ES2841746T3 - Sondas para la imagen de la proteína de Huntington - Google Patents

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Abstract

Un agente de obtencion de imagenes que comprende un compuesto de Formula I o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, **(Ver fórmula)** en donde Z1, Z2, Z3 y Z4 son cada uno CH; R1 se elige de arilo, heteroarilo y heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con uno o dos grupos elegidos independientemente de alquinilo, heteroarilo, ciano, amino opcionalmente sustituido, halo, alquilo C1-6 y alquilo C1-6 sustituido con amino opcionalmente sustituido; L1 es O; L2 es (CH2)m donde m es 0, 1 o 2; y R2 se elige de arilo, arilo sustituido con hidroxilo o alcoxi C1-6, heteroarilo y heteroarilo sustituido con hidroxilo o alcoxi C1-6, R5 se elige de alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo y oxo (como sustituyente en el anillo heterocicloalquilo); y n es 0 o 1; en donde el compuesto de Formula I o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, se marca con uno o mas radionucleidos emisores de positrones.

Description

DESCRIPCIÓN
Sondas para la imagen de la proteína de Huntington
El advenimiento de los enfoques de imágenes moleculares como la tomografía por emisión de positrones (PET) y la tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT) ha permitido medir los mecanismos moleculares y celulares en todo el cuerpo en escenarios preclínicos y clínicos. Tales mediciones tienen una utilidad diagnóstica amplia y su uso para evaluar las respuestas al tratamiento y para ayudar al desarrollo de fármacos se expande rápidamente. Muchos expertos consideran la reciente introducción de la tecnología de imágenes moleculares de alta resolución como un gran avance que potencialmente conducirá a un cambio de paradigma revolucionario en la atención médica y revolucionará la práctica clínica.
La PET implica la administración a un sujeto de un trazador de radionúclido emisor de positrones seguido de la detección de los eventos de emisión de positrones (aniquilación) en el cuerpo. El trazador de radionucleidos se compone típicamente de una molécula de direccionamiento que tiene incorporado uno o más tipos de radionucleidos emisores de positrones.
Muchas sondas moleculares nuevas marcadas con radionucleidos emisores de positrones y ensayos de obtención de imágenes por PET asociados están bajo desarrollo para marcar, detectar, visualizar y cuantificar diversas moléculas extracelulares e intracelulares y procesos asociados con enfermedades tales como el cáncer, las enfermedades cardíacas y los trastornos neurológicos. Por ejemplo, se han sintetizado y evaluado varios tipos de agentes para la obtención de imágenes de placas de amiloide p (AP) en pacientes con enfermedad de Alzheimer (AD), incluidos arilbenzotiazoles, estilbenos, imidazopiridinas, piridilbenzotiazoles, piridilbenzoxazoles y piridilbenzofuranos (Swahn y otros, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 20 (2010) 1976-1980). Además, los derivados de estirilbencimidazol (SBIM) se han desarrollado como agentes para la obtención de imágenes de ovillos neurofibrilares (NFT, por sus siglas en inglés), compuestos de la proteína tau hiperfosforilada, en pacientes con AD. En experimentos de unión mediante el uso de agregados de tau recombinante y amiloide P1-42 (Api-42), 4-[(E)-2-(6-yodo-lH-bencimidazol-2-il)etenil]-N,N-dimetilanilina (SBIM-3) mostró una mayor afinidad por los agregados de tau que los agregados de AP1-42 (la relación de los valores de Kd fue 2,73). En autorradiografía in vitro y tinción fluorescente, [125I]SBIM-3 (o SBIM-3) se unió a NFT en secciones de tejido cerebral con AD. En experimentos de biodistribución mediante el uso de ratones normales, todos los derivados de[125I]SBIM mostraron una alta absorción inicial en (3,20-4,11 % ID/g a 2 min después de la inyección) y una rápida eliminación a partir (0,12-0,33 % ID/g a 60 min después la inyección) del cerebro (Matsumura y otros, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 21 (2013) 3356-3362). La enfermedad de Huntington (HD) es un trastorno neurodegenerativo progresivo hereditario, caracterizado por déficits motor, cognitivo y psiquiátrico, así como también neurodegeneración y atrofia cerebral que comienza en el cuerpo estriado y la corteza y se extiende a otras regiones subcorticales del cerebro. Pertenece a una familia de enfermedades neurodegenerativas causadas por mutaciones en las que un tracto de repetición CAG expandido da como resultado largos tramos de poliglutamina (poliQ) en la proteína codificada. Esta familia también incluye la atrofia dentatorubral-pallidoluisiana (DRPLA), la atrofia muscular espinal y bulbar (SBMA) y las ataxias espinocerebelosas (SCA). Aparte de sus repeticiones poliQ, las proteínas implicadas no están relacionadas y, aunque todas se expresan ampliamente en el sistema nervioso central y los tejidos periféricos, conducen a patrones característicos de neurodegeneración. En la HD, predomina la neurodegeneración selectiva de las neuronas de proyección espinosa del cuerpo estriado que liberan ácido Y-aminobutírico, aunque también se ha informado de la pérdida de neuronas en muchas otras regiones del cerebro. En la población no afectada, el número de repeticiones CAG en el gen IT 15 que codifica la proteína de la HD huntingtina (proteína HTT) varía de 6 a 35; las repeticiones de 36 o más definen un alelo de la HD. La longitud de la expansión CAG se correlaciona inversamente con la edad de inicio de la enfermedad, con casos de inicio juvenil caracterizados por expansiones de más de 60 repeticiones. La HD tiene una prevalencia de 5 a 10 casos por cada 100000 en todo el mundo, lo que la convierte en el trastorno neurodegenerativo hereditario más común. La proteína HTT es una proteína multidominio de 348 kDa que contiene un dominio polimórfico rico en glutamina/prolina en su extremo amino. El dominio poliQ más largo parece inducir cambios conformacionales en la proteína, lo que causa que se formen agregados intracelulares que, en la mayoría de los casos, se manifiestan como inclusiones nucleares. Sin embargo, los agregados también pueden formarse fuera del núcleo. La proteína HTT está presente en el núcleo, el cuerpo celular, las dendritas y los terminales nerviosos de las neuronas, y también está asociada con varios orgánulos, incluidos el aparato de Golgi, el retículo endoplásmico y las mitocondrias.
Varios ensayos clínicos investigan medios para aliviar o reducir los síntomas y ralentizar la progresión en la HD clínicamente diagnosticada. De acuerdo con otras afecciones médicas, lo ideal es que los tratamientos se inicien en o antes de los primeros signos de la enfermedad. Existen al menos dos desafíos principales para el diseño de ensayos clínicos para la pre-HD: la selección de los participantes que tienen más probabilidades de mostrar un cambio medible en el transcurso de un ensayo clínico y el desarrollo de medidas de resultado que sean sensibles a las intervenciones y puedan demostrar variación sobre la historia natural de la pre-HD. Para enfrentar estos y otros desafíos de los ensayos clínicos preventivos, se requieren indicadores de enfermedad muy temprana.
El documento WO 00/76969 A1 describe "un método para tratar la enfermedad de Alzheimer y un método para inhibir la agregación de proteínas amiloides" mediante el uso de compuestos divulgados en el mismo. El documento EP 1481679 A1 describe compuestos que se dice que son agentes activadores de PKB (Akt).
En vista del papel central de la acumulación de formas agregadas de proteína HTT en la patogénesis de la HD, existe la necesidad de sondas moleculares que se unan a tales anomalías con alta sensibilidad y especificidad, para la obtención de imágenes moleculares en el sujeto vivo mediante el uso de PET. Los compuestos descritos en la presente descripción satisfacen esta y otras necesidades.
Se divulga un agente de obtención de imágenes que comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000003_0001
en donde
Zi, Z2, Z3 y Z4 se eligen independientemente de CH y N, siempre que al menos dos de Zi, Z2, Z3 y Z4 sean CH; Ri se elige de arilo, heteroarilo y heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos elegidos independientemente de alquinilo, heteroarilo, ciano, amino opcionalmente sustituido, halo, alquilo inferior y alquilo inferior sustituido con amino opcionalmente sustituido;
Li se elige de O y NR4 ;
R4 se elige de hidrógeno y alquilo inferior;
L2 es (CH2)m donde m es 0 , 1 o 2 ; y
R2 se elige de hidrógeno, arilo, arilo sustituido con hidroxilo o alcoxi inferior, heteroarilo y heteroarilo sustituido con hidroxilo o alcoxi inferior,
R5 se elige de alquilo inferior, alcoxi inferior, halo y oxo (como sustituyente en el anillo heterocicloalquilo); y n es 0 o 1 ;
en donde el compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está marcado con uno o más radionucleidos emisores de positrones.
La invención proporcionada en la presente descripción es un agente de obtención de imágenes que comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000003_0002
en donde
Zi, Z2, Z3 y Z4 son cada uno CH;
Ri se elige de arilo, heteroarilo y heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos elegidos independientemente de alquinilo, heteroarilo, ciano, amino opcionalmente sustituido, halo, alquilo Ci-6 y alquilo Ci-6 sustituido con amino opcionalmente sustituido;
Li es O;
L2 es (CH2)m donde m es 0 , 1 o 2 ; y
R2 se elige de arilo, arilo sustituido con hidroxilo o alcoxi Ci-6, heteroarilo y heteroarilo sustituido con hidroxilo o alcoxi Ci-6,
R5 se elige de alquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, halo, y oxo (como sustituyente en el anillo heterocicloalquilo); y
n es 0 o 1 ;
en donde el compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está marcado con uno o más radionucleidos emisores de positrones.
También se proporciona un método para generar imágenes de diagnóstico en un individuo que comprende administrar una cantidad efectiva de un agente de obtención de imágenes descrito en la presente descripción a un individuo y generar una imagen de al menos una parte de dicho individuo.
Las siguientes abreviaturas y términos tienen los significados indicados en todas partes:
Un guion ("-") que no está entre dos letras o símbolos se usa para indicar un punto de unión para un sustituyente. Por ejemplo, -CONH2 está unido a través del átomo de carbono.
Como se usa en la presente descripción, los términos "grupo", "radical" o "fragmento" se refieren a un grupo funcional o fragmento de una molécula que se puede unir a un enlace u otros fragmentos de moléculas.
Cuando se proporciona un rango de valores (por ejemplo, alquilo C1-6), se incluyen cada valor dentro del rango, así como también todos los rangos intermedios. Por ejemplo, "alquilo CW incluye alquilo Ci, C2 , C3 , C4 , C5 , C6, C1-6, C2-6, C3-6, C4-6, C5-6, C1-5, C2-5, C3-5, C4-5, C1-4, C2-4, C3-4, C1-3, C2-3 y C1-2.
Cuando un resto se define como opcionalmente sustituido, puede estar sustituido como él mismo o como parte de otro resto. Por ejemplo, si Rx se define como "alquilo C1-6 o alquilo OC1-6, en donde alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con halógeno", entonces tanto el grupo alquilo C1-6 solo y el alquilo Ci- 6 que forma parte del grupo alquilo OC1-6 puede estar sustituido con halógeno.
El término "alquilo" abarca cadena lineal y cadena ramificada que tiene el número indicado de átomos de carbono, normalmente de 1 a 20 átomos de carbono, por ejemplo, de 1 a 8 átomos de carbono, tal como 1 a 6 átomos de carbono. Por ejemplo, alquilo C1-C6 comprende alquilo de cadena lineal y ramificada de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, íerc-butilo, pentilo, 2-pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, 3-metilpentilo y similares. Cuando se nombra un residuo alquilo que tiene un número específico de carbonos, se pretende que abarque todos los isómeros geométricos que tienen ese número de carbonos; así, por ejemplo, "butilo" pretende incluir n-butilo, sec-butilo, isobutilo y íerc-butilo; "propilo" incluye n-propilo e isopropilo. "Alquilo inferior" se refiere a grupos alquilo que tienen de 1 a 6 carbonos. Por "alcoxi" se entiende un grupo alquilo del número indicado de átomos de carbono unidos a través de un puente de oxígeno tal como, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentoxi, 2-pentiloxi, isopentoxi, neopentoxi, hexoxi, 2-hexoxi, 3-hexoxi, 3-metilpentoxi y similares. Los grupos alcoxi normalmente tendrán de 1 a 6 átomos de carbono unidos a través del puente de oxígeno. "Alcoxi inferior" se refiere a grupos alcoxi que tienen de 1 a 6 carbonos. Por "cicloalcoxi" se entiende un grupo cicloalquilo que también está unido a través de un puente de oxígeno.
"Alquinilo" se refiere a un grupo alquilo insaturado de cadena lineal o ramificada que tiene el número indicado de átomos de carbono (por ejemplo, 2 a 8 o 2 a 6 átomos de carbono) y al menos un triple enlace carbono-carbono derivado de la eliminación de dos moléculas de hidrógeno de átomos de carbono adyacentes del correspondiente alquilo. Los grupos alquinilo incluyen, pero no se limitan a, etinilo, propinilo (por ejemplo, prop-1 -in-1-ilo, prop-2-in-1-ilo) y butinilo (por ejemplo, but-1-in-1-ilo, but-1-in-3-ilo, but-3-in-1-ilo). "Alquinilo inferior" se refiere a grupos alquinilo que tienen de 2 a 6 carbonos.
"Arilo" indica un anillo de carbono aromático que tiene el número indicado de átomos de carbono, por ejemplo, de 6 a 12 o de 6 a 10 átomos de carbono. Los grupos arilo pueden ser monocíclicos o policíclicos (por ejemplo, bicíclicos, tricíclicos). En algunos casos, ambos anillos de un grupo arilo policíclico son aromáticos (por ejemplo, naftilo). En otros casos, los grupos arilo policíclicos pueden incluir un anillo no aromático (por ejemplo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo) fusionado a un anillo aromático, siempre que el grupo arilo policíclico esté unido a la estructura original a través de un átomo en el anillo aromático. Por lo tanto, un grupo 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-5-ilo (en donde el resto está unido a la estructura original a través de un átomo de carbono aromático) se considera un grupo arilo, mientras que el 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilo (en donde el resto está unido a la estructura original mediante un átomo de carbono no aromático) no se considera un grupo arilo. De manera similar, un grupo 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-ilo (en donde el resto está unido a la estructura original a través de un átomo de carbono aromático) se considera un grupo arilo, mientras que el grupo 1,2,3,4-tetrahidrodroquinolin-1-ilo (en donde el resto está unido a la estructura original a través de un átomo de nitrógeno no aromático) no se considera un grupo arilo. Sin embargo, el término "arilo" no abarca ni se solapa con "heteroarilo" independientemente del punto de unión (por ejemplo, tanto quinolin-5-ilo como quinolin-2-ilo son grupos heteroarilos). En algunos casos, arilo es fenilo o naftilo. En ciertos casos, arilo es fenilo.
Los radicales bivalentes formados a partir de derivados de benceno sustituidos y que tienen las valencias libres en los átomos del anillo se denominan radicales fenileno sustituidos. Los radicales bivalentes derivados de radicales hidrocarbonados policíclicos univalentes cuyos nombres terminan en "-ilo" por la eliminación de un átomo de hidrógeno del átomo de carbono con la valencia libre se nombran al añadir "-ideno" al nombre del radical univalente correspondiente, por ejemplo, un grupo naftilo con dos puntos de unión se denomina naftilideno.
"Cidoalquilo" indica un anillo carbocíclico completamente saturado, no aromático, que tiene el número indicado de átomos de carbono, por ejemplo, 3 a 10, o 3 a 8, o 3 a 6 átomos de carbono en el anillo. Los grupos cicloalquilo pueden ser monocíclicos o policíclicos (por ejemplo, bicíclicos, tricíclicos). Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, así como también grupos de anillo con puentes y enjaulados (por ejemplo, norbornano, biciclo[2.2.2]octano). Además, un anillo de un grupo cicloalquilo policíclico puede ser aromático, siempre que el grupo cicloalquilo policíclico esté unido a la estructura original a través de un carbono no aromático. Por ejemplo, un grupo 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilo (en donde el resto está unido a la estructura original a través de un átomo de carbono no aromático) es un grupo cicloalquilo, mientras que 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-5-ilo (en donde el resto está unido a la estructura original mediante un átomo de carbono aromático) no se considera un grupo cicloalquilo.
"Cicloalquenilo" indica un anillo carbocíclico no aromático, que contiene el número indicado de átomos de carbono (por ejemplo, de 3 a 10, o de 3 a 8, o de 3 a 6 átomos de carbono en el anillo) y al menos un doble enlace carbonocarbono derivado de la eliminación de una molécula de hidrógeno de átomos de carbono adyacentes del correspondiente cicloalquilo. Los grupos cicloalquenilo pueden ser monocíclicos o policíclicos (por ejemplo, bicíclicos, tricíclicos). Los ejemplos de grupos cicloalquenilo incluyen ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo y ciclohexenilo, así como también grupos de anillo con puentes y enjaulados (por ejemplo, biciclo[2.2.2]octeno). Además, un anillo de un grupo cicloalquenilo policíclico puede ser aromático, siempre que el grupo alquenilo policíclico esté unido a la estructura original a través de un átomo de carbono no aromático. Por ejemplo, inden-1-ilo (en donde el resto está unido a la estructura original a través de un átomo de carbono no aromático) se considera un grupo cicloalquenilo, mientras que inden-4-ilo (en donde el resto está unido a la estructura original a través de un átomo de carbono aromático) no se considera un grupo cicloalquenilo.
El término "halo" incluye flúor, cloro, bromo y yodo, y el término "halógeno" incluye fluoruro, cloruro, bromuro y yoduro.
"Haloalquilo" incluye cadenas de carbono lineales y ramificadas que tienen el número indicado de átomos de carbono (por ejemplo, 1 a 6 átomos de carbono) sustituidos con al menos un átomo de halógeno. En los casos en donde el grupo haloalquilo contiene más de un átomo de halógeno, los halógenos pueden ser iguales (por ejemplo, diclorometilo) o diferentes (por ejemplo, clorofluorometilo). Los ejemplos de grupos haloalquilo incluyen, pero no se limitan a, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorofluorometilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1,2-difluoroetilo, 2-cloroetilo, 2,2-dicloroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, 1,2-dicloroetilo, pentacloroetilo y pentafluoroetilo.
"Heteroarilo" indica un anillo aromático que contiene el número indicado de átomos (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 12 o de 5 a 10 miembros) formado por uno o más heteroátomos (por ejemplo, 1, 2, 3 o 4 heteroátomos) seleccionados de N, O y S y los átomos restantes del anillo son carbono. Los grupos heteroarilo no contienen átomos de S y O adyacentes. En algunas modalidades, el número total de átomos de S y O en el grupo heteroarilo no es más de 2. En algunas modalidades, el número total de átomos de S y O en el grupo heteroarilo no es más de 1. A menos que se indique lo contrario, los grupos heteroarilo pueden unirse a la estructura original mediante un átomo de carbono o nitrógeno, según lo permita la valencia. Por ejemplo, "piridilo" incluye grupos 2-piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo, y "pirrolilo" incluye grupos 1 -pirrolilo, 2-pirrolilo y 3-pirrolilo. Cuando el nitrógeno está presente en un anillo heteroarilo, puede, donde la naturaleza de los átomos y grupos adyacentes lo permita, existir en un estado oxidado (es decir, N+-O-). Además, cuando el azufre está presente en un anillo heteroarilo, puede, donde la naturaleza de los átomos y grupos adyacentes lo permita, existir en un estado oxidado (es decir, S+-O- o SO2). Los grupos heteroarilo pueden ser monocíclico o policíclico (por ejemplo, bicíclicos, tricíclicos).
En algunos casos, un grupo heteroarilo es monocíclico. Los ejemplos incluyen pirrol, pirazol, imidazol, triazol (por ejemplo, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, 1,3,4-triazol), tetrazol, furano, isoxazol, oxazol, oxadiazol (por ejemplo, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol), tiofeno, isotiazol, tiazol, tiadiazol (por ejemplo, 1,2,3-tiadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol), piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, triazina (por ejemplo, 1,2,4-triazina, 1,3,5-triazina) y tetrazina.
En algunos casos, ambos anillos de un grupo heteroarilo policíclico son aromáticos. Los ejemplos incluyen indol, isoindol, indazol, benzimidazol, benzotriazol, benzofurano, benzoxazol, benzoisoxazol, benzoxadiazol, benzotiofeno, benzotiazol, benzoisotiazol, benzotiadiazol, 1H-pirrolo[2,3-b]piridina, 1H-pirazolo[3,4-b]piridina, 3H-imidazo[4,5-b]piridina, 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridina, 1H-pirrolo[3,2-b]piridina, 1H-pirazolo[4,3-b]piridina, 1H-imidazo[4,5-b] piridina, 1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridina, 1H-pirrolo[2,3-c]piridina, 1H-pirazolo[3,4-c]piridina, 3H-imidazo[4,5-c] piridina, 3H-[1,2,3] triazolo[4,5-c] piridina, 1 H-pirrolo[3,2-c]piridina, 1H-pirazolo[4,3-c]piridina, 1H-imidazo[4,5-c]piridina, 1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina, furo[2,3-b]piridina, oxazolo[5,4-b]piridina, isoxazolo[5,4-b]piridina, [1.2.3] oxadiazolo[5,4-b]piridina, furo[3,2-b]piridina, oxazolo[4,5-b]piridina, isoxazolo[4,5-b]piridina, [1.2.3] oxadiazolo[4,5-b]piridina, furo[2,3-c]piridina, oxazolo[5,4-c]piridina, isoxazolo[5,4-c]piridina, [1.2.3] oxadiazolo[5,4-c]piridina, furo[3,2-c]piridina, oxazolo[4,5-c]piridina, isoxazolo[4,5-c]piridina, [1.2.3] oxadiazolo[4,5-c]piridina, tieno[2,3-b]piridina, tiazolo[5,4-b]piridina, isotiazolo[5,4-b]piridina,
[1,2,3]tiadiazolo[5,4-6]piridina, tieno[3,2-6]piridina, tiazolo[4,5-6]piridina, isotiazolo[4,5-6]piridina, [1,2,3]tiadiazolo[4,5-ib]piridina, tieno[2,3-c]piridina, tiazolo[5,4-c]piridina, isotiazolo[5,4-c]piridina, [1,2,3]tiadiazolo[5,4-c]piridina, tieno[3,2-c]piridina, tiazolo[4,5-c]piridina, isotiazolo[4,5-c]piridina, [1,2,3]tiadiazolo[4,5-c]piridina, quinolina, isoquinolina, cinolina, quinazolina, quinoxalina, ftalazina, naftiridina (por ejemplo, 1,8-naftiridina, 1,7-naftiridina, 1,6-naftiridina, 1,5-naftiridina, 2,7-naftiridina, 2,6-naftiridina), imidazo[1,2-a]piridina, 1H-pirazolo[3,4-C]tiazol, 1H-pirazolo[4,3-C]tiazol e imidazo[2,1-6]tiazol.
En otros casos, los grupos heteroarilo policíclicos pueden incluir un anillo no aromático (por ejemplo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo) fusionado a un anillo heteroarilo, siempre que el grupo heteroarilo policíclico esté unido a la estructura original a través de un átomo en el anillo aromático. Por ejemplo, un grupo 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazol-2-ilo (en donde el resto está unido a la estructura original a través de un átomo de carbono aromático) se considera un grupo heteroarilo, mientras que 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[C]tiazol-5-ilo (en donde el resto está unido a la estructura original mediante un átomo de carbono no aromático) no se considera un grupo heteroarilo.
"Heterocicloalquilo" indica un anillo no aromático, completamente saturado que tiene el número indicado de átomos (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 10 o de 3 a 7 miembros) formado por uno o más heteroátomos (por ejemplo, 1, 2, 3 o 4 heteroátomos) seleccionados de N, O y S y los átomos restantes del anillo son carbono. Los grupos heterocicloalquilo pueden ser monocíclicos o policíclicos (por ejemplo, bicíclicos, tricíclicos).
Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo monocíclicos incluyen oxiranilo, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo.
Cuando el nitrógeno está presente en un anillo heterocicloalquilo, puede, donde la naturaleza de los átomos y grupos adyacentes lo permita, existir en un estado oxidado (es decir, N+-O-). Los ejemplos incluyen N-óxido de piperidinilo y N-óxido de morfolinilo. Además, cuando está presente el azufre en un anillo heterocicloalquilo, puede, donde la naturaleza de los átomos y grupos adyacentes lo permita, existir en un estado oxidado (es decir, S+-O-o -SO2-). Los ejemplos incluyen S-óxido de tiomorfolina y S,S-dióxido de tiomorfolina.
Además, un anillo de un grupo heterocicloalquilo policíclico puede ser aromático (por ejemplo, arilo o heteroarilo), siempre que el grupo heterocicloalquilo policíclico esté unido a la estructura original a través de un átomo de carbono o nitrógeno no aromático. Por ejemplo, un grupo 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-ilo (en donde el resto está unido a la estructura original a través de un átomo de nitrógeno no aromático) se considera un grupo heterocicloalquilo, mientras que el grupo 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-ilo (en donde el resto está unido a la estructura original a través de un átomo de carbono aromático) no se considera un grupo heterocicloalquilo.
"Heterocicloalquenilo" indica un anillo no aromático que tiene el número indicado de átomos (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 10 o de 3 a 7 miembros) formado por uno o más heteroátomos (por ejemplo, 1, 2, 3 o 4 heteroátomos) seleccionados de N, O y S y los átomos restantes del anillo son carbono, y al menos un doble enlace derivado de la eliminación de una molécula de hidrógeno de átomos de carbono adyacentes, átomos de nitrógeno adyacentes o átomos de carbono y nitrógeno adyacentes del correspondiente heterocicloalquilo. Los grupos heterocicloalquenilo pueden ser monocíclicos o policíclicos (por ejemplo, bicíclicos, tricíclicos). Cuando el nitrógeno está presente en un anillo heterocicloalquenilo, puede, donde la naturaleza de los átomos y grupos adyacentes lo permita, existir en un estado oxidado (es decir, N+-O-). Además, cuando está presente el azufre en un anillo heterocicloalquenilo, puede, donde la naturaleza de los átomos y grupos adyacentes lo permita, existir en un estado oxidado (es decir, S+-O- o -SO2-). Ejemplos de grupos heterocicloalquenilo incluyen dihidrofuranilo (por ejemplo, 2,3-dihidrofuranilo, 2,5-dihidrofuranilo), dihidrotiofenilo (por ejemplo, 2,3-dihidrotiofenilo, 2,5-dihidrotiofenilo), dihidropirrolilo (por ejemplo, 2,3-dihidro-1H-pirrolilo, 2,5-dihidro-1H-pirrolilo), dihidroimidazolilo (por ejemplo, 2,3-dihidro-1H-imidazolilo, 4,5-dihidro-1H-imidazolilo), piranilo, dihidropiranilo (por ejemplo, 3,4-dihidro-2H-piranilo, 3,6-dihidro-2H-piranilo), tetrahidropiridinilo (por ejemplo, 1,2,3,4-tetrahidropiridinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo) y dihidropiridina (por ejemplo, 1,2-dihidropiridina, 1,4-dihidropiridina). Además, un anillo de un grupo heterocicloalquenilo policíclico puede ser aromático (por ejemplo, arilo o heteroarilo), siempre que el grupo heterocicloalquenilo policíclico esté unido a la estructura original a través de un átomo de carbono o nitrógeno no aromático. Por ejemplo, un grupo 1,2-dihidroquinolin-1-ilo (en donde el resto está unido a la estructura original a través de un átomo de nitrógeno no aromático) se considera un grupo heterocicloalquenilo, mientras que el grupo 1,2-dihidroquinolin-8-ilo (en donde el resto está unido a la estructura original a través de un átomo de carbono aromático) no se considera un grupo heterocicloalquenilo.
Por "opcional" u "opcionalmente" se entiende que el evento o circunstancia descrito subsecuentemente puede ocurrir o no, y que la descripción incluye casos en los que ocurre el evento o circunstancia y casos en los que no ocurre. Por ejemplo, "alquilo opcionalmente sustituido" incluye tanto "alquilo" como "alquilo sustituido" como se define en la presente descripción. Los expertos en la técnica entenderán, con respecto a cualquier grupo que contenga uno o más sustituyentes, que dichos grupos no están destinados a introducir cualquier sustitución o patrones de sustitución que sea estéricamente imprácticos, sintéticamente inviable y/o inherentemente inestables.
El término "sustituido", como se usa en la presente descripción, significa que uno cualquiera o más hidrógenos en el átomo o grupo designado se reemplaza con una selección del grupo indicado, siempre que no se exceda la valencia normal del átomo designado. Cuando un sustituyente es oxo (es decir, =O), entonces se reemplazan 2 hidrógenos en el átomo. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles solo si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables o intermediarios sintéticos útiles. Se entiende que un compuesto estable o una estructura estable implica un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento de una mezcla de reacción y la formulación subsecuente como un agente que tiene al menos utilidad práctica. A menos que se especifique lo contrario, los sustituyentes se nombran en la estructura del núcleo. Por ejemplo, debe entenderse que cuando se enumera (cicloalquil)alquilo como un posible sustituyente, el punto de unión de este sustituyente a la estructura del núcleo está en la porción alquilo.
Los términos alquilo "sustituido" (que incluye, sin limitación, alquilo C1-C4), cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo y heteroarilo, a menos que se defina expresamente lo contrario, se refieren respectivamente a alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo y heteroarilo, en la presente descripción uno o más (tales como hasta 5, por ejemplo, hasta 3) átomos de hidrógeno se reemplazan por un sustituyente elegido independientemente de:
-Ra, -ORb, -O(alquilo Ci-C2)O-(por ejemplo, metilendioxi-), -SRb, guanidina (-NHC(=NH)NH2), guanidina en donde uno o más de los hidrógenos de guanidina se reemplazan con un grupo alquilo C1-C4 , NRbRc, halo, ciano, oxo (como sustituyente para heterocicloalquilo), nitro, -CORb, -CO2Rb, -CONRbRc, -OCORb, -OCO2Ra, -OCONRbRc, -NRcCORb, -NRcCO2Ra, -NRc-CONRbRc, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRbRc y -NRcSO2Ra,
donde Ra se elige de alquilo C1-C6, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo y heteroarilo; Rb se elige de H, alquilo C1-C6 , arilo, y heteroarilo; y
Rc se elige de hidrógeno y alquilo C1-C4 ; o
Rb y Rc, y el nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo; y
donde cada alquilo C1-C6 , cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo y heteroarilo, está opcionalmente sustituido con uno o más, tales como uno, dos o tres, sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-C4 , cicloalquilo C3-C6, arilo, heteroarilo, aril-Ci-C4-alquil-, heteroaril-Ci-C4-alquil-, C1-C4 haloalquil-, alquilo -OC1-C4, alquilfenilo -OC1-C4 , alquil-OH -C1-C4 , alquil-O-Ci-C4 alquilo -C1-C4 , haloalquilo -OC1-C4 , halo, -OH, -NH2 , alquil-NH2 -C1-C4 , -N(alquilo Ci-C4)(alquilo C1-C4), -NH(alquilo C1-C4), -N (alquilo Ci-C4)(alquilfenilo C1-C4), N(alquilo Ci-C4)(alquilheteroarilo C1-C4), -NH(alquilfenilo C1-C4), ciano, nitro, oxo (como sustituyente para heteroarilo), -CO2H, alquilo -C(O)OCi-C4 , -CON(alquilo Ci-C4)(alquilo C1-C4), -CONH(alquilo C1-C4), -CONH2, -NHC(O)(alquilo C1-C4), -NHC(O)(fenilo), -N(alquilo Ci-C4)C(O)(alquilo C1-C4), -N(alquilo Ci-C4)C(O)(fenilo), alquilo -C(O)Ci-C4 , fenilo -C(O)Ci-C4 , haloalquilo -C(O)Ci-C4 , alquilo -OC(O)Ci-C4 , -SO2(alquilo C1-C4), -SO2(fenilo), -SO2(haloalquilo C1-C4), -SO2NH2 , -SO2NH(alquilo C1-C4), -SO2NH(fenilo), -NHSO2(alquilo C1-C4), -NHSO2(fenilo) y -NHSO2(haloalquilo C1-C4).
El término "amino sustituido" se refiere al grupo -NHRd o -NRdRd donde cada Rd se elige independientemente de: alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo, sulfinilo y sulfonilo, en donde el alquilo, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo y heteroarilo sustituidos se refieren respectivamente a alquilo, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo y heteroarilo en donde uno o más (tal como hasta 5, por ejemplo, hasta 3) átomos de hidrógeno se reemplazan por un sustituyente elegido independientemente de:
-Ra, -ORb, -O(alquilo Ci-C2)O-(por ejemplo, metilendioxi-), -SRb, guanidina, guanidina en donde uno o más de los hidrógenos de guanidina se reemplazan con un grupo alquilo inferior, NRbRc, halo, ciano, nitro, -CORb, -CO2Rb, -CONRbRc, -OCORb, -OCO2Ra, -OCONRbRc, -NRcCORb, -NRcCO2Ra, -NRcCONRbRc, -CO2Rb, -CONRbRc, -NRcCORb, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRbRc y -NRcSO2Ra,
donde R se elige de alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido;
Rb se elige de H, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; y
Rc se elige de hidrógeno y alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido;
donde cada grupo opcionalmente sustituido no está sustituido o está sustituido independientemente con uno o más, tal como uno, dos o tres, sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-C4 , arilo, heteroarilo, aril-Ci-C4-alquil-, heteroaril-Ci-C4-alquil-, C1-C4 haloalquil-, alquilo -OC1-C4, alquilfenilo -OC1-C4 , alquil-OH -C1-C4 , haloalquilo -OC1-C4 , halo, -OH, -NH2 , alquil-NH2 -C1-C4 , -N(alquilo Ci-C4)(alquilo C1-C4), -NH(alquilo C1-C4), -N(alquilo Ci-C4)(alquilfenilo C1-C4), N(alquilo Ci-C4)(alquilheteroarilo C1-C4), -NH(alquilfenilo C1-C4), ciano, nitro, oxo (como sustituyente para heteroarilo), -CO2H, alquilo -C(O)OCi-C4 , -CON(alquilo Ci-C4)(alquilo C1-C4), -CONH(alquilo Ci-C4), -CONH2 , -NHC(O)(alquilo C1-C4), -NHC(O)(fenilo), -N(alquilo Ci-C4)C(O)(alquilo C1-C4), -N(alquilo Ci-C4)C(O)(fenilo), alquilo -C(O)Ci-C4 , fenilo -C(O)Ci-C4 , haloalquilo -C(O)Ci-C4 , alquilo -OC(O)Ci-C4 , -SO2(alquilo Ci-C4), -SO2(fenilo), -SO2(haloalquilo Ci-C4), -SO2NH2 , -SO2NH(alquilo Ci-C4), -SO2NH(fenilo), -NHSO2(alquilo Ci-C4), -NHSO2(fenilo) y -NHSO2(haloalquilo Ci-C4).
El término "amino sustituido" también se refiere al grupo -NReRf en donde Re y Rf, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo opcionalmente sustituido que contiene nitrógeno, de 5 a 7 miembros, no aromático, que contiene opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales elegidos de nitrógeno, oxígeno y azufre.
"Aminocarbonilo" abarca un grupo de fórmula -(C=O) (amino opcionalmente sustituido) en donde el amino sustituido es como se describe en la presente descripción.
Los compuestos descritos en la presente descripción incluyen, pero no se limitan a, sus isómeros ópticos, racematos y otras mezclas de los mismos. En esas situaciones, los enantiómeros o diastereoisómeros individuales, es decir, formas ópticamente activas, pueden obtenerse mediante síntesis asimétrica o mediante resolución de los racematos. La resolución de los racematos puede lograrse, por ejemplo, mediante métodos convencionales tales como cristalización en presencia de un agente de resolución, o cromatografía, mediante el uso de, por ejemplo, una columna de cromatografía líquida de alta presión (HPLC) quiral. El término "isómeros" se refiere a diferentes compuestos que tienen la misma fórmula molecular. El término "estereoisómeros" se refiere a isómeros que difieren solo en la forma en que los átomos están dispuestos en el espacio. El término "enantiómeros" se refiere a estereoisómeros que son imágenes especulares no superponibles entre sí. Una mezcla 1:1 de un par de enantiómeros es una mezcla "racémica". El símbolo "(±)" podrá usarse para designar una mezcla racémica cuando proceda. El término "diastereoisómeros" se refiere a estereoisómeros que tienen al menos dos átomos asimétricos, pero que no son imágenes especulares entre sí. La estereoquímica absoluta se especifica de acuerdo con el sistema R-S de Cahn-Ingold-Prelog. Cuando un compuesto es un enantiómero puro, la estereoquímica en cada carbono quiral puede especificarse mediante R o S. Los compuestos resueltos cuya configuración absoluta se desconoce pueden designarse (+) o (-) en dependencia de la dirección (dextro- o levorrotatoria) que giran el plano de la luz polarizada en la longitud de onda de la línea D del sodio.
Cuando los compuestos descritos en la presente descripción existen en diversas formas tautoméricas, el término "compuesto" incluye todas las formas tautoméricas del compuesto. Dichos compuestos también incluyen formas cristalinas que incluyen polimorfos y clatratos. De forma similar, el término "sal" incluye todas las formas tautoméricas y formas cristalinas del compuesto. El término "tautómeros" se refiere a isómeros estructuralmente distintos que se interconvierten por tautomerización. La tautomerización es una forma de isomerización e incluye la tautomerización prototrópica o por desplazamiento de protones, que se considera un subconjunto de la química ácido-base. La tautomerización prototrópica o tautomerización por desplazamiento de protón implica la migración de un protón acompañado de cambios en el orden de los enlaces, a menudo el intercambio de un enlace sencillo con un enlace doble adyacente. Cuando es posible la tautomerización (por ejemplo, en solución), se puede alcanzar un equilibrio químico de tautómeros. Un ejemplo de tautomerización es la tautomerización ceto-enol. Un ejemplo específico de tautomerización de ceto-enol es la interconversión de tautómeros de pentano-2,4-diona y 4-hidroxipent-3-en-2-ona. Otro ejemplo de tautomerización es la tautomerización de fenol-ceto. Un ejemplo específico de tautomerización de fenol-ceto es la interconversión de los tautómeros piridin-4-ol y piridin-4(1H)-ona.
Las formas farmacéuticamente aceptables de los compuestos enumerados en la presente descripción incluyen sales farmacéuticamente aceptables y mezclas de las mismas. En algunas modalidades, los compuestos descritos en la presente descripción se encuentran en forma de sales farmacéuticamente aceptables.
Las "sales farmacéuticamente aceptables" incluyen, pero no se limitan a, sales con ácidos inorgánicos, tales como clorhidrato, fosfato, difosfato, bromhidrato, sulfato, sulfinato, nitrato y sales similares; así como también sales con un ácido orgánico, tales como malato, maleato, fumarato, tartrato, succinato, citrato, lactato, metanosulfonato, p -toluenosulfonato, 2-hidroxietilsulfonato, benzoato, salicilato, estearato, haloalcanoato tal como trifluoroacetato y alcanoato tal como acetato, HOOC-(CH2)n-COOH donde n es 0-4, y sales similares. De manera similar, los cationes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sodio, potasio, calcio, aluminio, litio y amonio. Además, si los compuestos descritos en la presente descripción se obtienen como una sal de adición ácida, la base libre se puede obtener al basificar una solución de la sal ácida. Por el contrario, si el producto es una base libre, se puede producir una sal de adición, particularmente una sal de adición farmacéuticamente aceptable, al disolver la base libre en un disolvente orgánico adecuado y al tratar la solución con un ácido, de acuerdo con los procedimientos convencionales para preparar sales de adición ácida a partir de compuestos básicos. Los expertos en la técnica reconocerán diversas metodologías sintéticas que pueden usarse para preparar sales de adición farmacéuticamente aceptables no tóxicas.
El término "administrar", como se usa en la presente descripción junto con un agente de diagnóstico, tal como, por ejemplo, un compuesto marcado con emisor de positrones descrito en la presente descripción significa administrar directamente en o sobre un tejido diana o administrar el agente de diagnóstico sistémicamente a un paciente por lo que el agente de diagnóstico se usa para obtener imágenes del tejido o una patología asociada con el tejido al que se dirige. "Administrar" una composición puede lograrse mediante inyección, infusión o mediante cualquier método en combinación con otras técnicas conocidas.
El término "Curio" (Ci) es una unidad de medida de radiactividad. Un Ci se refiere a la cantidad de cualquier material radiactivo que se desintegrará a una velocidad de 3,7 x 1010 desintegraciones por segundo. El término "miliCurio" (mCi) se refiere a 10-3 Curio. Se entiende que la unidad de radiactividad del Sistema Internacional (SI), el Becquerel, es igual a una desintegración/segundo. Así, un Becquerel = 2,7 x 10-11 Curio.
El término "obtención de imágenes de diagnóstico", como se usa en la presente descripción, se refiere al uso de radiación electromagnética para producir imágenes de estructuras internas del cuerpo humano o animal con fines de diagnóstico.
El término "cantidad efectiva" de un compuesto, como se usa en la presente descripción, es una cantidad predeterminada calculada para lograr un efecto deseado tal como una cantidad suficiente para permitir la adquisición de una imagen deseada del órgano diana de un individuo. En algunos casos, el órgano diana es el cerebro.
El término "proteína huntingtina" o "proteína HTT", como se usa en la presente descripción, se refiere a la proteína codificada por el gen de la huntingtina humana (gen HTT) ubicado en el brazo corto (p) del cromosoma 4 en la posición 16.3. Más precisamente, el gen IT 15 que codifica la proteína HTT se ubica desde el par de bases 3,076,407 al par de bases 3,245,686 en el cromosoma 4.
El término "agregado de proteína HTT", como se usa en la presente descripción, se refiere a un amiloide fibroso insoluble que comprende moléculas de proteína HTT mal plegadas.
El término "agregado de p-amiloide", como se usa en la presente descripción, se refiere a un amiloide fibroso insoluble que comprende moléculas de proteína p-amiloide mal plegadas.
El término "agente de obtención de imágenes", como se usa en la presente descripción, se refiere a un compuesto como se describe en la presente descripción, marcado con uno o más radionucleidos o isótopos emisores de positrones. Un compuesto marcado con emisor de positrones solo necesita enriquecerse con un isótopo detectable hasta un grado que permita la detección con una técnica adecuada para la aplicación particular.
El término "proceso patológico", como se usa en la presente descripción, se refiere a un proceso biológico endógeno alterado que puede estar asociado con la producción y/o funcionamiento aberrante de proteínas, péptidos, ARN y otras sustancias asociadas con dicho proceso biológico.
El término "obtención de imágenes por PET", como se usa en la presente descripción, se refiere al uso de un compuesto marcado con emisor de positrones para producir imágenes de estructuras internas del cuerpo humano o animal.
El término "composición farmacéutica" se refiere a una composición que comprende al menos un agente de obtención de imágenes descrito en la presente descripción, por lo que la composición es susceptible de investigación para un resultado eficaz especificado en un mamífero (por ejemplo, sin limitación, un ser humano). Los expertos en la técnica comprenderán y apreciarán las técnicas apropiadas para determinar si una composición tiene un resultado eficaz deseado en base a las necesidades del experto.
El término "radionúclido emisor de positrones", como se usa en la presente descripción, se refiere a un isótopo radiactivo que exhibe un tipo particular de desintegración radiactiva denominado desintegración p+, en el que un protón dentro de un núcleo de radionúclido se convierte en un neutrón mientras libera un positrón y un neutrino electrónico (ve). Algunos ejemplos de radionucleidos emisores de positrones incluyen 15O, 13N, 11C, 18F, 76Br y 124I. Estos radionucleidos tienen vidas medias de aproximadamente 2, 10, 20, 110 minutos, 16 horas y 4,2 días, respectivamente.
El término "tomografía", como se usa en la presente descripción, se refiere a un proceso de obtención de imágenes por secciones. Las imágenes pueden verse individualmente, como una serie de cortes bidimensionales o juntas, como una representación tridimensional generada por computadora.
Se proporciona un agente de obtención de imágenes que comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
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en donde
Z1, Z2, Z3 y Z4 son independientemente CH;
R1 se elige de arilo, heteroarilo y heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos elegidos independientemente de alquinilo, heteroarilo, ciano, amino opcionalmente sustituido, halo, alquilo inferior y alquilo inferior sustituido con amino opcionalmente sustituido;
Li es O;
L2 es (CH2)m donde m es 0 , 1 o 2 ; y
R2 se elige de arilo, arilo sustituido con hidroxilo o alcoxi inferior, heteroarilo y heteroarilo sustituido con hidroxilo o alcoxi inferior,
R5 se elige de alquilo inferior, alcoxi inferior, halo y oxo (como sustituyente en el anillo heterocicloalquilo); y n es 0 o 1 ;
en donde el compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se marca con uno o más radionucleidos emisores de positrones
También se proporciona un agente de obtención de imágenes que comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000010_0001
en donde
Zi, Z2, Z3 y Z4 son independientemente CH;
R1 se elige de arilo y heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos elegidos independientemente de alquinilo, ciano, amino opcionalmente sustituido, halo, alquilo inferior, y alquilo inferior sustituido con amino opcionalmente sustituido;
Li es O;
L2 es (CH2)m donde m es 0 , 1 o 2 ; y
R2 se elige de heteroarilo y heteroarilo sustituido con hidroxilo o alcoxi inferior,
R5 se elige de alquilo inferior, alcoxi inferior y halo; y n es 0 o 1;
en donde el compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está marcado con uno o más radionucleidos emisores de positrones.
En algunas modalidades, Ri es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos elegidos independientemente de ciano, amino opcionalmente sustituido, halo, alquilo inferior, y alquilo inferior sustituido con amino opcionalmente sustituido.
En algunas modalidades, Ri es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos elegidos independientemente de ciano, metilo y metilo sustituido con amino, (alquil)amino o (dialquil)amino.
En algunas modalidades, Ri es 2-cianofenilo.
En algunas modalidades, Ri es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos elegidos independientemente de alquinilo, ciano, amino opcionalmente sustituido, halo, alquilo inferior, y alquilo inferior sustituido con amino opcionalmente sustituido.
En algunas modalidades, Ri se elige de piridin-4-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, pirimidin-4-ilo, 1,2-dihidropiridin-2-ona-3- ilo, 1H-indazol-4-ilo y 1H-indazol-7-ilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos elegidos independientemente de alquinilo, ciano, amino opcionalmente sustituido, halo, alquilo inferior, y alquilo inferior sustituido con amino opcionalmente sustituido.
En algunas modalidades, Ri se elige de piridin-4-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo y pirimidin-4-ilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos elegidos independientemente de alquinilo, ciano, amino opcionalmente sustituido, halo, alquilo inferior, y alquilo inferior sustituido con amino opcionalmente sustituido.
En algunas modalidades, Ri se elige de 5-ciano-pirimidin-4-ilo, piridin-4-ilo, 5-bromo-1,2-dihidropiridin-2-ona-3-ilo, 3-acetamido-piridin-4-ilo, 2-acetamido-piridin-6-ilo, 3-ciano-piridin-4-ilo, 3-ciano-piridin-6-ilo, 3-bromo-piridin-4-ilo, 3-bromo-piridin-2-ilo, 3-ciano-piridin-2-ilo, 3-fluoro-piridin-4-ilo, 2-ciano-piridin-4-ilo, 4-ciano-piridin-3-ilo y 3-etinil-piridin-4- ilo.
En algunas modalidades, Ri es piridin-4-ilo o 3-ciano-piridin-4-ilo.
En algunas modalidades, Ri es heterocicloalquenilo opcionalmente sustituido con alquilo inferior.
En algunas modalidades, Ri es 2,3-dihidropiridazin-6-ilo opcionalmente sustituido con alquilo inferior.
Li es O.
En algunas modalidades, m es 1.
En algunas modalidades, R2 se elige de arilo, arilo sustituido con hidroxilo o alcoxi inferior, heteroarilo, y heteroarilo sustituido con hidroxilo o alcoxi inferior.
En algunas modalidades, R2 se elige de heteroarilo, y heteroarilo sustituido con hidroxilo o alcoxi inferior.
En algunas modalidades, R2 se elige de fenilo, piridin-2-ilo, pirimidin-5-ilo, pirazin-2-ilo y pirimidin-5-ilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con hidroxilo o alcoxi inferior.
En algunas modalidades, R2 se elige de piridina-2-ilo, pirimidina-5-ilo, pirazin-2-ilo y pirimidin-5-ilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con hidroxilo o alcoxi inferior.
En la invención, Zi, Z2, Z3 y Z4 son CH.
En algunas divulgaciones, Zi es N y Z2 , Z3 y Z4 son CH.
En algunas divulgaciones, Z2 es N y Zi, Z3 y Z4 son CH.
En algunas divulgaciones, Z2 y Z4 son N y Zi y Z3 son CH.
También se proporciona un compuesto elegido de, o un agente de obtención de imágenes que comprende un compuesto de Fórmula I elegido de
2-{5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il}piridina-3-carbonitrilo;
2-[5-(pirimidin-5-ilmetoxi)-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]piridina-3-carbonitrilo;
4-{5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il}piridina-3-carbonitrilo;
4-{5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il}pirimidina-5-carbonitrilo;
4-{5-[(5-hidroxipiridin-2-il)metoxi]-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il}piridina-3-carbonitrilo;
y
4-[5-(pirimidin-5-ilmetoxi)-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]piridina-3-carbonitrilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se marca con uno o más radionucleidos emisores de positrones.
También se proporciona un compuesto elegido de, o un agente de obtención de imágenes que comprende un compuesto de Fórmula I elegido de
2-{5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il}piridina-3-carbonitrilo;
2-[5-(pirimidin-5-ilmetoxi)-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]piridina-3-carbonitrilo;
4-{5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il}piridina-3-carbonitrilo;
4-{5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il}pirimidina-5-carbonitrilo;
4-{5-[(5-hidroxipiridin-2-il)metoxi]-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il}piridina-3-carbonitrilo;
4- [5-(pirimidin-5-ilmetoxi)-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]piridina-3-carbonitrilo;
5- [(5-metoxipirazin-2-il)metoxi]-2-(piridin-4-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol;
4-[5-(benciloxi)-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]pirimidina-5-carbonitrilo;
4- {5-[(5-hidroxipiridin-2-il)metoxi]-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il}pirimidina-5-carbonitrilo;
6- {5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il}-2-metil-2,3-dihidropiridazin-3-ona; y
5- [(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-2-(piridin-4-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se marca con uno o más radionucleidos emisores de positrones.
Los compuestos de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, se marcan con uno o más radionucleidos emisores de positrones. Los radionucleidos emisores de positrones adecuados que pueden incorporarse en los compuestos descritos en la presente descripción, pero no se limitan a, i iC, i3N, i5O, i8F, 52Fe, 62Cu, 64Cu, 68Ga, 74As, 82Rb, 89Zr, i22I y i24I. En algunas modalidades, uno o más radionucleidos emisores de positrones se seleccionan de: i iC, i3N, i5O, i8F, 76Br y i24I. En algunas modalidades, uno o más radionucleidos emisores de positrones se seleccionan de i iC, i3N, i5O y i8F.
Los radionucleidos no metálicos pueden unirse covalentemente a los compuestos descritos en la presente descripción mediante una reacción bien conocida en el estado de la técnica. Cuando el radionúclido es un emisor de positrones metálico, se entiende que el marcaje puede requerir el uso de un agente quelante. Tales agentes quelantes son bien conocidos en el estado de la técnica.
Un agente de obtención de imágenes por PET puede marcarse con el emisor de positrones 11C o 18F. Los métodos para la introducción de 11C pueden incluir, pero no se limitan a, alquilación con [11C]yodometano o[11C]metil triflato. El carbono 11 tiene una vida media de aproximadamente 20 minutos, por lo que es necesario generar 11C en un ciclotrón in situ, y generalmente se produce como [11C]dióxido de carbono. El [11C]dióxido de carbono se convierte en la especie química apropiada para la radiosíntesis (generalmente [11C]yodometano o similar), y la síntesis del radiofármaco se completa y se usa in situ en un estudio de obtención de imágenes por PET después que se han determinado la pureza radioquímica apropiada y la actividad específica. Los métodos típicos para introducir 18F pueden incluir, pero no se limitan a, el desplazamiento de un haluro, tosilato u otro grupo saliente con fluoruro de [18F]tetrabutilamonio o fluoruro de [18F]potasio kryptofix-222. El fluoruro-18 tiene una vida media de aproximadamente 110 minutos, por lo que la síntesis de [18F]radiofármacos no es necesario que tenga que ocurrir en el sitio del ciclotrón ni cerca del centro de estudio de obtención de imágenes por PET. Los métodos generales para la introducción de estos emisores de positrones se describen en la bibliografía (Miller y otros, Angewandte Chemie International Edition, 47 (2008), 8998-9033).
Se proporcionan métodos para generar imágenes de diagnóstico en un individuo que comprenden administrar una cantidad efectiva de un agente de obtención de imágenes descrito en la presente descripción a un individuo y generar una imagen de al menos una parte del individuo.
También se proporcionan métodos para generar imágenes de diagnóstico en una muestra biológica que comprenden poner en contacto la muestra biológica con una cantidad efectiva de un agente de obtención de imágenes descrito en la presente descripción y generar una imagen del compuesto marcado con emisor de positrones asociado con la muestra biológica. En este método, tanto el poner en contacto como generar pueden realizarse in vitro, alternativamente, el poner en contacto es in vivo y la generación in vitro. También se proporcionan los agentes de obtención de imágenes descritos en la presente descripción para usar en un método de generación de imágenes de diagnóstico en un individuo que comprende administrar una cantidad efectiva del agente de obtención de imágenes a un individuo y generar una imagen de al menos una parte de dicho individuo.
También se proporcionan los agentes de obtención de imágenes descritos en la presente descripción para usar en métodos para detectar la presencia o ausencia de un proceso patológico neurodegenerativo asociado con la proteína huntingtina (proteína HTT) en un individuo que comprende: administrar una cantidad efectiva del compuesto marcado con emisor de positrones descrito en la presente descripción; generar una imagen para detectar la presencia o ausencia de agregados de proteínas HTT en el cerebro del individuo; y detectar la presencia o ausencia del proceso patológico. En algunas modalidades, los agregados de proteínas HTT están presentes en los ganglios basales del cerebro del individuo. En algunas modalidades, el proceso patológico es la enfermedad de Huntington (HD). En algunas modalidades, la cantidad efectiva del agente de obtención de imágenes comprende de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 20 mCi. En algunas modalidades, la cantidad efectiva del agente de obtención de imágenes comprende aproximadamente 10 mCi. En algunas modalidades, generar una imagen comprende obtención de imágenes por tomografía por emisión de positrones (PET), PET con obtención de imágenes por tomografía computarizada (PET/CT) simultánea, PET con obtención de imágenes por resonancia magnética simultánea (PET/MRI) o una combinación de las mismas. En algunas modalidades, la generación de una imagen comprende la obtención de imágenes por PET.
También se proporcionan agentes de obtención de imágenes para usar en métodos de diagnóstico para monitorear la progresión de la enfermedad en un paciente al cuantificar el cambio en los niveles de los agregados diana en el paciente.
También se proporcionan agentes de obtención de imágenes para usar en métodos para detectar la presencia o ausencia de un proceso patológico neurodegenerativo asociado con la proteína huntingtina (proteína HTT) en un individuo que comprende: administrar una cantidad efectiva del compuesto marcado con emisor de positrones descrito en la presente descripción; generar una imagen para detectar la presencia o ausencia de agregados de proteínas HTT en el individuo; y detectar la presencia o ausencia del proceso patológico. En algunas modalidades, los monómeros o agregados de proteínas HTT están presentes en el cerebro, hígado, corazón o músculo de dicho individuo. En algunas modalidades, los agregados de proteínas HTT están presentes en los ganglios basales, la corteza, el hipocampo o el tronco encefálico del cerebro del individuo. En algunas modalidades, el proceso patológico es la enfermedad de Huntington (HD). En algunas modalidades, la cantidad efectiva del agente de obtención de imágenes comprende de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 20 mCi. En algunas modalidades, la cantidad efectiva del agente de obtención de imágenes comprende aproximadamente 10 mCi. En algunas modalidades, generar una imagen comprende obtención de imágenes por tomografía por emisión de positrones (PET), PET con obtención de imágenes por tomografía computarizada (PET/CT) simultánea, PET con obtención de imágenes por resonancia magnética simultánea (PET/m Ri) o una combinación de las mismas. En algunas modalidades, la generación de una imagen comprende la obtención de imágenes por PET.
También se proporcionan agentes de obtención de imágenes para usar en métodos para detectar la presencia o ausencia de un proceso patológico neurodegenerativo asociado con la proteína p-amiloide en un individuo que comprende: administrar una cantidad efectiva del compuesto marcado con emisor de positrones descrito en la presente descripción; generar una imagen para detectar la presencia o ausencia de agregados de proteínas pamiloide en el individuo; y detectar la presencia o ausencia del proceso patológico. En algunas modalidades, los monómeros o agregados de proteínas p-amiloide están presentes en el cerebro, hígado, corazón o músculo de dicho individuo. En algunas modalidades, los agregados de proteínas p-amiloide están presentes en los ganglios basales, la corteza, el hipocampo o el tronco encefálico del cerebro del individuo. En algunas modalidades, el proceso patológico es la enfermedad de Alzheimer (AD). En algunas modalidades, la cantidad efectiva del agente de obtención de imágenes comprende de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 20 mCi. En algunas modalidades, la cantidad efectiva del agente de obtención de imágenes comprende aproximadamente 10 mCi. En algunas modalidades, generar una imagen comprende obtención de imágenes por tomografía por emisión de positrones (PET), PET con obtención de imágenes por tomografía computarizada (PET/CT) simultánea, PET con obtención de imágenes por resonancia magnética simultánea (PET/m R|) o una combinación de las mismas. En algunas modalidades, la generación de una imagen comprende la obtención de imágenes por PET.
En la presente descripción se proporcionan compuestos que tienen una cinética de unión a agregados de proteínas HTT o agregados de proteínas p-amiloide adecuadas para funcionar como agentes de obtención de imágenes eficientes para agregados de proteínas HTT o agregados de proteínas p-amiloide. Los requisitos de los compuestos de la invención para funcionar como agentes de obtención de imágenes eficientes para los agregados de proteínas HTT son: 1) una alta afinidad por los agregados de proteínas HTT; 2) una baja afinidad por las estructuras cercanas; 3) cinéticas de disociación lentas de los agregados de proteínas HTT, que puede expresarse convenientemente como la constante de velocidad de disociación kdiss como se define en la siguiente ecuación, en donde A y B se refieren al agregado de proteínas HTT y al agente de obtención de imágenes, y kassn es la constante de velocidad de asociación.
d[AB]/dt = kassn [A][B] - kdiss[AB]
La parte del cerebro más afectada por la HD y, por lo tanto, con mayor probabilidad de contener anomalías de la proteína HTT, es un grupo de células nerviosas en la base del cerebro conocidas colectivamente como los ganglios basales. Los ganglios basales organizan los movimientos del cuerpo impulsados por los músculos, o "movimiento motor." Los componentes principales de los ganglios basales son el caudado y el putamen (juntos conocidos como cuerpo estriado) y el globo pálido (regiones externa e interna). La sustancia negra y el núcleo subtalámico a menudo también se incluyen como parte de los ganglios basales.
El término ganglios basales se refiere a un grupo de núcleos subcorticales responsables principalmente del control motor, así como también de otras funciones como el aprendizaje motor, las funciones y comportamientos ejecutivos y las emociones. La alteración de la red de los ganglios basales constituye la base de varios trastornos del movimiento. El funcionamiento normal de los ganglios basales requiere un ajuste fino de la excitabilidad neuronal dentro de cada núcleo para determinar el grado exacto de facilitación o inhibición del movimiento en un momento dado. Esto está mediado por la organización compleja del cuerpo estriado, donde la excitabilidad de las neuronas espinosas medianas está controlada por varios mecanismos presinápticos y postsinápticos, así como también por la actividad de las interneuronas, y asegurada por varios circuitos de los ganglios basales internos o recurrentes. El circuito motor de los ganglios basales tiene dos puntos de entrada, el cuerpo estriado y el núcleo subtalámico, y una salida, la parte interna del globo pálido, que se conecta a la corteza a través del tálamo motor.
Se proporcionan métodos para la obtención de imágenes de parte del cerebro de un individuo que implican administrar un compuesto marcado con emisor de positrones descrito en la presente descripción al individuo, por ejemplo, en el sistema vascular del individuo, desde donde pasa a través de la barrera hematoencefálica, y luego generar una imagen de al menos la parte del cerebro del individuo a la que se ha distribuido el compuesto.
También se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad efectiva de un compuesto marcado con emisor de positrones descrito en la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con uno o más adyuvantes, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
Un agente de obtención de imágenes o una composición farmacéutica del mismo puede administrarse a un paciente que necesite tratamiento por cualquier vía adecuada. Las vías de administración pueden incluir, por ejemplo, administración parenteral (que incluye subcutánea, intramuscular, intravenosa, por medio de, por ejemplo, un parche de goteo). Otras vías de administración adecuadas incluyen (pero no se limitan a) administración oral, rectal, nasal, tópica (que incluyen bucal y sublingual), infusión, vaginal, intradérmica, intraperitoneal, intracraneal, intratecal y epidural o administración por inhalación oral o nasal, por medio de, por ejemplo, un nebulizador o inhalador, o mediante un implante.
Un agente de obtención de imágenes o una composición farmacéutica del mismo puede administrarse también a través de microesferas, liposomas, otros sistemas de suministro de micropartículas o formulaciones de liberación sostenida colocadas en ciertos tejidos, incluida la sangre. Los ejemplos adecuados de portadores de liberación sostenida incluyen matrices poliméricas semipermeables en forma de artículos compartidos, por ejemplo, supositorios o microcápsulas. Ejemplos de las técnicas y protocolos mencionados anteriormente y otras técnicas y protocolos que pueden usarse de acuerdo con la invención pueden encontrarse en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a edición, Gennaro, AR, Lippincott Williams & Wilkins; 20a edición (15 de diciembre de 2000) ISBN 0­ 912734-04-3 y Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems; Ansel, N. C. y otros 7 a edición ISBN 0­ 683305-72-7.
También se proporcionan usos de compuestos marcados con emisores de positrones descritos en la presente descripción para la fabricación de un agente de obtención de imágenes para usar en un método de diagnóstico de un individuo.
Se proporcionan métodos para generar imágenes de diagnóstico que comprenden tomografía por emisión de protones (PET). La PET implica la administración de un trazador de radionucleidos emisor de positrones a un individuo. Una vez que el trazador ha tenido tiempo suficiente para asociarse con la diana de interés, se coloca al individuo en un dispositivo de escaneo que comprende un anillo de detectores de centelleo. Un positrón emitido viaja a través del tejido del individuo por una distancia corta (dependiente del isótopo), hasta que interactúa con un electrón. La interacción aniquila tanto el electrón como el positrón, lo que produce un par de fotones que se mueven en direcciones aproximadamente opuestas. Estos se detectan cuando alcanzan un centellador en el dispositivo de escaneo. Los fotones que no llegan en pares se ignoran.
También se proporcionan métodos para generar imágenes de diagnóstico que comprenden PET con obtención de imágenes por tomografía computarizada (PET/CT) simultánea, o con obtención de imágenes por resonancia magnética simultánea (PET/MRI). La tomografía computarizada usa rayos X para mostrar la estructura del cerebro, mientras que la obtención de imágenes por resonancia magnética usa campos magnéticos y ondas de radio.
Otros usos de los agentes y métodos de obtención de imágenes divulgados resultarán evidentes para los expertos en la técnica en base a, entre otras cosas, en una revisión de esta divulgación.
Como se reconocerá, las etapas de los métodos descritos en la presente descripción no necesitan realizarse en ningún número particular de veces o en ninguna secuencia particular. Los objetos, ventajas y características novedosas adicionales de la divulgación resultarán evidentes para los expertos en la técnica tras el examen de los siguientes ejemplos de la misma, que se pretende que sean ilustrativos y no limitantes.
Ejemplos
Detalles experimentales generales
Se usaron reactivos y disolventes disponibles comercialmente (grado HPLC) sin purificación adicional. Los espectros de RMN de 1H se registraron en un espectrómetro Bruker DRX 500 MHz o un espectrómetro Bruker DPX 250 MHz en disolventes deuterados. Los desplazamientos químicos (5) se expresan en partes por millón. La cromatografía SCX se realizó con Biotage Isolute Flash SCX-2 al cargar la muestra en metanol y eluir con metanol y luego con amoniaco al 5 % en metanol.
La HPLC-MS analítica (METCR1278) se realizó en sistemas Shimadzu LCMS-2010EV mediante el uso de columnas Atlantis dC18 de fase reversa (3 mm, 2,1 X 50 mm), gradiente 5-100 % B (A = agua/ácido fórmico al 0,1 %, B = acetonitrilo/ácido fórmico al 0,1 %) durante 3 minutos, volumen de inyección 3 mL, flujo = 1,0 mL/minuto. Los espectros UV se registraron a 215 nm mediante el uso de un detector de matriz de fotodiodos SPD-M20A. Los espectros de masas se obtuvieron en el rango de m/z 150 a 850 a una frecuencia de muestreo de 2 barridos por segundo mediante el uso de un LCMS2010EV. Los datos se integraron e informaron mediante el uso del software Shimadzu LCMS-Solutions y PsiPort.
Alternativamente, la HPLC-MS analítica (METCR1416) en sistemas Shimadzu LCMS-2010EV mediante el uso de columnas Atlantis dC18 de fase reversa (3 mm, 2,1 X 100 mm), gradiente 5-100 % B (A = agua/ácido fórmico al 0,1 %, B = acetonitrilo/ácido fórmico al 0,1 %) durante 7 minutos, volumen de inyección 3 pL, flujo = 0,6 mL/minuto. Los espectros UV se registraron a 215 nm mediante el uso de un detector de matriz de fotodiodos SPD-M20A. Los espectros de masas se obtuvieron en el rango de m/z 150 a 850 a una frecuencia de muestreo de 2 barridos por segundo mediante el uso de un LCMS2010EV. Los datos se integraron e informaron mediante el uso del software Shimadzu LCMS-Solutions y PsiPort.
Alternativamente, la HPLC-MS analítica (MET-uHPLC-AB-101) se realizó en un sistema Waters Acquity UPLC con detectores Waters PDA y ELS mediante el uso de una columna Phenomenex Kinetex-XB C-18, (1,7 pM, 2,1 mm X 100 mm a una temperatura de columna de 40 °C, gradiente 5-100 % B (A = agua/ácido fórmico al 0,1 %, B = acetonitrilo/ácido fórmico al 0,1 %) durante 5,3 minutos, luego el 100 % de B durante 0,5 minutos, flujo = 0,6 mL/minuto. Los espectros UV se registraron a 215 nm mediante el uso de una matriz de fotodiodos Waters Acquity. Los espectros de masas se obtuvieron en el rango de m/z 150 a 850 a una frecuencia de muestreo de 5 barridos por segundo mediante el uso de un Waters SQD. Los datos se integraron e informaron mediante el uso del software Waters MassLynx y OpenLynx.
Todos los compuestos de ejemplo muestran una pureza de LC >95 % a menos que se indique lo contrario. Los compuestos que no están dentro del alcance de las reivindicaciones se proporcionan únicamente como compuestos de referencia.
Método 1
Esquema del método 1
Figure imgf000015_0001
A una solución de pirimidin-5-ilmetanol (48 mg, 0,43 mmol) en diclorometano (3 mL), se añadió gota a gota dicloruro de tionilo (0,26 mL, 3,6 mmol) a 0 °C. La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas, luego la mezcla se concentró. Se añadió diclorometano (5 mL) y la mezcla se concentró (x 3) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo que se usó directamente en la siguiente etapa. Tr(METCR1278) = 0,90 min, (ES+) (M+H)+ 129/131.
Etapa 2, método 1: 4-(5-metoxi-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il)piridina-3-carbonitrilo
Se suspendieron clorhidrato de 5-metoxi-2,3-dihidro-1H-isoindol (500 mg, 2,69 mmol), 4-cloropiridina-3-carbonitrilo (448 mg, 3,23 mmol) y diisopropiletilamina (1,4 mL, 8,08 mmol) en n-butanol (6 mL). La reacción se calentó en un microondas a 140 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo (50 mL) y agua (30 mL) y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (15 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante FCC (sílice, acetato de etilo al 20-100 % en heptano) dio el compuesto del título 230 mg (rendimiento del 34 %) como un sólido blanquecino. Tr(METCR1278) = 1,28 min, (ES+) (M+H)+ 252.
Etapa 3, método 1: 4-(5-hidroxi-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il)piridina-3-carbonitrilo
Se disolvió 4-(5-metoxi-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il)piridina-3-carbonitrilo (230 mg, 0,92 mmol) en diclorometano (15 mL) y se agitó en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se añadió lentamente tribromuro de boro 1 M en diclorometano (4,58 mL, 4,58 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 48 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se añadió lentamente metanol (20 mL). Los disolventes se eliminaron al vacío para dar 313 mg del compuesto del título (rendimiento cuantitativo) como un sólido beige. Tr(METCR1278) = 1,36 min, (ES+) (M+H)+ 238, 90 %.
Etapa 4, método 1: 4-[5-(pirimidin-5-ilmetoxi)-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]piridina-3-carbonitrilo
4-(5-hidroxi-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il)piridina-3-carbonitrilo (90 %, 313 mg, 1,19 mmol), clorhidrato de 5-(clorometil)pirimidina (1,42 mmol crudo) y yoduro de potasio (217 mg, 1,31 mmol) se disolvieron en N,N-dimetilformamida anhidra (3 mL) y se agitaron durante 5 minutos a temperatura ambiente. Se añadió hidruro de sodio (60 % en aceite mineral, 142 mg, 3,56 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Se añadió agua (0,1 mL) y los disolventes se eliminaron al vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo (50 mL) y agua (50 mL) y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (20 mL), salmuera (20 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. La purificación por HPLC preparativa (acetonitrilo-agua-hidróxido de amonio al 0,2 %) dio 19,5 mg del compuesto del título (rendimiento del 5 %) como un sólido blanquecino.
Ejemplo 1, método 1: 4-[5-(pirimidin-5-ilmetoxi)-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]piridina-3-carbonitrilo
5h de RMN (500 MHz, DMSO) 9,19 (s, 1H), 8,93 (s, 2H), 8,51 (s, 1H), 8,29 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H), 5,03 (s, 2H), 4,97 (s, 2h ). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1,4 min, (ES+) (M+H)+ 330.
Los siguientes ejemplos se prepararon mediante el uso del método 1 descrito anteriormente:
Tabla 1
Figure imgf000016_0001
Método 2
Esquema del método 2
Figure imgf000017_0001
Etapa 1, método 2: 5-(metoximetoxi)piridina-2-carboxilato de metilo
Se suspendió hidruro de sodio (60 % en aceite mineral, 144 mg, 3,59 mmol) en W,W-dimetilformamida anhidra (5 mL) y se enfrió a 0 °C. Se añadió lentamente a la suspensión 5-hidroxipiridina-2-carboxilato de metilo (500 mg, 3,27 mmol) disuelto en W,W-dimetilformamida (5 mL). Se dejó agitar la mezcla de reacción bajo nitrógeno y se calentó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción se enfrió a 0 °C y se añadió gota a gota cloro(metoxi)metano (0,26 mL, 3,43 mmol) durante 15 minutos. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. Se añadió agua (20 mL) y los disolventes se eliminaron al vacío. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua (1:1, 100 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 60 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (3 x 80 mL), salmuera (50 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron para dar 0,6 g del compuesto del título (rendimiento del 89 %) como un aceite naranja que solidificó al reposar. Tr(METCR1278) = 1,33 min, (ES+) (M+H)+ 198.
Etapa 2, método 2:[5-(metoximetoxi)piridin-2-il]metanol
Se disolvió 5-(metoximetoxi)piridina-2-carboxilato de metilo (0,39 g, 1,9 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (15 mL) y se enfrió a 0 °C en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota hidruro de litio y aluminio 2,4 M en tetrahidrofurano (0,87 mL, 2,09 mmol) durante un período de 5 minutos y la reacción se agitó a 0 °C durante 1,5 horas. La reacción se enfrió a 0 °C y se añadió gota a gota sal de Rochelle acuosa saturada (1 mL) con agitación vigorosa durante un período de 10 minutos. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La emulsión resultante se filtró a través de papel de filtro de fibra de vidrio. El papel de filtro se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (10 mL), seguido de acetato de etilo (3 x 10 mL). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron para dar 276 mg del compuesto del título (rendimiento del 86 %) como un aceite naranja. Tr(METCR1278) = 1,09 min, (ES+) (M+H)+ 170.
Etapa 3, método 2: metanosulfonato de [5-(metoximetoxi)piridin-2-il]metilo
Se disolvió [5-(metoximetoxi)piridin-2-il]metanol (276 mg, 1,63 mmol) en diclorometano (5 mL), se enfrió a 0 °C y se agitó en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió trietilamina (250 mL, 1,79 mmol), seguido de la adición gota a gota de cloruro de metanosulfonilo (133 mL, 1,71 mmol). La reacción se agitó durante 45 minutos a 0 °C y se dejó calentar a temperatura ambiente. Se añadió agua (5 mL) y se separaron las fases. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 15 mL); los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título, 275 mg (rendimiento del 59 %) como un aceite rojo oscuro. Tr(METCR1278) = 1,35 min, (ES+) (M+H)+ 248.
Etapa 4, método 2: 4-(5-{[5-(metoximetoxi)piridin-2-il]metoxi}-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il)piridina-3-carbonitrilo Se disolvieron 4-(5-hidroxi-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il)piridina-3-carbonitrilo (330 mg, 1,66 mmol preparado por el método 1), metanosulfonato de [5-(metoximetoxi)piridin-2-il]metilo (532 mg, 1,66 mmol) y yoduro de potasio (62 mg, 0,37 mmol) en W,W-dimetilformamida anhidra (4 mL). Se añadió hidruro de sodio (60 % en aceite mineral, 27 mg, 0,16 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 44 horas. La mezcla de reacción se inactivó con metanol (2 mL) y se repartió entre acetato de etilo (100 mL), bicarbonato de sodio acuoso saturado (50 mL) y salmuera (50 mL). Después de la separación, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera (30 mL), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se trituró con acetato de etilo: heptano (1:1) para dar 269 mg del compuesto del título (rendimiento del 39 %) en forma de un sólido marrón. 5h de RMN (500 MHz, DMSO) 8,49 (s, 1H), 8,33 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 4,96 (d, J = 22,4 Hz, 4H), 3,38 (s, 3H).
Etapa 5, método 2: 4-{5-[(5-hidroxipiridin-2-il)metoxi]-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il}piridina-3-carbonitrilo
A una solución de 4-(5-{[5-(metoximetoxi)piridin-2-il]metoxi}-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il)piridina-3-carbonitrilo (269 mg, 0,69 mmol) en tetrahidrofurano (40 mL) se añadió ácido clorhídrico 3 M (4,6 mL) y la mezcla se agitó a 60 °C durante 8 horas. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Los volátiles se eliminaron al vacío y el residuo restante se diluyó con agua. Se añadió en porciones bicarbonato de sodio sólido hasta que el pH fue aproximadamente 8. El sólido se colectó por filtración, se lavó con agua (2 x 10 mL) y se secó al vacío. La purificación mediante FCC (sílice, tetrahidrofurano al 0-60 % en heptano) dio 101 mg del compuesto del título (rendimiento del 42 %) como un sólido blanco.
Ejemplo 4, método 2: 4-{5-[(5-hidroxipiridin-2-il)metoxi]-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il}piridina-3-carbonitrilo
5h de RMN (500 MHz, DMSO) 10,01 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,27 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8,4, 2,9 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 5,05 (s, 2h ), 4,98 (s, 2H), 4,94 (s, 2H). Tr (MET-uHPLC-AB-101) = 1,28 min, (ES+) (M+H)+ 345.
Los siguientes ejemplos se prepararon mediante el uso del método 2 descrito anteriormente:
Tabla 2
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Método 3
Esquema del método 3
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Etapa 1, método 3: 5-metoxipirazina-2-carboxilato de metilo
A 5-doropirazina-2-carboxilato de metilo (2,00 g, 11,6 mmol) bajo nitrógeno, se le añadió una solución de 0,5 M de metóxido de sodio en metanol (27,8 mL, 13,9 mmol). La mezcla se sometió a reflujo a 90 °C durante 15 minutos. Después, la mezcla se disolvió con agua (80 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para dar 1,68 g del compuesto del título (rendimiento del 79 %) en forma de un polvo blanco. 5h de RMN (500 MHz, cloroformo) 8,88 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,05 (s, 3H), 4,00 (s, 3H). Tr(METCR1278) = 1,23 min, (ES+) (M+H)+ 169. Etapa 2, método 3: (5-metoxipirazin-2-il)metanol
Se añadió borohidruro de sodio (270 mg, 7,14 mmol) a una solución agitada de 5-metoxipirazina-2-carboxilato de metilo (200 mg, 1,19 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (8 mL) bajo nitrógeno. La mezcla se sometió a reflujo a 65 °C durante 15 minutos, después de lo cual se añadió lentamente metanol (1,59 mL, 39,2 mmol). La reacción se sometió a reflujo a 65 °C durante 1,5 horas. La mezcla se inactivó con agua (0,5 mL), luego se diluyó con más agua (15 mL), se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 mL) luego 2-propanol al 20 % en diclorometano (25 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para dar 115 mg del compuesto del título (rendimiento del 69 %) como un sólido blanco cristalino. 5h de RMN (500 MHz, DMSO) 8,28 - 8,16 (m, 2H), 5,41 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,54 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H). Tr(METCR1278) = 0,74 min, (ES+) (M+H)+ 141.
Etapa 3, método 3: metanosulfonato de (5-metoxipirazin-2-il)metilo
A una solución agitada de (5-metoxipirazin-2-il)metanol (73 mg, 0,52 mmol) en diclorometano (1 mL) bajo nitrógeno, se le añadió trietilamina (0,08 mL, 0,73 mmol) seguido de cloruro de metanosulfonilo (0,042 mL, 0,55 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después, la mezcla se repartió entre diclorometano (10 mL) y agua (10 mL). El extracto orgánico se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para producir 59 mg del compuesto del título (rendimiento del 52 %) como un aceite amarillo. Tr(METCR1278) = 1,25 min, (ES+) (M+H+ 219. Etapa 4, método 3: 5-[(5-metoxipirazin-2-il)metoxi]-2-(piridin-4-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol
Se disolvieron 2-(piridin-4-il)-2,3-dihidro-1 W-isoindol-5-ol (87 %, 289 mg, 1,18 mmol, preparado por el método 1), metanosulfonato de (5-metoxipirazin-2-il)metilo (310 mg, 1,42 mmol) y yoduro de potasio (197 mg, 1,18 mmol) en W,W-dimetilformamida anhidra (5 mL) y se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente. Se añadió hidruro de sodio (60 % en aceite mineral, 142 mg, 3,55 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante 40 horas. Los disolventes se eliminaron al vacío y la purificación mediante HPLC preparativa (acetonitrilo-agua-hidróxido de amonio al 0,2 %) dio el compuesto del título, 30,1 mg (rendimiento del 8 %) como un sólido beige.
Ejemplo 1, método 3: 5-[(5-metoxipirazin-2-il)metoxi]-2-(piridin-4-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol
5h de RMN (500 MHz, DMSO) 8,38 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 7,32 (d: J = 8,3 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 5,17 (s, 2H), 4,62 (s 2H), 4,58 (s, 2H), 3,92 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1,77 min, (ES+) (M+H)+ 335.
El siguiente ejemplo se preparó mediante el uso del método 3 descrito anteriormente:
Tabla 3
Figure imgf000020_0002
Método 4
Esquema del método 4
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Etapa 1, método 4: 6-(5-metoxi-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il)-2-metil-2,3-dihidropiridazin-3-ona
Clorhidrato de 5-metoxi-2,3-dihidro-1H-isoindol (170 mg, 0,92 mmol), 6-bromo-2-metil-2,3-dihidropiridazin-3-ona (182 mg, 0,96 mmol) y carbonato de dicesio (895,06 mg, 2,75 mmol) se suspendieron en tolueno anhidro (3 mL) y se sonicaron bajo un flujo de nitrógeno durante 5 minutos. Se añadieron acetato de paladio (II) (20,56 mg, 0,09 mmol) y 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (53 mg, 0,09 mmol) y la reacción se calentó a 100 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de celita. La celita se lavó con metanol al 10 % en diclorometano y el filtrado se concentró al vacío y se purificó mediante FCC (sílice, acetato de etilo al 20-100 % en heptano, metanol al 0-10 % en diclorometano), SCX y HPLC (acetonitrilo/agua ácido fórmico al 0,2 %) para dar el compuesto del título, 34 mg (rendimiento del 14 %) como un sólido beige. 5h de RMN (500 MHz, DMSO) 7,30 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,92 - 6,84 (m, 2H), 4,63 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,53 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2,56 min, (ES+) (M+H)+ 258.
Etapa 2, método 4: 6-(5-hidroxi-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il)-2-metil-2,3-dihidropiridazin-3-ona
Se disolvió 6-(5-metoxi-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il)-2-metil-2,3-dihidropiridazin-3-ona (96 mg, 0,37 mmol) en diclorometano anhidro (5 mL) y se añadió tribromoborano 1 M en diclorometano (0,6 mL) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió tribromoborano 1 M en diclorometano (0,2 mL) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió una solución saturada de bicarbonato de sodio (15 mL) y la mezcla de reacción se agitó vigorosamente durante 20 minutos. La mezcla de reacción se filtró y el precipitado se codestiló a partir de metanol (5 mL) y tolueno (2 x 10 mL) para dar el compuesto del título, 84 mg (rendimiento del 90 %) como un sólido beige. 5h de RMN (500 MHz, DMSO) 7,29 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,69 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 4,58 (s, 2H), 4,55 (s, 2H), 3,52 (s, 3H). Tr(METCR1673) = 0,94 min, (ES+) (m H)+ 244.
Etapa 3, método 4: 6-{5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il}-2-metil-2,3-dihidropiridazin-3-ona Se disolvió (5-metoxipiridin-2-il)metanol (54 mg, 0,37 mmol) en diclorometano anhidro (3 mL), se añadió dicloruro de tionilo (0,25 mL, 3,35 mmol) y la reacción se calentó a 50 °C en una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró al vacío a partir de diclorometano (3 x 10 mL), para dar un aceite marrón que se usó crudo en la etapa subsecuente. 6-(5-hidroxi-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il)-2-metil-2,3-dihidropiridazin-3-ona (97 %, 84 mg, 0,33 mmol), yoduro de potasio (61 mg, 0,37 mmol) y 2-(clorometil)-5 metoxipiridina (58 mg, 0,37 mmol) se disolvieron en W,W-dimetilformamida anhidra (5 mL), se añadió hidruro de sodio (60 %, 40,19 mg, 1 mmol) y la reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió hidruro de sodio (60 %, 40 mg, 1 mmol) y la reacción se calentó a 70 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se inactivó con la adición de agua (1 mL) y los disolventes se eliminaron al vacío y se dejaron reposar durante 16 horas. El residuo se repartió entre acetato de etilo (50 mL) y agua (50 mL), las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (2 x 50 mL), los orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 mL)., se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y el filtrado se evaporó al vacío. La purificación mediante FCC (sílice, acetato de etilo al 20-100 % en heptano, metanol al 10 % en diclorometano) dio el compuesto del título, 32 mg (rendimiento del 26 %) como un sólido beige.
Ejemplo 1, método 4: 6-{5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-2,3-dihidro-1 H-isoindol-2-il}-2-metil-2,3-dihidropiridazin-3-ona 5h de RMN (500 MHz, DMSO) 8,28 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,6, 2,9 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,62 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,53 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2,56 min, (ES+) (M+H)+ 365.
El siguiente ejemplo se preparó mediante el uso del método 4 descrito anteriormente:
Tabla 4
Figure imgf000021_0002
Método 5
Esquema del método 5
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Etapa 1, método 5: 5-metoxi-2-(piridin-4-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona
5-metoxi-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona (100 mg, 0,61 mmol), 4-yodopiridina (126 mg, 0,61 mmol), (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-diil)bis(difenilfosfano) (53 mg, 0,09 mmol) y carbonato de dicesio (300 mg, 0,92 mmol) se suspendieron en dioxano seco (1 mL) y la mezcla se desgasificó. Se añadió (1E,4E)-1,5-difenilpenta-1,4-dien-3-ona - paladio (3:2) (28 mg, 0,03 mmol) y la mezcla se calentó en un microondas a 140 °C durante 90 minutos. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (10 mL) y agua (5 mL) y se filtró para dar 28 mg del compuesto del título (rendimiento del 20 %) como un polvo marrón. 5h de RMN (500 MHz, DMSO) 8,58 - 8,47 (m, 2H), 7,91 - 7,82 (m, 2H), 7,74 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 4,98 (s, 2h ), 3,89 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1,27 min, (ES+) (M+H)+ 241.
Etapa 2, método 5: 5-hidroxi-2-(piridin-4-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona
A 5-metoxi-2-(piridin-4-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona (37 mg, 0,15 mmol en 1,2-dicloroetano (10 mL) se le añadió tribromoborano 1 M en diclorometano (1,54 mL 1,54 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante la noche. Tribromoborano 1 M en diclorometano (1,54 mL 1,54 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 días y se dejó reposar a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla se vertió sobre una mezcla de hielo:bicarbonato de sodio saturado 1:1 (50 mL) y se agitó durante 1 hora. La mezcla se filtró y se lavó con agua (5 mL) y diclorometano, luego se secó en un horno de vacío para dar 19 mg del compuesto del título (rendimiento del 55 %) como un polvo de color tostado. 5h de RMN (250 MHz, DMSO, 353 K) 8,72 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 8,30 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 11,3, 3,0 Hz, 2H), 5,05 (s, 2H). Tr(METCR0990) = 0,85 min, (ES+) (M+H)+ 227.
Etapa 3, método 5: 5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-2-(piridin-4-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona
Se disolvió (5-metoxipiridin-2-il)metanol (95 %, 18 mg, 0,13 mmol) en diclorometano anhidro (3 mL), se añadió dicloruro de tionilo (61 pl, 0,84 mmol) y la reacción se calentó a 50 °C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró al vacío para dar un aceite marrón que se usó crudo en la siguiente etapa. 5-hidroxi-2-(piridin-4-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona (19 mg, 0,08 mmol) y 2-(clorometil)-5-metoxipiridina (20 mg, 0,13 mmol) se disolvieron en W,W-dimetilformamida anhidra (2 mL), se añadió hidruro de sodio (60 %, 40,19 mg, 1 mmol) y la reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se inactivó con la adición de agua (5 mL) y se filtró, se lavó con agua (3 mL), heptano (5 mL) y metanol (2 mL) y se secó en un horno de vacío para dar 7 mg del compuesto del título (rendimiento del 24 %) como un polvo marrón.
Ejemplo 1 método 5: 5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-2-(piridin-4-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona
5h de RMN (500 MHz, DMSO) 8,56 - 8,48 (m, 2H), 8,31 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,90 - 7,85 (m, 2H), 7,74 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 8,6, 2,9 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,97 (s, 2H), 3,84 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1,59 min, (ES+) (M+H)+ 348.
El siguiente ejemplo se preparó mediante el uso del método 5 descrito anteriormente:
Tabla 5
Figure imgf000022_0001
Ejemplos de biología
Ensayo de unión a radioligando Q46
Para los ensayos de unión a radioligando (RBA), se generó la proteína GST-Q46 en base a una publicación anterior (Scherzinger y otros Cell, Vol. 90, 549-558, 8 de agosto de 1997). Para los experimentos, se incubó GST-Q46 33 mM con 150 mg/mL de trombina en tampón de ensayo (NaCl 150 mM, Tris 50 mM pH 8,0) y CaCl22 mM durante 16 horas a 37 °C. El Q46 agregado se sedimentó mediante centrifugación durante 5 min a 13 000 rpm en una centrífuga de sobremesa y se redisolvió en el mismo volumen de tampón de ensayo. Los compuestos de prueba se prepararon por titulación en DMSO a 11 concentraciones de 33 pM a 1 nM. Para el RBA, los agregados de proteína Q46 y los compuestos de prueba se preincubaron en tampón de ensayo durante 20 min a temperatura ambiente, en 140 mL/pocillo en una placa de 96 pocillos (pp, fondo redondo). Luego, se añadió el ligando en 10 pL/pocillo y se incubó durante 60 minutos a 37 °C. Las concentraciones finales del ensayo fueron de 1 mM a 30 pM de compuesto de prueba, proteína Q465 mM (concentración de monómero equivalente) y ligando[3Hs]MK-332810 nM (Harrision y otros, ACS Med. Chem. Lett., 2 (2011), págs. 498-502). Las muestras se transfirieron a placas de filtro GF/B y se lavaron 2x con 200 mL de PBS mediante el uso de un Filtermate Harvester. Después de secar las placas de filtro durante 1 hora a 37 °C, se selló la parte posterior de las placas con papel de aluminio y se añadieron 30 mL/pocillo de fluido de centelleo (Packard MicroScint 40), se incubó durante 15 min en la oscuridad y se contó en un lector TopCount. Para el análisis, los datos replicados de placas de ensayo independientes se normalizaron hacia un 0 % y 100 % de inhibición mediante el uso de pocillos de control de vehículo (0 % de inhibición) y MK-3328 sin marcar 3 mM (100 % de inhibición). Los valores de IC50 se determinaron con un modelo de inhibición sigmoidal con cuatro variables (superior, inferior, de pendiente, IC50) en un ajuste global mediante el uso de los datos replicados normalizados.
Figure imgf000023_0001

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES
    i. Un agente de obtención de imágenes que comprende un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
    Figure imgf000024_0001
    en donde
    Zi, Z2 , Z3 y Z4 son cada uno CH;
    Ri se elige de arilo, heteroarilo y heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos elegidos independientemente de alquinilo, heteroarilo, ciano, amino opcionalmente sustituido, halo, alquilo C1-6 y alquilo C1-6 sustituido con amino opcionalmente sustituido;
    Li es O;
    L2 es (CH2)m donde m es 0, 1 o 2; y
    R2 se elige de arilo, arilo sustituido con hidroxilo o alcoxi C1-6, heteroarilo y heteroarilo sustituido con hidroxilo o alcoxi C1-6,
    R5 se elige de alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo y oxo (como sustituyente en el anillo heterocicloalquilo); y n es 0 o 1;
    en donde el compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se marca con uno o más radionucleidos emisores de positrones.
  2. 2. El agente de obtención de imágenes de la reivindicación 1, en donde Ri es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos elegidos independientemente de ciano, amino opcionalmente sustituido, halo, alquilo C1-6 y alquilo C1-6 sustituido con amino opcionalmente sustituido,
    por ejemplo, en donde Ri es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos elegidos independientemente de ciano, metilo y metilo sustituido con amino, (alquil)amino o (dialquil)amino, por ejemplo, en donde Ri es 2-cianofenilo.
  3. 3. El agente de obtención de imágenes de la reivindicación 1, en donde Ri es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos elegidos independientemente de alquinilo, ciano, amino opcionalmente sustituido, halo, alquilo Ci-6 y alquilo Ci-6 sustituido con amino opcionalmente sustituido,
    por ejemplo, en donde Ri se elige de piridin-4-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, pirimidin-4-ilo, 1,2-dihidropiridin-2-on-3-ilo, 1H-indazol-4-ilo y 1H-indazol-7-ilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos elegidos independientemente de alquinilo, ciano, amino opcionalmente sustituido, halo, alquilo Ci-6 y alquilo Ci-6 sustituido con amino opcionalmente sustituido, por ejemplo, en donde Ri se elige de piridin-4-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo y pirimidin-4-ilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos elegidos independientemente de alquinilo, ciano, amino opcionalmente sustituido, halo, alquilo Ci-6 y alquilo Ci-6 sustituido con amino opcionalmente sustituido; o
    por ejemplo, en donde Ri se elige de 5-ciano-pirimidin-4-ilo, piridin-4-ilo, 5-bromo-1,2-dihidropiridin-2-on-3-ilo, 3-acetamido-piridin-4-ilo, 2-acetamido-piridin-6-ilo, 3-ciano-piridin-4-ilo, 3-ciano-piridin-6-ilo, 3-bromo-piridin-4-ilo, 3-bromo-piridin-2-ilo, 3-cianopiridin-2-ilo, 3-fluoro-piridin-4-ilo, 2-ciano-piridin-4-ilo, 4-ciano-piridin-3-ilo y 3-etinil-piridin-4-ilo,
    por ejemplo, en donde Ri es piridin-4-ilo, 5-ciano-pirimidin-4-ilo o 3-ciano-piridin-4-ilo.
  4. 4. El agente de obtención de imágenes de la reivindicación 1, en donde Ri es heterocicloalquenilo opcionalmente sustituido con alquilo Ci-6,
    por ejemplo, en donde Ri es 2,3-dihidropiridazin-6-ilo opcionalmente sustituido con alquilo Ci-6.
  5. 5. El agente de obtención de imágenes de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde m es 1.
  6. 6. El agente de obtención de imágenes de la reivindicación 5, en donde R2 se elige de arilo, arilo sustituido con hidroxilo o alcoxi Ci-6, heteroarilo y heteroarilo sustituido con hidroxilo o alcoxi Ci-6,
    por ejemplo, en donde R2 se elige de fenilo, piridin-2-ilo, pirimidin-5-ilo, pirazin-2-ilo y pirimidin-5-ilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con hidroxilo o alcoxi Ci-6.
  7. 7. El agente de obtención de imágenes de la reivindicación 1, en donde el compuesto de Fórmula I se elige de 2-{5-[(5-metoxipindin-2-il)metoxi]-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il}piridina-3-carbonitrilo;
    2-[5-(pirimidin-5-ilmetoxi)-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]piridina-3-carbonitrilo;
    4-{5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il}piridina-3-carbonitrilo;
    4-{5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il}pirimidina-5-carbonitrilo;
    4-{5-[(5-hidroxipiridin-2-il)metoxi]-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il}piridina-3-carbonitrilo;
    4- [5-(pirimidin-5-ilmetoxi)-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]piridina-3-carbonitrilo;
    5- [(5-metoxipirazin-2-il)metoxi]-2-(piridin-4-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol;
    4-[5-(benciloxi)-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]pirimidina-5-carbonitrilo;
    4- {5-[(5-hidroxipiridin-2-il)metoxi]-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il}pirimidina-5-carbonitrilo;
    6- {5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il}-2-metil-2,3-dihidropiridazin-3-ona; y
    5- [(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-2-(piridin-4-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona.
  8. 8. Un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, elegido de
    2-{5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il}piridina-3-carbonitrilo;
    2-[5-(pirimidin-5-ilmetoxi)-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]piridina-3-carbonitrilo;
    4-{5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il}piridina-3-carbonitrilo;
    4-{5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il}pirimidina-5-carbonitrilo;
    4-{5-[(5-hidroxipindin-2-il)metoxi]-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il}piridina-3-carbonitrilo;
    4- [5-(pirimidin-5-ilmetoxi)-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]piridina-3-carbonitrilo;
    5- [(5-metoxipirazin-2-il)metoxi]-2-(piridin-4-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol;
    4-[5-(benciloxi)-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il]pirimidina-5-carbonitrilo;
    4- {5-[(5-hidroxipiridin-2-il)metoxi]-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il}pirimidina-5-carbonitrilo;
    6- {5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il}-2-metil-2,3-dihidropiridazin-3-ona; y
    5- [(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-2-(piridin-4-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona.
  9. 9. El agente de obtención de imágenes de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde dicho compuesto contiene uno o más radionucleidos emisores de positrones seleccionados de: 11C, 13N, 15 *O y 18F.
  10. 10. Un método para generar imágenes de diagnóstico en un individuo que comprende administrar una cantidad efectiva de un agente de obtención de imágenes de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o 9 a un individuo, y generar una imagen de al menos una parte de dicho individuo.
  11. 11. El agente de obtención de imágenes de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o 9, para usar en un método de generación de imágenes de diagnóstico en un individuo que comprende administrar una cantidad efectiva de un agente de obtención de imágenes de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o 9 a un individuo, y generar una imagen de al menos una parte de dicho individuo, en donde generar una imagen de al menos una parte de dicho individuo comprende generar una imagen para detectar la presencia o ausencia de monómeros o agregados de la proteína huntingtina (proteína HTT) en el cerebro de dicho individuo; y detectar la presencia o ausencia de un proceso patológico.
  12. 12. El agente de obtención de imágenes para usar de acuerdo con la reivindicación 11, en donde dichos monómeros o agregados de la proteína HTT están presentes en los ganglios basales de dicho cerebro de dicho individuo.
  13. 13. El agente de obtención de imágenes para usar de acuerdo con la reivindicación 11, en donde el proceso patológico es una enfermedad neurodegenerativa,
    por ejemplo, en donde la enfermedad neurodegenerativa se elige de enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, enfermedad priónica y ataxias espinocerebelosas,
    por ejemplo, en donde la enfermedad neurodegenerativa es enfermedad de Huntington (HD).
  14. 14. El método de la reivindicación 10 o el agente de obtención de imágenes para usar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, en donde dicha cantidad efectiva de dicho agente de obtención de imágenes comprende de 0,1 a 20 mCi,
    por ejemplo, en donde dicha cantidad efectiva de dicho agente de obtención de imágenes comprende 10 mCi.
  15. 15. El método de la reivindicación 10 o 14, o el agente de obtención de imágenes para usar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14, en donde dicha generación de una imagen comprende obtención de imágenes por tomografía por emisión de positrones (PET), PET con obtención de imágenes por tomografía computarizada (PET/CT) simultánea, PET con obtención de imágenes por resonancia magnética simultánea (PET/MRI), o una combinación de las mismas,
    por ejemplo, en donde dicha generación de una imagen comprende obtención de imágenes por PET.
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