TWI412365B - ４-苯基-６-（２，２，２-三氟-１-苯乙氧基）嘧啶系化合物與其使用方法 - Google Patents

４-苯基-６-（２，２，２-三氟-１-苯乙氧基）嘧啶系化合物與其使用方法 Download PDF

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Description

4-苯基-6-(2,2,2-三氟-1-苯乙氧基)嘧啶系化合物與其使用方法
本發明係關於4-苯基-6-(2,2,2-三氟-1-苯乙氧基)嘧啶系化合物，含有其之組合物，及其在治療、預防及管理疾病及失調上之應用。
神經傳遞質血清素[5-羥色胺(5-hydroxytryptamine, 5-HT)]涉及心情調控及調控睡眠、焦慮、酗酒、藥物濫用、飲食及性行為之多種中樞神經問題。在週邊組織中，血清素已被提出與血管張力、消化道活動力、原發性止血作用及細胞-媒介免疫反應的調節有關。Walther，D. J.，et al.，Science 299: 76(2003)。
酵素色胺酸羥化酶(tryptophan hydroxylase, TPH)可催化血清素生物合成之速度限制步驟。已提出二種等形(isoform)之TPH: TPH1，其表現於末梢，主要係在腸胃(GI)道；及TPH2，其表現於腦中。同上之文獻。等形TPH1係由tph1 基因所編碼；TPH2係由tph2 基因所編碼。同上之文獻。
已提出遺傳學上tph1 基因不足的小鼠(「基因剔除小鼠」)。在一例子中，該提出之小鼠在傳統的血清素腦區域上呈現正常量之血清素，但在末梢則大量缺少血清素。同上之文獻。在另一實施例中，基因剔除老鼠呈現不正常的心臟活性，其係由缺少週邊血清素所造成。Côté，F.，et al.，PNAS 100(23): 13525-13530 (2003)。
因為血清素涉及許多生化過程，影響血清素受體的藥通常帶有不利的效用。因此，存在對治療由血清素所影響、媒介或伴隨之疾病及失調的新穎方式之需求。
本發明係部份相關於式I 之化合物：
及其藥學可接受之鹽類與溶劑化物，其中：A1 為選擇性經取代之雜環；各個R1 可分別為鹵素、氫、C(O)RA 、ORA 、NRB RC 、S(O2 )RA 或選擇性經取代之烷基、烷基-芳基或烷基-雜環；R2 可分別為鹵素、氫、C(O)RA 、ORA 、NRB RC 、S(O2 )RA 或選擇性經取代之烷基、烷基-芳基或烷基-雜環；R3 為氫、C(O)RA 、C(O)ORA 或選擇性經取代之烷基、烷基-芳基、烷基-雜環、芳基或雜環；R4 為氫或選擇性經取代之烷基、烷基-芳基、烷基-雜環、芳基或雜環；各個RA 可分別為氫或選擇性經取代之烷基、烷基-芳基或烷基-雜環；各個RB 可分別為氫或選擇性經取代之烷基、烷基-芳基或烷基-雜環；各個RC 可分別為氫或選擇性經取 代之烷基、烷基-芳基或烷基-雜環；且m為1-4。
特定之化合物可抑制TPH(例如，TPH1)之活性。
本發明亦有關藥學組合物及治療、預防及管理多種疾病與失調的方法。
本發明係部份基於發現剔除老鼠之tph1 基因會顯著地減少GI之血清素量，並在中樞神經系統(CNS)造成可測得之影響(即便有的話依然是少量的影響)。
本發明亦基於發現能抑制TPH(例如，TPH1)之化合物。當施用於哺乳類動物時，本發明之較佳化合物可減少血清素量，具有可實際用於治療、預防及管理疾病與失調之藥物動力學及藥效學性質，並在藥理效用及毒性或不利的副作用間具有一寬廣的安全界限。
1.1.定義
除非特別指明，否則「烯基(alkenyl)」一詞意指具有2至20個(例如，2至10個或2至6個)碳原子且至少一個碳-碳雙鍵的直鏈、支鏈及/或環狀碳氫化合物。代表性之烯基基團包括乙烯基、烯丙基、1-丁烯基、2-丁烯基、異丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-甲基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、1-辛烯基、2-辛烯基、3-辛烯基、1-壬烯基、2-壬烯基、3-壬烯基、1- 癸烯基、2-癸烯基及3-癸烯基。
除非特別指明，否則「烷基(alkyl)」一詞意指具有1至20個(例如，1至10個或1至4個)碳原子的直鏈、支鏈及/或環狀(「環烷基(cycloalkyl)」)碳氫化合物。具有1至4個碳原子之烷基基團稱為「小型烷基(lower alkyl)」。烷基基團的範例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正-丁基、第三-丁基、異丁基、戊基、己基、異己基、庚基、4,4-二甲基戊基、辛基、2,2,4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基及十二烷基。環烷基基團可為單環或多環，其實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基及金剛烷基(adamantyl)。烷基基團的其他實例具有線性、支鏈及/或環狀的部份(例如，1-乙基-4-甲基-環己基)。「烷基」一詞包括飽和碳氫化合物以及烯基與炔基基團。
除非特別指明，否則「烷氧基(alkoxy)」一詞意指-O-烷基。烷氧基的範例包括-OCH3 、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、-O(CH2)3CH3、-O(CH2)4CH3及-O(CH2)5CH3。
除非特別指明，否則「烷芳基」或「烷基-芳基」一詞意指一個烷基基團連結至一個芳基基團。
除非特別指明，否則「烷基雜芳基」或「烷基-雜芳基」一詞意指一個烷基基團連結至一個雜芳基基團。
除非特別指明，否則「烷基雜環」或「烷基-雜環」一詞意指一個烷基基團連結至一個雜環基團。
除非特別指明，否則「炔基(alknyl)」一詞意指具有 2至20個(例如，2至20個或2至6個)碳原子且至少一個碳-碳三鍵的直鏈、支鏈與/或環狀碳氫化合物。代表性之炔基基團包含乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-甲基-1-丁炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、5-己炔基、1-庚炔基、2-庚炔基、6-庚炔基、1-辛炔基、2-辛炔基、7-辛炔基、1-壬炔基、2-壬炔基、8-壬炔基、1-癸炔基、2-癸炔基及9-癸炔基。
除非特別指明，否則「芳基(aryl)」一詞意指一芳香環或由碳原子及氫原子所組成之一芳香環或部分芳香環系統。一個芳基基團可包含數個連結或併合(fused)在一起的環。芳基基團之實例包含蒽基(anthracenyl)、薁基(azulenyl)、聯苯(biphenyl)、茀基(fluorenyl)、二氫茚基(indan)、茚基(indenyl)、萘基(naphthyl)、菲基(phenanthrenyl)、苯基(phenyl)、1,2,3,4-四氫-萘(1,2,3,4-tetrahydro-naphthalene)及甲苯基(tolyl)。
除非另有明示，否則「芳烷基」或「芳基-烷基」一詞意指一個芳基基團連結至一烷基基團。
除非特別指明，否則「生物可水解之醯胺」、「生物可水解之酯」、「生物可水解之胺甲酸鹽」、「生物可水解之碳酸鹽」、「生物可水解之脲鹽(ureido)」及「生物可水解之磷酸鹽」等詞分別意指一化合物之醯胺、酯、胺甲酸鹽、碳酸鹽、脲鹽或磷酸鹽，其：(1)不會干擾化合物的生物活性，但可賦予該化合物在活體內有利的性質，如吸收、作用持續期間，或作用的開始；或(2)非生物活性，但可在活體內 轉換為生物活性化合物。生物可水解之酯的範例包括小型烷基酯、烷氧基醯氧基酯、烷基醯基胺基烷基酯及膽鹼酯。生物可水解之醯胺的範例包括小型烷基醯胺、α-胺基酸醯胺、烷氧基醯基醯胺及烷基胺基烷基-羰基醯胺。生物可水解之胺甲酸鹽的範例包括小型烷基胺、經取代之乙二胺、胺基酸、羥基烷基胺、雜環及雜芳香族胺及聚醚胺。
除非特別指明，否則「週邊血清素引起的疾病或失調」及「週邊血清素引起的疾病及失調」等詞意指具有至少一症候的疾病及/或失調，其嚴重度受週邊血清素量的影響。
除非特別指明，否則「鹵素(halogen)」及「鹵基(halo)」二詞涵括氟、氯、溴及碘。
除非特別指明，否則「雜烷基(heteroalkyl)」一詞指的是一烷基基團(例如，直鏈、支鏈或環狀)，其中至少有一個碳原子已被一個雜原子(例如，N、O或S)所取代。
除非特別指明，否則「雜芳基(heteroaryl)」一詞意指一芳基基團，其中至少有一個碳原子已被一個雜原子(例如，N、O或S)所取代。實例包含吖啶基(acridinyl)、苯並咪唑基(benzimidazolyl)、苯並呋喃基(benzofuranyl)、苯並異噻唑基(benzoisothiazolyl)、苯並異噁唑基(benzoisoxazolyl)、苯並喹唑啉基(benzoquinazolinyl)、苯並噻唑基(benzothiazolyl)、苯並噁唑基(benzoxazolyl)、呋喃基(furyl)、咪唑基(imidazolyl)、吲哚基(indolyl)、異噻唑基(isothiazolyl)、異噁唑基(isoxazolyl)、噁二唑基 (oxadiazolyl)、噁唑基(oxazolyl)、呔口井基(phthalazinyl)、吡口井基(pyrazinyl)、吡唑基(pyrazolyl)、嗒口井基(pyridazinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基(pyrimidinyl)、哌嗪基(pyrimidyl)、吡咯基(pyrrolyl)、喹唑啉基(quinazolinyl)、喹啉基(quinolinyl)、四唑基(tetrazolyl)、噻唑基(thiazolyl)、及三嗪基(triazinyl)。
除非特別指明，否則「雜芳烷基(heteroarylalkyl)」或「雜芳基-烷基(heteroaryl-alkyl)」一詞意指一個雜芳基基團連結至一個烷基基團。
除非特別指明，否則「雜環(heterocycle)」一詞指的是由碳與氫與至少一雜原子(例如，N、O或S)所構成之芳香族、部分芳香族或非芳香族的單環或多環或環系統。一個雜環可包含數個(即，2個或多個)併合或連結在一起的環。雜環類包含雜芳類。實例包含苯並[1,3]間二氧雜環戊烯基(benzo[1,3]dicxolyl)、2,3-二氫-苯並[1,4]二噁英基基(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxinyl)、口辛啉基(cinnolinyl)、呋喃基(furanyl)、脲乙醯基(hydantoinyl)、嗎啉基(morpholinyl)、氧雜環丁基(oxetanyl)、環氧乙基(oxiranyl)、哌口井基(piperazinyl)、哌啶基(piperidinyl)、吡咯烷酮基(pyrrolidinonyl)、吡咯啶基(pyrrolidinyl)、四氫呋喃基(tetrahydrofuranyl)、四氫吡喃基(tetrahydropyranyl)、四氫吡啶基(tetrahydropyridinyl)、四氫嘧啶基(tetrahydropyrimidinyl)、四氫噻吩基 (tetrahydrothiophenyl)、四氫噻吡喃基(tetrahydrothiopyranyl)及戊內醯胺基(valerolactamyl)。
除非特別指明，否則「雜環烷基(heterocyclealkyl)或雜環-烷基(heterocycle-alkyl)」一詞指的是一雜環基團連結至一烷基基團。
除非特別指明，否則「雜環烷基(heterocycloalkyl)」一詞指的是一非芳香族雜環。
除非特別指明，否則「雜環烷基烷基(heterocycloalkylalkyl)」或「雜環烷基-烷基」一詞指的是一雜環烷基基團連結至一烷基基團。
除非特別指明，否則「管理("manage"、"managing"及"management")」一詞係包含預防病患(已經罹患疾病或異常)某特定疾病或異常的復發，廷長罹患該疾病或異常之患者保持緩解(renission)的時間。該詞彙包括調節該疾病或異常的閾值(threshold)、發展及/或持續時間，或改變該病患對於該疾病或異常的反應方式。
除非特別指明，否則「藥學上可接受之鹽類」一詞係指自藥學上可接受之無毒性酸類或鹼類(包含無機酸及無機鹼以及有機酸及有機鹼)所製備之鹽類。適當的藥學上可接受之鹼加成鹽類(base addition salt)包括但不限於：由鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉及鋅所形成的金屬鹽類(metallic salts)，或由離胺酸(lysine)、N,N'-二芐基乙二胺(N,N'-dibenzylethylenediamine)、氯普魯卡因(chloroprocaine)、膽鹼(choline)、二乙醇胺 (diethanolamine)、乙二胺(ethylenediamine)、葡胺(meglumine)(N-葡甲胺)及普魯卡因(procaine)所形成的有機鹽類(organic salts)。適當的無毒性酸類包括但不限於：諸如乙酸(acetic acid)、藻酸(alginic acid)、鄰胺基苯甲酸(anthranilic acid)、苯磺酸(benzenesulfonic acid)、苯甲酸(benzoic acid)、樟腦磺酸(camphorsulfonic acid)、檸檬酸(citric acid)、乙烯基磺酸(ethenesulfonic acid)、蟻酸(formic acid)、反-丁烯二酸(fumaric acid)、呋喃甲酸(furoic acid)、半乳糖醛酸(galacturonic acid)、葡萄糖酸(gluconic acid)、葡萄糖醛酸(glucuronic acid)、麩胺酸(glutamic acid)、乙醇酸(glycolic acid)、氫溴酸(hydrobromic acid)、鹽酸(hydrochloric acid)、羥基乙磺酸(isethionic acid)、乳酸(lactic acid)、順-丁烯二酸(maleic acid)、蘋果酸(malic acid)、苯乙醇酸(mandelic acid)、甲基磺酸(methanesulfonic acid)、黏液酸(mucic acid)、硝酸(nitric acid)、雙羥萘酸(pamoic acid)、泛酸(pantothenic acid)、苯乙酸(phenylacetic acid)、磷酸(phosphoric acid)、丙酸(propionic acid)、水楊酸(salicylic acid)、硬脂酸(stearic acid)、琥珀酸(succinic acid)、磺胺酸(sulfanilic acid)、硫酸(sulfuric acid)、酒石酸(tartaric acid)、及對甲苯磺酸(p-toluenesulfonic acid)等無機酸與有機酸。特定的無毒性酸包括鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及甲基磺酸。因此，特定的鹽類包括例如鹽酸鹽(hydrochloride salts)及甲磺酸鹽(mesylate salts)。其他則為此技術已知之鹽類，參 照例如Remington' s Pharmaceutical Sciences ,第18版(Mack Publishing, Easton PA: 1990)及Remington: The Science and Practice of Pharmacy ,第19版(Mack Publishing, Easton PA: 1995)。
除非特別指明，否則「有效TPH1抑制劑(potent TPH1 inhibitor)」係指一種TPH1_IC50 小於約10μM的化合物。
除非特別指明，否則「預防("prevent"、"preventing"及"prevention")」此詞意指發生於病患開始罹患特定疾病或異常之前的行動，其可抑制或減少該疾病或異常(或是其一或多個症狀)的嚴重度。該詞彙包括預防(prophylaxis)。
除非特別指明，否則「前藥(prodrug)」一詞涵括本文揭露之化合物的藥學可接受酯、碳酸鹽、硫代碳酸鹽、N-醯基衍生物、N-醯基氧基烷基衍生物、三級胺之四級衍生物、曼尼希鹼(N-Mannich base)、希夫鹼(Schiff base)、胺基酸共軛物、磷酸酯、金屬鹽及磺酸酯。前藥的範例包括含有生物可水解之基團的化合物，生物可水解之基團例如，一生物可水解之醯胺、生物可水解之胺甲酸鹽、生物可水解之碳酸鹽、生物可水解之酯、生物可水解之磷酸鹽或生物可水解之脲酸類似物(ureide analog)。本文揭露之化合物的前藥為易於由熟於此項技術人士想像及製備者。參閱，例如，Design of Prodrugs ，Bundgaard，A. Ed., Elseview，1985;Bundgaard, H.，"Design and Application of Prodrugs"，A Textbook of Drug Design and Development ，Krosgaard-Larsen及H. Bundgaard, Ed.， 1991，第5章第113-191頁；及Bundgaard, H.，Advanced Drug Delivery Review ，1992，8，1-38。
除非特別指明，否則一化合物之一「預防有效劑量(prophylactically effective amount)」係一足以預防疾病或異常(或是與該疾病或異常相關之一或多種症狀)或預防其復發之劑量。化合物的預防有效劑量為治療藥劑的一劑量，其可單獨或搭配其他藥劑在該疾病或症狀的預防中提供預防疾病的好處。「預防有效劑量」一詞可以包括可改善整體預防法或提高另一預防藥劑之預防效應的劑量。
除非特別指明，「保護基(protecting group)」或「保護性基團(protective group)」一詞，當用於指稱一進行化學反應之分子的部份時，係指在該化學反應條件下不反應的化學基團，且可去除之以提供一在此些條件下可反應的基團。保護基為此技術領域所習知。參閱，例如，Greene, T. W.及Wuts, P.G.M.，Protective Groups in Organic Synthesis (第3版，John Wiley & Sons: 1999)；Larock,R.c., Comnrehensive Organic Transformations(第2版，JohnWiley & Sons: 1999)。部份範例包括苯甲基、二苯基甲基、三苯甲基、Cbz、Boc、Fmoc、甲氧基羰基、乙氧基羰基及酞亞胺基(pthalimido)。
除非特別指明，否則「假鹵素(pseudohalogen)」一詞意指一多原子陰離子(polyatomic anion)，其於酸-鹼、取代作用及氧化還原化學作用中類似一鹵化物離子，其通常具有低鹼性並在原子轉移基聚合作用條件下形一不受拘束的 自由基。假鹵素的範例包括疊氮離子、氰化物、氰酸鹽、硫代氰酸鹽、硫化硫酸鹽、磺酸鹽及磺酸鹵化物。
除非特別指明，否則「選擇性的TPH1抑制劑(selective TPH1 inhibitor)」係指其TPH2_IC50至少大於TPH1_IC50十倍以上的一化合物。
除非特別指明，否則一化合物之「立體異構濃縮組合物(stereomerically enriched composition)」乃是所指稱之化合物及其立體異構物之一混合物，該混合物包含的所指稱化合物比它的異構物多。例如，一(S )-丁-2-醇之立體異構濃縮組合物包含(S )-丁-2-醇及(R )-丁-2-醇以比率例如約60/40、70/30、80/20、90/10、95/5、及98/2相混之混合物。
除非特別指明，否則「立體異構混合物(stereoisomeric mixture)」一詞包含外消旋混合物(racemic mixtures)及立體異構濃縮組合物(stereomerically enriched composition)(例如，R/S=30/70、35/65、40/60、45/55、55/45、60/40、65/35及70/30)。
除非特別指明，否則「純淨立體異構(stereomerically pure)」一詞係指一組合物，其包含一化合物之一立體異構物，且實質上不含該化合物的其他立體異構物。例如，具有一個立體中心之化合物的純淨立體異構組合物，將實際上不具該化合物之反立體異構物。而具有兩個立體中心之化合物的純淨立體異構組合物，將實際上不具該化合物之其他非鏡像立體異構物。具有多個立體中心之化合物的純 淨立體異構組合物實質上為沒有該化合物之立體化學定義之立體中心的不同立體化學之異構物，其中圖示或命名該化合物的方式為定義其少於全部的立體中心之立體化學。例如，「純淨立體異構((1R)-1,2-二氯丙基)苯」為指實質上無((1S)-1,2-二氯丙基)苯之((1R)-1,2-二氯丙基)苯。
一典型純淨立體異構化合物包含重量百分比大於約80%之該化合物的一立體異構物及重量百分比小於約20%之該化合物的其他立體異構物、重量百分比大於約90%之該化合物的一立體異構物及重量百分比小於約10%之該化合物的其他立體異構物、重量百分比大於約95%之該化合物的一立體異構物及重量百分比小於約5%之該化合物的其他立體異構物、重量百分比大於約97%之該化合物的一立體異構物及重量百分比小於約3%之該化合物的其他立體異構物、重量百分比大於約99%之該化合物的一立體異構物及重量百分比小於約1%之該化合物的其他立體異構物。
除非特別指明，否則當詞彙「取代」用於描述一化學結構或基團時其意指該結構或基團之衍生物，其中該結構或基團之一或多個氫原子係以一化學基團或官能基(functional group)取代，該化學基團或官能基諸如(但不限於)：醇類、醛類、烷氧基(alkoxy)、鏈烷氧基(alkanoyloxy)、烷氧基羰基(alkoxycarbonyl)、烯基、烷基(諸如，甲基、乙基、丙基、第三-丁基)、炔基、烷羰氧基(alkylcarbonyloxy)(-OC(O)烷基)、醯胺(-C(O)NH-烷基-或-烷基NHC(O)烷 基)、脒基(-C(NH)NH-烷基或-C(NR)NH2 )、胺類(一級、二級及三級，諸如烷胺基(alkylamino)、芳胺基(arylamino)、芳基烯胺基(arylalkylamino))、芳醯基(aroyl)、芳基、芳氧基、偶氮、胺甲醯基(carbamoyl)(-NHC(O)O-烷基-或-OC(O)NH-烷基)、胺基甲醯基(carbamyl)(例如，CONH2 、CONH-烷基、CONH-芳基、及CONH-芳烷基)、羰基、羧基、羧酸、羧酸酐、氯化羧酸、氰基、酯類、環氧化物、醚類(例如，甲氧基、乙氧基)、胍基(guanidino)、鹵(halo)、鹵烷基(例如，-CCl3 、-CF3 、-C(CF3 )3 )、雜烷基、半縮醛(hemiacetal)、亞胺(一級及二級)、異氰酸鹽、異硫氰酸鹽、酮類、腈類、硝基、酮基、磷酸二酯(phosphodiester)、硫化物、磺醯胺基(sulfonamido)(例如，SO2 NH2 )、碸類(sulfone)、硫醯基(sulfonyl)(包含烷硫醯基、芳硫醯基、及芳烷基硫醯基)、亞碸(sulfoxide)、硫醇基(thiol)(例如，硫氫基(sulfhydryl)、硫醚(thioether))及尿素(urea)(-NHCONH-烷基-)。
除非特別指明，否則一化合物之一「治療有效劑量(therapeutically effective amount)」係一足以在一疾病或症狀的治療或管理中提供治療好處的劑量，或是足以廷緩或使一或多個與該疾病或異常相關之症狀減至最輕的劑量。化合物的治療有效劑量意指治療藥劑的一劑量，其可單獨或搭配其他治療在該疾病或症狀之治療或管理上提供治療好處。詞彙「治療有效劑量」包括可改善整體治療、 減少或避免疾病或症狀的徵候或起因或是提高另一治療藥劑之治療效應的一劑量。
除非特別指明，否則「TPH1_IC50 」一詞意指一化合物對TPH1之IC50 ，其係使用描述於下文的實施例中之活體外抑制作用檢測測定。
除非特別指明，否則「TPH2_IC50 」一詞意指一化合物對TPH2之IC50 ，其係使用描述於下文的實施例中之活體外抑制作用檢測測定。
除非特別指明，否則「治療("treat"、"treating"及"treatment")」此詞乃盤計一種在病患正罹患特定疾病或異常時所採取的行動，其減輕該疾病或異常或其之一或多種癥狀的嚴重度，或是阻滯或減緩該疾病或異常之進展。
除非特別指明，否則「包含」一詞和「包含，但不限於」具有相同之意義。同樣地，「諸如」一詞和「諸如，但不限於」具有相同的意義。
除非特別指明，否則一連串名詞前方的形容詞被視為應用於該些名詞的各者上。例如「選擇性經取代的烷基、芳基或雜芳基」此句和「選擇性經取代的烷基、選擇性經取代的芳基、選擇性經取代的雜芳基」具有相同之意義。
應注意的是，一個形成一個大型化合物的一部份之化學基團，在文中可使用當其以一單獨分子存在時一般所賦予之名稱或是一般賦予其基團之名稱。例如當用於描述一個連接在其他化學基團的基團時，「吡啶」及「吡啶基」被賦予了相同的意義。因此，「XOH，其中X為吡啶基」及 「XOH，其中X為吡啶」這兩個句子被賦予了相同之意義，且包含化合物吡啶-2-醇、吡啶-3-醇、吡啶-4-醇。
亦應注意者係假如一結構或一結構之一部分的立體化學並未以例如粗線或虛線標示，則該結構或該結構的該部分應被視為包含其所有立體異構物。同樣地，具一或多個對掌中心(chiral centers)(這些中心未具體指明出立體化學)之化合物的名稱包含它們的純淨立體異構物及混合物。再者，圖式中所示之具有未滿足原子價(unsatisfied valence)的任何原子係假定連接足夠的氫原子以滿足其原子價。此外，要是原子價容許，以一實線平行於一虛線所示之化學鍵包含單鍵及雙(例如芳香族)鍵。
1.2.化合物
本發明涵括，尤其為式I 之化合物：
及其藥學可接受之鹽類與溶劑化物，其中：A1 為選擇性經取代之雜環；各個R1 可分別為鹵素、氫、C(O)RA 、ORA 、NRB RC 、S(O2 )RA 或選擇性經取代之烷基、烷基-芳基或烷基-雜環；R2 可分別為鹵素、氫、C(O)RA 、ORA 、 NRB RC 、S(O2 )RA 或選擇性經取代之烷基、烷基-芳基或烷基-雜環；R3 為氫、C(O)RA 、C(O)ORA 或選擇性經取代之烷基、烷基-芳基、烷基-雜環、芳基或雜環；R4 為氫或選擇性經取代之烷基、烷基-芳基、烷基-雜環、芳基或雜環；各個RA 可分別為氫或選擇性經取代之烷基、烷基-芳基或烷基-雜環；各個RB 可分別為氫或選擇性經取代之烷基、烷基-芳基或烷基-雜環；各個RC 可分別為氫或選擇性經取代之烷基、烷基-芳基或烷基-雜環；且m為1-4。
在一實施例中，此化合物為下化學式：
在另一實施例中，其為下化學式：
其中：各個R5 可分別為鹵素、氫、C(O)RA 、ORA 、NRB RC 、S(O2 )RA 或選擇性經取代之烷基、烷基-芳基或烷基-雜環；且n為1-3。
在另一實施例中，其為下化學式：
其中：各個R5 可分別為鹵素、氫、C(O)RA 、ORA 、NRB RC 、S(O2 )RA 或選擇性經取代之烷基、烷基-芳基或烷基-雜環；且p為1-4。
在另一實施例中，其為下化學式：
其中：各個R5 可分別為鹵素、氫、C(O)RA 、ORA 、NRB RC 、S(O2 )RA 或選擇性經取代之烷基、烷基-芳基或烷基-雜環；且q為1-2。
在另一實施例中，其為下化學式：
其中：各個R5 可分別為鹵素、氫、C(O)RA 、ORA 、NRB RC 、S(O2 )RA 或選擇性經取代之烷基、烷基-芳基或烷基-雜環；且q為1-2。
關於多種本發明說書揭露之化學式，特別是本發明之化合物，A1 為芳香族。在其他化合物中，A1 不為芳香族。在某些化合物中，A1 選擇性經一或更多之鹵素或小型烷基所取代。
在某些化合物中，R1 為氫或鹵素。
在某些化合物中，m為1。
在某些化合物中，R2 為氫或胺基。
在某些化合物中，R3 為氫或小型烷基。在其他化合物中，R3 為C(O)ORA 且RA 為烷基。
在某些化合物中，R4 為氫或小型烷基。
在某些化合物中，R5 為氫或小型烷基(例如，甲基)。
在某些化合物中，n為1。
在某些化合物中，p為1。
在某些化合物中，q為1。
本發明涵括純淨立體異構化合物及其立體異構濃縮組合物。立體異構物可為不對稱合成或使用標準技術解析，如掌形異構物分離管柱、掌形解析劑或酶解析作用。參閱，例如，Jacques, J., et al.,Enantiomers，Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, S.H., et al.,Tetrahedron 33:2725 (1977);Eliel, E. L.,Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw Hill, NY, 1962)；及Wilen, S.H.,Tables of Resolving Agents and Optical Resoultions ，第268頁(E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972)。
本發明特定之化合物為有效TPH1抑制劑。特定之化合物具有少於約10、5、2.5、1、0.75、0.5、0.4、0.3、0.2、0.1或0.05μM之TPH1_IC50 。
特定之化合物為選擇性的TPH1抑制劑。特定之化合物具有少於TPH2_IC50 約10、25、50、100、250、500或1000倍之TPH1_IC50 。
特定之化合物不能顯著抑制人類酪胺酸羥化酶(tyrosine hydroxylase, TH)。例如，特定之化合物對TH之IC50 為大於約100、250、500或1000μM。
特定之化合物不能顯著抑制人類苯丙胺酸羥化酶(phenylalanine hydroxylase, PAH)。例如，特定之化合物對PAH之IC50 為大於約100、250、500或1000μM。
本發明特定之化合物不能顯著結合至(例如，以一大於約10、25、50、100、250、500、750或1000μM之IC50 抑制)至少一下列者：血管收縮素轉化酶、紅血球生成素(erythropoietin, EPO)受體、IX因子(factor IX)、XI因子(factor XI)、整合素(integrin)(例如，α4)、異噁唑啉(isoxazoline)或異噁唑纖維蛋白原受體(isoxazole fibrinogen receptor)、金屬蛋白酶(metalloprotease)、中性內胺肽酶(neutral endopeptidase, NEP)、磷酸酶(例如，酪胺酸磷酸酶)、磷酸二酯酶(例如，PDE-4)、聚合酶、PPARγ、TNF-α、血管細胞黏結分子-1(vascular cell adhesion molecule-1, VCAM-1)或玻黏蛋白受體(vitronectin receptor)。一化合物結合至此些標的的任一者(例如，抑制)可輕易使用此技已知的方法測定，如述於前述參考文獻中者。本發明之特定化合物不能抑制細胞附著。
當施用於哺乳類動物(例如，小鼠、大鼠、狗、猴或人類)時，本發明之特定化合物不易於通過血/腦障壁(例如，在血液中少於約5、2.5、2、1.5、1、0.5或0.01百分比之化合物通過至腦部)。化合物通過血/腦障壁之能力或無力通過可由在此技術中已知的方法測定。參閱，例如，Riant, P. et al.,Journal of Neurochemistry 51:421-425 (1988); Kastin, A.J., Akerstrom, V.,J. Pharmacol. Exp. Therapeutics 294:633-636 (2000); W. A. Banks, W.A., et al.,J. Pharmacol. Exp. Therapeutics 302:1062-1069(2002)。
1.3.化合物之合成
本發明之化合物可由此技術領域已知的方法及本發明說明書所述之方法製備。
例如，式I之化合物可由下反應示意圖1所示製備：
其中P1 為R1 或一保護基；P2 為一保護基；P3 為OR2 或一保護基；Y1 及Y3 為鹵素(例如，Br、Cl)或一適合之假鹵素基(例如，三氟甲磺酸鹽(triflate))；且各個A1 、R1 、R2 及R3 如本文所定義。
前文顯示之各別反應可使用此技術領域已知的條件進行。例如，適於Suzuki偶聯(Suzuki coupling)硼及含鹵素基團的鈀催化劑及條件為已知的，且範例提供於後文中。此外，保護基的型式及適當的應用為已知的，且其移除及以例如(但不限於)氫(例如，在酸及鹼性條件下水解)替換的方法為已知的。
本發明之此些及其他化合物之酯類衍生物可使用如下反應示意圖2所示之的方法輕易製備：
使用此技術領域已知的方法，可輕易修改前述之合成路徑以獲得寬廣範圍的化合物。例如，此技術領域中已知之對掌層析法及其他技術可用於分離終產物的立體異構 物。參閱，例如，Jacques, J., et al.,Enantiomers，Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, S.H., et al.,Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L.,Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw Hill, NY, 1962)；及Wilen, S.H.,Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions ，第268頁(E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press，Notre Dame, IN, 1972)。此外，如顯示於前文之某些反應示意圖中，合成作用可利用掌形起始材料以生產立體異構濃縮或純淨產物。
１．４．使用的方法
本發明涵括抑制TPH的方法，其包含將TPH與本發明之化合物(亦即本發明說明書揭露之一化合物)接觸。在一特定方法中，TPH為TPH1。在另一實施例中，TPH為TPH2。在一特定方法中，抑制作用為在活體外(in vitro )。在另一實施例中，抑制作用為在活體內(in vivo )。
一實施例涵括在哺乳類動物(例如，人類)內抑制TPH1的方法，其包含對一哺乳類動物施用本發明之化合物。在一特定方法中，TPH2受到不顯著的抑制。在一方法中，此化合物不易於穿過血液/腦的阻障。在另一實施例中，此化合物為TPH1的選擇性抑制劑。
本發明涵括治療、預防及管理多種由週邊血清素所媒介之疾病及失調，其包含在需要此治療、預防及管理的患者中抑制TPH1活性。在一特定實施例中，可藉由對患者 施加一治療或預防用有效量之有效TPH1抑制劑以達到抑制作用。有效TPH1抑制劑的範例為揭露於本文中。
特定之疾病及失調包括類癌症候群及腸胃疾病與失調。特殊之疾病與失調包括腹痛(例如，甲狀腺髓質癌併發者)、焦慮症、類癌症候群、麩質過敏症(celiac disease)、便祕(例如，具有醫源性原因之便祕及自發性便祕)、克隆氏症(Crohn's disease)、憂鬱症、糖尿病、腹瀉(例如，膽酸腹瀉、腸毒素引起之分泌性腹瀉、具有醫源性原因之腹瀉、自發性腹瀉(例如，自發性分泌型腹瀉)及旅行者腹瀉)、嘔吐、功能性腹痛、功能性肛門直腸失調、功能性鼓脹感、功能性消化不良、功能性膽囊失調、腸激燥症候群(IBS；包括IBD-d、IBS-c及IBS-a)、乳酸不耐症、多發性內分泌瘤第I及II型(MEN types I and II)、嘔心、與格雜氏症候群(Ogilvie's syndrome)、胰臟性霍亂症候群、胰臓功能不足、嗜鉻細胞瘤(pheochromacytoma)、硬皮病(scleroderma)、身體化症(somatization disorder)、歐蒂氏括約肌失調(sphincter of Oddi disorder)、潰瘍性大腸炎及Zollinger-Ellison症候群(Zollinger-Ellison syndrome)。
其他的疾病及失調包括心血管及肺部疾病及失調，如急性及慢性高血壓、慢性阻塞性肺部疾病(COPD)、肺動脈栓塞(例如，支氣管收縮及肺動脈高壓後接著之肺動脈栓塞)、肺動脈高壓(例如，門靜脈高壓併發之肺動脈高壓)及放射性肺炎(包括造成升高或引起肺動脈高壓)。其他包括腹性偏頭痛、成人呼吸窘迫症候群(ARDS)、類癌危象 (carcinoid crisis)、CREST症候群(鈣化、雷諾氏(Raynaud's)現象、食道功能障礙、指皮硬化、微血管擴張)、血清素症候群及蜘蛛網膜下出血。
在本發明之特定方法中，可達到治療、管理及/或預防疾病及失調，同時避免因改變中樞神經系統(CNS)血清素量而伴隨的不良作用。此不良作用的範例包括燥動症、焦慮症、憂鬱症及睡眠失調(例如，失眠及睡眠障礙)。
1.5.藥學組合物
本發明包含藥學組合物，其包含本發明之化合物作為其有效成分。某些藥學組合物係適合口服、局部施用、黏膜式施用(例如，鼻部、肺部、舌下、陰道、頰內或直腸式)、非腸胃式施用(例如，皮下、靜脈內、快速注射(bolus injection)、肌肉內或動脈內)或皮膚滲透式施用於患者的單一單位(single unit)劑型。劑型的實例包括(但不限於)：藥片(tablet)；糖衣錠(caplet)；膠囊(capsule)，例如軟式彈性凝膠膠囊(soft elastic gelatin capsule)；膠囊(cachet)；片劑(troche)；錠劑(lozenge)；擴散劑(dispersion)；栓劑(suppository)；藥膏(ointment)；泥罨劑(cataplasm)(糊藥(poultice))；糊劑(paste)；藥粉(powder)；軟膏(dressing)；乳膏(cream)；膏藥(plaster)；藥水(solution)；貼片(patch)；氣霧劑(aerosol)(例如，鼻部噴霧器或吸入器)；凝膠(gel)；適合口服或黏膜式施用於患者的液體劑型，包括懸浮劑(例如，水相或非水相液體懸浮劑，水基乳劑(oil-in-water emulsion)或油基液體乳劑(water-in-oil liquid emulsion))、藥水與酏劑(elixir)；適合非腸胃式施用於患者的液體劑型；以及滅菌固體(例如，結晶或非晶固體)，其可經重新構成以提供適合非腸胃式施用於患者的液體劑型。
該配方應與施用模式相稱。例如，口服需要腸溶包膜(enteric coating)以保護本發明之化合物在胃腸道中不被分解。同樣地，配方內可含有能幫助運送活性成分至作用位置的成分。例如，為了保護化合物免於酵素的分解、幫助其在循環系統內的運送及使其有效穿透細胞膜至細胞內等目的，便可以脂質體方式來施用化合物。
相似地，溶解性不良之化合物在溶解劑、乳化劑及界面活性劑的幫助下可併入液體劑型(及適於再組成的劑型)，該溶解劑、乳化劑及界面活性劑諸如(但不限於)環糊精(例如，α-環糊精、β-環糊精)、Captisol® 及EncapsinTM (參閱，例如，Davis及Brewster，Nat. Rev. Drug Disc. 3:1023-1034(2004))、Labrasol® 、Labrafil® 、Labrafac® 、Cremafor及非水溶性溶劑，諸如(但不限於)乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、醋酸乙酯、苯甲醇、苯並苯甲酸、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、二甲基亞碸(DMSO)、生物可相容油(例如，棉花子油、北美野豆、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇，山梨醇脂肪酸酯及上述之混合物(例如，DMSO：玉米油)。
溶解性不良之化合物亦可使用其他此技術領域已知的 技術併入懸浮液中。例如，化合物的奈米粒子可懸浮於一液體中以提供一奈米懸浮液(參閱，例如Rabinow，Nature Rev. Drug Disc. 3：785-796(2004))。本文描述之化合物的奈米粒子可由述於美國專利公開案第2004-0164194、2004-0195413、2004-0251332、2005-0042177 A1、2005-0031691 A1號及美國專利第5,145,684、5,510,118、5,518,187、5,534,270、5,543,133、5,662,883、5,665,331、5,718,388、5,718,919、5,834,025、5,862,999、6,431,478、6,742,734、6,745,962號之方法製備，此些專利申請案的全文在此併入本文參考。在一實施例中，此奈米粒子形式包含具有平均粒子大小小於約2000nm之粒子、小於約1000nm，或小於約500nm。
劑型之成分、外型與類型將取決於其之應用而有所改變。例如，用在疾病急性治療之劑型比起用在相同疾病慢性治療之劑型而言包含較大量的一或多種活性成分。同樣地，非腸胃式劑型比起用於治療相同疾病之口服劑型而言包含較少量的一或多種活性成分。本發明包含之特定劑型的這些與其他方面彼此之間有所不同，且熟悉技術人士可輕易理解之。參閱，例如Remington's Pharmaceutical Sciences ,第18版,Mack Publishing, Easton PA (1990)。
1.5.1.口服劑型
適合口服給藥方式之本發明的藥學組合物可以不同的劑型呈現，例如(但不限於)藥片(tablets)(例如，可咀嚼的 藥片)、藥錠(caplets)、膠囊(capsules)及液體(例如，調味糖漿)。這些劑型含有預定劑量的活性成分，並且可以利用習知技術來製備，可以參照Remington's PharmaceuticalSciences ,第18版(Mack Publishing, Easton PA: 1990)。
典型口服劑型的製備，依照習知的藥物合成技術，係於一適當的混合物中，使活性成分結合至少一賦形劑(excipient)。賦形劑可以依據劑型的需要而有許多不同的種類選擇。
因為給藥上的便利性，藥片及膠囊為最有效口服劑型。如果有需要，藥片可以利用標準水溶液或非水溶液技術進行外部塗層。這些劑型可以利用習知的配藥學方法來製備。一般來說，藥學組合物及劑型的製備，係將活性成分與液體載體(liquid carriers)、微細的固體載體(solid carriers)或二者，進行均質且充分的混合，然後形塑所得產物成為需要的形狀。固體劑型必須添加崩解劑(Disintegrants)以幫助快速的溶解。潤滑劑(Lubricants)的添加則有助於劑型(例如藥片)的製造。
1.5.2.非腸道劑型
非腸道劑型可以多種不同的路徑來給藥，包括(但不限於)皮下(subcutaneous)、靜脈內(intravenous)(包括快速注射(bolus injection))、肌肉內(intramuscular)及動脈內(intraarterial)。由於這些給藥方式避開了人類對抗污染物的自然防禦系統，因此，非腸道劑型特別需要滅菌或在給 藥之前進行滅菌。非腸道劑型的例子包括但不限於注射用的溶液、用於注射之可溶解或懸浮於一藥學上可接受之載體(pharmaceutically acceptable vehicle)的乾燥產物、注射用懸浮液及乳狀液。
熟悉技術之人士習知可用於提供非腸道劑型之合適載體。其實例包括但不限於注射USP用的水；水溶液載體，例如但不限於氯化鈉注射、Ringer's注射、右旋糖(Dextrose)注射、右旋糖及氧化鈉注射,以及乳酸化Ringer's注射;水溶性載運體，例如但不限於乙醇、聚乙二醇(polyethylene glycol)及聚丙二醇(polyperopylneglycol)；及非水溶性載體，例如但不限於玉米油(corn oil)、棉花子油(cottonseed oil)、花生油(peanut oil)、芝麻油(sesame oil)、油酸乙酯(ethyl oleate)、肉豆蔻酸異丙酯(isopropyl myristate)及苯甲酸苯甲酯(benzyl benzoate)。
2.實施例
2.1. tph1 基因破壞之老鼠的產生
藉由基因標靶方法去除鼠科TPH1基因之外顯子3，其主要述於Wattler et al.，Biotechniques 26(6)：1150-6(1999)。得到之基因剔除動物在腦中顯現正常TPH活性，但在腸內則大大的減少TPH表現。
2.2. tph1 基國破壞的生理影響
研究tph1 破壞的小鼠同型合子(-1 -)與基因中斷之小鼠異型合子(+/-)，以及野生型(+/+)的同窩小鼠。在此分析期間，小鼠使用一設計用於評估哺乳動物之主要器官系統的醫藥診斷程序之整合套組進行醫藥診斷檢查。藉由在描述的數目及與異型合子(+/-)及野生型(+/+)同窩小鼠中研究同型合子(-/-)基因剔除小鼠，可獲得更可靠及可重現的數據。
tph1 基因的破壞主要影響GI道之等形TPH(TPH1)，且對腦之等形TPH(TPH2)具有輕微之或沒有影響。基因的破壞在中樞神經系統上並無引起可測量之不利效果。此可藉由血清素免疫化學而確定，其顯示在胃、十二指腸、空腸、迴腸、盲腸及結腸中的血清素大量減少或不存在，同時在縫際神經元(raphe neuron)血清素量未受影響。
某些tph1 基因破壞的小鼠同型合子(-1 -)在血栓形成中呈現降低但未在出血或其他不良指標上顯著增加。
2.3.HPLC特性
在某些下列合成實施例中，提供高性能液相層析儀(HPLC)的滯留時間。用以獲得滯留時間之多種條件如下文所述：方法A: YMC-PACK ODS-A 3.0x50mm；溶劑A=H2 O，0.1% TFA；溶劑B=MeOH，0.1% TFA; B%在4分鐘 內由10至90%；流速=2ml/min.；觀察波長=220及254nm。
方法B: YMC-PACK ODS-A 3.0x50mm；溶劑A=90%水，具0.1% TFA之10% MeOH；溶劑B=90% MeOH，具0.1% TFA之10%水with; B%在4分鐘內由0至100%；流速=2ml/min.；觀察波長=220 and 254nm。
方法C: ShimPack VP ODS 4.6x50mm；溶劑A=90% H2 O，10% MeOH，1%TFA；溶劑B=10% H2 O，90%MeOH，1%TFA; B%在2分鐘內由0至100%；流速=3.5ml/min.；觀察波長=220及254nm。
方法D: Shim VP ODS 4.6x50mm；溶劑A=具0.1%TFA之H2 O；溶劑B=MeOH with 0.1% TFA; B%在4分鐘內由0至100%；流速=3ml/min.；觀察波長=254nm。
方法E: YMC Pack ODS-A 4.6x33mm；溶劑A=H2 O，0.1% TFA；溶劑B=具0.1%TFA之MeOH; B%在3分鐘內由10至90%；流速2ml/min.；觀察波長=220及254nm。
方法F: YMC-Pack ODS-A 3.0x50mm；溶劑A=90% H2 O，10% MeOH，1% TFA；溶劑B=10% H2 O，90% MeOH，1%TFA; B%在4分鐘內由10至90%；流速=2ml/min.；觀察波長=220及254nm。
2.4.(S)-2-胺基-3-(4-{2-胺基-6-[2,2,2-三氟-1-(4-吡啶-4-基-苯基)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-苯基)-丙酸之合成
四丁基氟化銨(0.027ml; 1.0M溶於四氫呋喃)於0℃加至4-吡啶-4-基-苯甲醛(500mg，2.73毫莫耳)與三氟甲基三甲基矽烷(TMSCF3 )(485μl，3.28毫莫耳)於5ml THF之溶液中。得到之混合物加熱至室溫並於室溫攪拌4小時。此反應混合物接著以5ml 1N HCl處理並在室溫攪拌過夜。將溶劑蒸發至乾燥，加入9ml 1M碳酸鈉水溶液，以三氯甲烷萃取水相(3x10ml)，組合之三氯甲烷層以水沖洗，在MgSO4 上乾燥。在真空中除去有機溶劑可得360mg 2,2,2-三氟-1-(4-吡啶-4-基-苯基)乙醇，產率：51%。
2,2,2-三氟-1-(4-吡啶-4-基-苯基)乙醇(100mg，0.40毫莫耳)、2-胺基-4,6-二氯嘧啶(60mg，0.38毫莫耳)及碳酸銫(468mg，1.44毫莫耳)之混合物在50ml密閉管中溶解於2ml 1,4-二噁烷(dioxane)。此混合物加熱至110℃過夜，接著冷卻至室溫；加入10ml醋酸乙酯並接著經矽藻土過濾。濃縮濾液可得120mg 4-氯-6-[2,2,2-三氟-1-(4-吡啶-4-基-苯基)-乙氧基]-嘧啶-2-基胺，產率：80%。
在一微波小瓶中，4-氯-6-[2,2,2-三氟-1-(4-吡啶-4-基-苯基)-乙氧基]-嘧啶-2-基胺(30mg，0.080毫莫耳)、4-硼酸基-L-苯丙胺酸(21mg，0.098毫莫耳)及1ml乙腈與0.7ml水混合在一起。接著，0.3ml 1N碳酸鈉水溶液加至混合物中，再接著為5莫耳百分比二氯雙-(三苯基膦)-鈀(II)。將此反應容器密封並以微波輻射加熱至150℃ 5分鐘。在冷卻後，此反應混合物蒸發至乾燥。將此殘餘物溶解於2.5ml甲醇中，並接著以Prep-LC純化可得6.7mg的(S)-2-胺基-3-(4-{2-胺基-6-[2,2,2-三氟-1-(4-嘧啶-4-基-苯基)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-苯基)-丙酸。1 H NMR(400MHz，CD3 OD)δ (ppm)8.82(s，2H)，8.26(s，2H)，8.02(d，J=8Hz，2H)，7.97(d，J=8.4Hz，2H)，7.86 (d，J=8.4Hz，2H)，7.45(d，J=8Hz 2H)，6.89(q，J=6.8Hz，1H)，6.81(d，J=2Hz，1H)，4.29(t，J=1.6Hz，1H)，3.39(m，1H)，3.19(m，1H)。
2.5.(S)-2-胺基-3-(4-{6-[2,2,2-三佛-1-(2-吡啶-4-基-苯基)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-苯基)-丙酸之合成
四丁基氟化銨(0.027ml; 1.0M溶於四氫呋喃)於0℃加至2-吡啶-4-基-苯甲醛(500mg，2.73毫莫耳)與三氟甲基三甲基矽烷(TMSCF3 )(485μl，3.28毫莫耳)於5ml THF 之溶液中。將得到之混合物加熱至室溫並於室溫攪拌4小時。此反應混合物接著以5ml 1N HCl處理並在室溫攪拌過夜。將此溶劑蒸發至乾燥，加入9ml 1M碳酸鈉水溶液，以三氯甲烷萃取水相(3x10ml)，組合之有機層以水沖洗，在MgSO4 上乾燥。蒸發有機溶劑可得300mg 2,2,2-三氟-1-(2-吡啶-4-基-苯基)乙醇，產率：43%。
2,2,2-三氟-1-(2-吡啶-4-基-苯基)乙醇(100mg，0.40毫莫耳)、4,6-二氯-嘧啶(54mg，0.38毫莫耳)、碳酸銫(468mg，1.44毫莫耳)及1,4-二噁烷(1ml)之混合物。此混合物加熱至110℃過夜。此反應混合物冷卻至室溫。加入10ml醋酸乙酯，此混合物並接著經矽藻土過濾。濃縮濾液可得110mg 4-氯-6-[2,2,2-三氟-1-(2-吡啶-4-基-苯基)-乙氧基]-嘧啶，產率：76%。
在一微波小瓶中，4-氯-6-[2,2,2-三氟-1-(4-吡啶-4-基-苯基)-乙氧基]-嘧啶(30mg，0.082毫莫耳)、4-硼酸基-L-苯丙胺酸(21mg，0.098毫莫耳)、1ml乙腈及0.7ml水混合在一起。接著，0.3ml 1N碳酸鈉水溶液加至混合物中，再接著為5莫耳百分比二氯雙-(三苯基膦)-鈀(II)。將此反應容器密封並以微波輻射加熱至150℃ 5分鐘。在冷卻後，將此反應混合物蒸發至乾燥。此殘餘物溶解於2.5ml甲醇中，並接著以Prep-LC純化可得19mg的(S)-2-胺基-3-(4-{6-[2,2,2-三氟-1-(2-吡啶-4-基-苯基)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-苯基)-丙酸。1 H NMR (400MHz，CD3 OD)δ (ppm)8.94 (d，J=6Hz，2H)，8.79(d，J=1.2Hz，1H)，8.15(m， 4H)，7.84(t，J=5.2Hz，1H)，7.62(m，3H)，7.46(m，3H)。6.66(q，J=6.4Hz，1H)，4.31(q，J=6Hz，1H)，3.41(m，1H)，3.26(m，1H)。
2.6.(S)-2-胺基-3-(4-{2-胺基-6-[2,2,2-三氟-1-(2-(4-甲基-噻吩-3-基)-苯基]-乙氧基}-嘧啶-4-基)-苯基]-丙酸之合成
在一微波小瓶中，將3-溴-4-甲基-噻吩(653mg，3.69毫莫耳)、2-甲醯基苯基硼酸(500mg，3.36毫莫耳)及7ml乙腈混合在一起。將6.7ml 1N碳酸鈉水溶液加至前述溶液中，接著為5莫耳百分比二氯雙-(三苯基膦)-鈀(II)。將此反應容器密封並以微波輻射加熱至150℃ 5分鐘。在冷卻後，加入50ml醋酸乙酯，分離有機層，以水沖洗，以硫酸鈉乾燥。蒸發有機溶劑可得粗製產物(crude product)，其以ISCO CombiFlash管柱純化可得530mg的2-(4-甲基-噻吩-3-基)苯甲醛，產率：78%。
四丁基氟化銨(0.013ml; 1.0M溶於四氫呋喃)於0℃加至2-(4-甲基噻吩-3-基)-苯甲醛(260mg，1.29毫莫耳)及 三氟甲基三甲基矽烷(TMSCF3 )(228μl，1.54毫莫耳)於5ml THF之溶液中。將所形成之混合物加熱至室溫並於室溫攪拌4小時。此反應混合物接著以5ml 1N HCl處理並在室溫攪拌過夜。此產物以醋酸乙酯(3x50ml)萃取。分離有機層並以硫酸鈉乾燥。蒸發此有機溶劑可得340mg的2,2,2-三氟-1-[2-(4-甲基-噻吩-3-基)-苯基]-乙醇，產率97%。
2,2,2-三氟-1-[2-(4-甲基-噻吩-3-基)-苯基]-乙醇(100mg，0.37毫莫耳)、2-胺基-4,6-二氯-嘧啶(54mg，0.33毫莫耳)、碳酸銫(481mg，1.48毫莫耳)及1,4-二噁烷(1ml)之混合物在110℃加熱過夜。此反應混合物冷卻至室溫；加入10ml醋酸乙酯。此混合物接著經矽藻土過濾，濃縮濾液可得100mg的4-氯-6-{2,2,2-三氟-1-[2-(4-甲基-噻吩-3-基)-苯基]-乙氧基}-嘧啶-2-基胺，產率：76%。
在一微波小瓶中，將4-氯-6-{2,2,2-三氟-1-[2-(4-甲基-噻吩-3-基)-苯基]-乙氧基}-嘧啶-2-基胺(30mg，0.075毫莫耳)、4-硼酸基-L-苯丙胺酸(19mg，0.09毫莫耳)、1ml乙腈與0.7ml水混合在一起。將0.3ml 1N碳酸鈉水溶液加至混合物中，接著為5莫耳百分比二氯雙-(三苯基膦)-鈀(II)。將此反應容器密封並以微波輻射加熱至150℃ 5分鐘。在冷卻後，將此反應混合物蒸發至乾燥。將此殘餘物溶解於2.5ml甲醇中，並接著以Prep-LC純化可得15.1mg的(S)-2-胺基-3-(4-{2-胺基-6-[2,2,2-三氟-1-(2-(4-甲基-噻吩-3-基)-苯基]-乙氧基}-嘧啶-4-基}-苯 基)-丙酸。1 H NMR (400MHz，CD3 OD)δ(ppm)7.94(d，J=8Hz，2H)，7.80(s，1H)，7.50(m，5H)，7.25(m，2H)，7.03(s，1H)，6.94(s，1H)，4.31(t，J=5.6，1H)，3.48(m，1H)，3.26(m，1H)，1.98(s，3H)。
2.7.(S)-2-胺基-3-(4-{2-胺基-6-[2,2,2-三氟-1-(2-(5-甲基-噻吩-3-基)-苯基]-乙氧基}-嘧啶-4-基)-苯基]-丙酸之合成 在一微波小瓶中，將4-溴-2-甲基-噻吩(653mg，3.69毫莫耳)、2-甲醯基苯基硼酸(500mg，3.36毫莫耳)及7ml乙腈混合在一起。將6.7ml 1N碳酸鈉水溶液加至前述溶液中，接著為5莫耳百分比二氯雙-(三苯基膦)-鈀(II)。將此反應容器密封並以微波輻射加熱至150℃ 5分鐘。在冷卻後，加入50ml醋酸乙酯，分離有機層，以水沖洗，以硫酸鈉乾燥，蒸發有機溶劑且此殘餘物以ISCO純化可得550mg的2-(5-甲基-噻吩-3-基)苯甲醛，產率81%。
漿四丁基氟化銨(0.028ml; 1.0M溶於四氫呋喃)於0℃加至2-(5-甲基噻吩-3-基)-苯甲醛(550mg，1.29毫莫 耳)及三氟甲基三甲基矽烷(TMSCF3 )(483μl，3.27毫莫耳)於10ml THF之溶液中。將所形成之混合物加熱至室溫並於室溫攪拌4小時。此反應混合物接著以10ml 1N HCl處理並在室溫攪拌過夜。此產物以醋酸乙酯(3x50ml)萃取。分離有機層並以硫酸鈉乾燥。蒸發此有機溶劑可得650mg 2,2,2-三氟-1-[2-(5-甲基-噻吩-3-基)-苯基]-乙醇，產率：87%。
將2,2,2-三氟-1-[2-(5-甲基-噻吩-3-基)-苯基]-乙醇(100mg，0.37毫莫耳)、2-胺基-4,6-二氯-嘧啶(54mg，0.33毫莫耳)、碳酸銫(481mg，1.48毫莫耳)及1,4-二噁烷(2ml)之混合物在110℃加熱過夜。將此反應混合物冷卻至室溫；加入10ml醋酸乙酯。此混合物接著經矽藻土過濾，濃縮濾液可得90mg的4-氯-6-{2,2,2-三氟-1-[2-(5-甲基-噻吩-3-基)-苯基]-乙氧基}-嘧啶-2-基胺，產率：68%
在一微波小瓶中，將4-氯-6-{2,2,2-三氟-1-[2-(5-甲基-噻吩-3-基)-苯基]-乙氧基}-嘧啶-2-基胺(30mg，0.075毫莫耳)、4-硼酸基-L-苯丙胺酸(19mg，0.09毫莫耳)、1ml乙腈與0.7ml水混合在一起。將0.3ml 1N碳酸鈉水溶液加至混合物中，接著為5莫耳百分比二氯雙-(三苯基膦)-鈀(II)。將此反應容器密封並以微波輻射加熱至150℃ 5分鐘。在冷卻後，此反應混合物蒸發至乾燥。將此殘餘物溶解於2.5ml甲醇中，並接著以Prep-LC純化可得10.1mg (S)-2-胺基-3-(4-{2-胺基-6-[2,2,2-三氟-1-(2-(5-甲基-噻吩-3-基)-苯基]-乙氧基}-嘧啶-4-基}-苯基)-丙酸。1 H NMR (400MHz，CD3 OD)δ (ppm)7.83(d，J=8.4Hz，2H)，7.63(d，J=7.2Hz，1H)，7.34(m，4H)，7.26(m，1H)，7.12(d，J=1.2Hz，1H)，6.92(q，J=6.8，1H)，6.82(d，J=1.2Hz，1H)，6.64(s，1H)，4.21(t，J=5.6Hz，1H)，3.29(m，1H)，3.20(m，1H)，2.47(s，3H)。
2.8.(S)-2-胺基-3-(4-{2-胺基-6-[2,2,2-三氟-1-(4-呋喃-3-基-苯基)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-苯基)-丙酸之合成
在一微波小瓶中，將3-溴-呋喃(590mg，4.02毫莫耳)、4-甲醯基苯基硼酸(600mg，4.02毫莫耳)及7ml乙腈混合在一起。將8ml 1N碳酸鈉水溶液加至混合物中，接著為5莫耳百分比二氯雙-(三苯基膦)-鈀(II)。將此反應容器密封並以微波輻射加熱至150℃ 7分鐘。在冷卻後，加入50ml醋酸乙酯，分離有機層，以水沖洗，以硫酸鈉乾燥。蒸發有機溶劑可得粗製產物，其以ISCO純化得410mg 4-呋喃-3-基-苯甲醛，產率：60%。
將四丁基氟化銨(0.024ml; 1.0M溶於四氫呋喃)於0℃加至4-呋喃-3-基-苯甲醛(410mg，2.38毫莫耳)及三氟 甲基三甲基矽烷(TMSCF3 )(423μl，2.86毫莫耳)於5ml THF之溶液中。將所形成之混合物加熱至室溫並於室溫攪拌4小時。此反應混合物接著以5ml 1N HCl處理並在室溫攪拌過夜。此產物以醋酸乙酯(3x50ml)萃取。分離有機層並以硫酸鈉乾燥。蒸發此有機溶劑可得480mg 2,2,2-三氟-1-(4-呋喃-3-基-苯基)-乙醇，產率：83%。
將2,2,2-三氟-1-(4-呋喃-3-基-苯基)-乙醇(100mg，0.4毫莫耳)、2-胺基-4,6-二氯-嘧啶(60mg，0.36毫莫耳)、碳酸銫(468mg，1.44毫莫耳)及1,4-二噁烷(1ml)之混合物在110℃加熱過夜。此反應混合物冷卻至室溫；加入10ml醋酸乙酯。此混合物接著經矽藻土過濾，濃縮濾液可得110mg 4-氯-6-[2,2,2-三氟-1-(4-呋喃-3-基-苯基)-乙氧基]-嘧啶-2-基胺，產率：72%。
在一微波小瓶中，將4-氯-6-[2,2,2-三氟-1-(4-呋喃-3-基-苯基)-乙氧基]-嘧啶-2-基胺(30mg，0.081毫莫耳)、4-硼酸基-L-苯丙胺酸(20mg，0.098毫莫耳)、1ml乙腈與0.7ml水混合在一起。接著，將0.3ml 1N碳酸鈉水溶液加至混合物中，再接著為5莫耳百分比二氯雙-(三苯基膦)-鈀(II)。將此反應容器密封並以微波輻射加熱至150℃ 5分鐘。在冷卻後，將此反應混合物蒸發至乾燥。將此殘餘物溶解於2.5ml甲醇中，並接著以Prep-LC純化可得7.2mg(S)-2-胺基-3-(4-{2-胺基-6-[2,2,2-三氟-1-(4-呋喃-3-基-苯基)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-苯基)-丙酸。1 H NMR (400MHz，CD3 OD)δ (ppm)7.96(m，3H)，7.61(m，5H)， 6.81(s，小時)，6.77(d，J=6.8Hz，1H)，6.74(d，J=4.8Hz，1H)，4.27(q，J=5.6Hz，1H)，3.36(m，1H)，3.21(m，1H)。
2.9.(S)-2-胺基-3-[4-{2-胺基-6-{1-[2-(5-二甲基胺基甲基-呋喃-2-基)-苯基]-2,2,2-三氟-乙氧基}-嘧啶-4-基)-苯基]-丙酸之合成
將三乙醯氧基硼氫化鈉(844mg，4毫莫耳)加至5-溴-呋喃-2-羰醛(350mg，2毫莫耳)及二甲基胺(2ml，2M之THF溶液)於10ml之1,2-二氯乙烷(DCE)之溶液中。接著加入0.2ml HOAc。此混合物於室溫攪拌過夜，接著加入15ml DCE。有機相以水沖洗，以硫酸鈉乾燥。經由離心蒸餾器(rotovap)除去溶劑可得400mg(5-溴-呋喃-2-基甲基)-二甲基-胺，產率：97%。
在一微波小瓶中，將(5-溴-呋喃-2-基甲基)-二甲基-胺(385mg，1.88毫莫耳)、2-甲醯基苯基硼酸(288mg，1.93毫莫耳)及7ml乙腈混合在一起。接著，將3.7ml 1N碳酸鈉水溶液加至混合物中，再接著為5莫耳百分比二氯雙-(三苯基膦)-鈀(II)。將此反應容器密封並以微波輻射加熱至150℃ 5分鐘。在冷卻後，加入20ml 1N HCl。此混合 物以醋酸乙酯(3x10ml)萃取並倒掉醋酸乙酯層。在水溶液相中加入1N NaOH溶液以調整pH至10，接著以醋酸乙脂(3x20ml)萃取。以水沖洗組合之有機層並以硫酸鈉乾燥。蒸發此溶劑可得300mg 2-(4-二甲基胺基甲基-環戊-1,3-二烯基)-苯甲醛，產率：69%。
將四丁基氟化銨(0.013ml; 1.0M溶於四氫呋喃)於0℃加至2-(4-二甲基胺基甲基-環戊-1,3-二烯基)-苯甲醛(287mg，1.25)及三氟甲基三甲基矽烷(TMSCF3 )(222μl，1.5毫莫耳)於5ml THF之溶液中。將此形成之混合物加熱至室溫並於室溫攪拌4小時。此反應混合物接著以5ml 1N HCl處理並在室溫攪拌過夜。此產物以醋酸乙酯(3x50ml)萃取。分離有機層並以硫酸鈉乾燥。蒸發此有機溶劑可得250mg 1-[2-(5-二甲基胺基甲基-呋喃-2-基)-苯基]-2,2,2-三氟-乙醇，產率66%。
將1-[2-(5-二甲基胺基甲基-呋喃-2-基)-苯基]-2,2,2-三氟-乙醇(225mg，0.75毫莫耳)、2-胺基-4,6-二氯-嘧啶(111mg，0.67毫莫耳)、碳酸銫(978mg，3.01毫莫耳)及1,4-二噁烷(3ml)之混合物在110℃加熱過夜。此反應混合物冷卻至室溫；加入10ml醋酸乙酯。加入10ml醋酸乙酯。此混合物接著經矽藻土過濾，濃縮濾液可得110mg的4-氯-6-{1-[2-(5-二甲基胺基甲基-呋喃-2-基)-苯基]2,2,2-三氟-乙氧基}-嘧啶-2-基胺，產率87%。
在一微波小瓶中，將4-氯-6-{1-[2-(5-二甲基胺基甲基-呋喃-2-基)-苯基]2,2,2-三氟-乙氧基}-嘧啶-2-基胺(37 mg，0.087毫莫耳)、4-硼酸基-L-苯丙胺酸(22mg，0.10毫莫耳)、1ml乙腈與0.7ml水混合在一起。接著，將0.3ml 1N碳酸鈉水溶液加至混合物中，再接著為5莫耳百分比二氯雙-(三苯基膦)-鈀(II)。此反應容器密封並以微波輻射加熱至150℃ 5分鐘。在冷卻後，將此反應混合物蒸發至乾燥。將此殘餘物溶解於2.5ml甲醇中，並接著以Prep-LC純化可得16mg (S)-2-胺基-3-[4-{2-胺基-6-{1-[2-(5-二甲基胺基甲基-呋喃-2-基)-苯基]-2,2,2-三氟-乙氧基}-嘧啶-4-基)-苯基]-丙酸。1 H NMR (400MHz，CD3 OD)δ (ppm)7.88(d，J=8.4Hz，2H)，7.71(d，J=7.6Hz，1H)，7.62(d，J=7.6Hz，1H)，7.42(m，2H)，7.40(d，J=1.6Hz，2H)，7.34(d，J=8.4Hz，1H)，6.89(q，J=3.6Hz，2H)，6.66(s，1H)，4.54(s，2H)，4.20(q，J=6Hz，1H)，3.3(m，1H)，3.14(m，1H)，2.84(s，6H)。
2.10.(S)-2-胺基-3[4-(2-胺基-6-{1-[2-(6-氰基-吡啶-3-基)-苯基]-2,2,2-三氟-乙氧基}-嘧啶-4-基)-苯基]-丙酸之合成
在一微波小瓶中，混合5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧 硼戊環-2-基)-吡啶-2-羧腈(279mg，1.51毫莫耳)、2-溴-苯甲醛(230mg，1毫莫耳)及2ml乙腈。接著，加入2ml 1N碳酸鈉水溶液，再接著為5莫耳百分比二氯雙-(三苯基膦)-鈀(II)。將此反應容器密封並以微波輻射加熱至100℃ 10分鐘。在冷卻後，加入50ml醋酸乙酯，分離有機層，以水沖洗並以硫酸鈉乾燥。蒸發此有機溶劑可得粗製產物，其可以ISCO純化而得150mg 5-(2-甲醯基-苯基)-吡啶-2-羧腈，產率72%。
將四丁基氟化銨(5.3μl，1.0M溶於四氫呋喃)於0℃加至5-(2-甲醯基-苯基)-吡啶-2-羧腈(110mg，0.53毫莫耳)及三氟甲基三甲基矽烷(120μl，0.81毫莫耳)於5ml THF之溶液中。將所形成之混合物加熱至室溫並於室溫攪拌4小時。此反應混合物接著以5ml 1N HCl處理並在室溫攪拌過夜。此產物以醋酸乙酯(3x50ml)萃取。分離有機層並以硫酸鈉乾燥。蒸發此有機溶劑可得140mg 5-[2-(2,2,2-三氟-1-羥基-乙基)-苯基]-吡啶-2-羧腈，產率95%。
將5-[2-(2,2,2-三氟-1-羥基-乙基)-苯基]-吡啶-2-羧腈(46mg，0.165毫莫耳)、(S)-3-[4-(2-胺基-6-氯-嘧啶-4-基)-苯基]-2-第三-丁氧基羰基胺基-丙酸(59mg，0.15毫莫耳)、碳酸銫(195mg，0.6毫莫耳)及1,4-二噁烷(1ml)之混合物在110℃加熱過夜。此反應混合物冷卻至室溫，接著倒至5ml水。加入1N HCl以調整pH至4.5，以醋酸乙酯(3x10ml)萃取水相。結合之有機層以鹵水沖洗並以硫酸 鈉乾燥。蒸發此有機溶劑可得80mg粗製(S)-3-[4-(2-胺基-6-{1-[2-(6-氰基吡啶-3-基)-苯基]-2,2,2-三氟-乙氧基}-嘧啶-4-基)-苯基]-2-第三-丁氧基羰基胺基-丙酸，產率84%。
將80mg (S)-3-[4-(2-胺基-6-{1-[2-(6-氰基吡啶-3-基)-苯基]-2,2,2-三氟-乙氧基}-嘧啶-4-基)-苯基]-2-第三-丁氧基羰基胺基-丙酸溶解於30%三氟醋酸於二氯甲烷之溶液(5ml)中。此混合物於室溫攪拌1小時。蒸發此溶劑且此殘餘物由製備級HPLC(preparative HPLC)之純化而得12.6mg (S)-2-胺基-3[4-(2-胺基-6-{1-[2-(6-氰基-吡啶-3-基)-苯基]-2,2,2-三氟-乙氧基}-嘧啶-4-基)-苯基]-丙酸。1 H NMR (400MHz，CD3 OD)δ (ppm)8.86(s，1H)，8.17(d，J=2Hz，1H)，8.15(d，J=2Hz，1H)，7.96(m，2H)，7.59(m，1H)，7.36(m，3H)，6.7(s，1H)，6.65(d，J=6.8Hz，1H)，4.25(m，1H)，3.47(m，1H)，3.23(m，1H)。
2.11.(S)-2-胺基-3-(4-{2-胺基-6-[2,2,2-三氟-1-(2-咪唑-1-基-苯基)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-苯基)-丙酸之合成
在THF(8ml)中之2-咪唑-1-基-苯甲醛(0.344g，2毫莫耳)加入三氟甲基三甲基矽烷(0.341g，2.4毫莫耳)。此 反應混合物冷卻至0-5℃(冰水浴)並加入四-正-丁基氟化銨(0.035ml，0.035毫莫耳，1M溶於THF)。移去此冰浴，並於室溫攪拌此混合物6小時。加入2N HCl(5ml)，且此反應混合物於室溫再攪拌3小時。在離心蒸餾器上以減壓除去溶劑。將粗製殘餘物溶解於DCM(30ml)，以水(20ml)、鹵水(20ml)沖洗並以硫酸鈉乾燥。移除此溶劑可得粗製2,2,2-三氟-1-(2-咪唑-1-基-苯基)-乙醇(0.45g，93%)，其直接用於下一步驟中。
2-胺基-4,6-二氯嘧啶(0.107g，0.65毫莫耳)、2,2,2-三氟-1-(2-咪唑-1-基-苯基)-乙醇(0.157g，0.65毫莫耳)及NaH(0.03g，0.78毫莫耳)於氮氛圍下加至無水THF (10ml)。此反應在40-45℃攪拌6小時，接著冷卻至室溫，並以水(0.2ml)焠熄。濃縮此反應混合物可得粗製4-氯-6-[2,2,2-三氟-1-(2-咪唑-1-基-苯基)-乙氧基]-嘧啶-2-基胺(0.24g，以LCMS純度>90%)，其直接用於下一步驟中。
前述粗製中間產物(0.24g)，L-p-硼酸基-苯丙胺酸(0.140g，0.67毫莫耳)、碳酸鈉(0.14g，1.32毫莫耳)及二氯雙(三苯基膦)-鈀(II)(15mg，0.021毫莫耳)在一微波小瓶中溶解於MeCN(2.0ml)及H2 O(2.0ml)混合物中。將此反應混合物密封並於微波反應器中於150℃攪拌5分鐘。過濾此混合物，且濃縮濾液。將此殘餘物溶解於MeOH及H2 O(1:1)，並以製備級HPLC使用MeOH/H2 O/TFA為溶劑系統純化而得(S)-2-胺基-3-(4-[2-胺基-6-[2,2,2-三氟-1-(2-咪唑-1-基-苯基)-乙氧基]-嘧啶-4-基]-苯基-丙酸為 一TFA鹽。LCMS:M+1=499。1 H-NMR (400 MHz，CD3 OD):δ (ppm)3.20-3.41 (m，2H)，4.30 (t，1H)，6.61 (m，1H)，6.88 (s，1H)，7.48 (d，2H)，7.69 (d，1H)，7.72-7.81(m，2H)，7.83 (m，1H)，7.98 (m，3H)，8.02 (m，1H)，9.40 (m，1H)。
2.12.(S)-2-胺基-3-(4-{6-[2,2,2-三氟-1-(2-吡唑-1-基-苯基)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-苯基)-丙酸之合成
在THF(8ml)中之2-吡唑-1-基-苯甲醛(0.344g，2毫莫耳)加入三氟甲基三甲基矽烷(0.341g，2.4毫莫耳)。此反應混合物冷卻至0-5℃(冰水浴)並加入四-正-丁基氟化銨(0.035ml，0.035毫莫耳，1M溶於THF)。移去此冰浴，並於室溫攪拌此混合物6小時。加入2N HCl(5ml)，且此反應混合物於室溫再攪拌3小時。在離心蒸餾器上以減壓除去溶劑。溶解於DCM(30ml)，以水(20ml)、鹵水(20ml)沖洗並以硫酸鈉乾燥。在真空中移除此溶劑可得粗製2,2,2-三氟-1-(2-吡唑-1-基-苯基)-乙醇(0.45g，93%)，其直接用於下一步驟中。
將4,6-二氯嘧啶(0.082g，0.55毫莫耳)、2,2,2-三氟-1-(2-吡唑-1-基-苯基)-乙醇(0.121g，0.50毫莫耳)、 NaH(0.03g，0.78毫莫耳)於氮氛圍下加至無水THF(10ml)。此反應在40-45℃攪拌6小時，接著冷卻至室溫，並以水(0.2ml)焠熄。濃縮此反應混合物可得粗製4-氯-6-[2,2,2-三氟-1-(2-吡唑-1-基-苯基)-乙氧基]-嘧啶(0.20g，以LCMS純度>90%)，其直接用於下一步驟中。
在一微波小瓶中，將該粗製中間產物(0.20g)，L-p-硼酸基-苯丙胺酸(0.105g，0.50毫莫耳)、碳酸鈉(0.105g，1毫莫耳)、二氯雙(三苯基膦)-鈀(II)(15mg，0.021毫莫耳)溶解於MeCN(2.0ml)及H2 O(2.0ml)之混合物中。將此小瓶密封並於微波反應器中於150℃加熱6分鐘。過濾此混合物，且濃縮濾液。將此殘餘物溶解於MeOH及H2 O(1:1)，並以製備級HPLC使用MeOH/H2 O/TFA為溶劑系統純化而得(S)-2-胺基-3-(4-[6-[2,2,2-三氟-1-(2-吡唑-1-基-苯基)-乙氧基]-嘧啶-4-基]-苯基-丙酸為一TFA鹽。LCMS:M+1=484。1 H-NMR(400 MHz，CD3 OD): δ(ppm)3.20-3.40(m，2H)，4.30(t，1H)，6.63(s，1H)，7.10(m，1H)，7.50(m，3H)，7.60(m，3H)，7.84(m，2H)，8.16 (m，3H)，8.68(s，1H)。
2.13.(S)-2-胺基-3-[4-(2-胺基-6-{2,2,2-三氟-1-[2-(3-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯基]-乙氧基}-嘧啶-4-基)-苯基]-丙酸之合成
2,2,2-三氟-1-(2-碘-苯基)-乙醇(0.331g，1.1毫莫耳)、3-三氟甲基吡唑(0.136g，1.0毫莫耳)、CuI(0.019g，0.1毫莫耳)、K2 CO3 (0.290g，2.1毫莫耳)、(1R,2R)-N,N'-二甲基-環己烷-1,2-二胺(0.028g，0.2毫莫耳)及甲苯(10ml)在20ml壓力管中混合。將此混合物在130℃(油浴溫度)加熱12小時。此反應混合物以醋酸乙酯稀釋，並以H2 O(2x20ml)、鹵水沖洗，並以硫酸鈉乾燥。除去溶劑可得粗製產物，其經應用己烷中之5-10%醋酸乙酯為溶劑的ISCO管柱層析純化可得140mg 2,2,2-三氟-1-[2-(3-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯基]-乙醇。
2-胺基-4,6-二氯嘧啶(0.074g，0.45毫莫耳)、2,2,2-三氟-1-[2-(3-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯基]-乙醇(0.140g，0.45毫莫耳)及NaH(0.022g，0.59毫莫耳)於氮氛圍下加至無水THF(10ml)。此反應在40-45℃攪拌6小時，接著冷卻至室溫，並以水(0.2ml)焠熄。濃縮此反應混合物可得粗製4-氯-6-[2,2,2-三氟-1-[2-(3-三氟甲基-吡唑-1-基)苯基]-乙氧基]-嘧啶-2-基胺(0.21g，以LCMS純度>90%)，其直接用於下一步驟中。
將此粗製中間產物(0.21g)，L-p-硼酸基-苯丙胺酸(0.1g，0.48毫莫耳)、碳酸鈉(0.1g，0.94毫莫耳)及二氯雙(三苯基膦)-鈀(II)(15mg，0.021毫莫耳)在一微波小瓶中溶解於MeCN(2.0ml)及H2 O(2.0ml)混合物中。將此小瓶密封並於微波反應器中於150℃加熱6分鐘。過濾此混合物，且濃縮濾液可得粗製產物，將其溶解於MeOH及H2 O(1:1)中，並以製備級HPLC使用MeOH/H2 O/TFA為溶劑系統純化而得(S)-2-胺基-3-[4-(2-胺基-6-[2,2,2-三氟-1-(2-(3-三氟甲基-吡唑-1-基-苯基)-乙氧基]-嘧啶-4-基]-苯基-丙酸為一TFA鹽。LCMS:M+1=567。1 H-NMR (400 MHz，CD3 OD):δ(ppm)3.2(m，1H)，3.35(m，1H)，4.30(t，1H)，6.80(s，1H)，6.85(m，1H)，6.98(d，1H)，7.45(d，2H)，7.59(m，1H)，7.68(m，2H)，7.88(m，1H)，7.95(d，2H)，8.20(1H)。
2.14.(S)-2-胺基-3-[4-(2-胺基-6-{1-[2-(3,5-二甲基-吡唑-1-基)-苯基]-2,2,2-三氟-乙氧基}-嘧啶-4-基)-苯基]-丙酸之合成
2,2,2-三氟-1-(2-碘-苯基)-乙醇(0.331g，1.1毫莫 耳)、3,5-二甲基吡唑(0.096g，1.0毫莫耳)、CuI(0.019g，0.1毫莫耳)、K2 CO3 (0.290g，2.1毫莫耳)、(1R,2R)-N,N'-二甲基-環己烷-1,2-二胺(0.028g，0.2毫莫耳)及甲苯(10ml)在20ml壓力管中混合。將此混合物在130℃(油浴溫度)加熱12小時。此反應混合物以醋酸乙酯稀釋，並以H2 O(2x20ml)、鹵水沖洗，並以硫酸鈉乾燥。除去溶劑可得粗製產物，其經使用己烷中之5-10%醋酸乙酯為溶劑的ISCO管柱層析純化可得1-[2-(3,5-二甲基-吡唑-1-基)-苯基]-2,2,2-三氟-乙醇(120mg)。
將2-胺基-4,6-二氯嘧啶(0.074g，0.45毫莫耳)、1-[2-(3，5-二甲基-吡唑-1-基)-苯基]-2,2,2-三氟-乙醇(0.120g，0.45毫莫耳)、NaH(0.022g，0.59毫莫耳)於氮氛圍下加至無水THF(10ml)。將此反應在40-45℃攪拌6小時，接著冷卻至室溫，並以水(0.2ml)焠熄。濃縮此反應混合物可得粗製4-氯-6-{1-[2-(3,5-二甲基-吡唑-1-基)-苯基]-2,2,2-三氟-乙氧基]-嘧啶-2-基胺(0.195g，以LCMS純度>90%)，其直接用於下一步驟中。
將此粗製中間產物(0.195g)，L-p-硼酸基-苯丙胺酸(0.10g，0.48毫莫耳)、碳酸鈉(0.10g，0.95毫莫耳)及二氯雙(三苯基膦)-鈀(II)(15mg，0.021毫莫耳)在一微波小瓶中溶解於MeCN(2.0ml)及H2 O(2.0ml)混合物中。將此小瓶密封並於微波反應器中於150℃加熱6分鐘。過濾此混合物，且濃縮濾液可得粗製產物，將其溶解於MeOH及H2 O(1:1)中，並以製備級HPLC使用MeOH/H2 O/TFA為 溶劑系統純化而得(S)-2-胺基-3-[4-(2-胺基-6-[1-(2-(3,5-二甲基-吡唑-1-基)-苯基]-2,2,2-三氟-乙氧基}-嘧啶-4-基)-苯基]-丙酸為一TFA鹽。LCMS:M+1=527。1 H-NMR(400 MHz，CD3 OD):δ(ppm)4.32(t，1H)，3.39 (m，1H)，3.25(m，1H)，2.30(s，3H)，2.10(s，3H)，7.92(m，3H)，7.68(m，2H)，7.50(d，2H)，7.42(m，1H)，6.92(m，1H)，6.89(s，1H)，6.17(s，1H)。
2.15.(S)-2-胺基-3-[4-(2-胺基-6-{2,2,2-三氟-1-[2-(3-苯基-吡唑-1-基)-苯基]-乙氧基}-嘧啶-4-基)-苯基]-丙酸之合成
將2,2,2-三氟-1-(2-碘-苯基)-乙醇(0.331g，1.1毫莫耳)、3-苯基吡唑(0.144g，1.0毫莫耳)、CuI(0.019g，0.1毫莫耳)、K2 CO3 (0.290g，2.1毫莫耳)、(1R,2R)-N,N'-二甲基-環己烷-1,2-二胺(0.028g，0.2毫莫耳)及甲苯(10ml)在20ml壓力管中混合。將此混合物在130℃(油浴溫度)加熱12小時。此反應混合物以醋酸乙酯稀釋，並以H2 O(2x20ml)、鹵水沖洗，並以硫酸鈉乾燥。除去溶劑可得粗製 產物，其經使用己烷中之5-10%醋酸乙酯為溶劑的ISCO管柱層析純化可得2,2,2-三氟-1-[2-(3-苯基-吡唑-1-基)-苯基]-乙醇(75mg)。
將2-胺基-4,6-二氯嘧啶(0.041g，0.25毫莫耳)、2,2,2-三氟-1-[2-(3-苯基-吡唑-1-基)-苯基]-乙醇(0.070g，0.22毫莫耳)及NaH(0.012g，0.31毫莫耳)於氮氛圍下加至無水THF(7ml)。將此反應在40-45℃攪拌6小時接著冷卻至室溫，並以水(0.2ml)焠熄。濃縮此反應混合物可得粗製4-氯-6-{2,2,2-三氟-1-[2-(3-苯基-吡唑-1-基)-苯基]-乙氧基]-嘧啶-2-基胺(0.110g，以LCMS純度>90%)，其直接用於下一步驟中。
將此粗製中間產物(0.110g)，L-p-硼酸基-苯丙胺酸(0.050g，0.24毫莫耳)、碳酸鈉(0.050g，0.48毫莫耳)及二氯雙(三苯基膦)-鈀(II)(8mg，0.010毫莫耳在一微波小瓶中溶解於MeCN(2.0ml)及H2 O(2.0ml)混合物中。將此小瓶密封並於微波反應器中於150℃加熱6分鐘。過濾此混合物，且濃縮濾液可得粗製產物，將其溶解於MeOH及H2 O(1:1)中，並以製備級HPLC使用MeOH/H2 O/TFA為溶劑系統純化而得(S)-2-胺基-3-[4-(2-胺基-6-{2,2,2-三氟-1-[2-(3-苯基-吡唑-1-基)-苯基]-乙氧基}-嘧啶-4-基)-苯基]-丙酸為一TFA鹽。LCMS:M+1=575。1 H-NMR (400 MHz，CD3 OD):δ(ppm)3.20(m，1H)，3.38(m，1H)，4.30 (t，1H)，6.80(s，1H)，7.00(s，1H)，7.30-7.48(m，7H)，7.62(m，3H)，7.90(m，4H)，8.10(s，1H)。
2.16.(S)-2-胺基-3-[4-(2-胺基-6-{2,2,2-三氟-1-[5-甲氧基-2-(4-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-乙氧基}-嘧啶-4-基)-苯基]-丙酸之合成
將1-(2-溴-5-甲氧基-苯基)-2,2,2-三氟-乙醇(0.570g，2.0毫莫耳)、4-甲基吡唑(0.164g，2.0毫莫耳)、CuI(0.057g，0.3毫莫耳)、K2 CO3 (0.580g，4.2毫莫耳)、(1R,2R)-N,N'-二甲基-環己烷-1,2-二胺(0.071g，0.5毫莫耳)及甲苯(10ml)在20ml壓力管中混合。將此混合物在130℃(油浴溫度)加熱12小時。此反應混合物以醋酸乙酯稀釋，並以H2 O(2x20ml)、鹵水沖洗，並以硫酸鈉乾燥。除去溶劑可得粗製產物，其經使用己烷中之5-10%醋酸乙酯為溶劑的ISCO管柱層析純化可得2,2,2-三氟-1-[5-甲氧基-2-(4-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-乙醇(90mg)。
將2,2,2-三氟-1-[5-甲氧基-2-(4-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-乙醇(0.090g，0.31毫莫耳)、(S)-3-[4-(2-胺基-6-氯-嘧啶-4-基)-苯基]-2-第三-丁氧基羰基胺基-丙酸(0.122g，0.31毫莫耳)、1,4-二噁烷(2ml)、Cs2 CO3 (0.503g，1.55毫莫耳)混合於一微波小瓶中並加熱至180℃ 45分鐘。過 濾此混合物並濃縮。在此殘餘物中加入溶於DCM中之5%甲醇(50ml)。過濾此混合物。濃縮濾液可得粗製產物，將其置入溶於DCM之20%TFA(30ml)中並於室溫攪拌30分鐘。LCMS顯示具所欲產物之反應完成。濃縮此反應混合物可得粗製產物，將其溶解於MeOH與H2 O(1:1)中，並以製備級HPLC使用MeOH/H2 O/TFA為溶劑系統純化而得(S)-2-胺基-3-[4-(2-胺基-6-{2,2,2-三氟-1-[5-甲氧基-2-(4-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-乙氧基]-嘧啶-4-基)-苯基]-丙酸。
LCMS:M+1=543。1 H-NMR(400 MHz，CD3 OD):δ (ppm)2.20(s，3H)，3.22(m，1H)，3.40(m，1H)，3.84(s，3H)，4.35(t，1H)，6.84(s，1H)，6.98(m，1H)，7.18(m，1H)，7.26(m，1H)，7.40(d，1H)，7.48(d，2H)，7.66(d，2H)，7.96(d，2H)。
2.17.(S)-2-胺基-3-[4-(2-胺基-6-{(R)-2,2,2-三氟-1-[2-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-乙氧基}-嘧啶-4-基)-苯基]-丙酸之合成
將R-1-(2-溴-苯基)-2,2,2-三氟-乙醇(1.53g，6毫莫耳)、3-甲基吡唑(0.492g，6毫莫耳)、CuI(0.456g，2.4 毫莫耳)、K2 CO3 (2.07g，15毫莫耳)，(1R,2R)-N,N'-二甲基-環己烷-1,2-二胺(0.170g，1.2毫莫耳)及甲苯(10ml)在20ml壓力管中混合。將此混合物在130℃(油浴溫度)加熱12小時。此反應混合物以醋酸乙酯稀釋，並以H2 O(2x20ml)、鹵水沖洗，並以硫酸鈉乾燥。除去溶劑可得粗製產物，其經使用己烷中之5-10%醋酸乙酯為溶劑的ISCO管柱層析純化可得R-2,2,2-三氟-1-[2-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-乙醇(1.8g)。
將2-胺基-4,6-二氯嘧啶(1.2g，7.4毫莫耳)、R-2,2,2-三氟-1-[2-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-乙醇(1.8g，7.03毫莫耳)及NaH(0.380g，10毫莫耳)於氮氛圍下加至無水THF(10ml)。將此反應在40-45℃攪拌6小時，接著冷卻至室溫，並以水(0.1ml)焠熄。濃縮此反應混合物可得4-氯-6-{R-2,2,2-三氟-1-[2-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-乙氧基]-嘧啶-2-基胺(3.0g，以LCMS純度>90%)，其直接用於下一步驟中。
將此粗製中間產物(0.750g)，L-p-硼酸基-苯丙胺酸(0.420g，2.0毫莫耳)、碳酸鈉(0.430g，4.0毫莫耳)及二氯雙(三苯基膦)-鈀(II)(30mg，0.043毫莫耳)在一微波小瓶中溶解於MeCN(7.0ml)及H2 O(7.0ml)混合物中。將此小瓶密封並於微波反應器中於150℃加熱7分鐘。過濾此混合物，且濃縮濾液可得粗製產物，將其溶解於MeOH及H2 O(1:1)中，並以製備級HPLC使用MeOH/H2 O/TFA為溶劑系統純化而得(S)-2-胺基-3-[4-(2-胺基-6-{R-2,2,2-三 氟-1-[2-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-乙氧基}-嘧啶-4-基)-苯基]-丙酸為一TFA鹽。LCMS:M+1=514。1 H-NMR (400 MHz，CD3 OD):δ(ppm)2.40(s，3H)，3.30(m，1H)，3.42(m，1H)，4.38(t，1H)，6.21(s，1H)，7.02(s，1H)，7.18(m，1H)，7.54(d，1H)，7.61(m，4H)，7.82(m，2H)，7.97(d，2H)。
2.18.(S)-2-胺基-3-[4-(2-胺基-6-{1-[4-氯-2-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-2,2,2-三氟-乙氧基}-嘧啶-4-基)-苯基]-丙酸之合成
將1-(4-氯-2-碘-苯基)-2,2,2-三氟-乙醇(0.840g，2.5毫莫耳)、3-甲基吡唑(0.230g，2.8毫莫耳)、CuI(0.190g，1.0毫莫耳)、K2 CO3 (0.863g，6.25毫莫耳)、(1R,2R)-N,N'-二甲基-環己烷-1,2-二胺(0.071g，0.5毫莫耳)及甲苯(10ml)在20ml壓力管中混合。將此混合物在130℃(油浴溫度)加熱12小時。此反應混合物以醋酸乙酯稀釋，並以H2 O(2x20ml)、鹵水沖洗，並以硫酸鈉乾燥。除去溶劑可得粗製產物，其經使用己烷中之5-10%醋酸乙酯為溶劑的ISCO管柱層析純化可得1-[4-氯-2-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯 基]-2,2,2-三氟-乙醇(240mg)。
將1-[4-氯-2-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-2,2,2-三氟-乙醇(0.120g，0.41毫莫耳)、(S)-3-[4-(2-胺基-6-氯-嘧啶-4-基)-苯基]-2-第三-丁氧基羰基胺基-丙酸(0.176g，0.45毫莫耳)、1,4-二噁烷(4ml)及Cs2 CO3 (0.533g，1.64毫莫耳)混合於一20ml密封管中，且此混合物於100℃加熱12小時。濃縮此混合物。在此殘餘物中加入溶於DCM中之10%甲醇(50ml)。過濾此混合物。濃縮濾液可得粗製產物，將其置入THF/3N HCl(30ml/15ml)並於40-45℃攪拌所得到之混合物12小時。LCMS顯示具所欲產物之反應完成。濃縮此反應混合物可得粗製產物，將其溶解於MeOH與H2 O(1:1)中，並以製備級HPLC使用MeOH/H2 O/TFA為溶劑系統純化而得(S)-2-胺基-3-[4-(2-胺基-6-{1-[4-氯-2-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-2,2,2-三氟-乙氧基}-嘧啶-4-基)-苯基]-丙酸為一TFA鹽。LCMS:M+1=547。1 H-NMR (400 MHz，CD3 OD):δ (ppm)2.30(s，3H)，3.10-3.30(m，2H)，4.20(t，1H)，6.32(d，1H)，6.74(s，1H)，7.0(q，1H)，7.38(d，2H)，7.50(m，2H)，7.72(m，1H)，7.90(m，3H)。
2.19.(S)-2-胺基-3-[4-(2-胺基-6-{R-1-[4-氯-2-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-2,2,2-三氟-乙氧基}-嘧啶-4-基)-苯基]-丙酸乙基酯之合成
標題化合物的逐步製備如下文描述：步驟1:1-(2-溴-4-氯-苯基)-2,2,2-三氟-乙酮之合成 。
在一含有無水甲醇(300ml)之500ml 2頸RB燒瓶中於0-5℃(冰水浴)下在10分鐘內逐滴加入亞硫醯氯(29.2ml，400毫莫耳)。移除此冰水浴，並加入2-溴-4-氯-苯甲酸(25g，106毫莫耳)。加熱此混合物至中度迴流12小時。反應的進度以TLC及LCMS監控。在反應完成後，濃縮此反應混合物。將粗製產物溶解於二氯甲烷(DCM，250ml)中，以水(50ml)、飽和NaHCO3 水溶液(50ml)、鹵水(50ml)沖洗，以硫酸鈉乾燥，並濃縮而得2-溴-4-氯-苯甲酸甲酯(26g，99%)，其直接用於下一步驟中。
將2-溴-4-氯-苯甲酸甲酯(12.4g，50毫莫耳)於甲苯(200ml)中冷卻至-70℃，並加入三氟甲基三甲基矽烷(13ml，70毫莫耳)。逐滴加入四丁基氟化銨(1M，2.5ml)，且此混合物允許加熱至室溫超過4小時，此後於室溫攪拌10 小時。濃縮此反應混合物可得此粗製[1-(2-溴-4-氯-苯基)-2,2,2-三氟-1-甲氧基-乙氧基]-三甲基-矽烷。將此粗製中間產物溶解於甲醇(100ml)中並加入6N HCl (100ml)。此混合物保持於45-50℃ 12小時。除去甲醇，且以二氯甲烷(200ml)萃取此粗製產物。此結合的DCM層以水(50ml)、NaHCO3 (50ml)、鹵水(50ml)沖洗，並以硫酸鈉乾燥。除去溶劑以得一粗製產物，其經使用己烷中之1-2%醋酸乙酯為溶劑的ISCO管柱層析純化可得1-(2-溴-4-氯-苯基)-2,2,2-三氟-乙酮(10g，70%)。1 H-NMR(300 MHz，CDCl3 ):δ(ppm)7.50(d，1H)，7.65(d，1H)，7.80(s，1H)。
步驟2:R-1-(2-溴-4-氯-苯基)-2,2,2-三氟-乙醇之合成 。
在一2L 3頸RB燒瓶內之兒茶酚硼烷(1M溶於THF，280ml，280毫莫耳)於氮氛圍下加入S-2-甲基-CBS氧雜硼啶(S-2-methyl-CBS oxazaborolidine)(7.76g，28毫莫耳)，將得到之混合物於室溫攪拌20分鐘。將此反應混合物冷卻至-78℃(乾冰/丙酮浴)，且在2小時內逐滴加入溶於THF(400ml)之1-(2-溴-4-氯-苯基)-2,2,2-三氟-乙酮(40g，139毫莫耳)。此反應混合物容許加熱至-36℃，並在此溫度下攪拌24小時，並於-32℃下再攪拌另24小時。加入3N NaOH(250ml)，且冷卻浴以冰水浴取代。接著於30分鐘內逐滴加入30%過氧化氫水溶液(250ml)。除去冰水浴。且此混合物於室溫攪拌4小時。分離有機層，濃縮並再溶解於乙醚(200ml)中。以乙醚(2x200ml)萃取水溶液 層。結合之有機層以1N NaOH水溶液(4x100ml)、鹵水沖洗，並以硫酸鈉乾燥。除去溶劑以得粗製產物，其經使用己烷中之2-5%醋酸乙酯為溶劑的ISCO管柱層析純化可得所欲的醇類36.2g(90%，e.e.>95%)。此醇類(36.2g)由己烷(80ml)再結晶以得R-1-(2-溴-4-氯-苯基)-2,2,2-三氟-乙醇28.2g (70%; 99-100% e.e.)。1 H-NMR(400 MHz，CDCl3 )δ (ppm)5.48(m，1H)，7.40(d，1H)，7.61(d，2H)。
步驟3:R-1-[4-氯-2-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-2,2,2-三氟-乙醇之合成 。
將R-1-(2-溴-4-氯-苯基)-2,2,2-三氟-乙醇(15.65g，54.06毫莫耳)、3-甲基吡唑(5.33g，65毫莫耳)、CuI(2.06g，10.8毫莫耳)、K2 CO3 (15.7g，113.5毫莫耳)、(1R,2R)-N,N'-二甲基-環己烷-1,2-二胺(1.54g，10.8毫莫耳)及甲苯(80ml)在250ml壓力管中混合並加熱至130℃(油浴溫度)12小時。此反應混合物以醋酸乙酯稀釋，並以H2 O(4x100ml)、鹵水沖洗，並以硫酸鈉乾燥。除去溶劑可得粗製產物，其經使用己烷中之5-10%醋酸乙酯為溶劑的ISCO管柱層析純化可得R-1-[4-氯-2-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-2,2,2-三氟-乙醇(13.5g; 86%)。1 H-NMR(400 MHz，CDCl3 ):δ(ppm)2.30(s，3H)，4.90(m，1H)，6.20(s，1H)，6.84(d，1H)，7.20(s，1H)，7.30(d，1H)，7.50(d，1H)。
步驟4:(S)-2-胺基-3-[4-(2-胺基-6-{R-1-[4-氯-2-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-2,2,2-三氟-乙氧基}-嘧啶-4-基)-苯 基]-丙酸乙基酯之合成 。
將R-1-[4-氯-2-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-2,2,2-三氟-乙醇(17.78g，61.17毫莫耳)、(S)-3-[4-(2-胺基-6-氯-嘧啶-4-基)-苯基]-2-第三-丁氧基羰基胺基-丙酸(20.03g，51毫莫耳)、1,4-二噁烷(250ml)及Cs2 CO3 (79.5g，244毫莫耳)混合於一3頸500ml RB燒瓶中並加熱至100℃(油浴溫度)12-24小時。反應的進度以LCMS監控。在反應完成後，此混合物冷卻至60℃，並加入水(250ml)及THF(400ml)。分離有機層並以鹵水(150ml)沖洗。除去溶劑可得粗製BOC保護之產物，將其置入THF(400ml)、3N HCl(200ml)中。此混合物於35-40℃加熱12小時。在真空中除去THF。以異丙基醋酸酯(2x100ml)萃取此殘餘水溶液層並分別濃縮以回收未反應之醇類(3.5g)。由水溶液分量中在真空下除去微量的殘餘有機溶劑。
在一附有溫度控制器及pH計之1 L燒杯中加入H3 PO4 (40ml，85%水溶液)及水(300ml)，並接著以50%NaOH水溶液調整pH至6.15。將溫度上升至58℃且前述之酸性水溶液逐滴加入緩衝液同時加入50%NaOH水溶液，以取pH維持於6.1至6.3之間。當加入作用完成時，過濾沉澱的固體並以熱水(50-60℃)(2x200ml)沖洗並乾燥可得粗製(S)-2-胺基-3-[4-(2-胺基-6-{R-1-[4-氯-2-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-2,2,2-三氟-乙氧基}-嘧啶-4-基)-苯基}-丙酸(26.8g; 95%)。LCMS及HPLC分析顯示化合物純度約96-97%。
在無水乙醇(400ml)中於0-5℃下逐滴加入SOCl2 (22ml，306毫莫耳)。加入由前述反應得到之粗製酸類(26.8g)。移除此冰水浴，並於40-45℃加熱此反應混合物6-12小時。在反應完成後，在真空中移除乙醇。在此殘餘物中加入冰水(300ml)，並以異丙基醋酸酯(2x100ml)萃取之。此水溶液以飽和Na2 CO3 中和以調整pH至6.5。此溶液以醋酸乙酯(2x300ml)萃取。將此混合之醋酸乙酯層以鹵水沖洗並濃縮可得24g粗製酯類(HPLC純度為96-97%)。此粗製酯類經使用DCM中之5%乙醇為溶劑的ISCO管柱層析純化可得(S)-2-胺基-3-[4-(2-胺基-6-{R-1-[4-氯-2-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-2,2,2-三氟-乙氧基}-嘧啶-4-基)-苯基}-丙酸乙基酯(20.5g; 70%; HPLC純度為98%)。LCMS M+1=575。1 H-NMR(400 MHz，CD3 OD):δ(ppm)1.10 (t，3H)，2.25 (s，3H)，2.85(m，2H)，3.65(m，1H)，4.00 (q，2H)，6.35 (s，1H)，6.60(s，1H)，6.90 (m，1H)，7.18 (d，2H)，7.45 (m，2H)，7.70(d，1H)，7.85 (m，3H)。
2.20.(S)-2-胺基-3-(4-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸之合成
將(S)-2-胺基-3-[4-(2-胺基-6-{R-1-[4-氯-2-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-2,2,2-三氟-乙氧基}-嘧啶-4-基)-苯基}-丙酸乙酯(22.2g，38.6毫莫耳)溶解於THF(220ml)及水(50ml)中。加入氫氧化鋰單水合物(5.56g，132毫莫耳)。此反應混合物在室溫攪拌12小時。除去THF，並加入水(100ml)至此殘餘物以得一清澈溶液。
在一附有溫度控制器及pH計的1 L燒杯中加入H3 PO4 (40ml，85%水溶液)、水(300ml)及50%NaOH水溶液以調整pH至6.15。將溫度上升至58℃，且此化合物之Li-鹽水溶液逐滴加入緩衝液同時加入3N HCl，以致pH維持於6.1至6.2之間。當加入作用完成時，過濾沉澱的固體並以熱水(50-60℃)(2x200ml)沖洗並乾燥可得(S)-2-胺基-3-[4-(2-胺基-6-{R-1-[4-氯-2-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-2,2,2-三氟-乙氧基}-嘧啶-4-基)-苯基]-丙酸(19.39g; 92%)。LCMS及HPLC分析顯示化合物純度約98-99%。 LCMS M+1=547。1 H-NMR(400 MHz，CD3 OD):δ (ppm)2.40(s，3H)，3.22-3.42(m，2H)，4.38 (t，1H)，6.42(s，1H)，7.10(s，1H)，7.21(m，1H)，7.60 (m，4H)，7.81(d，1H)，7.92(m，3H)。
2.21.(S)-2-胺基-3-(4-{2-胺基-6-[2,2,2-三氟-1-(2-噻唑-2-基-苯基)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-苯基)-丙酸之合成
在一40ml微波反應器中加入1.04g的2-甲醯基苯基硼酸(6.9毫莫耳)、1.14g的2-溴噻唑(6.9毫莫耳)、240mg的雙三苯基-膦二氯化鈀(Pd(PPh3 )2 Cl2 ，0.34毫莫耳)。接著，加入13.8ml 1M Na2 CO3 (13.8毫莫耳)及10ml CH3 CN至此混合物中。將此反應器密封，且此反應在微波於160℃進行5分鐘。LCMS顯示具有所欲產物的反應完成。此反應混合物接著倒入一分液漏斗中。接著加入200ml二氯甲烷及100ml水萃取。此二氯甲烷層以MgSO4 乾燥。除去溶劑可得一粗製產物，其以己烷/醋酸乙酯混合物(5/1至2/1)淋洗氧化矽膠管柱層析以純得到純淨的2-噻唑-2-基-苯甲醛(0.5g，產率：38%)。
在一50ml圓底燒瓶中加入184mg 2-噻唑-2-基-苯甲 醛(0.97毫莫耳)及10ml無水四氫呋喃(THF)。接著，加入145.4mg三氟甲基三甲基矽烷(1.02毫莫耳)及20μl 1M溶於THF之第三-丁基氟化銨(0.02毫莫耳)至溶液中。此混合物在室溫攪拌過夜，之後加入10ml 1 N HCl且此反應混合物在室溫攪拌15分鐘。在真空中除去THF，並以二氯甲烷(3x50ml)萃取此混合物。混合之CH2 Cl2 層以MgSO4 乾燥。除去溶劑可得262mg粗製產物，其約95%純度，其未經進一步純化作用即用於下一步驟中。
將2,2,2-三氟-1-(2-噻唑-2-基-苯基)-乙醇(260mg，1毫莫耳)、(S)-3-[4-(2-胺基-6-氯-嘧啶-4-基)-苯基]-2-第三-丁氧基羰基胺基-丙酸(390mg，1毫莫耳)、碳酸銫(1.3g，4毫莫耳)及10ml 1,4-二噁烷混合於一50ml密封管中。此反應混合物在100℃加熱3天。加入水(20ml)，並接著緩慢加入1N HCl水溶液以調整pH至4，接著在真空中除去1,4-二噁烷，以氯甲烷(3x50ml)萃取得到之混合物。混合之二氯甲烷層以MgSO4 乾燥。除去溶劑可得一粗製產物，其未經進一步純化作用即用於下一步驟中。
將前述粗製產物溶解於5ml二氯甲烷中，並加入0.4ml三氟醋酸。此混合物於室溫攪拌過夜。接著在真空中除去三氟醋酸可得一粗製產物，其使用製備級HPLC純化可得63mg純產物。HPLC; YMC Pack ODS-A 3x50mm，7um；溶劑A=具0.1%TFA之水；溶劑B=具0.1%TFA之甲醇。溶劑B在4分鐘內由10至90%；流速=2ml/min; RT=3分鐘。HPLC純度=100%。LCMS:M+1=515.9。1 H NMR(400 MHz，CD3 OD)δ 8.06 ppm(2H，m)；7.92(2H，d，J=8 Hz)；7.84(1H，m)；7.81(1H，m)；7.77(1H，d，J=4 Hz)；7.57(2H，m)；7.45(2H，d，J=8 Hz)；6.84(1H，s)；4.30(2H，dd，J=8Hz)；3.38(2H，dd，J=12，2Hz)；3.23(2H，dd，J=12，8Hz)。
2.22.(S)-2-胺基-3-[4-(2-胺基-6-{2,2,2-三氟-1-[2-(吡啶-3-基氧基)-苯基]-乙氧基}-嘧啶-4-基)-苯基]-丙酸；(S)-2-胺基-3-[4-(2-胺基-6-{2,2,2-三氟-1-[4-(吡啶-3-基氧基)-苯基]-乙氧基}-嘧啶-4-基)-苯基]-丙酸；(S)-2-胺基-3-[4-(6-{2,2,2-三氟-1-[4-(吡啶-3-基氧基)-苯基]-乙氧基}-嘧啶-4-基)-苯基]-丙酸；(S)-2-胺基-3-(4-{2-胺基-6-[2,2,2-三氟-1-(4-噻吩-2-基-苯基)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-苯基)-丙酸；(S)-2-胺基-3-(4-{6-[2,2,2-三氟-1-(4-咪唑-1-基-苯基)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-苯基)-丙酸；及(S)-2-胺基-3-(4-{2-胺基-6-[2,2,2-三氟-1-(4-[1,2,4]三氮唑-1-基-苯基)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-苯基)-丙酸之合成
標題化合物使用如下文顯示之一般反應方式而製備：
在此方法中，四-正-丁基氟化銨(0.05當量)於0℃加至取代之苯甲醛(1當量)及三氟甲基三甲基矽烷(1.2當量)溶於THF之混合物中。接著允許溫度加熱至室溫。此混合物於室溫攪拌5小時，接著以醋酸乙酯稀釋，以水、鹵水沖洗並以MgSO4 乾燥。此溶劑在減壓下移除可得三氟-醇類為粗製產物，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
將前述製得之醇類(1當量)溶解於無水1,4-二噁烷中。以一次加入氫化鈉(60%溶於礦物油，1.2當量)，並於室溫攪拌此混合物30分鐘。加入2-胺基-4,6-二氯嘧啶(1當量)，接著於80℃攪拌所得到之混合物2小時。除去此溶劑，並懸浮此殘餘物於醋酸乙酯中，其以水沖洗，並以MgSO4 乾燥且濃縮可得所欲之單氯化物產物，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
將前述粗製產物(1當量)加至一含有4-硼酸基-L-苯丙胺酸(1當量)、Na2 CO3 (2當量)、乙腈(2ml)、水(2ml)及 二氯雙(三苯基膦)-鈀(0.05當量)之5ml微波小瓶中。將此小瓶封蓋，且此混合物於微波輻射下在150℃加熱5分鐘。冷卻此混合物，經由一針筒式過濾器過濾，並接著以一使用YMC-Pack ODS 100x30mm ID管柱(MeOH/H-2 O/TFA溶劑系統)之逆相製備級HPLC分離。混合此純分量並在真空中濃縮。此產物接著懸浮於5ml水中，冰凍並凍乾可得一產物為三氟醋酸(TFA)鹽。
(S)-2-胺基-3-[4-(2-胺基-6-{2,2,2-三氟-1-[2-(吡啶-3-基氧基)-苯基]-乙氧基}-嘧啶-4-基)-苯基}-丙酸。1 H-NMR(400 MHz，CD3 OD)δ:3.05-3.40(m，2H)，3.81(m，1H)，6.64(s，1H)，7.01(d，1H)，7.15-7.54(m，7H)，7.74(d，1H)，7.94(d，2H)，8.35(m，2H)。
(S)-2-胺基-3-[4-(2-胺基-6-{2,2,2-三氟-1-[4-(吡啶-3-基氧基)-苯基]-乙氧基}-嘧啶-4-基)-苯基}-丙酸。1 H-NMR (400MHz，CD3 OD)δ:3.20-3.41(m，2H)，4.30(m，1H)，6.81(m，2H)，7.17(m，2H)，7.46-7.69(m，6H)，7.93(d，2H)，8.41(s，2H)。
(S)-2-胺基-3-[4-(6-{2,2,2-三氟-1-[4-(吡啶-3-基氧基)-苯基]-乙氧基}-嘧啶-4-基)-苯基}-丙酸。1 H-NMR(300MHz，CD3 OD)δ:3.15-3.35(m，2H)，4.25(t，1H)，6.90(q，1H)，7.25 (d，2H)，7.45(d，2H)，7.71(m，3H)，7.99(m，3H)，8.14-8.18(m，1H)，8.55(d，1H)，8.63(d，1H)，8.84(d，1H)。
(S)-2-胺基-3-[4-(2-胺基-6-{2,2,2-三氟-1-(4-噻吩-2- 基-苯基)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-苯基}-丙酸。
1 H-NMR(400MHz，CD3 OD)δ:3.03-3.31(m，2H)，4.19(m，1H)，6.68(m，2H)，7.00 (m，1H)，7.31-7.36(m，4H)，7.52(m，2H)，7.62 (d，2H)，7.85(d，2H)。
(S)-2-胺基-3-(4-{6-[2,2,2-三氟-1-(4-咪唑-1-基-苯基)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-苯基)-丙酸。1 H-NMR(400 MHz，CD3 OD)δ:3.03-3.31(m，2H)，4.19(m，1H)，6.88(m，1H)，7.32-8.63 (m，11H)，8.64(s，1H)，9.25(s，1H)。
(S)-2-胺基-3-(4-{2-胺基-6-[2,2,2-三氟-1-(4-[1,2,4]三氮唑-1-基-苯基)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-苯基)-丙酸。1 H-NMR(400 MHz，CD3 OD)δ:3.07-3.36(m，2H)，4.16(m，1H)，6.65 (s，1H)，6.75(m，1H)，7.31(d，2H)，7.69(d，2H)，7.85(m，4H)，8.08(s，1H)，9.03(s，1H)。
2.23.(S)-2-胺基-3-(4-{2-胺基-6-[2,2,2-三氟-1-(4-氟-2-噻吩-3-基-苯基)乙氧基]-嘧啶-4-基}-苯基)-丙酸；(S)-2-胺基-3-[4-(2-胺基-6-{2,2,2-三氟-1-[4-氟-2-(4-甲基-噻吩-2-基)-苯基]-乙氧基}-嘧啶-4-基)-苯基]-丙酸；及(S)-2-胺基-3-[4-(2-胺基-6-{1-[2-(3,5-二甲基-異噁唑-4-基)-4-氟-苯基]-2,2,2-三氟-乙氧基}-嘧啶-4-基)-苯基]-丙酸之合成
標題化合物使用如下文顯示之一般反應方式而製備：
在此方法中，在20ml微波小瓶中加入溴取代之苯甲醛(1當量)，此瓶中含有芳香族雜環硼酸(1當量)、Na2 CO3 (2當量)、乙腈(8ml)/水(8ml)及二氯雙(三苯基膦)-鈀(0.05當量)。將此小瓶封蓋，且此混合物於微波輻射下在150℃攪拌5分鐘。冷卻此混合物，經由一針筒式過濾器過濾，並接著以醋酸乙酯稀釋。其以水沖洗。接著加入氧化矽凝膠以製成一薄片，且其以己烷及醋酸乙酯淋洗之層析純化。
前述製得之醛類接著進行前述於實施例22之相同反應。
(S)-2-胺基-3-(4-{2-胺基-6-[2,2,2-三氟-1-(4-氟-2-噻吩-3-基-苯基)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-苯基)-丙酸。1 H-NMR(400 MHz，CD3 OD)δ:3.08-3.30(m，2H)，4.19(m，1H)，6.61 (s，1H)，6.84(m，1H)，7.02-7.013(m，2H)，7.22(dd，1H)，7.32(d，2H)，7.47(m，1H)，7.77(m，1H)，7.84(d，2H)。
(S)-2-胺基-3-(4-{2-胺基-6-{2,2,2-三氟-1-(4-氟-2-(4-甲基-噻吩-2-基)-苯基]-乙氧基}-嘧啶-4-基}-苯基)-丙酸。1 H-NMR (400 MHz，CD3 OD)δ:2.26(s，3H)，3.09-3.30(m，2H)，4.20(m，1H)，6.64(s，1H)，6.95(m，2H)，7.13(m，3H)，7.34(d，2H)，7.69(m，1H)，7.83(d，2H)。
(S)-2-胺基-3-[4-(2-胺基-6-{1-[2-(3,5-二甲基-異噁唑-4-基)-4-氟-苯基]-2,2,2-三氟-乙氧基}-嘧啶-4-基)-苯基]-丙酸。1 H-NMR(400 MHz，CD3 OD)δ:1.89-2.19(m，6H)，2.97-3.30(m，2H)，3.83(m，1H)，6.55(d，1H)，6.74-6.87(m，1H)，7.00(m，1H)，7.24-7.33(m，3H)，7.88 (m，3H)。
2.24.(S)-2-胺基-3-[4-(2-胺基-6-{2,2,2-三氟-1-[5-氟-2-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-乙氧基}-嘧啶-4-基)-苯基]-丙酸之合成
將2-溴-5-氟-苯甲酸甲酯(1g，4.292毫莫耳)、 NaBH4 (0.423g，11.159毫莫耳)及LiCl(0.474g，11.159毫莫耳)溶於THF/EtOH(20ml/10ml)之混合物於室溫攪拌過夜。加入HCl水溶液(10ml，2N)並攪拌約10分鐘。接著在低真空下除去此有機溶劑。以水稀釋此殘餘物並醋酸乙酯萃取。此有機層以NaHCO3 水溶液(10%)、水及鹵水沖洗，並以(MgSO4 )乾燥且濃縮得到852mg(96.8%粗產率)粗製產物(2-溴-5-氟-苯基)甲醇，其為一白色固體，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
在(2-溴-5-氟-苯基)甲醇(0.852g，4.156毫莫耳)溶於DCM (15ml)之溶液中加入MnO2 (4.254g，85%，41.56毫莫耳)。此混合物在室溫攪拌二天，並接著過濾並以DCM沖洗。濃縮此濾液可得到777mg 2-溴-5-氟-苯甲醛(92%產率)。此新製成之醛類(0.777g，3.828毫莫耳)接著溶解於無水THF(10ml)中並冷卻至0℃。加入三氟甲基三甲基矽烷(1.13ml，7.656毫莫耳)，再接著加入四丁基氟化銨(0.020g，0.076毫莫耳)。允許加熱溫度至室溫。此混合物於室溫攪拌5小時，接著以醋酸乙酯稀釋，以水、鹵水沖洗並以MgSO4 乾燥。在減壓下除去此溶劑可得2-溴-5-氟-苯基-2,2,2-三氟-乙醇，1.1g(90%純度)之粗製產物，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
將2-溴-5-氟-苯基-2,2,2-三氟-乙醇(0.990g，3.263毫莫耳，90%)、3-甲基吡唑(0.476g，4.895毫莫耳)、CuI(0.367g，1.632毫莫耳)、K2 CO3 (1.334g，8.158毫莫耳)、(1R,2R)-N,N'-二甲基-環己烷-1,2-二胺(0.110g，0.653 毫莫耳)及甲苯(10ml)在20ml微波小瓶中混合，將其密封並在180℃加熱40分鐘。過濾此混合物並以醋酸乙酯沖洗。以水沖洗濾液3次並加入氧化矽凝膠以製成一薄片。此化合物經使用己烷中之5-10%醋酸乙酯為溶劑的ISCO管柱層析純化可得1-(5-氟-2-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基)-2,2,2-三氟-乙醇75mg。1 H-NMR (400 MHz，CDCl3 )δ:2.29(s，3H)，4.90(m，1H)，6.21(d，1H)，7.07-7.11(m，1H)，7.19-7.22(m，1H)，7.29-7.32(m，1H)，7.51(d，1H)。
將前述製得之醇類(0.075g，0.273毫莫耳)溶解於無水1,4-二噁烷(3ml)中。以一次加入氫化鈉(0.013g，0.328毫莫耳，60%溶於礦物油)，接著於室溫攪拌此混合物30分鐘。加入2-胺基-4,6-二氯-嘧啶(0.045g，0.273毫莫耳)。此混合物在80℃下攪拌2小時。除去此溶劑，並懸浮此殘餘物於醋酸乙酯中，其以水沖洗，並以MgSO4 乾燥且濃縮可得所欲之單氯化物產物100mg(0.249毫莫耳)，將該產物(1當量)加至一含有4-硼酸基-L-苯丙胺酸(0.052g，0.249毫莫耳)、Na2 CO3 (0.053g，0.498毫莫耳)、乙腈(2ml)/水(2ml)及二氯雙(三苯基膦)-鈀(5mg，0.007毫莫耳)之5ml微波小瓶中。將此小瓶封蓋，且此混合物於微波輻射下在150℃加熱5分鐘。冷卻此混合物，經由一針筒式過濾器過濾，並接著以一使用YMC-Pack ODS 100x30mm ID管柱(MeOH/H2 O/TFA溶劑系統)之逆相製備級HPLC分離。混合此純分量並在真空中濃縮。此產物接著懸浮於5ml水中，冰凍並凍乾可得(S)-2-胺基-3-[4-(2-胺基 -6-{(R)-1-[5-氟-2-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-2,2,2-三氟-乙氧基}-嘧啶-4-基)-苯基}-丙酸，37mg為一三氟鹽。1 H-NMR(400 MHz，CD3 OD):δ 2.29(s，3H)，3.08-3.30 (m，2H)，4.19(q，1H)，6.32(d，1H)，6.82 (s，1H)，6.85 (m，1H)，7.26 (m，1H)，7.33(d，2H)，7.42 (m，2H)，7.75(d，1H)，7.87(d，2H)。
2.25.(S)-2-胺基-3-[4-(2-胺基-6{2,2,2-三氟-1-[5-氯-2-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-乙氧基}-嘧啶-4-基)-苯基]-丙酸之合成
標題化合物由R-1-[5-氯-2-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-2,2,2-三氟-乙醇製備，其使用相同於前述用製備R-1-[4-氯-2-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-2,2,2-三氟-乙醇的方法製備。詳言之，將R-1-[5-氯-2-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-2,2,2-三氟-乙醇(0.959g，3.318毫莫耳)溶解於無水1,4-二噁烷(8ml)中。以一次加入氫化鈉(0.159g，3.982毫莫耳，60%溶於礦物油)，接著於室溫攪拌此混合物30分鐘。加入2-胺基-4,6-二氯-嘧啶(0.544g，3.318毫莫耳)。此混合物在80℃下攪拌2小時。除去此溶劑，並懸浮此 殘餘物於醋酸乙酯中，其以水沖洗，並以MgSO4 乾燥且濃縮可得所欲之單氯化物產物1.38g，其未經進一步純化而直接用於下一步驟中。
將前述製得之單氯化合物(0.460g，1.104毫莫耳)加至一20ml微波小瓶，其含有4-硼酸基-L-苯丙胺酸(0.277g，1.325毫莫耳)、Na2 CO3 (0.234g，2.208毫莫耳)、乙腈(8ml)/水(8ml)及二氯雙(三苯基膦)-鈀(0.039g，0.055毫莫耳)。將此小瓶封蓋，且此混合物於微波輻射下在150℃攪拌10分鐘。冷卻此混合物，經由一針筒式過濾器過濾，並接著以一使用YMC-Pack ODS 100x30mm ID管柱(MeOH/H2 O/TFA溶劑系統)之逆相製備級HPLC分離。混合此純分量並在真空中濃縮。此產物接著懸浮於5ml水中，冰凍並凍乾可得580mg的(S)-2-胺基-3-[4-(2-胺基-6-{R-1-[5-氯-2-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-2,2,2-三氟-乙氧基}-嘧啶-4-基)-苯基}-丙酸。1 H-NMR(400 MHz，CD3 OD):δ 2.40 (s，3H)，3.29-3.46(m，2H)，4.38(q，1H)，6.45(d，1H)，7.09(s，1H)，7.24(m，1H)，7.53-7.70(m，4H)，7.82(s，1H)，7.90(d，1H)，7.97(d，2H)。
2.26.(S)-2-胺基-3-[4-(2-胺基-6-{2,2,2-三氟-1-[4-(2-酮基-吡咯啶-1-基)-苯基]-乙氧基}-嘧啶-4-基)-苯基]-丙酸之合成
將溶於THF(20ml)中之4-(2-酮基-吡咯啶-1-基)-苯甲醛(500mg，2.64毫莫耳)冷卻至0℃且加入三氟甲基三甲基矽烷(375mg，2.64毫莫耳)。逐滴加入四丁基氟化銨(1M，0.1ml)，且此混合物允許加熱至室溫超過1小時並於室溫再攪拌過夜。在完成反應後，加入3N HCl(5ml)，且攪拌此反應混合物2小時。濃縮此混合物。加入水(20ml)並以EtOAc(2x20ml)萃取及以NaHCO3 (20ml)、鹵水(20ml)沖洗，並以硫酸鈉乾燥及濃縮可得590mg所欲之產物，其未經進一步純化即用於下一步驟中(產率86%)。
將溶於乾THF(10ml)之4,6-二氯-嘧啶-2-基胺(700mg，2.69毫莫耳)、NaH(194mg，8.07毫莫耳，60%)與1-(4-(2,2,2-三氟-1-羥基-乙基)-苯基)-吡咯啶-1-基-2-酮(441mg，2.69毫莫耳)溶液在室溫攪拌過夜。在反應完成後，於減壓下除去THF。加入水(10ml)，同時將此混合物 冷卻至0℃。接著，此混合物以二氯甲烷(2x40ml)萃取。混合之有機溶液以Na2 SO4 乾燥。除去溶劑可得498mg具有92%純度之所欲產物，其未經進一步純化即用於下一步驟中(產率498mg，48%)。
微波用之Emrys處理小瓶(20ml)裝入1-(4-(2-胺基-6-氯-嘧啶-4-基氧基)-2,2,2-三氟-乙基)-苯基)-吡咯啶-1-基-2-酮(200mg，0.51毫莫耳)、4-硼酸基-L-苯丙胺酸(108mg，0.51毫莫耳)及5ml乙腈。加入5ml碳酸鈉水溶液(1M)至前述溶液，接著加入5 mol%二氯雙(三苯基膦)-鈀(II)。密封此反應容器並以微波輻射加熱至160℃ 7分鐘。在冷卻後，將此反應混合物蒸發至乾燥。將此殘餘物溶解於4ml甲醇並以Prep-LC純化可得153mg產物(產率58%)。1 H-NMR(400MHz，CD3 OD):δ(ppm)2.1(m，2H)，2.5(t，2H)，3.05-3.4(m，2H)，3.85(t，2H)，4.2(m，1H)，6.6(m，1H)，6.75(s，1H)，7.3(d，2H)，7.5 (d，2H)，7.6 (d，2H)，7.9 (d，2H)。
2.27.(S)-2-胺基-3-[4-(2-胺基-6-{(R)-2,2,2-三氟-1-[5-氟-2-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-乙氧基}-嘧啶-4-基)-苯基]-丙酸之合成
將R-1-(2-溴-5-氟-苯基)-2,2,2-三氟-乙醇(4.0g，14.65毫莫耳)、3-甲基吡唑(1.56g，19.04毫莫耳)、CuI(0.557g，2.93毫莫耳)、K2 CO3 (4.25g，30.76毫莫耳)、(1R,2R)-N,N'-二甲基-環己烷-1,2-二胺(0.416g，2.93毫莫耳)及甲苯(15ml)置入一50ml密封管中，將所得到之混合物在130℃(油浴溫度)加熱2天。混合物以醋酸乙酯稀釋並以H2 O(4x30ml)、鹵水沖洗，且以硫酸鈉乾燥。除去溶劑可得一粗製產物，其經使用己烷中之5-10%醋酸乙酯為溶劑的ISCO管柱層析純化可得1.75g R-2,2,2-三氟-1-[5-氟-2-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-乙醇(產率：44%)。1 H-NMR (400 MHz，CDCl3 ):δ(ppm)2.35(s，3H)，5.0(m，1H)，6.3(s，1H)，7.1(m，1H)，7.20(s，1H)，7.35(d，1H)，7.50(s，1H)。
將溶於乾THF(10ml)之4,6-二氯-嘧啶-2-基胺(938mg，5.72毫莫耳)、NaH(188mg，1.5當量，8.17毫莫耳，60%)及R-2,2,2-三氟-1-[5-氟-2-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-乙醇(1.5g，1當量，5.45毫莫耳)溶液在50℃攪拌過夜。在反應完成後，於減壓下除去THF。加入水(10ml)以焠熄反應。接著，以二氯甲烷(2x40ml)萃取此混合物。混合之有機溶液以Na2 SO4 乾燥。除去溶劑可得具有92%純度之 所欲產物，其未經進一步純化即用於下一步驟中(產率：85%)。
微波用之Emrys處理小瓶(20ml)裝入氯-6-R-2,2,2-三氟-1-(5-氟-2-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基)-乙氧基)-嘧啶-2-基胺(2.18g，5.45毫莫耳)、4-硼酸基-L-苯丙胺酸(1.13g，5.45毫莫耳)。加入碳酸鈉(1 M，10.90ml，2當量)至前述溶液，接著加入5mol %二氯雙(三苯基膦)-鈀(II)(191mg，0.27毫莫耳)及5ml乙腈與5ml H2 O。密封此反應容器並以微波輻射在160℃加熱10分鐘。在冷卻後，將此反應混合物蒸發至乾燥。將此殘餘物溶解於H2 O (10ml)中並以乙醚萃取。倒掉乙醚層。接著在真空中藉由加入10ml甲醇去除水相中大部份的水。此粗製產物以Prep-HPLC純化可得1.163g(產率75%)產物。1 H-NMR(400 MHz，CD3 OD):δ (ppm)2.4(s，3H)，3.35(m，1H)，3.5(m，1H)，4.36(m，1H)，6.4(s，1H)，7.0(s，1H)，7.1(m，1H)，7.4(m，1H)，7.55(m，4H)，7.85(s，1H)，8.0(d，2H)。
2.28.(S)-2-胺基-3-[4-(2-胺基-6-{2,2,2-三氟-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-乙氧基}-嘧啶-4-基)-苯基]-丙酸之合成
將四丁基氟化銨(TBAF)(0.1ml 1.0M溶於THF)於0℃加至4-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯甲醛(213mg，1毫莫耳)及三氟甲基三甲基矽烷(0.2ml，1.2毫莫耳)溶於10ml THF溶液中。將此混合物加熱至室溫並攪拌4小時。此反應混合物接著以12ml 1N HCl處理並攪拌過夜。以醋酸乙酯(3x50ml)萃取此產物。分離有機層並以硫酸鈉乾燥。蒸發此有機溶劑可得0.25g 1-[4-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-2,2,2-三氟-乙醇，其未經純化即直接用於下一步驟中。產率：90%。
將Cs2 CO3 (375mg，1毫莫耳)加至1-[4-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-2,2,2-三氟-乙醇(67mg，0.2毫莫耳)溶於10ml之無水1,4-二噁烷溶液中。此混合物攪拌5分鐘，接著加入(S)-3-[4-(2-胺基-6-氯-嘧啶-4-基)-苯基]-2-第三-丁氧基羰基胺基-丙酸(78mg，0.2毫莫耳)，且此混合物加熱至 110℃過夜。在冷卻後，加入5ml水並使用乙酸乙酯(20ml)萃取產物。此有機層以硫酸鈉乾燥。以離心蒸餾器移去此溶劑可得112mg (S)-3-[4-(2-胺基-6-{2,2,2-三氟-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-乙氧基}-嘧啶-4-基)-苯基]-2-第三-丁氧基羰基胺基-丙酸(產率：88%)。
將前述產物(112mg)加入5ml 30%TFA/DCM溶液。當反應完成後，蒸發此溶劑可得一粗製產物，其可經製備級HPLC純化可得5mg (S)-2-胺基-3-[4-(2-胺基-6-{2,2,2-三氟-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-乙氧基}-嘧啶-4-基)-苯基]丙酸。1 H NMR (300MHz，CD3 OD)δ(ppm)8.18(d，J=8.4Hz，2H)，7.94(d，J=8.4Hz，2H)，7.74(m，3H)，7.60(d，J=8.4Hz，2H)，7.52 (d，J=7.2Hz，1H)，7.08(s，1H)，6.86(m，1H)，6.82(d，J=8.1Hz，1H)，4.37(t，1H)，4.03(s，3H)，3.5(m，2H)。
2.29.(S)-2-胺基-3-[4-(2-胺基-6-{2,2,2-三氟-1-[2-氟-4-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-乙氧基}-嘧啶-4-基)-苯基]-丙酸之合成
將TBAF(0.1ml)於0℃加至4-溴-2-氟-苯甲醛(2.03g，10毫莫耳)及TMSCF3 (20ml，12毫莫耳)溶於10ml THF之溶液中。將所得到之混合物加熱至室溫並攪拌4小時。此反應混合物接著以12ml 3N HCl處理並攪拌過夜。以醋酸乙酯(3x50ml)萃取此產物。分離有機層並以硫酸鈉乾燥。蒸發此有機溶劑可得2.4g 1-(4-溴-2-氟-苯基)-2,2,2-三氟-乙醇(產率：90%)。
將Cs2 CO3 (8.45g，26毫莫耳)加至1-(4-溴-2-氟-苯基)-2,2,2-三氟-乙醇(1.4g，5.2毫莫耳)溶於10ml之無水1,4-二噁烷溶液中。此混合物攪拌5分鐘，接著加入(S)-3-[4-(2-胺基-6-氯-嘧啶-4-基)-苯基]-2-第三-丁氧基羰基胺基-丙酸(2.0g，5毫莫耳)，且此混合物加熱至110℃過夜。在冷卻後，加入5ml水並使用乙酸乙酯(20ml)萃取產物。此有機層以硫酸鈉乾燥。以離心蒸餾器移去此溶劑可得2.6g (S)-3-(4-{2-胺基-6-[1-(4-溴-2-氟-苯基)-2,2,2-三氟-乙氧基]-嘧啶-4-基}苯基)2-第三-丁氧基羰基胺基-丙酸(產率：82%)。
在一微波小瓶(2ml)中裝入(S)-3-(4-{2-胺基-6-[1-(4-溴-2-氟-苯基)-2,2,2-三氟-乙氧基]-嘧啶-4-基)-苯基)-2-第三-丁氧基羰基胺基-丙酸(130mg，0.2毫莫耳)、3-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊環-2-基)-吡啶(70mg，0.3毫莫耳)、1ml乙腈及0.7ml水。在此混合物中加入0.4ml碳酸鈉水溶液(1M)，接著加入14mg(5mol%)二氯雙(三苯基膦)鈀(II)。密封此反應容器並以微波輻射加 熱至150℃ 5分鐘。在冷卻後，蒸發此反應混合物至乾燥，將此殘餘物溶解於2.5ml甲醇並以Prep HPLC純化可得51mg(S)-3-[4-(2-胺基-6-{2,2,2-三氟-1-[2-氟-4-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-乙氧基}-嘧啶-4-基)-苯基]-2-第三-丁氧基羰基胺基-丙酸。
將前述產物(51mg)溶解於5ml 30%TFA/DCM溶液中。此混合物於室溫攪拌過夜。除去溶劑可得一粗製產物，其以Prep HPLC純化可得17mg (S)-2-胺基-3-[4-(2-胺基-6-{2,2,2-三氟-1-[2-氟-4-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-乙氧基}-嘧啶-4-基)-苯基]-丙酸。1 H NMR(300MHz，CD3 OD)δ(ppm):8.73(s，1H)，8.56(s，1H)，8.25(s，1H)，7.94(d，J=8.2Hz，2H)，7.77(m，3H)，7.55(d，J=8.4Hz，2H)，7.16(m，1H)，7.00(s，1H)，4.35 (t，1H)，4.09(s，3H)，3.4(m，2H)。
2.30.(S)-2-胺基-3-[4-(2-胺基-6-{(S)-2,2,2-三氟-1-[4-(2-氟-吡啶-4-基)-苯基]-乙氧基}-嘧啶-4-基)-苯基]-丙酸之合成
將Cs2 CO3 (16.25g，50毫莫耳)加至(S)-1-(4-溴-苯基)-2,2,2-三氟-乙醇(2.55g，11.0毫莫耳)溶於10ml之無水1,4-二噁烷溶液中。此混合物攪拌5分鐘，接著加入(S)-3-[4-(2-胺基-6-氯-嘧啶-4-基)-苯基]-2-第三-丁氧基羰基胺基-丙酸(3.92g，10毫莫耳)。將此得到之混合物加熱至110℃過夜。在冷卻後，加入5ml水並使用乙酸乙酯(20ml)萃取產物。此有機層以硫酸鈉乾燥。以離心蒸餾器移去此溶劑可得5.2g (S)-3-(4-{2-胺基-6-[(S)-1-(4-溴-苯基)-2,2,2-三氟-乙氧基]-嘧啶-4-基}苯基)-2-第三-丁氧基-羰基胺基-丙酸(產率：82%)。
在一微波小瓶(2ml)中裝入(S)-3-(4-{2-胺基-6-[(S)-1-(4-溴-苯基)-2,2,2-三氟-乙氧基]-嘧啶-4-基}-苯基)-2-第三-丁氧基羰基胺基-丙酸(139mg，0.23毫莫耳)、2-氟吡啶-4-硼酸(40mg，0.27毫莫耳)、1ml乙腈及0.7ml水。在此混合物中加入0.4ml碳酸鈉水溶液(1M)，接著加入14mg(5mol%)二氯雙(三苯基膦)鈀(II)。密封此反應容器並以微波輻射加熱至150℃ 5分鐘。在冷卻後，蒸發此反應混合物至乾燥，將此殘餘物溶解於2.5ml甲醇並以Prep HPLC純化可得70mg (S)-3-[4-(2-胺基-6-{(S)-2,2,2-三氟-1-[4-(2-氟-吡啶-4-基)-苯基]-乙氧基}-嘧啶-4-基)-苯基]-2-第三-丁氧基羰基胺基-丙酸。
將前述產物(70mg)溶解於5ml 30%TFA之DCM溶液中。此混合物於室溫攪拌過夜。除去溶劑可得一粗製產物，其以Prep HPLC純化可得52mg (S)-2-胺基-3-[4-(2-胺基 -6-{(S)-2,2,2-三氟-1-[4-(2-氟-吡啶-4-基)-苯基]-乙氧基}-嘧啶-4-基)-苯基]-丙酸。1 H NMR(300MHz，CD3 OD)δ(ppm)8.17 (d，J=5.7Hz，1H)，785 (d，J=8.4Hz，2H)，7.77(d，J=6.9Hz，2H)，7.67(d，J=8.2Hz，2H)，7.53(m，1H)，7.38(d，J=8.4Hz，2H)，7.30(s，1H)，6.76(m，2H)，4.21(t，1H)，3.2(m，2H)。
2.31.(S)-2-胺基-3-[4-(2-胺基-6-{(S)-2,2,2-三氟-1-[4-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-乙氧基}-嘧啶-4-基)-苯基]-丙酸之合成
在一微波小瓶(2ml)中裝入(S)-3-(4-{2-胺基-6-[(S)-1-(4-溴-苯基)-2,2,2-三氟-乙氧基]-嘧啶-4-基}-苯基)-2-第三-丁氧基羰基胺基-丙酸(139mg，0.23毫莫耳)、3-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]-二氧硼戊環-2-基)-吡啶(69mg，0.27毫莫耳)、1ml乙腈及0.7ml水。在此混合物中加入0.4ml碳酸鈉水溶液(1M)，接著加入14mg(5mol%)二氯雙(三苯基膦)鈀(II)。密封此反應容器並以微波輻射加熱至150℃ 5分鐘。在冷卻後，蒸發此反應混合物 至乾燥，將此殘餘物溶解於2.5ml甲醇並以Prep HPLC純化可得60mg (S)-3-[4-(2-胺基-6-{(S)-2,2,2-三氟-1-[4-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-乙氧基}-嘧啶-4-基)-苯基]-2-第三-丁氧基羰基胺基-丙酸。
將前述產物(60mg)溶解於5ml 30%TFA之DCM溶液中。此混合物於室溫攪拌過夜。除去溶劑可得一粗製產物，其以Prep HPLC純化可得48mg (S)-2-胺基-3-[4-(2-胺基-6-{(S)-2,2,2-三氟-1-[4-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-乙氧基}-嘧啶-4-基)-苯基]-丙酸。1 H NMR(300MHz，CD3 OD)δ(ppm):8.54 (d，J=1.5Hz，1H)，8.37(d，J=2.7Hz，1H)，8.03(dd，J=2.7Hz，1.5Hz，1H)，7.84(d，J=8.2Hz，2H)，7.78(d，J=8.4Hz，2H)，7.70(d，J=8.4Hz，2H)，7.41(d，J=8.4Hz，2H)，6.81(s，1H)，6.75(m，1H)，4.22(t，1H)，3.95(t，3H)，3.25(m，2H)。
2.32.(S)-2-胺基-3-[4-(2-胺基-6-{(S)-2,2,2-三氟-1-[4-(4-三氟甲基-吡啶-3-基)-苯基]-乙氧基}-嘧啶-4-基)-苯基]-丙酸之合成
在一微波小瓶(2ml)中裝入(S)-3-(4-{2-胺基-6-[(S)-1-(4-溴-苯基)-2,2,2-三氟-乙氧基]-嘧啶-4-基}-苯基)-2-第三-丁氧基羰基胺基-丙酸(139mg，0.23毫莫耳)、4-三氟甲基吡啶-3-硼酸(61mg，0.3毫莫耳)、1ml乙腈及0.7ml水。在此混合物中加入0.4ml碳酸鈉水溶液(1M)，接著加入14mg(5mol%)二氯雙(三苯基膦)鈀(II)。密封此反應容器並以微波輻射加熱至150℃ 5分鐘。密封此反應容器並以微波輻射加熱至150℃ 5分鐘。在冷卻後，蒸發此反應混合物至乾燥，將此殘餘物溶解於2.5ml甲醇並以Prep HPLC純化可得20mg (S)-3-[4-(2-胺基-6-{(S)-2,2,2-三氟-1-[4-(4-三氟甲基-吡啶-3-基)-苯基]-乙氧基}-嘧啶-4-基)-苯基]-2-第三-丁氧基羰基胺基-丙酸
將前述產物(20mg)溶解於5ml 30%TFA之DCM溶液中。此反應混合物於室溫攪拌過夜。除去溶劑可得一粗製產物，其以Prep HPLC純化可得10mg (S)-2-胺基-3-[4-(2-胺基-6-{(S)-2,2,2-三氟-1-[4-(4-三氟甲基-吡啶-3-基)-苯基]-乙氧基}-嘧啶-4-基)-苯基]-丙酸。1 H NMR(300MHz，CD3 OD)δ (ppm):8.72(d，J=5.1Hz，1H)，8.55(s，1H)，7.87(d，J=8.2，2H)，7.72 (d，J=5.0Hz，1H)，7.63(d，J=8.2Hz，2H)，7.36(m，4H)，6.81(m，1H)，6.70(s，1H)，4.20(t，1H)，3.22(m，2H)。
2.33.(S)-2-胺基-3-(4-{2-胺基-6-[(S)-2,2,2-三氟-1-(4-異噁唑-4-基-苯基)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-苯基)-丙酸之合成
在一微波小瓶(2ml)中裝入(S)-3-(4-{2-胺基-6-[(S)-1-(4-溴-苯基)-2,2,2-三氟-乙氧基]-嘧啶-4-基}-苯基)-2-第三-丁氧基羰基胺基-丙酸(139mg，0.23毫莫耳)、4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊環-2-基)-異噁唑(57.5mg，0.3毫莫耳)、1ml乙腈及0.7ml水。在此混合物中加入0.4ml碳酸鈉水溶液(1M)，接著加入14mg(5mol%)二氯雙(三苯基膦)鈀(II)。密封此反應容器並以微波輻射加熱至150℃ 5分鐘。在冷卻後，蒸發此反應混合物至乾燥，將此殘餘物溶解於2.5ml甲醇並以Prep HPLC純化可得20mg (S)-3-(4-{2-胺基-6-[(S)-2,2,2-三氟-1-(4-異噁唑-4-基-苯基)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-苯基)-2-第三-丁氧基羰基胺基丙酸。
將前述產物(60mg)溶解於5ml 30%TFA之DCM溶液中。此混合物於室溫攪拌過夜。除去溶劑可得一粗製產物， 其以Prep HPLC純化可得10mg (S)-2-胺基-3-(4-{2-胺基-6-[(S)-2,2,2-三氟-1-(4-異噁唑-4-基-苯基)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-苯基)-丙酸。1 H NMR(300MHz，CD3 OD)δ(ppm)9.03(s，1H)，8.77(s，1H)，7.84 (m，2H)，7.63(d，J=8.2，1H)，7.56(d，J=8.4Hz，1H)，7.50(m，1H)，7.37(m，3H)，6.70(m，2H)，4.20(t，1H)，3.22 (m，2H)。
2.34.(S)-2-胺基-3-(4-{2-胺基-6-[2,2,2-三氟-1-(2-嘧啶-5-基-苯基)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-苯基)-丙酸之合成
在一微波小瓶(2ml)中裝入2-甲醯基苯基硼酸(290mg，2.0毫莫耳)、5-溴-嘧啶(316mg，2.0毫莫耳)及8ml乙腈。在此混合物中加入4ml碳酸鈉水溶液(1M)，接著加入100mg二氯雙(三苯基膦)鈀(II)。密封此反應容器並以微波輻射在150℃加熱5分鐘。在冷卻後，此反應混合物以乙基醋酸酯萃取。蒸發此有機層可得一粗製物質，其以ISCO純化可得220mg 2-嘧啶-5-基-苯甲醛。
將四丁基氟化銨(TBAF，0.1ml 1M之THF溶液)於0℃加至2-嘧啶-5-基-苯甲醛(184mg，1毫莫耳)及三氟甲基三甲基矽烷(TMSCF3 ，0.2ml，1.2毫莫耳)溶於10ml THF 之溶液中。此混合物加熱至室溫並攪拌4小時。此混合物接著以3ml 1M HCl處理並攪拌過夜。以醋酸乙酯(3x50ml)萃取此產物。分離有機層並以硫酸鈉乾燥。蒸發此有機溶劑可得0.21g 2,2,2-三氟-1-(2-嘧啶-5-基-苯基)-乙醇(產率：84%)，其可未經純化作用即可直接用於下一步驟。
將Cs2 CO3 (325mg，1.0毫莫耳)加至2,2,2-三氟-1-(2-嘧啶-5-基-苯基)-乙醇(72mg，0.28毫莫耳)溶於10ml之無水THF溶液中。此混合物攪拌20分鐘，加入2-胺基-4,6-二氯-嘧啶(36.7mg，0.22毫莫耳)，接著在110℃加熱此反應混合物直至反應完全。在冷卻至室溫後，加入5ml水並使用乙酸乙酯(20ml)萃取產物。此有機層以硫酸鈉乾燥。以離心蒸餾器移去此溶劑可得76mg粗製4-氯-6-[2,2,2-三氟-1-(2-嘧啶-5-基-苯基)-乙氧基]-嘧啶-2-基胺(產率：92%)。
在一微波小瓶(2ml)中裝入前述粗製中間產物(38mg，0.1毫莫耳)、4-硼酸基-L-苯丙胺酸(31mg，0.15毫莫耳)、1ml乙腈及0.7ml水。在此混合物中加入0.3ml碳酸鈉水溶液(1M)，接著加入4mg(5mol%)二氯雙(三苯基膦)鈀(II)。密封此反應容器並以微波輻射加熱至150℃ 5分鐘。在冷卻後，蒸發此反應混合物至乾燥，將此殘餘物溶解於2.5ml甲醇並以Prep HPLC純化可得10mg (S)-2-胺基-3-(4-{2-胺基-6-[2,2,2-三氟-1-(2-嘧啶-5-基-苯基)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-苯基)-丙酸。1 H NMR(300MHz，CD3 OD)δ(ppm)9.21(s，1H)，8.87(s，2H)，7.86(d，J=8.4， 2H)，7.75(m，1H)，7.53(m，2H)，7.37(d，J=8.2，1H)，7.33(m，1H)，6.72(s，1H)，6.58(m，1H)，4.20(t，1H)，3.22(m，2H)。
2.35.(S)-2-胺基-3-(4-{2-胺基-6-[2,2,2-三氟-1-(2-噻吩-3-基-苯基)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-苯基)-丙酸之合成
在一微波小瓶(2ml)中裝入2-甲醯基苯基硼酸(290mg，2.0毫莫耳)、3-溴-噻吩(326mg，2.0毫莫耳)及8ml乙腈。在此混合物中加入4ml碳酸鈉水溶液(1M)，接著加入50mg二氯雙(三苯基膦)鈀(II)。密封此反應容器並以微波輻射在150℃加熱5分鐘。在冷卻後，以乙基醋酸酯萃取此反應混合物。蒸發有機層可得一粗製物質，其以ISCO純化可得211mg的2-噻吩-3-基-苯甲醛。
將四丁基氟化銨(TBAF，0.1ml 1M之THF溶液)在0℃加至2-噻吩-3-基-苯甲醛(100mg，0.53毫莫耳)及三氟甲基三甲基矽烷(0.1ml，0.64毫莫耳)溶於10ml THF之溶液中。此混合物加熱至室溫並攪拌4小時。此混合物接著以3ml 1M HCl處理並攪拌過夜。以醋酸乙酯(3x50ml)萃取此產物。分離有機層並以硫酸鈉乾燥。蒸發此有機溶劑可 得0.12g 2,2,2-三氟-1-(2-嘧啶-5-基-苯基)-乙醇，其可未經純化作用即可直接用於下一步驟(產率：89%)。
將Cs2 CO3 (325mg，1.0毫莫耳)加至2,2,2-三氟-1-(2-噻吩-3-基-苯基)-乙醇(72mg，0.28毫莫耳)溶於10ml之無水THF溶液中。此混合物攪拌20分鐘，加入2-胺基-4,6-二氯-嘧啶(36.7mg，0.22毫莫耳)，接著在110℃加熱此混合物直至反應完全。在冷卻後，加入5ml水並使用乙酸乙酯(20ml)萃取產物。此有機層以硫酸鈉乾燥。以離心蒸餾器移去此溶劑可得67mg 4-氯-6-[2,2,2-三氟-1-(2-嘧啶-5-基-苯基)-乙氧基]-嘧啶-2-基胺(產率：78%)。
在一微波小瓶(2ml)中裝入前述粗製中間產物(40mg，0.1毫莫耳)、4-硼酸基-L-苯丙胺酸(31mg，0.15毫莫耳)、1ml乙腈及0.7ml水。在此混合物中加入0.3ml碳酸鈉水溶液(1M)，接著加入5mol%二氯雙(三苯基膦)鈀(II)。密封此反應容器並以微波輻射加熱至150℃ 5分鐘。在冷卻後，蒸發此反應混合物至乾燥，將此殘餘物溶解於2.5ml甲醇並以Prep HPLC純化可得11.8mg (S)-2-胺基-3-(4-{2-胺基-6-[2,2,2-三氟-1-(2-噻吩-3-基-苯基)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-苯基)-丙酸。1 H NMR(300MHz，CD3 OD)δ (ppm):7.84(d，J=8.0Hz，2H)，7.66(d，J=7.6 Hz，1H)，7.53(m，1H)，7.40(m，5H)，7.30(m，1H)，7.17(m，1H)，6.91(m，1H)，6.82(s，1H)，4.23 (t，1H)，3.25(m，2H)。
2.36.(S)-2-胺基-3-[4-(2-胺基-6-{2,2,2-三氟-1-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙氧基}-嘧啶-4-基)-苯基]-丙酸之合成
在一微波小瓶(2ml)中裝入2-溴-苯甲醛(208mg，1.0毫莫耳)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊環-2-基)-1H-吡唑(222mg，1.2毫莫耳)及8ml乙腈。在此混合物中加入2.4ml碳酸鈉水溶液(1M)，接著加入50mg二氯雙(三苯基膦)鈀(II)。密封此反應容器並以微波輻射在150℃加熱5分鐘。冷卻之後，以乙基醋酸酯萃取此反應混合物。蒸發有機層可得一粗製物質，其以ISCO純化可得181mg of 2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯甲醛(96%產率)。
將四丁基氟化銨(0.1ml 1M之THF溶液)在0℃加至2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯甲醛(100mg，0.53毫莫耳)及三氟甲基三甲基矽烷(0.12ml，0.6毫莫耳)溶於10ml THF之溶液中。此混合物加熱至室溫並攪拌4小時。此混合物接著以3ml 1M HCl處理並攪拌過夜。此產物以醋酸乙酯(3x20ml)萃取。分離有機層並以硫酸鈉乾燥。蒸發此有機溶劑可得0.12g 2,2,2-三氟-1-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基-苯 基)-乙醇，其可未經純化作用即可直接用於下一步驟(產率：89%)。
將Cs2 CO3 (325mg，1.0毫莫耳)加至2,2,2-三氟-1-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙醇(60mg，0.2毫莫耳)溶於10ml之無水THF溶液中。此混合物攪拌20分鐘，加入2-胺基-4,6-二氯-嘧啶(32mg，0.2毫莫耳)，接著在110℃加熱此混合物直至反應完全。在冷卻後，加入5ml水並使用乙酸乙酯(20ml)萃取產物。此有機層以硫酸鈉乾燥。以離心蒸餾器移去此溶劑可得70mg 4-氯-6-{2,2,2-三氟-1-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙氧基}-嘧啶-2-基胺(產率：92%)。
在一微波小瓶(2ml)中裝入前述粗製中間產物(38mg，0.1毫莫耳)、4-硼酸基-L-苯丙胺酸(31mg，0.15毫莫耳)、1ml乙腈及0.7ml水。在此混合物中加入0.3ml碳酸鈉水溶液(1M)，接著加入5mol%二氯雙(三苯基膦)鈀(II)。密封此反應容器並以微波輻射加熱至150℃ 5分鐘。在冷卻後，蒸發此反應混合物至乾燥，將此殘餘物溶解於2.5ml甲醇並以置備級HPLC純化可得5.6mg (S)-2-胺基-3-[4-(2-胺基-6-{2,2,2-三氟-1-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙氧基}-嘧啶-4-基)-苯基]-丙酸。
2.37.(S)-2-胺基-3-(4-{6-[2,2,2-三氟-1-(2-呋喃-3-基-苯基)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-苯基)-丙酸之合成
在一微波小瓶(2ml)中裝入2-甲醯基苯基硼酸(298mg，2.0毫莫耳)、3-溴-呋喃(350mg，2.4毫莫耳)及8ml乙腈。在此混合物中加入4ml碳酸鈉水溶液(1M)，接著加入100mg二氯雙(三苯基膦)鈀(II)。密封此反應容器並以微波輻射在150℃加熱5分鐘。在冷卻後，此反應混合物以乙基醋酸酯萃取。蒸發有機層可得一粗製物質，其以ISCO純化可得110mg 2-呋喃-3-基-苯甲醛(30%產率)。
將四丁基氟化銨(0.1ml 1M之THF溶液)在0℃加至2-呋喃-3-基-苯甲醛(110mg，0.64毫莫耳)及三氟甲基三甲基矽烷(109mg，0.78毫莫耳)溶於10ml THF之溶液中。此混合物加熱至室溫並攪拌4小時。此混合物接著以3ml 1M HCl處理並攪拌過夜。以醋酸乙酯(3x20ml)萃取此產物。分離有機層並以硫酸鈉乾燥。蒸發此有機溶劑可得0.130g 2,2,2-三氟-1-(2-呋喃-3-基-苯基)-乙醇，其可未經純化作用即可直接用於下一步驟(產率：90%)。
將60% NaH(12mg，0.3毫莫耳)加至2,2,2-三氟-1-(2-呋喃-3-基-苯基)-乙醇(54mg，0.2毫莫耳)溶於10ml之無水THF溶液中。此混合物攪拌20分鐘，接著加入4,6-二氯-嘧啶(30mg，0.2毫莫耳)。接著在70℃加熱此反應混合物直至反應完全。在冷卻後，加入5ml水並使用乙酸乙 酯(20ml)萃取產物。此有機層以硫酸鈉乾燥。以離心蒸餾器移去此溶劑可得67mg 4-氯-6-[2,2,2-三氟-1-(2-呋喃-3-基-苯基)-乙氧基]-嘧啶(產率：94%)。
在一微波小瓶(2ml)中裝入前述粗製中間產物(38mg，0.1毫莫耳)、4-硼酸基-L-苯丙胺酸(31mg，0.15毫莫耳)、1ml乙腈及0.7ml水。在此混合物中加入0.3ml碳酸鈉水溶液(1M)，接著加入5mol%二氯雙(三苯基膦)鈀(II)。密封此反應容器並以微波輻射加熱至150℃ 5分鐘。在冷卻後，蒸發此反應混合物至乾燥，將此殘餘物溶解於2.5ml甲醇並以Prep HPLC純化可得6mg (S)-2-胺基-3-(4-{6-[2,2,2-三氟-1-(2-呋喃-3-基-苯基)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-苯基)-丙酸。1 H NMR (300MHz，CD3 OD)δ(ppm):8.82(s，1H)，8.13(d，J=8.4Hz，2H)，7.73 (m，2H)，7.46(m，6H)，6.82 (m，1H)，6.54(s，1H)，4.20 (t，1H)，3.22 (m，2H)。
2.38.(S)-2-胺基-3-(4-{6-[2,2,2-三氟-1-(2-呋喃-2-基-苯基)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-苯基)-丙酸之合成
在一微波小瓶(2ml)中裝入2-甲醯基苯基硼酸(298mg，2.0毫莫耳)、2-溴-呋喃(350mg，2.4毫莫耳)及8ml 乙腈。在此混合物中加入4ml碳酸鈉水溶液(1M)，接著加入100mg二氯雙(三苯基膦)鈀(II)。密封此反應容器並以微波輻射在150℃加熱5分鐘。在冷卻後，以乙基醋酸酯萃取此反應混合物。蒸發有機層可得一粗製物質，其以ISCO純化可得123mg 2-呋喃-2-基-苯甲醛(34%產率)。
將四丁基氟化銨(0.1ml 1M之THF溶液)在0℃加至2-呋喃-2-基-苯甲醛(123mg，0.71毫莫耳)及三氟甲基三甲基矽烷(120mg，0.86毫莫耳)溶於10ml THF之溶液中。此混合物加熱至室溫並攪拌4小時。此混合物接著以3ml 1M HCl處理並攪拌過夜。以醋酸乙脂(3x50ml)萃取此產物。分離有機層並以硫酸鈉乾燥。蒸發此有機溶劑可得0.150g 2,2,2-三氟-1-(2-呋喃-3-基-苯基)-乙醇，其可未經純化作用即可直接用於下一步驟(產率：90%)。
將60% NaH(12mg，0.3毫莫耳)加至2,2,2-三氟-1-(2-呋喃-2-基-苯基)-乙醇(55mg，0.2毫莫耳)溶於10ml之無水THF溶液中。此混合物攪拌20分鐘，接著加入4,6-二氯-嘧啶(29mg，0.2毫莫耳)。接著在110℃加熱此反應混合物直至反應完全。在冷卻後，加入5ml水並使用乙酸乙酯(20ml)萃取產物。此有機層以硫酸鈉乾燥。以離心蒸餾器移去此溶劑可得60mg 4-氯-6-[2,2,2-三氟-1-(2-呋喃-2-基-苯基)-乙氧基]-嘧啶(產率80%)。
在一微波小瓶(2ml)中裝入前述粗製材料(60mg，0.2毫莫耳)、4-硼酸基-L-苯丙胺酸(62mg，0.3毫莫耳)1ml乙腈及0.6ml水。在此混合物中加入0.4ml碳酸鈉水溶液 (1M)，接著加入5mol%二氯雙(三苯基膦)鈀(II)。密封此反應容器並以微波輻射加熱至150℃ 5分鐘。在冷卻後，蒸發此反應混合物至乾燥，將此殘餘物溶解於2.5ml甲醇並以Prep HPLC純化可得6mg (S)-2-胺基-3-(4-{6-[2,2,2-三氟-1-(2-呋喃-2-基-苯基)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-苯基)-丙酸。1 H NMR(300MHz，CD3 OD)δ(ppm):8.66 (s，1H)，8.11(d，J=84Hz，2H)，7.77(m，2H)，7.54(m，6H)，6.86 (d，J=3.3Hz，1H)，6.66(m，1H)，4.20(t，1H)，3.22 (m，2H)。
2.39.額外的化合物
使用此技術領域已知及/或本文描述之方法製備的額外化合物例示於下：
2.40.活體外(In vitro )抑制作用檢測
人類TPH1、TPH2、酪胺酸羥化酶(TH)及苯丙胺酸羥 化酶(PH)分別由具有下列存取號之基因所產生：X52836、AY098914、X05290及U49897。
將人類TPH1的全長碼編序列轉殖入細菌表現載體pET24 (Novagen，Madison，WI，USA)中。將懷有表現載體的BL21(DE3)細胞的單一菌落在50ml LB培養液-康黴素(L broth(LB)-kanamycin)培養基培養並於37℃振盪過夜生長。培養基(25ml)的一半轉移至含有1.5%酵母萃取物、2%蛋白腖(Bacto Peptone)、0.1mM色胺酸、0.1mM硫酸銨化鐵及50Mm磷酸緩衝液(pH 7.0)之3 L培養基中，且在37℃以氧補充至40%、pH雜持於7.0、並加入葡萄糖生長至OD600 =6。TPH1的表現以15% D-乳糖在25℃下10小時期間內誘發。旋轉沉澱此細胞並以磷酸緩衝化之生理食鹽水(PBS)沖洗。
基於TPH1可結合至喋呤(pterin)而藉由親和力層析純化之。將細胞片狀物(pellet)再懸浮於一細胞溶解緩衝液(100ml/20g)中，該緩衝液含有50mM Tris-Cl、pH 7.6、0.5M NaCl、0.1% Tween-20、2mM EDTA、5mM DTT、蛋白酶抑制劑混合物(Roche Applied Science, Indianapolis, IN, USA)及1mM苯甲基磺醯氟(phenylmethanesulfonyl fluoride, PMSF)，且以均質流細胞粉碎機(microfluidizer)破裂此細胞。離心此細胞液且將上清液載入至一喋呤-偶合之瓊脂糖凝膠(sepharose)4B管柱上，其以50mM Tris、pH 8.0、2M NaCl、0.1% Tween-20、0.5mM EDTA及2mM DTT之緩衝液平衡。此管柱以50ml 此緩衝液沖洗且以含有30mM NaHCO3 、pH 10.5、0.5M NaCl、0.1% Tween-20、0.5mM EDTA、2mM DTT及10%甘油的緩衝液洗提出TPH1。洗提出之酵素立刻以200mM KH2 PO4 、pH 7.0、0.5M NaCl、20mM DTT、0.5mM EDTA及10%甘油中和並保存於-80℃。
以相同的方法表現及純化人類第II型色胺酸羥化酶(TPH2)、酪胺酸羥化酶(TH)及苯丙胺酸羥化酶(PAH)，除了在生長期間對表現TH之細胞補充酪胺酸、對表現PAH之細胞補充苯丙胺酸。
TPH1及TPH2活性在一反應混合物中測定，該混合物含有50mM 4-嗎福啉丙烷磺酸(morpholinepropanesulfonic acid, MOPS)、pH 7.0、60μM色胺酸、100mM硫酸銨、100μM硫酸銨化鐵、0.5mM三(2-羧基乙基)膦(TCEP)、0.3mM 6-甲基四氫喋呤、0.05mg/ml過氧化氫酶及0.9mM DTT。此反應藉由加入TPH1至一最終濃度為7.5nM而開始。藉由注意360nm(激發波長=300nm)下的螢光改變量而測定此反應起始的速率。TPH1及TPH2抑制作用藉由測量其在不同化合物濃度下的活性而測定，且一特定化合物之有效性使用下列方程式計算：
其中ν為一特定化合物濃度C的起始速率，當C=0時ν0 為ν，b為背景訊號，D為大約等於1的Hill斜度， 且Ic50 為化合物抑制酵素最大活性一半之濃度。
人類TH及PAH活性藉由分別測量使用L-[3,4-3 H]-酪胺酸及L-[4-3 H]-苯丙胺酸所產生之3 H2 O量而測定。此酵素(100nM)先以其基質在0.1mM培育約10分鐘，並加入一反應混合物，該反應混合物含有50mM MOPS、pH 7.2、100mM硫酸銨、0.05% Tween-20、1.5mM TCEP、100μM硫酸銨化鐵、0.1mM酪胺酸或苯丙胺酸、0.2mM 6-甲基四氫喋呤、0.05mg/ml過氧化氫酶及2mM DTT。讓反應進行10-15分鐘並藉由加入2M HCl而停止。使用活性碳過濾此混合物，並以閃爍計數測定在濾液中的輻射活性。使用此檢測測定化合物對TH及PAH之活性且以如TPH1及TPH2的相同方法計算。
2.41.細胞式抑制作用檢測
使用二種類型的細胞株進行篩檢：RBL2H3為一大鼠肥胖細胞瘤(mastocytoma)細胞株，其含有TPH1並可自發性地製造5-羥色胺(5-hydroxytrypotamine, 5HT); BON為人類類癌細胞株，其含有TPH1並可製造5-羥色胺酸(5-hydroxytryptophan, 5HTP)。此CBAs在一96井盤形式上進行。用於HPLC的移動相含有97%的100mM醋酸鈉、pH 3.5及3%的乙腈。一Waters C18管柱(4.6x50mm)與Waters HPLC(型號2795)使用。使用一多通道螢光光度計(型號2475)以測量經過設定280nm為激發波長及360nm為發射波長的流動。
RBL CBA ：細胞在完全培養基(含有5%牛血清)生長3-4小時好讓細胞附著於盤井內(7K細胞/井)。接著將濃度範圍為0.016μM至11.36μM之化合物加至各個井。對照組為在無任何化合物存在之完全培養基中的細胞。細胞於37℃培養3天後收集。無化合物存在下>95%細胞會融合。由盤中除去培養基，並以等體積0.1N NaOH裂解細胞。大部份的此細胞裂解液藉由與等體積1M TCA處理並接著以一玻璃纖維過濾。將此濾液載至一逆相HPLC以分析5HT濃度。亦取出一小量此細胞裂解液以測量此細胞之蛋白質濃度，此反應出此化合物在使用濃度下之細胞毒素。此蛋白質濃度使用BCA方法測量。
依前述提供之方程式，將未以化合物處理之細胞的5HT量之平均質做為在IC50 衍生物之最大值。5HT的最小值設定為0或來自最高濃度化合物處理之細胞，芳一化合物在此濃度無細胞毒素。
BON CBA ：細胞在等體積之DMEM及F12K且具有5%牛血清中生長3-4小時(20K細胞/井)並加入0.07μM至50μM濃度範圍之化合物。此細胞在37℃培養過夜。接著取出50μM培養基上清液進行5HTP測量。此上清液以等體積的1M TCA混合，接著由玻璃纖維過濾。將濾液載入至逆相HPLC以測定5HTP濃度。此細胞存活率藉由以發光性細胞存活率檢測(Promega Celltiter-Glo Luminescent Cell Viability Assays)處理細胞而測定。接著以相同於RBL CBA的方法計算此化合物的效力。
2.42.活體內(In vivo )效果
此化合物在活體內的效果藉由配方以提供溶液並接著口服投藥而測定。大體而言，14週大的雄C57小白鼠連續4天每天一次給予口服飼餵5-10ml/kg劑量。在最後一次劑量的5小時後，快速犧牲此動物。各個動物使用異氟烷(isoflurane)麻醉，使用1ml針筒及25 5/8針頭之心臟穿刺方法導引出血液，將250μl血液置於保持緩和轉動之含有capiject EDTA的管中。接著切除此動物頭部，取出整個腦並迅速冰凍，清除空腸、迴腸及結腸的油脂及內容物並迅速冰凍。由血液或組織中萃取5-HT並藉由附設有線上螢光偵測器之高性能液態液相層析(HPLC)測定。取用血液樣本進行曝露分析。所有動物研究為依動物保護及使用委員會組織核准之方式進行。
第1圖顯示本發明之化合物在老鼠中對5-HT量的劑量依賴效果。
前文描述之所有的公開文獻(例如，專利及專利申請案)全文皆併入本案參考。
第一圖顯示本發明之化合物在老鼠空腸中對5-HT量的劑量依賴效應。此化合物的口服劑量為於15% Captisol®溶液中之15、50、150及300 mpk。

Claims (8)

  1. 一種式： 之化合物或其一藥學上可接受之鹽類，其中：A1 為選擇性經一或多個C1-10 烷基、鹵基、酮基、C(O)RA 、ORA 、NRB RC 或S(O2 )RA 取代之5員或6員雜環，C1-10 烷基是選擇性經一或多個胺基、氰基、鹵基或羥基取代；各個R1 可分別為氫、C1-10 烷基、鹵基、C(O)RA 、ORA 、NRB RC 或S(O2 )RA ，C1-10 烷基是選擇性經一或多個胺基、氰基、鹵基或羥基取代；R2 為氫或NRB RC ；R3 為氫或C1-4 烷基；R4 為氫或C1-4 烷基；各個RA 可分別為氫或選擇性經一或多個胺基、氰基、鹵基或羥基取代之C1-10 烷基；各個RB 可分別為氫或選擇性經一或多個胺基、氰基、鹵基或羥基取代之C1-10 烷基；各個RC 可分別為氫或選擇性經一或多個胺基、氰基、鹵基或羥基取代之C1-10 烷基；且 m為1-4。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其具有下式： 其中：各個R5 可分別為C1-10 烷基、鹵基、C(O)RA 、ORA 、NRB RC 或S(O2 )RA ，C1-10 烷基是選擇性經一或多個胺基、氰基、鹵基或羥基取代；且n為1-3。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其具有下式： 其中：各個R5 為C1-10 烷基、鹵基、C(O)RA 、ORA 、NRB RC 或S(O2 )RA ，C1-10 烷基是選擇性經一或多個胺基、氰基、鹵基或羥基取代；且p為1-4。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其具有下式：其中：各個R5 可分別為C1-10 烷基、鹵基、C(O)RA 、ORA 、NRB RC 或S(O2 )RA ，C1-10 烷基是選擇性經一或多個胺基、氰基、鹵基或羥基取代；且q為1-2。
  5. 如申請專利範圍第2至4項任一項所述之化合物，其中R5 是C1-4 烷基。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其為(S)-2-胺基-3-(4-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)苯基)丙酸。
  7. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其為(S)-2-胺基-3-[4-(2-胺基-6-{R-1-[4-氯-2-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-2,2,2-三氟-乙氧基}-嘧啶-4-基)-苯基]-丙酸乙酯。
  8. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其為(S)-2-胺基-3-[4-(2-胺基-6-{1-[4-氯-2-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-2,2,2-三氟-乙氧基}-嘧啶-4-基)-苯基]-丙酸。
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