo inferior)- y -C(dialquilo inferior)-;

A se selecciona de -O-, -S-, -S(O)- o -S(O)_{2}-;

R^{1} se selecciona del grupo que consiste en -OR^{6}, -O(CO)R^{6}, -O(CO)OR^{9} y -O(CO)NR^{6}R^{7}; R^{2} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior y arilo; o R^{1} y R^{2} juntos son =O;

q es 1; 2 ó 3;

p es 0; 1; 2; 3; ó 4;

R^{5} es 1-3 sustituyentes seleccionados de modo independiente del grupo que consiste en -OR^{6}, -O(CO)R^{6}, -O(CO)OR^{9}, -O(CH_{2})_{1-5}OR^{9}, -O(CO)NR^{6}R^{7}, -NR^{6}R^{7}, -NR^{6}(CO)R^{7}, -NR^{6}(CO)OR^{9}, -NR^{6}(CO)NR^{7}R^{8}, -NR^{6}SO_{2}-alquilo inferior, -NR^{6}SO_{2}-arilo, -CONR^{6}R^{7}, -COR^{6}, -SO_{2}NR^{6}R^{7}, S(O)_{0-2}-alquilo, S(O)_{0-2}-arilo, -O(CH_{2})_{1-10}-COOR^{6}, -O(CH_{2})_{1-10}CONR^{6}R^{7}, -o-halógeno, m-halógeno, o-alquilo inferior, m-alquilo inferior, -(alquileno inferior)-COOR^{6} y -CH=CH-COOR^{6};

R^{3} y R^{4} son, independientemente, 1-3 sustituyentes seleccionados de modo independiente del grupo que consiste en R^{5}, hidrógeno, p-alquilo inferior, arilo, -NO_{2}-, -CF_{3} y p-halógeno;

R^{9} es alquilo inferior, arilo o alquilo inferior sustituido con arilo;

a fin de prevenir, tratar o mejorar los síntomas de la enfermedad de Alzheimer en el sujeto.

En aun otra realización, la presente invención provee el uso de una composición que comprende por lo menos un compuesto representado por la Fórmula (IV):

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o un solvato o una sal de dicho compuesto aceptable para el uso farmacéutico,

donde, en la Fórmula (IV) anterior:

A se selecciona del grupo que consiste en heterocicloalquilo sustituido con R^{2}, heteroarilo sustituido con R^{2}, heterocicloalquilo benzofusionado sustituido con R^{2} y heteroarilo benzofusionado sustituido con R^{2};

Ar^{1} es arilo o arilo sustituido con R^{3};

Ar^{2} es arilo o arilo sustituido con R^{4};

Q es un enlace, o con el carbono de anillo de la posición 3 de la azetidinona, forma el grupo espiro

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y

R^{1} se selecciona del grupo que consiste en:

-(CH_{2})_{q}- donde q es 2-6, siempre que cuando Q forma un anillo espiro, q también puede ser cero o 1;

-(CH_{2})_{e}-G-(CH_{2})_{r}-, donde G es -O-, -C(O)-, fenileno, -NR^{8}- o -S(O)_{0-2}-; e es 0-5; y r es 0-5, siempre que la suma de e y r sea 1-6;

-(alquenileno C_{2}-C_{6})-; y

-(CH_{2})_{f}-V-(CH_{2})_{g}-, donde V es cicloalquileno C_{3}-C_{6}; f es 1-5; y g es 0-5; siempre que la suma de f y g sea 1-6;

R^{5} se selecciona de:

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R^{6} y R^{7} se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste en -CH_{2}-, -CH(alquilo C_{1}-C_{6})-, -C(di-alquilo(C_{1}-C_{6})), -CH=CH- y -C(alquilo C_{1}-C_{6})=CH-; o R^{5} junto con un R^{6} adyacente, o R^{5} junto con un R^{7} adyacente, forma un grupo -CH=CH- o un grupo -CH=C(alquilo C_{1}-C_{6})-;

a y b son, de manera independiente, 0; 1; 2; ó 3, siempre que ambos no sean 0; siempre que cuando R^{6} es -CH=CH- o -C(alquilo C_{1}-C_{6})=CH-, a sea 1; siempre que cuando R^{7} sea -CH=CH- o -C(alquilo C_{1}-C_{6})=CH-, b sea 1; siempre que cuando a es 2 ó 3, los R^{6} pueden ser iguales o diferentes; y siempre que cuando b es 2 ó 3, los R^{7} pueden ser iguales o diferentes;

y cuando Q es un enlace, R^{1} además puede seleccionarse de:

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donde M es -O-, -S-, -S(O)- o -S(O)_{2}-;

X, Y y Z se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste en -CH_{2}-, -CH(alquilo C_{1}-C_{6})- y -C(di-alquilo(C_{1}-C_{6}))-;

R^{10} y R^{12} se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste en -OR^{14}, -O(CO)R^{14}, -O(CO)OR^{16} y -O(CO)NR^{14}R^{15};

R^{11} y R^{13} se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) y arilo; o R^{10} y R^{11} juntos son =O, o R^{12} y R^{13} juntos son =O;

d es 1; 2 ó 3;

h es 0; 1; 2; 3 ó 4;

s es 0 ó 1; t es 0 ó 1; m; n; y p son de modo independiente 0-4; siempre que por lo menos uno de s y t sea 1; y la suma de m, n, p, s y t sea 1-6; siempre que cuando p sea 0 y t sea 1, la suma de m, s y n sea 1-5; y siempre que cuando p sea 0 y s sea 1, la suma de m, t y n sea 1-5;

v es 0 ó 1;

j y k son, independientemente, 1-5, siempre que la suma de j, k y v sea 1-5;

R^{2} es 1-3 sustituyentes en los átomos de carbono de anillo seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{10}), alquenilo (C_{2}-C_{10}), alquinilo (C_{2}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), cicloalquenilo (C_{3}-C_{6}), arilo sustituido con R^{17}, bencilo sustituido con R^{17}, benciloxi sustituido con R^{17}, ariloxi sustituido con R^{17}, halógeno, -NR^{14}R^{15}, NR^{14}R^{15}(alquileno C_{1}-C_{6})-, NR^{14}R^{15}C(O)(alquileno C_{1}-C_{6})-, -NHC(O)R^{16}, OH, alcoxi C_{1}-C_{6}, -OC(O)R^{16}, -COR^{14}, hidroxi-alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo(C_{1}-C_{6}), NO_{2}, -S(O)_{0-2}R^{16}, -SO_{2}NR^{14}R^{15} y -(alquileno C_{1}-C_{6})COOR^{14}; cuando R^{2} es un sustituyente en un anillo heterocicloalquilo, R^{2} es como se define, o es =O o

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y cuando R^{2} es un sustituyente en un nitrógeno de anillo sustituible, es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), arilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), ariloxi, alquilcarbonilo (C_{1}-C_{6}), arilcarbonilo, hidroxi, -(CH_{2})_{1-6}CONR^{18}R^{18},

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donde J es -O-, -NH-, -NR^{18}- o -CH_{2}-;

R^{3} y R^{4} se seleccionan de modo independiente del grupo que consiste en 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo (C_{1}-C_{6}), -OR^{14}, -O(CO)R^{14}, -O(CO)OR^{16}, -O(CH_{2})_{1-5}OR^{14}, -O(CO)NR^{14}R^{15}, -NR^{14}R^{15}, -NR^{14}(CO)R^{15}, -NR^{14}(CO)OR^{16}, -NR^{14}(CO)NR^{15}R^{19}, -NR^{14}SO_{2}R^{16}, -COOR^{14}, -CONR^{14}R^{15},
-COR^{14}, -SO_{2}NR^{14}R^{15}, S(O)_{0-2}R^{16}, -O(CH_{2})_{1-10}-COOR^{14}, -O(CH_{2})_{1-10}CONR^{14}R^{15}, -(alquileno C_{1}-C_{6})COOR^{14}, -CH=
CH-COOR^{14}, -CF_{3}, -CN, -NO_{2} y halógeno;

R^{8} es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), aril-alquilo(C_{1}-C_{6}), -C(O)R^{14} o -COOR^{14};

R^{9} y R^{17} son de modo independiente 1-3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), -COOH, NO_{2}, -NR^{14}R^{15}, OH y halógeno;

R^{14} y R^{15} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), arilo y alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido con arilo;

R^{16} es alquilo (C_{1}-C_{6}), arilo o arilo sustituido con R^{17};

R^{18} es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}); y

R^{19} es hidrógeno, hidroxi o alcoxi (C_{1}-C_{6});

en la fabricación de un medicamento para el tratamiento, la prevención o la mejoría de los síntomas de la enfermedad de Alzheimer en el sujeto.

En otra realización, la presente invención provee un método para la prevención, el tratamiento o la mejoría de los síntomas de la enfermedad de Alzheimer, que comprende la etapa de administración, a un sujeto que necesita dicho tratamiento, de una cantidad eficaz de una composición que comprende por lo menos un compuesto representado por la Fórmula (V):

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o un solvato o una sal de dicho compuesto aceptable para el uso farmacéutico,

donde, en la Fórmula (V) anterior:

Ar^{1} es arilo, heteroarilo o arilo sustituido con R^{10};

Ar^{2} es arilo o arilo sustituido con R^{4};

Ar^{3} es arilo o arilo sustituido con R^{5};

X e Y se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste en -CH_{2}-, -CH(alquilo inferior)- y -C(dialquilo inferior)-;

R es -OR^{6}, -O(CO)R^{6}, -O(CO)OR^{9} u -O(CO)NR^{6}R^{7}; R^{1} es hidrógeno, alquilo inferior o arilo; o R y R^{1} juntos son
= O;

q es 0 ó 1;

r es 0; 1; ó 2;

m y n son, de manera independiente, 0; 1; 2; 3; 4; ó 5; siempre que la suma de m, n y q sea 1; 2; 3; 4; ó 5;

R^{4} es 1-5 sustituyentes seleccionados de modo independiente del grupo que consiste en alquilo inferior, -OR^{6}, -O(CO)R^{6}, -O(CO)OR^{9}, -O(CH_{2})_{1-5}OR^{6}, -O(CO)NR^{6}R^{7}, -NR^{6}R^{7}, -NR^{6}(CO)R^{7}, -NR^{6}(CO)OR^{9}, -NR^{6}(CO)NR^{7}R^{8},
-NR^{6}SO_{2}R^{9}, -COOR^{6}, -CONR^{6}R^{7}, -COR^{6}, -SO_{2}NR^{6}R^{7}, S(O)_{0-2}-R^{9}, -O(CH_{2})_{1-10}-COOR^{6}, -O(CH_{2})_{1-10}CONR^{6}R^{7},
-(alquileno inferior)-COOR^{6} y -CH=CH-COOR^{6};

R^{5} es 1-5 sustituyentes seleccionados de modo independiente del grupo que consiste en -OR^{6}, -O(CO)R^{6},
-O(CO)OR^{9}, -O(CH_{2})_{1-5}OR^{6}, -O(CO)NR^{6}R^{7}, -NR^{6}R^{7}, -NR^{6}(CO)R^{7}, -NR^{6}(CO)OR^{9}, -NR^{6}(CO)NR^{7}R^{8}, -NR^{6}SO_{2}R^{9},
-COOR^{6}, -CONR^{6}R^{7}, -COR^{6}, -SO_{2}NR^{6}R^{7}, S(O)_{0-2}-R^{9}, -O(CH_{2})_{1-10}-COOR^{6}, -O(CH_{2})_{1-10}CONR^{6}R^{7}, -CF_{3}, -CN, -NO_{2}, halógeno, -(alquileno inferior)-COOR^{6} y -CH=CH-COOR^{6};

R^{6}, R^{7} y R^{8} se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior, arilo y alquilo inferior sustituido con arilo;

R^{9} es alquilo inferior, arilo o alquilo inferior sustituido con arilo; y

R^{10} es 1-5 sustituyentes seleccionados de modo independiente del grupo que consiste en alquilo inferior, -OR^{6}, -O(CO)R^{6}, -O(CO)OR^{9}, -O(CH_{2})_{1-5}OR^{6}, -O(CO)NR^{6}R^{7}, -NR^{6}R^{7}, -NR^{6}(CO)R^{7}, -NR^{6}(CO)OR^{9}, -NR^{6}(CO)NR^{7}R^{8},
-NR^{6}SO_{2}R^{9}, -COOR^{6}, -CONR^{6}R^{7}, -COR^{6}, -SO_{2}NR^{6}R^{7}, S(O)_{0-2}-R^{9}, -O(CH_{2})_{1-10}-COOR^{6}, -O(CH_{2})_{1-10}CONR^{6}R^{7},
-CF_{3}, -CN, -NO_{2} y halógeno;

En aun otra realización, la presente invención provee el uso de una composición que comprende por lo menos un compuesto representado por la Fórmula (VI):

12

o un solvato o una sal de dicho compuesto aceptable para el uso farmacéutico,

donde:

R_{1} es:

13

R_{2} y R_{3} se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste en -CH_{2}-, -CH(alquilo inferior)-, -C(di-alquilo inferior), -CH=CH- y -C(alquilo inferior)=CH-; o R_{1} junto con un R_{2} adyacente, o R_{1} junto con un R_{3} adyacente, forma un grupo -CH=CH- o un grupo -CH=C(alquilo inferior)-;

u y v son, de manera independiente, 0; 1; 2; ó 3, siempre que ambos no sean 0; siempre que cuando R_{2} es -CH=CH- o -C(alquilo inferior)=CH-, v sea 1; siempre que cuando R_{3} sea -CH=CH- o -C(alquilo inferior)=CH-, u sea 1; siempre que cuando v es 2 ó 3, los R_{2} pueden ser iguales o diferentes; y siempre que cuando u es 2 ó 3, los R_{3} pueden ser iguales o diferentes;

R_{4} se selecciona de B-(CH_{2})_{m}C(O)-, donde m es 0; 1; 2; 3; 4; ó 5; B-(CH_{2})_{q}-, donde q es 0; 1; 2; 3; 4; 5; ó 6; B-(CH_{2})_{e}-Z-(CH_{2})_{r}-, donde Z es -O-, -C(O)-, fenileno, -N(R_{8})- o -S(O)_{0-2}-; e es 0; 1; 2; 3; 4; ó 5; y r es 0; 1; 2; 3; 4; ó 5, siempre que la suma de e y r sea 0; 1; 2; 3; 4; 5; ó 6;

B-(alquenileno C_{2}-C_{6})-;

B-(alcadienileno C_{4}-C_{6})-;

B-(CH_{2})_{t}-Z-(alquenileno C_{2}-C_{6})-, donde Z se define según lo descripto anteriormente, y donde t es 0; 1; 2; ó 3, siempre que la suma de t y el número de átomos de carbono en la cadena de alquenileno sea 2; 3; 4; 5; ó 6;

B-(CH_{2})_{f}-V-(CH_{2})_{g}-, donde V es cicloalquileno C_{3}-C_{6}; f es 1; 2; 3; 4; ó 5, y g es 0; 1; 2; 3; 4; ó 5, siempre que la suma de f y g sea 1; 2; 3; 4; 5; ó 6;

B-(CH_{2})_{t}-V-(alquenileno C_{2}-C_{6})-, o

B-(alquenileno C_{2}-C_{6})-V-(CH_{2})_{t}-, donde V y t se definen según lo descripto anteriormente, siempre que la suma de t y el número de átomos de carbono en la cadena de alquenileno sea 2; 3; 4; 5; ó 6;

B-(CH_{2})_{a}-Z-(CH_{2})_{b}-V-(CH_{2})_{d}-, donde Z y V se definen según lo descripto anteriormente, y donde a, b y d son, de modo independiente, 0; 1; 2; 3; 4; 5; ó 6, siempre que la suma de a, b y d sea 0; 1; 2; 3; 4; 5; ó 6; o

T-(CH_{2})_{s}-, donde T es cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono, y s es 0; 1; 2; 3; 4; 5; ó 6; o

R_{1} y R_{4} juntos forman el grupo

B -- CH =

\uelm{C}{\uelm{\para}{}}

--;

B se selecciona de indanilo, indenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, heteroarilo o heteroarilo sustituido con W, donde heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en pirrolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, imidazolilo, tiazolilo, pirazolilo, tienilo, oxazolilo, y furanilo, y para los heteroarilos que contienen nitrógeno, sus N-óxidos; o

15

W es 1 a 3 sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en alquilo inferior, hidroxi alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxialquilo, alcoxialcoxi, alcoxicarbonilalcoxi, (alcoxiimino inferior)-alquilo inferior, alcanodioílo inferior, alquilo inferior alcanodioílo inferior, aliloxi, -CF_{3}, -OCF_{3}, bencilo, R_{7}-bencilo, benciloxi, R_{7}-benciloxi, fenoxi, R_{7}-fenoxi, dioxolanilo, NO_{2}, -N(R_{8})(R_{9}), N(R_{8})(R_{9})-alquileno inferior, N(R_{8})(R_{9})-alquileniloxi inferior, OH, halógeno, -CN, -N_{3}, -NHC(O)OR_{10}, -NHC(O)R_{10}, R_{11}O_{2}SNH-, (R_{11}O_{2}S)_{2}N-, -S(O)_{2}NH_{2}, -S(O)_{0-2}R_{8}, ter-butildimetil-sililoximetilo, -C(O)R_{12}, -COOR_{19}, -CON(R_{8})(R_{9}), -CH=CHC(O)R_{12}, -alquileno inferior-C(O)R_{12}, R_{10}C(O)(alquileniloxi inferior)-, N(R_{8})(R_{9})C(O)(alquileniloxi inferior)- y

16

para sustitución en átomos de carbono de anillo,

y los sustituyentes en los átomos de nitrógeno de anillo heteroarilo sustituido, cuando están presentes, se seleccionan del grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxi inferior, -C(O)OR_{10}, -C(O)R_{10}, OH, N(R_{8})(R_{9})-alquileno inferior, N(R_{8})(R_{9})-alquileniloxi inferior, -S(O)_{2}NH_{2} y 2-(trimetilsilil)-etoximetilo;

R_{7} es 1-3 grupos seleccionados de modo independiente del grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxi inferior, -COOH, NO_{2}, -N(R_{8})(R_{9}), OH y halógeno;

R_{8} y R_{9} se seleccionan de manera independiente de H o alquilo inferior;

R_{10} se selecciona de alquilo inferior, fenilo, R_{7}-fenilo, bencilo o R_{7}-bencilo;

R_{11} se selecciona de OH, alquilo inferior, fenilo, bencilo, R_{7}-fenilo o R_{7}-bencilo;

R_{12} se selecciona de H, OH, alcoxi, fenoxi, benciloxi,

17

-N(R_{8})(R_{9}), alquilo inferior, fenilo o R_{7}-fenilo;

R_{13} se selecciona de -O-, -CH_{2}-, -NH- -N(alquilo inferior)- o -NC(O)R_{19};

R_{15}, R_{16} y R_{17} se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste en H y los grupos definidos para W; o R_{15} es hidrógeno y R_{16} y R_{17} junto con los átomos de carbono adyacentes a los cuales están unidos forman un anillo dioxolanilo;

R_{19} es H, alquilo inferior, fenilo o fenilo alquilo inferior; y

R_{20} y R_{21} se seleccionan de modo independiente del grupo que consiste en fenilo, fenilo sustituido con W, naftilo, naftilo sustituido con W, indanilo, indenilo, tetrahidronaftilo, benzodioxolilo, heteroarilo, heteroarilo sustituido con W, heteroarilo benzofusionado, heteroarilo benzofusionado sustituido con W y ciclopropilo, donde el heteroarilo se define conforme a lo descripto con anterioridad;

En aun otra realización, la presente invención provee el uso de una composición que comprende por lo menos un compuesto representado por la Fórmula (VII):

18

o un solvato o una sal de dicho compuesto aceptable para el uso farmacéutico,

donde, en la Fórmula (VII) anterior:

R^{26} es H u OG^{1};

G y G^{1} se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste en H,

19

y

20

siempre que cuando R^{26} sea H u OH, G no sea H;

R, R^{a} y R^{b} se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste en H, -OH, halógeno, -NH_{2}, azido, alcoxi(C_{1}-C_{6})alcoxi(C_{1}-C_{6}) o -W-R^{30};

W se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en -NH-C(O)-, -O-C(O)-, -O-C(O)-N(R^{31})-, -NH-C(O)-N(R^{31})- y -O-C(S)-N(R^{31})-;

R^{2} y R^{6} se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste en H, alquilo (C_{1}-C_{6}), arilo y aril-alquilo(C_{1}-C_{6});

R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{7}, R^{3a} y R^{4a} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo (C_{1}-C_{6}), aril-alquilo(C_{1}-C_{6}), -C(O)alquilo(C_{1}-C_{6}) y -C(O)arilo;

R^{30} se selecciona del grupo que consiste en T sustituido con R^{32}, T-alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido con R^{32}, alquenilo (C_{2}-C_{4}) sustituido con R^{32}, alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido con R^{32}, cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) sustituido con R^{32} y cicloalquilo(C_{3}-C_{7})alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido con R^{32};

R^{31} se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo (C_{1}-C_{4});

T se selecciona del grupo que consiste en fenilo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, benzotiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, imidazolilo y piridilo;

R^{32} se selecciona independientemente de 1-3 sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en halógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), -OH, fenoxi, -CF_{3}, -NO_{2}, alcoxi (C_{1}-C_{4}), metilendioxi, oxo, alquilsulfanilo (C_{1}-C_{4}), alquilsulfinilo (C_{1}-C_{4}), alquilsulfonilo (C_{1}-C_{4}), -N(CH_{3})_{2}, -C(O)-NHalquilo(C_{1}-C_{4}), -C(O)-N(alquilo(C_{1}-C_{4}))_{2}, -C(O)-alquilo(C_{1}-C_{4}), -C(O)-alcoxi(C_{1}-C_{4}) y pirrolidinilcarbonilo; o R^{32} es un enlace covalente y R^{31}, el nitrógeno al cual está unido y R^{32} forman un grupo pirrolidinilo, piperidinilo, N-metil-piperazinilo, indolinilo o morfolinilo, o un grupo pirrolidinilo, piperidinilo, N-metilpiperazinilo, indolinilo o morfolinilo sustituido con alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{4});

Ar^{1} es arilo o arilo sustituido con R^{10};

Ar^{2} es arilo o arilo sustituido con R^{11};

21

y

R^{1} se selecciona del grupo que consiste en:

-(CH_{2})_{q}-, donde q es 2-6, siempre que cuando Q forma un anillo espiro, q también puede ser 0 ó 1;

-(CH_{2})_{e}-E-(CH_{2})_{r}, donde E es -O-, -C(O)-, fenileno, -NR^{22}- o -S(O)_{0-2}; e es 0-5, y r es 0-5, siempre que la suma de e y r sea 1-6;

-alquenileno (C_{2}-C_{6})-; y

-(CH_{2})_{f}-V-(CH_{2})_{g}, donde V es cicloalquileno C_{3}-C_{6}; f es 1-5, y g es 0-5, siempre que la suma de f y g sea 1-6;

R^{12} es:

22

R^{13} y R^{14} se seleccionan de modo independiente del grupo que consiste en -CH_{2}-, -CH(alquilo C_{1}-C_{6})-, -C(di-alquilo(C_{1}-C_{6})), -CH=CH- y -C(alquilo C_{1}-C_{6})=CH; o R^{12} junto con un R^{13} adyacente, o R^{12} junto con un R^{14} adyacente, forman un grupo -CH=CH- o un grupo -CH=C(alquilo C_{1}-C_{6})-;

a y b son independientemente 0; 1; 2 ó 3, siempre que ambos no sean 0;

siempre que cuando R^{13} es -CH=CH- o -C(alquilo C_{1}-C_{6})=CH-, a es 1;

siempre que cuando R^{14} es -CH=CH- o -C(alquilo C_{1}-C_{6})=CH-, b es 1;

siempre que cuando a es 2 ó 3, los R^{13} pueden ser iguales o diferentes; y

siempre que cuando b es 2 ó 3, los R^{14} pueden ser iguales o diferentes;

y cuando Q es un enlace, R^{1} también puede ser:

23

M es -O-, -S-, -S(O)- o -S(O)_{2}-;

X, Y y Z se seleccionan de modo independiente del grupo que consiste en -CH_{2}-, -CHalquilo(C_{1}-C_{6})- y -C(di-alquilo(C_{1}-C_{6}));

R^{10} y R^{11} se seleccionan de modo independiente del grupo que consiste en 1-3 sustituyentes seleccionados de modo independiente del grupo que consiste en alquilo (C_{1}-C_{6}), -OR^{19}, -O(CO)R^{19}, -O(CO)OR^{21}, -O(CH_{2})_{1-5}OR^{19}, -O(CO)NR^{19}R^{20}, -NR^{19}R^{20}, -NR^{19}(CO)R^{20}, -NR^{19}(CO)OR^{21}, -NR^{19}(CO)NR^{20}R^{25}, -NR^{19}SO_{2}R^{21}, -COOR^{19}, -CONR^{19}R^{20},
-COR^{19}, -SO_{2}NR^{19}R^{20}, S(O)_{0-2}-R^{21}, -O(CH_{2})_{1-10}-COOR^{19}, -O(CH_{2})_{1-10}CONR^{19}R^{20}, -(alquileno C_{1}-C_{6})-COOR^{19},
-CH=CH-COOR^{19}, -CF_{3}, -CN, -NO_{2} y halógeno;

R^{15} y R^{17} se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste en -OR^{19}, -O(CO)R^{19}, -O(CO)OR^{21} y -O(CO)NR^{19}R^{20};

R^{16} y R^{18} se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste en H, alquilo (C_{1}-C_{6}) y arilo; o R^{15} y R^{16} juntos son =O, o R^{17} y R^{18} juntos son =O;

d es 1; 2 ó 3;

h es 0; 1; 2; 3; ó 4;

s es 0 ó 1; t es 0 ó 1; m, n y p son de modo independiente 0-4; siempre que por lo menos uno de s y t sea 1, y la suma de m, n, p, s y t sea 1-6; siempre que cuando p sea 0 y t sea 1, la suma de m, s y n sea 1-5; y siempre que cuando p sea 0 y s sea 1, la suma de m, t y n sea 1-5;

v es 0 ó 1;

j y k son de manera independiente 1-5, siempre que la suma de j, k y v sea 1-5;

y cuando Q es un enlace y R^{1} es

24

Ar^{1} también puede ser piridilo, isoxazolilo, furanilo, pirrolilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, pirazinilo, pirimidinilo o piridazinilo;

R^{19} y R^{20} se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste en H, alquilo (C_{1}-C_{6}), arilo y alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido con arilo;

R^{21} es alquilo (C_{1}-C_{6}), arilo o arilo sustituido con R^{24};

R^{22} es H, alquilo (C_{1}-C_{6}), arilo alquilo(C_{1}-C_{6}), -C(O)R^{19} o -COOR^{19};

R^{23} y R^{24} son independientemente 1-3 grupos seleccionados de modo independiente del grupo que consiste en H, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), -COOH, NO_{2}, -NR^{19}R^{20}, -OH y halógeno; y

R^{25} es H, -OH o alcoxi (C_{1}-C_{6});

En aun otra realización, la presente invención provee el uso de una composición que comprende por lo menos un compuesto representado por la Fórmula (VIII):

25

o un solvato o una sal de dicho compuesto aceptable para el uso farmacéutico, donde:

R^{26} se selecciona del grupo que consiste en:

a): OH;

b): OCH_{3};

c): flúor; y

d): cloro;

R^{1} se selecciona del grupo que consiste en H,

26

27

-SO_{3}H; aminoácidos naturales y no naturales;

R, R^{a} y R^{b} se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste en H, -OH, halógeno, -NH_{2}, azido, alcoxi(C_{1}-C_{6})alcoxi(C_{1}-C_{6}) y -W-R^{30};

R^{30} se selecciona independientemente del grupo que consiste en T sustituido con R^{32}, T-alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido con R^{32}, alquenilo (C_{2}-C_{4}) sustituido con R^{32}, alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido con R^{32}, cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) sustituido con R^{32} y cicloalquilo(C_{3}-C_{7})alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido con R^{32};

R^{31} se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en H y alquilo (C_{1}-C_{4});

T se selecciona de modo independiente del grupo que consiste en fenilo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, benzotiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, imidazolilo y piridilo;

R^{32} se selecciona independientemente de 1-3 sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en H, halógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), -OH, fenoxi, -CF_{3}, -NO_{2}, alcoxi (C_{1}-C_{4}), metilendioxi, oxo, alquilsulfanilo (C_{1}-C_{4}), alquilsulfinilo (C_{1}-C_{4}), alquilsulfonilo (C_{1}-C_{4}), -N(CH_{3})_{2}, -C(O)-NHalquilo(C_{1}-C_{4}), -C(O)-N(alquilo(C_{1}-C_{4}))_{2}, -C(O)-alquilo(C_{1}-C_{4}), -C(O)-alcoxi(C_{1}-C_{4}) y pirrolidinilcarbonilo; o R^{32} es un enlace covalente y R^{31}, el nitrógeno al cual está unido y R^{32} forman un grupo pirrolidinilo, piperidinilo, N-metil-piperazinilo, indolinilo o morfolinilo, o un grupo pirrolidinilo, piperidinilo, N-metilpiperazinilo, indolinilo o morfolinilo sustituido con alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{4});

Ar^{1} es arilo o arilo sustituido con R^{10};

Ar^{2} es arilo o arilo sustituido con R^{11};

Q es -(CH_{2})_{q}-, donde q es 2-6, o con el carbono de anillo de la posición 3 de la azetidinona, forma el grupo espiro

28

R^{12} es:

29

a y b son independientemente 0; 1; 2 ó 3, siempre que ambos no sean 0;

siempre que cuando R^{13} es -CH=CH- o -C(alquilo C_{1}-C_{6})=CH-, a es 1;

siempre que cuando R^{14} es -CH=CH- o -C(alquilo C_{1}-C_{6})=CH-, b es 1;

siempre que cuando a es 2 ó 3, los R^{13} pueden ser iguales o diferentes; y

siempre que cuando b es 2 ó 3, los R^{14} pueden ser iguales o diferentes;

R^{21} es alquilo (C_{1}-C_{6}), arilo o arilo sustituido con R^{24};

R^{25} es H, -OH o alcoxi (C_{1}-C_{6});

En aun otra realización, la presente invención provee el uso de una composición que comprende por lo menos un compuesto representado por las Fórmulas (I-X), un solvato o una sal aceptable para uso farmacéutico de dicho compuesto, a fin de regular la producción de péptido \beta amiloide en el sujeto.

Incluso en otra realización, la presente invención provee el uso de una composición que comprende por lo menos un compuesto representado por las Fórmulas (I-X), un solvato o una sal aceptable para uso farmacéutico de dicho compuesto, para la fabricación de un medicamento que tiene el fin de regular el nivel de uno o más péptidos \beta amiloides en el torrente sanguíneo o en el cerebro del sujeto.

Aun en otra realización, la presente invención provee el uso de una composición que comprende por lo menos un compuesto representado por las Fórmulas (I-X), para la fabricación de un medicamento que tiene el fin de regular la cantidad de ApoE isoforma 4 en el torrente sanguíneo o en el cerebro del sujeto.

En cualquier sección de esta solicitud, menos en los ejemplos de trabajo, o donde se indique lo contrario, debe entenderse que todos los números que expresan cantidades de ingredientes, condiciones de reacción y similares, utilizados en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones, son modificados, en todos los casos, por el término "aproximadamente".

Descripción detallada

En una realización, la presente invención provee usos de una composición que comprende por lo menos un compuesto representado por la Formulas (I-X), descripta a continuación, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento, la prevención o la mejoría de los síntomas de la EA en el sujeto.

En otra realización, la presente invención provee usos de una composición que comprende por lo menos un compuesto representado por la Formulas (I-X), descripta a continuación, para la fabricación de un medicamento que tiene el fin de regular los niveles de uno o más péptidos \beta amiloides en el torrente sanguíneo o el cerebro del sujeto.

En otra realización, la presente invención provee usos de una composición que comprende por lo menos un compuesto representado por la Formulas (I-X), descripta a continuación, para la fabricación de un medicamento que tiene el fin de regular los niveles de ApoE isoforma 4 en el torrente sanguíneo o el cerebro del sujeto.

Como se expone anteriormente, la EA es la causa más común de demencia en las personas de edad avanzada, y puede caracterizarse, patológicamente, por la acumulación de placas seniles que comprenden péptidos \beta amiloides, en el espacio extracelular de diversas regiones cerebrales y en las paredes vasculares. Conforme a esta solicitud, el término "péptido \beta amiloide" significa péptidos A\beta derivados de la proteína precursora \beta-amiloide (\beta-APP) mayor, a través de la acción de la endopeptidasa de \beta y \gamma secretasas. Ejemplos, sin limitación, de dichos péptidos A\beta incluyen aquellos que contienen 40 ó 42 aminoácidos.

En las formas familiares de EA, la aparición patológica de péptidos A\beta en el cerebro es conducida por la presencia de mutaciones en el gen \betaAPP o en los genes que codifican para las proteínas presenilinas 1 y 2. La apolipoproteína E alelo tipo 4 (que codifica la proteína ApoE isoforma 4) se asocia genéticamente con las formas de EA comunes esporádicas, de inicio tardío.

El término "cantidad eficaz" significa aquella cantidad o dosificación de compuesto o de una combinación de compuestos representados por las Fórmulas (I-X), como se describe a continuación, que producirá la respuesta biológica o médica, en un tejido, sistema o sujeto, buscada por el administrador (tal como un investigador o médico), que incluye la mejoría o el alivio de uno o más de los síntomas de la afección o la enfermedad que se trata (tal como la enfermedad de Alzheimer, regulando o reduciendo los niveles de uno o más péptidos \beta amiloides, o regulando su producción, o regulando o reduciendo los niveles de ApoE isoforma 4 en el torrente sanguíneo o el cerebro); o la prevención, disminución o detención del avance de la afección. De acuerdo con esta solicitud, la expresión "mejoría de los síntomas de la EA" significa el alivio, la reducción o eliminación de uno o más de los síntomas experimentados por un sujeto afectado con la EA, que incluyen uno o más de los siguientes síntomas: pérdida progresiva de las funciones de la memoria y el aprendizaje, cambios de la personalidad, cambios neuromusculares, convulsiones y comportamiento psicótico.

Ejemplos de dosificaciones adecuadas se analizan en detalle a continuación.

Ejemplos de sujetos adecuados que pueden tratarse de acuerdo con los métodos de la presente invención incluyen mamíferos, tales como seres humanos o perros, y otros animales.

Conforme a esta solicitud, "tratamiento de combinación" o "combinación terapéutica" significa la administración de dos o más compuestos representados por las Fórmulas (I-X), o la administración de uno o más compuestos representados por las Fórmulas (I-X) con inhibidores de la biosíntesis de colesterol, agentes para la disminución de lípidos u otros tratamientos para la enfermedad de Alzheimer diferentes de los compuestos representados por las Fórmulas (I-X) analizadas a continuación, a fin de prevenir o tratar la enfermedad de Alzheimer, reducir los niveles de uno o más péptidos \beta amiloides, regular la producción de péptidos \beta amiloides, o regular los niveles de ApoE isoforma 4 en el torrente sanguíneo o el cerebro. Dicha administración incluye la coadministración de estos agentes terapéuticos de una manera sustancialmente simultánea, tal como en un solo comprimido o una sola cápsula que tiene una relación fija de ingredientes activos, o en múltiples cápsulas separadas para cada agente terapéutico. Además, dicha administración incluye el uso de cada tipo de agente terapéutico de manera sucesiva. En cualquier caso, el tratamiento usando tratamiento de combinación proporcionará los efectos beneficiosos en el tratamiento de la afección.

Una ventaja potencial del tratamiento de combinación revelado en esta solicitud puede ser una reducción de la cantidad necesaria de un compuesto terapéutico individual, o de la cantidad total general de compuestos terapéuticos eficaces en el tratamiento de la afección. Mediante el uso de una combinación de agentes terapéuticos, pueden reducirse los efectos colaterales de los compuestos individuales, en comparación con un monotratamiento, lo que puede mejorar el cumplimiento del sujeto con el tratamiento. Además, los agentes terapéuticos pueden seleccionarse a fin de proporcionar un rango más amplio de efectos complementarios o modos de acción complementarios.

En una realización, la presente invención provee usos de una composición que comprende uno o más compuestos representados por la Fórmula (I) expuesta a continuación:

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30

o un solvato o una sal de dicho compuesto aceptable para el uso farmacéutico, para la fabricación de un medicamento. En la Fórmula (I) anterior:

Ar^{3} es arilo o arilo sustituido con R^{5};

q es 0 ó 1; r es 0 ó 1; m, n y p se seleccionan de modo independiente de 0; 1; 2; 3; ó 4; siempre que por lo menos uno de q y r sea 1; y la suma de m, n, p, q y r sea 1; 2; 3; 4; 5; ó 6; y siempre que cuando p sea 0 y r sea 1, la suma de m, q y n sea 1; 2; 3; 4; ó 5;

R^{9} es alquilo inferior, arilo o alquilo inferior sustituido con arilo.

Preferentemente, R^{4} es 1-3 sustituyentes seleccionados de manera independiente, y R^{5} es preferentemente, 1-3 sustituyentes seleccionados de modo independiente.

De acuerdo con esta solicitud, el término "alquilo" o "alquilo inferior" significa cadenas de alquilo rectas o ramificadas que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, y "alcoxi" significa grupos alcoxi que tienen de 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos, sin limitación, de grupos alquilo inferior incluyen grupos metilo, etilo, propilo y butilo.

"Alquenilo" significa cadenas de carbono rectas o ramificadas que tienen uno o más enlaces dobles en la cadena, conjugados o no conjugados. Asimismo, "alquinilo" significa cadenas de carbono rectas o ramificadas que tienen uno o más enlaces triples en la cadena. Cuando una cadena de alquilo, alquenilo o alquinilo se une con dos variables distintas, y por lo tanto, es bivalente, se usan los términos alquileno, alquenileno y alquinileno.

"Cicloalquilo" significa un anillo de carbono saturado de 3 a 6 átomos de carbono, mientras que "cicloalquileno" se refiere a un anillo bivalente correspondiente; donde los puntos de unión a otros grupos incluyen todos los isómeros de posición.

"Halógeno" se refiere a radicales flúor, cloro, bromo o yodo.

"Arilo" significa fenilo, naftilo, indenilo, tetrahidronaftilo o indanilo.

"Fenileno" significa un grupo fenilo bivalente, que incluye orto, meta y parasustitución.

Las afirmaciones donde se establece que, por ejemplo, R, R^{1}, R^{2} y R^{3} se seleccionan de manera independiente de un grupo de sustituyentes, significan que R, R^{1}, R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente, aunque también, que cuando una variable R, R^{1}, R^{2} y R^{3} aparece más de una vez en una molécula, cada aparición se selecciona de manera independiente (por ejemplo, si R es -OR^{6}, donde R^{6} es hidrógeno, R^{2} puede ser -OR^{6} donde R^{6} es alquilo inferior). Los expertos en la técnica reconocerán que el tamaño y la naturaleza de los sustituyentes afectarán el número de sustituyentes que pueda presentarse.

Los compuestos usados en la invención tienen por lo menos un átomo de carbono asimétrico, y por lo tanto, todos los isómeros, incluso los enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros y racematos de los compuestos de Fórmula (I-X) (donde se presenten) se contemplan como parte de esta invención. La invención incluye isómeros d y l, tanto en forma pura como en mezcla, incluso las mezclas racémicas. Los isómeros pueden prepararse usando técnicas convencionales, ya sea mediante la reacción de materiales iniciales ópticamente puros u ópticamente enriquecidos, ya sea mediante la separación de isómeros de un compuesto de las Fórmulas I-X. Los isómeros además pueden incluir isómeros geométricos, por ejemplo, cuando se presenta un doble enlace.

Los expertos en la técnica apreciarán que, para algunos de los compuestos de las Fórmulas I-X, un isómero mostrará mayor actividad farmacológica que otros isómeros.

Los compuestos usados en la invención con un grupo amino pueden formar sales aceptables para uso farmacéutico, con ácidos orgánicos o inorgánicos. Ejemplos de ácidos adecuados para la formación de sales son los ácidos hidroclórico, sulfúrico, fosfórico, acético, cítrico, oxálico, malónico, salicílico, málico, fumárico, succínico, ascórbico, maleico, metanosulfónico y otros ácidos minerales y carboxílicos bien conocidos por los expertos en la técnica. La sal se prepara mediante el contacto de la forma de base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado, para producir una sal. La forma de base libre puede regenerarse mediante el tratamiento de la sal con una solución de base acuosa diluida adecuada, tal como bicarbonato de sodio acuoso diluido. La forma de base libre difiere de su respectiva forma de sal, en algún grado, en ciertas propiedades físicas, tales como la solubilidad en solventes polares, aunque la sal es de otro modo equivalente a su respectivas formas de base libre, para los propósitos de la invención.

Ciertos compuestos usados en la invención son ácidos (por ejemplo, aquellos compuestos que poseen un grupo carboxilo). Estos compuestos forman sales aceptables para uso farmacéutico con bases orgánicas e inorgánicas. Ejemplos de dichas sales son las sales de sodio, potasio, calcio, aluminio, oro y plata. Se incluyen además las sales formadas con aminas aceptables para uso farmacéutico, tales como amoníaco, alquilaminas, hidroxialquilaminas, N-metilglucamina y similares.

De acuerdo con esta invención, "solvato" significa un complejo molecular o iónico de moléculas o iones de solvente, con aquellos de soluto (por ejemplo, uno o más compuestos de las fórmulas I-X, isómeros de los compuestos de las Fórmulas I-X, o profármacos de los compuestos de las Fórmulas I-X). Ejemplos, sin limitación, de solventes útiles incluyen solventes polares, apróticos, tales como agua o alcoholes (por ejemplo, metanol).

Los profármacos de los compuestos de las Fórmulas I-X se contemplan como parte de esta invención. Conforme a esta invención, "profármaco" significa compuestos que son precursores de fármacos, que, luego de la administración a un sujeto, liberan el fármaco in vivo por medio de algún proceso químico o fisiológico (por ejemplo, un profármaco al ser llevado al pH fisiológico, o que, a través de la acción enzimática, es convertido en la forma de fármaco
deseado).

Los compuestos preferidos de la Fórmula (I) son aquellos en los cuales Ar^{1} es fenilo o fenilo sustituido con R^{4}, más preferentemente, fenilo sustituido con (4-R^{4}). Ar^{2} preferentemente es fenilo o fenilo sustituido con R^{4}, más preferentemente, fenilo sustituido con (4-R^{4}). Ar^{3} es, preferentemente, fenilo sustituido con R^{5}, más preferentemente, fenilo sustituido con (4-R^{5}). Cuando Ar^{1} es fenilo sustituido con (4-R^{4}), R^{4}, preferentemente, es un halógeno. Cuando Ar^{2} y Ar^{3} son fenilo sustituido con R^{4} y R^{5}, respectivamente, R^{4}, con preferencia, es halógeno u -OR^{6}, y R^{5}, preferentemente, es -OR^{6}, donde R^{6} es hidrógeno o alquilo inferior. Son especialmente preferidos los compuestos donde cada uno de Ar^{1} y Ar^{2} es 4-fluorfenilo, y Ar^{3} es 4-hidroxifenilo o 4-metoxifenilo.

X, Y y Z son, preferentemente, -CH_{2}-. R^{1} y R^{3} son, preferentemente, hidrógeno. R y R^{2} son, preferentemente, -OR^{6}, donde R^{6} es hidrógeno, o un grupo fácilmente metabolizable a un hidroxilo (tal como -O(CO)R^{6}, -O(CO)OR^{9} y -O(CO)NR^{6}R^{7}, como se define con anterioridad).

La suma de m, n, p, q y r es, preferentemente, 2; 3; o 4; más preferentemente, 3. Se prefieren los compuestos donde m, n y r son cero; q es 1; y p es 2.

Se prefieren además los compuestos de la Fórmula (I) en los cuales p, q y n son cero; r es 1; y m es 2 ó 3. Más preferidos son los compuestos donde m, n y r son cero; q es 1; p es 2; Z es -CH_{2}-; y R es -OR^{6}, en especial, cuando R^{6} es hidrógeno.

Además, se prefieren los compuestos de la Fórmula (I) donde p, q y n son cero; r es 1; m es 2; X es -CH_{2}- y R^{2} es -OR^{6}, en especial, cuando R^{6} es hidrógeno.

Otro grupo de compuestos preferidos de Fórmula (I) es aquel en el cual Ar^{1} es fenilo o fenilo sustituido con R^{4}; Ar^{2} es fenilo o fenilo sustituido con R^{4}; y Ar^{3} es fenilo sustituido con R^{5}. Se prefieren también los compuestos en los cuales Ar^{1} es fenilo o fenilo sustituido con R^{4}; Ar^{2} es fenilo o fenilo sustituido con R^{4}; Ar^{3} es fenilo sustituido con R^{5}; y la suma de m, n, p, q y r es 2; 3; ó 4, más preferentemente, 3. Son más preferidos los compuestos donde Ar^{1} es fenilo o fenilo sustituido con R^{4}; Ar^{2} es fenilo o fenilo sustituido con R^{4}; Ar^{3} es fenilo sustituido con R^{5}; y donde m, n y r son cero; q es 1; y p es 2; o donde p, q y n son cero; r es 1; y m es 2 ó 3.

En una realización preferida, un compuesto de la Fórmula (I), usado en la presente invención, es representado por la Fórmula (II) (ezetimibe), expuesta a continuación:

31

o un solvato o una sal aceptable para uso farmacéutico de dicho compuesto. El compuesto de la Fórmula (II) puede presentarse en forma anhidra o hidratada.

Los compuestos de la Fórmula I pueden prepararse por medio de una variedad de métodos bien conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, los revelados en las Patentes de los Estados Unidos Nros. 5.631.365; 5.767.115; 5.846.966; 6.207.822; Solicitud de Patente de los Estados Unidos Nro. 10/105.710, presentada el 25 de marzo de 2002, y Solicitud de Patente PCT WO 93/02048, cada una de las cuales se incorpora a la presente solicitud a modo de referencia; y en el Ejemplo que sigue. Por ejemplo, los compuestos de Fórmula I adecuados pueden prepararse por un método que comprende las etapas de:

(a) el tratamiento con una base fuerte, de una lactona de la Fórmula A o B:

\vskip1.000000\baselineskip

32

donde R' y R^{2'} son R y R^{2}, respectivamente, o son grupos hidroxi adecuadamente protegidos; Ar^{10} es Ar^{1}, un arilo hidroxi-sustituido adecuadamente protegido, o un arilo amino-sustituido adecuadamente protegido; y las variables restantes se definen conforme a lo descripto con anterioridad para la Fórmula I, siempre que en la lactona de la Fórmula B, cuando n y r son cero, p sea 1-4;

(b) la reacción del producto de la etapa (a) con una imina de la fórmula:

33

donde Ar^{20} es Ar^{2}, un arilo hidroxi-sustituido adecuadamente protegido, o un arilo amino-sustituido adecuadamente protegido; y Ar^{30} es Ar^{3}, un arilo hidroxi-sustituido adecuadamente protegido, o un arilo amino-sustituido adecuadamente protegido;

(c) el apagado de la reacción con un ácido;

(d) la eliminación opcional de los grupos protectores de R', R^{2'}, Ar^{10}, Ar^{20} y Ar^{30}, cuando se presentan; y

(e) la funcionalización opcional de los sustituyentes hidroxi o amino en R, R^{2}, Ar^{1}, Ar^{2} y Ar^{3}.

Mediante el uso de las lactonas expuestas anteriormente, se obtienen los compuestos de las Fórmulas IA y IB, de la siguiente manera:

34

donde las variables se definen como con anterioridad; y

35

donde las variables se definen como con anterioridad.

Compuestos alternativos usados en la presente invención son representados por la Fórmula (III) expuesta a continuación:

94

o un solvato o una sal de dicho compuesto aceptable para el uso farmacéutico,

donde, en la Fórmula (III) anterior:

Ar^{1} es arilo sustituido con R^{3};

Ar^{2} es arilo sustituido con R^{4};

Ar^{3} es arilo sustituido con R^{5};

A se selecciona de -O-, -S-, -S(O)- o -S(O)_{2}-;

q es 1; 2 ó 3;

p es 0; 1; 2; 3; ó 4;

R^{9} es alquilo inferior, arilo o alquilo inferior sustituido con arilo.

Los compuestos preferidos de la Fórmula (III) incluyen aquellos en los cuales Ar^{1} es fenilo sustituido con R^{3}, en especial, fenilo sustituido con (4-R^{3}). Ar^{2} preferentemente es fenilo sustituido con R^{4}, especialmente, fenilo sustituido con (4-R^{4}). Ar^{3} es, preferentemente, fenilo sustituido con R^{5}, especialmente, fenilo sustituido con (4-R^{5}). Se prefiere la monosustitución de cada uno de Ar^{1}, Ar^{2} y Ar^{3}.

Y y Z son, preferentemente, -CH_{2}-. R^{2}, con preferencia, es hidrógeno. R^{1} es, preferentemente, -OR^{6}, donde R^{6} es hidrógeno, o un grupo fácilmente metabolizable a un hidroxilo (tal como -O(CO)R^{6}, -O(CO)OR^{9} y -O(CO)NR^{6}R^{7}, como se define con anterioridad). Se prefieren además los compuestos donde R^{1} y R^{2} juntos son =O.

La suma de q y p es, preferentemente, 1 ó 2; más preferentemente, 1. Se prefieren los compuestos donde p es cero y q es 1. Son más preferidos los compuestos donde p es cero, q es 1, Y es -CH_{2}- y R^{1} es -OR^{6}, en especial, cuando R^{6} es hidrógeno.

Otro grupo de compuestos preferidos es aquel en el cual Ar^{1} es fenilo sustituido con R^{3}; Ar^{2} es fenilo sustituido con R^{4}; y Ar^{3} es fenilo sustituido con R^{5}.

Se prefieren también los compuestos en los cuales Ar^{1} es fenilo sustituido con R^{3}; Ar^{2} es fenilo sustituido con R^{4}; Ar^{3} es fenilo sustituido con R^{5}; y la suma de p y q es 1 ó 2, en especial, 1. Son más preferidos los compuestos donde Ar^{1} es fenilo sustituido con R^{3}; Ar^{2} es fenilo sustituido con R^{4}; Ar^{3} es fenilo sustituido con R^{5}; p es cero; y q es 1.

A es, preferentemente, -O-.

R^{3} es, preferentemente, -COOR^{6}, -CONR^{6}R^{7}, -COR^{6}, -SO_{2}NR^{6}R^{7}, S(O)_{0-2}-alquilo, S(O)_{0-2}-arilo, NO_{2} o halógeno. Una definición más preferida para R^{3} es halógeno, en especial, flúor o cloro.

R^{4} es, preferentemente, hidrógeno, alquilo inferior, -OR^{6}, -O(CO)R^{6}, -O(CO)OR^{9}, -O(CO)NR^{6}R^{7}, -NR^{6}R^{7}, COR^{6} o halógeno, donde R^{6} y R^{7} son, preferentemente y en forma independiente, hidrógeno o alquilo inferior; y R^{9} es, preferentemente, alquilo inferior. Una definición más preferida para R^{4} es hidrógeno o halógeno, en especial, flúor o cloro.

R^{5} es, preferentemente, -OR^{6}, -O(CO)R^{6}, -O(CO)OR^{9}, -O(CO)NR^{6}R^{7}, -NR^{6}R^{7}, -(alquileno inferior)-COOR^{6} o
-CH=CH-COOR^{6}, donde R^{6} y R^{7} son, preferentemente y en forma independiente, hidrógeno o alquilo inferior; y R^{9} es, preferentemente, alquilo inferior. Una definición más preferida para R^{5} es -OR^{6}, -(alquileno inferior)-COOR^{6} o -CH=CH-COOR^{6}, donde R^{6} es, preferentemente, hidrógeno o alquilo inferior.

Los métodos para la elaboración de los compuestos de la Fórmula III son bien conocidos por los expertos en la técnica. Ejemplos, sin limitación, de métodos adecuados se revelan en la Patente de los Estados Unidos Nro. 5.688.990, incorporada en la presente solicitud a modo de referencia.

En otra realización, los compuestos usados en la presente invención son representados por la Fórmula (IV), expuesta a continuación:

\vskip1.000000\baselineskip

37

o un solvato o una sal de dicho compuesto aceptable para el uso farmacéutico,

donde, en la Fórmula (IV) anterior:

Ar^{1} es arilo o arilo sustituido con R^{3};

Ar^{2} es arilo o arilo sustituido con R^{4};

38

y

R^{1} se selecciona del grupo que consiste en:

-(alquenileno C_{2}-C_{6})-; y

R^{5} se selecciona de:

39

y cuando Q es un enlace, R^{1} además puede seleccionarse de:

40

donde M es -O-, -S-, -S(O)- o -S(O)_{2}-;

X, Y y Z se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste en -CH_{2}-, -CH(alquilo C_{1}-C_{6})- y -C(di-alquilo(C_{1}-C_{6}));

d es 1; 2 ó 3;

h es 0; 1; 2; 3 ó 4;

v es 0 ó 1;

j y k son, independientemente, 1-5, siempre que la suma de j, k y v sea 1-5;

41

42

donde J es -O-, -NH-, -NR^{18}- o -CH_{2}-;

R^{16} es alquilo (C_{1}-C_{6}), arilo o arilo sustituido con R^{17};

R^{18} es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}); y

R^{19} es hidrógeno, hidroxi o alcoxi (C_{1}-C_{6});

Como se usa en la Fórmula (IV) anterior, "A" es, preferentemente, un anillo heterocicloalquilo de 6 miembros, sustituido con R^{2}, que contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno. Los anillos heterocicloalquilo preferidos son grupos piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo. El anillo "A" preferentemente se une al anillo fenilo a través de un nitrógeno de anillo. Los sustituyentes R^{2} preferidos son hidrógeno y alquilo inferior. R^{19} es, preferentemente, hidrógeno.

Ar^{2} es, preferentemente, fenilo o R^{4}-fenilo, en especial, fenilo sustituido con (4-R^{4}). Las definiciones preferidas de R^{4} son alcoxi inferior, en especial, metoxi, y halógeno, en especial, flúor.

Ar^{1} es, preferentemente, fenilo o fenilo sustituido con R^{3}, en especial, fenilo sustituido con (4-R^{3}).

Son varias las definiciones preferidas para la combinación de variables -R^{1}-Q-:

Q es un enlace y R^{1} es alquileno inferior, preferentemente, propileno;

Q es un grupo espiro como se define con anterioridad, donde, preferentemente, R^{6} y R^{7} son etileno, y R^{5} es

--

\uelm{C}{\uelm{\para}{}}

H -- \hskip0,1cm o \hskip0,1cm --

\uelm{C}{\uelm{\para}{}}

(OH) --;

Q es un enlace y R^{1} es

43

donde las variables se seleccionan de manera que R^{1} es -O-CH_{2}-CH(OH)-;

Q es un enlace y R^{1} es

44

donde las variables se seleccionan de manera que R^{1} es -CH(OH)-(CH_{2})_{2}-; y

Q es un enlace y R^{1} es

45

donde las variables se seleccionan de manera que R^{1} es -CH(OH)-CH_{2}-S(O)_{0-2}-.

Los métodos para la elaboración de los compuestos de la Fórmula IV son bien conocidos por los expertos en la técnica. Ejemplos, sin limitación, de métodos adecuados se revelan en la Patente de los Estados Unidos Nro. 5.656.624, incorporada en la presente solicitud a modo de referencia.

En otra realización, los compuestos usados en la presente invención son representados por la Fórmula (V), expuesta a continuación:

46

o un solvato o una sal de dicho compuesto aceptable para el uso farmacéutico,

donde, en la Fórmula (V) anterior:

Ar^{1} es arilo, heteroarilo o arilo sustituido con R^{10};

Ar^{2} es arilo o arilo sustituido con R^{4};

Ar^{3} es arilo o arilo sustituido con R^{5};

q es 0 ó 1;

r es 0; 1; ó 2;

R^{9} es alquilo inferior, arilo o alquilo inferior sustituido con arilo; y

R^{10} es 1-5 sustituyentes seleccionados de modo independiente del grupo que consiste en alquilo inferior, -OR^{6}, -O(CO)R^{6}, -O(CO)OR^{9}, -O(CH_{2})_{1-5}OR^{6}, -O(CO)NR^{6}R^{7}, -NR^{6}R^{7}, -NR^{6}(CO)R^{7}, -NR^{6}(CO)OR^{9}, -NR^{6}(CO)NR^{7}R^{8},
-NR^{6}SO_{2}R^{9}, -COOR^{6}, -CONR^{6}R^{7}, -COR^{6}, -SO_{2}NR^{6}R^{7}, S(O)_{0-2}-R^{9}, -O(CH_{2})_{1-10}-COOR^{6}, -O(CH_{2})_{1-10}CONR^{6}R^{7},
-CF_{3}, -CN, -NO_{2} y halógeno.

Dentro del alcance de la Fórmula V, se incluyen dos estructuras preferidas. En la Fórmula VA, q es cero y el resto de las variables se definen conforme a lo descripto con anterioridad, y en la Fórmula VB, q es 1, y el resto de las variables se definen conforme a lo descripto con anterioridad:

47

R^{4}, R^{5} y R^{10} son, preferentemente, 1-3 sustituyentes seleccionados de modo independiente, como se expone con anterioridad. Son preferidos los compuestos de la Fórmula (V) donde Ar^{1} es fenilo, fenilo sustituido con R^{10} o tienilo, en especial, fenilo sustituido con (4-R^{10}) o tienilo. Ar^{2} es, preferentemente, fenilo sustituido con R^{4}, en especial, fenilo sustituido con (4-R^{4}). Ar^{3} es, preferentemente, fenilo o fenilo sustituido con R^{5}, en especial, fenilo sustituido con (4-R^{5}). Cuando Ar^{1} es fenilo sustituido con R^{10}, R^{10} es, preferentemente, halógeno, en especial, flúor. Cuando Ar^{2} es fenilo sustituido con R^{4}, R^{4} es, preferentemente, -OR^{6}, en especial, donde R^{6} es hidrógeno o alquilo inferior. Cuando Ar^{3} es fenilo sustituido con R^{5}, R^{5} es, preferentemente, halógeno, en especial, flúor. Son especialmente preferidos los compuestos de la Fórmula (V) donde Ar^{1} es fenilo, 4-fluorfenilo o tienilo; Ar^{2} es 4-(alcoxi o hidroxi)fenilo, y Ar^{3} es fenilo o 4-fluorfenilo.

X e Y son, preferentemente, -CH_{2}-. La suma de m, n y q es, preferentemente, 2; 3 ó 4, más preferentemente, 2. Cuando q es 1, n es, preferentemente, 1 a 5.

Las preferencias para X, Y, Ar^{1}, Ar^{2} y Ar^{3} son las mismas en cada una de las Fórmulas (VA) y (VB).

En los compuestos de la Fórmula (VA), la suma de m y n preferentemente es 2; 3 ó 4, más preferentemente, 2. Además se prefieren los compuestos donde la suma de m y n sea 2, y r sea 0 ó 1.

En los compuestos de la Fórmula (VB), la suma de m y n es, preferentemente, 1; 2 ó 3, más preferentemente, 1. Se prefieren en especial los compuestos donde m sea cero y n sea 1. R^{1} es, con preferencia, hidrógeno, y R es, con preferencia, -OR^{6} donde R^{6} es hidrógeno o un grupo metabolizable con facilidad a un hidroxilo (tal como -O(CO)R^{6}, -O(CO)OR^{9} y -O(CO)NR^{6}R^{7}, como se define con anterioridad); o R y R^{1} juntos forman un grupo =O.

Los métodos para la elaboración de los compuestos de la Fórmula V son bien conocidos por los expertos en la técnica. Ejemplos, sin limitación, de métodos adecuados se revelan en la Patente de los Estados Unidos Nro. 5.624.920, incorporada en la presente solicitud a modo de referencia.

En otra realización, los compuestos usados en la presente invención son representados por la Fórmula (VI), expuesta a continuación:

48

o un solvato o una sal de dicho compuesto aceptable para el uso farmacéutico,

donde, en la Fórmula (VI) expuesta:

R_{1} es:

49

B-(alquenileno C_{2}-C_{6})-;

B-(alcadienileno C_{4}-C_{6})-;

B-(CH_{2})_{t}-V-(alquenileno C_{2}-C_{6})-, o

R_{1} y R_{4} juntos forman el grupo

B -- CH =

\uelm{C}{\uelm{\para}{}}

--;

50

51

para sustitución en átomos de carbono de anillo,

R_{8} y R_{9} se seleccionan de manera independiente de H o alquilo inferior;

R_{12} se selecciona de H, OH, alcoxi, fenoxi, benciloxi,

52

-N(R_{8})(R_{9}), alquilo inferior, fenilo o R_{7}-fenilo;

R_{19} es H, alquilo inferior, fenilo o fenilo alquilo inferior; y

R_{20} y R_{21} se seleccionan de modo independiente del grupo que consiste en fenilo, fenilo sustituido con W, naftilo, naftilo sustituido con W, indanilo, indenilo, tetrahidronaftilo, benzodioxolilo, heteroarilo, heteroarilo sustituido con W, heteroarilo benzofusionado, heteroarilo benzofusionado sustituido con W y ciclopropilo, donde el heteroarilo se define conforme a lo descripto con anterioridad.

Un grupo de compuestos preferidos de la Fórmula VI es aquel en el cual R_{21} se selecciona de fenilo, fenilo sustituido con W, indanilo, benzofuranilo, benzodioxolilo, tetrahidronaftilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, quinolilo o ciclopropilo, donde W es alquilo inferior, alcoxi inferior, OH, halógeno, -N(R_{8})(R_{9}), -NHC(O)OR_{10}, -NHC(O)R_{10}, NO_{2}, -CN, -N_{3}, -SH, -S(O)_{0-2}-(alquilo inferior), -COOR_{19}, -CON(R_{8})(R_{9}), -COR_{12}, fenoxi, benciloxi, -OCF_{3}, -CH=C(O)R_{12} o ter-butildimetilsililoxi, donde R_{8}, R_{9}, R_{10}, R_{12} y R_{19} se definen conforme a lo descripto para la Fórmula IV. Cuando W es 2 ó 3 sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.

Otro grupo de compuestos preferidos de la Fórmula VI es aquel en el cual R_{20} es fenilo o fenilo sustituido con W, donde los significados preferidos de W son aquellos definidos con anterioridad para las definiciones preferidas de R_{21}.

Son más preferidos los compuestos de la Fórmula VI donde R_{20} es fenilo o fenilo sustituido con W; y R_{21} es fenilo, fenilo sustituido con W, indanilo, benzofuranilo, benzodioxolilo, tetrahidronaftilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, quinolilo o ciclopropilo; W es alquilo inferior, alcoxi inferior, OH, halógeno, -N(R_{8})(R_{9}), -NHC(O)OR_{10}, -NHC(O)R_{10}, NO_{2}, -CN, -N_{3}, -SH, -S(O)_{0-2}-(alquilo inferior), -COOR_{19}, -CON(R_{8})(R_{9}), -COR_{12}, fenoxi, benciloxi, -CH=CHC(O)R_{12}, -OCF_{3}, o ter-butildimetil-sililoxi, donde W es 2 ó 3 sustituyentes, donde los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes, y donde R_{8}, R_{9}, R_{10}, R_{12} y R_{19} se definen como para la Fórmula VI.

Se prefieren además los compuestos de la Fórmula VI donde R_{1} es

--

\uelm{C}{\uelm{\para}{}}

H --

--

\uelm{C}{\uelm{\para}{}}

(OH) --.

Otro grupo de compuestos preferidos de Fórmula VI es aquel en el cual R_{2} y R_{3} son -CH_{2}-, y la suma de u y v es 2; 3 ó 4, donde es más preferido que u = v = 2.

R_{4} es, preferentemente, B-(CH_{2})_{q}- o B-(CH_{2})_{e}-Z-(CH_{2})_{r}-, donde B, Z, q, e y r se definen conforme a lo descripto con anterioridad. B, preferentemente, es

53

donde R_{16} y R_{17} son hidrógeno, y donde R_{15} es preferentemente H, OH, alcoxi inferior, en especial, metoxi, o halógeno, en especial, cloro.

Preferentemente, Z es -O-, e es 0, y r es 0.

Preferentemente, q es 0-2.

R_{20} es, preferentemente, fenilo o fenilo sustituido con W.

Los sustituyentes W preferidos para R_{20} son alcoxi inferior, en especial, metoxi y etoxi, OH y -C(O)R_{12}, donde R_{12} es, preferentemente, alcoxi inferior.

Preferentemente, R_{21} se selecciona de fenilo, fenilo sustituido con alcoxi inferior y F-fenilo.

Son especialmente preferidos los compuestos de la Fórmula VI donde R_{1} es

--

\uelm{C}{\uelm{\para}{}}

H --,

--

\uelm{C}{\uelm{\para}{}}

(OH) --,

R_{2} y R_{3} son -CH_{2}-, u = v = 2, R_{4} es B-(CH_{2})_{q}-, donde B es fenilo o fenilo sustituido con alcoxi inferior o cloro, q es 0-2, R_{20} es fenilo, OH-fenilo, fenilo sustituido con alcoxi inferior o fenilo sustituido con alcoxicarbonilo inferior, y R_{21} es fenilo, fenilo sustituido con alcoxi inferior o F-fenilo.

Un ejemplo de otro compuesto útil de la Fórmula VI se expone a continuación en la Fórmula VIa:

54

o un solvato o una sal aceptable para uso farmacéutico de dicho compuesto.

Los métodos para la elaboración de los compuestos de la Fórmula VI son bien conocidos por los expertos en la técnica. Ejemplos, sin limitación, de métodos adecuados se revelan en la Patente de los Estados Unidos Nro. 5.698.548, incorporada en la presente solicitud a modo de referencia.

En otra realización, los compuestos usados en la presente invención son representados por la Fórmula (VII):

55

o un solvato o una sal de dicho compuesto aceptable para el uso farmacéutico,

\newpage

donde, en la Fórmula (VII) anterior:

R^{26} es H u OG^{1};

G y G^{1} se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste en H,

56

y

57

siempre que cuando R^{26} sea H u OH, G no sea H;

R^{31} se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo (C_{1}-C_{4});

Ar^{1} es arilo o arilo sustituido con R^{10};

Ar^{2} es arilo o arilo sustituido con R^{11};

58

y

R^{1} se selecciona del grupo que consiste en:

-alquenileno (C_{2}-C_{6})-; y

R^{12} es:

59

a y b son independientemente 0; 1; 2 ó 3, siempre que ambos no sean 0;

siempre que cuando R^{13} es -CH=CH- o -C(alquilo C_{1}-C_{6})=CH-, a es 1;

siempre que cuando R^{14} es -CH=CH- o -C(alquilo C_{1}-C_{6})=CH-, b es 1;

siempre que cuando a es 2 ó 3, los R^{13} pueden ser iguales o diferentes; y

siempre que cuando b es 2 ó 3, los R^{14} pueden ser iguales o diferentes;

y cuando Q es un enlace, R^{1} también puede ser:

60

M es -O-, -S-, -S(O)- o -S(O)_{2}-;

d es 1; 2 ó 3;

h es 0; 1; 2; 3; ó 4;

v es 0 ó 1;

j y k son de manera independiente 1-5, siempre que la suma de j, k y v sea 1-5;

y cuando Q es un enlace y R^{1} es

61

R^{21} es alquilo (C_{1}-C_{6}), arilo o arilo sustituido con R^{24};

R^{25} es H, -OH o alcoxi (C_{1}-C_{6});

Ar^{2} preferentemente es fenilo o R^{11}-fenilo, en especial, fenilo sustituido con (4-R^{11}). Las definiciones preferidas de R^{11} son alcoxi inferior, en especial, metoxi, y halógeno, en especial, flúor.

Ar^{1} es, preferentemente, fenilo o fenilo sustituido con R^{10}, especialmente, fenilo sustituido con (4-R^{10}). Preferentemente, R^{10} es halógeno, y más preferentemente, flúor.

Q es un enlace y R^{1} es alquileno inferior, preferentemente, propileno;

Q es un grupo espiro como se define con anterioridad, donde, preferentemente, R^{13} y R^{14} son etileno, y R^{12} es

--

\uelm{C}{\uelm{\para}{}}

H -- \hskip0,1cm o \hskip0,1cm --

\uelm{C}{\uelm{\para}{}}

(OH) --,

y R^{1} es -(CH_{2})_{q}- donde q es 0-6;

Q es un enlace y R^{1} es

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62

donde las variables se seleccionan de manera que R^{1} es -O-CH_{2}-CH(OH)-;

Q es un enlace y R^{1} es

\vskip1.000000\baselineskip

63

\newpage

Q es un enlace y R^{1} es

64

Por lo tanto, un compuesto preferido de la Fórmula (VII) es aquel donde G y G^{1} se definen conforme a lo descripto con anterioridad, y donde el resto de las variables tienen las siguientes definiciones:

Ar^{1} es fenilo o fenilo sustituido con R^{10}, donde R^{10} es halógeno;

Ar^{2} es fenilo o R^{11}-fenilo, donde R^{11} es 1 a 3 sustituyentes seleccionados de modo independiente del grupo que consiste en alcoxi C_{1}-C_{6} y halógeno;

Q es un enlace y R^{1} es alquileno inferior; Q, con el carbono de anillo de la posición 3 de la azetidinona, forma el grupo

65

donde, preferentemente, R^{13} y R^{14} son etileno, y a y b son independientemente 1, y donde R^{12} es

--

\uelm{C}{\uelm{\para}{}}

H -- \hskip0,1cm o \hskip0,1cm --

\uelm{C}{\uelm{\para}{}}

(OH) --;

Q es un enlace y R^{1} es -O-CH_{2}-CH(OH)-; Q es un enlace y R^{1} es -CH(OH)-(CH_{2})_{2}; o Q es un enlace y R^{1} es -CH(OH)-CH_{2}-S(O)_{0-2}.

Las variables preferidas para los grupos G y G^{1} de las fórmulas

66

son las siguientes:

R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste en H, alquilo (C_{1}-C_{6}), bencilo y acetilo.

Las variables preferidas para los grupos G o G^{1} de la fórmula:

67

son las siguientes:

R^{3}, R^{3a}, R^{4} y R^{4a} se seleccionan del grupo que consiste en H, alquilo (C_{1}-C_{6}), bencilo y acetilo;

donde W es -O-C(O)- u -O-C(O)-NR^{31}-; R^{31} es H y R^{30} es alquilo (C_{1}-C_{6}), -C(O)-alcoxi(C_{1}-C_{4})-alquilo(C_{1}-C_{6}), T, T-alquilo(C_{1}-C_{6}), o T o T-alquilo(C_{1}-C_{6}) donde T está sustituido con uno o dos grupos halógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}).

Los sustituyentes R^{30} preferidos se seleccionan del grupo que consiste en: 2-fluorfenilo, 2,4-difluor-fenilo, 2,6-diclorofenilo, 2-metilfenilo, 2-tienilmetilo, 2-metoxi-carboniletilo, tiazol-2-il-metilo, 2-furilo, 2-metoxicarbonilbutilo y fenilo.

Las combinaciones preferidas de R, R^{a} y R^{b} son las siguientes:

1) R, R^{a} y R^{b} son, independientemente, -OH u -O-C(O)-NH-R^{30}, en especial, donde R^{a} es -OH y R y R^{b} son -O-C(O)-NH-R^{30} y R^{30} se selecciona de los sustituyentes preferidos identificados con anterioridad, o donde R y R^{a} son, independientemente, -OH, y R^{b} es -O-C(O)-NH-R^{30} donde R^{30} es 2-fluorfenilo, 2,4-difluorfenilo, 2,6-diclorofenilo;

2) R^{a} es -OH, halógeno, azido o alcoxi(C_{1}-C_{6})-alcoxi(C_{1}-C_{6}); R^{b} es H, halógeno, azido o alcoxi(C_{1}-C_{6})-alcoxi(C_{1}-C_{6}); y R es -O-C(O)-NH-R^{30}, en especial, compuestos donde R^{a} es -OH, R^{b} es H, y R^{30} es 2-fluorfenilo;

3) R, R^{a} y R^{b} son, independientemente, -OH u -O-C(O)-R^{30}, y R^{30} es alquilo (C_{1}-C_{6}), T o T sustituido con uno o dos grupos halógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}), en especial, compuestos donde R es -OH y R^{a} y R^{b} son -O-C(O)-R^{30}, donde R^{30} es 2-furilo; y

4) R, R^{a} y R^{b} son, independientemente, -OH o halógeno. Tres clases adicionales de compuestos preferidos son aquellas donde el oxi anomérico C^{1'} es beta, donde el oxi anomérico C^{2'} es beta, y donde el grupo R es alfa.

G y G^{1} se seleccionan, preferentemente, de:

68

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69

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70

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71

y

72

donde Ac es acetilo, y Ph es fenilo.

Preferentemente, R^{26} es H u OH, más preferentemente, H. El sustituyente -O-G, preferentemente, está en la posición 4 del anillo fenilo al cual está unido.

En otra realización, los compuestos usados en la presente invención son representados por la Fórmula (VIII) expuesta a continuación:

73

o un solvato o una sal de dicho compuesto aceptable para el uso farmacéutico, donde, en la Fórmula (VIII) anterior:

R^{26} se selecciona del grupo que consiste en:

a): OH;

b): OCH_{3};

c): flúor; y

d): cloro;

R^{1} se selecciona del grupo que consiste en H,

74

75

-SO_{3}H; aminoácidos naturales y no naturales;

Ar^{1} es arilo o arilo sustituido con R^{10};

Ar^{2} es arilo o arilo sustituido con R^{11};

76

R^{12} es:

77

a y b son independientemente 0; 1; 2 ó 3, siempre que ambos no sean 0;

siempre que cuando R^{13} es -CH=CH- o -C(alquilo C_{1}-C_{6})=CH-, a es 1;

siempre que cuando R^{14} es -CH=CH- o -C(alquilo C_{1}-C_{6})=CH-, b es 1;

siempre que cuando a es 2 ó 3, los R^{13} pueden ser iguales o diferentes; y

siempre que cuando b es 2 ó 3, los R^{14} pueden ser iguales o diferentes;

R^{21} es alquilo (C_{1}-C_{6}), arilo o arilo sustituido con R^{24};

R^{25} es H, -OH o alcoxi (C_{1}-C_{6}).

Ar^{1} es, preferentemente, fenilo o fenilo sustituido con R^{10}, especialmente, fenilo sustituido con (4-R^{10}). Una definición preferida de R^{10} es halógeno, especialmente, flúor.

Preferentemente, Q es un alquilo inferior o un grupo espiro, como se define con anterioridad, donde, preferentemente, R^{13} y R^{14} son, de modo independiente, etileno, y R^{12} es

--

\uelm{C}{\uelm{\para}{}}

H -- \hskip0,1cm o \hskip0,1cm --

\uelm{C}{\uelm{\para}{}}

(OH) --.

Por lo tanto, un compuesto preferido de la Fórmula VIII es aquel donde R^{1} es como se define con anterioridad, y donde las variables restantes tienen las siguientes definiciones:

Ar^{1} es fenilo o fenilo sustituido con R^{10}, donde R^{10} es halógeno;

Q es un alquilo inferior (es decir, C-1 a C-2), donde se prefiere Q = C-2, o Q, con el carbono de anillo de la posición 3 de la azetidinona, forma el grupo

\vskip1.000000\baselineskip

78

donde, preferentemente, R^{13} y R^{14} son, independientemente, etileno, y a y b son, independientemente, 1, y donde R^{12} es

--

\uelm{C}{\uelm{\para}{}}

H -- \hskip0,1cm o \hskip0,1cm --

\uelm{C}{\uelm{\para}{}}

(OH) --;

Las variables preferidas para los grupos R^{1} de las fórmulas

\vskip1.000000\baselineskip

79

\vskip1.000000\baselineskip

son las siguientes:

\newpage

Las variables preferidas para el grupo R^{1} de la fórmula:

80

son las siguientes:

Los sustituyentes R^{30} preferidos son 2-fluorfenilo, 2,4-difluor-fenilo, 2,6-diclorofenilo, 2-metilfenilo, 2-tienilmetilo, 2-metoxi-carboniletilo, tiazol-2-il-metilo, 2-furilo, 2-metoxicarbonilbutilo y fenilo.

Las combinaciones preferidas de R, R^{a} y R^{b} son las siguientes:

1) R, R^{a} y R^{b} son, independientemente, -OH u -O-C(O)-NH-R^{30}, en especial, donde R^{a} es -OH y R y R^{b} son -O-C(O)-NH-R^{30} y R^{30} se selecciona de los sustituyentes preferidos identificados con anterioridad, o donde R y R^{a} son -OH, y R^{b} es -O-C(O)-NH-R^{30} donde R^{30} es 2-fluorfenilo, 2,4-difluorfenilo, 2,6-diclorofenilo;

R^{1} preferentemente, se selecciona de:

81

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82

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84

y

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donde Ac es acetilo, y Ph es fenilo.

Un ejemplo de un compuesto útil de esta invención es aquel representado por la Fórmula IX:

86

donde R^{1} se define conforme a lo descripto con anterioridad, o un solvato o una sal aceptable para uso farmacéutico, de dicho compuesto.

Un compuesto más preferido es aquel representado por la Fórmula X:

87

o un solvato o una sal aceptable para uso farmacéutico, de dicho compuesto.

Los compuestos de las Fórmulas I-X pueden prepararse por medio de métodos conocidos, entre ellos, los métodos descriptos anteriormente; y, por ejemplo, el documento WO 93/02048 describe la preparación de compuestos donde -R^{1}-Q- es alquileno, alquenileno o alquileno interrumpido por un heteroátomo, fenileno o cicloalquileno; el documento WO 94/17038 describe la preparación de compuestos donde Q es un grupo espirocíclico; el documento WO 95/08532 describe la preparación de compuestos donde -R^{1}-Q- es un grupo alquileno hidroxi-sustituido; el documento PCT/US95/03196 describe compuestos donde -R^{1}-Q- es un alquileno hidroxi-sustituido unido a la porción Ar^{1} a través de un grupo -O- o S(O)_{0-2}-; y el documento U. S. Acta Nro. 08/463.619, presentado el 5 de junio de 1995, describe la preparación de compuestos donde -R^{1}-Q es un grupo alquileno hidroxi-sustituido unido al anillo azetidinona por medio de un grupo -S(O)_{0-2}.

La dosis diaria del compuesto de las Fórmulas I-X administrada al sujeto puede variar desde aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 1000 mg por día; preferentemente, aproximadamente 0,25 a aproximadamente 50 mg/día, y más preferentemente, aproximadamente 10 mg por día, suministrados en una sola dosis o en 2-4 dosis divididas. Sin embargo, la dosis exacta es determinada por el médico a cargo, y depende de la potencia del compuesto administrado, la edad, el peso, la afección y la respuesta del sujeto.

Para la administración de sales aceptables para uso farmacéutico de los compuestos mencionados, los pesos indicados con anterioridad se refieren al peso del ácido equivalente o la base equivalente del compuesto terapéutico derivado de la sal.

En otra realización alternativa, las composiciones usadas en la presente invención además pueden comprender uno o más tratamientos para la enfermedad de Alzheimer, diferentes de los compuestos I-X mencionados con anterioridad (por ejemplo, diferentes en su estructura química), en combinación con uno o más compuestos I-X ante-
riores.

Ejemplos, sin limitación, de tratamientos adecuados que pueden ser útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer incluyen la administración de uno o más de los siguientes: inhibidores de colinesterasa, agonistas del receptor muscarínico, antagonistas del receptor muscarínico M2, estimulantes de la liberación de acetilcolina, estimulantes de la absorción de colina, agonistas del receptor colinérgico nicotínico, vacunas anti-A\beta, inhibidores de \gamma-secretasa, inhibidores de \beta-secretasa, inhibidores de la agregación amiloidea, oligonucleótidos antisentido de proteína precursora amiloide, inhibidores de la recaptación de monoamina, células madre humanas, tratamiento génico, agentes nootrópicos, ligandos del receptor AMPA (ácido \alpha-amino-3-hidroxi-5-metilisoxazol-4-propiónico, según sus siglas en inglés), factores de crecimiento o agonistas del receptor de factor de crecimiento, agentes antiinflamatorios, depuradores de radicales libres, antioxidantes, estimulantes de superóxido dismutasa, bloqueadores del canal de calcio, inhibidores de la apoptosis, inhibidores de la caspasa, inhibidores de la monoamina oxidasa, estrógenos y ligandos del receptor de estrógenos, antagonistas del receptor de NMDA (ácido N-metil-D-aspártico, por sus siglas en inglés), inhibidores de Jun quinasa N-terminal (JNK), queladores de cobre/zinc, agonistas del receptor de 5-HT1a, estimulantes de NGF (factor de crecimiento nervioso, por sus siglas en inglés), agentes neuroprotectores, antagonistas del receptor de H3 histamina, inhibidores de calpaína, inhibidores de poli ADP ribosa polimerasa, inhibidores de prolilendopeptidasa, moduladores de calcio, antagonistas del receptor de factor de liberación de corticotropina, inhibidores de la proteína de unión del factor de liberación de corticotropina, moduladores de GABA (ácido gamma aminobutírico, según sus siglas en inglés), antagonistas del receptor GABA-A, antagonistas del receptor GABA-B, ligandos de neuroinmunofilina, ligandos del receptor sigma, ligandos del receptor de galanina, antagonistas del receptor adrenérgico alfa/imidazolina, agonistas del receptor de péptido intestinal vasoactivo, agonistas inversos del receptor de benzodiazepina, agonistas del receptor canabinoideo, agonistas del receptor de la hormona de liberación de tirotropina, inhibidores de la proteína quinasa C, antagonistas del receptor 5-HT3, antagonistas del receptor de prostaglandina, inhibidores de la topoisomerasa II, ligando de receptor esteroideo, moduladores de óxido nítrico, inhibidores de RAGE, agonistas del receptor de dopamina y sus combinaciones.

Los inhibidores de colinesterasa adecuados incluyen el hidrocloruro de donepezil (tal como ARICEPT, que puede obtenerse en Pfizer); rivastigmina tartrato (tal como EXELON, que puede obtenerse en Novartis); tacrina (tal como COGNEX, que puede obtenerse en Parke-Davis); derivados de galantamina que pueden obtenerse en Janssen; metrifonato, que puede obtenerse en Bayer Corp.; ipidacrina, que puede obtenerse en Nikken Chemicals Co. Ltd.; TAK-147, T-82, que pueden obtenerse en SS Pharmaceuticals Co. Ltd.; fluoruro de metanosulfonilo, CHF-2819, fenserina, fisostigmina, de Forest Laboratories, Inc.; huperzina, cimserina, de Anonyx Inc.; tolserina, de National Institutes of Health, ER-127528, de Elsai Co. Ltd., y sus combinaciones.

Los agonistas del receptor muscarínico útiles incluyen cevimelina, PD-151832, de Pfizer Inc.; YM-796, de Yamanouchi Pharmaceutical Inc.; P-58, de Phytopharm plc, y sus combinaciones.

Los estimulantes de la liberación de acetilcolina adecuados incluyen minaprina, montirelina, de Grunenthal GmbH, T-588, de Toyama Chemical Co. Ltd., XE-991 y sus combinaciones. Los estimulantes de la absorción de colina incluyen MKC-231, de Mitsubishi-Tokyo Pharmaceuticals Inc.

Los agonistas del receptor colinérgico nicotínico adecuados incluyen altinclina, de SIBIA Neurosciences Inc.; SIB-1553A, ABT-089 (revelados en la Patente de los Estados Unidos Nro. 5278176 y que pueden obtenerse de Abbott Laboratories), parche de nicotina, GRS-21, TC-2403 y sus combinaciones.

Las vacunas anti-A\beta adecuadas incluyen AN-1792.

Los inhibidores de la agregación amiloidea adecuados incluyen reumacon, que puede obtenerse en Conpharm AB, NC-531, que puede obtenerse en Neurochem Inc., PPI-1019, de Praecis Pharmaceuticals Inc., y sus combinaciones.

Los inhibidores de la recaptación de monoamina adecuados incluyen NS-2330.

Los agentes nootrópicos adecuados incluyen oxiracetam, de ISF Societa Per Azioni; pramiracetam, de Warner Lambert Co.; idebenona, de Takeda Chemical Inds. Ltd.; anapsos, de ASAC Pharmaceuticals International, nebracetam, de Boehringer Ingelheim Corp.; JTP-2942, de Japan Tobacco Inc.; fasoracetam, de Nippon Shinyaku Co. Ltd.; bacosides, de Central Drug Research Institute; alzene, de Bar-Illan University, KA-672, de Dr. Willmar Schwable GmbH & Co.; alaptid de VUFB; IQ-200, ALE-26015, de Allelix Pharm-Eco LP y sus combinaciones.

Los ligandos del receptor AMPA útiles incluyen CX-516, CX-691, de Cortex Pharmaceuticals Inc. y sus combinaciones.

Los factores de crecimiento o agonistas del receptor de factor de crecimiento adecuados incluyen leteprinim.

Los agentes antiinflamatorios adecuados incluyen inhibidores de COX 2 (tales como VIOXX rofecoxib, de
Merck & Co., Inc., y CELEBREX celecoxib, de Pfizer), inhibidores de citoquina (tales como talidomida, revelada en WO 95/04533, y dexanabinol), inhibidores complementarios, antagonistas del receptor de leucotrieno y sus combinaciones.

Los depuradores de radicales libres/antioxidantes útiles incluyen EGb-761, de Yuyi Industrial Co., CPI-22, dexanabinol y sus combinaciones.

Los bloqueadores del canal de calcio adecuados incluyen tamolarizina, de Nippon Chemiphar Co., Ltd.; nimodipina, de Bayer AG; PD-176078, de Elan Pharmaceuticals, Inc., y sus combinaciones.

Los inhibidores de la apoptosis adecuados incluyen acetil-L-carnitina, CEP-1347, de Cephalon, Inc., TCH-346, de Novartis AG, y sus combinaciones.

Un inhibidor de la caspasa útil es pralnacasan.

Los inhibidores de la monoamina oxidasa adecuados incluyen moclobemida, de Roche Holding AG, selegilina, rasagilina, de Teva Pharmaceutical Inds. Ltd, SL-25.1188, Ro-41-1049, de Roche Holding AG y sus combinaciones.

Los antagonistas del receptor de NMDA adecuados incluyen memantina, ipenoxazona, de Nippon Chemiphar Co. Ltd., y sus combinaciones.

Los queladores de cobre/zinc adecuados incluyen clioquinol, de PN Gerolymatos SA.

Un agonista del receptor 5-HT1a útil es AP-159, de Asahi Kasei Corp.; un estimulador de NGF adecuado es xaliprodeno, de Sanofi-Synthelabo.

Los agentes neuroprotectores adecuados incluyen citicolina, GS-1590, de Leo Pharmaceuticals Products Ltd. A/S; CPI-1189, de Centaur Pharmaceuticals Inc.; SR-57667, de Sanofi-Synthelabo, y sus combinaciones.

Los antagonistas del receptor de H3 histamina adecuados incluyen GT-2016 y GT-2331 (ambos disponibles de Gilatech, Inc.) y sus combinaciones.

Los inhibidores de prolilendopeptidasa útiles incluyen ONO-1603, de Ono Pharmaceuticals Co. Ltd., Z-321, de Zeria Pharmaceutical Co. Ltd. y sus combinaciones.

Un modulador de calcio útil incluye neurocalc, de Apollo Biopharmaceuticals Inc.

Un antagonista del receptor de factor de liberación de corticotropina adecuado incluye NBI-113, de Neurocrine Biosciences, Inc.

Un modulador de GABA útil incluye NGD 97-1, de Neurogen Corp.

Un ligando del receptor sigma adecuado es igmesine, de Pfizer Inc.

Un antagonista del receptor adrenérgico alfa/imidazolina útil es efaroxan, de Reckitt & Colman PLC.

Un agonista del receptor de péptido intestinal vasoactivo adecuado es estearil-Nle-VIP.

Un agonista inverso de benzodiazepina útil es S-8510, de Shionogi & Co., Ltd.

Un agonista del receptor canabinoideo adecuado es dronabinol, de Unimed Pharmaceuticals Inc.

Los agonistas del receptor de la hormona de liberación de tirotropina útiles incluyen taltirelina, de Tanabe Seiyaku Co. Ltd., y protirelina, de Takeda Chemical Inds., Inc.

Un antagonista de 5-HT3 adecuado es GYKI-46903.

Un inhibidor de la topoisomerasa II útil es yododoxorrubicina, de Pharmacia & Upjohn AB.

Un agonista del receptor esteroideo adecuado es GL-701, de Leland Stanford Junior University.

Un antagonista del receptor corticoesteroideo útil es anticort.

Un modulador de óxido nítrico adecuado es GL-701.

Un inhibidor de RAGE adecuado es ALT-711, de Alteon Inc.

Un agonista del receptor de dopamina útil es esperamina.

En general, una dosificación diaria total de los tratamientos contra la enfermedad de Alzheimer diferentes de los compuestos I-X descriptos con anterioridad puede variar desde aproximadamente 0,01 hasta aproximadamente 1000 mg/día, y preferentemente, aproximadamente 0,5 a aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal por día, en una sola dosis, o en dosis divididas.

En otra realización de la presente invención, las composiciones utilizadas en la presente invención además pueden comprender uno o más fármacos o agentes farmacológicos o terapéuticos, tales como inhibidores de la biosíntesis de colesterol u otros agentes para la disminución de lípidos, como ya se ha descripto.

Ejemplos, sin limitación, de inhibidores de la biosíntesis de colesterol adecuados incluyen inhibidores competitivos de HMG CoA reductasa, la etapa que limita el índice en la biosíntesis de colesterol; inhibidores de escualeno sintasa, inhibidores de escualeno epoxidasa y sus mezclas. Ejemplos, sin limitación, de inhibidores de HMG CoA reductasa adecuados incluyen estatinas tales como lovastatina (por ejemplo, MEVACOR®, de Merck & Co.), pravastatina (por ejemplo, PRAVACHOL®, de Bristol-Meyers Squibb), fluvastatina, simvastatina (por ejemplo, ZOCOR®, de
Merck & Co.), atorvastatina, cerivastatina, CI-981 y pitavastatina (tal como NK-104 de Negma Kowa de Japón), rosuvastatina; inhibidores de HMG CoA sintetasa, por ejemplo, L-659.699 (ácido (E,E)-11-[3'R-(hidroxi-metil)-4'-oxo-2'R-oxetanil]-3,5,7R-trimetil-2,4-undecadienoico); inhibidores de la síntesis de escualeno, por ejemplo, escualestatina 1; e inhibidores de escualeno epoxidasa, por ejemplo, NB-598 (hidrocloruro de (E)-N-etil-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-3-[(3,3'-bitiofen-5-il)metoxi]benceno-metanamina) y otros inhibidores de la biosíntesis de esteroles, tales como DMP-565. Los inhibidores de HMG CoA reductasa preferidos incluyen lovastatina, pravastatina y simvastatina. El inhibidor de HMG CoA reductasa de mayor preferencia es simvastatina.

En general, una dosificación diaria total de inhibidores de la biosíntesis de colesterol puede variar desde aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 160 mg por día, y preferentemente, aproximadamente 0,2 a aproximadamente 80 mg/día, en dosis únicas o en 2 ó 3 dosis divididas.

En otra realización, las composiciones usadas en la presente invención pueden comprender además uno o más agentes para la disminución de lípidos diferentes, como ya se ha descripto. Por ejemplo, pueden coadministrarse uno o más activadores de PPAR, en combinación con los compuestos de las Fórmulas I-X descriptos con anterioridad.

Además, son útiles en la presente invención las composiciones o las combinaciones terapéuticas que comprenden, adicionalmente, por lo menos uno o más activadores para receptores activados por proliferador de peroxisoma (PPAR). Los activadores actúan como agonistas para los receptores activados por proliferador de peroxisoma. Se han identificado tres subtipos de PPAR, que se designan como receptor alfa activado por proliferador de peroxisoma (PPAR\alpha); receptor gamma activado por proliferador de peroxisoma (PPAR\gamma); y receptor delta activado por proliferador de peroxisoma (PPAR\delta). Debe observarse que PPAR\delta también se denomina en la literatura como PPAR\beta y como NUC1, y que cada una de estas denominaciones se refiere al mismo receptor.

PPAR\alpha regula el metabolismo de los lípidos. PPAR\alpha es activado por fibratos y una cantidad de ácidos grasos de cadena media y larga, y está comprometido en la estimulación de la \beta-oxidación de ácidos grasos. Los subtipos de receptor PPAR\gamma están comprometidos en la activación del programa de diferenciación de adipocitos, y no están comprometidos en la estimulación de la proliferación de peroxisoma en el hígado. PPAR \delta se ha identificado como útil en el incremento de los niveles de lipoproteína de alta densidad (HDL) en seres humanos. Ver, por ejemplo, WO 97/28149.

Los compuestos activadores de PPAR\alpha son útiles, entre otras cosas, para disminuir los triglicéridos, para disminuir moderadamente los niveles de LDL, y para incrementar los niveles de HDL. Ejemplos útiles de activadores de PPAR\alpha incluyen fibratos.

Ejemplos, sin limitación, de derivados de ácido fíbrico adecuados ("fibratos") incluyen clofibrato (tal como 2-(p-clorofenoxi)-2-metil-propionato de etilo, por ejemplo, ATROMID-S® cápsulas, que pueden obtenerse en el mercado en Wyeth-Ayerest); gemfibrozil (tal como ácido 5-(2,5-dimetilfenoxi)-2,2-dimetilpentanoico, por ejemplo, LOPID ® comprimidos, que pueden obtenerse en el mercado en Parke Davis); ciprofibrato (C. A. S. Registro Nro. 52214-84-3, ver Patente de los Estados Unidos Nro. 3.948.973, incorporada en la presente solicitud a modo de referencia); bezafibrato (C. A. S. Registro Nro. 41859-67-0; ver Patente de los Estados Unidos Nro. 3.781.328, incorporada en la presente solicitud a modo de referencia); clinofibrato (C. A. S. Registro Nro. 30299-08-2; ver Patente de los Estados Unidos Nro. 3.716.583, incorporada en la presente solicitud a modo de referencia); binifibrato (C. A. S. Registro Nro. 69047-39-8; ver BE 884722, incorporada en la presente solicitud a modo de referencia); lifibrol (C. A. S. Registro Nro. 966-16-4); fenofibrato (tal como TRICOR®, fenofibrato micronizado (éster 1-metiletílico de ácido 2-[4-(4-clorobenzoíl)fenoxi]-2-metil-propanoico), que puede obtenerse en el mercado en Abbott Laboratories, o LIPANTHYL®, fenofibrato micronizado, que puede obtenerse en el mercado en Labortoire Founier, Francia) y sus mezclas. Estos compuestos pueden usarse en una variedad de formas, incluso, sin limitación, en forma de ácido, en forma de sal, racematos, enantiómeros, zwiteriones y tautómeros.

Otros ejemplos de activadores de PPAR\alpha útiles en la práctica de la presente invención incluyen compuestos de fluorfenilo adecuados, como se revelan en la Patente de los Estados Unidos Nro. 6.028.109, incorporada en la presente solicitud a modo de referencia; ciertos compuestos fenilpropiónicos sustituidos, como se revelan en el documento WO 00/75103, incorporado en la presente solicitud a modo de referencia; y compuestos activadores de PPAR\alpha, como se revelan en el documento WO 98/43081, incorporado en la presente solicitud a modo de referencia.

Ejemplos, sin limitación, de activadores de PPAR\gamma adecuados incluyen derivados de glitazonas o tiazolidinadionas, tales como troglitazona (por ejemplo, REZULIN® troglitazona (-5-[[4-[3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-1-benzopiran-2-il)metoxi]fenil]metil]-2,4-tiazolidinadiona), que puede obtenerse en el mercado en Parke Davis); rosiglitazona (tal como AVANDIA® maleato de rosiglitazona ((Z)-2-butanodioato de -5-[[4-[2-(metil-2-piridinilamino)etoxi]fenil]metil]-2,4-tiazolidinadiona) (1:1), que puede obtenerse en el mercado en SmithKline Beecham) y pioglitazona (tal como ACTOS^{TM} hidrocloruro de pioglitazona (monohidrocloruro de 5-[[4-[2-(5-etil-2-piridinil)etoxi]fenil]metil]-2,4-]tiazolidinadiona), que puede obtenerse en el mercado en Takeda Pharmaceuticals). Otras tiazolidinadionas útiles incluyen ciglitazona, englitazona, darglitazona y BRL 49653, como se revelan en el documento WO 98/05331, incorporado en la presente solicitud a modo de referencia; los compuestos activadores de PPAR\gamma revelados en el documento WO 00/76488, incorporado en la presente solicitud a modo de referencia; y los compuestos activadores de PPAR\gamma revelados en la Patente de los Estados Unidos Nro. 5.994.554, incorporada en la presente solicitud a modo de referencia.

Otros compuestos activadores de PPAR\gamma útiles incluyen ciertos acetilfenoles, como se revelan en la Patente de los Estados Unidos Nro. 5.859.051, incorporada en la presente solicitud a modo de referencia; ciertos compuestos fenílicos de quinolina, como se revelan en el documento WO 99/20275, incorporado en la presente solicitud a modo de referencia; compuestos de arilo, como se revelan en el documento WO 99/38845, incorporado en la presente solicitud a modo de referencia; ciertos compuestos fenílicos 1,4-disustituidos, como se revelan en el documento WO 00/63161; ciertos compuestos de arilo, como se revelan en el documento WO 01/00579, incorporado en la presente solicitud a modo de referencia; compuestos de ácido benzoico, como se revelan en los documentos WO 01/12612 y WO 01/12187, incorporados en la presente solicitud a modo de referencia; y compuestos de ácido 4-hidroxi-fenilalcónico sustituidos, como se revelan en el documento WO 97/31907, incorporado en la presente solicitud a modo de referencia.

Los compuestos de PPAR\delta son útiles, entre otras cosas, para disminuir los niveles de triglicéridos o elevar los nivele de HDL. Ejemplos, sin limitación, de activadores de PPAR\delta incluyen derivados de oxazol y tiazol adecuados, tales como C. A. S. Registro Nro. 317318-32-4, como se revelan en el documento WO 01/00603, incorporado en la presente solicitud a modo de referencia); ciertos ácidos flúor, cloro o tio fenoxi fenilacéticos, como se revelan en el documento WO 97/28149, incorporado en la presente solicitud a modo de referencia; análogos de ácidos grasos no \beta-oxidables adecuados, como se revelan en la Patente de los Estados Unidos Nro. 5.093.365, incorporada en la presente solicitud a modo de referencia; y compuestos PPAR\delta, como se revelan en el documento WO 99/04815, incorporado en la presente solicitud a modo de referencia.

Aun más, son útiles también los compuestos que tienen múltiples funcionalidades para activar varias combinaciones de PPAR\alpha, PPAR\gamma y PPAR\delta, para la práctica de la presente invención. Ejemplos, sin limitación, incluyen ciertos compuestos de arilo sustituido como se revelan en la Patente de los Estados Unidos Nro. 6.248.781; en los documentos WO 00/23416; WO 00/23415; WO 00/23425; WO 00/23445; WO 00/23451; y WO 00/63153; todas los cuales se incorporan en la presente solicitud a modo de referencia, que, según se describe, son compuestos activadores de PPAR\alpha o PPAR\gamma útiles. Otros ejemplos, sin limitación, de compuestos activadores de PPAR\alpha o PPAR\gamma útiles incluyen compuestos activadores como son revelados en el documento WO 97/25042, incorporado en la presente solicitud a modo de referencia; compuestos activadores como se revelan en WO 00/63190, incorporado en la presente solicitud a modo de referencia; compuestos activadores como se revelan en el documento WO 01/21181, incorporado en la presente solicitud a modo de referencia; compuestos de biaril-oxa(tia)zol, como se revelan en el documento WO 01/16120, incorporado en la presente solicitud a modo de referencia; compuestos como se revelan en los documentos WO 00/63196 y WO 00/63209, incorporados en la presente solicitud a modo de referencia; compuestos de 5-aril-2,4-tiazolidinadionas sustituidos, como se revelan en la Patente de los Estados Unidos Nro. 6.008.237, incorporada en la presente solicitud a modo de referencia; compuestos de ariltiazolidinadiona y ariloxazolidinadiona, como se revelan en los documentos WO 00/78312 y WO 00/78313G, incorporados en la presente solicitud a modo de referencia; GW2331 o compuestos (2-(4-[difluorfenil]-1-heptilureido)etil]fenoxi)-2-metilbutíricos, como se revelan en el documento WO 98/05331, incorporado en la presente solicitud a modo de referencia; compuestos de arilo, como se revelan en la Patente de los Estados Unidos Nro. 6.166.049, incorporada en la presente solicitud a modo de referencia; compuestos de oxazol, como se revelan en el documento WO 01/17994, incorporado en la presente solicitud a modo de referencia; y compuestos de ditiolano, como se revelan en los documentos WO 01/25225 y WO 01/25226, incorporados en la presente solicitud a modo de referencia.

Otros compuestos activadores de PPAR útiles incluyen compuestos de benciltiazolidina-2,4-diona sustituidos, como se revelan en los documentos WO 01/14349, WO 01/14350 y WO 01/04351, incorporados en la presente solicitud a modo de referencia; compuestos mercaptocarboxílicos, como se revelan en el documento WO 00/50392, incorporado en la presente solicitud a modo de referencia; compuestos de ascofuranona, como se revelan en el documento WO 00/53563, incorporado en la presente solicitud a modo de referencia; compuestos carboxílicos, como se revelan en el documento WO 99/46232, incorporado en la presente solicitud a modo de referencia; compuestos como se revelan en el documento WO 99/12534, incorporado en la presente solicitud a modo de referencia; compuestos de benceno, como se revelan en el documento WO 99/15520, incorporado en la presente solicitud a modo de referencia; compuestos de o-anisamida, como se revelan en el documento WO 01/21578, incorporado en la presente solicitud a modo de referencia; y compuestos activadores de PPAR como se revelan en el documento WO 01/40192, incorporado en la presente solicitud a modo de referencia.

Los activadores de receptores activados por proliferador de peroxisoma se administran en una cantidad terapéuticamente eficaz, a fin de tratar la afección especificada; por ejemplo, en una dosis diaria que varía, preferentemente, desde aproximadamente 50 hasta aproximadamente 3000 mg por día, y más preferentemente, aproximadamente 50 a aproximadamente 2000 mg por día, suministrados en una sola dosis o en 2-4 dosis divididas. Sin embargo, la dosis exacta es determinada por el médico a cargo, y depende de factores tales como la potencia del compuesto administrado, la edad, el peso, la afección y la respuesta del sujeto.

En otra realización alternativa, las composiciones usadas en la presente invención pueden comprender además uno o más secuestradores del ácido biliar (resinas de intercambio aniónico insolubles), administrados en forma conjunta o en combinación con los compuestos de las Fórmulas I-X descriptos con anterioridad.

Los secuestradores del ácido biliar se unen a los ácidos biliares en el intestino, para interrumpir la circulación enterohepática de los ácidos biliares y provocar un incremento de la excreción fecal de esteroides. El uso de secuestradores de ácido biliar es deseable debido a su modo de acción no sistémico. Los secuestradores de ácido biliar pueden disminuir el colesterol intrahepático, y promover la síntesis de receptores de apo B/E (LDL) que se unen a LDL en plasma, para reducir adicionalmente los niveles de colesterol en la sangre.

Ejemplos, sin limitación, de secuestradores de ácido biliar adecuados incluyen colestiramina (un copolímero de estireno-divinilbenceno que contiene grupos catiónicos de amonio cuaternario, capaz de unirse a ácidos biliares, por ejemplo, QUESTRAN® o QUESTRAN LIGHT® colestiramina, que pueden obtenerse en Bristol-Myers Squibb); colestipol (un copolímero de dietilentriamina y 1-cloro-2,3-epoxipropano, tal como COLESTID® comprimidos, que puede obtenerse en Pharmacia); hidrocloruro de colesevelam (tal como WelChol® comprimidos (poli(hidrocloruro de alilamina) entrecruzado con epiclorhidrina y alquilado con 1-bromodecano y bromuro de (6-bromohexil)-trimetilamonio), que puede obtenerse en Sankyo); derivados solubles en agua tales como 3,3-yoeno, N-(cicloalquil) alquilaminas y poliglusam; poliestirenos cuaternizados insolubles; saponinas; y sus mezclas. Otros secuestradores de ácido biliar útiles se revelan en las Solicitudes de Patente PCT Nros. WO 97/11345 y WO 98/57652; y en las Patentes de los Estados Unidos Nros. 3.692.895 y 5.703.188, incorporadas en la presente solicitud a modo de referencia. Los secuestradores de colesterol inorgánicos adecuados incluyen salicilato de bismuto más arcilla montmorilonita; antiácidos de hidróxido de aluminio y carbonato de calcio.

En general, una dosificación diaria total de los secuestradores de ácido biliar puede variar desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 50 gramos por día, y preferentemente, aproximadamente 2 a aproximadamente 16 gramos por día, en dosis individuales o en 2-4 dosis divididas.

En una realización alternativa, las composiciones usadas en la presente invención además pueden comprender uno o más inhibidores del transporte de ácidos biliares del íleon ("IBAT", por sus siglas en inglés) (o inhibidores del transporte de ácidos biliares codependientes de sodio apicales ("ASBT", por sus siglas en inglés), administrados en forma conjunta o en combinación con los compuestos de las Fórmulas I-X descriptos con anterioridad. Los inhibidores IBAT pueden inhibir el transporte de ácidos biliares, para reducir los niveles de colesterol LDL. Ejemplos, sin limitación, de inhibidores IBAT adecuados incluyen benzotiepinas, tales como compuestos terapéuticos que comprenden una estructura de 1,1-dióxido de 2,3,4,5-tetrahidro-1-benzotiepina, tales como los que se revelan en la Solicitud de Patente PCT WO 00/38727, incorporada en la presente solicitud a modo de referencia.

En general, una dosificación diaria total de los inhibidores IBAT puede variar desde aproximadamente 0,01 hasta aproximadamente 1000 mg por día, y preferentemente, aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50 mg por día, en dosis individuales o en 2-4 dosis divididas.

En otra realización alternativa, las composiciones usadas en la presente invención además pueden comprender ácido nicotínico (niacina) o sus derivados, administrados en forma conjunta o en combinación con los compuestos de las Fórmulas I-X descriptos con anterioridad.

De acuerdo con esta solicitud, el término "derivado de ácido nicotínico" significa un compuesto que comprende una estructura de piridina-3-carboxilato o una estructura de pirazina-2-carboxilato, incluso, formas de ácido, sales, ésteres, zwiteriones y tautómeros, cuando se presenten. Ejemplos de derivados de ácido nicotínico incluyen niceritrol, nicofuranosa y acipimox (4-óxido de ácido 5-metil pirazina-2-carboxílico). El ácido nicotínico y sus derivados inhiben la producción hepática de VLDL y su metabolito LDL, e incrementa los niveles de HDL y apo A-1. Un ejemplo de un producto de ácido nicotínico adecuado es NIASPAN® (comprimidos de liberación prolongada de niacina), que puede obtenerse en Kos.

En general, una dosificación diaria total de ácido nicotínico o uno de sus derivados puede variar desde aproximadamente 500 hasta aproximadamente 10.000 mg/día, preferentemente, aproximadamente 1000 a aproximadamente 8000 mg/día, y con mayor preferencia, aproximadamente 3000 a aproximadamente 6000 mg/día, en dosis individuales o divididas.

En otra realización alternativa, las composiciones usadas en la presente invención además pueden comprender uno o más inhibidores de AcilCoA:Colesterol O-aciltransferasa ("ACAT", por sus siglas en inglés), que pueden reducir los niveles de LDL y VLDL, administrados en forma conjunta o en combinación con los compuestos de las Fórmulas I-X descriptos con anterioridad. ACAT es una enzima responsable de esterificar el exceso de colesterol intracelular, y puede disminuir la síntesis de VLDL, que es un producto de la esterificación de colesterol, y la sobreproducción de lipoproteínas que contienen apo B-100.

Ejemplos, sin limitación, de inhibidores de ACAT útiles incluyen avasimibe (éster 2,6-bis(1-metiletil)fenílico de ácido [[2,4,6-tris(1-metiletil)fenil]acetil]sulfámico, anteriormente conocido como Cl-1011), HL-004, lecimibide (DuP-128) y CL-277082 (N-(2,4-difluorfenil)-N-[[4-(2,2-dimetilpropil)fenil]metil]-N-heptilurea). Ver P. Chang y col., en "Current, New and Future Treatments in Dyslipidaemia and Atherosclerosis", Drugs, 2000, jul.; 60 (1); 55-93, incorporada en la presente solicitud a modo de referencia.

En general, una dosificación diaria total de inhibidores de ACAT puede variar desde aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 1000 mg/día, en dosis individuales o en 2-4 dosis divididas.

En otra realización alternativa, las composiciones usadas en la presente invención además pueden comprender uno o más inhibidores de proteína de transferencia de éster de colesterilo ("CETP", por sus siglas en inglés), administrados en forma conjunta o en combinación con los compuestos de las Fórmulas I-X descriptos con anterioridad. CETP es responsable del intercambio o la transferencia de éster de colesterilo que porta HDL y triglicéridos en VLDL.

Ejemplos, sin limitación, de inhibidores de CETP adecuados se revelan en la Solicitud de Patente PCT Nro. WO 00/38721, y en la Patente de los Estados Unidos Nro. 6.147.090, incorporada en la presente solicitud a modo de referencia. Los inhibidores de la hidrolasa de éster de colesterilo pancreática (pCEH, por sus siglas en inglés), tales como WAY-121898, también pueden ser coadministrados en forma conjunta o en combinación con los derivados de ácido fíbrico y los inhibidores de la absorción de esteroles descriptos con anterioridad.

En general, una dosificación diaria total de inhibidores de CETP puede variar desde aproximadamente 0,01 hasta aproximadamente 1000 mg/día, y preferentemente, aproximadamente 0,5 a aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal por día, en dosis individuales o divididas.

En otra realización alternativa, las composiciones usadas en la presente invención además pueden comprender probucol o sus derivados (tales como AGI-1067 y otros derivados revelados en las Patentes de los Estados Unidos Nros. 6.121.319 y 6.147.250), que pueden disminuir los niveles de LDL y HDL, administrados en forma conjunta o en combinación con los compuestos de las Fórmulas I-X descriptos con anterioridad.

En general, una dosificación diaria total de probucol o sus derivados puede variar desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 2000 mg/día, y preferentemente, aproximadamente 500 a aproximadamente 1500 mg/día, en dosis individuales o en 2-4 dosis divididas.

En otra realización alternativa, las composiciones usadas en la presente invención además pueden comprender uno o más activadores de los receptores de lipoproteínas de baja densidad (LDL), administrados en forma conjunta o en combinación con los compuestos de las Fórmulas I-X descriptos con anterioridad. Ejemplos, sin limitación, de activadores de los receptores de LDL adecuados incluyen HOE-402, un derivado de imidazolidinil-pirimidina que estimula directamente la actividad de receptores de LDL. Ver M. Huettinger y col., "Hypolipidemic activity of HOE-402 is Mediated by Stimulation of the LDL Receptor Pathway", Arterioscler. Thromb., 1993; 13: 1005-12.

En general, una dosificación diaria total de activadores de receptores de LDL puede variar desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 1000 mg/día, en dosis individuales o en 2-4 dosis divididas.

En otra realización alternativa, las composiciones usadas en la presente invención además pueden comprender aceite de pescado, que contiene ácidos grasos Omega 3 (3-PUFA, por sus siglas en inglés), que pueden disminuir los niveles de triglicéridos y VLDL, administrados en forma conjunta o en combinación con los compuestos de las Fórmulas I-X descriptos con anterioridad. En general, una dosificación diaria total de ácidos grasos Omega 3 o aceite de pescado puede variar desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 30 g/día, en dosis individuales o en 2-4 dosis divididas.

En otra realización alternativa, las composiciones usadas en la presente invención además pueden comprender fibras solubles en agua naturales, tales como psyllium, guar, avena y pectina, que pueden disminuir los niveles de colesterol, administrados en forma conjunta o en combinación con los compuestos de las Fórmulas I-X descriptos con anterioridad. En general, una dosificación diaria total de fibras solubles en agua naturales puede variar desde aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 10 g/día, en dosis individuales o en 2-4 dosis divididas.

En otra realización alternativa, las composiciones usadas en la presente invención además pueden comprender esteroles de plantas, estanoles de plantas o ésteres de ácidos grasos de estanoles de plantas, tales como éster de sitoestanol usado en la margarina BENECOL®, que pueden disminuir los niveles de colesterol, administrados en forma conjunta o en combinación con los compuestos de las Fórmulas I-X descriptos con anterioridad. En general, una dosificación diaria total de esteroles de plantas, estanoles de plantas o ésteres de ácidos grasos de estanoles de plantas puede variar desde aproximadamente 0,5 hasta aproximadamente 20 g/día, en dosis individuales o en 2-4 dosis divididas.

En otra realización alternativa, las composiciones usadas en la presente invención además pueden comprender uno o más antioxidantes, tales como probucol, tocoferol, ácido ascórbico, \beta-caroteno y selenio, o vitaminas tales como vitamina B_{6} o vitamina B_{12}, administrados en forma conjunta o en combinación con los compuestos de las Fórmulas I-X descriptos con anterioridad. En general, una dosificación diaria total de antioxidantes o vitaminas puede variar desde aproximadamente 0,05 hasta aproximadamente 10 g/día, en dosis individuales o en 2-4 dosis divididas.

En otra realización alternativa, las composiciones usadas en la presente invención además pueden comprender inhibidores de macrófagos y monocitos, tales como ácidos grasos poliinsaturados (PUFA, por sus siglas en inglés), hormonas tiroideas, entre ellas, análogos de tiroxina tales como CGS-26214 (un compuesto de tiroxina con un anillo fluorado), tratamiento génico y uso de proteínas recombinadas tales como apo E recombinada, administrados en forma conjunta o en combinación con los compuestos de las Fórmulas I-X descriptos con anterioridad. En general, una dosificación diaria total de estos agentes puede variar desde aproximadamente 0,01 hasta aproximadamente 1000 mg/día, en dosis individuales o en 2-4 dosis divididas.

Son también útiles en la presente invención las composiciones o las combinaciones terapéuticas que además comprenden agentes y composiciones de reemplazo hormonal. Las composiciones y los agentes hormonales de utilidad incluyen andrógenos, estrógenos progestágenos, sus sales aceptables para uso farmacéutico y derivados. Las combinaciones de estos agentes y composiciones también son útiles.

La dosificación de combinaciones de andrógenos y estrógenos varía, convenientemente, desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 4 mg de andrógenos, y desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 3 mg de estrógenos. Ejemplos incluyen, sin limitación, combinaciones de andrógenos y estrógenos tales como la combinación de estrógenos esterificados (sulfato de estrona sódico y sulfato de equilina sódico) y metiltestosterona (17-hidroxi-17-metil-, (17B)-androst-4-en-3-ona), que puede obtenerse en Solvay Pharmaceuticals, Inc., Marietta, GA, con la denominación comercial ESTRATEST.

Las dosificaciones de estrógenos y de combinaciones de estrógenos pueden variar desde aproximadamente 0,01 mg hasta 8 mg, convenientemente, desde aproximadamente 0,3 mg hasta aproximadamente 3,0 mg. Ejemplos de estrógenos y combinaciones de estrógenos útiles incluyen:

(a) la combinación de nueve (9) agentes estrogénicos sintéticos, que incluyen sulfato de estrona sódico, sulfato de equilina sódico, sulfato de 17 \alpha-dihidroequilina sódico, sulfato de 17 \alpha-estradiol sódico, sulfato de 17 \beta-dihidroequilina sódico, sulfato de 17 \alpha-dihidroequilenina sódico, sulfato de 17 \beta-dihidroequilenina sódico, sulfato de equilenina sódico y sulfato de 17 \beta-estradiol; que pueden obtenerse en Duramed Pharmaceuticals, Inc.; Cincinnati, OH, con la denominación comercial CENESTIN;

(b) etinil estradiol (19-nor-17 \alpha-pregna-1,3,5(10)-trien-20-ina-3,17-diol; que puede obtenerse en Schering Plough Corporation, Kenilworth, NJ, con la denominación comercial ESTINYL;

(c) combinaciones de estrógenos esterificados, tales como sulfato de estrona sódico y sulfato de equilina sódico, que pueden obtenerse en Solvay con la denominación comercial ESTRATAB, y en Monarch Pharmaceuticals, Bristol, TN, con la denominación comercial MENEST;

(d) estropipato (estra-1,3,5(10)-trien-17-ona, sulfato de 3-(sulfooxi)-estrona de piperazina); que puede obtenerse en Pharmacia & Upjohn, Peapack, NJ, con la denominación comercial OGEN, y en Women First Health Care, Inc., San Diego, CA, con la denominación comercial ORTHO-EST; y

(e) estrógenos conjugados (17 \alpha-dihidroequilina, 17 \alpha-estradiol y 17 \beta- dihidroequilina); que pueden obtenerse en Wyeth-Ayerst Pharmaceuticals, Philadelphia, PA, con la denominación comercial PREMARIN.

Los progestágenos y los estrógenos también pueden administrarse con una variedad de dosificaciones, en general, desde aproximadamente 0,05 hasta aproximadamente 2,0 mg de progestágeno y aproximadamente 0,001 hasta aproximadamente 2 mg de estrógeno; convenientemente, de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 1 mg de progestágeno, y aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 0,5 mg de estrógeno. Ejemplos de combinaciones de progestágenos y estrógenos que pueden variar en términos de dosificación y régimen incluyen:

(a) la combinación de estradiol (hemihidrato de estra-1,3,5 (10)-trieno-3,17 \beta-diol) y noretindrona (17 \beta-acetoxi-19-nor-17 \alpha-pregn-4-en-20-in-3-ona); que puede obtenerse en Pharmacia & Upjohn, Peapack, NJ, con la denominación comercial ACTIVELLA;

(b) la combinación de levonorgestrel (d-(-)-13 \beta-etil-17 \alpha-etinil-17 \beta-hidroxigon-4-en-3-ona) y etinil estradiol; que puede obtenerse en Wyeth-Ayerst, con la denominación comercial ALESSE; en Watson Laboratories, Inc., Corona, CA, con las denominaciones comerciales LEVORA y TRIVORA; Monarch Pharmaceuticals, con la denominación comercial NORDETTE; y en Wyeth-Ayerst, con la denominación comercial TRIPHASIL;

(c) la combinación de etinodiol diacetato (19-nor-17 \alpha-pregn-4-en-20-ina-3 \beta,17-diol diacetato) y etinil estradiol; que puede obtenerse en G. D. Searle & Co., Chicago, IL, con la denominación comercial DEMULEN; y en Watson, con la denominación comercial ZOVIA;

(d) la combinación de desogestrel (13-etil-11-metilen-18,19-dinor-17-\alpha-pregn-4-en-20-in-17-ol) y etinil estradiol; que puede obtenerse en Organon, con las denominaciones comerciales DESOGEN y MIRCETTE; y en Ortho-McNeil Pharmaceutical, Raritan, NJ, con la denominación comercial ORTHO-CEPT;

(e) la combinación de noretindrona y etinil estradiol; que puede obtenerse en Parke-Davis, Morris Plains, NJ, con las denominaciones comerciales ESTRTOSTEP y FEMHRT; en Watson, con las denominaciones comerciales MICROGESTIN, NECON y TRI-NORINYL; en Ortho-McNeil, con las denominaciones comerciales MODICON y ORTHO-NOVUM; y en Warner Chilcott Laboratories, Rockaway, NJ, con la denominación comercial OVCON;

(f) la combinación de norgestrel ((\pm)-13-etil-17-hidroxi-18,19-dinor-17-\alpha-preg-4-en-20-in-3-ona) y etinil estradiol; que puede obtenerse en Wyeth-Ayerst, con las denominaciones comerciales OVRAL y LO/OVRAL; y en Watson, con las denominaciones comerciales OGESTREL y LOW-OGESTREL;

(g) la combinación de noretindrona, etinil estradiol y mestranol (3-metoxi-19-nor-17 \alpha-pregna-1,3,5(10)-trien-20-in-17-ol); que puede obtenerse en Watson, con las denominaciones comerciales BREVICON y NORINYL;

(h) la combinación de 17 \beta-estradiol (estra-1,3,5(10)-trien-3,17 \beta-diol) y norgestimato micronizado (17 \alpha-17-(Acetiloxi)-13-etil-18,19-dinorpregn-4-en-20-in-3-ona3-oxima), que pude obtenerse en Ortho-McNeil con la denominación comercial ORTHO-PREFEST;

(i) la combinación de norgestimato (18,19-dinor-17-pregn-4-en-20-in-3-ona, 17--(acetiloxi)-13-etil-, oxima, (17 (\alpha)-(+)-)- y etinil estradiol; que puede obtenerse en Ortho-McNeil, con las denominaciones comerciales ORTHO CYCLEN y ORTHO TRI-CYCLEN;

y

(j) la combinación de estrógenos conjugados (sulfato de estrona sódico y sulfato de equilina sódico) y acetato de medroxiprogesterona (20-diona, 17-(acetiloxi)-6-metil-, (6(\alpha))-pregn-4-eno-3); que puede obtenerse en Wyeth-Ayerst, con las denominaciones comerciales PREMPHASE y PREMPRO.

En general, una dosificación de progestágenos puede variar desde aproximadamente 0,05 mg hasta aproximadamente 10 mg, o hasta aproximadamente 200 mg si se administra progesterona micronizada. Ejemplos de progestágenos incluyen noretindrona, que puede obtenerse en ESI Lederle Inc., Philadelphia, PA, con la denominación comercial AYGESTIN; en Ortho-McNeil, con la denominación comercial MICRONOR; y en Watson, con la denominación comercial NOR-QD; norgestrel, que puede obtenerse en Wyeth-Ayerst, con la denominación comercial OVERTTE; progesterona micronizada (pregn-4-eno-3,20-diona); que pude obtenerse en Solvay, con la denominación comercial PROMETRIUM; y acetato de medroxipregesterona, que puede obtenerse en Pharmacia & Upjohn, con la denominación comercial PROVERA.

Las composiciones o combinaciones terapéuticas usadas en la presente invención además pueden comprender una o más medicaciones para el control de la obesidad. Las medicaciones para el control de la obesidad de utilidad incluyen, sin limitación, fármacos que disminuyen la absorción de energía o suprimen el apetito, fármacos que incrementan el consumo de energía y agentes de partición de nutrientes. Las medicaciones para el control de la obesidad adecuadas incluyen, sin limitación, agentes noradrenérgicos (tales como dietilpropión, mazindol, fenilpropanolamina, fentermina, fendimetrazina, tartrato de fendamina, metanfetamina, fendimetrazina y tartrato); agentes serotoninérgicos (tales como sibutramina, fenfluramina, dexfenfluramina, fluoxetina, fluvoxamina y paroxetina); agentes termogénicos (tales como efedrina, cafeína, teofilina y agonistas selectivos 3-adrenérgicos); un agente alfa-bloqueador; una kainita o un antagonista de receptor AMPA; un receptor estimulado por la lipólisis de leptina; un inhibidor de enzima fosfodiesterasa; un compuesto que tiene secuencias de nucleótidos del gen de caoba; un polipéptido de factor de crecimiento 10 de fibroblastos; un inhibidor de monoamina oxidasa (tal como befloxatona, moclobemida, brofaromina, fenoxatina, esuprona, befol, toloxatona, pirlindol, amiflamina, sercloremina, bazniaprina, lazabemida, milacemida y caroxazona); un compuesto para el incremento del metabolismo de los lípidos (tal como compuestos de evodiamina); y un inhibidor de lipasa (tal como orlistat). En general, la dosificación total de las medicaciones para el control de la obesidad mencionadas puede variar desde 1 hasta 3000 mg/día, convenientemente, desde aproximadamente 1 hasta 1000 mg/día, y con más conveniencia, desde aproximadamente 1 hasta 200 mg/día, en dosis individuales o en 2-4 dosis divididas.

Las composiciones o combinaciones terapéuticas usadas en la presente invención además pueden comprender uno o más modificadores sanguíneos. Los modificadores sanguíneos de utilidad incluyen, sin limitación, anticoagulantes (argatrobano, bivalirudina, dalteparina sódica, desirudina, dicumarol, liapolato sódico; mesilato de nafamostat, fenprocoumona, tinzaparina sódica, warfarina sódica); antitrombóticos (hidrocloruro de anagrelide, bivalirudina, cilostazol, dalteparina sódica, danaparoid sódico, hidrocloruro de dazoxibeno, sulfato de efegatrano, enoxaparina sódica, fluretofeno, ifetrobano, ifetrobano sódico, lamifibano, hidrocloruro de lotrafibano, napsagatrano, acetato de orbofibano, acetato de roxifibano, sibrafibano, tinzaparina sódica, trifenagrel, abciximab, zolimomab aritox); antagonistas del receptor de fibrinógeno (acetato de roxifibano, fradafibano, orbofibano, hidrocloruro de lotrfibano, tirofibano, xemilofibano, anticuerpo monoclonal 7E3, sibrafibano); inhibidores plaquetarios (cilostazol, bisulfato de clopidogrel, epoprostenol, epoprostenol sódico, hidrocloruro de ticlopidina, aspirina, ibuprofeno, naproxeno, sulindae, indometacina, mefenamato, droxicam, diclofenac, sulfinpirazona, piroxicam, dipiridamol); inhibidores de la agregación plaquetaria (acadesina, beraprost, beraprost sódico, ciprosteno cálcico, itazigrel, lifarizina, hidrocloruro de lotrafibano, acetato de orbofibano, oxagrelato, fradafibano, orbofibano, tirofibano, xemilofibano); agentes hemorreológicos (pentoxifilina); inhibidor de la coagulación asociado con lipoproteína; inhibidores de Factov VIIa (4H-31-benzoxazin-4-onas, 4H-3,1-benzoxazin-4-tionas, quinazolin-4-onas, quinazolin-4-tionas, benzotiazin-4-onas, análogos de péptidos derivados de ácido imidazolil-bórico, péptidos derivados de TFPI, trifluoracetato de {1-[3-(aminoiminometil)-bencil]-2-oxo-pirrolidin-3-(S)-il} amida de ácido naftaleno-2-sulfónico; {1-[3-(aminoiminometil)-bencil]-5-oxo-pirrolidin-3-il} amida de ácido dibenzofuran-2-sulfónico; trifluoracetato de {1-[3-(aminoiminometil)-bencil]-2-oxo-pirrolidin-3-(S)-il} amida de ácido toluen-4-sulfónico; trifluoracetato de {1-[3-(aminoiminometil)-bencil]-2-oxo-pirrolidin-3-(S)-il} amida de ácido 3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-sulfónico); inhibidores del Factor Xa (pirazolinas disustituidas, triazolinas disustituidas, n-[(aminoiminometil)fenil] propilamidas sustituidas, n-[(aminometil)fenil]propilamidas sustituidas, inhibidor de la vía de factor de tejido (TFPI, por sus siglas en inglés), heparinas de bajo peso molecular, heparinoides, bencimidazolinas, benzoxazolinonas, benzopiperazinonas, indanonas, derivados de ácido propanoico dibásicos (amidinoarilo), amidinofenil-pirrolidinas, amidinofenil-pirrolinas, amidinofenil-isoxazolidinas, amidinoindoles, amidinoazoles, derivados de bis-arilsulfonilaminobenzamida, inhibidores de Factor Xa péptidos).

Las composiciones o combinaciones terapéuticas usadas en la presente invención además pueden comprender uno o más agentes cardiovasculares. Los agentes cardiovasculares útiles incluyen, sin limitación, bloqueadores del canal de calcio (maleato de clentiazem, besilato de amlodipina, isradipina, nimodipina, felodipina, nivaldipina, nifedipina, hidrocloruro de teludipina, hidrocloruro de diltiazem, belfosdil, hidrocloruro de verapamil, fosetidil); bloqueadores adrenérgicos (hidrocloruro de fenspirida, hidrocloruro de labetalol, proroxano, hidrocloruro de alfuzosina, acebutolol, hidrocloruro de acebutolol, hidrocloruro de alprenolol, atenolol, hidrocloruro de bunolol, hidrocloruro de carteolol, hidrocloruro de celiprolol, hidrocloruro de cetamolol, hidrocloruro de cicloprolol, hidrocloruro de dexapranolol, hidrocloruro de diacetolol, hidrocloruro de dilevalol, hidrocloruro de esmolol, hidrocloruro de exaprolol, sulfato de flestolol, hidrocloruro de labetalol, hidrocloruro de levobetaxolol, hidrocloruro de levobunolol, hidrocloruro de metalol, metoprolol, tartrato de metoprolol, nadolol, sulfato de pamatolol, sulfato de penbutolol, practolol, hidrocloruro de propanolol, hidrocloruro de sotalol, timolol, maleato de timolol, hidrocloruro de tiprenolol, tolamolol, bisoprolol, fumarato de bisoprolol, nebivolol); estimulantes adrenérgicos; inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) (hidrocloruro de benazepril, benazeprilat, captopril, hidrocloruro de delapril, fosinopril sódico, libenzapril, hidrocloruro de moexipril, pentopril, perindopril, hidrocloruro de quinapril, quinaprilat, ramipril, hidrocloruro de espirapril, espiraprilat, teprotida, maleato de enalapril, lisinopril, zofenopril cálcico, erbumina de perindopril); agentes antihipertensores (altiazida, benztiazida, captopril, carvedilol, clorotiazida sódica, hidrocloruro de clonidina, ciclotiazida, hidrocloruro de delapril, hidrocloruro de dilevalol, mesilato de doxazosina, fosinopril sódico, hidrocloruro de guanfacina, metildopa, succinato de metoprolol, hidrocloruro de moexipril, maleato de monatepil, hidrocloruro de pelanserina, hidrocloruro de fenoxibenzamina, hidrocloruro de prazosina, primidolol, hidrocloruro de quinapril, quinaprilat, ramipril, hidrocloruro de terazosina, candesartano, cilexetil de candesartano, telmisartano, besilato de amlodipina, maleato de amlodipina, hidrocloruro de bevantolol); antagonistas del receptor II de angiotensina (candesartano, irbesartano, losartano potásico, cilexetil de candesartano, telmisartano); agentes antianginales (besilato de amlodipina, maleato de amlodipina, hidrocloruro de betaxolol, hidrocloruro de bevantolol, hidrocloruro de butoprozina, carvedilol, maleato de cinepazet, succinato de metoprolol, molsidomina, maleato de monatepil, primidolol, hidrocloruro de ranolazina, tosifeno, hidrocloruro de verapamil); vasodilatadores coronarios (fostedil, hidrocloruro de azaclorzina, hidrocloruro de cromonar, clonitrato, hidrocloruro de diltiazem, dipiridamol, dropenilamina, tetranitrato de eritritilo, dinitrato de isosorbida, mononitrato de isosorbida, lidoflazina, hidrocloruro de mioflazina, mixidina, molsidomina, nicorandil, nifedipina, nisoldipina, nitroglicerina, hidrocloruro de oxprenolol, pentrinitrol, maleato de perhexilina, prenilamina, nitrato de propatilo, hidrocloruro de terodilina, tolamolol, verapamil); diuréticos (el producto de combinación de hidroclorotiazida y espironolactona, y el producto de combinación de hidroclorotiazida y
triamtereno).

Las composiciones o combinaciones terapéuticas usadas en la presente invención además pueden comprender una o más medicaciones antidiabéticas, para disminuir los niveles de glucosa en sangre en un ser humano. Las medicaciones antidiabéticas útiles incluyen, sin limitación, fármacos que disminuyen la absorción de energía o suprimen el apetito, fármacos que incrementan el consumo de energía y agentes de partición de nutrientes. Las medicaciones antidiabéticas adecuadas incluyen, sin limitación, sulfonilurea (tal como acetohexamida, clorpropamida, gliamilida, gliclazida, glimepirida, glipizida, gliburida, glibenclamida, tolazamida y tolbutamida), meglitinida (tal como repaglinida y nateglinida), biguanida (tal como metformina y buformina), tiazolidinadiona (tal como troglitazona, rosiglitazona, pioglitazona, ciglitazona, englitazona y darglitazona); inhibidores de alfa-glucosidasa (tales como ascarbosa, miglitol, camiglibosa y voglibosa), ciertos péptidos (tales como amlintida, pramlintida, exendina y péptidos agonistas de GLP-1) y composición de insulina o insulina para administración oral, para su liberación intestinal. En general, la dosificación total de las medicaciones antidiabéticas mencionadas puede variar desde 0,1 hasta 1000 mg/día, en dosis individuales o en 2-4 dosis divididas.

Las mezclas de cualesquiera de los agentes farmacológicos o terapéuticos descriptos con anterioridad pueden incluirse en las composiciones usadas en los métodos de la presente invención.

Las composiciones usadas en la presente invención pueden administrarse a un sujeto que necesita dicho tratamiento, en una cantidad terapéuticamente eficaz para el tratamiento de la EA, para la regulación de los niveles de péptidos \beta amiloides (A\beta) o para la regulación de la cantidad de ApoE isoforma 4 en el torrente sanguíneo o en el cerebro. Las composiciones pueden administrarse por cualquier medio adecuado que produzca el contacto de estos compuestos con el sitio de acción en el organismo; por ejemplo, en el plasma, el hígado, el cerebro o el intestino delgado de un
sujeto.

La dosificación diaria de las varias composiciones y combinaciones terapéuticas descriptas con anterioridad puede administrarse a un sujeto en una sola dosis, o en múltiples subdosis, según lo deseado. Por ejemplo, las subdosis pueden administrarse 2 a 6 veces por día. Pueden usarse dosificaciones de liberación sostenida. Cuando los compuestos de las Fórmulas I-X y los inhibidores de la biosíntesis de colesterol o agentes para la disminución de lípidos se administran en dosificaciones separadas, el número de dosis de cada componente administradas por día puede no ser el mismo necesariamente; por ejemplo, un componente puede tener una mayor duración de la actividad, y por lo tanto, será necesaria la administración menos frecuente.

Las composiciones y combinaciones terapéuticas usadas en la presente invención además pueden comprender uno o más portadores aceptables para uso farmacéutico, uno o más excipientes y uno o más aditivos. Las composiciones farmacéuticas pueden comprender aproximadamente 1 a aproximadamente 99 por ciento en peso de ingrediente activo (uno o más compuestos de las Fórmulas I-X), y preferentemente, aproximadamente 5 a aproximadamente 95 por ciento de ingrediente activo.

Los portadores aceptables para uso farmacéutico útiles pueden ser sólidos, líquidos o gaseosos. Ejemplos, sin limitación, de portadores aceptables para uso farmacéutico incluyen sólidos o líquidos tales como carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, etanol, glicerol, agua y similares. La cantidad de portador en la composición o combinación terapéutica de tratamiento puede variar desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 99 por ciento en peso del peso total de la composición o combinación terapéutica de tratamiento. Ejemplos, sin limitación, de aditivos y excipientes aceptables para uso farmacéutico incluyen rellenos compatibles y no tóxicos, aglutinantes, tales como almidón, polivinilpirrolidona o éteres de celulosa; desintegrantes tales como glicolato de almidón sódico, polivinilpirrolidona entrecruzada o croscarmelosa sódica; reguladores; conservantes; antioxidantes; lubricantes; saborizantes; espesadores; agentes colorantes; agentes humectantes tales como sulfato de laurilo sódico; emulsionantes; y similares. La cantidad de aditivo o excipiente puede oscilar desde aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 95 por ciento en peso del peso total de la composición o combinación terapéutica de tratamiento. El experto en la técnica comprenderá que la cantidad de portadores, excipientes y aditivos (si se presentan) puede variar. Otros ejemplos de portadores aceptables para uso farmacéutico y métodos de elaboración de diversas composiciones pueden hallarse en la referencia de A. Gennaro (ed.), Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, (2000), Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD.

Las preparaciones en forma sólida útiles incluyen polvos, comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas, sellos y supositorios. Un ejemplo de una preparación de formulación de dosificación de forma sólida preferida se provee a continuación.

Las preparaciones en forma líquida útiles incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. A modo de ejemplo, pueden mencionarse soluciones acuosas o soluciones acuosas de propilenglicol para inyección parenteral, o adición de edulcorantes y opacadores para soluciones, suspensiones y emulsiones orales. Las preparaciones en forma líquida además pueden incluir soluciones para administración intranasal.

Las preparaciones en aerosol adecuadas para inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo, que pueden presentarse en combinación con un portador aceptable para uso farmacéutico, tal como un gas comprimido inerte, por ejemplo, nitrógeno.

Son útiles además las preparaciones en forma sólida que tienen el propósito de ser convertidas, poco antes del uso, en preparaciones de forma líquida, ya sea para administración oral, ya sea para administración parenteral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones.

Los compuestos usados en la invención también pueden administrarse por vía transdérmica. Las composiciones transdérmicas pueden adoptar la forma de cremas, lociones, aerosoles o emulsiones, y pueden incluirse en un parche transdérmico del tipo matriz o depósito, convencional en la técnica para este propósito.

Preferentemente, el compuesto se administra por vía oral.

La siguiente formulación ejemplifica una de las formas farmacéuticas de esta invención. En la formulación, el término "Compuesto Activo I" designa cualquiera de los compuestos de las Fórmulas I-X que se describen en este documento, con anterioridad.

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Ejemplo

Comprimidos

Nro.	\hskip1cmIngrediente	mg/comprimido
1.	Compuesto Activo I	10
2	Monohidrato de lactosa NF	55
3	Celulosa microcristalina NF	20
4	Povidona USP (K-29-32)	4
5	Croscarmelosa sódica NF	8
6	Sulfato de laurilo sódico NF	2
7	Estearato de magnesio NF	1
Total		100

Método de fabricación

Se mezcla el Ítem Nro. 4 con agua purificada en una mezcladora adecuada, para formar solución aglutinante. Se pulveriza la solución aglutinante, y luego, agua, sobre los Ítems 1; 2; 6 y una porción del Ítem 5, en un procesador de lecho fluidizado, a fin de granular los ingredientes. Se continúa con la fluidización con el objetivo de secar los gránulos húmedos. Se tamizan los gránulos secos y se combinan con el Ítem Nro. 3 y el resto del Ítem 5. Se agrega el Ítem Nro. 7 y se mezcla. Se comprime la mezcla hasta el tamaño y el peso adecuados en una máquina de compresión
apropiada.

Para la coadministración en cápsulas o comprimidos separados, las formulaciones representativas que comprenden un compuesto de las Fórmulas I-X, tales como las descriptas anteriormente, son bien conocidas en la técnica, y las formulaciones representativas que comprenden un inhibidor de la absorción de colesterol o agente para la disminución de lípidos tales como las descriptas con anterioridad son bien conocidas en la técnica. Se contempla que cuando se administran los dos ingredientes activos como una sola composición, las formas farmacéuticas reveladas con anterioridad para los compuestos de las Fórmulas I-X pueden modificarse sin dificultad, usando el conocimiento de los expertos en la técnica.

Debido a que un aspecto de la presente invención se relaciona con el tratamiento de la EA, la regulación de la producción o de los niveles de péptidos \beta amiloides (A\beta) y la regulación de la cantidad de ApoE isoforma 4 en el torrente sanguíneo o el cerebro mediante el tratamiento con una combinación de ingredientes activos, donde los ingredientes activos pueden administrarse en forma separada, la invención se relaciona además con la combinación de composiciones farmacéuticas separadas en forma de equipo. Esto es, se contempla un equipo donde se combinan dos unidades separadas: una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto de las Fórmulas I-X y una composición farmacéutica separada que comprende por lo menos un inhibidor de la biosíntesis de colesterol o agente para la disminución de lípidos, como se describe con anterioridad. El equipo, preferentemente, incluirá instrucciones para la administración de los componentes separados. La forma de equipo es en particular conveniente cuando deben administrarse los componentes separados, en formas farmacéuticas diferentes (por ejemplo, oral y parenteral), o cuando los componentes se administran con intervalos de dosificación diferentes.

Los usos de la presente invención pueden practicarse para una o más de las siguientes aplicaciones: la prevención y el tratamiento de la EA, o la mejoría de los síntomas de la EA; la regulación de la producción o de los niveles de péptidos \beta amiloides (A\beta), y la regulación de la cantidad de ApoE isoforma 4 en el torrente sanguíneo o el cerebro de un sujeto.

En una realización alternativa, el ser humano porta una o más mutaciones en los genes que codifican la proteína precursora \beta-amiloide, presenilina-1 o presenilina-2.

En otra realización alternativa, el ser humano porta el gen de apolipoproteína \varepsilon4.

En otra realización alternativa, el ser humano tiene antecedentes familiares de la enfermedad de Alzheimer o de enfermedad de demencia.

En otra realización alternativa, el ser humano tiene trisomía 21 (síndrome de Down).

En otra realización alternativa, el sujeto tiene un nivel de colesterol sanguíneo total sérico normal o bajo. En otra realización, el nivel de colesterol sanguíneo total sérico es inferior a 200 mg/dl, más preferentemente, inferior a 180, y puede variar de 150 a 200 mg/dl. En otra realización, el nivel de colesterol LDL total es inferior a 100 mg/dl, más preferentemente, inferior a 90 mg/dl, y puede variar de 30 a 100 mg/dl. Los métodos para la medición del colesterol sanguíneo total sérico y el colesterol LDL total son bien conocidos por los expertos en la técnica, e incluyen, por ejemplo, aquellos revelados en el documento PCT WO 99/38498 en la página 11, incorporado en la presente solicitud a modo de referencia. Los métodos para la determinación de los niveles de otros esteroles en suero se revelan en la referencia de H. Gyllling y col.: "Serum Sterols During Stanol Ester Feeding in a Mildly Hypercholesterolemic Population", J. Lipid Res., 40: 593-600 (1999), incorporada en la presente solicitud a modo de referencia.

En otra realización alternativa, el sujeto tiene un nivel de colesterol sanguíneo total sérico elevado. En otra realización, el nivel de colesterol total sérico es por lo menos 200 mg/dl, más preferentemente, por lo menos 220 mg/dl, y puede variar de 200 a 1000 mg/dl. En otra realización alternativa, el sujeto tiene un nivel de colesterol LDL total elevado. En otra realización, el nivel de colesterol LDL total es mayor que 100 mg/dl, más preferentemente, mayor que aproximadamente 110 mg/dl, y puede variar de 100 a 1000 mg/dl.

En otra realización alternativa, el ser humano tiene por lo menos aproximadamente 40 años de edad. En otra realización alternativa, el ser humano tiene por lo menos aproximadamente 60 años de edad. En otra realización alternativa, el ser humano tiene por lo menos aproximadamente 70 años de edad. Preferentemente, el ser humano tiene entre aproximadamente 60 y 100 años de edad.

En otra realización, el sujeto no exhibe síntomas de la enfermedad de Alzheimer. En otra realización, el sujeto es un ser humano de por lo menos 40 años de edad, y no exhibe síntomas de la enfermedad de Alzheimer. En otra realización, el sujeto es un ser humano de por lo menos 40 años de edad, y exhibe uno o más síntomas de la enfermedad de Alzheimer.

Por medio de los usos de la presente invención, los niveles de péptidos \beta amiloides (A\beta) en el cerebro o la sangre de un sujeto pueden reducirse desde niveles anteriores al tratamiento de 10 a 100 por ciento, y preferentemente, 50 a 100 por ciento.

En una realización alternativa, el sujeto puede tener un nivel elevado de péptido A\beta-42 amiloide en la sangre, antes del tratamiento de acuerdo con los presentes métodos, superior a 30 picomoles/litro (pM), preferentemente, superior a 35 pM, y más preferentemente, superior a 40 pM. En otra realización, el elevado nivel de péptido A\beta-42 amiloide puede variar de aproximadamente 30 pM a 80 pM. El experto en la técnica comprenderá que a medida que avanza la EA, los niveles mensurables de péptido \beta amiloide pueden disminuir levemente, desde niveles elevados presentes antes del inicio de la enfermedad.

En una realización alternativa, el sujeto puede tener un nivel elevado de péptido A\beta-40 amiloide en la sangre, antes del tratamiento de acuerdo con los presentes métodos, superior a 200 picomoles/litro (pM), preferentemente, superior a 300 pM, y más preferentemente, superior a 400 pM. En otra realización, el nivel elevado de péptido A\beta-40 amiloide puede variar de 200 pM a 800 pM.

En otra realización, el sujeto puede tener un nivel elevado de péptido A\beta-42 amiloide en el cerebro, antes del tratamiento de acuerdo con los presentes métodos, superior a 50 picomoles por gramo (pmol/g) de peso de tejido cerebral húmedo, preferentemente, superior a 200 pmol/g, y más preferentemente, superior a 500 pmol/g. En otra realización, el nivel de péptido \beta amiloide puede variar de 50 pmol/g a 10.000 pmol/g, y preferentemente, aproximadamente 500 pmol/g a 10.000 pmol/g.

En otra realización, el sujeto puede tener un nivel elevado de péptido A\beta-40 amiloide en el cerebro, antes del tratamiento de acuerdo con los presentes métodos, superior a 10 picomoles por gramo (pmol/g) de peso de tejido cerebral húmedo, preferentemente, superior a 50 pmol/g, y más preferentemente, superior a 100 pmol/g. En otra realización, el nivel de péptido \beta amiloide puede variar de 10 pmol/g a 15.000 pmol/g.

La cantidad de péptido \beta amiloide (A\beta) en el cerebro o la sangre de un sujeto puede ser evaluada por medio del ensayo inmunosorbente ligado a enzima (ELISA), o mediante métodos de ensayo de inmunoblotting cuantitativos, bien conocidos por los expertos en la técnica; por ejemplo, como lo describen Zhang y col., J. Biol. Chem., 274: 8966-8972 (1999) y Zhang y col., Biochemistry, 40: 5049-5055 (2001). Estas evaluaciones se efectúan en muestras de la sangre o el cerebro que han sido preparadas de manera conocida por el experto en la técnica, por ejemplo, como se describe en los Ejemplos que siguen. Otro ejemplo de un método útil para la medición de los niveles de péptidos \beta amiloides es mediante el inmunoensayo de europio (EIA), como se revela en el documento PCT WO 99/38498, en la página 11, incorporada en la presente solicitud a modo de referencia.

En otra realización, la cantidad de ApoE total en el torrente sanguíneo o en el cerebro de un sujeto puede ser disminuida desde los niveles anteriores al tratamiento, un 5 a 75 por ciento, y preferentemente, 5 a 50 por ciento. La cantidad de ApoE total puede medirse de manera conocida por el experto en la técnica, por ejemplo, usando un equipo de ensayo ELISA, tal como el equipo de ensayo Apo-Tek ApoE, que puede obtenerse en Organon Teknica.

Los siguientes ejemplos ilustran la invención; estos ejemplos, sin embargo, no deben considerarse una limitación de la invención a sus detalles. A menos que se indique lo contrario, todas las partes y los porcentajes en los ejemplos que siguen, y también, en la memoria descriptiva en su totalidad, son en peso.

Ejemplos Preparación de compuesto de fórmula (II)

Etapa 1). A una solución de (S)-4-fenil-2-oxazolidinona (41 g, 0,25 mol) en CH_{2}Cl_{2} (200 ml) se agregaron 4-dimetilaminopiridina (2,5 g, 0,02 mol) y trietilamina (84,7 ml, 0,61 mol), y la mezcla de reacción se enfrió hasta 0ºC. Se agregó butirato de metil-4-(cloroformilo) (50 g, 0,3 mol) como una solución en CH_{2}Cl_{2} (375 ml), por goteo, en un lapso de 1 hora, y la reacción se dejó entibiar hasta 22ºC. Después de 17 horas, se agregaron agua y H_{2}SO_{4} (2 N, 100 ml), y las capas se separaron; la capa orgánica se lavó en forma sucesiva con NaOH (10%), NaCl (saturado) y agua. Se secó la capa orgánica sobre MgSO_{4} y se concentró a fin de obtener un producto semicristalino.

Etapa 2). A una solución de TiCl_{4} (18,2 ml, 0,165 mol) en CH_{2}Cl_{2} (600 ml) a 0ºC, se agregó isopropóxido de titanio (16,5 ml, 0,055 mol). Después de 15 minutos, el producto de la Etapa 1 (49,0 g, 0,17 mol) se agregó como una solución en CH_{2}Cl_{2} (100 ml). Después de 5 minutos, se agregó diisopropiletilamina (DIPEA) (65,2 ml, 0,37 mol), y la mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 1 hora; se enfrió la mezcla de reacción hasta -20ºC, y se agregó 4-benciloxibencilideno(4-fluor)anilina (114,3 g, 0,37 mol) como un sólido. La mezcla de reacción se agitó vigorosamente durante 4 horas a -20ºC; a continuación, se agregó ácido acético en forma de una solución en CH_{2}Cl_{2}, por goteo, en un período de 15 minutos; se dejó entibiar la mezcla de reacción hasta 0ºC, y se agregó H_{2}SO_{4} (2 N). Se agitó la mezcla de reacción durante 1 hora adicional; se separaron las capas, se lavaron con agua, se separaron, y la capa orgánica se secó. El producto bruto se cristalizó a partir de etanol/agua, a fin de obtener el intermediario puro.

Etapa 3). A una solución del producto de la Etapa 2 (8,9 g, 14,9 mmol) en tolueno (100 ml) a 50ºC, se agregó N,O-bis(trimetilsilil)acetamida (BSA) (7,50 ml, 30,3 mmol). Después de 0,5 horas, se agregó TBAF sólido (0,39 g, 1,5 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a 50ºC durante 3 horas adicionales. Se enfrió la mezcla de reacción hasta 22ºC, y se agregó CH_{3}OH (10 ml). Se lavó la mezcla de reacción con HCl (1 N), NaHCO_{3} (1 N) y NaCl (saturado), y la capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}.

Etapa 4). A una solución del producto de la Etapa 3 (0,94 g, 2,2 mmol) en CH_{3}OH (3 ml) se agregaron agua (1 ml) y LiOH:H_{2}O (102 mg, 2,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 22ºC durante 1 hora, y a continuación, se agregó un adicional de LiOH:H_{2}O (54 mg, 1,3 mmol). Después de un total de 2 horas, se agregaron HCl (1 N) y EtOAc; las capas se separaron; la capa orgánica se secó y se concentró al vacío. A una solución del producto resultante (0,91 g, 2,2 mmol) en CH_{2}Cl_{2} a 22ºC, se agregó ClCOCOCl (0,29 ml, 3,3 mmol), y la mezcla se agitó durante 16 horas. Se eliminó el solvente al vacío.

Etapa 5). A una suspensión eficientemente agitada de cloruro de 4-fluorfenilzinc (4,4 mmol), preparada a partir de bromuro de 4-fluorfenilmagnesio (1 M en THF, 4,4 ml, 4,4 mmol) y ZnCl_{2} (0,6 g, 4,4 mmol) a 4ºC, se agregó tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,25 g, 0,21 mmol), y luego, el producto de la Etapa 4 (0,94 g, 2,2 mmol) como una solución en THF (2 ml). Se agitó la reacción durante 1 hora a 0ºC, y luego, durante 0,5 horas, a 22ºC. Se agregó HCl (1 N, 5 ml), y la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se concentró hasta un aceite y se purificó por medio de la cromatografía en gel de sílice, a fin de obtener 1-(4-fluorfenil)-4(S)-(4-hidroxifenil)-3-(R)-(3-oxo-3-fenilpropil)-2-azetidinona:

HRMS calculado para C_{24}H_{19}F_{2}NO_{3} = 408,1429; hallado: 408,1411.

Etapa 6). Al producto de la Etapa 5 (0,95 g, 1,91 mmol) en THF (3 ml) se agregó (R)-tetrahidro-1-metil-3,3-difenil-1H,3H-pirrolo-[1,2-c][1,3,2] oxazaborol (120 mg, 0,43 mmol), y la mezcla se enfrió hasta -20ºC. Después de 5 minutos, se agregó complejo de borohidruro-dimetilsulfuro (2 M en THF, 0,85 ml, 1,7 mmol) por goteo, en un lapso de 0,5 horas. Después de un total de 1,5 horas, se agregó CH_{3}OH, y luego, HCl (1 N), y la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc a fin de obtener 1-(4-fluorfenil)-3(R)-[3(S)-(4-fluorfenil)-3-hidroxipropil)]-4(S)-[4-(fenilmetoxi)fenil]-2-azetidinona (compuesto 6A-1) en forma de un aceite. ^{1}H en CDCl_{3} d H3 = 4,68. J = 2,3 Hz. Cl (M^{+} H) 500.

El uso de (S)-tetra-hidro-1-metil-3,3-difenil-1H,3H-pirrolo-[1,2-c][1,3,2]oxazaborol proporciona la corres-
pondiente 3(R)-hidroxipropil azetidinona (compuesto 6B-1). ^{1}H en CDCl_{3} d H3 = 4,69. J = 2,3 Hz. Cl (M^{+} H) 500.

A una solución de compuesto 6A-1 (0,4 g, 0,8 mmol) en etanol (2 ml) se agregó Pd/C al 10% (0,03 g), y la mezcla de reacción se agitó bajo una presión (60 psi) (ap. 4 bar) de gas H_{2}, durante 16 horas. Se filtró la mezcla de reacción, y el solvente se concentró a fin de obtener el compuesto 6A. P. f.: 164-166ºC; Cl (M ^{+} H) 410. [\alpha]_{D}^{25} = -28,1º (c 3, CH_{3}OH). Análisis elemental calculado para C_{24}H_{21}F_{2}NO_{3}: C, 70,41; H, 5,17; N, 3,42. Hallado: C, 70,25; H, 5,19;
N, 3,54.

Se trató en forma similar el compuesto 6B-1, para obtener el compuesto 6B.

P. f.: 129,5-132,5ºC; Cl (M ^{+} H) 410. Análisis elemental calculado para C_{24}H_{21}F_{2}NO_{3}: C, 70,41; H, 5,17; N, 3,42. Hallado: C, 70,30; H, 5,14; N, 3,52.

Etapa 6' (Alternativa). A una solución del producto de la Etapa 5 (0,14 g, 0,3 mmol) en etanol (2 ml) se agregó Pd/C al 10% (0,03 g), y la reacción se agitó bajo una presión (60 psi) (ap. 4 bar) de gas H_{2} durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró, y el solvente se concentró, para lograr una mezcla 1:1 de los compuestos 6A y 6B.

Evaluación de la hipótesis in vivo

Se administra el compuesto de la Fórmula VIa a ratones transgénicos (de aproximadamente 5 semanas de edad) que sobreexpresan la proteína precursora \beta-amiloide. Los ratones son ratones CRND8, de la Universidad de Toronto, descriptos en las referencias de Janus y col., Nature (diciembre, 2000), y Chisthi y col., JBC Online, 2001. El compuesto se administra en una dosificación de 30 mg/kg/día, en la dieta, durante un período de 5-11 semanas. Después del período especificado de administración de compuesto, los ratones se sacrifican mediante asfixia con CO_{2}; se extraen los cerebros y se colocan en solución salina regulada con fosfato. Se separa una corteza por disección, del resto de un hemisferio, y se homogeniza en 300 \mul de regulador de homogenización de sacarosa (base Tris, 20 mM; sacarosa, 250 mM; EDTA (ácido etilendiaminatetraacético), 1 mM; y EGTA, 1 mM). Se usa el hemisferio cerebral residual (menos la corteza) para medir los triglicéridos y el colesterol del SNC, utilizando métodos descriptos anteriormente. El hemisferio intacto restante se congela sobre hielo seco y se secciona en un criostato. Se tiñen las secciones para determinar las placas que contienen A\beta, empleando anticuerpo A\beta antihumano monoclonal 6F/3D (Dako) y anticuerpo secundario conjugado Cy-3 (que puede obtenerse en Jackson Immunological Research). Se cuantifican el número de placas y el tamaño, a partir de imágenes microscópicas de secciones teñidas visualizadas con luz fluorescente, usando un instrumento Image-Pro Plus (que puede obtenerse en Media Cybernetics).

Se extrae péptido A\beta soluble mezclando 50 \mul del homogenado de corteza con 50 \mul de regulador de homogenización de sacarosa, y se centrifuga la mezcla a 100.000 g durante 1 hora, a 4ºC. Luego la miniesfera se resuspende en 100 \mul de regulador de lisis celular (dodecilsulfato de sodio al 1%; Tris, 10 mM; pH 7,4; NaCl, 150 mM; EDTA, 5 mM), y la mezcla resultante se centrifuga a 100.000 g, un lapso de 1 hora, a 4ºC. A continuación, se extrae el sobrenadante, se evalúa para establecer la concentración de proteína, y se usa para la medición de péptido A\beta, como se describe a continuación.

El péptido A\beta depositado en placas se extrae mezclando 100 \mul del homogenado de corteza con 233 ml de ácido fórmico frío (4ºC) (concentración final de ácido fórmico del 70%), y sonicando la mezcla durante 1 minuto sobre hielo, usando un instrumento Fisher Sonic Dismembrator Model F60, en el parámetro 5. A continuación, se centrifuga la mezcla a 100.000 g durante 1 hora a 4ºC, y se diluyen luego 210 \mul del sobrenadante con 210 \mul de solución de neutralización de ácido fórmico (base Tris, 1 M; Na_{2}HPO_{4}, 0,5 M). Esta solución se usa para la medición de péptido A\beta, como se describe a continuación.

Se mide el péptido A\beta en plasma directamente, sin otro tratamiento de las muestras de plasma. Se miden los niveles de colesterol y triglicéridos a partir de alícuotas de estas muestras de plasma.

Los péptidos A\beta40 y A\beta42 se miden en forma independiente, por medio del ensayo inmuosorbente ligado a enzima. Se usan los anticuerpos 4G8 y G2-10 para la medición de A\beta40, y los anticuerpos 4G8 y G2-11, para la medición de A\beta42 (Ida y col., J. Biol. Chem., 271: 22908-22914, 1996). La detección de los ensayos ELISA se lleva a cabo mediante detección electroquimioluminiscente, usando Igen M8, que puede obtenerse en Igen International, Gaithersburg, MD).

Claims

1. Uso de una composición que comprende por lo menos un compuesto representado por la Fórmula (I):

\vskip1.000000\baselineskip

88

o un solvato o una sal de dicho compuesto aceptable para el uso farmacéutico,

donde:

Ar^{3} es arilo o arilo sustituido con R^{5};

q es 0 ó 1;

r es 0 ó 1;

R^{9} es alquilo inferior, arilo o alquilo inferior sustituido con arilo;

2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde el sujeto no exhibe síntomas de la enfermedad de Alzheimer.

3. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde el sujeto tiene la enfermedad de Alzheimer.

4. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde el sujeto tiene antecedentes familiares de la enfermedad de Alzheimer o de enfermedad de demencia.

5. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde el sujeto es un ser humano y tiene trisomía 21 (síndrome de Down).

6. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde el sujeto es un ser humano.

7. El uso de acuerdo con la reivindicación 6, donde el ser humano porta una o más mutaciones en los genes que codifican la proteína precursora \beta-amiloide, presenilina-1 o presenilina-2.

8. El uso de acuerdo con la reivindicación 6, donde el ser humano porta el gen de Apolipoproteína E4.

9. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde el sujeto tiene un nivel elevado de péptido \beta amiloide en el torrente sanguíneo o el cerebro.

10. El uso de acuerdo con la reivindicación 9, donde el sujeto tiene un nivel elevado de péptido \beta 42 amiloide en el torrente sanguíneo o el cerebro.

11. El uso de acuerdo con la reivindicación 9, donde el nivel de péptidos \beta amiloides (A\beta) en el torrente sanguíneo se reduce desde 10 hasta 100 por ciento, desde un nivel de péptidos \beta amiloides (A\beta) anterior a la administración de la composición.

12. El uso de acuerdo con la reivindicación 9, donde el sujeto tiene un nivel de péptido A\beta-42 amiloide superior a 30 pM en el torrente sanguíneo.

13. El uso de acuerdo con la reivindicación 12, donde el sujeto tiene un nivel de péptido A\beta-42 amiloide superior a 40 pM en el torrente sanguíneo.

14. El uso de acuerdo con la reivindicación 12, donde el sujeto tiene un nivel de péptido A\beta-42 amiloide que varía de 30 pM a aproximadamente 80 pM, en el torrente sanguíneo.

15. El uso de acuerdo con la reivindicación 9, donde el sujeto tiene un nivel de péptido A\beta-40 amiloide superior a 200 pM en el torrente sanguíneo.

16. El uso de acuerdo con la reivindicación 15, donde el sujeto tiene un nivel de péptido A\beta-40 amiloide superior a 400 pM en el torrente sanguíneo.

17. El uso de acuerdo con la reivindicación 15, donde el sujeto tiene un nivel de péptido A\beta-40 amiloide que varía de 200 pM a 800 pM, en el torrente sanguíneo.

18. El uso de acuerdo con la reivindicación 9, donde el sujeto tiene un nivel de péptido A\beta-42 amiloide superior a 50 pmol/gramo de tejido cerebral húmedo.

19. El uso de acuerdo con la reivindicación 9, donde el sujeto tiene un nivel de péptido A\beta-40 amiloide superior a 10 pmol/gramo de tejido cerebral húmedo.

20. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde el sujeto tiene un nivel elevado de colesterol sanguíneo.

21. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde el nivel de colesterol sérico total del sujeto es por lo menos 200 mg/dl.

22. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde el nivel de colesterol LDL total del sujeto es superior a 100 mg/dl.

23. El uso de acuerdo con la reivindicación 6, donde el ser humano es mayor de aproximadamente 40 años de edad.

24. El uso de acuerdo con la reivindicación 7, donde el ser humano es mayor de aproximadamente 60 años de edad.

25. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde el compuesto es representado por la Fórmula (II) expuesta a continuación:

89

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26. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde el compuesto es representado por la Fórmula (VIa) expuesta a continuación:

\vskip1.000000\baselineskip

90

\vskip1.000000\baselineskip

27. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde el compuesto se administra al sujeto en una cantidad que varía de 0,1 a 1000 miligramos de compuesto por día.

28. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde la composición además comprende por lo menos un inhibidor de la biosíntesis de colesterol.

29. El uso de acuerdo con la reivindicación 28, donde el inhibidor de la biosíntesis de colesterol comprende por lo menos un inhibidor de HMG CoA reductasa.

30. El uso de acuerdo con la reivindicación 29, donde el inhibidor de HMG CoA reductasa se selecciona de lovastatina, pravastatina, fluvastatina, simvastatina, atorvastatina, cerivastatina, rosuvastatina o sus mezclas.

31. El uso de acuerdo con la reivindicación 30, donde el inhibidor de HMG CoA reductasa es simvastatina.

32. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde la composición además comprende por lo menos un derivado de ácido fíbrico.

33. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde la composición además comprende por lo menos un secuestrador de ácido biliar.

34. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde la composición además comprende ácido nicotínico o uno de sus derivados.

35. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde la composición además comprende por lo menos un inhibidor de AcilCoA:Colesterol O-aciltransferasa.

36. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde la composición además comprende probucol o uno de sus derivados.

37. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde la composición además comprende por lo menos un activador de receptor de lipoproteína de baja densidad.

38. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde la composición además comprende por lo menos un ácido graso Omega 3.

39. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde la composición además comprende por lo menos una fibra soluble en agua natural.

40. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde la composición además comprende por lo menos uno de los siguientes: esteroles de plantas, estanoles de plantas o ésteres de ácidos grasos de estanoles de plantas.

41. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde la composición además comprende por lo menos un antioxidante o una vitamina.

42. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde la composición además comprende por lo menos un tratamiento para la enfermedad de Alzheimer, diferente del compuesto I en cuestión.

43. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde la composición además comprende por lo menos un tratamiento para la enfermedad de Alzheimer, diferente del compuesto I en cuestión, seleccionado del grupo que consiste en: inhibidores de colinesterasa, antagonistas del receptor muscarínico, antagonistas del receptor muscarínico M2, estimulantes de la liberación de acetilcolina, estimulantes de la absorción de colina, antagonistas del receptor colinérgico nicotínico, vacunas anti-A\beta, inhibidores de \gamma-secretasa, inhibidores de \beta-secretasa, inhibidores de la agregación amiloidea, oligonucleótidos antisentido de proteína precursora amiloide, inhibidores de la recaptación de monoamina, células madre humanas, tratamiento génico, agentes nootrópicos, ligandos del receptor AMPA, factores de crecimiento o agonistas del receptor de factor de crecimiento, agentes antiinflamatorios, depuradores de radicales libres, antioxidantes, estimulantes de superóxido dismutasa, bloqueadores del canal de calcio, inhibidores de la apoptosis, inhibidores de la caspasa, inhibidores de la monoamina oxidasa, estrógenos, antagonistas del receptor de NMDA, inhibidores de Jun quinasa N-terminal (JNK), queladores de cobre/zinc, agonistas del receptor de 5-HT1a, estimulantes de NGF, agentes neuroprotectores, antagonistas del receptor de H3 histamina, inhibidores de calpaína, inhibidores de poli ADP ribosa polimerasa, inhibidores de prolilendopeptidasa, moduladores de calcio, antagonistas del factor de liberación de corticotropina, inhibidores de la proteína de unión del factor de liberación de corticotropina, moduladores de GABA, antagonistas del receptor GABA-A, antagonistas del receptor GABA-B, ligandos de neuroinmunofilina, ligandos del receptor sigma, ligandos del receptor de galanina, antagonistas del receptor adrenérgico alfa/imidazolina, agonistas del receptor de péptido intestinal vasoactivo, agonistas inversos de benzodiazepina, agonistas del receptor canabinoideo, agonistas del receptor de la hormona de liberación de tirotropina, inhibidores de la proteína quinasa C, antagonistas de 5-HT3, antagonistas del receptor de prostaglandina, inhibidores de la topoisomerasa II, agonistas de receptor esteroideo, antagonistas de receptor corticoesteroideo, moduladores de óxido nítrico, inhibidores de RAGE, agonistas del receptor de dopamina y sus combinaciones.

44. Uso de una composición que comprende un compuesto representado por la Fórmula (II) expuesta a continuación:

\vskip1.000000\baselineskip

91

\vskip1.000000\baselineskip

\newpage

45. Uso de una composición que comprende por lo menos un compuesto representado por la Fórmula (I):

92

o un solvato o una sal de dicho compuesto aceptable para el uso farmacéutico,

donde:

Ar^{3} es arilo o arilo sustituido con R^{5};

q es 0 ó 1;

r es 0 ó 1;

R^{9} es alquilo inferior, arilo o alquilo inferior sustituido con arilo;

en la fabricación de un medicamento para la regulación de la producción o el nivel de por lo menos un péptido \beta amiloide en el sujeto.

46. Uso de una composición que comprende por lo menos un compuesto representado por la Fórmula (I):

93

o un solvato o una sal de dicho compuesto aceptable para el uso farmacéutico,

donde:

Ar^{3} es arilo o arilo sustituido con R^{5};

q es 0 ó 1;

r es 0 ó 1;

R^{9} es alquilo inferior, arilo o alquilo inferior sustituido con arilo;

en la fabricación de un medicamento para la regulación de la cantidad de ApoE isoforma 4 en el torrente sanguíneo o el cerebro del sujeto.

47. Uso de una composición que comprende por lo menos un compuesto representado por la Fórmula (III):

94

o un solvato o una sal de dicho compuesto aceptable para el uso farmacéutico,

donde, en la Fórmula (III) anterior:

Ar^{1} es arilo sustituido con R^{3};

Ar^{2} es arilo sustituido con R^{4};

Ar^{3} es arilo sustituido con R^{5};

A se selecciona de -O-, -S-, -S(O)- o -S(O)_{2}-;

q es 1; 2 ó 3;

p es 0; 1; 2; 3; ó 4;

R^{9} es alquilo inferior, arilo o alquilo inferior sustituido con arilo;

en la fabricación de un medicamento para la prevención, el tratamiento o la mejoría de los síntomas de la enfermedad de Alzheimer en el sujeto.

48. Uso de una composición que comprende por lo menos un compuesto representado por la Fórmula (III):

\vskip1.000000\baselineskip

95

\vskip1.000000\baselineskip

o un solvato o una sal de dicho compuesto aceptable para el uso farmacéutico,

donde, en la Fórmula (III) anterior:

Ar^{1} es arilo sustituido con R^{3};

Ar^{2} es arilo sustituido con R^{4};

Ar^{3} es arilo sustituido con R^{5};

A se selecciona de -O-, -S-, -S(O)- o -S(O)_{2}-;

q es 1; 2 ó 3;

p es 0; 1; 2; 3; ó 4;

R^{9} es alquilo inferior, arilo o alquilo inferior sustituido con arilo;

49. Uso de una composición que comprende por lo menos un compuesto representado por la Fórmula (III):

\vskip1.000000\baselineskip

96

\vskip1.000000\baselineskip

o un solvato o una sal de dicho compuesto aceptable para el uso farmacéutico,

donde, en la Fórmula (III) anterior:

Ar^{1} es arilo sustituido con R^{3};

Ar^{2} es arilo sustituido con R^{4};

Ar^{3} es arilo sustituido con R^{5};

A se selecciona de -O-, -S-, -S(O)- o -S(O)_{2}-;

q es 1; 2 ó 3;

p es 0; 1; 2; 3; ó 4;

R^{9} es alquilo inferior, arilo o alquilo inferior sustituido con arilo;

\newpage

50. Uso de una composición que comprende por lo menos un compuesto representado por la Fórmula (IV):

\vskip1.000000\baselineskip

97

o un solvato o una sal de dicho compuesto aceptable para el uso farmacéutico,

donde, en la Fórmula (IV) anterior:

Ar^{1} es arilo o arilo sustituido con R^{3};

Ar^{2} es arilo o arilo sustituido con R^{4};

\vskip1.000000\baselineskip

98

\vskip1.000000\baselineskip

y

R^{1} se selecciona del grupo que consiste en:

-(alquenileno C_{2}-C_{6})-; y

R^{5} se selecciona de:

99

\newpage

y cuando Q es un enlace, R^{1} además puede seleccionarse de:

100

donde M es -O-, -S-, -S(O)- o -S(O)_{2}-;

d es 1; 2 ó 3;

h es 0; 1; 2; 3 ó 4;

v es 0 ó 1;

j y k son, independientemente, 1-5, siempre que la suma de j, k y v sea 1-5;

101

102

donde J es -O-, -NH-, -NR^{18}- o -CH_{2}-;

R^{16} es alquilo (C_{1}-C_{6}), arilo o arilo sustituido con R^{17};

R^{18} es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}); y

R^{19} es hidrógeno, hidroxi o alcoxi (C_{1}-C_{6});

51. Uso de una composición que comprende por lo menos un compuesto representado por la Fórmula (IV):

\vskip1.000000\baselineskip

103

o un solvato o una sal de dicho compuesto aceptable para el uso farmacéutico,

donde, en la Fórmula (IV) anterior:

Ar^{1} es arilo o arilo sustituido con R^{3};

Ar^{2} es arilo o arilo sustituido con R^{4};

\vskip1.000000\baselineskip

104

y

R^{1} se selecciona del grupo que consiste en:

-(alquenileno C_{2}-C_{6})-; y

R^{5} se selecciona de:

105

y cuando Q es un enlace, R^{1} además puede seleccionarse de:

106

donde M es -O-, -S-, -S(O)- o -S(O)_{2}-;

d es 1; 2 ó 3;

h es 0; 1; 2; 3 ó 4;

v es 0 ó 1;

j y k son, independientemente, 1-5, siempre que la suma de j, k y v sea 1-5;

\vskip1.000000\baselineskip

107

108

donde J es -O-, -NH-, -NR^{18}- o -CH_{2}-;

R^{16} es alquilo (C_{1}-C_{6}), arilo o arilo sustituido con R^{17};

R^{18} es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}); y

R^{19} es hidrógeno, hidroxi o alcoxi (C_{1}-C_{6});

52. Uso de una composición que comprende por lo menos un compuesto representado por la Fórmula (IV):

\vskip1.000000\baselineskip

109

\vskip1.000000\baselineskip

o un solvato o una sal de dicho compuesto aceptable para el uso farmacéutico,

donde, en la Fórmula (IV) anterior:

Ar^{1} es arilo o arilo sustituido con R^{3};

Ar^{2} es arilo o arilo sustituido con R^{4};

\vskip1.000000\baselineskip

110

y

R^{1} se selecciona del grupo que consiste en:

-(alquenileno C_{2}-C_{6})-; y

R^{5} se selecciona de:

111

y cuando Q es un enlace, R^{1} además puede seleccionarse de:

\vskip1.000000\baselineskip

112

\vskip1.000000\baselineskip

donde M es -O-, -S-, -S(O)- o -S(O)_{2}-;

d es 1; 2 ó 3;

h es 0; 1; 2; 3 ó 4;

v es 0 ó 1;

j y k son, independientemente, 1-5, siempre que la suma de j, k y v sea 1-5;

\vskip1.000000\baselineskip

113

\newpage

114

donde J es -O-, -NH-, -NR^{18}- o -CH_{2}-;

R^{16} es alquilo (C_{1}-C_{6}), arilo o arilo sustituido con R^{17};

R^{18} es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}); y

R^{19} es hidrógeno, hidroxi o alcoxi (C_{1}-C_{6});

53. Uso de una composición que comprende por lo menos un compuesto representado por la Fórmula (V):

115

o un solvato o una sal de dicho compuesto aceptable para el uso farmacéutico,

donde, en la Fórmula (V) anterior:

Ar^{1} es arilo, heteroarilo o arilo sustituido con R^{10};

Ar^{2} es arilo o arilo sustituido con R^{4};

Ar^{3} es arilo o arilo sustituido con R^{5};

q es 0 ó 1;

r es 0; 1; ó 2;

R^{9} es alquilo inferior, arilo o alquilo inferior sustituido con arilo; y

54. Uso de una composición que comprende por lo menos un compuesto representado por la Fórmula (V):

116

o un solvato o una sal de dicho compuesto aceptable para el uso farmacéutico,

donde, en la Fórmula (V) anterior:

Ar^{1} es arilo, heteroarilo o arilo sustituido con R^{10};

Ar^{2} es arilo o arilo sustituido con R^{4};

Ar^{3} es arilo o arilo sustituido con R^{5};

q es 0 ó 1;

r es 0; 1; ó 2;

R^{9} es alquilo inferior, arilo o alquilo inferior sustituido con arilo; y

55. Uso de una composición que comprende por lo menos un compuesto representado por la Fórmula (V):

\vskip1.000000\baselineskip

117

o un solvato o una sal de dicho compuesto aceptable para el uso farmacéutico,

donde, en la Fórmula (V) anterior:

Ar^{1} es arilo, heteroarilo o arilo sustituido con R^{10};

Ar^{2} es arilo o arilo sustituido con R^{4};

Ar^{3} es arilo o arilo sustituido con R^{5};

q es 0 ó 1;

r es 0; 1; ó 2;

R^{9} es alquilo inferior, arilo o alquilo inferior sustituido con arilo; y

56. Uso de una composición que comprende por lo menos un compuesto representado por la Fórmula (VI):

118

o un solvato o una sal de dicho compuesto aceptable para el uso farmacéutico,

donde:

R_{1} es:

13

B-(alquenileno C_{2}-C_{6})-;

B-(alcadienileno C_{4}-C_{6})-;

B-(CH_{2})_{t}-V-(alquenileno C_{2}-C_{6})-, o

R_{1} y R_{4} juntos forman el grupo

B -- CH =

\uelm{C}{\uelm{\para}{}}

--;

119

120

para sustitución en átomos de carbono de anillo,

R_{8} y R_{9} se seleccionan de manera independiente de H o alquilo inferior;

R_{12} se selecciona de H, OH, alcoxi, fenoxi, benciloxi,

121

-N(R_{8})(R_{9}), alquilo inferior, fenilo o R_{7}-fenilo;

R_{19} es H, alquilo inferior, fenilo o fenilo alquilo inferior; y

57. Uso de una composición que comprende por lo menos un compuesto representado por la Fórmula (VI):

122

o un solvato o una sal de dicho compuesto aceptable para el uso farmacéutico,

donde:

R_{1} es:

13

B-(alquenileno C_{2}-C_{6})-;

B-(alcadienileno C_{4}-C_{6})-;

B-(CH_{2})_{t}-V-(alquenileno C_{2}-C_{6})-, o

R_{1} y R_{4} juntos forman el grupo

B -- CH =

\uelm{C}{\uelm{\para}{}}

--;

123

124

para sustitución en átomos de carbono de anillo,

R_{8} y R_{9} se seleccionan de manera independiente de H o alquilo inferior;

R_{12} se selecciona de H, OH, alcoxi, fenoxi, benciloxi,

125

-N(R_{8})(R_{9}), alquilo inferior, fenilo o R_{7}-fenilo;

R_{19} es H, alquilo inferior, fenilo o fenilo alquilo inferior; y

58. Uso de una composición que comprende por lo menos un compuesto representado por la Fórmula (VI):

\vskip1.000000\baselineskip

126

o un solvato o una sal de dicho compuesto aceptable para el uso farmacéutico,

donde:

R_{1} es:

127

B-(alquenileno C_{2}-C_{6})-;

B-(alcadienileno C_{4}-C_{6})-;

B-(CH_{2})_{t}-V-(alquenileno C_{2}-C_{6})-, o

R_{1} y R_{4} juntos forman el grupo

B -- CH =

\uelm{C}{\uelm{\para}{}}

--;

128

129

para sustitución en átomos de carbono de anillo,

R_{8} y R_{9} se seleccionan de manera independiente de H o alquilo inferior;

R_{12} se selecciona de H, OH, alcoxi, fenoxi, benciloxi,

130

-N(R_{8})(R_{9}), alquilo inferior, fenilo o R_{7}-fenilo;

R_{19} es H, alquilo inferior, fenilo o fenilo alquilo inferior; y

59. Uso de una composición que comprende por lo menos un compuesto representado por la Fórmula (VII):

131

o un solvato o una sal de dicho compuesto aceptable para el uso farmacéutico,

donde, en la Fórmula (VII) anterior:

R^{26} es H u OG^{1};

G y G^{1} se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste en H,

132

\vskip1.000000\baselineskip

y

\vskip1.000000\baselineskip

133

siempre que cuando R^{26} sea H u OH, G no sea H;

R^{31} se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo (C_{1}-C_{4});

Ar^{1} es arilo o arilo sustituido con R^{10};

Ar^{2} es arilo o arilo sustituido con R^{11};

\vskip1.000000\baselineskip

134

\vskip1.000000\baselineskip

y

R^{1} se selecciona del grupo que consiste en:

-alquenileno (C_{2}-C_{6})-; y

R^{12} es:

\vskip1.000000\baselineskip

135

a y b son independientemente 0; 1; 2 ó 3, siempre que ambos no sean 0;

siempre que cuando R^{13} es -CH=CH- o -C(alquilo C_{1}-C_{6})=CH-, a es 1;

siempre que cuando R^{14} es -CH=CH- o -C(alquilo C_{1}-C_{6})=CH-, b es 1;

siempre que cuando a es 2 ó 3, los R^{13} pueden ser iguales o diferentes; y

siempre que cuando b es 2 ó 3, los R^{14} pueden ser iguales o diferentes;

\newpage

y cuando Q es un enlace, R^{1} también puede ser:

\vskip1.000000\baselineskip

136

M es -O-, -S-, -S(O)- o -S(O)_{2}-;

d es 1; 2 ó 3;

h es 0; 1; 2; 3; ó 4;

v es 0 ó 1;

j y k son de manera independiente 1-5, siempre que la suma de j, k y v sea 1-5;

y cuando Q es un enlace y R^{1} es

\vskip1.000000\baselineskip

137

R^{21} es alquilo (C_{1}-C_{6}), arilo o arilo sustituido con R^{24};

R^{25} es H, -OH o alcoxi (C_{1}-C_{6});

\newpage

60. Uso de una composición que comprende por lo menos un compuesto representado por la Fórmula (VII):

138

o un solvato o una sal de dicho compuesto aceptable para el uso farmacéutico,

donde, en la Fórmula (VII) anterior:

R^{26} es H u OG^{1};

G y G^{1} se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste en H,

139

y

140

siempre que cuando R^{26} sea H u OH, G no sea H;

R^{31} se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo (C_{1}-C_{4});

Ar^{1} es arilo o arilo sustituido con R^{10};

Ar^{2} es arilo o arilo sustituido con R^{11};

\vskip1.000000\baselineskip

141

y

R^{1} se selecciona del grupo que consiste en:

-alquenileno (C_{2}-C_{6})-; y

R^{12} es:

142

a y b son independientemente 0; 1; 2 ó 3, siempre que ambos no sean 0;

siempre que cuando R^{13} es -CH=CH- o -C(alquilo C_{1}-C_{6})=CH-, a es 1;

siempre que cuando R^{14} es -CH=CH- o -C(alquilo C_{1}-C_{6})=CH-, b es 1;

siempre que cuando a es 2 ó 3, los R^{13} pueden ser iguales o diferentes; y

siempre que cuando b es 2 ó 3, los R^{14} pueden ser iguales o diferentes;

y cuando Q es un enlace, R^{1} también puede ser:

\vskip1.000000\baselineskip

143

M es -O-, -S-, -S(O)- o -S(O)_{2}-;

d es 1; 2 ó 3;

h es 0; 1; 2; 3; ó 4;

v es 0 ó 1;

j y k son de manera independiente 1-5, siempre que la suma de j, k y v sea 1-5;

y cuando Q es un enlace y R^{1} es

144

R^{21} es alquilo (C_{1}-C_{6}), arilo o arilo sustituido con R^{24};

R^{25} es H, -OH o alcoxi (C_{1}-C_{6});

61. Uso de una composición que comprende por lo menos un compuesto representado por la Fórmula (VII):

145

o un solvato o una sal de dicho compuesto aceptable para el uso farmacéutico,

donde, en la Fórmula (VII) anterior:

R^{26} es H u OG^{1};

G y G^{1} se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste en H,

\vskip1.000000\baselineskip

146

\vskip1.000000\baselineskip

y

\vskip1.000000\baselineskip

1460

\vskip1.000000\baselineskip

siempre que cuando R^{26} sea H u OH, G no sea H;

R^{31} se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo (C_{1}-C_{4});

Ar^{1} es arilo o arilo sustituido con R^{10};

Ar^{2} es arilo o arilo sustituido con R^{11};

\newpage

147

y

R^{1} se selecciona del grupo que consiste en:

-alquenileno (C_{2}-C_{6})-; y

R^{12} es:

148

a y b son independientemente 0; 1; 2 ó 3, siempre que ambos no sean 0;

siempre que cuando R^{13} es -CH=CH- o -C(alquilo C_{1}-C_{6})=CH-, a es 1;

siempre que cuando R^{14} es -CH=CH- o -C(alquilo C_{1}-C_{6})=CH-, b es 1;

siempre que cuando a es 2 ó 3, los R^{13} pueden ser iguales o diferentes; y

siempre que cuando b es 2 ó 3, los R^{14} pueden ser iguales o diferentes;

y cuando Q es un enlace, R^{1} también puede ser:

149

M es -O-, -S-, -S(O)- o -S(O)_{2}-;

d es 1; 2 ó 3;

h es 0; 1; 2; 3; ó 4;

v es 0 ó 1;

j y k son de manera independiente 1-5, siempre que la suma de j, k y v sea 1-5;

y cuando Q es un enlace y R^{1} es

\vskip1.000000\baselineskip

150

\vskip1.000000\baselineskip

R^{21} es alquilo (C_{1}-C_{6}), arilo o arilo sustituido con R^{24};

R^{25} es H, -OH o alcoxi (C_{1}-C_{6});

62. Uso de una composición que comprende por lo menos un compuesto representado por la Fórmula (VIII):

\vskip1.000000\baselineskip

151

\vskip1.000000\baselineskip

R^{26} se selecciona del grupo que consiste en:

a): OH;

b): OCH_{3};

c): flúor; y

d): cloro;

\newpage

R^{1} se selecciona del grupo que consiste en H,

\vskip1.000000\baselineskip

152

\vskip1.000000\baselineskip

153

\vskip1.000000\baselineskip

-SO_{3}H; aminoácidos naturales y no naturales;

Ar^{1} es arilo o arilo sustituido con R^{10};

Ar^{2} es arilo o arilo sustituido con R^{11};

154

R^{12} es:

155

a y b son independientemente 0; 1; 2 ó 3, siempre que ambos no sean 0;

siempre que cuando R^{13} es -CH=CH- o -C(alquilo C_{1}-C_{6})=CH-, a es 1;

siempre que cuando R^{14} es -CH=CH- o -C(alquilo C_{1}-C_{6})=CH-, b es 1;

siempre que cuando a es 2 ó 3, los R^{13} pueden ser iguales o diferentes; y

siempre que cuando b es 2 ó 3, los R^{14} pueden ser iguales o diferentes;

R^{21} es alquilo (C_{1}-C_{6}), arilo o arilo sustituido con R^{24};

R^{25} es H, -OH o alcoxi (C_{1}-C_{6});

63. Uso de una composición que comprende por lo menos un compuesto representado por la Fórmula (VIII):

\vskip1.000000\baselineskip

156

\vskip1.000000\baselineskip

R^{26} se selecciona del grupo que consiste en:

a): OH;

b): OCH_{3};

c): flúor; y

d): cloro;

R^{1} se selecciona del grupo que consiste en H,

\vskip1.000000\baselineskip

157

\vskip1.000000\baselineskip

158

-SO_{3}H; aminoácidos naturales y no naturales;

Ar^{1} es arilo o arilo sustituido con R^{10};

Ar^{2} es arilo o arilo sustituido con R^{11};

159

R^{12} es:

160

a y b son independientemente 0; 1; 2 ó 3, siempre que ambos no sean 0;

siempre que cuando R^{13} es -CH=CH- o -C(alquilo C_{1}-C_{6})=CH-, a es 1;

siempre que cuando R^{14} es -CH=CH- o -C(alquilo C_{1}-C_{6})=CH-, b es 1;

siempre que cuando a es 2 ó 3, los R^{13} pueden ser iguales o diferentes; y

siempre que cuando b es 2 ó 3, los R^{14} pueden ser iguales o diferentes;

R^{21} es alquilo (C_{1}-C_{6}), arilo o arilo sustituido con R^{24};

R^{25} es H, -OH o alcoxi (C_{1}-C_{6});

64. Uso de una composición que comprende por lo menos un compuesto representado por la Fórmula (VIII):

\vskip1.000000\baselineskip

161

\vskip1.000000\baselineskip

R^{26} se selecciona del grupo que consiste en:

a): OH;

b): OCH_{3};

c): flúor; y

d): cloro;

R^{1} se selecciona del grupo que consiste en H,

\vskip1.000000\baselineskip

162

\vskip1.000000\baselineskip

163

-SO_{3}H; aminoácidos naturales y no naturales;

Ar^{1} es arilo o arilo sustituido con R^{10};

Ar^{2} es arilo o arilo sustituido con R^{11};

164

R^{12} es:

165

a y b son independientemente 0; 1; 2 ó 3, siempre que ambos no sean 0;

siempre que cuando R^{13} es -CH=CH- o -C(alquilo C_{1}-C_{6})=CH-, a es 1;

siempre que cuando R^{14} es -CH=CH- o -C(alquilo C_{1}-C_{6})=CH-, b es 1;

siempre que cuando a es 2 ó 3, los R^{13} pueden ser iguales o diferentes; y

siempre que cuando b es 2 ó 3, los R^{14} pueden ser iguales o diferentes;

R^{21} es alquilo (C_{1}-C_{6}), arilo o arilo sustituido con R^{24};

R^{25} es H, -OH o alcoxi (C_{1}-C_{6});