KR102090944B1 - Ttx-s 차단제로서의 피롤로피리디논 유도체 - Google Patents

Ttx-s 차단제로서의 피롤로피리디논 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 TTX-S 채널로서의 전위 의존성 나트륨 채널의 차단 활성을 가지고, 전위 의존성 나트륨 채널이 관련된 장애 및 질환의 치료 또는 예방에 유용한 피롤로피리디논 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 및 전위 의존성 나트륨 채널이 관련된 상기 질환의 예방 또는 치료에 있어서, 상기 화합물 및 조성물의 용도에 관한 것이다.

Description

TTX-S 차단제로서의 피롤로피리디논 유도체{PYRROLOPYRIDINONE DERIVATIVES AS TTX-S BLOCKERS}
본 발명은 나트륨 채널 차단제이고, 특히 통증의 치료에 있어 다수의 치료에 적용되는 피롤로피리디논 유도체에 관한 것이다.
본 발명의 피롤로피리디논 유도체는 나트륨 채널 차단제이고, 특히 통증의 치료에 있어 다수의 치료에 적용된다. 더 구체적으로, 본 발명의 피롤로피리디논 유도체는 선택적으로 테트로도톡신에 감수성(TTX-S)인 차단제이다. 후술되는 논의에서, 본 발명은 TTX-S 채널로서 NaV1 .3 또는 NaV1 .7 채널의 억제에 관하여 예시된다. 이들은 테트로도톡신-내성(TTX-R) 나트륨 채널로서 Nav1 .5 채널에 대한 그들의 친화성보다 현저히 큰 NaV1 .3 또는 NaV1 .7 채널에 대해 현저히 큰 친화성을 보인다. 본 발명의 피롤로피리디논 유도체는 Nav1 .5 채널에 비하여 NaV1 .3 또는 NaV1 .7 채널에 대하여 양호한 선택성을 보인다.
래트 NaV1 .3 채널 및 인간 NaV1 .3 채널은 1988년, 1998년, 및 2000년에 각각 클로닝되었다(비특허문헌 1, 비특허문헌 2, 및 비특허문헌 3). NaV1 .3 채널은 이전에는 뇌형 나트륨 채널 III로서 알려졌었다. NaV1 .3은 래트 배아의 신경계에 비교적 높은 수준으로 존재하고 있지만 성체 래트에서는 거의 검출되지 않는다. NaV1 . 3는 척수신경결찰(SNL), 만성 협착손상(CCI), 및 당뇨병성 신경병증 모델에서 축삭절단 후 상향조절된다(비특허문헌 4, 비특허문헌 5, 비특허문헌 6, 및 비특허문헌 7). NaV1 .3 채널의 상향조절은 소형 후근 신경절(DRG) 뉴런에서 나트륨 전류를 신속히 리프라이밍(repriming)하는 데 기여한다(비특허문헌 3). 이러한 관찰은 NaV1 .3가 신경세포의 과흥분성에 대한 중요한 기여를 할 수 있음을 시사한다.
통증 병태에서 NaV1 .3 나트륨 채널의 기여를 실증하기 위하여, 특정 안티센스 올리고뉴클레오타이드(ASO)를 동물 통증 모델에 사용하였다. NaV1 .3 나트륨 채널 ASO 처리는 CCI 수술 후 통증-관련 행동을 현저히 감쇠시켰다(비특허문헌 8). 이러한 발견은 NaV1 .3 나트륨 채널 길항제가 신경병증성 통증 병태의 치료에 유용함을 시사한다.
Nav1 .7 채널은 최상의 실증된 통증 대상인 것으로 보인다. Nav1 .7에 관한 가장 흥미로운 발견은 인간 유전자 연구에서 시작되었다. Cox 등(비특허문헌 9)은 파키스탄의 3 가족에게서 Nav1 .7 기능의 상실을 초래하는 SCN9A 돌연변이를 발견하였다. 그들의 관찰은, Nav1 .7 채널을 인간 침해수용(nociception)에서의 필수 참가자로서 시사하는 증거 이외에도, Nav1 .7 기능 상실을 선천적인 통증 경험 불능과 연관시킨다.
반대로, 증대된 통증, 예를 들면, 하나의 사례에서는 원발성 피부홍통증 및 또 다른 사례에서는 발작성의 극도의 동통성 장애를 유발하는 기능획득형 돌연변이도 발견되었다. 환자에서 이들 기능획득형 돌연변이는 Nav1 .7 나트륨 전류에서 상이한 유형의 게이팅 변화, 및 흥미롭게는 특정 나트륨 채널 차단약의 상이한 효능도를 초래하였다. 이러한 발견이 함축하는 바는 선택성 NaV1 .7 차단제가 인간의 통증에 대한 효과적인 치료책일 수 있다는 것이다.
TTX-R과 TTX-S 나트륨 채널 양쪽에 적용하는 국소 마취제 리도카인 및 휘발성 마취제 할로탄은 선택성이 불량하고 효능도 낮다고 알려져 있다(IC50값은 50 μM 내지 10 mM 범위이다). 이들 마취제는 높은 전신 농도에서 엄청난 부작용, 예를 들면, 마비 및 심정지를 초래할 수 있다. 그러나, 리도카인의 저농도 전신 투여가 만성 통증의 치료에 효과적이다(비특허문헌 10). 래트에서, 매우 저용량의 TTX를 L5 척수 신경의 손상된 분절의 DRG에 적용하면 기계적 이질통 행동(allodynic behavior)을 현저히 감소시킨다(비특허문헌 11). 이러한 결과는 나트륨 채널의 TTX-S 서브타입이 신경병증성 통증의 동물 모델에서 이질통 행동의 유지에 중요한 역할을 함을 시사한다.
NaV1 .5 채널은 또한 TTX-내성 나트륨 채널의 일원이다. NaV1.5 채널은 심장 조직에서 거의 배타적으로 발현되며, 각종 심부정맥 및 전도 장애의 근간을 이루는 것으로 나타났다.
FEBS Lett. 228 (1), 187-194, 1988. J. Mol. Neurosci., 10 (1), 67-70, 1998. Eur. J. Neurosci. 12 (12), 4281-4289, 2000 J Neurophysiol 82, 2776-2785, 1999. J. A. Black et al. Ann Neurol 52, 786-792, 2002. M.J. Cranner et al. J Biol Chem 279, 29341-29350, 2004. S. Hong et al. Mol Brain Res 95, 153-161, 2001. C.H. Kim et al. J. Neurosci. 24, 4832-4839, 2004, Hains, B.C. et al. Nature 444, 894-898, 2006. Trends in Pharm. Sci 22, 27-31, 2001, Baker, M.D. et al. Brain Res 871, 98-103, 2000, Lyu, Y.S. et al.
본 발명의 목적은 양호한 약물 후보인 신규 TTX-S 차단제를 제공하는 것이다. 바람직한 화합물은 다른 나트륨 채널, 특히 Nav1 .5 채널에는 거의 친화성을 보이지 않으면서 TTX-S(Nav1 .3 및/또는 Nav1 .7) 채널에 강력하게 결합하여야 한다. 이들은 위장관으로부터 잘 흡수되고, 대사적으로 안정하고, 호적한 약물동태학적 특성을 지니고 있어야 한다. 이들은 무독성이어야 하고, 부작용이 적어야 한다. 또한, 이상적인 약물 후보는 안정하고, 비흡습성이며, 용이하게 제형되는 물리적 형태로 존재할 것이다.
특히, 본 발명의 피롤로피리디논 유도체는 Nav1 .5 채널에 보다는 TTX-S 채널에 선택적이고, 부작용 프로파일의 개선을 유도한다.
본 발명의 피롤로피리디논 유도체는 따라서 광범위의 장애, 특히 통증, 급성 통증, 만성 통증, 신경병증성 통증, 염증성 통증, 내장통, 수술후 통증을 비롯한 침해수용성 통증, 및 암성 통증, 요통, 구강안면통 및 화학유도통을 비롯한, 내장, 위장관, 두개골 구조, 근골격계, 척추, 비뇨생식기계, 심장혈관계 및 CNS를 수반하는 혼합 통증형의 치료에 유용하다.
본 발명의 피롤로피리디논 유도체로 치료될 수 있는 기타 병태로는 다발성 경화증, 신경퇴행성 장애, 과민성 장 증후군, 골관절염, 류머티스성 관절염, 신경 병리학적 장애, 기능성 장 장애, 염증성 장 질환, 월경 곤란과 관련된 통증, 골반통, 방광염, 췌장염, 편두통, 군발성 및 긴장성 두통, 당뇨병성 신경병증, 말초 신경병증성 통증, 좌골 신경통, 섬유근통, 크론병, 전간 또는 전간성 병태, 양극성 우울증, 빈맥성 부정맥, 기분장애, 양극성 장애, 정신의학적 장애, 예를 들면 불안증 및 우울증, 근긴장증, 부정맥, 운동장애, 신경내분비장애, 운동 실조증, 실금, 내장통, 삼차 신경통, 대상포진 신경통, 전신 신경통(general neuralgia), 대상포진후 신경통, 신경근통, 좌골 신경통, 요통, 두통 또는 경부동통, 격심한 또는 난치성 동통, 돌발 통증, 수술후 통증, 뇌졸중, 암성 통증, 발작성 장애, 작열통, 화학유도통, 및 이들의 조합이 포함된다.
당해 화합물은 NaV1 .3 또는 NaV1 .7 채널에 대하여 활성을 나타내었다. 그 외에도, 이들은 NaV1 .5 채널과 비교하여 NaV1 .3 또는 NaV1 .7 채널에 대하여 선택성을 나타내었다.
한 종의 이소인돌리논 유도체가 WO2012/058133에 개시되어 있다. 그러나, 그 화합물은 나트륨 채널 차단제를 위한 것이 아니라, 포스포디에스터라제 10 억제제를 위한 것이다. 또한, 상기 특허는 2012년 5월 3일에 개시되었으며, 이는 본 발명의 우선일 2012년 4월 25일 이후이다.
당업계에 개시된 다른 화합물에 비해, 본 발명의 화합물은 보다 적은 독성, 양호한 흡수와 분포, 양호한 용해도, 보다 적은 혈장 단백질 결합, 보다 적은 약물간 상호작용, 양호한 대사 안정성, HERG 채널에서의 감소된 억제 활성, 및/또는 감소된 QT 연장을 나타낼 수 있다.
[1] 본 발명은 하기 식(I)의 화합물, 또는 이의 전구약물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112014113048635-pct00001
(식 중에서,
A는 아릴이고;
B는 화학 결합, -C1 -6 알킬렌-, -C1 -6 알킬렌-NR2-, -NR2-, 및 -(C=O)-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
C는 화학 결합, -(C=O)-, 및 -NR2-로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R1는
(1) 수소, (2) -On-C1 -6 알킬 (여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R11로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨), (3) -On-C3 -7 시클로알킬 (여기서, 상기 시클로알킬은 치환되지 않거나, R11로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨), (4) -On-아릴 (여기서, 아릴은 치환되지 않거나, R11로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨), (5) -S-C1 -6 알킬 (여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R11로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨), (6) -S-아릴 (여기서, 아릴은 치환되지 않거나, R11로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨), (7) -NH-C1 -6 알킬 (여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R11로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨), 및 (8) -NH-아릴 (여기서, 아릴은 치환되지 않거나, R11로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R2는
(1) 수소, (2) 할로겐, (3) 히드록실, (4) -On-C1 -6 알킬 (여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R7로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨), (5) -On-C3-6 시클로알킬 (여기서, 상기 시클로알킬은 치환되지 않거나, R7로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨), (6) -On-C2 -4 알케닐 (여기서, 알케닐은 치환되지 않거나, R7로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨), (7) -On-페닐 또는 -On-나프틸(여기서, 페닐 또는 나프틸은 치환되지 않거나, R7로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨), (8) -On-헤테로시클릴 (여기서, 헤테로시클릴은 치환되지 않거나, R7로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨), (9) -(C=O)-NR8R9, (10) -NR8R9, (11) -S(O)2-NR8R9, (12) -NR8-S(O)2R9, (13) -S(O)t-R9(여기서, t는 0, 1 또는 2임), (14)-NR8(C=O)R9, (15) -CN, 및 (16) -NO2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
여기서, n은 독립적으로 0 또는 1이고, n이 0일 때, -On- 대신에 화학 결합이 존재하고;
p는 1, 2, 3, 또는 4이고; p가 2 이상일 때, R2는 동일하거나 상이할 수 있고;
R3 및 R4는 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬 (이는 치환되지 않거나, 할로겐, 히드록실, 및 -O-C1 -6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨)이거나;
R3은 질소 원자, 산소 원자, 황 원자 또는 이중 결합을 함유할 수 있는 R4와 함께 3 내지 7-원 환을 형성하고,
여기서 3 내지 7-원 환은 (1) 수소, (2) 히드록실, (3) 할로겐, (4) C1 -6 알킬 (이는 치환되지 않거나, R11로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨), (5) C3 -6 시클로알킬 (이는 치환되지 않거나, R11로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨), (6) -O-C1 -6 알킬 (여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R11로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨), 및 (7) -O-C3 -6 시클로알킬 (여기서, 상기 시클로알킬은 치환되지 않거나, R11로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 6개의 치환기로 임의적으로 치환되며;
R5는
(1) 수소, (2) 할로겐, (3) -On-C1 -6 알킬 (여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R7로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨), (4) -On-C3 -6 시클로알킬 (여기서, 상기 시클로알킬은 치환되지 않거나, R7로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨), 및 (5) -On-C2 -4 알케닐 (여기서, 알케닐은 치환되지 않거나, R7로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
여기서, n은 독립적으로 0 또는 1이고, n이 0일 때, -On- 대신에 화학 결합이 존재하고;
R5는 피롤로피리디논 환 상의 임의의 곳에서 치환될 수 있고;
q는 1, 2 또는 3이고; q가 2 이상일 때, R5는 동일하거나 상이할 수 있고;
R6는 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, C2 -6 알케닐, C3 -7 시클로알킬, -NR8R9, 헤테로시클릴, 아릴, 아릴-C1 -6 알킬, 또는 헤테로시클릴-C1 -6 알킬
(여기서, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, C2 -6 알케닐, C3 -7 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 아릴-C1 -6 알킬, 헤테로시클릴-C1 -6 알킬은 치환되지 않거나, 할로겐, 히드록실, C1 -6 알킬, -O-C1 -6 알킬, -C3 -7 시클로알킬, -O-C3 -7 시클로알킬, 히드록실-C1 -6 알콕시, -CN, -NR8R9, -(C=O)-R8, -(C=O)-NR8R9, -NR8-(C=O)-R9, -NR8-(C=O)-NR9R10, -NR8-(C=O)-OR9, -NR8-S(O)2-R9, -NR8-S(O)2- NR9R10, 및 -S(O)2-R8로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨)이고; B가 -NR2-이고 C가 -(C=O)-일 때, R6은 R2와 4-7-원 환을 형성할 수 있고;
R7는
(1) 수소, (2) 할로겐, (3) 히드록실, (4) -(C=O)m-Ol-C1 -6 알킬 (여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R11로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨), (5) -Ol-(C1 -3)퍼플루오로알킬, (6) -(C=O)m-Ol-C3 -6 시클로알킬 (여기서, 상기 시클로알킬은 치환되지 않거나, R11로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨), (7) -(C=O)m-Ol-C2 -4 알케닐 (여기서, 알케닐은 치환되지 않거나, R11로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨), (8) -(C=O)m-Ol-페닐 또는 -(C=O)m-Ol-나프틸(여기서, 페닐 또는 나프틸은 치환되지 않거나, R11로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨), (9) -(C=O)m-Ol-헤테로시클릴 (여기서, 헤테로시클릴은 치환되지 않거나, R11로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨), (10) -(C=O)-NR8R9, (11) -NR8R9, (12) -S(O)2-NR8R9, (13) -S(O)t-R8(여기서, t는 0, 1 또는 2임), (14) -CO2H, (15) -CN, 및 (16) -NO2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
여기서, l은 0 또는 1이고, m은 0 또는 1이며; l이 0이거나 m이 0일 때, -Ol- 또는 -(C=O)m- 대신에 화학 결합이 존재하고, l이 0이고 m이 0일 때, -(C=O)m-Ol- 대신에 화학 결합이 존재하며;
R8, R9, 및 R10는 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C3 -7 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 아릴-C1 -6 알킬, 또는 헤테로시클릴-C1 -6 알킬
(여기서, 상기 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C3 -7 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 아릴-C1 -6 알킬, 또는 헤테로시클릴-C1 -6 알킬은 치환되지 않거나, 할로겐, 히드록실, C1-6 알킬, -O-C1 -6 알킬, C3 -7 시클로알킬, -O-C3 -7 시클로알킬, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨)이거나;
R8은 질소 원자, 산소 원자, 황 원자 또는 이중 결합을 함유할 수 있는 R9와 함께 4 내지 7-원 환을 형성하고,
여기서 4 내지 7-원 환은 (1) 수소, (2) 히드록실, (3) 할로겐, (4) C1 -6 알킬 (이는 치환되지 않거나, R11로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨), (5) C3 -6 시클로알킬 (이는 치환되지 않거나, R11로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨), (6) -O-C1 -6 알킬 (여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R11로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨), 및 (7) -O-C3 -6 시클로알킬 (여기서, 상기 시클로알킬은 치환되지 않거나, R11로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 6개의 치환기로 임의적으로 치환되고;
R11는
(1) 수소, (2) 히드록실, (3) 할로겐, (4) -C1 -6 알킬 (이는 치환되지 않거나, 하나 이상의 할로겐으로 치환됨), (5) -C3 -6 시클로알킬, (6) -O-C1 -6 알킬 (여기서, 알킬은 치환되지 않거나, 하나 이상의 할로겐으로 치환됨), (7) -O(C=O)-C1 -6 알킬, (8) -NH-C1 -6 알킬, (9) 페닐, (10) 헤테로시클릴, (11) -CN, 및 (12) -Si(C1 -6 알킬)3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
k는 1 또는 2임).
[2] TTX-S 채널 차단제가 관련된 병태 또는 장애의 치료를 위한 것인, [1]에 기재된 화합물.
[3] 본 발명은
k는 1인
상기 식 (I)로 나타내는, [1] 또는 [2]에 기재된 화합물, 또는 이의 전구약물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다
[4] 본 발명의 바람직한 화합물, 또는 이의 전구약물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 하기 식(II)으로 나타낸다:
Figure 112014113048635-pct00002
(식 중에서,
A는 아릴이고;
R1는
(1) 수소, (2) -On-C1 -6 알킬 (여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R11로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨), (3) -On-C3 -7 시클로알킬 (여기서, 상기 시클로알킬은 치환되지 않거나, R11로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨), (4) -On-아릴 (여기서, 아릴은 치환되지 않거나, R11로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨), (5) -S-C1 -6 알킬 (여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R11로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨), (6) -S-아릴 (여기서, 아릴은 치환되지 않거나, R11로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨); (7) -NH-C1 -6 알킬 (여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R11로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨), 및 (8) -NH-아릴 (여기서, 아릴은 치환되지 않거나, R11로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R2는
(1) 수소, (2) 할로겐, (3) 히드록실, (4) -On-C1 -6 알킬 (여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R7로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨), (5) -On-C3-6 시클로알킬 (여기서, 상기 시클로알킬은 치환되지 않거나, R7로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨), (6) -On-C2 -4 알케닐 (여기서, 알케닐은 치환되지 않거나, R7로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨), (7) -On-페닐 또는 -On-나프틸(여기서, 페닐 또는 나프틸은 치환되지 않거나, R7로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨), (8) -On-헤테로시클릴 (여기서, 헤테로시클릴은 치환되지 않거나, R7로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨), (9) -(C=O)-NR8R9, (10) -NR8R9, (11) -S(O)2-NR8R9, (12) -NR8-S(O)2R9, (13) -S(O)t-R9(여기서, t는 0, 1 또는 2임), (14) -NR8(C=O)R9, (15) -CN, 및 (16)-NO2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
여기서, n은 독립적으로 0 또는 1이고, n이 0일 때, -On- 대신에 화학 결합이 존재하고;
p는 1, 2, 3, 또는 4이고; p가 2 이상일 때, R2는 동일하거나 상이할 수 있고;
R3 및 R4는 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬 (이는 치환되지 않거나, 할로겐, 히드록실, 및 -O-C1 -6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨)이거나;
R3은 질소 원자, 산소 원자, 황 원자 또는 이중 결합을 함유할 수 있는 R4와 함께 3 내지 7-원 환을 형성하고,
여기서 3 내지 7-원 환은 (1) 수소, (2) 히드록실, (3) 할로겐, (4) C1 -6 알킬 (이는 치환되지 않거나, R11로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨), (5) C3 -6 시클로알킬 (이는 치환되지 않거나, R11로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨), (6) -O-C1 -6 알킬 (여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R11로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨), 및 (7) -O-C3 -6 시클로알킬 (여기서, 상기 시클로알킬은 치환되지 않거나, R11로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 6개의 치환기로 임의적으로 치환되며;
R5는
(1) 수소, (2) 할로겐, (3) -On-C1 -6 알킬 (여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R7로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨), (4) -On-C3 -6 시클로알킬 (여기서, 상기 시클로알킬은 치환되지 않거나, R7로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨), 및 (5) -On-C2 -4 알케닐 (여기서, 알케닐은 치환되지 않거나, R7로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
여기서, n은 독립적으로 0 또는 1이고, n이 0일 때, -On- 대신에 화학 결합이 존재하고;
R5는 피롤로피리디논 환 상의 임의의 곳에서 치환될 수 있고;
q는 1, 2 또는 3이고; q가 2 이상일 때, R5는 동일하거나 상이할 수 있고;
R6는 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, C2 -6 알케닐, C3 -7 시클로알킬, -NR8R9, 헤테로시클릴, 아릴, 아릴-C1 -6 알킬, 또는 헤테로시클릴-C1 -6 알킬
(여기서, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, C2 -6 알케닐, C3 -7 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 아릴-C1 -6 알킬, 헤테로시클릴-C1 -6 알킬은 치환되지 않거나, 할로겐, 히드록실, C1 -6 알킬, -O-C1 -6 알킬, -C3 -7 시클로알킬, -O-C3 -7 시클로알킬, 히드록실-C1 -6 알콕시, -CN, -NR8R9, -(C=O)-R8, -(C=O)-NR8R9, -NR8-(C=O)-R9, -NR8-(C=O)-NR9R10, -NR8-S(O)2-R9, -NR8-S(O)2- NR9R10, 및 -S(O)2-R8로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨)이고;
R7는
(1) 수소, (2) 할로겐, (3) 히드록실, (4) -(C=O)m-Ol-C1 -6 알킬 (여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R11로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨), (5) -Ol-(C1 -3)퍼플루오로알킬, (6) -(C=O)m-Ol-C3 -6 시클로알킬 (여기서, 상기 시클로알킬은 치환되지 않거나, R11로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨), (7) -(C=O)m-Ol-C2 -4 알케닐 (여기서, 알케닐은 치환되지 않거나, R11로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨), (8) -(C=O)m-Ol-페닐 또는 -(C=O)m-Ol-나프틸(여기서, 페닐 또는 나프틸은 치환되지 않거나, R11로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨), (9) -(C=O)m-Ol-헤테로시클릴 (여기서, 헤테로시클릴은 치환되지 않거나, R11로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨), (10) -(C=O)-NR8R9, (11) -NR8R9, (12) -S(O)2-NR8R9, (13) -S(O)t-R8(여기서, t는 0, 1 또는 2임), (14) -CO2H, (15) -CN, 및 (16) -NO2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
여기서, l은 0 또는 1이고, m은 0 또는 1이며; l이 0이거나 m이 0일 때, -Ol- 또는 -(C=O)m- 대신에 화학 결합이 존재하고, l이 0이고 m이 0일 때, -(C=O)m-Ol- 대신에 화학 결합이 존재하며;
R8, R9, 및 R10는 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C3 -7 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 아릴-C1 -6 알킬, 또는 헤테로시클릴-C1 -6 알킬
(여기서, 상기 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C3 -7 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 아릴-C1 -6 알킬, 또는 헤테로시클릴-C1 -6 알킬은 치환되지 않거나, 할로겐, 히드록실, C1-6 알킬, -O-C1 -6 알킬, C3 -7 시클로알킬, -O-C3 -7 시클로알킬, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨)이거나;
R8은 질소 원자, 산소 원자, 황 원자 또는 이중 결합을 함유할 수 있는 R9와 함께 4 내지 7-원 환을 형성하고,
여기서 4 내지 7-원 환은 (1) 수소, (2) 히드록실, (3) 할로겐, (4) C1 -6 알킬 (이는 치환되지 않거나, R11로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨), (5) C3 -6 시클로알킬 (이는 치환되지 않거나, R11로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨), (6) -O-C1 -6 알킬 (여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R11로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨), 및 (7) -O-C3 -6 시클로알킬 (여기서, 상기 시클로알킬은 치환되지 않거나, R11로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 6개의 치환기로 임의적으로 치환되고;
R11는
(1) 수소, (2) 히드록실, (3) 할로겐, (4) -C1 -6 알킬 (이는 치환되지 않거나, 하나 이상의 할로겐으로 치환됨), (5) -C3 -6 시클로알킬, (6) -O-C1 -6 알킬 (여기서, 알킬은 치환되지 않거나, 하나 이상의 할로겐으로 치환됨), (7) -O(C=O)-C1 -6 알킬, (8) -NH-C1 -6 알킬, (9) 페닐, (10) 헤테로시클릴, (11) -CN, 및 (12) -Si(C1 -6 알킬)3)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨).
[5] R2는
(1) 수소, (2) 할로겐, (3) 메틸, 및 (4) 메톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
p는 1이며;
R3는 수소이고;
R4은 수소 또는 메틸이며;
R6은 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 헤테로시클릴, 또는 아릴
(여기서, 상기 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 헤테로시클릴, 또는 아릴은 치환되지 않거나, 할로겐, 히드록실, C1 -6 알킬, -O-C1 -6 알킬, 및 -CN으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되는,
[4]에 기재된 화합물; 또는 이의 전구약물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 바람직하다.
[6] 본 발명의 바람직한 화합물 또는 이의 전구약물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 하기 식(III)으로 나타낸다:
Figure 112014113048635-pct00003
(식 중에서,
A는 아릴이고;
R1는
(1) 수소, (2) -On-C1 -6 알킬 (여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R11로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨), (3) -On-C3 -7 시클로알킬 (여기서, 상기 시클로알킬은 치환되지 않거나, R11로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨), (4) -On-아릴 (여기서, 아릴은 치환되지 않거나, R11로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨), (5) -S-C1 -6 알킬 (여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R11로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨), (6) -S-아릴 (여기서, 아릴은 치환되지 않거나, R11로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨); (7) -NH-C1 -6 알킬 (여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R11로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨), 및 (8) -NH-아릴 (여기서, 아릴은 치환되지 않거나, R11로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R2는
(1) 수소, (2) 할로겐, (3) 히드록실, (4) -On-C1 -6 알킬 (여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R7로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨), (5) -On-C3-6 시클로알킬 (여기서, 상기 시클로알킬은 치환되지 않거나, R7로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨), (6) -On-C2 -4 알케닐 (여기서, 알케닐은 치환되지 않거나, R7로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨), (7) -On-페닐 또는 -On-나프틸(여기서, 페닐 또는 나프틸은 치환되지 않거나, R7로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨), (8)-On-헤테로시클릴 (여기서, 헤테로시클릴은 치환되지 않거나, R7로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨), (9)-(C=O)-NR8R9, (10)-NR8R9, (11) -S(O)2-NR8R9, (12) -NR8-S(O)2R9, (13)-S(O)t-R9(여기서, t는 0, 1 또는 2임), (14)-NR8(C=O)R9, (15)-CN, 및 (16)-NO2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
여기서, n은 독립적으로 0 또는 1이고, n이 0일 때, -On- 대신에 화학 결합이 존재하고;
p는 1, 2, 3, 또는 4이고; p가 2 이상일 때, R2는 동일하거나 상이할 수 있고;
R3 및 R4는 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬 (이는 치환되지 않거나, 할로겐, 히드록실, 및 -O-C1 -6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨)이거나;
R3은 질소 원자, 산소 원자, 황 원자 또는 이중 결합을 함유할 수 있는 R4와 함께 3 내지 7-원 환을 형성하고,
여기서 3 내지 7-원 환은 (1) 수소, (2) 히드록실, (3) 할로겐, (4) C1 -6 알킬 (이는 치환되지 않거나, R11로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨), (5) C3 -6 시클로알킬 (이는 치환되지 않거나, R11로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨), (6) -O-C1 -6 알킬 (여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R11로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨), 및 (7) -O-C3 -6 시클로알킬 (여기서, 상기 시클로알킬은 치환되지 않거나, R11로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 6개의 치환기로 임의적으로 치환되며;
R5는
(1) 수소, (2) 할로겐, (3) -On-C1 -6 알킬 (여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R7로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨), (4) -On-C3 -6 시클로알킬 (여기서, 상기 시클로알킬은 치환되지 않거나, R7로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨), 및 (5) -On-C2 -4 알케닐 (여기서, 알케닐은 치환되지 않거나, R7로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
여기서, n은 독립적으로 0 또는 1이고, n이 0일 때, -On- 대신에 화학 결합이 존재하고;
R5는 피롤로피리디논 환 상의 임의의 곳에서 치환될 수 있고;
q는 1, 2 또는 3이고; q가 2 이상일 때, R5는 동일하거나 상이할 수 있고;
R6는 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, C2 -6 알케닐, C3 -7 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 아릴-C1 -6 알킬, 또는 헤테로시클릴-C1 -6 알킬
(여기서, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, C2 -6 알케닐, C3 -7 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 아릴-C1 -6 알킬, 헤테로시클릴-C1 -6 알킬은 치환되지 않거나, 할로겐, 히드록실, C1 -6 알킬, -O-C1 -6 알킬, -C3 -7 시클로알킬, -O-C3 -7 시클로알킬, 히드록실-C1 -6 알콕시, -CN, -NR8R9, -(C=O)-R8, -(C=O)-NR8R9, -NR8-(C=O)-R9, -NR8-(C=O)-NR9R10, -NR8-(C=O)-OR9, -NR8-S(O)2-R9, -NR8-S(O)2- NR9R10, 및 -S(O)2-R8로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨)이고;
R7는
(1) 수소, (2) 할로겐, (3) 히드록실, (4)-(C=O)m-Ol-C1 -6 알킬 (여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R11로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨), (5) -Ol-(C1 -3)퍼플루오로알킬, (6)-(C=O)m-Ol-C3 -6 시클로알킬 (여기서, 상기 시클로알킬은 치환되지 않거나, R11로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨), (7)-(C=O)m-Ol-C2 -4 알케닐 (여기서, 알케닐은 치환되지 않거나, R11로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨), (8)-(C=O)m-Ol-페닐 또는 -(C=O)m-Ol-나프틸(여기서, 페닐 또는 나프틸은 치환되지 않거나, R11로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨), (9)-(C=O)m-Ol-헤테로시클릴 (여기서, 헤테로시클릴은 치환되지 않거나, R11로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨), (10)-(C=O)-NR8R9, (11) -NR8R9, (12) -S(O)2-NR8R9, (13)-S(O)t-R8(여기서, t는 0, 1 또는 2임), (14)-CO2H, (15)-CN, 및 (16)-NO2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
여기서, l은 0 또는 1이고, m은 0 또는 1이며; l이 0이거나 m이 0일 때, -Ol- 또는 -(C=O)m- 대신에 화학 결합이 존재하고, l이 0이고 m이 0일 때, -(C=O)m-Ol- 대신에 화학 결합이 존재하며;
R8, R9, 및 R10는 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C3 -7 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 아릴-C1 -6 알킬, 또는 헤테로시클릴-C1 -6 알킬
(여기서, 상기 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C3 -7 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 아릴-C1 -6 알킬, 또는 헤테로시클릴-C1 -6 알킬은 치환되지 않거나, 할로겐, 히드록실, C1-6 알킬, -O-C1 -6 알킬, C3 -7 시클로알킬, -O-C3 -7 시클로알킬, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨)이거나;
R8은 질소 원자, 산소 원자, 황 원자 또는 이중 결합을 함유할 수 있는 R9와 함께 4 내지 7-원 환을 형성하고,
여기서 4 내지 7-원 환은 (1) 수소, (2) 히드록실, (3) 할로겐, (4) C1 -6 알킬 (이는 치환되지 않거나, R11로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨), (5) C3 -6 시클로알킬 (이는 치환되지 않거나, R11로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨), (6) -O-C1 -6 알킬 (여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R11로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨), 및 (7) -O-C3 -6 시클로알킬 (여기서, 상기 시클로알킬은 치환되지 않거나, R11로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 6개의 치환기로 임의적으로 치환되고;
R11는
(1) 수소, (2) 히드록실, (3) 할로겐, (4)-C1 -6 알킬 (이는 치환되지 않거나, 하나 이상의 할로겐으로 치환됨), (5)-C3 -6 시클로알킬, (6) -O-C1 -6 알킬 (여기서, 알킬은 치환되지 않거나, 하나 이상의 할로겐으로 치환됨), (7) -O(C=O)-C1 -6 알킬, (8)-NH-C1-6 알킬, (9) 페닐, (10) 헤테로시클릴, (11) -CN, 및 (12) -Si(C1 -6 알킬)3)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨).
[7] R2는
(1) 수소, (2) 할로겐, (3) 메틸, 및 (4) 메톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
p는 1이며;
R3는 수소이고;
R4은 수소 또는 메틸이며;
R6은 메틸, 에틸, 이소프로필, 프로필, 또는 부틸
(여기서, 상기 메틸, 에틸, 이소프로필, 프로필, 또는 부틸은 치환되지 않거나, 히드록실, C1 -6 알킬, C3 -7 시클로알킬, -O-C1 -6 알킬, -CN, 및 -NR8-(C=O)-R9(여기서, 각각의 R8 및 R9 는 상기 [6]에서와 동일한 의미를 가짐)로 이루어진 군으로부터 선택되는,
[6]에 기재된 화합물;
또는 이의 전구약물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 더욱 바람직하다.
[8] 본 발명의 적당한 개별 화합물은
N-(1-옥소-2-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)아세트아미드;
N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로피온아미드;
N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로부탄카르복사미드;
N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로펜탄카르복사미드;
N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)피발아미드;
N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로헥산카르복사미드;
3-메틸-N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)부탄아미드;
N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)벤즈아미드;
N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)니코틴아미드;
2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온;
N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)테트라히드로-2H-피란-4-카르복사미드;
3-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸리딘-2-온;
2-히드록시-2-메틸-N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로판아미드;
4-아미노-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온;
2-메톡시-N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)아세트아미드;
에틸 (2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)카르바메이트;
메틸 (2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)카르바메이트;
이소프로필 (2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)카르바메이트;
N-(2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)아세트아미드;
N-(2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
N-(2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로피온아미드;
N-(2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
3-(2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸리딘-2-온;
2-히드록시-2-메틸-N-(2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로판아미드;
N-(2-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
N-(2-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로피온아미드;
N-(2-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
N-(2-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로부탄카르복사미드;
N-(2-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로펜탄카르복사미드;
메틸 (2-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)카르바메이트;
이소프로필 (2-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)카르바메이트;
N-(2-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)아세트아미드;
N-(2-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
N-(2-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
N-(2-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로피온아미드;
N-(2-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)피발아미드;
N-(2-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)-3-메틸부탄아미드;
N-(2-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)테트라히드로-2H-피란-4-카르복사미드;
N-(2-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로부탄카르복사미드;
N-(2-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)부티르아미드;
(5S)-3-(2-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)-5-이소프로필옥사졸리딘-2-온;
N-(2-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)니코틴아미드;
N-(2-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)푸란-2-카르복사미드;
메틸 (2-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)카르바메이트;
에틸 (2-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)카르바메이트;
이소프로필 (2-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)카르바메이트;
N-(3-메틸-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)아세트아미드;
N-(3-메틸-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
N-(3-메틸-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로피온아미드;
N-(3-메틸-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
N-(3-메틸-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)피발아미드;
2-히드록시-2-메틸-N-(3-메틸-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로판아미드;
N-(1-옥소-2-(1-(6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로피온아미드;
N-(1-옥소-2-(1-(6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
N-(1-옥소-2-(1-(6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
N-(2-(1-(5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
N-(2-(1-(5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
N-(2-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)아세트아미드;
N-(2-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로피온아미드;
N-(2-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
N-(2-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
N-(2-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)피발아미드;
N-(2-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)부티르아미드;
N-(2-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로헥산카르복사미드;
N-(2-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)-2-히드록시-2-메틸프로판아미드;
메틸 (2-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)카르바메이트;
에틸 (2-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)카르바메이트;
N-(2-(1-(5-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로피온아미드;
N-(2-(1-(5-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
N-(2-(1-(5-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
N-(1-옥소-2-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
N-(1-옥소-2-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
N-(1-옥소-2-((6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
N-(2-((5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로피온아미드;
N-(2-((5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
N-(2-((5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
N-(2-((2-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
N-(2-((2-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
N-(1-옥소-2-((6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로피온아미드;
N-(1-옥소-2-((6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
N-(1-옥소-2-((6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
N-(1-옥소-2-(1-(6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
N-(1-옥소-2-(1-(6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
N-(2-(1-(5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로피온아미드;
N-(2-(1-(5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
N-(2-(1-(5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
N-(2-(1-(5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)피발아미드;
N-(2-(1-(5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)-3-메틸부탄아미드;
N-(2-(1-(5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로부탄카르복사미드;
N-(2-(1-(5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)부티르아미드;
N-(2-(1-(5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)니코틴아미드;
N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)아세트아미드;
N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로피온아미드;
N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
2-히드록시-2-메틸-N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로판아미드;
N-(1-옥소-2-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)프로필)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
N-(1-옥소-2-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)프로필)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
N-(1-옥소-2-((6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
N-(1-옥소-2-(1-(6-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로피온아미드;
N-(1-옥소-2-(1-(6-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
N-(1-옥소-2-(1-(6-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
N-(2-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메톡시피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
N-(2-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메톡시피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
N-(2-((5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
N-(2-((5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
N-(2-((5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)아세트아미드;
N-(2-((5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로피온아미드;
N-(2-((5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
N-(2-((5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
N-(2-(1-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로피온아미드;
N-(2-(1-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
N-(2-(1-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
N-(2-(1-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)아세트아미드;
N-(2-(1-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)테트라히드로-2H-피란-4-카르복사미드;
3-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)-1,3-옥사지난-2-온;
N-(1-옥소-2-(2-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)에틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로피온아미드;
N-(1-옥소-2-(2-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)에틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
N-(1-옥소-2-(2-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)에틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
N-(2-(1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로피온아미드;
N-(2-(1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
N-(2-(1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
N-(2-(1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)아세트아미드;
N-(2-(1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)테트라히드로-2H-피란-4-카르복사미드;
N-(2-(1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)-2-히드록시-2-메틸프로판아미드;
에틸 (2-(1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)카르바메이트;
메틸 (2-(1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)카르바메이트;
이소프로필 (2-(1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)카르바메이트;
N-(2-(1-(3-클로로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로피온아미드;
N-(2-(1-(3-클로로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
N-(2-(1-(3-클로로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
N-(2-(1-(3-클로로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)아세트아미드;
N-(2-(1-(3-클로로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)-2-히드록시-2-메틸프로판아미드;
3-메톡시-N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)벤즈아미드;
N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
N-(1-옥소-2-(1-(4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)에틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로피온아미드;
N-(1-옥소-2-(1-(4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)에틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
N-(1-옥소-2-(1-(4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)에틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
N-(2-(1-(3-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
N-(2-(1-(3-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
N-(2-(1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메톡시페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로피온아미드;
N-(2-(1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메톡시페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
N-(2-(1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메톡시페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
N-(2-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메톡시벤질)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
N-(2-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메톡시벤질)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
N-(3-메틸-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)아세트아미드;
N-(3-메틸-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
N-(2-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
N-(2-((5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
N-(2-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)벤질)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
N-(6-메틸-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)아세트아미드;
N-(6-메틸-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
2-히드록시-2-메틸-N-(6-메틸-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로판아미드;
N-(2-(3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)아세트아미드;
N-(2-(3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로피온아미드;
N-(2-(3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
N-(2-(3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
N-(2-(3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로부탄카르복사미드;
2-히드록시-2-메틸-N-(2-(3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로판아미드;
N-(2-(1-(3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)아세트아미드;
N-(2-(1-(3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로피온아미드;
N-(2-(1-(3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
N-(2-(1-(3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
N-(2-(1-(3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)테트라히드로-2H-피란-4-카르복사미드;
N-(2-(1-(3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)피발아미드;
N-(2-(1-(3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로부탄카르복사미드;
2-히드록시-2-메틸-N-(2-(1-(3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로판아미드;
N-(2-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-3-메틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
N-(2-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-3-메틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
N-(2-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-3-메틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로피온아미드;
N-(2-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-3-메틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로부탄카르복사미드;
N-(2-(1-(5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-3-메틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
N-(2-(1-(5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-3-메틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
N-(3-메틸-2-(3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)아세트아미드;
N-(2-(1-(5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)아세트아미드;
N-(2-(1-(5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
N-(2-(1-(5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
N-(2-(1-(5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로부탄카르복사미드;
N-(2-(1-(5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)테트라히드로-2H-피란-4-카르복사미드;
3-(2-(1-(5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸리딘-2-온;
N-(2-(1-(5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로피온아미드;
2-히드록시-2-메틸-N-(2-(1-(5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로판아미드;
2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-메틸-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-이소프로필-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-N-에틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)푸란-2-카르복사미드;
N-(2-((5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로부탄카르복사미드;
N-(2-((5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로펜탄카르복사미드;
N-(2-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로펜탄카르복사미드;
2-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-N-메틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-N-이소프로필-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-N-(2-메톡시에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-(3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)테트라히드로-2H-피란-4-카르복사미드;
N-(2-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)-2-메틸니코틴아미드;
2-메틸-N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)니코틴아미드;
N-(2-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)-2-메틸니코틴아미드;
N-(2-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)-5-메틸니코틴아미드;
5-메틸-N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)니코틴아미드;
N-(2-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)-5-메틸니코틴아미드;
4-메틸-N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)니코틴아미드;
N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)-2-페닐아세트아미드;
N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)피콜린아미드;
N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)피라진-2-카르복사미드;
3-시아노-N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)벤즈아미드;
N-(2-(3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)피발아미드;
N-((2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)메틸)아세트아미드;
N-(2-((6-(4-플루오로페녹시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
2-시아노-N-(2-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)-2-메틸프로판아미드;
2-시아노-2-메틸-N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로판아미드;
4-(3-이소프로필-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온;
N-(2-(디메틸아미노)에틸)-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-((R)-1-히드록시프로판-2-일)-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-N-(2-모르폴리노에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
6-메틸-N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)니코틴아미드;
N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이속사졸-5-카르복사미드;
N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-2-카르복사미드;
N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
N-(2-(1-(6-(4-플루오로페녹시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로피온아미드;
N-(2-(1-(6-(4-플루오로페녹시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)티아졸-5-카르복사미드;
N-(2-(1-(6-(3-플루오로페녹시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
N-(2-(1-(5-메틸-6-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
2-아미노-2-메틸-N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로판아미드;
2-아미노-N-(2-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)-2-메틸프로판아미드;
N-(2-(1-(6-((4-플루오로페닐)티오)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
2-아미노-N-(2-(1-(5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)-2-메틸프로판아미드;
2-아미노-N-(2-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)-2-메틸프로판아미드;
2-아미노-N-(2-((5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)-2-메틸프로판아미드;
2-아미노-2-메틸-N-(2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로판아미드;
N-(2-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
N-(2-(1-(5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
N-(2-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
N-(2-(1-(6-(4-플루오로페녹시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
4-(이속사졸-3-일아미노)-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온;
2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-4-(옥사졸-2-일아미노)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온;
2-아미노-N-(2-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)-2-메틸프로판아미드;
N-(2-(1-(6-(4-클로로페녹시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
N-(2-(1-(6-(3,4-디플루오로페녹시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
N-(2-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)벤질)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
N-(2-((5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
N-(2-(1-(3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
N-(2-(1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
N-(2-(1-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
N-(2-(1-(5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
5-메틸-N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이속사졸-3-카르복사미드;
N-(2-(1-(6-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)아세트아미드;
N-(2-(1-(6-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로피온아미드;
N-(2-(1-(6-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
N-(2-(1-(6-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
4-메틸-N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
N-(2-(1-(5-메틸-6-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
2-메틸-N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
N-(2-((5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)테트라히드로-2H-피란-4-카르복사미드;
N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카르복사미드;
N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)피리다진-3-카르복사미드;
(2S)-2-히드록시-N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로판아미드;
(2R)-2-히드록시-N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로판아미드;
N-(2-(1-(5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)티아졸-4-카르복사미드;
N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소니코틴아미드;
(2S)-N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)피롤리딘-2-카르복사미드;
2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(4-메톡시피페리딘-1-일)-N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)아세트아미드;
N-(2-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카르복사미드;
N-(2-(1-(5-메틸-6-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)아세트아미드;
N-(2-(1-(5-메틸-6-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
N-(2-(1-(5-메틸-6-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)테트라히드로-2H-피란-4-카르복사미드;
N-(2-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)-1-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드;
1-메틸-N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드;
N-(2-(1-(5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)-1-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드;
N-(2-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)-1-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드;
(2S)-N-(2-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)-2-히드록시프로판아미드;
(2R)-N-(2-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)-2-히드록시프로판아미드;
(3R)-N-(2-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)모르폴린-3-카르복사미드;
1-메틸-N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)-1H-이미다졸-2-카르복사미드;
N-(2-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-2-카르복사미드;
N-(2-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이속사졸-5-카르복사미드;
(3S)-N-(2-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)모르폴린-3-카르복사미드;
N-(2-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)-2-메틸옥사졸-5-카르복사미드;
(2R)-N-(2-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
2-히드록시-N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)아세트아미드;
N-(2-(1-(5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)-2-메틸옥사졸-5-카르복사미드;
(2S)-N-(2-(1-(5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
N-(2-(1-(5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
N-(2-(1-(5-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리다진-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)아세트아미드;
N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리다진-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로피온아미드;
N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리다진-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리다진-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리다진-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
4-((S)-4-히드록시-2-옥소피롤리딘-1-일)-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온;
(S)-4-(4-히드록시-2-옥소피롤리딘-1-일)-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온;
N-(2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
N-(2-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
N-(2-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)-2-히드록시아세트아미드;
2-히드록시-N-(2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)아세트아미드;
(S)-2-히드록시-N-(2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로판아미드;
(R)-2-히드록시-N-(2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로판아미드;
N-(2-(1-(4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)아세트아미드;
N-(2-(1-(4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
4-((S)-3-히드록시-2-옥소피롤리딘-1-일)-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온;
2-아세트아미도-N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)아세트아미드;
N-(2-(1-(4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
N-(2-(1-(4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
N-(2-(1-(4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로피온아미드;
N-(2-(1-(4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
N-(2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리다진-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
4-((S)-4-히드록시-2-옥소피롤리딘-1-일)-2-(1-(3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온;
(S)-4-(4-히드록시-2-옥소피롤리딘-1-일)-2-(3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온;
2-(1-(3-클로로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)-4-((S)-4-히드록시-2-옥소피롤리딘-1-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온;
(2R)-2-히드록시-N-(2-(1-(3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로판아미드;
(R)-2-히드록시-N-(2-(3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로판아미드;
N-(2-(1-(6-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)-2-히드록시-2-메틸프로판아미드;
(2R)-N-(2-(1-(6-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)-2-히드록시프로판아미드;
2-(1-(6-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-4-((S)-4-히드록시-2-옥소피롤리딘-1-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온;
2-히드록시-2-메틸-N-(2-(1-(5-메틸-6-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로판아미드;
2-(1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸페닐)에틸)-4-((S)-4-히드록시-2-옥소피롤리딘-1-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온;
(S)-4-(4-히드록시-2-옥소피롤리딘-1-일)-2-((5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온;
(2R)-N-(2-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)-2-히드록시프로판아미드;
(2R)-2-히드록시-N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로판아미드;
(2R)-N-(2-(1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)-2-히드록시프로판아미드;
(R)-N-(2-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)-2-히드록시프로판아미드;
N-(2-((5-(2,2-디플루오로에톡시)-4-메틸피리딘-2-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로피온아미드;
N-(2-((5-(2,2-디플루오로에톡시)-4-메틸피리딘-2-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
N-(2-((5-(2,2-디플루오로에톡시)-4-메틸피리딘-2-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
N-(2-((5-메틸-6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
N-(2-(1-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
N-(2-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)벤질)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
(R)-N-(2-(3-클로로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)-2-히드록시프로판아미드;
(S)-2-(3-클로로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질)-4-(4-히드록시-2-옥소피롤리딘-1-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온;
N-(2-((5-(2,2-디플루오로에톡시)-4-메틸피리딘-2-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
N-(2-((5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
N-(2-(1-(6-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피라진-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
N-(2-(1-(6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)아세트아미드;
N-(2-(1-(6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)-2-히드록시-2-메틸프로판아미드;
(2R)-N-(2-(1-(6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)-2-히드록시프로판아미드;
N-(2-(1-(6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
N-(2-((5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
(R)-N-(2-((5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)-2-히드록시프로판아미드;
N-(2-(1-(6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
N-(2-((5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
N-(2-(1-(5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
N-(2-(1-(6-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
N-(2-((4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)아세트아미드;
N-(2-((4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로피온아미드;
N-(2-((4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
N-(2-((4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
N-(2-((4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
(R)-2-히드록시-N-(2-((4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로판아미드;
N-(2-((4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
N-(2-(1-(6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
N-(2-((4-메틸-5-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-2-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
N-(2-((4-메틸-5-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-2-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
N-(2-((5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
N-(2-(1-(5-메틸-6-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
N-(2-((4-메틸-5-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-2-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
N-(2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리다진-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
N-(2-(1-(3-클로로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
N-(2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리다진-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
N-(2-(1-(3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
N-(2-(1-(5-(2,2-디플루오로에톡시)-4-메틸피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
N-(2-(1-(5-(2,2-디플루오로에톡시)-4-메틸피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
N-(2-(1-(5-(2,2-디플루오로에톡시)-4-메틸피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
N-(2-(1-(5-(2,2-디플루오로에톡시)-4-메틸피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
(2R)-N-(2-(1-(5-클로로-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)-2-히드록시프로판아미드;
N-(2-(1-(5-클로로-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
N-(2-(1-(5-클로로-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
N-(2-(1-(5-클로로-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
(2R)-N-(2-(1-(5-클로로-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)-2-히드록시프로판아미드;
N-(2-(1-(5-클로로-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리다진-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
N-(2-(1-(4-메틸-5-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)아세트아미드;
N-(2-(1-(4-메틸-5-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
N-(2-(1-(4-메틸-5-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
N-(2-(1-(4-메틸-5-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
N-(2-(1-(5-클로로-6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)아세트아미드;
N-(2-(1-(5-클로로-6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
(2R)-N-(2-(1-(5-클로로-6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)-2-히드록시프로판아미드;
N-(2-(1-(5-클로로-6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
N-(2-(1-(5-클로로-6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
N-(2-(1-(5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로필)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
N-(2-(1-(5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로필)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
2-히드록시-2-메틸-N-(2-(1-(5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로필)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로판아미드;
N-(2-(1-(5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로필)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
N-(2-(1-(5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로필)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
(2R)-2-히드록시-N-(2-(1-(5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로필)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로판아미드;
N-(2-(1-(5-클로로-6-((2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
N-(시아노메틸)-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(시아노메틸)-2-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-N-(3-메틸옥세탄-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-N-(옥세탄-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-N-메틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-N-에틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-N-(옥세탄-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-N-에틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-N-(3-메틸옥세탄-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-시클로프로필-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-시클로프로필-2-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-히드록시에틸)-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-N-(2-히드록시에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-N-(2-히드록시에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-N-(2-(메틸술포닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-((S)-2-히드록시프로필)-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-N-((S)-2-히드록시프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-N-((S)-2-히드록시프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-((R)-2-히드록시프로필)-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-N-((R)-2-히드록시프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-N-((R)-2-히드록시프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-N-(2-(메틸술폰아미도)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-N-(2-히드록시에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(3-히드록시프로필)-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-N-(3-히드록시프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-N-(3-히드록시프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-시아노에틸)-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-시아노에틸)-2-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-N-(2-시아노에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-N-(2-시아노에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-N-(2-(2-히드록시에톡시)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-N-(2-(2-히드록시에톡시)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-히드록시에틸)-2-(3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸벤질)-N-(2-히드록시에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-히드록시에틸)-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-아미노-2-옥소에틸)-2-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-아미노-2-옥소에틸)-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-(2-히드록시에톡시)에틸)-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-아세트아미도에틸)-2-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-((S)-1-히드록시프로판-2-일)-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-((S)-2,3-디히드록시프로필)-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-((R)-2,3-디히드록시프로필)-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(3-히드록시프로필)-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-N-(3-히드록시프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(6-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-N-(2-히드록시에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(6-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-N-(3-히드록시프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-히드록시에틸)-2-(1-(5-메틸-6-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(3-히드록시프로필)-2-(1-(5-메틸-6-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-N-(2-히드록시에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-히드록시에틸)-2-(1-(4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(3-히드록시프로필)-2-(1-(4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-히드록시에틸)-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리다진-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(3-히드록시프로필)-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리다진-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸벤질)-N-(3-히드록시프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(6-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-N-(2-히드록시프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-((R)-2-히드록시프로필)-2-(1-(5-메틸-6-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-N-((R)-2-히드록시프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-에틸-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-N-에틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)벤질)-N-(2-히드록시에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)벤질)-N-(3-히드록시프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(3-히드록시프로필)-2-(1-(5-메틸-6-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
(R)-2-((5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-N-(2-히드록시프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
(R)-N-(2-히드록시프로필)-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
(S)-2-((5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-N-(1-히드록시프로판-2-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-N-((S)-1-히드록시프로판-2-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(3-클로로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질)-N-(2-히드록시에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(3-클로로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질)-N-(3-히드록시프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-N-(2-히드록시에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-N-(3-히드록시프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(3-아미노-3-옥소프로필)-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(3-아미노-3-옥소프로필)-2-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-N-(2-메톡시에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-N-(3-히드록시프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-((S)-1-히드록시프로판-2-일)-2-(1-(4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-시아노에틸)-2-(1-(4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-메톡시에틸)-2-(1-(4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-에틸-2-(1-(4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-히드록시에틸)-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리다진-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(3-히드록시프로필)-2-((6-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피라진-2-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-히드록시에틸)-2-(1-(3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸페닐)에틸)-N-(2-히드록시에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸페닐)에틸)-N-(3-히드록시프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(3-클로로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)-N-(2-히드록시에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(3-클로로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)-N-(3-히드록시프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐)에틸)-N-(2-히드록시에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐)에틸)-N-(3-히드록시프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-히드록시에틸)-2-((5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(3-히드록시프로필)-2-((5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
(S)-N-(1-히드록시프로판-2-일)-2-((5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-에틸-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리다진-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-에틸-2-(1-(5-메틸-6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-히드록시에틸)-2-((4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(3-히드록시프로필)-2-((4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(3-아세트아미도프로필)-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((5-(2,2-디플루오로에톡시)-4-메틸피리딘-2-일)메틸)-N-(3-히드록시프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((5-(2,2-디플루오로에톡시)-4-메틸피리딘-2-일)메틸)-N-에틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-에틸-2-((5-메틸-6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-히드록시에틸)-2-(1-(6-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피라진-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(3-히드록시프로필)-2-(1-(6-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피라진-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-N-(2-히드록시에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-N-(3-히드록시프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-에틸-2-(1-(6-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피라진-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
(S)-N-(1-히드록시프로판-2-일)-2-((4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-메톡시에틸)-2-((4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(3-히드록시프로필)-2-((4-메틸-5-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-2-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-에틸-2-(1-(5-메틸-6-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-N-(3-(메틸술포닐)프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-N-(3-(메틸술포닐)프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-히드록시에틸)-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(3-히드록시프로필)-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(5-(2,2-디플루오로에톡시)-4-메틸피리딘-2-일)에틸)-N-(3-히드록시프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(5-(2,2-디플루오로에톡시)-4-메틸피리딘-2-일)에틸)-N-에틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(5-클로로-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-N-(2-히드록시에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(5-클로로-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-N-(3-히드록시프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-에틸-2-(1-(4-메틸-5-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-히드록시에틸)-2-(1-(4-메틸-5-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(3-히드록시프로필)-2-(1-(4-메틸-5-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-아세트아미도에틸)-2-(1-(6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-아세트아미도에틸)-2-(1-(5-클로로-6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-아세트아미도에틸)-2-(1-(5-클로로-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(5-클로로-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-N-(2-히드록시에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(5-클로로-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-N-(3-히드록시프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(5-클로로-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-N-에틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(5-클로로-6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-N-(2-히드록시에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(5-클로로-6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-N-(3-히드록시프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(5-클로로-6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-N-에틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(3-아세트아미도프로필)-2-(1-(6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(3-아세트아미도프로필)-2-(1-(5-클로로-6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(3-아세트아미도프로필)-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(3-아세트아미도프로필)-2-(1-(5-클로로-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-메틸-2-(1-(5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로필)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-에틸-2-(1-(5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로필)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-히드록시에틸)-2-(1-(5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로필)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(3-히드록시프로필)-2-(1-(5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로필)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-N-((R)-2-히드록시프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(5-클로로-6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-N-((R)-2-히드록시프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-((R)-2-히드록시프로필)-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
(R)-N-(2-히드록시프로필)-2-((5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(5-클로로-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-N-((R)-2-히드록시프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(4-((시클로프로필메틸)카르바모일)-3-메틸벤질)-N-에틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-에틸-2-(3-메틸-4-(페닐카르바모일)벤질)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-에틸-2-(3-메틸-4-((4-(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)벤질)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(6-(시클로프로필메톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-N-메틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(6-(시클로프로필메톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-N-에틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(6-(시클로프로필메톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-N-(2-히드록시에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-아세트아미도에틸)-2-(1-(6-(시클로프로필메톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(6-((4-플루오로벤질)옥시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-N-(2-히드록시에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-(1-(4-메틸-5-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
N-(2-(1-(4-메틸-5-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
N-(2-(1-(4-메틸-5-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
N-메틸-2-(1-(4-메틸-5-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-에틸-2-(1-(4-메틸-5-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-히드록시에틸)-2-(1-(4-메틸-5-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(3-히드록시프로필)-2-(1-(4-메틸-5-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-(1-(5-(시클로프로필메톡시)-4-메틸피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
N-(2-(1-(5-(시클로프로필메톡시)-4-메틸피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
N-(2-(1-(5-(시클로프로필메톡시)-4-메틸피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
2-(1-(5-(시클로프로필메톡시)-4-메틸피리딘-2-일)에틸)-N-메틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(5-(시클로프로필메톡시)-4-메틸피리딘-2-일)에틸)-N-에틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-아세트아미도에틸)-2-(1-(5-(시클로프로필메톡시)-4-메틸피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(5-(시클로프로필메톡시)-4-메틸피리딘-2-일)에틸)-N-(2-히드록시에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(5-(시클로프로필메톡시)-4-메틸피리딘-2-일)에틸)-N-(3-히드록시프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-(1-(5-클로로-6-(시클로프로필메톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
N-(2-(1-(5-클로로-6-(시클로프로필메톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
N-(2-(1-(5-클로로-6-(시클로프로필메톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
2-(1-(5-클로로-6-(시클로프로필메톡시)피리딘-3-일)에틸)-N-메틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(5-클로로-6-(시클로프로필메톡시)피리딘-3-일)에틸)-N-에틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-아세트아미도에틸)-2-(1-(5-클로로-6-(시클로프로필메톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(5-클로로-6-(시클로프로필메톡시)피리딘-3-일)에틸)-N-(2-히드록시에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(5-클로로-6-(시클로프로필메톡시)피리딘-3-일)에틸)-N-(3-히드록시프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(6-시클로부톡시-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-N-메틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(6-시클로부톡시-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-N-에틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-아세트아미도에틸)-2-(1-(6-시클로부톡시-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(6-시클로부톡시-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-N-(2-히드록시에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(6-시클로부톡시-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-N-(3-히드록시프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-(1-(6-시클로부톡시-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
N-(2-(1-(6-시클로부톡시-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
N-(2-(1-(6-시클로부톡시-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
N-(2-(1-(5-(2,2-디플루오로프로폭시)-4-메틸피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
N-(2-(1-(5-(2,2-디플루오로프로폭시)-4-메틸피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
N-(2-(1-(5-(2,2-디플루오로프로폭시)-4-메틸피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
2-(1-(5-(2,2-디플루오로프로폭시)-4-메틸피리딘-2-일)에틸)-N-메틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(5-(2,2-디플루오로프로폭시)-4-메틸피리딘-2-일)에틸)-N-에틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(5-(2,2-디플루오로프로폭시)-4-메틸피리딘-2-일)에틸)-N-(2-히드록시에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(5-(2,2-디플루오로프로폭시)-4-메틸피리딘-2-일)에틸)-N-(3-히드록시프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리다진-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)아세트아미드;
N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리다진-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로피온아미드;
N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리다진-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리다진-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
N-메틸-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리다진-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-에틸-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리다진-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(3-히드록시프로필)-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리다진-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-(1-(6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리다진-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)아세트아미드;
N-(2-(1-(6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리다진-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로피온아미드;
N-(2-(1-(6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리다진-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
N-(2-(1-(6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리다진-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)-2-히드록시-2-메틸프로판아미드;
N-(2-(1-(6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리다진-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
2-(1-(6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리다진-3-일)에틸)-N-메틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리다진-3-일)에틸)-N-에틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리다진-3-일)에틸)-N-(2-히드록시에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리다진-3-일)에틸)-N-(3-히드록시프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-아세트아미도에틸)-2-(1-(6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리다진-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(5-((4-플루오로벤질)옥시)-4-메틸피리딘-2-일)에틸)-N-메틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-에틸-2-(1-(5-((4-플루오로벤질)옥시)-4-메틸피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-아세트아미도에틸)-2-(1-(5-((4-플루오로벤질)옥시)-4-메틸피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(5-((4-플루오로벤질)옥시)-4-메틸피리딘-2-일)에틸)-N-(2-히드록시에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(5-((4-플루오로벤질)옥시)-4-메틸피리딘-2-일)에틸)-N-(3-히드록시프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-(1-(5-((4-플루오로벤질)옥시)-4-메틸피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
N-(2-(1-(5-((4-플루오로벤질)옥시)-4-메틸피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
N-(2-(1-(5-((4-플루오로벤질)옥시)-4-메틸피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
N-(2-((6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)아세트아미드;
N-(2-((6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로피온아미드;
N-(2-((6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)-2-히드록시-2-메틸프로판아미드;
N-(2-((6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
2-((6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-N-에틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-N-(2-히드록시에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-N-(3-히드록시프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-아세트아미도에틸)-2-((6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-((6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
N-(2-(1-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)아세트아미드;
N-(2-(1-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로피온아미드;
N-(2-(1-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
2-히드록시-2-메틸-N-(2-(1-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로판아미드;
N-(2-(1-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
N-메틸-2-(1-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-에틸-2-(1-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-히드록시에틸)-2-(1-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(3-히드록시프로필)-2-(1-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-아세트아미도에틸)-2-(1-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-(1-(4-(2,2-디플루오로프로폭시)-3-메틸페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
N-(2-(1-(4-(2,2-디플루오로프로폭시)-3-메틸페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
N-(2-(1-(4-(2,2-디플루오로프로폭시)-3-메틸페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
2-(1-(4-(2,2-디플루오로프로폭시)-3-메틸페닐)에틸)-N-메틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(4-(2,2-디플루오로프로폭시)-3-메틸페닐)에틸)-N-에틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-아세트아미도에틸)-2-(1-(4-(2,2-디플루오로프로폭시)-3-메틸페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(4-(2,2-디플루오로프로폭시)-3-메틸페닐)에틸)-N-(2-히드록시에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(4-(2,2-디플루오로프로폭시)-3-메틸페닐)에틸)-N-(3-히드록시프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-((6-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
N-(2-((6-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
N-(2-((6-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
N-(2-(1-(3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)아세트아미드;
N-(2-(1-(3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로피온아미드;
N-(2-(1-(3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
N-(2-(1-(3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)-2-히드록시-2-메틸프로판아미드;
N-(2-(1-(3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
2-((6-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-N-메틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((6-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-N-에틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((6-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-N-(2-히드록시에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-N-메틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-N-에틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-N-(2-히드록시에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-N-(3-히드록시프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-N-(2-(4-메틸-1H-이미다졸-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-N-((5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-N-(2-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-N-(3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-N-((S)-1-(메틸아미노)-1-옥소프로판-2-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-N-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-((1H-이미다졸-2-일)메틸)-2-(1-(6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-N-((1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-히드록시에틸)-2-((5-메틸-6-((4-(트리플루오로메틸)벤질)카르바모일)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((6-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-N-(3-히드록시프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-(1-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로프로폭시)페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
N-(2-(1-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로프로폭시)페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
2-(1-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로프로폭시)페닐)에틸)-N-메틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로프로폭시)페닐)에틸)-N-에틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-아세트아미도에틸)-2-(1-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로프로폭시)페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로프로폭시)페닐)에틸)-N-(2-히드록시에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로프로폭시)페닐)에틸)-N-(3-히드록시프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-(1-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로프로폭시)페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
N-(2-((5-클로로-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)아세트아미드;
N-(2-((5-클로로-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
N-(2-((5-클로로-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
N-(2-((5-클로로-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)-2-히드록시-2-메틸프로판아미드;
N-(2-((5-클로로-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
N-(2-((5-클로로-6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)아세트아미드;
N-(2-((5-클로로-6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로피온아미드;
N-(2-((5-클로로-6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
N-(2-((5-클로로-6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)-2-히드록시-2-메틸프로판아미드;
N-(2-((5-클로로-6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
2-((5-클로로-6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-N-메틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((5-클로로-6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-N-에틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((5-클로로-6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-N-(2-히드록시에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((5-클로로-6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-N-(3-히드록시프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-아세트아미도에틸)-2-((5-클로로-6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((5-클로로-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-N-메틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((5-클로로-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-N-에틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((5-클로로-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-N-(2-히드록시에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((5-클로로-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-N-(3-히드록시프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
및 N-(2-아세트아미도에틸)-2-((5-클로로-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
또는 이의 전구약물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
[9] 본 발명의 더욱 적당한 개별 화합물은
N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)아세트아미드;
N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로피온아미드;
N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로부탄카르복사미드;
N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로펜탄카르복사미드;
N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)피발아미드;
3-메틸-N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)부탄아미드;
N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)니코틴아미드;
N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)테트라히드로-2H-피란-4-카르복사미드;
3-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸리딘-2-온;
에틸 (2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)카르바메이트;
이소프로필 (2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)카르바메이트;
N-(2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
N-(2-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
N-(2-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)-3-메틸부탄아미드;
N-(2-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로부탄카르복사미드;
N-(3-메틸-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)아세트아미드;
N-(3-메틸-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
N-(3-메틸-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로피온아미드;
N-(3-메틸-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
N-(3-메틸-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)피발아미드;
2-히드록시-2-메틸-N-(3-메틸-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로판아미드;
N-(1-옥소-2-(1-(6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
N-(2-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로피온아미드;
N-(2-(1-(5-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
N-(2-(1-(5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)-3-메틸부탄아미드;
N-(2-(1-(5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로부탄카르복사미드;
N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)아세트아미드;
N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로피온아미드;
N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
N-(2-((5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
N-(2-((5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
N-(2-(1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로피온아미드;
N-(2-(1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
N-(2-(1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
N-(2-(1-(3-클로로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로피온아미드;
N-(2-(1-(3-클로로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
N-(2-(1-(3-클로로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
N-(3-메틸-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)아세트아미드;
N-(3-메틸-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
N-(2-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)벤질)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
N-(6-메틸-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
N-(2-(3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
N-(2-(1-(3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로피온아미드;
N-(2-(1-(3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
N-(2-(1-(3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
N-(2-(1-(5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)아세트아미드;
N-(2-(1-(5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
N-(2-(1-(5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
N-(2-(1-(5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로피온아미드;
2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-메틸-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-N-에틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)푸란-2-카르복사미드;
2-시아노-2-메틸-N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로판아미드;
N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
N-(2-(1-(6-(4-플루오로페녹시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
N-(2-(1-(6-(3-플루오로페녹시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
2-아미노-N-(2-(1-(5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)-2-메틸프로판아미드;
N-(2-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
N-(2-(1-(5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
N-(2-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
N-(2-(1-(3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
N-(2-(1-(5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
N-(2-(1-(6-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로피온아미드;
2-히드록시-N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)아세트아미드;
N-(2-(1-(5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리다진-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리다진-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
4-((S)-4-히드록시-2-옥소피롤리딘-1-일)-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온;
N-(2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
(R)-2-히드록시-N-(2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로판아미드;
N-(2-(1-(4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
N-(2-(1-(4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
N-(2-(1-(4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
N-(2-(1-(4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로피온아미드;
N-(2-(1-(4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
N-(2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리다진-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
(S)-4-(4-히드록시-2-옥소피롤리딘-1-일)-2-(3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온;
(2R)-2-히드록시-N-(2-(1-(3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로판아미드;
(2R)-2-히드록시-N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로판아미드;
(2R)-N-(2-(1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)-2-히드록시프로판아미드;
N-(2-((5-(2,2-디플루오로에톡시)-4-메틸피리딘-2-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
N-(2-(1-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
N-(2-(1-(6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)아세트아미드;
(2R)-N-(2-(1-(6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)-2-히드록시프로판아미드;
N-(2-(1-(6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
N-(2-((5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
(R)-N-(2-((5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)-2-히드록시프로판아미드;
N-(2-(1-(6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
N-(2-(1-(5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
N-(2-(1-(6-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
N-(2-((4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로피온아미드;
N-(2-((4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
N-(2-((4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
N-(2-((4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
N-(2-((4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
N-(2-(1-(6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
N-(2-((4-메틸-5-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-2-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
N-(2-((4-메틸-5-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-2-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
N-(2-((5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
N-(2-(1-(5-메틸-6-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
N-(2-((4-메틸-5-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-2-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
N-(2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리다진-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
N-(2-(1-(3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
N-(2-(1-(5-(2,2-디플루오로에톡시)-4-메틸피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
N-(2-(1-(5-(2,2-디플루오로에톡시)-4-메틸피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
(2R)-N-(2-(1-(5-클로로-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)-2-히드록시프로판아미드;
N-(2-(1-(5-클로로-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
N-(2-(1-(5-클로로-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
(2R)-N-(2-(1-(5-클로로-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)-2-히드록시프로판아미드;
N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리다진-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
N-(2-(1-(4-메틸-5-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)아세트아미드;
N-(2-(1-(4-메틸-5-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
N-(2-(1-(4-메틸-5-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
N-(2-(1-(5-클로로-6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)아세트아미드;
N-(2-(1-(5-클로로-6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
(2R)-N-(2-(1-(5-클로로-6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)-2-히드록시프로판아미드;
N-(2-(1-(5-클로로-6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
N-(2-(1-(5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로필)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
N-(2-(1-(5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로필)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
2-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-N-에틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-N-에틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-시클로프로필-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-히드록시에틸)-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-N-(2-히드록시에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-((R)-2-히드록시프로필)-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-N-(2-히드록시에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(3-히드록시프로필)-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-N-(3-히드록시프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-N-(3-히드록시프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-시아노에틸)-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-시아노에틸)-2-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-N-(2-(2-히드록시에톡시)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-히드록시에틸)-2-(3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸벤질)-N-(2-히드록시에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-히드록시에틸)-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-((S)-1-히드록시프로판-2-일)-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(3-히드록시프로필)-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-N-(3-히드록시프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(6-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-N-(2-히드록시에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(6-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-N-(3-히드록시프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(3-히드록시프로필)-2-(1-(5-메틸-6-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-N-(2-히드록시에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-히드록시에틸)-2-(1-(4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(3-히드록시프로필)-2-(1-(4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(3-히드록시프로필)-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리다진-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸벤질)-N-(3-히드록시프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(6-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-N-(2-히드록시프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-((R)-2-히드록시프로필)-2-(1-(5-메틸-6-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-N-((R)-2-히드록시프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-에틸-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-N-에틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)벤질)-N-(3-히드록시프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
(R)-N-(2-히드록시프로필)-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(3-클로로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질)-N-(2-히드록시에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(3-클로로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질)-N-(3-히드록시프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-N-(3-히드록시프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-((S)-1-히드록시프로판-2-일)-2-(1-(4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-시아노에틸)-2-(1-(4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-메톡시에틸)-2-(1-(4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-에틸-2-(1-(4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-히드록시에틸)-2-(1-(3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸페닐)에틸)-N-(2-히드록시에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(3-클로로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)-N-(2-히드록시에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(3-클로로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)-N-(3-히드록시프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐)에틸)-N-(3-히드록시프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-히드록시에틸)-2-((5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(3-히드록시프로필)-2-((5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-에틸-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리다진-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((5-(2,2-디플루오로에톡시)-4-메틸피리딘-2-일)메틸)-N-에틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-N-(2-히드록시에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-N-(3-히드록시프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-N-(3-(메틸술포닐)프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-히드록시에틸)-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(3-히드록시프로필)-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(5-(2,2-디플루오로에톡시)-4-메틸피리딘-2-일)에틸)-N-에틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(5-클로로-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-N-(2-히드록시에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(5-클로로-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-N-(3-히드록시프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-에틸-2-(1-(4-메틸-5-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(3-히드록시프로필)-2-(1-(4-메틸-5-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-아세트아미도에틸)-2-(1-(6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-아세트아미도에틸)-2-(1-(5-클로로-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(5-클로로-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-N-(2-히드록시에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(5-클로로-6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-N-(2-히드록시에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(5-클로로-6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-N-(3-히드록시프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(5-클로로-6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-N-에틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(3-아세트아미도프로필)-2-(1-(6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(3-아세트아미도프로필)-2-(1-(5-클로로-6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(3-아세트아미도프로필)-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(3-아세트아미도프로필)-2-(1-(5-클로로-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-메틸-2-(1-(5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로필)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-에틸-2-(1-(5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로필)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(3-히드록시프로필)-2-(1-(5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로필)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-N-((R)-2-히드록시프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(5-클로로-6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-N-((R)-2-히드록시프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-((R)-2-히드록시프로필)-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
(R)-N-(2-히드록시프로필)-2-((5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(6-(시클로프로필메톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-N-메틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(6-(시클로프로필메톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-N-(2-히드록시에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-(1-(4-메틸-5-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
N-(2-(1-(4-메틸-5-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
N-(2-(1-(4-메틸-5-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
N-메틸-2-(1-(4-메틸-5-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-에틸-2-(1-(4-메틸-5-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(3-히드록시프로필)-2-(1-(4-메틸-5-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-(1-(5-(시클로프로필메톡시)-4-메틸피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
N-(2-(1-(5-(시클로프로필메톡시)-4-메틸피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
N-(2-아세트아미도에틸)-2-(1-(5-(시클로프로필메톡시)-4-메틸피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(5-(시클로프로필메톡시)-4-메틸피리딘-2-일)에틸)-N-(2-히드록시에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-(1-(5-클로로-6-(시클로프로필메톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
N-(2-(1-(5-클로로-6-(시클로프로필메톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
N-(2-(1-(5-클로로-6-(시클로프로필메톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
2-(1-(5-클로로-6-(시클로프로필메톡시)피리딘-3-일)에틸)-N-(2-히드록시에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-(1-(5-(2,2-디플루오로프로폭시)-4-메틸피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
N-(2-(1-(5-(2,2-디플루오로프로폭시)-4-메틸피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
2-(1-(5-(2,2-디플루오로프로폭시)-4-메틸피리딘-2-일)에틸)-N-메틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(5-(2,2-디플루오로프로폭시)-4-메틸피리딘-2-일)에틸)-N-에틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(5-(2,2-디플루오로프로폭시)-4-메틸피리딘-2-일)에틸)-N-(2-히드록시에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(5-(2,2-디플루오로프로폭시)-4-메틸피리딘-2-일)에틸)-N-(3-히드록시프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리다진-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로피온아미드;
N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리다진-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리다진-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
N-메틸-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리다진-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-에틸-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리다진-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(3-히드록시프로필)-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리다진-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리다진-3-일)에틸)-N-에틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-((6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)아세트아미드;
N-(2-((6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
2-((6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-N-(2-히드록시에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-N-(3-히드록시프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-((6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
N-(2-(1-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로피온아미드;
N-(2-(1-(4-(2,2-디플루오로프로폭시)-3-메틸페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
N-(2-(1-(4-(2,2-디플루오로프로폭시)-3-메틸페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
N-(2-(1-(4-(2,2-디플루오로프로폭시)-3-메틸페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
2-(1-(4-(2,2-디플루오로프로폭시)-3-메틸페닐)에틸)-N-(2-히드록시에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-(1-(3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
N-(2-(1-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로프로폭시)페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
2-(1-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로프로폭시)페닐)에틸)-N-에틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로프로폭시)페닐)에틸)-N-(2-히드록시에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-(1-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로프로폭시)페닐)에틸)-N-(3-히드록시프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
N-(2-(1-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로프로폭시)페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
N-(2-((5-클로로-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)아세트아미드;
N-(2-((5-클로로-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
N-(2-((5-클로로-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
N-(2-((5-클로로-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
N-(2-((5-클로로-6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로피온아미드;
N-(2-((5-클로로-6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
N-(2-((5-클로로-6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
2-((5-클로로-6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-N-에틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((5-클로로-6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-N-(3-히드록시프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((5-클로로-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-N-에틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((5-클로로-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-N-(2-히드록시에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
2-((5-클로로-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-N-(3-히드록시프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
및 N-(2-아세트아미도에틸)-2-((5-클로로-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
또는 이의 전구약물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
[10] 본 발명은 [1] 내지 [9] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 이의 전구약물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
[11] 본 발명은 또 다른 약리학적 활성제를 추가로 포함하는, [10]에 기재된 약학적 조성물을 제공한다.
[12] 본 발명은 치료를 필요로 하는 동물에게 치료 유효량의 [1] 내지 [9] 중 어느 하나에서 기재된 화합물 또는 이의 전구약물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 인간을 포함한 동물에서 TTX-S 채널 차단제가 관련된 병태 또는 장애의 치료 방법을 제공한다.
[13] 본 발명은 상기 병태 또는 장애가 통증, 급성 통증, 만성 통증, 신경병증성 통증, 염증성 통증, 내장통, 침해수용성 통증, 다발성 경화증, 신경퇴행성 장애, 과민성 장 증후군, 골관절염, 류머티스성 관절염, 신경 병리학적 장애, 기능성 장 장애, 염증성 장 질환, 월경 곤란과 관련된 통증, 골반통, 방광염, 췌장염, 편두통, 군발성 및 긴장성 두통, 당뇨병성 신경병증, 말초 신경병증성 통증, 좌골 신경통, 섬유근통, 크론병, 전간 또는 전간성 질환, 양극성 우울증, 빈맥성 부정맥, 기분장애, 양극성 장애, 불안증 및 우울증과 같은 정신의학적 장애, 근긴장증, 부정맥, 운동장애, 신경내분비장애, 운동 실조증, 실금, 내장통, 삼차 신경통, 대상포진 신경통, 전신 신경통, 대상포진후 신경통, 신경근통, 좌골 신경통, 요통, 두통 또는 경부동통, 격심한 또는 난치성 동통, 돌발 통증, 수술후 통증, 뇌졸중, 암성 통증, 발작성 장애, 작열통, 및 화학유도통; 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, [12]에 기재된 방법을 제공한다.
[14] 본 발명은 TTX-S 채널 차단제가 관련된 병태 또는 장애의 치료 의약의 제조를 위한, [1] 내지 [9] 중 어느 하나에서 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 용매화물 또는 조성물의 용도를 제공한다.
[15] 본 발명은 상기 병태 또는 장애가 통증, 급성 통증, 만성 통증, 신경병증성 통증, 염증성 통증, 내장통, 침해수용성 통증, 다발성 경화증, 신경퇴행성 장애, 과민성 장 증후군, 골관절염, 류머티스성 관절염, 신경 병리학적 장애, 기능성 장 장애, 염증성 장 질환, 월경 곤란과 관련된 통증, 골반통, 방광염, 췌장염, 편두통, 군발성 및 긴장성 두통, 당뇨병성 신경병증, 말초 신경병증성 통증, 좌골 신경통, 섬유근통, 크론병, 전간 또는 전간성 질환, 양극성 우울증, 빈맥성 부정맥, 기분장애, 양극성 장애, 불안증 및 우울증과 같은 정신의학적 장애, 근긴장증, 부정맥, 운동장애, 신경내분비장애, 운동 실조증, 실금, 내장통, 삼차 신경통, 대상포진 신경통, 전신 신경통, 대상포진후 신경통, 신경근통, 좌골 신경통, 요통, 두통 또는 경부동통, 격심한 또는 난치성 동통, 돌발 통증, 수술후 통증, 뇌졸중, 암성 통증, 발작성 장애, 작열통 및 화학유도통; 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, [14]에 기재된 용도를 제공한다.
[16] 본 발명은 TTX-S 채널 차단제가 관련된 병태 또는 장애의 치료에 사용하기 위한, [1] 내지 [9] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 이의 전구약물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[17] 본 발명은 [1] 내지 [9] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 이의 전구약물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 혼합하는 것을 포함하는 약학적 조성물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 피롤로피리디논 유도체는 나트륨 채널 차단제이고, 다수의 치료 용도, 특히 통증 치료에서의 용도를 가진다.
더 구체적으로, 본 발명의 피롤로피리디논 유도체는 선택적 테트로도톡신-감수성 (TTX-S) 차단제이다. 하기 논의에서, 본 발명은 TTX-S 채널로서 NaV1 .3 또는 NaV1.7 채널의 억제에 관하여 예시된다.
상기 유도체는 테트로도톡신-내성 (TTX-R) 나트륨 채널로서 NaV1 .5 채널에 대한 친화성보다 유의적으로 더 큰 NaV1 .3 또는 NaV1 .7 채널에 대한 친화성을 보인다.
본 발명의 피롤로피리디논 유도체는 NaV1 .5 채널에 비해 NaV1 .3 또는 NaV1 .7 채널에 대해 양호한 선택성을 보인다.
특히, 본 발명의 피롤로피리디논 유도체는 NaV1 .5 채널에 보다는 TTX-S 채널에 선택적이어서, 부작용 프로파일의 개선을 초래한다.
본 발명의 피롤로피리디논 유도체는 따라서 광범위의 장애, 특히 통증, 급성 통증, 만성 통증, 신경병증성 통증, 염증성 통증, 내장통, 수술후 통증을 비롯한 침해수용성 통증, 및 암성 통증, 요통, 구강안면통 및 화학유도통을 비롯한, 내장, 위장관, 두개골 구조, 근골격계, 척추, 비뇨생식기계, 심장혈관계 및 CNS를 수반하는 혼합 통증형의 치료에 유용하다.
본 발명의 피롤로피리디논 유도체로 치료될 수 있는 기타 병태로는 다발성 경화증, 신경퇴행성 장애, 과민성 장 증후군, 골관절염, 류머티스성 관절염, 신경 병리학적 장애, 기능성 장 장애, 염증성 장 질환, 월경 곤란과 관련된 통증, 골반통, 방광염, 췌장염, 편두통, 군발성 및 긴장성 두통, 당뇨병성 신경병증, 말초 신경병증성 통증, 좌골 신경통, 섬유근통, 크론병, 전간 또는 전간성 질환, 양극성 우울증, 빈맥성 부정맥, 기분장애, 양극성 장애, 정신의학적 장애, 예를 들면 불안증 및 우울증, 근긴장증, 부정맥, 운동장애, 신경내분비장애, 운동 실조증, 실금, 내장통, 삼차 신경통, 대상포진 신경통, 전신 신경통(general neuralgia), 대상포진후 신경통, 신경근통, 좌골 신경통, 요통, 두통 또는 경부동통, 격심한 또는 난치성 동통, 돌발 통증, 수술후 통증, 뇌졸중, 암성 통증, 발작성 장애, 작열통 및 화학유도통이 포함된다.
TTX-S 채널에 의해 매개되는 병태 또는 장애의 예에는 TTX-S 채널 관련 질환들이 포함되나 이들에 국한되지 않는다. 본 발명의 화합물은 TTX-S 채널 차단 활성을 보인다. 본 발명의 화합물은 보다 적은 독성, 양호한 흡수성 및 분포, 양호한 용해도, 다른 TTX-S 채널보다 적은 단백질 결합 친화성, 보다 적은 약물간 상호작용, 양호한 대사 안정성, HERG 채널에서의 감소된 억제 활성, 및/또는 감소된 QT 연장을 보여줄 수 있다.
당업자에 의해 인식되는 바와 같이, 본원에서 사용되는 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함하는 것으로 한다. 이와 유사하게, C1 -6 알킬에서와 같이 1-6은 그 수가 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개를 가짐을 규명하도록 정의된다. 본 정의에 따라, 예를 들어 C1 -6 알킬에서와 같이 C1 -6는, C1 -6 알킬이 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소를 가지는 것으로서 동정되도록 정의된다. 유사하게, C2 -6 알케닐은 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소를 가지는 것으로서 동정되도록 정의된다. 치환기로 독립적으로 치환되는 것으로 표시되는 기는 복수개의 그러한 치환기들로 독립적으로 치환될 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자의 선형 포화 일가 탄화수소 라디칼 또는 1 내지 6개의 탄소 원자의 분지형 포화 일가 탄화수소 라디칼, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필, 부틸 (모든 이성질체 형태를 포함함), 펜틸 (모든 이성질체 형태를 포함함) 등을 의미한다.
본원에 사용되는 용어 "알콕시"는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 또는 2-프로폭시, 부톡시 (모든 이성질체 형태를 포함함) 등을 포함하나 이들에 국한되지 않는 -O-알킬을 의미한다.
본원에 사용되는 용어 "알킬티오"는 -S-알킬, 예컨대 단 비제한적으로 메틸티오, 에틸티오 등을 의미한다.
본원에 사용되는 용어 "알킬아미노"는 -NH-알킬, 예컨대 단 비제한적으로 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 2-프로필아미노 등을 의미한다.
본원에 사용되는 용어 "알케닐"은 에테닐, 프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐 등을 포함하나 이들에 국한되지 않은, E 배치 또는 Z 배치로 있을 수 있는, 하나 이상의 이중 결합을 가지는 탄화수소 라디칼을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "시클로알킬"은 단환식 고리 또는 이환식 고리, 예컨대 단 비제한적으로 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 노르보라닐, 아다만틸 기 등을 의미한다.
본원에 사용되는 용어 "알킬렌"은 달리 언급되지 않는 한, 1 내지 6개의 탄소 원자의 선형 포화 이가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자의 분지형 포화 이가 탄화수소 라디칼, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 1-메틸프로필렌, 2-메틸프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 등을 의미한다.
본원에 사용되는 용어 "시클로알킬렌"은 시클로프로필렌, 시클로부틸렌, 시클로펜틸렌, 시클로헥실렌, 시클로헵틸렌 등을 포함하나 이들에 국한되지 않는 단환식 고리 또는 이환식 고리를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴"은 페닐, 나프틸, 벤조푸라닐, 벤조푸라자닐, 벤즈이미다졸로닐, 벤조이미다졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤족사졸로닐, 벤족사졸릴, 벤조티오페닐, 벤조트리아졸릴, 카르바졸릴, 카볼리닐, 크로마닐, 신놀리닐, 2,3-디옥소인돌릴, 푸라닐, 프라자닐, 푸로피리딜, 푸로피롤릴, 이미다졸릴, 이미다조피라지닐, 이미다조피리디닐, 이미다조피리미디닐, 이미다조티아졸릴, 인다졸릴, 인돌라지닐, 인돌리닐, 인돌릴, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀릴, 이속사졸로피리딜, 이속사졸리닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 나프티리디닐, 옥사졸리닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 옥세타닐, 2-옥소인돌릴, 프탈라질, 피라졸로피리딜, 피라졸로피리미디닐, 피라졸릴, 피라지닐, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 피리도피리미디닐, 피롤로피리딜, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 테트라졸로피리딜, 테트라졸릴, 티아디아졸레일, 티아졸릴, 티오페닐, 티에노피라지닐, 티에노피라졸릴, 티에노피리딜, 티에노피롤릴, 트리아졸로피리미디닐, 트리아졸릴, 4-옥소-1,4-디히드로퀴놀릴, 2-옥소-1,2-디히드로피리딜, 4-옥소-1,4-디히드로피리미딜, 2-옥소-1,2-디히드로퀴놀릴, 4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딜, 4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딜, 및 이들의 N-옥시드를 포함하나 이들에 국한되지 않는, O, N 및 S 중에서 선택되는 0 내지 4개의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 일탄소환 또는 이탄소환 또는 일복소환 또는 이복소환 고리를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "복소환"은 불포화 및 포화 복소환 부분 모두를 포함하며, 여기서 불포화 복소환 부분(즉, "헤테로아릴")는 벤조푸라닐, 벤조푸라자닐, 벤즈이미다졸로닐, 벤조이미다졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤족사졸로닐, 벤족사졸릴, 벤조티오페닐, 벤조트리아졸릴, 카르바졸릴, 카볼리닐, 크로마닐, 신놀리닐, 2,3-디옥소인돌릴, 푸라닐, 프라자닐, 푸로피리딜, 푸로피롤릴, 이미다졸리디노닐, 이미다졸릴, 이미다조피라지닐, 이미다조피리디닐, 이미다조피리미디닐, 이미다조티아졸릴, 인다졸릴, 인돌라지닐, 인돌리닐, 인돌릴, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀릴, 이속사졸로피리딜, 이속사졸리닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 나프티리디닐, 옥사지나노닐, 옥사졸리디노닐, 옥사졸리닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 옥세타닐, 2-옥소인돌릴, 옥소이소인돌릴, 프탈라질, 피라졸릴, 피라졸로피리딜, 피라졸로피리미디닐, 피라졸릴, 피라지닐, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 피리도피리미디닐, 피롤로피리딜, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 테트라졸로피리딜, 테트라졸릴, 티아디아졸레일, 티아졸릴, 티오페닐, 티에노피라지닐, 티에노피라졸릴, 티에노피리딜, 티에노피롤릴, 트리아졸로피리미디닐, 트리아졸릴, 4-옥소-1,4-디히드로퀴놀릴, 2-옥소-1,2-디히드로피리딜, 4-옥소-1,4-디히드로피리미딜, 2-옥소-1,2-디히드로퀴놀릴, 4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딜, 4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딜, 및 이들의 N-옥시드를 포함하고, 여기서 포화 복소환 부분은 아제티디닐, 1,4-디옥사닐, 헥사히드로아제피닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피리딘-2-오닐, 피롤리디닐, 모폴리닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 티오모폴리닐, 테트라히드로피리미디노닐, 트리아졸로피리미딜, 테트라히드로티에닐, 피롤리디노닐, 3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐, 2-옥소-2,5,6,7-테트라히드로-1H-시클로펜타피리딜, 4,5,6,7-테트라히드로-인다졸릴, 5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딜, 및 이들의 N-옥시드와 이들의 S-옥시드를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "C0"는 직접 결합을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "보호기"는 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis edited by T. W. Greene et al.(John Wiley & Sons, 2007)]에 기재된 전형적인 히드록시 또는 아미노 보호기로부터 선택되는 히드록시 또는 아미노 보호기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 현 증상 또는 장애의 진행 또는 중증도를 억제하거나, 제지하거나, 늦추거나, 중지하거나, 또는 역전시키는 것을 포함한다. 본원에서 사용되는 용어 "예방하는" 또는 "예방하기 위한"은 증상 또는 장애의 발생율 또는 발생을 금지하거나, 제지하거나 또는 억제하는 것을 포함한다.
본원에서 사용되는 단수 표현(영어의 관사 "a" 또는 "an"에 해당됨)은 달리 언급되지 않는 한, 그 관사가 언급하는 대상의 단수형과 복수형 모두를 지칭한다.
"본 발명의 화합물"의 범주 내에는 일반식 (I)의 화합물의 모든 염, 용매화물, 수화물, 착체, 다형체, 전구약물, 방사성-표지 유도체, 입체이성질체 및 광학이성질체가 포함된다.
식 (I)의 화합물은 이의 산 부가염을 형성할 수 있다. 의약에 사용하기 위해서는, 식 (I)의 화합물의 염은 약학적으로 허용가능하여야 함이 인식될 것이다. 적합한, 약학적으로 허용가능한 염은 당업자에게 자명할 것이며, 무기산, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산 또는 인산; 및 유기산, 예를 들면, 숙신산, 말레인산, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 푸마르산, 시트르산, 타르타르산, 벤조산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산 또는 나프탈렌술폰산으로 형성된 산 부가염과 같이, [J. Pharm. Sci, 1977, 66, 1-19]에 기재된 것들을 포함한다. 특정 식 (I)의 화합물은 산의 1개 이상의 등가물과 산 부가염을 형성할 수도 있다. 본 발명은 그의 범위에 모든 가능한 화학량론적 및 비-화학량론적 형태를 포함한다. 또한, 카르복시와 같은 산성 작용기를 함유하는 특정 화합물은 트리에틸아민과 같은 유기 염기로부터 뿐만 아니라, 짝이온이 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 마그네슘 등으로부터 선택될 수 있는 그들의 무기염 형태로 단리될 수 있다.
또한 본 발명의 범위에는 식 (I)의 화합물의 소위 "전구약물"도 포함된다. 따라서, 그 자체로는 거의 또는 전혀 약리활성을 갖지 않을 수 있는 식 (I)의 화합물의 특정 유도체는, 체내에 또는 체상에 투여되는 경우, 예를 들면, 가수분해성 또는 가수분해 절단에 의해 목적 활성을 가지는 식 (I)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 그러한 유도체는 "전구약물"로 언급된다. 전구약물의 용도에 관한 추가 정보는 하기 문헌에서 찾아볼 수 있다: Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi 및 W Stella) 및 Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association).
본원에서 사용되는 용어 "동물"은 포유동물 대상 또는 비-포유동물 대상을 포함한다. 적합한 포유동물 대상의 예는 제한없이 인간, 설치류, 반려동물, 가축, 및 영장류를 포함할 수 있다. 적합한 설치류는 마우스, 래트, 햄스터, 게르빌루스쥐, 및 기니피그를 포함할 수 있으며 이에 국한되지 않는다. 적합한 반려동물은 고양이, 개, 토끼 및 흰담비를 포함할 수 있으며 이에 국한되지 않는다. 적합한 가축은 말, 염소, 양, 돼지, 소, 라마, 및 알파카를 포함할 수 있으며 이에 국한되지 않는다. 적합한 영장류는 침팬지, 여우원숭이, 마카크, 마모셋, 거미원숭이, 다람쥐 원숭이, 및 베르베트원숭이를 포함할 수 있으며 이에 국한되지 않는다. 적합한 비-포유동물 대상의 예는 제한없이 조류, 파충류, 양서류, 및 어류를 포함할 수 있다. 조류의 비-제한적인 예는 닭, 칠면조, 오리, 및 거위를 포함한다. 바람직한 포유동물 대상은 인간이다.
본 발명에 따른 전구약물은, 예를 들면, 식 (I)의 화합물에 존재하는 적당한 작용기를, 예를 들면 Design of Prodrugs by H Bundgaard (Elsevier, 1985)에 기재된 바와 같은 프로부분(pro-moiety)로서 당업자에 공지된 특정 부분으로 치환함으로써 제조될 수 있다. 본 발명에 따른 전구약물의 일부 예는 하기를 포함한다:
(i) 식 (I)의 화합물이 알코올 작용기(-OH)를 함유하는 경우, 히드록시 기가 생체내에서 히드록시 기로 전환가능한 부분으로 치환되는 화합물. 생체내에서 히드록시 기로 전환가능한 상기 부분이란 예를 들면 가수분해 및/또는 효소, 예를 들면 에스테라제에 의해 생체내에서 히드록실 기로 변환가능한 부분을 지칭한다. 상기 부분의 예는 생체내에서 용이하게 가수분해될 수 있는 에스테르 및 에테르 기를 포함하나 이들에 국한되지 않는다. 히드록시 기의 수소를 아실옥시알킬, 1-(알콕시카르보닐옥시)알킬, 프탈리딜 및 아실옥시알킬옥시카르보닐(예를 들면, 피발로일옥시메틸옥시카르보닐)로 치환한 부분이 바람직하다.
(ii) 식 (I)의 화합물이 아미노 기를 함유하는 경우, 적합한 산 할로겐화물 또는 적합한 산 무수물과 반응시켜 제조되는 피롤로피리디논 유도체가 전구약물로서 예시된다. 전구약물로서 특히 바람직한 피롤로피리디논 유도체에는 -NHCO(CH2)2OCH3, -NHCOCH(NH2)CH3 등이 있다.
전술한 예에 따른 치환 기의 추가적인 예 및 다른 전구약물 타입의 예는 전술한 참조문헌에서 찾아볼 수 있다.
식 (I)의 화합물 및 이의 염은 결정질 또는 비결정질 형태로 제조될 수 있고, 결정질인 경우에는 임의로 수화 또는 용매화될 수 있다. 본 발명은 그의 범위 안에 화학량론적 수화물 또는 용매화물 및 가변 양의 물 및/또는 용매를 함유하는 화합물을 포함한다.
비-약학적으로 허용가능한 짝이온 또는 연합 용매를 가지는 염 및 용매화물은 예를 들면, 식 (I)의 다른 화합물 및 그들의 약학적으로 허용가능한 염의 제조에 중간체로 사용하기 위한 본 발명의 범위 내에 속한다.
식 (I)의 화합물은 결정질 형태로 다형체를 가질 수 있으며, 본 발명의 범위에 포함된다.
부가적으로, 식 (I)의 화합물은 전구약물로서 투여될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어인 식 (I)의 화합물의 "전구약물"은 환자에 투여시 궁극적으로는 생체내에서 식 (I)의 화합물을 방출하는 화합물의 기능성 유도체이다. 전구약물로서 식 (I)의 화합물의 투여는 당업자로 하여금 다음 중 하나 이상을 실시할 수 있게 한다: (a) 생체내에서 화합물의 작용의 개시 변경; (b) 생체내에서 화합물의 작용의 지속기간 변경; (c) 생체내에서 화합물의 수송 또는 분포의 변경; (d) 생체내에서 화합물의 용해도 변경; 및 (e) 화합물이 직면하는 부작용 또는 기타 난점의 극복. 전구약물의 제조에 사용되는 전형적인 기능성 유도체는 생체내에서 화학적으로 또는 효소로 절단되는 화합물의 변형을 포함한다. 인산염, 아미드, 에스테르, 티오에스테르, 카르보네이트 및 카르바메이트의 제조를 포함하는 그러한 변형은 당업자에게 주지되어 있다.
특정의 식 (I)의 화합물에는 하나 이상의 키랄 탄소 원자가 존재할 수 있다. 이러한 경우에, 식 (I)의 화합물은 입체이성질체로 존재한다. 본 발명은 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 이들의 혼합물, 예를 들면 라세미체를 포함하는 식 (I)의 화합물의 입체이성질체 형태와 같은 모든 광학이성질체까지 확장된다. 상이한 입체이성질체 형태는 통상적인 방법에 의해 상호 분리 또는 분해될 수 있거나, 임의의 주어진 이성질체는 통상적인 입체선택적 또는 비대칭 합성에 의해 수득될 수 있다.
본원에서 특정의 화합물은 다양한 호변이성질체 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명은 그러한 호변이성질체 형태 모두를 포함하는 것으로 이해하기로 한다.
본 발명은 또한, 본원에 기재된 것들과 동일하지만, 1개 이상의 원자가 자연에서 보통 발견되는 원자 질량 또는 질량수와는 상이한 원자 질량 또는 질량수를 가지는 원자로 치환되는 동위원소-표지 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 18F, 123I 및 125I와 같은, 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 요오드 및 염소의 동위원소가 포함된다. 전술한 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는 본 발명의 화합물이 본 발명의 범위 안에 들어온다. 본 발명의 동위원소-표지 화합물, 예를 들면 3H, 14C와 같은 방사성 동위원소가 혼입되는 것들이 약물 및/또는 기질 조직 분포 분석에 유용하다. 삼중 수소, 즉 3H, 및 탄소-14, 즉 14C 동위원소는 제조의 용이함 및 검출성의 견지에서 특히 바람직하다. 11C 및 18F 동위원소는 PET(양전자 단층 촬영)에 특히 유용하고, 123I 동위원소는 SPECT(단일 광자 방출 컴퓨터 단층촬영)에 특히 유용하며, 이들 모두는 뇌영상법에 유용하다. 또한, 중수소, 즉, 2H와 같은 좀더 무거운 동위원소로의 치환은 좀더 큰 대사 안정성으로부터 연유하는 특정의 치료상 이점, 예를 들면, 생체내 반감기의 증가 또는 필요 용량의 감소를 가져올 수 있으므로 상황에 따라 바람직할 수 있다. 본 발명의 동위원소-표지 화합물은 일반적으로 하기의 반응식 및/또는 실시예에 개시된 절차를 수행하고, 이어서 비-동위원소-표지 시약 대신 즉시 이용가능한 동위원소-표지 시약을 사용하여 제조될 수 있다.
당해 분야에 개시된 다른 화합물과 관련하여, 특정 화합물은 증가된 대사 안정성, 증대된 경구 생체이용율 또는 흡수율, 및/또는 감소된 약물간 상호작용 등의 작용 및/또는 대사의 지속기간에 관한 것과 같은 예기치 않은 특성을 나타낸다.
NaV1 .3 및/또는 Nav1 .7 채널 차단제인 식 (I)의 화합물은 소정 범위 내 장애의 치료에 잠재적으로 유용하다. 통증, 특히 만성 통증, 염증성 통증, 신경병증성 통증, 침해수용성 통증 및 내장통의 치료에 바람직하게 적용된다.
생리학적 통증은 외부 환경으로부터 오는 잠재적으로 유해한 자극으로부터의 위험을 경고하도록 설계된 중요한 보호 메커니즘이다. 당해 시스템은 특정 세트의 1차 감각 뉴런을 통해 작동하며, 말초 변환 메커니즘을 통해 유해 자극에 의해 활성화된다(검토를 위해, [Millan, 1999, Prog. Neurobiol., 57, 1-164] 참조). 이들 감각 섬유는 침해수용체로 알려져 있으며, 느린 전도 속도와 작은 직경의 축색 돌기를 특징으로 한다. 침해수용체는 유해 자극의 강도, 지속기간과 속성, 및 척수쪽으로의 그들의 국소해부적으로 조직화된 돌기 덕분에, 자극의 위치를 코딩한다. 침해수용체는 침해수용성 신경 섬유에서 발견되며, 침해수용성 신경 섬유로는 두 주요 타입, A-델타 섬유(유수) 및 C 섬유(무수)가 있다. 침해수용체 입력에 의해 생성되는 활성은 후각(dorsal horn)에서의 복잡한 프로세싱 후에, 직접 또는 뇌간중계핵을 통해, 시상 기저부로 전달된 후, 피질 상에 전달되며, 여기서 통증의 지각이 생성된다.
통증은 일반적으로 급성 또는 만성으로서 분류될 수 있다. 급성 통증은 갑자기 개시하여 단기 지속된다(보통 12주 이하). 보통은 특정 손상과 같은 특정 원인과 연관이 있으며, 종종 격렬하고 극심하다. 수술, 치과 치료, 긴장 또는 염좌로부터 생기는 특정 손상 후에 발생할 수 있는 통증의 일종이다. 급성 통증은 일반적으로 영속적인 심리학적 반응으로 귀착되지 않는다. 이와는 대조적으로, 만성 통증은 장기지속 통증으로, 전형적으로는 3개월 이상 지속하고, 현저한 심리학적 및 정서적 문제를 초래하게 된다. 만성 통증의 통상적인 예로는 신경병증성 통증(예를 들면, 통증성 당뇨병성 신경병증, 대상포진후 신경통), 수근관증후군, 요통, 두통, 암성 통증, 관절통 및 만성 수술후 통증이 있다.
질환 또는 외상을 통해 체조직에 실질적인 손상이 발생할 때, 침해수용체 활성화의 특징이 변경되고, 말초부, 손상 주위에 국소적으로 및 침해수용체가 종결되는 곳에 지배적으로 감작이 일어난다. 이러한 결과는 통증의 고양된 지각을 초래한다. 급성 통증에서, 이들 메커니즘은 수복 과정이 더 잘 일어날 수 있게 하는 보호 행동을 촉진하는 데 유용할 수 있다. 정상적인 예상으로는 일단 손상이 치유되면 감수성이 정상으로 복귀한다는 것이다. 그러나, 다수의 만성 통증 병태에서, 과민증은 치유과정보다 훨씬 오래 가고, 종종 신경계 손상에 기인한다. 이러한 손상은 종종 부적응 및 이상 활성과 관련된 감각 신경 섬유에서 이상을 초래한다(Woolf & Salter, 2000, Science, 288, 1765-1768).
임상 통증은 환자의 증상 가운데 불쾌 및 이상과민이 특징을 이룰 때 존재한다. 환자는 상당히 이질적이 되는 경향이 있으며, 다양한 통증 증상을 보여줄 수 있다. 그러한 증상으로는 다음을 포함한다: 1) 둔통, 작열통, 또는 자통일 수 있는 자발통; 2) 유해 자극에 대한 과장된 통증 반응(통각과민); 및 3) 정상적으로 무해한 자극에 의해 생성되는 통증(이질통 - [Meyer et al., 1994, Textbook of Pain, 13-44]). 비록 다양한 형태의 급성 통증 및 만성 통증을 앓고있는 환자들이 유사한 증상을 가질 수 있지만, 그 기저 메커니즘은 상이할 수 있으며, 이에 따라 상이한 치료전략을 요할 수 있다. 따라서 통증은 또한 침해수용성 통증, 염증성 통증 및 신경병증성 통증을 포함한 제각기 다른 병리생리학에 따라 다수의 상이한 아형으로 세분될 수 있다.
침해수용성 통증은 조직 손상에 의해 또는 손상을 일으킬 가능성이 있는 강렬한 자극에 의해 유발된다. 통증 구심성 신경은 손상이 있는 부위에서의 침해수용체에 의한 자극의 변환에 의해 활성화되고, 이들의 종결 수준에서 척수내의 뉴런을 활성화한다. 이어서 이는 척수로에서 뇌로 중계되고 여기서 통증이 인지된다(Meyer et al., 1994, Textbook of Pain, 13-44). 침해수용체의 활성화는 두 타입의 구심성 신경섬유를 활성화시킨다. 유수 A-델타 섬유는 고속으로 전도하고, 격렬하고 찌르는 듯한 통증 감각을 담당하는 반면에, 무수 C 섬유는 저속으로 전도하고, 둔통 또는 쑤시는 통증을 전달한다. 보통 내지는 심한 급성 침해수용성 통증은 중추 신경계 외상, 긴장/염좌, 화상, 심근경색 및 급성 췌장염, 수술후 통증(임의 타입의 외과수술 후 수반되는 통증), 외상후통증, 신산통, 암성 통증 및 요통으로부터의 통증의 두드러진 특징이다. 암성 통증은 종양-관련(예를 들면, 골통, 두통, 안면통 또는 내장통) 또는 암요법과 관련된 통증(예를 들면, 화학요법후 증후군, 만성 수술후 통증 증후군 또는 방사선조사후 증후군)과 같은 만성 통증일 수 있다. 암성 통증은 또한 화학요법, 면역요법, 호르몬요법 또는 방사선요법에 대응하여 발생할 수도 있다. 요통은 추간판 헤르니아나 추간판 파열 또는 요추면관절, 천장관절, 부척추근 또는 후종인대의 이상에 기인할 수 있다. 요통은 자연적으로 소산될 수 있지만, 일부 환자의 경우에, 12주 이상 지속되는 경우, 특히 쇠약해질 수 있는 만성 병태가 된다.
신경병증성 통증은 현재 신경계에서의 1차 병변 또는 기능장애에 의해 개시되거나 초래되는 통증으로서 정의된다. 신경손상은 외상 및 질환에 의해 유발될 수 있으며, 이에 따라 용어 "신경병증성 통증"은 다양한 병인의 다수의 장애를 포함한다. 이러한 것들에는 말초 신경병증, 당뇨병성 신경병증, 대상포진후 신경통, 삼차 신경통, 요통, 암 신경병증, HIV 신경병증, 환지통, 수근관증후군, 중추성 뇌졸중후통증 및 만성 알코올 의존증과 관련된 통증, 갑상선 기능 부전증, 요독증, 다발성 경화증, 척수 손상, 파킨슨병, 전간 및 비타민 결핍증이 포함되나 이들에 국한되지 않는다. 신경병증성 통증은 보호 역할이 없으므로 병리학적인 것이다. 종종 최초의 원인이 소실된 후에도 존재하며, 통상 수년간 지속되어, 환자의 삶의 질을 현저히 저하시킨다(Woolf and Mannion, 1999, Lancet, 353, 1959-1964). 신경병증성 통증의 증상은 치료하기가 어려운데, 그 이유는 이들이 종종 동일 질환을 앓고 있는 환자들간에도 이질적이기 때문이다(Woolf & Decosterd, 1999, Pain Supp., 6, S141-S147; Woolf and Mannion, 1999, Lancet, 353, 1959-1964). 여기에는 지속적일 수 있는 자발통과, 통각과민(유해 자극에 대한 증가된 감수성) 및 이질통(정상적으로 무해한 자극에 대한 감수성)과 같은 발작성 또는 비정상적인 유발통이 포함된다.
염증성 과정은 조직 손상 또는 이종 물질의 존재에 대응하여 활성화된 생화학적 및 세포적 사건의 복잡한 연계 과정이며, 팽윤 및 통증으로 이어진다(Levine and Taiwo, 1994, Textbook of Pain, 45-56). 관절통은 가장 일반적인 염증성 통증이다. 류머티스성 질환은 선진국에서 가장 일반적인 만성 염증 병태 중 하나이며, 류머티스성 관절염은 신체 장애의 일반적인 원인이다. 류머티스성 관절염의 정확한 병인은 알려져 있지 않지만, 현재의 가설은 유전적 및 미생물학적 요인 모두가 중요할 수 있음을 시사한다(Grennan & Jayson, 1994, Textbook of Pain, 397-407). 거의 16,000,000명의 미국인이 증후성 골관절염(OA) 또는 퇴행성 관절 질환이 있는 것으로 추정되고 있으며, 이들 중 대부분은 60세 이상이며, 이는 인구의 연령이 증가함에 따라 40,000,000명까지 증가할 것으로 예상되며, 그에 따라 매우 중요한 공중 보건 문제가 되고 있다(Houge & Mersfelder, 2002, Ann Pharmacother., 36, 679-686; McCarthy et al., 1994, Textbook of Pain, 387-395). 골관절염을 앓고 있는 대부분의 환자는 관련통증(associated 통증) 때문에 병원을 찾는다. 관절염은 심리사회적 및 신체적 기능에 중대한 영향을 미치며, 노년에 신체 장애의 주 원인인 것으로 알려져 있다. 강직성척추염도 척추 및 천장 관절의 관절염을 일으키는 류머티스성 질환이다. 이는 일생에 걸쳐서 발생하는 요통의 간헐적 발생으로부터 척추, 말초 관절 및 기타 신체 기관을 공격하는 극심한 만성 질환에 이르기까지 다양하다.
염증성 통증의 또 다른 타입은 염증성 대장 질환(IBD)과 관련된 통증을 포함하는 내장통이다. 내장통은 복강의 기관을 포함하는 내장과 관련된 통증이다. 이들 기관은 생식기, 비장 및 소화기계의 일부를 포함한다. 내장과 관련된 통증은 소화기 내장통 및 비-소화기 내장통으로 세분될 수 있다. 통증을 일으키는 원인으로서 통상적으로 직면하는 위장(GI) 장애에는 기능성 대장 질환(FBD) 및 염증성 대장 질환(IBD)이 포함된다. 이러한 GI 장애는 FBD에 관해서는, 위-식도 역류, 소화 불량, 과민성 장증후군(IBS) 및 기능성 복통 증후군(FAPS)가 있고, IBD에 관련하여서는 크론병, 회장염 및 궤양성 대장염을 포함하며(이들 모두는 정규적으로 내장통을 일으킨다), 현재로서는 단지 온건하게 관리되는 광범위의 질환 병태만을 포함한다. 내장통의 다른 타입은 월경 곤란, 방광염과 췌장염과 관련된 통증 및 골반통을 포함한다.
통증의 일부는 복합적인 병인을 가지며, 그에 따라 하나의 영역 이상으로 분류될 수 있음을 알아야 하며, 예를 들면 요통 및 암성 통증은 침해수용성 성분 및 신경병증성 성분 모두를 가진다.
통증의 다른 타입은 다음을 포함한다:
(i) 근통, 섬유근통, 척추염, 혈청반응음성(비-류머티스성) 관절증, 비-관절성 류머티즘, 디스트로핀병증, 글리코겐분해, 다발성근염 및 화농성 근염을 포함한, 근-골격 장애로부터 기원하는 통증;
(ii) 협심증, 심근경색, 승모판 협착증, 심막염, 레이노 현상, 경피증 및 골격근 허혈증에 의해 유발되는 통증을 포함한, 심장통 및 혈관통;
(iii) 두통, 예를 들면 편두통(전조가 있는 편두통 및 전조가 없는 편두통 포함), 군발성 두통, 긴장형 두통 혼합 두통 및 혈관 장애와 관련된 두통; 및
(vi) 치통, 이통, 구강 작열 증후군 및 악관절근근막통을 포함한 구강안면통.
식 (I)의 화합물은 또한 다발성 경화증의 치료에도 유용할 것으로 기대된다.
본 발명은 또한 신경퇴행성 장애의 증상 치료제 또는 완화제로서 식 (I) 화합물의 치료적 용도에 관한 것이다. 이러한 신경퇴행성 장애는 예를 들면, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 파킨슨병, 및 근위축성측삭경화증을 포함한다. 본 발명은 또한 급성 뇌손상으로 불리는 신경퇴행성 장애의 치료를 커버한다. 여기에는 뇌졸중, 두부 외상, 및 질식이 포함되나 이들에 국한되지 않는다. 뇌졸중이란 뇌혈관 질환을 지칭하며, 뇌혈관 장애(CVA)라고도 하며, 급성 혈전색전성 뇌졸중을 포함한다. 뇌졸중은 국소 및 전신 허혈증 모두를 포함한다. 또한, 일과성 뇌허혈발작 및 뇌 허혈증을 동반하는 기타 뇌혈관 문제도 포함된다. 이들 혈관 장애는 구체적으로는 경동맥내막 절제술 또는 일반적으로는 기타 뇌혈관 또는 혈관 외과수술을 받거나, 또는 뇌혈관조영술 등을 포함한 진단적 혈관수술을 받는 환자에게 발생할 수 있다. 다른 사건(incident)으로는 두부 외상, 척수손상, 또는 일반적인 무산소증, 저산소증, 저혈당증, 저혈압으로부터의 손상, 및 색전, 과관류, 및 저산소증으로부터의 치료(procedure)중에 보이는 유사 손상이 있다. 본 발명은 소정 범위의 사건에, 예를 들면, 심장 바이패스 수술 중, 두개내 출혈의 사건, 주산기 가사, 심정지, 및 전간중적에 유용할 것이다.
숙련된 의사라면 본 발명의 방법을 이용하여, 대상이 예를 들면, 뇌졸중에 걸리기 쉽거나 그런 위험이 있는 경우뿐만 아니라 뇌졸중을 앓고 있는 경우에 투여하기에 적당한 상황을 결정할 수 있을 것이다.
TTX-S 나트륨 채널은 광범위한 생물학적 기능과 관련되어 있다. 이러한 사실은 인간 또는 다른 종에서의 각종 질병 진행 과정에 있어서 이들 수용체에 대한 잠재적인 역할을 시사한다. 본 발명의 화합물은 통증, 급성 통증, 만성 통증, 신경병증성 통증, 염증성 통증, 내장통, 침해수용성 통증, 다발성 경화증, 신경퇴행성 장애, 과민성 장 증후군, 골관절염, 류머티스성 관절염, 신경 병리학적 장애, 기능성 장 장애, 염증성 장 질환, 월경 곤란과 관련된 통증, 골반통, 방광염, 췌장염, 편두통, 군발성 및 긴장성 두통, 당뇨병성 신경병증, 말초 신경병증성 통증, 좌골 신경통, 섬유근통, 크론병, 전간 또는 전간성 질환, 양극성 우울증, 빈맥성 부정맥, 기분장애, 양극성 장애, 불안증 및 우울증과 같은 정신의학적 장애, 근긴장증, 부정맥, 운동장애, 신경내분비장애, 운동 실조증, 실금, 내장통, 삼차 신경통, 대상포진 신경통, 전신 신경통, 대상포진후 신경통, 신경근통, 좌골 신경통, 요통, 두통 또는 경부동통, 격심한 또는 난치성 동통, 돌발 통증, 수술후 통증, 뇌졸중, 암성 통증, 발작성 장애, 작열통 및 화학유도통의 병태 또는 질환 중 하나 이상을 포함하는, TTX-S 나트륨 채널과 관련된 각종 신경학적 및 정신의학적 장애의 위험을 치료, 예방, 완화, 관리 또는 감소시키는 데 유용하다.
본 발명의 조성물 내의 활성 성분의 용량은 변동될 수 있지만, 활성 성분의 양은 적합한 투약형이 수득되도록 하는 것이 필요하다. 활성 성분은 그러한 치료를 필요로 하는 환자(동물 및 인간)에 최적의 약학적 효능을 제공하는 용량으로 투여될 수 있다.
선택되는 용량은 목적하는 치료 효과, 투여 경로, 및 치료 지속기간에 좌우된다. 용량은 질환의 종류와 중증도, 환자의 체중, 환자에 의해 준수되는 특유의 식이, 병용 약물, 및 당업자가 인식하는 기타 요인에 따라 환자별로 변동될 것이다.
인간 환자에 투여하는 경우, 본 발명 화합물의 총 1일 용량은 물론 투여 방식에 따라, 전형적으로 0.1 mg 내지 1000 mg 범위이다. 예를 들면, 경구 투여는 1 mg 내지 1000 mg의 총 1일 용량을 요할 수 있는 반면, 정맥내 용량은 단지 0.1 mg 내지 100 mg를 요할 수 있다. 총 1일 용량은 단일 또는 분할 용량으로 투여될 수 있으며, 의사의 재량에 따라서는 본원에 주어진 전형적인 범위를 벗어날 수도 있다.
이들 용량은 약 60 kg 내지 70 kg 체중의 평균인 대상을 기준으로 한다. 의사는 유아 및 고령자와 같이 체중이 상기 범위를 벗어나는 대상에 대한 용량을 용이하게 결정할 수 있을 것이다.
한 실시양태에서, 용량 범위는 약 0.5 mg 내지 500 mg/환자/일; 또 다른 실시양태에서, 약 0.5 mg 내지 200 mg/환자/일; 또 다른 실시양태에서, 약 1 mg 내지 100 mg/환자/일; 및 또 다른 실시양태에서, 약 5 mg 내지 50 mg/환자/일; 또 다른 실시양태에서, 약 1 mg 내지 30 mg/환자/일 것이다. 본 발명의 약학적 조성물은 약 0.5 mg 내지 500 mg 활성 성분을 포함하거나, 또는 약 1 mg 내지 250 mg 활성 성분을 포함하는 것과 같이 고체 투약 제형으로 제공될 수 있다. 약학적 조성물은 약 1 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg 또는 250 mg 활성 성분을 포함하는 고체 투약 제형으로 제공될 수 있다. 경구 투여의 경우, 조성물은 치료대상 환자에 대한 용량의 증후성 조정을 위해 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900, 및 1000 mg의 활성 성분과 같이, 1.0 내지 1000 mg의 활성 성분을 함유하는 정제의 형태로 제공될 수 있다. 화합물은 1일 1회 또는 2회와 같이 1일 1회 내지 4회의 처방으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물 또는 다른 약물이 유용할 수 있는 질환 또는 병태의 위험의 치료, 예방, 관리, 완화 또는 감소에 1종 이상의 다른 약물과 조합하여 사용될 수 있으며, 여기서 약물을 함께 조합하는 것은 약물을 단독으로 사용하는 것보다 더 안전하거나 더 효과적이다. 그러한 다른 약물(들)은 그에 따라 통상적으로 사용되는 경로 및 양으로, 본 발명의 화합물과 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물이 1종 이상의 다른 약물과 동시에 사용되는 경우, 그러한 다른 약물과 본 발명의 화합물을 함유하는 단위 투약형의 약학적 조성물이 상정된다. 그러나, 병용 요법은 또한 본 발명의 화합물 및 1종 이상의 다른 약물이 상이한 중첩 스케쥴로 투여되는 요법을 포함할 수 있다. 또한, 1종 이상의 다른 활성 성분과 조합하여 사용될 때, 본 발명의 화합물 및 다른 활성 성분은 각각이 단독으로 사용될 때보다 적은 용량으로 사용될 수 있음이 예상된다.
따라서, 본 발명의 약학적 조성물은 본 발명의 화합물 외에도, 1종 이상의 다른 활성 성분을 함유하는 것들을 포함한다. 상기 조합은 본 발명의 화합물과 1종의 다른 활성 화합물뿐만 아니라, 2종 이상의 다른 활성 화합물과의 조합도 포함한다.
마찬가지로, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물이 유용한 질환 또는 병태의 위험의 예방, 치료, 관리, 완화 또는 감소에 사용되는 다른 약물과 조합하여 사용될 수 있다. 그러한 다른 약물은 그에 따라 통상적으로 사용되는 경로 및 양으로, 본 발명의 화합물과 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물이 1종 이상의 다른 약물과 동시에 사용되는 경우, 본 발명의 화합물 외에 그러한 다른 약물을 함유하는 약학적 조성물이 상정된다. 따라서, 본 발명의 약학적 조성물은 본 발명의 화합물 외에도, 1종 이상의 다른 활성 성분을 또한 함유하는 것들을 포함한다.
본 발명의 화합물 대 제 2 활성 성분의 중량비는 변동될 수 있으며, 각 성분의 유효 용량에 의해 좌우될 것이다. 일반적으로, 각각의 유효 용량이 사용될 것이다. 따라서, 예를 들면, 본 발명의 화합물이 다른 제제와 조합되는 경우, 본 발명의 화합물 대 다른 제제의 중량비는, 약 200:1 내지 약 1:200을 포함하며, 일반적으로 약 1000:1 내지 약 1:1000 범위가 될 것이다. 본 발명의 화합물과 다른 활성 성분의 조합은 일반적으로 또한 상기 범위 내에 있게 되지만, 각각의 경우에, 각 활성 성분의 유효 용량이 사용되어야 한다. 그러한 조합에서, 본 발명의 화합물과 다른 활성제는 따로따로 또는 함께 투여될 수 있다. 또한, 1 성분의 투여는 다른 제제(들)의 투여 전, 투여 중, 또는 투여 후에 수행될 수 있다.
TTX-S 나트륨 채널 차단제는 특히 염증, 통증 및 비뇨기 질환 또는 장애의 치료 시에 또 다른 약리학적 활성 화합물과, 또는 두 종 이상의 다른 약리학적 활성 화합물과 유용하게 조합될 수 있다. 예를 들면, 상기 정의한 바와 같은 TTX-S 나트륨 채널 차단제, 특히 식 (I)의 화합물, 또는 이의 전구약물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 하기에서 선택되는 1종 이상의 제제와 조합하여 동시에, 순차적으로 또는 별도로 투여할 수 있다:
- 오피오이드 진통제, 예를 들면 모르핀, 헤로인, 히드로모르폰, 옥시모르폰, 레보르파놀, 레발로르판, 메타돈, 메페리딘, 펜타닐, 코카인, 코데인, 디히드로코데인, 옥시코돈, 히드로코돈, 프로폭시펜, 날메펜, 날로르핀, 날록손, 날트렉손, 부프레노르핀, 부토르파놀, 날부핀 또는 펜타조신;
- 비-스테로이드성 소염제(NSAID), 예를 들면 아스피린, 디클로페낙, 디플루시날, 에토돌락, 펜부펜, 페노프로펜, 플루페니살, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 케토롤락, 메클로페남산, 메페남산, 멜록시캄, 나부메톤, 나프록센, 니메술리드, 니트로플루르비프로펜, 올살라진, 옥사프로진, 페닐부타존, 피록시캄, 술파살라진, 술린닥, 톨메틴 또는 조메피락;
- 바비투레이트 진정제, 예를 들면 아모바르비탈, 아프로바르비탈, 부타 바르비탈, 부타비탈, 메포바르비탈, 메타르비탈, 메토헥시탈, 펜토바르비탈, 페노바르티탈, 세코바르비탈, 탈부탈, 테아밀랄 또는 티오펜탈;
- 진정작용을 가지는 벤조디아제핀, 예를 들면 클로르디아제폭시드, 클로라제페이트, 디아제팜, 플루라제팜, 로라제팜, 옥사제팜, 테마제팜 또는 트리아졸람;
- 진정작용을 가지는 H1 길항제, 예를 들면 디펜하이드라민, 피릴아민, 프로메타진, 클로르페니라민 또는 클로르시클리진;
- 진정제, 예를 들면 글루테티미드, 메프로바메이트, 메타쿠알론 또는 디클로랄페나존;
- 골격근 이완제, 예를 들면 바클로펜, 카리소프로돌, 클로르족사존, 시클로벤자프린, 메토카바몰 또는 오르프레나딘;
- NMDA 수용체 길항제, 예를 들면 덱스트로메토프판 ((+)-3-히드록시-N-메틸모르피난) 또는 이의 대사산물 덱스트로르판 ((+)-3-히드록시-N-메틸모르피난), 케타민, 메만틴, 피롤로퀴놀린 퀴닌, cis-4-(포스포노메틸)-2-피페리딘카르복실산, 부디핀, EN-3231(모르피덱스(MorphiDex)TM, 모르핀과 덱스트로메토르판의 조합), 토피라메이트, 네라멕산 또는 NR2B 길항제를 포함한 페르진포텔, 예를 들면 이펜프로딜, 트락소프로딜 또는 (-)-(R)-6-{2-[4-(3-플루오로페닐)-4-히드록시-1-피페리디닐]-1-히드록시에틸-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논;
- 알파-아드레날린 작용약, 예를 들면 독사조신, 탐술로신, 클로니딘, 구안파신, 덱스메타토미딘, 모다피닐, 또는 4-아미노-6,7-디메톡시-2-(5-메탄-술폰아미도-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀-2-일)-5-(2-피리딜)퀴나졸린;
- 삼환식 항우울제, 예를 들면 데시프라민, 이미프라민, 아미트립틸린 또는 노르트립틸린;
- 진경제, 예를 들면 카르바마제핀, 라모트리진, 토피라트메이트 또는 발프로에이트;
- 타키키닌(NK) 길항제, 특히 NK-3, NK-2 또는 NK-1 길항제, 예를 들면 (알파R,9R)-7-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-8,9,10,11-테트라히드로-9-메틸-5-(4-메틸페닐)-7H-[1,4]디아조시노[2,1-g][1,7]-나프티리딘-6-13-디온(TAK-637), 5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에톡시-3-(4-플루오로페닐)-4-모폴리닐]-메틸]-1,2-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온(MK-869), 아프레피탄트, 라네피탄트, 다피탄트 또는 3-[[2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-메틸아미노]-2-페닐피페리딘(2S,3S);
- 무스카린성 길항제, 예를 들면 옥시부티닌, 톨테로딘, 프로피베린, 트롭시움 클로라이드, 다리페나신, 솔리페나신, 테미베린 및 이프라트로피움;
- COX-2 선택성 억제제, 예를 들면 셀레콕시브, 로페콕시브, 파레콕시브, 발데콕시브, 데라콕시브, 에토리콕시브, 또는 루미라콕시브;
- 콜-타르 진통제, 특히 파라세타몰;
- 신경 이완제, 예를 들면 드로페리돌, 클로르프로마진, 할로페리돌, 페르페나진, 티오리다진, 메소리다진, 트리플루오페라진, 플루페나진, 클로자핀, 올란자핀, 리스페리돈, 지프라시돈, 퀘티아핀, 세르틴돌, 아리피프라졸, 소네피프라졸, 블로난세린, 일로페리돈, 페로스피론, 라클로프라이드, 조테핀, 비페프루녹스, 아세나핀, 루라시돈, 아미술프라이드, 발라페리돈, 팔린도어, 에플리반세린, 오사네탄트, 리모나반트, 메클리네르탄트, 미락시온(Miraxion)TM 또는 사리조탄;
- 바닐로이드 수용체 효능제(예를 들면, 레신페라톡신) 또는 길항제(예를 들면, 캅사제핀);
- 일시적 수용체 전위 양이온 채널 서브타입(V1, V2, V3, V4, M8, M2, A1) 효능제 또는 길항제;
- 베타-아드레날린 작용약, 예를 들면 프로프라노롤;
- 국소 마취제, 예를 들면 멕실레틴;
- 코르티코스테로이드, 예를 들면 덱사메타손;
- 5-HT 수용체 효능제 또는 길항제, 특히 5-HT1B/1D 효능제, 예를 들면 엘레트립탄, 수마트립탄, 나라트립탄, 졸미트립탄 또는 리자트립탄;
- 5-HT2A 수용체 길항제, 예를 들면 R(+)-알파-(2,3-디메톡시-페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐에틸)]-4-피페리딘메탄올(MDL-100907);
- 콜린작용성(니코틴성) 진통제, 예를 들면 이스프로니클린(TC-1734), (E)-N-메틸-4-(3-피리디닐)-3-부텐-1-아민(RJR-2403), (R)-5-(2-아제티디닐메톡시)-2-클로로피리딘(ABT-594) 또는 니코틴;
- 트라마돌(Tramadol)TM;
- PDEV 억제제, 예를 들면 5-[2-에톡시-5-(4-메틸-1-피페라지닐-설포닐)페닐]-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(실데나필),
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-메틸-6-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-피라지노[2',1':6,1]-피리도[3,4-b]인돌-1, 4-디온(IC-351 또는 타다라필),
2-[2-에톡시-5-(4-에틸-피페라진-1-일-1-설포닐)-페닐]-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온(바르데나필), 5-(5-아세틸-2-부톡시-3-피리디닐)-3-에틸-2-(1-에틸-3-아제티디닐)-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온,
5-(5-아세틸-2-프로폭시-3-피리디닐)-3-에틸-2-(1-이소프로필-3-아제티디닐)-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온,
5-[2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)피리딘-3-일]-3-에틸-2-[2-메톡시에틸]-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온,
4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-2-[(2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]-N-(피리미딘-2-일메틸)피리미딘-5-카르복사미드,
3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)-N-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]-4-프로폭시벤젠술폰아미드;
- 알파-2-델타 리간드, 예를 들면 가바펜틴, 프레가발린, 3-메틸가바펜틴, (3-아미노-메틸-비시클로[3.2.0]헵트-3-일)-아세트산,
(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-헵탄산,
(3S,5R)-3-아미노-5-메틸-헵탄산,
(3S,5R)-3-아미노-5-메틸-옥탄산,
(2S,4S)-4-(3-클로로페녹시)프롤린,
(2S,4S)-4-(3-플루오로벤질)-프롤린,
[(1R,5R,6S)-6-(아미노메틸)비시클로[3.2.0]헵트-6-일]아세트산,
3-(1-아미노메틸-시클로헥실메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온,
C-[1-(1H-테트라졸-5-일)메틸)-시클로헵틸]-메틸아민,
(3S,4S)-(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸)아세트산,
(3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-옥탄산,
(3S,5R)-3-아미노-5-메틸-노난산,
(3S,5R)-3-아미노-5-메틸-옥탄산,
(3R,4R,5R)-3-아미노-4,5-디메틸-헵탄산 및 (3R,4R,5R)-3-아미노-4,5-디메틸-옥탄산;
- 칸나비노이드;
- 대사조절형 글루타메이트 서브타입 1 수용체(mGluR1) 길항제;
- 세로토닌 재흡수 억제제, 예를 들면 세르트랄린, 세르트랄린 대사 산물 데메틸세르트랄린, 플루옥세틴, 노르플루옥세틴(플루옥세틴 데스메틸 대사 산물), 플루복사민, 파록세틴, 시탈로프람, 시탈로프람 대사 산물 데스메틸시탈로프람, 에스시탈로프람, d,l-펜플루라민, 페목세틴, 이폭세틴, 시아노도티에핀, 리톡세틴, 다폭세틴, 네파조돈, 세리클라민 및 트라조돈;
- 노르아드레날린(노르에피네프린) 재흡수 억제제, 예를 들면 마프로틸린, 로페프라민, 미르타제핀, 옥사프로틸린, 페졸아민, 토목세틴, 미안세린, 부프로프리온, 부프로프리온 대사 산물 히드록시 부프로프리온, 노미펜신 및 빌록사진(비발란(등록상표)), 특히 선택적 노르아드레날린 재흡수 억제제, 예를 들면 레복세틴, 특히 (S,S)-레복세틴;
- 이중 세로토닌-노르아드레날린 재흡수 억제제, 예를 들면 벤라팍신, 벤라팍신 대사 산물 O-데스메틸벤라팍신, 클로미프라민, 클로미프라민 대사 산물 데스메틸클로미프라민, 둘록세틴, 밀나시프란 및 이미프라민;
- 유도형 산화질소 합성효소(iNOS) 억제제, 예를 들면 S-[2-[(1-이미노에틸)아미노]에틸]-L-호모시스테인,
S-[2-[(1-이미노에틸)-아미노]에틸]-4,4-디옥소-L-시스테인,
S-[2-[(1-이미노에틸)아미노]에틸]-2-메틸-L-시스테인,
(2S,5Z)-2-아미노-2-메틸-7-[(1-이미노에틸)아미노]-5-헵텐산,
2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-(5-티아졸릴)-부틸]티오]-5-클로로-3-피리딘카르보니트릴,
2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-(5-티아졸릴)부틸]티오]-4-클로로벤조니트릴,
(2S,4R)-2-아미노-4-[[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]티오]-5-티아졸부탄올,
2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-(5-티아졸릴)부틸]티오]-6-(트리플루오로메틸)-3-피리딘카르보니트릴,
2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-(5-티아졸릴)부틸]티오]-5-클로로벤조니트릴,
N-[4-[2-(3-클로로벤질아미노)에틸]페닐]티오펜-2-카르복스아미딘, 또는 구아니디노에틸디설파이드;
- 아세틸콜린에스테라제 억제제, 예를 들면 도네페질;
- 프로스타글란딘 E2 서브타입 4(EP4) 길항제, 예를 들면 N-[({2-[4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸}아미노)-카르보닐]-4-메틸벤젠술폰아미드 또는 4-[(1S)-1-({[5-클로로-2-(3-플루오로페녹시)피리딘-3-일]카르보닐}아미노)에틸]벤조산;
- 류코트리엔 B4 길항제; 예를 들면 1-(3-비페닐-4-일메틸-4-히드록시-크로만-7-일)-시클로펜탄카르복실산(CP-105696), 5-[2-(2-카르복시에틸)-3-[6-(4-메톡시페닐)-5E-헥세닐]옥시페녹시]-발레르산(ONO-4057) 또는 DPC-11870;
5-리폭시게나제 억제제, 예를 들면 질류톤, 6-[(3-플루오로-5-[4-메톡시-3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-4-일])페녹시-메틸]-1-메틸-2-퀴놀론(ZD-2138), 또는 2,3,5-트리메틸-6-(3-피리딜메틸), 1,4-벤조퀴논(CV-6504);
- 나트륨 채널 차단제, 예를 들면 리도카인;
- 칼슘 채널 차단제, 예를 들면 지코노티드, 조니사미드, 미베프라질;
- 5-HT3 길항제, 예를 들면 온단세트론;
- 화학요법제, 예를 들면 옥살리플라틴, 5-플루오로우라실, 류코볼린, 파클리탁셀;
- 칼시토닌 유전자 관련 펩타이드(CGRP) 길항제;
- 브래디키닌(BK1 및 BK2) 길항제;
- 전위 의존성 나트륨-의존성 채널 차단제(Nav1 .3, Nav1 .7, Nav1 .8);
- 전위 의존성 칼슘 채널 차단제(N-타입, T-타입);
- P2X(이온 채널 타입 ATP 수용체) 길항제;
- 산-감지 이온 채널(ASIC1a, ASIC3) 길항제;
- 안지오텐신 AT2 길항제;
- 케모카인 CCR2B 수용체 길항제;
- 카텝신(Cathepsin) (B, S, K) 억제제;
- 시그마1 수용체 작용제 또는 길항제;
및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물.
이러한 조합은 치료에 있어서 시너지 활성을 포함하여 현저한 이점을 제공한다.
적절하게는 상온 및 대기압에서 혼합에 의해 적절히 제조될 수 있는 본 발명의 약학 조성물은 보통 경구, 비경구 또는 직장 투여용으로 적용되고, 그에 따라 정제, 캡슐, 경구용 액제, 산제, 과립제, 로젠지제, 재구성가능한 산제, 주사 또는 주입 용액 또는 현탁액 또는 좌제의 형태일 수 있다. 경구 투여 조성물이 일반적으로 바람직하다. 경구 투여용 정제 및 캡슐은 단위용량형일 수 있고, 결합제(예를 들면, 전호화 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로스); 충진제(예를 들면, 락토스, 미정질 셀룰로스 또는 인산수소칼슘); 타정 윤활제(예를 들면, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 또는 실리카); 붕해제(예를 들면, 감자 전분 또는 나트륨 전분 글리콜레이트); 및 허용가능한 습윤제(예를 들면, 라우릴황산나트륨)와 같은 통상의 부형제를 함유할 수 있다. 정제는 표준 약학적 수행에 있어서 주지의 방법에 따라 코팅될 수 있다.
경구용 액제는 예를 들면, 수성 또는 유성 현탁액, 용액, 유화액, 시럽 또는 엘릭서 형태일 수 있거나 또는 사용 전에 물 또는 다른 적합한 비히클로 재구성하기 위한 건조 생성물의 형태일 수 있다. 이러한 액제는 현탁제(예를 들면, 솔비톨 시럽, 셀룰로스 유도체 또는 수소화 식용 지방), 유화제(예를 들면, 레시틴 또는 아카시아), 비-수성 비히클(식용 오일, 예를 들면, 아몬드 오일, 유성 에스테르, 에틸 알코올 또는 분별 식물성 오일을 포함할 수 있다), 보존제(예를 들면, 메틸 또는 프로필-p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산), 및 필요에 따라, 통상의 향미제 또는 착색제, 완충염 및 경우에 따라 감미제와 같은 통상의 첨가제를 함유할 수 있다. 경구 투여용 제제는 활성 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 조절되어 방출되도록 적당히 제형될 수 있다.
비경구 투여를 위해, 유체 단위 투약형은 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 멸균 비히클을 이용하여 제조된다. 주사용 제형은 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 멸균 비히클을 임의로는 첨가된 보존제와 함께 사용하여 단위 투약형, 예를 들면, 앰플 또는 다용량으로 제공될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 유화액과 같은 형태를 취할 수 있고, 현탁제, 안정제 및/또는 분산제와 같은 제형 조제를 함유할 수 있다. 이와 달리, 활성 성분은 사용 전에 적합한 비히클, 예를 들면, 멸균발열성물질제거수로 구성하기 위한 분말형태일 수 있다. 화합물은 비히클 및 사용되는 농도에 따라 비히클에 현탁되거나 용해될 수 있다. 용액의 제조시, 화합물은 주사에 사용하기 위해 용해될 수 있으며, 필터는 적합한 바이얼 또는 앰플에 충진 및 밀봉하기 전에 멸균된다. 유리하게는, 국소 마취제, 보존제 및 완충제와 같은 보조제가 비히클에 용해된다. 안정성 증진을 위하여, 조성물은 바이얼에 충진 후 동결시킬 수 있으며, 물은 진공하에 제거한다. 비경구용 현탁액은 화합물이 비히클에 용해되는 대신 현탁되고 멸균은 여과를 통해 이루어질 수 없다는 점을 제외하고는 실질적으로 동일한 방법으로 제조된다. 화합물은 멸균 비히클에 현탁하기 전에 산화에틸렌에 노출시켜 멸균시킬 수 있다. 유리하게는, 계면활성제 또는 습윤제는 화합물의 균일한 분포를 조장하기 위하여 조성물에 포함된다.
로션은 수성 또는 유성 기제로 제형될 수 있고, 일반적으로 1종 이상의 유화제, 안정제, 분산제, 현탁제, 증점제 또는 착색제를 함유할 것이다. 점적제는 또한 1종 이상의 분산제, 안정제, 가용화제 또는 현탁제를 포함하는 수성 또는 비-수성 기제(base)로 제형될 수 있다. 이들은 또한 보존제를 함유할 수 있다.
식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 또한, 예를 들면, 코코아 버터 또는 다른 글리세라이드와 같은 통상의 좌제 기제를 함유하는, 좌제 또는 체류 관장제(retention enemas)와 같은 직장 조성물로 제형될 수 있다.
식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염은 또한 데포 제제(depot preparation)로서 제형될 수 있다. 이러한 장시간 작용형 제형은 이식 (예를 들면, 피하 또는 근육내)에 의해 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들면, 식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염은 적합한 고분자 또는 소수성 물질(예를 들면, 허용되는 오일 중의 유화액으로서) 또는 이온 교환 수지로, 또는 난용성 유도체, 예를 들면, 난용성 염으로서 제형될 수 있다.
비강내 투여를 위해, 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 적합한 계량형 또는 단일 용량 장치를 통해 투여용 용액으로서 또는 이와 달리 적합한 전달 장치를 이용한 투여를 위해 적합한 담체와의 분말 믹스로서 제형될 수 있다. 따라서, 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 경구, 구강, 비경구, 국소(눈 및 코 포함), 데포 또는 직장 투여용으로 또는 흡입 또는 취입(입 또는 코를 통해)에 의한 투여에 적합한 형태로 제형될 수 있다. 식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 연고, 크림, 겔, 로션, 페서리, 에어로졸 또는 점적제(예를 들면, 눈, 귀 또는 코 점적제) 형태로 국소 투여용으로 제형될 수 있다. 연고, 크림은, 예를 들면, 수성 또는 유성 기제로 적합한 증점제 및/또는 겔화제를 첨가하여 제형될 수 있다. 눈에 투여를 위한 연고는 멸균된 성분을 이용하여 멸균 방식으로 제조될 수 있다.
일반 합성
본원 출원 전반에 걸쳐서, 하기 약어가 하기 의미로 사용된다:
DCM 디클로로메탄
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMA N,N-디메틸아세트아미드
DME 1,2-디메톡시에탄
DMSO 디메틸 술폭시드
EDC 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염
e.e. 거울상이성질체 과량
ESI 전기분무 이온화
EtOAc 아세트산에틸
EtOH 에탄올
HOBT 1-히드록시벤즈트리아졸
HBTU O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로인산염
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
LC 액체 크로마토그래피
LG 이탈 기
tR 체류 시간
MeCN 아세토니트릴
MeOH 메탄올
MHz 메가헤르쯔
MS 질량 분광분석법
NMR 핵자기공명
PG 보호 기
rt 실온
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
UV 자외선
용어 "염기" 도 사용되는 염기의 종류에 특별한 제한이 없으며, 이러한 유형의 반응에 통상적으로 사용되는 임의의 염기가 여기서 동등하게 사용될 수 있다. 이러한 염기의 예에는 알칼리 금속 수산화물, 예를 들면, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 인산칼륨 및 수산화바륨; 알칼리 금속 수소화물, 예를 들면, 수소화리튬, 수소화나트륨 및 수소화칼륨; 알칼리 금속 알콕시드, 예를 들면, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드 및 칼륨 t-부톡시드; 알칼리 금속 탄산염, 예를 들면, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨 및 탄산세슘; 알칼리 금속 탄산수소염, 예를 들면, 탄산수소리튬, 탄산수소나트륨 및 탄산수소칼륨; 아민, 예를 들면, N-메틸모르폴린, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸피페리딘, 피리딘, 4-피롤리디노피리딘, 피콜린, 2,6-디(t-부틸)-4-메틸피리딘, 퀴놀린, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔(DBN), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(DABCO), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU), 루티딘 및 콜리딘; 알칼리 금속 아미드, 예를 들면, 리튬 아미드, 나트륨 아미드, 칼륨 아미드, 리튬 디이소프로필 아미드, 칼륨 디이소프로필 아미드, 나트륨 디이소프로필 아미드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 및 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드가 포함된다. 이들 중에서, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, DBU, DBN, DABCO, 피리딘, 루티딘, 콜리딘, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 수산화나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 수산화칼륨, 인산칼륨, 수산화바륨 및 탄산세슘이 바람직하다.
반응은 일반적으로 또한 바람직하게는 불활성 용매의 존재 하에 수행된다. 수반되는 반응 또는 시약에 악영향을 미치지 않으며, 적어도 어느 정도까지 시약을 용해시킬 수 있는 한, 사용되는 용매의 종류에는 특별한 제한이 없다. 적합한 용매의 예는, 할로겐화 탄화수소, 예를 들면, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소 및 디클로로에탄; 에테르, 예를 들면, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, THF 및 디옥산; 방향족 탄화수소, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔 및 니트로벤젠; 아미드, 예를 들면, DMF, 디메틸아세트아미드(DMA) 및 헥사메틸포스포릭 트리아미드; 아민, 예를 들면, N-메틸모르폴린, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸피페리딘, 피리딘, 4-피롤리디노피리딘, N,N-디메틸아닐린 및 N,N-디에틸아닐린; 알코올, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 및 부탄올; 니트릴, 예를 들면, MeCN 및 벤조니트릴; 술폭시드, 예를 들면, 디메틸 술폭시드(DMSO) 및 술폴이란; 케톤, 예를 들면, 아세톤 및 디에틸케톤을 포함하며 이에 국한되지 않는다. 이들 용매 중에서, DMF, DMA, DMSO, THF, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 디메톡시에탄, MeCN, DCM, 디클로로에탄 및 클로로포름을 포함하는 것이 바람직하고, 이에 국한되지 않는다.
실시예
본 발명은, 달리 언급하지 않는 한, 다음의 비 제한적인 예들로 설명한다: 모든 시약은 시판되고 있는 것들이며, 모든 작업은 실온 또는 상온에서 수행한다, 즉, 약 18 내지 25℃의 범위에서 수행한다; 용매의 증발은, 약 60℃까지의 조(bath)온도로 중탕하면서 감압하에서 회전 증발기를 사용하여 수행한다; 반응은 박막 크로마토그래피 (TLC)로 모니터하고, 반응 시간은 단지 설명을 위해 주어진 것이다; 분리된 모든 화합물의 구조 및 순도는 적어도 다음 기술 중 하나를 이용하여 구한다: TLC (머크(Merck) 실리카 겔 60 F254 프리코트 TLC 플레이트 또는 머크 NH2 F254 프리코트 HPTLC 플레이트), 질량 분석기 또는 NMR. 수율은 단지 설명을 위한 것이다. 플래쉬 칼럼 크로마토 그래피는 Merck 실리카 겔 60 (230-400 메쉬 ASTM), Fuji Silysia ChromatorexTM (TM: 등록상표) DU3050 (아미노 형), Wako Wakogel C300-HG, Biotage 실리카 KP-Sil, Yamazen Hi-FLASH 칼럼, YMC DispoPack-SIL 또는 Biotage 아미노 결합 실리카 KP-NH를 사용하여 수행한다. 화합물의 정제는 HPLC (분취용 LC-MS)를 사용하여 다음의 장치 및 조건에 의해 수행한다.
장치; 워터스 MS-트리거 오토퓨리피케이션 시스템 (Waters MS-trigger AutoPurificationTM system)
칼럼; Waters XTerra C18, 19 X 50 mm, 5 micrometer 입자
조건 A: MeOH 또는 MeCN / 0.01% (v/v) 암모니아 수용액
조건 B: MeOH 또는 MeCN / 0.05 % (v/v) 포름산 수용액
다음 장치와 조건에 의해 저해상도 매스 스펙트럼 데이타 (ESI)를 얻었다: 장치; ZQ or ZMD 질량 분석기와 UV 검출기를 갖춘 Waters Alliance HPLC system. NMR 데이터는, 달리 언급하지 않는 한, 용매로서 중수소화 클로로포름 (99.8% D) 또는 디메틸술폭시드 (99.9%의 D)를 사용하고, 내부 표준으로 파트 퍼 밀리언 (ppm) 농도의 테트라메틸실란 (TMS)에 대한 상대적인 값으로, 270 MHz (JEOL JNM-LA 270 분광기) 또는 300 MHz (JEOL JNM-LA300)에서 측정되며; 사용하는 통상적인 약어는 다음과 같다: s = 일중항, d = 이중항, t = 삼중항, q = 사중항, m = 다중항, br = 광역. 화학 기호는 일반적인 의미를 가진다; M (몰 퍼 리터), L (리터), mL (밀리리터), g (그램), mg (밀리그램), mol (몰), mmol (밀리몰). 일반적으로, 제조된 각 화합물은 켐바이오드로우 (ChemBioDraw, 울트라버젼 12.0, 캠브리지소프트)로 명명한다.
HPLC 체류 시간 측정 조건:
방법: QC1
장치: TUV 검출기와 ZQ 질량 분석기를 갖춘 워터스 어퀴티 울트라 퍼포먼스 LC (Waters ACQUITY Ultra Performance LC)
칼럼: 워터스 어퀴티 C18, 2.1 x 100 mm, 1.7 micrometer 입자 크기
칼럼 온도: 60 ℃
유량: 0.7 mL/min
런 타임: 3분
UV 검출: 210 nm
MS 검출: ESI 양성/음성 모드
이동상:
A1: 10 mM 아세트산 암모늄
B1: MeCN
기울기 프로그램:
Figure 112014113048635-pct00004
방법: QC2
장치: ZQ2000 질량분석기 및 2996 PDA 검출기를 갖춘 Waters 2795 Alliance HPLC
칼럼: XBridge C18, 2.1 x 50 mm, 3.5 micrometer 입자 크기
칼럼 온도: 45 ℃
유량: 1.2 mL/min
런 타임: 4.5 분
UV 검출: 210 nm - 400 nm 스캔
MS 검출: ESI 포지티브/네거티브 모드
이동상:
A: 물
B: MeCN
C: 1% 포름산 수용액
D: 1% NH3 수용액
기울기 프로그램:
Figure 112014113048635-pct00005
화학식 (I)의 피롤로피리디논 유도체는 화학식 (II) 및 화학식 (III)에 의해 정의된 화합물을 포함한다. 화학식 (II)와 화학식 (III) 화합물은 또한 이하에 제시된 일반적인 방법에서 기술된 과정, 실시예 합성 파트와 중간체 합성 파트에 기술된 특정의 방법 또는 그것의 일반적인 변형에 의해 얻어질 수 있다.
화학식 (I)의 모든 피롤로피리디논 유도체는 이하에 제시된 일반적인 방법에서 기술된 과정, 실시예 합성 파트와 중간체 합성 파트에 기술된 특정의 방법 또는 그것의 일반적인 변형에 의해 얻어질 수 있다. 본 발명은 또한, 거기에서 사용되는 어떤 신규 중간체에 더하여, 화학식 (I)의 피롤로피리디논 유도체를 제조하기 위한 이들 공정 중 어느 하나 이상을 포함한다.
달리 언급하지 않는 한, 다음의 일반적인 방법에서, 기술어들은 앞서 화학식 (I)의 피롤로피리디논 유도체에 대해서 정의한 것과 같다.
<반응도 A>
Figure 112014113048635-pct00006
이탈기가 O-트리플루오로에탄술폰산염, O-토실레이트, O-메실레이트, 요오드화물, 브롬화물, 염화물과 같은 적절한 이탈기이면, 단계 A-a에서, 비활성 용매 중에서의 적절한 염기의 존재하에서 화학식 (V)의 알킬화 시약을 사용한 N-알킬화에 의해 in situ로 화학식 (VI)의 중간체를 제조할 수 있다. 적절한 염기로는 수산화나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 칼륨 tert-부톡시드, 트리에틸아민, 피리딘 및 N,N-디이소프로필에틸아민을 들 수 있다. 그러나 이들에 한정되는 것은 아니다. 적절한 유기 용매의 예로서는 THF, 1,4-디옥산, DMF, MeCN, DMA 및 톨루엔을 들 수 있다. 반응은 약 -20 내지 150 ℃의 온도에서 수행하고, 더욱 바람직하게는 약 0 내지 100℃의 온도에서 수행할 수 있다. 일반적으로, 반응시간은 약 30분 내지 48시간이고, 더욱 바람직하게는 약 1시간 내지 24시간이다. 일반적으로, 화학식 (VI)의 중간체는 고리화되어 화학식 (I)의 화합물을 형성할 수 있다.
<반응도 B>
Figure 112014113048635-pct00007
또는, 화학식 (I)의 화합물은 반응도 B의 일반적인 합성 경로를 통하여 제조할 수 있다.
LG2가 O-트리플루오로에탄술폰산염, O-토실레이트, O-메실레이트, 요오드화물, 브롬화물, 염화물과 같은 적절한 이탈기이면, 단계 B-a에서, 화학식 (I-a)의 화합물은 단계 A-a와 단계 A-b에서 기술한 것과 같이 화학식 (IV)의 화합물과 화학식 (V-a)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
단계 B-b에서, 적절한 전이 금속 촉매의 존재하에서, 그리고 염기의 존재 또는 부재하에서, 적절한 유기 용매 중에서의 커플링 조건 아래 화학식 (VII)의 적절한 시약과 화학식 (I-a)의 화합물과의 커플링에 의해 화학식 (I-b)의 화합물을 제조할 수 있다. 적절한 전이 금속 촉매의 예로서는 테트라키스(트리 페닐포스핀)팔라듐 (0), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 염화물, 구리 (0), 아세트산구리 (I), 브롬화구리 (I), 염화구리 (I), 요오드화구리 (I), 산화구리 (I), 트리플루오로메탄술폰산구리 (II), 아세트산구리 (II), 브롬화구리 (II), 염화구리 (II), 요오드화구리 (II), 산화구리 (II), 트리플루오로메탄술폰산구리 (II), 아세트산팔라듐 (II), 염화팔라듐 (II), 비스(MeCN)디클로로팔라듐 (II), 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐 (0), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II) 디클로라이드를 들 수 있다. 바람직한 촉매는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0), 비스 (트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 염화물, 아세트산 팔라듐 (II), 염화 팔라듐 (II), 비스(아세토니트릴)디클로로팔라듐 (0), 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐 (0), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) 및 [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드이다. 적절한 시약 (VII)의 예로서는 아세트아미드, 프로피온아미드, 이소뷰티라미드 및 시클로 프로판키르복사미드 등의 카르복시미드 등을 들 수 있다. 그러나 이들에 한정되는 것은 아니다. 적절한 유기 용매의 예로서는 인산삼칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨 및 탄산칼륨과 같은 염기의 존재 또는 부재하에서, THF; 1,4-디옥산; DMF; MeCN; 메탄올 및 에탄올과 같은 알코올류; DCM, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 및 사염화탄소와 같은 할로겐화 탄화수소; 디에틸에테르를 들 수 있다. 이 반응은 적절한 첨가제를 첨가하여 수행할 수 있다. 그러한 첨가제의 예로서는 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크잔텐, 트리페닐포스핀, 트리-tert-부틸포스핀, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센, 트리-2-퓨릴포스핀, 트리-o-톨릴포스핀, 2-(디클로로헥실포스피노)비페닐 및 트리페닐아르신을 들 수 있다. 반응은 약 50 내지 200℃의 온도에서 수행하고, 더욱 바람직하게는 약 80 내지 150℃의 온도에서 수행할 수 있다. 일반적으로, 반응시간은 약 5분 내지 48시간이고, 더욱 바람직하게는 약 30분 내지 24시간이다. 다른 경우에, 반응은 마이크로파 시스템으로도 수행할 수 있다. 반응은 약 100 내지 200℃ 범위의 온도에서 수행하고, 더욱 바람직하게는 약 120 내지 180℃ 범위의 온도에서 수행할 수 있다. 일반적으로, 반응시간은 약 10분 내지 3시간이고, 바람직하게는 약 15분 내지 1시간이다.
화학식 (I)의 -B-C-R6 화합물이 -(C=O)-NR2R6인 경우, 단계 B-c에서, 화학식 (I-d)의 화합물은 일산화탄소 분위기의 염기의 존재 또는 부재하에서, 적절한 유기 용매 중에서 적절한 전이 금속 촉매를 사용한 CO 삽입 반응에 의해 화학식 (I-a)의 화합물과 화학식 (VIII)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 적절한 전이 금속 촉매의 예로는, 팔라듐 금속, 팔라듐-탄소, 아세트산 팔라듐 (II), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐클로로포름, [1,2-비스(디페닐포스피노)에탄]팔라듐 디클로라이드, 비스(트리-o-톨루일포스핀)팔라듐디클로라이드, 비스(트리 페닐포스핀)팔라듐디클로라이드, 테트라키스(트리페닐포스 핀)팔라듐, 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 및 이들 반응 용액에 리간드를 첨가하여 용액에서 제조되는 촉매를 들 수 있다. 이 반응 용액에 첨가되는 리간드로는 1,1'-비스(디페닐포스 피노)페로센, 비스(2-디페닐포스피노페닐)에테르, 2,2'-비스(디 페닐포스피노)-1,1'-비나프톨, 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판, 1,4-비스(디페닐포스피노)부탄, 트리-o-톨루일포스핀, 트리 페닐포스핀, 2-디페닐포스피노-2'-메톡시-1,1'-비나프틸 및 2,2-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸과 같은 인산 리간드이면 좋다. 적절한 유기 용매의 예로는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 인산삼칼륨, 중탄산나트륨, 탄산나트륨 및 탄산칼륨과 같은 염기의 존재 또는 부재하에서, THF; 1,4-디옥산; DMF; DMA; MeCN; 톨루엔; DCM, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 및 사염화탄소 등과 같은 할로겐화 탄화수소; 디에틸에테르를 들 수 있다. 이 반응은 적절한 첨가제를 첨가하여 수행할 수 있다. 그러한 첨가제의 예로서는 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크잔텐, 트리페닐포스핀, 트리-tert-부틸포스핀, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센, 트리-2-퓨릴포스핀, 트리-o-톨릴포스핀, 2-(디클로로헥실포스피노)비페닐 및 트리페닐아르신을 들 수 있다. 반응은 약 50 내지 200℃의 온도에서 수행하고, 더욱 바람직하게는 약 60 내지 150℃의 온도에서 수행할 수 있다. 일반적으로, 반응시간은 약 5분 내지 48시간이고, 더욱 바람직하게는 약 30분 내지 24시간이다. 일산화탄소 대신에, 몰리브뎀헥사카르보닐 및 DMF/칼륨 tert-부톡시드와 같은 다른 일산화탄소원을 사용할 수 있다. 다른 경우에, 반응은 마이크로파 시스템으로도 수행할 수 있다. 반응은 약 100 내지 200℃ 범위의 온도에서 수행하고, 더욱 바람직하게는 약 120 내지 180℃ 범위의 온도에서 수행할 수 있다. 일반적으로, 반응시간은 약 10 내지 3 시간이고, 바람직하게는 약 15분 내지 1 시간이다.
단계 B-d에서, 화학식 (I-c)의 화합물은 단계 B-c에서 서술한 것과 같은 CO 삽입 반응에 의해 화학식 (I-a)의 화합물과 알코올로부터 제조될 수 있다. 또는, 그 반응은 포름산페닐/트리에틸아민 및 몰리브덴헥사카르보닐과 같은 다른 일산화탄소원으로 수행할 수 있다.
단계 B-e에서, 화학식 (I-d)의 화합물은 적절한 용매 중에서 화학식 (I-c)의 화합물과 화학식 (VIII)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 적절한 유기 용매로는 THF, 1,4-디옥산, DMF, MeCN, MeOH, EtOH 및 물을 들 수 있다. 반응은 약 0 내지 200℃의 온도에서 수행하고, 더욱 바람직하게는 약 20 내지 150℃의 온도에서 수행할 수 있다. 일반적으로, 반응시간은 약 5분 내지 48시간이고, 더욱 바람직하게는 약 30분 내지 24시간이다.
단계 B-f에서는, 화학식 (I-c)의 에스테르 화합물을 가수분해하여 화학식 (IX)의 화합물을 제조할 수 있다. 가수분해는 통상적인 과정에 따라 수행할 수 있다. 통상의 과정에서, 가수분해는 염기 조건하에서 수행된다. 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 수산화리튬의 존재하에서의 적절한 용매의 예로서는, 물; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 2-메톡시에탄올 및 에틸렌글리콜과 같은 알콜류; THF, DME 및 1,4-디옥산과 같은 에테르류; DMF 및 헥사메틸포스폴릭 트리아미드와 같은 아미드류; DMSO와 같은 술폭시드류를 들 수 있다. 바람직한 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, THF, DME, 1,4-디옥산, DMF 및 DMSO이다. 반응은 약 20C 내지 100℃ 범위의 온도에서 약 30분 내지 24시간 동안 수행할 수 있다.
단계 B-g에서는, 화학식 (I-d)의 화합물은 HBTU 및 EDC-HOBT와 같은 적절한 축합제를 사용하여, 바람직하게는 약 1시간 내지 24시간 동안, 약 5℃내지 60℃의 온도에서, DMF, DMA 및 DCM과 같은 적절한 용매 중에서, 트리에틸아민과 N,N-디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재하에서, 화학식 (VIII)의 화합물과의 아미드화 반응에 의해 화학식 (IX)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 또, 화학식 (I-d)의 화합물은 또한, 바람직하게는 약 1시간 내지 24시간 동안, 약 5℃ 내지 40℃의 온도에서, DCM과 같은 적절한 용매 중에서, 트리에틸아민, 피리딘 및 N,N-디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재하에서, 염화티오닐 또는 염화옥살릴을 사용하여 화학식 (IX) 화합물로부터 제조한 산할로겐화물과의 아미드화 반응에 의해 화학식 (VIII)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
화학식 (IV-a)와 화학식 (IV-b)의 핵심 중간체 아민은 반응도 C, D 및 E의 다음의 일반적인 합성 경로를 통하여 제조될 수 있다.
<반응도 C>
Figure 112014113048635-pct00008
단계 C-a에서는, 화학식 (X)의 에스테르 화합물을 가수분해하여 화학식 (XI)의 화합물을 제조할 수 있다. 가수분해는 통상의 과정에 따라 수행할 수 있다. 통상의 과정에서, 가수분해는 염기 조건하에서 수행된다. 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 수산화리튬의 존재하에서의 적절한 용매의 예로서는, 물; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 2-메톡시에탄올 및 에틸렌글리콜과 같은 알콜류; THF, DME 및 1,4-디옥산과 같은 에테르류; DMF 및 헥사메틸포스폴릭 트리아미드와 같은 아미드류; DMSO와 같은 술폭시드류를 들 수 있다. 바람직한 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, THF, DME, 1,4-디옥산, DMF 및 DMSO이다. 반응은 약 20 내지 100℃ 범위의 온도에서 약 30분 내지 24시간 동안 수행할 수 있다.
단계 C-b에서는, 화학식 (XII)의 화합물은 HBTU 및 EDC-HOBT와 같은 적절한 축합제를 사용하여, 바람직하게는 약 1시간 내지 24시간 동안, 약 5 내지 60℃의 온도에서, DMF, DMA 및 DCM과 같은 적절한 용매 중에서, 트리에틸아민과 N,N-디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재하에서, 아미드화 반응 (Weinreb 아미드 형성반응)에 의해 화학식 (XI)의 산과 N,O-디메틸히드록시아민으부터 제조될 수 있다.
단계 C-c에서, 화학식 (XIII)의 화합물은 비활성 용매 중에서 적절한 알킬금속 시약으로의 처리에 의해 화학식 (XII)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 적절한 알킬금속 시약의 예로서는 메틸리튬, 에틸리튬, 염화메틸마그네슘, 브롬화메틸마그네슘 및 요오드화메틸마그네슘을 들 수 있다. 그러나 이들에 한정되는 것은 아니다. 비활성 용매의 예로서는 THF, DME 및 1,4-디옥산과 같은 용매를 들 수 있다. 그러나 이들에 한정되는 것은 아니다. 반응은 약 -40 내지 100℃의 온도에서 수행하고, 더욱 바람직하게는 약 0℃ 내지 50℃의 온도에서 수행할 수 있다. 일반적으로, 반응시간은 약 5분 내지 48시간이고, 더욱 바람직하게는 약 30분 내지 24시간이다.
단계 C-d에서, 화학식 (XIV)의 화합물은 당업자에게 알려진 통상적인 방법에 의해 화학식 (XIII)의 카르보닐 화합물과 키랄 tert-부탄술핀아미드로부터 단일 부분입체 이성질체로서 제조될 수 있다 (Pure Appl. Chem., 75, 39-46, 2003; Tetrahedron Lett., 45, 6641-6643, 2004). 다음의 중간체와 실시예의 부분에서, 화학식 (XIV)의 화학명은 황 원자의 입체 배치를 나타내는 (R) 또는 (S) 이성질체로서 기술된다.
단계 C-e에서, 화학식 (IV-a)의 화합물은 당업자에게 알려진 통상적인 방법에 의해 산성조건으로의 처리에 의해 화학식 (XIV)의 화합물로부터 단일 거울상 이성질체로서 제조될 수 있다 (Pure Appl. Chem., 75, 39-46, 2003; Tetrahedron Lett., 45, 6641-6643, 2004).
<반응도 D>
Figure 112014113048635-pct00009
단계 D-a에서, 화학식 (XVI)의 화합물은 당업자에게 알려진 통상적인 방법에 의해 화학식 (XV)의 알데히드와 키랄 술핀아미드로부터 제조될 수 있다 (Pure Appl. Chem., 75, 39-46, 2003; Tetrahedron Lett., 45, 6641-6643, 2004).
단계 D-b에서, 화학식 (XVII)의 화합물은 당업자에게 알려진 통상적인 방법에 의해 화학식 (XVI)의 키랄 tert-부탄술피닐 이민과 알킬금속 시약으로부터 단일 부분입체 이성질체로서 제조될 수 있다 (Pure Appl. Chem., 75, 39-46, 2003; Tetrahedron Lett., 45, 6641-6643, 2004).
단계 D-c에서, 화학식 (IV-a)의 화합물은 당업자에게 알려진 통상적인 방법에 의해 산성조건으로의 처리에 의해 화학식 (XVII)의 화합물로부터 단일 거울상 이성질체로서 제조될 수 있다 (Pure Appl. Chem., 75, 39-46, 2003; Tetrahedron Lett., 45, 6641-6643, 2004).
<반응도 E>
Figure 112014113048635-pct00010
단계 E-a에서, 화학식 (IV-b)의 화합물은 알려진 수소화분해의 조건, 예를 들면 비활성 용매 중에서, 수소분위기하에서의 적절한 금속 촉매의 존재하에서, 또는 포름산과 포름산 암모늄과 같은 수소원의 존재하에서 화학식 (XVIII)의 화합물의 수소화에 의해 제조될 수 있다. 필요한 경우, 이 반응은 산성 조건하에서, 예를 들면, 염산 또는 아세트산의 존재하에서 수행될 수 있다. 바람직한 금속 촉매는, 예를 들면, 레이니니켈, Pd-C, 수산화팔라듐-탄소, 산화백금, 백금-탄소, 루테늄-탄소, Fe, Zn, Sn 및 SnCl2 등의 니켈 촉매로부터 선택할 수 있다. 적절한 비활성 수용성 또는 비수용성 유기 용매의 예로서는 메탄올 및 에탄올 및 암모닉 메탄올과 같은 알코올류; THF 및 1,4-디옥산과 같은 에테르류; 아세톤; DMF; DCM, 1,2-디클로로에탄 및 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소; 아세트산; 또는 그들의 혼합물을 들 수 있다. 그러나 이들에 한정되는 것은 아니다. 반응은 약 20 내지 150℃ 범위의 온도에서 수행하고, 더욱 바람직하게는 약 20 내지 80℃ 범위의 온도에서 수행할 수 있다. 일반적으로, 반응시간은 약 10분 내지 4 일이고, 더욱 바람직하게는 약 30분 내지 24시간이다. 반응은 약 1 기압에서 100 기압 범위의 압력의 수소 분위기하에서 수행하고, 더욱 바람직하게는 약 1 기압에서 5 기압 범위의 압력의 수소 분위기하에서 수행할 수 있다.
단계 E-b에서는, 화학식 (X)의 환원에 의해 화학식 (XIX)의 화합물을 제조할 수 있다. 이 환원은 비활성 용매 중에서 또는 용매없이 적절한 환원제의 존재하에서 수행할 수 있다. 바람직한 환원제는, 예를 들면, 수소화붕소나트륨, 수소화알루미늄리튬, 수소화붕소리튬, 보란-착물 및 수소화디이소부틸알루미늄로부터 선택할 수 있다. 그러나 이들에 한정되는 것은 아니다. 반응 온도는 일반적으로 약 -78 내지 100℃ 범위이고, 바람직하게는 약 -70℃ 내지 60℃ 범위이다. 일반적으로, 반응시간은 약 30분 내지 1일이다. 적절한 유기 용매의 예로서는 THF; 1,4-디옥산; DMF; MeCN; 메탄올 및 에탄올과 같은 알코올류; DCM, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 및 사염화탄소와 같은 할로겐화 탄화수소를 들 수 있다.
단계 E-c에서, 화학식 (XX) 화합물은 커플링 시약으로서 디에틸 아조디카르복실레이트, 디이소프로필 아조디카르복실레이트 및 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트 등의 아조디카르복실레이트의 존재하에 유기 용매 중에서 대응하는 알코올을 사용한 알킬화 (미츠노부 반응)에 의해 제조될 수 있다. 적절한 유기 용매의 예로서는 THF, 1,4-디옥산, DMF, MeCN 및 톨루엔을 들 수 있다. 반응은 약 -20 내지 180℃의 온도에서 수행하고, 더욱 바람직하게는 약 0℃ 내지 120℃의 온도에서 수행될 수 있다. 일반적으로, 반응시간은 약 30분 내지 48시간이고, 더욱 바람직하게는 약 30분 내지 24시간이다.
단계 E-d에서, 화학식 (IV-b)의 화합물은 비활성 용매 중에서 히드라진과 같은 시약에 의한 탈보호에 의해 화학식 (XX)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 적절한 유기 용매의 예로서는 물, 메탄올 및 에탄올을 들 수 있다. 반응은 약 0 내지 150℃ 범위의 온도에서 수행하고, 바람직하게는 약 50 내지 100℃ 범위의 온도에서 수행할 수 있다. 일반적으로, 반응시간은 약 10분 내지 96시간이고, 바람직하게는 약 30분 내지 24시간이다.
이탈기가 O-트리플루오로메탄술포네이트, O-토실레이트, O-메실레이트, 요오드화물, 브롬화물, 염화물과 같은 적절한 이탈기이면, 단계 E-e에서, 화학식 (XXI)의 화합물은 예를 들면, 비활성 용매 중에서 알려진 술포닐화 조건 또는 할로겐화 조건하에서, 화학식 (XIX)의 화합물을 술포닐화 또는 할로겐으로 치환하는 것에 의해 제조될 수 있다.
술포닐화의 경우에, 이 반응은 비활성 용매 중에서 염기의 존재하에 수행할 수 있다. 바람직한 염기로는, 예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 메톡시드나트륨, 에톡시드나트륨, tert-부톡시드칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 불화칼륨, 수소화나트륨 및 수소화칼륨 등과 같은 알칼리 또는 알칼리 토금속 수산화물, 알콕시드, 탄산염, 할로겐화물 또는 수소화물; 및 TEA, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 2,6-루티딘, 피리딘 및 디메틸아미노피리딘 등의 아민으로부터 선택될 수 있다. 그러나 이들에 한정되는 것은 아니다. 적절한 비활성 수용 또는 비수용 유기 용매의 예로서는 메탄올 및 에탄올과 같은 알코올류; THF 및 1,4-디옥산과 같은 에테르류; DMF; DCM, 1,2-디클로로에탄 및 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소; 피리딘; 및 그들의 혼합물을 들 수 있다. 반응은 약 -10 내지 200℃ 범위의 온도에서 수행되고, 바람직하게는 약 20 내지 100℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 일반적으로, 반응시간은 약 10분 내지 4 일이고, 바람직하게는 약 10분 내지 24시간이다.
할로겐화의 경우에, 할로겐원의 예로서는 염화티오닐, N-브로모숙신이미드, N-클로로숙신이미드, 요오드, 브롬, 삼염화인, 삼브롬화인, 사염화탄소 및 사브롬화탄소를 들 수 있다. 할로겐화 반응의 경우에, 이 반응은 트리페닐포스핀과 같은 환원제의 존재하에서 수행될 수 있다. 적절한 유기 용매의 예로서로는 THF, 1,4-디옥산, DCM, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소, 톨루엔 및 DMF를 들 수 있다.
단계 E-f에서, 화학식 (XXII)의 화합물은 아지드기로의 치환반응에 의해 화학식 (XXI)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 이 반응은 비활성 용매 중에서 적절한 시약으로 수행할 수 있다. 바람직한 시약은, 예를 들면, 아지드화리튬, 아지드화나트륨, 아지드화칼륨 및 아지드화세슘으로부터 선택될 수 있다. 반응 온도는 일반적으로 약 20 내지 150℃ 범위이고, 바람직하게는 약 50 내지 120℃ 범위이다. 일반적으로, 반응시간은 약 30분 내지 96시간이고, 바람직하게는 약 1시간 내지 24시간이다. 적절한 용매의 예로서는 THF, 1,4-디옥산, DMF, MeCN 및 DMSO를 들 수 있다.
단계 E-g에서, 화학식 (IV-b)의 화합물은 위의 단계 E-a에서 기술한 방법에 의한 수소화반응에 의해 화학식 (XXII)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
다음의 합성에서 모든 출발 물질과 중간체는, 중간체 합성 파트에서 따로 언급하지 않는 한, 시판되고 있는 것 또는 당업자에게 공지의 통상적인 방법에 의해 얻어진 것이다.
중간체 합성 파트
다음와 같이 하여 중간체를 제조한다.
중간체-1: 4- 클로로 -2-(1-(6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸)-2,3-디 히 드로-1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -1-온 (단일 거울상 이성질체)
<단계 1>: 에틸 3-( 브로모메틸 )-2- 클로로이소니코티네이트
사염화탄소 (50 mL)에 에틸 2-클로로-3-메틸이소니코티네이트 (4.0 g, 20.0 mmol), N-브로모숙신이미드 (3.7 g, 21.0 mmol) 및 디벤조일 페록사이드 (0.49 g, 2.0 mmol)를 넣은 혼합물을 환류온도에서 두 시간 동안 가열한다. 실온으로 냉각 후, 이 반응 혼합물 (현탁액)을 CeliteTM (Celite Corporation) 패드로 여과하고, 사염화탄소로 세정한다. 이 여액을 농축하여 선명한 황색 오일을 얻는다. 이 잔여물을 n-헥산/EtOAc (10:1)으로 용리하는 실리카겔상에서 사용한 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 선명한 황색 액체인 표제 화합물 4.1 g (수율 73%)을 얻는다.
기호 δ는 이후로 delta로 쓴다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.46 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.68 (1H, d, J = 5.1 Hz), 5.03 (2H, s), 4.46 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.45 (3H, t, J = 7.0 Hz), MS (ESI) m/z: 278 (M+H) +.
<단계-2>: 4- 클로로 -2-(1-(6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸)-2,3-디 히 드로-1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -1-온 (단일 거울상 이성질체) (중간체-1)
THF (50 mL)에 에틸 3-(브로모메틸)-2-클로로이소니코티네이트 (698 ㎎, 2.5 mmol, 단계-1), 1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에탄아민 염산염 (643 ㎎, 2.5 mmol, 아민-1, 단일 거울상 이성질체) 및 탄산 세슘 (3.3 g, 10.0 mmol)를 넣은 혼합물 (현탁액)을 환류온도에서 하룻밤 동안 가열한다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 CeliteTM 패드로 여과하고, EtOAc로 세정한다. 이 여액을 농축하여 갈색의 현탁액을 얻는다. 이 잔여물을 n-헥산/EtOAc (4:1)로 용리하여 NH-겔상에서 사용한 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 선명한 황색 오일인 표제 화합물 300 mg (수율 32%)을 얻는다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.57 (1H, d, J = 4.4 Hz), 8.19 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.71-7.65 (2H, m), 6.88 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.78 (1H, q, J = 7.1 Hz), 4.76 (2H, q, J = 8.6 Hz), 4.42 (1H, d, J = 18.3 Hz), 4.07 (1H, d, J = 17.6 Hz), 1.75 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 372 (M+H) +, 370 (M-H) -.
중간체-2: 4- 클로로 -2-(1-(5- 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸)-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -1-온 (단일 거울상 이성질체)
중간체-1의 단계-2와 비슷한 방식으로, 에틸 3-(브로모메틸)-2-클로로이소니코티네이트 (500 mg, 1.8 mmol, 중간체-1의 단계-1), 1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에탄아민 염산염 (490 mg, 1.8 mmol, 아민-2, 단일 거울상 이성질체), 및 염기로서 트리에틸아민 (1.0 mL, 7.2 mmol)으로부터 78%의 수율 (540 mg, 담황색의 고체)로 표제 화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.57 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.02 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.71 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.45 (1H, d, J = 2.2 Hz), 5.75 (1H, q, J = 7.4 Hz), 4.75 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.40 (1H, d, J = 18.3 Hz), 4.06 (1H, d, J = 18.3 Hz), 2.23 (3H, s),1.73 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 386 (M+H) +, 384 (M-H) -.
중간체-3: 4- 클로로 -2-((5- 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)메틸)-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -1-온
중간체-1의 단계-2와 비슷한 방식으로, 에틸 3-(브로모메틸)-2-클로로이소니코티네이트 (279 mg, 1.0 mmol, 중간체-1의 단계-1) 및 (5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메탄아민 염산염 (257 mg, 1.0 mmol, 아민-3)으로부터 50%의 수율 (185 mg, 담황색의 오일)로 표제 화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.58 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.96 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.72 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.44 (1H, d, J = 1.5 Hz), 4.81-4.72 (3H, m), 4.32 (2H, s) 2.21 (3H, s), MS (ESI) m/z: 372 (M+H) +, 370 (M+H) -.
중간체-4: 4- 클로로 -2-((6-(2,2- 디플루오로에톡시 )-5- 메틸피리딘 -3-일) 메틸 )-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -1-온
중간체-1의 단계-2와 비슷한 방식으로, 에틸 3-(브로모메틸)-2-클로로이소니코티네이트 (279 mg, 1.0 mmol, 중간체-1의 단계-1) 및 (6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메탄아민 염산염 (239 mg, 1.0 mmol, 아민-4)으로부터 44%의 수율 (154 mg, 담황색의 오일)로 표제 화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.57 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.96 (1H, s), 7.72 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.42 (1H, s), 6.14 (1H, tt, J = 55.3, 4.0 Hz), 4.74 (2H, s), 4.55 (2H, td, J = 13.3, 4.2 Hz), 4.32 (2H, s), 2.20 (3H, s), MS (ESI) m/z: 354 (M+H) +, 352 (M+H) -.
중간체-5: 4- 클로로 -2-(1-(6-(2,2- 디플루오로에톡시 )-5- 메틸피리딘 -3-일)에틸)-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -1-온 (단일 거울상 이성질체)
중간체-1의 단계-2와 비슷한 방식으로, 에틸 3-(브로모메틸)-2-클로로이소니코티네이트 (279 mg, 1.0 mmol, 중간체-1의 단계-1) 및 1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에탄아민 염산염 (253 mg, 1.0 mmol, 아민-5, 단일 거울상 이성질체)으로부터 48%의 수율 (178 mg, 담황색의 오일)로 표제 화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.56 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.01 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.71 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.42 (1H, d, J = 1.5 Hz), 6.14 (1H, tt, J = 55.7, 4.0 Hz), 5.74 (1H, q, J = 7.3 Hz), 4.54 (2H, td, J = 13.6, 4.1 Hz), 4.40 (1H, d, J = 17.6 Hz), 4.06 (1H, d, J = 17.6 Hz), 2.21 (3H, s), 1.73 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 368 (M+H) +.
중간체-6: 4- 클로로 -3- 메틸 -2-((5- 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 메틸 )-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -1-온 (라세미체)
<단계 1>: 메틸 3-(1- 브로모에틸 )-2- 클로로이소니코티네이트 (라세미체)
중간체-1의 단계-1과 비슷한 방식으로, 메틸 2-클로로-3-에틸이소니코티네이트 (2.0 g, 9.8 mmol)로부터 71%의 수율 (1.9 g, 무색의 오일)로 표제 화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.40 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.40 (1H, d, J = 4.4 Hz), 5.85 (1H, q, J = 7.3 Hz), 3.99 (3H, s), 2.13 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 278 (M+H) +.
<단계-2>: 4- 클로로 -3- 메틸 -2-((5- 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 메틸 )-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -1-온 (라세미체) (중간체-6)
중간체-2와 비슷한 방식으로, 메틸 3-(1-브로모에틸)-2-클로로이소니코티네이트 (175 mg, 0.53 mmol, 단계-1, 라세미체) 및 (5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메탄아민 염산염 (146 mg, 0.53 mmol, 아민-3)으로부터 20%의 수율 (41 mg, 담갈색의 오일)로 표제 화합물을 제조한다.
(ESI) m/z: 386 (M+H) +, 384 (M-H) -.
중간체-7: 4- 클로로 -2-(1-(6-(2,2,3,3- 테트라플루오로프로폭시 )피리딘-3-일)에틸)-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -1-온 (단일 거울상 이성질체)
중간체-1의 단계-2와 비슷한 방식으로, 메틸 3-(브로모메틸)-2-클로로이소니코티네이트 (175 mg, 0.53 mmol), 1-(6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에탄아민 염산염 (164 mg, 0.57 mmol, 아민-6, 단일 거울상 이성질체), 및 염기로서 중탄산나트륨 (240 mg, 2.3 mmol)으로부터 60%의 수율 (137 mg, 담황색의 오일)로 표제 화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.57 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.70 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 6.85 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.19-5.74 (2H, m), 4.74 (2H, t, J = 12.5 Hz), 4.42 (1H, d, J = 17.6 Hz), 4.07 (1H, d, J = 18.3 Hz), 1.75 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 404 (M+H) +, 402 (M+H) -.
중간체-8: 4- 클로로 -2-(1-(5- 플루오로 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸)-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -1-온 (단일 거울상 이성질체)
중간체-2와 비슷한 방식으로, 메틸 3-(브로모메틸)-2-클로로이소니코티네이트 (150 mg, 0.57 mmol) 및 1-(5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에탄아민 염산염 (156 mg, 0.57 mmol, 아민-7, 단일 거울상 이성질체)으로부터 47%의 수율 (104 mg, 무색의 비정질 고체)로 표제 화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.58 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.97 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 10.3, 1.5 Hz), 5.77 (1H, q, J = 7.1 Hz), 4.83 (2H, q, J = 8.3 Hz), 4.44 (1H, d, J = 17.6 Hz), 4.10 (1H, d, J = 18.3 Hz), 1.76 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 390 (M+H) +, 388 (M+H) -.
중간체-9: 4- 클로로 -2-(1-(5- 클로로 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸)-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -1-온 (단일 거울상 이성질체)
중간체-2와 비슷한 방식으로, 메틸 3-(브로모메틸)-2-클로로이소니코티네이트 (150 mg, 0.57 mmol) 및 1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에탄아민 염산염 (165 mg, 0.57 mmol, 아민-8, 단일 거울상 이성질체)으로부터 63%의 수율 (146 mg, 무색의 비정질 고체)로 표제 화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.58 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.09 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.73-7.70 (2H, m), 5.76 (1H, q, J = 7.3 Hz), 4.81 (2H, q, J = 8.3 Hz), 4.44 (1H, d, J = 17.6 Hz), 4.10 (1H, d, J = 17.6 Hz), 1.75 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 406 (M+H) +, 404 (M+H) -.
중간체-10: 4- 클로로 -2-(1-(5- 메톡시 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸)-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -1-온 (단일 거울상 이성질체)
중간체-2와 비슷한 방식으로, 메틸 3-(브로모메틸)-2-클로로이소니코티네이트 (150 mg, 0.57 mmol) 및 1-(5-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에탄아민 염산염 (163 mg, 0.57 mmol, 아민-9, 단일 거울상 이성질체)으로부터 61%의 수율 (140 mg, 무색의 비정질 고체)로 표제 화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.57 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.76 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.71 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.10 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.83 (2H, q, J = 8.5 Hz), 5.76 (1H, q, J = 7.3 Hz),4.25 (1H, d, J = 17.6 Hz), 4.08 (1H, d, J = 17.6 Hz), 3.85 (3H, s), 1.76 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 402 (M+H) +, 400 (M+H) -.
중간체-11: 4- 클로로 -2-(1-(4-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 페닐 )에틸)-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -1-온 (단일 거울상 이성질체)
중간체-2와 비슷한 방식으로, 메틸 3-(브로모메틸)-2-클로로이소니코티네이트 (150 mg, 0.57 mmol) 및 1-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에탄아민 염산염 (124 mg, 0.57 mmol, 아민-10, 단일 거울상 이성질체)으로부터 62%의 수율 (131 mg, 무색의 비정질 고체)로 표제 화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.56 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.70 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.94 (2H, d, J = 6.6 Hz), 5.78 (1H, q, J = 7.1 Hz), 4.40-4.31 (3H, m), 4.01 (1H, d, J = 18.3 Hz), 1.72 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 371 (M+H) +, 369 (M-H) -.
중간체-12: 4- 클로로 -2-((6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 메틸 )-2,3-디 히 드로-1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -1-온
중간체-2와 비슷한 방식으로, 메틸 3-(브로모메틸)-2-클로로이소니코티네이트 (150 mg, 0.57 mmol) 및 (6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메탄아민 염산염 (138 mg, 0.57 mmol, 아민-11)으로부터 65%의 수율 (132 mg, 백색의 고체)로 표제 화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.58 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.14 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.72 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.80-4.72 (4H, m), 4.33 (2H, s), MS (ESI) m/z: 358 (M+H) +, 356 (M-H) -.
중간체-13: 4- 클로로 -2-((5- 클로로 -6-(2,2- 디플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 메틸 )-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -1-온
중간체-2와 비슷한 방식으로, 메틸 3-(브로모메틸)-2-클로로이소니코티네이트 (150 mg, 0.57 mmol) 및 (5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)메탄아민 염산염 (147 mg, 0.57 mmol, 아민-12)으로부터 75%의 수율 (158 mg, 무색의 오일)로 표제 화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.59 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.04 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.73-7.69 (2H, m), 6.16 (1H, tt, J = 55.3, 4.4 Hz), 4.76 (2H, s), 4.60 (2H, td, J = 13.2, 4.4 Hz), 4.36 (2H, s), MS (ESI) m/z: 374 (M+H) +, 372 (M-H) -.
중간체-14: 4- 클로로 -2-((2- 메톡시 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 메틸 )-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -1-온
중간체-2와 비슷한 방식으로, 메틸 3-(브로모메틸)-2-클로로이소니코티네이트 (150 mg, 0.57 mmol) 및 (2-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메탄아민 (155 mg, 0.57 mmol, 아민-13)로부터 80%의 수율 (177 mg, 무색의 오일)로 표제 화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.55 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.69 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.43 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.79-4.70 (4H, m), 4.39 (2H, s), 3.99 (3H, s), MS (ESI) m/z: 388 (M+H) +.
중간체-15: 4- 클로로 -2-((6-(2,2,3,3- 테트라플루오로프로폭시 )피리딘-3-일)메틸)-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -1-온
중간체-2와 비슷한 방식으로, 메틸 3-(브로모메틸)-2-클로로이소니코티네이트 (150 mg, 0.57 mmol) 및 (6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메탄아민 염산염 (156 mg, 0.57 mmol, 아민-14)으로부터 60%의 수율 (132 mg, 백색의 고체)로 표제 화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.58 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.15 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.72 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 8.4, 2.6 Hz), 6.85 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.60 (1H, tt, J = 52.7, 4.4 Hz), 4.78-4.70 (4H, m), 4.33 (2H, s), MS (ESI) m/z: 390 (M+H) +, 388 (M-H) -.
중간체-16: 4- 클로로 -2-(1-(6-(3,3,3- 트리플루오로프로폭시 )피리딘-3-일)에틸)-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -1-온 (단일 거울상 이성질체)
중간체-2와 비슷한 방식으로, 메틸 3-(브로모메틸)-2-클로로이소니코티네이트 (150 mg, 0.57 mmol) 및 1-(6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에탄아민 염산염 (154 mg, 0.57 mmol, 아민-15, 단일 거울상 이성질체)으로부터 47%의 수율 (102 mg, 무색의 오일)로 표제 화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.56 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.19 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.70 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 6.76 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.76 (1H, q, J = 7.1 Hz), 4.55 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.41 (1H, d, J = 17.6 Hz), 4.07 (1H, d, J = 18.3 Hz), 2.69-2.54 (2H, m), 1.74 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 386 (M+H) +, 384 (M-H) -.
중간체-17: 4- 클로로 -2-(1-(5- 클로로 -6-(2,2- 디플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸)-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -1-온 (단일 거울상 이성질체)
중간체-2와 비슷한 방식으로, 메틸 3-(브로모메틸)-2-클로로이소니코티네이트 (150 mg, 0.57 mmol) 및 1-(5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)에탄아민 염산염 (155 mg, 0.57 mmol, 아민-16, 단일 거울상 이성질체)으로부터 71%의 수율 (157 mg, 무색의 오일)로 표제 화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.58 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.09 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.72-7.25 (2H, m), 6.15 (1H, tt, J = 55.3, 4.5 Hz), 5.75 (1H, q, J = 7.2 Hz), 4.59 (2H, td, J = 13.2, 4.4 Hz), 4.43 (1H, d, J = 17.9 Hz), 4.10 (1H, d, J = 17.9 Hz), 1.75 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 388 (M+H) +, 386 (M-H) -.
중간체-18: 4- 클로로 -2-(1-(5- 메틸 -6-(2,2,3,3- 테트라플루오로프로폭시 )피리딘-3-일)에틸)-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -1-온 (단일 거울상 이성질체)
중간체-2와 비슷한 방식으로, 메틸 3-(브로모메틸)-2-클로로이소니코티네이트 (150 mg, 0.57 mmol) 및 1-(5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에탄아민 염산염 (172 mg, 0.57 mmol, 아민-17, 단일 거울상 이성질체)으로부터 64%의 수율 (152 mg, 황색의 오일)로 표제 화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.57 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.03 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.45 (1H, s), 5.99 (1H, tt, J = 53.1, 4.5 Hz), 5.75 (1H, q, J = 6.8 Hz), 4.74 (2H, td, J = 12.6, 1.5 Hz), 4.41 (1H, d, J = 18.3 Hz), 4.06 (1H, d, J = 18.0 Hz), 2.21 (3H, s), 1.73 (3H, d, J = 7.0 Hz), MS (ESI) m/z: 418 (M+H) +, 416 (M-H) -.
중간체-19: 4- 클로로 -2-(1-(6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)프로필)-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -1-온 (단일 거울상 이성질체)
중간체-2와 비슷한 방식으로, 메틸 3-(브로모메틸)-2-클로로이소니코티네이트 (150 mg, 0.57 mmol) 및 1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)프로판-1-아민 염산염 (154 mg, 0.57 mmol, 아민-18, 단일 거울상 이성질체)으로부터 51%의 수율 (112 mg, 황색의 오일)로 표제 화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.56 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.70-7.67 (2H, m), 6.88 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.47 (1H, t, J = 8.1 Hz), 4.75 (2H, q, J = 8.5 Hz), 4.37 (1H, d, J = 17.6 Hz), 4.07 (1H, d, J = 18.3 Hz), 2.22-2.10 (2H, m), 1.10 (3H, t, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 386 (M+H) +, 384 (M-H) -.
중간체-20: 4- 클로로 -2-((6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 메틸 )-2,3-디 히 드로-1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -1-온
중간체-2와 비슷한 방식으로, 메틸 3-(브로모메틸)-2-클로로이소니코티네이트 (38 mg, 0.14 mmol) 및 (6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메탄아민 염산염 (35 mg, 0.14 mmol, 아민-19)으로부터 60%의 수율 (31 mg, 백색의 고체)로 표제 화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.58 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.73 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.65 (1H, t, J = 8.1 Hz), 6.98 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.80 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.85 (2H, s), 4.70 (2H, q, J = 8.5 Hz), 4.51 (2H,s), MS (ESI) m/z:358 (M+H) +, 356 (M-H) -.
중간체-21: 4- 클로로 -2-(1-(6-(2,2,3,3,3- 펜타플루오로프로폭시 )피리딘-3-일)에틸)-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -1-온 (단일 거울상 이성질체)
중간체-2와 비슷한 방식으로, 메틸 3-(브로모메틸)-2-클로로이소니코티네이트 (150 mg, 0.57 mmol) 및 1-(6-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에탄아민 염산염 (174 mg, 0.57 mmol, 아민-20, 단일 거울상 이성질체)으로부터 56%의 수율 (133 mg, 무색의 오일)로 표제 화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.57 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.71 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 8.73 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.78 (1H, q, J = 7.1 Hz), 4.83 (2H, td, J = 13.1, 1.1 Hz), 4.40 (1H, d, J = 17.9 Hz), 4.07 (1H, d, J = 18.0 Hz), 1.75 (3H, d, J = 7.0 Hz), MS (ESI) m/z: 422 (M+H) +, 420 (M-H) -.
중간체-22: 4- 클로로 -2-(1-(6-(2,2- 디플루오로에톡시 )-2- 메톡시피리딘 -3-일)에틸)-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -1-온 (단일 거울상 이성질체)
중간체-2와 비슷한 방식으로, 메틸 3-(브로모메틸)-2-클로로이소니코티네이트 (150 mg, 0.57 mmol) 및 1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메톡시피리딘-3-일)에탄아민 염산염 (152 mg, 0.57 mmol, 아민-21, 단일 거울상 이성질체)으로부터 91%의 수율 (198 mg, 무색의 오일)로 표제 화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.54 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.69-7.66 (2H, m), 6.44 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.11 (1H, tt, J = 55.5, 4.2 Hz), 5.69 (1H, q, J = 7.1 Hz), 4.52 (2H, td, J = 13.4, 4.2 Hz), 4.40 (1H, d, J = 18.3 Hz), 4.09 (1H, d, J = 17.9 Hz), 3.90 (3H, s), 1.68 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 384 (M+H) +.
중간체-23: 4- 클로로 -2-((5- 플루오로 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 메틸 )-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -1-온
중간체-2와 비슷한 방식으로, 메틸 3-(브로모메틸)-2-클로로이소니코티네이트 (150 mg, 0.57 mmol) 및 (5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메탄아민 염산염 (148 mg, 0.57 mmol, 아민-22)으로부터 46%의 수율 (98 mg, 무색의 오일)로 표제 화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.60 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.93 (1H, s), 7.73 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.44 (1H, d, J = 10 Hz), 4.87-4.79 (4H, m), 4.37 (2H, s), MS (ESI) m/z: 376 (M+H) +, 374 (M-H) -.
중간체-24: 4- 클로로 -2-((5- 클로로 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 메틸 )-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -1-온
중간체-2와 비슷한 방식으로, 메틸 3-(브로모메틸)-2-클로로이소니코티네이트 (150 mg, 0.57 mmol) 및 (5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메탄아민 염산염 (148 mg, 0.57 mmol, 아민-23)으로부터 60%의 수율 (134 mg, 무색의 오일)로 표제 화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.60 (1H, d, J = 4.4 Hz), 8.15 (1H, s), 7.74-7.26 (2H, m), 4.86-4.77 (4H, m), 4.36 (2H, s), MS (ESI) m/z: 392 (M+H) +, 390 (M-H) -.
중간체-25: 4- 클로로 -2-(1-(3- 클로로 -4-(2,2- 디플루오로에톡시 ) 페닐 )에틸)-2,3-디 히 드로-1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -1-온 (단일 거울상 이성질체)
중간체-2와 비슷한 방식으로, 메틸 3-(브로모메틸)-2-클로로이소니코티네이트 (214 mg, 0.81 mmol) 및 1-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐)에탄아민 염산염 (200 mg, 0.74 mmol, 아민-24, 단일 거울상 이성질체)으로부터 99% 이상의 수율 (340 mg, 무색의 오일)로 표제 화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.57 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.71 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.42 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.26-7.23 (1H, m), 6.93 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.14 (1H, tt, J = 54.9, 4.0 Hz ), 5.74 (1H, q, J = 7.1 Hz), 4.38 (1H, d, J = 17.6 Hz), 4.24 (2H, td, J = 12.7, 4.2 Hz), 4.03 (1H, d, J = 19.8 Hz), 1.71 (3H, 1H, d, J = 7.3 Hz).
중간체-28: 4- 클로로 -2-(1-(4-(2,2- 디플루오로에톡시 )-3- 메틸페닐 )에틸)-2,3-디 히 드로-1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -1-온 (단일 거울상 이성질체)
중간체-2와 비슷한 방식으로, 메틸 3-(브로모메틸)-2-클로로이소니코티네이트 (150 mg, 0.57 mmol) 및 1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸페닐)에탄아민 염산염 (143 mg, 0.57 mmol, 아민-27, 단일 거울상 이성질체)으로부터 65%의 수율 (136 mg, 무색의 오일)로 표제 화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.55 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.70 (1H, d, J = 4.7 Hz), 7.21-7.17 (2H, m), 6.78 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.10 (1H, tt, J = 55.1, 4.0 Hz), 5.74 (1H, q, J = 7.1 Hz), 4.36 (1H, d, J = 18.3 Hz), 4.18 (2H, td, J = 13.2, 4.0 Hz), 4.02 (1H, d, J = 17.9 Hz), 2.23 (3H, s), 1.69 (3H, d, J = 6.9 Hz), MS (ESI) m/z: 367 (M+H) +, 365 (M-H) -.
중간체-29: 4- 클로로 -2-(1-(3- 클로로 -4-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 페닐 )에틸)-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -1-온 (단일 거울상 이성질체)
중간체-2와 비슷한 방식으로, 메틸 3-(브로모메틸)-2-클로로이소니코티네이트 (150 mg, 0.57 mmol) 및 1-(3-클로로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에탄아민 염산염 (165 mg, 0.57 mmol, 아민-28, 단일 거울상 이성질체)으로부터 55%의 수율 (127 mg, 무색의 오일)로 표제 화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.57 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.71 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.43 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.28-7.24 (1H, m), 6.96 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.75 (1H, q, J = 7.2 Hz), 4.44-4.36 (3H, m), 4.04 (1H, d, J = 17.9 Hz), 1.71 (3H, d, J = 7.4 Hz), MS (ESI) m/z: 405 (M+H) +, 403 (M-H)-.
중간체-31: 4- 클로로 -2-(1-(5- 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸)-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -1-온 (단일 거울상 이성질체; 중간체-2의 거울상)
중간체-2와 비슷한 방식으로, 메틸 3-(브로모메틸)-2-클로로이소니코티네이트 (150 mg, 0.57 mmol) 및 1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에탄아민 염산염 (154 mg, 0.57 mmol, 아민-37, 단일 거울상 이성질체)으로부터 62%의 수율 (135 mg, 무색의 오일)로 표제 화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.57 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.01 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.71 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.45 (1H, d, J = 1.5 Hz), 5.75 (1H, q, J = 6.8 Hz), 4.76 (2H, q, J = 8.5 Hz), 4.41 (1H, d, J = 18.3 Hz), 4.06 (1H, d, J = 18.3 Hz), 2.23 (3H, s), 1.73 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 386 (M+H) +, 384 (M-H) -.
중간체-32: 4- 클로로 -2-(1-(4-(1,1,2,2- 테트라플루오로에톡시 ) 페닐 )에틸)-2,3-디 히 드로-1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -1-온 (단일 거울상 이성질체)
중간체-2와 비슷한 방식으로, 메틸 3-(브로모메틸)-2-클로로이소니코티네이트 (150 mg, 0.57 mmol) 및 1-(4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)에탄아민 염산염 (155 mg, 0.57 mmol, 아민-29, 단일 거울상 이성질체)으로부터 75%의 수율 (165 mg, 무색의 오일)로 표제 화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.57 (1H, d, J = 4.7 Hz), 7.71 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.4 Hz), 5.91 (1H, tt, J = 53.1, 2.8 Hz), 5.81 (1H, q, J = 7.1 Hz), 4.41 (1H, d, J = 17.9 Hz), 4.06 (1H, d, J = 17.9 Hz), 1.74 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 389 (M+H) +, 387 (M-H) -.
중간체-33: 4- 클로로 -2-(1-(3-(2,2- 디플루오로에톡시 )-5- 메틸페닐 )에틸)-2,3-디 히 드로-1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -1-온 (단일 거울상 이성질체)
중간체-2와 비슷한 방식으로, 메틸 3-(브로모메틸)-2-클로로이소니코티네이트 (150 mg, 0.57 mmol) 및 1-(3-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸페닐)에탄아민 염산염 (143 mg, 0.57 mmol, 아민-30, 단일 거울상 이성질체)으로부터 85%의 수율 (177 mg, 무색의 오일)로 표제 화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.56 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.71 (1H, d, J = 4.7 Hz), 6.84 (1H, s), 6.75 (1H, s), 6.67 (1H, s), 6.07 (1H, tt, J = 54.9, 4.0 Hz), 5.73 (1H, q, J = 7.1 Hz), 4.38 (1H, d, J = 18.3 Hz), 4.16 (2H, td, J = 13.2, 3.7 Hz), 4.05 (1H, d, J = 17.9 Hz), 2.34 (3H, s), 1.69 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 367 (M+H) +, 365 (M-H) -.
중간체-34: 4- 클로로 -2-(1-(4-(2,2- 디플루오로에톡시 )-3- 메톡시페닐 )에틸)-2,3-디 히 드로-1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -1-온 (단일 거울상 이성질체)
중간체-2와 비슷한 방식으로, 메틸 3-(브로모메틸)-2-클로로이소니코티네이트 (150 mg, 0.57 mmol) 및 1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메톡시페닐)에탄아민 염산염 (152 mg, 0.57 mmol, 아민-31, 단일 거울상 이성질체)으로부터 71%의 수율 (154 mg, 무색의 비정질 고체)로 표제 화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.56 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.70 (1H, d, J = 5.1 Hz), 6.96-6.90 (3H, m), 6.12 (1H, tt, J = 54.9, 4.4 Hz), 5.75 (1H, q, J = 7.1 Hz), 4.37 (1H, d, J = 17.6 Hz), 4.22 (2H, td, J = 13.2, 4.4 Hz), 4.03 (1H, t, J = 18.3 Hz), 3.85 (3H, s), 1.71 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 383 (M+H) +, 381 (M-H) -.
중간체-35: 4- 클로로 -2-(4-(2,2- 디플루오로에톡시 )-3-메톡시벤질)-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -1-온
중간체-2와 비슷한 방식으로, 메틸 3-(브로모메틸)-2-클로로이소니코티네이트 (150 mg, 0.57 mmol) 및 (4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메톡시페닐)메탄아민 염산염 (144 mg, 0.57 mmol, 아민-32)으로부터 35%의 수율 (74 mg, 백색의 고체)로 표제 화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.57 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.72 (1H, d, J = 4.4 Hz), 6.92-6.85 (3H, m), 6.12 (1H, tt, J = 54.9, 4.4 Hz), 4.76 (2H, s), 4.32 (2H, s), 4.21 (2H, td, J = 13.2, 4.4 Hz), 3.85 (3H, s), MS (ESI) m/z: 369 (M+H) +, 367 (M-H) -.
중간체-36: 4- 클로로 -3- 메틸 -2-(1-(5- 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸)-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -1-온 (부분입체 이성질체 혼합물)
중간체-2와 비슷한 방식으로, 메틸 3-(1-브로모에틸)-2-클로로이소니코티네이트 (262 mg, 0.94 mmol, 중간체-6의 단계-1, 라세미체) 및 1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에탄아민 염산염 (200 mg, 0.85 mmol, 아민-2, 단일 거울상 이성질체)으로부터 12%의 수율 (40 mg, 무색의 오일)로 표제 화합물을 제조한다.
(ESI) m/z: 400 (M+H) +, 398 (M-H) -.
중간체-37: 4- 클로로 -2-((6-(2,2- 디플루오로에톡시 )-5- 메틸피리딘 -3-일) 메틸 )-3- 메틸 -2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -1-온 (라세미체)
중간체-2와 비슷한 방식으로, 메틸 3-(1-브로모에틸)-2-클로로이소니코티네이트 (200 mg, 0.72 mmol, 중간체-6의 단계-1, 라세미체) 및 (6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메탄아민 염산염 (206 mg, 0.86 mmol, 아민-4)으로부터 24%의 수율 (63 mg, 무색의 오일)로 표제 화합물을 제조한다.
(ESI) m/z: 368 (M+H) +, 366 (M-H) -.
중간체-38: 4- 클로로 -2-((5- 클로로 -6-(2,2- 디플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 메틸 )-3- 메틸 -2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -1-온 (라세미체)
중간체-2와 비슷한 방식으로, 메틸 3-(1-브로모에틸)-2-클로로이소니코티네이트 (200 mg, 0.72 mmol, 중간체-6의 단계-1, 라세미체) 및 (5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)메탄아민 염산염 (223 mg, 0.86 mmol, 아민-12)으로부터 16%의 수율 (45 mg, 무색의 오일)로 표제 화합물을 제조한다.
(ESI) m/z: 388 (M+H) +, 386 (M-H) -.
중간체-39: 4- 클로로 -2-(3- 클로로 -4-(2,2- 디플루오로에톡시 )벤질)-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -1-온
중간체-2와 비슷한 방식으로, 에틸 3-(브로모메틸)-2-클로로이소니코티네이트 (200 mg, 0.72 mmol) 및 (3-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐)메탄아민 염산염 (195 mg, 0.75 mmol, 아민-33)으로부터 84%의 수율 (225 mg, 무색의 비정질 고체)로 표제 화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.58 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.73 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.37 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 8.0, 2.2 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.14 (1H, tt, J = 54.9, 4.0 Hz ), 4.75 (2H, s), 4.32 (2H, s), 4.25 (2H, td, J = 12.8, 4.4 Hz), MS (ESI) m/z: 373 (M+H) +, 371 (M-H) -.
중간체-40: 4- 클로로 -6- 메틸 -2-((5- 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 메틸 )-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -1-온
<단계-1>: 4- 클로로 -6- 메틸 -2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -1-온
에탄올 (14.8 mL)에 에틸 2-클로로-3-시아노-6-메틸이소니코티네이트 (1.0 g, 4.5 mmol)를 녹인 용액에 레이니니켈 (100 mg, RANEY 2800 NICKEL)을 첨가하고, 수소 분위기하, 60℃에서 이 혼합액을 2일 동안 교반한다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 CeliteTM 패드로 여과한다. 이 여액을 농축하고, 이 잔여물을 n-헥산/EtOAc (1:1)로 용리하여 실리카겔상에서 사용한 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 수집된 시료는 THF/n-헥산으로부터 재결정되어 백색의 고체인 표제 화합물 91 mg (수율 11%)을 얻는다.
1H -NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 9.12 (1H, br s), 7.58 (1H, s), 4.41 (2H, s), 2.57 (3H, s), MS (ESI) m/z: 183 (M+H) +.
<단계-2>: 4- 클로로 -6- 메틸 -2-((5- 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 메틸 )-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -1-온 (중간체-40)
DMA (1.7 mL)에 4-클로로-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (91 mg, 0.50 mmol, 단계-1), 5-(클로로메틸)-3-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘 (119 mg, 0.50 mmol, 아민-3에서의 단계-3) 및 수소화나트륨 (40 mg, 0.99 mmol)를 넣은 혼합물을 실온에서 한 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물에 넣고, EtOAc로 추출한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨다. 여과후, 여액과 휘발성물질을 제거한다. 이 잔여물을 n-헥산/EtOAc (2:1)로 용리하여 실리카겔상에서 사용한 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색의 오일인 표제 화합물 65 mg (수율 34%)을 얻는다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.10 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.55 (1H, s), 7.43 (1H, d, J = 2.2 Hz), 4.80-4.72 (4H, m), 4.27 (2H, s), 2.66 (3H, s), 2.21 (3H, s), MS (ESI) m/z: 386 (M+H) +.
중간체-41: 4- 클로로 -2-((3- 메틸 -4-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )벤질)-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -1-온
중간체-2와 비슷한 방식으로, 에틸 3-(브로모메틸)-2-클로로이소니코티네이트 (350 mg, 1.26 mmol) 및 (3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)메탄아민 염산염 (353 mg, 1.38 mmol, 아민-34)으로부터 99%의 수율 (460 mg, 백색의 고체)로 표제 화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.57 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.72 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.14-7.12 (2H, m), 6.77 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.74 (2H, s), 4.39-4.30 (4H, m), 2.25 (3H, s), MS (ESI) m/z: 371 (M+H) +, 369 (M-H) -.
중간체-42: 4- 클로로 -2-(1-(3- 메틸 -4-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 페닐 )에틸)-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -1-온 (단일 거울상 이성질체)
중간체-2와 비슷한 방식으로, 에틸 3-(브로모메틸)-2-클로로이소니코티네이트 (350 mg, 1.26 mmol) 및 1-(3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에탄아민 염산염 (373 mg, 1.38 mmol, 아민-69, 단일 거울상 이성질체)으로부터 97%의 수율 (467 mg, 무색의 고체)로 표제 화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.56 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.71 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.20-7.18 (2H, m), 6.77 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.74 (1H, q, J = 7.1 Hz), 4.40-4.31 (3H, m), 4.02 (1H d, J = 18.3 Hz), 2.26 (3H, s), 1.70 (3H d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 385 (M+H) +, 383 (M-H) -.
중간체-43: 4- 클로로 -2-(1-(6-(2,2- 디플루오로에톡시 )-5- 메틸피리딘 -3-일)에틸)-3- 메틸 -2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -1-온 (부분입체이성질체 혼합물)
중간체-2와 비슷한 방식으로, 메틸 3-(1-브로모에틸)-2-클로로이소니코티네이트 (400 mg, 1.4 mmol, 중간체-6의 단계-1, 라세미체) 및 1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에탄아민 염산염 (399 mg, 1.6 mmol, 아민-5, 단일 거울상 이성질체)으로부터 24%의 수율 (134 mg, 무색의 비정질 고체)로 표제 화합물을 제조한다.
(ESI) m/z: 382 (M+H) +, 380 (M-H) -.
중간체-44: 4- 클로로 -2-(1-(5- 클로로 -6-(2,2- 디플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸)-3- 메틸 -2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -1-온 (부분입체이성질체 혼합물)
중간체-2와 비슷한 방식으로, 메틸 3-(1-브로모에틸)-2-클로로이소니코티네이트 (400 mg, 1.4 mmol, 중간체-6의 단계-1, 라세미체) 및 1-(5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-피리딘-3-일)에탄아민 염산염 (431 mg, 1.6 mmol, 아민-16, 단일 거울상 이성질체)으로부터 17%의 수율 (100 mg, 무색의 비정질 고체)로 표제 화합물을 제조한다.
(ESI) m/z: 402 (M+H) +, 400 (M-H) -.
중간체-45: 4- 클로로 -3- 메틸 -2-(3- 메틸 -4-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )벤질)-2,3-디 히 드로-1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -1-온 (라세미체)
중간체-2와 비슷한 방식으로, 메틸 3-(1-브로모에틸)-2-클로로이소니코티네이트 (200 mg, 0.72 mmol, 중간체-6의 단계-1, 라세미체) 및 (3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)메탄아민 염산염 (200 mg, 0.79 mmol, 아민-34)으로부터 50%의 수율 (137 mg, 갈색의 오일)로 표제 화합물을 제조한다.
(ESI) m/z: 385 (M+H) +.
중간체-46: 4- 클로로 -2-(1-(5- 메틸 -6-(3,3,3- 트리플루오로프로폭시 )피리딘-3-일)에틸)-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -1-온 (단일 거울상 이성질체)
중간체-2와 비슷한 방식으로, 에틸 3-(브로모메틸)-2-클로로이소니코티네이트 (300 mg, 1.08 mmol) 및 1-(5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에탄아민 염산염 (337 mg, 1.19 mmol, 아민-36, 단일 거울상 이성질체)으로부터 61%의 수율 (260 mg, 무색의 비정질 고체)로 표제 화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.57 (1H, d, J = 4.4 Hz), 8.02 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.40 (1H, s), 5.74 (1H, q, J = 7.3 Hz), 4.56 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.40 (1H, d, J = 18.3 Hz), 4.07 (1H,d, J = 18.3 Hz), 2.70-2.55 (2H, m), 2.17 (3H, s), 1.73 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 400 (M+H) +, 398 (M-H) -.
중간체-47: 2-(1-(5- 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -4- 카르복실산 (단일 거울상 이성질체)
<단계-1>: 메틸 2-(1-(5- 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -4- 카르복실레이트 (단일 거울상 이성질체)
DMF/메탄올 (2.5:1, 14 mL)에 4-클로로-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (540 mg, 1.40 mmol, 중간체-2, 단일 거울상 이성질체), 아세트산 팔라듐(II) (190 mg, 0.84 mmol), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 (115 mg, 0.28 mmol) 및 트리에틸아민 (0.58 mL, 4.20 mmol)을 넣은 혼합물을 일산화탄소 분위기하, 100℃에서 18시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 식히고, 물로 희석한다. 혼합물을 CeliteTM 패드로 여과하고, 여액을 n-헥산/EtOAc (1:1) 혼합 용매로 추출한다. 혼합 추출물을 물과 염수로 세정한다. 유기추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여액과 휘발성물질을 제거한다. 이 잔여물을 n-헥산/EtOAc (1:1 에서 1:4)로 용리하여 실리카겔상에서 사용한 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 갈색의 비정질 고체인 표제 화합물 300 mg (수율 52%)을 얻는다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.91 (1H, d, J = 4.4 Hz), 8.02 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.96 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.46 (1H, d, J = 1.5 Hz ), 5.77 (1H, q, J = 7.1 Hz), 4.85-4.71 (3H, m), 4.47 (1H, d, J = 19.2 Hz), 4.03 (3H, s), 2.21 (3H, s), 1.75 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 410 (M+H) +, 408 (M-H) -.
<단계-2>: 2-(1-(5- 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -4- 카르복실산 (단일 거울상 이성질체) (중간체-47)
THF (8.0 mL)에 메틸 2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복실레이트 (300 mg, 0.73 mmol, 단계-1, 단일 거울상 이성질체)를 녹인 용액에 2 M 염산 수용액 (1.1 mL, 2.2 mmol)을 실온에서 첨가하고, 실온에서 이 반응 혼합물을 하룻밤 동안 교반한다. 2 M 염산 수용액 (1.1 mL, 2.2 mmol)을 첨가하여 이 반응 혼합물을 중화한다. 혼합물을 DCM으로 추출하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨다. 여과후, 여액과 휘발성물질을 제거하여 백색의 고체인 표제 화합물 297 mg (수율 99% 이상)을 얻는다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.80 (1H, d, J = 4.4 Hz), 8.06-8.02 (2H, m), 7.46 (1H, d, J = 1.5 Hz), 5.76 (1H, q, J = 7.1 Hz), 4.92 (1H, d, J = 19.8 Hz), 4.75 (2H, q, J = 8.5 Hz), 4.53 (1H, J = 19.8 Hz), 2.21 (3H, s), 1.75 (3H, d, J = 7.3 Hz), COOH에 의한 신호는 관찰되지 않는다, MS (ESI) m/z: 396 (M+H) +, 394 (M-H) -.
중간체-48: 2-(1-(6-(2,2- 디플루오로에톡시 )-5- 메틸피리딘 -3-일)에틸)-1-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -4- 카르복실산 (단일 거울상 이성질체)
<단계-1>: 메틸 2-(1-(6-(2,2- 디플루오로에톡시 )-5- 메틸피리딘 -3-일)에틸)-1-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -4- 카르복실레이트 (단일 거울상 이성질체)
중간체-47의 단계-1과 비슷한 방식으로, 4-클로로-2-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (280 mg, 0.76 mmol, 중간체-5, 단일 거울상 이성질체)으로부터 79%의 수율 (236 mg, 담황색의 고체)로 표제 화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.91 (1H, d, J = 4.4 Hz), 8.02 (1H, s), 7.96 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.43 (1H, s), 6.13 (1H, tt, J = 55.7, 4.4 Hz), 5.76 (1H, q, J = 6.6 Hz), 4.81 (1H, d, J = 19.8 Hz), 4.53 (2H, td, J = 13.9, 4.4 Hz), 4.46 (1H, d, J = 19.8 Hz), 4.03 (3H, s), 2.20 (3H, s), 1.74 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 392 (M+H) +, 390 (M-H) -.
<단계-2>: 2-(1-(6-(2,2- 디플루오로에톡시 )-5- 메틸피리딘 -3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -4- 카르복실산 (단일 거울상 이성질체) (중간체-48)
중간체-47의 단계-2와 비슷한 방식으로, 메틸 2-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복실레이트 (236 mg, 0.60 mmol, 단계-1, 단일 거울상 이성질체)으로부터 88%의 수율 (200 mg, 흰색의 고체)로 표제 화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.86 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.05 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.93 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.66 (1H, d, J = 1.5 Hz), 6.39 (1H, tt, J = 54.9, 3.7 Hz), 5.50 (1H, q, J = 6.8 Hz), 4.87 (1H, d, J = 19.1 Hz), 4.62-4.47 (3H, m), 2.16 (3H, s), 1.68 (3H, d, J = 7.3 Hz), COOH에 의한 신호는 관찰되지 않는다, MS (ESI) m/z: 378 (M+H) +,376 (M-H) -.
중간체-49: 4-아미노-2-((6-(2,2- 디플루오로에톡시 )-5- 메틸피리딘 -3-일) 메틸 )-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -1-온 염산염
<단계-1>: N-(2-((6-(2,2- 디플루오로에톡시 )-5- 메틸피리딘 -3-일) 메틸 )-1-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -1-일) 아세트아미드
실시예-1과 비슷한 방식으로, 4-클로로-2-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (150 mg, 0.42 mmol, 중간체-4)으로부터 99% 이상의 수율 (200 mg, 갈색의 고체)로 표제 화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.43 (1H, d, J = 4.4 Hz), 8.31 (1H, br s), 7.93 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.63 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.41 (1H, d, J = 1.5 Hz), 6.13 (1H, tt, J = 53.5, 4.4 Hz), 4.71 (2H, s), 4.57-4.52 (4H, m), 2.22 (3H, s), 2.17 (3H, s), MS (ESI) m/z: 377 (M+H) +, 375 (M-H)-.
<단계-2>: 4-아미노-2-((6-(2,2- 디플루오로에톡시 )-5- 메틸피리딘 -3-일) 메틸 )-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -1-온 염산염 (중간체-49)
THF (5.0 mL)에 N-(2-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일) 아세트아미드 (200 mg, 0.54 mmol, 단계-1)을 녹인 용액에 염산 수용액 (3.0 mL)을 실온에서 첨가한다. 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축하여 담황색의 고체인 표제 화합물 220 mg (수율 99% 이상)을 얻는다.
H -NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.64 (2H, br s), 8.07 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.98 (1H, s), 7.53 (1H, s), 7.09 (1H, d, J = 6.6 Hz), 6.37 (1H, tt, J = 54.9, 3.5 Hz), 4.69 (2H, s), 4.55 (2H, td, J = 15.0, 3.7 Hz), 4.35(2H, s), 2.13 (3H, s), MS (ESI) m/z: 335 (M+H) +, 333 (M-H) -.
중간체-50: 4-아미노-2-(1-(6-(2,2- 디플루오로에톡시 )-5- 메틸피리딘 -3-일)에틸)-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -1-온 염산염 (단일 거울상 이성질체)
중간체-49의 단계-2와 비슷한 방식으로, N-2-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)아세트아미드 (65 mg, 0.17 mmol, 실시예-35, 단일 거울상 이성질체)로부터 99% 이상의 수율 (64 mg, 담황색의 고체)로 표제 화합물을 제조한다.
MS (ESI) m/z: 349 (M+H) +, 347 (M-H) -.
중간체-51: 4-아미노-2-(1-(5- 클로로 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸)-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -1-온 염산염 (단일 거울상 이성질체)
중간체-49의 단계-2와 비슷한 방식으로, N-2-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)아세트아미드 (44 mg, 0.10 mmol, 실시예-61, 단일 거울상 이성질체)로부터 99% 이상의 수율 (44 mg, 담황색의 고체)로 표제 화합물을 제조한다.
MS (ESI) m/z: 387 (M+H) +, 385 (M-H) -.
중간체-52: 4-아미노-2-(1-(4-(2,2- 디플루오로에톡시 )-3- 메틸페닐 )에틸)-2,3-디 히 드로-1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -1-온 염산염 (단일 거울상 이성질체)
중간체-49의 단계-2와 비슷한 방식으로, N-2-(1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)아세트아미드 (120 mg, 0.31 mmol, 실시예-126, 단일 거울상 이성질체)로부터 99% 이상의 수율 (127 mg, 담황색의 고체)로 표제 화합물을 제조한다.
MS (ESI) m/z: 348 (M+H) +, 346 (M-H) -.
중간체-53: 4-( 아미노메틸 )-2-(1-(5- 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸)-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -1-온 (단일 거울상 이성질체)
<단계-1>: 2-(1-(5- 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -4- 카르보니트릴 (단일 거울상 이성질체)
DMF (5 mL)에 4-클로로-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (200 mg, 0.52 mmol, 중간체-2, 단일 거울상 이성질체), 시안화아연 (300 mg, 1.56 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-이염화팔라듐(II) 디클로로메탄 착물 (42 mg, 0.052 mmol)을 넣은 혼합물을 마이크로파 조사에 의해 150℃에서 30분 동안 가열한다. 반응 혼합물을 CeliteTM 패드로 여과한다. CeliteTM 패드를 물과 EtOAc로 세정한다. 여액을 물로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시킨다. 그리고, 감압하에서 농축한다. 이 잔여물을 n-헥산/EtOAc (3:1)로 용리하여 실리카겔상에서 사용한 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색의 오일인 표제 화합물 160 mg (수율 80%)을 얻는다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.88 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.02 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.96 (1H, d, J = 4.7 Hz), 7.45 (1H, s), 5.76 (1H, q, J = 7.3 Hz), 4.77 (2H, q, J = 8.4 Hz), 4.61 (1H, d, J = 17.9Hz), 4.26 (1H, d, J = 17.9Hz), 2.24 (3H, s), 1.74 (3H, d, J = 7.3Hz), MS (ESI) m/z: 377 (M+H) +.
<단계-2>: 4-( 아미노메틸 )-2-(1-(5- 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸)-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -1-온 (단일 거울상 이성질체) (중간체-53)
아민-3의 단계-5와 비슷한 방식으로, 2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)카르보니트릴 (150 mg, 0.39 mmol, 단계-1, 단일 거울상 이성질체)로부터 77%의 수율 (110 mg, 무색의 오일)로 표제 화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.71 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.00 (1H, s), 7.65 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.44 (1H, s), 5.76 (1H, q, J = 7.3 Hz), 4.75 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.47 (1H, d, J = 17.6 Hz), 4.11 (1H, d, J = 17.6 Hz), 4.03 (2H, s), 2.21 (3H, s), 1.72 (3H, d, J = 7.0 Hz) (NH2에 의한 신호는 관찰되지 않는다), MS (ESI) m/z: 381 (M+H) +.
중간체-54: 4- 클로로 -2-((6-(4- 플루오로페녹시 )피리딘-3-일) 메틸 )-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -1-온
중간체-2와 비슷한 방식으로, 에틸 3-(브로모메틸)-2-클로로이소니코티네이트 (180 mg, 0.64 mmol, 중간체-1의 단계-1) 및 (6-(4-플루오로페녹시)피리딘-3-일)메탄아민 (140 mg, 0.64 mmol, 아민-18)으로부터 54%의 수율 (130 mg, 백색의 고체)로 표제 화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.58 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.14 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.73-7.67 (2H, m), 7.12-7.08 (4H, m), 6.92 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.78 (2H, s), 4.34 (2H, s), MS (ESI) m/z: 370 (M+H) +.
중간체-55: 4- 클로로 -2-(1-(6-(4- 디플루오로페녹시 )-5- 메틸피리딘 -3-일)에틸)-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -1-온 (단일 거울상 이성질체)
중간체-2와 비슷한 방식으로, 에틸 3-(브로모메틸)-2-클로로이소니코티네이트 (100 mg, 0.36 mmol, 중간체-1의 단계-1) 및 1-(6-(4-디플루오로페녹시)-5-메틸피리딘-3-일)에탄아민 염산염 (120 mg, 0.43 mmol, 아민-39, 단일 거울상 이성질체)으로부터 84%의 수율 (120 mg, 갈색의 오일)로 표제 화합물을 제조한다.
MS (ESI) m/z: 398 (M+H) +.
중간체-56: 4- 클로로 -2-(1-(6-(3- 플루오로페녹시 )-5- 메틸피리딘 -3-일)에틸)-2,3-디 히 드로-1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -1-온 (단일 거울상 이성질체)
중간체-2와 비슷한 방식으로, 에틸 3-(브로모메틸)-2-클로로이소니코티네이트 (200 mg, 0.73 mmol, 중간체-1의 단계-1) 및 1-(6-(3-플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에탄아민 염산염 (240 mg, 0.86 mmol, 아민-40, 단일 거울상 이성질체)으로부터 50%의 수율 (140 mg, 무색의 비정질 고체)로 표제 화합물을 제조한다.
MS (ESI) m/z: 398 (M+H) +.
중간체-57: 4- 클로로 -2-(1-(5- 메틸 -6-((6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일) 옥 시)피리딘-3-일)에틸)-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -1-온 (단일 거울상 이성질체)
중간체-2와 비슷한 방식으로, 에틸 3-(브로모메틸)-2-클로로이소니코티네이트 (200 mg, 0.73 mmol, 중간체-1의 단계-1) 및 1-(5-메틸-6-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)피리딘-3-일)에탄아민 염산염 (290 mg, 0.86 mmol, 아민-41, 단일 거울상 이성질체)으로부터 50%의 수율 (160 mg, 무색의 비정질 고체)로 표제 화합물을 제조한다.
MS (ESI) m/z: 449 (M+H) +.
중간체-58: 4- 클로로 -2-(1-(6-((4- 플루오로페닐 ) 티오 )-5- 메틸피리딘 -3-일)에틸)-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -1-온 (단일 거울상 이성질체)
중간체-2와 비슷한 방식으로, 에틸 3-(브로모메틸)-2-클로로이소니코티네이트 (400 mg, 1.4 mmol, 중간체-1의 단계-1) 및 1-(6-((4-플루오로페닐)티오-5-메틸피리딘-3-일)에탄아민 염산염 (410 mg, 1.6 mmol, 아민-42, 단일 거울상 이성질체)으로부터 48%의 수율 (290 mg, 회백색의 고체)로 표제 화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.56 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.22 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.69 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.51 (2H, dd, J = 9.5, 5.5 Hz), 7.36 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.10 (2H, dd, J = 8.4, 8.4 Hz), 5.72 (1H, q, J = 7.1 Hz), 4.38 (1H, d, J = 17.6 Hz), 4.06 (1H, d, J = 18.3 Hz), 2.35 (3H, s), 1.70 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 414 (M+H) +.
중간체-59: 4- 클로로 -2-(1-(6-(4- 클로로페녹시 )-5- 메틸피리딘 -3-일)에틸)-2,3-디 히 드로-1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -1-온 (단일 거울상 이성질체)
중간체-2와 비슷한 방식으로, 에틸 3-(브로모메틸)-2-클로로이소니코티네이트 (400 mg, 1.4 mmol, 중간체-1의 단계-1) 및 1-(6-(4-클로로페녹시)-5-메틸피리딘-3-일)에탄아민 염산염 (260 mg, 0.87 mmol, 아민-43, 단일 거울상 이성질체)으로부터 83%의 수율 (270 mg, 회백색의 고체)로 표제 화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.57 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.00 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.70 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.52 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.74 (1H, q, J = 7.3 Hz), 4.40 (1H, d, J = 17.6 Hz), 4.08 (1H, d, J = 17.6 Hz), 2.34 (3H, s), 1.72 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 414 (M+H) +.
중간체-60: 4- 클로로 -2-(1-(6-(3,4- 디플루오로페녹시 )-5- 메틸피리딘 -3-일)에틸)-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -1-온 (단일 거울상 이성질체)
중간체-2와 비슷한 방식으로, 에틸 3-(브로모메틸)-2-클로로이소니코티네이트 (220 mg, 0.79 mmol, 중간체-1의 단계-1) 및 1-(6-(3,4-디플루오로페녹시)-5-메틸피리딘-3-일)에탄아민 염산염 (260 mg, 0.87 mmol, 아민-44, 단일 거울상 이성질체)으로부터 57%의 수율 (190 mg, 회백색의 고체)로 표제 화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.57 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.00 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.70 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.53 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 19.1, 8.8 Hz), 7.02-6.96 (1H, m), 6.89-6.85 (1H, m), 5.75 (1H, q, J = 7.1 Hz), 4.36 (1H, d, J = 17.6 Hz), 4.09 (1H, d, J = 17.6 Hz), 2.33 (3H, s), 1.73 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 416 (M+H) +.
중간체-61: 4- 클로로 -2-(1-(6-(4- 클로로 -1H- 피라졸 -1-일)-5- 메틸피리딘 -3-일)에틸)-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -1-온 (단일 거울상 이성질체)
중간체-2와 비슷한 방식으로, 에틸 3-(브로모메틸)-2-클로로이소니코티네이트 (200 mg, 0.72 mmol, 중간체-1의 단계-1) 및 1-(6-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리딘-3-일)에탄아민 염산염 (200 mg, 0.72 mmol, 아민-45, 단일 거울상 이성질체)으로부터 59%의 수율 (160 mg, 무색의 비정질 고체)로 표제 화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.58 (1H, d, J = 4.4 Hz), 8.34 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.24 (1H, s), 7.72 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.64 (2H, s), 5.84 (1H, q, J = 7.1 Hz), 4.46 (1H, d, J = 17.6 Hz), 4.12 (1H, d, J = 17.6 Hz), 2.58 (3H, s), 1.80 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 388 (M+H) +.
중간체-62: 4- 클로로 -2-(1-(5- 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에틸 )아미노)피리딘-3-일)에틸)-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -1-온 (단일 거울상 이성질체)
중간체-2와 비슷한 방식으로, 에틸 3-(브로모메틸)-2-클로로이소니코티네이트 (260 mg, 0.93 mmol, 중간체-1의 단계-1) 및 5-(1-아미노에틸)-3-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-2-아민 염산염 (250 mg, 0.93 mmol, 아민-46, 단일 거울상 이성질체)으로부터 62%의 수율 (220 mg, 담황색의 고체)로 표제 화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.55 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.07 (1H, s), 7.69 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.27 (1H, s), 5.69 (1H, q, J = 7.3 Hz), 4.42-4.20 (4H, m), 4.06 (1H, d, J = 17.6 Hz), 2.13 (3H, s), 1.70 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 385 (M+H) +.
중간체-63: 2- 클로로 -N-(2-(1-(5- 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -4-일) 아세트아미드 (단일 거울상 이성질체)
DCM (5 mL)에 4-아미노-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (230 mg, 0.63 mmol, 실시예-17, 단일 거울상 이성질체) 및 피리딘 (250 mL, 3.1 mmol)을 녹인 용액에 2-클로로아세틸 클로라이드 (89 mg, 079 mmol)을 실온에서 첨가한다. 혼합물을 실온에서 한 시간 동안 교반하고, 물로 희석한다. 혼합물을 DCM으로 추출한다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키며, 여과한다. 이 여액을 농축한다. 이 잔여물을 n-헥산/EtOAc (3:1 에서 1:1)로 용리하여 실리카겔상에서 사용한 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 담갈색의 고체인 표제 화합물 270 mg (수율 96%)을 얻는다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.79 (1H, br s), 8.50 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.00 (1H, s), 7.68 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.44 (1H, s), 5.74 (1H, q, J = 6.8 Hz), 4.78-4.68 (3H, m), 4.28-4.21 (3H, m), 3.61 (3H, s), 1.73 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 443 (M+H) +.
중간체-64: 4- 클로로 -2-(1-(5- 메틸 -6-((4-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일)피리딘-3-일)에틸)-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -1-온 (단일 거울상 이성질체)
중간체-2와 비슷한 방식으로, 에틸 3-(브로모메틸)-2-클로로이소니코티네이트 (200 mg, 0.72 mmol, 중간체-1의 단계-1) 및 1-(5-메틸-6-((4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에탄아민 염산염 (240 mg, 0.79 mmol, 아민-47, 단일 거울상 이성질체)으로부터 65%의 수율 (200 mg, 담갈색의 고체)로 표제 화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.59 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.54 (1H, s), 8.37 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.90 (1H, s), 7.73 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.69 (1H, d, J = 2.2 Hz), 5.85 (1H, q, J = 7.3 Hz), 4.47 (1H, d, J = 18.3 Hz), 4.13 (1H, d, J = 17.6 Hz), 2.58 (3H, s), 1.81 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 422 (M+H) +.
중간체-65: 4- 클로로 -2-(1-(5- 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 피리다진 -3-일)에틸)-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -1-온 (단일 거울상 이성질체)
중간체-2와 비슷한 방식으로, 에틸 3-(브로모메틸)-2-클로로이소니코티네이트 (200 mg, 0.72 mmol, 중간체-1의 단계-1) 및 1-(5-메틸-6-(2,2,2-(트리플루오로에톡시)피리다진-3-일)에탄아민 염산염 (230 mg, 0.86 mmol, 아민-48, 단일 거울상 이성질체)으로부터 75%의 수율 (210 mg, 갈색의 오일)로 표제 화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.55 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.68 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.37 (1H, s), 5.77 (1H, q, J = 7.1 Hz), 4.98-4.86 (2H, m), 4.61 (2H, s), 2.28 (3H, s), 1.86 (3H, d, J = 7.4 Hz), MS (ESI) m/z: 387 (M+H) +.
중간체-66: 4- 클로로 -2-(1-(4- 메틸 -5-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-2-일)에틸)-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -1-온 (단일 거울상 이성질체)
중간체-2와 비슷한 방식으로, 에틸 3-(브로모메틸)-2-클로로이소니코티네이트 (300 mg, 1.1 mmol, 중간체-1의 단계-1) 및 1-(4-메틸-5-(2,2,2-(트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)에탄아민 염산염 (330 mg, 1.1 mmol, 아민-49, 단일 거울상 이성질체)으로부터 78%의 수율 (320 mg, 담갈색의 고체)로 표제 화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.54 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.11 (1H, s), 7.68 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.20 (1H, s), 5.69 (1H, q, J = 7.1 Hz), 4.54 (2H, s), 4.42 (2H, q, J = 8.1 Hz), 2.26 (3H, s), 1.73 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 386 (M+H) +.
중간체-67: 4- 클로로 -2-((5- 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 피리다진 -3-일) 메틸 )-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -1-온
중간체-2와 비슷한 방식으로, 에틸 3-(브로모메틸)-2-클로로이소니코티네이트 (250 mg, 0.90 mmol, 중간체-1의 단계-1) 및 (5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리다진-3-일)메탄아민 염산염 (230 mg, 0.90 mmol, 아민-50)으로부터 51%의 수율 (170 mg, 회백색의 고체)로 표제 화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.57 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.71 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.39 (1H, s), 5.01 (2H, s), 4.93 (1H, q, J = 8.3 Hz), 4.58 (2H, s), 2.28 (3H, s), MS (ESI) m/z: 373 (M+H) +.
중간체-68: 4- 클로로 -2-((5- 메틸 -6-(2,2,3,3- 테트라플루오로프로폭시 )피리딘-3-일) 메틸 )-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -1-온
중간체-2와 비슷한 방식으로, 에틸 3-(브로모메틸)-2-클로로이소니코티네이트 (350 mg, 1.3 mmol, 중간체-1의 단계-1) 및 (5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메탄아민 (410 mg, 1.3 mmol, 아민-51)으로부터 71%의 수율 (360 mg, 담황색의 고체)로 표제 화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.58 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.97 (1H, s), 7.72 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.44 (1H, s), 5.99 (1H, tt, J = 52.7, 4.4 Hz), 4.78-4.70 (4H, m), 4.32 (2H, s), 2.19 (3H, s), MS (ESI) m/z: 404 (M+H) +.
중간체-69: 4- 클로로 -2-((5-(2,2- 디플루오로에톡시 )-4- 메틸피리딘 -2-일) 메틸 )-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -1-온
중간체-2와 비슷한 방식으로, 에틸 3-(브로모메틸)-2-클로로이소니코티네이트 (350 mg, 1.3 mmol, 중간체-1의 단계-1) 및 (5-(2,2-디플루오로에톡시)-4-메틸피리딘-2-일)메탄아민 염산염 (410 mg, 1.3 mmol, 아민-52)으로부터 72%의 수율 (360 mg, 담황색의 고체)로 표제 화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.56 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.08 (1H, s), 7.72 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.17 (1H, s), 6.11 (1H, tt, J = 54.6, 4.0 Hz), 4.86 (2H, s), 4.52 (2H, s), 4.27 (2H, td, J = 13.0, 3.9 Hz), 2.24 (3H, s), MS (ESI) m/z: 354 (M+H) +.
중간체-70: 4- 클로로 -2-((5- 메틸 -6-(1H- 피라졸 -1-일)피리딘-3-일) 메틸 )-2,3-디히드로-1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -1-온
중간체-2와 비슷한 방식으로, 에틸 3-(브로모메틸)-2-클로로이소니코티네이트 (600 mg, 2.2 mmol, 중간체-1의 단계-1) 및 (5-메틸-6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)메탄아민 염산염 (480 mg, 2.2 mmol, 아민-53)으로부터 71%의 수율 (520 mg, 담갈색의 고체)로 표제 화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.60 (1H, d, J = 4.4 Hz), 8.31 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.23 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.75-7.74 (2H, m), 7.65 (1H, d, J = 1.5 Hz), 6.46 (1H, t, J = 2.2 Hz), 4.86 (2H, s), 4.38 (2H, s), 2.57 (3H, s), MS (ESI) m/z: 340 (M+H) +.
중간체-71: 4- 클로로 -2-(3- 클로로 -4-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )벤질)-2,3-디히드로-1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -1-온
중간체-2와 비슷한 방식으로, 에틸 3-(브로모메틸)-2-클로로이소니코티네이트 (250 mg, 0.90 mmol, 중간체-1의 단계-1) 및 (3-클로로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)메탄아민 염산염 (250 mg, 0.90 mmol, 아민-54)으로부터 84%의 수율 (300 mg, 담갈색의 오일)로 표제 화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.58 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.73 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.39 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.21 (1H, d, J = 8.0, 2.2 Hz), 6.96 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.76 (2H, s), 4.40 (2H, q, J = 8.1 Hz), 4.33 (2H, s), MS (ESI) m/z: 391 (M+H) +.
중간체-72: 4- 클로로 -2-(1-(6- 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피라진-2-일)에틸)-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -1-온 (단일 거울상 이성질체)
중간체-2와 비슷한 방식으로, 에틸 3-(브로모메틸)-2-클로로이소니코티네이트 (270 mg, 0.96 mmol, 중간체-1의 단계-1) 및 1-(6-메틸-5-(2,2,2-(트리플루오로에톡시)피라진-2-일)에탄아민 염산염 (260 mg, 0.96 mmol, 아민-55, 단일 거울상 이성질체)으로부터 80%의 수율 (300 mg, 담갈색)로 표제 화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.54 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.99 (1H, s), 7.68 (1H, d, J = 4.4 Hz), 5.71 (1H, q, J = 7.1 Hz), 4.80-4.68 (2H, m), 4.62 (2H, s), 2.51 (3H, s), 1.75 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 387 (M+H) +.
중간체-73: 4- 클로로 -2-(1-(6-(2,2- 디플루오로프로폭시 )-5- 메틸피리딘 -3-일)에틸)-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -1-온 (단일 거울상 이성질체)
중간체-2와 비슷한 방식으로, 에틸 3-(브로모메틸)-2-클로로이소니코티네이트 (390 mg, 1.4 mmol, 중간체-1의 단계-1) 및 1-(6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리딘-3-일)에탄아민 염산염 (374 mg, 1.4 mmol, 아민-56, 단일 거울상 이성질체)으로부터 64%의 수율 (340 mg, 갈색의 오일)로 표제 화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.56 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.02 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.71 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.42 (1H, d, J = 1.5 Hz), 5.74 (1H, q, J = 7.1 Hz), 4.50 (2H, t, J = 11.7 Hz), 4.40 (1H, d, J = 17.6 Hz), 4.06 (1H, d, J = 17.6 Hz), 2.21 (3H, s), 1.80-1.68 (6H, m), MS (ESI) m/z: 382 (M+H) +.
중간체-74: 4- 클로로 -2-((4- 메틸 -5-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-2-일)메틸)-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -1-온
중간체-1의 단계-2와 비슷한 방식으로, 에틸 3-(브로모메틸)-2-클로로이소니코티네이트 (170 mg, 0.61 mmol, 중간체-1의 단계-1) 및 (4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메탄아민 염산염 (230 mg, 0.51 mmol, 아민-57)으로부터 22%의 수율 (42 mg, 백색의 고체)로 표제 화합물을 제조한다.
MS (ESI) m/z: 372 (M+H) +.
중간체-75: 4- 클로로 -2-((4- 메틸 -5-(3,3,3- 트리플루오로프로폭시 )피리딘-2-일) 메틸 )-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -1-온
중간체-2와 비슷한 방식으로, 에틸 3-(브로모메틸)-2-클로로이소니코티네이트 (130 mg, 0.48 mmol, 중간체-1의 단계-1) 및 (4-메틸-5-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-2-일)메탄아민 염산염 (130 mg, 0.48 mmol, 아민-58)으로부터 65%의 수율 (120 mg, 백색의 고체)로 표제 화합물을 제조한다.
1H -NMR (270 MHz, CDCl3) delta 8.56 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.08 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.15 (1H, s), 4.85 (2H, s), 4.51 (2H, s), 4.29 (2H, t, J = 5.9 Hz), 2.75-2.57 (2H, m), 2.21 (3H, s), MS (ESI) m/z: 386 (M+H) +.
중간체-76: 4- 클로로 -2-(1-(5-(2,2- 디플루오로에톡시 )-4- 메틸피리딘 -2-일)에틸)-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -1-온 (단일 거울상 이성질체)
중간체-2와 비슷한 방식으로, 에틸 3-(브로모메틸)-2-클로로이소니코티네이트 (390 mg, 1.4 mmol, 중간체-1의 단계-1) 및 1-(5-(2,2-디플루오로에톡시)-4-메틸피리딘-2-일)에탄아민 염산염 (350 mg, 1.4 mmol, 아민-59, 단일 거울상 이성질체)으로부터 71%의 수율 (360 mg, 갈색의 고체)로 표제 화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.53 (1H, d, J = 4.4 Hz), 8.11 (1H, s), 7.67 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.21 (1H, s), 6.11 (1H, tt, J = 54.9 and 3.9 Hz), 5.68 (1H, q, J = 7.1 Hz), 1.98 (2H, s), 4.27 (2H, td, J = 13.0 and 3.9 Hz), 2.25 (3H, s), 1.75 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 368 (M+H) +.
중간체-77: 4- 클로로 -2-(1-(5- 클로로 -6-(2,2,3,3- 테트라플루오로프로폭시 )피리딘-3-일)에틸)-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -1-온 (단일 거울상 이성질체)
중간체-2와 비슷한 방식으로, 에틸 3-(브로모메틸)-2-클로로이소니코티네이트 (500 mg, 1.8 mmol, 중간체-1의 단계-1) 및 1-(5-클로로-6-(2,2,3,3-(테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에탄아민 염산염 (580 mg, 1.8 mmol, 아민-60, 단일 거울상 이성질체)으로부터 53%의 수율 (420 mg, 담갈색의 고체)로 표제 화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.58 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.10 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.72-7.70 (2H, m), 6.06 (1H, tt, J = 53.1, 4.8 Hz), 5.26 (1H, q, J = 7.1 Hz), 4.77 (2H, t, J = 12.1 Hz), 4.44 (1H, d, J = 17.6 Hz), 4.10 (1H, d, J = 17.6 Hz), 1.76 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 438 (M+H) +.
중간체-78: 4- 클로로 -2-(1-(5- 클로로 -6-(3,3,3- 트리플루오로프로폭시 )피리딘-3-일)에틸)-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -1-온 (단일 거울상 이성질체)
중간체-2와 비슷한 방식으로, 에틸 3-(브로모메틸)-2-클로로이소니코티네이트 (500 mg, 1.8 mmol, 중간체-1의 단계-1) 및 1-(5-메틸-6-(3,3,3-(트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에탄아민 염산염 (480 mg, 1.8 mmol, 아민-61, 단일 거울상 이성질체)으로부터 60%의 수율 (450 mg, 담갈색의 고체)로 표제 화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.58 (1H, d, J = 4.4 Hz), 8.09 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.71 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.68 (1H, d, J = 2.2 Hz), 5.75 (1H, q, J = 7.1 Hz), 4.61 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.43 (1H, d, J = 17.6 Hz), 4.10 (1H, d, J = 17.6 Hz), 2.74-2.59 (2H, m), 1.74 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 420 (M+H) +.
중간체-79: 4- 클로로 -2-(1-(4- 메틸 -5-(3,3,3- 트리플루오로프로폭시 )피리딘-2-일)에틸)-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -1-온 (단일 거울상 이성질체)
중간체-2와 비슷한 방식으로, 에틸 3-(브로모메틸)-2-클로로이소니코티네이트 (470 mg, 1.7 mmol, 중간체-1의 단계-1) 및 1-(4-메틸-5-(3,3,3-(트리플루오로프로폭시)피리딘-2-일)에탄아민 염산염 (460 mg, 1.6 mmol, 아민-62, 단일 거울상 이성질체)으로부터 63%의 수율 (400 mg, 무색의 비정질 고체)로 표제 화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.58 (1H, d, 5.1Hz), 8.24 (1H, s), 7.74 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.25 (1H, s), 5.48 (1H, q, J = 7.3 Hz), 4.71 (1H, d, J = 18.3 Hz), 4.50 (1H, d, J = 18.3 Hz), 4.31 (1H, t, J = 5.9 Hz), 2.88-2.70 (1H, m), 2.15 (3H, s), 1.64 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 400 (M+H) +.
중간체-80: 4- 클로로 -2-(1-(5- 클로로 -6-(2,2- 디플루오로프로폭시 )피리딘-3-일)에틸)-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -1-온 (단일 거울상 이성질체)
중간체-2와 비슷한 방식으로, 에틸 3-(브로모메틸)-2-클로로이소니코티네이트 (1000 mg, 3.6 mmol, 중간체-1의 단계-1) 및 1-(5-클로로-6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에탄아민 염산염 (1030 mg, 3.6 mmol, 아민-63, 단일 거울상 이성질체)으로부터 83%의 수율 (1200 mg, 무색의 비정질 고체)로 표제 화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.58 (1H, d, J = 4.4 Hz), 8.08 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.72-7.69 (2H, m), 5.75 (1H, q, J = 7.3 Hz), 4.54 (2H, t, J = 11.7 Hz), 4.43 (1H, d, J = 17.6 Hz), 4.10 (1H, d, J = 18.3 Hz), 1.83-1.71 (6H, m), MS (ESI) m/z: 402 (M+H) +.
중간체-81: 4- 클로로 -2-(1-(5- 메틸 -6-(3,3,3- 트리플루오로프로필 )피리딘-3-일)에틸)-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -1-온 (단일 거울상 이성질체)
중간체-2와 비슷한 방식으로, 에틸 3-(브로모메틸)-2-클로로이소니코티네이트 (460 mg, 1.6 mmol, 중간체-1의 단계-1) 및 1-(5-메틸-6-(3,3,3-(트리플루오로프로필)피리딘-3-일)에탄아민 염산염 (440 mg, 1.6 mmol, 아민-64, 단일 거울상 이성질체)으로부터 89%의 수율 (560 mg, 백색의 고체)로 표제 화합물을 제조한다.
MS (ESI) m/z: 384 (M+H) +.
중간체-82: 4- 클로로 -2-(1-(5- 클로로 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 메틸 )피리딘-3-일)에틸)-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -1-온 (단일 거울상 이성질체)
중간체-2와 비슷한 방식으로, 에틸 3-(브로모메틸)-2-클로로이소니코티네이트 (370 mg, 1.3 mmol, 중간체-1의 단계-1) 및 1-(5-클로로-6-(2,2,2-(트리플루오로에톡시)메틸)피리딘-3-일)에탄아민 염산염 (450 mg, 1.3 mmol, 아민-65, 단일 거울상 이성질체)으로부터 44%의 수율 (240 mg, 담갈색의 고체)로 표제 화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.59 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.56 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.73-7.71 (2H, m), 5.81 (1H, q, J = 7.1 Hz), 4.90 (2H, s), 4.46 (1H, d, J = 17.6 Hz), 4.12 (1H, d, J = 17.6 Hz), 4.01 (2H, q, J = 8.6 Hz), 1.79 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 420 (M+H) +.
중간체-83: 4- 클로로 -2-(4-(2,2- 디플루오로에톡시 )-3- 메틸벤질 )-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -1-온
중간체-2와 비슷한 방식으로, 에틸 3-(브로모메틸)-2-클로로이소니코티네이트 (500 mg, 1.8 mmol, 중간체-1의 단계-1) 및 (4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸페닐)메탄아민 염산염 (430 mg, 1.8 mmol, 아민-66)으로부터 92%의 수율 (580 mg, 담황색의 고체)로 표제 화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.56 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.71 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.20-7.10 (2H, m), 6.79-6.74 (1H, m), 6.10 (1H, tt, J = 54.9 and 4.4 Hz), 4.73 (2H, s), 4.29 (2H, s), 4.18 (2H, td, J = 13.2 and 3.7Hz), 2.22 (3H, s), MS (ESI) m/z:353 (M+H) +.
중간체-84: 4- 클로로 -2-((6- 메틸 -5-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피라진-2-일)메틸)-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -1-온
중간체-2와 비슷한 방식으로, 에틸 3-(브로모메틸)-2-클로로이소니코티네이트 (500 mg, 1.8 mmol, 중간체-1의 단계-1) 및 (6-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피라진-2-일)메탄아민 염산염 (460 mg, 1.8 mmol, 아민-67)으로부터 84%의 수율 (560 mg, 무색의 고체)로 표제 화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.57 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.01 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 5.1 Hz), 4.86 (2H, s), 4.75 (2H, q, J = 8.3 Hz), 4.59 (2H, s), 2.52 (3H, s)., MS (ESI) m/z: 373 (M+H) +.
중간체-85: 4- 클로로 -2-(1-(5- 메틸 -6-(1H- 피라졸 -1-일)피리딘-3-일)에틸)-2,3-디 히 드로-1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -1-온 (단일 거울상 이성질체)
중간체-2와 비슷한 방식으로, 에틸 3-(브로모메틸)-2-클로로이소니코티네이트 (500 mg, 1.8 mmol, 중간체-1의 단계-1) 및 1-(5-메틸-6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에탄아민 염산염 (430 mg, 1.8 mmol, 아민-68, 단일 거울상 이성질체)으로부터 35%의 수율 (230 mg, 담갈색의 오일)로 표제 화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.58 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.36 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.23 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.75-7.65 (2H, m), 7.65 (1H, d, J = 1.4 Hz), 6.45 (1H, t, J = 2.2 Hz), 5.85 (1H, q, J = 7.1 Hz), 4.46 (1H, d, J = 17.6 Hz), 4.12 (1H, d, J = 18.3 Hz), 2.58 (3H, s), 1.80 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 354 (M+H) +.
중간체-86: 2-(1-(5- 클로로 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -4- 카르복실산 (단일 거울상 이성질체)
<단계-1>: 에틸 2-(1-(5- 클로로 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -4- 카르복실레이트 (단일 거울상 이성질체)
DMF/에탄올 (2:1, 14 mL)에 4-클로로-2-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (200 mg, 0.49 mmol, 중간체-9, 단일 거울상 이성질체), 아세트산 팔라듐(II) (33 mg, 0.15 mmol), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 (20 mg, 0.049 mmol) 및 트리에틸아민 (150 mg, 1.5 mmol)을 넣은 혼합물을 일산화탄소 분위기하, 100℃에서 하룻밤 동안 가열한다. 혼합물을 물로 희석하고, CeliteTM 패드로 여과한다. CeliteTM 패드를 EtOAc/톨루엔(2:1) 혼합용매로 세정한다. 여액을 물과 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시킨다.
유기층을 여과하고, 여액을 농축한다. 이 잔여물을 n-헥산/EtOAc (1:1 내지 1:2)로 용리하여 실리카겔상에서 사용한 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색의 고체인 표제 화합물 160 mg (수율 73%)을 얻는다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.94 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.10 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.95 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.73 (1H, d, J = 1.5 Hz), 5.77 (1H, q, J = 7.3 Hz), 4.87-4.76 (3H, m), 4.55-4.46 (3H, m), 1.76 (3H, d, J = 7.4 Hz), 1.47 (3H, t, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 444 (M+H) +.
<단계-2>:
2-(1-(5- 클로로 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디 히 드로-1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -4- 카르복실산 (단일 거울상 이성질체)
중간체-47의 단계-2와 비슷한 방식으로, 에틸 2-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복실레이트 (160 mg, 0.36 mmol, 단계-1, 단일 거울상 이성질체)로부터 100%의 수율 (150 mg, 황색의 고체)로 표제 화합물을 제조한다.
MS (ESI) m/z: 416 (M+H) +.
중간체-87: 2-(1-(5- 클로로 -6-(2,2- 디플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -4- 카르복실산 (단일 거울상 이성질체)
<단계-1>: 에틸 2-(1-(5- 클로로 -6-(2,2- 디플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -4- 카르복실레이트 (단일 거울상 이성질체)
중간체-86의 단계-1과 비슷한 방식으로, 4-클로로-2-(1-(5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (600 mg, 1.5 mmol, 중간체-17, 단일 거울상 이성질체)으로부터 67%의 수율 (440 mg, 황색의 고체)로 표제 화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.94 (1H, d, J = 4.4 Hz), 8.09 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.95 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.71 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.15 (1H, tt, J = 55.3 and 4.3 Hz), 5.77 (1H, q, J = 7.1 Hz), 4.84 (1H, d, J = 19.1 Hz), 4.64-4.46 (5H, m), 1.76 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.47 (3H, t, J = 7.4 Hz), MS (ESI) m/z: 426 (M+H) +.
<단계-2>: 2-(1-(5- 클로로 -6-(2,2- 디플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -4- 카르복실산 (단일 거울상 이성질체)
중간체-47의 단계-2와 비슷한 방식으로, 에틸 2-(1-(5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복실레이트 (440 mg, 1.0 mmol, 단계-1, 단일 거울상 이성질체)로부터 76%의 수율 (310 mg, 담갈색의 고체)로 표제 화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.84 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.19 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.04 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.90 (1H, d, J = 5.1 Hz), 6.40 (1H, tt, J = 54.2, 3.4 Hz), 5.52-5.44 (1H, m), 4.89 (1H, d, J = 19.0 Hz), 4.69-4.58 (3H, m), 1.69 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 398 (M+H) +.
중간체-88: 2-(3- 메틸 -4-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )벤질)-1-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -4- 카르복실산
<단계-1>: 에틸 2-(3- 메틸 -4-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )벤질)-1-옥소-2,3-디히드로-1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -4- 카르복실레이트
중간체-86의 단계-1과 비슷한 방식으로, 4-클로로-2-(3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (620 mg, 1.7 mmol, 중간체-41)으로부터 58%의 수율 (390 mg, 담갈색의 고체)로 표제 화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.93 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.96 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.16-7.12 (2H, m), 6.75 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.76 (2H, s), 4.69 (2H, s), 4.49 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.34 (2H, q, J = 8.0 Hz), 2.24 (3H, s), 1.45 (3H, t, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 409 (M+H) +.
<단계-2>: 2-(3- 메틸 -4-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )벤질)-1-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -4- 카르복실산
중간체-47의 단계-2와 비슷한 방식으로, 에틸 2-(3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복실레이트 (390 mg, 1.0 mmol, 단계-1)으로부터 97%의 수율 (350 mg, 담황색의 고체)로 표제 화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.85 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.92 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.18-7.14 (2H, s), 7.03-7.00 (1H, m), 4.76-4.64 (6H, m), 2.14 (3H, s), MS (ESI) m/z: 381 (M+H) +.
중간체-89: 2-(4-(2,2- 디플루오로에톡시 )-3- 메틸벤질 )-1-옥소-2,3- 디히드로 -1H-피 롤로[3,4-c]피리 딘-4- 카르복실산
<단계-1>: 에틸 2-(4-(2,2- 디플루오로에톡시 )-3- 메틸벤질 )-1-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -4- 카르복실레이트
중간체-86의 단계-1과 비슷한 방식으로, 4-클로로-2-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸벤질)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (580 mg, 1.6 mmol, 중간체-83)으로부터 60%의 수율 (380 mg, 담갈색의 고체)로 표제 화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.93 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.96 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.16-7.12 (2H, m), 6.75 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.10 (1H, td, J = 54.9 and 4.4 Hz), 4.76 (2H, s), 4.69 (2H, s), 4.49 (2H, q, J = 6.6 Hz), 4.17 (2H, td, J = 13.2 and 4.4 Hz), 2.22 (3H, s), 1.45 (3H, t, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 391 (M+H) +.
<단계-2>: 2-(4-(2,2- 디플루오로에톡시 )-3- 메틸벤질 )-1-옥소-2,3- 디히드로 -1H-피 롤로[3,4-c]피리 딘-4- 카르복실산
중간체-47의 단계-2와 비슷한 방식으로, 에틸 2-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸벤질)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복실레이트 (390 mg, 1.0 mmol, 단계-1)으로부터 97%의 수율 (350 mg, 담황색의 고체)로 표제 화합물을 제조한다.
MS (ESI) m/z: 363 (M+H) +.
중간체-90: 2-((5- 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 메틸 )-1-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -4- 카르복실산
<단계-1>: 에틸 2-((5- 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 메틸 -1-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -4- 카르복실레이트
중간체-86의 단계-1과 비슷한 방식으로, 4-클로로-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (850 mg, 2.3 mmol, 중간체-3)으로부터 60%의 수율 (560 mg, 담갈색의 고체)로 표제 화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.94 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.97-7.55 (2H, m), 7.45 (1H, d, J = 2.2 Hz), 4.80-4.71 (6H, m), 4.54-4.47 (2H, q, J = 7.1 Hz), 2.20 (3H, s), 1.46 (3H, t, J = 7.0 Hz), MS (ESI) m/z: 410 (M+H) +.
<단계-2>: 2-((5- 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 메틸 )-1-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -4- 카르복실산
중간체-47의 단계-2와 비슷한 방식으로, 에틸 2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-카르복실레이트 (550 mg, 1.3 mmol, 단계-1)으로부터 87%의 수율 (450 mg, 담갈색의 고체)로 표제 화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.84 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.04 (1H, s), 7.91 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.60 (1H, d, J = 1.5 Hz), 4.98 (2H, q, J = 9.3 Hz), 4.73 (2H, s), 4.70 (2H, s) 2.14 (3H, s), MS (ESI) m/z: 382 (M+H) +.
중간체-91: 페닐 2-(1-(5- 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -4- 카르복실레이트 (단일 거울상 이성질체)
MeCN (1.0 mL)에 4-클로로-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (50 mg, 0.13 mmol, 중간체-2, 단일 거울상 이성질체), 포름산페닐 (32 mg, 0.26 mmol, 단일 거울상 이성질체), 아세트산 팔라듐(II) (0.87 mg, 0.039 mmol) 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크잔텐 (9.0 mg, 0.016 mmol)을 넣은 혼합물을 80℃에서 하룻밤 동안 가열한다 (T. Ueda et al, Org. Lett., 2012, 14, 3100-3103). 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한다. 감압하에서 이 여액을 농축한다. 이 잔여물을 n-헥산/EtOAc (2:1 에서 1:2)로 용리하여 실리카겔상에서 사용한 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 회백색의 고체인 표제 화합물 45 mg (수율 74%)을 얻는다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 9.01 (1H, d, J = 4.4 Hz), 8.03 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.00 (1H, s), 7.50-7.43 (3H, m), 7.34-7.20 (3H, m), 5.77 (1H, q, J = 6.6 Hz), 4.84 (1H, d, J = 19.8 Hz), 4.74 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.48 (1H, d, J = 19.8 Hz), 2.20 (3H, s), 1.73 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 472 (M+H) +.
중간체-92: 2-((5- 클로로 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 메틸 )-1-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -4- 카르복실산
<단계-1>: 에틸 2-((5- 클로로 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 메틸 -1-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -4- 카르복실레이트
중간체-86의 단계-1과 비슷한 방식으로, 4-클로로-2-((5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (500 mg, 1.3 mmol, 중간체-24)으로부터 59%의 수율 (320 mg, 갈색의 오일)로 표제 화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.96 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.06 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.97 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.73 (1H, d, J = 2.2 Hz), 4.86-4.75 (6H, m), 4.51 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.47 (3H, t, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 430 (M+H) +.
<단계-2>: 2-((5- 클로로 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 메틸 )-1-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -4- 카르복실산
중간체-47의 단계-2와 비슷한 방식으로, 에틸 2-((5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복실레이트 (320 mg, 0.75 mmol, 단계-1)으로부터 100%의 수율 (300 mg, 담갈색의 고체)로 표제 화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.83 (1H, d, J = 4.4 Hz), 8.08-8.06 (2H, m), 7.73 (1H, d, J = 2.2 Hz), 4.86-4.77 (6H, m), MS (ESI) m/z: 402 (M+H) +.
중간체-93: 에틸 2-(1-(6-(4- 클로로 -1H- 피라졸 -1-일)-5- 메틸피리딘 -3-일)에틸)-1-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -4- 카르복실레이트 (단일 거울상 이성질체)
중간체-86의 단계-1과 비슷한 방식으로, 4-클로로-2-(1-(6-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (290 mg, 0.74 mmol, 중간체-61, 단일 거울상 이성질체)으로부터 68%의 수율 (220 mg, 무색의 고체)로 표제 화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.95 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.35 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.23 (1H, s), 7.97 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.66 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.64 (1H, s), 5.86 (1H, q, J = 7.1 Hz), 4.87 (1H, d, J = 19.0 Hz), 4.55-4.47 (3H, m), 2.56 (3H, s), 1.81 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.46 (3H, t, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 426 (M+H) +.
중간체-94: 에틸 2-(1-(5- 메틸 -6-(4-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -4- 카르복실레이트 (단일 거울상 이성질체)
중간체-86의 단계-1과 비슷한 방식으로, 4-클로로-2-(1-(5-메틸-6-(4-(플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (300 mg, 0.70 mmol, 중간체-64, 단일 거울상 이성질체)으로부터 78%의 수율 (250 mg, 담갈색의 고체)로 표제 화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.95 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.53 (1H, s), 8.38 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.97 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.89 (1H, s), 7.70 (1H, d, J = 2.2 Hz), 5.97 (1H, q, J = 7.3 Hz), 4.88 (1H, d, J = 19.1 Hz), 4.56-4.47 (3H, m), 2.57 (3H, s), 1.83 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.47 (3H, t, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 460 (M+H) +.
중간체-95: 페닐 2-(1-(4- 메틸 -5-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -4- 카르복실레이트 (단일 거울상 이성질체)
중간체-91과 비슷한 방식으로, 4-클로로-2-(1-(4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)에틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (150 mg, 0.40 mmol, 중간체-66, 단일 거울상 이성질체)으로부터 63%의 수율 (120 mg, 황색의 오일)로 표제 화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.99 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.07 (1H, s), 8.01 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.50-7.45 (2H, m), 7.35-7.18 (4H, m), 5.72 (1H, q, J = 7.3 Hz), 4.96 (1H, d, J = 19.8 Hz), 4.88 (1H, d, J = 19.8 Hz), 4.39 (2H, q, J = 8.1 Hz), 2.25 (3H, s), 1.73 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 472 (M+H) +.
중간체-96: 페닐 2-(1-(5- 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 피리다진 -3-일)에틸)-1-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -4- 카르복실레이트 (단일 거울상 이성질체)
중간체-91과 비슷한 방식으로, 4-클로로-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리다진-3-일)에틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (58 mg, 0.15 mmol, 중간체-65, 단일 거울상 이성질체) 및 포름산페닐 (37 mg, 0.30 mmol)로부터 52%의 수율 (37 mg, 황색의 고체)로 표제 화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 9.01 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.00 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.50-7.42 (2H, m), 7.36-7.20 (4H, m), 5.79 (1H, q, J = 7.3 Hz), 5.00 (1H, s), 4.98 (1H, s), 4.93-4.82 (2H, m), 2.27 (3H, s), 1.86 (3H, d, J = 7.4 Hz), MS (ESI) m/z: 473 (M+H) +.
중간체-97: 페닐 2-(3- 클로로 -4-(2,2- 디플루오로에톡시 )벤질)-1-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -4- 카르복실레이트
중간체-91과 비슷한 방식으로, 4-클로로-2-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)벤질)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (230 mg, 0.62 mmol, 중간체-39 및 포름산페닐 (150 mg, 1.2 mmol)로부터 78%의 수율 (220 mg, 황색의 고체)로 표제 화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 9.03 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.05 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.48-7.42 (2H, m), 7.37-7.18 (7H, m), 6.89 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.13 (1H, tt, J = 54.9와 3.4 Hz), 4.77 (1H, s), 4.73 (1H, s), 4.22 (2H, td, J = 13.2와 4.4 Hz), MS (ESI) m/z: 459 (M+H) +.
중간체-98: 페닐 2-(1-(5- 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )아미노)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -4- 카르복실레이트 (단일 거울상 이성질체)
중간체-91과 비슷한 방식으로, 4-클로로-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리딘-3-일)에틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (220 mg, 0.57 mmol, 중간체-62, 단일 거울상 이성질체) 및 포름산페닐 (140 mg, 1.1 mmol)로부터 77%의 수율 (210 mg, 황색의 고체)로 표제 화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 9.00 (1H, d, J = 4.4 Hz), 8.06 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.02 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.48-7.40 (2H, m), 7.34-7.20 (4H, m), 5.72 (1H, q, J = 7.4 Hz), 4.65 (1H, d, J = 19.8 Hz), 4.49 (1H, d, J = 19.8 Hz), 4.39 (1H, t, J = 5.8 Hz), 4.30-4.20 (2H, m), 2.10 (3H, s), 1.70 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 471 (M+H) +.
중간체-99: 페닐 2-(3- 클로로 -4-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )벤질)-1-옥소-2,3-디 히 드로-1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -4- 카르복실레이트
중간체-91과 비슷한 방식으로, 4-클로로-2-(3-클로로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (300 mg, 0.76 mmol, 중간체-71) 및 포름산페닐 (190 mg, 1.5 mmol)로부터 49%의 수율 (180 mg, 갈색의 고체)로 표제 화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 9.03 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.06 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.48-7.19 (7H, m), 6.94 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.78 (2H, s), 4.74 (2H, s), 4.39 (2H, q, J = 8.1 Hz), MS (ESI) m/z: 477 (M+H) +.
중간체-100: 페닐 2-((6-(2,2- 디플루오로에톡시 )-5- 메틸피리딘 -3-일) 메틸 )-1-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -4- 카르복실레이트
중간체-91과 비슷한 방식으로, 4-클로로-2-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (280 mg, 0.79 mmol, 중간체-4) 및 포름산페닐 (190 mg, 1.5 mmol)로부터 87%의 수율 (300 mg, 갈색의 고체)로 표제 화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 9.02 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.05 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.94 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.48-7.43 (3H, m), 7.34-7.21 (3H, m), 6.12 (1H, tt, J = 55.3과 4.0 Hz), 4.75 (2H, s), 4.73 (2H, s), 4.52 (2H, td, J = 13.6과 4.2 Hz), 2.18 (3H, s), MS (ESI) m/z: 440 (M+H) +.
중간체-101: 페닐 2-(5- 클로로 -6-(2,2- 디플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 메틸 )-1-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -4- 카르복실레이트
중간체-91과 비슷한 방식으로, 4-클로로-2-((5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (230 mg, 0.62 mmol, 중간체-13) 및 포름산페닐 (150 mg, 1.2 mmol)로부터 77%의 수율 (220 mg, 갈색의 고체)로 표제 화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 9.04 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.05 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.03 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.48-7.43 (2H, m), 7.35-7.22 (4H, m), 6.15 (1H, tt, J = 55.3과 4.2 Hz), 4.78 (2H, s), 4.76 (2H, s), 4.58 (2H, td, J = 13.4와 4.1 Hz), MS (ESI) m/z: 460 (M+H) +.
중간체-102: 페닐 2-((5- 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 피리다진 -3-일)메틸)-1-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -4- 카르복실레이트
중간체-91과 비슷한 방식으로, 4-클로로-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리다진-3-일)메틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (170 mg, 0.46 mmol, 중간체-67) 및 포름산페닐 (110 mg, 0.91 mmol)로부터 64%의 수율 (130 mg, 무색의 고체)로 표제 화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 9.03 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.04 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.48-7.22 (6H, m), 5.05 (2H, s), 4.98 (2H, s), 4.95-4.80 (2H, m), 2.27 (3H, s), MS (ESI) m/z:459 (M+H) +.
중간체-103: 페닐 2-((6- 메틸 -5-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피라진-2-일) 메틸 )-1-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -4- 카르복실레이트
중간체-91과 비슷한 방식으로, 4-클로로-2-((6-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피라진-2-일)메틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (270 mg, 0.72 mmol, 중간체-84) 및 포름산페닐 (180 mg, 1.4 mmol)로부터 76%의 수율 (250 mg, 갈색의 고체)로 표제 화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 9.02 (1H, d, J = 4.4 Hz), 8.04 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.00 (1H, s), 7.49-7.44 (2H, m), 7.35-7.25 (3H, m), 4.96 (2H, s), 4.89 (2H, s), 4.74 (2H, q, J = 8.3 Hz), 2.48 (3H, s).
중간체-104: 페닐 2-(1-(3- 메틸 -4-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 페닐 )에틸)-1-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -4- 카르복실레이트 (단일 거울상 이성질체)
중간체-91과 비슷한 방식으로, 4-클로로-2-(1-(3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (100 mg, 0.26 mmol, 중간체-42, 단일 거울상 이성질체) 및 포름산페닐 (64 mg, 0.52 mmol)로부터 73%의 수율 (90 mg, 황색의 오일)로 표제 화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 9.00 (1H, d, J = 4.4 Hz), 8.03 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.49-7.42 (2H, m), 7.28-7.15 (5H, m), 6.75 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.76 (1H, q, J = 7.4 Hz), 4.80 (1H, d, J = 19.1 Hz), 4.44 (1H, d, J = 19.8 Hz), 4.32 (2H, q, J = 8.0 Hz), 2.22 (3H, s), 1.69 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 471 (M+H) +.
중간체-105: 페닐 2-(1-(4-(2,2- 디플루오로에톡시 )-3- 메틸페닐 )에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -4- 카르복실레이트 (단일 거울상 이성질체)
중간체-91과 비슷한 방식으로, 4-클로로-2-(1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸페닐)에틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (100 mg, 0.27 mmol, 중간체-28, 단일 거울상 이성질체) 및 포름산페닐 (67 mg, 0.61 mmol)로부터 49%의 수율 (60 mg, 황색의 오일)로 표제 화합물을 제조한다.
MS (ESI) m/z: 453 (M+H) +.
중간체-106: 페닐 2-(1-(3- 클로로 -4-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 페닐 )에틸)-1-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -4- 카르복실레이트 (단일 거울상 이성질체)
중간체-91과 비슷한 방식으로, 4-클로로-2-(1-(3-클로로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (70 mg, 0.17 mmol, 중간체-29, 단일 거울상 이성질체) 및 포름산페닐 (42 mg, 0.35 mmol)로부터 59%의 수율 (50 mg, 황색의 오일)로 표제 화합물을 제조한다.
MS (ESI) m/z: 491 (M+H) +.
중간체-107: 페닐 2-(1-(3- 클로로 -4-(2,2- 디플루오로에톡시 ) 페닐 )에틸)-1-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -4- 카르복실레이트 (단일 거울상 이성질체)
중간체-91과 비슷한 방식으로, 4-클로로-2-(1-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐)에틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (100 mg, 0.26 mmol, 중간체-25, 단일 거울상 이성질체) 및 포름산페닐 (63 mg, 0.52 mmol)로부터 70%의 수율 (86 mg, 황색의 오일)로 표제 화합물을 제조한다.
MS (ESI) m/z: 473 (M+H) +.
중간체-108: 페닐 2-((5- 메틸 -6-(2,2,3,3- 테트라플루오로프로폭시 )피리딘-3-일) 메틸 )-1-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -4- 카르복실레이트
중간체-91과 비슷한 방식으로, 4-클로로-2-((5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (250 mg, 0.62 mmol, 중간체-68) 및 포름산페닐 (150 mg, 1.2 mmol)로부터 71%의 수율 (220 mg, 황색의 고체)로 표제 화합물을 제조한다.
MS (ESI) m/z: 490 (M+H) +.
중간체-109: 페닐 2-(1-(5- 메틸 -6-(1H- 피라졸 -1-일)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -4- 카르복실레이트 (단일 거울상 이성질체)
중간체-91과 비슷한 방식으로, 4-클로로-2-(1-(5-메틸-6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (220 mg, 0.62 mmol, 중간체-85, 단일 거울상 이성질체) 및 포름산페닐 (150 mg, 1.2 mmol)로부터 56%의 수율 (154 mg, 갈색의 고체)로 표제 화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 9.03 (1H, d, J = 4.4 Hz), 8.35 (1H, d, J = 1.4 Hz), 8.21 (1H, d, J = 2.9 Hz), 8.05 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.73 (1H, s), 7.66 (1H, s), 7.45 (2H, t, J = 8.1 Hz), 7.34-7.22 (3H, m), 6.44 (1H, d, J = 1.5 Hz), 5.46 (1H, q, J = 7.1 Hz), 4.90 (1H, d, J = 19.1 Hz), 4.55 (1H, d, J = 19.1 Hz), 2.56 (3H, s), 1.80 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 440 (M+H) +.
중간체-110: 페닐 2-((4- 메틸 -5-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-2-일) 메틸 )-1-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -4- 카르복실레이트
중간체-91과 비슷한 방식으로, 4-클로로-2-((4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (150 mg, 0.40 mmol, 중간체-74) 및 포름산페닐 (99 mg, 0.81 mmol)로부터 71%의 수율 (130 mg, 갈색의 고체)로 표제 화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 9.02 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.06-8.04 (2H, m), 7.46 (2H, t, J = 8.1 Hz), 7.34-7.23 (3H, m), 7.17 (1H, s), 4.90 (2H, s), 4.89 (2H, s), 4.41 (2H, q, J = 7.8 Hz), 2.25 (3H, s), MS (ESI) m/z: 458 (M+H) +.
중간체-111: 페닐 2-((5-(2,2- 디플루오로에톡시 )-4- 메틸피리딘 -2-일) 메틸 )-1-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -4- 카르복실레이트
중간체-91과 비슷한 방식으로, 4-클로로-2-((5-(2,2-디플루오로에톡시)-4-메틸피리딘-2-일)메틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (240 mg, 0.68 mmol, 중간체-69) 및 포름산페닐 (170 mg, 1.4 mmol)로부터 68%의 수율 (200 mg, 담갈색의 고체)로 표제 화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 9.01 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.05-8.04 (2H, m), 7.45 (2H, t, J = 7.7 Hz), 7.34-7.23 (3H, m), 7.15 (1H, s), 6.10 (1H, tt, J = 54.9 and 3.9 Hz), 4.89 (4H, m), 4.25 (2H, tt, J = 12.6 and 3.9 Hz), 2.23 (3H, s), MS (ESI) m/z: 440 (M+H) +.
중간체-112: 페닐 2-((5- 메틸 -6-(1H- 피라졸 -1-일)피리딘-3-일) 메틸 )-1-옥소-2,3-디 히 드로-1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -4- 카르복실레이트
중간체-91과 비슷한 방식으로, 4-클로로-2-((5-메틸-6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)메틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (250 mg, 0.74 mmol, 중간체-70) 및 포름산페닐 (180 mg, 1.5 mmol)로부터 75%의 수율 (240 mg, 갈색의 고체)로 표제 화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 9.04 (1H, d, J = 4.4 Hz), 8.31 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.21 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.07 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.73 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.65 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.45 (2H, t, J = 8.1 Hz), 7.34-7.22 (3H, m), 6.44 (1H, d, J = 2.2 Hz), 4.87 (2H, s), 4.79 (2H, s), 2.55 (3H, s), MS (ESI) m/z: 426 (M+H) +.
중간체-113: 페닐 2-(1-(6- 메틸 -5-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피라진-2-일)에틸)-1-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -4- 카르복실레이트 (단일 거울상 이성질체)
중간체-91과 비슷한 방식으로, 4-클로로-2-(1-(6-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피라진-2-일)에틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (150 mg, 0.39 mmol, 중간체-72, 단일 거울상 이성질체) 및 포름산페닐 (95 mg, 0.78 mmol)로부터 71%의 수율 (130 mg, 담갈색의 오일)로 표제 화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 9.00 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.02-8.00 (2H, m), 7.48 (2H, t, J = 7.7 Hz), 7.36-7.27 (3H, m), 5.74 (1H, q, J = 7.1 Hz), 5.01 (2H, s), 4.73 (2H, q, J = 8.3 Hz), 2.47 (3H, s), 1.75 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 473 (M+H) +.
중간체-114: 페닐 2-(1-(6-(2,2- 디플루오로프로폭시 )-5- 메틸피리딘 -3-일)에틸)-1-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -4- 카르복실레이트 (단일 거울상 이성질체)
중간체-91과 비슷한 방식으로, 4-클로로-2-(1-(6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (100 mg, 0.26 mmol, 중간체-73, 단일 거울상 이성질체) 및 포름산페닐 (64 mg, 0.52 mmol)로부터 76%의 수율 (93 mg, 갈색의 고체)로 표제 화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 9.01 (1H, d, J = 4.4 Hz), 8.04-8.00 (2H, m), 7.48-7.21 (5H, m), 5.76 (1H, q, J = 6.8 Hz), 4.83 (1H, d, J = 19.8 Hz), 4.51-4.43 (4H, m), 2.19 (3H, s), 1.79-1.60 (6H, m), MS (ESI) m/z: 468 (M+H) +.
중간체-115: 페닐 2-((4- 메틸 -5-(3,3,3- 트리플루오로프로폭시 )피리딘-2-일)메틸)-1-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -4- 카르복실레이트
중간체-91과 비슷한 방식으로, 4-클로로-2-((4-메틸-5-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-2-일)메틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (60 mg, 0.16 mmol, 중간체-75) 및 포름산페닐 (38 mg, 0.31 mmol)로부터 41%의 수율 (30 mg, 백색의 고체)로 표제 화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 9.01 (1H, d, J = 4.5 Hz), 8.06-8.03 (2H, m), 7.48-7.42 (2H, m), 7.34-7.22 (3H, m), 7.13 (1H, s), 4.89 (2H, s), 4.88 (2H, s), 4.27 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.72-2.60 (2H, m), 2.19 (3H, s), MS (ESI) m/z: 472 (M+H) +.
중간체-116: 페닐 2-(1-(5- 메틸 -6-(2,2,3,3- 테트라플루오로프로폭시 )피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -4- 카르복실레이트 (단일 거울상 이성질체)
중간체-91과 비슷한 방식으로, 4-클로로-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (250 mg, 0.60 mmol, 중간체-18, 단일 거울상 이성질체) 및 포름산페닐 (150 mg, 1.2 mmol)로부터 99% 이상의 수율 (310 mg, 담갈색의 고체)로 표제 화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 9.02 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.04-8.14 (2H, m), 7.48-7.43 (3H, m), 7.35-7.21 (3H, m), 6.17-5.73 (2H, m), 4.84 (1H, d, J = 19.1 Hz), 4.71 (2H, t, J = 12.5 Hz), 4.48 (1H, d, J = 19.1 Hz), 2.18 (3H, s), 1.73 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 504 (M+H) +.
중간체-117: 페닐 2-(1-(5-(2,2- 디플루오로에톡시 )-4- 메틸피리딘 -2-일)에틸)-1-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -4- 카르복실레이트 (단일 거울상 이성질체)
중간체-91과 비슷한 방식으로, 4-클로로-2-(1-(5-(2,2-디플루오로에톡시)-4-메틸피리딘-2-일)에틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (100 mg, 0.27 mmol, 중간체-76, 단일 거울상 이성질체) 및 포름산페닐 (66 mg, 0.54 mmol)로부터 74%의 수율 (91 mg, 무색의 고체)로 표제 화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.99 (1H, d, J = 4.4 Hz), 8.06 (1H, s), 8.01 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.46 (3H, t, J = 7.7 Hz), 7.35-7.24 (2H, m), 7.17 (1H, s), 6.09 (2H, tt, J = 54.6, 4.0 Hz), 4.97 (1H, d, J = 19.8 Hz), 4.87 (1H, d, J = 19.8 Hz), 4.24 (2H, td, J = 13.0, 3.9 Hz), 2.22 (3H, s), 1.73 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 454 (M+H) +.
중간체-118: 페닐 2-(1-(5- 클로로 -6-(2,2,3,3- 테트라플루오로프로폭시 )피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -4- 카르복실레이트 (단일 거울상 이성질체)
중간체-91과 비슷한 방식으로, 4-클로로-2-(1-(5-클로로-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (150 mg, 0.34 mmol, 중간체-77, 단일 거울상 이성질체) 및 포름산페닐 (84 mg, 0.69 mmol)로부터 70%의 수율 (130 mg, 갈색의 오일)로 표제 화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 9.03 (1H, d, J = 4.4 Hz), 8.09 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.04 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.71 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.46 (2H, t, J = 7.7 Hz), 7.35-7.22 (3H, m), 6.05 (1H, tt, J = 53.1, 4.9 Hz), 5.78 (1H, q, J = 7.1 Hz), 4.93 (1H, d, J = 19.0 Hz), 4.75 (2H, t, J = 12.1 Hz), 4.52 (1H, d, J = 19.1 Hz), 1.75 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 524 (M+H) +.
중간체-119: 에틸 2-(1-(4- 메틸 -5-(3,3,3- 트리플루오로프로폭시 )피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -4- 카르복실레이트 (단일 거울상 이성질체)
중간체-86의 단계-1과 비슷한 방식으로, 4-클로로-2-(1-(4-메틸-5-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-2-일)에틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (320 mg, 0.79 mmol, 중간체-79, 단일 거울상 이성질체)으로부터 72%의 수율 (250 mg, 황색의 고체)로 표제 화합물을 제조한다.
MS (ESI) m/z: 438 (M+H) +.
중간체-120: 페닐 2-(1-(5- 클로로 -6-(2,2- 디플루오로프로폭시 )피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -4- 카르복실레이트 (단일 거울상 이성질체)
중간체-91과 비슷한 방식으로, 4-클로로-2-(1-(5-클로로-6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (250 mg, 0.62 mmol, 중간체-80, 단일 거울상 이성질체) 및 포름산페닐 (150 mg, 1.2 mmol)로부터 74%의 수율 (230 mg, 담갈색의 고체)로 표제 화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 9.03 (1H, d, J = 4.4 Hz), 8.08 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.04 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.69 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.46 (2H, t, J = 7.7 Hz), 7.35-7.22 (3H, m), 5.77 (1H, q, J = 7.3 Hz), 4.86 (1H, q, J = 19.8 Hz), 4.56-4.48 (3H, m), 1.82-1.70 (6H, m), MS (ESI) m/z: 488 (M+H) +.
중간체-121: 페닐 2-(1-(5- 클로로 -6-(3,3,3- 트리플루오로프로폭시 )피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -4- 카르복실레이트 (단일 거울상 이성질체)
중간체-91과 비슷한 방식으로, 4-클로로-2-(1-(5-클로로-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (150 mg, 0.36 mmol, 중간체-78, 단일 거울상 이성질체) 및 포름산페닐 (87 mg, 0.71 mmol)로부터 79 %의 수율 (140 mg, 담갈색의 고체)로 표제 화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 9.03 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.08 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.04 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.67 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.46 (2H, t, J = 7.7 Hz), 7.35-7.22 (3H, m), 5.77 (1H, q, J = 7.1 Hz), 4.86 (1H, q, J = 19.1 Hz), 4.59 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.52 (1H, d, J = 19.8 Hz), 2.72-2.58 (2H, m), 1.74 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 506 (M+H) +.
중간체-122: 에틸 2-(1-(5- 메틸 -6-(3,3,3- 트리플루오로프로필 )피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -4- 카르복실레이트 (단일 거울상 이성질체)
중간체-86의 단계-1과 비슷한 방식으로, 4-클로로-2-(1-(5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로필)피리딘-3-일)에틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (450 mg, 1.2 mmol, 중간체-81, 단일 거울상 이성질체)으로부터 97%의 수율 (480 mg, 담황색의 고체)로 표제 화합물을 제조한다.
MS (ESI) m/z: 422 (M+H) +.
중간체-123: 4-((4-( 에틸카르바모일 )-1-옥소-1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -2(3H)-일) 메틸 )-2- 메틸벤조산 염산염
<단계-1>: tert -부틸 4-((4- 클로로 -1-옥소-1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -2(3H)-일) 메틸 )-2- 메틸벤조에이트
중간체-2와 비슷한 방식으로, 에틸 3-(브로모메틸)-2-클로로이소니코티네이트 (500 mg, 1.8 mmol, 중간체-1의 단계-1) 및 tert-부틸 4-(아미노메틸)-2-메틸벤조에이트 (400 mg, 1.8 mmol)로부터 83%의 수율 (560 mg, 무색의 오일)로 표제 화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.58 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.20 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.73 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.17-7.15 (2H, m), 4.81 (2H, s), 4.30 (2H, s), 2.56 (3H, s), 1.59 (9H, s), MS (ESI) m/z: 371 (M-H) -.
<단계-2>: 페닐 2-(4-( tert - 부톡시카르보닐 )-3- 메틸벤질 )-1-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -4- 카르복실레이트
중간체-91과 비슷한 방식으로, tert-부틸 4-((4-클로로-1-옥소-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-2(3H)-일)메틸)-2-메틸벤조에이트 (250 mg, 0.67 mmol, 단계-1) 및 포름산페닐 (160 mg, 1.3 mmol)로부터 90%의 수율 (280 mg, 갈색의 오일)로 표제 화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 9.03 (1H, d, J = 4.4 Hz), 8.06 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.79 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.42 (2H, t, J = 8.1 Hz), 7.33-7.15 (5H, m), 4.82 (2H, s), 4.71 (2H, s), 2.53 (3H, s), 1.78 (9H, s), MS (ESI) m/z: 459 (M+H) +.
<단계-3>: tert -부틸 4-((4-( 에틸카르바모일 )-1-옥소-1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -2(3H)-일) 메틸 )-2- 메틸벤조에이트
실시예-435 (방법-G)와 비슷한 방식으로, 페닐 2-(4-(tert-부톡시카르보닐)-3-메틸벤질)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복실레이트 (270 mg, 0.59 mmol, 단계-2) 및 에틸아민 (0.14 mL, 1.8 mmol, 70% 수용액)으로부터 99% 이상의 수율 (260 mg, 담갈색의 고체)로 표제 화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.71 (1H, d, J = 4.4 Hz), 8.01 (1H, t, J = 5.5 Hz), 7.91 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.78 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.18-7.16 (2H, m), 4.80 (2H, s), 4.79 (2H, s), 3.48 (2H, 오중항, J = 6.8 Hz), 2.53 (3H, s), 1.58 (9H, s), 1.27 (3H, t, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 410 (M+H) +.
<단계-4>: 4-((4-( 에틸카르바모일 )-1-옥소-1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -2(3H)-일) 메틸 )-2- 메틸벤조산 염산염
4M의 염화수소가 포함된 디옥산 (20 mL)에 tert-부틸 4-((4-(에틸카르바모일)-1-옥소-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-2(3H)-일)메틸)-2-메틸벤조에이트 (260 mg, 0.64 mmol, 단계-3)을 녹인 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반한다. 혼합물을 농축하여 담갈색의 고체인 표제 화합물 220 mg (수율 89%)을 얻는다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.98 (1H, t, J = 5.9 Hz), 8.81 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.93 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.81 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.24-7.13 (3H, m), 6.85 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.80 (2H, s), 4.76 (2H, s), 3.57 (3H, s), 3.50-3.26 (2H, m), 1.11 (3H, t, J = 7.0 Hz), MS (ESI) m/z: 354 (M+H) +.
중간체-124: 4- 클로로 -2-(1-(6-( 시클로프로필메톡시 )-5- 메틸피리딘 -3-일)에틸)-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -1-온 (단일 거울상 이성질체)
중간체-2와 비슷한 방식으로, 에틸 3-(브로모메틸)-2-클로로이소니코티네이트 (1.14 g, 4.09 mmol, 중간체-1의 단계-1) 및 1-(6-(시클로프로필메톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에탄아민 염산염 (994 mg, 4.09 mmol, 아민-70, 단일 거울상 이성질체)으로부터 95%의 수율 (1.39 g, 무색의 오일)로 표제 화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.55 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.99 (1H, s), 7.70 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.35 (1H, s), 5.72 (1H, q, J = 7.0 Hz), 4.38 (1H, d, J = 18.0 Hz), 4.14 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.05 (1H, d, J = 18.0 Hz), 2.19 (3H, s), 1.70 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.30-1.23 (1H, m), 0.61-0.55 (2H, m), 0.36-0.31 (2H, m), MS (ESI) m/z: 358 (M+H) +.
중간체-125: 4- 클로로 -2-(1-(6-((4- 플루오로벤질 ) 옥시 )-5- 메틸피리딘 -3-일)에틸)-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -1-온 (단일 거울상 이성질체)
중간체-2와 비슷한 방식으로, 에틸 3-(브로모메틸)-2-클로로이소니코티네이트 (500 mg, 1.80 mmol, 중간체-1의 단계-1) 및 1-(6-(4-플루오로벤질)옥시)-5-메틸피리딘-3-일)에탄아민 (240 mg, 0.86 mmol, 아민-71, 단일 거울상 이성질체)으로부터 92%의 수율 (683 mg, 무색의 비정질)로 표제 화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.56 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.04 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.71 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.45-7.40 (3H, m), 7.06 (2H, t, J = 8.8 Hz), 5.74 (1H, q, J = 7.1 Hz), 5.36 (2H, s), 4.40 (1H, d, J = 18.3 Hz), 4.07 (1H, d, J = 18.3 Hz), 2.21 (3H, s), 1.73 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 410 (M-H)-.
중간체-126: 4- 클로로 -2-(1-(4- 메틸 -5-(2,2,3,3- 테트라플루오로프로폭시 )피리딘-2-일)에틸)-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -1-온 (단일 거울상 이성질체)
중간체-2와 비슷한 방식으로, 에틸 3-(브로모메틸)-2-클로로이소니코티네이트 (490 mg, 1.65 mmol, 중간체-1의 단계-1) 및 1-(4-메틸-5-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-2-일)에탄아민 염산염 (500 mg, 1.65 mmol, 아민-72, 단일 거울상 이성질체)으로부터 77%의 수율 (490 mg, 황색의 오일)로 표제 화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.60-8.49 (1H, m), 8.12 (1H, s), 7.75-7.64 (1H, m), 7.19 (1H, s), 6.03 (1H, tt, J = 53.1, 4.4 Hz), 5.69 (1H, q, J = 7.0 Hz), 4.61-4.35 (4H, m), 2.24 (3H, s), 1.73 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 418 (M+H) +.
중간체-127: 4- 클로로 -2-(1-(5-( 시클로프로필메톡시 )-4- 메틸피리딘 -3-일)에틸)-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -1-온 (단일 거울상 이성질체)
중간체-2와 비슷한 방식으로, 에틸 3-(브로모메틸)-2-클로로이소니코티네이트 (344 mg, 1.24 mmol, 중간체-1의 단계-1) 및 1-(5-(시클로프로필메톡시)-4-메틸피리딘-3-일)에탄아민 염산염 (300 mg, 1.24 mmol, 아민-73, 단일 거울상 이성질체)으로부터 73%의 수율 (321 mg, 무색의 오일)로 표제 화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.53 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.08 (1H, s), 7.68 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.13 (1H, s), 5.68 (1H, q, J = 7.3 Hz), 4.54-4.42 (2H, m), 3.89 (2H, d, J = 7.0 Hz), 2.23 (3H, s), 1.72 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.36-1.22 (1H, m), 0.70-0.57 (2H, m), 0.40-0.33 (2H, m), MS (ESI) m/z: 358 (M+H) +.
중간체-128: 4- 클로로 -2-(1-(5- 클로로 -6-(2,2- 시클로프로필메톡시 )피리딘-3-일)에틸)-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -1-온 (단일 거울상 이성질체)
중간체-2와 비슷한 방식으로, 에틸 3-(브로모메틸)-2-클로로이소니코티네이트 (561 mg, 2.02 mmol, 중간체-1의 단계-1) 및 1-(5-클로로-6-(시클로프로필메톡시)피리딘-3-일)에탄아민 (457 mg, 2.02 mmol, 아민-74, 단일 거울상 이성질체)으로부터 35%의 수율 (263 mg, 황색의 오일)로 표제 화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.57 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.06 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.71 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.65 (1H, d, J = 2.2 Hz), 5.74 (1H, q, J = 7.0 Hz), 4.47-3.97 (4H, m), 1.73 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.42-1.30 (1H, m), 0.70-0.54 (2H, m), 0.42-0.31 (2H, m), MS (ESI) m/z: 378 (M+H) +.
중간체-129: 4- 클로로 -2-(1-(6- 시클로부톡시 -5- 메틸피리딘 -3-일)에틸)-2,3-디히드로-1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -1-온 (단일 거울상 이성질체)
중간체-2와 비슷한 방식으로, 에틸 3-(브로모메틸)-2-클로로이소니코티네이트 (574 mg, 2.06 mmol, 중간체-1의 단계-1) 및 1-(6-시클로부톡시-5-메틸피리딘-3-일)에탄아민 염산염 (500 mg, 2.06 mmol, 아민-75, 단일 거울상 이성질체)으로부터 59%의 수율 (431 mg, 담황색의 오일)로 표제 화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.56 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.99 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.70 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.34 (1H, d, J = 2.2 Hz), 5.71 (1H, q, J = 6.9 Hz), 5.19 (1H, quintet, J = 7.5 Hz), 4.38 (1H, d, J = 17.7 Hz), 4.06 (1H, d, J = 17.7 Hz), 2.55-2.38 (2H, m), 2.22-2.05 (2H, m), 2.17 (3H, s), 1.90-1.55 (2H, m), 1.70 (3H, d, J = 7.4 Hz), MS (ESI) m/z: 358 (M+H) +.
중간체-130: 4- 클로로 -2-(1-(5-(2,2- 디플루오로프로폭시 )-4- 메틸피리딘 -2-일)에틸)-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -1-온 (단일 거울상 이성질체)
중간체-2와 비슷한 방식으로, 에틸 3-(브로모메틸)-2-클로로이소니코티네이트 (522 mg, 1.88 mmol, 중간체-1의 단계-1) 및 1-(5-(2,2-디플루오로프로폭시)-4-메틸피리딘-2-일)에탄아민 염산염 (500 mg, 1.88 mmol, 아민-76, 단일 거울상 이성질체)으로부터 82%의 수율 (585 mg, 황색의 오일)로 표제 화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.54 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.09 (1H, s), 7.68 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.18 (1H, s), 5.69 (1H, q, J = 7.3 Hz), 4.54 (2H, s), 4.18 (2H, t, J = 11.4 Hz), 2.24 (3H, s), 1.78 (3H, t, J = 18.7 Hz), 1.73 (3H, d, J = 7.0 Hz), MS (ESI) m/z: 382 (M+H) +.
중간체-131: 4- 클로로 -2-(1-(5- 메틸 -6-(2,2,3,3- 테트라플루오로프로폭시 )피리딘-3-일)에틸)-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -1-온 (단일 거울상 이성질체)
중간체-2와 비슷한 방식으로, 에틸 3-(브로모메틸)-2-클로로이소니코티네이트 (605 mg, 2.17 mmol, 중간체-1의 단계-1) 및 1-(5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리다진-3-일)에탄아민 염산염 (600 mg, 1.98 mmol, 아민-77, 단일 거울상 이성질체)으로부터 74%의 수율 (612 mg, 오렌지색의 오일)로 표제 화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.55 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.67 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.36 (1H, s), 5.99 (1H, tt, J = 52.7, 4.4 Hz), 5.83-5.74 (1H, m), 4.92 (2H, t, J = 13.9 Hz), 4.61 (2H, s), 2.26 (3H, s), 1.86 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 419 (M+H) +.
중간체-132: 4- 클로로 -2-(1-(6-(2,2- 디플루오로프로폭시 )-5- 메틸피리다진 -3-일)에틸)-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -1-온 (단일 거울상 이성질체)
중간체-2와 비슷한 방식으로, 에틸 3-(브로모메틸)-2-클로로이소니코티네이트 (687 mg, 2.47 mmol, 중간체-1의 단계-1) 및 1-(6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리다진-3-일)에탄아민 염산염 (600 mg, 2.24 mmol, 아민-78, 단일 거울상 이성질체)으로부터 83%의 수율 (712 mg, 담황색의 오일)로 표제 화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.55 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.67 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.33 (1H, s), 5.80-5.73 (1H, m), 4.76-4.55 (4H, m), 2.27 (3H, s), 1.85 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.76 (3H, t, J = 18.3 Hz), MS (ESI) m/z: 383 (M+H) +.
중간체-133: 4- 클로로 -2-(1-(5-((4- 플루오로벤질 ) 옥시 )-4- 메틸피리딘 -2-일)에틸)-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -1-온 (단일 거울상 이성질체)
중간체-2와 비슷한 방식으로, 에틸 3-(브로모메틸)-2-클로로이소니코티네이트 (516 mg, 1.85 mmol, 중간체-1의 단계-1) 및 1-(5-((4-플루오로벤질)옥시)-4-메틸피리딘-3-일)에탄아민 염산염 (550 mg, 1.85 mmol, 아민-79, 단일 거울상 이성질체)으로부터 69%의 수율 (527 mg, 백색의 고체)로 표제 화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.53 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.15 (1H, s), 7.68 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.45-7.34 (2H, m), 7.17 (1H, s), 7.15-7.03 (2H, m), 5.69 (1H, q, J = 7.0 Hz), 5.11 (2H, s), 4.53 (2H, s), 2.24 (3H, s), 1.72 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 412 (M+H) +.
중간체-134: 4- 클로로 -2-(1-(3- 메틸 -4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )에틸)-2,3-디히드로-1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -1-온 (단일 거울상 이성질체)
중간체-2와 비슷한 방식으로, 에틸 3-(브로모메틸)-2-클로로이소니코티네이트 (550 mg, 2.15 mmol, 중간체-1의 단계-1) 및 1-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐)에탄아민 염산염 (550 mg, 2.15 mmol, 아민-80, 단일 거울상 이성질체)으로부터 71%의 수율 (562 mg, 백색의 고체)로 표제 화합물을 제조한다.
1H-NMR (270 MHz, CDCl3) delta 8.56 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.71 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.28-7.14 (3H, m), 5.76 (1H, q, J = 6.9 Hz), 4.40 (1H, d, J = 18.1 Hz), 4.06 (1H, d, J = 18.1 Hz), 2.32 (3H, s), 1.72 (3H, d, J = 8.1 Hz) , MS (ESI) m/z: 371 (M+H) +.
중간체-135: 4- 클로로 -2-(1-(4-(2,2- 디플루오로프로폭시 )-3- 메틸페닐 )에틸)-2,3-디 히 드로-1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -1-온 (단일 거울상 이성질체)
중간체-2와 비슷한 방식으로, 에틸 3-(브로모메틸)-2-클로로이소니코티네이트 (419 mg, 1.51 mmol, 중간체-1의 단계-1) 및 1-(4-(2,2-디플루오로프로폭시)-3-메틸페닐)에탄아민 염산염 (400 mg, 1.51 mmol, 아민-81, 단일 거울상 이성질체)으로부터 76%의 수율 (437 mg, 황색의 오일)로 표제 화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.55 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.70 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.20-7.14 (2H, m), 6.77 (1H, d, J = 8.1 Hz), 5.74 (1H, q, J = 7.0 Hz), 4.36 (1H, d, J = 18.0 Hz), 4.10 (2H, t, J = 11.0 Hz), 4.01 (1H, d, J = 18.0 Hz), 2.24 (3H, s), 1.79 (3H, t, J = 19.1 Hz), 1.69 (3H, d, J = 7.0 Hz), MS (ESI) m/z: 381 (M+H) +.
중간체-136: 4- 클로로 -2-((6-(4,4- 디플루오로피페리딘 -1-일)-5- 메틸피리딘 -3-일) 메틸 )-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -1-온
중간체-2와 비슷한 방식으로, 에틸 3-(브로모메틸)-2-클로로이소니코티네이트 (212 mg, 0.76 mmol, 중간체-1의 단계-1) 및 (6-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-5-메틸피리딘-3-일)메탄아민 염산염 (211 mg, 0.76 mmol, 아민-82)으로부터 76%의 수율 (228 mg, 백색의 고체)로 표제 화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.57 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.12 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.72 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.40 (1H, d, J = 1.8 Hz), 4.74 (2H, s), 4.33 (2H, s), 3.31-3.26 (4H, m), 2.26 (3H, s), 2.19-2.05 (4H, m), MS (ESI) m/z: 393 (M+H) +.
중간체-137: 4- 클로로 -2-(1-(3- 클로로 -4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )에틸)-2,3-디 히 드로-1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -1-온 (단일 거울상 이성질체)
중간체-2와 비슷한 방식으로, 에틸 3-(브로모메틸)-2-클로로이소니코티네이트 (666 mg, 2.39 mmol, 중간체-1의 단계-1) 및 1-(3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)에탄아민 염산염 (600 mg, 2.17 mmol, 아민-83, 단일 거울상 이성질체)으로부터 60%의 수율 (513 mg, 담황색의 고체)로 표제 화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.57 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.72 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.50 (1H, s), 7.32 (2H, s), 5.78 (1H, q, J = 7.3 Hz), 4.43 (1H, d, J = 17.6 Hz), 4.09 (1H, d, J = 17.6 Hz), 1.74 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 391 (M+H) +.
중간체-138: 페닐 2-(1-(6-( 시클로프로필메톡시 )-5- 메틸피리딘 -3-일)에틸)-1-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -4- 카르복실레이트 (단일 거울상 이성질체)
중간체-91과 비슷한 방식으로, 4-클로로-2-(1-(6-(시클로프로필메톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (492 mg, 1.37 mmol, 중간체-124, 단일 거울상 이성질체) 및 포름산페닐 (336 mg, 1.37 mmol)로부터 45%의 수율 (275 mg, 백색의 고체)로 표제 화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.95 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.02 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.98 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.57 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.50-7.45 (2H, m), 7.34-7.28 (3H, m), 5.48 (1H, q, J = 7.3 Hz), 4.92 (1H, d, J = 19.1 Hz), 4.53 (1H, d, J = 19.1 Hz), 4.08 (2H, d, J = 7.0 Hz), 2.11 (3H, s), 1.65 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.26-1.16 (1H, m), 0.53-0.47 (2H, m), 0.31-0.26 (2H, m), MS (ESI) m/z: 444 (M+H) +.
중간체-139: 페닐 2-(1-(6-((4- 플루오로벤질 ) 옥시 )-5- 메틸피리딘 -3-일)에틸)-1-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -4- 카르복실레이트 (단일 거울상 이성질체)
중간체-91과 비슷한 방식으로, 4-클로로-2-(1-(6-((4-플루오로벤질)옥시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (276 mg, 0.67 mmol, 중간체-125, 단일 거울상 이성질체) 및 포름산페닐 (164 mg, 1.34 mmol)로부터 86%의 수율 (287 mg, 갈색의 고체)로 표제 화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 9.01 (1H, d, J = 4.4 Hz), 8.04-8.03 (2H, m), 7.48-7.40 (5H, m), 7.34-7.21 (3H, m), 7.04 (2H, t, J = 8.8 Hz), 5.76 (1H, q, J = 7.1 Hz), 5.34 (2H, s), 4.83 (1H, d, J = 19.8 Hz), 4.49 (1H, d, J = 19.8 Hz), 2.18 (3H, s), 1.72 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 498 (M+H)+.
중간체-140: 에틸 2-(1-(4- 메틸 -5-(2,2,3,3- 테트라플루오로프로폭시 )피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -4- 카르복실레이트 (단일 거울상 이성질체)
중간체-86의 단계-1과 비슷한 방식으로, 4-클로로-2-(1-(4-메틸-5-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-2-일)에틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (370 mg, 0.89 mmol, 중간체-126, 단일 거울상 이성질체)으로부터 83%의 수율 (333 mg, 담황색의 고체)로 표제 화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.91 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.10 (1H, s), 7.93 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.19 (1H, s), 6.03 (1H, tt, J = 53.1, 4.4 Hz), 5.71 (1H, q, J = 7.3 Hz), 4.94 (1H, d, J = 19.8 Hz), 4.84 (1H, d, J = 19.8 Hz), 4.52 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.42 (2H, t, J = 11.6 Hz), 2.23 (3H, s), 1.76 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.48 (3H, t, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 456 (M+H) +.
중간체-141: 에틸 2-(1-(5-( 시클로프로필메톡시 )-4- 메틸피리딘 -2-일)에틸)-1-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -4- 카르복실레이트 (단일 거울상 이성질체)
중간체-86의 단계-1과 비슷한 방식으로, 4-클로로-2-(1-(5-(시클로프로필메톡시)-4-메틸피리딘-2-일)에틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (206 mg, 0.58 mmol, 중간체-127, 단일 거울상 이성질체)으로부터 73%의 수율 (167 mg, 담황색의 고체)로 표제 화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.90 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.07 (1H, s), 7.93 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.13 (1H, s), 5.70 (1H, q, J = 7.0 Hz), 4.92 (1H, d, J = 19.8 Hz), 4.79 (1H, d, J = 19.8 Hz), 4.51 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.88 (2H, d, J = 7.0 Hz), 2.22 (3H, s), 1.74 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.47 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.35-1.17 (1H, m), 0.70-0.54 (2H, m), 0.42-0.33 (2H, m), MS (ESI) m/z: 396 (M+H) +.
중간체-142: 에틸 2-(1-(5- 클로로 -6-( 시클로프로필메톡시 )피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -4- 카르복실레이트 (단일 거울상 이성질체)
중간체-86의 단계-1과 비슷한 방식으로, 4-클로로-2-(1-(5-클로로-6-(시클로프로필메톡시)피리딘-3-일)에틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (164 mg, 0.43 mmol, 중간체-128, 단일 거울상 이성질체)으로부터 69%의 수율 (125 mg, 백색의 비정질)로 표제 화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.93 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.95 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.65 (1H, d, J = 2.2 Hz), 5.76 (1H, q, J = 7.0 Hz), 4.82 (1H, d, J = 19.2 Hz), 4.50 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.49 (1H, d, J = 19.2 Hz), 4.21 (2H, d, J = 7.0 Hz), 1.74 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.47 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.38-1.23 (1H, m), 0.71-0.54 (2H, m), 0.42-0.31 (2H, m), MS (ESI) m/z: 416 (M+H) +.
중간체-143: 에틸 2-(1-(6- 시클로부톡시 -5- 메틸피리딘 -3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디 히 드로-1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -4- 카르복실레이트 (단일 거울상 이성질체)
중간체-86의 단계-1과 비슷한 방식으로, 4-클로로-2-(1-(6-시클로부톡시-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (317 mg, 0.89 mmol, 중간체-129, 단일 거울상 이성질체)으로부터 84%의 수율 (296 mg, 담황색의 고체)로 표제 화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.92 (1H, d, J = 4.7 Hz), 8.00 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.95 (1H, d, J = 4.7 Hz), 7.36 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.73 (1H, q, J = 7.3 Hz), 5.18 (1H, quintet, J = 7.3 Hz), 4.79 (1H, d, J = 19.2 Hz), 4.49 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.46 (1H, d, J = 19.2 Hz), 2.53-2.36 (2H, m), 2.20-2.01 (2H, m), 2.15 (3H, s), 1.92-1.53 (2H, m), 1.72 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.46 (3H, t, J = 7.0 Hz), MS (ESI) m/z: 396 (M+H) +.
중간체-144: 에틸 2-(1-(5-(2,2- 디플루오로프로폭시 )-4- 메틸피리딘 -2-일)에틸)-1-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -4- 카르복실레이트 (단일 거울상 이성질체)
중간체-86의 단계-1과 비슷한 방식으로, 4-클로로-2-(1-(5-(2,2-디플루오로프로폭시)-4-메틸피리딘-2-일)에틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (465 mg, 1.22 mmol, 중간체-130, 단일 거울상 이성질체)으로부터 69%의 수율 (352 mg, 황색의 고체)로 표제 화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.91 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.08 (1H, s), 7.93 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.17 (1H, s), 5.71 (1H, q, J = 7.0 Hz), 4.93 (1H, d, J = 19.4 Hz), 4.82 (1H, d, J = 19.4 Hz), 4.52 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.17 (2H, t, J = 11.4 Hz), 2.23 (3H, s), 1.78 (3H, t, J = 18.7 Hz), 1.75 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.47 (3H, t, J = 7.0 Hz), MS (ESI) m/z: 420 (M+H) +.
중간체-145: 페닐 2-(1-(5- 메틸 -6-(2,2,3,3- 테트라플루오로프로폭시 ) 피리다진 -3-일)에틸)-1-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -4- 카르복실레이트 (단일 거울상 이성질체)
중간체-91과 비슷한 방식으로, 4-클로로-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리다진-3-일)에틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (450 mg, 1.08 mmol, 중간체-131, 단일 거울상 이성질체)으로부터 81%의 수율 (440 mg, 갈색의 고체)로 표제 화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 9.01 (1H, d, J = 4.4 Hz), 8.01 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.49-7.47 (2H, m), 7.44-7.22 (4H, m), 5.98 (1H, tt, J = 53.5, 3.7 Hz), 5.83-5.76 (1H, m), 5.04 (1H, d, J = 19.4 Hz), 4.96 (1H, d, J = 19.4 Hz), 4.90 (2H, t, J = 12.5 Hz), 2.25 (3H, s), 1.86 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 505 (M+H) +.
중간체-146: 페닐 2-(1-(6-(2,2- 디플루오로프로폭시 )-5- 메틸피리다진 -3-일)에틸)-1-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -4- 카르복실레이트 (단일 거울상 이성질체)
중간체-91과 비슷한 방식으로, 4-클로로-2-(1-(6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리다진-3-일)에틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (450 mg, 1.18 mmol, 중간체-132, 단일 거울상 이성질체)으로부터 69%의 수율 (380 mg, 담황색의 고체)로 표제 화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 9.00 (1H, d, J =5.1 Hz), 8.00 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.49-7.44 (2H, m), 7.34-7.23 (4H, m), 5.78 (1H, q, J = 6.6 Hz), 5.04 (1H, d, J = 19.4 Hz), 4.96 (1H, d, J = 19.4 Hz), 4.64 (2H, t, J = 12.1 Hz), 2.25 (3H, s), 1.85 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.75 (3H, t, J = 19.1 Hz), MS (ESI) m/z: 469 (M+H) +.
중간체-147: 에틸 2-(1-(5-((4- 플루오로벤질 ) 옥시 )-4- 메틸피리딘 -2-일)에틸)-1-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -4- 카르복실레이트 (단일 거울상 이성질체)
중간체-86의 단계-1과 비슷한 방식으로, 4-클로로-2-(1-(5-((4-플루오로벤질)옥시)-4-메틸피리딘-2-일)에틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (407 mg, 0.99 mmol, 중간체-133, 단일 거울상 이성질체)으로부터 99% 이상의 수율 (470 mg, 담황색의 고체)로 표제 화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.91 (1H, d, J = 4.7 Hz), 8.14 (1H, s), 7.93 (1H, d, J = 4.7 Hz), 7.51-7.33 (2H, m), 7.15 (1H, s), 7.13-7.03 (2H, m), 5.71 (1H, q, J = 7.0 Hz), 5.09 (2H, s), 4.92 (1H, d, J = 19.8 Hz), 4.80 (1H, d, J = 19.8 Hz), 4.51 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.23 (3H, s), 1.74 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.47 (3H, t, J = 7.0 Hz), MS (ESI) m/z: 450 (M+H) +.
중간체-148: 페닐 2-(1-(3- 메틸 -4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )에틸)-1-옥소-2,3-디 히 드로-1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -4- 카르복실레이트 (단일 거울상 이성질체)
중간체-91과 비슷한 방식으로, 4-클로로-2-(1-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (250 mg, 0.67 mmol, 중간체-134, 단일 거울상 이성질체)으로부터 66%의 수율 (202 mg, 갈색의 고체)로 표제 화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 9.01 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.04 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.48-7.43 (2H, m), 7.35-7.18 (6H, m), 5.79 (1H, q, J = 7.3 Hz), 4.84 (1H, d, J = 19.1 Hz), 4.48 (1H, d, J = 19.0 Hz), 2.29 (3H, s), 1.71 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 457 (M+H) +.
중간체-149: 에틸 2-(1-(4-(2,2- 디플루오로프로폭시 )-3- 메틸페닐 )에틸)-1-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -4- 카르복실레이트 (단일 거울상 이성질체)
중간체-86의 단계-1과 비슷한 방식으로, 4-클로로-2-(1-(4-(2,2-디플루오로프로폭시)-3-메틸페닐)에틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (330 mg, 0.87 mmol, 중간체-135, 단일 거울상 이성질체)으로부터 85%의 수율 (309 mg, 담황색의 고체)로 표제 화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.91 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.95 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.23-7.17 (2H, m), 6.75 (1H, d, J = 7.7 Hz), 5.76 (1H, q, J = 7.0 Hz), 4.77 (1H, d, J = 19.4 Hz), 4.49 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.42 (1H, d, J = 19.4 Hz), 4.09 (2H, t, J = 11.0 Hz), 2.23 (3H, s), 1.78 (3H, t, J = 18.7 Hz), 1.71 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.45 (3H, t, J = 7.0 Hz), MS (ESI) m/z: 419 (M+H) +.
중간체-150: 페닐 2-(1-(3- 클로로 -4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -4- 카르복실레이트 (단일 거울상 이성질체)
중간체-91과 비슷한 방식으로, 4-클로로-2-(1-(3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (250 mg, 0.64 mmol, 중간체-137, 단일 거울상 이성질체)으로부터 64%의 수율 (196 mg, 오렌지색의 고체)로 표제 화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 9.02 (1H, d, J = 4.4 Hz), 8.04 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.49-7.44 (3H, m), 7.35-7.22 (5H, m), 5.79 (1H, q, J = 6.6 Hz), 4.86 (1H, d, J = 19.1 Hz), 4.50(1H, d, J = 19.8 Hz), 1.73 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 477 (M+H) +.
중간체-151: 에틸 2-((6-(4,4- 디플루오로피페리딘 -1-일)-5- 메틸피리딘 -3-일)메틸)-1-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -4- 카르복실레이트
중간체-86의 단계-1과 비슷한 방식으로, 4-클로로-2-((6-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (150 mg, 0.38 mmol, 중간체-136)으로부터 86%의 수율 (141 mg, 담황색의 고체)로 표제 화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.94 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.13 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.97 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.41 (1H, d, J = 1.8 Hz), 4.76 (2H, s), 4.72 (2H, s), 4.50 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.30-3.24 (4H, m), 2.25 (3H, s), 2.18-2.04 (4H, m), 1.46 (3H, t, J = 7.0 Hz), MS (ESI) m/z: 431 (M+H) +.
중간체-152: 4- 클로로 -2-((6-(2,2- 디플루오로프로폭시 )-5- 메틸피리딘 -3-일)메틸)-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -1-온
중간체-2와 비슷한 방식으로, 에틸 3-(브로모메틸)-2-클로로이소니코티네이트 (644 mg, 2.31 mmol, 중간체-1의 단계-1) 및 (6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리딘-3-일)메탄아민 (500 mg, 2.31 mmol, 아민-84)으로부터 87%의 수율 (742 mg, 담황색의 오일)로 표제 화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.57 (1H, d, J = 4.6 Hz), 7.96 (1H, s), 7.72 (1H, d, J = 4.6 Hz), 7.42 (1H, s), 4.74 (2H, s), 4.50 (2H, t, J = 11.9 Hz), 4.36 (2H, s), 2.21 (3H, s), 1.74 (3H, t, J = 18.4 Hz), MS (ESI) m/z: 368 (M+H) +.
중간체-153: 페닐 2-((6-(2,2- 디플루오로프로폭시 )-5- 메틸피리딘 -3-일) 메틸 )-1-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -4- 카르복실레이트
중간체-91과 비슷한 방식으로, 4-클로로-2-((6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (400 mg, 1.09 mmol, 중간체-152)으로부터 71%의 수율 (400 mg, 담황색의 고체)로 표제 화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 9.02 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.04 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.95 (1H, s), 7.5-7.2 (6H,m), 4.75 (2H, s), 4.73 (2H, s), 4.48 (2H, t, J = 11.9 Hz), 2.19 (3H, s), 1.73 (3H, t, J = 18.4 Hz), MS (ESI) m/z: 454 (M+H) +.
중간체-154: 2-(1-(6-(2,2- 디플루오로프로폭시 )-5- 메틸피리딘 -3-일)에틸)-1-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -4- 카르복실산 (단일 거울상 이성질체)
중간체-47의 단계-2와 비슷한 방식으로, 페닐 2-(1-(6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복실레이트 (400 mg, 0.95 mmol, 단계-114, 단일 거울상 이성질체)으로부터 99% 이상의 수율 (414 mg, 흰색의 고체)로 표제 화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.84 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.03 (1H, s), 7.90 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.65 (1H, s), 5.48 (1H, q, J = 7.0 Hz), 4.85 (1H, d, J = 19.1 Hz), 4.52 (2H, t, J = 12.8 Hz), 4.47 (1H, d, J = 19.1 Hz), 2.14 (3H, s), 1.78-1.65 (6H, m) (COOH에 의한 신호는 관찰되지 않는다), MS (ESI) m/z: 392 (M+H) +.
중간체-155: 4- 클로로 -2-(1-(3- 클로로 -4-(2,2- 디플루오로프로폭시 ) 페닐 )에틸)-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -1-온 (단일 거울상 이성질체)
중간체-2와 비슷한 방식으로, 에틸 3-(브로모메틸)-2-클로로이소니코티네이트 (389 mg, 1.40 mmol, 중간체-1의 단계-1) 및 1-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로프로폭시)페닐)에탄아민 염산염 (400 mg, 1.40 mmol, 아민-85, 단일 거울상 이성질체)으로부터 59%의 수율 (331 mg, 무색의 오일)로 표제 화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.57 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.71 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.41 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.74 (1H, q, J = 7.0 Hz), 4.38 (1H, d, J = 17.9 Hz), 4.15 (2H, t, J = 11.0 Hz), 4.03 (1H, d, J = 17.9 Hz), 1.82 (3H, t, J = 18.7 Hz), 1.70 (3H, d, J = 7.0 Hz), MS (ESI) m/z: 401 (M+H) +.
중간체-156: 에틸 2-(1-(3- 클로로 -4-(2,2- 디플루오로프로폭시 ) 페닐 )에틸)-1-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -4- 카르복실레이트 (단일 거울상 이성질체)
중간체-86의 단계-1과 비슷한 방식으로, 4-클로로-2-(1-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로프로폭시)페닐)에틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (236 mg, 0.59 mmol, 중간체-155, 단일 거울상 이성질체)으로부터 85%의 수율 (219 mg, 무색의 오일)로 표제 화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.93 (1H, d, J = 4.6 Hz), 7.95 (1H, d, J = 4.6 Hz), 7.42 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.76 (1H, q, J = 7.3 Hz), 4.79 (1H, d, J = 19.4 Hz), 4.50 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.43 (1H, d, J = 19.4 Hz), 4.14 (2H, t, J = 11.0 Hz), 1.82 (3H, t, J = 18.7 Hz), 1.72 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.46 (3H, t, J = 7.0 Hz), MS (ESI) m/z: 439 (M+H) +.
중간체-158: 4- 클로로 -2-((5- 클로로 -6-(2,2- 디플루오로프로폭시 )피리딘-3-일) 메틸 )-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -1-온
중간체-2와 비슷한 방식으로, 에틸 3-(브로모메틸)-2-클로로이소니코티네이트 (945 mg, 3.39 mmol, 중간체-1의 단계-1) 및 (5-클로로-6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메탄아민 (730 mg, 3.08 mmol, 아민-86)으로부터 77%의 수율 (925 mg, 담황색의 고체)로 표제 화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.59 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.04 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.74-7.69 (2H, m), 4.76 (2H, s), 4.54 (2H, t, J = 11.7 Hz), 4.35 (2H, s), 1.77 (3H, t, J = 18.3 Hz), MS (ESI) m/z: 388 (M+H)+.
중간체-159: 페닐 2-((5- 클로로 -6-(2,2- 디플루오로프로폭시 )피리딘-3-일) 메틸 )-1-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -4- 카르복실레이트
중간체-91과 비슷한 방식으로, 4-클로로-2-((5-클로로-6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (300 mg, 0.77 mmol, 중간체-158)으로부터 68%의 수율 (248 mg, 오렌지색의 오일)로 표제 화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 9.04 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.06-8.02 (2H, m), 7.69 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.48-7.43 (2H, m), 7.34-7.21 (3H, m), 4.78 (2H, s), 4.76 (2H, s), 4.53 (2H, t, J = 11.7 Hz), 1.76 (3H, t, J = 19.0 Hz), MS (ESI) m/z: 474 (M+H)+.
중간체-160: 4- 클로로 -2-((5- 클로로 -6-(2,2,3,3- 테트라플루오로프로폭시 )피리딘-3-일) 메틸 )-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -1-온
중간체-2와 비슷한 방식으로, 에틸 3-(브로모메틸)-2-클로로이소니코티네이트 (917 mg, 3.29 mmol, 중간체-1의 단계-1) 및 (5-클로로-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메탄아민 (800 mg, 2.93 mmol, 아민-87)으로부터 81%의 수율 (1.01 g, 백색의 고체)로 표제 화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.59 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.06 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.75-7.70 (2H, m), 6.07 (1H, tt, J = 52.7, 2.9 Hz), 4.84-4.71 (4H, m), 4.36 (2H, s), MS (ESI) m/z: 424 (M+H)+.
중간체-161: 에틸 2-((5- 클로로 -6-(2,2,3,3- 테트라플루오로프로폭시 )피리딘-3-일) 메틸 -1-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -4- 카르복실레이트
중간체-91과 비슷한 방식으로, 4-클로로-2-((5-클로로-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (858 mg, 2.02 mmol, 중간체-160)으로부터 90%의 수율 (840 mg, 무색의 오일)로 표제 화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.95 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.07 (1H, s), 7.97 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.72 (1H, s), 6.07 (1H, tt, J = 53.5, 4.4 Hz), 4.81-4.73 (6H, m), 4.51 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.47 (3H, t, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 426 (M+H)+.
<아민 합성파트>
아민-1:1-(6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 에탄아민염산염 (단일 거울상이성질체)
<단계-1>:6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )니코틴산
DMA (400 mL)에 6-클로로니코틴산 (7.0 g, 44.4 mmol), 2,2,2-트리플루오로에탄올 (6.40mL, 89.0 mmol), 수소화나트륨 (5.33 g, 133.0 mmol, 오일에서 60 %)을 넣은 혼합물을 90 ℃에서 21시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각한 후, 반응혼합물을 2M 염산 (300 mL)에 천천히 붓고 n-헥산/EtOAc (1:10, 500 mL)으로 추출한다. 유기층을 2M 염산(300mLx2)으로 세정하고 황산나트륨으로 건조시킨다. 유기용매를 감압하에서 농축하여 무색 오일인 표제화합물 7.64 g (수율 78%)을 얻는다. 본 물질은 추가 정제 없이 다음 반응(단계-2)에서 사용된다.
MS (ESI) m/z: 222 (M+H) +.
<단계-2>: N - 메톡시 - N - 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 니코틴아미드
DMA (237 mL)에 6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코틴산 (10.4 g, 47.3 mmol, 단계-1), N,O-디메틸히드록실아민염산염 (5.08 g, 52.1 mmol), HOBT (9.59 g, 71.0 mmol), EDC (13.6 g,71.0 mmol), 트리에틸아민 (26.4 mL, 189 mmol)을 넣은 혼합물을 60 ℃에서 16시간 동안 교반한다. 반응혼합물을 포화탄산수소나트륨수용액 (300 mL)에 붓고 EtOAc (500 mL)로 추출한다. 유기층을 포화탄산수소나트륨수용액(300 mLx2)으로 세정하고 황산나트륨으로 건조시킨다. 여과한 후, 여액을 진공에서 농축한다. 잔여물을 n-헥산/EtOAc (4:1)으로 용리하는, 실리카겔 상에서 사용한 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일인 표제화합물 6.54 g (수율 52%)을 얻는다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.60 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.80 (2H, q, J = 8.4 Hz), 3.57 (3H, s), 3.38 (3H, s), MS (ESI) m/z: 265 (M+H) +.
<단계-3>:1-(6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 에탄온
THF (80 mL)에 N-메톡시-N-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코틴아미드 (6.54 g, 24.8 mmol, 단계-2)를 용해한 교반용액에 1.06M 브롬화메틸마그네슘 (46.7 mL, 49.5 mmol)을 0 ℃에서 적하한다. 반응혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한다. 반응혼합물을 포화탄산수소나트륨수용액 (100 mL)에 붓고 EtOAc (300 mL)으로 추출한다. 유기층을 물(100 mLx2)로 세정하고 황산나트륨으로 건조시킨다. 여과한 후, 여액을 진공에서 농축한다. 잔여물을 n-헥산/EtOAc (1:1)으로 용리하는, 실리카겔 상에서 사용한 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일인 표제화합물 4.51 g (수율 83%)을 얻는다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.75 (1H, dd, J = 2.6, 0.7 Hz), 8.23 (1H, dd, J = 8.4, 2.6 Hz), 6.93 (1H, dd, J = 8.4, 0.7 Hz), 4.85 (2H, q, J = 8.4 Hz), 2.59 (3H, s), MS (ESI) m/z: 220 (M+H) +.
{0372}
<단계-4>:( R )-2- 메틸 - N -(1-(6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸)프로판-2- 술핀아미드 (단일 부분입체이성질체)
THF (23 mL)에 1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에탄온 (4.51 g, 20.58 mmol, 단계-3), (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (3.74 g, 30.9 mmol), 오르토티탄산테트라에틸 (6.47 mL, 30.9 mmol)을 넣은 혼합물을 70 ℃에서 17시간 동안 교반한다. 반응혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 수소화붕소나트륨 (2.72 g, 72.0 mmol)을 첨가한 다음, 혼합물을 같은 온도에서 1시간 동안 교반한다. 포화탄산수소나트륨수용액 (50 mL)을 반응혼합물에 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반한다. 셀라이트TM 패드로 여과한 후, 여액을 EtOAc(300 mL)으로 추출한다. 유기층을 물(100 mLx2)로 세정하고 황산나트륨으로 건조시킨다. 여과한 후, 여액을 진공에서 농축한다. 잔여물을 n-헥산/EtOAc (4:1 내지 1:1)으로 용리하는, 실리카겔 상에서 사용한 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일인 표제화합물 6.25 g (수율 94%)을 얻는다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.11 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 6.87 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.76 (2H, q, J = 8.4 Hz), 4.61-4.50 (1H, m), 3.37 (1H, br s), 1.53 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.31 (9H, s), MS (ESI) m/z: 325 (M+H) +.
<단계-5>:1-(6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 에탄아민염산염 (단일 거울상이성질체 )
8M 염산·메탄올 (20 mL)에 (R)-2-메틸-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)프로판-2-술핀아미드 (단일 부분입체이성질체) (6.15 g, 18.9 mmol, 단계-4)를 용해한 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응혼합물을 감압하에서 농축한다. 잔여물을 n-헥산/EtOAc으로부터 결정화하여 흰색 고체인 표제화합물 4.40 g (수율 90%)을 얻는다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.63 (2H, br s), 8.34 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.03 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.02 (2H, q, J = 9.2 Hz), 4.53-4.42 (1H, m), 1.54 (3H, d, J = 7.0 Hz), MS (ESI) m/z: 221 (M+H) +.
[α]D 22 = -0.96 (c = 1.05, 메탄올)
아민-2:1-(5- 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 에탄아민염산염 (단일 거울상이성질체 )
<단계-1>:5- 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )니코틴산
아민-1의 단계-1과 비슷한 방식으로, 6-플루오로-5-메틸니코틴산(1.5 g, 9.67 mmol)으로부터 >99%의 수율(2.27 g, 황색 오일)로 표제화합물을 제조한다.
MS (ESI) m/z: 234 (M-H)-.
<단계-2>:N- 메톡시 -N,5-디메틸-6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 니코틴아미드
DCM (30 mL)에 5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코틴산 (2.27 g, 9.67 mmol, 단계-1), N,O-디메틸히드록실아민염산염 (1.04 g, 10.64 mmol), HBTU (5.50 g, 14.51 mmol), 트리에틸아민 (5.39 mL, 38.7 mmol)을 넣은 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한다. 반응혼합물을 포화탄산수소나트륨수용액 (300 mL)에 붓고 DCM (500 mL)으로 추출한다. 유기층을 포화탄산수소나트륨수용액 (300 mLx2)으로 세정하고 황산나트륨으로 건조시킨다. 여과한 후, 여액을 진공에서 농축한다. 잔여물을 n-헥산/EtOAc (4:1)으로 용리하는, 실리카겔 상에서 사용한 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일인 표제화합물 2.03 g (수율 76%)을 얻는다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta = 8.43 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.86 (1H, m), 4.82 (2H, q, J = 8.4 Hz), 3.60 (3H, s), 3.38 (3H, s), 2.26 (3H, s), MS (ESI) m/z: 279 (M+H) +.
<단계-3>:1-(5- 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 에탄온
아민-1의 단계-3과 비슷한 방식으로, N-메톡시-N,5-디메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코틴아미드(2.03 g, 7.31 mmol, 단계-2)로부터 86%의 수율(1.47 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta = 8.59 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.03 (1H, d, J = 2.2 Hz), 4.84 (2H, q, J = 8.4 Hz), 2.57 (3H, s), 2.27 (3H, s), MS (ESI) m/z: 234 (M+H) +.
<단계-4>:( R )-2- 메틸 - N -(1-(5- 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸)프로판-2- 술핀아미드 (단일 부분입체이성질체)
아민-1의 단계-4 와 비슷한 방식으로, 1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에탄온(1.47 g, 6.32 mmol, 단계-3)과 (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드로부터 79%의 수율(1.70 g, 무색 오일)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta = 7.94 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.45 (1H, d, J = 2.2 Hz), 4.76 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.56-4.43 (1H, m), 3.32 (1H, d, J = 2.6 Hz), 2.24 (3H, s), 1.51 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.23 (9H, s), MS (ESI) m/z: 339 (M+H) +.
<단계-5>:1-(5- 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 에탄아민염산염 (단일 거울상이성질체 )
아민-1의 단계-5와 비슷한 방식으로, (R)-2-메틸-N-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)프로판-2-술핀아미드(단일 부분입체이성질체)(1.70 g, 5.01 mmol, 단계-4)로부터 94%의 수율(1.27 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta = 8.56 (2H, br s), 8.16 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.87 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.03 (2H, q, J = 9.2 Hz), 4.50-4.28 (1H, m), 2.20 (3H, s), 1.50 (3H, d, J = 7.0 Hz), MS (ESI) m/z: 235 (M+H) +.
아민-3:(5- 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 메탄아민염산염
<단계-1>: 메틸 5- 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 니코티네이트
DMA (40 ml)에 5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코틴산 (3.08 g, 13.1 mmol, 아민-2의 단계-1), 요도메탄 (0.983 ml, 15.72 mmol), 탄산칼륨 (5.43 g, 39.3 mmol)을 넣은 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응혼합물을 물(200 mL)에 붓고 n-헥산/EtOAc (1:10, 500 mL)로 추출한다. 유기층을 2M 염산(300 mLx2)으로 세정하고 황산나트륨으로 건조시킨다. 여과한 후, 여액을 진공에서 농축한다. 잔여물을 n-헥산/EtOAc (5:1)로 용리하고 실리카겔 상에서 사용한 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 흰색 고체인 표제화합물 2.87 g (수율 88%)을 얻는다.
MS (ESI) m/z: 250 (M+H) +.
<단계-2>:(5- 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)메탄올
THF (10 mL)에 메틸 5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코티네이트 (0.80 g, 3.21 mmol, 단계-1)을 혼합한 교반용액에 수소화알루미늄리튬 (0.11 g, 3.21 mmol)을 0 ℃에서 천천히 첨가한다. 얻은 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응(혼합물)을 0 ℃에서 25 % 암모니아수용액으로 조심스럽게 정지시킨다. 혼합물을 DCM (50 mL)로 희석하고 혼합물에 셀라이트를 첨가한다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고, 여액을 진공에서 농축하여 무색 오일인 표제화합물 0.70 g (수율 99%)을 얻는다. 본 물질은 추가 정제 없이 다음 반응(단계-3)에서 사용된다.
MS (ESI) m/z: 222 (M+H) +.
<단계-3>:5-( 클로로메틸 )-3- 메틸 -2-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘
DCM (10 mL)에서 (5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메탄올 (0.70 g, 3.18 mmol, 단계-2)과 염화티오닐(0.46 mL, 6.36 mmol)을 혼합한 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 유기용매를 감압하에서 농축하고 잔여물을 건조하여 흰색 고체인 표제화합물 0.75 g (수율 >99%)을 얻는다. 본 물질은 추가 정제 없이 다음 반응(단계-4)에서 사용된다.
<단계-4>:5-( 아지도메틸 )-3- 메틸 -2-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘
DMA (8 mL)에서 5-(클로로메틸)-3-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘 (0.75 g, 3.15 mmol, 단계-3)과 아지드화나트륨 (0.41 g, 6.29 mmol)을 혼합한 혼합물을 90 ℃에서 2시간 동안 교반한다. 반응혼합물을 물(50 mL)에 붓고, n-헥산/EtOAc (1:10, 50 mL)으로 추출한다. 유기층을 물(50mL)로 세정하고 황산나트륨으로 건조시킨다. 여과한 후, 유기유분을 진공에서 농축해 무색 오일인 표제화합물 0.77 g (수율 >99%)을 얻는다. 본 물질은 추가 정제 없이 다음 반응(단계-5)에서 사용된다.
<단계-5>:(5- 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 메탄아민염산염
메탄올 (20 mL)에 5-(아지도메틸)-3-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘 (0.77 g, 3.12 mmol, 단계-4)과 탄소 (0.1 g)상의 팔라듐 10 %를 혼합한 혼합물을 실온의 수소분위기 (0.3 MPa) 하에서 3시간 동안 힘차게 교반한다. 셀라이트 패드로 여과한 후, 여액을 진공에서 농축한다. 잔여물을 THF, 메탄올, n-헥산으로부터 결정화하여 흰색 고체인 표제화합물 0.37 g (수율 46%)을 얻는다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.41 (2H, br s), 8.12 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.80 (1H, d, J = 1.5 Hz), 5.02 (2H, q, J = 9.2 Hz), 3.96 (2H, s), 2.18 (3H, s), MS (ESI) m/z: 221 (M+H) +.
아민-4:(6-(2,2- 디플루오로에톡시 )-5- 메틸피리딘 -3-일) 메탄아민염산염
<단계-1>: 메틸 6-(2,2- 디플루오로에톡시 )-5- 메틸니코티네이트
아민-3의 단계-1과 비슷한 방식으로, 6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸니코틴산 (3.19 g, 14.7 mmol, 아민-5의 단계-1)으로부터 88%의 수율(2.99 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta = 8.64 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.03 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.15 (1H, tt, J = 55.8, 4.4 Hz), 4.61 (2H, td, J = 13.2, 4.4 Hz), 3.91 (3H, s), 2.25 (3H, s), MS (ESI) m/z: 232 (M+H) +.
<단계-2>:(6-(2,2- 디플루오로에톡시 )-5- 메틸피리딘 -3-일)메탄올
아민-3의 단계-2와 비슷한 방식으로, 메틸 6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸니코티네이트 (2.99 g, 12.9 mmol, 단계-1)로부터 >99%의 수율(2.62 g, 무색 오일)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta = 7.92 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.48 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.14 (1H, tt, J = 55.8, 4.0 Hz), 4.62-4.49 (4H, m), 2.22 (3H, s), 1.80 (1H, t, J = 5.9 Hz), MS (ESI) m/z: 204 (M+H) +.
<단계-3>:5-( 클로로메틸 )-2-(2,2- 디플루오로에톡시 )-3- 메틸피리딘
아민-3의 단계-3과 비슷한 방식으로, (6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메탄올(2.62 g, 12.9 mmol, 단계-2)로부터 >99%의 수율(2.89 g, 무색 오일)로 표제화합물을 제조한다.
MS (ESI) m/z: 222 (M+H) +.
<단계-4>:5-( 아지도메틸 )-2-(2,2- 디플루오로에톡시 )-3- 메틸피리딘
아민-3의 단계-4와 비슷한 방식으로, 5-(클로로메틸)-2-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸피리딘(2.89 g, 12.9 mmol, 단계-3)으로부터 86%의 수율(2.56 g, 무색 오일)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta = 7.91 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.42 (1H, br s), 6.15 (1H, tt, J = 55.8, 4.4 Hz), 4.56 (2H, td, J = 13.6, 4.4 Hz), 4.26 (2H, s), 2.24 (3H, s), MS (ESI) m/z: 229 (M+H) +.
<단계-5>:(6-(2,2- 디플루오로에톡시 )-5- 메틸피리딘 -3-일) 메탄아민염산염
아민-3의 단계-5와 비슷한 방식으로, 5-(아지도메틸)-2-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸피리딘(2.56 g, 11.2 mmol, 단계-4)으로부터 66%의 수율(1.77 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta = 8.40 (2H, br s), 8.11 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.77 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.40 (1H, tt, J = 54.7, 3.7 Hz), 4.60 (2H, td, J = 15.0, 3.7 Hz), 3.96 (2H, s), 2.18 (3H, s), MS (ESI) m/z: 203 (M+H) +.
아민-5:1-(6-(2,2- 디플루오로에톡시 )-5- 메틸피리딘 -3-일) 에탄아민염산염 (단일 거울상이성질체 )
<단계-1>:6-(2,2- 디플루오로에톡시 )-5- 메틸니코틴산
아민-1의 단계-1과 비슷한 방식으로, 2,2,2-트리플루오로에탄올 (1.06 g, 12.9 mmol) 대신 2,2-디플루오로에탄올과 6-플루오로-5-메틸니코틴산 (1.00 g, 6.45 mmol)으로부터 73%의 수율(1.02 g, 회백색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 13.09 (1H, br s), 8.56 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.42 (1H, tt, J = 54.3, 3.7 Hz), 4.66 (2H, td, J = 14.7, 3.7 Hz), 2.21 (3H, s), MS (ESI) m/z: 218 (M+H) +.
<단계-2>:6-(2,2- 디플루오로에톡시 )- N - 메톡시 - N ,5- 디메틸니코틴아미드
아민-1의 단계-2와 비슷한 방식으로, 6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸니코틴산 (1.02 g, 4.70 mmol, 단계-1)으로부터 98%의 수율(1.20 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.43 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.84 (1H, br s), 6.16 (1H, tt, J = 55.8, 4.4 Hz), 4.60 (2H, td, J = 13.2, 4.4 Hz), 3.58 (3H, s), 3.37 (3H, s), 2.25 (3H, s), MS (ESI) m/z: 261 (M+H) +.
<단계-3>:1-(6-(2,2- 디플루오로에톡시 )-5- 메틸피리딘 -3-일) 에탄온
아민-1의 단계-3과 비슷한 방식으로, 6-(2,2-디플루오로에톡시)-N-메톡시-N,5-디메틸니코틴아미드(1.20 g, 4.61 mmol, 단계-2)로부터 >99%의 수율(0.99 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (270 MHz, CDCl3) delta 8.58 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.01-8.00 (1H, m), 6.16 (1H, tt, J = 55.4, 4.0 Hz), 4.63 (2H, td, J = 13.2, 4.0 Hz), 2.57 (3H, s), 2.26 (3H, s), MS (ESI) m/z: 216 (M+H) +.
<단계-4>:( R )- N -(1-(6-(2,2- 디플루오로에톡시 )-5- 메틸피리딘 -3-일)에틸)-2-메틸프로판-2- 술핀아미드 (단일 부분입체이성질체)
아민-1의 단계-4와 비슷한 방식으로, 1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에탄온(0.99 g, 4.61 mmol, 단계-3)과 (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드로부터 82%의 수율(1.22 g, 무색 오일)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7.97 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.43 (1H, br s), 6.14 (1H, tt, J = 55.8, 4.4 Hz), 4.59-4.46 (3H, m), 3.32 (1H, br s), 2.22 (3H, s), 1.50 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.23 (9H, s), MS (ESI) m/z: 321 (M+H) +.
<단계-5>:1-(6-(2,2- 디플루오로에톡시 )-5- 메틸피리딘 -3-일) 에탄아민염산염 (단일 거울상이성질체 )
아민-1의 단계-5와 비슷한 방식으로, (R)-N-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(단일 부분입체이성질체) (1.22 g, 3.80 mmol, 단계-4)로부터 94%의 수율(0.91 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) delta 8.58 (2H, br s), 8.13 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.82 (1H, br s), 6.40 (1H, tt, J = 54.7, 3.3 Hz), 4.60 (2H, td, J = 15.2, 3.3 Hz), 4.42-4.36 (1H, m), 2.19 (3H, s), 1.52 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 217 (M+H) +.
[α]26 D = +3.09 (c =1.18, 메탄올)
아민-6:1-(6-(2,2,3,3- 테트라플루오로프로폭시 )피리딘-3-일) 에탄아민염산염 (단일 거울상이성질체 )
<단계-1>: N - 메톡시 - N - 메틸 -6-(2,2,3,3- 테트라플루오로프로폭시 ) 니코틴아미드
아민-2의 단계-2와 비슷한 방식으로, 6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)니코틴산(6.9 g, 27.0 mmol)으로부터 87%의 수율(7.0 g, 담갈색 오일)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.62 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.06 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 6.86 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.01 (1H, tt, J = 52.7, 4.4 Hz), 4.79 (2H, tt, J = 12.5, 1.5 Hz), 3.58 (3H, s), 3.38 (3H, s), MS (ESI) m/z: 297 (M+H) +.
<단계-2>:1-(6-(2,2,3,3- 테트라플루오로프로폭시 )피리딘-3-일) 에탄온
아민-1의 단계-3과 비슷한 방식으로, N-메톡시-N-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)니코틴아미드 (7.0 g, 24.0 mmol, 단계-1)로부터 94%의 수율(5.6 g, 갈색 오일)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.76 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.21 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.00 (1H, tt, J = 52.7, 4.4 Hz), 4.83 (2H, t, J = 13.2 Hz), 2.60 (3H, s), MS (ESI) m/z: 252 (M+H) +.
<단계-3>:( R )-2- 메틸 - N -(1-(6-(2,2,3,3- 테트라플루오로프로폭시 )피리딘-3-일)에틸)프로판-2- 술핀아미드 (단일 부분입체이성질체)
아민-1의 단계-4와 비슷한 방식으로, 1-(6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에탄온 (5.6 g, 22.2 mmol, 단계-2)과 (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드로부터 76%의 수율(6.0 g, 담갈색 오일)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.13 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 6.83 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.01 (1H, tt, J = 53.5, 5.1 Hz), 4.74 (2H, t, J = 13.2 Hz), 4.60-4.50 (1H, m), 3.36 (1H, br), 1.52 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.23 (9H, s), MS (ESI) m/z: 357 (M+H) +.
<단계-4>:1-(6-(2,2,3,3- 테트라플루오로프로폭시 )피리딘-3-일) 에탄아민염산염 (단일 거울상이성질체 )
아민-1의 단계-5와 비슷한 방식으로, (R)-2-메틸-N-(1-(6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)프로판-2-술핀아미드 (5.1 g, 16.8 mmol, 단계-3)로부터 93%의 수율(5.1 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.62 (2H, br s), 8.33 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.01 (1H, dd, J = 8.6, 2.2 Hz), 7.03 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.68 (1H, tt, J = 51.3, 5.9 Hz), 4.88 (2H, t, J = 14.6 Hz), 4.50-4.30 (1H, m), 1.53 (3H, d, J = 6.6 Hz).
아민-7:1-(5- 플루오로 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 에탄아민염산염 (단일 거울상이성질체 )
<단계-1>:2- 클로로 -5- 플루오로 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )니코틴산
물(24 mL)에 2,6-디클로로-5-플루오로니코틴산 (1.0 g, 4.8 mmol), 2,2,2-트리플루오로에탄올 (0.69 mL, 9.5 mmol), 수산화나트륨 (0.57 g, 14.3 mmol)을 넣은 혼합물을 80 ℃에서 40시간 동안 교반한다. 0 ℃로 냉각한 후, 혼합물을 농염산 (pH 2)으로 산성화한다. 얻은 흰색 침전물을 여과로 수집하고 건조하여 흰색 고체인 표제화합물 1.05 g (수율 80%)을 얻는다.
MS (ESI) m/z: 274 (M+H)+.
<단계-2>:2- 클로로 -5- 플루오로 - N - 메톡시 - N - 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 니코틴아미드
아민-2의 단계-2와 비슷한 방식으로, 2-클로로-5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코틴산 (1.05 g, 3.83 mmol, 단계-1)으로부터 30%의 수율(0.36 g, 무색 오일)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7.46 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.82 (2H, q, J = 8.1 Hz), 3.53 (3H, s), 3.36 (3H, s), MS (ESI) m/z: 317 (M+H) +.
<단계-3>:1-(2- 클로로 -5- 플루오로 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 에탄온
아민-1의 단계-3과 비슷한 방식으로, 2-클로로-5-플루오로-N-메톡시-N-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코틴아미드 (0.36 g, 1.14 mmol, 단계-2)로부터 75%의 수율(0.23 g, 무색 오일)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7.84 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.86 (2H, q, J = 8.1 Hz), 2.70 (3H, s).
<단계-4>:1-(5- 플루오로 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 에탄온
에탄올 (9 mL)에 1-(2-클로로-5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에탄온 (0.23 g, 0.86 mmol, 단계-3)과 트리에틸아민 (0.17 mL, 1.20 mmol)을 넣은 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 탄소(0.03 g, 0.28 mmol)상의 10 % 팔라듐을 혼합물에 첨가한다. 혼합물을 수소 가스 풍선하에서 5시간 동안 실온에서 교반한다. 셀라이트 패드로 여과한 후, 여액을 감압하에서 농축한다. 잔여물을 n-헥산/EtOAc (5:1)으로 용리하는, 실리카겔 상에서 사용한 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일인 표제화합물 0.15 g (수율 76%)을 얻는다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.51 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.94 (1H, dd, J = 10.3, 1.8 Hz), 4.89 (2H, q, J = 8.4 Hz), 2.59 (3H, s).
<단계-5>:( R )- N -(1-(5- 플루오로 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸)-2- 메틸프로판 -2- 술핀아미드 (단일 부분입체이성질체)
아민-1의 단계-4와 비슷한 방식으로, 1-(5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에탄온 (0.15 g, 0.65 mmol, 단계-4)과 (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드로부터 78%의 수율(0.17 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7.89 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 10.7, 2.2 Hz), 4.82 (2H, q, J = 8.4 Hz), 4.55 (1H, m), 1.52 (3H, d, J = 6.2 Hz), 1.23 (9H, s) (NH에 의한 신호는 관찰되지 않는다), MS (ESI) m/z: 343 (M+H) +.
<단계-6>:1-(5- 플루오로 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 에탄아민염산염 (단일 거울상이성질체 )
아민-1의 단계-5와 비슷한 방식으로, (R)-N-(1-(5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (단일 부분입체이성질체) (0.17 g, 0.50 mmol, 단계-5)로부터 94%의 수율(0.13 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.52 (2H, br s), 8.15 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 11.4, 1.8 Hz), 5.11 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.48 (1H, m), 1.51 (3H, d, J = 7.0 Hz), MS (ESI) m/z: 239 (M+H) +.
[α]D 22 = -1.11 (c = 1.25, 메탄올)
아민-8:1-(5- 클로로 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 에탄아민염산염 (단일 거울상이성질체 )
<단계-1>:5- 클로로 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )니코틴산
아민-1의 단계-1과 비슷한 방식으로, 5,6-디클로로니코틴산 (4.0 g, 20.8 mmol)으로부터 54%의 수율(2.88 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
MS (ESI) m/z: 256 (M+H)+.
<단계-2>:5- 클로로 - N - 메톡시 - N - 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 니코틴아미드
아민-2의 단계-2와 비슷한 방식으로, 5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코틴산(2.0 g, 7.8 mmol, 단계-1)으로부터 94%의 수율(2.2 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.50 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.13 (1H, d, J = 1.8 Hz), 4.86 (2H, q, J = 8.4 Hz), 3.59 (3H, s), 3.38 (3H, s), MS (ESI) m/z: 299 (M+H) +.
<단계-3>:1-(5- 클로로 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 에탄온
아민-1의 단계-3과 비슷한 방식으로, 5-클로로-N-메톡시-N-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코틴아미드 (1.91 g, 6.40 mmol, 단계-2)로부터 >99%의 수율(1.71 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.63 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.27 (1H, d, J = 2.2 Hz), 4.90 (2H, q, J = 8.4 Hz), 2.60 (3H, s), MS (ESI) m/z: 254 (M+H) +.
<단계-4>:( R )- N -(1-(5- 클로로 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸)-2- 메틸프로판 -2- 술핀아미드 (단일 부분입체이성질체)
아민-1의 단계-4와 비슷한 방식으로, 1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에탄온 (0.8 g, 3.15 mmol, 단계-3)과 (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드로부터 57%의 수율(0.65 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.02 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.71 (1H, d, J = 2.2 Hz), 4.82 (2H, q, J = 8.4 Hz), 4.59-4.49 (1H, m), 3.36 (1H, d, J = 2.9 Hz), 1.53 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.24 (9H, s), MS (ESI) m/z: 359 (M+H) +.
<단계-5>:1-(5- 클로로 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 에탄아민염산염 (단일 거울상이성질체 )
아민-1의 단계-5와 비슷한 방식으로,
(R)-N-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (단일 부분입체이성질체) (0.65 g, 1.81 mmol, 단계-4)로부터 85%의 수율(0.45 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.49 (2H, br s), 8.28 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.23 (1H, d, J = 2.2 Hz), 5.10 (2H, q, J = 9.1 Hz), 4.54-4.43 (1H, m), 1.52 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 255 (M+H) +.
[α]D 23 = +5.26 (c = 1.28, 메탄올)
아민-9:1-(5- 메톡시 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 에탄아민염산염 (단일 거울상이성질체 )
<단계-1>:6- 클로로 - N ,5- 디메톡시 - N - 메틸니코틴아미드
아민-2의 단계-2와 비슷한 방식으로, 6-클로로-5-메톡시니코틴산 (0.35 g, 1.79 mmol)으로부터 >99%의 수율(0.41 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta = 8.40 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.58 (1H, d, J = 1.8 Hz), 3.96 (3H, s), 3.59 (3H, s), 3.40 (3H, s), MS (ESI) m/z: 231 (M+H) +.
<단계-2>:1-(6- 클로로 -5- 메톡시피리딘 -3-일) 에탄온
아민-1의 단계-3과 비슷한 방식으로, 6-클로로-N,5-디메톡시-N-메틸니코틴아미드 (0.41 g, 1.79 mmol, 단계-1)로부터 76%의 수율(0.38 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta = 8.54 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.74 (1H, d, J = 1.8 Hz), 3.99 (3H, s), 2.65 (3H, s), MS (ESI) m/z: 186 (M+H) +.
<단계-3>:1-(5- 메톡시 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 에탄온
THF (7 mL)에 칼륨 tert-부톡시드 (0.22 g, 1.97 mmol)를 용해시킨 용액에 2,2,2-트리플루오로에탄올 (0.09 mL, 1.28 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한다. THF (8 mL)에 1-(6-클로로-5-메톡시피리딘-3-일)에탄온 (0.18 g, 0.99 mmol, 단계-2)을 용해시킨 용액을 혼합물에 적하하고, 그 결과물을 실온에서 3.5시간 동안 교반한다. 반응혼합물을 포화염화암모늄수용액 (20 mL)에 붓고 EtOAc (30 mL)으로 추출한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨다. 여과한 후, 여액을 진공에서 농축한다. 잔여물을 n-헥산/EtOAc (4:1)으로 용리하는, 실리카겔 상에서 사용한 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일인 표제화합물 0.25 g (수율 >99%)을 얻는다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta = 8.32 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.67 (1H, d, J = 2.0 Hz), 4.90 (2H, q, J = 8.4 Hz), 3.94 (3H, s), 2.60 (3H, s), MS (ESI) m/z: 250 (M+H) +.
<단계-4>:( R )- N -(1-(5- 메톡시 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸)-2- 메틸프로판 -2- 술핀아미드 (단일 부분입체이성질체)
아민-1의 단계-4와 비슷한 방식으로, 1-(5-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에탄온 (0.25 g, 0.99 mmol, 단계-3)과 (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드로부터 83%의 수율(0.29 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta = 7.68 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.16 (1H, d, J = 1.8 Hz), 4.83 (2H, q, J = 8.4 Hz), 4.62-4.46 (1H, m), 3.90 (3H, s), 3.37 (1H, d, J = 2.9 Hz), 1.54 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.24 (9H, s), MS (ESI) m/z: 355 (M+H) +.
<단계-5>:1-(5- 메톡시 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 에탄아민염산염 (단일 거울상이성질체 )
아민-1의 단계-5와 비슷한 방식으로, (R)-N-(1-(5-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (단일 부분입체이성질체) (0.29 g, 0.82 mmol, 단계-4)로부터 97%의 수율(0.23 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta = 8.41 (2H, br s), 7.81 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.69 (1H, d, J = 1.8 Hz), 5.01 (2H, q, J = 9.1 Hz), 4.51-4.38 (1H, m), 3.86 (3H, s), 1.53 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 251 (M+H) +.
아민-10:1-(4-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 페닐 ) 에탄아민염산염 (단일 거울상이성질체 )
<단계-1>:1-(4-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 페닐 ) 에탄온
DMF (10 mL)에 1-(4-히드록시페닐)에탄온 (0.5 g, 3.67 mmol), 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트 (0.58 mL, 4.04 mmol), 탄산세슘 (2.39 g, 7.34 mmol)을 넣은 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반한다. 반응혼합물을 포화탄산수소나트륨수용액 (10 mL)에 붓고 EtOAc (30 mL)으로 추출한다. 유기층을 포화탄산수소나트륨수용액 (10 mLx2)으로 세정하고 황산나트륨으로 건조시킨다. 여과한 후, 여액을 진공에서 농축하여 흰색 고체인 표제화합물 0.65 g (수율 81%)을 얻는다. 본 물질은 추가 정제 없이 다음 반응(단계-2)에서 사용된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta = 7.97 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4.42 (2H, q, J = 7.7 Hz), 2.58 (3H, s), MS (ESI) m/z: 219 (M+H) +.
<단계-2>:( R )-2- 메틸 - N -(1-(4-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 페닐 )에틸)프로판-2-술 핀아미 드 (단일 부분입체이성질체)
아민-1의 단계-4와 비슷한 방식으로, 1-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에탄온 (0.65 g, 2.99 mmol, 단계-1)과 (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드로부터 76%의 수율(0.73 g, 무색 오일)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta = 7.35-7.28 (2H, m), 6.96-6.88 (2H, m), 4.57-4.46 (1H, m), 4.35 (2H, q, J = 8.0 Hz), 3.32 (1H, br s), 1.49 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.23 (9H, s), MS (ESI) m/z: 324 (M+H) +.
<단계-3>:1-(4-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 페닐 ) 에탄아민염산염 (단일 거울상이성질체 )
아민-1의 단계-5와 비슷한 방식으로, (R)-2-메틸-N-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)프로판-2-술핀아미드 (단일 부분입체이성질체) (0.73 g, 2.26 mmol, 단계-2)로부터 86%의 수율(0.50 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta = 8.43 (2H, br s), 7.48 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.6 Hz), 4.79 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.48-4.31 (1H, m), 1.49 (3H, d, J = 7.0 Hz), MS (ESI) m/z: 220 (M+H) +.
아민-11:(6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 메탄아민
(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메탄아민은 시중에서 입수 가능하다.
아민-12:(5- 클로로 -6-(2,2- 디플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 메탄아민염산염
<단계-1>:5- 클로로 -6-(2,2- 디플루오로에톡시 )니코틴산
아민-1의 단계-1과 비슷한 방식으로, 2,2,2-트리플루오로에탄올 대신 2,2-디플루오로에탄올과 5,6-디클로로니코틴산 (4.00 g, 20.8 mmol) 으로부터 83%의 수율(4.12 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 13.4 (1H, br s), 8.65 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.28 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.44 (1H, tt, J = 54.3, 3.3 Hz), 4.73 (2H, td, J = 15.0, 3.3 Hz), MS (ESI) m/z: 236 (M-H) -.
<단계-2>: 메틸 5- 클로로 -6-(2,2- 디플루오로에톡시 ) 니코티네이트
메탄올 (100 ml)에 5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)니코틴산 (1.5 g, 6.31 mmol, 단계-1)을 용해시킨 용액에 염화티오닐 (1.38 ml, 18.9 mmol)을 0 ℃에서 첨가한다. 반응혼합물을 교반으로 2시간 동안 환류시킨다. 용매를 제거하고 흰색 고체인 표제화합물 1.57 g (수율 >99%)을 얻는다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.68 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.33 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.44 (1H, tt, J = 54.3, 3.3 Hz), 4.74 (2H, td, J = 14.7, 3.3 Hz), 3.86 (3H, s), MS (ESI) m/z: 252 (M+H) +.
<단계-3>:(5- 클로로 -6-(2,2- 디플루오로에톡시 )피리딘-3-일)메탄올
아민-3의 단계-2와 비슷한 방식으로, 메틸 5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)니코티네이트 (1.57 g, 6.25 mmol, 단계-2)로부터 62%의 수율(0.87 g, 무색 오일)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7.99 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.74 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.16 (1H, tt, J = 55.4, 4.4 Hz), 4.65 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.60 (2H, td, J = 13.2, 4.0 Hz) (OH에 의한 신호는 관찰되지 않는다), MS (ESI) m/z: 224 (M+H) +.
<단계-4>:2-((5- 클로로 -6-(2,2- 디플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 메틸 ) 이소인돌린 -1,3- 디온
THF (26 mL)에 (5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)메탄올 (0.87 g, 3.88 mmol, 단계-3), 프탈이미드 (0.63 g, 4.26 mmol), 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트 (2.11 mL, 4.65 mmol, 약 2.2 mol/L의 톨루엔 용액)와 트리페닐포스핀 (1.53 g, 5.81 mmol)를 넣은 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응혼합물을 진공에서 농축한다. 잔여물을 n-헥산/EtOAc (10:1 내지 3:1)으로 용리하는, 실리카겔 상에서 사용한 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 흰색 고체인 표제화합물 1.27 g (수율 93%)을 얻는다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.14-7.81 (6H, m), 6.38 (1H, tt, J = 54.7, 3.3 Hz), 4.75 (2H, s), 4.62 (2H, td, J = 15.0, 3.3 Hz), MS (ESI) m/z: 353 (M+H) +.
<단계-5>:(5- 클로로 -6-(2,2- 디플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 메탄아민염산염
메탄올 (50 mL)에 2-((5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온 (1.27 g, 3.60 mmol, 단계-4)을 용해시킨 용액에 히드라진일수화물 (0.53 mL, 10.8 mmol)을 첨가하고, 50 ℃에서 20시간 동안 교반한다. 용매를 제거한 후, 잔여물을 2 M 수산화나트륨수용액 (10 mL)에 붓고 DCM (30 mLx3)으로 추출한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨다. 여과한 후, 유기층을 진공에서 농축한다. 잔여물을 EtOAc (10 mL)에 용해시키고, EtOAc (5 mL)에 혼합한 4 M 염산을 첨가하고 1시간 동안 교반한다. 용매를 제거한 후, 잔여물을 EtOAc/n-헥산으로 결정화하여 흰색 고체인 표제화합물 0.85 g (수율 91%)을 얻는다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.43 (2H, br s), 8.24 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.16 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.14 (1H, tt, J = 54.3, 3.3 Hz), 4.67 (2H, td, J = 15.0, 3.3 Hz), 4.03 (2H, m), MS (ESI) m/z: 223 (M+H) +.
아민-13:(2- 메톡시 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 메탄아민
<단계-1>: 메틸 2- 메톡시 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 니코티네이트
아민-9의 단계-3과 비슷한 방식으로, 메틸 6-클로로-2-메톡시니코티네이트 (2.5 g, 12.4 mmol)로부터 54%의 수율(1.79 g, 무색 오일)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.21 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.47 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.79 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.07 (3H, s), 3.87 (3H, s), MS (ESI) m/z: 266 (M+H) +.
<단계-2>:(2- 메톡시 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)메탄올
아민-3의 단계-2와 비슷한 방식으로, 메틸 2-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코티네이트 (1.79 g, 5.02 mmol, 단계-1)로부터 74%의 수율(1.19 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7.54 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.41 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.72 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.59 (2H, s), 3.97 (3H, s), 2.10 (1H, br s), MS (ESI) m/z: 238 (M+H) +.
<단계-3>:2-((2- 메톡시 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 메틸 ) 이소인돌린 -1,3- 디온
아민-12의 단계-4와 비슷한 방식으로, (2-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메탄올 (1.19 g, 5.02 mmol, 단계-2)으로부터 37%의 수율(0.67 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7.87-7.84 (2H, m), 7.74-7.72 (2H, m), 7.53 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.37 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.80 (2H, s), 4.71 (2H, q, J = 8.8 Hz), 3.94 (3H, s), MS (ESI) m/z: 367 (M+H) +.
<단계-4>:(2- 메톡시 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 메탄아민
메탄올 (20 mL)에 2-((2-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온 (0.67 g, 1.83 mmol, 단계-3)을 용해시킨 용액에 히드라진일수화물 (0.13 mL, 2.74 mmol)을 첨가하고, 50 ℃에서 20시간 동안 교반한다. 반응혼합물을 2 M 수산화나트륨수용액 (10 mL)에 붓고 DCM (30 mLx3)으로 추출한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨다. 여과한 후, 여액을 진공에서 농축하여 흰색 고체인 표제화합물 0.41 g (수율 95%)을 얻는다. 본 물질은 추가 정제 없이 다음 반응에서 사용된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7.48(1H, d, J = 7.4 Hz), 6.38 (1H, d, J = 7.4 Hz), 4.74 (2H, q, J = 8.8 Hz), 3.95 (3H, s), 3.73 (2H, s), 1.46 (2H, br s).
아민-14:(6-(2,2,3,3- 테트라플루오로프로폭시 )피리딘-3-일) 메탄아민염산염
<단계-1>:5-( 클로로메틸 )-2-(2,2,3,3- 테트라플루오로프로폭시 )피리딘
아민-3의 단계-3과 비슷한 방식으로, (6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메탄올 (500 mg, 2.1 mmol)으로부터 >99%의 수율(550 mg, 갈색 오일)으로 표제화합물을 제조한다.
MS (ESI) m/z: 258 (M+H) +.
<단계-2>:5-( 아지도메틸 )-2-(2,2,3,3- 테트라플루오로프로폭시 )피리딘
아민-3의 단계-4와 비슷한 방식으로, 5-(클로로메틸)-2-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘 (540 mg, 2.1 mmol, 단계-1)으로부터 50%의 수율(280 mg, 무색 오일)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.10 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 8.87 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.01 (1H, tt, J = 53.5, 5.1 Hz), 4.75 (2H, tt, J = 12.5, 1.5 Hz), 4.32 (2H, s), MS (ESI) m/z: 265 (M+H) +.
<단계-3>:(6-(2,2,3,3- 테트라플루오로프로폭시 )피리딘-3-일) 메탄아민염산염
메탄올 (3.5 mL)에 5-(아지도메틸)-2-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘 (110 mg, 2.1 mmol, 단계-2)과 2M 염산 (0.2 mL)을 넣은 교반용액에 탄소(10 mg)상의 팔라듐 10 %를 첨가한다. 혼합물을 실온의 수소분위기 (1 atm) 하에서 4시간 동안 교반한다. 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고, 메탄올로 세정한다. 여액을 진공에서 농축하여 흰색 고체인 표제화합물 110 mg (수율 93%)을 얻는다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.39 (2H, br s), 8.31 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 7.02 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.68 (1H, tt, J = 52.0, 5.9 Hz), 4.88 (2H, t, J = 14.6 Hz), 4.01 (2H, s).
아민-15:1-(6-(3,3,3- 트리플루오로프로폭시 )피리딘-3-일) 에탄아민염산염 (단일 거울상이성질체 )
<단계-1>: 메틸 6-(3,3,3- 트리플루오로프로폭시 ) 니코티네이트
아민-9의 단계-3과 비슷한 방식으로, 2,2,2-트리플루오로에탄올 대신 3,3,3-트리플루오로프로판-1-올과 메틸 6-클로로니코티네이트 (2.0 g, 11.7 mmol)로부터 47%의 수율(1.37 g, 무색 오일)로 표제화합물을 제조한다.
MS (ESI) m/z: 250 (M+H) +.
<단계-2>:6-(3,3,3- 트리플루오로프로폭시 )니코틴산
메탄올 (30 mL)에 메틸 6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)니코티네이트 (1.37 g, 5.50 mmol, 단계-1)를 용해시킨 용액에 2 M 수산화나트륨 (5 mL)을 첨가하고, 60 ℃에서 2시간 동안 교반한다. 용매를 제거한 후, 잔여물을 물 (30 mL)에 용해시키고 농염산 (pH 2)으로 산성화한다. 얻은 흰색 침전물을 여과로 수집하고 건조하여 흰색 고체인 표제화합물 1.15 g (수율 86%)을 얻는다.
MS (ESI) m/z: 236 (M+H) +.
<단계-3>: N - 메톡시 - N - 메틸 -6-(3,3,3- 트리플루오로프로폭시 ) 니코틴아미드
아민-2의 단계-2와 비슷한 방식으로, 6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)니코틴산 (1.11 g, 4.72 mmol, 단계-2)으로부터 74%의 수율(0.97 g, 무색 오일)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.61 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 6.77 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.59 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.57 (3H, s), 3.37 (3H, s), 2.70-2.55 (2H, m), MS (ESI) m/z: 279 (M+H) +.
<단계-4>:1-(6-(3,3,3- 트리플루오로프로폭시 )피리딘-3-일) 에탄온
아민-1의 단계-3과 비슷한 방식으로, N-메톡시-N-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)니코틴아미드 (0.97 g, 3.50 mmol, 단계-3)로부터 >99%의 수율(0.82 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.76 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.16 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 6.81 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.62 (2H, t, J = 6.2 Hz), 2.70-2.55 (2H, m), 2.57 (3H, s), MS (ESI) m/z: 234 (M+H) +.
<단계-5>:( R )-2- 메틸 - N -(1-(6-(3,3,3- 트리플루오로프로폭시 )피리딘-3-일)에틸)프로판-2- 술핀아미드 (단일 부분입체이성질체)
아민-1의 단계-4와 비슷한 방식으로, 1-(6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에탄온 (0.82 g, 3.51 mmol, 단계-4)과 (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드로부터 80%의 수율(0.95 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.10 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 6.75 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.53 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.6-4.45 (1H, m), 3.33 (1H, br s), 2.70-2.55 (2H, m), 1.51 (3H, d, J = 6.6 Hz),1.22 (9H, s), MS (ESI) m/z: 339 (M+H) +.
<단계-6>:1-(6-(3,3,3- 트리플루오로프로폭시 )피리딘-3-일) 에탄아민염산염 (단일 거울상이성질체 )
아민-1의 단계-5와 비슷한 방식으로, (R)-2-메틸-N-(1-(6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)프로판-2-술핀아미드 (단일 부분입체이성질체) (0.94 g, 2.79 mmol, 단계-5)로부터 >99%의 수율(0.76 g, 무색 고무)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.54 (2H, br s), 8.28 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.92 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.48 (2H, t, J = 5.7 Hz), 4.40 (1H, m), 2.78 (2H, m), 1.50 (3H, d, J = 7.0 Hz), MS (ESI) m/z: 235 (M+H) +.
아민-16:1-(5- 클로로 -6-(2,2- 디플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 에탄아민염산염 (단일 거울상이성질체 )
<단계-1>:5- 클로로 -6-(2,2- 디플루오로에톡시 )-N- 메톡시 -N- 메틸니코틴아미드
아민-2의 단계-2와 비슷한 방식으로, 5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)니코틴산 (4.07 g, 3.60 mmol, 아민-12의 단계-1)으로부터 70%의 수율(3.38 g, 무색 오일)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.50 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.11 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.17 (1H, tt, J = 55.4, 4.0 Hz), 4.64 (2H, td, J = 13.2, 4.0 Hz), 4.68 (3H, s), 3.37 (3H, s), MS (ESI) m/z: 281 (M+H) +.
<단계-2>:1-(5- 클로로 -6-(2,2- 디플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 에탄온
아민-1의 단계-3과 비슷한 방식으로, 5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)-N-메톡시-N-메틸니코틴아미드 (3.38 g, 3.60 mmol, 단계-1)로부터 >99%의 수율(2.84 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.74 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.34 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.43 (1H, tt, J = 54.4, 3.3 Hz), 4.75 (2H, td, J = 14.8, 3.3 Hz), 2.57 (3H, s), MS (ESI) m/z: 236 (M+H) +.
<단계-3>:( R )- N -(1-(5- 클로로 -6-(2,2- 디플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸)-2-메 틸프로 판-2- 술핀아미드 (단일 부분입체이성질체)
아민-1의 단계-4와 비슷한 방식으로, 1-(5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)에탄온 (2.88 g, 12.2 mmol, 단계-2)과 (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드로부터 85%의 수율(3.56 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.00 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.68 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.15 (1H, tt, J = 55.8, 4.4 Hz), 4.58 (2H, td, J = 13.2, 4.4 Hz), 4.52 (1H, m), 3.37 (1H, br s), 1.51 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.22 (9H, s), MS (ESI) m/z: 341 (M+H) +.
<단계-4>:1-(5- 클로로 -6-(2,2- 디플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 에탄아민염산염 (단일 거울상이성질체 )
아민-1의 단계-5와 비슷한 방식으로, (R)-N-(1-(5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (단일 부분입체이성질체) (3.56 g, 10.5 mmol, 단계-3)로부터 87%의 수율(2.49 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.57 (2H, br s), 8.27 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.41 (1H, tt, J = 54.3, 3.3 Hz), 4.67 (2H, td, J = 15.0, 3.7 Hz), 4.46 (1H, q, J = 6.6 Hz), 1.52 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 237 (M+H) +.
아민-17:1-(5- 메틸 -6-(2,2,3,3- 테트라플루오로프로폭시 )피리딘-3-일) 에탄아민염산염 (단일 거울상이성질체 )
<단계-1>:5- 메틸 -6-(2,2,3,3- 테트라플루오로프로폭시 )니코틴산
아민-1의 단계-1과 비슷한 방식으로, 2,2,2-트리플루오로에탄올 대신 2,2,3,3-테트라플루오로프로판-1-올 (3.4 g, 25.8 mmol)과 6-플루오로-5-메틸니코틴산 (2.0 g, 12.9 mmol)으로부터 >99%의 수율(3.7 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.74 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.09 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.00 (1H, tt, J = 52.7, 3.7 Hz), 4.84 (2H, t, J = 12.5 Hz), 2.28 (3H, s) (COOH에 의한 신호는 관찰되지 않는다), MS (ESI) m/z: 268 (M+H) +.
<단계-2>: N - 메톡시 - N ,5-디메틸-6-(2,2,3,3- 테트라플루오로프로폭시 ) 니코틴아미드
아민-2의 단계-2와 비슷한 방식으로, 5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)니코틴산 (800 mg, 3.7 mmol, 단계-1)로부터 83%의 수율(960 mg, 투명 무색 오일)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.44 (1H, s), 7.86 (1H, s), 6.01 (1H, tt, J = 53.2, 4.4 Hz), 4.79 (2H, t, J = 12.5 Hz), 3.57 (3H, s), 3.37 (3H, s), 2.24 (3H, s), MS (ESI) m/z: 311 (M+H) +.
<단계-3>:1-(5- 메틸 -6-(2,2,3,3- 테트라플루오로프로폭시 )피리딘-3-일) 에탄온
아민-1의 단계-3과 비슷한 방식으로, N-메톡시-N,5-디메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)니코틴아미드 (900 mg, 3.4 mmol, 단계-2)로부터 >99%의 수율(820 mg, 투명 무색 오일)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.59 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.02 (1H, d, J = 1.8 Hz), 5.99 (1H, tt, J = 53.2, 4.4 Hz), 4.83 (2H, tt, J = 12.5, 1.5 Hz), 2.57 (3H, s), 2.26 (3H, s), MS (ESI) m/z: 266 (M+H) +.
<단계-4>:( R )-2- 메틸 - N -(1-(5- 메틸 -6-(2,2,3,3- 테트라플루오로프로폭시 )피리딘-3-일)에틸)프로판-2- 술핀아미드 (단일 부분입체이성질체)
아민-1의 단계-4와 비슷한 방식으로, 1-(5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에탄온 (820 mg, 3.1 mmol, 단계-3) 및 (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드로부터 77%의 수율(880 mg, 투명 무색 오일)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7.94 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.44 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.00 (1H, tt, J = 53.2, 4.4 Hz), 4.12 (2H, tt, J = 12.5, 1.5 Hz), 4.50 (1H, m), 2.21 (3H, s), 1.50 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.22 (9H, s), MS (ESI) m/z: 371 (M+H) +.
<단계-5>:1-(5- 메틸 -6-(2,2,3,3- 테트라플루오로프로폭시 )피리딘-3-일) 에탄아민 (단일 거울상이성질체 )
아민-1의 단계-5와 비슷한 방식으로, (R)-2-메틸-N-(1-(5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)프로판-2-술핀아미드 (단일 부분입체이성질체) (880 mg, 32.4 mmol, 단계-4)로부터 >99%의 수율(800 mg, 주황색 고무)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.60 (2H, br s), 8.13 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.84 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.68 (1H, tt, J = 51.7, 5.5 Hz), 4.87 (2H, t, J = 13.9 Hz), 4.38 (1H, m), 2.18 (3H, s), 1.50 (3H, d, J = 6.6 Hz).
아민-18:1-(6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)프로판-1- 아민염산염 (단일 거울상이성질체 )
<단계-1>:1-(6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)프로판-1-온
아민-1의 단계-3과 비슷한 방식으로, 브롬화메틸마그네슘 대신 브롬화에틸마그네슘과 N-메톡시-N-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코틴아미드 (0.70 g, 2.65 mmol, 아민-1의 단계-2)로부터 87%의 수율(0.53 g, 무색 오일)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (270 MHz, CDCl3) delta 8.76 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.22 (1H, dd, J = 8.6, 2.3 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.83 (2H, q, J = 8.6 Hz), 2.96 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.23 (3H, t, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 234 (M+H) +.
<단계-2>:( R )-2- 메틸 - N -(1-(6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)프로필)프로판-2- 술핀아미드 (단일 부분입체이성질체)
아민-1의 단계-4와 비슷한 방식으로, 1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)프로판-1-온 (0.54 g, 2.29 mmol, 단계-1)과 (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드로부터 50%의 수율(0.39 g, 무색 오일)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.07 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 8.4, 2.6 Hz), 6.86 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.74 (2H, q, J = 8.4 Hz), 4.26 (1H, m), 2.07 (1H, m), 1.72 (1H, m), 1.22 (9H, s), 0.82 (3H, t, J = 7.3 Hz) (NH에 의한 신호는 관찰되지 않는다), MS (ESI) m/z: 339 (M+H) +.
<단계-3>:1-(6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)프로판-1- 아민염산염 (단일 거울상이성질체 )
아민-1의 단계-5와 비슷한 방식으로, (R)-2-메틸-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)프로필)프로판-2-술핀아미드 (단일 부분입체이성질체) (0.37 g, 1.81 mmol, 단계-2)로부터 >99%의 수율(0.34 g, 무색 오일)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.62 (2H, br s), 8.30 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.99 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.00 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.17 (1H, m), 1.99 (1H, m), 1.85 (1H, m), 0.74 (3H, t, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 235 (M+H) +.
[α]D 23 = -9.86 (c = 1.18, 메탄올)
아민-19:(6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-2-일) 메탄아민
<단계-1>:6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피콜린산
아민-1의 단계-1과 비슷한 방식으로, 6-클로로피콜린산 (1.18 g, 7.49 mmol)으로부터 >99%의 수율(2.40 g, 무색 오일)로 표제화합물을 제조한다.
MS (ESI) m/z: 222 (M+H) +.
<단계-2>: 메틸 6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 피콜리네이트
DMA (54 mL)에 6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피콜린산 (2.40 g, 10.9 mmol, 단계-1), 요오드화메틸 (3.39 mL, 54.3 mmol), 탄산칼륨 (4.50 g, 32.6 mmol)을 넣은 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 반응혼합물을 물(100 mL)에 붓고 n-헥산/EtOAc (1:10, 100 mL)로 추출한다. 유기층을 물(100 mL)로 세정하고 황산나트륨으로 건조시킨다. 여과한 후, 여액을 진공에서 농축한다. 잔여물을 n-헥산/EtOAc (5:1)으로 용리하는, 실리카겔 상에서 사용한 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일인 표제화합물 1.14 g (수율 45%)을 얻는다.
1H-NMR (270 MHz, CDCl3) delta 7.82-7.74 (2H, m), 7.06 (1H, dd, J = 7.3, 2.0 Hz), 4.86 (2H, q, J = 8.6 Hz), 3.96 (3H, s), MS (ESI) m/z: 236 (M+H) +.
<단계-3>:(6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-2-일)메탄올
THF (17 mL)에 메틸 6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피콜리네이트 (0.40 g, 1.69 mmol, 단계-2)를 넣은 교반용액에 수소화알루미늄리튬 (0.096 g, 2.53 mmol)을 0 ℃에서 천천히 첨가한다. 얻은 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응혼합물을 0 ℃ 에서 25 % 암모니아수용액으로 조심스럽게 정지시킨다. 혼합물을DCM (50 mL)으로 희석하고 혼합물에 셀라이트를 첨가한다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고, 여액을 진공에서 농축하여 흰색 고체인 표제화합물 0.32 g (수율 92%)을 얻는다. 본 물질은 추가 정제 없이 다음 반응(단계-4)에서 사용된다.
MS (ESI) m/z: 208 (M+H) +.
<단계-4>:2-( 클로로메틸 )-6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘
DCM (16 mL)에 (6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메탄올 (0.32 g, 1.55 mmol, 단계-3), 염화티오닐 (0.23 mL, 3.10 mmol)을 넣은 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 유기용매를 감압하에서 농축하고 건조하여 황색 오일인 표제화합물 0.35 g (수율 >99%)을 얻는다. 본 물질은 추가 정제 없이 다음 반응(단계-5)에서 사용된다.
MS (ESI) m/z: 226 (M+H) +.
<단계-5>:2-( 아지도메틸 )-6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘
DMA (8 mL)에 2-(클로로메틸)-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘 (0.35 g, 1.55 mmol, 단계-4), 아지드화나트륨 (0.20 g, 3.10 mmol)을 넣은 혼합물을 90 ℃에서 1시간 동안 교반한다. 반응혼합물을 물(50 mL)에 붓고, n-헥산/EtOAc (1:10, 50 mL)으로 추출한다. 유기층을 물(50 mL)로 세정하고 황산나트륨으로 건조시킨다. 여과한 후, 유기유분을 진공에서 농축하여 무색 오일인 표제화합물 0.44 g (수율 >99%)을 얻는다. 본 물질은 추가 정제 없이 다음 반응(단계-6)에서 사용된다.
MS (ESI) m/z: 233 (M+H) +.
<단계-6>:(6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-2-일) 메탄아민
메탄올 (12 mL) 에 2-(아지도메틸)-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘 (0.44 g, 1.90 mmol, 단계-5)과 탄소(0.070 g)상의 팔라듐 10 %를 넣은 혼합물을 수소분위기 (0.3 MPa) 하에서 3시간 동안 실온에서 힘차게 교반한다. 셀라이트 패드로 여과한 후, 여액을 진공에서 농축한다. 잔여물을 메탄올 (4 mL)로 희석하고 강이온교환카트리지 (BondEluteTM SCX, 1 g/6 mL, Varian Inc.)에 가한 다음 고상매트릭스를 메탄올 (5 mL)로 헹군다. 원료혼합물을 메탄올 (5 mL) 에 혼합한 1M 암모니아로 희석하고 감압하에서 농축하여 진갈색 오일인 표제화합물 0.27 g (수율 68%)을 얻는다.
MS (ESI) m/z: 207 (M+H) +.
아민-20:1-(6-(2,2,3,3,3- 펜타플루오로프로폭시 )피리딘-3-일) 에탄아민염산염 (단일 거울상이성질체 )
<단계-1>: 메틸 6-(2,2,3,3,3- 펜타플루오로프로폭시 ) 니코티네이트
DMA (100 mL)에 수소화나트륨 (4.9 g, 120 mmol, 오일에서 60 %)을 넣은 교반현탁액에 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로판-1-올 (8.1 mL, 82 mmol)을 0 ℃에서 적하한다. 10분간 교반한 후, DMA (120 mL)에 메틸 6-클로로니코티네이트 (7.0 g, 41 mmol)를 용해시킨 용액을 0 ℃에서 적하하고, 혼합물을 실온에서 30분간 교반한다. 혼합물을 90 ℃에서 2시간 동안 다시 교반한다. 실온으로 냉각한 후, 2M 수산화나트륨수용액을 첨가한다(pH는 약 6). 혼합물 n-헥산/EtOAc (1:2, 200 mL)으로 추출한다. 유기층을 물과 염수로 세정하고 황산나트륨으로 건조시킨다. 여과한 후, 여액을 감압하에서 농축하여 원생성물인 표제화합물 8.4 g (부산물 2,2,3,3,3-펜탈플루오로프로필 6-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)니코티네이트를 포함)을 얻는다. 잔여물은 추가 정제 없이 다음 반응(단계-2)에서 사용된다.
MS (ESI) m/z: 286 (M+H) +.
<단계-2>:6-(2,2,3,3,3- 펜타플루오로프로폭시 )니코틴산
아민-15의 단계-2와 비슷한 방식으로, 메틸 6-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)니코티네이트 (8.4 g, 단계-1에서의 원료)로부터 62%의 수율(6.8 g, 회백색 고체, 수율은 메틸 6-클로로니코티네이트에 의거함)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.90 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.29 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.93 (2H, t, J = 11.7 Hz) (COOH에 의한 신호는 관찰되지 않는다), MS (ESI) m/z: 270 (M-H) -.
<단계-3>: N - 메톡시 - N - 메틸 -6-(2,2,3,3,3- 펜타플루오로프로폭시 ) 니코틴아미드
아민-2의 단계-2와 비슷한 방식으로, 6-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)니코틴산 (6.0 g, 22.1 mmol, 단계-2)으로부터 51%의 수율(3.6 g, 갈색 오일)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.61 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.06 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.89 (2H, t, J = 11.7 Hz), 3.57 (3H, s), 3.39 (3H, s), MS (ESI) m/z: 315 (M+H) +.
<단계-4>:1-(6-(2,2,3,3,3- 펜타플루오로프로폭시 )피리딘-3-일) 에탄온
아민-1의 단계-3과 비슷한 방식으로, N-메톡시-N-메틸-6-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)니코틴아미드 (3.6 g, 11.3 mmol, 단계-3)로부터 97%의 수율(3.0 g, 갈색 오일)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.76 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.22 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.92 (2H, t, J = 13.9 Hz), 2.60 (3H, s), MS (ESI) m/z: 270 (M+H) +.
<단계-5>:( R )-2- 메틸 - N -(1-(6-(2,2,3,3,3- 펜타플루오로프로폭시 )피리딘-3-일)에틸)프로판-2- 술핀아미드 (단일 부분입체이성질체)
아민-1의 단계-4와 비슷한 방식으로, 1-(6-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에탄온 (3.0 g, 11.0 mmol, 단계-4)과 (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드로부터 78%의 수율(3.2 g, 회백색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.12 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 6.85 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.83 (2H, t, J = 13.2 Hz), 4.58-4.50 (1H, m), 3.36 (1H, br), 1.52 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.23 (9H, s), MS (ESI) m/z: 375 (M+H) +.
<단계-6>:1-(6-(2,2,3,3,3- 펜타플루오로프로폭시 )피리딘-3-일) 에탄아민염산염 (단일 거울상이성질체 )
아민-1의 단계-5와 비슷한 방식으로, (R)-2-메틸-N-(1-(6-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)프로판-2-술핀아미드 (3.2 g, 8.6 mmol, 단계-5, 단일 부분입체이성질체)로부터 84%의 수율(2.2 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.71 (2H, br s), 8.36 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.0 Hz), 5.13 (2H, t, J = 13.2 Hz), 4.50-4.40 (1H, m), 1.54 (3H, d, J = 6.6 Hz).
아민-21:1-(6-(2,2- 디플루오로에톡시 )-2- 메톡시피리딘 -3-일) 에탄아민염산염 (단일 거울상이성질체 )
<단계-1>:2,2- 디플루오로에틸 2- 클로로 -6-(2,2- 디플루오로에톡시 ) 니코티네이트
아민-10의 단계-1과 비슷한 방식으로, 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트 대신 2,2-디플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트와 2-클로로-6-히드록시니코틴산 (1.8 g, 11 mmol)으로부터 92%의 수율(2.9 g, 투명 무색 오일)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.23 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.84 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.32-5.88 (2H, m), 4.66-4.46 (4H, m).
MS (ESI) m/z: 302 (M+H)+.
<단계-2>: 메틸 6-(2,2- 디플루오로에톡시 )-2- 메톡시니코티네이트
THF (35 mL)에 2,2-디플루오로에틸 2-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)니코티네이트 (2.9 g, 9.8 mmol, 단계-1)를 넣은 교반용액에 나트륨메톡시드 (1.58 g, 29.2 mmol)를 0 ℃에서 첨가한다. 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반한다. 혼합물을 물에 붓고, DCM (10 mLx3)으로 추출한다. 혼합유기층을 물과 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시킨다. 유기용매를 감압하에서 제거한다. 잔여물을 n-헥산/EtOAc (4:1 내지 1:4)으로 용리하는, 실리카겔 상에서 사용한 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 흰색 고체인 표제화합물 615 mg (수율 26%)을 얻는다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.19 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.42 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.12 (1H, tt, J = 54.9, 3.7 Hz), 4.58 (2H, td, J = 13.2, 4.4 Hz), 4.04 (3H, s), 3.87 (3H, s), MS (ESI) m/z: 248 (M+H)+.
<단계-3>:6-(2,2- 디플루오로에톡시 )-2- 메톡시니코틴산
아민-15의 단계-2와 비슷한 방식으로, 메틸 6-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메톡시니코티네이트 (320 mg, 1.3 mmol, 단계-2)로부터 91%의 수율(270 mg, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.39 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.59 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.12 (1H, tt, J = 54.9, 3.7 Hz), 4.60 (2H, td, J = 13.2, 4.4 Hz), 4.17 (3H, s) (COOH에 의한 신호는 관찰되지 않는다), MS (ESI) m/z: 234 (M+H)+.
<단계-4>:6-(2,2- 디플루오로에톡시 )- N ,2- 디메톡시 - N - 메틸니코틴아미드
아민-2의 단계-2와 비슷한 방식으로, 6-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메톡시니코틴산 (910 mg, 4.5 mmol, 단계-3)으로부터 >99%의 수율(990 mg, 투명 무색 오일)로 표제화합물을 제조한다.
MS (ESI) m/z: 277 (M+H)+.
<단계-5>:1-(6-(2,2- 디플루오로에톡시 )-2- 메톡시피리딘 -3-일) 에탄온
아민-1의 단계-3과 비슷한 방식으로, 6-(2,2-디플루오로에톡시)-N,2-디메톡시-N-메틸니코틴아미드 (980 mg, 3.6 mmol, 단계-4)로부터 69%의 수율(650 mg, 담황색 오일)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (270 MHz, CDCl3) delta 8.18 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.54 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.12 (1H, tt, J = 55.4, 4.0 Hz), 4.59 (2H, td, J = 13.8, 4.6 Hz), 4.04 (3H, s), 2.59 (3H, s), MS (ESI) m/z: 232 (M+H)+.
<단계-6>:( R )- N -(1-(6-(2,2- 디플루오로에톡시 )-2- 메톡시피리딘 -3-일)에틸)-2-메 틸프로 판-2- 술핀아미드 (단일 부분입체이성질체)
아민-1의 단계-4와 비슷한 방식으로, 1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메톡시피리딘-3-일)에탄온 (380 mg, 1.6 mmol, 단계-5)과 (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드로부터 73%의 수율(400 mg, 투명 무색 오일)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7.52 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.37 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.12 (1H, tt, J = 55.7, 4.4 Hz), 4.63 (1H, 오중항, J = 6.6 Hz), 4.51 (2H, td, J = 13.9, 4.4 Hz), 3.92 (3H, s), 3.74 (1H, d, J = 5.9 Hz), 1.46 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.21 (9H, s), MS (ESI) m/z: 337 (M+H)+.
<단계-7>:1-(6-(2,2- 디플루오로에톡시 )-2- 메톡시피리딘 -3-일) 에탄아민염산염 (단일 거울상이성질체 )
아민-1의 단계-5와 비슷한 방식으로, (R)-N-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메톡시피리딘-3-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (450 mg, 1.3 mmol, 단계-6, 단일 부분입체이성질체)로부터 96%의 수율(350 mg, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.36 (2H, br s), 7.86 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.57 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.42 (1H, tt, J = 54.9, 3.7 Hz), 4.59 (2H, td, J = 14.6, 2.9 Hz), 4.52-4.40 (1H, br), 3.93 (3H, s), 1.46 (3H, d, J = 6.6 Hz).
MS (ESI) m/z: 단편신호 216의 양이온이 관측됨.
아민-22:(5- 플루오로 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 메탄아민염산염
<단계-1>:5- 플루오로 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )니코틴산
아민-7의 단계-4와 비슷한 방식으로, 2-클로로-5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코틴산 (32.2 g, 118 mmol, 아민-7의 단계-1)으로부터 75%의 수율(21.0 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 13.40 (1H, br), 8.55 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.13 (1H, dd, J = 10.3, 1.8 Hz), 5.16 (2H, q, J = 9.2 Hz), MS (ESI) m/z: 238 (M-H) -.
<단계-2>: 메틸 5- 플루오로 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 니코티네이트
아민-12의 단계-2와 비슷한 방식으로, 5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코틴산 (3.0 g, 12.6 mmol, 단계-1)으로부터 55%의 수율(1.74 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.58 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.20 (1H, dd, J = 10.3, 1.8 Hz), 5.16 (2H, q, J = 8.8 Hz), 3.87 (3H, s).
<단계-3>:(5- 플루오로 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)메탄올
아민-3의 단계-2와 비슷한 방식으로, 메틸 5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코티네이트 (1.74 g, 6.89 mmol, 단계-2)로부터 93%의 수율(1.43 g, 무색 오일)로 표제화합물을 제조한다.
MS (ESI) m/z: 226 (M+H) +.
<단계-4>:2-((5- 플루오로 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 메틸 ) 이소인돌린 -1,3- 디온
아민-12의 단계-4와 비슷한 방식으로, (5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메탄올 (1.44 g, 6.39 mmol, 단계-3)으로부터 99%의 수율(2.24 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.03 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.90-7.82 (4H, m), 7.76 (1H, dd, J = 11.0, 1.8 Hz), 5.06 (2H, q, J = 9.2 Hz), 4.77 (2H, s), MS (ESI) m/z: 355 (M+H) +.
<단계-5>:(5- 플루오로 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 메탄아민염산염
아민-12의 단계-5와 비슷한 방식으로, 2-((5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온 (2.24 g, 6.33 mmol, 단계-4)으로부터 41%의 수율(0.67 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.56 (2H, br s), 8.14 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.04 (1H, dd, J = 11.3, 1.8 Hz), 5.11 (2H, q, J = 9.2 Hz), 4.04 (2H, d, J = 5.5 Hz), MS (ESI) m/z: 225 (M+H) +.
아민-23:(5- 클로로 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 메탄아민
<단계-1>: 메틸 5- 클로로 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 니코티네이트
아민-3의 단계-1과 비슷한 방식으로, 5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코틴산 (350 mg, 1.4 mmol, 아민-8의 단계-1)으로부터 95%의 수율(350 mg, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.68 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.29 (1H, d, J = 1.5 Hz), 4.88 (2H, q, J = 8.1 Hz), 3.94 (3H, s).
<단계-2>:(5- 클로로 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)메탄올
아민-3의 단계-2와 비슷한 방식으로, 수소화알루미늄리튬 대신 수소화디이소부틸알루미늄 (헥산에서 1.0 M, 2.4 mL, 2.4 mmol)과 메틸 5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코티네이트 (300 mg, 1.1 mmol, 단계-1)에서 78%의 수율(210 mg, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.00 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.76 (1H, d, J = 2.2 Hz), 4.82 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.66 (2H, s), MS (ESI) m/z: 242 (M+H) +.
<단계-3>:2-((5- 클로로 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 메틸 ) 이소인돌린 -1,3- 디온
아민-12의 단계-4와 비슷한 방식으로, (5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메탄올 (211 mg, 0.87 mmol, 단계-2)으로부터 64%의 수율(210 mg, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.15 (1H, s), 7.90-7.80 (3H, m), 7.75-7.70 (2H, m), 4.79 (2H, q, J = 8.1 Hz), 4.78 (2H, s), MS (ESI) m/z: 371 (M+H) +.
<단계-4>:(5- 클로로 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 메탄아민
메탄올 (10 mL)에 2-((5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온 (210 mg, 0.56 mmol, 단계-3)을 용해시킨 용액에 히드라진일수화물 (0.04 mL, 0.84 mmol)을 첨가하고 50 ℃에서 20시간 동안 교반한다. 용매를 제거한 후, 잔여물을 2 M 수산화나트륨수용액 (10 mL)에 붓고 DCM (30 mLx3)으로 추출하여 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축하여 무색 오일인 표제화합물 0.15 g (수율 >99%)을 얻는다. 본 물질은 추가 정제 없이 다음 반응에서 사용된다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7.96 (1H, s), 7.75 (1H, s), 4.81 (2H, q, J = 8.8 Hz), 3.84 (2H, s), 1.38 (2H, br), MS (ESI) m/z: 241 (M+H) +.
아민-24:1-(3- 클로로 -4-(2,2- 디플루오로에톡시 ) 페닐 ) 에탄아민염산염 (단일 거울상이성질체)
<단계-1>:3- 클로로 -4-(2,2- 디플루오로에톡시 )- N - 메톡시 - N - 메틸벤즈아미드
아민-2의 단계-2와 비슷한 방식으로, 3-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)벤조산 (900 mg, 3.8 mmol)으로부터 >99%의 수율(1.1 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7.84 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.17 (1H, tt, J = 54.2, 3.7 Hz), 4.28 (2H, td, J = 12.5, 3.7 Hz), 3.56 (3H, s), 3.36 (3H, s), MS (ESI) m/z: 280 (M+H) +.
<단계-2>:1-(3- 클로로 -4-(2,2- 디플루오로에톡시 ) 페닐 ) 에탄온
아민-1의 단계-3과 비슷한 방식으로, 3-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드 (1.1 g, 3.9 mmol, 단계-1)로부터, 95%의 수율(860 mg, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.02 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.87 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 6.97 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.18 (1H, tt, J = 54.9, 4.4 Hz), 4.31 (2H, td, J = 12.5, 4.4 Hz), 2.57 (3H, s).
<단계-3>:( R )- N -(1-(3- 클로로 -4-(2,2- 디플루오로에톡시 ) 페닐 )에틸)-2- 메틸프로판 -2- 술핀아미드 (단일 부분입체이성질체)
아민-1의 단계-4와 비슷한 방식으로, 1-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐)에탄온 (860 mg, 3.7 mmol, 단계-2)과 (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드로부터 62%의 수율(780 mg, 투명 무색 오일)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7.38 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.14 (1H, tt, J = 55.0, 4.0 Hz), 4.53-4.43 (1H, m), 4.23 (2H, td, J = 12.8, 4.0 Hz), 3.34 (1H, br s), 1.48 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.23 (9H, s), MS (ESI) m/z: 340 (M+H) +.
<단계-4>:1-(3- 클로로 -4-(2,2- 디플루오로에톡시 ) 페닐 ) 에탄아민염산염 (단일 거울상이성질체)
아민-1의 단계-5와 비슷한 방식으로, (R)-N-(1-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (단일 부분입체이성질체) (780 mg, 2.3 mmol, 단계-3)로부터 98%의 수율(610 mg, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.46 (2H, br s), 7.65 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.28 (1H, d, J, = 8.4 Hz), 6.41 (1H, tt, J = 54.3, 3.3 Hz), 4.43 (2H, td, J = 14.7, 3.3 Hz), 4.37 (1H, m), 1.47 (3H, d, J = 7.0 Hz).
아민-26:2-(6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-2-일) 에탄아민염산염
<단계-1>:6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피콜린산
아민-1의 단계-1과 비슷한 방식으로, 6-클로로피콜린산 (1.18 g, 7.49 mmol)으로부터 >99%의 수율(2.40 g, 무색 오일)로 표제화합물을 제조한다.
MS (ESI) m/z: 222 (M+H) +.
<단계-2>: 메틸 6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 피콜리네이트
DMA (54 mL)에 6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피콜린산 (2.40 g, 10.9 mmol, 단계-1), 요오드화메틸 (3.39 mL, 54.3 mmol), 탄산칼륨 (4.50 g, 32.6 mmol)을 넣은 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 반응혼합물을 물(100 mL)에 붓고 n-헥산/EtOAc (1:10, 100 mL)으로 추출한다. 유기층을 물(100 mL)로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시킨다. 여과한 후, 여액을 진공에서 농축한다. 잔여물을 n-헥산/EtOAc (5:1)으로 용리하는, 실리카겔 상에서 사용한 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일인 표제화합물 1.14 g (수율 45%)을 얻는다.
1H-NMR (270 MHz, CDCl3) delta 7.82-7.74 (2H, m), 7.06 (1H, dd, J = 7.3, 2.0 Hz), 4.86 (2H, q, J = 8.6 Hz), 3.96 (3H, s), MS (ESI) m/z: 236 (M+H) +.
<단계-3>:(6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-2-일)메탄올
THF (17 mL)에 메틸 6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피콜리네이트 (0.40 g, 1.69 mmol, 단계-2)를 넣은 교반용액에 수소화알루미늄리튬 (0.096 g, 2.53 mmol)을 0 ℃에서 천천히 첨가한다. 결과물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응(혼합물)을 0 ℃에서 25 % 암모니아수용액으로 조심스럽게 정지시킨다. 혼합물을 DCM (50 mL)으로 희석하고, 셀라이트를 혼합물에 첨가한다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고, 여액을 진공에서 농축하여 흰색 고체인 표제화합물 0.32 g (수율 92%)을 얻는다. 본 물질은 추가 정제 없이 다음 반응(단계-4)에서 사용된다.
MS (ESI) m/z: 208 (M+H) +.
<단계-4>:2-( 클로로메틸 )-6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘
DCM (16 mL)에 (6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메탄올 (0.32 g, 1.55 mmol, 단계-3), 염화티오닐 (0.23 mL, 3.10 mmol)을 넣은 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 유기용매를 감압하에서 농축하고 건조하여 황색 오일인 표제화합물 0.35 g (수율 >99%)을 얻는다. 본 물질은 추가 정제 없이 다음 반응(단계-5)에서 사용된다.
MS (ESI) m/z: 226 (M+H) +.
<단계-5>:2-(6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-2-일) 아세토니트릴
DMSO (38 mL)에 2-(클로로메틸)-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘 (2.0 g, 7.63 mmol, 단계-4)을 용해시킨 용액에 시안화나트륨 (0.823 g, 16.8 mmol)을 첨가하고, 실온에서 20시간 동안 교반한다. 반응혼합물을 포화탄산수소나트륨수용액 (60 mL)에 붓고 EtOAc (100 mL)로 추출한다. 유기층을 물(50 mLx2)로 세정하고 황산나트륨으로 건조시킨다. 여과한 후, 여액을 진공에서 농축한다. 잔여물을 n-헥산/EtOAc (3:1)으로 용리하는, 아민겔 상에서 사용한 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 오일인 표제화합물 1.13 g (수율 69%)을 얻는다.
MS (ESI) m/z: 217 (M+H) +.
<단계-6>:2-(6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-2-일) 에탄아민염산염
아민-14의 단계-3과 비슷한 방식으로, 2-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)아세토니트릴 (1.03 g, 4.76 mmol, 단계-5)으로부터 >99%의 수율(1.69 g, 황색 오일)로 표제화합물을 제조한다.
MS (ESI) m/z: 221 (M+H) +.
아민-27:1-(4-(2,2- 디플루오로에톡시 )-3- 메틸페닐 ) 에탄아민염산염 (단일 거울상이성질체 )
<단계-1>: 메틸 4-(2,2- 디플루오로에톡시 )-3- 메틸벤조에이트
THF (40 mL)에 메틸 4-히드록시-3-메틸벤조에이트 (1.5 g, 9.0 mmol), 2,2-디플루오로에탄올 (0.90 g, 10.8 mmol), 트리페닐포스핀 (3.6 g, 13.5 mmol)을 넣은 교반용액에 아조디카르복실산디에틸 (4.9 mL, 10.8 mmol, 40 % 톨루엔 용액)을 0 ℃에서 적하한다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 반응혼합물을 60 ℃에서 2시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물 감압하에서 농축한다. 잔여물을 n-헥산/EtOAc (18:1)으로 용리하는, 실리카겔 상에서 사용한 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 흰색 고체인 표제화합물 1.9 g (수율 90%)을 얻는다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7.90-7.85 (2H, m), 6.79 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.13 (1H, tt, J = 54.9, 4.4 Hz), 4.24 (2H, td, J = 12.5, 3.7 Hz), 3.89 (3H, s), 2.27 (3H, s).
<단계-2>:4-(2,2- 디플루오로에톡시 )-3- 메틸벤조산
아민-15의 단계-2와 비슷한 방식으로, 메틸 4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸벤조에이트 (1.0 g, 4.3 mmol, 단계-1)로부터 >99%의 수율(1.1 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7.97-7.90 (2H, m), 6.83 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.14 (1H, tt, J = 54.9, 4.4 Hz), 4.26 (2H, td, J = 12.5, 4.4 Hz), 2.28 (3H, s) (COOH에 의한 신호는 관찰되지 않는다), MS (ESI) m/z: 215 (M-H) -.
<단계-3>:4-(2,2- 디플루오로에톡시 )- N - 메톡시 - N ,3- 디메틸벤즈아미드
아민-2의 단계-2와 비슷한 방식으로, 4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸벤조산 (800 mg, 3.7 mmol, 단계-2)로부터 94%의 수율(900 mg, 투명 무색 오일)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7.60-7.50 (2H, m), 6.78 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.13 (1H, tt, J = 54.9, 4.4 Hz), 4.23 (2H, td, J = 12.4, 3.7 Hz), 3.56 (3H, s), 3.35 (3H, s), 2.26 (3H, s), MS (ESI) m/z: 260 (M+H) +.
<단계-4>:1-(4-(2,2- 디플루오로에톡시 )-3- 메틸페닐 ) 에탄온
아민-1의 단계-3과 비슷한 방식으로, 4-(2,2-디플루오로에톡시)-N-메톡시-N,3-디메틸벤즈아미드 (900 mg, 3.4 mmol, 단계-3)로부터 98%의 수율(730 mg, 담황색 오일)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7.84-7.80 (2H, m), 6.81 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.14 (1H, tt, J = 54.9, 3.7 Hz), 4.25 (2H, td, J = 12.5, 3.7 Hz), 2.82 (3H, s), 2.28 (3H, s), MS (ESI) m/z: 215 (M+H) +.
<단계-5>:( R )- N -(1-(4-(2,2- 디플루오로에톡시 )-3- 메틸페닐 )에틸)-2- 메틸프로판 -2- 술핀아미드 (단일 부분입체이성질체)
아민-1의 단계-4와 비슷한 방식으로, 1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸페닐)에탄온 (750 mg, 3.5 mmol, 단계-4)과 (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드로부터 47%의 수율(520 mg, 투명 무색 오일)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7.14 (2H, br), 6.75 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.10 (1H, tt, J = 54.9, 4.4 Hz), 4.50-4.40 (1H, m), 4.17 (2H, td, J = 13.2, 4.4 Hz), 3.33 (1H, br s), 2.24 (3H, s), 1.47 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.23 (9H, s).
<단계-6>:1-(4-(2,2- 디플루오로에톡시 )-3- 메틸페닐 ) 에탄아민염산염 (단일 거울상이성질체 )
아민-1의 단계-5와 비슷한 방식으로, (R)-N-(1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (단일 부분입체이성질체) (750 mg, 3.5 mmol, 단계-5)로부터 96%의 수율(390 mg, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.23 (2H, br s), 7.31-7.25 (2H, m), 7.06 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.40 (1H, tt, J = 54.2, 2.9 Hz), 4.33 (2H, td, J = 14.7, 3.7 Hz), 2.18 (3H, s), 1.47 (3H, d, J = 6.6 Hz) (CHNH2 (벤질프로톤) 에 의한 신호는 관찰되지 않는다).
아민-28:1-(3- 클로로 -4-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 페닐 ) 에탄아민염산염 (단일 거울상이성질체 )
<단계-1>:3- 클로로 - N - 메톡시 - N - 메틸 -4-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 벤즈아미드
아민-2의 단계-2와 비슷한 방식으로, 3-클로로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤조산 (1.0 g, 3.9 mmol)으로부터 98%의 수율(1.2 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7.85 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 6.96 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.47 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.56 (3H, s), 3.36 (3H, s), MS (ESI) m/z: 298 (M+H) +.
<단계-2>:1-(3- 클로로 -4-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 페닐 ) 에탄온
아민-1의 단계-3과 비슷한 방식으로, 3-클로로-N-메톡시-N-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤즈아미드 (1.2 g, 3.9 mmol, 단계-1)로부터 >99%의 수율(1.2 g, 담황색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.03 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.87 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 6.99 (1H, d, J =8.0 Hz), 4.49 (2H, q, J = 8.1 Hz), 2.58 (3H, s).
<단계-3>:( R )- N -(1-(3- 클로로 -4-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 페닐 )에틸)-2- 메틸프로판 -2- 술핀아미드 (단일 부분입체이성질체)
아민-1의 단계-4와 비슷한 방식으로, 1-(3-클로로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에탄온 (390 mg, 1.6 mmol, 단계-2)과 (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드로부터 58%의 수율(940 mg, 투명 무색 오일)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7.39 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.53-4.45 (1H, m), 4.39 (2H, q, J = 8.0 Hz), 3.35 (1H, br), 1.49 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.24 (9H, s), MS (ESI) m/z: 358 (M+H) +.
<단계-4>:1-(3- 클로로 -4-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 페닐 ) 에탄아민염산염 (단일 거울상이성질체 )
아민-1의 단계-5와 비슷한 방식으로, (R)-N-(1-(3-클로로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (단일 부분입체이성질체) (940 mg, 2.6 mmol, 단계-3)로부터 62%의 수율(470 mg, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.31 (2H, br s), 7.65 (1H, s), 7.46 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.90 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.45-4.30 (1H, m), 1.47 (3H, d, J = 6.6 Hz)
아민-29:1-(4-(1,1,2,2- 테트라플루오로에톡시 ) 페닐 ) 에탄아민염산염 (단일 거울상이성질체 )
<단계-1>:N- 메톡시 -N- 메틸 -4-(1,1,2,2- 테트라플루오로에톡시 ) 벤즈아미드
아민-2의 단계-2와 비슷한 방식으로, 4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)벤조산 (1.00 g, 4.2 mmol)으로부터 >99%의 수율(1.18 g, 무색 오일)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7.77-7.73 (2H, m), 7.26-7.24 (2H, m), 5.92 (1H, tt, J = 52.8, 2.9 Hz), 3.55 (3H, s), 3.37 (3H, s), MS (ESI) m/z: 282 (M+H) +.
<단계-2>:1-(4-(1,1,2,2- 테트라플루오로에톡시 ) 페닐 ) 에탄온
아민-1의 단계-3과 비슷한 방식으로, N-메톡시-N-메틸-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)벤즈아미드 (1.18 g, 4.2 mmol, 단계-1)로부터 83%의 수율(0.82 g, 황색 오일)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.03-7.99 (2H, m), 7.32-7.29 (2H, m), 5.94 (1H, tt, J = 52.8, 2.9 Hz), 2.61 (3H, s), MS (ESI) m/z: 237 (M+H) +.
<단계-3>: (R)-2- 메틸 -N-(1-(4-(1,1,2,2- 테트라플루오로에톡시 ) 페닐 )에틸)프로판-2- 술핀아미드 (단일 부분입체이성질체)
아민-1의 단계-4와 비슷한 방식으로, 1-(4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)에탄온 (0.82 g, 3.46 mmol, 단계-2)으로부터 80%의 수율(0.95 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7.39-7.35 (2H, m), 7.21-7.17 (2H, m), 5.91 (1H, tt, J = 52.8, 2.9 Hz), 4.60-4.52 (1H, m), 3.39 (1H, br s), 1.51 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.24 (9H, s), MS (ESI) m/z: 342 (M+H) +.
<단계-4>:1-(4-(1,1,2,2- 테트라플루오로에톡시 ) 페닐 ) 에탄아민염산염 (단일 거울상이성질체)
아민-1의 단계-5와 비슷한 방식으로, (R)-2-메틸-N-(1-(4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)에틸)프로판-2-술핀아미드 (0.95 g, 2.77 mmol, 단계-3)로부터 83%의 수율(0.63 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.55 (2H, br s), 7.64 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.83 (1H, tt, J = 52.1, 2.9 Hz), 4.49-4.41 (1H, m), 1.52 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 단편신호 221의 양이온이 관측됨.
아민-30:1-(3-(2,2- 디플루오로에톡시 )-5- 메틸페닐 ) 에탄아민염산염 (단일 거울상이성질체 )
<단계-1>: 메틸 3-(2,2- 디플루오로에톡시 )-5- 메틸벤조에이트
아민-27의 단계-1과 비슷한 방식으로, 메틸 3-히드록시-5-메틸벤조에이트 (1.8 g, 10.8 mmol)로부터 75%의 수율(1.88 g, 담황색 오일)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7.53 (1H, s), 7.36 (1H, s), 6.96 (1H, s), 6.09 (1H, tt, J = 55.0, 4.0 Hz), 4.21 (2H, td, J = 12.8, 4.0 Hz), 3.91 (3H, s), 2.38 (3H, s)
<단계-2>:3-(2,2- 디플루오로에톡시 )-5- 메틸벤조산
아민-15의 단계-2와 비슷한 방식으로, 메틸 3-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸벤조에이트 (1.08 g, 4.69 mmol, 단계-1)로부터 96%의 수율(0.98 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7.60 (1H, s), 7.42 (1H, s), 7.01 (1H, s), 6.10 (1H, tt, J = 55.0, 4.0 Hz), 4.23 (2H, td, J = 12.8, 4.0 Hz), 2.40 (3H, s) (COOH에 의한 신호는 관찰되지 않는다), MS (ESI) m/z: 215 (M-H) -.
<단계-3>:3-(2,2- 디플루오로에톡시 )-N- 메톡시 -N,5- 디메틸벤즈아미드
아민-2의 단계-2와 비슷한 방식으로, 3-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸벤조산 (0.85 g, 3.93 mmol, 단계-2)으로부터 >99%의 수율(1.02 g, 무색 오일)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7.12 (1H, s), 7.00 (1H, s), 6.84 (1H, s), 6.08 (1H, tt, J = 55.0, 4.0 Hz), 4.19 (2H, td, J = 12.8, 4.0 Hz), 3.57 (3H, s), 3.34 (3H, s), 2.36 (3H, s), MS (ESI) m/z: 260 (M+H) +.
<단계-4>:1-(3-(2,2- 디플루오로에톡시 )-5- 메틸페닐 ) 에탄온
아민-1의 단계-3과 비슷한 방식으로, 3-(2,2-디플루오로에톡시)-N-메톡시-N,5-디메틸벤즈아미드 (1.06 g, 4.09 mmol, 단계-3)로부터 97%의 수율(0.85 g, 무색 오일)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7.42 (1H, s), 7.29 (1H, s), 6.97 (1H, s), 6.09 (1H, tt, J = 55.0, 4.0 Hz), 4.22 (2H, td, J = 12.8, 4.0 Hz), 2.58 (3H, s), 2.40 (3H, s), MS (ESI) m/z: 215 (M+H) +.
<단계-5>:(R)-N-(1-(3-(2,2- 디플루오로에톡시 )-5- 메틸페닐 )에틸)-2- 메틸프로판 -2- 술핀아미드 (단일 부분입체이성질체)
아민-1의 단계-4와 비슷한 방식으로, 1-(3-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸페닐)에탄온 (1.06 g, 3.04 mmol, 단계-4)과 (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드로부터 77%의 수율(0.85 g, 무색 오일)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 6.80 (1H, s), 6.73 (1H, s), 6.54 (1H, s), 6.08 (1H, tt, J = 55.0, 4.0 Hz), 4.47 (1H, m), 4.17 (2H, td, J = 12.8, 4.0 Hz), 3.38 (1H, br s), 2.33 (3H, s), 1.48 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.23 (9H, s), MS (ESI) m/z: 320 (M+H) +.
<단계-6>:1-(3-(2,2- 디플루오로에톡시 )-5- 메틸페닐 ) 에탄아민염산염 (단일 거울상이성질체 )
아민-1의 단계-5와 비슷한 방식으로, (R)-N-(1-(3-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (단일 부분입체이성질체) (0.97 g, 3.04 mmol, 단계-4)로부터 88%의 수율(0.67 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.36 (2H, br s), 7.00 (1H, s), 6.92 (1H, s), 6.85 (1H, s), 6.39 (1H, tt, J = 54.2, 3.7 Hz), 4.31 (1H, m), 4.29 (2H, td, J = 14.7, 3.7 Hz), 2.29 (3H, s), 1.46 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 단편신호 199의 양이온이 관측됨.
아민-31:1-(4-(2,2- 디플루오로에톡시 )-3- 메톡시페닐 ) 에탄아민염산염 (단일 거울상이성질체)
<단계-1>: 메틸 4-(2,2- 디플루오로에톡시 )-3- 메톡시벤조에이트
아민-27의 단계-1과 비슷한 방식으로, 메틸 4-히드록시-3-메톡시벤조에이트 (2.0 g, 11.0 mmol)로부터 80%의 수율(2.17 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7.66 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.58 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.16 (1H, tt, J = 55.0, 4.4 Hz), 4.28 (2H, td, J = 13.2, 4.4 Hz), 3.93 (3H, s), 3.91 (3H, s).
<단계-2>:4-(2,2- 디플루오로에톡시 )-3- 메톡시벤조산
아민-15의 단계-2와 비슷한 방식으로, 메틸 4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메톡시벤조에이트 (1.17 g, 4.74 mmol, 단계-1)로부터 95%의 수율(1.05 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 7.53 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.46 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.11 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.39 (1H, tt, J = 54.3, 3.7 Hz), 4.35 (2H, td, J = 14.7, 3.7 Hz), 3.80 (3H, s) (COOH에 의한 신호는 관찰되지 않는다), MS (ESI) m/z: 231 (M-H)-.
<단계-3>:4-(2,2- 디플루오로에톡시 )- N ,3- 디메톡시 - N - 메틸벤즈아미드
아민-2의 단계-2와 비슷한 방식으로, 4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메톡시벤조산 (0.95 g, 4.09 mmol, 단계-2)으로부터 86%의 수율(0.97 g, 투명 무색 오일)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7.37-7.33 (2H, m), 6.90 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.15 (1H, tt, J = 55.0, 4.0 Hz), 4.27 (2H, td, J = 13.2, 4.0 Hz), 3.90 (3H, s), 3.57 (3H, s), 3.37 (3H, s), MS (ESI) m/z: 276 (M+H)+.
<단계-4>:1-(4-(2,2- 디플루오로에톡시 )-3- 메톡시페닐 ) 에탄온
아민-1의 단계-3과 비슷한 방식으로, 4-(2,2-디플루오로에톡시)-N,3-디메톡시-N-메틸벤즈아미드 (0.97 g, 3.51 mmol, 단계-3)로부터 95%의 수율(0.77 g, 담황색 오일)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7.58-7.51 (2H, m), 6.94-6.90 (1H, m), 6.16 (1H, tt, J = 55.4, 4.0 Hz), 4.29 (2H, td, J = 12.8, 4.0 Hz), 3.93 (3H, s), 2.58 (3H, s), MS (ESI) m/z: 231 (M+H) +.
<단계-5>:( R )- N -(1-(4-(2,2- 디플루오로에톡시 )-3- 메톡시페닐 )에틸)-2- 메틸프로판 -2- 술핀아미드 (단일 부분입체이성질체)
아민-1의 단계-4와 비슷한 방식으로, 1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메톡시페닐)에탄온 (0.77 g, 3.35 mmol, 단계-4)과 (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드로부터 97%의 수율(1.09 g, 황색 오일)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 6.94-6.86 (3H, m), 6.12 (1H, tt, J = 55.1, 4.4 Hz), 4.55-4.46 (1H, m), 4.21 (2H, td, J = 13.2, 4.4 Hz), 3.88 (3H, s), 3.38 (1H, br s), 1.50 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.24 (9H, s), MS (ESI) m/z: 336 (M+H)+.
<단계-6>:1-(4-(2,2- 디플루오로에톡시 )-3- 메톡시페닐 ) 에탄아민염산염 (단일 거울상이성질체)
아민-1의 단계-5와 비슷한 방식으로, (R)-N-(1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메톡시페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (1.09 g, 3.25 mmol, 단계-5, 단일 부분입체이성질체)로부터 78%의 수율(0.68 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.53 (2H, br s), 7.29 (1H, br s), 7.05-6.97 (2H, m), 6.35 (1H, tt, J = 55.0, 3.7 Hz), 4.36-4.18 (3H, m), 3.46 (3H, s), 1.49 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 232 (M+H)+.
아민-32:(4-(2,2- 디플루오로에톡시 )-3- 메톡시페닐 ) 메탄아민염산염
<단계-1>:(4-(2,2- 디플루오로에톡시 )-3- 메톡시페닐 )메탄올
아민-3의 단계-2와 비슷한 방식으로, 메틸 4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메톡시벤조에이트 (1.00 g, 4.06 mmol, 아민-31의 단계-1)로부터 >99%의 수율(0.89 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 6.97-6.86 (3H, m), 6.12 (1H, tt, J = 55.0, 4.4 Hz), 4.64 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.22 (2H, td, J = 13.2, 4.4 Hz), 3.89 (3H, s), 1.67 (1H, t, J = 5.9 Hz).
<단계-2>:4-( 클로로메틸 )-1-(2,2- 디플루오로에톡시 )-2- 메톡시벤젠
아민-3의 단계-3과 비슷한 방식으로, (4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메톡시페닐)메탄올 (0.89 g, 4.06 mmol, 단계-1)으로부터 >99%의 수율(0.96 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
<단계-3>:4-( 아지도메틸 )-1-(2,2- 디플루오로에톡시 )-2- 메톡시벤젠
아민-3의 단계-4와 비슷한 방식으로, 4-(클로로메틸)-1-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메톡시벤젠 (0.96 g, 4.06 mmol, 단계-2)으로부터 94%의 수율(0.93 g, 무색 오일) 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 6.89-6.83 (3H, m), 6.13 (1H, tt, J = 55.0 Hz, 4.4 Hz), 4.29-4.18 (4H, m), 3.89 (3H, s).
<단계-4>:(4-(2,2- 디플루오로에톡시 )-3- 메톡시페닐 ) 메탄아민염산염
아민-14의 단계-3과 비슷한 방식으로, 4-(아지도메틸)-1-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메톡시벤젠 (0.93 g, 3.81 mmol, 단계-3)으로부터 80%의 수율(0.77 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.36 (2H, br s), 7.25 (1H, s), 7.07-6.97 (2H, m), 6.38 (1H, tt, J = 54.3, 3.7 Hz), 4.28 (2H, td, J = 13.9, 3.7 Hz), 4.00-3.90 (2H, m), 3.80 (3H, s).
아민-33:(3- 클로로 -4-(2,2- 디플루오로에톡시 ) 페닐 ) 메탄아민염산염
<단계-1>: 메틸 3- 클로로 -4-(2,2- 디플루오로에톡시 ) 벤조에이트
아민-27의 단계-1과 비슷한 방식으로, 메틸 3-클로로-4-히드록시벤조에이트 (1.5 g, 8.0 mmol)로부터 98%의 수율(2.0 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.09 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.94 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.18 (1H, tt, J = 54.9, 4.4 Hz), 4.30 (2H, td, J = 12.5, 4.4 Hz), 3.91 (3H, s).
<단계-2>:(3- 클로로 -4-(2,2- 디플루오로에톡시 ) 페닐 )메탄올
아민-3의 단계-2와 비슷한 방식으로, 메틸 3-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)벤조에이트 (930 mg, 3.7 mmol, 단계-1)로부터 >99%의 수율(860 mg, 투명 무색 오일)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7.42 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 8.1, 2.2 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.15 (1H, tt, J = 54.9, 4.4 Hz), 4.63 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.24 (2H, td, J = 12.8, 4.4 Hz), 1.75-1.65 (1H, m).
<단계-3>:2- 클로로 -4-( 클로로메틸 )-1-(2,2- 디플루오로에톡시 )벤젠
아민-3의 단계-3과 비슷한 방식으로, (3-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐)메탄올 (860 mg, 3.8 mmol, 단계-2)으로부터 >99%의 수율(930 mg, 투명 무색 오일)로 표제화합물을 제조한다.
MS (ESI) m/z: 부가신호(+HCO2 - ) 285의 음이온이 관측됨.
<단계-4>:4-( 아지도메틸 )-2- 클로로 -1-(2,2- 디플루오로에톡시 )벤젠
아민-3의 단계-4와 비슷한 방식으로, 2-클로로-4-(클로로메틸)-1-(2,2-디플루오로에톡시)벤젠 (930 mg, 3.8 mmol, 단계-3)으로부터 88%의 수율(840 mg, 투명 무색 오일)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7.37 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 8.0, 2.2 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.15 (1H, tt, J = 51.3, 4.4 Hz), 4.28 (2H, s), 4.24 (2H, td, J = 13.2, 3.2 Hz).
<단계-5>:(3- 클로로 -4-(2,2- 디플루오로에톡시 ) 페닐 ) 메탄아민염산염
아민-14의 단계-3과 비슷한 방식으로, 4-(아지도메틸)-2-클로로-1-(2,2-디플루오로에톡시)벤젠 (790 mg, 3.2 mmol, 단계-4)으로부터 96%의 수율(780 mg, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.26 (2H, br s), 7.63 (1H, s), 7.43 (1H, J = 8.8 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.42 (1H, tt, J = 54.2, 4.4 Hz), 4.44 (2H, td, J = 14.6, 3.7 Hz), 3.98 (2H, s). MS (ESI) m/z: 단편신호 205의 양이온이 관측됨.
아민-34:(3- 메틸 -4-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 페닐 ) 메탄아민염산염
<단계-1>:3- 메틸 -4-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )벤조산
DMF (150 mL)에 4-히드록시-3-메틸벤조산 (10 g, 65.7 mmol), 탄산세슘 (64.2 g, 197 mmol)을 넣은 교반용액에 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트 (33.6 g, 145 mmol)를 0 ℃에서 첨가한다. 혼합물을 0 ℃에서 10분 동안 교반한 후 실온에서 2일간 교반한다. 혼합물에 물(150 mL)과 NaOH 펠렛 (10g)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한다. 혼합물을 물(100 mL)로 희석한다. 수용액 상태에서 에테르(100 mLx2)로 세척하고 0 ℃에서 농염산으로 pH 4로 산성화하여 흰색 현탁액을 얻는다. 침전물을 여과로 수집하고, 물과 n-헥산으로 세정하여, 50 ℃에서 진공에서 건조하여 흰색 고체인 표제화합물 14.8 g (수율 96%)을 얻는다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7.98-7.90 (2H, m), 6.83 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.43 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.31 (3H, s) (COOH에 의한 신호는 관찰되지 않는다), MS (ESI) m/z: 233 (M-H) -.
<단계-2>:(3- 메틸 -4-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 페닐 )메탄올
아민-3의 단계-2와 비슷한 방식으로, 3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤조산 (7.00 g, 29.9 mmol, 단계-1)으로부터 80%의 수율(5.26 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7.19-7.16 (2H, m), 6.78 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.62 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.35 (2H, q, J = 8.7 Hz), 2.27 (3H, s) (OH에 의한 신호는 관찰되지 않는다), MS (ESI) m/z: 단편신호 203의 양이온이 관측됨.
<단계-3>:2-(3- 메틸 -4-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )벤질) 이소인돌린 -1,3- 디온
아민-12의 단계-4와 비슷한 방식으로, (3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)메탄올 (5.26 g, 23.9 mmol, 단계-2)으로부터 80%의 수율(6.68 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7.85-7.83 (2H, m), 7.12-7.69 (2H, m), 7.26 (2H, m), 6.71 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.76 (2H, s), 4.30 (2H, q, J = 8.1 Hz), 2.22 (3H, s), MS (ESI) m/z: 350 (M+H) +.
<단계-4>:(3- 메틸 -4-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 페닐 ) 메탄아민
아민-13의 단계-4와 비슷한 방식으로, 2-(3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질)이소인돌린-1,3-디온 (6.68 g, 19.1 mmol, 단계-3)으로부터 >99%의 수율(4.25 g, 담갈색 오일) 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7.13-7.09 (2H, m), 6.76 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.34 (2H, q, J = 8.1 Hz), 3.79 (2H, s), 2.26 (3H, s), MS (ESI) m/z: 단편신호 203의 양이온이 관측됨.
아민-35:1-(2- 클로로 -4-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 페닐 ) 에탄아민염산염 (단일 거울상이성질체 )
<단계-1>:2- 클로로 - N - 메톡시 - N - 메틸 -4-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 벤즈아미드
아민-2의 단계-2와 비슷한 방식으로, 2-클로로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤조산 (600 mg, 2.4 mmol)으로부터 68%의 수율(480 mg, 담갈색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7.32 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.01 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.89 (1H, dd, J = 8.1, 2.2 Hz), 4.37 (2H, q, J = 8.1 Hz), 3.48 (3H, br), 3.34 (3H, br), MS (ESI) m/z: 298 (M+H) +.
<단계-2>:1-(2- 클로로 -4-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 페닐 ) 에탄온
아민-1의 단계-3과 비슷한 방식으로, 2-클로로-N-메톡시-N-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤즈아미드 (470 mg, 1.6 mmol, 단계-1)로부터 >99%의 수율(400 mg, 담황색 오일)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (270 MHz, CDCl3) delta 7.68 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.01 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.89 (1H, dd, J = 8.6, 2.6 Hz), 4.38 (2H, q, J = 7.9 Hz), 2.65 (3H, s).
<단계-3>:( R )- N -(1-(2- 클로로 -4-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 페닐 )에틸)-2- 메틸프로판 -2- 술핀아미드 (단일 부분입체이성질체)
아민-1의 단계-4와 비슷한 방식으로, 1-(2-클로로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에탄온 (390 mg, 1.6 mmol, 단계-2)과 (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드로부터 72%의 수율(390 mg, 투명 무색 오일)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7.40 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.97 (1H, s), 6.90-6.83 (1H, m), 5.00-4.90 (1H, m), 4.33 (2H, q, J = 8.0 Hz), 3.52 (1H, br), 1.50 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.23 (9H, s), MS (ESI) m/z: 358 (M+H) +.
<단계-4>:1-(2- 클로로 -4-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 페닐 ) 에탄아민염산염 (단일 거울상이성질체 )
아민-1의 단계-5와 비슷한 방식으로, (R)-N-(1-(2-클로로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (단일 부분입체이성질체) (380 mg, 1.0 mmol, 단계-3)로부터 71%의 수율(220 mg, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.57 (2H, br s), 7.69 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.30 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 4.83 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.70-4.60 (1H, m), 1.47 (3H, d, J = 6.6 Hz).
아민-36:1-(5- 메틸 -6-(3,3,3- 트리플루오로프로폭시 )피리딘-3-일) 에탄아민염산염 (단일 거울상이성질체 )
<단계-1>: 메틸 6- 플루오로 -5- 메틸니코티네이트
아민-3의 단계-1과 비슷한 방식으로, 6-플루오로-5-메틸니코틴산 (1.60 g, 10.3 mmol)으로부터 77%의 수율(1.34 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
MS (ESI) m/z: 170 (M+H) +.
<단계-2>:5- 메틸 -6-(3,3,3- 트리플루오로프로폭시 )니코틴산
THF (10 mL)에 수소화나트륨 (0.844 g, 21.1 mmol)을 용해시킨 용액에, THF (10 mL)에 넣은 3,3,3-트리플루오로프로판-1-올 (1.61 g, 14.1 mmol)을 0 ℃에서 첨가하고, 5분 동안 교반한다. THF (10 mL)에 넣은 메틸 6-플루오로-5-메틸니코티네이트 (1.19 g, 7.04 mmol, 단계-1)을 반응혼합물에 적하하여 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반한다.반응혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고 하룻밤 동안 교반한다. THF를 제거한 후, 혼합물을 2 M 염산 (11 mL)으로 산성화한다. 얻은 흰색 침전물을 여과로 수집하고 건조하여 흰색 고체인 표제화합물 1.76 g (수율 >99%)을 얻는다. 본 물질은 추가 정제 없이 다음 반응(단계-3)에서 사용된다.
MS (ESI) m/z: 250 (M+H) +.
<단계-3>: N - 메톡시 - N ,5-디메틸-6-(3,3,3- 트리플루오로프로폭시 ) 니코틴아미드
아민-2의 단계-2와 비슷한 방식으로, 5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)니코틴산 (1.76 g, 7.06 mmol, 단계-2)으로부터 >99%의 수율(2.16 g, 무색 오일)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.44 (1H, s), 7.81 (1H, s), 4.61 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.58 (3H, s), 3.37 (3H, s), 2.71-2.57 (2H, m), 2.20 (3H, s), MS (ESI) m/z: 293 (M+H) +.
<단계-4>:1-(5- 메틸 -6-(3,3,3- 트리플루오로프로폭시 )피리딘-3-일) 에탄온
아민-1의 단계-3과 비슷한 방식으로, N-메톡시-N,5-디메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)니코틴아미드 (2.15 g, 7.36 mmol, 단계-3)로부터 90%의 수율(1.63 g, 무색 오일)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.60 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.97 (1H, d, J = 1.4 Hz), 4.64 (2H, d, J = 6.5 Hz), 2.72-2.59 (2H, m), 2.56 (3H, s), 2.22 (3H, s).
<단계-5>:(R)-2- 메틸 -N-(1-(5- 메틸 -6-(3,3,3- 트리플루오로프로폭시 )피리딘-3-일)에틸)프로판-2- 술핀아미드 (단일 부분입체이성질체)
아민-1의 단계-4와 비슷한 방식으로, 1-(5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에탄온 (1.63 g, 6.59 mmol, 단계-4)과 (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드로부터 65%의 수율(1.50 g, 무색 오일)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7.93 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.39 (1H, d, J = 1.1 Hz), 4.55 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.49 (1H, m), 3.30 (1H, br s), 2.69-2.54 (2H, m), 2.18 (3H, s), 1.50 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.22 (9H, s), MS (ESI) m/z: 353 (M+H) +.
<단계-6>:1-(5- 메틸 -6-(3,3,3- 트리플루오로프로폭시 )피리딘-3-일) 에탄아민염산염 (단일 거울상이성질체 )
아민-1의 단계-5와 비슷한 방식으로, (R)-2-메틸-N-(1-(5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)프로판-2-술핀아미드 (단일 부분입체이성질체) (1.5 g, 4.26 mmol, 단계-5)로부터 >99%의 수율(1.44 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.36 (2H, br s), 8.08 (1H, s), 7.73 (1H, s), 4.49 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.37 (1H, m), 2.83-2.72 (2H, m), 2.13 (3H, s), 1.49 (3H, d, J = 7.0 Hz), MS (ESI) m/z: 단편신호 232의 양이온이 관측됨.
아민-37:1-(5- 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 에탄아민염산염 (단일 거울상이성질체 ; 아민-2의 거울상)
<단계-1>:(S)-2- 메틸 -N-(1-(5- 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸)프로판-2- 술핀아미드
아민-1의 단계-4와 비슷한 방식으로, 1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에탄온 (0.66 g, 2.81 mmol, 아민-2의 단계-3)과 (S)-2-메틸프로판-2-술핀아미드로부터 83%의 수율(0.79 g, 무색 오일)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7.93 (1H, d, J = 1.84 Hz), 7.44 (1H, s), 4.76 (2H, q, J = 8.4 Hz), 4.54-4.46 (1H, m), 3.32 (1H, d, J = 2.6 Hz), 2.24 (3H, s), 1.51 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.23 (9H, s), MS (ESI) m/z: 339 (M+H) + .
<단계-2>:1-(5- 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일) 에탄아민염산염 (단일 거울상이성질체 ; 아민-2의 거울상)
아민-1의 단계-5와 비슷한 방식으로. (S)-2-메틸-N-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)프로판-2-술핀아미드 (단일 부분입체이성질체; 아민-2의 거울상) (0.79 g, 2.33 mmol, 단계-2)로부터 88%의 수율(0.56 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.41 (2H, br s), 8.13 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.82 (1H, d, J = 1.8 Hz), 5.02 (2H, q, J = 9.2 Hz), 4.44-4.37 (1H, m), 2.19 (3H, s), 1.50 (3H, d, J = 7.0 Hz), MS (ESI) m/z: 235 (M+H) +.
아민-38: (6-(4- 플루오로페녹시 )피리딘-3-일) 메탄아민
(6-(4-플루오로페녹시)피리딘-3-일)메탄아민 (아민-38)은 시중에서 입수 가능하다.
아민-39: 1-(6-(4- 플루오로페녹시 )-5- 메틸피리딘 -3-일) 에탄아민염산염 (단일 거울상이성질체)
<단계-1>: 메틸 6-(4- 플루오로페녹시 )-5- 메틸니코티네이트
DMF (45 mL)에 메틸 6-플루오로-5-메틸니코티네이트 (2.40 g, 14.2 mmol, 아민-36의 단계-1), 4-플루오로페놀 (2.39 g, 21.3 mmol), 탄산칼륨 (3.92 g, 28.4 mmol)을 넣은 혼합물을 90 ℃에서 3시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고, EtOAc (200 mL)로 헹군다. 여액을 물 (200 mL)과 염수 (200 mL)로 세정하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨다. 여과한 후, 여액을 진공에서 농축한다. 잔여물을 n-헥산/EtOAc (20:1)으로 용리하는, 실리카겔 상에서 사용한 크로마토그래피에 의해 정제하여 흰색 고체인 표제화합물 3.46 g (수율 93%)을 얻는다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.59 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.12 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.15-7.06 (4H, m), 3.90 (3H, s), 2.40 (3H, s), MS (ESI) m/z: 262 (M+H) +.
<단계-2>:6-(4- 플루오로페녹시 )-5- 메틸니코틴산
아민-15의 단계-2와 비슷한 방식으로, 메틸 6-(4-플루오로페녹시)-5-메틸니코티네이트 (3.46 g, 13.2 mmol, 단계-1)로부터 91%의 수율(2.98 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.67 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.16 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.18-7.06 (4H, m), 2.40 (3H, s) (COOH에 의한 신호는 관찰되지 않는다), MS (ESI) m/z: 248 (M+H) +.
<단계-3>:6-(4- 플루오로페녹시 )-N- 메톡시 -N,5- 디메틸니코틴아미드
아민-1의 단계-2와 비슷한 방식으로, 6-(4-플루오로페녹시)-5-메틸니코틴산 (2.50 g, 10.1 mmol, 단계-2)으로부터 >99%의 수율(3.00 g, 무색 오일)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.40 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.94 (1H, s), 7.12 (2H, s), 7.10 (2H, s), 3.57 (3H, s), 3.36 (3H, s), 2.39 (3H, s), MS (ESI) m/z: 291 (M+H) +.
<단계-4>:1-(6-(4- 플루오로페녹시 )-5- 메틸피리딘 -3-일) 에탄온
아민-1의 단계-3과 비슷한 방식으로, 6-(4-플루오로페녹시)-N-메톡시-N,5-디메틸니코틴아미드 (3.00 g, 10.3 mmol, 단계-3)로부터 97%의 수율(2.47 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.54 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.11 (1H, s), 7.13 (2H, s), 7.10 (2H, s), 2.55 (3H, s), 2.41 (3H, s), MS (ESI) m/z: 246 (M+H) +.
<단계-5>:(R)-N-(1-(6-(4- 플루오로페녹시 )-5- 메틸피리딘 -3-일)에틸)-2- 메틸프로판 -2- 술핀아미드 (단일 부분입체이성질체)
아민-1의 단계-4와 비슷한 방식으로, 1-(6-(4-플루오로페녹시)-5-메틸피리딘-3-일)에탄온 (2.47 g, 10.1 mmol, 단계-4)과 (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (1.83 g, 15.1 mmol)로부터 76%의 수율(2.67 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7.93 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.52 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.09 (2H, s), 7.07 (2H, s), 4.54-4.47 (1H, m), 3.33 (1H, d, J = 2.9 Hz), 2.36 (3H, s), 1.51 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.23 (9H, s), MS (ESI) m/z: 351 (M+H) +.
<단계-6>:1-(6-(4- 플루오로페녹시 )-5- 메틸피리딘 -3-일) 에탄아민염산염 (단일 거울상이성질체)
아민-1의 단계-5와 비슷한 방식으로, (R)-N-(1-(6-(4-플루오로페녹시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (단일 부분입체이성질체) (2.67 g, 7.62 mmol, 단계-5)로부터 >99%의 수율(2.33 g, 담갈색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.51 (3H, br s), 8.02 (1H, s), 8.91 (1H, s), 7.28-7.21 (2H, m), 7.17-7.127 (2H, m), 4.45-4.32 (1H, m), 2.33 (3H, s), 1.52 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 단편신호 230의 양이온이 관측됨.
아민-40: 1-(6-(3- 플루오로페녹시 )-5- 메틸피리딘 -3-일) 에탄아민염산염 (단일 거울상이성질체)
<단계-1>: 메틸 6-(3- 플루오로페녹시 )-5- 메틸니코티네이트
아민-39의 단계-1과 비슷한 방식으로, 3-플루오로페놀 (994 mg, 8.87 mmol)으로부터 >99%의 수율(1.78 g, 담갈색 오일)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.62 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.15 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.41-7.33 (1H, m), 6.97-6.88 (3H, m), 3.91 (3H, s), 2.45 (3H, s), MS (ESI) m/z: 262 (M+H) +.
<단계-2>:6-(3- 플루오로페녹시 )-5- 메틸니코틴산
아민-15의 단계-2와 비슷한 방식으로, 메틸 6-(3-플루오로페녹시)-5-메틸니코티네이트 (1.78 g, 6.81 mmol, 단계-1)로부터 99%의 수율(1.66 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.70 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.18 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.43-7.35 (1H, m), 7.00-6.89 (3H, m), 2.42 (3H, s) (COOH에 의한 신호는 관찰되지 않는다), MS (ESI) m/z: 248 (M+H) +.
<단계-3>:6-(3- 플루오로페녹시 )-N- 메톡시 -N,5- 디메틸니코틴아미드
아민-1의 단계-2와 비슷한 방식으로, 6-(3-플루오로페녹시)-5-메틸니코틴산 (1.66 g, 6.71 mmol, 단계-2)으로부터 70%의 수율(1.37 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.43 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.95 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.40-7.33 (1H, m), 6.96-6.88 (3H, m), 3.58 (3H, s), 3.37 (3H, s), 2.38 (3H, s), MS (ESI) m/z: 291 (M+H) +.
<단계-4>:1-(6-(3- 플루오로페녹시 )-5- 메틸피리딘 -3-일) 에탄온
아민-1의 단계-3과 비슷한 방식으로, 6-(3-플루오로페녹시)-N-메톡시-N,5-디메틸니코틴아미드 (1.37 g, 4.72 mmol, 단계-3)로부터 98%의 수율(1.13 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.57 (1H, d, J = 2.9 Hz), 8.12 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.42-7.35 (1H, m), 6.99-6.89 (3H, m), 2.56 (3H, s), 2.40 (3H, s), MS (ESI) m/z: 246 (M+H) +.
<단계-5>:(R)-N-(1-(6-(3- 플루오로페녹시 )-5- 메틸피리딘 -3-일)에틸)-2- 메틸프로판 -2- 술핀아미드 (단일 부분입체이성질체)
아민-1의 단계-4와 비슷한 방식으로, 1-(6-(3-플루오로페녹시)-5-메틸피리딘-3-일)에탄온 (1.13 g, 4.61 mmol, 단계-4)과 (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (838 mg, 6.91 mmol)로부터 79%의 수율(1.27 g, 무색 비정질)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7.98 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.54 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.38-7.30 (1H, m), 6.93-6.84 (3H, m), 4.56-4.51 (1H, m), 3.35 (1H, d, J = 2.9 Hz), 2.35 (3H, s), 1.52 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.23 (9H, s), MS (ESI) m/z: 351 (M+H) +.
<단계-6>:1-(6-(3- 플루오로페녹시 )-5- 메틸피리딘 -3-일) 에탄아민염산염 (단일 거울상이성질체)
아민-1의 단계-5와 비슷한 방식으로, (R)-N-(1-(6-(3-플루오로페녹시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (단일 부분입체이성질체) (1.27 g, 3.62 mmol, 단계-5)로부터 >99%의 수율(1.19 g, 회백색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.55 (3H, br s), 8.08 (1H, s), 7.95 (1H, s), 7.49-7.41 (1H, m), 7.10-6.94 (3H, m), 4.44-4.38 (1H, m), 2.32 (3H, s), 1.53 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 단편신호 230의 양이온이 관측됨.
아민-41: 1-(5- 메틸 -6-((6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일) 옥시 )피리딘-3-일) 에탄아민염산염 (단일 거울상이성질체 )
<단계-1>: 메틸 5- 메틸 -6-((6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일) 옥시 ) 니코티네이트
아민-39의 단계-1과 비슷한 방식으로, 6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-올 (1.45 g, 8.87 mmol)으로부터 96%의 수율(1.78 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.61 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.59 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.79-7.70 (2H, m), 3.93 (3H, s), 2.44 (3H, s), MS (ESI) m/z: 313 (M+H) +.
<단계-2>:5- 메틸 -6-((6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일) 옥시 )니코틴산
아민-15의 단계-2와 비슷한 방식으로, 메틸 5-메틸-6-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)니코티네이트 (1.78 g, 5.70 mmol, 단계-1)로부터 98%의 수율(1.67 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.66 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.63 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.24 (1H, s), 7.80-7.72 (2H, m), 2.46 (3H, s) (COOH에 의한 신호는 관찰되지 않는다), MS (ESI) m/z: 299 (M+H) +.
<단계-3>:N- 메톡시 -N,5-디메틸-6-((6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일) 옥시 )니코틴아미드
아민-1의 단계-2와 비슷한 방식으로, 5-메틸-6-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)니코틴산 (1.67 g, 5.60 mmol, 단계-2)으로부터 >99%의 수율(2.14 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.61 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.39 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.00 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.78-7.70 (2H, m), 3.58 (3H, s), 3.38 (3H, s), 2.42 (3H, s), MS (ESI) m/z: 342 (M+H) +.
<단계-4>:1-(5- 메틸 -6-((6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일) 옥시 )피리딘-3-일) 에탄온
아민-1의 단계-3과 비슷한 방식으로, N-메톡시-N,5-디메틸-6-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)니코틴아미드 (2.14 g, 6.27 mmol, 단계-3)로부터 91%의 수율(1.69 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.62 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.53 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.17 (1H, s), 7.79-7.70 (2H, m), 2.58 (3H, s), 2.45 (3H, s), MS (ESI) m/z: 297 (M+H) +.
<단계-5>:(R)-2- 메틸 -N-(1-(5- 메틸 -6-((6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일) 옥시 )피리딘-3-일)에틸)프로판-2- 술핀아미드 (단일 부분입체이성질체)
아민-1의 단계-4와 비슷한 방식으로, 1-(5-메틸-6-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)피리딘-3-일)에탄온 (1.69 g, 5.70 mmol, 단계-4)과 (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (1.04 g, 8.56 mmol)로부터 73%의 수율(1.67 g, 무색 비정질)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.58 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.94 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.75-7.65 (2H, m), 7.60 (1H, d, J = 2.2 Hz), 4.58-4.52 (1H, m), 3.36 (1H, d, J = 3.7 Hz), 2.39 (3H, s), 1.53 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.24 (9H, s), MS (ESI) m/z: 402 (M+H) +.
<단계-6>:1-(5- 메틸 -6-((6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일) 옥시 )피리딘-3-일) 에탄아민염산염 (단일 거울상이성질체 )
아민-1의 단계-5와 비슷한 방식으로, (R)-2-메틸-N-(1-(5-메틸-6-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)피리딘-3-일)에틸)프로판-2-술핀아미드 (단일 부분입체이성질체) (1.69 g, 4.20 mmol, 단계-5)로부터 89%의 수율(1.25 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.66 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.46 (3H, br s), 8.08 (1H, s), 8.03-8.99 (2H, m), 7.90 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 4.50-4.38 (1H, m), 2.38 (3H, s), 1.53 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 단편신호 281의 양이온이 관측됨.
아민-42: 1-(6-((4- 플루오로페닐 ) 티오 )-5- 메틸피리딘 -3-일) 에탄아민염산염 (단일 거울상이성질체 )
<단계-1>: 메틸 6-((4- 플루오로페닐 ) 티오 )-5- 메틸니코티네이트
아민-39의 단계-1과 비슷한 방식으로, 4-플루오로벤젠티올 (1.89 g, 14.8 mmol)으로부터 86%의 수율(2.83 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.75 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.94 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.56-7.49 (2H, m), 7.17-7.09 (2H, m), 3.89 (3H, s), 2.40 (3H, s), MS (ESI) m/z: 278 (M+H) +.
<단계-2>:6-((4- 플루오로페닐 ) 티오 )-5- 메틸니코틴산
아민-15의 단계-2와 비슷한 방식으로, 메틸 6-((4-플루오로페닐)티오)-5-메틸니코티네이트 (2.83 g, 10.2 mmol, 단계-1)로부터 >99%의 수율(2.71 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.80 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.96 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.56-7.51 (2H, m), 7.17-7.10 (2H, m), 2.41 (3H, s) (COOH에 의한 신호는 관찰되지 않는다), MS (ESI) m/z: 264 (M+H) +.
<단계-3>:6-((4- 플루오로페닐 ) 티오 )-N- 메톡시 -N,5- 디메틸니코틴아미드
아민-1의 단계-2와 비슷한 방식으로, 6-((4-플루오로페닐)티오)-5-메틸니코틴산 (2.70 g, 10.3 mmol, 단계-2)으로부터 >99%의 수율(3.16 g, 무색 오일)로 표제화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.55 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.74 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.56-7.50 (2H, m), 7.16-7.08 (2H, m), 3.55 (3H, s), 3.35 (3H, s), 2.39 (3H, s)., MS (ESI) m/z: 307 (M+H) +.
<단계-4>:1-(6-((4- 플루오로페닐 ) 티오 )-5- 메틸피리딘 -3-일) 에탄온
아민-1의 단계-3과 비슷한 방식으로, 6-((4-플루오로페닐)티오)-N-메톡시-N,5-디메틸니코틴아미드 (3.16 g, 10.3 mmol, 단계-3)로부터 >99%의 수율(2.71 g, 회백색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.70 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.90 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.57-7.50 (2H, m), 7.18-7.10 (2H, m), 2.53 (3H, s), 2.41 (3H, s), MS (ESI) m/z: 262 (M+H) +.
<단계-5>:(R)-N-(1-(6-((4- 플루오로페닐 ) 티오 )-5- 메틸피리딘 -3-일)에틸)-2-메틸프로판-2- 술핀아미드 (단일 부분입체이성질체)
아민-1의 단계-4와 비슷한 방식으로, 1-(6-((4-플루오로페닐)티오)-5-메틸피리딘-3-일)에탄온 (2.71 g, 10.4 mmol, 단계-4)과 (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (1.89 g, 15.6 mmol)로부터 74%의 수율(2.82 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.18 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.53-7.48 (2H, m), 7.36 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.14-7.06 (2H, m), 4.56-4.40 (1H, m), 3.33 (1H, br s), 2.36 (3H, s), 1.49 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.22 (9H, s), MS (ESI) m/z: 367 (M+H) +.
<단계-6>:1-(6-((4- 플루오로페닐 ) 티오 )-5- 메틸피리딘 -3-일) 에탄아민염산염 (단일 거울상이성질체 )
아민-1의 단계-5와 비슷한 방식으로, (R)-N-(1-(6-((4-플루오로페닐)티오)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (단일 부분입체이성질체) (2.82 g, 7.69 mmol, 단계-5)로부터 >99%의 수율(2.81 g, 회백색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.65 (3H, br s), 8.27 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.80 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.57-7.52 (2H, m), 7.29 (2H, t, J = 9.2 Hz), 4.39-4.31 (1H, m), 2.33 (3H, s), 1.51 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 단편신호 246의 양이온이 관측됨.
아민-43: 1-(6-(4- 클로로페녹시 )-5- 메틸피리딘 -3-일) 에탄아민염산염 (단일 거울상이성질체)
<단계-1>: 메틸 6-(4- 클로로페녹시 )-5- 메틸니코티네이트
아민-39의 단계-1과 비슷한 방식으로, 4-클로로페놀 (1.71 g, 13.3 mmol)으로부터 90%의 수율(2.22 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.60 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.13 (1H, s), 7.38 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.91 (3H, s), 2.39 (3H, s), MS (ESI) m/z: 278 (M+H) +.
<단계-2>:6-(4- 클로로페녹시 )-5- 메틸니코틴산
아민-15의 단계-2와 비슷한 방식으로, 메틸 6-(4-클로로페녹시)-5-메틸니코티네이트 (2.22 g, 7.99 mmol, 단계-1)로부터 >99%의 수율(2.11 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.67 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.16 (1H, s), 7.39 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.0 Hz), 2.41 (3H, s) (COOH에 의한 신호는 관찰되지 않는다), MS (ESI) m/z: 264 (M+H) +.
<단계-3>:6-(4- 클로로페녹시 )-N- 메톡시 -N,5- 디메틸니코틴아미드
아민-1의 단계-2와 비슷한 방식으로, 6-(4-클로로페녹시)-5-메틸니코틴산 (2.11 g, 8.00 mmol, 단계-2)으로부터 >99%의 수율(2.50 g, 무색 오일)로 표제화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.41 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.94 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.57 (3H, s), 3.37 (3H, s), 2.38 (3H, s), MS (ESI) m/z: 307 (M+H) +.
<단계-4>:1-(6-(4- 클로로페녹시 )-5- 메틸피리딘 -3-일) 에탄온
아민-1의 단계-3과 비슷한 방식으로, 6-(4-클로로페녹시)-N-메톡시-N,5-디메틸니코틴아미드 (2.50 g, 8.15 mmol, 단계-3)로부터 95%의 수율(2.02 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.55 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.11 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.8 Hz), 2.55 (3H, s), 2.40 (3H, s), MS (ESI) m/z: 262 (M+H) +.
<단계-5>:(R)-N-(1-(6-(4- 클로로페녹시 )-5- 메틸피리딘 -3-일)에틸)-2- 메틸프로판 -2- 술핀아미드 (단일 부분입체이성질체)
아민-1의 단계-4와 비슷한 방식으로, 1-(6-(4-클로로페녹시)-5-메틸피리딘-3-일)에탄온 (2.02 g, 7.72 mmol, 단계-4)과 (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (1.40 g, 11.6 mmol)로부터 83%의 수율(2.36 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7.95 (1H, s), 7.53 (1H, s), 7.35 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4.55-4.47 (1H, m), 3.34 (1H, br s), 2.35 (3H, s), 1.51 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.23 (9H, s), MS (ESI) m/z: 367 (M+H) +.
<단계-6>:1-(6-(4- 클로로페녹시 )-5- 메틸피리딘 -3-일) 에탄아민염산염 (단일 거울상이성질체)
아민-1의 단계-5와 비슷한 방식으로, (R)-N-(1-(6-(4-클로로페녹시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (단일 부분입체이성질체) (2.36 g, 6.43 mmol, 단계-5)로부터 >99%의 수율(2.17 g, 회백색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.46 (3H, br s), 8.05 (1H, s), 7.92 (1H, s), 7.47 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4.42-4.36 (1H, m), 2.33 (3H, s), 1.52 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 단편신호 246의 양이온이 관측됨.
아민-44: 1-(6-(3,4- 디플루오로페녹시 )-5- 메틸피리딘 -3-일) 에탄아민염산염 (단일 거울상이성질체 )
<단계-1>: 메틸 6-(3,4- 디플루오로페녹시 )-5- 메틸니코티네이트
아민-39의 단계-1과 비슷한 방식으로, 3,4-디플루오로페놀 (1.73 g, 13.3 mmol)으로부터 91%의 수율(2.26 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.60 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.14 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.20 (1H, q, J = 9.3 Hz), 7.06-6.99 (1H, m), 9.62-6.86 (1H, m), 3.91 (3H, s), 2.39 (3H, s), MS (ESI) m/z: 280 (M+H) +.
<단계-2>:6-(3,4- 디플루오로페녹시 )-5- 메틸니코틴산
아민-15의 단계-2와 비슷한 방식으로, 메틸 6-(3,4-디플루오로페녹시)-5-메틸니코티네이트 (2.26 g, 8.09 mmol, 단계-1)로부터 >99%의 수율(2.21 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.68 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.18 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.26-7.17 (1H, m), 7.07-7.00 (1H, m), 6.93-6.88 (1H, m), 2.41 (3H, s) (COOH에 의한 신호는 관찰되지 않는다), MS (ESI) m/z: 266 (M+H) +.
<단계-3>:6-(3,4- 디플루오로페녹시 )-N- 메톡시 -N,5- 디메틸니코틴아미드
아민-1의 단계-2와 비슷한 방식으로, 6-(3,4-디플루오로페녹시)-5-메틸니코틴산 (2.21 g, 8.33 mmol, 단계-2)으로부터 95%의 수율(2.44 g, 황색 오일)로 표제화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.41 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.95 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 19.0, 8.8 Hz), 7.06-7.00 (1H, m), 6.93-6.97 (1H, m), 3.58 (3H, s), 3.37 (3H, s), 2.38 (3H, s), MS (ESI) m/z: 309 (M+H) +.
<단계-4>:1-(6-(3,4- 디플루오로페녹시 )-5- 메틸피리딘 -3-일) 에탄온
아민-1의 단계-3과 비슷한 방식으로, 6-(3,4-디플루오로페녹시)-N-메톡시-N,5-디메틸니코틴아미드 (2.44 g, 7.91 mmol, 단계-3)로부터 96%의 수율(2.00 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.55 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.11 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.26-7.17 (1H, m), 7.07-7.7.00 (1H, m), 6.91-6.87 (1H, m), 2.56 (3H, s), 2.40 (3H, s), MS (ESI) m/z: 264 (M+H) +.
<단계-5>:(R)-N-(1-(6-(3,4- 디플루오로페녹시 )-5- 메틸피리딘 -3-일)에틸)-2-메틸프로판-2- 술핀아미드 (단일 부분입체이성질체)
아민-1의 단계-4와 비슷한 방식으로, 1-(6-(3,4-디플루오로페녹시)-5-메틸피리딘-3-일)에탄온 (2.00 g, 7.60 mmol, 단계-4)과 (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (1.38 g, 11.4 mmol)로부터 73%의 수율(2.03 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7.95 (1H, s), 7.54 (1H, s), 7.17 (1H, dd, J = 18.7, 8.8 Hz), 7.02-6.95 (1H, m), 6.88-6.83 (1H, m), 4.52-4.48 (1H, m), 3.34 (1H, br s), 2.35 (3H, s), 1.51 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.23 (9H, s), MS (ESI) m/z: 369 (M+H) +.
<단계-6>:1-(6-(3,4- 디플루오로페녹시 )-5- 메틸피리딘 -3-일) 에탄아민염산염 (단일 거울상이성질체 )
아민-1의 단계-5와 비슷한 방식으로, (R)-N-(1-(6-(3,4-디플루오로페녹시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (단일 부분입체이성질체) (2.03 g, 5.51 mmol, 단계-5)로부터 >99%의 수율(1.95 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.42 (3H, br s), 8.05 (1H, s), 7.91 (1H, s), 7.49 (1H, dd, J = 19.4, 9.8 Hz), 7.37-7.30 (1H, m), 7.02-7.96 (1H, m), 4.45-4.37 (1H, m), 2.33 (3H, s), 1.51 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 단편신호 248의 양이온이 관측됨.
아민-45: 1-(6-(4- 클로로 -1H- 피라졸 -1-일)-5- 메틸피리딘 -3-일) 에탄아민염산염 (단일 거울상이성질체 )
<단계-1>: 메틸 6-(4- 클로로 -1H- 피라졸 -1-일)-5- 메틸니코티네이트
DMF (16 mL)에 메틸 6-플루오로-5-메틸니코티네이트 (800 mg, 4.73 mmol, 아민-36의 단계-1), 4-클로로-1H-피라졸 (509 mg, 4.97 mmol), 탄산세슘 (3.08 g, 9.46 mmol)을 넣은 혼합물을 60 ℃에서 1시간 동안 교반한다 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 EtOAc (150 mL)로 희석하고 물 (100 mLx3)로 세정한다. 유기상을 실리카겔로 여과하고, 여액을 농축하여 흰색 고체인 표제화합물 1.19 g (수율 >99%)을 얻는다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.88 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.43 (1H, s), 8.26 (1H, s), 7.68 (1H, s), 3.97 (3H, s), 2.68 (3H, s), MS (ESI) m/z: 252 (M+H) +.
<단계-2>:6-(4- 클로로 -1H- 피라졸 -1-일)-5- 메틸니코틴산
아민-15의 단계-2와 비슷한 방식으로, 메틸 6-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-5-메틸니코티네이트 (1.19 g, 4.7 mmol, 단계-1)로부터 80%의 수율(904 mg, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.81 (1H, s), 8.69 (1H, s), 8.36 (1H, s), 7.99 (1H, s), 2.56 (3H, s) (COOH에 의한 신호는 관찰되지 않는다), MS (ESI) m/z: 236 (M-H) -.
<단계-3>:6-(4- 클로로 -1H- 피라졸 -1-일)-N- 메톡시 -N,5- 디메틸니코틴아미드
아민-1의 단계-2와 비슷한 방식으로, 6-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-5-메틸니코틴산 (1.30 g, 5.47 mmol, 단계-2)으로부터 98%의 수율(1.50 g, 무색 오일)로 표제화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.67 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.37 (1H, s), 8.04 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.68 (1H, s), 3.59 (3H, s), 3.41 (3H, s), 2.64 (3H, s), MS (ESI) m/z: 281 (M+H) +.
<단계-4>:1-(6-(4- 클로로 -1H- 피라졸 -1-일)-5- 메틸피리딘 -3-일) 에탄온
아민-1의 단계-3과 비슷한 방식으로, 6-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-N-메톡시-N,5-디메틸니코틴아미드 (1.50 g, 5.34 mmol, 단계-3)로부터 >99%의 수율(1.30 g, 담황색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.83 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.44 (1H, s), 8.20 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.69 (1H, s), 2.70 (3H, s), 2.65 (3H, s), MS (ESI) m/z: 236 (M+H) +.
<단계-5>:(R)-N-(1-(6-(4- 클로로 -1H- 피라졸 -1-일)-5- 메틸피리딘 -3-일)에틸)-2-메 틸프로 판-2- 술핀아미드 (단일 부분입체이성질체)
아민-1의 단계-4와 비슷한 방식으로, 1-(6-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리딘-3-일)에탄온 (1.30 g, 5.52 mmol, 단계-4)과 (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (1.00 g, 8.27 mmol) 57%의 수율(1.08 g, 무색 비정질)로 표제화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.29 (1H, s), 8.22 (1H, s), 7.65 (2H, s), 4.65-4.57 (1H, m), 3.42 (1H, d, J = 2.9 Hz)., 2.57 (3H,s), 1.58 (3H, d, J = 8.8 Hz), 1.25 (9H, s), MS (ESI) m/z: 341 (M+H) +.
<단계-6>:1-(6-(4- 클로로 -1H- 피라졸 -1-일)-5- 메틸피리딘 -3-일) 에탄아민염산염 (단일 거울상이성질체 )
아민-1의 단계-5와 비슷한 방식으로, (R)-N-(1-(6-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (단일 부분입체이성질체) (1.08 g, 3.17 mmol, 단계-5)로부터 >99%의 수율(951 mg, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.70 (3H, Br s), 8.60 (1H, s), 8.51 (1H, s), 8.11 (1H, s), 7.94 (1H, s), 4.58-4.50 (1H, m), 2.51 (3H, s), 1.59 (3H, d, J = 6.6), MS (ESI) m/z: 단편신호 220의 양이온이 관측됨.
아민-46: 5-(1- 아미노에틸 )-3- 메틸 -N-(2,2,2- 트리플루오로에틸 )피리딘-2- 아민염산염 (단일 거울상이성질체 )
<단계-1>:5- 메틸 -6-((2,2,2- 트리플루오로에틸 )아미노)니코틴산
N-메틸피롤리돈 (24 mL)에 메틸 6-플루오로-5-메틸니코티네이트 (2.00 g, 11.8 mmol, 아민-36의 단계-1), 2,2,2-트리플루오로에탄아민 (9.37 g, 95 mmol)을 넣은 혼합물을 220 ℃에서 마이크로파를 조사하며 2.5시간 동안 교반한다. 혼합물을 MeOH (30 mL)로 희석하고, 2 M 수산화나트륨수용액 (15 mL)을 혼합물에 첨가한다. 50 ℃에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 2 M 염산으로 산성화하고, EtOAc/헥산 (100 mLx3)으로 추출한다. 혼합유기층을 물(100 mL)로 세정하고 황산나트륨으로 건조시킨다. 여과한 후, 여액을 진공에서 농축한다. 잔여물을 디이소프로필 에테르로부터 결정화하여 연분홍색 고체인 표제화합물 884 mg (32 %)을 얻는다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.49 (1H, s), 7.78 (1H, s), 7.17 (1H, t, J = 6.6 Hz), 4.35-4.21 (2H, m), 2.14 (3H, s) (COOH에 의한 신호는 관찰되지 않는다), MS (ESI) m/z: 233 (MH) -.
<단계-2>:N- 메톡시 -N,5-디메틸-6-((2,2,2- 트리플루오로에틸 )아미노) 니코틴아미드
아민-1의 단계-2와 비슷한 방식으로, 5-메틸-6-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)니코틴산 (1.38 g, 5.89 mmol, 단계-1)으로부터 >99%의 수율(1.65 g, 무색 오일)로 표제화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.54 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.75 (1H, d, J = 1.4 Hz), 4.63 (1H, br s), 4.38-4.27 (2H, m), 3.60 (3H, s), 3.36 (3H, s), 2.17 (3H, s), MS (ESI) m/z: 278 (M+H) +.
<단계-3>:1-(5- 메틸 -6-((2,2,2- 트리플루오로에틸 )아미노)피리딘-3-일) 에탄온
아민-1의 단계-3과 비슷한 방식으로, N-메톡시-N,5-디메틸-6-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)니코틴아미드 (1.65 g, 5.95 mmol, 단계-2)로부터 92%의 수율(1.27 g, 담황색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.65 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.89 (1H, d, J = 1.5 Hz), 4.81 (1H, br s), 4.42-4.31 (2H, m), 2.53 (3H, s), 2.19 (3H, s), MS (ESI) m/z: 233 (M+H) +.
<단계-4>:(R)-2- 메틸 -N-(1-(5- 메틸 -6-((2,2,2- 트리플루오로에틸 )아미노)피리딘-3-일)에틸)프로판-2- 술핀아미드 (단일 부분입체이성질체)
아민-1의 단계-4와 비슷한 방식으로, 1-(5-메틸-6-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리딘-3-일)에탄온 (1.27 g, 5.47 mmol, 단계-3)과 (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (1.33 g, 10.9 mmol)로부터 95%의 수율(1.76 g, 담황색 비정질)로 표제화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.00 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.29 (1H, d, J = 2.2 Hz), 4.52-4.21 (4H, m), 3.30 (1H, br s), 2.15 (3H, s), 1.49 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.22 (9H, s), MS (ESI) m/z: 338 (M+H) +.
<단계-5>:5-(1- 아미노에틸 )-3- 메틸 -N-(2,2,2- 트리플루오로에틸 )피리딘-2- 아민염산염 (단일 거울상이성질체 )
아민-1의 단계-5와 비슷한 방식으로, (R)-2-메틸-N-(1-(5-메틸-6-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리딘-3-일)에틸)프로판-2-술핀아미드 (단일 부분입체이성질체) (1.76 g, 5.22 mmol, 단계-4)로부터 >99%의 수율(1.87 g, 회백색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.38 (3H, br s), 8.05 (1H, s), 7.70 (1H, br s), 4.34 (3H, br s), 2.17 (3H, s), 1.50 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 234 (M+H) +.
아민-47: 1-(5- 메틸 -6-(4-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일)피리딘-3-일)에탄아민염산염 (단일 거울상이성질체 )
<단계-1>: 메틸 5- 메틸 -6-(4-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일) 니코티네이트
아민-45의 단계-1과 비슷한 방식으로, 4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸(1.93 g, 14.2 mmol)으로부터 71%의 수율(2.39 g, 회백색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.91 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.73 (1H, s), 8.31 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.94 (1H, s), 3.98 (3H, s), 2.69 (3H, s), MS (ESI) m/z: 286 (M+H) +.
<단계-2>:5- 메틸 -6-(4-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일)니코틴산
아민-15의 단계-2와 비슷한 방식으로, 메틸 5-메틸-6-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)니코티네이트 (2.39 g, 8.38 mmol, 단계-1)로부터 >99%의 수율(2.35 g, 담황색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 9.02 (1H, s), 8.81 (1H, s), 8.34 (1H, s), 8.28 (1H, s), 2.49 (3H, s) (COOH에 의한 신호는 관찰되지 않는다), MS (ESI) m/z: 272 (M+H) +.
<단계-3>:N- 메톡시 -N,5-디메틸-6-(4-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일) 니코틴아미드
아민-1의 단계-2와 비슷한 방식으로, 5-메틸-6-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)니코틴산 (2.35 g, 7.86 mmol, 단계-2)으로부터 91%의 수율(2.47 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.70 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.67 (1H, s), 8.08 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.93 (1H, s), 3.60 (3H, s), 3.42 (3H, s), 2.66 (3H, s), MS (ESI) m/z: 315 (M+H) +.
<단계-4>:1-(5- 메틸 -6-(4-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일)피리딘-3-일)에탄온
아민-1의 단계-3과 비슷한 방식으로, N-메톡시-N,5-디메틸-6-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드 (2.47 g, 7.86 mmol, 단계-3)로부터 96%의 수율(2.04 g, 황색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.86 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.74 (1H, s), 8.24 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.94 (1H, s), 2.71 (3H, s), 2.67 (3H, s), MS (ESI) m/z: 270 (M+H) +.
<단계-5>:(R)-2- 메틸 -N-(1-(5- 메틸 -6-(4-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일)피리딘-3-일)에틸)프로판-2- 술핀아미드 (단일 부분입체이성질체)
아민-1의 단계-4와 비슷한 방식으로, 1-(5-메틸-6-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에탄온 (2.00 g, 7.43 mmol, 단계-4)과 (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (1.35 g, 11.1 mmol)로부터 78%의 수율(2.16 g, 황색 오일)로 표제화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.51 (1H, s), 8.32 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.90 (1H, s), 7.69 (1H, d, J = 1.5 Hz), 4.67-4.59 (1H, m), 3.44 (1H, d, J = 3.7 Hz), 2.58 (3H, s), 1.60-1.58 (3H, m), 1.26 (9H, s), MS (ESI) m/z: 375 (M+H) +.
<단계-6>:1-(5- 메틸 -6-(4-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일)피리딘-3-일)에탄아민염산염 (단일 거울상이성질체 )
아민-1의 단계-5와 비슷한 방식으로, (R)-2-메틸-N-(1-(5-메틸-6-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에틸)프로판-2-술핀아미드 (단일 부분입체이성질체) (2.16 g, 5.77 mmol, 단계-5)로부터 98%의 수율(1.74 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.98 (1H, s), 8.60 (3H, br s), 8.54 (1H, s), 8.27 (1H, s), 8.13 (1H, s), 4.62-4.51 (1H, m), 2.45 (3H, s), 1.59 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 단편신호 254의 양이온이 관측됨.
아민-48: 1-(5- 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 피리다진 -3-일) 에탄아민염산염 (단일 거울상이성질체 )
<단계-1>: 6- 클로로 -4- 메틸 -3-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 피리다진과 3- 클로로 -4- 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 피리다진의 혼합물 (2:1)
2,2,2-트리플루오로에탄올 (2.03 g, 20.2 mmol), DMF (20 mL), THF (10 mL)의 교반용액에, 60 % 수소화나트륨 (0.78 g, 20.2 mmol)을 0 ℃에서 조심스럽게 첨가한다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 이 용액을 DMF (20 mL)에 3,6-디클로로-4-메틸피리다진 (3.00 g, 18.4 mmol)을 용해시킨 용액에 0 ℃에서 천천히 첨가한다. 얻은 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 얼음물에 붓고, EtOAc (200 mL)로 추출한다. 유기층을 물(200 mLx2)로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시킨다. 유기용매를 제거한 후, 잔여물을 n-헥산/EtOAc (9:1)으로 용리하는, 실리카겔 상에서 사용한 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 흰색 고체인 표제화합물의 혼합물 3.40 g (수율 81%)을 얻는다.
MS (ESI) m/z: 227 (M+H) +.
<단계-2>: 에틸 5- 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 피리다진 -3- 카르복실레이트와 에틸 4- 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 피리다진 -3- 카르복실레이트
6-클로로-4-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리다진, 3-클로로-4-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리다진 (3.40 g, 15.0 mmol, 단계-1), 팔라듐(II) 아세테이트(0.34 g, 1.50 mmol), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 (1.24 g, 3.00 mmol), 트리에틸아민 (6.27 mL, 45.0 mmol), DMF (40 mL), EtOH (20 mL)의 혼합물을 80 ℃의 일산화탄소 분위기 (1 atm) 하에서 20시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 EtOAc (200 mL)로 희석한다. 이것을 물 (200 mLx2)로 세정하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨다. 유기용매를 제거한 후, 잔여물을 n-헥산/EtOAc (8:1 내지 5:1)으로 용리하는, 실리카겔 상에서 사용한 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 회백색 고체인 에틸 5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리다진-3-카르복실레이트 2.15 g (수율 54%, 고극성생성물) 및 담황색 오일인 에틸 4-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리다진-3-카르복실레이트 0.63 g (수율 16%, 저극성생성물)을 얻는다.
에틸 5- 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 피리다진 -3- 카르복실레이트 ( 고극성 )
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7.99 (1H, d, J = 1.5 Hz), 5.02 (2H, q, J = 8.1 Hz), 4.50 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.36 (3H, s), 1.46 (3H, t, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 265 (M+H) +.
에틸 4- 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 피리다진 -3- 카르복실레이트 ( 저극성 )
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7.00 (1H, s), 4.99 (2H, q, J = 8.1 Hz), 4.49 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.58 (3H, s), 1.46 (3H, t, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 265 (M+H) +.
<단계-3>:5- 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 피리다진 -3- 카르복실산
아민-15의 단계-2와 비슷한 방식으로, 에틸 5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리다진-3-카르복실레이트 (1.32 g, 5.00 mmol, 단계-2)로부터 >99%의 수율(1.17 g, 담갈색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7.98 (1H, s), 5.19 (2H, q, J = 8.8 Hz), 2.23 (3H, s) (COOH에 의한 신호는 관찰되지 않는다), MS (ESI) m/z: 237 (M+H) +.
<단계-4>:N- 메톡시 -N,5-디메틸-6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 피리다진 -3- 카르복사미드
아민-1의 단계-2와 비슷한 방식으로, 5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리다진-3-카르복실산 (1.85 g, 4.94 mmol, 단계-3)으로부터 97%의 수율(1.33 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7.61 (1H, br s), 4.99 (2H, q, J = 8.3 Hz), 3.84 (3H, s), 3.44 (3H, br s), 2.33 (3H, s), MS (ESI) m/z: 280 (M+H) +.
<단계-5>:1-(5- 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 피리다진 -3-일) 에탄온
아민-1의 단계-3과 비슷한 방식으로, N-메톡시-N,5-디메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리다진-3-카르복사미드 (1.33 g, 4.76 mmol, 단계-4)로부터 98%의 수율(1.09 g, 황색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7.97 (1H, s), 5.04 (2H, q, J = 8.1 Hz), 2.84 (3H, s), 2.35 (3H, s), MS (ESI) m/z: 235 (M+H) +.
<단계-6>:(R)-2- 메틸 -N-(1-(5- 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 피리다진 -3-일)에틸)프로판-2- 술핀아미드 (단일 부분입체이성질체)
아민-1의 단계-4와 비슷한 방식으로, 1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리다진-3-일)에탄온 (500 mg, 2.14 mmol, 단계-5)과 (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (388 mg, 3.20 mmol)로부터 56%의 수율(402 mg, 갈색 오일)로 표제화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7.31 (1H, s), 4.99-4.85 (2H, m), 4.67 (1H, q, J = 8.8 Hz), 4.57 (1H, d, J = 5.9 Hz), 2.29 (3H, s), 1.57 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.26 (9H, s), MS (ESI) m/z: 340 (M+H) +.
<단계-7>:1-(5- 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 피리다진 -3-일) 에탄아민염산염 (단일 거울상이성질체 )
아민-1의 단계-5와 비슷한 방식으로, (R)-2-메틸-N-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리다진-3-일)에틸)프로판-2-술핀아미드 (단일 부분입체이성질체) (402 mg, 1.19 mmol, 단계-6)로부터 >99%의 수율(390 mg, 갈색 비정질)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.88 (3H, br s), 7.91 (1H, s), 5.27 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.71-4.63 (1H, m), 2.31 (3H, s), 1.62 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 236 (M+H) +, 광학순도(키랄 HPLC): 99 %e.e.
아민-49: 1-(4- 메틸 -5-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-2-일) 에탄아민염산염 (단일 거울상이성질체 )
<단계-1>:2- 클로로 -4- 메틸 -5-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘
DMF (40 mL)에 6-클로로-4-메틸피리딘-3-올 (2.00 g, 13.9 mmol), 탄산세슘 (6.81 g, 20.9 mmol)을 넣은 혼합물에 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트 (3.56 g, 15.3 mmol)를 0 ℃에서 적하한다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물 (300 mL)에 붓는다. 수용액층을 EtOAc (300 mL)로 추출한다. 분리한 유기층을 물(200 mL)로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후 진공에서 농축한다. 잔여물을 n-헥산/EtOAc (9:1)으로 용리하는, 실리카겔 상에서 사용한 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 흰색 고체인 표제화합물의 혼합물 3.00 g (수율 95%)을 얻는다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7.90 (1H, s), 7.17 (1H, s), 4.43 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.28 (3H, s), MS (ESI) m/z: 226 (M+H) +.
<단계-2>:에틸 4- 메틸 -5-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 피콜리네이트
아민-48의 단계-2와 비슷한 방식으로, 2-클로로-4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘 (3.00 g, 13.3 mmol, 단계-1)으로부터 90%의 수율(3.14 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.24 (1H, s), 8.00 (1H, s), 4.57-4.42 (4H, m), 2.35 (3H, s), 1.44 (3H, t, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 264 (M+H) +.
<단계-3>: 4- 메틸 -5-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피콜린산
아민-15의 단계-2와 비슷한 방식으로, 에틸 4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피콜리네이트 (3.30 g, 12.5 mmol, 단계-2)로부터 92%의 수율(2.72 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.12 (1H, s), 8.09 (1H, s), 4.55 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.39 (3H, s) (COOH에 의한 신호는 관찰되지 않는다), MS (ESI) m/z: 236 (M+H) +, 234 (M-H) -.
<단계-4>:N- 메톡시 -N,4-디메틸-5-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 피콜린아미드
아민-1의 단계-2와 비슷한 방식으로, 4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피콜린산 (1.0 g, 4.3 mmol, 단계-3) >99%의 수율(1.6 g, 회백색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, DMSO-d6 한 방울을 첨가한다) delta 8.14 (1H, s), 7.58 (1H, br s), 4.51 (2H, q, J = 8.1 Hz), 3.76 (3H, s), 3.41 (3H, s), 2.32 (3H, s), MS (ESI) m/z: 279 (M+H) +.
<단계-5>:4- 메틸 -5-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 피콜린알데히드
아민-3의 단계-2와 비슷한 방식으로, N-메톡시-N,4-디메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피콜린아미드 (1.6 g, 5.8 mmol, 단계-2)와 수소화알루미늄리튬 (80 mg, 2.9 mmol)으로부터 95%의 수율(1.2 g, 담갈색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 9.98 (1H, s), 8.29 (1H, s), 7.85 (1H, s), 4.57 (2H, q, J = 8.1 Hz), 2.36 (3H, s), MS (ESI) m/z: 220 (M+H) +.
<단계-6>:(R,E)-2- 메틸 -N-((4- 메틸 -5-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-2-일)메틸렌)프로판-2- 술핀아미드
THF (30 mL)에 4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피콜린알데히드 (1.6 g, 7.3 mmol, 단계-5), (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (1.33 g, 11.0 mmol), 티타늄 테트라에톡시드 (2.50 g, 11.0 mmol)를 넣은 혼합물을 2시간 동안 교반하면서 환류시킨다. 0 ℃로 냉각한 후, 물 (30 mL)과 EtOAc (80 mL)를 혼합물에 첨가하고, 셀라이트 패드로 여과한다. 여액을 물과 염수로 세정하여, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축한다. 잔여물을 n-헥산/EtOAc (4:1 내지 2:1)으로 용리하는, 실리카겔 상에서 사용한 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 담황색 고체인 표제화합물의 혼합물 1.14 g (수율 48%)을 얻는다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.62 (1H, s), 8.25 (1H, s), 7.88 (1H, s), 4.53 (2H, q, J = 8.0 Hz), 2.36 (3H, s), 1.28 (9H, s), MS (ESI) m/z: 323 (M+H) +.
<단계-7>:(R)-2- 메틸 -N-(1-(4- 메틸 -5-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-2-일)에틸)프로판-2- 술핀아미드 (단일 부분입체이성질체)
DCM (50 mL)에 (R,E)-2-메틸-N-((4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸렌)프로판-2-술핀아미드 (1.1 g, 3.4 mmol, 단계-6)를 용해시킨 용액에, THF (0.97 M, 7.0 mL, 6.8 mmol)에 브롬화메틸마그네슘을 용해시킨 용액을 -78 ℃에서 적하한다. -78 ℃에서1시간 동안 교반한 후, 반응을 포화염화암모늄수용액(100 mL)으로 정지시킨다. 수용액층을 DCM (100 mLx2)으로 추출한다. 혼합유기층을 물 (100 mL)로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시킨다. 여과한 후, 여액을 진공에서 농축한다. 잔여물을 n-헥산/EtOAc (1:3)으로 용리하는, 실리카겔 상에서 사용한 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일인 표제화합물의 혼합물 1.09 g (수율 94%)을 얻는다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.08 (1H, s), 7.12 (1H, s), 4.65 (1H, d, J = 5.4 Hz), 4.54-4.46 (1H, m), 4.42 (2H, q, J = 7.9 Hz), 2.28 (3H, s), 1.48 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.25 (9H, s), MS (ESI) m/z: 337 (M-H) -.
<단계-8>:1-(4- 메틸 -5-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-2-일) 에탄아민염산염 (단일 거울상이성질체 )
아민-1의 단계-5와 비슷한 방식으로, (R)-2-메틸-N-(1-(4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)에틸)프로판-2-술핀아미드 (단일 부분입체이성질체) (1.1 g, 3.3 mmol, 단계-7)로부터 >99%의 수율(1.1 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.42 (3H, br s), 8.38 (1H, s), 7.43 (1H, s), 4.95 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.50-4.38 (1H, m), 2.22 (3H, s), 1.45 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 235 (M+H) +.
아민-50: (5- 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 피리다진 -3-일) 메탄아민염산염
<단계-1>:(5- 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 피리다진 -3-일)메탄올
THF (32 mL)에 에틸 5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리다진-3-카르복실레이트 (1.70 g, 6.43 mmol, 아민-48의 단계-2)를 용해시킨 용액에, THF (3 M, 3.22 mL, 9.65 mmol)에 수소화붕소리튬을 용해시킨 용액을 0 ℃에서 첨가한다. 0 ℃에서 4시간 동안 교반한 후, 반응을 포화탄산수소나트륨수용액(50 mL)으로 정지시킨다. 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고, 여액을 EtOAc (200 mL)으로 추출한다. 분리한 유기층을 물과 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 진공에서 농축한다. 잔여물을 n-헥산/EtOAc (1:2)으로 용리하는, 실리카겔 상에서 사용한 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 흰색 고체인 표제화합물의 혼합물 1.22 g (수율 85%)을 얻는다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7.3 (1H, s), 4.93 (2H, q, J = 8.3 Hz), 4.86 (2H, d, J = 5.1 Hz), 2.31 (3H, s), 1.20 (1H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 223 (M+H) +.
<단계-2>:2-((5- 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 피리다진 -3-일) 메틸 ) 이소인돌린 -1,3- 디온
아민-12의 단계-4와 비슷한 방식으로, (5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리다진-3-일)메탄올 (880 mg, 3.96 mmol, 단계-1)으로부터 >99%의 수율(1.41 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7.90-7.87 (2H, m), 7.77-7.73(2H, m), 7.30 (1H, s) 5.08 (2H, s), 4.88 (2H, q, J = 8.3 Hz), 2.27 (3H, s), MS (ESI) m/z: 352 (M+H) +.
<단계-3>:(5- 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 피리다진 -3-일) 메탄아민염산염
아민-12의 단계-5와 비슷한 방식으로, 2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리다진-3-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온 (1.41 g, 4.01 mmol, 단계-1)으로부터 83%의 수율(854 mg, 회백색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.59 (3H, br s), 7.72 (1H, s), 5.22 (2H, q, J = 9.0 Hz), 4.30-4.24 (2H, m), 2.25 (3H, s), MS (ESI) m/z: 222 (M+H) +.
아민-51: (5- 메틸 -6-(2,2,3,3- 테트라플루오로프로폭시 )피리딘-3-일) 메탄아민염산염
<단계-1>:(5- 메틸 -6-(2,2,3,3- 테트라플루오로프로폭시 )피리딘-3-일)메탄올
중간체-A1의 단계-2와 비슷한 방식으로, 5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)니코틴산 (1.00 g, 3.74 mmol, 아민-17의 단계-1)으로부터 98%의 수율(0.93 g, 황색 오일)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 7.93 (1H, s), 7.57 (1H, s), 6.68 (1H, tt, J = 52.0, 5.9 Hz), 5.19 (1H, t, J = 5.9 Hz), 4.84 (2H, t, J = 13.9 Hz), 4.43 (2H, d, J = 5.9 Hz), 2.18 (3H, s), MS (ESI) m/z: 254 (M+H) +.
<단계-2>:5-( 클로로메틸 )-3- 메틸 -2-(2,2,3,3- 테트라플루오로프로폭시 )피리딘
아민-3의 단계-3과 비슷한 방식으로, (5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메탄올 (930 mg, 3.67 mmol, 단계-1)으로부터 >99%의 수율(1.02 g, 황색 오일)로 표제화합물을 제조한다.
MS (ESI) m/z: 272 (M+H) +.
<단계-3>:5-( 아지도메틸 )-3- 메틸 -2-(2,2,3,3- 테트라플루오로프로폭시 )피리딘
아민-3의 단계-4와 비슷한 방식으로, 5-(클로로메틸)-3-메틸-2-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘 (1.02 g, 3.75 mmol, 단계-2)으로부터 74%의 수율(770 mg, 황색 오일)로 표제화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7.93 (1H, s), 7.44 (1H, s), 6.00 (1H, tt, J =53.5, 4.4 Hz), 4.75 (2H, dt, J = 11.0, 1.5 Hz), 4.27 (2H, s), 2.24 (3H, s), MS (ESI) m/z: 279 (M+H) +.
<단계-4>:(5- 메틸 -6-(2,2,3,3- 테트라플루오로프로폭시 )피리딘-3-일) 메탄아민염산염
아민-3의 단계-5와 비슷한 방식으로, 5-(클로로메틸)-3-메틸-2-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘 (750 mg, 2.70 mmol, 단계-3)으로부터 62%의 수율(546 mg, 황색 오일)로 표제화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.51 (3H, br s), 8.13 (1H, s), 7.82 (1H, s), 6.70 (1H, tt, J =52.0, 5.1 Hz), 4.88 (2H, t, J =13.9 Hz), 3.97 (2H, d, J = 5.9 Hz), 2.19 (3H, s), MS (ESI) m/z: 253 (M+H) +.
아민-52: (5-(2,2- 디플루오로에톡시 )-4- 메틸피리딘 -2-일) 메탄아민염산염
<단계-1>: 2- 클로로 -5-(2,2- 디플루오로에톡시 )-4- 메틸피리딘
아민-49의 단계-1과 비슷한 방식으로, 6-클로로-4-메틸피리딘-3-올 (3.0 g, 20.9 mmol)과 2,2-디플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트 (4.92 g, 23.0 mmol)로부터 95%의 수율(4.14 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta, 7.89 (1H, s), 7.14 (1H, s), 6.11 (1H, tt, J = 54.3, 4.4 Hz), 4.26 (2H, td, J = 13.2, 4.4 Hz), 2.26 (3H, s), MS (ESI) m/z: 208 (M+H) +.
<단계-2>: 에틸 5-(2,2- 디플루오로에톡시 )-4- 메틸피콜리네이트
아민-48의 단계-2와 비슷한 방식으로, 2-클로로-5-(2,2-디플루오로에톡시)-4-메틸피리딘 (4.14 g, 19.9 mmol, 단계-1)으로부터 87%의 수율(4.24 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta, 8.24 (1H, s), 7.99 (1H, s), 6.14 (1H, tt, J = 55.0, 4.4 Hz), 4.49-4.32 (4H, m), 2.32 (3H, s), 1.44 (3H, t, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 246 (M+H) +.
<단계-3>: (5-(2,2- 디플루오로에톡시 )-4- 메틸피리딘 -2-일)메탄올
THF-EtOH (1:1, 60 mL)에 에틸 5-(2,2-디플루오로에톡시)-4-메틸피콜리네이트 (2.0 g, 8.2 mmol, 단계-2), 염화칼슘 (3.62 g, 32.6 mmol)을 넣은 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 수소화붕소나트륨 (771 mg, 20.4 mmol)을 조금씩 첨가한다. 하룻동안 교반한 후, 반응을 포화염화암모늄수용액 (200 mL)으로 정지시키고, 수용액층을 DCM (200 mLx2)으로 추출한다. 혼합유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 여액을 진공에서 농축한다. 잔여물을 n-헥산/EtOAc (10:1, 이후 EtOAc만을 사용)으로 용리하는, 실리카겔 상에서 사용한 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 흰색 고체인 표제화합물의 혼합물 1.61 g (수율 97%)을 얻는다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.18 (1H, s), 7.26 (1H, s), 6.41 (1H, tt, J = 54.2, 3.7 Hz), 5.31 (1H, t, J = 5.9 Hz), 4.47-4.37 (4H, m), 2.21 (3H, s), MS (ESI) m/z: 204 (M+H)+.
<단계-4>: 2-((5-(2,2- 디플루오로에톡시 )-4- 메틸피리딘 -2-일) 메틸 ) 이소인돌린 -1,3- 디온
아민-12의 단계-4와 비슷한 방식으로, (5-(2,2-디플루오로에톡시)-4-메틸피리딘-2-일)메탄올 (594 mg, 2.92 mmol, 단계-3)과 프탈이미드 (473 mg, 3.22 mmol)로부터 74%의 수율(720 mg, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.05 (1H, s), 7.91-7.86 (2H, m), 7.78-7.70 (2H, m), 7.12 (1H, s) 6.08 (1H, tt, J = 54.9, 4.5 Hz), 4.93 (2H, s), 4.27-4.17 (2H, m), 2.23 (3H, s), MS (ESI) m/z: 333 (M+H)+.
<단계-5>: (5-(2,2- 디플루오로에톡시 )-4- 메틸피리딘 -2-일) 메탄아민염산염
아민-12의 단계-5와 비슷한 방식으로, 2-((5-(2,2-디플루오로에톡시)-4-메틸피리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온 (1.61 g, 4.84 mmol, 단계-4)으로부터 61%의 수율(700 mg, 갈색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.64 (3H, br s), 8.44 (1H,s), 7.61 (1H, s), 6.44 (1H, tt, J = 54.2, 3.2 Hz), 4.53 (2H, td, J = 14.7, 2.9 Hz), 4.15 (2H, d, J = 5.9 Hz), 2.26 (3H, s), MS (ESI) m/z: 203 (M+H)+.
아민-53: (5- 메틸 -6-(1H- 피라졸 -1-일)피리딘-3-일) 메탄아민염산염
<단계-1>: 메틸 5- 메틸 -6-(1H- 피라졸 -1-일) 니코티네이트
아민-45의 단계-1과 비슷한 방식으로, 피라졸 (2.42 g, 35.5 mmol)으로부터 58%의 수율(2.42 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.91 (1H, s), 8.42 (1H, d, J = 2.9 Hz), 8.27 (1H, s), 7.78 (1H, s), 6.48 (1H, t, J = 2.2 Hz), 3.97 (3H, s), 2.70 (3H, s), MS (ESI) m/z: 218 (M+H) +.
<단계-2>:5- 메틸 -6-(1H- 피라졸 -1-일)니코틴산
아민-15의 단계-2와 비슷한 방식으로, 메틸 5-메틸-6-(1H-피라졸-1-일)니코티네이트 (1.51 g, 6.95 mmol, 단계-1)로부터 98%의 수율(1.39 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 13.5 (1H, br s), 8.82 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.51 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.33 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.87 (1H, d, J = 1.5 Hz), 6.58 (1H, s), 2.60 (3H, s), MS (ESI) m/z: 204 (M+H) +.
<단계-3>:(5- 메틸 -6-(1H- 피라졸 -1-일)피리딘-3-일)메탄올
THF (50 mL)에 5-메틸-6-(1H-피라졸-1-일)니코틴산 (2.20 g, 10.8 mmol, 단계-2)을 용해시킨 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (2.63 g, 16.2 mmol)을 첨가한다. 실온에서 14시간 동안 교반한 후, 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 냉수 (15 mL)에 수소화붕소나트륨 (2.05 g, 54.1 mmol)을 용해시킨 용액을 천천히 첨가한다. 0 ℃에서 15분 동안 교반한 후, 2 M 염산 (25 mL)을 조심스럽게 첨가한다. 얻은 혼합물을 포화탄산수소나트륨수용액 (200 mL)에 붓고, 수용액층을 EtOAc (200 mL)로 추출한다. 분리한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 농축한다. 잔여물을 n-헥산/EtOAc (4:1 내지 2:1)으로 용리하는, 실리카겔 상에서 사용한 크로마토그래피에 의해 정제하여 담황색 오일인 표제화합물의 혼합물 1.18 g (수율 58%)을 얻는다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.23 (1H, s), 8.14 (1H, t, J = 2.2 Hz), 7.75 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.66 (1H, s), 6.46 (1H, t, J = 2.2 Hz), 4.70 (2H, s), 2.51 (4H, m), MS (ESI) m/z: 190 (M+H) +.
<단계-4>:2-((5- 메틸 -6-(1H- 피라졸 -1-일)피리딘-3-일) 메틸 ) 이소인돌린 -1,3-디온
아민-12의 단계-4와 비슷한 방식으로, (5-메틸-6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)메탄올 (800 mg, 3.96 mmol, 단계-3)으로부터 >99%의 수율(1.65 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.42 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.19 (1H, d, J = 2.2 Hz), 4.79-4.78 (2H, m), 7.77-7.72 (4H, m), 6.43 (1H, t, J = 1.8 Hz), 4.87 (2H, s), 2.54 (3H, s), MS (ESI) m/z: 319 (M+H) +.
<단계-5>:(5- 메틸 -6-(1H- 피라졸 -1-일)피리딘-3-일) 메탄아민염산염
아민-12의 단계-5와 비슷한 방식으로, 2-((5-메틸-6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온 (1.61 g, 5.06 mmol, 단계-4)으로부터 67%의 수율(764 mg, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.63 (3H, br s), 7.48 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.39 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.05 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.81 (1H, s), 6.55 (1H, t, J = 1.8 Hz), 4.10 (2H, q, J = 5.9 Hz), 2.49 (3H, s), MS (ESI) m/z: 189 (M+H) +.
아민-54: (3- 클로로 -4-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 페닐 ) 메탄아민염산염
<단계-1>: (3- 클로로 -4-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 페닐 )메탄올
아민-53의 단계-3과 비슷한 방식으로, 3-클로로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤조산 (1.18 g, 4.63 mmol)으로부터 69%의 수율(767 mg, 무색 오일)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7.43 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.26-7.22 (1H, m), 6.97 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.65 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.41 (2H, q, J = 8.1 Hz), 1.71 (1H, t, J = 5.5 Hz).
<단계-2>:2-(3- 클로로 -4-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )벤질) 이소인돌린 -1,3- 디온
아민-12의 단계-4와 비슷한 방식으로, (3-클로로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)메탄올 (760 mg, 3.16 mmol, 단계-1)으로부터 77%의 수율(894 mg, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7.89-4.73 (2H, m), 7.74-7.71(2H, m), 7.50 (1H, d, J = 2.2 Hz) 7.33 (1H, dd, J = 8.1, 2.2 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.78 (2H, s), 4.36 (2H, q, J = 8.1 Hz).
<단계-3>:(3- 클로로 -4-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 페닐 ) 메탄아민염산염
아민-12의 단계-5와 비슷한 방식으로, 2-(3-클로로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질)이소인돌린-1,3-디온 (890 mg, 2.41 mmol, 단계-2)으로부터 89%의 수율(593 mg, 회백색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.47 (3H, br s), 7.68 (1H, s), 7.48 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.91 (2H, q, J = 8.8 Hz), 3.98 (2H, d, J = 5.1 Hz), MS (ESI) m/z: 단편신호 223의 양이온이 관측됨.
아민-55: 1-(6- 메틸 -5-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피라진-2-일) 에탄아민염산염 (단일 거울상이성질체 )
<단계-1>: 메틸 6- 메틸 -5-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피라진-2- 카르복실레이트
DMF (30 mL)에 메틸 5-클로로-6-메틸피라진-2-카르복실레이트 (3.00 g, 16.1 mmol), 2,2,2-트리플루오로에탄올 (32.2 g, 322 mmol), 탄산칼륨 (3.33 g, 24.1 mmol)을 넣은 혼합물을 60 ℃에서 2시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 여과하고, 여액을 EtOAc (300 mL)로 희석한다. 유기층을 물 (100 mLx3)로 세정하고 황산나트륨으로 건조시킨다. 여과한 후, 여액을 진공에서 농축한다. 잔여물을 EtOAc으로 용리하는, 실리카겔 상에서 사용한 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 흰색 고체인 표제화합물의 혼합물 3.91 g (수율 97%)을 얻는다.
MS (ESI) m/z: 251 (M+H) +.
<단계-2>: 6- 메틸 -5-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피라진-2- 카르복실산
아민-15의 단계-2와 비슷한 방식으로, 메틸 6-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피라진-2-카르복실레이트 (3.91 g, 15.6 mmol, 단계-1)로부터 66%의 수율(2.44 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 13.36 (1H, br s), 8.67 (1H, s), 5.11 (2H, q, J = 8.8 Hz), 2.48 (3H, s), MS (ESI) m/z: 235 (M-H) -.
<단계-3>:N- 메톡시 -N,6-디메틸-5-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피라진-2- 카르복사미드
아민-1의 단계-2와 비슷한 방식으로, 6-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피라진-2-카르복실산 (380 mg, 1.61 mmol, 단계-2)으로부터 97%의 수율(437 mg, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.36 (1H, s), 4.81 (2H, q, J = 8.3 Hz), 3.78 (3H, s), 3.40 (3H, s), 2.56 (3H, s), MS (ESI) m/z: 280 (M+H) +.
<단계-4>:1-(6- 메틸 -5-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피라진-2-일) 에탄온
아민-1의 단계-3과 비슷한 방식으로, N-메톡시-N,6-디메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피라진-2-카르복사미드 (430 mg, 1.54 mmol, 단계-3)로부터 98%의 수율(355 mg, 황색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.64 (1H, s), 4.84 (2H, q, J = 8.3 Hz), 2.67 (3H, s), 2.58 (3H, s), MS (ESI) m/z: 235 (M+H) +.
<단계-5>:(R)-2- 메틸 -N-(1-(6- 메틸 -5-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피라진-2-일)에틸)프로판-2- 술핀아미드 (단일 부분입체이성질체)
아민-1의 단계-4와 비슷한 방식으로, 1-(6-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피라진-2-일)에탄온 (350 mg, 1.50 mmol, 단계-4)과 (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (217 mg, 1.79 mmol)로부터 68%의 수율(347 mg, 담갈색 오일)로 표제화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7.91 (1H, s), 4.85-4.63 (2H, m), 4.56 (1H, 오중항, J = 6.6 Hz), 4.37-4.34 (1H, m), 2.51 (3H, s), 1.52 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.24 (9H, s), MS (ESI) m/z: 340 (M+H) +.
<단계-6>:1-(6- 메틸 -5-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피라진-2-일) 에탄아민염산염 (단일 거울상이성질체 )
아민-1의 단계-5와 비슷한 방식으로, (R)-2-메틸-N-(1-(6-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피라진-2-일)에틸)프로판-2-술핀아미드 (단일 부분입체이성질체) (340 mg, 1.00 mmol, 단계-5)로부터 97%의 수율(264 mg, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.41 (3H, br s), 8.24 (1H, s), 5.15-5.03 (2H, m), 4.59-4.51 (1H, m), 2.50 (3H, s), 1.51 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 단편신호 219의 양이온이 관측됨.
아민-56: 1-(6-(2,2- 디플루오로프로폭시 )-5- 메틸피리딘 -3-일) 에탄아민염산염 (단일 거울상이성질체 )
<단계-1>: 6-(2,2- 디플루오로프로폭시 )-5- 메틸니코틴산
DMF (36 mL)에 2,2-디플루오로프로판-1-올 (1.13 g, 11.7 mmol), 칼륨 tert-부톡시드 (1.43 g, 12.8 mmol)를 넣은 교반용액에 메틸 6-플루오로-5-메틸니코티네이트 (1.80 g, 10.6 mmol, 아민-36의 단계-1)를 첨가한다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, MeOH (30 mL), 물 (30 mL), 2 M 수산화나트륨수용액 (15 mL)을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. MeOH을 증발시킨 후, 혼합물을 2 M 염산으로 산성화하고, 침전물을 여과로 수집하여 흰색 고체인 표제화합물 2.14 g (87 %)을 얻는다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.56 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.07 (1H, d, J = 1.5 Hz), 4.64 (2H, t, J = 13.2 Hz), 2.22 (3H, s), 1.75 (3H, t, J = 19.1 Hz) (COOH에 의한 신호는 관찰되지 않는다), MS (ESI) m/z: 230 (M-H) -.
<단계-2>:6-(2,2- 디플루오로프로폭시 )-N- 메톡시 -N,5- 디메틸니코틴아미드
아민-1의 단계-2와 비슷한 방식으로, 6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸니코틴산 (550 mg, 2.38 mmol, 단계-1)으로부터 >99%의 수율(650 mg, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.44 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.84 (1H, d, J = 1.5 Hz), 4.55 (2H, t, J = 12.1 Hz), 3.58 (3H, s), 3.37 (3H, s), 2.26 (3H, s) 1.76 (3H, t, J = 18.7 Hz), MS (ESI) m/z: 275 (M+H) +.
<단계-3>:1-(6-(2,2- 디플루오로프로폭시 )-5- 메틸피리딘 -3-일) 에탄온
아민-1의 단계-3과 비슷한 방식으로, 6-(2,2-디플루오로프로폭시)-N-메톡시-N,5-디메틸니코틴아미드 (640 mg, 2.33 mmol, 단계-2)로부터 >99%의 수율(545 mg, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.59 (1H, s), 8.01 (1H, s), 4.58 (2H, t, J = 11.7 Hz), 2.57 (3H, s), 2.27 (3H, s), 1.76 (3H, t, J = 18.3 Hz), MS (ESI) m/z: 230 (M+H) +.
<단계-4>:(R)-N-(1-(6-(2,2- 디플루오로프로폭시 )-5- 메틸피리딘 -3-일)에틸)-2-메 틸프로 판-2- 술핀아미드 (단일 부분입체이성질체)
아민-1의 단계-4와 비슷한 방식으로, 1-(6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리딘-3-일)에탄온 (545 mg, 2.38 mmol, 단계-3)과 (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (346 mg, 2.85 mmol)로부터 61%의 수율(481 mg, 무색 오일)로 표제화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7.94 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.42 (1H, d, J = 1.5 Hz), 4.53-4.45 (3H, m), 3.32 (1H, d, J = 2.2 Hz), 2.23 (3H, s), 1.74 (3H, t, J = 18.7 Hz), 1.51 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.23 (9H, s), MS (ESI) m/z: 335 (M+H) +.
<단계-5>:1-(6-(2,2- 디플루오로프로폭시 )-5- 메틸피리딘 -3-일) 에탄아민염산염 (단일 거울상이성질체 )
아민-1의 단계-5와 비슷한 방식으로 (R)-N-(1-(6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (단일 부분입체이성질체) (474 mg, 1.42 mmol, 단계-4)로부터 99%의 수율(374 mg, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.61 (3H, br s), 8.13 (1H, s), 7.84 (1H, s), 4.58 (2H, t, J = 12.8 Hz), 4.40-4.35 (1H, m), 2.20 (3H, s), 1.74 (3H, t, J = 19.0 Hz), 1.52 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 단편신호 214의 양이온이 관측됨.
아민-57: (4- 메틸 -5-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-2-일) 메탄아민염산염
<단계-1>:(4- 메틸 -5-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-2-일)메탄올
아민-3의 단계-2와 비슷한 방식으로, 에틸 4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피콜리네이트 (3.43 g, 13.0 mmol, 아민-49의 단계-2)로부터 99%의 수율(1.65 g, 담황색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.09 (1H, s), 7.10 (1H, s), 4.68 (2H, s), 4.44 (2H, q, J = 8.1 Hz), 3.45 (1H, br s), 2.30 (3H, s), MS (ESI) m/z: 222 (M+H)+.
<단계-2>:2-((4- 메틸 -5-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-2-일) 메틸 ) 이소인돌린 -1,3- 디온
아민-12의 단계-4와 비슷한 방식으로, (4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메탄올 (1.33 g, 6.01 mmol, 단계-1)으로부터 68%의 수율(3.10 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.05 (1H, s), 7.90-7.87 (2H, m), 7.75-7.72 (2H, m), 7.15 (1H, s), 4.93 (2H, s), 4.42-4.29 (2H, m), 2.25 (3H, s), MS (ESI) m/z: 351 (M+H) +.
<단계-3>:(4- 메틸 -5-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-2-일) 메탄아민염산염
아민-12의 단계-5와 비슷한 방식으로, 2-((4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온 (3.10 g, 6.01 mmol, 단계-2)으로부터 79%의 수율(1.39 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.44 (3H, br s), 8.41 (1H, s), 7.44 (1H, s), 4.97 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.10 (2H, q, J = 5.9 Hz), 2.24 (3H, s), MS (ESI) m/z: 221 (M+H) +.
아민-58: (4- 메틸 -5-(3,3,3- 트리플루오로프로폭시 )피리딘-2-일) 메탄아민
<단계-1>: 2- 클로로 -4- 메틸 -5-(3,3,3- 트리플루오로프로폭시 )피리딘
중간체-A17의 단계-1과 비슷한 방식으로, 6-클로로-4-메틸피리딘-3-올 (3.00 g, 20.9 mmol)과 3,3,3-트리플루오로프로판-1-올 (5.72 g, 50.1 mmol)으로부터 >99%의 수율(3.64 g, 담황색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta, 7.87 (1H, s), 7.12 (1H, s), 4.27 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.78-2.59 (2H, m), 2.22 (3H, s), MS (ESI) m/z: 240 (M+H) +.
<단계-2>: 에틸 4- 메틸 -5-(3,3,3- 트리플루오로프로폭시 ) 피콜리네이트
중간체-A14의 단계-2와 비슷한 방식으로, 2-클로로-4-메틸-5-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘 (3.64 g, 15.2 mmol, 단계-1)으로부터 93%의 수율(3.92 g, 담황색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta, 8.24 (1H, s), 7.97 (1H, s), 4.49-4.36 (4H, m), 2.78-2.62 (2H, m), 2.29 (3H, s), 1.44 (3H, t, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 278 (M+H)+.
<단계-3>: (4- 메틸 -5-(3,3,3- 트리플루오로프로폭시 )피리딘-2-일)메탄올
중간체-A34의 단계-3과 비슷한 방식으로, 에틸 4-메틸-5-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피콜리네이트 (1.0 g, 3.6 mmol, 단계-2)로부터 93%의 수율(807 mg, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.16 (1H, s), 7.26 (1H, s), 5.28 (1H, t, J = 5.8 Hz), 4.45 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.30 (2H, t, J = 5.8 Hz), 2.89-2.74 (2H, m), 2.17 (3H, s), MS (ESI) m/z: 236 (M+H)+.
<단계-4>:2-((4- 메틸 -5-(3,3,3- 트리플루오로프로폭시 )피리딘-2-일) 메틸 ) 이소인돌린 -1,3- 디온
아민-12의 단계-4와 비슷한 방식으로, (4-메틸-5-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-2-일)메탄올 (270 mg, 1.15 mmol, 단계-3)으로부터) >99%의 수율(800 mg, 흰색 고체, 부산물 포함)로 표제화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.05 (1H, s), 7.90-7.83 (2H, m), 7.8-7.7 (2H, m), 7.13 (1H, s), 4.95 (2H, s), 4.25 (2H, t, J = 6.2 Hz), 2.7-2.55 (2H, m), 2.21 (3H, s), MS (ESI) m/z: 365 (M+H) +.
<단계-5>:(4- 메틸 -5-(3,3,3- 트리플루오로프로폭시 )피리딘-2-일) 메탄아민
아민-12의 단계-5와 비슷한 방식으로, 2-((4-메틸-5-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온 (300 mg, 0.82 mmol, 단계-4)으로부터 69%의 수율(133 mg, 담갈색 오일)로 표제화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.08 (1H, s), 7.09 (1H, s), 4.29 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.89 (2H, s), 2.74-2.59 (2H, m), 2.23 (3H, s), MS (ESI) m/z: 235 (M+H) +.
아민-59: 1-(5-(2,2- 디플루오로에톡시 )-4- 메틸피리딘 -2-일) 에탄아민염산염 (단일 거울상이성질체 )
<단계-1>:5-(2,2- 디플루오로에톡시 )-4- 메틸피콜린산
아민-15의 단계-2와 비슷한 방식으로, 에틸 5-(2,2-디플루오로에톡시)-4-메틸피콜리네이트 (2.00 g, 8.16 mmol, 아민-52의 단계 2)로부터 96%의 수율(1.70 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.41 (1H, s), 7.93 (1H, s), 6.45 (1H, tt, J = 54.2, 3.3 Hz), 4.58 (2H, td, J = 14.7, 2.9 Hz), 2.25 (3H, s), MS (ESI) m/z: 218 (M+H) +.
<단계-2>:5-(2,2- 디플루오로에톡시 )-N- 메톡시 -N,4- 디메틸피콜린아미드
아민-1의 단계-2와 비슷한 방식으로, 5-(2,2-디플루오로에톡시)-4-메틸피콜린산 (1.70 g, 7.83 mmol, 단계-1)으로부터 92%의 수율(1.87 g, 황색 오일)로 표제화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.12 (1H, s), 7.57 (1H, s), 6.14 (1H, tt, J = 54.6, 3.9 Hz), 4.33 (2H, td, J = 12.8, 3.7 Hz), 3.75 (3H, s), 3.41 (3H, s), 2.30 (3H, s), MS (ESI) m/z: 261 (M+H) +.
<단계-3>:5-(2,2- 디플루오로에톡시 )-4- 메틸피콜린알데히드
아민-3의 단계-2와 비슷한 방식으로, 5-(2,2-디플루오로에톡시)-N-메톡시-N,4-디메틸피콜린아미드 (1.87 g, 7.19 mmol, 단계-2)로부터 60%의 수율(872 mg, 담갈색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 9.97 (1H, s), 8.29 (1H, s), 7.84 (1H, s), 6.17 (1H, tt, J = 54.6, 4.1 Hz), 4.41 (2H, td, J = 12.9, 3.8 Hz), 2.34 (3H, s), MS (ESI) m/z: 202 (M+H) +.
<단계-4>:(R,E)-N-((5-(2,2- 디플루오로에톡시 )-4- 메틸피리딘 -2-일)메틸렌)-2-메 틸프로 판-2- 술핀아미드
아민-49의 단계-6과 비슷한 방식으로, 5-(2,2-디플루오로에톡시)-4-메틸피콜린알데히드 (860 mg, 4.27 mmol, 단계-3)와 (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (777 mg, 6.41 mmol)로부터 11%의 수율(147 mg, 무색 오일)로 표제화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.62 (1H, s), 8.26 (1H, s), 7.87 (1H, s), 6.15 (1H, tt., J = 54.9, 3.1 Hz), 4.37 (1H, td., J = 12.8, 4.1 Hz), 2.33 (3H, s), 1.28 (9H, s), MS (ESI) m/z: 305 (M+H)+.
<단계-5>:(R)-N-(1-(5-(2,2- 디플루오로에톡시 )-4- 메틸피리딘 -2-일)에틸)-2-메틸프로판-2- 술핀아미드 (단일 부분입체이성질체)
아민-49의 단계-7과 비슷한 방식으로, (R,E)-N-((5-(2,2-디플루오로에톡시)-4-메틸피리딘-2-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (140 mg, 0.46 mmol, 단계-4)로부터 68%의 수율(100 mg, 무색 오일)로 표제화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.07 (1H, s),7.10 (1H, s), 6.11 (1H, tt, J = 54.9, 4.0 Hz), 4.64 (1H, d, J = 5.1 Hz), 4.51 (1H, 오중항, J = 6.4 Hz), 4.26 (2H, td, J = 13.0, 3.9 Hz), 2.26 (3H, s), 1.48 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.25 (9H, s), MS (ESI) m/z: 321 (M+H)+.
<단계-6>:1-(5-(2,2- 디플루오로에톡시 )-4- 메틸피리딘 -2-일) 에탄아민염산염 (단일 거울상이성질체 )
아민-1의 단계-5와 비슷한 방식으로, (R)-N-(1-(5-(2,2-디플루오로에톡시)-4-메틸피리딘-2-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (단일 부분입체이성질체) (130mg, 0.41 mmol, 단계-5)로부터 92%의 수율(94 mg, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
유리염의 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.07 (1H, s), 7.13 (1H, s), 6.11 (1H, tt, J = 54.9, 4.0 Hz), 4.26 (2H, td, J = 13.0, 3.9 Hz), 4.11 (1H, q, J = 6.6 Hz), 2.26 (3H, s), 1.40 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 217 (M+H)+.
아민-60: 1-(5- 클로로 -6-(2,2,3,3- 테트라플루오로프로폭시 )피리딘-3-일) 에탄아민염산염 (단일 거울상이성질체 )
<단계-1>:5- 클로로 -6-(2,2,3,3- 테트라플루오로프로폭시 )니코틴산
아민-1의 단계-1과 비슷한 방식으로, 5,6-디클로로니코틴산 (5.00 g, 26.0 mmol)과 2,2,3,3-테트라플루오로프로판-1-올 (5.16 g, 39.1 mmol)으로부터 97%의 수율(7.29 g, 담갈색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.77 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.34 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.08 (1H, tt, J = 52.8, 4.5 Hz), 4.88 (2H, t, J = 12.5 Hz) (COOH에 의한 신호는 관찰되지 않는다), MS (ESI) m/z: 286 (M-H) -.
<단계-2>:5- 클로로 -N- 메톡시 -N- 메틸 -6-(2,2,3,3- 테트라플루오로프로폭시 ) 니코틴아미드
아민-1의 단계-2와 비슷한 방식으로, 5-클로로-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)니코틴산 (4.80 g, 16.7 mmol, 단계-1)으로부터 99%의 수율(5.46 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.14 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.12 (1H, d, J = 1.5 Hz), 6.09 (1H, tt, J = 53.1, 4.8 Hz), 4.83 (2H, t, J = 12.1 Hz), 3.59 (3H, s), 3.39 (3H, s), MS (ESI) m/z: 331 (M+H) +.
<단계-3>:1-(5- 클로로 -6-(2,2,3,3- 테트라플루오로프로폭시 )피리딘-3-일) 에탄온
아민-1의 단계-3과 비슷한 방식으로, 5-클로로-N-메톡시-N-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)니코틴아미드 (5.46 g, 16.5 mmol, 단계-2)로부터 98%의 수율(4.62 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.64 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.26 (1H, d, J = 1.5 Hz), 6.07 (1H, tt, J = 52.7, 4.5 Hz), 4.87 (2H, t, J = 12.1 Hz), 2.60 (3H, s).
<단계-4>:(R)-N-(1-(5- 클로로 -6-(2,2,3,3- 테트라플루오로프로폭시 )피리딘-3-일)에틸)-2- 메틸프로판 -2- 술핀아미드 (단일 부분입체이성질체)
아민-1의 단계-4와 비슷한 방식으로, 1-(5-클로로-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에탄온 (4.62 g, 16.2 mmol, 단계-3)과 (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (2.94 g, 24.3 mmol)로부터 81%의 수율(5.11 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.03 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.71 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.08 (1H, tt, J = 53.5, 4.9 Hz), 4.77 (2H, t, J = 12.1 Hz), 4.58-4.50 (1H, m), 3.35 (1H, br s), 1.54 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.24 (9H, s).
<단계-5>:1-(5- 클로로 -6-(2,2,3,3- 테트라플루오로프로폭시 )피리딘-3-일) 에탄아민염산염 (단일 거울상이성질체 )
아민-1의 단계-5와 비슷한 방식으로, (R)-N-(1-(5-클로로-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (단일 부분입체이성질체) (5.11 g, 13.1 mmol, 단계-4)로부터 93%의 수율(3.95 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.63 (3H, br s), 8.31 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.26 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.66 (1H, tt, J = 51.6, 5.1 Hz), 4.99 (2H, t, J = 14.3 Hz), 4.48 (1H, q, J = 6.8 Hz), 1.54 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 단편신호 270의 양이온이 관측됨.
아민-61: 1-(5- 클로로 -6-(3,3,3- 트리플루오로프로폭시 )피리딘-3-일) 에탄아민염산염 (단일 거울상이성질체 )
<단계-1>:5- 클로로 -6-(3,3,3- 트리플루오로프로폭시 )니코틴산
아민-1의 단계-1과 비슷한 방식으로, 5,6-디클로로니코틴산 (7.00 g, 36.5 mmol) 및 3,3,3-트리플루오로프로판-1-올 (8.32 g, 72.9 mmol)으로부터 66%의 수율(6.48 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.77 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.29 (1H, d, J = 1.5 Hz), 4.72 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.78-2.63 (2H, m) (COOH에 의한 신호는 관찰되지 않는다), MS (ESI) m/z: 270 (M+H) +.
<단계-2>:5- 클로로 -N- 메톡시 -N- 메틸 -6-(3,3,3- 트리플루오로프로폭시 ) 니코틴아미드
아민-1의 단계-2와 비슷한 방식으로, 5-클로로-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)니코틴산 (2.70 g, 10.0 mmol, 단계-1)으로부터 >99%의 수율(3.30 g, 무색 오일)로 표제화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.52 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.10 (1H, d, J = 1.5 Hz), 4.67 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.59 (3H, s), 3.38 (3H, s), 2.77-2.62 (2H, m), MS (ESI) m/z: 313 (M+H) +.
<단계-3>:1-(5- 클로로 -6-(3,3,3- 트리플루오로프로폭시 )피리딘-3-일) 에탄온
아민-1의 단계-3과 비슷한 방식으로, 5-클로로-N-메톡시-N-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)니코틴아미드 (3.30 g, 10.6 mmol, 단계-2)로부터 >99%의 수율(2.82 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.63 (1H, d, J = 1.4 Hz), 8.22 (1H, d, J = 2.2 Hz), 4.70 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.77-2.58 (5H, m), MS (ESI) m/z: 268 (M+H) +.
<단계-4>:(R)-N-(1-(5- 클로로 -6-(3,3,3- 트리플루오로프로폭시 )피리딘-3-일)에틸)-2- 메틸프로판 -2- 술핀아미드 (단일 부분입체이성질체)
아민-1의 단계-4와 비슷한 방식으로, 1-(5-클로로-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에탄온 (2.80 g, 10.5 mmol, 단계-3)과 (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (1.90 g, 15.7 mmol)로부터 76%의 수율(2.96 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.01 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.66 (1H, d, J = 2.2 Hz), 4.61 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.56-4.48 (1H, m), 3.34 (1H, d, J = 2.9 Hz), 2.74-2.60 (2H, m), 1.52 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.24 (9H, s), MS (ESI) m/z: 373 (M+H) +.
<단계-5>:1-(5- 클로로 -6-(3,3,3- 트리플루오로프로폭시 )피리딘-3-일) 에탄아민염산염 (단일 거울상이성질체 )
아민-1의 단계-5와 비슷한 방식으로, (R)-N-(1-(5-클로로-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (단일 부분입체이성질체) (2.96 g, 7.94 mmol, 단계-4)로부터 95%의 수율(2.30 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.46 (3H, br s), 8.26 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.16-8.14 (1H, m), 4.59 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.60 (1H, 오중항, J = 6.2 Hz), 2.91-2.76 (2H, m), 1.52 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 단편신호 252의 양이온이 관측됨.
아민-62: 1-(4- 메틸 -5-(3,3,3- 트리플루오로프로폭시 )피리딘-2-일) 에탄아민염산염 (단일 거울상이성질체 )
<단계-1>:4- 메틸 -5-(3,3,3- 트리플루오로프로폭시 )피콜린산
아민-15의 단계-2와 비슷한 방식으로, 에틸 4-메틸-5-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피콜리네이트 (3.46 g, 13.2 mmol, 아민-58의 단계-2)로부터 >99%의 수율(2.20 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.43 (1H, s), 8.04 (1H, s), 4.50 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.0-2.8 (2H, m), 2.28 (3H, s) (COOH에 의한 신호는 관찰되지 않는다), MS (ESI) m/z: 250 (M+H) +.
<단계-2>:N- 메톡시 -N,4-디메틸-5-(3,3,3- 트리플루오로프로폭시 ) 피콜린아미드
아민-1의 단계-2와 비슷한 방식으로, 4-메틸-5-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피콜린산 (2.20 g, 8.83 mmol, 단계-1)으로부터 98%의 수율(2.54 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.30 (1H, s), 7.49 (1H, s), 4.42 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.68 (3H, s), 3.28 (3H, s), 2.95-2.75 (2H, m), 2.20 (3H, s), MS (ESI) m/z: 293 (M+H) +.
<단계-3>:4- 메틸 -5-(3,3,3- 트리플루오로프로폭시 ) 피콜린알데히드
아민-3의 단계-2와 비슷한 방식으로, N-메톡시-N,4-디메틸-5-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피콜린아미드 (2.58 g, 8.83 mmol, 단계-2)로부터 87%의 수율(1.79 g, 주황색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 9.87 (1H, s), 8.54 (1H, s), 7.82 (1H, s), 4.51 (2H, t, J = 5.9 Hz), 2.95-2.75 (2H, m), 2.25 (3H, s).
<단계-4>:(S,E)-2- 메틸 -N-((4- 메틸 -5-(3,3,3- 트리플루오로프로폭시 )피리딘-2-일)메틸렌)프로판-2- 술핀아미드
아민-49의 단계-6과 비슷한 방식으로, 4-메틸-5-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피콜린알데히드 (1.79 g, 7.68 mmol, 단계-3)와 (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (1.40 g, 11.5 mmol)로부터 65%의 수율(1.67 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.61 (1H, s), 8.26 (1H, s), 7.85 (1H, s), 4.40 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.81-2.62 (2H, m), 2.29 (3H, s), 1.28 (9H, s).
<단계-5>:(S)-2- 메틸 -N-(1-(4- 메틸 -5-(3,3,3- 트리플루오로프로폭시 )피리딘-2-일)에틸)프로판-2- 술핀아미드 (단일 부분입체이성질체)
아민-49의 단계-7과 비슷한 방식으로, (S,E)-2-메틸-N-((4-메틸-5-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-2-일)메틸렌)프로판-2-술핀아미드 (1.67 g, 4.96 mmol, 단계-4)로부터 29%의 수율(500 mg, 무색 오일)로 표제화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.06 (1H, s), 7.08 (1H, s), 4.64 (1H, d, J = 5.1 Hz), 4.55-4.45 (1H, m), 4.28 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.75-2.58 (2H, m), 2.22 (3H, s), 1.47 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.25 (9H, s), MS (ESI) m/z: 353 (M+H) +.
<단계-6>:1-(4- 메틸 -5-(3,3,3- 트리플루오로프로폭시 )피리딘-2-일) 에탄아민염산염 (단일 거울상이성질체 )
아민-1의 단계-5와 비슷한 방식으로, (S)-2-메틸-N-(1-(4-메틸-5-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-2-일)에틸)프로판-2-술핀아미드 (단일 부분입체이성질체) (500 mg, 1.42 mmol, 단계-5)로부터 >99%의 수율(456 mg, 비정질 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.55 (3H, br s), 8.35 (1H, s), 7.52 (1H, s), 4.55-4.35 (3H, m), 2.95-2.78 (2H, m), 2.22 (3H, s), 1.49 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 249 (M+H) +.
아민-63: 1-(5- 클로로 -6-(2,2- 디플루오로프로폭시 )피리딘-3-일) 에탄아민염산염 (단일 거울상이성질체 )
<단계-1>: 5- 클로로 -6-(2,2- 디플루오로프로폭시 )니코틴산
중간체-A3의 단계-1과 비슷한 방식으로, 5,6-디클로로니코틴산 (1.00 g, 5.21 mmol)과 2,2-디플루오로프로판-1-올(0.50 g, 5.21 mmol)로부터 85%의 수율(1.12 g, 무색 오일)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.77 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.31 (1H, d, J = 2.2 Hz), 4.64 (2H, t, J = 11.7 Hz), 1.80 (3H, t, J = 18.3 Hz) (COOH에 의한 신호는 관찰되지 않는다), MS (ESI) m/z: 252 (M+H) +.
<단계-2>:5- 클로로 -6-(2,2- 디플루오로프로폭시 )-N- 메톡시 -N- 메틸니코틴아미드
아민-1의 단계-2와 비슷한 방식으로, 5-클로로-6-(2,2-디플루오로프로폭시)니코틴산 (3.90 g, 15.5 mmol, 단계-1)으로부터 >99%의 수율(5.39 g, 황색 오일)로 표제화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.51 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.12 (1H, d, J = 2.2 Hz), 4.60 (2H, t, J = 11.7 Hz), 3.59 (3H, s), 3.38 (3H, s), 1.79 (3H, t, J = 19.1 Hz), MS (ESI) m/z: 295 (M+H) +.
<단계-3>:1-(5- 클로로 -6-(2,2- 디플루오로프로폭시 )피리딘-3-일) 에탄온
아민-1의 단계-3과 비슷한 방식으로, 5-클로로-6-(2,2-디플루오로프로폭시)-N-메톡시-N-메틸니코틴아미드 (5.39 g, 18.3 mmol, 단계-2)로부터 88%의 수율(4.0 g, 담황색 오일)로 표제화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.63 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.24 (1H, d, J = 2.2 Hz), 4.63 (2H, t, J = 11.7 Hz), 2.59 (3H, s), 1.79 (3H, t, J = 19.1 Hz), MS (ESI) m/z: 250 (M+H) +.
<단계-4>:(R)-N-(1-(5- 클로로 -6-(2,2- 디플루오로프로폭시 )피리딘-3-일)에틸)-2-메 틸프로 판-2- 술핀아미드 (단일 부분입체이성질체)
아민-1의 단계-4와 비슷한 방식으로, 1-(5-클로로-6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에탄온 (4.0 g, 10.1 mmol, 단계-4)과 (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (2.91 g, 24.0 mmol)로부터 62%의 수율(3.5 g, 황색 오일)로 표제화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.01 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.68 (1H, d, J = 2.2 Hz), 4.58-4.50 (3H, m), 3.35 (1H, d, J = 2.9 Hz), 1.78 (3H, t, J = 18.7 Hz), 1.52 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.24 (9H, s), MS (ESI) m/z: 355 (M+H) +.
<단계-5>:1-(5- 클로로 -6-(2,2- 디플루오로프로폭시 )피리딘-3-일) 에탄아민염산염 (단일 거울상이성질체 )
아민-1의 단계-5와 비슷한 방식으로, (R)-N-(1-(5-클로로-6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (단일 부분입체이성질체) (3.52 g, 9.92 mmol, 단계-4)로부터 99%의 수율(2.45 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.53 (3H, br s), 8.27 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.2 Hz), 4.68 (2H, t, J = 12.8 Hz), 4.47 (1H, q, J = 6.6 Hz), 1.75 (3H, t, J = 19.4 Hz), 1.53 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 251 (M+H) +.
아민-64: 1-(5- 메틸 -6-(3,3,3- 트리플루오로프로필 )피리딘-3-일) 에탄아민염산염 (단일 거울상이성질체 )
<단계-1>: 메틸 6- 클로로 -5- 메틸니코티네이트
아민-3의 단계-1과 비슷한 방식으로, 6-클로로-5-메틸니코틴산 (2.00 g, 11.7 mmol)으로부터 93%의 수율(2.02 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.83 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.16 (1H, d, J = 2.2 Hz), 3.95 (3H, s), 2.44 (3H, s), MS (ESI) m/z: 186 (M+H) +.
<단계-2>: 메틸 5- 메틸 -6-(3,3,3- 트리플루오로프로필 ) 니코티네이트
THF (15 mL)에 아연분말 (2.49 g, 38.1 mmol)을 현탁시킨 현탁액에, 1,2-디브로모에탄 (0.21 g, 1.1 mmol)과 염화트리메틸실릴 (0.12 g, 1.1 mmol)을 첨가한다. 실온에서 20분 동안 교반한 후, 1,1,1-트리플루오로-3-요도프로판 (6.10 g, 27.2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 55 ℃에서 1시간 동안 교반하여 THF에 (3,3,3-트리플루오로프로필)요오드화아연을 용해시킨 용액을 얻는다. DMF (15 mL)에 메틸 6-클로로-5-메틸니코티네이트 (2.02 g, 10.9 mmol, 단계-1)과 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (1.01 g, 0.87 mmol)을 넣은 혼합물에 아연시약을 첨가하고, 혼합물을 55 ℃에서 12시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 물 (100 mL)에 붓고, 수용액층을 EtOAc (30 mLx2)로 추출한다. 혼합유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 여액을 진공에서 농축한다. 잔여물을 n-헥산/EtOAc (5:1, 이후 EtOAc만을 사용)으로 용리하는, 실리카겔 상에서 사용한 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 주황색 고체인 표제화합물의 혼합물 2.32 g (수율 86%)을 얻는다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.97 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.05 (1H, d, J = 1.5 Hz), 3.94 (3H, s), 3.10-3.04 (2H, m), 2.76-2.62 (2H, m), 2.38 (3H, s) MS (ESI) m/z: 248 (M+H) +.
<단계-3>:5- 메틸 -6-(3,3,3- 트리플루오로프로필 )니코틴산
아민-15의 단계-2와 비슷한 방식으로, 메틸 5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로필)니코티네이트 (1.00 g, 4.05 mmol, 단계-2)로부터 99%의 수율(935 mg, 담갈색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.82 (1H, s), 8.04 (1H, s), 3.05-3.00 (2H, m), 2.83-2.70 (2H, m), 2.34 (3H, s) (COOH에 의한 신호는 관찰되지 않는다), MS (ESI) m/z: 232 (M-H)-.
<단계-4>:N- 메톡시 -N,5-디메틸-6-(3,3,3- 트리플루오로프로필 ) 니코틴아미드
아민-1의 단계-2와 비슷한 방식으로, 5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로필)니코틴산 (920 mg, 3.95 mmol, 단계-3)으로부터 95%의 수율(1.04 g, 무색 오일)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.73 (1H, s), 7.80 (1H, s), 3.57 (3H, s), 3.38 (3H, s), 3.08-3.02 (2H, m), 2.71-2.62 (2H, m), 2.36 (3H, s), MS (ESI) m/z: 277 (M+H) +.
<단계-5>:1-(5- 메틸 -6-(3,3,3- 트리플루오로프로필 )피리딘-3-일) 에탄온
아민-1의 단계-3과 비슷한 방식으로, N-메톡시-N,5-디메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로필)니코틴아미드 (1.00 g, 3.62 mmol, 단계-4)로부터 >99%의 수율(866 mg, 담황색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.91 (1H, s), 7.99 (1H, s), 3.10-3.04 (2H, m), 2.73-2.64 (2H, m), 2.62 (3H, s), 2.39 (3H, s), MS (ESI) m/z: 232 (M+H) +.
<단계-6>:(R)-2- 메틸 -N-(1-(5- 메틸 -6-(3,3,3- 트리플루오로프로필 )피리딘-3-일)에틸)프로판-2- 술핀아미드 (단일 부분입체이성질체)
아민-1의 단계-4와 비슷한 방식으로, 1-(5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로필)피리딘-3-일)에탄온 (850 mg, 3.68 mmol, 단계-5)과 (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (668 mg, 5.51 mmol)로부터 57%의 수율(700 mg, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.35 (1H, s), 7.42 (1H, s), 4.56-4.52 (1H, m), 3.03-3.46 (3H, m), 2.67-2.55 (2H, m), 2.33 (3H, s), 1.54 (3H, t, J = 8.0 Hz), 1.24 (9H, s), MS (ESI) m/z: 337 (M+H) +.
<단계-7>:1-(5- 메틸 -6-(3,3,3- 트리플루오로프로필 )피리딘-3-일) 에탄아민염산염 (단일 거울상이성질체 )
아민-1의 단계-5와 비슷한 방식으로, (R)-2-메틸-N-((R)-1-(5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로필)피리딘-3-일)에틸)프로판-2-술핀아미드 (700 mg, 2.08 mmol, 단계-6)로부터 >99%의 수율(643 mg, 담갈색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.96 (3H, br s), 8.85 (1H, s), 8.55 (1H, s), 4.64 (1H, q, J = 5.9 Hz), 3.31-3.25 (2H, m), 3.18 (3H, s), 2.89-2.83 (2H, m), 1.60, (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 233 (M+H) +.
아민-65: 1-(5- 클로로 -6-((2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 메틸 )피리딘-3-일) 에탄아민염산염 (단일 거울상이성질체 )
<단계-1>: 디에틸 3- 클로로피리딘 -2,5- 디카르복실레이트
아민-48의 단계-2와 비슷한 방식으로, 에틸 5,6-디클로로니코티네이트 (2.44 g, 5.54 mmol)로부터 34%의 수율(486 mg, 갈색 고체)로 표제화합물을 제조한다,
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 9.11 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.29 (1H, d, J = 1.4 Hz), 4.54-4.42 (4H, m), 1.57-1.41 (6H, m), MS (ESI) m/z: 258 (M+H) +.
<단계-2>: 에틸 5- 클로로 -6-( 히드록시메틸 ) 니코티네이트
아민-52의 단계-3과 비슷한 방식으로, 디에틸 3-클로로피리딘-2,5-디카르복실레이트 (1.23 g, 4.77 mmol, 단계-1)로부터 96%의 수율(1.25 g, 갈색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
MS (ESI) m/z: 216 (M+H) +.
<단계-3>: 에틸 5- 클로로 -6-( 클로로메틸 ) 니코티네이트염산염
DCM (20 mL)에 에틸 5-클로로-6-(히드록시메틸)니코티네이트 (990 mg, 4.59 mmol, 단계-2)를 용해시킨 용액에 염화티오닐 (0.80 mL, 9.2 mmol)을 0 ℃에서 첨가한다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 용매를 진공에서 제거하여 갈색 오일인 표제화합물 1.20 g (수율 97%)을 얻는다.
MS (ESI) m/z: 234 (M+H) +.
<단계-4>: 5- 클로로 -6-((2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 메틸 )니코틴산
DMF (22 mL)에 2,2,2-트리플루오로에탄올 (2.66 g, 26.6 mmol), 탄산세슘 (5.78 g, 17.7 mmol)을 넣은 혼합물에 에틸 5-클로로-6-(클로로메틸)니코티네이트염산염 (1.20 g, 4.44 mmol)을 첨가한다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 2 M 수산화나트륨수용액 (10 mL), 물(20 mL), THF (20 mL)를 혼합물에 첨가한다. 60 ℃에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 2 M 염산 (pH 4)으로 산성화한다. 유기용매를 증발시켜 제거하고, 잔여 수용액층을 EtOAc/헥산으로 추출한다. 분리한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 여액을 진공에서 농축하여 갈색 고체인 표제화합물 1.19 g (>99 %)을 얻는다.
MS (ESI) m/z: 268 (M-H) -.
<단계-5>:5- 클로로 -N- 메톡시 -N- 메틸 -6-((2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 메틸 ) 니코틴아미드
아민-1의 단계-2와 비슷한 방식으로, 5-클로로-6-((2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸)니코틴산 (1.19 g, 4.41 mmol, 단계-4)로부터 65%의 수율(894 mg, 갈색 오일)로 표제화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.87 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.08 (1H, d, J = 1.5 Hz), 4.96 (2H, s), 4.50 (2H, q, J = 8.8 Hz), 3.58 (3H, s), 3.40 (3H, s), MS (ESI) m/z: 313 (M+H) +.
<단계-6>:1-(5- 클로로 -6-((2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 메틸 )피리딘-3-일) 에탄온
아민-1의 단계-3과 비슷한 방식으로, 5-클로로-N-메톡시-N-메틸-6-((2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸)니코틴아미드 (890 mg, 2.85 mmol, 단계-5)로부터 96%의 수율(728 mg, 갈색 오일)로 표제화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 9.03 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.24 (1H, d, J = 2.2 Hz), 4.98 (2H, s), 4.05 (2H, q, J = 8.5 Hz), 2.65 (3H, s), MS (ESI) m/z: 268 (M+H) +.
<단계-7>:(R)-N-(1-(5- 클로로 -6-((2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 메틸 )피리딘-3-일)에틸)-2- 메틸프로판 -2- 술핀아미드 (단일 부분입체이성질체)
아민-1의 단계-4와 비슷한 방식으로, 1-(5-클로로-6-((2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸)피리딘-3-일)에탄온 (720 mg, 2.69 mmol, 단계-6)과 (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (489 mg, 4.04 mmol)로부터 82%의 수율(827 mg, 황색 오일)로 표제화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.51 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.73 (1H, d, J = 1.5 Hz), 4.91 (2H, s), 4.64-4.56 (1H, m), 4.01 (2H, q, J = 8.8 Hz), 3.45 (1H, d, J = 2.9 Hz), 1.56 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.25 (9H, s), MS (ESI) m/z: 373 (M+H)+.
<단계-8>:1-(5- 클로로 -6-((2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 메틸 )피리딘-3-일) 에탄아민염산염 (단일 거울상이성질체 )
아민-1의 단계-5와 비슷한 방식으로 (R)-N-(1-(5-클로로-6-((2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸)피리딘-3-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (단일 부분입체이성질체) (820 mg, 2.20 mmol, 단계-7)로부터 82%의 수율(614 mg, 담갈색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.67 (4H, m), 8.20 (1H, t, J = 2.2 Hz), 4.85 (2H, s), 4.58-4.50 (1H, m), 4.21 (2H, q, J = 9.3 Hz), 1.56 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 269 (M+H)+.
아민-66: (4-(2,2- 디플루오로에톡시 )-3- 메틸페닐 ) 메탄아민염산염
<단계-1>: 메틸 4-(2,2- 디플루오로에톡시 )-3- 메틸벤조에이트
THF (40 mL)에 메틸 4-히드록시-3-메틸벤조에이트 (1.5 g, 9.0 mmol), 2,2-디플루오로에탄올 (0.90 g, 10.8 mmol), 트리페닐포스핀 (3.6 g, 13.5 mmol)을 넣은 교반용액에, 아조디카르복실산디에틸 (4.9 mL, 10.8 mmol, 40 % 톨루엔 용액)을 0 ℃에서 적하한다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 반응혼합물을 60 ℃에서 2시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 감압하에서 농축한다. 잔여물을 n-헥산/EtOAc (18:1)으로 용리하는, 실리카겔 상에서 사용한 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 흰색 고체인 표제화합물의 혼합물 1.9 g (수율 90%)을 얻는다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7.90-7.85 (2H, m), 6.79 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.13 (1H, tt, J = 54.9, 4.4 Hz), 4.24 (2H, td, J = 12.5, 3.7 Hz), 3.89 (3H, s), 2.27 (3H, s).
<단계-2>: (4-(2,2- 디플루오로에톡시 )-3- 메틸페닐 )메탄올
아민-3의 단계-2와 비슷한 방식으로, 메틸 4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸벤조에이트 (750 mg, 3.3 mmol, 단계-1)로부터 >99%의 수율(712 mg, 무색 오일)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7.18-7.15 (2H, m), 6.78 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.11 (1H, tt, J = 54.9, 4.2 Hz), 4.61 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.19 (2H, td, J = 13.0, 4.2 Hz), 2.25 (3H, s) (OH에 의한 신호는 관찰되지 않는다).
<단계-3>:4-( 클로로메틸 )-1-(2,2- 디플루오로에톡시 )-2-메틸벤젠
아민-3의 단계-3과 비슷한 방식으로, (4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸페닐)메탄올 (1.60 g, 7.91 mmol, 단계-2)으로부터 >99%의 수율(1.75 g, 무색 오일)로 표제화합물을 제조한다.
<단계-4>:4-( 아지도메틸 )-1-(2,2- 디플루오로에톡시 )-2-메틸벤젠
아민-3의 단계-4와 비슷한 방식으로, 4-(클로로메틸)-1-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메틸벤젠 (1.75 g, 7.93 mmol, 단계-3)으로부터 39%의 수율(700 mg, 무색 오일)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7.13-7.11 (2H, m), 6.78 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.11 (1H, tt, J = 55.3, 4.0 Hz), 4.25 (2H, s), 4.19 (2H, td, J = 13.2, 4.4 Hz), 2.25 (3H, s).
<단계-5>:(4-(2,2- 디플루오로에톡시 )-3- 메틸페닐 ) 메탄아민염산염
아민-3의 단계-5와 비슷한 방식으로, 4-(아지도메틸)-1-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메틸벤젠 (695 mg, 3.06 mmol, 단계-4)으로부터 95%의 수율(688 mg, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.30 (2H, br s), 7.30-7.28 (2H, m), 7.05 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.40 (1H, tt, J = 54.2, 3.4 Hz), 4.33 (2H, td, J = 14.7, 3.7 Hz), 3.91 (2H, d, J = 5.1 Hz), 2.18 (3H, s), MS (ESI) m/z: 단편신호 185의 양이온이 관측됨.
아민-67: (6- 메틸 -5-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피라진-2-일) 메탄아민염산염
<단계-1>:(6- 메틸 -5-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피라진-2-일)메탄올
아민-53의 단계-3과 비슷한 방식으로, 6-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피라진-2-카르복실산 (2.00 g, 8.47 mmol, 아민-55의 단계-2)으로부터 >99%의 수율(1.90 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.07 (1H, s), 5.50-5.42 (1H, m), 5.02 (2H, q, J = 8.0 Hz), 4.54 (2H, d, J = 5.9 Hz), 2.42 (3H, s), MS (ESI) m/z: 223 (M+H) +.
<단계-2>:2-((6- 메틸 -5-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피라진-2-일) 메틸 ) 이소인돌린 -1,3- 디온
아민-12의 단계-4와 비슷한 방식으로, (6-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피라진-2-일)메탄올 (1.00 g, 4.50 mmol, 단계-1)으로부터 97%의 수율(1.54 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7.95 (1H, s), 7.90-7.84 (2H, m), 7.80-7.65 (2H, m), 4.95 (2H, s), 4.73 (2H, q, J = 8.8 Hz), 2.45 (3H, s), MS (ESI) m/z: 352 (M+H) +.
<단계-3>:(6- 메틸 -5-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피라진-2-일) 메탄아민염산염
아민-12의 단계-5와 비슷한 방식으로, 2-((6-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피라진-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온 (1.54 g, 4.38 mmol, 단계-2)으로부터 87%의 수율(979 mg, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.59 (3H, br s), 8.26 (1H, s), 5.09 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.12 (2H, d, J = 5.1 Hz ), 2.50 (3H, s), MS (ESI) m/z: 222 (M+H) +.
아민-68: 1-(5- 메틸 -6-(1H- 피라졸 -1-일)피리딘-3-일) 에탄아민염산염 (단일 거울상이성질체)
<단계-1>:N- 메톡시 -N,5-디메틸-6-(1H- 피라졸 -1-일) 니코틴아미드
아민-1의 단계-2와 비슷한 방식으로, 5-메틸-6-(1H-피라졸-1-일)니코틴산 (930 mg, 4.58 mmol, 아민-53의 단계-2)으로부터 >99%의 수율(1.14 g, 무색 오일)로 표제화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.70 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.35 (1H, d, J = 2.9 Hz), 8.05 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.78 (1H, d, J = 1.5 Hz), 6.48 (1H, t, J = 1.8 Hz), 3.59 (3H, s), 3.41 (3H, s), 2.66 (3H, s), MS (ESI) m/z: 247 (M+H) +.
<단계-2>:1-(5- 메틸 -6-(1H- 피라졸 -1-일)피리딘-3-일) 에탄온
아민-1의 단계-3과 비슷한 방식으로, N-메톡시-N,5-디메틸-6-(1H-피라졸-1-일)니코틴아미드 (1.14 g, 4.63 mmol, 단계-1)로부터 >99%의 수율(928 mg, 무색)로 표제화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.85 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.44 (1H, d, J = 2.9 Hz), 8.02 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.79 (1H, d, J = 1.5 Hz), 6.49 (1H, t, J = 2.2 Hz), 2.71 (3H, s), 2.65 (3H, s), MS (ESI) m/z: 202 (M+H) +.
<단계-3>:(R)-2- 메틸 -N-(1-(5- 메틸 -6-(1H- 피라졸 -1-일)피리딘-3-일)에틸)프로판-2- 술핀아미드 (단일 부분입체이성질체)
아민-1의 단계-4와 비슷한 방식으로, 1-(5-메틸-6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에탄온 (920 mg, 4.57 mmol, 단계-2)과 (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (665 mg, 5.49 mmol)로부터 79%의 수율(1.11 g, 무색 오일)로 표제화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.31 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.21 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.75 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.65 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.45 (1H, t, J = 2.2 Hz), 4.65-4.57 (1H, m), 3.44 (1H, d, J = 2.9 Hz), 2.57 (3H, s), 1.58 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.24 (9H, s), MS (ESI) m/z: 307 (M+H) +.
<단계-4>:1-(5- 메틸 -6-(1H- 피라졸 -1-일)피리딘-3-일) 에탄아민염산염 (단일 거울상이성질체)
아민-1의 단계-5와 비슷한 방식으로, (R)-2-메틸-N-(1-(5-메틸-6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에틸)프로판-2-술핀아미드 (단일 부분입체이성질체) (1.11 g, 3.62 mmol, 단계-3)로부터 93%의 수율(805 mg, 회백색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.93 (3H, br s), 8.55 (1H, s), 8.38 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.16 (1H, s), 7.81 (1H, s), 6.55 (1H, s), 4.52 (1H, t, J = 5.9 Hz), 2.49 (3H, s), 1.61 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 203 (M+H) +.
아민-69: 1-(3- 메틸 -4-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 페닐 ) 에탄아민염산염 (단일 거울상이성질체 )
<단계-1>: N- 메톡시 -N,3-디메틸-4-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 벤즈아미드
아민-1의 단계-2와 비슷한 방식으로, 3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤조산 (7.00 g, 29.9 mmol, 아민-34의 단계-1)으로부터 98%의 수율(8.16 g, 무색 오일)로 표제화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7.65-7.55 (2H, m), 6.78 (1H, d, J = 9.5 Hz), 4.39 (2H, q, J = 8.1 Hz), 3.56 (3H, s), 3.39 (3H, s), 2.28 (3H, s), MS (ESI) m/z: 278 (M+H) +.
<단계-2>: 1-(3- 메틸 -4-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 페닐 ) 에탄온
아민-1의 단계-3과 비슷한 방식으로, N-메톡시-N,3-디메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤즈아미드 (8.16 g, 29.4 mmol, 단계-1)로부터 96%의 수율(6.55 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7.82 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.81 (1H, s), 6.81 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.43 (2H, q, J = 8.1 Hz), 2.57 (3H, s), 2.31 (3H, s), MS (ESI) m/z: 233 (M+H) +.
<단계-3>: (R)-2- 메틸 -N-(1-(3- 메틸 -4-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 페닐 )에틸)프로판-2- 술핀아미드 (단일 부분입체이성질체)
아민-1의 단계-4와 비슷한 방식으로, 1-(3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에탄온 (6.55 g, 28.2 mmol, 단계-2)과 (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (5.13 g, 42.3 mmol)로부터 64%의 수율(6.05 g, 무색 오일)로 표제화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7.16 (1H, s), 7.13 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.75 (1H, d, J = 9.5 Hz), 4.52-4.45 (1H, m), 4.33 (2H, q, J = 8.1 Hz), 3.32 (1H, d, J = 2.2 Hz), 2.26 (3H, s), 1.47 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.23 (9H, s), MS (ESI) m/z: 338 (M+H) +.
<단계-4>: 1-(3- 메틸 -4-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 페닐 ) 에탄아민염산염 (단일 거울상이성질체 )
아민-1의 단계-5와 비슷한 방식으로, (R)-2-메틸-N-(1-(3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)프로판-2-술핀아미드 (단일 부분입체이성질체) (6.05 g, 17.9 mmol, 단계-3)로부터 95%의 수율(4.58 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.40 (3H, br s), 7.33 (1H, s), 7.32 (1H, d, J =6.6 Hz), 7.09 (1H, d, J =8.8 Hz), 4.75 (2H, q, J =8.8 Hz), 4.35-4.25 (1H, m), 2.17 (3H, s), 1.46 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 단편신호 217의 양이온이 관측됨.
아민-70: 1-(6-( 시클로프로필메톡시 )-5- 메틸피리딘 -3-일) 에탄아민염산염 (단일 거울상이성질체 )
<단계-1>: 6-( 시클로프로필메톡시 )-5- 메틸니코틴산
아민-36의 단계-2와 비슷한 방식으로, 메틸 6-플루오로-5-메틸니코티네이트 (4.00 g, 23.7 mmol, 아민-36의 단계-1)로부터 78%의 수율(3.8 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.50 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.97 (1H, d, J = 1.4 Hz), 4.18 (2H, d, J = 7.0 Hz), 2.17 (3H, s), 1.35-1.20 (1H, m), 0.60-0.46 (2H, m), 0.45-0.28 (2H, m) (COOH에 의한 신호는 관찰되지 않는다), MS (ESI) m/z: 206 (M-H)-.
<단계-2>: 6-( 시클로프로필메톡시 )-N- 메톡시 -N,5- 디메틸니코틴아미드
아민-2의 단계-2와 비슷한 방식으로, 6-(시클로프로필메톡시)-5-메틸니코틴산 (3.82 g, 18.4 mmol, 단계-1)으로부터 98%의 수율(4.52 g, 무색 오일)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.84 (1H, s), 7.79 (1H, s), 4.20 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.57 (3H, s), 3.35 (3H, s), 2.23 (3H, s), 1.38-1.22 (1H, m), 0.62-0.56 (2H, m), 0.38-0.33 (2H, m), MS (ESI) m/z: 251 (M+H) +.
<단계-3>: 1-(6-( 시클로프로필메톡시 )-5- 메틸피리딘 -3-일) 에탄온
아민-1의 단계-3과 비슷한 방식으로, 6-(시클로프로필메톡시)-N-메톡시-N,5-디메틸니코틴아미드 (4.52 g, 18.1 mmol, 단계-2)로부터 86%의 수율(3.18 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.57 (1H, s), 7.94 (1H, s), 4.23 (2H, d, J = 7.0 Hz), 2.54 (3H, s), 2.23 (3H, s), 1.34-1.25 (1H, m), 0.63-0.57 (2H, m), 0.39-0.34 (2H, m), MS (ESI) m/z: 206 (M+H) +.
<단계-4>: (R)-N-(1-(6-( 시클로프로필메톡시 )-5- 메틸피리딘 -3-일)에틸)-2- 메틸프로판 -2- 술핀아미드 (단일 부분입체이성질체)
아민-1의 단계-4와 비슷한 방식으로, 1-(6-(시클로프로필메톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에탄온 (3.18 g, 15.5 mmol, 단계-3)과 (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (2.82 g, 23.3 mmol)로부터 85%의 수율(4.10 g, 무색 오일)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7.91 (1H, s), 7.36 (1H, s), 4.50-4.44 (1H, m), 4.13 (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.30 (1H, br s), 2.21 (3H, s), 1.48 (3H, d, J = 6.2 Hz), 1.28-1.20 (1H, m), 1.22 (9H, s), 0.61-0.54 (2H, m), 0.36-0.31 (2H, m), MS (ESI) m/z: 311 (M+H) +.
<단계-5>: 1-(6-( 시클로프로필메톡시 )-5- 메틸피리딘 -3-일) 에탄아민염산염 (단일 거울상이성질체 )
아민-1의 단계-5와 비슷한 방식으로, (R)-N-(1-(6-(시클로프로필메톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (4.10 g, 13.2 mmol, 단계-4, 단일 부분입체이성질체)로부터 79%의 수율(2.52 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.42 (3H, br s), 8.05 (1H, s), 7.71 (1H, s), 4.38-4.29 (1H, m), 4.11 (2H, d, J = 7.0 Hz), 2.15 (3H, s), 1.49 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.29-1.16 (1H, m), 0.57-0.48 (2H, m), 0.33-0.27 (2H, m), MS (ESI) m/z: 207 (M+H) +.
아민-71: 1-(6-((4- 플루오로벤질 ) 옥시 )-5- 메틸피리딘 -3-일) 에탄아민 (단일 거울상이성질체)
<단계-1>: 6-((4- 플루오로벤질 ) 옥시 )-5- 메틸니코틴산
아민-36의 단계-2와 비슷한 방식으로, 메틸 6-플루오로-5-메틸니코티네이트 (4.00 g, 23.7 mmol, 아민-36의 단계-1)로부터 69%의 수율(4.26 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3/DMSO-d6) delta 8.69 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.01 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.45 (2H, dd, J = 8.0, 5.1 Hz), 7.06 (2H, t, J = 8.8 Hz), 5.43 (2H, s), 2.24 (3H, s) (COOH에 의한 신호는 관찰되지 않는다), MS (ESI) m/z: 260 (M-H)-.
<단계-2>: 6-((4- 플루오로벤질 ) 옥시 )-N- 메톡시 -N,5- 디메틸니코틴아미드
아민-2의 단계-2와 비슷한 방식으로, 6-((4-플루오로벤질)옥시)-5-메틸니코틴산 (2.00 g, 7.66 mmol, 단계-1)으로부터 >99%의 수율(2.80 g, 무색 오일)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.48 (1H, s), 7.83 (1H, s), 7.47-7.42 (2H, m), 7.10-7.04 (2H, m), 5.42 (2H, s), 3.59 (3H, s), 3.38 (3H, s), 2.25 (3H, s), MS (ESI) m/z: 305 (M+H) +.
<단계-3>: 1-(6-((4- 플루오로벤질 ) 옥시 )-5- 메틸피리딘 -3-일) 에탄온
아민-1의 단계-3과 비슷한 방식으로, 6-((4-플루오로벤질)옥시)-N-메톡시-N,5-디메틸니코틴아미드 (2.80 g, 9.2 mmol, 단계-2)로부터 81%의 수율(1.94 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.62 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.99 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.47-4.42 (2H, m), 7.10-7.04 (2H, m), 5.45 (2H, s), 2.57 (3H, s), 2.26 (3H, s).
<단계-4>: (R)-N-(1-(6-((4- 플루오로벤질 ) 옥시 )-5- 메틸피리딘 -3-일)에틸)-2-메틸프로판-2- 술핀아미드 (단일 부분입체이성질체)
아민-1의 단계-4와 비슷한 방식으로, 1-(6-((4-플루오로벤질)옥시)-5-메틸피리딘-3-일)에탄온 (1.94 g, 7.48 mmol, 단계-3)과 (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (1.36 g, 11.2 mmol)로부터 79%의 수율(2.15 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7.96 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.46-7.41 (3H, m), 7.06 (2H, t, J = 8.8 Hz), 5.36 (2H, s), 4.54-4.46 (1H, m), 3.33 (1H, d, J = 2.2 Hz), 2.23 (3H, s), 1.51 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.23 (9H, s), MS (ESI) m/z: 365 (M+H) +.
<단계-5>: 1-(6-((4- 플루오로벤질 ) 옥시 )-5- 메틸피리딘 -3-일) 에탄아민 (단일 거울상이성질체)
아민-1의 단계-5와 비슷한 방식으로, (R)-N-(1-(6-((4-플루오로벤질)옥시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (2.14 g, 5.87 mmol, 단계-4, 단일 부분입체이성질체)로부터 76%의 수율(1.16 g, 무색 오일)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7.92 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.46-7.41 (3H, m), 7.09-7.01 (2H, m), 5.35 (2H, s), 4.10 (1H, d, J = 6.6 Hz), 2.23 (3H, s), 1.38 (3H, d, J = 6.6 Hz).
아민-72: 1-(4- 메틸 -5-(2,2,3,3- 테트라플루오로프로폭시 )피리딘-2-일) 에탄아민염산염 (단일 거울상이성질체 )
<단계-1>: 2- 클로로 -4- 메틸 -5-(2,2,3,3- 테트라플루오로프로폭시 )피리딘
아민-49의 단계-1과 비슷한 방식으로, 6-클로로-4-메틸피리딘-3-올 (5.00 g, 34.8 mmol)과 1,1,2,2-테트라플루오로-3-요오도프로판 (16.9 g, 69.7 mmol)으로부터 89%의 수율(7.97 g, 담황색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7.91 (1H, s), 7.16 (1H, s), 6.02 (1H, tt, J = 53.1, 4.0 Hz), 4.43 (2H, t, J = 11.7 Hz), 2.26 (3H, s), MS (ESI) m/z: 258 (M+H) +.
<단계-2>: 에틸 4- 메틸 -5-(2,2,3,3- 테트라플루오로프로폭시 ) 피콜리네이트
아민-48의 단계-2와 비슷한 방식으로, 2-클로로-4-메틸-5-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘 (5.39 g, 20.9 mmol, 단계-1)으로부터 90%의 수율(5.55 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.26 (1H, s), 8.00 (1H, s), 6.04 (1H, tt, J = 53.1, 4.0 Hz), 4.60-4.35 (4H, m), 2.32 (3H, s), 1.44 (3H, t, J = 7.1 Hz), MS (ESI) m/z: 296 (M+H) +.
<단계-3>: 4- 메틸 -5-(2,2,3,3- 테트라플루오로프로폭시 )피콜린산
아민-15의 단계-2와 비슷한 방식으로, 에틸 4-메틸-5-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피콜리네이트 (1.50 g, 5.08 mmol, 단계-2)로부터 94%의 수율(1.27 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.43 (1H, s), 7.92 (1H, s), 6.71 (1H, tt, J = 51.6, 5.5 Hz), 4.86 (2H, t, J = 13.0 Hz), 2.24 (3H, s) (COOH에 의한 신호는 관찰되지 않는다), MS (ESI) m/z: 268 (M+H) +.
<단계-4>: N- 메톡시 -N,4-디메틸-5-(2,2,3,3- 테트라플루오로프로폭시 ) 피콜린아미드
아민-2의 단계-2와 비슷한 방식으로, 4-메틸-5-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피콜린산 (1.27 g, 4.75 mmol, 단계-3)으로부터 92%의 수율(1.36 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.14 (1H, s), 7.58 (1H, s), 6.05 (1H, tt, J = 52.9, 4.2 Hz), 4.51 (2H, t, J = 11.7 Hz), 3.77 (3H, s), 3.41 (3H, s), 2.30 (3H, s), MS (ESI) m/z: 311 (M+H) +.
<단계-5>: 4- 메틸 -5-(2,2,3,3- 테트라플루오로프로폭시 ) 피콜린알데히드
아민-3의 단계-2와 비슷한 방식으로, N-메톡시-N,4-디메틸-5-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피콜린아미드 (1.36 g, 4.38 mmol, 단계-4)과 수소화알루미늄리튬 (83 mg, 2.2 mmol)으로부터 >99%의 수율(1.20 g, 황색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 10.0 (1H, s), 8.30 (1H, s), 7.85 (1H, s), 6.05 (1H, tt, J = 52.9, 4.0 Hz), 4.58 (2H, t, J = 11.7 Hz), 2.34 (3H, s), MS (ESI) m/z: 252 (M+H) +.
<단계-6>: (R,E)-2- 메틸 -N-((4- 메틸 -5-(2,2,3,3- 테트라플루오로프로폭시 )피리딘-2-일)메틸렌)프로판-2- 술핀아미드
아민-49의 단계-6과 비슷한 방식으로, 4-메틸-5-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피콜린알데히드 (1.20 g, 4.79 mmol, 단계-5)와 (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (872 mg, 7.19 mmol)로부터 81%의 수율(1.38 g, 담황색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.62 (1H, s), 8.27 (1H, s), 7.88 (1H, s), 6.05 (1H, tt, J = 53.1, 3.9 Hz), 4.55 (2H, t, J = 11.7 Hz), 2.33 (3H, s), 1.28 (9H, s), MS (ESI) m/z: 355 (M+H) +.
<단계-7>: (R)-2- 메틸 -N-(1-(4- 메틸 -5-(2,2,3,3- 테트라플루오로프로폭시 )피리딘-2-일)에틸)프로판-2- 술핀아미드 (단일 부분입체이성질체)
아민-49의 단계-7과 비슷한 방식으로, (R,E)-2-메틸-N-((4-메틸-5-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-2-일)메틸렌)프로판-2-술핀아미드 (1.16 g, 3.13 mmol, 단계-6)로부터 80%의 수율(1.16 g, 무색 오일)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.09 (1H, s), 7.11 (1H, s), 6.04 (1H, tt, J = 53.1, 4.4 Hz), 4.62 (1H, d, J = 5.5 Hz), 4.52 (1H, 오중항, J = 6.6 Hz), 4.43 (2H, t, J = 11.7 Hz), 2.25 (3H, s), 1.48 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.25 (9H, s), MS (ESI) m/z: 371 (M+H) +.
<단계-8>: 1-(4- 메틸 -5-(2,2,3,3- 테트라플루오로프로폭시 )피리딘-2-일) 에탄아민염산염 (단일 거울상이성질체 )
아민-1의 단계-5와 비슷한 방식으로, (R)-2-메틸-N-(1-(4-메틸-5-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-2-일)에틸)프로판-2-술핀아미드 (1.16 g, 3.13 mmol, 단계-7, 단일 부분입체이성질체)로부터 >99%의 수율(976 mg, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.36 (3H, br s), 8.38 (1H, s), 7.41 (1H, s), 6.72 (1H, tt, J = 51.9, 5.5 Hz), 4.79 (2H, t, J = 13.0 Hz), 4.50-4.36 (1H, m), 2.24 (3H, s), 1.47 (3H, d, J = 7.0 Hz), MS (ESI) m/z: 267 (M+H) +.
아민-73: 1-(5-( 시클로프로필메톡시 )-4- 메틸피리딘 -2-일) 에탄아민염산염 (단일 거울상이성질체 )
<단계-1>: 2- 클로로 -5-( 시클로프로필메톡시 )-4- 메틸피리딘
아민-49의 단계-1과 비슷한 방식으로, 6-클로로-4-메틸피리딘-3-올 (3.00 g, 20.9 mmol)과 (브로모메틸)시클로프로판(3.39 g, 25.1 mmol)으로부터 86%의 수율(3.57 g, 무색 오일)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7.84 (1H, s), 7.10 (1H, s), 3.88 (2H, d, J = 6.6 Hz), 2.25 (3H, s), 1.37-1.22 (1H, m), 0.72-0.62 (2H, m), 0.43-0.33 (2H, m), MS (ESI) m/z: 198 (M+H) +.
<단계-2>: 에틸 5-( 시클로프로필메톡시 )-4- 메틸피콜리네이트
아민-48의 단계-2와 비슷한 방식으로, 2-클로로-5-(시클로프로필메톡시)-4-메틸피리딘 (3.57 g, 18.1 mmol, 단계-1)으로부터 52%의 수율(2.21 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.21 (1H, s), 7.95 (1H, s), 4.44 (2H, q, J = 6.6 Hz), 3.99 (2H, d, J = 6.6 Hz), 2.31 (3H, s), 1.43 (3H, t, J = 6.6 Hz), 1.39-1.23 (1H, m), 0.72-0.63 (2H, m), 0.45-0.36 (2H, m), MS (ESI) m/z: 236 (M+H) +.
<단계-3>: 5-( 시클로프로필메톡시 )-4- 메틸피콜린산
아민-15의 단계-2와 비슷한 방식으로, 에틸 5-(시클로프로필메톡시)-4-메틸피콜리네이트 (1.08 g, 4.59 mmol, 단계-2)로부터 >99%의 수율(1.04 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.31 (1H, s), 8.05 (1H, s), 4.10 (2H, d, J = 7.0 Hz), 2.30 (3H, s), 1.35-1.20 (1H, m), 0.65-0.56 (2H, m), 0.42-0.31 (2H, m) (COOH에 의한 신호는 관찰되지 않는다), MS (ESI) m/z: 208 (M+H) +.
<단계-4>: 5-( 시클로프로필메톡시 )-N- 메톡시 -N,4- 디메틸피콜린아미드
아민-2의 단계-2와 비슷한 방식으로, 5-(시클로프로필메톡시)-4-메틸피콜린산 (1.04 g, 5.01 mmol, 단계-3)으로부터 50%의 수율(622 mg, 무색 오일)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.10 (1H, s), 7.56 (1H, s), 3.96 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.77 (3H, s), 3.42 (3H, s), 2.29 (3H, s), 1.41-1.24 (1H, m), 0.73-0.62 (2H, m), 0.50-0.31 (2H, m), MS (ESI) m/z: 251 (M+H) +.
<단계-5>: 5-( 시클로프로필메톡시 )-4- 메틸피콜린알데히드
아민-3의 단계-2와 비슷한 방식으로, 5-(시클로프로필메톡시)-N-메톡시-N,4-디메틸피콜린아미드 (622 mg, 2.49 mmol, 단계-4)와 수소화알루미늄리튬 (47 mg, 1.2 mmol)으로부터 >99%의 수율(495 mg, 연주황색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 9.95 (1H, s), 8.25 (1H, s), 7.81 (1H, s), 4.04 (2H, d, J = 6.6 Hz), 2.34 (3H, s), 1.44-1.21 (1H, m), 0.75-0.60 (2H, m), 0.51-0.36 (2H, m), MS (ESI) m/z: 192 (M+H) +.
<단계-6>: (R,E)-N-((5-( 시클로프로필메톡시 )-4- 메틸피리딘 -2-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2- 술핀아미드
아민-49의 단계-6과 비슷한 방식으로, 5-(시클로프로필메톡시)-4-메틸피콜린알데히드 (495 mg, 2.59 mmol, 단계-5)와 (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (471 mg, 3.88 mmol)로부터 90%의 수율(688 mg, 황색 오일)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.60 (1H, s), 8.23 (1H, s), 7.83 (1H, s), 4.00 (2H, d, J = 6.9 Hz), 2.32 (3H, s), 1.41-1.22 (1H, m), 1.28 (9H, s), 0.75-0.61 (2H, m), 0.47-0.35 (2H, m), MS (ESI) m/z: 295 (M+H) +.
<단계-7>: (R)-N-(1-(5-( 시클로프로필메톡시 )-4- 메틸피리딘 -2-일)에틸)-2- 메틸프로판 -2- 술핀아미드 (단일 부분입체이성질체)
아민-49의 단계-7과 비슷한 방식으로, (R,E)-N-((5-(시클로프로필메톡시)-4-메틸피리딘-2-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (688 mg, 2.34 mmol, 단계-6)로부터 67%의 수율(485 mg, 무색 오일)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.04 (1H, s), 7.06 (1H, s), 4.65 (1H, d, J = 5.5 Hz), 4.51 (1H, 오중항, J = 6.2 Hz), 3.88 (2H, d, J = 6.6 Hz), 2.25 (3H, s), 1.47 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.40-1.23 (1H, m), 1.25 (9H, s), 0.71-0.58 (2H, m), 0.42-0.30 (2H, m), MS (ESI) m/z: 311 (M+H) +.
<단계-8>: 1-(5-( 시클로프로필메톡시 )-4- 메틸피리딘 -2-일) 에탄아민염산염 (단일 거울상이성질체 )
아민-1의 단계-5와 비슷한 방식으로, (R)-N-(1-(5-(시클로프로필메톡시)-4-메틸피리딘-2-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (단일 부분입체이성질체) (485 mg, 1.56 mmol, 단계-7)로부터 >99%의 수율(384 mg, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.32 (3H, br s), 8.23 (1H, s), 7.37 (1H, s), 4.52-4.38 (1H, m), 3.99 (2H, d, J = 7.0 Hz), 2.23 (3H, s), 1.46 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.32-1.20 (1H, m), 0.65-0.51 (2H, m), 0.41-0.29 (2H, m), MS (ESI) m/z: 207 (M+H) +.
아민-74: 1-(5- 클로로 -6-( 시클로프로필메톡시 )피리딘-3-일) 에탄아민 (단일 거울상이성질체)
<단계-1>: 5- 클로로 -6-( 시클로프로필메톡시 )니코틴산
아민-1의 단계-1과 비슷한 방식으로, 5,6-디클로로니코틴산 (4.00 g, 20.8 mmol)과 시클로프로필메탄올 (2.25 g, 31.3 mmol)으로부터 98%의 수율(4.65 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.63 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.22 (1H, d, J = 2.2 Hz), 4.28 (2H, d, J = 7.3 Hz), 1.38-1.20 (1H, m), 0.63-0.54 (2H, m), 0.42-0.34 (2H, m) (COOH에 의한 신호는 관찰되지 않는다), MS (ESI) m/z: 226 (M-H) -.
<단계-2>: 5- 클로로 -6-( 시클로프로필메톡시 )-N- 메톡시 -N- 메틸니코틴아미드
아민-2의 단계-2와 비슷한 방식으로, 5-클로로-6-(시클로프로필메톡시)니코틴산 (1.20 g, 5.27 mmol, 단계-1)으로부터 85%의 수율(1.21 g, 무색 오일)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.51 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.08 (1H, d, J = 2.2 Hz), 4.28 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.59 (3H, s), 3.38 (3H, s), 1.43-1.29 (1H, m), 0.72-0.57 (2H, m), 0.48-0.35 (2H, m), MS (ESI) m/z: 271 (M+H) +.
<단계-3>: 1-(5- 클로로 -6-( 시클로프로필메톡시 )피리딘-3-일) 에탄온
아민-1의 단계-3과 비슷한 방식으로, 5-클로로-6-(시클로프로필메톡시)-N-메톡시-N-메틸니코틴아미드 (1.21 g, 4.46 mmol, 단계-2)로부터 92%의 수율(923 mg, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.61 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.2 Hz), 4.32 (2H, d, J = 7.3 Hz), 2.57 (3H, s), 1.44-1.23 (1H, m), 0.71-0.54 (2H, m), 0.50-0.35 (2H, m), MS (ESI) m/z: 226 (M+H) +.
<단계-4>: (R)-N-(1-(5- 클로로 -6-( 시클로프로필메톡시 )피리딘-3-일)에틸)-2-메틸프로판-2- 술핀아미드 (단일 부분입체이성질체)
아민-1의 단계-4와 비슷한 방식으로, 1-(5-클로로-6-(시클로프로필메톡시)피리딘-3-일)에탄온 (923 mg, 4.09 mmol, 단계-3)과 (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (744 mg, 6.14 mmol)로부터 90%의 수율(1.22 g, 무색 오일)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7.98 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.63 (1H, d, J = 2.0 Hz), 4.58-4.43 (1H, m), 4.21 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.33 (1H, d, J = 2.9 Hz), 1.51 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.40-1.25 (1H, m), 1.23 (9H, s), 0.68-0.57 (2H, m), 0.43-0.33 (2H, m), MS (ESI) m/z: 331 (M+H) +.
<단계-5>: 1-(5- 클로로 -6-( 시클로프로필메톡시 )피리딘-3-일) 에탄아민 (단일 거울상이성질체)
아민-1의 단계-5와 비슷한 방식으로, (R)-N-(1-(5-클로로-6-(시클로프로필메톡시)피리딘-3-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (1.22 g, 3.70 mmol, 단계-4, 단일 부분입체이성질체)로부터 62%의 수율(517 mg, 황색 오일)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.19 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.05 (1H, d, J = 2.0 Hz), 4.45 (1H, q, J = 6.6 Hz), 4.21 (2H, d, J = 7.0 Hz), 1.49 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.42-1.19 (1H, m), 0.64-0.51 (2H, m), 0.45-0.28 (2H, m) (NH 2 에 의한 신호는 관찰되지 않는다), MS (ESI) m/z: 227 (M+H) +.
아민-75: 1-(6- 시클로부톡시 -5- 메틸피리딘 -3-일) 에탄아민염산염 (단일 거울상이성질체 )
<단계-1>: 6- 시클로부톡시 -5- 메틸니코틴산
아민-1의 단계-1과 비슷한 방식으로, 6-플루오로-5-메틸니코틴산 (1.00 g, 6.45 mmol)과 시클로부탄올 (837 mg, 11.6 mmol)으로부터 88%의 수율(1.18 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.50 (1H, s), 7.97 (1H, s), 5.21 (1H, 오중항, J = 7.3 Hz), 2.48-2.35 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.15-1.99 (2H, m), 1.84-1.57 (2H, m) (COOH에 의한 신호는 관찰되지 않는다), MS (ESI) m/z: 208 (M+H) +.
<단계-2>: 6- 시클로부톡시 -N- 메톡시 -N,5- 디메틸니코틴아미드
아민-2의 단계-2와 비슷한 방식으로, 6-시클로부톡시-5-메틸니코틴산 (1.10 g, 5.31 mmol, 단계-1)으로부터 93%의 수율(1.24 g, 무색 오일)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.43 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.78 (1H, d, J = 1.6 Hz), 5.26 (1H, 오중항, J = 7.3 Hz), 3.59 (3H, s), 3.36 (3H, s), 2.55-2.40 (2H, m), 2.21 (3H, s), 2.22-2.05 (2H, m), 1.90-1.55 (2H, m), MS (ESI) m/z: 251 (M+H) +.
<단계-3>: 1-(6- 시클로부톡시 -5- 메틸피리딘 -3-일) 에탄온
아민-1의 단계-3과 비슷한 방식으로, 6-시클로부톡시-N-메톡시-N,5-디메틸니코틴아미드 (1.24 g, 4.94 mmol, 단계-2)로부터 >99%의 수율(1.03 g, 황색 오일)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.58 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.94 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.29 (1H, 오중항, J = 7.7 Hz), 2.58-2.43 (2H, m), 2.54 (3H, s), 2.27-2.09 (2H, m), 2.22 (3H, s), 1.93-1.62 (2H, m), MS (ESI) m/z: 206 (M+H) +.
<단계-4>: (R)-N-(1-(6- 시클로부톡시 -5- 메틸피리딘 -3-일)에틸)-2- 메틸프로판 -2-술 핀아미 드 (단일 부분입체이성질체)
아민-1의 단계-4와 비슷한 방식으로, 1-(6-시클로부톡시-5-메틸피리딘-3-일)에탄온 (1.03 g, 5.00 mmol, 단계-3)과 (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (909 mg, 7.50 mmol)로부터 76%의 수율(1.17 g, 무색 오일)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7.92 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.35 (1H, d, J = 1.8 Hz), 5.19 (1H, 오중항, J = 7.5 Hz), 4.52-4.40 (1H, m), 3.31 (1H, br s), 2.53-2.38 (2H, m), 2.21-2.05 (2H, m), 2.19 (3H, s), 1.89-1.55 (2H, m), 1.48 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.23 (9H, s), MS (ESI) m/z: 311 (M+H) +.
<단계-5>: 1-(6- 시클로부톡시 -5- 메틸피리딘 -3-일) 에탄아민염산염 (단일 거울상이성질체 )
아민-1의 단계-5와 비슷한 방식으로, (R)-N-(1-(6-시클로부톡시-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (1.17 g, 3.78 mmol, 단계-4, 단일 부분입체이성질체)로부터 >99%의 수율(939 mg, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.59 (3H, br s), 8.07 (1H, s), 7.76 (1H, s), 5.15 (1H, 오중항, J = 7.3 Hz), 4.38-4.24 (1H, m), 2.50-2.23 (2H, m), 2.18-1.94 (2H, m), 2.15 (3H, s), 1.85-1.60 (2H, m), 1.59 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 207 (M+H) +.
아민-76: 1-(5-(2,2- 디플루오로프로폭시 )-4- 메틸피리딘 -2-일) 에탄아민염산염 (단일 거울상이성질체 )
<단계-1>: 2- 클로로 -5-(2,2- 디플루오로프로폭시 )-4- 메틸피리딘
아민-49의 단계-1과 비슷한 방식으로, 6-클로로-4-메틸피리딘-3-올 (3.00 g, 20.9 mmol)과 2,2-디플루오로프로필 트리플루오로메탄술포네이트 (11.9 g, 52.2 mmol)로부터 98%의 수율(4.52 g, 담황색 오일)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (270 MHz, CDCl3) delta 7.88 (1H, s), 7.14 (1H, s), 4.18 (2H, t, J = 11.2 Hz), 2.27 (3H, s), 1.80 (3H, t, J = 18.5 Hz), MS (ESI) m/z: 222 (M+H) +.
<단계-2>: 에틸 5-(2,2- 디플루오로프로폭시 )-4- 메틸피콜리네이트
아민-48의 단계-2와 비슷한 방식으로, 2-클로로-5-(2,2-디플루오로프로폭시)-4-메틸피리딘 (4.99 g, 22.5 mmol, 단계-1)으로부터 92%의 수율(5.35 g, 담황색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.23 (1H, s), 7.99 (1H, s), 4.46 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.28 (2H, t, J = 11.0 Hz), 2.33 (3H, s), 1.81 (3H, t, J = 19.1 Hz), 1.44 (3H, t, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 260 (M+H) +.
<단계-3>: 5-(2,2- 디플루오로프로폭시 )-4- 메틸피콜린산
아민-15의 단계-2와 비슷한 방식으로, 에틸 5-(2,2-디플루오로프로폭시)-4-메틸피콜리네이트 (2.00 g, 7.71 mmol, 단계-2)로부터 96%의 수율(1.72 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) delta 8.40 (1H, s), 7.93 (1H, s), 4.56 (2H, t, J = 12.5 Hz), 2.26 (3H, s), 1.78 (3H, t, J = 19.1 Hz) (COOH에 의한 신호는 관찰되지 않는다), MS (ESI) m/z: 232 (M+H) +.
<단계-4>: 5-(2,2- 디플루오로프로폭시 )-N- 메톡시 -N,4- 디메틸피콜린아미드
아민-2의 단계-2와 비슷한 방식으로, 5-(2,2-디플루오로프로폭시)-4-메틸피콜린산 (1.30 g, 5.62 mmol, 단계-3)으로부터 81%의 수율(1.25 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.12 (1H, s), 7.58 (1H, s), 4.25 (2H, t, J = 11.0 Hz), 3.77 (3H, s), 3.42 (3H, s), 2.31 (3H, s), 1.81 (3H, t, J = 19.1 Hz), MS (ESI) m/z: 275 (M+H) +.
<단계-5>: 5-(2,2- 디플루오로프로폭시 )-4- 메틸피콜린알데히드
아민-3의 단계-2와 비슷한 방식으로, 5-(2,2-디플루오로프로폭시)-N-메톡시-N,4-디메틸피콜린아미드 (1.25 g, 4.57 mmol, 단계-4)와 수소화알루미늄리튬 (87 mg, 2.3 mmol)으로부터 >99%의 수율(1.01 g, 연주황색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 9.97 (1H, s), 8.28 (1H, s), 7.84 (1H, s), 4.32 (2H, t, J = 11.0 Hz), 2.35 (3H, s), 1.83 (3H, t, J = 18.7 Hz), MS (ESI) m/z: 216 (M+H) +.
<단계-6>: (R,E)-N-((5-(2,2- 디플루오로프로폭시 )-4- 메틸피리딘 -2-일)메틸렌)-2- 메틸프로판 -2- 술핀아미드
아민-49의 단계-6과 비슷한 방식으로, 5-(2,2-디플루오로프로폭시)-4-메틸피콜린알데히드 (1.01 g, 4.68 mmol, 단계-5)와 (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (851 mg, 7.02 mmol)로부터 74%의 수율(1.10 g, 담황색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.62 (1H, s), 8.25 (1H, s), 7.87 (1H, s), 4.29 (2H, t, J = 11.0 Hz), 2.34 (3H, s), 1.82 (3H, t, J = 18.7 Hz), 1.28 (9H, s), MS (ESI) m/z: 319 (M+H) +.
<단계-7>: (R)-N-(1-(5-(2,2- 디플루오로프로폭시 )-4- 메틸피리딘 -2-일)에틸)-2-메 틸프로 판-2- 술핀아미드 (단일 부분입체이성질체)
아민-49의 단계-7과 비슷한 방식으로, (R,E)-N-((5-(2,2-디플루오로프로폭시)-4-메틸피리딘-2-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (1.10 g, 3.45 mmol, 단계-6)로부터 93%의 수율(1.07 g, 무색 오일)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.06 (1H, s), 7.10 (1H, s), 4.64 (1H, d, J = 6.2 Hz), 4.51 (1H, 오중항, J = 6.2 Hz), 4.18 (2H, t, J = 11.0 Hz), 2.26 (3H, s), 1.79 (3H, t, J = 18.7 Hz), 1.47 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.25 (9H, s), MS (ESI) m/z: 335 (M+H) +.
<단계-8>: 1-(5-(2,2- 디플루오로프로폭시 )-4- 메틸피리딘 -2-일) 에탄아민염산염 (단일 거울상이성질체 )
아민-1의 단계-5와 비슷한 방식으로, (R)-N-(1-(5-(2,2-디플루오로프로폭시)-4-메틸피리딘-2-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (단일 부분입체이성질체) (1.07 g, 3.19 mmol, 단계-7)로부터 99%의 수율(841 mg, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.47 (3H, br s), 8.35 (1H, s), 7.46 (1H, s), 4.58-4.35 (1H, m), 4.48 (2H, t, J = 12.5 Hz), 2.25 (3H, s), 1.77 (3H, t, J = 19.4 Hz), 1.47 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 231 (M+H) +.
아민-77: 1-(5- 메틸 -6-(2,2,3,3- 테트라플루오로프로폭시 ) 피리다진 -3-일) 에탄아민염산염 (단일 거울상이성질체 )
<단계-1>: 6- 클로로 -4- 메틸 -3-(2,2,3,3- 테트라플루오로프로폭시 ) 피리다진과 3-클 로 로-4- 메틸 -6-(2,2,3,3- 테트라플루오로프로폭시 ) 피리다진의 혼합물 (약 1.5:1)
아민-48의 단계-1과 비슷한 방식으로, 3,6-디클로로-4-메틸피리다진 (4.00 g, 24.5 mmol)과 2,2,3,3-테트라플루오로프로판-1-올 (3.56 g, 27.0 mmol)으로부터 85%의 수율(5.42 g, 무색 오일)로 표제화합물을 제조한다.
MS (ESI) m/z: 259 (M+H) +.
<단계-2>: 에틸 5- 메틸 -6-(2,2,3,3- 테트라플루오로프로폭시 ) 피리다진 -3- 카르복실레이트
아민-48의 단계-2와 비슷한 방식으로, 6-클로로-4-메틸-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리다진과 3-클로로-4-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리다진의 혼합물 (약 1.5:1) (5.40 g, 20.9 mmol, 단계-1)으로부터 27%의 수율(1.66 g, 황색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7.99 (1H, s), 6.02 (1H, tt, J = 53.1, 3.7 Hz), 5.04 (2H, t, J = 12.5 Hz), 4.50 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.34 (1H, s), 1.46 (3H, t, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 297 (M+H)+.
<단계-3>: 5- 메틸 -6-(2,2,3,3- 테트라플루오로프로폭시 ) 피리다진 -3- 카르복실산
아민-15의 단계-2와 비슷한 방식으로, 에틸 5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리다진-3-카르복실레이트 (1.60 g, 5.40 mmol, 단계-2)로부터 >99%의 수율(1.70 g, 연주황색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.09 (1H, s), 6.76 (1H, tt, J = 51.9, 5.1 Hz), 5.14 (2H, t, 13.2 Hz), 2.29 (3H, s) (COOH에 의한 신호는 관찰되지 않는다), MS (ESI) m/z: 267 (M-H) -.
<단계-4>: N- 메톡시 -N,5-디메틸-6-(2,2,3,3- 테트라플루오로프로폭시 ) 피리다진 -3- 카르복사미드
아민-2의 단계-2와 비슷한 방식으로, 5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리다진-3-카르복실산 (1.40 g, 5.22 mmol, 단계-3)으로부터 >99%의 수율(1.80 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7.27 (1H, s), 6.01 (1H, tt, J = 52.7, 3.7 Hz), 5.00 (2H, t, J = 12.5 Hz), 3.85 (3H, s), 3.42(1H, br s), 2.31(1H, s), MS (ESI) m/z: 312 (M+H) +.
<단계-5>: 1-(5- 메틸 -6-(2,2,3,3- 테트라플루오로프로폭시 ) 피리다진 -3-일) 에탄온
아민-1의 단계-3과 비슷한 방식으로, N-메톡시-N,5-디메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리다진-3-카르복사미드 (1.60 g, 5.14 mmol, 단계-4)로부터 90%의 수율(1.23 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7.96 (1H, s), 6.01(1H, tt, J =52.7, 4.4 Hz), 5.05 (2H, t, J = 12.5 Hz), 2.81 (3H, s), 2.34 (3H, s), MS (ESI) m/z: 267 (M+H) +.
<단계-6>: (R)-2- 메틸 -N-(1-(5- 메틸 -6-(2,2,3,3- 테트라플루오로프로폭시 ) 피리다진 -3-일)에틸)프로판-2- 술핀아미드 (단일 부분입체이성질체)
아민-1의 단계-4와 비슷한 방식으로, 1-(5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리다진-3-일)에탄온 (1.22 g, 4.61 mmol, 단계-5)과 (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (839 mg, 6.92 mmol)로부터 66%의 수율(1.14 g, 황색 오일)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7.31 (1H, s), 6.00 (1H, tt, J = 52.7, 4.4 Hz), 2.05 (2H, t, J = 12.5 Hz), 4.67(1H, 오중항, J = 5.9 Hz), 4.60 (1H, br s), 2.28 (3H, s), 1.57 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.26 (9H, s), MS (ESI) m/z: 372 (M+H) +.
<단계-7>: 1-(5- 메틸 -6-(2,2,3,3- 테트라플루오로프로폭시 ) 피리다진 -3-일) 에탄아민염산염 (단일 거울상이성질체 )
아민-1의 단계-5와 비슷한 방식으로, (R)-2-메틸-N-(1-(5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리다진-3-일)에틸)프로판-2-술핀아미드 (1.10 g, 2.96 mmol, 단계-6, 단일 부분입체이성질체)로부터 >99%의 수율(967 mg, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.83 (3H, br s), 7.84 (1H, s), 6.78 (1H, tt, J =51.2, 5.9 Hz), 5.07 (2H, t, J = 13.2 Hz), 4.61 (1H, 오중항, J = 5.9 Hz), 2.26 (3H, s), 1.55 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 268 (M+H) +.
아민-78: 1-(6-(2,2- 디플루오로프로폭시 )-5- 메틸피리다진 -3-일) 에탄아민염산염 (단일 거울상이성질체 )
<단계-1>: 6- 클로로 -3-(2,2- 디플루오로프로폭시 )-4- 메틸피리다진과 3- 클로로 -6-(2,2-디 플루오로 프로폭시)-4- 메틸피리다진의 혼합물 (약 2:1 w/w)
아민-48의 단계-1과 비슷한 방식으로, 3,6-디클로로-4-메틸피리다진 (5.00 g, 30.7 mmol) 및 2,2-디플루오로프로판-1-올 (3.54 g, 36.8 mmol)으로부터 76%의 수율(5.19 g, 무색 오일)로 표제화합물을 제조한다.
MS (ESI) m/z: 223 (M+H) +.
<단계-2>: 에틸 6-(2,2- 디플루오로프로폭시 )-5- 메틸피리다진 -3- 카르복실레이트
아민-48의 단계-2와 비슷한 방식으로, 6-클로로-3-(2,2-디플루오로프로폭시)-4-메틸피리다진과 3-클로로-6-(2,2-디플루오로프로폭시)-4-메틸피리다진 (약 2:1 w/w) (5.0 g, 22.5 mmol, 단계-1)의 혼합물으로부터 27%의 수율(1.60 g, 황색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7.97 (1H, s), 4.78 (2H, t, J = 11.7 Hz), 4.49 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.34 (3H, s), 1.78 (3H, t, J = 19.0 Hz), 1.46 (3H, t, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 261 (M+H) +.
<단계-3>: 6-(2,2- 디플루오로프로폭시 )-5- 메틸피리다진 -3- 카르복실산
아민-15의 단계-2와 비슷한 방식으로, 에틸 6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리다진-3-카르복실레이트 (1.62 g, 6.19 mmol, 단계-2)로부터 >99%의 수율(1.55 g, 연주황색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.01 (1H, s), 4.84 (2H, t, J = 13.2 Hz), 3.17 (3H, s), 1.80 (3H, t, J = 19.8 Hz) (COOH에 의한 신호는 관찰되지 않는다), MS (ESI) m/z: 231 (M-H) -.
<단계-4>: 6-(2,2- 디플루오로프로폭시 )-N- 메톡시 -N,5- 디메틸피리다진 -3- 카르복사미드
아민-2의 단계-2와 비슷한 방식으로, 6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리다진-3-카르복실산 (1.50 g, 6.46 mmol, 단계-3)으로부터 73%의 수율(1.30 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7.57 (1H, br s), 4.75 (2H, t, J = 12.5 Hz), 3.85 (3H, s), 3.43 (3H, br s), 2.32 (3H, s), 1.79 (3H, t, J = 19.1 Hz), MS (ESI) m/z: 276 (M+H) +.
<단계-5>: 1-(6-(2,2- 디플루오로프로폭시 )-5- 메틸피리다진 -3-일) 에탄온
아민-1의 단계-3과 비슷한 방식으로, 6-(2,2-디플루오로프로폭시)-N-메톡시-N,5-디메틸피리다진-3-카르복사미드 (1.25 g, 4.54 mmol, 단계-4)로부터 82%의 수율(862 mg, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7.94 (1H, s), 4.80 (2H, t, J = 11.7 Hz), 2.81 (3H, s), 2.34(3H, s), 1.80 (3H, t, J = 19.0 Hz), MS (ESI) m/z: 231 (M+H) +.
<단계-6>: (R)-N-(1-(6-(2,2- 디플루오로프로폭시 )-5- 메틸피리다진 -3-일)에틸)-2- 메틸프로판 -2- 술핀아미드 (단일 부분입체이성질체)
아민-1의 단계-4와 비슷한 방식으로, 1-(6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리다진-3-일)에탄온 (860 mg, 3.74 mmol, 단계-5)과 (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (679 mg, 5.60 mmol)로부터 74%의 수율(928 mg, 황색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7.28 (1H, s), 4.72-4.63 (4H, m), 2.28 (3H, s), 1.77 (3H, t, J = 19.1 Hz), 1.56 (3H, d, J = 6.6 Hz) 1.26 (9H, s), MS (ESI) m/z: 336 (M+H) +.
<단계-7>: 1-(6-(2,2- 디플루오로프로폭시 )-5- 메틸피리다진 -3-일) 에탄아민염산염 (단일 거울상이성질체 )
아민-1의 단계-5와 비슷한 방식으로, (R)-N-(1-(6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리다진-3-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (920 mg, 2.74 mmol, 단계-6, 단일 부분입체이성질체)로부터 >99%의 수율(750 mg, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.79 (3H, br s), 7.80 (1H, s), 4.76 (2H, t, J = 12.5 Hz), 4.61 (1H, m), 2.25 (3H, s), 1.79 (3H, t, J = 19.8 Hz), 1.55 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 232 (M+H)+.
아민-79: 1-(5-((4- 플루오로벤질 ) 옥시 )-4- 메틸피리딘 -2-일) 에탄아민염산염 (단일 거울상이성질체 )
<단계-1>: 2- 클로로 -5-((4- 플루오로벤질 ) 옥시 )-4- 메틸피리딘
아민-49의 단계-1과 비슷한 방식으로, 6-클로로-4-메틸피리딘-3-올 (2.00 g, 13.9 mmol)과 1-(클로로메틸)-4-플루오로벤젠 (3.22 g, 22.3 mmol)으로부터 96%의 수율(3.38 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7.94 (1H, s), 7.44-7.35 (2H, m), 7.18-7.05 (3H, m), 5.09 (2H, s), 2.25 (3H, s), MS (ESI) m/z: 252 (M+H) +.
<단계-2>: 에틸 5-((4- 플루오로벤질 ) 옥시 )-4- 메틸피콜리네이트
아민-48의 단계-2와 비슷한 방식으로, 2-클로로-5-((4-플루오로벤질)옥시)-4-메틸피리딘 (3.38 g, 13.4 mmol, 단계-1)으로부터 59%의 수율(2.31 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.31 (1H, s), 7.98 (1H, s), 7.49-7.38 (2H, m), 7.17-7.04 (2H, m), 5.21 (2H, s), 4.45 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.32 (3H, s), 1.43 (3H, t, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 290 (M+H) +.
<단계-3>: 5-((4- 플루오로벤질 ) 옥시 )-4- 메틸피콜린산
아민-15의 단계-2와 비슷한 방식으로, 에틸 5-((4-플루오로벤질)옥시)-4-메틸피콜리네이트 (1.11 g, 3.83 mmol, 단계-2)로부터 93%의 수율(934 mg, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.42 (1H, s), 7.92 (1H, s), 7.59-7.51 (2H, m), 7.28-7.21 (2H, m), 5.35 (2H, s), 2.26 (3H, s), MS (ESI) m/z: 262 (M+H) +.
<단계-4>: 5-((4- 플루오로벤질 ) 옥시 )-N- 메톡시 -N,4- 디메틸피콜린아미드
아민-2의 단계-2와 비슷한 방식으로, 5-((4-플루오로벤질)옥시)-4-메틸피콜린산 (897 mg, 3.43 mmol, 단계-3)으로부터 >99%의 수율(1.32 g, 무색 오일)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.19 (1H, s), 7.59 (1H, s), 7.49-7.38 (2H, m), 7.15-7.05 (2H, m), 5.18 (2H, s), 3.77 (3H, s), 3.42 (3H, s), 2.30 (3H, s), MS (ESI) m/z: 305 (M+H) +.
<단계-5>: 5-((4- 플루오로벤질 ) 옥시 )-4- 메틸피콜린알데히드
아민-3의 단계-2와 비슷한 방식으로, 5-((4-플루오로벤질)옥시)-N-메톡시-N,4-디메틸피콜린아미드 (1.32 g, 4.33 mmol, 단계-4)와 수소화알루미늄리튬 (82 mg, 2.2 mmol)으로부터 97%의 수율(1.03 g, 담적색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 9.95 (1H, s), 8.36 (1H, s), 7.83 (1H, s), 7.51-7.35 (2H, m), 7.19-7.05 (2H, m), 5.25 (2H, s), 2.33 (3H, s), MS (ESI) m/z: 246 (M+H) +.
<단계-6>: (R,E)-N-((5-((4- 플루오로벤질 ) 옥시 )-4- 메틸피리딘 -2-일)메틸렌)-2-메 틸프로 판-2- 술핀아미드
아민-49의 단계-6과 비슷한 방식으로, 5-((4-플루오로벤질)옥시)-4-메틸피콜린알데히드 (1.03 g, 4.19 mmol, 단계-5)와 (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (762 mg, 6.29 mmol)로부터 67%의 수율(972 mg, 담황색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.60 (1H, s), 8.33 (1H, s), 7.86 (1H, s), 7.46-7.38 (2H, m), 7.15-7.03 (2H, m), 5.22 (2H, s), 2.33 (3H, s), 1.28 (9H, s), MS (ESI) m/z: 349 (M+H) +.
<단계-7>: (R)-N-(1-(5-((4- 플루오로벤질 ) 옥시 )-4- 메틸피리딘 -2-일)에틸)-2-메틸프로판-2- 술핀아미드 (단일 부분입체이성질체)
아민-49의 단계-7과 비슷한 방식으로, (R,E)-N-((5-((4-플루오로벤질)옥시)-4-메틸피리딘-2-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (972 mg, 2.79 mmol, 단계-6)로부터 92%의 수율(934 mg, 무색 오일)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.12 (1H, s), 7.45-7.34 (2H, m), 7.18-7.02 (3H, m), 5.10 (2H, s), 4.65 (1H, d, J = 5.5 Hz), 4.51 (1H, 오중항, J = 6.2 Hz), 2.26 (3H, s), 1.47 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.25 (9H, s), MS (ESI) m/z: 365 (M+H) +.
<단계-8>: 1-(5-((4- 플루오로벤질 ) 옥시 )-4- 메틸피리딘 -2-일) 에탄아민염산염 (단일 거울상이성질체 )
아민-1의 단계-5와 비슷한 방식으로, (R)-N-(1-(5-((4-플루오로벤질)옥시)-4-메틸피리딘-2-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (단일 부분입체이성질체) (934 mg, 2.56 mmol, 단계-7)로부터 >99%의 수율(788 mg, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.52 (3H, br s), 8.37 (1H, s), 7.61-7.44 (3H, m), 7.32-7.18 (2H, m), 5.29 (2H, s), 2.27 (3H, s), 1.49 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 261 (M+H) +.
아민-80: 1-(3- 메틸 -4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 에탄아민염산염 (단일 거울상이성질체 )
<단계-1>: N- 메톡시 -N,3-디메틸-4-( 트리플루오로메톡시 ) 벤즈아미드
아민-2의 단계-2와 비슷한 방식으로, 3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)벤조산 (1.20 g, 5.45 mmol)으로부터 86%의 수율(1.23 g, 무색 오일)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7.61 (1H, s), 7.57 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.23 (1H, d, J = 7.3 Hz), 3.57 (3H, s), 3.38 (3H, s), 2.36 (3H, s), MS (ESI) m/z: 264(M+H) +.
<단계-2>: 1-(3- 메틸 -4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 에탄온
아민-1의 단계-3과 비슷한 방식으로, N-메톡시-N,3-디메틸-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드 (1.20 g, 4.56 mmol, 단계-1)로부터 >99%의 수율(1.13 g, 무색 오일)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7.87 (1H, s), 7.82 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.28 (1H, d, J = 9.5 Hz), 2.60 (3H, s), 2.37 (3H, s).
<단계-3>: (R)-2- 메틸 -N-(1-(3- 메틸 -4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )에틸)프로판-2- 술핀아미드 (단일 부분입체이성질체)
아민-1의 단계-4와 비슷한 방식으로, 1-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐)에탄온 (1.00 g, 4.58 mmol, 단계-2)과 (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (833 mg, 6.88 mmol)로부터 66%의 수율(971 mg, 무색 오일)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7.21-7.18 (3H, m), 4.55-4.47 (1H, m), 3.37 (1H, br s), 2.31 (3H, s), 1.49 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.24 (9H, s), MS (ESI) m/z: 324 (M+H) +.
<단계-4>: 1-(3- 메틸 -4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 에탄아민염산염 (단일 거울상이성질체 )
아민-1의 단계-5와 비슷한 방식으로, (R)-2-메틸-N-(1-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)프로판-2-술핀아미드 (970 mg, 3.00 mmol, 단계-3, 단일 부분입체이성질체)로부터 91%의 수율(700 mg, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.52 (3H, br s), 7.56-7.39 (3H, m), 4.42-4.40 (1H, m), 2.30 (3H, s), 1.50 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 220 (M+H) +.
아민-81: 1-(4-(2,2- 디플루오로프로폭시 )-3- 메틸페닐 ) 에탄아민염산염 (단일 거울상이성질체)
<단계-1>: 메틸 4-(2,2- 디플루오로프로폭시 )-3- 메틸벤조에이트
아민-10의 단계-1과 비슷한 방식으로, 메틸 4-히드록시-3-메틸벤조에이트 (1.86 g, 11.2 mmol)와 2,2-디플루오로프로필 트리플루오로메탄술포네이트 (6.37 g, 27.9 mmol)로부터 76%의 수율(2.09 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7.92-7.85 (2H, m), 6.79 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.16 (2H, t, J = 11.0 Hz), 3.89 (3H, s), 2.28 (3H, s), 1.81 (3H, t, J = 19.1 Hz), MS (ESI) m/z: 245 (M+H) +.
<단계-2>: 4-(2,2- 디플루오로프로폭시 )-3- 메틸벤조산
아민-15의 단계-2와 비슷한 방식으로, 메틸 4-(2,2-디플루오로프로폭시)-3-메틸벤조에이트 (1.08 g, 4.42 mmol, 단계-1)로부터 95%의 수율(967 mg, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 12.67 (1H, br s), 7.80-7.76 (2H, m), 7.08 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.37 (2H, t, J = 12.5 Hz), 2.21 (3H, s), 1.77 (3H, t, J = 19.1 Hz), MS (ESI) m/z: 231 (M+H) +.
<단계-3>: 4-(2,2- 디플루오로프로폭시 )-N- 메톡시 -N,3- 디메틸벤즈아미드
아민-2의 단계-2와 비슷한 방식으로, 4-(2,2-디플루오로프로폭시)-3-메틸벤조산 (850 mg, 3.69 mmol, 단계-2)으로부터 66%의 수율(669 mg, 무색 오일)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7.60-7.57 (2H, m), 6.77 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.14 (2H, t, J = 11.4 Hz), 3.56 (3H, s), 3.35 (3H, s), 2.27 (3H, s), 1.81 (3H, t, J = 18.7 Hz), MS (ESI) m/z: 274 (M+H) +.
<단계-4>: 1-(4-(2,2- 디플루오로프로폭시 )-3- 메틸페닐 ) 에탄온
아민-1의 단계-3과 비슷한 방식으로, 4-(2,2-디플루오로프로폭시)-N-메톡시-N,3-디메틸벤즈아미드 (669 mg, 2.45 mmol, 단계-3)로부터 96%의 수율(539 mg, 황색 오일)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7.86-7.80 (2H, m), 6.81 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.18 (2H, t, J = 11.0 Hz), 2.56 (3H, s), 2.29 (3H, s), 1.81 (3H, t, J = 18.7 Hz), MS (ESI) m/z: 229 (M+H) +.
<단계-5>: (R)-N-(1-(4-(2,2- 디플루오로프로폭시 )-3- 메틸페닐 )에틸)-2- 메틸프로판 -2- 술핀아미드 (단일 부분입체이성질체)
아민-1의 단계-4와 비슷한 방식으로, 1-(4-(2,2-디플루오로프로폭시)-3-메틸페닐)에탄온 (539 mg, 2.36 mmol, 단계-4)과 (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (716 mg, 5.90 mmol)로부터 88%의 수율(693 mg, 담황색 오일)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7.18-7.12 (2H, m), 6.74 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.50-4.40 (1H, m), 4.09 (2H, t, J = 11.2 Hz), 3.32 (1H, br s), 2.25 (3H, s), 1.79 (3H, t, J = 18.8 Hz), 1.47 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.23 (9H, s), MS (ESI) m/z: 334 (M+H) +.
<단계-6>: 1-(4-(2,2- 디플루오로프로폭시 )-3- 메틸페닐 ) 에탄아민염산염 (단일 거울상이성질체)
아민-1의 단계-5와 비슷한 방식으로, (R)-N-(1-(4-(2,2-디플루오로프로폭시)-3-메틸페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (693 mg, 2.08 mmol, 단계-5, 단일 부분입체이성질체)로부터 97%의 수율(535 mg, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.24 (3H, br s), 7.32-7.26 (2H, m), 7.03 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.35-4.20 (3H, m), 2.18 (3H, s), 1.74 (3H, t, J = 19.1 Hz), 1.45 (3H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 230 (M+H) +.
아민-82: (6-(4,4- 디플루오로피페리딘 -1-일)-5- 메틸피리딘 -3-일) 메탄아민염산염
<단계-1>: 6-(4,4- 디플루오로피페리딘 -1-일)-5- 메틸니코틴산
DMF에 메틸 6-플루오로-5-메틸니코티네이트 (2.00 g, 11.8 mmol), 4,4-디플루오로피페리딘염산염 (4.66 g, 29.6 mmol), 탄산세슘 (13.5 g, 41.4 mmol)을 넣은 혼합물을 120 ℃에서 16시간 교반한다. 실온으로 냉각한 후, 1 M 수산화나트륨수용액 (50 mL)과 MeOH (50 mL)를 결과물에 첨가한다. 60 ℃에서 3시간 동안 교반한 후, 혼합물을 2 M 염산 (pH는 약 4)으로 산성화하고, MeOH를 진공에서 제거한다. 형성된 흰색 침전물을 여과로 수집하여 흰색 고체인 표제화합물 1.17 g (39%)을 얻는다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.60 (1H, s), 7.95 (1H, s), 3.60-3.20 (4H, m), 2.30 (3H, s), 2.19-2.02 (4H, m) (COOH에 의한 신호는 관찰되지 않는다), MS (ESI) m/z: 257 (M+H) +.
<단계-2>: (6-(4,4- 디플루오로피페리딘 -1-일)-5- 메틸피리딘 -3-일)메탄올
아민-53의 단계-3과 비슷한 방식으로, 6-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-5-메틸니코틴산 (1.17 g, 4.55 mmol, 단계-1)으로부터 91%의 수율(1.00 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.10 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.48 (1H, d, J = 2.2 Hz), 4.62 (2H, s), 3.31-3.22 (4H, m), 2.29 (3H, s), 2.20-2.05 (4H, m), 1.66 (1H, br s), MS (ESI) m/z: 243 (M+H)+.
<단계-3>: 2-((6-(4,4- 디플루오로피페리딘 -1-일)-5- 메틸피리딘 -3-일) 메틸 ) 이소인돌린 -1,3- 디온
아민-12의 단계-4와 비슷한 방식으로, (6-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-5-메틸피리딘-3-일)메탄올 (1.00 g, 4.14 mmol, 단계-2)으로부터 32%의 수율(497 mg, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.23 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.90-7.80 (2H, m), 7.76-7.68 (2H, m), 7.50 (1H, d, J = 2.2 Hz), 4.76 (2H, s), 3.26-3.22 (4H, m), 2.24 (3H, s), 2.18-2.02 (4H, m), MS (ESI) m/z: 372 (M+H)
<단계-4>: (6-(4,4- 디플루오로피페리딘 -1-일)-5- 메틸피리딘 -3-일) 메탄아민염산염
아민-12의 단계-5와 비슷한 방식으로, 2-((6-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온 (326 mg, 0.88 mmol, 단계-3)으로부터 >99%의 수율(292 mg, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.46 (3H, br s), 8.24 (1H, s), 7.87 (1H, s), 4.02-3.95 (2H, m), 3.36-3.29 (4H, m), 2.31 (3H, s), 2.21-2.07 (4H, m), MS (ESI) m/z: 242 (M+H) +.
아민-83: 1-(3- 클로로 -4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 에탄아민염산염 (단일 거울상이성질체 )
<단계-1>: (R)-N-(1-(3- 클로로 -4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )에틸)-2- 메틸프로판 -2- 술핀아미드 (단일 부분입체이성질체)
아민-1의 단계-4와 비슷한 방식으로, 1-(3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)에탄온 (1.20 g, 5.03 mmol)과 (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (914 mg, 7.54 mmol)로부터 81%의 수율(1.41 g, 무색 오일)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7.46 (1H, s), 7.30 (2H, s), 4.56-4.51 (1H, m), 3.41 (1H, s), 1.53 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.25 (9H, s), MS (ESI) m/z: 344 (M+H) +.
<단계-2>: 1-(3- 클로로 -4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 에탄아민염산염 (단일 거울상이성질체)
아민-1의 단계-5와 비슷한 방식으로, (R)-N-(1-(3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (1.40 g, 4.07 mmol, 단계-1, 단일 부분입체이성질체)로부터 >99%의 수율(1.20 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.75 (3H, br s), 7.96 (1H, s), 7.68 (2H, s), 4.49 (1H, q, J = 7.3 Hz), 1.53 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 240 (M+H) +.
아민-84: (6-(2,2- 디플루오로프로폭시 )-5- 메틸피리딘 -3-일) 메탄아민
<단계-1>: (6-(2,2- 디플루오로프로폭시 )-5- 메틸피리딘 -3-일)메탄올
아민-53의 단계-3과 비슷한 방식으로, 6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸니코틴산 (2.11 g, 9.12 mmol, 아민-56의 단계-1)으로부터 58%의 수율(1.15 g, 무색 오일)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7.92 (1H, s), 7.49 (1H, s), 4.61 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.50 (2H, t, J = 12.5 Hz), 2.24 (3H, s), 1.75 (3H, t, J = 18.3 Hz) (OH에 의한 신호는 관찰되지 않는다), MS (ESI) m/z: 218 (M+H) +.
<단계-2>: 2-((6-(2,2- 디플루오로프로폭시 )-5- 메틸피리딘 -3-일) 메틸 ) 이소인돌린 -1,3- 디온
아민-12의 단계-4와 비슷한 방식으로, (6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리딘-3-일)메탄올 (800 mg, 3.68 mmol, 단계-1)으로부터 93%의 수율(1.18 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.08 (1H, s), 7.88-7.80 (2H, m), 7.75-7.70 (2H, m), 7.52 (1H, s), 4.76 (2H, s), 4.47 (2H, t, J = 12.5 Hz), 2.18 (3H, s), 1.71 (3H, t, J = 18.3 Hz), MS (ESI) m/z: 347 (M+H) +.
<단계-3>: (6-(2,2- 디플루오로프로폭시 )-5- 메틸피리딘 -3-일) 메탄아민
아민-12의 단계-5와 비슷한 방식으로, 2-((6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온 (1.18 g, 3.41 mmol)으로부터 95%의 수율(699 mg, 무색 오일)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7.87 (1H, s), 7.44 (1H, s), 4.49 (2H, t, J = 11.7 Hz), 3.79 (2H, s), 2.23 (3H, s), 1.75 (3H, t, J = 18.3 Hz) (NH 2 에 의한 신호는 관찰되지 않는다), MS (ESI) m/z: 217 (M+H) +.
아민-85: 1-(3- 클로로 -4-(2,2- 디플루오로프로폭시 ) 페닐 ) 에탄아민염산염 (단일 거울상이성질체 )
<단계-1>: 메틸 3- 클로로 -4-(2,2- 디플루오로프로폭시 ) 벤조에이트
아민-10의 단계-1과 비슷한 방식으로, 메틸 3-클로로-4-히드록시벤조에이트 (2.00 g, 10.7 mmol)와 2,2-디플루오로프로필 트리플루오로메탄술포네이트 (6.11 g, 26.8 mmol)로부터 54%의 수율(1.54 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.09 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.94 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.22 (2H, t, J = 11.0 Hz), 3.91 (3H, s), 1.85 (3H, t, J = 18.8 Hz), MS (ESI) m/z: 265 (M+H) +.
<단계-2>: 3- 클로로 -4-(2,2- 디플루오로프로폭시 )벤조산
아민-15의 단계-2와 비슷한 방식으로, 메틸 3-클로로-4-(2,2-디플루오로프로폭시)벤조에이트 (1.54 g, 4.82 mmol, 단계-1)로부터 92%의 수율(1.34 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 7.92 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.48 (2H, t, J = 12.4 Hz), 1.76 (3H, t, J = 19.4 Hz), MS (ESI) m/z: 249 (M-H) -.
<단계-3>: 3- 클로로 -4-(2,2- 디플루오로프로폭시 )-N- 메톡시 -N- 메틸벤즈아미드
아민-2의 단계-2와 비슷한 방식으로, 3-클로로-4-(2,2-디플루오로프로폭시)벤조산 (600 mg, 2.39 mmol, 단계-2)으로부터 >99%의 수율(719 mg, 황색 오일)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7.84 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 8.6, 2.2 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.21 (2H, t, J = 11.0 Hz), 3.56 (3H, s), 3.36 (3H, s), 1.85 (3H, t, J = 18.8 Hz), MS (ESI) m/z: 294 (M+H) +.
<단계-4>: 1-(3- 클로로 -4-(2,2- 디플루오로프로폭시 ) 페닐 ) 에탄온
아민-1의 단계-3과 비슷한 방식으로, 3-클로로-4-(2,2-디플루오로프로폭시)-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드 (719 mg, 2.45 mmol, 단계-3)로부터 정량적 수율(610 mg, 황색 오일)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.02 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.87 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 6.96 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.23 (2H, t, J = 11.0 Hz), 2.57 (3H, s), 1.85 (3H, t, J = 19.1 Hz), MS (ESI) m/z: 249 (M+H) +.
<단계-5>: (R)-N-(1-(3- 클로로 -4-(2,2- 디플루오로프로폭시 ) 페닐 )에틸)-2- 메틸프로판 -2- 술핀아미드 (단일 부분입체이성질체)
아민-1의 단계-4와 비슷한 방식으로, 1-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로프로폭시)페닐)에탄온 (610 mg, 2.45 mmol, 단계-4)과 (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (446 mg, 3.68 mmol)로부터 80%의 수율(696 mg, 무색 오일)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7.38 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.53-4.40 (1H, m), 4.15 (2H, t, J = 11.3 Hz), 3.35 (1H, br s), 1.83 (3H, t, J = 18.9 Hz), 1.49 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.24 (9H, s), MS (ESI) m/z: 354 (M+H) +.
<단계-6>: 1-(3- 클로로 -4-(2,2- 디플루오로프로폭시 ) 페닐 ) 에탄아민염산염 (단일 거울상이성질체 )
아민-1의 단계-5와 비슷한 방식으로, (R)-N-(1-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로프로폭시)페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (696 mg, 1.97 mmol, 단계-5, 단일 부분입체이성질체)로부터 94%의 수율(528 mg, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.33 (3H, br s), 7.63 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 8.6, 2.2 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.48-4.34 (1H, m), 4.40 (2H, t, J = 12.5 Hz), 1.75 (3H, t, J = 19.4 Hz), 1.46 (3H, d, J = 7.0 Hz), MS (ESI) m/z: 250 (M+H) +.
아민-86: (5- 클로로 -6-(2,2- 디플루오로프로폭시 )피리딘-3-일) 메탄아민
<단계-1>: (5- 클로로 -6-(2,2- 디플루오로프로폭시 )피리딘-3-일)메탄올
아민-53의 단계-3과 비슷한 방식으로, 5-클로로-6-(2,2-디플루오로프로폭시)니코틴산 (2.50 g, 9.94 mmol, 아민-63의 단계-1)으로부터 49%의 수율(1.15 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.00 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.74 (1H, d, J = 2.2 Hz), 4.65 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.55 (2H, t, J = 11.7 Hz), 1.78 (3H, t, J = 19.1 Hz) (OH에 의한 신호는 관찰되지 않는다), MS (ESI) m/z: 238 (M+H)+.
<단계-2>: 2-((5- 클로로 -6-(2,2- 디플루오로프로폭시 )피리딘-3-일) 메틸 ) 이소인돌린 -1,3- 디온
아민-12의 단계-4와 비슷한 방식으로, (5-클로로-6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메탄올 (850 mg, 3.58 mmol, 단계-1)으로부터 90%의 수율(1.18 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.15 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.90-7.72 (5H, m), 4.78 (2H, s), 4.52 (2H, t, J = 11.7 Hz), 1.75 (3H, t, J = 18.3 Hz), MS (ESI) m/z: 367 (M+H)+.
<단계-3>: (5- 클로로 -6-(2,2- 디플루오로프로폭시 )피리딘-3-일) 메탄아민
아민-12의 단계-5와 비슷한 방식으로, 2-((5-클로로-6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온 (1.18 g, 3.22 mmol, 단계-2)으로부터 96%의 수율(734 mg, 무색 오일)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7.95 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.71 (1H, d, J = 1.5 Hz), 4.54 (2H, t, J = 11.7 Hz), 3.38 (2H, s), 1.78 (3H, t, J = 18.3 Hz), (NH 2에 의한 신호는 관찰되지 않는다), MS (ESI) m/z: 237 (M+H)+.
아민-87: (5- 클로로 -6-(2,2,3,3- 테트라플루오로프로폭시 )피리딘-3-일) 메탄아민
<단계-1>: (5- 클로로 -6-(2,2,3,3- 테트라플루오로프로폭시 )피리딘-3-일)메탄올
아민-53의 단계-3과 비슷한 방식으로, 5-클로로-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)니코틴산 (2.49 g, 8.66 mmol, 아민-63의 단계-1)으로부터 96%의 수율(2.29 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.02 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.76 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.09 (1H, tt, J = 53.1, 5.1 Hz), 4.78 (2H, t, J = 12.5 Hz), 4.67 (2H, d, J = 5.1 Hz), 1.80 (1H, t, J = 5.1 Hz), MS (ESI) m/z: 274 (M+H)+.
<단계-2>: 2-((5- 클로로 -6-(2,2,3,3- 테트라플루오로프로폭시 )피리딘-3-일) 메틸 ) 이소인돌린 -1,3- 디온
아민-12의 단계-4와 비슷한 방식으로, (5-클로로-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메탄올 (1.00 g, 3.65 mmol, 단계-1)으로부터 >99%의 수율(1.62 g, 흰색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.16 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.90-7.84 (2H, m), 7.82 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.77-7.71 (2H, m), 6.05 (1H, tt, J = 53.5, 5.1 Hz), 4.78 (2H, s), 4.74 (2H, t, J = 11.7 Hz), MS (ESI) m/z: 403 (M+H)+.
<단계-3>: (5- 클로로 -6-(2,2,3,3- 테트라플루오로프로폭시 )피리딘-3-일) 메탄아민
아민-12의 단계-5와 비슷한 방식으로, 2-((5-클로로-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온 (1.61 g, 4.00 mmol, 단계-2)으로부터 87%의 수율(947 mg, 무색 오일)로 표제화합물을 제조한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7.97 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.73 (1H, d, J = 1.5 Hz), 6.09 (1H, tt, J = 53.5, 5.1 Hz), 4.76 (2H, t, J = 12.5 Hz), 3.85 (2H, s) (NH 2에 의한 신호는 관찰되지 않는다), MS (ESI) m/z: 273 (M+H)+.
합성파트 실시예
실시예의 화합물(1~686)을 다음과 같이 제조한다.
방법-A의 대표적 공정
다음의 실시예-1의 제조공정은 방법-A를 나타낸다.
실시예 -1: N-(1-옥소-2-(1-(6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸)-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -4-일) 이소부틸아미드 (단일 거울상이성질체 )
디옥산 (2 mL)에 4-클로로-2-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (20 mg, 0.054 mmol, 중간체-1, 단일 거울상이성질체), 이소부틸아미드 (9.0 mg, 0.11 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (5 mg, 5.2마이크로몰), 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐 (9.0 mg, 0.016 mmol), 제삼인산칼륨 (16 mg, 0.075 mmol)을 넣은 혼합물을 마이크로파 조사로 40분간 170 ℃에서 가열한다. 반응혼합물을 EtOAc으로 용리하는 NH-겔의 숏 칼럼으로 여과한 후, 여액을 농축한다. 잔여물을 강이온교환카트리지 (BondEluteTM SCX, 1 g/6 mL, Varian Inc.)로 정제한 후 분취용 LCMS로 정제하여 표제화합물 7.3 mg (수율 32%)을 얻는다.
방법-B의 대표적 공정
다음의 실시예-16의 제조공정은 방법-B를 나타낸다.
실시예 -16: 2-히드록시-2- 메틸 -N-(2-(1-(5- 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -4-일) 프로판아미드 (단일 거울상이성질체 )
디옥산 (2 mL)에 4-클로로-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (20 mg, 0.052 mmol, 중간체-2, 단일 거울상이성질체), 1-아미노-2-메틸-1-옥소프로판-2-일 아세테이트 (15 mg, 0.10 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (5 mg, 5.2 마이크로몰), 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐 (9.0 mg, 0.016 mmol), 제삼인산칼륨 (16 mg, 0.075 mmol)을 넣은 혼합물을 마이크로파 조사로 40분간 170 ℃에서 가열한다. 반응혼합물을 EtOAc으로 용리하는 NH-겔의 숏 컬럼으로 여과하여 휘발성물질을 제거한다. 잔여물을 THF (1.0 mL)에 용해시키고 2 M 수산화나트륨수용액 (0.50 mL)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한다. 2 M 염산 (0.50 mL)을 첨가해 혼합물을 중화하고, THF (4.0 mL)로 희석한 후 EtOAc으로 추출한다. 분리한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 농축한다. 혼합물을 강이온교환카트리지 (BondEluteTM SCX, 1 g/6 mL, Varian Inc.)로 정제한 후 분취용 LC-MS로 정제하여 표제화합물 7.2 mg (수율 31%)을 얻는다.
방법-C의 대표적 공정
다음의 실시예-17의 제조공정은 방법-C를 나타낸다.
실시예 -17: 4-아미노-2-(1-(5- 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸)-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -1-온 (단일 거울상이성질체 )
THF (3.0 mL)에 N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)아세트아미드 (159 mg, 0.39 mmol, 실시예-2, 단일 거울상이성질체)를 용해시킨 용액에 2 M 염산수용액 (3.0 mL)을 실온에서 첨가한다. 혼합물을 80 ℃에서 6시간 동안 교반한다. 반응혼합물을 농축하여 주황색 고체인 표제화합물 187 mg (수율 >99%)을 얻는다. 시료의 일부를 분취용 LC-MS로 정제하여 표제화합물을 얻는다.
1H -NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.61 (2H, br s), 8.07 (1H, d, J = 6.2 Hz), 8.03 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.66 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.09 (1H, J = 6.2 Hz), 5.46 (1H, q, J = 7.0 Hz), 5.00 (2H, q, J = 9.2 Hz), 4.53 (1H, d, J = 19.8 Hz), 4.20 (1H, J = 19.8 Hz), 2.18 (3H, s), 1.63 (3H, d, J = 6.9 Hz), MS (ESI) m/z: 367 (M+H) +, 365 (M-H) -.
방법-D의 대표적 공정
다음의 실시예-18의 제조공정은 방법-D를 나타낸다.
실시예 -18: 2- 메톡시 -N-(2-(1-(5- 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -4-일) 아세트아미드 (단일 거울상이성질체)
THF (1.0 mL)에 4-아미노-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 염산염 (20 mg, 0.050 mmol, 실시예-17, 단일 거울상이성질체), 트리에틸아민 (0.069 mL, 0.50 mmol)을 용해시킨 용액에 2-염화메톡시아세틸 (27 mg, 0.25 mmol)을 실온에서 첨가한다. 반응혼합물을 실온에서 21시간 동안 교반하고 EtOAc로 희석한다. 유기상을 물로 세정하고 황산나트륨으로 건조시킨다. 여과한 후, 여액과 휘발성물질을 제거한다. 잔여물을 EtOAc으로 용리하는, NH-겔의 숏 컬럼으로 여과하고 여액을 진공에서 농축한다. 잔여물을 분취용 LC-MS로 정제하여 표제화합물 8.5 mg (수율 39%)을 얻는다.
방법-E의 대표적 공정
다음의 실시예-186의 제조공정은 방법-E를 나타낸다.
실시예 -186: 2-(1-(5- 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -4- 카르복사미드 (단일 거울상이성질체 )
MeCN (2.0 mL)에 2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복실산 (20 mg, 0.051 mmol, 중간체-47, 단일 거울상이성질체), 염화암모늄 (8.1 mg, 0.15 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민을 넣은 혼합물에 HBTU (23 mg, 0.061 mmol)를 실온에서 첨가한다. 반응혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 용매를 제거한 후, 잔여물을 EtOAc으로 용리하는 NH-겔의 숏 컬럼으로 여과하여 휘발성물질을 제거한다. 잔여물을 분취용 LC-MS로 정제하여 표제화합물 10.2 mg (수율 50%)을 얻는다.
방법-F의 대표적 공정
다음의 실시예-266의 제조공정은 방법-F를 나타낸다.
실시예 -266: 2-(1-(5- 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -4- 카르복사미드 (단일 거울상이성질체 )
<단계-1>: 2- 클로로 -N-(2-(1-(5- 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -4-일) 아세트아미드 (단일 거울상이성질체)
실시예-18 (방법-D)과 비슷한 방식으로, 4-아미노-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (230 mg, 0.63 mmol, 실시예-17, 단일 거울상이성질체)과 2-염화클로로아세틸 (90 mg, 0.79 mmol)으로부터 96%의 수율(270 mg, 담갈색 고체)로 표제화합물을 제조한다.
1H -NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.79 (1H, br s), 8.50 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.00 (1H, s), 7.68 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.44 (1H, s), 5.74 (1H, q, J = 6.8 Hz), 4.78-4.68 (3H, m), 4.28-4.21 (3H, m), 3.61 (3H, s), 1.73 (3H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 443 (M+H) +.
<단계-2>: N-(2-(1-(5- 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -4-일)-2- 모르폴리노아세트아미드 (단일 거울상이성질체 )
DMF (1.0 mL)에 2-클로로-N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)아세트아미드 (25 mg, 0.056 mmol, 단계-1, 단일 거울상이성질체), 모르포린 (15 mg, 0.17 mmol)을 넣은 혼합물을 60 ℃에서 3시간 동안 가열한다. 반응혼합물을 농축한다. 잔여물을 분취용 LC-MS로 정제하여 표제화합물 10.6 mg (수율 38%)을 얻는다.
방법-G의 대표적 공정
다음의 실시예-435의 제조공정은 방법-G를 나타낸다.
실시예 -435: N-((S)-1-히드록시프로판-2-일)-2-(1-(5- 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -4-카르복사미드 (단일 거울상이성질체 )
THF (1.0 mL)에 페닐 2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복실레이트 (20 mg, 0.042 mmol, 중간체-91, 단일 거울상이성질체), (S)-2-아미노프로판-1-올을 넣은 혼합물을 90 ℃에서 하룻밤 동안 가열한다. 반응혼합물을 농축한다. 잔여물을 분취용 LC-MS로 정제하여 표제화합물 9.9 mg (수율 52%)을 얻는다.
방법-H의 대표적 공정
다음의 실시예-259의 제조공정은 방법-H를 나타낸다.
실시예 -259: N-(2-(1-(5- 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘 -4-일)-1H- 피라졸 -3- 카르복사미드 (단일 거울상이성질체 )
4-클로로-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (50 mg, 0.13 mmol, 중간체-2, 단일 거울상이성질체)과 1-((2-(트리메틸시릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-카르복사미드 (63 mg, 0.26 mmol)를 이용하여 실시예-1 (방법-A)과 비슷한 방식으로 반응을 실시한다. 그 결과 얻은 원료를 DCM/TFA (1:1, 2 mL)로 희석하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔여물을 분취용 LC-MS로 정제하여 표제화합물 6.3 mg (수율 11%)을 얻는다.
하기의 실시예 화합물은 상기에 개시한 방법 중 하나를 사용하여 표 1 및 표 2에 기재된 중간체와 시약으로부터 제조한 것이다. 표 3에 체류 시간과 LC-MS에 의한 질량분광분석법(포지티브 모드 또는 네거티브 모드)의 관측결과를 나타내었다. 실시예 2, 3, 23, 36, 222, 231, 235, 236, 293, 307, 308, 407, 414, 418, 420, 421, 430, 438, 446, 462, 473, 476, 496, 505, 520의 1H-NMR 및 MS data는 표 4에 기재하였다.
[표 1-1]
Figure 112014113048635-pct00011
[표 1-2]
Figure 112014113048635-pct00012
[표 1-3]
Figure 112014113048635-pct00013
[표 1-4]
Figure 112014113048635-pct00014
[표 1-5]
Figure 112014113048635-pct00015
[표 1-6]
Figure 112014113048635-pct00016
[표 1-7]
Figure 112014113048635-pct00017
[표 1-8]
Figure 112014113048635-pct00018
[표 1-9]
Figure 112014113048635-pct00019
[표 1-10]
Figure 112014113048635-pct00020
[표 1-11]
Figure 112014113048635-pct00021
[표 1-12]
Figure 112014113048635-pct00022
[표 1-13]
Figure 112014113048635-pct00023
[표 1-14]
Figure 112014113048635-pct00024
[표 1-15]
Figure 112014113048635-pct00025
[표 1-16]
Figure 112014113048635-pct00026
[표 1-17]
Figure 112014113048635-pct00027
[표 1-18]
Figure 112014113048635-pct00028
[표 1-19]
Figure 112014113048635-pct00029
[표 1-20]
Figure 112014113048635-pct00030
[표 1-21]
Figure 112014113048635-pct00031
[표 1-22]
Figure 112014113048635-pct00032
[표 1-23]
Figure 112014113048635-pct00033
[표 1-24]
Figure 112014113048635-pct00034
[표 1-25]
Figure 112014113048635-pct00035
[표 1-26]
Figure 112014113048635-pct00036
[표 1-27]
Figure 112014113048635-pct00037
[표 1-28]
Figure 112014113048635-pct00038
[표 1-29]
Figure 112014113048635-pct00039
[표 1-30]
Figure 112014113048635-pct00040
[표 1-31]
Figure 112014113048635-pct00041
[표 1-32]
Figure 112014113048635-pct00042
[표 1-33]
Figure 112014113048635-pct00043
[표 1-34]
Figure 112014113048635-pct00044
[표 1-35]
Figure 112014113048635-pct00045
[표 1-36]
Figure 112014113048635-pct00046
[표 1-37]
Figure 112014113048635-pct00047
[표 1-38]
Figure 112014113048635-pct00048
[표 1-39]
Figure 112014113048635-pct00049
[표 1-40]
Figure 112014113048635-pct00050
[표 1-41]
Figure 112014113048635-pct00051
[표 1-42]
Figure 112014113048635-pct00052
[표 1-43]
Figure 112014113048635-pct00053
[표 1-44]
Figure 112014113048635-pct00054
[표 1-45]
Figure 112014113048635-pct00055
[표 1-46]
Figure 112014113048635-pct00056
[표 1-47]
Figure 112014113048635-pct00057
[표 1-48]
Figure 112014113048635-pct00058
[표 2-1]
Figure 112014113048635-pct00059
[표 2-2]
Figure 112014113048635-pct00060
[표 2-3]
Figure 112014113048635-pct00061
[표 2-4]
Figure 112014113048635-pct00062
[표 2-5]
Figure 112014113048635-pct00063
[표 2-6]
Figure 112014113048635-pct00064
[표 2-7]
Figure 112014113048635-pct00065
[표 2-8]
Figure 112014113048635-pct00066
[표 2-9]
Figure 112014113048635-pct00067
[표 2-10]
Figure 112014113048635-pct00068
[표 2-11]
Figure 112014113048635-pct00069
[표 2-12]
Figure 112014113048635-pct00070
[표 2-13]
Figure 112014113048635-pct00071
[표 2-14]
Figure 112014113048635-pct00072
[표 3-1]
Figure 112014113048635-pct00073
[표 3-2]
Figure 112014113048635-pct00074
[표 3-3]
Figure 112014113048635-pct00075
[표 3-4]
Figure 112014113048635-pct00076
[표 3-5]
Figure 112014113048635-pct00077
[표 4-1]
Figure 112014113048635-pct00078
[표 4-2]
Figure 112014113048635-pct00079
[표 4-3]
Figure 112014113048635-pct00080
약리학적 분석
시험관내 인간 전위 의존성 나트륨 채널 활성
전위 의존성 나트륨 채널에 대한 화합물의 억제 활성은 당업계 주지의 방법론에 의해 측정한다.
식 (I)의 피롤로피리디논 유도체의 NaV1 .3, NaV1 .7 및 Nav1 .5 채널 억제능은 후술되는 형광 공명 에너지 전달(Fluorescence Resonance Energy Transfer)(FRET) 분석 및 전기생리학적 분석에 의해 측정한다.
FRET 분석
FDSS(하마마츠 포토닉스(Hamamatsu Photonics)) 플랫폼 상에서 96-웰 플레이트 포맷중에서 전기장 자극(EFS) 시스템을 활용하여, 당해 스크린을 이용하여 인간 NaV1.3, 인간 NaV1 .7 및 인간 Nav1 .5 채널에 미치는 화합물의 영향을 측정한다. 막 전위의 변화는 FRET 색소 쌍, 옥소놀(DiSBAC2(3)) 및 쿠마린(CC2-DMPE)으로 모니터링한다.
세포 유지:
인간 NaV1 .3 채널을 발현하는 HEK293 세포 및 인간 Nav1 .5 채널을 발현하는 HEK293 세포 각각을 5% CO2 가습 인큐베이터 중 T225 플라스크에서 약 80%의 세포밀집도(confluence)로 증식시킨다. 배지 조성은 둘베코 변형 이글 배지(글루코스 함량이 높음), 10% FCS, 100 유닛/mL 페니실린, 100 μg/mL 스트렙토마이신 및 500 μg/mL 제네티신(Geneticin)TM으로 구성된다.
인간 NaV1 .7 채널을 발현하는 CHO 세포를 5% CO2 가습 인큐베이터 중 T225 플라스크에서 약 80%의 세포밀집도로 증식시킨다. 배지 조성은 글루타막스(Glutamax) I, 10% FCS, 100 유닛/mL 페니실린 및 100 μg/mL 하이그로마이신을 함유하는 HAM/F12으로 구성된다.
프로토콜:
- 실험 전에 각 세포주(1 x 105 세포/웰)를 폴리-D-라이신으로 코팅된 96-웰 플레이트에 씨딩한다.
- 24시간 동안 5% CO2 중에서 37℃에서 배양한다.
- 각 웰을 분석 완충액(140 mM NaCl, 4.5 mM KCl, 10 mM D-글루코스, 2 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 10 mM HEPES, pH 7.4, NaOH로 조정)로 2회 세척한다.
- 분석 완충액에 10 μM CC2-DMPE 및 0.06% 플루로닉(Pluronic)TM F-127를 함유하는 제 1 로딩 용액을 가한다.
- 플레이트를 실온의 암실에서 1시간 동안 배양한다.
- 제 1 로딩 용액을 제거하고, 15 μM DiSBAC2(3), 0.555 mM VABSC-1 및 0.004% 플루로닉TM F-127를 함유하는 제 2 로딩 용액을 분석 완충액에 가한다.
- 플레이트를 실온의 암실에 25분간 둔다.
- 화합물 용액을 분석 플레이트에 가한다.
- 분석 플레이트를 FDSS에 세팅하고, EFS 장치를 플레이트에 올려 놓는다.
- EFS-유도 형광 반응을 FDSS로 측정한다.
데이터를 분석하여, 440 nm에서 측정한 강도의 정규화 비율로서 보고한다. 이들 비율의 계산 과정을 다음과 같이 수행한다.
[수학식 1]
FIR = 형광 적분비 = 베이스 라인(EFS 첨가 전)에 의해 정규화한 비율의 적분
% 억제율 (Inh) = {1-(각 웰의 FIR-100% Inh.에서의 중앙값 FIR)/(0% Inh.에서의 중앙값 FIR-100% Inh.에서의 중앙값 FIR)} x 100
당해 분석은 FDSS 생성 데이터를 위해 설계된 컴퓨터화된 특정 프로그램을 이용하여 수행된다. 형광 비 값을 XLfitTM를 이용하여 플로팅하여 각 화합물에 대한 IC50 값을 구한다.
시험한 모든 화합물은 상기 분석에서 NaV1 .3 및/또는 NaV1 .7에 대하여 약 3 μM 미만의 IC50를 나타낸다. 바람직한 화합물은 상기 분석에서 NaV1 .3 및/또는 NaV1 .7에 대하여 약 1 μM 미만의 IC50를 나타낸다.
NaV1 .7에 대하여 <1 μM의 IC50 및/또는 NaV1 .3에 대하여 <1 μM의 IC50 가지는 화합물은 다음과 같다:
실시예 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 15, 16, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 36, 37, 38, 39, 40, 42, 45, 46, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 58, 62, 63, 64, 66, 72, 73, 79, 84, 86, 87, 89, 91, 92, 95, 96, 97, 98, 99, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 122, 123, 124, 125, 128, 130, 132, 133, 134, 135, 136, 141, 149, 150, 153, 154, 155, 157, 158, 159, 160, 161, 163, 164, 165, 166, 168, 169, 172, 178, 179, 180, 181, 184, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 193, 195, 203, 210, 211, 214, 215, 220, 221, 222, 224, 226, 228, 230, 231, 233, 235, 236, 237, 242, 243, 246, 249, 250, 252, 253, 256, 257, 259, 261, 262, 265, 266, 267, 269, 275, 281, 284, 285, 288, 289, 291, 292, 293, 295, 296, 297, 300, 301, 302, 303, 304, 307, 308, 309, 310, 311, 312, 313, 314, 315, 316, 322, 324, 325, 326, 328, 329, 330, 331, 332, 333, 336, 338, 339, 340, 341, 342, 343, 344, 345, 346, 347, 348, 350, 351, 352, 353, 355, 356, 357, 358, 359, 360, 361, 362, 363, 364, 365, 366, 367, 368, 369, 370, 371, 372, 373, 374, 375, 376, 377, 378, 379, 381, 382, 383, 384, 385, 386, 387, 388, 390, 391, 392, 393, 398, 399, 400, 401, 403, 405, 407, 408, 409, 410, 411, 414, 415, 418, 419, 420, 421, 422, 423, 426, 428, 429, 430, 433, 435, 438, 439, 440, 441, 442, 443, 444, 445, 446, 448, 449, 450, 451, 452, 453, 454, 456, 459, 460, 462, 463, 465, 470, 471, 472, 473, 474, 476, 477, 478, 479, 480, 481, 482, 483, 484, 486, 488, 490, 492, 496, 497, 498, 502, 503, 505, 506, 507, 508, 509, 510, 511, 512, 513, 514, 516, 517, 518, 519, 520, 521, 522, 523, 524, 525, 526, 527, 528, 529, 530, 531, 532, 533, 534, 535, 537, 538, 539, 540, 541, 543, 544, 545, 546, 547, 548, 549, 550, 551, 552, 553, 554, 555, 556, 557, 558, 559, 560, 561, 562, 563, 564, 565, 566, 567, 568, 569, 570, 571, 572, 573, 574, 575, 576, 577, 578, 579, 580, 581, 583, 584, 585, 586, 587, 588, 594, 595, 599, 600, 602, 603, 604, 605, 606, 607, 608, 610, 611, 612, 613, 615, 616, 617, 618, 620, 621, 622, 623, 624, 626, 627, 628, 629, 630, 632, 633, 634, 635, 636, 638, 639, 641, 642, 643, 646, 648, 656, 658, 659, 660, 662, 664, 665, 666, 667, 668, 669, 670, 671, 672, 673, 674, 676, 678, 679, 680, 682, 683, 684, 685, 및 686.
시험한 모든 화합물에 관하여, NaV1 .3 또는 NaV1 .7과 대비하여 Nav1 .5에 대한 활성의 비는 3배 초과이다. 예를 들면, Nav1 .5, Nav17 및 NaV1 .3에 대한 실시예 2의 활성은 각각 30 Μm, 1.1 μM 및 0.44 μM 초과이다.
Navs 에 대한 전기생리학적 분석
전세포 패치 클램프 기록을 이용하여 인간 NaV1 .3(hSCN3A) 발현 HEK293 세포 또는 인간 NaV1 .7(hSCN9A) 발현 CHO 세포에 대한 Na 채널 차단제의 효능 또는 선택성을 평가한다. 인간 NaV1 .3 발현 HEK293 세포를 DMEM, 10% 열-불활성화 FBS(하이클론 라보라토리즈 인코포레이티드(Hyclone Laboratories Inc.)), 100 μg/mL 페니실린/100U/mL 스트렙토마이신, 150 μg/mL 제오신 및 3 μg/mL 제네티신을 포함하여 구성된 성장 배지에서 증식시킨다. 인간 NaV1 .7 발현 CHO 세포를 HAM/F-12, 9% 열-불활성화 FBS(하이클론 라보라토리즈 인코포레이티드.), 100 μg/mL 페니실린/100U/mL 스트렙토마이신 및 100 μg/mL 하이그로마이신을 포함하여 구성된 성장 배지에서 성장시킨다.
·Na 채널 발현 세포를 0.05% 트립신-EDTA으로 해리시킨 다음, 커버 글라스에 24 내지 48시간 동안 씨딩한다.
유리 피펫을 피펫 풀러상에서 1 내지 2 μm의 팁 직경까지 끌어당긴다. 피펫을 세포내 용액으로 충전하고, 염소 처리한 실버 와이어를 길이 방향을 따라 삽입한 다음, 전압-고정 증폭기(액손 인스트루먼츠(Axon Instruments) 또는 HEKA 일렉트로닉(HEKA electronic))의 헤드스테이지에 연결한다. 세포외 기록 용액은 하기 성분(mM)으로 구성된다: 140 NaCl, 5 KCl, 2 CaCl2, 1 MgCl2, 10 HEPES, 10 글루코스, pH 7.4, NaOH로 조정. 내부 용액은 하기 성분(mM)으로 구성된다: 120 CsF, 15 NaCl, 10 EGTA, 및 10 HEPES, pH 7.2, CsOH로 조정; 피펫 팁을 배쓰에 삽입 시, 피펫 저항이 관찰된다(허용 범위는 1 내지 3 MΩ이다). 피펫과 배쓰 용액간의 접점 전압을 증폭기상에서 제로의 눈금에 맞춘다. 전세포 구성(whole-cell configuration)을 설정한 후, 기록 개시전 피펫 용액이 셀내에서 평형이 되도록 대략 10분을 허용한다. 전류는 2 내지 5 kHz 사이에서 저역 필터링하고, 10 kHz에서 디지털 샘플링한다.
정규화된 정상(定常)상태 불활성화 곡선은 상이한 전위에 대한 2초(비히클의 경우) 또는 60초(약물의 경우) 컨디셔닝 펄스, 이어서 즉시 -10 mV에 대한 테스트 펄스를 이용하여 작도한다. 피크 전류는 NaV1 .3에 대해서는 -120 mV 내지 -40 mV 및 NaV1.7에 대해서는 -130 mV 내지 -60 mV 범위의 컨디셔닝 전위에서의 최대 전류의 분율로서 플로팅된다. V1/2 또는 k값을 볼츠만 법으로부터 산정한다. Na 채널의 휴지 상태에 대한 약물의 친화성(Kresting 또는 Kr)을 -120 또는 -130 mV의 마이너스 유지 전위로부터 30 msec 테스트 펄스에 의해 평가하고, 여기에서 거의 모든 채널은 휴지 상태에 있다. Kr값은 통상의 1:1 결합 모델로 계산한다:
[수학식 2]
Kresting (Kr) = {[약물]Imax,약물/(Imax, 대조-Imax, 약물)}
(식 중에서, Kresting(=Kr)은 휴지 상태에 대한 해리상수이고, [약물]은 화합물 농도이다. Imax,대조 및 Imax,약물은 각각 화합물의 부재 및 존재 하에서의 피크 전류이다).
Na 채널의 불활성화 상태에 대한 약물의 친화성(Kinact 또는 Ki)은 화합물에 의한 이용 곡선의 시프트로부터 산정된다. 화합물과 불활성화 상태의 채널의 상호작용을 하기 식에 의하여 평가한다:
[수학식 3]
Kinact (Ki) = {[약물]/((1+[약물]/Kr)*exp(-ΔV/k)-1)}
(식 중에서, Kinact (=Ki)은 불활성화 상태에 대한 해리상수이고, ΔV는 볼츠만 곡선의 1/2 최대 전압의 화합물-유도 전압 시프트이고, k는 화합물 존재 하에서의 경사율이다).
본 발명의 시험한 모든 화합물은 본 모델에서 강한 활성을 보여준다. 예를 들면, NaV1 .7 및 NaV1 .3에 대한 실시예 3의 활성(Ki)은 각각 0.091 μM 및 0.14 μM이다.
생체내 분석
래트에서의 만성 협착손상( CCI )-유도 정적이질통
7주령의 수컷 스프라그-돌리 래트를 찰스 리버 재팬 인코포레이티드(Charles River Japan Inc.)로부터 구입하여 케이지당 두 마리의 군으로 사료와 물을 마음대로 먹을 수 있도록 허용하면서 12-h 명암 주기(07:00 점등)하에 수용한다. CCI-유도 정적이질통을 폰 프레이 헤어(VFH) 테스트로 평가한다. 수술은 Bennett GJ 및 Xie YK의 방법(Pain 1988, 33: 87-107)에 따라 수행한다. 동물을 펜토바르비탈 나트륨의 복막내 주사로 마취시킨다. 좌측 공통 좌골 신경을 대퇴부의 중앙 수준에서 노출시키고, 부착 조직을 없앤 다음, 그 주위에 4-0 견사를 사용하여 4개의 결찰부를 느슨하게 묶는다. 절개부를 봉합하고, 래트를 부드럽게 짚을 깐 케이지에서 회복하도록 둔다. 좌골 신경 결찰을 제외하고는 동일한 방법으로 샴 수술을 수행한다. 동물을 시험하기 전날에 순응하도록 고가(高架) 그리드상의 플렉시글라스 테스트 챔버에 개별적으로 둔다. 수술후 일수(POD) 14-28에, 보정된 VFH의 시리즈(셈메스-바인스타인 모노필라멘트(Semmes-Winstein monofilaments))를 사용하여 0.4, 0.6, 1, 2, 4, 6, 8 및 15 g의 힘으로 평가를 수행한다. 2 g의 힘으로 시작하는 VFH를 Chaplan SR 등(J Neurosci Method 1994, 53: 55-63)에 의해 기재된 변형 딕슨 업다운법(Dixon up-down)에 따라 오름차순 또는 내림차순 방식으로 인가한다. 대략 6초간 구부림이 생길 때까지 각각의 VFH를 수술한 뒷발의 발바닥 표면에 일정한 상향 압력으로 적용한다. 발 움츠림이 일어나지 않을 경우, 보다 강한 자극을 부과한다. 발 움츠림이 일어나는 경우, 좀더 약한 자극이 뒤따른다. 양에서 음으로 또는 그 반대로의 초기 변화 후, 4회 추가 자극을 인가한다. 양성 및 음성 반응의 6점(score) 패턴을 하기 식을 이용하여 50% 발움츠림 역치(PWT)로 변환한다:
[수학식 4]
50% PWT(g) = (10[ Xf +κδ])/10,000
(식 중에서, Xf는 사용된 최종 VFH의 값(로그 단위)이고, κ는 양성/음성 반응의 패턴에 대한 표 값이며, δ는 로그 단위로 환산한 자극들간의 평균 차이(여기에서는, 0.224)이다).
자극 스펙트럼의 끝까지 줄곧 연속적인 양성 또는 음성 반응이 관찰될 경우, 각각 0.25 g 및 15 g의 값이 할당된다. CCI 수술에 의해 정적이질통(<4 g의 50% PWT)을 나타내는 동물을 평가용으로 선택하여, 모든 군간에 거의 동등한 평균 50% PWT이 되도록 무작위화한다. 본 발명의 화합물 또는 이들의 비히클을 전신 투여한다. 래트를 각각의 측정전에 적어도 20분간 챔버에 순응시킨다. 50% PWT를 화합물 투여 후 적정 시기에 측정한다. 비히클 군과 비교하여 던넷 사후 테스트(Dunnett's post-hoc test)와 함께 비모수적 t-테스트 또는 일방 변량 분석(ANOVA)에 의해 통계학적 분석을 수행한다.
본 발명의 시험한 모든 화합물은 본 모델에서 강한 활성을 보여준다.
래트에서의 완전 프로인트 애쥬반트 ( CFA )-유도 열 통각과민
6주령의 수컷 스프라그-돌리 래트를 찰스 리버 재팬 인코포레이티드로부터 구입하여 케이지당 두 마리의 군으로 사료와 물을 마음대로 먹을 수 있도록 허용하면서 12-h 명암 주기(07:00 점등)하에 수용한다. CFA-유도 열 통각과민을 Hargreaves K 등(Pain 1988, 32: 77-88)에 의해 기재된 바와 같이 발바닥 시험 장치(Ugo Basile)를 사용하여 평가한다. 동물을 고가(高架) 유리 테이블 위에 놓인 개별 시험 상자로 구성된 장치에 넣고, 적어도 10분간 순응하도록 한다. 순응 후, 가동성 복사열원을 테이블 아래에 위치시키고, 우측 뒷발의 발바닥 표면에 열 자극을 가한다. 뒷발을 치우는 데 걸리는 잠복기를 sec로 환산하여 발 움츠림 잠복기(paw withdrawal latency; PWL)로서 정의한다. 컷 오프 포인트를 30초로 설정하여 조직 손상을 방지한다. CFA를 액체 파라핀중 마이코박테리움 투버쿨로시스 H37 RA의 2 내지 3 mg/mL 농도로 제조한다. 70% 에탄올로 소독 후, 래트를 100 μL의 CFA(200-300 μg)를 우측 뒷발의 발바닥에 주사한다. CFA 주사 2일 후, 상기에서와 동일한 방법으로 PWL을 측정한다. CFA 주사에 의한 PWL(통각과민)의 감소를 보이는 동물을 평가용으로 선별하여, 모든 군간에 거의 동등한 평균 PWL이 되도록 무작위화한다. 본 발명의 화합물 또는 이들의 비히클을 전신 투여한다. 래트를 각각의 측정 전에 적어도 10분간 장치에 순응시킨다. PWL를 화합물 투여 후 적정 시기에 측정한다. PWL을 화합물 투여 후 적절한 시간에 측정한다. 비히클 군과 비교하여 던넷 사후 테스트와 함께 비모수적 t-테스트 또는 ANOVA에 의해 통계학적 분석을 수행한다.
본 발명의 시험한 모든 화합물은 본 모델에서 강한 활성을 보여준다.
래트에서의 CFA -유도 체중 지지 결손
7주령의 수컷 스프라그-돌리 래트를 찰스 리버 재팬 인코포레이티드로부터 구입하여 케이지당 두 마리의 군으로 사료와 물을 마음대로 먹을 수 있도록 허용하면서 12-h 명암 주기(07:00 점등)하에 수용한다. CFA-유도 체중 지지(WB) 결손을 인캐패시턴스(incapacitance) 린톤 시험기(Linton Instrumentation)를 사용하여 평가한다. 동물을 CFA를 주사하기 전날 인캐패시턴스 시험기가 도입되는 플라스틱 케이스에 순응시킨다. CFA 주사 당일, 각각의 뒷발의 체중 분포를 시험기를 이용하여 래트당 3회 측정하고, 체중 분포의 차이, 즉 우측(주사) 발에 걸리는 체중-좌측(비-주사) 발에 걸리는 체중을 g으로 환산하여 WB 결손 값으로 정의한다. 각각의 측정의 지속 기간은 3초로 조정한다. CFA를 액체 파라핀중 마이코박테리움 투버쿨로시스 H37 RA의 2 내지 3 mg/mL 농도로 제조한다. 70% 에탄올로 소독 후, 래트를 100 μL의 CFA(200-300 μg)를 우측 뒷발의 발바닥에 주사한다. CFA 주사 2일 후, 각각의 뒷발의 체중 분포를 측정하고 상기에서와 동일한 방법으로 WB 결손 값을 측정한다. CFA 주사에 의한 WB 결손의 감소(>30%)를 보이는 동물을 평가용으로 선별하여, 모든 군간에 거의 동등해지도록 무작위화한다. 본 발명의 화합물 또는 이들의 비히클을 전신 투여한다. 각각의 뒷발의 체중 분포를 화합물 투여 후 적정 시기에 측정하고, WB 결손 값을 전술한 바와 같이 측정한다. 비히클 군과 비교하여 던넷 사후 테스트와 함께 비모수적 t-테스트 또는 ANOVA에 의해 통계학적 분석을 수행한다.
본 발명의 시험한 모든 화합물은 본 모델에서 강한 활성을 보여준다.
래트에서의 발 절개-유도 정적이질통
7주령의 수컷 스프라그-돌리 래트를 찰스 리버 재팬 인코포레이티드로부터 구입하여 케이지당 두 마리의 군으로 사료와 물을 마음대로 먹을 수 있도록 허용하면서 12-h 명암 주기(07:00 점등)하에 수용한다. 발 절개-유도 정적이질통을 VFH 테스트로 평가한다. 수술은 Brennan 등에 의해 기술된 절차(Pain 1996, 64: 493-501)에 따라 수행한다. 동물을 마취 챔버에서 처음에는 3-4% 이소플루란/O2 혼합물로 마취하고, 노즈콘(nose cone)을 통해 전달되는 2 내지 3%로 유지시킨다. 우측 뒷발의 발바닥 표면을 7.5% 포비돈-요오드 용액으로 살균한다. 11호 블레이드로 발의 발바닥면의 피부 및 근막을 통해, 뒤꿈치의 근위 에지로부터 0.5 cm에서 시작하여 발가락쪽으로 연장하여 1-cm 세로방향 절개를 행한다. 족저근을 핀셋을 이용하여 들어올렸다가 놓는다. 근육 기원(muscle origin) 및 삽입체는 온전하게 놔둔다. 지그시 눌러 지혈한 후, 피부를 2개의 5-0 나일론 봉합사로 병치한다. 병변 부위를 테라마이신(Terramycin)TM 연고로 덮고, 래트를 부드럽게 짚을 깐 케이지에서 회복하도록 둔다. 동물을 수술하기 전날, 1시간 동안 동물이 순응하도록 고가(高架) 그리드상의 플렉시글라스 테스트 챔버에 개별적으로 둔다. POD1에, 보정된 VFH의 시리즈(0.008, 0.02, 0.04, 0.07, 0.16, 0.4, 0.6, 1, 1.4, 2, 4, 6, 8, 10, 15 및 26 g)를 사용하여 평가를 수행한다. 오름차순 또는 내림차순 방식으로 0.16 g의 힘으로 시작하여, 대략 6초간 구부림이 일어날 때까지 각각의 VFH를 일정한 상향 압력으로 측면 뒤꿈치 부근에 병소의 근위 말단에 적용한다. 발 움츠림이 일어나지 않는 경우(음성 반응), 보다 강한 자극을 부과한다. 발 움츠림이 일어나는 경우(양성 반응), 그 다음의 좀더 약한 자극이 선택된다. 두 양성 반응 도출에 요구되는 힘의 최저량을 g 환산의 발 움츠림 역치(PWT)로서 정의한다. 자극 스펙트럼의 끝까지 줄곧 연속적인 양성 또는 음성 반응이 관찰될 경우, 각각 0.008 및 26 g의 값이 할당된다. 절개 수술에 의해 <1.4 g의 PWT을 나타내는 동물을 평가용으로 선택하여, 모든 군간에 거의 동등한 중앙값 PWT이 되도록 무작위화한다. 본 발명의 화합물 또는 이들의 비히클을 전신 투여한다. 래트를 각각의 측정전에 적어도 20분간 챔버에 순응시킨다. PWT를 화합물 투여 후 적정 시기에 측정한다. 비히클 군과 대비하여 던넷 사후 테스트와 함께 만-휘트니(Mann-Whitney) U-테스트 또는 크루스칼-발리스(Kruskcal-Wallis)에 의해 통계학적 분석을 수행한다.
본 발명의 시험한 모든 화합물은 본 모델에서 강한 활성을 보여준다.
래트에서의 파클리탁셀 -유도 정적이질통
7주령의 수컷 스프라그-돌리 래트를 찰스 리버 재팬 인코포레이티드로부터 구입하여 케이지당 두 마리의 군으로 사료와 물을 마음대로 먹을 수 있도록 허용하면서 12-h 명암 주기(07:00 점등)하에 수용한다. 파클리탁셀-유도 정적이질통을 VFH 테스트로 평가한다. 파클리탁셀 처리는 Polomano RC 등의 방법(Pain 2001, 94: 293-304)에 따라 수행한다. 파클리탁셀 (2 mg)을 4회 교대 일수(제1일, 제3일, 제5일 및 제7일)에 1 mL/kg 체적을 복막내 주사한다. 누적 용량은 8 mg/kg이다. 샴 군에서, 비히클(염수 내 16.7% 크레모포르(Cremophor)TM EL 및 16.7% 에탄올의 혼합물)을 동일 스케줄로서 처리한다. 동물을 시험하기 전날에 고가 그리드상의 플렉시글라스 테스트 챔버에 개별적으로 둔다. 15-29일에, 보정된 VFH의 시리즈(셈메스-바인스타인 모노필라멘트)를 사용하여 0.4, 0.6, 1, 2, 4, 6, 8 및 15 g의 힘으로 평가를 수행한다. 2 g의 힘으로 시작하는 VFH를 Chaplan SR 등(J Neurosci Method 1994, 53: 55-63)에 의해 기재된 변형 딕슨 업다운법에 따라 오름차순 또는 내림차순 방식으로 인가한다. 대략 6초간 구부림이 생길 때까지 각각의 VFH를 수술한 뒷발의 발바닥 표면에 일정한 상향 압력으로 적용한다. 발 움츠림이 일어나지 않는 경우, 보다 강한 자극을 부과한다. 발 움츠림이 일어나는 경우, 그 다음의 좀더 약한 자극이 선택된다. 양에서 음으로 또는 그 반대로의 초기 변화 후, 4회 추가 자극을 인가한다. 양성 및 음성 반응의 6점 패턴을 하기 식을 이용하여 50% PWT로 변환한다:
50% PWT(g) = (10[ Xf +κδ])/10,000
(식 중에서, Xf는 사용된 최종 VFH의 값(로그 단위)이고, κ는 양성/음성 반응의 패턴에 대한 표 값이며, δ는 로그 단위로 환산한 자극들간의 평균 차이(여기에서는, 0.224)이다).
자극 스펙트럼의 끝까지 줄곧 연속적인 양성 또는 음성 반응이 관찰될 경우, 각각 0.25 g 및 15 g의 값이 할당된다. 파클리탁셀 치료에 의해 정적이질통(<4 g의 50% PWT)을 나타내는 동물을 평가용으로 선택하여, 모든 군간에 거의 동등한 평균 50% PWT이 되도록 무작위화한다. 본 발명의 화합물 또는 이들의 비히클을 전신 투여한다. 래트를 각각의 측정전에 적어도 20분간 챔버에 순응시킨다. 50% PWT를 화합물 투여 후 적정 시기에 측정한다. 비히클 군과 대비하여 던넷 사후 테스트와 함께 비모수적 t-테스트 또는 ANOVA에 의해 통계학적 분석을 수행한다.
본 발명의 시험한 모든 화합물은 본 모델에서 강한 활성을 보여준다.
래트에서의 포르말린-유도 침해수용성 거동
6주령의 수컷 스프라그-돌리 래트를 찰스 리버 재팬 인코포레이티드로부터 구입하여 케이지당 두 마리의 군으로 사료와 물을 마음대로 먹을 수 있도록 허용하면서 12-h 명암 주기(07:00 점등)하에 수용한다. 명 주기 동안 포르말린 테스트를 수행한다. 동물을 포르말린 주사 전에 적어도 30분 동안 시험 챔버에 순응시킨다. 챔버 뒤 및/또는 아래에 거울을 두어 관찰을 돕는다. 50 μL의 5% 포르말린 용액을 우측 뒷발의 편평한 표면에 피하 주사한다. 주사 직후, 래트를 챔버에 개별적으로 두고, 통증 관련 거동을 기록한다. 시험 후, 주사한 발을 핥고/거나 무는 데 소비되는 시간을 포르말린 처리 후 45분 동안 5분 빈(bin)으로 계측한다. 핥기/물기에 소비된 시간의 총합(초)이 시간 0에서 5분간이면 전기로 간주되고, 반면 후기는 핥기/물기에 소비된 시간의 총합이 통상 15 내지 45분일 때인 것으로 한다. 본 발명의 화합물 또는 이의 비히클은 포르말린 주사 전 적절한 시점에 전신 투여된다. 비히클 군과 대비하여 던넷 사후 테스트과 함께 비모수적 t-테스트 또는 ANOVA에 의해 통계학적 분석을 수행한다.
본 발명의 시험한 모든 화합물은 본 모델에서 강한 활성을 보여준다.
인간 도페틸라이드 결합 분석
인간 HERG 형질감염 HEK293S 세포를 준비하여 인-하우스(in-house)로 증식시킨다. 수집된 세포를 50 mM 트리스-HCl(4℃에서 pH 7.4)에 현탁시킨 다음, 전출력으로 설정한 휴대용 폴리트론(Polytron)TM PT 1200 파쇄기를 이용하여 20초 동안 얼음 위에서 균질화한다. 균질화액을 48,000 x g로 4℃에서 20분간 원심분리한다. 이어서, 펠릿을 동일한 방법으로 한번 더 재현탁, 균질화, 및 원심분리한다. 최종 펠릿을 적당 부피의 50 mM 트리스-HCl, 10 mM KCl, 1 mM MgCl2(4℃에서 pH 7.4)에 재현탁, 균질화, 분취하여, 사용시까지 -80℃에서 저장한다. 막 분획의 분취량을 BCA 단백질 분석 키트(PIERCE) 및 ARVOsx 플레이트 판독기(왈락(Wallac))를 이용한 단백질 농도 측정에 사용한다. 결합 분석은 384-웰 플레이트 중 30 μL의 총 부피에서 수행한다. 활성은 형광 편광 기술을 이용하여 페라스타(PHERAstar)(BMG 랩테크(BMG LABTECH))로 측정한다. 10 μL의 시험 화합물을 10 μL의 형광 리간드(6 nM Cy3B-표지 도페틸라이드 유도체) 및 10 μL의 막 균질화액(6 μg 단백질)과 실온에서 120분 동안 배양한다. 비특이적 결합은 최종 농도에서 10 μM E4031로 측정한다.
본 발명의 시험된 모든 화합물은 NaV1 .3 또는 NaV1 .7 FRET 분석에서의 IC50 값보다 인간 도페틸라이드 결합에서 더 높은 IC50 값을 나타낸다. 인간 도페틸라이드 결합 활성에서의 높은 IC50 값은 심혈관 부작용의 위험의 감소를 가져온다.
대사 안정성 분석
인간 간 마이크로좀(HLM)에서의 반감기 시험
10개의 화합물(1 μM)을 96-딥 웰 플레이트상 37℃에서 100 mM 인산칼륨 완충액(pH 7.4)중 3.3 mM MgCl2 및 0.78 mg/mL HLM(HL101) 또는 0.74 mg/mL HLM(젠테스트 울트라풀(Gentest UltraPool) 150)와 배양한다. 반응 혼합물을 두 군, 즉 비(non)-P450 및 P450 군으로 나눈다. 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 인산염(Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate; NADPH)를 P450 군의 반응 혼합물에만 첨가한다. (NADPH 생성 시스템 또한 NADPH 대신에 사용된다) P450 군의 샘플의 분취량을 0, 10, 30, 및 60분 시점에서 수집하고, 여기에서 0분 시점은 NADPH를 P450 군의 반응 혼합물에 첨가할 때의 시간을 나타낸다. 비-P450 군의 샘플의 분취량은 -10 및 65분 시점에서 수집한다. 수집된 분취량을 내부 표준을 함유하는 MeCN 용액으로 추출한다. 침전된 단백질을 원심분리기(2000 rpm, 15 min)에서 회전시킨다. 상등액 중의 화합물 농도는 LC/MS/MS 시스템으로 측정한다.
반감기 값은 시간 대비 화합물/내부 표준의 피크 면적 비의 자연 로그를 플로팅하여 수득된다. 점들을 통한 최적합한 라인의 기울기는 대사 속도(k)를 산출한다. 이를 하기 공식을 이용하여 반감기 값으로 환산한다: 반감기 = ln 2/k
본 발명의 화합물은 바람직한 안정성을 나타내며, 이는 전술한 실용성을 보여준다.
약물간 상호작용 분석
당해 방법은 본질적으로, 상기 각 화합물의 3 μM 농도에서 프로브(Tacrine(시그마(Sigma) A3773-1G) 2 μM, 덱스트로메토르판(시그마 D-9684) 5 μM, 디클로페낙(시그마 D-6899-10G) 5 μM, 및 미다졸람(울트라파인(ULTRAFINE) UC-429) 2 μM)로부터의 대사 산물 형성의 % 억제율의 측정을 수반한다.
보다 구체적으로는, 분석을 다음과 같이 수행한다. 화합물(60 μM, 10 μL)을 0.1 mg 단백질/mL 인간 간 마이크로좀, 100 mM 인산칼륨 완충액(pH 7.4), 1 mM MgCl2 및 기질로서 프로브를 포함하는 혼합물 170 μL에서 5분간 예비 배양한다. 20 μL의 10 mM NADPH(10 mM NADP+, 50 mM DL-이소시트르산 및 10 U/mL 이소시트르산 데하이드로게나제로 구성되는 20 μL의 NADPH 생성 시스템 또한 사용된다)를 첨가함으로써 반응을 개시한다. 분석 플레이트를 37℃에서 배양한다. 적당한 시점(예를 들면, 8분)에 MeCN을 배양용액에 가한다.
상등액중 대사 산물의 농도를 LC/MS/MS 시스템에 의해 측정한다.
약물간 상호작용의 정도를 시험 화합물의 존재 또는 부재 하에서 대사 산물의 생성율(%)에 기초하여 해석한다.
본 발명의 화합물은 바람직한 결과를 나타내며, 이는 전술한 실용성을 보여준다.
혈장 단백질 결합 분석
시험 화합물(1 μM)의 혈장 단백질 결합은 96-웰 플레이트 타입 장치를 이용하여 평형 투석의 방법에 의해 측정한다. HTD96aTM, 재생 셀룰로스 막(분자량 컷 오프 12,000-14,000, 22 mm x 120 mm)을 증류수에 밤새 담근 다음, 15분간 30% 에탄올, 및 최종적으로는 20분간 투석 완충액(둘베코 인산염 완충 식염수, pH 7.4)에 담근다. 인간, 스프라그-돌리 래트 및 비글견의 동결 혈장을 사용한다. 투석 장치를 조립하고, 150 μL의 화합물-강화 혈장을 각각의 웰의 일측에 가하고, 150 μL의 투석 완충액을 각각의 웰의 타측에 가한다. 37℃, 150 rpm으로 4시간 배양 후, 혈장 및 완충액의 분취량을 샘플링한다. 혈장 및 완충액 중의 화합물을 분석을 위한 내부 표준 화합물을 함유하는 300 μL의 MeCN으로 추출한다. 화합물의 농도는 LC/MS/MS 분석으로 구한다.
결합하지 않은 화합물의 비율을 하기 식 (A) 또는 (B)에 의하여 계산한다:
[수학식 5]
(A) fu = 1-{([혈장]eq - [완충액]eq)/([혈장]eq)}
(식 중에서, [혈장]eq 및 [완충액]eq는 각각 혈장 및 완충액 내 화합물의 농도이다).
[수학식 6]
Figure 112014113048635-pct00081
(식 중에서, Cp는 혈장 샘플 내 화합물의 피크 면적이고;
Cis,p는 혈장 샘플 내 내부 표준의 피크 면적이고;
Cb는 완충액 샘플 내 화합물의 피크 면적이고;
Cis,b는 완충액 샘플 내 내부 표준의 피크 면적이고;
4 및 4/3은 각각 혈장 및 완충액에서의 희석율의 역수이다).
본 발명의 화합물은 바람직한 혈장 단백질 결합을 나타내며, 이는 전술한 실용성을 보여준다.
평형 수성 용해도 조사
각 화합물의 DMSO 용액(2 μL, 30 mM)을 96-웰 유리 바닥 플레이트의 각각의 웰에 분배한다. 칼륨 인산염 완충액 용액(50 mM, 198 μL, pH 6.5)을 각각의 웰에 가하고, 혼합물을 37℃에서 24시간 동안 회전 진탕하면서 배양한다. 2000 g에서 5분간 원심분리 후, 상등액을 폴리카르보네이트 이소포어(Isopore)TM막을 통해 여과한다. 샘플의 농도를 일반 구배 HPLC 방법(J. Pharm. Sci. 2006, 95, 2115-2122)으로 구한다.
본원에 인용된 허여된 특허, 특허출원, 및 학술논문을 포함하나 이들에 국한되지 않는 모든 간행물은 각각 전문이 본원에 참조 인용된다. 비록 본 발명은 개시된 실시양태를 참조로 상기 기재되었지만, 당업자라면 상세히 기술된 구체적 실험이 발명을 설명하기 위한 것일 뿐이라는 것을 인식할 것이다. 본 발명의 취지로부터 나지 않는 한, 다양한 변형이 이루어질 수 있음을 이해해야 한다. 따라서, 본 발명은 하기 특허청구범위에 의해서만 한정된다.
[산업적 이용가능성]
본 발명의 피롤로피리디논 유도체는 광범위한 장애, 특히 통증, 예컨대 급성 통증, 만성 통증, 신경병증성 통증, 염증성 통증, 내장통, 수술후 통증을 비롯한 침해수용성 통증, 및 암성 통증, 요통, 구강안면통 및 화학유도통을 비롯한, 내장, 위장관, 두개골 구조, 근골격계, 척추, 비뇨생식기계, 심장혈관계 및 CNS를 수반하는 혼합 통증형의 치료에 유용하다.

Claims (17)

  1. 하기 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112020019623119-pct00082

    (식 중에서,
    A는 페닐, 피리딜, 피리다진일 또는 피라진일이고;
    B는 -NH- 또는 -(C=O)-이고;
    C는 -(C=O)- 또는 -NH-이며;
    R1는
    (1) 수소, (2) -On-C1-6 알킬 (여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R11로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨), (3) -On-C3-7 시클로알킬 (여기서, 상기 시클로알킬은 치환되지 않거나, R11로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨), (4) -On-R (여기서, R은 페닐, 피리딜, 피라졸일, 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또한 R은 치환되지 않거나, R11로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨), (6) -S-페닐 (여기서, 페닐은 치환되지 않거나, R11로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨), 및 (7) -NH-C1-6 알킬 (여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R11로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    여기서, n은 독립적으로 0 또는 1이고, n이 0일 때, -On- 대신에 화학 결합이 존재하고;
    R2는
    (1) 수소, (2) 염소, 브롬, 및 불소로부터 선택된 할로겐, (4) -On-C1-6 알킬 (여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R7로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨), (9) -(C=O)-NR8R9, 및 (10) -NR8R9로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    여기서, n은 독립적으로 0 또는 1이고, n이 0일 때, -On- 대신에 화학 결합이 존재하고;
    p는 1이고;
    R3 및 R4는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고;
    R5는 (1) 수소 및 (3) C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    R5는 피롤로피리디논 환 상의 임의의 곳에서 치환될 수 있고;
    q는 1이고;
    R6는 독립적으로 (1) 수소, (2) C1-6 알킬, (3) C1-6 알콕시, (4) C3-7 시클로알킬, (5) 피리딜, 테트라히드로피란일, 푸란일, 피라진일, 이속사졸일, 옥사졸일, 티아졸일, 피라졸일, 피리다진일, 피롤리딘일, 이미다졸일, 모르폴린일, 테트라히드로푸란일, 및 옥세탄일로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로시클릴, (6) 페닐, (7) 페닐-C1-6 알킬, 또는 (8) 헤테로시클릴-C1-6 알킬(여기서 헤테로시클릴은 모르폴린일, 피페리딘일, 이미다졸일, 트리아졸일, 2-옥소피롤리딘일, 및 피라졸일로 이루어진 군으로부터 선택됨)
    (여기서, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-7 시클로알킬, 헤테로시클릴, 페닐, 페닐-C1-6 알킬, 또는 헤테로시클릴-C1-6 알킬은 치환되지 않거나, 할로겐, 히드록실, C1-6 알킬, -O-C1-6 알킬, 히드록실-C1-6 알콕시, -CN, -NR8R9, -(C=O)-NR8R9, -NR8-(C=O)-R9, -NR8-S(O)2-R9, 및 -S(O)2-R8로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨)이고;
    R7는
    (1) 수소 및 (2) 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R8 및 R9는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 페닐, 또는 페닐-C1-6 알킬
    (여기서, 상기 C1-6 알킬, 페닐, 또는 페닐-C1-6 알킬은 치환되지 않거나, 할로겐, C3-7 시클로알킬, 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨)이거나;
    R8은 R9와 함께 피페리딘 환을 형성하고,
    여기서 피페리딘 환은 하나 이상의 할로겐으로 임의적으로 치환되고;
    R11는
    (1) 수소, (3) 할로겐, (4) -C1-6 알킬 (이는 치환되지 않거나, 하나 이상의 할로겐으로 치환됨), 및 (5) -C3-6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    k는 1 또는 2임).
  2. 제1항에 있어서, TTX-S 채널이 관련된 병태 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    k는 1인
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항에 있어서, 상기 식 (I)의 화합물이 하기 식 (II)의 화합물인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112020019623119-pct00083

    (식 중에서,
    A는 페닐, 피리딜, 피리다진일 또는 피라진일이고;
    R1는
    (1) 수소, (2) -On-C1-6 알킬 (여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R11로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨), (3) -On-C3-7 시클로알킬 (여기서, 상기 시클로알킬은 치환되지 않거나, R11로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨), (4) -On-R (여기서, R은 페닐, 피리딜, 피라졸일, 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또한 R은 치환되지 않거나, R11로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨), (6) -S-페닐 (여기서, 페닐은 치환되지 않거나, R11로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨), 및 (7) -NH-C1-6 알킬 (여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R11로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    여기서, n은 독립적으로 0 또는 1이고, n이 0일 때, -On- 대신에 화학 결합이 존재하고;
    R2는
    (1) 수소, (2) 염소, 브롬, 및 불소로부터 선택된 할로겐, (4) -On-C1-6 알킬 (여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R7로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨), (9) -(C=O)-NR8R9, 및 (10) -NR8R9로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    여기서, n은 독립적으로 0 또는 1이고, n이 0일 때, -On- 대신에 화학 결합이 존재하고;
    p는 1이고;
    R3 및 R4는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고;
    R5는 (1) 수소 및 (3) C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    R5는 피롤로피리디논 환 상의 임의의 곳에서 치환될 수 있고;
    q는 1이고;
    R6는 독립적으로 (1) 수소, (2) C1-6 알킬, (3) C1-6 알콕시, (4) C3-7 시클로알킬, (5) 피리딜, 테트라히드로피란일, 푸란일, 피라진일, 이속사졸일, 옥사졸일, 티아졸일, 피라졸일, 피리다진일, 피롤리딘일, 이미다졸일, 모르폴린일, 및 테트라히드로푸란일로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로시클릴, (6) 페닐, (7) 페닐-C1-6 알킬, 또는 (8) 헤테로시클릴-C1-6 알킬(여기서 헤테로시클릴은 모르폴린일 및 피페리딘일로 이루어진 군으로부터 선택됨)
    (여기서, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-7 시클로알킬, 헤테로시클릴, 페닐, 페닐-C1-6 알킬, 또는 헤테로시클릴-C1-6 알킬은 치환되지 않거나, 할로겐, 히드록실, C1-6 알킬, -O-C1-6 알킬, 히드록실-C1-6 알콕시, -CN, -NR8R9, -(C=O)-NR8R9, -NR8-(C=O)-R9, -NR8-S(O)2-R9, 및 -S(O)2-R8로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨)이고;
    R7는
    (1) 수소 및 (2) 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R8 및 R9는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 페닐, 또는 페닐-C1-6 알킬
    (여기서, 상기 C1-6 알킬, 페닐, 또는 페닐-C1-6 알킬은 치환되지 않거나, 할로겐, C3-7 시클로알킬, 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨)이거나;
    R8은 R9와 함께 피페리딘 환을 형성하고,
    여기서 피페리딘 환은 하나 이상의 할로겐으로 임의적으로 치환되고;
    R11는
    (1) 수소, (3) 할로겐, (4) -C1-6 알킬 (이는 치환되지 않거나, 하나 이상의 할로겐으로 치환됨), 및 (5) -C3-6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨).
  5. 제4항에 있어서,
    R2는
    (1) 수소, (2) 염소, 브롬, 및 불소로부터 선택된 할로겐, (3) 메틸, 및 (4) 메톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    p는 1이며;
    R3는 수소이고;
    R4은 수소 또는 메틸이며;
    R6은 (1) 메틸, (2) 에틸, (3) 이소프로필, (4) 시클로프로필, (5) 피리딜, 테트라히드로피란일, 푸란일, 피라진일, 이속사졸일, 옥사졸일, 티아졸일, 피라졸일, 피리다진일, 피롤리딘일, 이미다졸일, 모르폴린일, 및 테트라히드로푸란일로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로시클릴, 및 (6) 페닐
    (여기서, 상기 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 헤테로시클릴, 또는 페닐은 치환되지 않거나, 할로겐, 히드록실, C1-6 알킬, -O-C1-6 알킬, 및 -CN으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되는
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제1항에 있어서, 상기 식 (I)의 화합물이 하기 식 (III)의 화합물인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112020019623119-pct00084

    (식 중에서,
    A는 페닐, 피리딜, 피리다진일 또는 피라진일이고;
    R1는
    (1) 수소, (2) -On-C1-6 알킬 (여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R11로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨), (3) -On-C3-7 시클로알킬 (여기서, 상기 시클로알킬은 치환되지 않거나, R11로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨), (4) -On-R (여기서, R은 피라졸일 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또한 R은 치환되지 않거나, R11로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨), 및 (7) -NH-C1-6 알킬 (여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R11로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    여기서, n은 독립적으로 0 또는 1이고, n이 0일 때, -On- 대신에 화학 결합이 존재하고;
    R2는
    (1) 수소, (2) 염소, 브롬, 및 불소로부터 선택된 할로겐, (4) -On-C1-6 알킬 (여기서, 알킬은 치환되지 않거나, R7로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨), (9) -(C=O)-NR8R9, 및 (10) -NR8R9로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    여기서, n은 독립적으로 0 또는 1이고, n이 0일 때, -On- 대신에 화학 결합이 존재하고;
    p는 1이고;
    R3 및 R4는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고;
    R5는 (1) 수소 및 (3) C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    R5는 피롤로피리디논 환 상의 임의의 곳에서 치환될 수 있고;
    q는 1이고;
    R6는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, 옥세탄일, 또는 헤테로시클릴-C1-6 알킬(여기서 헤테로시클릴은 모르폴린일, 이미다졸일, 트리아졸일, 2-옥소피롤리딘일, 및 피라졸일로 이루어진 군으로부터 선택됨)
    (여기서, C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, 옥세탄일, 또는 헤테로시클릴-C1-6 알킬은 치환되지 않거나, 할로겐, 히드록실, C1-6 알킬, -O-C1-6 알킬, 히드록실-C1-6 알콕시, -CN, -NR8R9, -(C=O)-NR8R9, -NR8-(C=O)-R9, -NR8-S(O)2-R9, 및 -S(O)2-R8로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨)이고;
    R7는
    (1) 수소 및 (2) 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R8 및 R9는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 페닐, 또는 페닐-C1-6 알킬
    (여기서, 상기 C1-6 알킬, 페닐, 또는 페닐-C1-6 알킬은 치환되지 않거나, 할로겐, C3-7 시클로알킬, 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨)이거나;
    R8은 R9와 함께 피페리딘 환을 형성하고,
    여기서 피페리딘 환은 하나 이상의 할로겐으로 임의적으로 치환되고;
    R11는
    (1) 수소, (3) 할로겐, (4) -C1-6 알킬 (이는 치환되지 않거나, 하나 이상의 할로겐으로 치환됨), 및 (5) -C3-6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨).
  7. 제6항에 있어서,
    R2는
    (1) 수소, (2) 염소, 브롬, 및 불소로부터 선택된 할로겐, (3) 메틸, 및 (4) 메톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    p는 1이며;
    R3는 수소이고;
    R4은 수소 또는 메틸이며;
    R6은 메틸, 에틸, 이소프로필, 프로필, 또는 부틸
    (여기서, 상기 메틸, 에틸, 이소프로필, 프로필, 또는 부틸은 치환되지 않거나, 히드록실, C1-6 알킬, -O-C1-6 알킬, -CN, 및 -NR8-(C=O)-R9(여기서, 각각의 R8 및 R9 는 제6항에서와 동일한 의미를 가짐)로 이루어진 군으로부터 선택되는,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. N-(1-옥소-2-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
    N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)아세트아미드;
    N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
    N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로피온아미드;
    N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
    N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로부탄카르복사미드;
    N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로펜탄카르복사미드;
    N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)피발아미드;
    N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로헥산카르복사미드;
    3-메틸-N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)부탄아미드;
    N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)벤즈아미드;
    N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)니코틴아미드;
    2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온;
    N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)테트라히드로-2H-피란-4-카르복사미드;
    3-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸리딘-2-온;
    2-히드록시-2-메틸-N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로판아미드;
    2-메톡시-N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)아세트아미드;
    에틸 (2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)카르바메이트;
    메틸 (2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)카르바메이트;
    이소프로필 (2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)카르바메이트;
    N-(2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)아세트아미드;
    N-(2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
    N-(2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로피온아미드;
    N-(2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
    3-(2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸리딘-2-온;
    2-히드록시-2-메틸-N-(2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로판아미드;
    N-(2-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
    N-(2-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로피온아미드;
    N-(2-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
    N-(2-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로부탄카르복사미드;
    N-(2-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로펜탄카르복사미드;
    메틸 (2-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)카르바메이트;
    이소프로필 (2-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)카르바메이트;
    N-(2-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)아세트아미드;
    N-(2-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
    N-(2-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
    N-(2-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로피온아미드;
    N-(2-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)피발아미드;
    N-(2-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)-3-메틸부탄아미드;
    N-(2-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)테트라히드로-2H-피란-4-카르복사미드;
    N-(2-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로부탄카르복사미드;
    N-(2-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)부티르아미드;
    (5S)-3-(2-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)-5-이소프로필옥사졸리딘-2-온;
    N-(2-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)니코틴아미드;
    N-(2-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)푸란-2-카르복사미드;
    메틸 (2-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)카르바메이트;
    에틸 (2-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)카르바메이트;
    이소프로필 (2-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)카르바메이트;
    N-(3-메틸-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)아세트아미드;
    N-(3-메틸-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
    N-(3-메틸-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로피온아미드;
    N-(3-메틸-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
    N-(3-메틸-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)피발아미드;
    2-히드록시-2-메틸-N-(3-메틸-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로판아미드;
    N-(1-옥소-2-(1-(6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로피온아미드;
    N-(1-옥소-2-(1-(6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
    N-(1-옥소-2-(1-(6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
    N-(2-(1-(5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
    N-(2-(1-(5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
    N-(2-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)아세트아미드;
    N-(2-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로피온아미드;
    N-(2-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
    N-(2-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
    N-(2-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)피발아미드;
    N-(2-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)부티르아미드;
    N-(2-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로헥산카르복사미드;
    N-(2-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)-2-히드록시-2-메틸프로판아미드;
    메틸 (2-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)카르바메이트;
    에틸 (2-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)카르바메이트;
    N-(2-(1-(5-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로피온아미드;
    N-(2-(1-(5-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
    N-(2-(1-(5-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
    N-(1-옥소-2-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
    N-(1-옥소-2-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
    N-(1-옥소-2-((6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
    N-(2-((5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로피온아미드;
    N-(2-((5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
    N-(2-((5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
    N-(2-((2-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
    N-(2-((2-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
    N-(1-옥소-2-((6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로피온아미드;
    N-(1-옥소-2-((6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
    N-(1-옥소-2-((6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
    N-(1-옥소-2-(1-(6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
    N-(1-옥소-2-(1-(6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
    N-(2-(1-(5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로피온아미드;
    N-(2-(1-(5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
    N-(2-(1-(5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
    N-(2-(1-(5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)피발아미드;
    N-(2-(1-(5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)-3-메틸부탄아미드;
    N-(2-(1-(5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로부탄카르복사미드;
    N-(2-(1-(5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)부티르아미드;
    N-(2-(1-(5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)니코틴아미드;
    N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)아세트아미드;
    N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로피온아미드;
    N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
    N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
    2-히드록시-2-메틸-N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로판아미드;
    N-(1-옥소-2-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)프로필)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
    N-(1-옥소-2-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)프로필)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
    N-(1-옥소-2-((6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
    N-(1-옥소-2-(1-(6-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로피온아미드;
    N-(1-옥소-2-(1-(6-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
    N-(1-옥소-2-(1-(6-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
    N-(2-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메톡시피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
    N-(2-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-2-메톡시피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
    N-(2-((5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
    N-(2-((5-플루오로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
    N-(2-((5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)아세트아미드;
    N-(2-((5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로피온아미드;
    N-(2-((5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
    N-(2-((5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
    N-(2-(1-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로피온아미드;
    N-(2-(1-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
    N-(2-(1-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
    N-(2-(1-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)아세트아미드;
    N-(2-(1-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)테트라히드로-2H-피란-4-카르복사미드;
    3-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)-1,3-옥사지난-2-온;
    N-(1-옥소-2-(2-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)에틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로피온아미드;
    N-(1-옥소-2-(2-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)에틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
    N-(1-옥소-2-(2-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)에틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
    N-(2-(1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로피온아미드;
    N-(2-(1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
    N-(2-(1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
    N-(2-(1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)아세트아미드;
    N-(2-(1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)테트라히드로-2H-피란-4-카르복사미드;
    N-(2-(1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)-2-히드록시-2-메틸프로판아미드;
    에틸 (2-(1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)카르바메이트;
    메틸 (2-(1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)카르바메이트;
    이소프로필 (2-(1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)카르바메이트;
    N-(2-(1-(3-클로로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로피온아미드;
    N-(2-(1-(3-클로로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
    N-(2-(1-(3-클로로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
    N-(2-(1-(3-클로로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)아세트아미드;
    N-(2-(1-(3-클로로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)-2-히드록시-2-메틸프로판아미드;
    3-메톡시-N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)벤즈아미드;
    N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
    N-(1-옥소-2-(1-(4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)에틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로피온아미드;
    N-(1-옥소-2-(1-(4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)에틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
    N-(1-옥소-2-(1-(4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)에틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
    N-(2-(1-(3-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
    N-(2-(1-(3-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
    N-(2-(1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메톡시페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로피온아미드;
    N-(2-(1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메톡시페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
    N-(2-(1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메톡시페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
    N-(2-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메톡시벤질)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
    N-(2-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메톡시벤질)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
    N-(3-메틸-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)아세트아미드;
    N-(3-메틸-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
    N-(2-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
    N-(2-((5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
    N-(2-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)벤질)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
    N-(6-메틸-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)아세트아미드;
    N-(6-메틸-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
    2-히드록시-2-메틸-N-(6-메틸-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로판아미드;
    N-(2-(3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)아세트아미드;
    N-(2-(3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로피온아미드;
    N-(2-(3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
    N-(2-(3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
    N-(2-(3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로부탄카르복사미드;
    2-히드록시-2-메틸-N-(2-(3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로판아미드;
    N-(2-(1-(3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)아세트아미드;
    N-(2-(1-(3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로피온아미드;
    N-(2-(1-(3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
    N-(2-(1-(3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
    N-(2-(1-(3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)테트라히드로-2H-피란-4-카르복사미드;
    N-(2-(1-(3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)피발아미드;
    N-(2-(1-(3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로부탄카르복사미드;
    2-히드록시-2-메틸-N-(2-(1-(3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로판아미드;
    N-(2-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-3-메틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
    N-(2-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-3-메틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
    N-(2-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-3-메틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로피온아미드;
    N-(2-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-3-메틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로부탄카르복사미드;
    N-(2-(1-(5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-3-메틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
    N-(2-(1-(5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-3-메틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
    N-(3-메틸-2-(3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)아세트아미드;
    N-(2-(1-(5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)아세트아미드;
    N-(2-(1-(5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
    N-(2-(1-(5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
    N-(2-(1-(5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로부탄카르복사미드;
    N-(2-(1-(5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)테트라히드로-2H-피란-4-카르복사미드;
    3-(2-(1-(5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸리딘-2-온;
    N-(2-(1-(5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로피온아미드;
    2-히드록시-2-메틸-N-(2-(1-(5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로판아미드;
    2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-메틸-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-이소프로필-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-N-에틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)푸란-2-카르복사미드;
    N-(2-((5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로부탄카르복사미드;
    N-(2-((5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로펜탄카르복사미드;
    N-(2-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로펜탄카르복사미드;
    2-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-N-메틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-N-이소프로필-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-N-(2-메톡시에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(2-(3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)테트라히드로-2H-피란-4-카르복사미드;
    N-(2-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)-2-메틸니코틴아미드;
    2-메틸-N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)니코틴아미드;
    N-(2-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)-2-메틸니코틴아미드;
    N-(2-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)-5-메틸니코틴아미드;
    5-메틸-N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)니코틴아미드;
    N-(2-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)-5-메틸니코틴아미드;
    4-메틸-N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)니코틴아미드;
    N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)-2-페닐아세트아미드;
    N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)피콜린아미드;
    N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)피라진-2-카르복사미드;
    3-시아노-N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)벤즈아미드;
    N-(2-(3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)피발아미드;
    N-(2-((6-(4-플루오로페녹시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
    2-시아노-N-(2-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)-2-메틸프로판아미드;
    2-시아노-2-메틸-N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로판아미드;
    4-(3-이소프로필-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온;
    N-(2-(디메틸아미노)에틸)-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-((R)-1-히드록시프로판-2-일)-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-N-(2-모르폴리노에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    6-메틸-N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)니코틴아미드;
    N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이속사졸-5-카르복사미드;
    N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-2-카르복사미드;
    N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
    N-(2-(1-(6-(4-플루오로페녹시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로피온아미드;
    N-(2-(1-(6-(4-플루오로페녹시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
    N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)티아졸-5-카르복사미드;
    N-(2-(1-(6-(3-플루오로페녹시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
    N-(2-(1-(5-메틸-6-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
    2-아미노-2-메틸-N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로판아미드;
    2-아미노-N-(2-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)-2-메틸프로판아미드;
    N-(2-(1-(6-((4-플루오로페닐)티오)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
    2-아미노-N-(2-(1-(5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)-2-메틸프로판아미드;
    2-아미노-N-(2-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)-2-메틸프로판아미드;
    2-아미노-N-(2-((5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)-2-메틸프로판아미드;
    2-아미노-2-메틸-N-(2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로판아미드;
    N-(2-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
    N-(2-(1-(5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
    N-(2-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
    N-(2-(1-(6-(4-플루오로페녹시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
    2-아미노-N-(2-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)-2-메틸프로판아미드;
    N-(2-(1-(6-(4-클로로페녹시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
    N-(2-(1-(6-(3,4-디플루오로페녹시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
    N-(2-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)벤질)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
    N-(2-((5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
    N-(2-(1-(3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
    N-(2-(1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
    N-(2-(1-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
    N-(2-(1-(5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
    5-메틸-N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이속사졸-3-카르복사미드;
    N-(2-(1-(6-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)아세트아미드;
    N-(2-(1-(6-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로피온아미드;
    N-(2-(1-(6-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
    N-(2-(1-(6-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
    4-메틸-N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
    N-(2-(1-(5-메틸-6-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
    2-메틸-N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
    N-(2-((5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)테트라히드로-2H-피란-4-카르복사미드;
    N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카르복사미드;
    N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)피리다진-3-카르복사미드;
    (2S)-2-히드록시-N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로판아미드;
    (2R)-2-히드록시-N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로판아미드;
    N-(2-(1-(5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)티아졸-4-카르복사미드;
    N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소니코틴아미드;
    (2S)-N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)피롤리딘-2-카르복사미드;
    2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(4-메톡시피페리딘-1-일)-N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)아세트아미드;
    N-(2-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카르복사미드;
    N-(2-(1-(5-메틸-6-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)아세트아미드;
    N-(2-(1-(5-메틸-6-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
    N-(2-(1-(5-메틸-6-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)테트라히드로-2H-피란-4-카르복사미드;
    N-(2-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)-1-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드;
    1-메틸-N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드;
    N-(2-(1-(5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)-1-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드;
    N-(2-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)-1-메틸-1H-이미다졸-5-카르복사미드;
    (2S)-N-(2-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)-2-히드록시프로판아미드;
    (2R)-N-(2-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)-2-히드록시프로판아미드;
    (3R)-N-(2-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)모르폴린-3-카르복사미드;
    1-메틸-N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)-1H-이미다졸-2-카르복사미드;
    N-(2-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-2-카르복사미드;
    N-(2-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이속사졸-5-카르복사미드;
    (3S)-N-(2-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)모르폴린-3-카르복사미드;
    N-(2-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)-2-메틸옥사졸-5-카르복사미드;
    (2R)-N-(2-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
    2-히드록시-N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)아세트아미드;
    N-(2-(1-(5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)-2-메틸옥사졸-5-카르복사미드;
    (2S)-N-(2-(1-(5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)테트라히드로푸란-2-카르복사미드;
    N-(2-(1-(5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    N-(2-(1-(5-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리다진-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)아세트아미드;
    N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리다진-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로피온아미드;
    N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리다진-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
    N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리다진-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
    N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리다진-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
    4-((S)-4-히드록시-2-옥소피롤리딘-1-일)-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온;
    (S)-4-(4-히드록시-2-옥소피롤리딘-1-일)-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온;
    N-(2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
    N-(2-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
    N-(2-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)-2-히드록시아세트아미드;
    2-히드록시-N-(2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)아세트아미드;
    (S)-2-히드록시-N-(2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로판아미드;
    (R)-2-히드록시-N-(2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로판아미드;
    N-(2-(1-(4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)아세트아미드;
    N-(2-(1-(4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
    4-((S)-3-히드록시-2-옥소피롤리딘-1-일)-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온;
    2-아세트아미도-N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)아세트아미드;
    N-(2-(1-(4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    N-(2-(1-(4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
    N-(2-(1-(4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로피온아미드;
    N-(2-(1-(4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
    N-(2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리다진-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
    4-((S)-4-히드록시-2-옥소피롤리딘-1-일)-2-(1-(3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온;
    (S)-4-(4-히드록시-2-옥소피롤리딘-1-일)-2-(3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온;
    2-(1-(3-클로로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)-4-((S)-4-히드록시-2-옥소피롤리딘-1-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온;
    (2R)-2-히드록시-N-(2-(1-(3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로판아미드;
    (R)-2-히드록시-N-(2-(3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로판아미드;
    N-(2-(1-(6-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)-2-히드록시-2-메틸프로판아미드;
    (2R)-N-(2-(1-(6-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)-2-히드록시프로판아미드;
    2-(1-(6-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-4-((S)-4-히드록시-2-옥소피롤리딘-1-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온;
    2-히드록시-2-메틸-N-(2-(1-(5-메틸-6-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로판아미드;
    2-(1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸페닐)에틸)-4-((S)-4-히드록시-2-옥소피롤리딘-1-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온;
    (S)-4-(4-히드록시-2-옥소피롤리딘-1-일)-2-((5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온;
    (2R)-N-(2-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)-2-히드록시프로판아미드;
    (2R)-2-히드록시-N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로판아미드;
    (2R)-N-(2-(1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)-2-히드록시프로판아미드;
    (R)-N-(2-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)-2-히드록시프로판아미드;
    N-(2-((5-(2,2-디플루오로에톡시)-4-메틸피리딘-2-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로피온아미드;
    N-(2-((5-(2,2-디플루오로에톡시)-4-메틸피리딘-2-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
    N-(2-((5-(2,2-디플루오로에톡시)-4-메틸피리딘-2-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    N-(2-((5-메틸-6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
    N-(2-(1-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    N-(2-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)벤질)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    (R)-N-(2-(3-클로로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)-2-히드록시프로판아미드;
    (S)-2-(3-클로로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질)-4-(4-히드록시-2-옥소피롤리딘-1-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온;
    N-(2-((5-(2,2-디플루오로에톡시)-4-메틸피리딘-2-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
    N-(2-((5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    N-(2-(1-(6-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피라진-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
    N-(2-(1-(6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)아세트아미드;
    N-(2-(1-(6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)-2-히드록시-2-메틸프로판아미드;
    (2R)-N-(2-(1-(6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)-2-히드록시프로판아미드;
    N-(2-(1-(6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
    N-(2-((5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    (R)-N-(2-((5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)-2-히드록시프로판아미드;
    N-(2-(1-(6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    N-(2-((5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    N-(2-(1-(5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    N-(2-(1-(6-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    N-(2-((4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)아세트아미드;
    N-(2-((4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로피온아미드;
    N-(2-((4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
    N-(2-((4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
    N-(2-((4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
    (R)-2-히드록시-N-(2-((4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로판아미드;
    N-(2-((4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    N-(2-(1-(6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
    N-(2-((4-메틸-5-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-2-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
    N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
    N-(2-((4-메틸-5-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-2-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
    N-(2-((5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
    N-(2-(1-(5-메틸-6-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    N-(2-((4-메틸-5-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-2-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    N-(2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리다진-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    N-(2-(1-(3-클로로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    N-(2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리다진-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
    N-(2-(1-(3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    N-(2-(1-(5-(2,2-디플루오로에톡시)-4-메틸피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
    N-(2-(1-(5-(2,2-디플루오로에톡시)-4-메틸피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
    N-(2-(1-(5-(2,2-디플루오로에톡시)-4-메틸피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
    N-(2-(1-(5-(2,2-디플루오로에톡시)-4-메틸피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    (2R)-N-(2-(1-(5-클로로-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)-2-히드록시프로판아미드;
    N-(2-(1-(5-클로로-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
    N-(2-(1-(5-클로로-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    N-(2-(1-(5-클로로-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
    (2R)-N-(2-(1-(5-클로로-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)-2-히드록시프로판아미드;
    N-(2-(1-(5-클로로-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리다진-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    N-(2-(1-(4-메틸-5-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)아세트아미드;
    N-(2-(1-(4-메틸-5-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
    N-(2-(1-(4-메틸-5-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
    N-(2-(1-(4-메틸-5-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    N-(2-(1-(5-클로로-6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)아세트아미드;
    N-(2-(1-(5-클로로-6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
    (2R)-N-(2-(1-(5-클로로-6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)-2-히드록시프로판아미드;
    N-(2-(1-(5-클로로-6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
    N-(2-(1-(5-클로로-6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    N-(2-(1-(5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로필)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
    N-(2-(1-(5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로필)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
    2-히드록시-2-메틸-N-(2-(1-(5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로필)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로판아미드;
    N-(2-(1-(5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로필)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    N-(2-(1-(5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로필)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
    (2R)-2-히드록시-N-(2-(1-(5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로필)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로판아미드;
    N-(2-(1-(5-클로로-6-((2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    N-(시아노메틸)-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(시아노메틸)-2-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-N-(3-메틸옥세탄-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-N-(옥세탄-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-N-메틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-N-에틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-N-(옥세탄-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(1-(5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-N-에틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(1-(5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-N-(3-메틸옥세탄-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-시클로프로필-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-시클로프로필-2-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(2-히드록시에틸)-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-N-(2-히드록시에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(1-(5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-N-(2-히드록시에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-N-(2-(메틸술포닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-((S)-2-히드록시프로필)-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-N-((S)-2-히드록시프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(1-(5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-N-((S)-2-히드록시프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-((R)-2-히드록시프로필)-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-N-((R)-2-히드록시프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(1-(5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-N-((R)-2-히드록시프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-N-(2-(메틸술폰아미도)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-N-(2-히드록시에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(3-히드록시프로필)-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-N-(3-히드록시프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(1-(5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-N-(3-히드록시프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(2-시아노에틸)-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(2-시아노에틸)-2-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(1-(5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-N-(2-시아노에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-N-(2-시아노에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-N-(2-(2-히드록시에톡시)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-N-(2-(2-히드록시에톡시)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(2-히드록시에틸)-2-(3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸벤질)-N-(2-히드록시에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(2-히드록시에틸)-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(2-아미노-2-옥소에틸)-2-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(2-아미노-2-옥소에틸)-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(2-(2-히드록시에톡시)에틸)-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(2-아세트아미도에틸)-2-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-((S)-1-히드록시프로판-2-일)-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-((S)-2,3-디히드록시프로필)-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-((R)-2,3-디히드록시프로필)-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(3-히드록시프로필)-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-((5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-N-(3-히드록시프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(1-(6-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-N-(2-히드록시에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(1-(6-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-N-(3-히드록시프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(2-히드록시에틸)-2-(1-(5-메틸-6-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(3-히드록시프로필)-2-(1-(5-메틸-6-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-((5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-N-(2-히드록시에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(2-히드록시에틸)-2-(1-(4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(3-히드록시프로필)-2-(1-(4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(2-히드록시에틸)-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리다진-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(3-히드록시프로필)-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리다진-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸벤질)-N-(3-히드록시프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(1-(6-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-N-(2-히드록시프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-((R)-2-히드록시프로필)-2-(1-(5-메틸-6-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-N-((R)-2-히드록시프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-에틸-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-((5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-N-에틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)벤질)-N-(2-히드록시에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)벤질)-N-(3-히드록시프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(3-히드록시프로필)-2-(1-(5-메틸-6-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    (R)-2-((5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-N-(2-히드록시프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    (R)-N-(2-히드록시프로필)-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    (S)-2-((5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-N-(1-히드록시프로판-2-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-N-((S)-1-히드록시프로판-2-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(3-클로로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질)-N-(2-히드록시에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(3-클로로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질)-N-(3-히드록시프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-N-(2-히드록시에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-N-(3-히드록시프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(3-아미노-3-옥소프로필)-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(3-아미노-3-옥소프로필)-2-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-N-(2-메톡시에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-((5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-N-(3-히드록시프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-((S)-1-히드록시프로판-2-일)-2-(1-(4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(2-시아노에틸)-2-(1-(4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(2-메톡시에틸)-2-(1-(4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-에틸-2-(1-(4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(2-히드록시에틸)-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리다진-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(3-히드록시프로필)-2-((6-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피라진-2-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(2-히드록시에틸)-2-(1-(3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸페닐)에틸)-N-(2-히드록시에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸페닐)에틸)-N-(3-히드록시프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(1-(3-클로로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)-N-(2-히드록시에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(1-(3-클로로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)-N-(3-히드록시프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(1-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐)에틸)-N-(2-히드록시에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(1-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐)에틸)-N-(3-히드록시프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(2-히드록시에틸)-2-((5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(3-히드록시프로필)-2-((5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    (S)-N-(1-히드록시프로판-2-일)-2-((5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-에틸-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리다진-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-에틸-2-(1-(5-메틸-6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(2-히드록시에틸)-2-((4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(3-히드록시프로필)-2-((4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(3-아세트아미도프로필)-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-((5-(2,2-디플루오로에톡시)-4-메틸피리딘-2-일)메틸)-N-(3-히드록시프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-((5-(2,2-디플루오로에톡시)-4-메틸피리딘-2-일)메틸)-N-에틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-에틸-2-((5-메틸-6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(2-히드록시에틸)-2-(1-(6-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피라진-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(3-히드록시프로필)-2-(1-(6-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피라진-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(1-(6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-N-(2-히드록시에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(1-(6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-N-(3-히드록시프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-에틸-2-(1-(6-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피라진-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    (S)-N-(1-히드록시프로판-2-일)-2-((4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(2-메톡시에틸)-2-((4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(3-히드록시프로필)-2-((4-메틸-5-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-2-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-에틸-2-(1-(5-메틸-6-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-N-(3-(메틸술포닐)프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-((5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-N-(3-(메틸술포닐)프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(2-히드록시에틸)-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(3-히드록시프로필)-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(1-(5-(2,2-디플루오로에톡시)-4-메틸피리딘-2-일)에틸)-N-(3-히드록시프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(1-(5-(2,2-디플루오로에톡시)-4-메틸피리딘-2-일)에틸)-N-에틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(1-(5-클로로-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-N-(2-히드록시에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(1-(5-클로로-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-N-(3-히드록시프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-에틸-2-(1-(4-메틸-5-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(2-히드록시에틸)-2-(1-(4-메틸-5-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(3-히드록시프로필)-2-(1-(4-메틸-5-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(2-아세트아미도에틸)-2-(1-(6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(2-아세트아미도에틸)-2-(1-(5-클로로-6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(2-아세트아미도에틸)-2-(1-(5-클로로-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(1-(5-클로로-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-N-(2-히드록시에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(1-(5-클로로-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-N-(3-히드록시프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(1-(5-클로로-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-N-에틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(1-(5-클로로-6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-N-(2-히드록시에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(1-(5-클로로-6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-N-(3-히드록시프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(1-(5-클로로-6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-N-에틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(3-아세트아미도프로필)-2-(1-(6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(3-아세트아미도프로필)-2-(1-(5-클로로-6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(3-아세트아미도프로필)-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(3-아세트아미도프로필)-2-(1-(5-클로로-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-메틸-2-(1-(5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로필)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-에틸-2-(1-(5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로필)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(2-히드록시에틸)-2-(1-(5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로필)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(3-히드록시프로필)-2-(1-(5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로필)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(1-(6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-N-((R)-2-히드록시프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(1-(5-클로로-6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-N-((R)-2-히드록시프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-((R)-2-히드록시프로필)-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    (R)-N-(2-히드록시프로필)-2-((5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(1-(5-클로로-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-N-((R)-2-히드록시프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(4-((시클로프로필메틸)카르바모일)-3-메틸벤질)-N-에틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-에틸-2-(3-메틸-4-(페닐카르바모일)벤질)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-에틸-2-(3-메틸-4-((4-(트리플루오로메틸)페닐)카르바모일)벤질)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(1-(6-(시클로프로필메톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-N-메틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(1-(6-(시클로프로필메톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-N-에틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(1-(6-(시클로프로필메톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-N-(2-히드록시에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(2-아세트아미도에틸)-2-(1-(6-(시클로프로필메톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(1-(6-((4-플루오로벤질)옥시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-N-(2-히드록시에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(2-(1-(4-메틸-5-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
    N-(2-(1-(4-메틸-5-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
    N-(2-(1-(4-메틸-5-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
    N-메틸-2-(1-(4-메틸-5-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-에틸-2-(1-(4-메틸-5-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(2-히드록시에틸)-2-(1-(4-메틸-5-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(3-히드록시프로필)-2-(1-(4-메틸-5-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(2-(1-(5-(시클로프로필메톡시)-4-메틸피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
    N-(2-(1-(5-(시클로프로필메톡시)-4-메틸피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
    N-(2-(1-(5-(시클로프로필메톡시)-4-메틸피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
    2-(1-(5-(시클로프로필메톡시)-4-메틸피리딘-2-일)에틸)-N-메틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(1-(5-(시클로프로필메톡시)-4-메틸피리딘-2-일)에틸)-N-에틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(2-아세트아미도에틸)-2-(1-(5-(시클로프로필메톡시)-4-메틸피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(1-(5-(시클로프로필메톡시)-4-메틸피리딘-2-일)에틸)-N-(2-히드록시에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(1-(5-(시클로프로필메톡시)-4-메틸피리딘-2-일)에틸)-N-(3-히드록시프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(2-(1-(5-클로로-6-(시클로프로필메톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
    N-(2-(1-(5-클로로-6-(시클로프로필메톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
    N-(2-(1-(5-클로로-6-(시클로프로필메톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
    2-(1-(5-클로로-6-(시클로프로필메톡시)피리딘-3-일)에틸)-N-메틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(1-(5-클로로-6-(시클로프로필메톡시)피리딘-3-일)에틸)-N-에틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(2-아세트아미도에틸)-2-(1-(5-클로로-6-(시클로프로필메톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(1-(5-클로로-6-(시클로프로필메톡시)피리딘-3-일)에틸)-N-(2-히드록시에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(1-(5-클로로-6-(시클로프로필메톡시)피리딘-3-일)에틸)-N-(3-히드록시프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(1-(6-시클로부톡시-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-N-메틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(1-(6-시클로부톡시-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-N-에틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(2-아세트아미도에틸)-2-(1-(6-시클로부톡시-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(1-(6-시클로부톡시-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-N-(2-히드록시에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(1-(6-시클로부톡시-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-N-(3-히드록시프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(2-(1-(6-시클로부톡시-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
    N-(2-(1-(6-시클로부톡시-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
    N-(2-(1-(6-시클로부톡시-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
    N-(2-(1-(5-(2,2-디플루오로프로폭시)-4-메틸피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
    N-(2-(1-(5-(2,2-디플루오로프로폭시)-4-메틸피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
    N-(2-(1-(5-(2,2-디플루오로프로폭시)-4-메틸피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
    2-(1-(5-(2,2-디플루오로프로폭시)-4-메틸피리딘-2-일)에틸)-N-메틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(1-(5-(2,2-디플루오로프로폭시)-4-메틸피리딘-2-일)에틸)-N-에틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(1-(5-(2,2-디플루오로프로폭시)-4-메틸피리딘-2-일)에틸)-N-(2-히드록시에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(1-(5-(2,2-디플루오로프로폭시)-4-메틸피리딘-2-일)에틸)-N-(3-히드록시프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리다진-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)아세트아미드;
    N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리다진-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로피온아미드;
    N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리다진-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
    N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리다진-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
    N-메틸-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리다진-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-에틸-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리다진-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(3-히드록시프로필)-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리다진-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(2-(1-(6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리다진-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)아세트아미드;
    N-(2-(1-(6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리다진-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로피온아미드;
    N-(2-(1-(6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리다진-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
    N-(2-(1-(6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리다진-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)-2-히드록시-2-메틸프로판아미드;
    N-(2-(1-(6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리다진-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
    2-(1-(6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리다진-3-일)에틸)-N-메틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(1-(6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리다진-3-일)에틸)-N-에틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(1-(6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리다진-3-일)에틸)-N-(2-히드록시에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(1-(6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리다진-3-일)에틸)-N-(3-히드록시프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(2-아세트아미도에틸)-2-(1-(6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리다진-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(1-(5-((4-플루오로벤질)옥시)-4-메틸피리딘-2-일)에틸)-N-메틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-에틸-2-(1-(5-((4-플루오로벤질)옥시)-4-메틸피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(2-아세트아미도에틸)-2-(1-(5-((4-플루오로벤질)옥시)-4-메틸피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(1-(5-((4-플루오로벤질)옥시)-4-메틸피리딘-2-일)에틸)-N-(2-히드록시에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(1-(5-((4-플루오로벤질)옥시)-4-메틸피리딘-2-일)에틸)-N-(3-히드록시프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(2-(1-(5-((4-플루오로벤질)옥시)-4-메틸피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
    N-(2-(1-(5-((4-플루오로벤질)옥시)-4-메틸피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
    N-(2-(1-(5-((4-플루오로벤질)옥시)-4-메틸피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
    N-(2-((6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)아세트아미드;
    N-(2-((6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로피온아미드;
    N-(2-((6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)-2-히드록시-2-메틸프로판아미드;
    N-(2-((6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
    2-((6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-N-에틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-((6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-N-(2-히드록시에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-((6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-N-(3-히드록시프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(2-아세트아미도에틸)-2-((6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(2-((6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
    N-(2-(1-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)아세트아미드;
    N-(2-(1-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로피온아미드;
    N-(2-(1-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
    2-히드록시-2-메틸-N-(2-(1-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로판아미드;
    N-(2-(1-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
    N-메틸-2-(1-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-에틸-2-(1-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(2-히드록시에틸)-2-(1-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(3-히드록시프로필)-2-(1-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(2-아세트아미도에틸)-2-(1-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(2-(1-(4-(2,2-디플루오로프로폭시)-3-메틸페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
    N-(2-(1-(4-(2,2-디플루오로프로폭시)-3-메틸페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
    N-(2-(1-(4-(2,2-디플루오로프로폭시)-3-메틸페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
    2-(1-(4-(2,2-디플루오로프로폭시)-3-메틸페닐)에틸)-N-메틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(1-(4-(2,2-디플루오로프로폭시)-3-메틸페닐)에틸)-N-에틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(2-아세트아미도에틸)-2-(1-(4-(2,2-디플루오로프로폭시)-3-메틸페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(1-(4-(2,2-디플루오로프로폭시)-3-메틸페닐)에틸)-N-(2-히드록시에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(1-(4-(2,2-디플루오로프로폭시)-3-메틸페닐)에틸)-N-(3-히드록시프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(2-((6-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
    N-(2-((6-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
    N-(2-((6-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
    N-(2-(1-(3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)아세트아미드;
    N-(2-(1-(3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로피온아미드;
    N-(2-(1-(3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
    N-(2-(1-(3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)-2-히드록시-2-메틸프로판아미드;
    N-(2-(1-(3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
    2-((6-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-N-메틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-((6-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-N-에틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-((6-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-N-(2-히드록시에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(1-(3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-N-메틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(1-(3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-N-에틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(1-(3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-N-(2-히드록시에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(1-(3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-N-(3-히드록시프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(1-(6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-N-(2-(4-메틸-1H-이미다졸-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(1-(6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-N-((5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(1-(6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-N-(2-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(1-(6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-N-(3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(1-(6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-N-((S)-1-(메틸아미노)-1-옥소프로판-2-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(1-(6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-N-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-((1H-이미다졸-2-일)메틸)-2-(1-(6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(1-(6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-N-((1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(2-히드록시에틸)-2-((5-메틸-6-((4-(트리플루오로메틸)벤질)카르바모일)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-((6-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-N-(3-히드록시프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(2-(1-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로프로폭시)페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
    N-(2-(1-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로프로폭시)페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
    2-(1-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로프로폭시)페닐)에틸)-N-메틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(1-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로프로폭시)페닐)에틸)-N-에틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(2-아세트아미도에틸)-2-(1-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로프로폭시)페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(1-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로프로폭시)페닐)에틸)-N-(2-히드록시에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(1-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로프로폭시)페닐)에틸)-N-(3-히드록시프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(2-(1-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로프로폭시)페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
    N-(2-((5-클로로-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)아세트아미드;
    N-(2-((5-클로로-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
    N-(2-((5-클로로-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
    N-(2-((5-클로로-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)-2-히드록시-2-메틸프로판아미드;
    N-(2-((5-클로로-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
    N-(2-((5-클로로-6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)아세트아미드;
    N-(2-((5-클로로-6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로피온아미드;
    N-(2-((5-클로로-6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
    N-(2-((5-클로로-6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)-2-히드록시-2-메틸프로판아미드;
    N-(2-((5-클로로-6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
    2-((5-클로로-6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-N-메틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-((5-클로로-6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-N-에틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-((5-클로로-6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-N-(2-히드록시에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-((5-클로로-6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-N-(3-히드록시프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(2-아세트아미도에틸)-2-((5-클로로-6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-((5-클로로-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-N-메틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-((5-클로로-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-N-에틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-((5-클로로-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-N-(2-히드록시에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-((5-클로로-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-N-(3-히드록시프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    및 N-(2-아세트아미도에틸)-2-((5-클로로-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드
    로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)아세트아미드;
    N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
    N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로피온아미드;
    N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
    N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로부탄카르복사미드;
    N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로펜탄카르복사미드;
    N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)피발아미드;
    3-메틸-N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)부탄아미드;
    N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)니코틴아미드;
    N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)테트라히드로-2H-피란-4-카르복사미드;
    3-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸리딘-2-온;
    에틸 (2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)카르바메이트;
    이소프로필 (2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)카르바메이트;
    N-(2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
    N-(2-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
    N-(2-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)-3-메틸부탄아미드;
    N-(2-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로부탄카르복사미드;
    N-(3-메틸-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)아세트아미드;
    N-(3-메틸-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
    N-(3-메틸-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로피온아미드;
    N-(3-메틸-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
    N-(3-메틸-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)피발아미드;
    2-히드록시-2-메틸-N-(3-메틸-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로판아미드;
    N-(1-옥소-2-(1-(6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
    N-(2-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로피온아미드;
    N-(2-(1-(5-메톡시-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
    N-(2-(1-(5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)-3-메틸부탄아미드;
    N-(2-(1-(5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로부탄카르복사미드;
    N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)아세트아미드;
    N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로피온아미드;
    N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
    N-(2-((5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
    N-(2-((5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
    N-(2-(1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로피온아미드;
    N-(2-(1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
    N-(2-(1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
    N-(2-(1-(3-클로로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로피온아미드;
    N-(2-(1-(3-클로로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
    N-(2-(1-(3-클로로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
    N-(3-메틸-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)아세트아미드;
    N-(3-메틸-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
    N-(2-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)벤질)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
    N-(6-메틸-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
    N-(2-(3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
    N-(2-(1-(3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로피온아미드;
    N-(2-(1-(3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
    N-(2-(1-(3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
    N-(2-(1-(5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)아세트아미드;
    N-(2-(1-(5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
    N-(2-(1-(5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
    N-(2-(1-(5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로피온아미드;
    2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-메틸-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-N-에틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)푸란-2-카르복사미드;
    2-시아노-2-메틸-N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로판아미드;
    N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
    N-(2-(1-(6-(4-플루오로페녹시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
    N-(2-(1-(6-(3-플루오로페녹시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
    2-아미노-N-(2-(1-(5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)-2-메틸프로판아미드;
    N-(2-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
    N-(2-(1-(5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
    N-(2-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
    N-(2-(1-(3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
    N-(2-(1-(5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
    N-(2-(1-(6-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로피온아미드;
    2-히드록시-N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)아세트아미드;
    N-(2-(1-(5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리다진-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
    N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리다진-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
    4-((S)-4-히드록시-2-옥소피롤리딘-1-일)-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온;
    N-(2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
    (R)-2-히드록시-N-(2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로판아미드;
    N-(2-(1-(4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
    N-(2-(1-(4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    N-(2-(1-(4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
    N-(2-(1-(4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로피온아미드;
    N-(2-(1-(4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
    N-(2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리다진-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
    (S)-4-(4-히드록시-2-옥소피롤리딘-1-일)-2-(3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온;
    (2R)-2-히드록시-N-(2-(1-(3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로판아미드;
    (2R)-2-히드록시-N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로판아미드;
    (2R)-N-(2-(1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)-2-히드록시프로판아미드;
    N-(2-((5-(2,2-디플루오로에톡시)-4-메틸피리딘-2-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    N-(2-(1-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    N-(2-(1-(6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)아세트아미드;
    (2R)-N-(2-(1-(6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)-2-히드록시프로판아미드;
    N-(2-(1-(6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
    N-(2-((5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    (R)-N-(2-((5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)-2-히드록시프로판아미드;
    N-(2-(1-(6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    N-(2-(1-(5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    N-(2-(1-(6-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    N-(2-((4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로피온아미드;
    N-(2-((4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
    N-(2-((4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
    N-(2-((4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
    N-(2-((4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    N-(2-(1-(6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
    N-(2-((4-메틸-5-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-2-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
    N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
    N-(2-((4-메틸-5-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-2-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
    N-(2-((5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
    N-(2-(1-(5-메틸-6-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    N-(2-((4-메틸-5-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-2-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    N-(2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리다진-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
    N-(2-(1-(3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    N-(2-(1-(5-(2,2-디플루오로에톡시)-4-메틸피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
    N-(2-(1-(5-(2,2-디플루오로에톡시)-4-메틸피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
    (2R)-N-(2-(1-(5-클로로-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)-2-히드록시프로판아미드;
    N-(2-(1-(5-클로로-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
    N-(2-(1-(5-클로로-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
    (2R)-N-(2-(1-(5-클로로-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)-2-히드록시프로판아미드;
    N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리다진-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    N-(2-(1-(4-메틸-5-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)아세트아미드;
    N-(2-(1-(4-메틸-5-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
    N-(2-(1-(4-메틸-5-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    N-(2-(1-(5-클로로-6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)아세트아미드;
    N-(2-(1-(5-클로로-6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
    (2R)-N-(2-(1-(5-클로로-6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)-2-히드록시프로판아미드;
    N-(2-(1-(5-클로로-6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
    N-(2-(1-(5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로필)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-4-카르복사미드;
    N-(2-(1-(5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로필)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
    2-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-N-에틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(1-(5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-N-에틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-시클로프로필-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(2-히드록시에틸)-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-N-(2-히드록시에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-((R)-2-히드록시프로필)-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-N-(2-히드록시에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(3-히드록시프로필)-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-N-(3-히드록시프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(1-(5-클로로-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-N-(3-히드록시프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(2-시아노에틸)-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(2-시아노에틸)-2-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-N-(2-(2-히드록시에톡시)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(2-히드록시에틸)-2-(3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸벤질)-N-(2-히드록시에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(2-히드록시에틸)-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-((S)-1-히드록시프로판-2-일)-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(3-히드록시프로필)-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-((5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-N-(3-히드록시프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(1-(6-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-N-(2-히드록시에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(1-(6-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-N-(3-히드록시프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(3-히드록시프로필)-2-(1-(5-메틸-6-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-((5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-N-(2-히드록시에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(2-히드록시에틸)-2-(1-(4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(3-히드록시프로필)-2-(1-(4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(3-히드록시프로필)-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리다진-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸벤질)-N-(3-히드록시프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(1-(6-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-N-(2-히드록시프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-((R)-2-히드록시프로필)-2-(1-(5-메틸-6-(4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(1-(5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-N-((R)-2-히드록시프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-에틸-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-((5-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-N-에틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)벤질)-N-(3-히드록시프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    (R)-N-(2-히드록시프로필)-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(3-클로로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질)-N-(2-히드록시에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(3-클로로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질)-N-(3-히드록시프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-((6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-N-(3-히드록시프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-((S)-1-히드록시프로판-2-일)-2-(1-(4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(2-시아노에틸)-2-(1-(4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(2-메톡시에틸)-2-(1-(4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-에틸-2-(1-(4-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(2-히드록시에틸)-2-(1-(3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)-3-메틸페닐)에틸)-N-(2-히드록시에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(1-(3-클로로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)-N-(2-히드록시에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(1-(3-클로로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에틸)-N-(3-히드록시프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(1-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐)에틸)-N-(3-히드록시프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(2-히드록시에틸)-2-((5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(3-히드록시프로필)-2-((5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-에틸-2-((5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리다진-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-((5-(2,2-디플루오로에톡시)-4-메틸피리딘-2-일)메틸)-N-에틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(1-(6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-N-(2-히드록시에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(1-(6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-N-(3-히드록시프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(1-(5-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)에틸)-N-(3-(메틸술포닐)프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(2-히드록시에틸)-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(3-히드록시프로필)-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(1-(5-(2,2-디플루오로에톡시)-4-메틸피리딘-2-일)에틸)-N-에틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(1-(5-클로로-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-N-(2-히드록시에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(1-(5-클로로-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-N-(3-히드록시프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-에틸-2-(1-(4-메틸-5-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(3-히드록시프로필)-2-(1-(4-메틸-5-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(2-아세트아미도에틸)-2-(1-(6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(2-아세트아미도에틸)-2-(1-(5-클로로-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(1-(5-클로로-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-N-(2-히드록시에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(1-(5-클로로-6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-N-(2-히드록시에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(1-(5-클로로-6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-N-(3-히드록시프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(1-(5-클로로-6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-N-에틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(3-아세트아미도프로필)-2-(1-(6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(3-아세트아미도프로필)-2-(1-(5-클로로-6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(3-아세트아미도프로필)-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(3-아세트아미도프로필)-2-(1-(5-클로로-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-메틸-2-(1-(5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로필)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-에틸-2-(1-(5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로필)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(3-히드록시프로필)-2-(1-(5-메틸-6-(3,3,3-트리플루오로프로필)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(1-(6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-N-((R)-2-히드록시프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(1-(5-클로로-6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-N-((R)-2-히드록시프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-((R)-2-히드록시프로필)-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    (R)-N-(2-히드록시프로필)-2-((5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(1-(6-(시클로프로필메톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-N-메틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(1-(6-(시클로프로필메톡시)-5-메틸피리딘-3-일)에틸)-N-(2-히드록시에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(2-(1-(4-메틸-5-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
    N-(2-(1-(4-메틸-5-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
    N-(2-(1-(4-메틸-5-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
    N-메틸-2-(1-(4-메틸-5-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-에틸-2-(1-(4-메틸-5-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(3-히드록시프로필)-2-(1-(4-메틸-5-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(2-(1-(5-(시클로프로필메톡시)-4-메틸피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
    N-(2-(1-(5-(시클로프로필메톡시)-4-메틸피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
    N-(2-아세트아미도에틸)-2-(1-(5-(시클로프로필메톡시)-4-메틸피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(1-(5-(시클로프로필메톡시)-4-메틸피리딘-2-일)에틸)-N-(2-히드록시에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(2-(1-(5-클로로-6-(시클로프로필메톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
    N-(2-(1-(5-클로로-6-(시클로프로필메톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
    N-(2-(1-(5-클로로-6-(시클로프로필메톡시)피리딘-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
    2-(1-(5-클로로-6-(시클로프로필메톡시)피리딘-3-일)에틸)-N-(2-히드록시에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(2-(1-(5-(2,2-디플루오로프로폭시)-4-메틸피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
    N-(2-(1-(5-(2,2-디플루오로프로폭시)-4-메틸피리딘-2-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
    2-(1-(5-(2,2-디플루오로프로폭시)-4-메틸피리딘-2-일)에틸)-N-메틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(1-(5-(2,2-디플루오로프로폭시)-4-메틸피리딘-2-일)에틸)-N-에틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(1-(5-(2,2-디플루오로프로폭시)-4-메틸피리딘-2-일)에틸)-N-(2-히드록시에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(1-(5-(2,2-디플루오로프로폭시)-4-메틸피리딘-2-일)에틸)-N-(3-히드록시프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리다진-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로피온아미드;
    N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리다진-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
    N-(2-(1-(5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리다진-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
    N-메틸-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리다진-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-에틸-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리다진-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(3-히드록시프로필)-2-(1-(5-메틸-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리다진-3-일)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(1-(6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리다진-3-일)에틸)-N-에틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(2-((6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)아세트아미드;
    N-(2-((6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
    2-((6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-N-(2-히드록시에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-((6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-N-(3-히드록시프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(2-((6-(2,2-디플루오로프로폭시)-5-메틸피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
    N-(2-(1-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로피온아미드;
    N-(2-(1-(4-(2,2-디플루오로프로폭시)-3-메틸페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
    N-(2-(1-(4-(2,2-디플루오로프로폭시)-3-메틸페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
    N-(2-(1-(4-(2,2-디플루오로프로폭시)-3-메틸페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
    2-(1-(4-(2,2-디플루오로프로폭시)-3-메틸페닐)에틸)-N-(2-히드록시에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(2-(1-(3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
    N-(2-(1-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로프로폭시)페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
    2-(1-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로프로폭시)페닐)에틸)-N-에틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(1-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로프로폭시)페닐)에틸)-N-(2-히드록시에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-(1-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로프로폭시)페닐)에틸)-N-(3-히드록시프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    N-(2-(1-(3-클로로-4-(2,2-디플루오로프로폭시)페닐)에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
    N-(2-((5-클로로-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)아세트아미드;
    N-(2-((5-클로로-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)시클로프로판카르복사미드;
    N-(2-((5-클로로-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
    N-(2-((5-클로로-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
    N-(2-((5-클로로-6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)프로피온아미드;
    N-(2-((5-클로로-6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)이소부티르아미드;
    N-(2-((5-클로로-6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)옥사졸-5-카르복사미드;
    2-((5-클로로-6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-N-에틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-((5-클로로-6-(2,2-디플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-N-(3-히드록시프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-((5-클로로-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-N-에틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-((5-클로로-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-N-(2-히드록시에틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    2-((5-클로로-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-N-(3-히드록시프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    및 N-(2-아세트아미도에틸)-2-((5-클로로-6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메틸)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-카르복사미드;
    로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 TTX-S 채널 차단제가 관련된 병태 또는 장애의 치료를 위한 약학적 조성물로서,
    상기 병태 또는 장애가 통증, 급성 통증, 만성 통증, 신경병증성 통증, 염증성 통증, 내장통, 침해수용성 통증, 다발성 경화증, 신경퇴행성 장애, 과민성 장 증후군, 골관절염, 류머티스성 관절염, 신경 병리학적 장애, 기능성 장 장애, 염증성 장 질환, 월경 곤란과 관련된 통증, 골반통, 방광염, 췌장염, 편두통, 군발성 및 긴장성 두통, 당뇨병성 신경병증, 말초 신경병증성 통증, 좌골 신경통, 섬유근통, 크론병, 전간 또는 전간성 질환, 양극성 우울증, 빈맥성 부정맥, 기분장애, 양극성 장애, 불안증, 우울증, 근긴장증, 부정맥, 운동장애, 신경내분비장애, 운동 실조증, 실금, 내장통, 삼차 신경통, 대상포진 신경통, 전신 신경통, 대상포진후 신경통, 신경근통, 좌골 신경통, 요통, 두통 또는 경부동통, 격심한 또는 난치성 동통, 돌발 통증, 수술후 통증, 뇌졸중, 암성 통증, 발작성 장애, 작열통, 및 화학유도통; 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 약학적 조성물.
  11. 삭제
  12. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, TTX-S 채널 차단제가 관련된 병태 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  13. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 혼합하는 것을 포함하는 약학적 조성물의 제조 방법.
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
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