BR112017004136B1 - Agente de imagemamento, seu uso e compostos - Google Patents

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Abstract

SONDAS PARA IMAGEAMENTO DE PROTEÍNA DE HUNTINGTINA. Trata-se de agentes de imagemamento que compreende um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e métodos de seu uso.

Description

[0001] Este pedido reivindica prioridade ao Pedido Provisório n° U.S. 62/043.644, depositado em 29 de agosto de 2014, que é incorporado ao presente documento a título de referência para todos os propósitos.
[0002] O advento de imageamento molecular se aproxima, visto que a tomografia por emissão de pósitrons (PET) e a tomografia computadorizada por emissão de fóton único (SPECT) possibilitaram medições de mecanismos moleculares e celulares pelo corpo em cenários pré-clínicas e clínicas. Tais medições têm utilidade diagnóstica ampla e seu uso para avaliação de respostas de tratamento e para auxiliar no desenvolvimento de fármacos está em rápida expansão. A introdução recente de tecnologia de imageamento molecular de alta resolução é considerada por muitos especialistas como um grande avanço que levará potencialmente a uma troca de paradigma revolucionária em cuidados com a saúde e revolucionará a prática clínica.
[0003] PET envolve a administração a um indivíduo de um rastreador de radionuclídeo por emissão de pósitrons após a detecção dos eventos de emissão de pósitron (aniquilação) no corpo. O radionuclídeo rastreador é tipicamente composto por uma molécula-alvo que tem incorporado na mesma um ou mais tipos de radionuclídeos de emissão de pósitron.
[0004] Muitas sondas moleculares identificadas com radionuclídeos de emissão de pósitron e ensaios de imageamento de PET associados estão sob desenvolvimento para alvejar, detectar, visualizar, e quantificar várias moléculas extracelulares e intracelulares e processos associados a doenças, como câncer, doença cardíaca, e distúrbios neurológicos. Por exemplo, diversos tipos de agentes foram sintetizados e avaliados por placas de amiloide β (Aβ) de imageamento em pacientes com a doença de Alzheimer (AD), incluindo arilbenzotiazóis, estilbenos, imidazopiridinas, piridilbenzotiazóis, piridilbenzoxazóis e piridilbenzofuranos (Swahn et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 20 (2010) 1976 a 1980). Adicionalmente, derivados de estirilbenzimidazol (SBIM) foram desenvolvidos como agentes para imageamento de emaranhados neurofibrilares de (NFT), compostos de proteína tau hiperfosforilada, em pacientes com AD. Em experimentos de ligação com uso de agregados tau recombinantes e amiloide β1-42 (Aβ1-42), 4-[(E)-2-(6-iodo-1H-benzimidazol-2-il)etenil]- N,N-dimetilanilina (SBIM-3) mostrou afinidade mais alta pelos agregados tau do que pelos agregados Aβ1-42 (razão entre valores de Kd foi 2,73). Na autorradiografia in vitro e coloração fluorescente, [125I]SBIM-3 (ou SBIM-3) ligou NFT em seções de tecido cerebral de AD. Em experimentos de biodistribuição com uso de camundongos normais, todos os derivados de [125I]SBIM mostraram retenção inicial alta (3,20 a 4,11% de ID/g em 2 min após a injeção) e depuração rápida (0,12 a 0,33% de ID/g em 60 min após a injeção) no cérebro (Matsumura et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry, 21 (2013) 3356-3362).
[0005] A doença de Huntington (HD) é um distúrbio neurodegenerativo progressivo herdado, distinguido por déficits motores, cognitivos e psiquiátricos, assim como neurodegeneração e atrofia cerebral, começando no corpo estriado e no córtex e se estendendo até outras regiões cerebrais subcórticas. A mesma pertence a uma família de doenças neurodegenerativas causadas por mutações nas quais um trato de repetição de CAG expandido resulta em estiramentos longos de poliglutamina (poliQ) na proteína codificada. Essa família também inclui atrofia dentatorubro-palidoluisiana (DRPLA), atrofia muscular bulbo-espinal (SBMA) e as ataxias espinocerebelares (SCAs). Independente de suas repetições de poliQ, as proteínas envolvidas não são relacionadas, e embora todas sejam amplamente expressadas no sistema nervoso central e tecidos periféricos, as mesmas levam a padrões característicos de neurodegeneração. Em HD, a neurodegeneração seletiva dos neurônios de projeção espinal de liberação de ácido Y-aminobutírico do corpo estriado é predominante, embora a perda de neurônios em muitas outras regiões cerebrais também tenha sido relatada. Na população não afetada, o número de repetições de CAG no gene IT15 que codifica a proteína de huntingtina de HD (proteína de HTT) varia de 6 a 35; repetições de 36 ou mais definem um alelo de HD. O comprimento da expansão de CAG é inversamente correlacionado à idade de início da doença, com casos de sintomas precoces distinguidos por expansões de mais de 60 repetições. HD tem uma prevalência de 5 a 10 casos em cada 100.000 a nível mundial, o que a torna o distúrbio neurodegenerativo herdado mais comum. A proteína de HTT é uma proteína de multidomínio de 348 kDa que contém uma glutamina polimórfica/um domínio rico em prolina como seu terminal amino. O domínio de poliQ mais longo parece induzir mudanças conformacionais na proteína, que fazem com que a mesma forme agregados intracelulares que, na maioria dos casos, se manifestam como inclusões nucleares. Entretanto, os agregados também podem se formar fora do núcleo. A proteína de HTT está presente no núcleo, no corpo de célula, dendritos e terminais nervosos de neurônios, e também é associada a várias organelas, incluindo o aparelho de Golgi, retículo endoplasmático e mitocôndria.
[0006] Diversos testes clínicos investigam meios para aliviar ou reduzir sintomas e retardar a progressão em HD clinicamente diagnosticada. Assim como com outras afecções médicas, os tratamentos podem ser iniciados de modo ideal em ou antes dos sinais iniciais da doença. Há pelo menos dois desafios primários para o projeto de testes clínicos para pré-HD: seleção de participantes que são mais propensos a mostrar mudança mensurável durante o curso de um teste clínico, e desenvolvimento de medidas de resultados que são sensíveis a intervenções e podem demonstrar variação durante o histórico natural de pré-HD. A fim de satisfazer esses e outros desafios para testes clínicos preventivos, indicadores de doença muito precoce são exigidos.
[0007] Em vista do papel central do acúmulo de formas agregadas de proteína de HTT na patogênese de HD, há uma necessidade por sondas moleculares que se ligam a tais anomalias com sensibilidade e especificidade altas, para imageamento molecular no indivíduo vivo com uso de PET. Os compostos descritos no presente documento satisfazem essa e outras necessidades.
[0008] É fornecido um agente de imageamento que compreende um composto de Fórmula I, ou um sal
Figure img0001
[0009] em que
[0010] Z1, Z2, Z3, e Z4 são independentemente escolhidos a partir de CH e N, desde que pelo menos dois dentre Z1, Z2, Z3, e Z4 sejam CH;
[0011] R1 é escolhido a partir de arila, heteroarila, e heterocicloalquenila, em que cada um é opcionalmente substituído por um ou dois grupos independentemente escolhidos a partir de alquinila, heteroarila, ciano, amino opcionalmente substituído, halo, alquila de teor menor e alquila de teor menor substituída por amino opcionalmente substituído;
[0012] L1 é escolhido a partir de O e NR4;
[0013] R4 é escolhido a partir de hidrogênio e alquila de teor menor;
[0014] L2 é (CH2)m, em que m é 0, 1, ou 2; e
[0015] R2 é escolhido a partir de hidrogênio, arila, arila substituída por hidroxila ou alcóxi de teor menor, heteroarila, e heteroarila substituída por hidroxila ou alcóxi de teor menor,
[0016] R5 é escolhido a partir de alquila de teor menor, alcóxi de teor menor, halo, e oxo (como um substituinte no anel de heterocicloalquila); e
[0017] n é 0 ou 1;
[0018] em que o composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é identificado com um ou mais radionuclídeos de emissão de pósitron.
[0019] Também é fornecido um método de gerar imagens diagnósticas em um indivíduo que compreende administrar uma quantidade eficaz de um agente de imageamento descrito no presente documento a um indivíduo, e gerar uma imagem de pelo menos uma parte do dito indivíduo.
[0020] Conforme usado no presente relatório descritivo, as palavras, expressões e símbolos a seguir se destinam geralmente a ter os significados conforme estabelecido abaixo, exceto até o ponto em que o contexto em que são usados indica de outro modo. As abreviações e termos a seguir têm os significados indicados o tempo todo:
[0021] Um traço (“—”) que não está entre duas letras ou símbolos é usado para indicar um ponto de ligação para um substituinte. Por exemplo, —CONH2 está ligado através do átomo de carbono.
[0022] Conforme usado no presente documento, os termos “grupo”, “radical” ou “fragmento” se referem a um grupo ou fragmento funcional de uma molécula ligável a uma ligação ou outros fragmentos de moléculas.
[0023] Quando uma faixa de valores é dada (por exemplo, alquila C1-6), cada valor dentro da faixa, assim como todas as faixas intermediárias, são incluídos. Por exemplo, “alquila C1-6” inclui alquila C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-3, C2-3, e C1-2.
[0024] Quando uma porção química é definida como opcionalmente substituída, a mesma pode ser substituída em si ou como parte de outra porção química. Por exemplo, se Rxé definido como “alquila C1-6 ou alquila OC1-6, em que alquila C1-6 é opcionalmente substituída por halogênio”, então, tanto o grupo alquila C1-6 sozinho quanto a alquila C1-6 que faz parte do grupo alquila OC1-6 podem ser substituídos por halogênio.
[0025] O termo “alquila” abrange uma cadeia linear e uma cadeia ramificada que têm o número indicado de átomos de carbono, normalmente de 1 a 20 átomos de carbono, por exemplo, 1 a 8 átomos de carbono, como 1 a 6 átomos de carbono. Por exemplo, alquila C1-C6 abrange tanto a alquila de cadeia linear quanto a de cadeia ramificada de 1 a 6 átomos de carbono. Os exemplos de grupos alquila incluem metila, etila, propila, isopropila, n-butila, sec-butila, terc-butila, pentila, 2-pentila, isopentila, neopentila, hexila, 2-hexila, 3-hexila, 3-metilpentila e semelhantes. Quando um resíduo de alquila que tem um número de carbonos é nomeado, todos os isômeros geométricos que têm um número de carbonos estão destinados a ser abrangidos; desse modo, por exemplo, “butila” é destinado a incluir n-butila, sec- butila, isobutila e terc-butila; “propila” inclui n-propila e isopropila. “Alquila de teor menor” se refere a grupos alquila que têm de 1 a 6 carbonos.
[0026] Por “alcóxi” entende-se um grupo alquila do número indicado de átomos de carbono ligados através de uma ponte de oxigênio como, por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, n-butóxi, sec-butóxi, terc- butóxi, pentóxi, 2-pentilóxi, isopentóxi, neopentóxi, hexóxi, 2-hexóxi, 3-hexóxi, 3-metilpentóxi, e semelhantes. Os grupos alcóxi terão usualmente de 1 a 6 átomos de carbono ligados através da ponte de oxigênio. “Alcóxi de teor menor” se refere a grupos alcóxi que têm de 1 a 6 carbonos. Por “cicloalcóxi” entende-se um grupo cicloalquila que é ligado de modo semelhante através de uma ponte de oxigênio.
[0027] “Alquinila” se refere a um grupo alquila insaturado ramificado ou de cadeia linear que tem o número indicado de átomos de carbono (por exemplo, 2 a 8 ou 2 a 6 átomos de carbono) e pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono derivada pela remoção de duas moléculas de hidrogênio de átomos de carbono adjacentes da alquila correspondente. Os grupos de alquinila incluem, mas sem limitação, etinila, propinila (por exemplo, prop-1-in-1-il, prop-2-in-1-il) e butinil (por exemplo, but-1-in-1-il, but- 1-in-3-il, but-3-in-1-il). “Alquinila de teor menor” se refere a grupos alquinila que têm de 2 a 6 carbonos.
[0028] “Arila” indica um anel de carbono aromático que tem o número indicado de átomos de carbono, por exemplo, 6 a 12 ou 6 a 10 átomos de carbono. Os grupos arila podem ser monocíclicos ou policíclicos (por exemplo, bicíclicos, tricíclicos). Em alguns casos, ambos os anéis de um grupo arila policíclica são aromáticos (por exemplo, naftila). Em outros casos, grupos arila policíclica podem incluir um anel não aromático (por exemplo, cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila, heterocicloalquenila) fundido a um anel aromático, desde que o grupo arila policíclica seja ligado à estrutura parental através de um átomo no anel aromático. Desse modo, um grupo 1,2,3,4- tetrahidronaftalen-5-ila (em que a porção química é ligada à estrutura parental através de um átomo de carbono aromático) é considerado um grupo arila, enquanto 1,2,3,4- tetrahidronaftalen-1-ila (em que a porção química é ligada à estrutura parental através de um átomo de carbono não aromático) não é considerada um grupo arila. De modo similar, um grupo 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-ila (em que a porção química é ligada à estrutura parental através de um átomo de carbono aromático) é considerado um grupo arila, enquanto o grupo 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-ila (em que a porção química é ligada à estrutura parental através de um átomo de nitrogênio não aromático) não é considerado um grupo arila. Entretanto, o termo “arila” não abrange ou sobrepõe “heteroarila” independente do ponto de ligação (por exemplo, tanto quinolin-5-ila quanto quinolin- 2-ila são grupos heteroarila). Em alguns casos, arila é fenila ou naftila. Em certos casos, arila é fenila.
[0029] Os radicais bivalentes formados a partir de derivados de benzeno substituído e que têm as valências livres nos átomos de anel são nomeados como radicais fenileno substituídos. Os radicais bivalentes derivados a partir de radicais de hidrocarbonetos policíclicos univalentes cujos nomes terminam em “-il”, por remoção de um átomo de hidrogênio do átomo de carbono com a valência livre, são nomeados adicionando-se “-ideno” ao nome do radical univalente correspondente, por exemplo, um grupo naftila com dois pontos de ligação é chamado naftilideno.
[0030] “Cicloalquila” indica um anel carbocíclico completamente saturado não aromático que tem o número indicado de átomos de carbono, por exemplo, 3 a 10, ou 3 a 8, ou 3 a 6 átomos de carbono de anel. Os grupos cicloalquila podem ser monocíclicos ou policíclicos (por exemplo, bicíclicos, tricíclicos). Exemplos de grupos cicloalquila incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, e ciclohexila, assim como grupos de anel em ponte e fechados (por exemplo, norbornano, biciclo[2.2.2]octano). Além disso, um anel de um grupo cicloalquila policíclica pode ser aromático, desde que o grupo cicloalquila policíclica seja ligado à estrutura parental através de um carbono não aromático. Por exemplo, um grupo 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ila (em que a porção química é ligada à estrutura parental através de um átomo de carbono não aromático) é um grupo cicloalquila, enquanto 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-5-ila (em que a porção química é ligada à estrutura parental através de um átomo de carbono aromático) não é considerada um grupo cicloalquila.
[0031] “Cicloalquenila” indica um anel carbocíclico não aromático que contém o número indicado de átomos de carbono (por exemplo, 3 a 10, ou 3 a 8, ou 3 a 6 átomos de carbono de anel) e pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono derivada pela remoção de uma molécula de hidrogênio de átomos de carbono adjacentes da cicloalquila correspondente. Os grupos cicloalquenila podem ser monocíclicos ou policíclicos (por exemplo, bicíclicos, tricíclicos). Os exemplos de grupos cicloalquenila incluem ciclopropenila, ciclobutenila, ciclopentenila, ciclopentadienila e ciclohexenila, assim como grupos cicloalquenila (por exemplo, biciclo[2.2.2]octeno). Além disso, um anel de um grupo cicloalquenila policíclica pode ser aromático, desde que o grupo cicloalquenila policíclica seja ligado à estrutura parental através de um átomo de carbono não aromático. Por exemplo, inden-1-ila (em que a porção química é ligada à estrutura parental através de um átomo de carbono não aromático) é considerada como um grupo cicloalquenila, enquanto inden-4-ila (em que a porção química é ligada à estrutura parental através de um átomo de carbono aromático) não é considerada como um grupo cicloalquenila.
[0032] O termo “halo” inclui fluoreto, cloreto, brometo, e iodeto, e o termo “halogênio” inclui flúor, cloro, bromo, e iodo.
[0033] “Haloalquila” inclui cadeias de carbono lineares e ramificadas que têm o número indicado de átomos de carbono (por exemplo, 1 a 6 átomos de carbono) substituídos por pelo menos um halogênio átomo. Em casos em que o grupo haloalquila contém mais de um átomo de halogênio, os halogênios podem ser o mesmo (por exemplo, diclorometila) ou diferentes (por exemplo, clorofluorometila). Exemplos de grupos haloalquila incluem, mas sem limitação, clorometila, diclorometila, triclorometila, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, clorofluorometila, 2-fluoroetila, 2,2- difluoroetila, 2,2,2-trifluoroetila, 1,2-difluoroetila, 2-cloroetila, 2,2-dicloroetila, 2,2,2-tricloroetila, 1,2-dicloroetila, pentacloroetila, e pentafluoroetila.
[0034] “Heteroarila” indica um anel aromático que contém o número indicado de átomos (por exemplo, heteroarila de 5 a 12, ou 5 a 10 membros) feito de um ou mais heteroátomos (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos) selecionados a partir de N, O e S e com os átomos de anel restantes sendo carbono. Os grupos heteroarila não contêm átomos de S e O adjacentes. Em algumas modalidades, o número total de átomos de S e O no grupo heteroarila não é maior que 2. Em algumas modalidades, o número total de átomos de S e O no grupo heteroarila não é maior que 1. A menos que indicado de outro modo, os grupos heteroarila podem ser ligados à estrutura parental por um átomo de carbono ou nitrogênio, conforme a valência permitir. Por exemplo, “piridila” inclui os grupos 2-piridila, 3-piridila e 4-piridila, e “pirrolila” inclui os grupos 1-pirrolila, 2-pirrolila e 3-pirrolila. Quando nitrogênio está presente em um anel de heteroarila, o mesmo pode, quando a natureza dos átomos e grupos adjacentes permitir, existir em um estado oxidado (isto é, N+-O-). Adicionalmente, quando enxofre está presente em um anel de heteroarila, o mesmo pode, quando a natureza dos átomos e grupos adjacentes permitir, existir em um estado oxidado (isto é, S+-O-ou SO2). Os grupos heteroarila podem ser monocíclicos ou policíclicos (por exemplo, bicíclicos, tricíclicos).
[0035] Em alguns casos, um grupo heteroarila é monocíclico. Exemplos incluem pirrol, pirazol, imidazol, triazol (por exemplo, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, 1,3,4- triazol), tetrazol, furano, isoxazol, oxazol, oxadiazol (por exemplo, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,3,4- oxadiazol), tiofeno, isotiazol, tiazol, tiadiazol (por exemplo, 1,2,3-tiadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,3,4- tiadiazol), piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, triazina (por exemplo, 1,2,4-triazina, 1,3,5-triazina) e tetrazina.
[0036] Em alguns casos, ambos os anéis de um grupo heteroarila policíclica são aromáticos. Exemplos incluem indol, isoindol, indazol, benzoimidazol, benzotriazol, benzofuran, benzoxazol, benzoisoxazol, benzoxadiazol, benzotiofeno, benzotiazol, benzoisotiazol, benzotiadiazol, 1H-pirrolo[2,3-b]piridina, 1H-pirazolo[3,4- b]piridina, 3H-imidazo[4,5-b]piridina, 3H- [1,2,3]triazolo[4,5-b]piridina, 1H-pirrolo[3,2-b]piridina, 1H-pirazolo[4,3-b]piridina, 1H-imidazo[4,5-b]piridina, 1H- [1,2,3]triazolo[4,5-b]piridina, 1H-pirrolo[2,3-c]piridina, 1H-pirazolo[3,4-c]piridina, 3H-imidazo[4,5-c]piridina, 3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina, 1H-pirrolo[3,2-c]piridina, 1H-pirazolo[4,3-c]piridina, 1H-imidazo[4,5-c]piridina, 1H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina, furo[2,3-b]piridina, oxazolo[5,4-b]piridina, isoxazolo[5,4-b]piridina, [1,2,3]oxadiazolo[5,4-b]piridina, furo[3,2-b]piridina, oxazolo[4,5-b]piridina, isoxazolo[4,5-b]piridina, [1,2,3]oxadiazolo[4,5-b]piridina, furo[2,3-c]piridina, oxazolo[5,4-c]piridina, isoxazolo[5,4-c]piridina, [1,2,3]oxadiazolo[5,4-c]piridina, furo[3,2-c]piridina, oxazolo[4,5-c]piridina, isoxazolo[4,5-c]piridina, [1,2,3]oxadiazolo[4,5-c]piridina, tieno[2,3-b]piridina, tiazolo[5,4-b]piridina, isotiazolo[5,4-b]piridina, [1,2,3]tiadiazolo[5,4-b]piridina, tieno[3,2-b]piridina, tiazolo[4,5-b]piridina, isotiazolo[4,5-b]piridina, [1,2,3]tiadiazolo[4,5-b]piridina, tieno[2,3-c]piridina, tiazolo[5,4-c]piridina, isotiazolo[5,4-c]piridina, [1,2,3]tiadiazolo[5,4-c]piridina, tieno[3,2-c]piridina, tiazolo[4,5-c]piridina, isotiazolo[4,5-c]piridina, [1,2,3]tiadiazolo[4,5-c]piridina, quinolina, isoquinolina, cinolina, quinazolina, quinoxalina, ftalazina, naftiridina (por exemplo, 1,8-naftiridina, 1,7-naftiridina, 1,6- naftiridina, 1,5-naftiridina, 2,7-naftiridina, 2,6- naftiridina), imidazo[1,2-a]piridina, 1H-pirazolo[3,4- d]tiazol, 1H-pirazolo[4,3-d]tiazol e imidazo[2,1-b]tiazol.
[0037] Em outros casos, grupos heteroarila policíclica podem incluir um anel não aromático (por exemplo, cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila, heterocicloalquenila) fundido a um anel de heteroarila aromática, desde que o grupo heteroarila policíclica seja ligado à estrutura parental através de um átomo no anel aromático. Por exemplo, um grupo 4,5,6,7- tetrahidrobenzo[d]tiazol-2-ila (em que a porção química é ligada à estrutura parental através de um átomo de carbono aromático) é considerado como um grupo heteroarila, enquanto 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazol-5-ila (em que a porção química é ligada à estrutura parental através de um átomo de carbono não aromático) não é considerada como um grupo heteroarila.
[0038] “Heterocicloalquila” indica um anel completamente saturado não aromático que tem o número indicado de átomos (por exemplo, heterocicloalquila de 3 a 10, ou 3 a 7 membros) feito de um ou mais heteroátomos (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos) selecionados a partir de N, O e S e com os átomos de anel restantes sendo carbono. Os grupos heterocicloalquila podem ser monocíclicos ou policíclicos (por exemplo, bicíclicos, tricíclicos).
[0039] Exemplos de grupos heterocicloalquila monocíclica incluem oxiranila, aziridinila, azetidinila, pirrolidinila, imidazolidinila, pirazolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila e tiomorfolinila.
[0040] Quando nitrogênio está presente em um anel de heterocicloalquila, o mesmo pode, quando a natureza dos átomos e grupos adjacentes permitir, existir em um estado oxidado (isto é, N+-O-). Os exemplos incluem piperidinil N-óxido e morfolinil-N-óxido. Adicionalmente, quando enxofre está presente em um anel de heterocicloalquila, o mesmo pode, quando a natureza dos átomos e grupos adjacentes permitir, existir em um estado oxidado (isto é, S+-O-ou -SO2). Os exemplos incluem tiomorfolina S-óxido e tiomorfolina S,S-dióxido.
[0041] Além disso, um anel de um grupo heterocicloalquila policíclica pode ser aromático (por exemplo, arila ou heteroarila), desde que o grupo heterocicloalquila policíclica seja ligado à estrutura parental através de um átomo de carbono ou nitrogênio não aromático. Por exemplo, um grupo 1,2,3,4- tetrahidroquinolin-1-ila (em que a porção química é ligada à estrutura parental através de um átomo de nitrogênio não aromático) é considerado como um grupo heterocicloalquila, enquanto o grupo 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-ila (em que a porção química é ligada à estrutura parental através de um átomo de carbono aromático) não é considerado como um grupo heterocicloalquila.
[0042] “Heterocicloalquenila” indica um anel não aromático que tem o número indicado de átomos (por exemplo, heterocicloalquila de 3 a 10, ou 3 a 7 membros) feito de um ou mais heteroátomos (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos) selecionados a partir de N, O e S e com os átomos de anel restantes sendo carbono, e pelo menos uma ligação dupla derivada pela remoção de uma molécula de hidrogênio de átomos de carbono adjacentes, átomos de nitrogênio adjacentes, ou átomos de carbono e de nitrogênio adjacentes da heterocicloalquila correspondente. Os grupos heterocicloalquenila podem ser monocíclicos ou policíclicos (por exemplo, bicíclicos, tricíclicos). Quando nitrogênio está presente em um anel de heterocicloalquenila, o mesmo pode, quando a natureza dos átomos e grupos adjacentes permitir, existir em um estado oxidado (isto é, N+-O-). Adicionalmente, quando enxofre está presente em um anel de heterocicloalquenila, o mesmo pode, quando a natureza dos átomos e grupos adjacentes permitir, existir em um estado oxidado (isto é, S+-O-ou -SO2-) . Os exemplos de grupos heterocicloalquenila incluem diidrofuranila (por exemplo, 2,3-diidrofuranila, 2,5-diidrofuranila), diidrotiofenila (por exemplo, 2,3-diidrotiofenila, 2,5-diidrotiofenila), diidropirrolila (por exemplo, 2,3-diidro-1H-pirrolila, 2,5- diidro-1H-pirrolila), diidroimidazolila (por exemplo, 2,3- diidro-1H-imidazolila, 4,5-diidro-1H-imidazolila), piranila, diidropiranila (por exemplo, 3,4-diidro-2H- piranila, 3,6-diidro-2H-piranila), tetrahidropiridinila (por exemplo, 1,2,3,4-tetrahidropiridinila, 1,2,3,6- tetrahidropiridinila) e diidropiridina (por exemplo, 1,2- diidropiridina, 1,4-diidropiridina). Além disso, um anel de um grupo heterocicloalquenila policíclica pode ser aromático (por exemplo, arila ou heteroarila), desde que o grupo heterocicloalquenila policíclica seja ligado à estrutura parental através de um átomo de carbono ou nitrogênio não aromático. Por exemplo, um grupo 1,2- diidroquinolin-1-ila (em que a porção química é ligada à estrutura parental através de um átomo de nitrogênio não aromático) é considerado como um grupo heterocicloalquenila, enquanto o grupo 1,2-diidroquinolin- 8-ila (em que a porção química é ligada à estrutura parental através de um átomo de carbono aromático) não é considerado como um grupo heterocicloalquenila.
[0043] Os termos “opcional” ou “opcionalmente” significam que o evento ou circunstância subsequentemente descrito pode ou não ocorrer e que a descrição inclui casos em que o evento ou circunstância ocorre e casos em que o mesmo não ocorre. Por exemplo, “alquila opcionalmente substituída” abrange tanto “alquila” quanto “alquila substituída”, conforme definido no presente documento. Será entendido por aqueles versados na técnica, em relação a qualquer grupo que contém um ou mais substituintes, que tais grupos não são destinados a introduzir qualquer substituição ou padrões de substituição que são estericamente impraticáveis, sinteticamente não viáveis e/ou inerentemente instáveis.
[0044] O termo “substituído”, conforme usado no presente documento, significa que quaisquer um ou mais hidrogênios no átomo ou grupo designado é substituído por uma seleção a partir do grupo indicado, desde que a valência normal do átomo designado não seja excedida. Quando um substituinte é oxo (isto é, =O), então, 2 hidrogênios no átomo são substituídos. As combinações de substituintes e/ou variáveis são permissíveis apenas se tais combinações resultarem em compostos estáveis ou intermediários sintéticos úteis. Um composto ou estrutura estável está destinado a implicar um composto que é suficientemente robusto para sobreviver ao isolamento a partir de uma mistura de reação e uma formulação subsequente como um agente que tem uma utilidade pelo menos prática. A menos que especificado de outro modo, os substituintes são nomeados na estrutura de núcleo. Por exemplo, deve-se entender que, quando (cicloalquil)alquila é listada como um possível substituinte, o ponto de ligação desse substituinte à estrutura de núcleo está na porção de alquila.
[0045] Os termos alquila “substituída” (incluindo, sem limitação, alquila C1-C4), cicloalquila, cicloalquenila, arila, heterocicloalquila, heterocicloalquenila, e heteroarila, a menos que expressamente definido de outro modo, se referem, respectivamente, a alquila, cicloalquila, cicloalquenila, arila, heterocicloalquila, heterocicloalquenila, e heteroarila, no presente documento, em que um ou mais (como até 5, por exemplo, até 3) átomos de hidrogênio são substituídos por um substituinte independentemente escolhido a partir de:
[0046] Ra, ORb, O(C1C2 alquil)O (por exemplo, metilenodioxi-), SRb, guanidina (-NHC(=NH)NH2), guanidina em que um ou mais dentre os hidrogênios de guanidina são substituídos por um grupo alquila C1-C4, NRbRc, halo, ciano, oxo (como um substituinte para heterocicloalquila), nitro, b b bc b a bc c b COR, CO2R, CONRR, OCOR, OCO2R, OCONRR, NRCOR, - c a c bc a a bc c a NRcCO2Ra, NRcCONR Rc, SORa, SO2Ra, SO2NR Rc, e NRcSO2Ra,
[0047] em que Raé escolhido a partir de alquila C1C6, cicloalquila, arila, heterocicloalquila, e heteroarila;
[0048] Rbé escolhido a partir de H, alquila C1C6, arila, e heteroarila; e
[0049] Rcé escolhido a partir de hidrogênio e alquila C1C4; ou
[0050] Rbe Rc, e o nitrogênio ao qual estão ligados formam um grupo heterocicloalquila; e
[0051] em que alquila C1C6, cicloalquila, arila, heterocicloalquila, e heteroarila são opcionalmente substituídos por um ou mais, como um, dois, ou três, substituintes independentemente selecionados a partir de alquila C1C4, cicloalquila C3C6, arila, heteroarila, arilC1C4 alquil, heteroarilC1C4 alquil, C1C4 haloalquil-, OC1C4 alquila, OC1C4 alquilfenila, -C1C4 alquilOH, -C1C4 alquilO- C1C4 alquila, OC1C4 haloalquila, halo, OH, NH2, C1C4 alquil- NH2, N(C1C4 alquil)(C1C4 alquil), NH(C1C4 alquil), N(C1C4 alquil)(C1C4 alquilfenil), N(C1C4 alquil)(C1C4 alquilheteroaril), NH(C1C4 alquilfenil), ciano, nitro, oxo (como um substituinte para heteroarila), CO2H, C(O)OC1C4 alquil, CON(C1C4 alquil)(C1C4 alquil), CONH(C1C4 alquil), - CONH2, NHC(O)(C1C4 alquil), NHC(O)(fenil), N(C1C4 alquil)C(O)(C1C4 alquil), N(C1C4 alquil)C(O)(fenil), C(O)C1C4 alquila, C(O)C1C4 fenila, C(O)C1C4 haloalquila, OC(O)C1C4 alquila, -SO2(C1C4 alquila), -SO2(fenil), -SO2(C1C4 haloalquil), -SO2NH2, SO2NH(C1C4 alquil), - SO2NH(fenil), -NHSO2(C1C4 alquil), -NHSO2(fenil), e NHSO2(C1- C4 haloalquil).
[0052] O termo “amino substituído” se refere ao grupo -NHRd ou -NRdRd em que cada Rd é independentemente escolhido a partir de: alquila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, acila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, alcoxicarbonila, sulfinila e sulfonila, em que alquila , cicloalquila, arila, heterocicloalquila, e heteroarila substituída se referem respectivamente a alquila, cicloalquila, arila, heterocicloalquila, e heteroarila em que um ou mais (como até 5, por exemplo, até 3) átomos de hidrogênio são substituídos por um substituinte independentemente escolhido a partir de:
[0053] Ra, ORb, O(C1C2 alquil)O (por exemplo, metilenodioxi-), SRb, guanidina, guanidina em que um ou mais dentre os hidrogênios de guanidina são substituídos por um grupo alquila de teor menor, NRbRc, halo, ciano, b b bc b a bc c b nitro, COR, CO2R, CONR Rc, OCOR, OCO2Ra, OCONR Rc, NRcCOR, c a c bc b bc c b a a NRCO2R, NRCONRR, CO2R, CONRR, NRCOR, SOR, SO2R, - SO2NRbRc, e NRcSO2Ra,
[0054] em que Raé escolhido a partir de alquila C1C6 opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, e heteroarila opcionalmente substituída;
[0055] Rbé escolhido a partir de H, alquila C1C6 opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, e heteroarila opcionalmente substituída; e
[0056] Rcé escolhido a partir de hidrogênio e alquila C1C4 opcionalmente substituída;
[0057] em que cada grupo opcionalmente substituído é não substituído ou independentemente substituído por um ou mais, como um, dois, ou três substituintes independentemente selecionados a partir de alquila C1C4, arila, heteroarila, arilC1C4 alquil, heteroarilC1C4 alquil, C1C4 haloalquil-, OC1C4 alquila, OC1C4 alquilfenila, -C1C4 alquilOH, OC1C4 haloalquila, halo, OH, - NH2, C1C4 alquilNH2, N(C1C4 alquil)(C1C4 alquil), NH(C1C4 alquil), N(C1C4 alquil)(C1C4 alquilfenil), N(C1C4 alquil)(C1- C4 alquilheteroaril), NH(C1C4 alquilfenil), ciano, nitro, oxo (como um substituinte para heteroarila), CO2H, C(O)OC1C4 alquila, CON(C1C4 alquil)(C1C4 alquil), CONH(C1C4 alquil), - CONH2, NHC(O)(C1C4 alquil), NHC(O)(fenil), N(C1C4 alquil)C(O)(C1C4 alquil), N(C1C4 alquil)C(O)(fenil), C(O)C1C4 alquila, C(O)C1C4 fenila, C(O)C1C4 haloalquila, OC(O)C1C4 alquila, -SO2(C1C4 alquil), -SO2(fenil), -SO2(C1C4 haloalquil), -SO2NH2, SO2NH(C1C4 alquil), SO2NH(fenil), - NHSO2(C1C4 alquil), -NHSO2(fenil), e NHSO2(C1C4 haloalquil).
[0058] O termo “amino substituído” também se refere ao grupo -NReRf, em que Ree Rf, juntos com nitrogênio ao qual são ligados, formam um heterociclo não aromático que contém nitrogênio de 5 a 7 membros opcionalmente substituído que contém opcionalmente 1 ou 2 heteroátomos adicionais escolhidos a partir de nitrogênio, oxigênio, e enxofre.
[0059] “Aminocarbonila” abrange um grupo da fórmula -(C=O)(amino opcionalmente substituído) em que o amino substituído é conforme descrito no presente documento.
[0060] Os compostos descritos no presente documento incluem, mas sem limitação, seus isômeros ópticos, racematos e outras misturas dos mesmos. Nessas situações, os enantiômeros ou diastereoisômeros únicos, isto é, formas ativas de modo óptico, podem ser obtidos por síntese assimétrica ou por resolução dos racematos. A resolução dos racematos pode ser realizada, por exemplo, por métodos convencionais, tais como cristalização na presença de um agente de resolução, ou cromatografia, com o uso, por exemplo, de uma coluna quiral de cromatografia líquida de alta pressão (HPLC). O termo “isômeros” se refere a compostos diferentes que têm a mesma fórmula molecular. O termo “estereoisômeros” se refere a isômeros que diferem apenas na maneira em que os átomos são dispostos no espaço. O termo “enantiômeros” se refere a estereoisômeros que são imagens espelhadas não sobreponíveis entre si. Uma mistura 1:1 de um par de enantiômeros é uma mistura “racêmica”. O símbolo “(±)” pode ser usado para designar uma mistura racêmica quando apropriado. O termo “diastereoisômeros” se refere a estereoisômeros que têm pelo menos dois átomos assimétricos, porém, que não são imagens espelhadas um do outro. A estereoquímica absoluta é especificada de acordo com o sistema Cahn-Ingold-Prelog R-S. Quando um composto é um enantiômero puro, a estereoquímica em cada carbono quiral pode ser especificada por R ou S. Os compostos resolvidos cuja configuração absoluta é desconhecida podem ser designados (+) ou (-) dependendo da direção (dextro ou levorrotatória) em que giram a luz plana polarizada no comprimento de onda da linha D de sódio.
[0061] Quando os compostos descritos no presente documento existem em várias formas tautoméricas, o termo “composto” inclui todas as formas tautoméricas do composto. Tais compostos também incluem formas cristalinas incluindo polimorfos e clatratos. De modo similar, o termo “sal” inclui todas as formas tautoméricas e formas cristalinas do composto. O termo “tautômeros” se refere a isômeros estruturalmente distintos que se interconvertem por tautomerização. A tautomerização é uma forma de isomerização e inclui tautomerização prototrópica ou de troca de prótons, o que é considerado um subconjunto de química de ácido-base. A tautomerização prototrópica ou a tautomerização de troca de prótons envolve a migração de um próton acompanhada por mudanças na ordem de ligação, muitas vezes, na intermudança de uma ligação única com uma ligação dupla adjacente. Quando a tautomerização é possível (por exemplo, em solução), um equilíbrio químico de tautômeros pode ser alcançado. Um exemplo de tautomerização é a tautomerização de ceto-enol. Um exemplo específico de tautomerização de ceto-enol é a interconversão de tautômeros de pentan-2,4-diona e 4-hidroxipent-3-en-2-ona. Outro exemplo de tautomerização é a tautomerização fenol- ceto. Um exemplo específico da tautomerização fenol-ceto é a interconversão de tautômeros de piridin-4-ol e piridin- 4(1H)-ona.
[0062] As formas farmaceuticamente aceitáveis dos compostos recitados no presente documento incluem sais farmaceuticamente aceitáveis e misturas dos mesmos. Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento estão na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis.
[0063] “Sais farmaceuticamente aceitáveis” incluem, mas sem limitação, sais com ácidos inorgânicos, como cloridrato, fosfato, diofosfato, hidrobromato, sulfato, sulfinato, nitrato, e sais semelhantes; assim como sais com um ácido orgânico, como malato, maleato, fumarato, tartrato, succinato, citrato, lactato, metanossulfonato, p-toluenossulfonato, 2-hidroxietilsulfonato, benzoato, salicilato, estearato, haloalcanoato, como trifluoroacetato, e alcanoato, como acetato, HOOC-(CH2)n- COOH, em que n é 0 a 4 e sais semelhantes. De modo semelhante, os cátions farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas sem limitação, sódio, potássio, cálcio, alumínio, lítio e amônio. Além disso, se os compostos descritos no presente documento são obtidos como um sal de adição de ácido, a base livre pode ser obtida basificando- se uma solução do sal de ácido. Em contrapartida, se o produto for uma base livre, um sal de adição, particularmente, um saldo de adição farmaceuticamente aceitável, pode ser produzido dissolvendo-se a base livre em um solvente orgânico adequado e tratando-se a solução com um ácido, em conformidade com procedimentos convencionais para preparar sais de adição de ácido a partir dos compostos-base. As pessoas versadas na técnica irão reconhecer várias metodologias sintéticas que podem ser usadas para preparar sais de adição farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos.
[0064] O termo “administrar”, conforme usado no presente documento em combinação com um agente diagnóstico, como, por exemplo, um composto identificado emissor de pósitron descrito no presente documento significa administrar diretamente em ou em um tecido-alvo ou administrar o agente diagnóstico de modo sistêmico a um paciente pelo qual o agente diagnóstico é usado para imagear o tecido ou uma patologia associada ao tecido ao qual é alvejada. “Administrar” uma composição pode ser realizado por meio de injeção, infusão ou por qualquer método em combinação com outros conjuntos de procedimentos conhecidos.
[0065] O termo “Curie” (Ci) é uma unidade de medição de radioatividade. Um Ci se refere àquela quantidade de qualquer material radioativo que decairá a uma taxa de 3,7 x 1010desintegrações por segundo. O termo “miliCurie” (mCi) se refere a 10-3Curies. Entende-se que a unidade do Sistema Internacional (SI) de radioatividade, o Becquerel, é igual a uma desintegração/segundo. Desse modo, um Becquerel = 2,7 x 10-11Curie.
[0066] O termo “imageamento diagnóstico”, conforme usado no presente documento, se refere ao uso de radiação eletromagnética para produzir imagens de estruturas internas do corpo humano ou animal com o propósito de diagnóstico.
[0067] O termo “quantidade eficaz” de um composto, conforme usado no presente documento, é uma quantidade predeterminada calculada para alcançar um efeito desejado, como uma quantidade suficiente para possibilitar a aquisição de uma imagem desejada do órgão-alvo de um indivíduo. Em alguns casos, o órgão-alvo é o cérebro.
[0068] O termo “proteína de huntingtina” ou “proteína de HTT”, conforme usado no presente documento, se refere à proteína codificada pelo gene de huntingtina humana (gene de HTT) localizado no braço curto (p) do cromossomo 4 na posição 16.3. Mais precisamente, a conversão em código do gene IT15 para a proteína de HTT está localizada a partir do par-base 3.076.407 ao par-base 3.245.686 no cromossomo 4.
[0069] O termo “agregado de proteína de HTT”, conforme usado no presente documento, se refere a um amiloide fibroso insolúvel que compreende moléculas de proteína de HTT dobradas incorretamente.
[0070] O termo “agregado amiloide”, conforme usado no presente documento se refere a um amiloide fibroso insolúvel que compreende moléculas de proteína amiloide dobrada incorretamente.
[0071] O termo “agente de imageamento”, conforme usado no presente documento, se refere a um composto, conforme descrito no presente documento, identificado com um ou mais isótopos de emissão de pósitron ou radionuclídeos. Um composto identificado por emissor de pósitron precisa ser apenas enriquecido com um isótopo detectável a um grau que permita a detecção com um conjunto de procedimentos adequado para a aplicação particular.
[0072] O termo “processo patológico”, conforme usado no presente documento, se refere a um processo biológico endógeno alterado que pode ser associado à produção aberrante e/ou ao funcionamento de proteínas, peptídeos, RNA e outras substâncias associadas a tal processo biológico.
[0073] O termo “imageamento de PET”, conforme usado no presente documento, se refere ao uso de um composto identificado por emissor de pósitron para produzir imagens de estruturas internas do corpo humano ou animal.
[0074] O termo “composição farmacêutica” se refere a uma composição que compreende pelo menos um agente de imageamento descrito no presente documento, pelo qual a composição é passível à investigação para um resultado especificado eficaz em um mamífero (por exemplo, sem limitação, um humano). Aqueles de habilidade comum na técnica entenderão e notarão os conjuntos de procedimentos apropriados para determinar se uma composição tem um resultado eficaz desejado com base nas necessidades do artesão.
[0075] O termo “radionuclídeo de emissão de pósitron”, conforme usado no presente documento, se refere a um isótopo radioativo que exibe um tipo particular de decaimento radioativo chamado de decaimento β+, no qual um próton dentro de um núcleo de radionuclídeo é convertido para um nêutron enquanto libera um pósitron e um neutrino de elétron (ve) . Alguns exemplos de radionuclídeos de 15 13 11 18 76 124 emissão de pósitron incluem O, N, C, F, Br, e I. Esses radionuclídeos têm meias-vidas de cerca de 2, 10, 20, 110 minutos, 16 horas e 4,2 dias, respectivamente.
[0076] O termo “tomografia”, conforme usado no presente documento, se refere a um processo de imageamento por seções. As imagens podem ser observadas individualmente, como uma série de cortes bidimensionais, ou juntas, como uma representação tridimensional gerada em computador.
[0077] É fornecido um agente de imageamento que compreende um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
Figure img0002
[0078] Z1, Z2, Z3, e Z4 são independentemente escolhidos a partir de CH e N, desde que pelo menos dois dentre Z1, Z2, Z3, e Z4 sejam CH;
[0079] R1 é escolhido a partir de arila, heteroarila, e heterocicloalquenila, em que cada um é opcionalmente substituído por um ou dois grupos independentemente escolhidos a partir de alquinila, heteroarila, ciano, amino opcionalmente substituído, halo, alquila de teor menor e alquila de teor menor substituída por amino opcionalmente substituído;
[0080] L1 é escolhido a partir de O e NR4;
[0081] R4 é escolhido a partir de hidrogênio e alquila de teor menor;
[0082] L2 é (CH2)m, em que m é 0, 1, ou 2; e
[0083] R2 é escolhido a partir de hidrogênio, arila, arila substituída por hidroxila ou alcóxi de teor menor, heteroarila, e heteroarila substituída por hidroxila ou alcóxi de teor menor,
[0084] R5 é escolhido a partir de alquila de teor menor, alcóxi de teor menor, halo, e oxo (como um substituinte no anel de heterocicloalquila); e
[0085] n é 0 ou 1;
[0086] em que o composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é identificado com um ou mais radionuclídeos de emissão de pósitron.
[0087] Também é fornecido um agente de imageamento que compreende um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
Figure img0003
[0088] em que
[0089] Z1, Z2, Z3, e Z4 são independentemente escolhidos a partir de CH e N, desde que pelo menos dois dentre Z1, Z2, Z3, e Z4 sejam CH;
[0090] R1 é escolhido a partir de arila e heteroarila, em que cada um é opcionalmente substituído por um ou dois grupos independentemente escolhidos a partir de alquinila, ciano, amino opcionalmente substituído, halo, alquila de teor menor e alquila de teor menor substituída por amino opcionalmente substituído;
[0091] L1 é escolhido a partir de O e NR4;
[0092] R4 é escolhido a partir de hidrogênio e alquila de teor menor;
[0093] L2 é (CH2)m, em que m é 0, 1, ou 2; e
[0094] R2 é escolhido a partir de hidrogênio, heteroarila, e heteroarila substituída por hidroxila ou alcóxi de teor menor,
[0095] R5 é escolhido a partir de alquila de teor menor, alcóxi de teor menor, e halo; e
[0096] n é 0 ou 1;
[0097] em que o composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é identificado com um ou mais radionuclídeos de emissão de pósitron.
[0098] Em algumas modalidades, R1 é fenila opcionalmente substituída por um ou dois grupos independentemente escolhidos a partir de ciano, amino opcionalmente substituído, halo, alquila de teor menor, e alquila de teor menor substituída por amino opcionalmente substituído.
[0099] Em algumas modalidades, R1 é fenila opcionalmente substituída por um ou dois grupos independentemente escolhidos a partir de ciano, metila, e metila substituída por amino, (alquil)amino ou (dialquil)amino.
[0100] Em algumas modalidades, R1 é 2- cianofenila.
[0101] Em algumas modalidades, R1 é heteroarila opcionalmente substituída por um ou dois grupos independentemente escolhidos a partir de alquinila, ciano, amino opcionalmente substituído, halo, alquila de teor menor, e alquila de teor menor substituída por amino opcionalmente substituído.
[0102] Em algumas modalidades, R1 é escolhido a partir de piridin-4-ila, piridin-2-ila, piridin-3-ila, pirimidin-4-ila, 1,2-diidropiridin-2-ona-3-ila, 1H-indazol- 4-ila, e 1H-indazol-7-ila, em que cada um é opcionalmente substituído por um ou dois grupos independentemente escolhidos a partir de alquinila, ciano, amino opcionalmente substituído, halo, alquila de teor menor, e alquila de teor menor substituída por amino opcionalmente substituído.
[0103] Em algumas modalidades, R1 é escolhido a partir de piridin-4-ila, piridin-2-ila, piridin-3-ila, e pirimidin-4-ila, em que cada um é opcionalmente substituído por um ou dois grupos independentemente escolhidos a partir de alquinila, ciano, amino opcionalmente substituído, halo, alquila de teor menor, e alquila de teor menor substituída por amino opcionalmente substituído.
[0104] Em algumas modalidades, R1 é escolhido a partir de 5-ciano-pirimidin-4-ila, piridin-4-ila, 5- bromo-1,2-diidropiridin-2-ona-3-ila, 3-acetamido-piridin-4- ila, 2-acetamido-piridin-6-ila, 3-ciano-piridin-4-ila, 3- ciano-piridin-6-ila, 3-bromo-piridin-4-ila, 3-bromo- piridin-2-ila, 3-ciano-piridin-2-ila, 3-fluoro-piridin-4- ila, 2-ciano-piridin-4-ila, 4-ciano-piridin-3-ila, e 3- etinil-piridin-4-ila.
[0105] Em algumas modalidades, R1 é piridin-4- ila ou 3-ciano-piridin-4-ila.
[0106] Em algumas modalidades, R1 é heterocicloalquenila opcionalmente substituída por alquila de teor menor.
[0107] Em algumas modalidades, R1 é 2,3- diidropiridazin-6-ila opcionalmente substituída por alquila de teor menor.
[0108] Em algumas modalidades, L1 é O.
[0109] Em algumas modalidades, m é 1.
[0110] Em algumas modalidades, R2 é escolhido a partir de hidrogênio, arila, arila substituída por hidroxila ou alcóxi de teor menor, heteroarila, e heteroarila substituída por hidroxila ou alcóxi de teor menor.
[0111] Em algumas modalidades, R2 é escolhido a partir de hidrogênio, heteroarila, e heteroarila substituída por hidroxila ou alcóxi de teor menor.
[0112] Em algumas modalidades, R2 é escolhido a partir de hidrogênio, fenila, piridin-2-ila, pirimidin-5- ila, pirazin-2-ila, e pirimidin-5-ila, em que cada um, diferente de hidrogênio, é opcionalmente substituído por hidroxila ou alcóxi de teor menor.
[0113] Em algumas modalidades, R2 é escolhido a partir de hidrogênio, piridin-2-ila, pirimidin-5-ila, pirazin-2-ila, e pirimidin-5-ila, em que cada um, diferente de hidrogênio, é opcionalmente substituído por hidroxila ou alcóxi de teor menor.
[0114] Em algumas modalidades, Z1, Z2, Z3, e Z4 são CH.
[0115] Em algumas modalidades, Z1 é N e Z2, Z3, e Z4 são CH.
[0116] Em algumas modalidades, Z2 é N e Z1, Z3, e Z4 são CH.
[0117] Em algumas modalidades, Z2 e Z4 são N e Z1 e Z3 são CH.
[0118] Também é fornecido um agente de imageamento que compreende um composto de Fórmula I que é escolhido a partir de
[0119] 2-(5-metoxi-2,3-diidro-1H-isoindol-2- il)piridin-3-carbonitrila;
[0120] 2-{5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]- 2,3-diidro-1H-isoindol-2-il}piridin-3-carbonitrila;
[0121] 2-[5-(pirimidin-5-ilmetoxi)-2,3-diidro- 1H-isoindol-2-il]piridin-3-carbonitrila;
[0122] 4-{5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]- 2,3-diidro-1H-isoindol-2-il}piridin-3-carbonitrila;
[0123] 4-(5-metoxi-2,3-diidro-1H-isoindol-2- il)pirimidin-5-carbonitrila;
[0124] 4-{5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]- 2,3-diidro-1H-isoindol-2-il}pirimidin-5-carbonitrila;
[0125] 4-{5-[(5-hidroxipiridin-2-il)metoxi]- 2,3-diidro-1H-isoindol-2-il}piridin-3-carbonitrila;
[0126] 4-(5-metoxi-2,3-diidro-1H-isoindol-2- il)piridin-3-carbonitrila; e
[0127] 4-[5-(pirimidin-5-ilmetoxi)-2,3-diidro- 1H-isoindol-2-il]piridin-3-carbonitrila;
[0128] ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que o composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é identificado com um ou mais radionuclídeos de emissão de pósitron.
[0129] Também é fornecido um agente de imageamento que compreende um composto de Fórmula I que é escolhido a partir de
[0130] 2-(5-metoxi-2,3-diidro-1H-isoindol-2- il)piridin-3-carbonitrila;
[0131] 2-{5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]- 2,3-diidro-1H-isoindol-2-il}piridin-3-carbonitrila;
[0132] 2-[5-(pirimidin-5-ilmetoxi)-2,3-diidro- 1H-isoindol-2-il]piridin-3-carbonitrila;
[0133] 4-{5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]- 2,3-diidro-1H-isoindol-2-il}piridin-3-carbonitrila;
[0134] 4-(5-metoxi-2,3-diidro-1H-isoindol-2- il)pirimidin-5-carbonitrila;
[0135] 4-{5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]- 2,3-diidro-1H-isoindol-2-il}pirimidin-5-carbonitrila;
[0136] 4-{5-[(5-hidroxipiridin-2-il)metoxi]- 2,3-diidro-1H-isoindol-2-il}piridin-3-carbonitrila;
[0137] 4-(5-metoxi-2,3-diidro-1H-isoindol-2- il)piridin-3-carbonitrila;
[0138] 4-[5-(pirimidin-5-ilmetoxi)-2,3-diidro- 1H-isoindol-2-il]piridin-3-carbonitrila;
[0139] 5-[(5-metoxipirazin-2-il)metoxi]-2- (piridin-4-il)-2,3-diidro-1H-isoindol;
[0140] 4-[5-(benziloxi)-2,3-diidro-1H- isoindol-2-il]pirimidin-5-carbonitrila;
[0141] 4-{5-[(5-hidroxipiridin-2-il)metoxi]- 2,3-diidro-1H-isoindol-2-il}pirimidin-5-carbonitrila;
[0142] 6-{5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]- 2,3-diidro-1H-isoindol-2-il}-2-metil-2,3-diidropiridazin-3- ona; e
[0143] 5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-2- (piridin-4-il)-2,3-diidro-1H-isoindol-1-ona,
[0144] ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que o composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é identificado com um ou mais radionuclídeos de emissão de pósitron.
[0145] Os compostos de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, são identificados com um ou mais radionuclídeos de emissão de pósitron. Os radionuclídeos de emissão de pósitron adequados que podem ser incorporados nos compostos descritos no presente documento, mas sem limitação, 11C, 13N, 15O, 18F, 52Fe, 62Cu, 64 68 74 82 89 122 124 Cu, Ga, As, Rb, Zr, I, e I. Em algumas modalidades, os um ou mais radionuclídeos de emissão de pósitron são selecionados a partir de: 11C, 13N, 15O, 18F, 76Br, e 124I. Em algumas modalidades, os um ou mais radionuclídeos de emissão de pósitron são selecionados a partir de 11C, 13N, 15O, e 18F.
[0146] Os radionuclídeos podem ser covalentemente ligados aos compostos descritos no presente documento por um poço de reação conhecido a partir do estado da técnica. Quando o radionuclídeo é um emissor de pósitron metálico, é entendido que a identificação pode exigir o uso de um agente quelante. Tais agentes quelantes são bem conhecidos no estado da técnica.
[0147] Um agente de imageamento de PET pode ser identificado com o emissor de pósitron 11C ou 18F. Os métodos para a introdução de 11C podem incluir, mas sem limitação, alquilação com [11C]iodometano ou triflato de [11C]metila. O carbono-11 tem uma meia-vida de aproximadamente 20 minutos, desse modo, 11C precisa ser gerado em um ciclotron no sítio e é geralmente produzido como dióxido de [11C]carbono. O dióxido de [11C]carbono é convertido para a espécie química apropriada para a radiossíntese (geralmente [11C]iodometano ou semelhantes), e a síntese do radiofarmacêutico é concluída e usada no sítio em um estudo de imageamento de PET após a pureza radioquímica apropriada e a atividade específica terem sido determinadas. Os métodos típicos de introduzir 18F podem incluir, mas sem limitação, deslocamento de haleto, tosilato ou outro grupo de saída com fluoreto de [18F]tetrabutilamônio ou [18F]fluoreto de potássio kryptofix-222. O flúor-18 tem uma meia-vida de aproximadamente 110 minutos, então, a síntese de radiofarmacêuticos de [18F] não precisa necessariamente ocorrer no sítio do cíclotron ou próxima ao centro de estudo de imageamento de PET. Os métodos gerais para a introdução desses emissores de pósitron são descritos na literatura (Miller et al., Angewandte Chemie International Edition, 47 (2008), 8998 a 9033).
[0148] São fornecidos métodos de gerar imagens de diagnóstico em um indivíduo que compreende administrar uma quantidade eficaz de um agente de imageamento descrito no presente documento a um indivíduo e gerar uma imagem de pelo menos uma parte do indivíduo.
[0149] Também são fornecidos métodos de gerar imagens de diagnóstico em uma amostra biológica que compreende colocar a amostra biológica em contato com uma quantidade eficaz de um agente de imageamento descrito no presente documento e gerar uma imagem do composto identificado com emissor de pósitron associado à amostra biológica. Nesse método, tanto o contato quanto a geração podem ser conduzidos in vitro, alternativamente, o contato é in vivo e a geração é in vitro.
[0150] Também são fornecidos métodos para detectar a presença ou ausência de um processo patológico neurodegenerativo associado à proteína de huntingtina (proteína de HTT) em um indivíduo que compreende: administrar uma quantidade eficaz de um composto identificado com emissor de pósitron descrito no presente documento; gerar uma imagem para detectar a presença ou a ausência de agregados de proteína de HTT no cérebro do indivíduo; e detectar a presença ou ausência do processo patológico. Em algumas modalidades, os agregados de proteína de HTT estão presentes nos gânglios basais do cérebro do indivíduo. Em algumas modalidades, o processo patológico é a doença de Huntington (HD). Em algumas modalidades, a quantidade eficaz do agente de imageamento compreende de cerca de 0,1 a cerca de 20 mCi. Em algumas modalidades, a quantidade eficaz do agente de imageamento compreende cerca de 10 mCi. Em algumas modalidades, gerar uma imagem compreende imageamento de tomografia de emissão de pósitron (PET), PET com imageamento de tomografia computadorizada concomitante (PET/CT), PET com imageamento por ressonância magnética concomitante (PET/MRI) ou uma combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, gerar uma imagem compreende imageamento de PET.
[0151] Também são fornecidos métodos de diagnóstico de uso dos agentes de imageamento para monitorar a progressão da doença em um paciente quantificando-se a mudança em níveis dos agregados-alvo no paciente.
[0152] Também são fornecidos métodos para detectar a presença ou ausência de um processo patológico neurodegenerativo associado à proteína de huntingtina (proteína de HTT) em um indivíduo que compreende: administrar uma quantidade eficaz de um composto identificado com emissor de pósitron descrito no presente documento; gerar uma imagem para detectar a presença ou a ausência de agregados de proteína de HTT no indivíduo; e detectar a presença ou ausência do processo patológico. Em algumas modalidades, os monômeros ou agregados de proteína de HTT estão presentes no cérebro, fígado, coração ou músculo do dito indivíduo. Em algumas modalidades, os agregados de proteína de HTT estão presentes nos gânglios basais, no córtex, no hipocampo ou no tronco cerebral do cérebro do indivíduo. Em algumas modalidades, o processo patológico é a doença de Huntington (HD). Em algumas modalidades, a quantidade eficaz do agente de imageamento compreende de cerca de 0,1 a cerca de 20 mCi. Em algumas modalidades, a quantidade eficaz do agente de imageamento compreende cerca de 10 mCi. Em algumas modalidades, gerar uma imagem compreende imageamento de tomografia de emissão de pósitron (PET), PET com imageamento de tomografia computadorizada concomitante (PET/CT), PET com imageamento por ressonância magnética concomitante (PET/MRI) ou uma combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, gerar uma imagem compreende imageamento de PET.
[0153] Também são fornecidos métodos para detectar a presença ou ausência de um processo patológico neurodegenerativo associado à proteína amiloide (proteína de HTT) em um indivíduo que compreende: administrar uma quantidade eficaz de um composto identificado com emissor de pósitron descrito no presente documento; gerar uma imagem para detectar a presença ou a ausência de agregados de proteína amiloide no indivíduo; e detectar a presença ou ausência do processo patológico. Em algumas modalidades, os monômeros ou agregados de proteína amiloide estão presentes no cérebro, fígado, coração ou músculo do dito indivíduo. Em algumas modalidades, os agregados de proteína amiloide estão presentes nos gânglios basais, no córtex, no hipocampo ou no tronco cerebral do cérebro do indivíduo. Em algumas modalidades, o processo patológico é a Doença de Alzheimer (AD). Em algumas modalidades, a quantidade eficaz do agente de imageamento compreende de cerca de 0,1 a cerca de 20 mCi. Em algumas modalidades, a quantidade eficaz do agente de imageamento compreende cerca de 10 mCi. Em algumas modalidades, gerar uma imagem compreende imageamento de tomografia de emissão de pósitron (PET), PET com imageamento de tomografia computadorizada concomitante (PET/CT), PET com imageamento por ressonância magnética concomitante (PET/MRI) ou uma combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, gerar uma imagem compreende imageamento de PET.
[0154] São fornecidos, no presente documento, compostos que têm cinética de ligação adequada de agregado de proteína de HTT ou agregado de proteína amiloide para funcionar como agentes de imageamento eficientes para agregados de proteína de HTT ou agregados de proteína amiloide. As exigências dos compostos da invenção para funcionar como agentes de imageamento eficazes para agregados de proteína de HTT são: 1) uma afinidade alta para agregados de proteína de HTT; 2) uma afinidade baixa para estruturas próximas; 3) cinética de dissociação lenta de agregados de proteína de HTT, que pode ser expressa convenientemente como a constante de taxa de dissociação kdiss conforme definida na equação a seguir, em que A e B se referem ao agregado de proteína de HTT e ao agente de imageamento e kassn é a constante de taxa de associação. d[AB]/dt = kassn[A][B] - kdiss[AB]
[0155] A parte do cérebro mais afetada pela HD e, então, mais propensa a conter anormalidades de proteína de HTT, é um grupo de células nervosas na base do cérebro conhecido coletivamente como os gânglios basais. Os gânglios basais organizam movimentos conduzidos pelos músculos do corpo, ou “movimento motor”. Os componentes principais dos gânglios basais são o caudado e o putâmen (juntos conhecidos como o corpo estriado) e o globo pálido (regiões externa e interna). A substância negra e o núcleo subtalâmico também são incluídos frequentemente como parte dos gânglios basais.
[0156] O termo gânglios basais se refere a um grupo de núcleos subcorticais responsáveis primariamente pelo controle motor, assim como outras funções, tais como aprendizado motor, funções de execução e comportamentos e emoções. O rompimento da rede de gânglios basais forma a base para diversos distúrbios de movimento. A função normal dos gânglios basais exige uma sintonização satisfatória de excitabilidade neuronal dentro de cada núcleo para determinar o grau exato de facilitação ou inibição de movimento em qualquer momento determinado. Isso é mediado pela organização complexa do corpo estriado, em que a excitabilidade de neurônios espinais intermediários é controlada por diversos mecanismos pré e pós-sinápticos, assim como uma atividade interneuronal, e garantida por diversos circuitos de gânglios basais recorrentes ou internos. O circuito motor dos gânglios basais tem dois pontos de entrada, o corpo estriado e o núcleo subtalâmico, e uma saída, a parte interna do globo pálido, que se conecta ao córtex através do tálamo motor.
[0157] São fornecidos métodos para imagear parte do cérebro de um indivíduo que envolve administrar um composto identificado com emissor de pósitron descrito no presente documento ao indivíduo, por exemplo, no sistema vascular do indivíduo, a partir de onde o mesmo passa através da barreira cerebral sanguínea e, em seguida, gerar uma imagem de pelo menos a parte do cérebro do indivíduo para qual o composto foi distribuído.
[0158] Também são fornecidas composições farmacêuticas que compreende uma quantidade eficaz de um composto identificado com emissor de pósitron descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, junto de um ou mais adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis, excipientes ou diluentes.
[0159] Um agente de imageamento, ou composição farmacêutica do mesmo, pode ser administrado a um paciente que necessidade de tratamento por meio de qualquer rota adequada. As rotas de administração podem incluir, por exemplo, administração parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular, intravenosa, por meio de, por exemplo, um emplastro por gotejamento) . As rotas adequadas adicionais de administração incluem (mas sem limitação) administração oral, retal, nasal, tópica (incluindo bucal e sublingual), infusão, vaginal, intradérmica, intraperitonial, intracraniana, intratecal e epidural ou administração por meio de inalação oral ou nasal, por meio de, por exemplo, um nebulizador ou inalador, ou por um implante.
[0160] Um agente de imageamento, ou composição farmacêutica do mesmo, pode ser administrado também por meio de microesferas, lipossomos, outros sistemas de entrega de micropartículas ou formulações de liberação prolongada colocadas em certos tecidos incluindo sangue. Os exemplos adequados de carreadores de liberação prolongada incluem matrizes de polímero semipermeável na forma de artigos compartilhados, por exemplo, supositórios ou microcápsulas. Os exemplos dos conjuntos de procedimentos e protocolos mencionados acima e outros conjuntos de procedimentos e protocolos que podem ser usados em de acordo com a invenção podem ser constatados em Remington's Pharmaceutical Sciences, 18aedição, Gennaro, A. R., Lippincott Williams &Wilkins; 20a edição (15 de dezembro de 2000) ISBN 0-912734-04-3 e Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems; Ansel, N. C. et al. 7a Edição ISBN 0-683305-72-7, cujos conteúdos são incorporados ao presente documento, a título de referência, em sua totalidade.
[0161] Também são fornecidos usos de compostos identificados com emissor de pósitron descritos no presente documento para a fabricação de um agente de imageamento para uso em um método de diagnóstico de um indivíduo.
[0162] São fornecidos métodos de gerar imagens de diagnóstico que compreendem tomografia de emissão de próton (PET). A PET envolve a administração de um rastreador de radionuclídeo de emissão de pósitron a um indivíduo. Uma vez que o rastreador teve tempo suficiente para se associar ao alvo de interesse, o indivíduo é colocado dentro de um dispositivo de varredura que compreende um anel de detectores de cintilação. Um pósitron emitido percorre através do tecido do indivíduo por uma distância curta (dependente de isótopo) até que interaja com um elétron. A interação aniquila tanto o elétron quanto o pósitron, o que produz um par de fótons que se movem em direções aproximadamente opostas. Os mesmos são detectados quando atingem um cintilador no dispositivo de varredura. Os fótons que não chegam em pares são ignorados.
[0163] Também são fornecidos métodos de gerar imagens de diagnóstico que compreendem PET com imageamento de tomografia computadorizada concomitante (PET/CT) ou com imageamento por ressonância magnética concomitante (PET/MRI). A tomografia computadorizada usa raios X para mostrar a estrutura do cérebro, enquanto o imageamento por ressonância magnética usa campos magnéticos e ondas de rádio.
[0164] Outros usos dos agentes e métodos de imageamento revelados se tornarão evidentes para aqueles versados na técnica com base, entre outros, em uma revisão da presente revelação.
[0165] Conforme será reconhecido, as etapas dos métodos descritos no presente documento não precisam ser realizadas particularmente várias vezes ou em qualquer sequência particular. Os objetos, vantagens e recursos inovadores adicionais da presente revelação ficarão mais evidentes mediante examinação dos exemplos a seguir dos mesmos, que estão destinados a serem ilustrativos e não limitativos.
EXEMPLOS DETALHES DE EXPERIMENTO GERAL
[0166] Os reagentes e os solventes comercialmente disponíveis (classificação de HPLC) foram usados sem purificação adicional. Os espectros de RMN de 1H foram registrados em um espectrômetro de 500 MHz Bruker DRX ou um espectrômetro de 250 MHz Bruker DPX em solventes deuterados. Os deslocamentos químicos (δ) estão em partes por milhão. A cromatografia SCX foi realizada com Biotage Isolute Flash SCX-2 que carrega a amostra em metanol e que elui com metanol, então, 5% de amônia em metanol.
[0167] A HPLC-MS analítica (METCR1278) foi realizada em sistemas Shimadzu LCMS-2010EV com o uso de colunas Atlantis dC18 em fase reversa (3 μm, 2,1 X 50 mm), gradiente de 5 a 100% de B (A = água/0,1% de ácido fórmico, B = acetonitrila/0,1% de ácido fórmico) em um volume de injeção de 3 minutos de 3 μl, fluxo = 1,0 ml/minuto. Os espectros de UV foram registrados a 215 nm com o uso de um detector de arranjo de fotodiodo SPD-M20A. Os espectros de massa foram obtidos pela faixa de m/z de 150 a 850 em uma taxa de amostragem de 2 varreduras por segundo com o uso de um LCMS2010EV. Os dados foram integrados e registrados com o uso de Soluções por LCMS da Shimadzu e do software PsiPort.
[0168] Alternativamente, a HPLC-MS analítica (METCR1416) nos sistemas Shimadzu LCMS-2010EV com o uso de colunas Atlantis dC18 de água em fase reversa (3 μm, 2,1 X 100 mm), gradiente de 5 a 100% de B (A = água/0,1% de ácido fórmico, B = acetonitrila/0,1% de ácido fórmico) em 7 minutos, volume de injeção de 3 μl, fluxo = 0,6 ml/minuto. Os espectros de UV foram registrados a 215 nm com o uso de um detector de arranjo de fotodiodo SPD-M20A. Os espectros de massa foram obtidos pela faixa de m/z de 150 a 850 em uma taxa de amostragem de 2 varreduras por segundo com o uso de um LCMS2010EV. Os dados foram integrados e registrados com o uso de Soluções por LCMS da Shimadzu e do software PsiPort.
[0169] Alternativamente, a HPLC-MS analítica (MET-uHPLC-AB-101) foi realizada em um sistema Waters Acquity UPLC com detectores de PDA e ELS Waters com uso de uma coluna Phenomenex Kinetex-XB C-18, (1,7 μM, 2,1 mm X 100 mm a uma temperatura de coluna de 40 °C, gradiente de 5 a 100% B (A = água/0,1% de ácido fórmico; B = acetonitrila/0,1% de ácido fórmico) durante 5,3 minutos, então, 100% de B durante 0,5 minuto, fluxo = 0,6 ml/minuto. Os espectros de UV foram registrados em 215 nm com uso de um arranjo de fotodiodo Waters Acquity. Os espectros de massa foram obtidos pela faixa de m/z de 150 a 850 em uma taxa de amostragem de 5 varreduras por segundo com o uso de um Waters SQD. Os dados foram integrados e relatados com uso do software Waters MassLynx e OpenLynx.
[0170] Todos os compostos exemplificativos exibem uma pureza de LC de >95% a menos que declarado de outro modo. MÉTODO 1 ESQUEMA PARA MÉTODO 1
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ETAPA 1, MÉTODO 1: CLORIDRATO DE 5-(CLOROMETIL)PIRIMIDINA
[0171] A uma solução de pirimidin-5-ilmetanol (48 mg, 0,43 mmol) em diclorometano (3 ml), dicloridrato de tionila (0,26 ml, 3,6 mmol) foi adicionado por gotejamento a 0 °C. A mistura foi aquecida até o refluxo durante 2 horas, então, a mistura foi concentrada. Diclorometano (5 ml) foi adicionado e a mistura foi concentrada (x 3) para obter o composto de titulação como um óleo amarelo que foi usado diretamente na próxima etapa. Tr(METCR1278) = 0,90 min, (ES+) (M+H)+129/131. ETAPA 2, MÉTODO 1: 4-(5-METOXI-2,3-DIIDRO-1H-ISOINDOL-2- IL)PIRIDIN-3-CARBONITRILA
[0172] Cloridrato de 5-metoxi-2,3-diidro-1H- isoindol (500 mg, 2,69 mmol), 4-cloropiridin-3-carbonitrila (448 mg, 3,23 mmol) e diisopropiletilamina (1,4 ml, 8,08 mmol) foram suspensos em n-butanol (6 ml). A reação foi aquecida em um micro-ondas a 140 °C durante 1 hora. A mistura de reação foi dividida entre acetato de etila (50 ml) e água (30 ml) e a parte aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 30 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (15 ml), secados com sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados. A purificação por FCC (sílica, 20 a 100% de acetato de etila em heptano) forneceu composto de titulação de 230 mg (34% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. Tr(METCR1278) = 1,28 min, (ES+) (M+H)+252. ETAPA 3, MÉTODO 1: 4-(5-HIDROXI-2,3-DIIDRO-1H-ISOINDOL-2- IL)PIRIDIN-3-CARBONITRILA
[0173] 4-(5-metoxi-2,3-diidro-1H-isoindol-2- il)piridin-3-carbonitrila (230 mg, 0,92 mmol) foi dissolvida em diclorometano (15 ml) e agitada em uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi resfriada para 0 °C e 1 M de tribrometo de boro em diclorometano (4,58 ml, 4,58 mmol) foi adicionado lentamente. A mistura de reação foi deixada para aquecer à temperatura ambiente e foi agitada durante 48 horas. A mistura de reação foi resfriada para 0 °C e metanol (20 ml) foi adicionado lentamente. Os solventes foram removidos in vacuo para obter o composto de titulação de 313 mg (rendimento quantitativo) como um sólido bege. Tr(METCR1278) = 1,36 min, (ES+) (M+H)+238, 90%. ETAPA 4, MÉTODO 1: 4-[5-(PIRIMIDIN-5-ILMETOXI)-2,3-DIIDRO- 1H-ISOINDOL-2-IL]PIRIDIN-3-CARBONITRILA
[0174] 4-(5-hidroxi-2,3-diidro-1H-isoindol-2- il)piridin-3-carbonitrila (90%, 313 mg, 1,19 mmol), cloridrato de 5-(clorometil)pirimidina (1,42 mmol bruto) e iodeto de potássio (217 mg, 1,31 mmol) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida anidra (3 ml) e agitados durante 5 minutos à temperatura ambiente. Hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 142 mg, 3,56 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. Água (0,1 ml) foi adicionada e os solventes foram removidos in vacuo. O resíduo foi dividido entre acetato de etila (50 ml) e água (50 ml) e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (20 ml), salmoura (20 ml), secados com sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados. A purificação por HPLC preparativa (acetonitrila-água-0,2% de hidróxido de amônio) forneceu o composto de titulação de 19,5 mg (5% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. EXEMPLO 1, MÉTODO 1: 4-[5-(PIRIMIDIN-5-ILMETOXI)-2,3- DIIDRO-1H-ISOINDOL-2-IL]PIRIDIN-3-CARBONITRILA
[0175] δH RMN (500 MHz, DMSO) 9,19 (s, 1H), 8,93 (s, 2H), 8,51 (s, 1H), 8,29 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H), 5,03 (s, 2H), 4,97 (s, 2H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1,4 min, (ES+) (M+H)+330.
[0176] Os exemplos a seguir foram preparados com o uso do Método 1 descrito acima:
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TABELA 1
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MÉTODO 2 ESQUEMA PARA MÉTODO 2 ETAPA 1, MÉTODO 2: 5-(METOXIMETOXI)PIRIDIN-2-CARBOXILATO DE METILA
[0177] Hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 144 mg, 3,59 mmol) foi suspenso em N,N-dimetilformamida anidra (5 ml) e resfriado para 0 °C. 5-hidroxipiridina-2- carboxilato de metila (500 mg, 3,27 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (5 ml) e foi adicionado lentamente à suspensão. A mistura de reação foi deixada em agitação sob nitrogênio e aquecida à temperatura ambiente durante 30 minutos. A reação foi resfriada a 0 °C e cloro(metoxi)metano (0,26 ml, 3,43 mmol) foi adicionado por gotejamento durante 15 minutos. A reação foi deixada para aquecer à temperatura ambiente e agitada durante 16 horas. Água (20 ml) foi adicionada e os solventes foram removidos in vacuo. A mistura foi dividida entre acetato de etila e água (1:1, 100 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 60 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (3 x 80 ml), salmoura (50 ml), secados com sulfato de magnésio anidro, filtrados e concentrados para obter o composto de titulação de 0,6 g (89% de rendimento) como um óleo laranja que solidificou em repouso. Tr(METCR1278) = 1,33 min, (ES+) (M+H)+198. ETAPA 2, MÉTODO 2: [5-(METOXIMETOXI)PIRIDIN-2-IL]METANOL
[0178] 5-(metoximetoxi)piridin-2-carboxilato de metila (0,39 g, 1,9 mmol) foi dissolvido em tetrahidrofurano anidro (15 ml) e resfriado a 0 °C em uma atmosfera de nitrogênio. 2,4 M de hidreto de lítio e alumínio em tetrahidrofurano (0,87 ml, 2,09 mmol) foi adicionado por gotejamento durante um período de 5 minutos, e a reação foi agitada a 0 °C durante 1,5 horas. A reação foi resfriada a 0 °C e o sal de Rochelle aquoso saturado (1 ml) foi adicionado por gotejamento com agitação vigorosa durante um período de 10 minutos. A mistura de reação foi deixada sob aquecimento à temperatura ambiente durante 1 hora. A emulsão resultante foi filtrada através de papel de filtro de fibra de vidro. O papel de filtro foi lavado com bicarbonato de sódio aquoso saturado (10 ml), seguido por acetato de etila (3 x 10 ml). As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 10 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (10 ml), secados com sulfato de sódio anidro, filtrados, e concentrados para obter o composto de titulação de 276 mg (86% de rendimento) como um óleo laranja. Tr(METCR1278) = 1,09 min, (ES+) (M+H)+170. ETAPA 3, MÉTODO 2: METANOSSULFONATO DE [5- (METOXIMETOXI)PIRIDIN-2-IL]METILA
[0179] [5-(metoximetoxi)piridin-2-il]metanol (276 mg, 1,63 mmol) foi dissolvido em diclorometano (5 ml), resfriado a 0 °C e agitado em uma atmosfera de nitrogênio. Trietilamina (250 μL, 1,79 mmol) foi adicionada, após adição por gotejamento de cloreto de metanossulfonila (133 μL, 1,71 mmol). A reação foi agitada durante 45 minutos a 0 °C e deixada sob aquecimento à temperatura ambiente. Água (5 ml) foi adicionada e as fases foram separadas. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (3 x 15 ml); os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (10 ml), secados com sulfato de sódio anidro, filtrados, e concentrados para obter o composto de titulação, 275 mg (59% de rendimento) como um óleo vermelho escuro. Tr(METCR1278) = 1,35 min, (ES+) (M+H)+248. ETAPA 4, MÉTODO 2: 4-(5-{[5-(METOXIMETOXI)PIRIDIN-2- IL]METOXI}-2,3-DIIDRO-1H-ISOINDOL-2-IL)PIRIDIN-3- CARBONITRILA
[0180] 4-(5-hidroxi-2,3-diidro-1H-isoindol-2- il)piridin-3-carbonitrila (330 mg, 1,66 mmol preparados pelo Método 1), metanossulfonato de [5- (metoximetoxi)piridin-2-il]metila (532 mg, 1,66 mmol) e iodeto de potássio (62 mg, 0,37 mmol) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida anidra (4 ml). Hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 27 mg, 0,16 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 44 horas. A mistura de reação foi arrefecida com metanol (2 ml) e dividida entre acetato de etila (100 ml), bicarbonato de sódio aquoso saturado (50 ml) e salmoura (50 ml). Após a separação, a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 100 ml). Os extratos orgânicos foram combinados, lavados com salmoura (30 ml), secados com sulfato de sódio e concentrados. O resíduo foi triturado com acetato de etila:heptano (1:1) para obter o composto de titulação de 269 mg (39% de rendimento) como um sólido marrom. δH RMN (500 MHz, DMSO) 8,49 (s, 1H), 8,33 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 4,96 (d, J = 22,4 Hz, 4H), 3,38 (s, 3H). ETAPA 5, MÉTODO 2: 4-{5-[(5-HIDROXIPIRIDIN-2-IL)METOXI]- 2,3-DIIDRO-1H-ISOINDOL-2-IL}PIRIDIN-3-CARBONITRILA
[0181] A uma solução de 4-(5-{[5- (metoximetoxi)piridin-2-il]metoxi}-2,3-diidro-1H-isoindol- 2-il)piridin-3-carbonitrila (269 mg, 0,69 mmol) em tetrahidrofurano (40 ml) foram adicionados 3 M de ácido clorídrico (4,6 ml) e a mistura foi agitada a 60 °C durante 8 horas. A mistura foi agitada de um dia par o outro à temperatura ambiente. Os voláteis foram removidos in vacuo e o resíduo restante foi diluído com água. O bicarbonato de sódio sólido foi adicionado em porções até o pH ser aproximadamente 8. O sólido foi coletado por filtração, lavado com água (2 x 10 ml) e secado sob vácuo. A purificação por FCC (sílica, 0 a 60% de tetrahidrofurano em heptano) forneceu o composto de titulação de 101 mg (42% de rendimento) como um sólido branco. EXEMPLO 4, MÉTODO 2: 4-{5-[(5-HIDROXIPIRIDIN-2-IL)METOXI]- 2,3-DIIDRO-1H-ISOINDOL-2-IL}PIRIDIN-3-CARBONITRILA
[0182] δH RMN (500 MHz, DMSO) 10,01 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,27 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8,4, 2,9 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,98 (s, 2H), 4,94 (s, 2H). Tr(MET- uHPLC-AB-101) = 1,28 min, (ES+) (M+H)+345.
[0183] Os exemplos a seguir foram preparados com o uso do Método 2 descrito acima:
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TABELA 2 MÉTODO 3 ESQUEMA PARA MÉTODO 3
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ETAPA 1, MÉTODO 3: 5-METOXIPIRAZIN-2-CARBOXILATO DE METILA
[0184] Ao 5-cloropirazin-2-carboxilato de metila (2,00 g, 11,6 mmol) sob nitrogênio foi adicionado 0,5 M de solução de metóxido de sódio em metanol (27,8 ml, 13,9 mmol). A mistura foi submetida ao refluxo a 90 °C durante 15 minutos. A mistura foi, então, dissolvida com água (80 ml) e extraída com acetato de etila (2 x 100 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secados com sulfato de sódio, filtrados e concentrados para obter o composto de titulação de 1,68 g (79% de rendimento) como um pó branco. δH RMN (500 MHz, clorofórmio) 8,88 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,05 (s, 3H), 4,00 (s, 3H). Tr(METCR1278) = 1,23 min, (ES+) (M+H)+169. ETAPA 2, MÉTODO 3: (5-METOXIPIRAZIN-2-IL)METANOL
[0185] Borohidreto mmol) foi adicionado a uma de sódio (270 mg, 7,14 solução agitada de 5- metoxipirazin-2-carboxilato de metila (200 mg, 1,19 mmol) em tetrahidrofurano anidro (8 ml) sob nitrogênio. A mistura foi submetida ao refluxo a 65 °C durante 15 minutos, após a qual o metanol (1,59 ml, 39,2 mmol) foi adicionado lentamente. A reação submetida ao refluxo a 65 °C durante 1,5 horas. A mistura foi arrefecida com água (0,5 ml), então, diluída com água adicional (15 ml), extraída com acetato de etila (2 x 25 ml), então, 20% de 2-propanol em diclorometano (25 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secados com sulfato de sódio, filtrados e concentrados para obter o composto de titulação de 115 mg (69% de rendimento) como um sólido cristalino branco. δH RMN (500 MHz, DMSO) 8,28 - 8,16 (m, 2H), 5,41 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,54 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H). Tr(METCR1278) = 0,74 min, (ES+) (M+H)+141. ETAPA 3, MÉTODO 3: METANOSSULFONATO DE (5-METOXIPIRAZIN-2- IL)METILA
[0186] A uma solução agitada de (5- metoxipirazin-2-il)metanol (73 mg, 0,52 mmol) em diclorometano (1 ml) sob nitrogênio, foi adicionada trietilamina (0,08 ml, 0,73 mmol) após cloreto de metanossulfonila (0,042 ml, 0,55 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi, então, dividida entre diclorometano (10 ml) e água (10 ml). O extrato orgânico foi secado com sulfato de sódio, filtrado e concentrado para produzir o composto de titulação de 59 mg (52% de rendimento) como um óleo amarelo. Tr(METCR1278) = 1,25 min, (ES+) (M+H)+219. ETAPA 4, MÉTODO 3: 5-[(5-METOXIPIRAZIN-2-IL)METOXI]-2- (PIRIDIN-4-IL)-2,3-DIIDRO-1H-ISOINDOL
[0187] 2-(piridin-4-il)-2,3-diidro-1H- isoindol-5-ol (87%, 289 mg, 1,18 mmol, preparado pelo Método 1), metanossulfonato de (5-metoxipirazin-2-il)metila (310 mg, 1,42 mmol) e iodeto de potássio (197 mg, 1,18 mmol) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida anidra (5 ml) e agitados durante 5 minutos à temperatura ambiente. Hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 142 mg, 3,55 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio durante 40 horas. Os solventes foram removidos in vacuo e a purificação por HPLC preparativa (acetonitrila-água-0,2% de hidróxido de amônio) forneceu o composto de titulação de 30,1 mg (8% de rendimento) como um sólido bege. EXEMPLO 1, MÉTODO 3: 5-[(5-METOXIPIRAZIN-2-IL)METOXI]-2- (PIRIDIN-4-IL)-2,3-DIIDRO-1H-ISOINDOL
[0188] δH RMN (500 MHz, DMSO) 8,38 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 5,17 (s, 2H), 4,62 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 3,92 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1,77 min, (ES+) (M+H)+335.
[0189] O exemplo a seguir foi preparado com uso do Método 3 descrito acima:
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TABELA 3
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MÉTODO 4 ESQUEMA PARA MÉTODO 4 ETAPA 1, MÉTODO 4: 6-(5-METOXI-2,3-DIIDRO-1H-ISOINDOL-2- IL)-2-METIL-2,3-DIIDROPIRIDAZIN-3-ONA
[0190] Cloridrato de 5-metoxi-2,3-diidro-1H- isoindol (170 mg, 0,92 mmol), 6-bromo-2-metil-2,3- diidropiridazin-3-ona (182 mg, 0,96 mmol) e carbonato de dicésio (895,06 mg, 2,75 mmol) foram suspensos em tolueno anidro (3 ml) e sonicados sob um fluxo de nitrogênio durante 5 minutos. Acetato de paládio (II) (20,56 mg, 0,09 mmol) e 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (53 mg, 0,09 mmol) foram adicionados e a reação foi aquecida a 100 °C durante 16 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e filtrada através de um filtro de celite. O filtro de celite foi lavado com 10% de metanol em diclorometano e o filtrato foi concentrado in vacuo e purificado por FCC (sílica, 20 a 100% de acetato de etila em heptano, 0 a 10% de metanol em diclorometano), SCX e HPLC (acetonitrila/água + 0,2% de ácido fórmico) para obter o composto de titulação de 34 mg (14% de rendimento) como um sólido bege. δH RMN (500 MHz, DMSO) 7,30 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,92 - 6,84 (m, 2H), 4,63 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,53 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2,56 min, (ES+) (M+H)+258. ETAPA 2, MÉTODO 4: 6-(5-HIDROXI-2,3-DIIDRO-1H-ISOINDOL-2- IL)-2-METIL-2,3-DIIDROPIRIDAZIN-3-ONA
[0191] 6-(5-metoxi-2,3-diidro-1H-isoindol-2- il)-2-metil-2,3-diidropiridazin-3-ona (96 mg, 0,37 mmol) foi dissolvido em diclorometano metano (5 ml) e 1 M de tribromoborano em diclorometano (0,6 ml) foi adicionado e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. 1 M de tribromoborano em diclorometano (0,2 ml) foi adicionado e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A solução de bicarbonato de sódio saturada (15 ml) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada vigorosamente durante 20 minutos. A mistura de reação foi filtrada e o precipitado foi codestilado a partir de metanol (5 ml) e tolueno (2 x 10 ml) para obter o composto de titulação, 84 mg (90% de rendimento) como um sólido bege. δH RMN (500 MHz, DMSO) 7,29 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,69 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 4,58 (s, 2H), 4,55 (s, 2H), 3,52 (s, 3H). Tr(METCR1673) = 0,94 min, (ES+) (M+H)+ 244. ETAPA 3, MÉTODO 4: 6-{5-[(5-METOXIPIRIDIN-2-IL)METOXI]-2,3- DIIDRO-1H-ISOINDOL-2-IL}-2-METIL-2,3-DIIDROPIRIDAZIN-3-ONA
[0192] (5-metoxipiridin-2-il)metanol (54 mg, 0,37 mmol) foi dissolvido em diclorometano anidro (3 ml), dicloridrato de tionila (0,25 ml, 3,35 mmol) foi adicionado e a reação foi aquecida a 50 °C em uma atmosfera de nitrogênio durante 2 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, concentrada in vacuo a partir de diclorometano (3 x 10 ml) para obter um óleo marrom que foi usado bruto na etapa subsequente. 6-(5- hidroxi-2,3-diidro-1H-isoindol-2-il)-2-metil-2,3- diidropiridazin-3-ona (97%, 84 mg, 0,33 mmol), iodeto de potássio (61 mg, 0,37 mmol) e 2-(clorometil)-5- metoxipiridina (58 mg, 0,37 mmol) foram dissolvidos em N,N- dimetilformamida anidra (5 ml), hidreto de sódio (60%, 40,19 mg, 1 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente em uma atmosfera de nitrogênio. Hidreto de sódio (60%, 40 mg, 1 mmol) foi adicionado e a reação foi aquecida a 70 °C durante 3 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, arrefecida com a adição de água (1 ml) e os solventes foram removidos in vacuo e repousaram durante 16 horas. O resíduo foi dividido entre acetato de etila (50 ml) e água (50 ml), as fases foram separadas e a camada aquosa foi adicionalmente extraída com acetato de etila (2 x 50 ml), os produtos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (10 ml), secados com sulfato de magnésio anidro, filtrados, e o filtrato foi evaporado in vacuo. A purificação por FCC (sílica, 20 a 100% de acetato de etila em heptano, 10% de metanol em diclorometano) forneceu o composto de titulação, 32 mg (26% de rendimento) como um sólido bege. EXEMPLO 1, MÉTODO 4: 6-{5-[(5-METOXIPIRIDIN-2-IL)METOXI]-2,3-DIIDRO-1H-ISOINDOL-2-IL}-2-METIL-2,3-DIIDROPIRIDAZIN-3-ONA
[0193] δH RMN (500 MHz, DMSO) 8,28 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,6, 2,9 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,62 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,53 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2,56 min, (ES+) (M+H)+ 365.
[0194] O exemplo a seguir foi preparado com uso do Método 4 descrito acima:
Figure img0013
TABELA 4 MÉTODO 5 ESQUEMA PARA MÉTODO 5
Figure img0014
ETAPA 1, MÉTODO 5: 5-METOXI-2-(PIRIDIN-4-IL)-2,3-DIIDRO-1H- ISOINDOL-1-ONA
[0195] 5-metoxi-2,3-diidro-1H-isoindol-1-ona (100 mg, 0,61 mmol), 4-iodopiridina (126 mg, 0,61 mmol), (9,9-dimetil-9H-xantano-4,5-diil)bis(difenilfosfano) (53 mg, 0,09 mmol) e carbonato de dicésio (300 mg, 0,92 mmol) foram suspensos em dioxano seco (1 ml) e a mistura foi degaseificada. (1E,4E)-1,5-difenilpenta-1,4-dien-3-ona- paládio (3:2) (28 mg, 0,03 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida em um micro-ondas a 140 °C durante 90 minutos. A mistura foi diluída com acetato de etila (10 ml) e água (5 ml) e filtrada para obter o composto de titulação 28 mg (20% de rendimento) como um pó marrom. δH RMN (500 MHz, DMSO) 8,58 - 8,47 (m, 2H), 7,91 - 7,82 (m, 2H), 7,74 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 4,98 (s, 2H), 3,89 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB- 101) = 1,27 min, (ES+) (M+H)+241. ETAPA 2, MÉTODO 5: 5-HIDROXI-2-(PIRIDIN-4-IL)-2,3-DIIDRO- 1H-ISOINDOL-1-ONA
[0196] À 5-metoxi-2-(piridin-4-il)-2,3-diidro- 1H-isoindol-1-ona (37 mg, 0,15 mmol em 1,2-dicloroetano (10 ml), foi adicionado 1 M de tribromoborano em diclorometano (1,54 ml, 1,54 mmol) e a mistura aquecida ao refluxo de um dia para o outro. 1 M de tribromoborano em diclorometano (1,54 ml, 1,54 mmol) e a mistura foram aquecidos ao refluxo durante 2 dias, e permaneceram em repouso à temperatura ambiente durante 2 dias. A mistura foi vertida em uma mistura de 1:1 de gelo:bicarbonato de sódio saturado (50 ml) e agitada durante 1 hora. A mistura foi filtrada e lavada com água (5 ml) e diclorometano, então, foi secada em um forno a vácuo para obter o composto de titulação de 19 mg (55% de rendimento) como um pó bronze. δH RMN (250 MHz, DMSO, 353 K) 8,72 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 8,30 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 11,3, 3,0 Hz, 2H), 5,05 (s, 2H). Tr(METCR0990) = 0,85 min, (ES+) (M+H)+227. ETAPA 3, MÉTODO 5: 5-[(5-METOXIPIRIDIN-2-IL)METOXI]-2- (PIRIDIN-4-IL)-2,3-DIIDRO-1H-ISOINDOL-1-ONA
[0197] (5-metoxipiridin-2-il)metanol (95%, 18 mg, 0,13 mmol) foi dissolvido em diclorometano anidro (3 ml), dicloridrato de tionila (61 μl, 0,84 mmol) foi adicionado e a reação foi aquecida a 50 °C sob uma atmosfera de nitrogênio durante 2 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, concentrada in vacuo para fornecer um óleo marrom que foi usado bruto na etapa a seguir. 5-hidroxi-2-(piridin-4-il)-2,3-diidro-1H- isoindol-1-ona (19 mg, 0,08 mmol) e 2-(clorometil)-5- metoxipiridina (20 mg, 0,13 mmol) foram dissolvidos em N,N- dimetilformamida anidra (2 ml), hidreto de sódio (60%, 40,19 mg, 1 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi arrefecida com a adição de água (5 ml) e filtrada, lavada com água (3 ml), heptano (5 ml) e metanol (2 ml) e secada em um forno a vácuo para obter o composto de titulação de 7 mg (24% de rendimento) como um pó marrom. EXEMPLO 1, MÉTODO 5: 5-[(5-METOXIPIRIDIN-2-IL)METOXI]-2- (PIRIDIN-4-IL)-2,3-DIIDRO-1H-ISOINDOL-1-ONA
[0198] δH RMN (500 MHz, DMSO) 8,56 - 8,48 (m, 2H), 8,31 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,90 - 7,85 (m, 2H), 7,74 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 8,6, 2,9 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,97 (s, 2H), 3,84 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101)= 1,59 min, (ES+) (M+H)+348.
[0199] O exemplo a seguir foi preparado com uso do Método 5 descrito acima:
Figure img0015
TABELA 5
EXEMPLOS DE BIOLOGIA ENSAIO DE LIGAÇÃO DE RADIOLIGANTE Q46
[0200] Para ensaios de ligação de radioligante (RBA), a proteína GST-Q46 foi gerada com base em uma publicação anterior (Scherzinger et al. Cell, volume 90, 549 a 558, 8 de agosto de 1997) . Para experimentos, 33 μM de GST-Q46 foram incubados com 150 μg/ml de trombina em tampão de ensaio (150 mM de NaCl, 50 mM de Tris pH 8,0) e 2 mM de CaCl2 durante 16 h a 37 °C. O Q46 agregado foi peletizado por centrifugação durante 5 min a 13.000 rpm em uma centrífuga de mesa e redissolvido no mesmo volume de tampão de ensaio. Os compostos de teste foram preparados por titulação em DMSO em 11 concentrações de 33 μM a 1 nM. Para o RBA, os agregados de proteína Q46 e os compostos de teste foram pré-incubados em tampão de ensaio durante 20 min à temperatura ambiente, em 140 μL/poço em uma placa de 96 poços (pp, fundo redondo). Então, o ligante foi adicionado em 10 μL/poço e incubado durante 60 minutos a 37 °C. As concentrações de ensaio finais foram de 1 μM a 30 pM de composto de teste, 5 μM de proteína Q46 (concentração de monômero equivalente) e 10 nM de ligante [3H3]MK-3328 (Harrision et al., ACS Med. Chem. Lett., 2 (2011), páginas 498 a 502). As amostras foram transferidas em placas de filtro GF/B e lavadas 2x com 200 μL de PBS com uso de um Filtermate Harvester. Após secar as placas de filtro durante 1 hora a 37 °C, a parte traseira das placas foi vedada com uma folha e 30 μL/poço de fluido de cintilação (Packard MicroScint 40) foram adicionados, incubados durante 15 min no escuro e contados em um leitor TopCount. Para análise, os dados de replicata das placas de ensaio independente foram normalizadas em direção a 0% e 100% de inibição com poços de controle de veículo (0% de inibição) e 3 μM de MK-3328 não identificado (100% de inibição). Os valores de IC50 foram determinados com um modelo de inibição sigmóide com quatro variáveis (topo, fundo, inclinação, IC50) em um encaixe global com uso dos dados de replicata normalizada. Sumário de IC50 de RBA: <100 nM +++, 100-500 nM
Figure img0016
Figure img0017
Figure img0018
[0201] Várias modificações, adições, substituições e variações aos exemplos ilustrativos estabelecidos no presente documento serão evidentes para aqueles versados na técnica a partir da descrição supracitada. Tais modificações também são destinadas estar dentro do escopo das reivindicações anexas.

Claims (17)

1. Agente de imagemamento caracterizado por compreender um composto de Fórmula
Figure img0019
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: Z1, Z2, Z3 e Z4 são independentemente escolhidos a partir de C e CH; R1 é 2,3-dihidropiridazin-3-on-6-ila opcionalmente substituída com C1-6 alquila; L1 é O; L2 é (CH2)m, em que m é 1 ou 2; e R2 é heteroarila de 5 a 10 membros tendo 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O, e S ou heteroarila de 5 a 10 membros tendo 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O e S substituído com hidroxila ou C1-6 alcoxi, R5 é =O; e n é 0 ou 1; em que o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é identificado com um ou mais radionuclídeos de emissão de pósitron.
2. Agente de imagemamento, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por m ser 1.
3. Agente de imagemamento, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por R2 ser heteroarila substituída com hidroxila ou C1-6 alcóxi.
4. Agente de imagemamento, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por R2 ser piridin-2-ila, pirimidin-5- ila, pirazin-2-ila ou pirimidin-5-ila, em que cada um é opcionalmente substituído com hidroxila ou C1-6 alcóxi.
5. Agente de imagemamento caracterizado por compreender um composto: 6-{5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-2,3- diidro-1H-isoindol-2-il}-2-metil-2,3-diidropiridazin-3-ona; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e em que o composto é marcado com um ou mais radionuclídeos emissores de pósitrons.
6. Agente de imagemamento, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por o dito composto conter um ou mais radionuclídeos de emissão de pósitron selecionados a partir de: 11C, 13N, 15O e 18F.
7. Agente de imagemamento, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por compreender administrar uma quantidade eficaz de um agente de imagemamento a um indivíduo.
8. Agente de imagemamento, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado por a dita quantidade eficaz do dito agente de imagemamento compreender de 0,1 a 20 mCi.
9. Agente de imagemamento, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por a dita quantidade eficaz do dito agente de imagemamento compreender 10 mCi.
10. Uso de um agente de imagemamento, comforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado por gerar uma imagem de pelo menos uma parte do dito indivíduo compreendendo gerar uma imagem para detectar a presença ou a ausência de monômeros ou agregados de proteína huntingtina (proteína HTT) no cérebro do dito indivíduo; e detector a presença ou a ausência de um processo patológico.
11. Uso do agente de imagemamento, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por os ditos monômeros ou agregados de proteína HTT estarem presentes nos gânglios basais do dito cérebro do dito indivíduo.
12. Uso do agente de imagemamento, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por o processo patológico ser uma doença neurodegenerativa.
13. Uso do agente de imagemamento, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por a doença neurodegenerativa ser escolhida a partir de doença de Alzheimer, esclerose lateral amiotrófica, doença de Huntington, doença de Parkinson, doença de Prion e ataxias espinocerebelares.
14. Uso do agente de imagemamento, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por a doença neurodegenerativa ser doença de Huntington (HD).
15. Uso do agente de imagemamento, de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 14, caracterizado por a dita geração de uma imagem compreender imageamento de tomografia de emissão de pósitron (PET), PET com imageamento de tomografia computada concomitante (PET/CT), PET com imageamento de ressonância magnética concorrente (PET/MRI) ou uma combinação dos mesmos.
16. Uso do agente de imagemamento, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado por a dita geração de uma imagem compreender imageamento de PET.
17. Composto caracterizado por ser: 6-{5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-2,3- diidro-1H-isoindol-2-il}-2-metil-2,3-diidropiridazin-3-ona; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
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