ES2898965T3 - Sondas de formación de imágenes de la proteína Huntingtina - Google Patents

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Jonathan Bard
Alex Kiselyov
Christopher John Brown
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Michael Edward Prime
Paul Richard Giles
Elise Lucienne Paulette Gadouleau
Thomas Martin Krülle
Daniel Clark-Frew
Peter David Johnson
Samuel Coe
Sarah Hayes
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Abstract

Un agente de formación de imágenes que comprende un compuesto de Fórmula (I): **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X se elige entre NR4, O y S; Y se elige entre CR4 y N; Z1, Z2, Z3 y Z4 se eligen independientemente entre CH y N, siempre que al menos dos de Z1, Z2, Z3 y Z4 sean CH; R1 se elige entre heteroarilo, heterocicloalquenilo y heterocicloalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos elegidos independientemente entre ciano, halo, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con amino, alquilamino o di(alquil)amino, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con alcoxi C1-6, amino opcionalmente sustituido, haloalquilo, di(alquil)aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, y aminocarbonilo, o R1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de ciano, heteroarilo, halo, fenoxi, benciloxi, heteroarilo, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con amino, (alquil)amino o di(alquil)amino, alcoxi C1-6, amino opcionalmente sustituido, di(alquil)aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo y aminocarbonilo; L1 es -O- y L2 es -(CR7R8)m-; L3 es -CH=CH-, o L3 está ausente; R2 es piridin-2-ilo o piridin-3-il, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de entre alquilo C1-6, hidroxilo, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6 sustituido con amino, (alquil)amino, (dialquil)amino o alcoxi C1-6 y alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo, alcoxi C1-6, amino, (alquil)amino o (dialquil)amino; R4 se elige entre hidrógeno, halo, ciano y alquilo C1-6; R5 se selecciona de entre alquilo C1-6, alcoxi C1-6, y halo; R7 se elige entre hidrógeno, hidroxilo, trifluorometilo y alquilo C1-6; R8 se selecciona de entre hidrógeno y alquilo alquilo C1-6; n es 0 o 1; y m es 0, 1 o 2; en donde el compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está marcado con uno o más radionucleidos emisores de positrones.

Description

DESCRIPCIÓN
Sondas de formación de imágenes de la proteína Huntingtina
[0001] El advenimiento de la imagen molecular se aproxima como la tomografía por emisión de positrones (PET) y la tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT) ha permitido las mediciones de los mecanismos moleculares y celulares en todo el cuerpo en la configuración preclínica y clínica. Tales mediciones tienen una utilidad diagnóstica generalizada y su uso para evaluar las respuestas al tratamiento y para ayudar al desarrollo de fármacos se está expandiendo rápidamente. Muchos expertos consideran la reciente introducción de la tecnología de imágenes moleculares de alta resolución como un gran avance que potencialmente conducirá a un cambio de paradigma revolucionario en el cuidado de la salud y revolucionará la práctica clínica.
[0002] La PET implica la administración a un sujeto de un trazador de radionúclidos emisor de positrones seguido de la detección de los eventos de emisión de positrones (aniquilación) en el cuerpo. El trazador de radionúclidos se compone típicamente de una molécula de direccionamiento que tiene incorporado uno o más tipos de radionucleidos emisores de positrones.
[0003] Muchas sondas moleculares nuevas marcadas con radionucleidos emisores de positrones y ensayos de formación de imágenes de PET asociados están en desarrollo para focalizar, detectar, visualizar y cuantificar diversas moléculas extracelulares e intracelulares y procesos asociados con enfermedades tales como cáncer, enfermedades del corazón, y trastornos neurológicos. Por ejemplo, se han sintetizado y evaluado varios tipos de agentes para obtener placas de imágenes de p-amiloide (AB) en pacientes con enfermedad de Alzheimer (EA) que incluyen arilbenzotiazoles, estilbenos, imidazopiridinas, piridilbenzotiazoles, piridilbenzoxazoles y piridilbenzofuranos (Swahn et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 20 (2010) 1976-1980). Además, se han desarrollado derivados de estirilbencimidazol (SBIM) como agentes para la obtención de imágenes de ovillos neurofibrilares (NFT), compuestos de proteína tau hiperfosforilada, en pacientes con EA. En experimentos de unión con agregados de tau recombinante y amiloide p1-42 (Ap1-42), 4-[(E)-2-(6-yodo-1H-bencimidazol-2-il)etenil]-W,W-dimetilanilina (SBIM-3) mostró una mayor afinidad por los agregados de tau que los agregados de Ap1-42 (la relación de los valores de Kd fue de 2,73). En autorradiografía in vitro y tinción fluorescente, [125I] SBIM-3 (o SBIM-3) se unió a NFT en secciones de tejido cerebral con EA. En experimentos de biodistribución con ratones normales, todos los derivados de [125I] SBIM mostraron una alta absorción inicial en (3,20-4,11% ID/g a 2 min después de la inyección) y una rápida eliminación de (0,12-0,33% ID/g a 60 min después la inyección) el cerebro (Matsumura et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry, 21 (2013) 3356-3362). El documento US 2011/0085985 A1 describe compuestos que se dice que son compuestos de unión a amiloide. El documento WO2010/051196 A1 describe compuestos que se dice que son compuestos de unión a MAO-B.
[0004] La enfermedad de Huntington (HD) es un trastorno neurodegenerativo progresivo heredado, caracterizado por déficits motores, cognitivos, y psiquiátricos, así como la neurodegeneración y la atrofia cerebral que comienza en el cuerpo estriado y la corteza y que se extiende a otras regiones subcorticales del cerebro. Pertenece a una familia de enfermedades neurodegenerativas causadas por mutaciones en las que un tracto de repetición CAG expandido da como resultado largos tramos de poliglutamina (polyQ) en la proteína codificada. Esta familia también incluye atrofia dentatorubral-pallidoluysian (DRPLA), atrofia muscular espinal y bulbar (SBMA) y las ataxias espinocerebelosas (SCA). Aparte de sus repeticiones de polyQ, las proteínas implicadas no están relacionadas y, aunque todas se expresan ampliamente en el sistema nervioso central y los tejidos periféricos, conducen a patrones característicos de neurodegeneración. En la EH, predomina la neurodegeneración selectiva de las neuronas de proyección espinosa liberadoras de ácido Y-aminobutírico del cuerpo estriado, aunque también se ha informado la pérdida de neuronas en muchas otras regiones del cerebro. En la población no afectada, el número de repeticiones CAG en el gen IT15 que codifica la proteína de la EH huntingtina (proteína HTT) varía de 6 a 35; las repeticiones de 36 o más definen un alelo de la EH. La duración de la expansión CAG se correlaciona inversamente con la edad de inicio de la enfermedad, con casos de inicio juvenil caracterizados por expansiones de más de 60 repeticiones. La EH tiene una prevalencia de 5 a 10 casos por cada 100.000 en todo el mundo, lo que la convierte en el trastorno neurodegenerativo hereditario más común. La proteína HTT es una proteína multidominio de 348 kDa que contiene un dominio polimórfico rico en glutamina/prolina en su extremo amino. El dominio polyQ más largo parece inducir cambios conformacionales en la proteína, lo que hace que forme agregados intracelulares que, en la mayoría de los casos, se manifiestan como inclusiones nucleares. Sin embargo, los agregados también pueden formarse fuera del núcleo. La proteína HTT está presente en el núcleo, el cuerpo celular, las dendritas y las terminales nerviosas de las neuronas, y también está asociada con varios orgánulos, incluidos el aparato de Golgi, el retículo endoplásmico y las mitocondrias.
[0005] Varios ensayos clínicos son medios de investigación para aliviar o reducir los síntomas y la progresión lenta en el diagnóstico clínico de HD. De acuerdo con otras afecciones médicas, lo ideal es que los tratamientos se inicien en o antes de los primeros signos de la enfermedad. Existen al menos dos desafíos principales para el diseño de ensayos clínicos para pre-HD: la selección de los participantes que tienen más probabilidades de mostrar un cambio medible en el transcurso de un ensayo clínico y el desarrollo de medidas de resultado que sean sensibles a las intervenciones y puedan demostrar variación sobre la historia natural de la pre-HD. Para hacer frente a estos y otros desafíos de los ensayos clínicos preventivos, se requieren indicadores de enfermedad muy temprana.
[0006] En vista del papel central de la acumulación de formas agregadas de HTT proteína en la patogénesis de la HD, hay una necesidad de sondas moleculares que se unen a tales anomalías con alta sensibilidad y especificidad, para formación de imágenes molecular en el sujeto vivo usando MASCOTA. Los compuestos descritos en este documento satisfacen esta y otras necesidades.
[0007] Se describe un agente de formación de imágenes que comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000003_0001
en el que
X se elige entre NR4, O y S;
Y se elige entre CR4 y N;
Z1, Z2 , Z3 y Z4 se eligen independientemente entre CH y N, siempre que al menos dos de Z1, Z2 , Z3 y Z4 sean CH;
R1 se selecciona de heteroarilo, heterocicloalquenilo, y heterocicloalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de ciano, halo, alquilo inferior opcionalmente sustituido con amino, alquilamino, o di(alquil)amino, alcoxi inferior opcionalmente sustituido con alcoxi inferior, amino opcionalmente sustituido, haloalquilo, di(alquil)aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo y aminocarbonilo, o
R1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos elegidos independientemente entre ciano, heteroarilo, halo, fenoxi, benciloxi, heteroarilo, alquilo inferior opcionalmente sustituido con amino, (alquil)amino o di(alquil)amino, alcoxi inferior, amino opcionalmente sustituido, di(alquil)aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo y aminocarbonilo;
L1 es -O- y L2 es-(CR7R8)m- o-(CR7R8)m-O-; o
L1 es -NR3- y L2 es -C(O)-o-(R7R8)m-; o
L1 es -NR3- y L2 es -C(O)(O)(R7R8)m-; o
L1 es -NR3- y L2 es -C(O)(R7R8)m(O)-; o
L1 es -NR3- y L2 es -C(O)(R7R8)m-; o
L1 es -NR3- y L2 es -C(O)CR7=CR8-; o
L1 es -C(O)-y L2 es -NR3 ; o
L1 es-(R7R8)m- y L2 es -NR3-, -C(O)- o -O-; o
L1 está ausente y Lz está ausente; o
L1 tomado junto con L2 es -CH=CH-, -C=C-, o heterociclileno;
L3 es -CH=CH-, o L3 está ausente;
R2 se selecciona de heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos elegidos entre
-OC(O)-R6,
-C(O) O-R6,
amino,
halo,
haloalquilo,
fenilo,
heteroarilo,
ciano,
(alquil inferior)tio,
fenoxi,
fenoximetilo,
heteroariloxi,
heteroariloxi sustituido con alquilo inferior,
hidroxilo,
alqueniloxi inferior,
alcoxi inferior,
alcoxi inferior sustituido con alcoxi inferior, amino, (alquil)amino, (dialquil)amino, heterocicloalquilo, heteroarilo o
halo,
alquilo inferior y
alquilo inferior sustituido con amino, (alquil)amino, (dialquil)amino, hidroxilo o alcoxi inferior;
R3 se selecciona de entre hidrógeno y alquilo inferior;
R4 se elige entre hidrógeno, halo, ciano y alquilo inferior;
R5 se selecciona de entre alquilo inferior, alcoxi inferior y halo;
R6 es alquilo inferior;
R7 se elige entre hidrógeno, hidroxilo, trifluorometilo y alquilo inferior;
R8 se elige entre hidrógeno y alquilo inferior;
n es 0 o 1; y
m es 0, 1 o 2;
en donde el compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está marcado con uno o más radionucleidos emisores de positrones.
[0008] La invención proporciona un agente de formación de imágenes que comprende un compuesto de Fórmula (I):
Figure imgf000004_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que
X se selecciona de NR4 , O y S;
Y se elige entre CR4 y N;
Z1, Z2 , Z3 y Z4 se eligen independientemente entre CH y N, siempre que al menos dos de Z1, Z2 , Z3 y Z4 sean CH;
R1 se elige entre heteroarilo, heterocicloalquenilo y heterocicloalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos elegidos independientemente entre ciano, halo, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con amino, alquilamino o di(alquil)amino, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con alcoxi C1-6, amino opcionalmente sustituido, haloalquilo, di(alquil)aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, y aminocarbonilo, o
R1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de ciano, heteroarilo, halo, fenoxi, benciloxi, heteroarilo, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con amino, (alquil)amino o di(alquil)amino, alcoxi C1-6, amino opcionalmente sustituido, di(alquil)aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo y aminocarbonilo;
L1 es -O- y L2 es-(CR7R8)m-;
L3 es -CH=CH-, o L3 está ausente;
R2 es piridin-2-ilo o piridin-3-il, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de entre alquil C1-6, hidroxilo, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6 sustituido con amino, (alquil)amino, (dialquil)amino o alcoxi C1-6 y alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo, alcoxi C1-6, amino, (alquil)amino o (dialquil)amino;
R4 se elige entre hidrógeno, halo, ciano y alquilo C1-6;
R5 se selecciona de entre alquil C1-6, alcoxi C1-6, y halo;
R7 se elige entre hidrógeno, hidroxilo, trifluorometilo y alquilo C1-6;
R8 se selecciona de entre hidrógeno y alquilo alquil C1-6;
n es 0 o 1; y
m es 0, 1 o 2;
en donde el compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está marcado con uno o más radionucleidos emisores de positrones.
[0009] También se proporciona un método para generar imágenes de diagnóstico en un individuo que comprende administrar una cantidad eficaz de un agente de formación de imágenes descrito en este documento individuo, y generar una imagen de al menos una parte de dicho individuo.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
[0010] La FIG. 1 muestra los valores de AUC para la unión de Compuesto 3 etiquetado con 11C de Método 14 en cuatro regiones del cerebro en ratones que son de tipo salvaje, o homocigotos o heterocigotos para el alelo zQ175 knock-in.
[0011] Como se usa en la presente memoria, los siguientes símbolos palabras y frases están destinados generalmente a tener los significados indicados a continuación, excepto en la medida en que el contexto en el que se utilizan indique lo contrario. Las siguientes abreviaturas y términos tienen los significados indicados a lo largo de:
[0012] Un guión ("-") que no está entre dos letras o símbolos es utilizado para indicar un punto de unión para un sustituyente. Por ejemplo, -CONH2 está unido a través del átomo de carbono.
[0013] Como se usa en este documento, los términos "grupo", "radical" o "fragmento" se refieren a un grupo funcional o fragmento de una molécula acoplable a un enlace u otros fragmentos de moléculas.
[0014] Cuando se da un intervalo de valores (por ejemplo, alquil C1-6), cada valor dentro de la gama, así como todos los rangos intermedios están incluidos. Por ejemplo, "alquilo C1-6" incluye alquilo C1, C2 , C3 , C4 , C5 , C6, C1-6, C2-6, C3-6, C4-6, C5-6, C1-5, C2-5, C3-5, C4-5, C1-4, C2-4, C3-4, C1-3, C2-3 y C1-2.
[0015] Cuando un resto se define como estando opcionalmente sustituido, que puede estar sustituido como sí mismo o como parte de otro resto. Por ejemplo, si RX se define como “alquil C1-6 o Oalquil C1-6, donde alquil C1-6 está opcionalmente sustituido con halógeno", entonces tanto el grupo alquilo C1-6 solo y el alquilo C1-6 que forma parte del grupo Oalquilo C1-6 puede estar sustituido con halógeno.
[0016] El término "alquilo" abarca la cadena lineal y cadena ramificada que tiene el número indicado de átomos de carbono, normalmente de 1 a 20 átomos de carbono, por ejemplo 1 a 8 átomos de carbono, tal como de 1 a 6 átomos de carbono. Por ejemplo, alquilo C1-C6 incluye alquilo de cadena lineal y ramificada de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, tere-butilo, pentilo, 2-pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, 3-metilpentilo y similares. Cuando se nombra un residuo alquilo que tiene un número específico de carbonos, se pretende abarcar todos los isómeros geométricos que tienen ese número de carbonos; así, por ejemplo, "butilo" pretende incluir n-butilo, sec-butilo, isobutilo y tere-butilo; "propilo" incluye n-propilo e isopropilo. "Alquilo inferior" se refiere a grupos alquilo que tienen de 1 a 6 carbonos.
[0017] Por "alcoxi" se entiende un grupo alquilo del número indicado de átomos de carbono unidos a través de un puente de oxígeno tal como, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, see-butoxi, terc-butoxi, pentoxi, 2-pentiloxi, isopentoxi, neopentoxi, hexoxi, 2-hexoxi, 3-hexoxi, 3-metilpentoxi y similares. Los grupos alcoxi normalmente tendrán de 1 a 6 átomos de carbono unidos a través del puente de oxígeno. "Alcoxi inferior" se refiere a grupos alcoxi que tienen de 1 a 6 carbonos. Por "cicloalcoxi" se entiende un grupo cicloalquilo que también está unido a través de un puente de oxígeno.
[0018] "Alquenilo" se refiere a un grupo alquilo de cadena ramificada o lineal insaturada que tiene el número indicado de átomos de carbono (por ejemplo, de 2 a 8 o de 2 a 6 átomos de carbono) y doble al menos un enlace carbonocarbono derivado de la eliminación de una molécula de hidrógeno de átomos de carbono adyacentes del correspondiente alquilo. Los grupos alquenilo incluyen, pero no se limitan a etenilo, propenilo y butenilo. "Alquenilo inferior" se refiere a grupos alquenilo que tienen de 2 a 6 carbonos.
[0019] "Alquinilo" se refiere a un grupo alquilo de cadena ramificada o lineal insaturada que tiene el número indicado de átomos de carbono (por ejemplo, de 2 a 8 o de 2 a 6 átomos de carbono) y triples al menos un enlace carbonocarbono derivado de la eliminación de dos moléculas de hidrógeno de átomos de carbono adyacentes del correspondiente alquilo. Los grupos alquinilo incluyen, pero no se limitan a etinilo, propinilo (p. ej., prop-1 -in-1 -il, prop-2-in-1-ilo) y butinilo (p. ej., but-1 -in-1 -il, but-1 -in-3-il, but-3-in-1-ilo). "Alquinilo inferior" se refiere a grupos alquinilo que tienen de 2 a 6 carbonos.
[0020] "Arilo" indica un anillo de carbono aromático que tiene el número indicado de átomos de carbono, por ejemplo, 6 a 12 o de 6 a 10 átomos de carbono. Los grupos arilo pueden ser monocíclicos o policíclicos (por ejemplo, bicíclicos, tricíclicos). En algunos casos, ambos anillos de un grupo arilo policíclico son aromáticos (por ejemplo, naftilo). En otros casos, los grupos arilo policíclicos pueden incluir un anillo no aromático (por ejemplo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo) fusionado a un anillo aromático, siempre que el grupo arilo policíclico esté unido a la estructura original mediante un átomo en el anillo aromático. Por lo tanto, un grupo 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-5-ilo (en el que el resto está unido a la estructura original mediante un átomo de carbono aromático) se considera un grupo arilo, mientras que el 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilo (en el que el resto está unido a la estructura original mediante un átomo de carbono no aromático) no se considera un grupo arilo. De manera similar, un grupo 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-ilo (en el que el resto está unido a la estructura original a través de un átomo de carbono aromático) se considera un grupo arilo, mientras que el grupo 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -ilo (en el que el resto está unido a la estructura original mediante un átomo de nitrógeno no aromático) no se considera un grupo arilo. Sin embargo, el término "arilo" no abarca ni se solapa con "heteroarilo" independientemente del punto de unión (por ejemplo, tanto quinolin-5-ilo como quinolin-2-ilo son grupos heteroarilo). En algunos casos, arilo es fenilo o naftilo. En ciertos casos, arilo es fenilo.
[0021] Los radicales bivalentes formados a partir de derivados de benceno sustituidos y que tienen las valencias libres en los átomos del anillo se denominan radicales fenileno sustituidos. Los radicales bivalentes derivados de radicales de hidrocarburos policíclicos univalentes cuyos nombres terminan en "-ilo" mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno del átomo de carbono con la valencia libre se nombran agregando "-ideno" al nombre del radical univalente correspondiente, por ejemplo, un grupo naftilo con dos puntos de unión se denomina naftilideno.
[0022] "Cicloalquilo" indica un anillo carbocíclico no aromático, completamente saturado que tiene el número indicado de átomos de carbono, por ejemplo, 3 a 10, o 3 a 8, o 3 a 6 átomos de carbono en el anillo. Los grupos cicloalquilo pueden ser monocíclicos o policíclicos (por ejemplo, bicíclicos, tricíclicos). Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, así como grupos de anillo enjaulados y con puentes (por ejemplo, norbornan, biciclo[2.2.2]octano). Además, un anillo de un grupo cicloalquilo policíclico puede ser aromático, siempre que el grupo cicloalquilo policíclico esté unido a la estructura original mediante un carbono no aromático. Por ejemplo, un grupo 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilo (en el que el resto está unido a la estructura original mediante un átomo de carbono no aromático) es un grupo cicloalquilo, mientras que 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-5-ilo (en el que el resto está unido a la estructura original mediante un átomo de carbono aromático) no se considera un grupo cicloalquilo.
[0023] "Cicloalquenilo" indica un anillo carbocíclico no aromático, que contiene el número indicado de átomos de carbono (por ejemplo, de 3 a 10, o de 3 a 8, o 3 a 6 átomos de carbono de anillo) y al menos un enlace doble carbonocarbono derivado de la eliminación de una molécula de hidrógeno de los átomos de carbono adyacentes del cicloalquilo correspondiente. Los grupos cicloalquenilo pueden ser monocíclicos o policíclicos (por ejemplo, bicíclicos, tricíclicos). Los ejemplos de grupos cicloalquenilo incluyen ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo y ciclohexenilo, así como grupos de anillo con puentes y enjaulados (por ejemplo, biciclo[2.2.2]octeno). Además, un anillo de un grupo cicloalquenilo policíclico puede ser aromático, siempre que el grupo alquenilo policíclico esté unido a la estructura original mediante un átomo de carbono no aromático. Por ejemplo, inden-1-ilo (en el que el resto está unido a la estructura original mediante un átomo de carbono no aromático) se considera un grupo cicloalquenilo, mientras que inden-4-ilo (en el que el resto está unido a la estructura original mediante un átomo de carbono aromático) no se considera un grupo cicloalquenilo.
[0024] El término "halo" incluye fluoro, cloro, bromo, y yodo, y el término "halógeno" incluye flúor, cloro, bromo, y yodo.
[0025] "Haloalquilo" incluye cadenas de carbono lineales y ramificadas que tienen el número indicado de átomos de carbono (por ejemplo, de 1 a 6 átomos de carbono) sustituido con al menos un átomo de halógeno. En los casos en los que el grupo haloalquilo contiene más de un átomo de halógeno, los halógenos pueden ser iguales (por ejemplo, diclorometilo) o diferentes (por ejemplo, clorofluorometilo). Los ejemplos de grupos haloalquilo incluyen, pero no se limitan a clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorofluorometilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1,2-difluoroetilo, 2-cloroetilo, 2,2-dicloroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, 1,2-dicloroetilo, pentacloroetilo y pentafluoroetilo.
[0026] "Heteroarilo" indica un anillo aromático que contiene el número indicado de átomos de carbono (por ejemplo, heteroarilo de 5 a 12, o 5 a 10 miembros) compuestos de uno o más heteroátomos (por ejemplo, 1, 2, 3 o 4 heteroátomos) seleccionados de N, O y S y los átomos restantes del anillo son carbono. Los grupos heteroarilo no contienen átomos de S y O adyacentes. En algunas realizaciones, el número total de átomos de S y O en el grupo heteroarilo no es más de 2. En algunas realizaciones, el número total de átomos de S y O en el grupo heteroarilo no es más de 1. A menos que se indique lo contrario, grupos heteroarilo pueden estar unidos a la estructura original por un átomo de carbono o nitrógeno, según lo permita la valencia. Por ejemplo, "piridilo" incluye grupos 2-piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo, y "pirrolilo" incluye grupos 1 -pirrolilo, 2-pirrolilo y 3-pirrolilo. Cuando el nitrógeno está presente en un anillo heteroarilo, puede, cuando la naturaleza de los átomos y grupos adyacentes lo permita, existir en un estado oxidado (es decir, N+-O'). Además, cuando el azufre está presente en un anillo heteroarilo, puede, cuando la naturaleza de los átomos y grupos adyacentes lo permita, existir en un estado oxidado (es decir, S+-O' o SO2). Los grupos heteroarilo pueden ser monocíclicos o policíclicos (por ejemplo, bicíclicos, tricíclicos).
[0027] En algunos casos, un grupo heteroarilo es monocíclico. Los ejemplos incluyen pirrol, pirazol, imidazol, triazol (p. ej., 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, 1,3,4-triazol), tetrazol, furano, isoxazol, oxazol, oxadiazol (p. ej., 1,2,3-oxadiazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol), tiofeno, isotiazol, tiazol, tiadiazol (p. ej., 1,2,3-tiadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol), piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, triazina (por ejemplo, 1,2,4-triazina, 1,3,5-triazina) y tetrazina.
[0028] En algunos casos, los dos anillos de un grupo heteroarilo policíclico son aromáticos. Los ejemplos incluyen indol, isoindol, indazol, bencimidazol, benzotriazol, benzofurano, benzoxazol, bencisoxazol, benzoxadiazol, benzotiofeno, benzotiazol, benzoisotiazol, benzotiadiazol, 1 H-pirrolo[2,3-6]piridina, 1H-pirazolo[3,46]piridina, 3H-imidazo[4.5-6]piridina, 3H-[1.2.3]triazolo[4.5-6]piridina, 1 H-pirrolo[3.2-b]piridina, 1H-pirazolo[4.3-6]piridina, 1H-imidazo[4.5-6]piridina, 1 H-[1 2.3]tiriazolo[4.5-b]piridina, 1H-pirrolo[2.3-c]piridina, 1H-pirazolo[3.4-c]piridina, 3H-imidazo[4.5-c]piridina, 3H-[1.2.3~]triazolo[4.5-c]piridina, 1H-pirrolo[3.2-c]piridina, 1H-pirazolo[4.3-c]piridina, 1H-imidazo[4.5-c]piridina, 1H-[1.2.3]triazolo[4.5-c]piridina, furo[2.3-b]piridina, oxazolo[5.4-6]piridina, isoxazolo[5.4-b]piridina, 1,2,3]oxadiazolo[5.4-6]piridina, furo[3.2-b]piridina, oxazolo[4.5-6]piridina, isoxazolo[4.5-6]piridina, [1.2.3] oxadiazolo[4.5-6]piridina, furo[2.3-c]piridina, oxazolo[5.4-c]piridina, isoxazolo[5.4-c]piridina, [1.2.3] oxadiazolo[5.4-c]piridina, furo[3.2-c]piridina, oxazolo[4.5-c]piridina, isoxazolo[4.5-c]piridina, [1.2.3] oxadiazolo[4.5-c]piridina, tieno[2.3-b]piridina, tiazolo[5.4-b]piridina, isotiazolo[5.4-b]piridina, [1.2.3]tiadiazolo[5.4-b] piridina, tieno[3.2-b]piridina, tiazolo[4.5-b]piridina, isotiazolo[4.5-b]piridina, [12.3]tiadiazolo[4.5-b]piridina, tieno[2.3-c] piridina, tiazolo[5.4-c]piridina, isotiazolo[5.4-c]piridina, [1.2.3]tiadiazolo[5.4-c]piridina, tieno[3.2-c]piridina, tiazolo[4.5-c]piridina, isotiazolo[4.5-c]piridina, [1.2.3]tiadiazolo[4.5-c]piridina, quinolina, isoquinolina, cinolina, quinazolina, quinoxalina, ftalazina, naftiridina (p. ej., 1,8-naftiridina, 1,7-naftiridina, 1,6-naftiridina, 1,5-naftiridina, 2,7-naftiridina, 2,6-naftiridina), imidazo[1,2-a]piridina, 1H-pirazolo[3,4-d]tiazol, 1H-pirazolo[4.3-d]tiazol e imidazo[2.1-6]tiazol.
[0029] En otros casos, los grupos heteroarilo policíclicos pueden incluir un anillo no aromático (por ejemplo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo) fusionado a un anillo heteroarilo, siempre que el grupo heteroarilo policíclico está unido a la estructura parental a través de un átomo en el anillo aromático. Por ejemplo, un grupo 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazol-2-ilo (en el que el resto está unido a la estructura original mediante un átomo de carbono aromático) se considera un grupo heteroarilo, mientras que el 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazol-5-ilo (en el que el resto está unido a la estructura original mediante un átomo de carbono no aromático) no se considera un grupo heteroarilo.
[0030] "Heterocicloalquilo" indica un anillo no aromático, completamente saturado que tiene el número indicado de átomos (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 10, o 3 a 7 miembros) compuestos de uno o más heteroátomos (por ejemplo, 1,2, 3 o 4 heteroátomos) seleccionados entre N, O y S y siendo los átomos restantes del anillo carbono. Los grupos heterocicloalquilo pueden ser monocíclicos o policíclicos (por ejemplo, bicíclicos, tricíclicos).
[0031] Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo monocíclicos incluyen oxiranilo, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo.
[0032] Cuando el nitrógeno está presente en un anillo heterocicloalquilo, puede, cuando la naturaleza de los átomos y grupos adyacentes lo permita, existir en un estado oxidado (es decir, N+-O'). Los ejemplos incluyen piperidinilo N-óxido y morfolinil-N-óxido. Además, cuando está presente en un anillo heterocicloalquilo de azufre, puede, cuando la naturaleza de los átomos y grupos adyacentes lo permita, existir en un estado oxidado (es decir, S+-O' o -SOz-). Los ejemplos incluyen tiomorfolina S-óxido y tiomorfolina S,S-dióxido.
[0033] Además, un anillo de un grupo heterocicloalquilo policíclico puede ser aromático (por ejemplo, arilo o heteroarilo), siempre que el grupo heterocicloalquilo policíclico está unido a la estructura parental a través de un átomo de carbono o nitrógeno no aromático. Por ejemplo, un grupo 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -ilo (en el que el resto está unido a la estructura original mediante un átomo de nitrógeno no aromático) se considera un grupo heterocicloalquilo, mientras que el grupo 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-ilo (en el que el resto está unido a la estructura original mediante un átomo de carbono aromático) no se considera un grupo heterocicloalquilo.
[0034] "Heterocicloalquenilo" indica un anillo no aromático que tiene el número indicado de átomos (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 10, o 3 a 7 miembros) compuestos de uno o más heteroátomos (por ejemplo, 1, 2, 3 o 4 heteroátomos) seleccionados de N, O y S y con los átomos restantes del anillo siendo carbono, y al menos un doble enlace derivado de la eliminación de una molécula de hidrógeno de átomos de carbono adyacentes, átomos de nitrógeno adyacentes o átomos de carbono y nitrógeno adyacentes del correspondiente heterocicloalquilo. Los grupos heterocicloalquenilo pueden ser monocíclicos o policíclicos (por ejemplo, bicíclicos, tricíclicos). Cuando el nitrógeno está presente en un anillo heterocicloalquenilo, puede, cuando la naturaleza de los átomos y grupos adyacentes lo permita, existir en un estado oxidado (es decir, N+-O'). Además, cuando está presente en un anillo heterocicloalquenilo de azufre, puede, cuando la naturaleza de los átomos y grupos adyacentes permisos, existe en un estado oxidado (es decir, S+-O' o -SO2-). Ejemplos de grupos heterocicloalquenilo incluyen dihidrofuranilo (por ejemplo, 2,3-dihidrofu ranilo, 2,5-dihidrofuranilo), dihidrotiofenilo (por ejemplo, 2,3-dihidrotiofenilo, 2,5-dihidrotiofenilo), dihidropirrolilo (por ejemplo, 2,3-dihidro-1 H-pirrolilo, 2,5-dihidro-1 H-pirrolilo), dihidroimidazolilo (p. ej., 2,3-dihidro-1H-imidazolilo, 4,5-dihidro-1H-imidazolilo), piranilo, dihidropiranilo (p. ej., 3,4-dihidro- 2H piranilo, 3,6-dihidro- 2H- piranilo), tetrahidropiridinilo (por ejemplo, 1,2,3,4-tetrahidropiridinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo) y dihidropiridina (por ejemplo, 1,2-dihidropiridina, 1,4-dihidropiridina). Además, un anillo de un grupo heterocicloalquenilo policíclico puede ser aromático (por ejemplo, arilo o heteroarilo), siempre que el grupo heterocicloalquenilo policíclico esté unido a la estructura original mediante un átomo de carbono o nitrógeno no aromático. Por ejemplo, un grupo 1,2-dihidroquinolin-1 -ilo (en el que el resto está unido a la estructura original mediante un átomo de nitrógeno no aromático) se considera un grupo heterocicloalquenilo, mientras que el grupo 1,2-dihidroquinolin-8-ilo (en el que el resto está unido a la estructura original a través de un átomo de carbono aromático) no se considera un grupo heterocicloalquenilo.
[0035] El término "heterociclileno", como se usa en el presente documento, se refiere a un di-radical monocíclico no aromático que tiene de 3 a 5 átomos de anillo. Ejemplos de heterociclileno incluyen 1,2-oxiranileno, 2,2-oxiranileno, 1,2-aziridinileno, 2,2-aziridinileno, 2,2-oxetanileno, 2,3-oxetanileno, 2,4-oxetanileno, 3,3-oxetanileno, 2,2-azetindinileno, 2,3-azetindinileno, 2,3-azetindinileno, 3,3-azetindinileno, 2,3-tetrahidrofuranileno y 3,4-tetrahidrofuranileno.
[0036] Por "opcional" u "opcionalmente" se entiende que pueden o no producirse el evento o circunstancia descritos a continuación, y que la descripción incluye casos en los que ocurre el evento o circunstancia y casos en que no. Por ejemplo, "alquilo opcionalmente sustituido" abarca tanto "alquilo" como "alquilo sustituido" como se define en el presente documento. Los expertos en la técnica entenderán, con respecto a cualquier grupo que contenga uno o más sustituyentes, que dichos grupos no están destinados a introducir ningún patrón de sustitución o sustitución que sea estéricamente impráctico, sintéticamente inviable y/o inherentemente inestable.
[0037] El término "sustituido", como se usa en el presente documento, significa que uno cualquiera o más hidrógenos en el átomo o grupo designado está reemplazado con una selección del grupo indicado, siempre que no se supere la valencia normal del átomo designado . Cuando un sustituyente es oxo (es decir, =O), se reemplazan 2 hidrógenos en el átomo. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles solo si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables o intermedios sintéticos útiles. Se entiende que un compuesto estable o una estructura estable implica un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento de una mezcla de reacción y la formulación posterior como un agente que tiene al menos una utilidad práctica. A menos que se especifique lo contrario, los sustituyentes se nombran en la estructura del núcleo. Por ejemplo, debe entenderse que cuando se enumera (cicloalquil)alquilo como posible sustituyente, el punto de unión de este sustituyente a la estructura del núcleo está en la porción alquilo.
[0038] Los términos alquilo "sustituido" (incluyendo sin limitación alquil C1-C4), cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo y heteroarilo, a menos que se defina expresamente de otro modo, se refieren respectivamente a alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo y heteroarilo, aquí uno o más (tales como hasta 5, por ejemplo, hasta 3) átomos de hidrógeno están reemplazados por un sustituyente elegido independientemente de: -Ra, -ORb, -O(alquilo C1-C2)O- (por ejemplo, metilendioxi-), -SRb, guanidina (-NHC(=NH)NH2 ), guanidina en la que uno o más de los hidrógenos de guanidina se reemplazan con un grupo alquilo C1-C4 , -NRbRc, halo, ciano, oxo (como sustituyente de heterocicloalquilo), nitro, -CORb, -CO2Rb, -CONRbRc, -OCORb, -OCO2Ra, -OCONRbRc, -NRcCORb, -NRcCO2Ra, - NRcCONRbRc, -SOR una, -SO2Ra, -SO2NRbRc, y -NRcSO2Ra, donde Ra se elige entre alquil C1-C6 , cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo y heteroarilo;
Rb se selecciona de entreH, alquil C1-C6, arilo, y heteroarilo; y
Rc se selecciona de entre hidrógeno y alquilo C1-C4 ; o
Rb y Rc, y el nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo; y donde cada alquilo C1-C6 , cicloalquilo 1, arilo, heterocicloalquilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más, tales como uno, dos o tres, sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-C4 , cicloalquil C3-C6 , arilo, heteroarilo, aril-alquil C1-C4 , heteroarilo-alquil C1-C4 , haloalquil C1-C4, -Oalquil C1-C4 , -Oalquilfenilo C1-C4 , -alquil C1-C4-OH, -alquil C1-C4-Oalquil C1-C4 , -Ohaloalquil C1-C4 , halo, -OH, -NHz, -alquil C1-C4 -NH2 , -N(alquilo C1-C4) (alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4) (alquilheteroarilo C1-C4), -NH(alquil C1-C4), -N(alquilo C1-C4) (alquilfenilo C1-C4), -NH(alquilfenilo C1-C4), ciano, nitro, oxo (como sustituyente de heteroarilo), -CO2H, -C(O)Oalquilo C1-C4 , -CON(alquilo C1-C4) (alquilo C1-C4), -CONH(alquilo C1-C4), -CONH2 , -NHC(O)(alquilo C1-C4), -NHC(O)(fenilo), -N(alquilo C1-C4])C(O)(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)C(O)(fenilo), -C(O)alquilo C1-C4 , -C(O)fenilo C1-C4 , -C(O)haloalquilo C1-C4 , -OC(O)alquilo C1-C4 , -SO2(alquilo C1-C4), -SO2(fenilo), -SO2(haloalquilo C1-C4), -SO2NH2 , -SO2NH (alquilo C1-C4), -SO2NH(fenilo), -NHSO2(alquilo C1-C4), -NHSO2fenilo) y -NHSO2haloalquilo C1-C4).
[0039] El término "amino sustituido" se refiere al grupo -NHRd o -NRdRd donde cada Rd se elige independientemente de: alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo, alcoxicarbonilo, sulfinilo y sulfonilo opcionalmente sustituidos, en los que alquilo, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo y heteroarilo sustituidos se refieren respectivamente a alquilo, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo y heteroarilo en los que uno o más (como hasta 5, por ejemplo, hasta 3) átomos de hidrógeno están reemplazados por un sustituyente elegido independientemente de:
-Ra, -ORb, -O(alquilo C1-C2)O-(por ejemplo, metilendioxi-), -SRb, guanidina, guanidina en la que uno o más de los hidrógenos de la guanidina se sustituyen con un grupo alquilo inferior, -NRbRc, halo, ciano, nitro, -CORb, -CO2b, -CONRbRc, -OCORb, OCO2Ra, -OCONRbRc, -NRcCORb, -NRcCO2Ra, -NRcCONRbRc, -CO2Rb, -CONRbRc, -NRcCORb, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRbRc, y -NRcSO2Ra, donde Ra se elige de alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, opcionalmente sustituido arilo y heteroarilo opcionalmente sustituido;
Rb se selecciona de entre H, opcionalmente sustituido alquil C1-C6 , arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; y
Rc se selecciona de entre hidrógeno y alquil C1-C4 opcionalmente sustituido;
donde cada grupo opcionalmente sustituido está sin sustituir o sustituido independientemente con uno o más, tales como uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-C4 , arilo, heteroarilo, aril-alquilo C1-C4-, heteroarilo-alquil C1-C4 , haloalquil C1-C4, -Oalquil C1-C4, -Oalquilfenilo C1-C4 , -alquil C1-C4-OH, -Ohaloalquil C1-C4 , halo, -Oh , -NH2 , -alquil C1-C4 -NH2 , -N(alquilo C1-C4) (alquilo C1-C4), -NH(alquilo C1-C4), -N(alquil C1-C4)(alquilfenilo C1-C4), -N(alquil C1-C4)(alquil C1-C4heteroarilo), -NH(alquilfenilo C1-C4), ciano, nitro, oxo (como sustituto de heteroarilo), -CO2H, -C(O)Oalquilo C1-C4 , -CON(alquilo C1-C4) (alquilo C1-C4), -CONH(alquilo C1-C4), -CONH2 , -NHC(O)(alquilo C1-C4), -NHC(O)(fenilo), -N(alquilo C1-C4)C(O)(alquilo C1-C4), -N(alquilo C1-C4)C(O)(fenilo), -C(O)alquilo C1-C4 , -C(O)fenilo C1-C4 , -C(O)haloalquilo C1-C4 , -OC(O)alquilo C1-C4 , -SO2(alquilo C1-C4), -SO2(fenilo), -SO2(haloalquilo C1-C4), -SO2NH2 , -SO2NH (alquilo C1-C4), -SO2NH(fenilo), -NHSO2alquilo C1-C4), -NHSO2(fenilo) y -NHSO2haloalquilo C1-C4).
[0040] El término "amino sustituido" también se refiere al grupo -NReRf donde Re y Rf, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un opcionalmente sustituido de 5 a 7 miembros que contiene nitrógeno, heterociclo no aromático que contiene opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre.
[0041] "Aminocarbonilo" abarca un grupo de la fórmula -(C=O)(amino opcionalmente sustituido) en la que sustituido amino es tal como se describe en este documento.
[0042] Los compuestos descritos en este documento incluyen, pero no se limitan a sus isómeros ópticos, racematos y otras mezclas de los mismos. En esas situaciones, los enantiómeros o diastereoisómeros individuales, es decir, formas ópticamente activas, pueden obtenerse mediante síntesis asimétrica o mediante resolución de los racematos. La resolución de los racematos se puede lograr, por ejemplo, mediante métodos convencionales tales como cristalización en presencia de un agente de resolución, o cromatografía, usando, por ejemplo, una columna de cromatografía líquida de alta presión (HPLC) quiral. El término "isómeros" se refiere a diferentes compuestos que tienen la misma fórmula molecular. El término "estereoisómeros" se refiere a isómeros que difieren solo en la forma en que los átomos están dispuestos en el espacio. El término "enantiómeros" se refiere a estereoisómeros que son imágenes especulares no superponibles entre sí. Una mezcla 1:1 de un par de enantiómeros es una mezcla "racémica". El símbolo "(±)" puede usarse para designar una mezcla racémica cuando sea apropiado. El término "diastereoisómeros" se refiere a estereoisómeros que tienen al menos dos átomos asimétricos, pero que no son imágenes especulares entre sí. La estereoquímica absoluta se especifica según el sistema RS de Cahn-Ingold-Prelog. Cuando un compuesto es un enantiómero puro, la estereoquímica en cada carbono quiral puede especificarse mediante R o S. Los compuestos resueltos cuya configuración absoluta se desconoce se pueden designar (+) o (-) dependiendo de la dirección (dextro- o levorrotatoria) que giran la luz polarizada plana en la longitud de onda de la línea D del sodio. La estereoquímica absoluta de los dobles enlaces sustituidos puede designarse como E o Z de acuerdo con las reglas de prioridad del sistema Cahn-Ingold-Prelog.
[0043] Cuando los compuestos descritos en este documento existen en diversas formas tautoméricas, el término "compuesto" incluye todas las formas tautómeras del compuesto. Dichos compuestos también incluyen formas cristalinas que incluyen polimorfos y clatratos. De forma similar, el término "sal" incluye todas las formas tautoméricas y cristalinas del compuesto. El término "tautómeros" se refiere a isómeros estructuralmente distintos que se interconvierten por tautomerización. La tautomerización es una forma de isomerización e incluye la tautomerización prototrópica o por desplazamiento de protones, que se considera un subconjunto de la química ácido-base. La tautomerización prototrópica o tautomerización por desplazamiento de protón implica la migración de un protón acompañada de cambios en el orden de los enlaces, a menudo el intercambio de un enlace sencillo con un enlace doble adyacente. Cuando es posible la tautomerización (por ejemplo, en solución), se puede alcanzar un equilibrio químico de tautómeros. Un ejemplo de tautomerización es la tautomerización ceto-enol. Un ejemplo específico de tautomerización de ceto-enol es la interconversión de tautómeros de pentano-2,4-diona y 4-hidroxipent-3-en-2-ona. Otro ejemplo de tautomerización es la tautomerización de fenol-ceto. Un ejemplo específico de tautomerización de fenol-ceto es la interconversión de los tautómeros piridin-4-ol y piridin-4(1H)-ona.
[0044] Formas farmacéuticamente aceptables de los compuestos citados en este documento incluyen sales farmacéuticamente aceptables, y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los compuestos descritos en este documento están en forma de sales farmacéuticamente aceptables.
[0045] "Sales farmacéuticamente aceptables" incluyen, pero no se limitan a sales con ácidos inorgánicos, tales como clorhidrato, fosfato, difosfato, bromhidrato, sulfato, sulfinato, nitrato, y como sales; así como sales con un ácido orgánico, como malato, maleato, fumarato, tartrato, succinato, citrato, lactato, metanosulfonato, p-toluensulfonato, 2-hidroxietilsulfonato, benzoato, salicilato, estearato, haloalcanoato como trifluoroacetato y alcanoato como de etilo, HOOC-(CH2)n-COOH donde n es 0-4, y sales similares. De manera similar, los cationes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a sodio, potasio, calcio, aluminio, litio y amonio. Además, si los compuestos descritos en el presente documento se obtienen como una sal de adición de ácido, la base libre se puede obtener basificando una solución de la sal de ácido. Por el contrario, si el producto es una base libre, se puede producir una sal de adición, en particular una sal de adición farmacéuticamente aceptable, disolviendo la base libre en un disolvente orgánico adecuado y tratando la solución con un ácido, de acuerdo con los métodos convencionales para preparar ácido. sales de adición de compuestos básicos. Los expertos en la técnica reconocerán diversas metodologías sintéticas que pueden usarse para preparar sales de adición farmacéuticamente aceptables no tóxicas.
[0046] El término "administrar", como se usa en el presente documento en conjunción con un agente de diagnóstico, tal como, por ejemplo, un compuesto marcado de emisión de positrones descrito en este documento, los medios de administrar directamente en o sobre un tejido diana o para administrar el agente de diagnóstico sistémicamente a un paciente mediante el cual el agente de diagnóstico se usa para obtener imágenes del tejido o una patología asociada con el tejido al que se dirige. La "administración" de una composición se puede realizar mediante inyección, infusión o mediante cualquier método en combinación con otras técnicas conocidas.
[0047] El término "Curie" (Ci) es una unidad de medida de la radiactividad. Un Ci se refiere a la cantidad de cualquier material radiactivo que se desintegrará a una velocidad de 3,7 ± 1010 desintegraciones por segundo. El término "milicurie" (mCi) se refiere a 10-3 Curie. Se entiende que la unidad de radiactividad del Sistema Internacional (SI), el Becquerel, es igual a una desintegración/segundo. Así, uno Becquerel = 2,7 ± 10-11 Curie.
[0048] El término "diagnóstico por imagen", como se usa en el presente documento, se refiere a la utilización de la radiación electromagnética para producir las imágenes de estructuras internas del cuerpo humano o animal para fines de diagnóstico.
[0049] El término "cantidad eficaz" de un compuesto, tal como se usa en el presente documento, es una cantidad predeterminada calculada para alcanzar un efecto deseado, tal como una cantidad suficiente para permitir la adquisición de una imagen deseada del órgano diana de un individuo. En algunos casos, el órgano diana es el cerebro.
[0050] El término "proteína huntingtina" o "proteína de HTT", como se usa en el presente documento, se refiere a la proteína codificada por el gen humano de la huntingtina (gen HTT), ubicado en el brazo corto (p) del cromosoma 4 en la posición 16,3. Más precisamente, el gen IT15 que codifica la proteína HTT se localiza desde el par de bases 3.076.407 al par de bases 3.245.686 en el cromosoma 4.
[0051] El término "agregado de proteína HTT", como se usa aquí, se refiere a un amiloide fibroso insoluble que comprende moléculas de proteína HTT mal plegadas.
[0052] El término "agregado de p-amiloide", como se usa aquí se refiere a un amiloide fibroso insoluble que comprende moléculas de proteína p-amiloide mal plegadas.
[0053] El término "agente de formación de imágenes", como se usa en el presente documento, se refiere a un compuesto tal como se describe en el presente documento marcado con uno o más isótopos o radionúclidos emisores de positrones. Un compuesto marcado con emisor de positrones solo necesita enriquecerse con un isótopo detectable hasta un grado que permita la detección con una técnica adecuada para la aplicación particular.
[0054] El término "proceso patológico", como se usa en el presente documento, se refiere a un proceso biológico endógeno alterado que puede estar asociado con la producción aberrante y/o funcionamiento de las proteínas, péptidos, ARN y otras sustancias asociadas con tal proceso biológico.
[0055] El término "formación de imágenes PET", como se usa en el presente documento, se refiere al uso de un compuesto marcado emisor de positrones para producir las imágenes de estructuras internas del cuerpo humano o animal.
[0056] El término "composición farmacéutica" se refiere a una composición que comprende al menos un agente de formación de imágenes descrito en este documento, en el que la composición es susceptible de investigación para un resultado eficaz especificado en un mamífero (por ejemplo, sin limitación, un ser humano). Los expertos en la técnica comprenderán y apreciarán las técnicas apropiadas para determinar si una composición tiene un resultado eficaz deseado basándose en las necesidades del artesano.
[0057] El término "radionúclido emisor de positrones", como se usa en el presente documento, se refiere a un isótopo radiactivo que exhibe el tipo particular de desintegración radiactiva denominada decaimiento p+, en el que un protón en el interior de un núcleo radionúclido se convierte en un neutrón mientras se libera un positrón y un neutrino electrónico (ve). Algunos ejemplos de radionucleidos emisores de positrones incluyen 15O, 13N, 11C, 18F, 76Br y 124I. Estos radionucleidos tienen vidas medias de aproximadamente 2, 10, 20, 110 minutos, 16 horas y 4,2 días. respectivamente.
[0058] El término "tomografía", como se usa en el presente documento, se refiere a un proceso de formación de imágenes por secciones. Las imágenes pueden verse individualmente, como una serie de cortes bidimensionales o juntas, como una representación tridimensional generada por computadora.
[0059] Se proporciona un agente de formación de imágenes que comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000011_0001
en el que
X se elige entre NR4 , O y S;
Y se elige entre CR4 y N;
Z1, Z2 , Z3 y Z4 se eligen independientemente entre CH y N, siempre que al menos dos de Z1, Z2 , Z3 y Z4 sean CH;
R1 se selecciona de heteroarilo, heterocicloalquenilo, y heterocicloalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de ciano, halo, alquilo inferior opcionalmente sustituido con amino, alquilamino, o di(alquil)amino, alcoxi inferior opcionalmente sustituido con alcoxi inferior, amino opcionalmente sustituido, haloalquilo, di(alquil)aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo y aminocarbonilo, o
R1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos elegidos independientemente entre ciano, heteroarilo, halo, fenoxi, benciloxi, heteroarilo, alquilo inferior opcionalmente sustituido con amino, (alquil)amino o di(alquil)amino, alcoxi inferior, amino opcionalmente sustituido, di(alquil)aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo y aminocarbonilo;
L1 es -O- y L2 es-(CR7R8)m-;
L3 es -CH=CH-, o L3 está ausente;
R2 es piridin-2-ilo o piridin-3-il, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de entre alquilo C1-6, hidroxilo, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6 sustituido con amino, (alquil)amino, (dialquil)amino o alcoxi C1-6, alquilo y C1-6 sustituido con hidroxilo, alcoxi C1-6, amino, (alquil)amino o (dialquil)amino;
R4 se elige entre hidrógeno, halo, ciano y alquilo inferior;
R5 se selecciona de entre alquilo inferior, alcoxi inferior y halo;
R7 se elige entre hidrógeno, hidroxilo, trifluorometilo y alquilo inferior;
R8 se elige entre hidrógeno y alquilo inferior;
n es 0 o 1; y
m es 0, 1 o 2;
en donde el compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está marcado con uno o más radionucleidos emisores de positrones.
[0060] En algunas realizaciones, X es O.
[0061] En algunas realizaciones, X es S.
[0062] En algunas realizaciones, X es NR4.
[0063] En algunas realizaciones, Y es CR4.
[0064] En algunas realizaciones, R4 es hidrógeno. En algunas realizaciones, R4 es halo. En algunas realizaciones, R4 es bromo. En algunas realizaciones, R4 es ciano. En algunas realizaciones, R4 es alquilo inferior. En algunas realizaciones, R4 es metilo.
[0065] En algunas realizaciones, Y es N.
[0066] En algunas realizaciones, Z1, Z2 , Z3 y Z4 son CH.
[0067] En algunas realizaciones, Z1 es N y Z2 , Z3 y Z4 son CH.
[0068] En algunas realizaciones, Z2 es N y Z1, Z3 y Z4 son CH.
[0069] En algunas realizaciones, Z2 y Z4 son N y Z1 y Z3 son CH.
[0070] En algunas realizaciones, R1 se elige entre fenilo, piridin-2-il, piridin-3-il, piridin-3-il-1 -óxido, piridin-4-il, 1H-pirazol-4-il, pirazin-2-il, piridazin-3-il, piridazin-4-il, pirimidin-4-il, pirimidin-5-il, 2,3-dihidropiridazin-3-ona-6-il, 1,2-dihidropiridina-2-ona-5-il, 1,2-dihidropirazin-2-ona-5-il, 1,3-tiazol-5-il, 5,6,7,8-tetrahidro-1,7-naftiridin-7-il, 1H-imidazol-1-il, 1-benzofuran-2-il, 1-benzofuran-5-il, 2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il, quinolona-2-il, y 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos elegidos independientemente entre halo, alquilo inferior, alcoxi inferior y opcionalmente sustituido aminado.
[0071] En algunas realizaciones R1 es
Figure imgf000012_0001
en donde
W se selecciona de entre CH, N, y N(O);
p se elige entre 0, 1 y 2;
para cada aparición, R9 se elige independientemente entre ciano, halo, alquilo inferior, haloalquilo inferior, alquilo inferior sustituido con -NR10R11, alcoxi inferior, -C(O) NR10R11 y-NR10Rn;
R10 se elige entre hidrógeno y alquilo inferior;
R11 se elige entre hidrógeno, alquilo inferior y -C(O)R12; y
R12 se selecciona de entre hidrógeno y alquilo inferior.
[0072] En algunas realizaciones,
W se elige entre CH y N;
p se elige entre 0, 1 y 2;
en cada caso, R9 se elige independientemente entre ciano, halo, alquilo inferior, alcoxi inferior, -C(O)NR10R11 y NR10R11
R10 se elige entre hidrógeno y alquilo inferior;
R11 se elige entre hidrógeno, alquilo inferior y -C(O)R12; y
R12 se selecciona de entre hidrógeno y alquilo inferior.
[0073] En algunas realizaciones, W es CH. En algunas realizaciones, W es N. En algunas realizaciones, W es N(O).
[0074] En algunas realizaciones, p es 0.
[0075] En algunas realizaciones, p es 1.
[0076] En algunas realizaciones, R9 se selecciona de entre ciano, halo, metilo, y metoxi.
[0077] En algunas realizaciones, R1 es
Figure imgf000012_0002
en donde
W 1 y W2 se eligen entre CH y N, siempre que al menos uno de W 1 y W 2 es CH;
p se elige entre 0, 1 y 2; y
para cada aparición, Rg se elige independientemente de alquilo inferior. En algunas realizaciones, Ri es 1H-pirazol-4-ilo opcionalmente sustituido con alquilo inferior.
[0078] En algunas divulgaciones, L1
Figure imgf000013_0001
es-(CR7R8)m- o -(CR7R8)m-O-. En la invención, L1 es -(CR7R8)m-.
[0079] En algunas divulgaciones, L1 es -O-, L2 es -(CR7R8)m- o -(CR7R8)m-O- y R2 es fenilo, piridin-2-il, piridina-3-il, pirazin-2-il, pirimidin-5-il, 1H -imidazol-4-il, 1H -imidazol-2-ilo o 1H -pirazol-4-il, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con uno o dos grupos independientemente elegidos entre alquilo inferior, hidroxilo, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con amino, (alquil)amino, (dialquil)amino, o alcoxi inferior, alquilo inferior,y alquilo sustituido con hidroxilo, alcoxi inferior, amino, (alquil)amino o (dialquil)amino.
[0080] L1 es -O-, L2 es -(CR7R8)m- y R2 es piridin-2-ilo o piridin-3-il, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos elegidos independientemente entre alquilo inferior, hidroxilo, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con amino, (alquil)amino, (dialquil)amino o alcoxi inferior, alquilo inferior y alquilo inferior sustituido con hidroxilo, alcoxi inferior, amino, (alquil)amino o (dialquil)amino.
[0081] En algunas divulgaciones, L1 es -NR3- y L2 es -C(O)- o -(CR7R8)m-. En algunas divulgaciones, L1 es -NR3- y
L2 es -C(O)-. En algunas divulgaciones, R3 es hidrógeno.
[0082] En algunas divulgaciones, L1 es -NR3-, L2 es -C(O)- o -(CR7R8)m- y R2 es fenilo, piridin-3-il, o pirazin-2-il, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con alquilo inferior, hidroxilo o alcoxi inferior.
[0083] En algunas divulgaciones, L1 es -NR3-, L2 es -C(O)- o -(CR7R8)m- y R2 es fenilo, piridin-3-il, o pirazin-2-il, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con alcoxi inferior.
[0084] En algunas divulgaciones, L1 es -NR3-, L2 es -C(O)-y R2 es fenilo, piridin-3-il, o pirazin-2-il, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con un menor alcoxi.
[0085] En algunas divulgaciones, L1 es -NR3- y L2 es -(CR7R8)m donde m es 1. En algunas divulgaciones, R3 es hidrógeno.
[0086] En algunas divulgaciones, L1 es -NR3-, L2 es -(CR7R8)m donde m es 1, y R2 es fenilo o fenilo sustituido con alcoxi inferior.
[0087] En algunas divulgaciones, L1 es -NR3- y L2 es -(CR7R8)m donde m es 0. En algunas divulgaciones, R3 es hidrógeno.
[0088] En algunas divulgaciones, L1 es -NR3-, L2 es -(CR7R8)mdonde m es 0, y R2 es fenilo, [1.2.4]triazolo[4.3-a]piridin-3-il, pirimidin-4-ilo o pirimidin-2-il, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con alcoxi inferior.
[0089] En algunas divulgaciones, L1 está ausente y L2 está ausente.
[0090] En algunas divulgaciones, L1 está ausente, L2 está ausente, y R2 es fenilo, pirimidin-2-il, piridazin-3-il, pirazin-2-il, piperazin-1-il, 1 H-pirazol-4-il, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-ona-2-il, 2,3-dihidro-1H-isoindol-1 -ona-2-il, 1,2-dihidroisoquinolin-1 -ona-2-il, o 5H,6H,7H-pirrolo[3.4-ó]piridin-7-ona-2-il, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos elegidos independientemente entre 5-metoxipirimidin-2-il, hidroxilo y alcoxi inferior.
[0091] En algunas divulgaciones, L1 tomado junto con L2 es -CH=CH- o -CeC-.
[0092] En algunas divulgaciones, L1 tomados junto con L2 es -CH=CH- o -CeC-, y R2 es fenilo o piridin-3-il, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos elegidos independientemente de hidroxilo y alcoxi inferior.
[0093] En algunas divulgaciones, L1 tomado junto con L2 es heterociclileno. En algunas realizaciones, L1 tomado junto con L2 es piperazin-1,4-diilo. En algunas divulgaciones, L1 junto con L2 es heterociclileno y R2 es pirimidin-2-il, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos elegidos independientemente entre hidroxilo y alcoxi inferior. En algunas divulgaciones, L1 tomado junto con L2 es piperazin-1,4-diilo y R2 es pirimidin-2-il, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de hidroxilo y alcoxi inferior
[0094] En algunas divulgaciones, L1 es -(CR7R8)m- y L2 es -NR3-, -C(O)- o -O-.
[0095] En algunas divulgaciones, L1 es -(CR7R8)m-, L2 es -NR3-, -C(O)- o -O-, y R2 es piridin-2-ilo o piridin-2-ilo sustituido con alcoxi inferior.
[0096] En algunas realizaciones, m es 1 y cada aparición de R7 y Rs es hidrógeno.
[0097] En algunas realizaciones, m es 2 y cada aparición de R7 y Rs es hidrógeno.
[0098] En algunas realizaciones, m es 1, R7 es hidroxilo, trifluorometilo, o alquilo inferior y Rs es hidrógeno.
[0099] En algunas realizaciones, m es 2, una aparición de R7 es hidroxilo, trifluorometilo, o alquilo inferior, y la otra aparición de R7 y cada aparición de Rs es hidrógeno.
[0100] También se proporciona un compuesto, o compuesto de Fórmula I, elegido a partir de
4-{5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-1-benzofuran-2-il}piridina-3-carbonitrilo;
4-{5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-1-benzofuran-2-il}piridina;
4- [5-(piridin-3-iloxi)-1 -benzofu ran-2-il]piridin-3-carbonitrilo;
5- [(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol;
2-(piridin-3-il)-5-(piridin-3-ilmetoxi)-1,3-benzoxazol;
2- (piridin-3-il)-6-(piridin-3-ilmetoxi)-1,3-benzoxazol;
4- [5-(piridin-3-ilmetoxi)-1-benzofuran-2-il]piridin-3-carbonitrilo;
3- [5-(piridin-3-ilmetoxi)-1-benzofuran-2-il]piridin-4-carbonitrilo;
3-{6-[1-(5-metoxipiridin-2-il)etoxi]-[1.3]oxazolo[5.4-b]piridin-2-ilo(piridina;
6- (1[2-(piridina-3-il)-1,3-benzoxazol-5-il]oxilmetil)piridin-3-ol;
3-{6-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-[1.3]oxazolo[5.4-ó]piridin-2-il(piridina;
3-[6-[(6-metoxipiridin-3-il)metoxi]-[1.3]oxazolo[5.4-ó]piridin-2-ilo(piridina;
5- [(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-2-(piridin-4-il)-1,3-benzoxazol;
[(3-{5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol-2-il}fenil)metil]dimetilamina;
5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,3-benzoxazol;
5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-2-(pirazin-2-il)-1,3-benzoxazol;
5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-2-(1-metilpiperidin-4-il)-1,3-benzoxazol;
5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-2-(1,3-tiazol-5-il)-1,3-benzoxazol;
3-{[(2-{5H,6H-imidazo[2.1-ó][1.3]tiazol-3-il}-1-benzofuran-5-il)oxi]metilo}piridina;
2-(3-fluoroazetidin-1-il)-5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol;
2-{3H,4H,5H,6H,7H-imidazo[4.5-c]piridin-5-il}-5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol;
5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-2-[2H,4H,5H,6w,7H-pirazolo[4.3-c]piridin-5-il}-1,3-benzoxazol;
2-{5H,6H,7H,SH-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il}-5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol;
5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-2-{5H,6H,7H-pirrolo[3.4-ó]piridin-6-il}-1,3-benzoxazol;
7- 15-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol-2-il1-5,6,7,S-tetrahidro-1,7-naftiridina;
2-(1H-imidazol-1-il)-5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxilo-1,3-benzoxazol;
2-{5H,6H,7H,SH-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}-5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol;
2- [5-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol;
N-(5-{5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol-2-il}piridin-2-il)acetamida;
5-{5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxil-1,3-benzoxazol-2-il}piridin-2-amina;
5-{[5-(2-metoxietoxi)piridin-2-il]metoxi}-2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol;
5-{5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol-2-il}-N-metilpiridin-2-amina;
3- {[(2-{2-bromo-5H,6H-imidazo[2.1-ó][1.3]tiazol-3-il}-1-benzofuran-5-il)oxi]metil}piridina;
5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-2-(piperazin-1-il)-1,3-benzoxazol;
3-[5-(piridin-3-ilmetoxi)-1-benzofuran-2-il]-5H,6H-imidazo[2.1-ó][1.3]tiazol-2-carbonitrilo;
5-{5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol-2-il}-N-metilpiridin-2-carboxamida;
5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-1,3-benzoxazol;
2- bromo-6-{5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-1-benzofuran-2-il}benzonitrilo;
3- 15-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol-2-il}piridin-1-io-1-olato;
5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-2-(pirimidin-5-il)-1,3-benzoxazol;
2-(2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il)-5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol;
2-[(2R)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]-5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol;
2- [(2S)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]-5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol;
5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-2-(5-metilpiridin-3-il)-1,3-benzoxazol;
5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-2-(2-metilpiridin-4-il)-1,3-benzoxazol;
5- [(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-2-(3-fenoxifenil)-1,3-benzoxazol;
6- 15-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxil-1,3-benzoxazol-2-il}-2-metil-2,3-dihidropiridazin-3-ona;
5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-2-(piridazin-3-il)-1,3-benzoxazol;
5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-2-(piridazin-4-il)-1,3-benzoxazol;
5-15-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol-2-il}-, 2-dihidropiridin-2-ona;
5-15-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxil-1,3-benzoxazol-2-il}-1-metil-1,2-dihidropiridin-2-ona;
5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-2-(pirimidin-4-il)-1,3-benzoxazol;
5- (piridin-2-ilmetoxi)-2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol;
6- ({[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,3-benzoxazol-5-il]oxi}metil)piridin-3-ol;
3- {5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol-2-il}benzonitrilo;
4-{5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol-2-il}benzonitrilo;
3- metoxi-5-({[2-(piridin-3-il)-[1.3]oxazolo[5.4-b]piridin-6-il]oxi}metil)piridina;
4- metoxi-2-({[2-(piridin-3-il)-[1.3]oxazolo[5.4-b]piridin-6-il]oxi}metil)piridina;
[(3-{5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol-2-il}fenil)metil](metil)amina;
2-(5-metoxipiridin-2-il)-5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxil-1,3-benzoxazol;
2-(1-benzofuran-2-il)-5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol;
5- [(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-2-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-1,3-benzoxazol;
2-(1-benzofuran-5-il)-5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol;
2-{5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol-2-il}quinolina;
2-[3-(benciloxi)fenil]-5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxil-1,3-benzoxazol;
5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-2-[4-(pirimidin-2-il)fenil]-1,3-benzoxazol;
2-[(E)-2-(4-metoxifenil)etenil]-5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol;
5- {5-[(5-hidroxipiridin-2-il)metoxil-1,3-benzoxazol-2-il}-W-metilpiridin-2-carboxamida;
6- [6-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-[1.3]oxazolo[5.4-b]piridin-2-il]-2-metil-2,3-dihidropiridazin-3-uno; 2- [6-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-[1.3]oxazolo[5.4-b]piridin-2-il}pirazina;
5-[6-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-[1.3]oxazolo[5.4-b]piridin-2-il]-N-metilpiridin-2-carboxamida; 5-{5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol-2-il}-1-metil-1,2-dihidropirazin-2-ona;
5-metoxi-2-(1[2-(piridin-3-il)-[1.3]oxazolo[5.4-b]piridin-6-il]oxi}metil)piridin-1-io-1-olato;
3- {6-[(5-metoxi-1-oxidopiridin-1-io-2-il)metoxi]-[1.3]oxazolo[5.4-b]piridin-2-il}piridin-1-io-1-olato; 5- {5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol-2-il}-2-(metilcarbamoil)piridin-1-io-1-olato; [(5-{5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol-2-il}piridin-3-il)metil](metil)amina; o
6- {5-[(5-hidroxipiridin-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol-2-il}-2-metil-2,3-dihidropiridazin-3-ona;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0101] También se describe un compuesto seleccionado entre
4- [2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol-5-il]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo;
4-metoxi-W-[2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol-5-il]benzamida;
4- metoxi-W-[2-(piridin-4-il)-1,3-benzoxazol-5-il]benzamida;
W-[(4-metoxifenil)metil]-2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol-5-amina;
2-(3-bromopiridin-4-il)-6-[2-(morfolin-4-il)etoxi]-1,3-benzotiazol;
5- metoxi-N-[2-(3-metilfenil)-1,3-benzoxazol-5-il]piridin-2-carboxamida;
6- metoxi-N-[2-(3-metilfenil)-1,3-benzoxazol-5-il]piridin-3-carboxamida;
2-metoxi-N-[2-(3-metilfenil)-1,3-benzoxazol-5-il]pirimidin-5-carboxamida;
5-metoxi-N-[2-(3-metilfenil)-1,3-benzoxazol-5-il]pirazin-2-carboxamida;
4- metoxi-W-[2-(3-metilfenil)-[1.3]oxazolo[5.4-b]piridin-6-il]benzamida;
5- (4-metoxifenil)-2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol;
W-(4-metoxifenil)-2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol-5-amina;
2-(piridin-3-il)-W-{[1.2.4]triazolo[4.3-a]piridin-3-il}-1,3-benzoxazol-5-amina;
2-(piridin-3-il)-W-(pirimidin-4-il)-1,3-benzoxazol-5-amina;
2- (piridin-3-il)-W-(pirimidin-2-il)-1,3-benzoxazol-5-amina;
5-(5-metoxipiridin-2-il)-2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol;
5-(2-metoxipirimidin-5-il)-2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol;
5-(5-metoxipirimidin-2-il)-2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol;
5-(6-metoxipiridazin-3-il)-2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol;
5-(5-metoxipirazin-2-il)-2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol;
1- metil-4-[5-(pirimidin-5-ilmetoxi)-1-benzofuran-2-il]-1H-pirazolo-3-carbonitrilo;
4-[5-(pirimidin-5-ilmetlioxi)-1-benzofuran-2-il]piridin-3-carbonitrilo;
4-{5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-1-benzofuran-2-il}piridina-3-carbonitrilo;
4-{5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-1-benzofuran-2-il}piridtino;
4-15-[(1-metil-1H-imidazol-4-il)metoxi]-1-benzofuran-2-il}piridina-3-carbonitrilo;
4- {5-[(1-metil-1H-imidazol-2-il)metoxi]-1-benzofuran-2-il}piridina-3-carbonitrilo;
5- metoxi-2-[2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol-5-il]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona;
3- {6-[(£)-2-(4-metoxifenil)etenil]-[1.3]oxazolo[5.4-b]piridin-2-il}piridina;
4- [5-(piridin-3-iloxi)-1 -benzofu ran-2-il]piridin-3-carbonitrilo;
6- metoxi-2-[2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol-5-il]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-ona;
({3-[4-({[2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol-5-il]oxi}metil)fenoxi]propil})dimetilamina;
5- [(1-metil-1H-pirazol-4-il)metoxi]-2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol;
5-[(4-metoxifenil)metoxi]-2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol;
5-[(3-metoxifenil)metoxi]-2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol;
5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol;
2- (piridin-3-il)-5-(piridin-3-ilmetoxi)-1,3-benzoxazol;
5-{5H,6H-imidazo[2.1-b][1.3]tiazol-3-ilmetoxi}-2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol;
1-(piridin-2-il)-2-[2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol-5-il]etan-1-ol;
1-(piridin-2-il)-2-[2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol-5-il]etan-1-ona;
6-metoxi-2-[2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol-5-il]-1,2-dihidroisoquinolin-1-ona;
2- (piridin-3-il)-N-[2,2,2-trifluoro-1-(4-metoxifenil)etil]-[1.3]oxazolo[5.4-d]piridin-6-amina;
3- {6-[2-(4-metoxifenil)etinil]-[1.3]oxazolo[5.4-d]piridin-2-il}pyndme;
3-{6-[(z)-2-(4-metoxifenil)etenil]-[1.3]oxazolo[5.4-d]piridin-2-il}piridina;
5-metoxi-2-[2-(piridin-3-il)-[1.3]oxazolo[5.4-d]piridin-6-il]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-uno;
5-[(5-metoxipirazin-2-il)metoxi]-2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol;
3-metoxi-6-[2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol-5-il]-5H,6H,7H-pirrolo[3.4-d]piridin-7-ona;
2- (piridin-3-il)-6-(piridin-3-ilmetoxi)-1,3-benzoxazol;
3- 16-[2-(piridin-3-il)etinil]-[1.3]oxazolo[5.4-d]piridin-2-il}piridina;
5- {[(5-metoxipiridin-2-il)oxi]metil}-2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol;
4- [5-(piridin-3-ilmetoxi)-1 -benzofu ran-2-il]piridin-3-carbonitrilo;
4-{5-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metoxi]-1-benzofuran-2-il}piridin-3-carbonitrilo;
3-[5-(piridin-3-ilmetoxi)-1 -benzofu ran-2-il]piridin-4-carbonitrilo;
3-{5-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metoxi]-1-benzofuran-2-il}piridina-4-carbonitrilo;
3- {6-[1-(5-metoxipiridin-2-il)etoxi]-[1.3]oxazolo[5.4-b]piridin-2-il}piridina;
4- {5-[(5-metoxipirazin-2-il)metoxi]-1-benzofuran-2-il}piridin-3-carbonitrilo;
6- ({[2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol-5-il]oxi}metil)piridin-3-ol;
5- {[5-(prop-2-en-1-iloxi)pirazin-2-il]metoxi}-2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol;
5-({[2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol-5-il]oxi}metil)-1,2-dihidropirazin-2-ona;
1- metil-5-({[2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol-5-il]oxi}metil)-1,2-dihidropirazin-2-ona;
5-[4-(5-metoxipirimidin-2-il)piperazin-1 -il]-2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol;
3-{6-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-[1.3]oxazolo[5.4-d]piridin-2-il}piridina;
5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol;
3- {6-[(6-metoxipiridin-3-il)metoxi]-[1.3]oxazolo[5,4-&]piridin-2-il}piridina;
5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-2-(piridin-4-il)-1,3-benzoxazol;
[(3-{5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol-2-il}fenil)metil]dimetilamina;
5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,3-benzoxazol;
5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-2-(pirazin-2-il)-1,3-benzoxazol;
5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-2-(1-metilpiperidin-4-il)-1,3-benzoxazol;
5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-2-(1,3-tiazol-5-il)-1,3-benzoxazol;
5-[2-(piridin-2-iloxi)etoxi]-2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol;
4- [5-(7H-pirazol-4-ilmetoxi)-1-benzofuran-2-il]piridina-3-carbonitrilo;
3- {[(2-{5H,6H-imidazo[2.1-d][1.3]tiazol-3-il}-1-benzofuran-5-il)oxi]metil}piridina;
2- (3-fluoroazetidin-1-il)-5-[(5-metoxipindin-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol;
2-{3H,4H,5H,6H,7H-imidazo[4.5-c]piridin-5-il}-5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol;
5- [(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-2-{2H,4H,5H,6w,7H-pirazolo[4.3-c]piridin-5-il}-1,3-benzoxazol;
2-{5H,6H,7H,8H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il}-5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol;
5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-2-{5H,6H,7H-pirrolo[3.4-d]piridin-6-il}-1,3-benzoxazol;
7- {5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol-2-il}-5,6,7,8-tetrahidro-1,7-naftiridina;
2-(1H-imidazol-1-il)-5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol;
2-{5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}-5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol;
4- (5-{[1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-il]metoxi}-1-benzofuran-2-il)piridina-3 carbonitrilo;
2- [5-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol;
W-(5-{5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol-2-il}piridin-2-il)acetamida;
5- {5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol-2-il}piridin-2-amina; metil ({[4-({[2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol-5-il]oxi}metil)fenil]metil})amina;
4- (5-[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]metoxi}-1-benzofuran-2-il)piridina-3-carbonitrilo;
Dimetil({2-[4-({[2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol-5-il]oxilmetil)fenoxi]etil})amina;
5- {[5-(2-metoxietoxi)piridin-2-il]metoxi}-2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol;
4- [5-({1-[2-(dimetilamino)etil]-1H-pirazol-4-il}metoxi)-1-benzofuran-2-il]piridin-3 carbonitrilo;
5- {5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol-2-il}-W-metilpiridin-2-amina;
3- {[(2-{2-bromo-5H,6H-imidazo[2.1-d][1.3]tiazol-3-il}-1-benzofuran-5-il)oxi]metil}piridina;
5- [(5-metoxipirazin-2-il)metoxi]-1-metil-2-(piridin-3-il)-1H-1,3-benzodiazol;
6- [(5-metoxipirazin-2-il)metoxi]-1-metil-2-(piridin-3-il)-1H-1,3-benzodiazol;
5-[(5-metoxipirazin-2-il)metoxi]-2-(piridin-3-il)-1H-1,3-benzodiazol;
5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-2-(piperazin-1-il)-1,3-benzoxazol;
W-metil-6-({[2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol-5-il]oxi}metil)piridin-3-amina;
3- [5-(piridin-3-ilmetoxi)-1-benzofuran-2-il]-5H,6H-imidazo[2.1-d][1.3]tiazol-2-carbonitrilo;
5-{5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol-2-il}-W-metilpiridina-2-carboxamida;
5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-1,3-benzoxazol;
5-metoxi-W-{[2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol-5-il]metil}piridin-2-amina;
4- (5-{5H,6H-imidazo[2.1-d][1.3]tiazol-3-ilmetoxi}-1-benzofuran-2-il)piridina-3-carbonitrilo;
5- ({5-[2-(morfolin-4-il)etoxi]piridin-2-il}metoxi)-2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol;
2-bromo-6-{5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-1-benzofuran-2-il}benzonitrilo;
Acetato de 4-{[2-(4-clorofenil)-1,3-benzoxazol-5-il]carbamoil}fenilo;
W-(2-fenil-1,3-benzoxazol-5-il)benzamida;
4-metoxi-W-[2-(3-metilfenil)-1,3-benzoxazol-5-il]benzamida;
2- metoxi-W-[2-(4-metoxifenil)-1,3-benzoxazol-5-il]benzamida;
4-metoxi-W-[2-(4-metoxifenil)-1,3-benzoxazol-5-il]benzamida; y
3- metoxi-W-[2-(4-metoxifenil)-1,3-benzoxazol-5-il]benzamida,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0102] Los compuestos de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos se etiquetan con uno o más radionucleidos emisores de positrones. Radionucleidos emisores de positrones adecuados que pueden incorporarse en los compuestos descritos en este documento, pero no se limitan a 11C, 13N, 15O, 18F, 52Fe, 62Cu, 64Cu, 68Ga, 74As, 82Rb, 89Zr, 122I y 124I. En algunas realizaciones, el uno o más radionucleidos emisores de positrones se seleccionan entre: 11C, 13N, 15O, 18F, 76Br y 124I. En algunas realizaciones los uno o más radionucleidos emisores de positrones son seleccionados de 11C, 13N, 15O, y 18F.
[0103] Radionucleidos no metálicos pueden unirse covalentemente a los compuestos descritos en el presente documento por una reacción bien conocida a partir del estado de la técnica. Cuando el radionúclido es un emisor de positrones metálico, se entiende que el marcaje puede requerir el uso de un agente quelante. Tales agentes quelantes son bien conocidos en el estado de la técnica.
[0104] Un agente de imagen PET puede estar marcado con el emisor de positrones 11C o 18F. Métodos para la introducción de 11C pueden incluir, pero no se limitan a la alquilación con [11C]yodometano o [11C]metil triflato. El carbono 11 tiene una vida media de aproximadamente 20 minutos, por lo que es necesario generar 11C en un ciclotrón in situ, y generalmente se produce como dióxido de carbono[11C]. El dióxido de carbono[11C] se convierte en la especie química apropiada para la radiosíntesis (generalmente yodometano[11C] o similar), y la síntesis del radiofármaco se completa y se utiliza in situ en un estudio de imágenes de PET después de determinarse la pureza radioquímica apropiada y la actividad específica. Los métodos típicos para introducir 18F pueden incluir, pero no se limitan a el desplazamiento de un haluro, tosilato u otro grupo saliente con fluoruro de [18F]tetrabutilamonio o [18F]fluoruro de potasio kryptofix-222. El flúor-18 tiene una vida media de aproximadamente 110 minutos, por lo que no es necesario que la síntesis de radiofármacos[18F] tenga lugar necesariamente en el sitio del ciclotrón ni cerca del centro de estudio de imágenes de PET. Los métodos generales para la introducción de estos emisores de positrones se describen en la literatura (Miller et al., Angewandte Chemie International Edition, 47 (2008), 8998-9033).
[0105] Se proporcionan métodos para generar imágenes de diagnóstico en un individuo que comprenden administrar una cantidad eficaz de un agente de formación de imágenes descrito en el presente documento a un individuo y generar una imagen de al menos una parte del individuo.
[0106] También se proporcionan métodos de generación de imágenes de diagnóstico en una muestra biológica comprende poner en contacto la muestra biológica con una cantidad eficaz de un agente de formación de imágenes descrito en este documento y generar una imagen del compuesto positronemitter marcado asociado con la muestra biológica. En este método, tanto la puesta en contacto como la generación pueden realizarse in vitro, alternativamente la puesta en contacto es in vivo y la generación in vitro.
[0107] También se proporcionan agentes de formación de imágenes descritos en este documento para uso en un método de generación de imágenes de diagnóstico en un individuo que comprende administrar una cantidad eficaz del agente de formación de imágenes a un individuo y generar una imagen de al menos una parte de dicho individuo, en el que generar una imagen de al menos una parte de dicho individuo comprende generar una imagen para detectar la presencia o ausencia de monómeros o agregados de proteína huntingtina (proteína HTT) en el cerebro de dicho individuo; y detectar la presencia o ausencia de un proceso patológico. También se proporcionan agentes de formación de imágenes descritos en el presente documento para su uso en métodos para detectar la presencia o ausencia de un proceso patológico neurodegenerativo asociado con la proteína huntingtina (proteína HTT) en un individuo que comprende: administrar una cantidad eficaz de un compuesto marcado con emisor de positrones descrito en el presente documento; generar una imagen para detectar la presencia o ausencia de agregados de proteínas HTT en el cerebro del individuo; y detectar la presencia o ausencia del proceso patológico. En algunas realizaciones, los agregados de proteínas HTT están presentes en los ganglios basales del cerebro del individuo. En algunas realizaciones, el proceso patológico es la enfermedad de Huntington (HD). En algunas realizaciones, la cantidad eficaz del agente de formación de imágenes comprende de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 20 mCi. En algunas realizaciones, la cantidad eficaz del agente de formación de imágenes comprende aproximadamente 10 mCi. En algunas realizaciones, la generación de una imagen comprende la formación de imágenes de tomografía por emisión de positrones (PET), PET con formación de imágenes de tomografía computarizada (PET/CT) concurrente, PET con formación de imágenes de resonancia magnética concurrente (PET/m R i) o una combinación de las mismas. En algunas realizaciones, la generación de una imagen comprende la formación de imágenes por PET.
[0108] También se proporcionan agentes de formación de imágenes descritos en el presente documento para su uso en los métodos de diagnóstico de la utilización de los agentes formadores de imágenes para controlar la progresión de la enfermedad en un paciente mediante la cuantificación del cambio en los niveles de los agregados de destino en el paciente.
[0109] También se proporcionan agentes de formación de imágenes descritos aquí para su uso en métodos para detectar la presencia o ausencia de un proceso patológico neurodegenerativo asociado con la proteína huntingtina (HTT proteína) en un individuo que comprende: administrar una cantidad eficaz de un compuesto marcado emisor de positrones descritos aquí; generar una imagen para detectar la presencia o ausencia de agregados de proteínas HTT en el individuo; y detectar la presencia o ausencia del proceso patológico. En algunas realizaciones, los monómeros o agregados de la proteína HTT están presentes en el cerebro, hígado, corazón o músculo de dicho individuo. En algunas realizaciones, los agregados de proteínas HTT están presentes en los ganglios basales, la corteza, el hipocampo o el tronco encefálico del cerebro del individuo. En algunas realizaciones, el proceso patológico es la enfermedad de Huntington (EH). En algunas realizaciones, la cantidad eficaz del agente de formación de imágenes comprende de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 20 mCi. En algunas realizaciones, la cantidad eficaz del agente de formación de imágenes comprende aproximadamente 10 mCi. En algunas realizaciones, generar una imagen comprende formación de imágenes por tomografía por emisión de positrones (PET), PET con formación de imágenes por tomografía computarizada (PET/CT) simultánea, PET con formación de imágenes por resonancia magnética simultánea (PET/MRI) o una combinación de las mismas. En algunas realizaciones, la generación de una imagen comprende la formación de imágenes por PET.
[0110] También se proporcionan agentes formadores de imágenes descritos en este documento para uso en métodos para detectar la presencia o ausencia de un proceso patológico neurodegenerativo asociado con proteína p-amiloide en un individuo que comprende: administrar una cantidad eficaz de un emisor de positrones compuesto marcado descrito en el presente documento; generar una imagen para detectar la presencia o ausencia de agregados de proteína p-amiloide en el individuo; y detectar la presencia o ausencia del proceso patológico. En algunas realizaciones, los monómeros o agregados de la proteína p-amiloide están presentes en el cerebro, hígado, corazón o músculo de dicho individuo. En algunas realizaciones, los agregados de proteína p-amiloide están presentes en los ganglios basales, la corteza, el hipocampo o el tronco encefálico del cerebro del individuo. En algunas realizaciones, el proceso patológico es la enfermedad de Alzheimer (EA). En algunas realizaciones, la cantidad eficaz del agente de formación de imágenes comprende de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 20 mCi. En algunas realizaciones, la cantidad eficaz del agente de formación de imágenes comprende aproximadamente 10 mCi. En algunas realizaciones, generar una imagen comprende formación de imágenes por tomografía por emisión de positrones (PET), PET con formación de imágenes por tomografía computarizada (PET/CT) simultánea, PET con formación de imágenes por resonancia magnética simultánea (PET/MRI) o una combinación de las mismas. En algunas realizaciones, la generación de una imagen comprende la formación de imágenes por PET.
[0111] En este documento se proporcionan compuestos que tienen cinética de unión a agregado proteico HTT o agregado proteico p-amiloide adecuado a la función como agentes de formación de imágenes eficientes para agregados de proteínas HTT o agregados de proteínas p-amiloide. Los requisitos de los compuestos de la invención para funcionar como agentes de formación de imágenes eficaces para los agregados de proteínas HTT son: 1) una alta afinidad por los agregados de proteínas HTT; 2) baja afinidad por estructuras cercanas; 3) cinética de disociación lenta de los agregados de proteína HTT, que puede expresarse convenientemente como la constante de velocidad de disociación kdiss como se define en la siguiente ecuación, en donde A y B se refieren al agregado de proteína HTT y al agente de formación de imágenes, y kassn es la asociación tarifa constante.
d[AB]/dt = kamn[A][B] - k*ss[AB]
[0112] La parte del cerebro más afectada por EH, y en la que, por lo tanto, es más probable que contenga alteraciones en las proteínas HTT, es un grupo de células nerviosas en la base del cerebro conocida colectivamente como los ganglios basales. Los ganglios basales organizan los movimientos del cuerpo impulsados por los músculos, o "movimiento motor". Los componentes principales de los ganglios basales son el caudado y el putamen (juntos conocidos como cuerpo estriado) y el globo pálido (regiones externas e internas). La sustancia negra y el núcleo subtalámico también se incluyen a menudo como parte de los ganglios basales.
[0113] El término ganglios basales, se refiere a un grupo de núcleos subcorticales responsables principalmente para el control motor, así como otros tales como el aprendizaje motor, las funciones ejecutivas y comportamientos y emociones. La alteración de la red de los ganglios basales constituye la base de varios trastornos del movimiento. El funcionamiento normal de los ganglios basales requiere un ajuste fino de la excitabilidad neuronal dentro de cada núcleo para determinar el grado exacto de facilitación o inhibición del movimiento en un momento dado. Esto está mediado por la organización compleja del cuerpo estriado, donde la excitabilidad de las neuronas espinosas medianas está controlada por varios mecanismos presinápticos y postsinápticos, así como por la actividad de las interneuronas, y asegurada por varios circuitos de los ganglios basales internos o recurrentes. El circuito motor de los ganglios basales tiene dos puntos de entrada, el cuerpo estriado y el núcleo subtalámico, y una salida, el globo pálido pars interna, que se conecta a la corteza a través del tálamo motor.
[0114] Se proporcionan métodos para obtener imágenes de parte del cerebro de un individuo que implican la administración de un compuesto marcado con emisor de positrones descrito en este documento al individuo, por ejemplo, en el sistema vascular del individuo, desde donde pasa a través de la barrera hematoencefálica, y luego generar una imagen de al menos la parte del cerebro del individuo a la que se ha distribuido el compuesto.
[0115] También se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de un compuesto marcado emisor de positrones descrito en el presente documento, o una sal del mismo, junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables adyuvantes, excipientes o diluyentes.
[0116] Un agente de formación de imágenes o la composición farmacéutica del mismo puede administrarse a un paciente en necesidad de tratamiento a través de cualquier vía adecuada. Las vías de administración pueden incluir, por ejemplo, la administración parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa, por medio de, por ejemplo, un parche de goteo). Otras vías de administración adecuadas incluyen (pero no se limitan a) administración oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), infusión, vaginal, intradérmica, intraperitoneal, intracraneal, intratecal y epidural o administración por inhalación oral o nasal, por mediante, por ejemplo, un nebulizador o inhalador, o mediante un implante.
[0117] Un agente de formación de imágenes o la composición farmacéutica del mismo también se pueden administrar vía microesferas, liposomas, otros sistemas de suministro en micropartículas o formulaciones de liberación sostenida colocadas en ciertos tejidos incluyendo la sangre. Los ejemplos adecuados de vehículos de liberación sostenida incluyen matrices poliméricas semipermeables en forma de artículos compartidos, por ejemplo, supositorios o microcápsulas. Se pueden encontrar ejemplos de las técnicas y protocolos mencionados anteriormente y otras técnicas y protocolos que pueden usarse de acuerdo con la invención en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a edición, Gennaro, AR, Lippincott Williams & Wilkins; 20a edición (15 de diciembre de 2000) ISBN 0-912734-04-3 y formas de dosificación farmacéutica y sistemas de administración de fármacos; Ansel, NC y col. Séptima edición ISBN 0-683305-72-7.
[0118] También se proporcionan usos de compuestos marcados emisores de positrones marcados descritos en este documento para la fabricación de un agente de imagen para su uso en un método de diagnóstico de un individuo.
[0119] Se proporcionan métodos para generar imágenes de diagnóstico que comprenden tomografía por emisión de protones (PET). La PET implica la administración de un trazador de radionúclidos emisores de positrones a un individuo. Una vez que el trazador ha tenido tiempo suficiente para asociarse con el objetivo de interés, se coloca al individuo dentro de un dispositivo de escaneo que comprende un anillo de detectores de centelleo. Un positrón emitido viaja a través del tejido del individuo por una distancia corta (dependiente del isótopo), hasta que interactúa con un electrón. La interacción aniquila tanto el electrón como el positrón, produciendo un par de fotones que se mueven en direcciones aproximadamente opuestas. Estos se detectan cuando alcanzan un centelleador en el dispositivo de escaneo. Los fotones que no llegan en pares se ignoran.
[0120] También se proporcionan métodos de generación de imágenes de diagnóstico que comprenden PET con concurrente de formación de imágenes de tomografía computarizada (PET/CT), o con imágenes de resonancia magnética concurrente (PET/MRI) usa rayos X de tomografía computarizada para mostrar la estructura del cerebro, mientras que las imágenes por resonancia magnética utilizan campos magnéticos y ondas de radio.
[0121] Otros usos de los agentes y métodos de formación de imágenes dados a conocer resultarán evidentes para los expertos en la técnica en base a, entre otras cosas, una revisión de esta descripción.
[0122] Como se reconocerá, los pasos de los métodos descritos en el presente documento no tienen que ser realizados ningún número particular de veces o en cualquier secuencia particular. Objetos, ventajas y características novedosas adicionales de la divulgación resultarán evidentes para los expertos en la técnica tras el examen de los siguientes ejemplos de la misma, que pretenden ser ilustrativos y no pretenden ser limitantes.
EJEMPLOS
[0123] Reactivos y disolventes disponibles comercialmente (grado HPLC) se utilizaron sin purificación adicional. Los espectros de 1H RMN se registraron en un espectrómetro Bruker DRX 500 MHz o un espectrómetro Bruker DPX 250 MHz en disolventes deuterados. Los desplazamientos químicos (6) se expresan en partes por millón. La cromatografía SCX se realizó con Biotage Isolute Flash SCX-2 cargando la muestra en metanol y eluyendo con metanol y luego con amoniaco al 5% en metanol.
[0124] Se realizó HPLC-MS analítica (METCR1278) en sistemas Shimadzu LCMS-2010EV usando columnas Atlantis dC18 de fase inversa (3 pm, 2,1 X 50 mm), gradiente 5-100% B (A = agua/ácido fórmico al 0,1%, B = acetonitrilo/ácido fórmico al 0,1%) durante 3 minutos volumen de inyección 3 pl, flujo = 1,0 mL/minuto. Los espectros UV se registraron a 215 nm usando un detector de matriz de fotodiodos SPD-M20A. Los espectros de masas se obtuvieron en el intervalo de m/Z150 a 850 a una frecuencia de muestreo de 2 barridos por segundo usando un LCMS2010EV. Los datos se integraron e informaron utilizando Shimadzu LCMS-Solutions y el software PsiPort.
[0125] Se realizó HPLC-MS analítica (METCR1673) en sistemas Shimadzu LCMS-2010EV usando Supelco Ascentis Express de fase inversa (2,7 pm, 2,1 X 30 mm), gradiente 5-100% B (A = agua/ácido fórmico al 0,1%, B = acetonitrilo/ácido fórmico al 0,1%) durante 1,6 minutos volumen de inyección de 3 pl, flujo = 1,0 mL/minuto. Los espectros UV se registraron a 215 nm usando un detector de matriz de fotodiodos SPD-M20A. Los espectros de masas se obtuvieron en el intervalo de m/Z100 a 100 a una frecuencia de muestreo de 2 barridos por segundo usando un LCMS2010EV. Los datos se integraron e informaron utilizando el software Shimadzu LCMS-Solutions y PsiPort.
[0126] Alternativamente, (METCR1416) HPLC-MS analítica en los sistemas Shimadzu LCMS-2010EV utilizando las columnas de agua Atlantis DC18 de fase inversa (3 pm 2,1 X 100 mm), gradiente de 5-100% de B (A = ácido fórmico de agua/0,1%, B = acetonitrilo/ácido fórmico al 0,1%) durante 7 minutos, volumen de inyección 3 pl, flujo = 0,6 mL/minuto. Los espectros UV se registraron a 215 nm usando un detector de matriz de fotodiodos SPD-M20A. Los espectros de masas se obtuvieron en el intervalo de m/Z150 a 850 a una frecuencia de muestreo de 2 barridos por segundo usando un LCMS2010EV. Los datos se integraron e informaron utilizando el software Shimadzu LCMS-Solutions y PsiPort.
[0127] Alternativamente, (MET-UHPLC-AB-101) HPLC-MS analítico se realizaron en un sistema Waters Acquity UPLC con detectores Aguas PDA y ELS utilizando una columna Phenomenex Kinetex-XB C-18, (1,7 pm, 2,1 mm X 100 mm a una temperatura de columna de 40°C, gradiente 5-100% B (A = agua/ácido fórmico al 0,1%; B = acetonitrilo/ácido fórmico al 0,1%) durante 5,3 minutos, luego 100% B durante 0,5 minutos, flujo = 0,6 mL/minuto. Los espectros UV se registraron a 215 nm usando una matriz de fotodiodos Waters Acquity. Los espectros de masas se obtuvieron en el intervalo m/Z150 a 850 a una velocidad de muestreo de 5 barridos por segundo usando un Waters SQD. Los datos fueron integrado y reportó el uso de software Waters MassLynx y OpenLynx.
[0128] Todos los compuestos de los ejemplos muestran una pureza LC del >95% a menos que se indique lo contrario. los compuestos que no están en el alcance de las reivindicaciones se proporcionan como compuestos de referencia solamente.
Compuestos comerciales
[0129]
Tabla 1
Figure imgf000020_0001
(Continuación)
Figure imgf000021_0002
Método 1
[0130]
Figure imgf000021_0001
Paso 1, Método 1: 4-metoxi-W-[2-(piridin-3-M)-1,3-benzoxazol-5-il]benzamida
[0131] A una solución agitada de 2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol-5-amina (53 mg, 0,25 mmol) en piridina (1 ml) se añadió cloruro de 4-metoxibenzoílo (41 pl, 0,293 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. temperatura durante 16 horas. Se añadió agua (10 ml) y la mezcla se agitó durante 3 horas. El precipitado se separó por filtración y se trituró, con sonicación, en éter dietílico para dar 63 mg del compuesto del título (rendimiento del 62%) en forma de un polvo beige.
Ejemplo 1, Método 1: 4-metoxi-W-[2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol-5-il]benzamida
[0132] 5h RMN (500 MHz, DMSO) 10,29 (s, 1H), 9.36 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,81 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,54 (dt, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,82 - 7,77 (m, 2H), 7,66 (dd, J = 7,9, 4,8 Hz, 1 H), 7,09 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H). Tr(MET-UHPLC-AB-101) = 2,73 min, (ES+) (M+H)+ 346.
[0133] Los siguientes ejemplos se prepararon usando el Método 1 descrito anteriormente:
Tabla 2
Figure imgf000022_0001
(Continuación)
Figure imgf000023_0002
Método 2
[0134]
Figure imgf000023_0001
Paso 1, Método 2: W-[(4-metoxifenil)metil]-2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol-5-amina
[0135] A una suspensión agitada de 2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol-5-amina (50 mg, 0,24 mmol) en 1,2-dicloroetano (1 ml), se añadió 4-metoxibenzaldehído (32 mg, 0,24 mmol) seguido de triacetoxiborohidruro de sodio (60 mg, 0,28 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (60 mg, 0,28 mmol) y ácido acético (0,026 ml, 0,47 mmol) y se agitó a 40°C durante 48 horas. Después, la mezcla se diluyó con acetato de etilo (20 ml), se lavó con agua (15 ml) y una solución saturada de bicarbonato de sodio (15 ml). El extracto orgánico se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. La purificación por HPLC preparativa (acetonitrilo/agua) dio el compuesto del título (13,8 mg, rendimiento del 18%) como un sólido blanco.
Ejemplo 1, Método 2: W-[(4-metoxifenil)metil]-2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol-5-amina
[0136] 6h RMN (500 MHz, DMSO) 9,26 (dd, J = 2,2, 0,6 Hz, 1 H), 8,75 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1 H), 8,44 (dt, J = 8,0, 1,9 Hz, 1 H), 7,61 (ddd, J = 8,0, 4,8, 0,7 Hz, 1 H), 7,54 - 7,45 (m, 1 H), 7,33 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,93 - 6,85 (m, 2H), 6,84 -6,76 (m, 2H), 6,34 (t, J = 5,9 Hz, 1 H), 4,24 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,72 (s, 2H). Tr(MET-UHPLC-AB-lol) = 2,98 min, (ES+) (M+H)+ 332.
[0137] El siguiente ejemplo se preparó usando el Método 2 descrito anteriormente:
Tabla 3
Figure imgf000024_0003
Método 3
[0138]
Figure imgf000024_0001
Paso 1, Método 3: 6-metoxi-W-[2-(3-metilfenil)-1,3-benzoxazol-5-il]piridin-3-carboxamida
[0139] A una suspensión agitada de ácido 6-metoxipiridin-3-carboxílico (75 mg, 0,49 mmol) en diclorometano (1 ml) se añadió 1-cloro-W,W-2-trimetilprop-1-en-1-amina (71 ml, 0,54 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A continuación, se añadió 2-(3-metilfenil)-1,3-benzoxazol-5-amina (100 mg, 0,45 mmol) seguido de trietilamina (68 pL, 0,49 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 60 horas. Se añadió agua (5 ml) a la mezcla y se separó la capa orgánica. La capa acuosa se extrajo dos veces con diclorometano (5 ml). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con carbonato de potasio acuoso saturado (5 ml). Purificación mediante FCC (sílice, acetato de etilo al 0-20% en diclorometano) y trituración con un mínimo de éter dietílico para dar el compuesto del título 24 mg (rendimiento del 15%) como un sólido blanco.
Ejemplo 1 Método 3: 6-Metoxi-W-[2-(3-metilfenil)-1,3-benzoxazol-5-il]piridin-3-carboxamida
[0140] 6h RMN (500 MHz, DMSO) 10,42 (s, 1H), 8,82 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8.04 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,73 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1 H), 7,51 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,46 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,98 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 3,95 (s, 3H), 2,44 (s, 3H). Tr(MET-UHPLC-AB-101) = 3,68 min, (ES+) (M+H)+ 360.
[0141] Los siguientes ejemplos se prepararon usando el Método 3 descrito anteriormente:
Tabla 4
Figure imgf000024_0002
(Continuación)
Figure imgf000025_0002
Método 4
[0142]
Figure imgf000025_0001
Paso 1, Método 4: W-(5-Bromo-2-cloropiridin-3-il)-3-metilbenzamida
[0143] A una solución agitada de 5-bromo-2-cloropiridin-3-amina (500 mg, 2,41 mmol) en piridina (5 ml) a 0°C se añadió cloruro de 3-metilbenzoílo (410 mg, 2,65 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió agua (50 ml) a la mezcla. El precipitado se filtró y se lavó con agua para dar 653 mg del compuesto del título (rendimiento del 83%) en forma de un sólido blanquecino. 5h RMN (250 MHz, DMSO) 10,28 (s, 1 H), 8,49 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 8,39 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,85 - 7,70 (m, 2H), 7,45 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 2,41 (s, 3H). Tr(METCR1278) = 2,25 min, (ES+) (M+H)+ 325/327.
Paso 2, Método 4: 6-Bromo-2-(3-metilfenil)-[1,3]oxazolo[5,4-b]piridina
[0144] A una mezcla de W-(5-bromo-2-cloropiridin-3-il)-3-metilbenzamida (200 mg, 0,61 mmol), yoduro de cobre (I) (6 mg, 0,03 mmol), N,N'-dimetiletano-1,2-diamina (7 pl, 0,06 mmol) y se añadió carbonato de potasio (170 mg, 1,23 mmol) 1,4-dioxano (1 ml). La reacción se agitó a reflujo durante 24 horas. La mezcla se añadió a una solución acuosa diluida de amoniaco (100 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL). Las capas de acetato de etilo se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para dar el compuesto del título 120 mg (rendimiento del 67%) como un sólido beige. 5h RMN (500 MHz, DMSO) 8,59 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 8,51 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 8,07 -7,99 (m, 2H), 7,53 (q, J = 7,7 Hz, 2H), 2,45 (s, 3H). Tr(METCR1278) = 2,58 min, (ES+) (M+H)+ 289/291.
Paso 3, Método 4: 2-(3-Metilfenil)-[1,3]oxazolo[5,4-b]piridin-6-amina
[0145] Bajo nitrógeno, una mezcla de 6-bromo-2-(3-metilfenil)-[1,3]oxazolo[5,4-ó]piridina (230 mg, 0,8 mmol), difenilmetanimina (217 mg, 1,19 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (44 mg, 0,05 mmol), 9,9-dimetil-9H-xanthene-4,5-diil)bis(difenilfosfano)(41 mg, 0,07 mmol) y carbonato de cesio (415 mg, 1,27 mmol) en N,N-dimetilacetamida (2 mL) se agitó a 120°C durante 16 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadió agua (50 ml). Después, la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano (5 ml) y la mezcla se trató con ácido clorhídrico 2N (2 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El material crudo se purificó usando un cartucho SCX y se trituró con éter dietílico. Se purificaron 20 mg de 123 mg mediante FCC (sílice, acetato de etilo al 0-5% en diclorometano) para dar 14 mg del compuesto del título (rendimiento del 8%) en forma de un sólido amarillo. 6h RMN (500 MHz, DMSO) 8,04 - 7,89 (m, 2H), 7,72 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,56 - 7,42 (m, 2H), 7,31 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 5,36 (s, 2H), 2,43 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2,54 min, (ES+) (M+H)+ 226. Paso 4, Método 4: 4-Metoxi-W-[2-(3-metilfenil)-[1,3]oxazolo[5,4-6]piridin-6-il]benzamida
[0146] A una solución agitada de 2-(3-metilfenil)-[1,3]oxazolo[5,4-b]piridin-6-amina (0,249 mmol) en piridina (1 ml) se añadió cloruro de 4-metoxibenzoílo (41 pl, 0,293 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió agua (10 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante FCC (sílice, acetato de etilo al 0-20% en diclorometano) dio el compuesto del título 55 mg (rendimiento del 52%) como un polvo blanco.
Ejemplo 1, Método 4: 4-Metoxi-W-[2-(3-metilfenil)-[1,3]oxazolo[5,4-b]piridin-6-il]benzamida
[0147] 6h RMN (500 MHz, DMSO) 10,47 (s, 1 H), 8,67 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 8,62 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 8,10 - 7,94 (m, 4 H), 7,58 - 7,44 (m, 2H), 7,15 - 7,05 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,45 (s, 3H). Tr(MET-UHPLC-AB-101) = 3,64 min, (ES+) (M+H)+ 360.
[0148] El siguiente ejemplo se preparó usando el Método 4 descrito anteriormente:
Tabla 5
Figure imgf000026_0002
Método 5
[0149]
Figure imgf000026_0001
Paso 1, Método 5: 5-(4-metoxifenil)-2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol.
[0150] Ácido 4-metoxifenilborónico (61 mg, 0,4 mmol) y 5-bromo-2-(3-piridinilo)-1,3-benzoxazol (100 mg, 0,36 mmol) se disolvieron en 1,4-dioxano (2 mL) bajo nitrógeno en un tubo sellado. Se añadió carbonato de sodio 2 M (0,36 ml, 0,73 mmol) seguido de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (21 mg, 0,018 mmol) y la mezcla se agitó a 110°C durante la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (15 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 15 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante FCC (sílice, acetato de etilo al 0-70% en heptano) dio 74 mg del compuesto del título (rendimiento del 67%) en forma de un sólido blanco.
Ejemplo 1, Método 5: 5-(4-metoxifenil)-2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol
[0151] 6h RMN (500 MHz, cloroformo) 9,50 (s, 1H), 8,78 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 8,54 (dt, J = 8,0, 1,9 Hz, 1 H), 7,94 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,62 - 7,54 (m, 3H), 7,50 (dd, J = 7,9, 4,9 Hz, 1 H), 7,05 - 6,98 (m, 2H), 3,87 (s, 3H). Tr(MET-UHPLC-AB-101) = 3,58 min, (ES+) (M+H)+ 303.
[0152] El siguiente ejemplo se preparó usando el Método 5 descrito anteriormente:
Tabla 6
Figure imgf000027_0003
Método 6
[0153]
Figure imgf000027_0001
Paso 1, Método 6: W-(4-metoxifenil)-2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol-5-amina
[0154] Se cargó un tubo de presión con 9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-diil)bis(difenilfosfano) (32 mg, 0,055 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (17 mg, 0,018 mmol) y 1,4-dioxano (2 mL). La mezcla se desgasificó usando un flujo de nitrógeno durante 10 minutos. Después, la mezcla se calentó a 110°C durante 1 minuto y se enfrió a temperatura ambiente. Se añadieron p-anisidina (25 mg, 0,2 mmol), 2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol-5-amina (50 mg, 0,18 mmol) y carbonato de cesio (178 mg, 0,55 mmol) bajo nitrógeno y la mezcla se agitó a 110°C durante la noche. La mezcla se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante HPLC preparativa (acetonitrilo/agua) dio 18 mg del compuesto del título (rendimiento del 31%) en forma de un polvo amarillo.
Ejemplo 1, Método 6: W-(4-metoxifenil)-2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol-5-amina
[0155] 5h RMN (500 MHz, DMSO) 9,31 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 8,78 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1 H), 8,48 (dt, J = 8,0, 1,9 Hz, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 7,67 - 7,59 (m, 2H), 7,27 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,12 - 7,05 (m, 2H), 7,03 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1 H), 6,93 - 6,86 (m, 2H), 3,73 (s, 3H)). Tr(MET-UHPLC-AB-101) = 3,17 min, (ES+) (M+H)+ 318.
[0156] Los siguientes ejemplos se prepararon usando el Método 6 descrito anteriormente:
Tabla 7
Figure imgf000027_0004
Método 7
[0157]
Figure imgf000027_0002
Paso 1, Método 7: 2-(Piridin-3-il)-W-(pirimidin-4-il)-1,3-benzoxazol-5-amina
[0158] Clorhidrato de 4-cloropirimidina (71 mg, 0,47 mmol), 2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol-5-amina (50 mg, 0,24 mmol), diisopropiletilamina (0,12 ml, 0,71 mmol) y 2-propanol (1 ml) se calentaron en un microondas a 120°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío. La purificación por HPLC preparativa (acetonitrilo/agua) proporcionó 7,2 mg del compuesto del título (rendimiento del 11%) en forma de un sólido blanquecino.
Ejemplo 1 Método 7: 2-(piridin-3-il)-W-(pirimidin-4-il)-1,3-benzoxazol-5-amina
[0159] 6h RMN (500 MHz, DMSO) 9,79 (s, 1H), 9,35 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,81 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,53 (dt, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,29 (d, J = 5,9 Hz, 1 H), 7,79 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,66 (dd, J = 8,0, 4,8 Hz, 1 H), 7,60 (dd, J = 8,8, 2,1 Hz, 1 H), 6,82 (dd, J = 5,9, 1,1 Hz, 1 H). Tr(MET-UHPLC-AB-101) = 1,23 min, (ES+) (M+H)+ 290.
[0160] Los siguientes ejemplos se prepararon usando el Método 7 descritos anteriormente:
Tabla 8
Figure imgf000028_0002
Método 8
[0161]
Figure imgf000028_0001
Paso 1, Método 8: 2-(Piridin-3-il)-5-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3-benzoxazol
[0162] Una suspensión de 5-bromo-2-(3-piridinilo)-1,3-benzoxazol (200 mg, 0,73 mmol), bis(pinacolato)diboro (221 mg, 0,87 mmol) y acetato de potasio (214 mg, 2,18 mmol) en DMSO (4 ml) se desgasificó con nitrógeno durante 5 minutos. Se añadió [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (27 mg, 0,036 mmol) y la reacción se agitó a 80°C bajo nitrógeno durante 16 horas. Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante FCC (sílice, acetato de etilo al 0-40% en heptano) dio 143 mg del compuesto del título (rendimiento del 61%) en forma de un sólido blanco. Tr(METCR1278) = 2,25 minutos, (ES+) (M+H)+ 323.
Paso 2, Método 8: 5-(5-Metoxipirimidin-2-il)-2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol
[0163] 2-cloro-5-metoxipirimidina (69 mg, 0,48 mmol) y 2-(piridin-3-il)-5-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1, Se disolvió 3-benzoxazol (140 mg, 0,43 mmol) en 1,4-dioxano (3 ml) bajo nitrógeno en un tubo sellado. Se añadió carbonato de sodio 2 M (0,43 ml, 0,87 mmol) seguido de Tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (25 mg, 0,022 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 110°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante FCC (sílice, metanol al 0-2% en diclorometano) dio el compuesto del título 24 mg (rendimiento del 18%) como un sólido blanco.
Ejemplo 1, Método 8: (125-1) 5-(5-Metoxipirimidin-2-il)-2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol
[0164] 6h RMN (500 MHz, DMSO) 9,38 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,83 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,69 (s, 2H), 8,66 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,57 (dt, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H), 8,46 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 7,9, 4,8 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H). Tr(MET-UHPLC-AB-101) = 2,87 min, (ES+) (M+H)+ 305.
[0165] Los siguientes ejemplos se prepararon usando el Método 8 descrito anteriormente:
Tabla 9
Figure imgf000029_0002
Método 9
[0166]
Figure imgf000029_0001
Paso 1, Método 9: 5-(metoximetoxi)-1-benzofurano
[0167] Se suspendió hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 579 mg, 14,48 mmol) en N,N-dimetilformamida anhidra (25 ml) y se enfrió a 0°C. Se añadió lentamente 5-hidroxibenzofurano (1,85 g, 13,79 mmol) disuelto en N,N-dimetilformamida (10 ml). La mezcla se agitó bajo nitrógeno y se calentó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla se enfrió a 0°C y se añadió gota a gota cloro(metoxi)metano (1,1 ml, 14,48 mmol) durante 30 minutos. La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. Se añadió agua (5 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (5 x 50 ml), salmuera (10 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título, 2,3 g (rendimiento del 89%) como un aceite amarillo pálido. Tr(METCR1278) = 1,95 min, sin ionización.
Paso 2, Método 9: Ácido [5-(metoximetoxi)-1-benzofuran-2-il]borónico
[0168] Se disolvió 5-(metoximetoxi)-1-benzofurano (1,00 g, 5,35 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (15 ml).) y se enfrió a -78°C bajo nitrógeno. Se añadió gota a gota n-butil-litio 1,6 M en hexanos (3,51 ml, 5,62 mmol) y se agitó durante 1 hora a -78°C. Se añadió gota a gota triisopropilboratc (2,47 ml, 10,7 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Se añadió ácido clorhídrico 2M (16 ml) y la reacción se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con éter metílico de terc-butilo (3 x 40 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante FCC (sílice, acetato de etilo al 20-80% en heptano) dio el compuesto del título en bruto 374 mg (rendimiento del 31%) como un sólido beige que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Paso 3, Método 9: Ácido 4-[5-(metoximetoxi)-1-benzofuran-2-il]piridin-3-carbonitrilo
[0169] Ácido [5-(metoximetoxi)-1-benzofuran-2-il]borónico (374 mg, 1,68 mmol), 4-bromopiridina-3-carbonitrilo (339 mg, 1,85 mmol) y fosfato tripotásiCÜ2M (1,7 ml) se suspendieron en N,N-dimetilformamida (20 ml) y se sometieron a sonicación bajo un flujo de nitrógeno durante 5 minutos. (1R,4S) biciclo[2,2,1]hept-2-il[(1S,4R)biciclo[2,2,1]hept-2-il]fosfano-cloro[2'-(dimetilamino)bifenil-2-il]paladio (1:1) (47 mg, 0,08 mmol) se añadió y la reacción se calentó a 75°C durante 1,5 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y los disolventes se eliminaron al vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y agua (20 ml), las fases se separaron y la acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 mL), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante FCC (sílice, acetato de etilo al 0-50% en heptano) dio el compuesto del título 254 mg (rendimiento del 52%) como un sólido amarillo pálido. Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3,20 min, (ES+) (M+H)+ 281.
Paso 4, Método 9: 4-(5-Hidroxi-1-benzofuran-2-il)piridina-3-carbonitrilo
[0170] A una solución de 4-[5-(metoximetoxi)-1-benzofuran-2-il]piridin-3-carbonitrilo (240 mg, 0,86 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) se añadió ácido clorhídrico 3 M (2,8 ml) y la mezcla se agitó a 60°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron bicarbonato de sodio acuoso saturado (50 ml) y acetato de etilo (100 ml). La mezcla se filtró (papel de filtro de fibra de vidrio) y se secó al vacío durante 2 horas para dar 207 mg del compuesto del título (rendimiento cuantitativo) en forma de un sólido amarillo. Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2,41 min, (ES+) (M+H)+ 237.
Paso 5, Método 9: 4-{5-[(5-Metoxipiridin-2-il)metoxi]-1-benzofuran-2-il}piridin-3-carbonitrilo
[0171] 4-(5-hidroxi-1-benzofuran-2-il)piridin-3-carbonitrilo (98%, 50 mg, 0,21 mmol), clorhidrato de 2-(clorometil)-5-metoxipiridina (44 mg, 0,23 mmol) y yoduro de potasio (34 mg, 0,21 mmol) se disolvieron en N,N-dimetilformamida anhidra (2 mL) y se agitaron durante 5 minutos a temperatura ambiente. Se añadió hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 25 mg, 0,62 mmol) y la mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno durante 15 horas. Los disolventes se eliminaron al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo (50 m) y agua (20 m), la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 m), los orgánicos combinados se lavaron con agua (10 mL), salmuera (10 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. La purificación mediante FCC (sílice, acetato de etilo al 0-100% en heptano) dio 34,8 mg del compuesto del título (rendimiento del 47%) en forma de un polvo blanco.
Ejemplo 1, Método 9: 4-{5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-1-benzofuran-2-il}piridin-3-carbonitrilo
[0172] 5h RMN (500 MHz, DMSO) 9,12 (s, 1H), 8,92 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,99 - 7,88 (m, 1H), 7,65 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,48 - 7,39 (m, 2H), 7,18 (dd, J = 9,0, 2,6 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 3,84 (s, 3H). Tr(MET-UHPLC-AB-101) = 3,15 min, (ES+) (M+H)+ 358.
[0173] Los siguientes ejemplos se prepararon usando el Método 9 descritos anteriormente:
Tabla 10
Figure imgf000031_0001
Método 10
[0174]
Figure imgf000032_0001
Paso 1, Método 10: 5-Metoxi-2-[2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol-5-il]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona
[0175] 2-(Bromometil)-4-metoxibenzoato de etilo (100 mg, 0,37 mmol descrito en el documento WO2009042907), 2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol-5-amina (93 mg, 0,44 mmol) y diisopropiletilamina (77 pl, 0,44 mmol) se disolvieron en etanol (4 ml) y se calentaron a 110°C en un tubo de presión durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se trató con una solución de hidróxido de litio monohidrato (46 mg, 1,10 mmol) en agua (0,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas y luego se concentró. La trituración en acetato de etilo-etanol hirviendo (1:1 v/v) seguida de recristalización en DMSO dio el compuesto del título 5 mg (rendimiento del 5%) como un polvo amarillo.
Ejemplo 1, Método 10: 5-Metoxi-2-[2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol-5-il]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona [0176] 5h RMN (500 MHz, DMSO 5% DCl/D 2 O) 9,56 (d, J = 1,76 Hz, 1H), 9,18 (dt, J = 1,53, 8,20 Hz, 1H), 9,10 -9,04 (m, 1H), 8,35 (d, J = 2,08 Hz, 1H), 8,24 (dd, J = 5,70, 8,09 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 2,17, 9,00 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 9,00 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,43 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 1,76 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 2,16, 8,44 Hz, 1H), 5,05 (s, 2H), 3,85 (s, 3H). Tr(MET-UHPLC-AB-101) = 2,88 min, (ES+) (M+H)+ 358.
[0177] El siguiente ejemplo se preparó usando el método 10 descrito anteriormente:
Tabla 11
Figure imgf000032_0003
Método 11
[0178]
Figure imgf000032_0002
Paso 1, Método 11: N-(5-Bromo-2-cloropiridin-3-il)piridin-3-carboxamida
[0179] A una solución agitada de 5-bromo-2-cloropiridin-3-amina (1,00 g, 4,82 mmol) en piridina (10 ml) con enfriamiento con hielo, se añadió clorhidrato de cloruro de nicotinoilo (0,94 g, 5,30 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentró, se diluyó con agua (60 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 60 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para dar 1,1 g del compuesto del título en forma de un sólido gris. La filtración del extracto acuoso dio otros 0,18 g del compuesto del título, añadiendo 1,28 g (rendimiento del 85%) en forma de un polvo gris. Tr(METCR1278) = 1,57 min, (ES+) (M+H)+ 312, 314.
Paso 2, Método 11: 3-{6-Bromo-[1,3]oxazolo[5,4-¿]piridin-2-il}piridina
[0180] Se cargó un tubo de presión con W-(5-bromo-2-cloropiridin-3-il)piridin-3-carboxamida (318 mg, 0,68 mmol), yoduro de cobre (I) (6,5 mg), 0,034 mmol), W,W-dimetiletano-1,2-diamina (6,0 mg, 0,068 mmol) y carbonato de potasio (0,19 g, 1,36 mmol) en 1,4-dioxano (4 ml). La mezcla se desgasificó usando un flujo de nitrógeno durante 10 minutos y se calentó a 110°C durante 16 horas. Después, la mezcla se diluyó con agua (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo se trituró con metanol (4 ml) para dar el compuesto del título 95 mg (rendimiento del 50%) como un polvo marrón claro Tr(METCR1278) = 1,85 mm, (ES+) (M+H)+ 276/278.
Paso 3, Método 11: 3-{6-[(£}-2-(4-Metoxifenil)etenil]-[1,3]oxazolo[5,4-¿]piridin-2-il}piridina
[0181] Un tubo de presión se cargó con 3-{6-bromo-[1,3]oxazolo[5,4-ó]piridin-2-il}piridina (95 mg, 0,18 mmol), 4-metoxiestireno (78 mg, 0,58 mmol), trifenilfosfina (15 mg, 0,058 mmol) y carbonato de potasio (120 mg, 0,87 mmol) en W,W-dimetilformamida (1 ml). La mezcla se desgasificó usando un flujo de nitrógeno durante 5 minutos y luego se calentó a 90°C durante 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (10 ml) y se filtró para dar un sólido marrón que se secó al vacío (80 mg). Después, el sólido se cargó en un tubo a presión con 4-metoxiestireno (78 mg, 0,58 mmol), trifenilfosfina (15 mg, 0,058 mmol) y carbonato de potasio (120 mg, 0,87 mmol) en W,W-dimetilformamida (1 ml). La mezcla se desgasificó usando un flujo de nitrógeno durante 5 minutos y luego se calentó a 90°C durante 2 horas. Después, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (10 ml) y se filtró para dar un sólido negro, que se lavó con acetato de etilo (2 mL). Después, el sólido se disolvió en DMSO (2 mL), se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. La purificación mediante FCC (sílice, metanol al 0-2% en diclorometano) y la recristalización en DMSO: acetonitrilo (1:1) dio el compuesto del título 2 mg (rendimiento del 2%) como un polvo blanco.
Ejemplo 3, Método 11: 3-{6-[(£}-2-(4-Metoxifenil)etenil]-[1,3]oxazolo[5,4-¿]piridin-2-il}piridina
[0182] 5h RMN (500 MHz, DMSO) 9,38 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,85 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,65 - 8,52 (m, 3H), 7,69 (dd, J = 8,0, 4,8 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H). Tr(MET-UHPLC-AB-101) = 3,54 min, (ES+) (M+H)+ 330.
[0183] El siguiente ejemplo se preparó usando el Método 11 descrito arriba:
Tabla 12
Figure imgf000033_0002
Método 12
[0184]
Figure imgf000033_0001
Paso 1, Método 12: (4-[5-(Piridin-3-iloxi)-1-benzofuran-2-il]piridin-3-carbonitrilo
[0185] Carbonato de cesio (138 mg, 0,42 mmol), 2,2,6,6-tetrametilheptano-3,5-diona (47 ml, 0,21 mmol) y yoduro de cobre (I) (4 mg, 0,02 mmol) se disolvieron en W,W-dimetilformamida (1 ml) y se agitaron en un vial con tapón de rosca durante 5 minutos a temperatura ambiente. Se añadieron 4-(5-hidroxi-1-benzofuran-2-il)piridin-3-carbonitrilo (50 mg, 0,21 mmol, preparado por el Método 9) y 3-yodopiridina (46 mg, 0,22 mmol) y la reacción se selló y se calentó a 60°C durante 16 horas, luego a 90°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y los disolventes se eliminaron al vacío. El residuo se sonicó en acetato de etilo (20 ml) y se pasó a través de un lecho de celite. El lecho se lavó con acetato de etilo (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (10 mL), salmuera (10 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. La purificación por HPLC preparativa (acetonitrilo/agua hidróxido de amonio al 0,2%) dio el compuesto del título 12,5 mg (rendimiento del 18%) como un polvo de color tostado.
Ejemplo 1, Método 12: 4-[5-(Piridin-3-iloxi)-1-benzofuran-2-il]piridin-3-carbonitrilo
[0186] 6h RMN (500 MHz, DMSO) 9,14 (s, 1H), 8,95 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,37 (dd, J = 3,9, 2,1 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,47 -7,39 (m, 2H), 7,28 (dd, J = 8,9, 2,6 Hz, 1 H). Tr(MET-UHPLC-AB-101) = 2,65 min, (ES+) (M+H)+ 314.
[0187] El siguiente ejemplo se preparó usando el método 12 descrito anteriormente:
Tabla 13
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Método 13
[0188]
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Paso 1, Método 13: 6-Metoxi-2-[2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol-5-il]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-ona
[0189] Cloruro de 2-(2-cloroetil)-4-metoxibenzoílo (226 mg, 0,97 mmol, descrito en el documento WO2007093366) y 2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol-5-amina (205 mg, 0,97 mmol) se disolvieron en tetrahidrofurano anhidro (10 ml) bajo nitrógeno. Se añadió hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 78 mg, 1,9 mmol) y la mezcla se calentó a 60°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se inactivó con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (4 x 15 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (15 ml) y salmuera (15 ml), luego se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. La HPLC preparativa (acetonitrilo/agua ácido fórmico al 0,1%) dio 23 mg del compuesto del título (rendimiento del 5%) en forma de un polvo blanco.
Ejemplo 1, Método 13: 6-Metoxi-2-[2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol-5-il]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-ona
[0190] 6h RMN (500 MHz, DMSO) 9,37 (d, J = 1,63 Hz, 1H), 8,82 (dd, J = 1,59, 4,81 Hz, 1H), 8,56 (dt, J = 1,87, 7,99 Hz, 1H), 7,93 - 7,82 (m, 3H), 7,67 (dd, J = 4,82, 7,96 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 2.08, 8,70 Hz, 1H), 6,97 - 6,91 (m, 2H), 4,01 (t, J = 6,46 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,15 (t, J = 6,41 Hz, 2H). Tr(MET-UHPLC-AB-101) = 2,83 min, (ES+) (M+H)+ 372.
[0191] El siguiente ejemplo se preparó usando el Método 13 descrito anteriormente:
Tabla 14
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Método 14
[0192]
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Paso 1, Método 14: 2-(Piridin-3-il)-1,3-benzoxazol-5-ol
[0193] 2-(Piridin-3-il)-1,3-benzoxazol-5-amina (350 mg, 1,66 mmol) se añadió en porciones a una solución agitada de ácido sulfúrico (1,76 ml, 33,14 mmol) en agua (5,25 ml) a temperatura ambiente. La solución se enfrió a 0-5°C y se añadió gota a gota una solución de nitrito de sodio (126 mg, 1,82 mmol) en agua (3,5 ml). La mezcla se agitó durante 30 minutos a 0-5°C. Se añadió una solución de nitrato de cobre (II) (20,5 g, 109,4 mmol) en agua (35 ml) a la mezcla de reacción seguido de óxido de cobre (I) (237 mg, 1,66 mmol). La mezcla se agitó vigorosamente durante 10 minutos. Después, la mezcla se basificó usando una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio saturado hasta que el pH alcanzó 8-9. Se añadió amoniaco acuoso al 10% (30 ml) y la solución acuosa resultante se extrajo usando acetato de etilo (2 x 150 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante FCC (sílice, metanol al 0-5% en diclorometano) dio 127 mg del compuesto del título (rendimiento del 36%) en forma de un polvo amarillo. Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1,77 min, (ES+) (M+H)+ 213.
Paso 2, Método 14: 5-[(4-Metoxifenil)metoxi]-2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol
[0194] A hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 5,7 mg, 0,14 mmol) bajo nitrógeno se le añadió una solución de 2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol-5-ol (30 mg, 0,14 mmol) en N,N-dimetilformamida (1 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió una solución de bromuro de 4-metoxibencilo (28 mg, 0,14 mmol) en N,N-dimetilformamida (0,5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se inactivó con agua (0,5 ml), se diluyó con agua (15 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 15 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante FCC (sílice, acetato de etilo al 20-100% en heptano), la trituración en acetonitrilo (2 mL) y el secado al vacío dieron 12 mg del compuesto del título (rendimiento del 26%) en forma de un polvo blanco.
Ejemplo 1, Método 14: 5-[(4-metoxifenil)metoxi]-2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol
[0195] 5h RMN (500 MHz, DMSO) 9,32 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,80 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,50 (dt, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 7,9, 4,8 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,10 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,76 (s, 3H). Tr(MET-UHPLC-AB-101) = 3,56 min, (ES+) (M+H)+ 333.
[0196] Los siguientes ejemplos se prepararon usando el Método 14 descritos anteriormente:
Tabla 15
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Método 15
[0197]
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[0198] A una solución agitada de ácido 2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol-5-il]acético (200 mg, 0,79 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 mL), se añadió clorhidrato de N-metoximetanamina (92 mg, 0,94 mmol) hexafluorofosfato de 1-bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-ó]piridinio-3-óxido (329 mg, 0,86 mmol) y diisopropiletilamina (0,41 ml, 2,36 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se repartió entre acetato de etilo (20 ml) y agua (20 ml). El extracto orgánico se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. La purificación mediante FCC (sílice, acetato de etilo al 50-100% en heptano) para dar un sólido blanco, que se disolvió en acetato de etilo (20 ml) y se lavó con agua (2 x 15 ml). El extracto orgánico se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para dar 162 mg del compuesto del título (rendimiento del 69%) como un sólido blanco. Tr(METCR1278) = 1,54 min, (ES+) (M+H)+ 298.
Paso 2, Método 15: 1-(Piridin-2-il)-2-[2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol-5-il]etan-1-ona
[0199] A una solución de 2-bromopiridina (94 mg, 0,59 mmol) en tetrahidrofurano (4 ml) a -78°C se le añadió gota a gota N-butillitio (solución 1,6 M en hexanos, 0,40 ml, 0,64 mmol). Después de agitar durante 30 minutos a -78°C, una solución de N-Metoxi-N-metil-2-[2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol-6-il]acetamida (160 mg, 0,54 mmol) en tetrahidrofurano (2 mL) se añadió gota a gota. Luego, la reacción se agitó a -78°C durante 1 hora, luego se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla se enfrió a -78°C y se inactivó usando cloruro de amonio saturado (1 ml). Después, la mezcla se diluyó con agua (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante FCC (sílice, acetato de etilo al 0-100% en heptano) dio 44 mg del compuesto del título (rendimiento del 26%) en forma de un sólido blanco. 5h RMN (500 MHz, cloroformo) 9,46 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,79 - 8,73 (m, 2H), 8,51 (dt, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,84 (td, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,53 - 7,45 (m, 2H), 7,38 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 4,70 (s, 2H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2,82 min, (ES+) (M+H)+ 316.
Paso 3, Método 15: 1-(Piridin-2-il)-2-[2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol-5-il]etan-1-ol
[0200] Se añadió borohidruro de sodio (5 mg, 0,13 mmol) a una solución agitada de 1-(piridin-2-il)-2-[2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol-5-il]etan-1-ona (34 mg, 0,11 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (1 ml) y metanol (0,044 ml, 1,08 mmol) bajo nitrógeno a temperatura ambiente. La reacción se agitó a esta temperatura durante 2 horas. La mezcla se inactivó usando agua (0,5 ml), se diluyó con agua (15 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 15 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante FCC (sílice, acetato de etilo al 20-100% en heptano) dio 7 mg del compuesto del título (rendimiento del 20%) en forma de un sólido blanco.
Ejemplo 1, Método 15: 1-(Piridin-2-il)-2-[2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol-5-il]etan-1-ol
[0201] 5h RMN (500 MHz, DMSO) 9,33 (s, 1H), 8,80 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 8,60 - 8,47 (m, 2H), 7,78 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,70 - 7,62 (m, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,46 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,31 - 7,23 (m, 2H), 5,55 (s ancho, 1H), 4,89 (dd, J = 7,6, 4,5 Hz, 1H), 3,27 (dd, J = 13,8, 4,4 Hz, 1H), 3,04 (dd, J = 13,6, 8,0 Hz, 1 H). Tr(MET-UHPLC-AB-101) = 1,43 min, (ES+) (M+H)+ 318.
[0202] Los siguientes ejemplos se prepararon usando el Método 15 descritos anteriormente:
Tabla 16
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Método 16
[0203]
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Paso 1, Método 16: 6-metoxi-2-[2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol-5-il]-1,2-dihidroisoquinolin-1-ona
[0204] 6-metoxi¡soqu¡nol¡n-1(2H/)-una (64 mg, 0,36 mmol), 5-bromo-2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol (150 mg, 0,55 mmol), yoduro de cobre (I) (14 mg, 0,07 mmol), L-prolina (17 mg, 0,15 mmol) y carbonato de potasio anhidro (100 mg, 0,73 mmol) se colocaron en un matraz de fondo redondo bajo nitrógeno. Se añadió DMSO (5 ml) y la mezcla se calentó a 120°C durante la noche. Se añadieron agua (6 ml) y acetato de etilo (10 ml) y se filtró la mezcla. El sólido se lavó con acetato de etilo (2 x 5 ml) y agua (2 x 2 ml) y se recristalizó en una mezcla de metanol (40 ml) y DMSO (3 ml) con filtración en caliente para dar el compuesto del título 23 mg (17 % de rendimiento) como un polvo blanquecino. Ejemplo 1, Método 16: 6-Metoxi-2-[2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol-5-il]-1,2-dihidroisoquinolin-1-ona
[0205] 5h RMN (500 MHz, DMSO) 9,41 (s ancho, 1H), 8,85 (s ancho, 1H), 8,59 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,00 - 7,94 (m, 2H), 7,69 (dd, J = 7,9, 4,8 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H). Tr(MET-UHPLC-AB-101) = 2,86 min, (ES+) (M+H)+ 370.
[0206] El siguiente ejemplo se preparó usando el Método 16 descrito anteriormente:
Tabla 17
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Método 17
[0207]
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Paso 1 Método 17: 2-(Piridin-3-il)-W-[2,2,2-trifluoro-1-(4-metoxifenil)etil]-[1,3]oxazolo[5,4-6]piridin-6-amina [0208] A una solución agitada de 2,2,2-trifluoro-1-(4-metoxifenil)etanona (51 mg, 0,25 mmol) en tetrahidrofurano (2,5 ml) a -78°C, se añadió 1 M de titanio (IV) cloruro en diclorometano (0,25 ml, 0,25 mmol). A continuación, la mezcla se dejó agitando durante 10 minutos a -78°C, luego 2-(piridin-3-il)-[1,3]oxazolo[5,4-ó]piridin-6-amina (53 mg, 0,25 mmol, preparado por el Método 19) y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. Se añadió trietilamina (0,1 ml, 0,75 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió metanol (0,2 ml) seguido de borohidruro de sodio (28 mg, 0,75 mmol) a la mezcla y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se trató con borohidruro de sodio (28 mg, 0,75 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con agua (15 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 15 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La purificación por HPLC preparativa (acetonitrilo/agua) dio el compuesto del título 1,7 mg (rendimiento 2%) como un sólido marrón.
Ejemplo 1, Método 17: 2-(Piridin-3-il)-W-[2,2,2-trifluoro-1-(4-metoxifenil)etil]-[1,3]oxazolo[5,4-6]piridin-6-amina [0209] 5h RMN (500 MHz, DMSO) 9,29 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,80 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,48 (dt, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 8,0, 4,9 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,64 (p, J = 8,4, 7,9 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H)). Tr(MET-UHPLC-AB-101) = 3,23 min, (ES+) (M+H)+ 401.
[0210] El siguiente ejemplo se preparó usando el Método 17 descrito anteriormente:
Tabla 18
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Método 18
[0211]
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Paso 1 Método 18: 3-{6-[2-(4-metoxifenil)etinil]-[1,3]oxazolo[5,4-¿]piridin-2-il}piridina
[0212] Una mezcla de 3-{6-bromo-[1,3]oxazolo[5,4-d]piridin-2-il}piridina (50 mg, 0,18 mmol, preparada por el Método 11), 1-etinil-4-metoxibenceno (72 mg, 0,54 mmol) y yoduro de cobre (I) (3 mg, 0,013 mmol) en 1,4-dioxano (1,5 ml) y trietilamina (0,13 ml, 0,90 mmol) se desgasificaron bajo una corriente de nitrógeno durante 10 minutos. Se añadió cloruro de paladio (Il)-trifenilfosfina (1:2:2) (9 mg, 0,013 mmol) y la mezcla se agitó a 80°C durante 2 horas. A continuación, la reacción se amplió siguiendo el mismo método con 3-{6-bromo-[1,3]oxazolo[5,4-d]piridin-2-il}piridina (200 mg, 0,72 mmol), 1-etinil-4-metoxibenceno (287 mg, 2,17 mmol), yoduro de cobre (I) (10 mg, 0,053 mmol), trietilamina (0,50 ml, 3,61 mmol) y cloruro de paladio (Il)-trifenilfosfina (1:2:2) (37 mg, 0,052 mmol) en 1,4-dioxano (6 ml) y se agitó a 80°C durante 2,5 horas. Después, ambas mezclas de reacción se combinaron, se diluyeron con agua (35 ml) y se extrajeron con acetato de etilo (2 x 35 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante FCC (sílice, acetato de etilo al 0-100% en heptano seguido de metanol al 0-10% en diclorometano) dio 188 mg del compuesto del título (rendimiento del 63%) en forma de un sólido marrón. Tr(METCR1278) = 2,24 min, (ES+) (M+H)+ 328.
Paso 2, Método 18: 3-{6-[(Z)-2-(4-Metoxifenil)etenil]-[1,3]oxazolo[5,4-¿]piridin-2-il}piridina
[0213] A una solución agitada de 3-{6-[2-(4-melhoxifenil)etinil]-[1,3]oxazolo[5,4-d]piridin-2-il}piridina (88 mg, 0,27 mmol) y quinolina (0,032 mL, 0,27 mmol) en tetrahidrofurano (4 mL) y etanol (4 mL) bajo nitrógeno en un recipiente a presión, se añadió catalizador de Lindlar (9 mg, 0,032 mmol). La mezcla se colocó bajo una atmósfera de hidrógeno (1 bar), se calentó a 80°C y se agitó a esta temperatura durante la noche. La mezcla se filtró y se aclaró con tetrahidrofurano (10 ml) y luego se concentró el filtrado. Después, la mezcla se trató con catalizador de Lindlar (8,6 mg, 0,032 mmol), se colocó bajo una atmósfera de hidrógeno (3,5 bares), se calentó a 80°C y se agitó a esta temperatura durante la noche. La mezcla se filtró y se aclaró con tetrahidrofurano (10 ml). El filtrado se concentró y se purificó mediante FCC (sílice, metanol al 0-3% en diclorometano) y HPLC preparativa (acetonitrilo/agua) para dar el compuesto del título 6,2 mg (rendimiento del 7%) como un polvo blanco.
Ejemplo 1, Método 18: 3-{6-[(Z)-2-(4-Metoxifenil)etenil]-[1,3]oxazolo[5,4-¿]piridin-2-il}piridina
[0214] 6h RMN (500 MHz, DMSO) 9,35 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,84 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,54 (dt, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 8,0, 4,8 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,79 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H). Tr(MET-UHPLC-AB-lol) = 3,53 min, (ES) (M+H)+ 330.
[0215] Los siguientes ejemplos se prepararon usando el método 18 descrito arriba:
Tabla 19
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Método 19
[0216]
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Paso 1, Método 19: 2-(piridin-3-il)-[1,3]oxazolo[5,4-¿]piridin-6-amina
[0217] Un tubo de presión se cargó con 9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-diil)bis(difenilfosfano (189 mg, 0,33 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (100 mg, 0,11 mmol), 3-{6-bromo-[1,3]oxazolo[5,4-ó]piridin-2-il}piridina (300 mg, 1,09 mmol, preparado por el Método 11), difenilmetanimina (236 mg, 1,30 mmol) y carbonato de cesio (1,06 g, 3,26 mmol) en W,W-dimetilacetamida (6 ml). La mezcla se desgasificó usando un flujo de nitrógeno durante 10 minutos. Luego, la mezcla se calentó a 110°C y se agitó a esta temperatura durante la noche. Después, la mezcla se diluyó con agua (70 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 70 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, filtrado y concentrado. El residuo se diluyó con tetrahidrofurano (15 ml), se añadió ácido clorhídrico 2M (6 ml) y la mezcla se dejó reposar a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se diluyó con agua (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (30 ml). Después, el extracto acuoso se basificó usando una solución saturada de bicarbonato de sodio a pH 8-9 y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El sólido se trituró con diclorometano para dar 94 mg del compuesto del título como un sólido marrón claro. El filtrado se concentró y luego se purificó mediante FCC (sílice, heptano al 0-100% en acetato de etilo seguido de metanol al 10% en diclorometano) para dar 18 mg del compuesto del título (112 mg en total, rendimiento del 40%) como un sólido marrón claro. Tr(MEÍCR1278) = 1,17 min, (ES+) (M+H)+ 213.
Paso 2, Método 19: 5-Metoxi-2-[2-(piridin-3-il)-[1,3]oxazolo[5,4-b]piridin-6-il]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona
[0218] A hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 15 mg, 0,37 mmol) bajo nitrógeno se añadió una solución de 2-(piridin-3-il)-[1,3]oxazolo[5,4-ó]piridin-6-amina (50 mg, 0,18 mmol) en tetrahidrofurano (2 mL). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió 2-(bromometil)-4-metoxibenzoato de etilo (50 mg, 0,18 mmol, descrito en el documento WO2009042907) en tetrahidrofurano (1 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se calentó a 60°C y se agitó durante 2 horas, luego se dejó reposar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con agua (6 ml) y se filtró para dar un sólido marrón (22 mg). La recristalización en DMSO (1 ml) y acetonitrilo (1 ml) y la recristalización en DMSO (2 mL) dieron 1,5 mg del compuesto del título (rendimiento del 2%) como un polvo blanquecino.
Ejemplo 1, Método 19: 5-Metoxi-2-[2-(piridin-3-il)-[1,3]oxazolo[5,4-b]piridin-6-il]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona
[0219] 5h RMN (250 MHz, DMSO) 9,40 (s, 1H), 8,90 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,85 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,74 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,57 (dt, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 8,3, 4,6 Hz, 1H), 7,28 - 7,20 (m, 1H), 7,13 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 5,10 (s, 2H), 3,93 (s, 3H). Tr(MET-UHPLC-AB-101) = 2,67 min, (ES+) (M+H)+ 359.
[0220] El siguiente ejemplo se preparó usando el Método 19 descrito anteriormente:
Tabla 20
Figure imgf000042_0002
Método 20
[0221]
Figure imgf000042_0001
Paso 1, Método 20: 5-Netoxipirazina-2-carboxilato de metilo
[0222] A 5-cloropirazina-2-carboxilato de metilo (2,00 g, 11,6 mmol) bajo nitrógeno, se le añadió una solución 0,5 M de metóxido de sodio en metanol (27,8 ml, 13,9 mmol). La mezcla se calentó a reflujo a 90°C durante 15 minutos. Se añadió agua (80 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título 1,68 g (rendimiento del 79%) como un polvo blanco. 5h RMN (500 MHz, cloroformo) 8,88 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,05 (s, 3H), 4,00 (s, 3H). Tr(METCR1278) = 1,23 min, (ES+) (M+H)+ 169.
Paso 2, Método 20: (5-Metoxipirazin-2-il)metanol
[0223] Se añadió borohidruro de sodio (270 mg, 7,14 mmol) a una solución agitada de 5-metoxipirazina-2-carboxilato de metilo (200 mg, 1,19 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (8 ml) bajo nitrógeno. La mezcla se calentó a reflujo a 65°C durante 15 minutos, después de lo cual se añadió lentamente metanol (1,59 ml, 39,2 mmol). La reacción se calentó a reflujo a 65°C durante 1,5 horas. La mezcla se inactivó con agua (0,5 ml), luego se diluyó con agua (15 ml), se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 ml) y luego con 2-propanol al 20% en diclorometano (25 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para dar 115 mg del compuesto del título (rendimiento del 69%) en forma de un sólido cristalino blanco. óh RMN (500 MHz, DMSO) 8,28 - 8,16 (m, 2H), 5,41 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,54 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H). Tr(METCR1278) = 0,74 min, (ES+) (M+H)+ 141.
Paso 3, Método 20: Metanosulfonato de (5-metoxipirazin-2-il)metilo
[0224] A una solución agitada de (5-metoxipirazin-2-il)metanol (73 mg, 0,52 mmol) en diclorometano (1 ml) bajo nitrógeno, se añadió trietilamino (0,08 ml, 0,73 mmol) seguido de cloruro de metanosulfonilo (0,042 ml, 0,55 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después, la mezcla se repartió entre diclorometano (10 ml) y agua (10 ml). El extracto orgánico se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para dar 59 mg del compuesto del título (rendimiento del 52%) como un aceite amarillo. Tr(METCR1278) = 1,25 min, (Es ) (M+H)+ 219.
Paso 4, Método 20: -5-[(5-Metoxipirazin-2-il)metoxi]-2-(piridin-3-ilo)-1,3-benzoxazol
[0225] A hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 11,8 mg, 0,29 mmol) bajo nitrógeno, se le añadió una solución de 2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol-5-ol (57 mg, 0,27 mmol, preparado por el Método 14) en W,W-dimetilformamida (1 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió una solución de metanosulfonato de (5-metoxipirazin-2-il)metilo (59 mg, 0,27 mmol) en W,W-dimetilformamida (0,5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se inactivó con agua (2 mL) y se filtró para dar un sólido, que se purificó mediante FCC (sílice, metanol al 0 - 3% en diclorometano) para dar el compuesto del título 20,8 mg (rendimiento del 23%) como un polvo de color blanquecino.
Ejemplo 1, Método 20:-5-[(5-metoxipirazin-2-il)metoxi]-2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol
[0226] óh RMN (500 MHz, DMSO) 9,32 (s, 1H), 8,86 - 8,75 (m, 1H), 8,56 - 8,47 (m, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,68 - 7,61 (m, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,14 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H), 3,92 (s, 3H). Tr(METuHPLC-AB-101) = 2,94 min, (ES+) (M+H)+ 335.
[0227] El siguiente ejemplo se preparó usando el Método 20 descrito anteriormente:
Tabla 21
Figure imgf000043_0002
Método 21
[0228]
Figure imgf000043_0001
Paso 1, Método 21: 3-Metoxi-6-[2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol-5-il]-5H,6H,7H-pirrolo[3,4-6]piridin-7-ona
[0229] A hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 15 mg, 0,38 mmol) y 2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol-5-amina (41 mg, 0,19 mmol) bajo nitrógeno se añadió tetrahidrofurano (2 mL). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Luego se añadió 3-(bromometil)-5-metoxipiridin-2-carboxilato de metilo (50 mg, 0,19 mmol, descrito en heterociclos (2013), 87 (10), 2071-2079) en tetrahidrofurano (1 ml) y la mezcla se agitó a 60°C durante 2 horas, luego a 70°C durante 2 horas, luego a 80°C durante 2 horas, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla se diluyó con agua (2 mL) y se filtró para dar un sólido, que se trituró en acetato de etilo (2 mL) para dar 18 mg del compuesto del título (rendimiento del 26%) como un polvo marrón.
Ejemplo 1, Método 21: 3-Metoxi-6-[2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol-5-il]-5H,6H,7H-pirrolo[3,4-b]piridin-7-ona
[0230] 6h RMN (250 MHz, DMSO) 9,38 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,81 (dd, J = 4,8, 1,7 Hz, 1H), 8,54 (dt, J = 8,0, 2,1 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,73 -7,58 (m, 2H), 5,06 (s, 2H), 3,99 (s, 3H). Tr(MET-UHPLC-AB-101) = 2,26 min, (ES+) (M+H)+ 359.
[0231] El siguiente ejemplo se preparó usando el Método 21 descrito anteriormente:
Tabla 22
Figure imgf000044_0002
Método 22
[0232]
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Paso 1, Método 22: N-(2,4-Dihidroxifenil)piridin-3-carboxamida
[0233] A una solución agitada de hidrocloruro de 4-aminobenceno-1,3-diol (0,50 g, 3,09 mmol) en piridina (6 ml) con enfriamiento con hielo, se añadió clorhidrato de cloruro de nicotinoílo (0,55 g, 3,09 mmol) en porciones. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 60 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y la concentrado. La purificación mediante FCC (sílice, acetato de etilo al 30-100% en heptano) dio 148 mg del compuesto del título (rendimiento del 21%) en forma de un sólido marrón claro. 6h RMN (250 MHz, DMSO) 9,47 (d, J = 88,0 Hz, 3H), 9,10 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,73 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 8,28 (dt, J = 7,9, 1,9 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 7,7, 5,1 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,24 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1 H). Tr(METCR1278) = 0,79 min, (ES+) (M+H)+ 231.
Paso 2, Método 22: 2-(Piridin-3-il)-1,3-benzoxazol-6-ol
[0234] W-(2,4-dihidroxifenil)piridin-3-carboxamida (150 mg, 0,65 mmol) y ácido acético (3 ml) se calentaron a 200°C durante 30 minutos en un microondas. Después, la mezcla se concentró al vacío y el residuo se calentó triturado en acetato de etilo (10 ml) para dar el compuesto del título 55 mg (rendimiento del 40%) como un polvo marrón claro. 6h RMN (500 MHz, DMSO) 9,96 (s, 1H), 9,28 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,76 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 8,45 (dt, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H), 7,67 - 7,59 (m, 2H), 7,12 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1 H). Tr(METCR1278) = 1,38 min, (ES+) (M+H)+ 213.
Paso 3, Método 22: 2-(Piridin-3-il)-6-(piridin-3-ilmetoxi)-1,3-benzoxazol
[0235] A hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 10 mg, 0,25 mmol) bajo nitrógeno, se le añadió una solución de 2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol-6-ol (50 mg, 0,24 mmol) en W,W-dimetilformamida (1 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se disolvieron hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 10 mg, 0,25 mmol) y bromhidrato de 3-(bromometil)piridina (66 mg, 0,26 mmol) en W,W-dimetilformamida (1 ml) y se agitaron a temperatura ambiente durante 10 minutos. Después, esta suspensión se añadió a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se inactivó con agua (0,5 ml), luego se diluyó con agua (15 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 15 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante FCC (sílice, metanol del 0 al 3% en diclorometano) dio 39 mg del compuesto del título (rendimiento del 55%) en forma de un polvo blanquecino.
Ejemplo 1, Método 22: 2-(Piridin-3-il)-6-(piridin-3-ilmetoxi)-1,3-benzoxazol
[0236] 5h RMN (500 MHz, DMSO) 9,30 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,78 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,72 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,57 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,48 (dt, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H), 7,92 (dt, J = 7,8, 1,9 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 8,0, 4,8 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H). Tr(MET-UHPLC-AB-101) = 1,68 min, (ES+) (M+H)+ 304.
[0237] El siguiente ejemplo se preparó usando el Método 22 descrito anteriormente:
Tabla 23
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Método 23
[0238]
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Paso 1, Método 23: 2-(Piridin-3-il)-1,3-benzoxazol-5-carboxilato de metilo
[0239] Se suspendió 3-amino-4-hidroxibenzoato de metilo (200 mg, 1,2 mmol) en 1,4-dioxano (3 ml) e hidrocloruro de cloruro de piridina-3-carbonilo (234 mg, 1,32 mmol) se añadió y la mezcla se calentó a 200°C durante 15 min en un microondas. Este método se realizó 5 veces. Todas las mezclas de reacción se combinaron y luego se repartieron entre acetato de etilo (100 ml) y bicarbonato de sodio acuoso saturado (80 ml). El extracto orgánico se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. La purificación mediante FCC (sílice, acetato de etilo al 20-100% en heptano) dio el compuesto del título 560 mg (37% de rendimiento) como un sólido marrón claro. óh RMN (500 MHz, DMSO) 9,37 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,84 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,56 (dt, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,68 (ddd, J = 8,0, 4,8, 0,7 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H). Tr(METCRl278) = 1,74 min, (ES+) (M+H)+ 255.
Paso 2, Método 23: [2-(Piridin-3-il)-1,3-benzoxazol-5-il]metanol
[0240] Se añadió hidruro de litio y aluminio 4 M en tetrahidrofurano (0,25 ml, 1,00 mmol) a una solución agitada de 2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol-5-carboxilato de metilo (340 mg, 1,34 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (12 ml) bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos. La mezcla se inactivó mediante la adición cuidadosa de agua (1 ml) seguida de una solución saturada de cloruro de amonio (0,5 ml). La mezcla se agitó a 0°C durante 20 minutos. La mezcla se diluyó con agua (15 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 15 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante FCC (sílice, metanol al 0-15% en diclorometano) dio el compuesto del título 197 mg (rendimiento del 65%) como un sólido blanquecino. Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1,7 min, (ES+) (M+H)+ 227.
Paso 3, Método 23: 5-(Clorometil)-2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol
[0241] A una solución agitada de [2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol-5-il]metanol (50 mg, 0,22 mmol) en diclorometano (1 ml) bajo nitrógeno con enfriamiento con hielo, se añadió trietilamina (0,068 ml, 0,48 mmol) seguido de cloruro de metansulfonilo (0,036 ml, 0,46 mmol). Después, la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 48 horas. La mezcla se volvió a tratar con trietilamina (0,068 ml, 0,48 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0,036 ml, 0,46 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se repartió entre diclorometano (10 ml) y agua (10 ml). El extracto orgánico se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título 75 mg (91% de rendimiento) como un sólido naranja. Tr(METCR1278) = 1,86 min, (ES+) (M+H)+ 245.
Paso 4, Método 23: 5-{[(5-Metoxipiridin-2-il)oxi]metil}-2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol
[0242] Una suspensión de 5-(clorometil)-2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol (50 mg, 0,20 mmol), 5-metoxi-1,2-dihidropiridin-2-ona (28 mg, 0,22 mmol) y carbonato de plata (38 mg, 0,14 mmol) en tolueno (2 mL) se agitó a 80°C durante 24 horas. La mezcla se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La purificación por HPLC preparativa (acetonitrilo/agua) proporcionó 2,4 mg del compuesto del título (rendimiento del 4%) en forma de un polvo blanquecino.
Ejemplo 1, método 23: 5-{[(5-metoxipiridin-2-il)oxi]metil}-2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol
[0243] 5h RMN (500 MHz, DMSO) 9,35 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,81 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 8,54 (dt, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,87 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,0, 4,8 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 8,4, 1,5 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,9, 3,1 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,42 (s, 2H), 3,77 (s, 3H). Tr(MET-UHPLC-AB-101) = 3,22 min, (ES+) (M+H)+ 334.
[0244] Los siguientes ejemplos se prepararon usando el Método 23 descritos anteriormente:
Tabla 24
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Método 24
[0245]
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Paso 1, Método 24: Clorhidrato de 5-(clorometil)pirimidina
[0246] A una solución de pirimidin-5-ilmetanol (48 mg, 0,43 mmol) en diclorometano (3 ml), dicloruro de tionilo (0,26 ml), 3,6 mmol) se añadió gota a gota lentamente a 0°C. La mezcla se calentó a reflujo (50°C) durante 2 horas y luego la mezcla se concentró. Se añadió diclorometano (5 ml) y la mezcla se concentró (x 3) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo que se usó directamente en la siguiente etapa. Tr(METCR1278) = 0,90 min, (ES+) (M+H)+ 129/131.
Paso 2, Método 24: 4-[5-(Pirimidin-5-ilmetoxi)-1-benzofuran-2-il]piridin-3-carbonitrilo
[0247] 4-(5-Hidroxi-1-benzofuran-2-ilo)piridin-3-carbonitrilo (90%, 80 mg, 0,3 mmol, preparado por el Método 9), clorhidrato de 5-(clorometil)pirimidina (0,43 mmol) y yoduro de potasio (56 mg, 0,34 mmol) se disolvieron en N,N-dimetilformamida (6 ml) y se agitaron durante 5 minutos a temperatura ambiente. Se añadió hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 37 mg, 0,91 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió agua (0,1 ml) y los disolventes se eliminaron al vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml) y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (20 ml), salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante FCC (sílice, acetato de etilo al 0-80% en heptano) dio 30,3 mg del compuesto del título (rendimiento del 30%) en forma de un sólido blanquecino.
Ejemplo 1, Método 24: 4-[5-(Pirimidin-5-ilnoxi)-1-benzofuran-2-il]piridin-3-carbonitrilo
[0248] 5h RMN (500 MHz, DMSO) 9,19 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,96 (s, 2H), 8,92 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,67 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 9,0, 2,6 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H). Tr(MET-UHPLC-AB-101) = 2,8 min, (ES+) (M+H)+ 329.
[0249] El siguiente ejemplo se preparó usando el Método 24 descrito anteriormente:
Tabla 25
Figure imgf000047_0002
Método 25
[0250]
Figure imgf000047_0001
Paso 1, Método 25: 1-(5-Metoxipiridin-2-il)etan-1-ol
[0251] A una solución agitada de 5-metoxipiridin-2-carbaldehído (220 mg, 1,60 mmol) en tetrahidrofurano (3 ml) con enfriamiento con hielo se añadió bromuro de metilmagnesio 1,4 M en tetrahidrofurano (1,15 ml, 1,60 mmol). La mezcla se agitó durante 30 minutos enfriando con hielo. La mezcla se inactivó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (0,5 ml), se diluyó con agua (15 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 15 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para dar 218 mg del compuesto del título (rendimiento del 89%) como un aceite amarillo. 5h RMN (500 MHz, DMSO) 8,17 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 8,7, 2,9 Hz, 1H), 5,23 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 4,72 - 4,64 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 1,32 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
Paso 2, método 25: 3-{6-[1-(5-metoxipiridin-2-il)etoxi]-[1,3]oxazo | o [5,4-b]piridin-2-il}piridina
[0252] A una solución agitada de 1-(5-metoxipiridin-2-il)etan-1-ol (20 mg, 0,13 mmol), 2-(piridin-3-il)-[1,3]oxazolo[5,4-ó]piridin-6-ol (22 mg, 0,10 mmol, preparado por el Método 30) y trifenilfosfina (41 mg, 0,16 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (1 ml) a 0°C se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (0,031 ml, 0,16 mmol). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con agua (15 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 15 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante FCC (sílice, acetato de etilo al 50 - 100% en heptano) y HPLC preparativa (acetonitrilo/agua) dio el compuesto del título 7,4 mg (rendimiento del 21%) como un sólido cristalino incoloro.
Ejemplo 2, método 25: 3-{6-[1-(5-metoxipiridin-2-il)etoxi]-[1,3]oxazolo[5,4-b]piridin-2-il}piridina
[0253] 5h RMN (500 MHz, DMSO) 9,31 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,81 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,50 (dt, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 7,9, 4,8 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,7, 3,0 Hz, 1H), 5,63 (q, J = 6,4 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 1,64 (d, J = 6,4 Hz, 3H). Tr(METuHPLC-AB-101) = 2,6 min, (ES+) (M+H)+ 349.
[0254] El siguiente ejemplo se preparó usando el Método 25 descrito anteriormente:
Tabla 26
Figure imgf000048_0002
Método 26
[0255]
Figure imgf000048_0001
Paso 1, Método 26: 4-{5-[(5-Metoxipirazin-2-il)metoxi]-1-benzofuran-2-il}piridin-3-carbonitrilo
[0256] A hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 11,8 mg, 0,29 mmol) bajo nitrógeno, se añadió una solución de 4-(5-hidroxi-1-benzofuran-2-il)piridin-3-carbonitrilo (57 mg, 0,27 mmol, preparado por el Método 9) en N,N-dimetilformamida (1 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió una solución de metanosulfonato de (5-metoxipirazin-2-il)metilo (64 mg, 0,3 mmol, preparado por el Método 20) en N,N-dimetilformamida (0,5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después, la mezcla se inactivó con agua (3 ml) y se dejó enfriar a temperatura ambiente. La suspensión resultante se filtró, se lavó con agua (3 ml), metanol (2 mL) y heptano (5 ml) para dar 63 mg del compuesto del título (rendimiento del 65%) como un polvo de color tostado.
Ejemplo 1, Método 26: 4-{5-[(5-Metoxipirazin-2-il)metoxi]-1-benzofuran-2-il}piridin-3-carbonitrilo
[0257] 5h RMN (500 MHz, DMSO) 9,12 (s, 1H), 8,92 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,66 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 9,0, 2,6 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 3,93 (s, 3H). Tr(MET-UHPLC-AB-101) = 3,5 min, (ES+) (M+H)+ 359.
[0258] El siguiente ejemplo se preparó usando el Método 26 descrito anteriormente:
Tabla 27
Figure imgf000049_0002
Método 27
[0259]
Figure imgf000049_0001
Paso 1, Método 27: 5-(Metoximetoxi)piridin-2-carboxilato de metilo
[0260] Se suspendió hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 144 mg, 3,59 mmol) en W,W-dimetilformamida anhidra (5 ml) y se enfrió hasta 0°C. Se añadió lentamente a la suspensión 5-hidroxipiridin-2-carboxilato de metilo (500 mg, 3,27 mmol) disuelto en W,W-dimetilformamida (5 ml). La mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno y se calentó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción se enfrió a 0°C y se añadió gota a gota cloro(metoxi)metano (0,26 ml, 3,43 mmol) durante 15 minutos. La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. Se añadió agua (20 ml) y los disolventes se eliminaron al vacío. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua (1:1; 100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 60 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (3 x 80 ml), salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío para dar 0,6 g del compuesto del título (rendimiento del 89%) como un aceite naranja que solidificó al reposar. Tr(METCR1278) = 1,33 min, (ES+) (M+H)+ 198.
Paso 2, Método 27: [5-(Metoximetoxi)piridin-2-il]metanol
[0261] 5-(metoximetoxi)piridina-2-carboxilato de metilo (0,39 g, 1,9 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano anhidro (15 ml) y se enfrió a 0°C en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota hidruro de litio y aluminio 2,4 M en tetrahidrofurano (0,87 ml, 2,09 mmol) durante un período de 5 minutos y la reacción se agitó a 0°C durante 1,5 horas. Se añadió gota a gota solución de sal de Rochelle (1 ml) con agitación vigorosa durante 10 minutos y la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se formó una emulsión que se filtró a través de papel. El papel de filtro se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio (10 ml) seguido de acetato de etilo (3 x 10 ml). Las fases se separaron y la acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 ml) y se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título 276 mg (86% de rendimiento) como un aceite naranja. Tr(METCR1278) = 1,09 min, (ES+) (M+H)+ 170.
Paso 3, Método 27: Metanosulfonato de [5-(metoximetoxi)piridin-2-il]metilo
[0262] [5-(metoximetoxi)piridina Se disolvió-2-il]metanol (276 mg, 1,63 mmol) en diclorometano (5 ml), se enfrió a 0°C y se agitó en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió trietilamina (250 pl, 1,79 mmol), seguido de la adición gota a gota de cloruro de metanosulfonilo (133 ml, 1,71 mmol). La reacción se agitó durante 45 minutos y se calentó a temperatura ambiente. Se añadió agua (5 ml) y se separaron las fases. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 15 ml); los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 mL), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título 275 mg (59% de rendimiento) como un aceite rojo oscuro que se usó en el siguiente paso sin más purificación. Tr(METCR1278) = 1,35 min, (ES+) (M+H)+ 248,
Paso 4, Método 27: 5-{[5-(Metoximetoxi)piridin-2-il]metoxi}-2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol
[0263] Metanosulfonato de [5-(metoximetoxi)piridin-2-il]metilo (276 mg, 1,11 mmol) y 2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol-5-ol (215 mg, 1,01 mmol, preparado por el Método 14) se disolvieron en W,W-dimetilformamida anhidra (8 ml) y se agitaron durante 10 minutos en una atmósfera de nitrógeno a 0°C. Se añadió hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 122 mg, 3,04 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. Se añadió agua (1 ml) y la reacción se agitó durante 10 minutos. Los disolventes se eliminaron al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y agua (20 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 mL), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante FCC (sílice, acetato de etilo al 10-100% en heptano) dio el compuesto del título, 135 mg (rendimiento del 36%) como un sólido blanco. Tr(METCR1278) = 1,78 min, (ES+) (M+H)+ 364.
Paso 5, Método 27: 6-({[2-(Piridin-3-il)-1,3-benzoxazol-5-ilo]oxi}metil)piridin-3-ol
[0264] A una solución de 5-{[5-(metoximetoxi)piridin-2-il]metoxi}-2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol (135 mg, 0,37 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) se añadió ácido clorhídrico acuoso 3 M (1,3 ml) y la mezcla se agitó a 60°C durante 1 hora. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y los disolventes se eliminaron al vacío. El residuo se diluyó con agua (10 mL), se añadió bicarbonato de sodio sólido hasta pH 8. La mezcla se diluyó con agua. La mezcla se filtró a través de papel y se recogió con succión para dar 101 mg del compuesto del título (rendimiento del 85%) en forma de un sólido beige.
Ejemplo 1, Método 27: 6-({[2-(Piridin-3-il)-1,3-benzoxazol-5-il]oxi}metil)piridin-3-ol
[0265] 5h RMN (500 MHz, DMSO) 9,33 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,80 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 8,51 (dt, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 8,0, 4,8 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 8,4, 2,8 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H). Tr(MET-UHPLC-AB-101) = 1,91 min, (ES+) (M+H)+ 320.
[0266] El siguiente ejemplo se preparó usando el Método 27 descrito anteriormente:
Tabla 28
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Método 28
[0267]
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Paso 1, Método 28: Prop-2-en-1-ilo 5-(prop-2-en-1-iloxi)pirazina-2-carboxilato
[0268] A hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 1,16 g, 29,0 mmol) en W,W-dimetilformamida (25 ml) bajo nitrógeno, se añadió gota a gota, alcohol alílico (9,90 ml, 144,9 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se añadió una solución de 5-cloropirazina-2-carboxilato de metilo (5 g, 29,0 mmol) en W,W-dimetilformamida (25 ml) y la mezcla se agitó a 90°C durante 20 minutos. La mezcla se inactivó con agua (5 ml), se diluyó con agua (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante FCC (sílice, acetato de etilo al 0-30% en heptano) dio el compuesto del título, 2,31 g (rendimiento del 27%) en forma de un aceite amarillo claro. 5h RMN (500 MHz, DMSO) 8,85 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 6,07 (dddd, J = 25,3, 22,6, 10,7, 5,5 Hz, 2H), 5,43 (ddd, J = 17,2, 9,2, 1,5 Hz, 2H), 5,34 - 5,25 (m, 2H), 4,94 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 4,83 (d, J = 5,5 Hz, 2H). Tr(METCR1278) = 1,83 min, (ES+) (M+H)+ 221.
Paso 2, Método 28: [5-(Prop-2-en-1-iloxi)pirazin-2-il]metanol
[0269] Se añadió borohidruro de sodio (2,17 g, 57,4 mmol) a una solución agitada de 5-(prop-2-en-1-iloxi)pirazin-2-carboxilato de prop-2-en-1-ilo (2,3 g, 10,4 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (150 ml) bajo nitrógeno. La mezcla se calentó a reflujo a 55°C durante 15 minutos y luego se añadió lentamente metanol (14 ml, 344,6 mmol). La reacción se calentó a reflujo a 65°C durante 30 minutos y luego se inactivó con agua (10 ml). La mezcla se diluyó con agua (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La purificación por FCC (sílice, 20-60% de etil acctato en heptano) dio el compuesto del título 1,09 g (63% de rendimiento) como un aceite incoloro. óh RMN (500 MHz, DMSO) 8,25 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 6,07 (ddt, J = 16,1, 10,6, 5,4 Hz, 1H), 5,44-5,36 (m, 2H), 5,28 - 5,23 (m, 1H), 4,84 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 4,54 (d, J = 5,6 Hz, 2H). Tr(METCR1278) = 1,23 min, (ES+) (M+H)+ 167.
Paso 3, Método 28: Metanosulfonato de [5-(prop-2-en-1-iloxi)pirazin-2-il]metilo
[0270] A una suspensión agitada de [5-(prop-2-en-1-iloxi)pirazin-2-il]metanol (200 mg, 1,20 mmol) en diclorometano (10 ml) bajo nitrógeno se añadió trietilamina (0,18 ml, 1,32 mmol). La mezcla se enfrió a 0°C y se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,098 ml, 1,26 mmol). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 20 minutos. La mezcla se repartió entre diclorometano (30 ml) y agua (30 ml). El extracto orgánico se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título 309 mg (rendimiento cuantitativo) como un aceite amarillo que se usó directamente en la siguiente etapa. Tr(METCR1278) = 1,61 min, (ES+) (M+H)+ 245.
Paso 4, Método 28: 5-{[5-(Prop-2-en-1-iloxi)pirazin-2-il]metoxi}-2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol
[0271] A metanosulfonato [5-(prop-2-en-1-iloxi)pirazin-2-il]metil (291 mg, 1,19 mmol) y 2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol-5-ol (230 mg, 1,08 mmol, preparado por el Método 14) en W,W-dimetilformamida (6 ml) bajo nitrógeno, se añadió hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 48 mg, 1,19 mmol). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se inactivó con agua (1 ml), se diluyó con agua (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante FCC (sílice, metanol al 0-2% en diclorometano) dio el compuesto del título 262 mg (rendimiento del 67%) como un sólido blanquecino. Tr(MET-uHPLCAB-101) = 3,46 min, (ES+) (M+H)+ 361.
Paso 5, Método 28: 5-({[2-(Piridin-3-il)-1,3-benzoxazol-5-il]oxi}metil)-1,2-dihidropirazin-2-ona
[0272] Una solución de 5-{[5-(prop-2-en-1-iloxi)pirazin-2-il]metoxi}-2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol (250 mg, 0,69 mmol) y ácido W,W-dimetilbarbitúrico (108 mg, 0,69 mmol) en W,W-dimetilformamida (10 ml) se desgasificó con un flujo de nitrógeno durante 10 minutos. A continuación, se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (16 mg, 0,014 mmol) y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. La mezcla se diluyó con agua (20 ml) y el precipitado se filtró y se secó al vacío para dar el producto bruto, 186 mg. Se agitaron 50 mg del producto bruto a temperatura ambiente en diclorometano (2 mL) durante 2 horas. El sólido se filtró y se secó al vacío para dar 44 mg del compuesto del título (rendimiento del 20%) en forma de un polvo blanquecino. Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1,86 min, (ES+) (M+H)+ 321.
Paso 6, Método 28: 1-Metil-5-({[2-(piridin-3-ilo)-1,3-benzoxazol-5-il]oxi}metil)-1,2-dihidropirazin-2-ona
[0273] A una suspensión agitada de 5-({[2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol-5-il]oxi}metil)-1,2-dihidropirazin-2-ona (30 mg, 0,094 mmol) y carbonato de plata (65 mg, 0,23 mmol) en tolueno anhidro (2 mL) en un tubo de presión se añadió yoduro de metilo (0,014 ml, 0,22 mmol). La mezcla se calentó a 100°C durante 2 horas, luego a 140°C durante 1 hora. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (10 mL), se filtró a través de papel de filtro de fibra de vidrio GFF y se lavó con acetato de etilo (2 x 5 ml). El filtrado se concentró al vacío y se purificó mediante HPLC preparativa (acetonitrilo/agua) para dar 3,2 mg del compuesto del título (rendimiento del 10%) en forma de un sólido blanquecino.
Ejemplo 1, Método 28: 1-Metil-5-({[2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol-5-il]oxi}metil)-1,2-dihidropirazin-2-ona
[0274] 8h RMN (500 MHz, DMSO) 9,33 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,80 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,51 (dt, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H), 8,06 - 8,02 (m, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,0, 4,8 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 4,97 (s, 2H), 3,46 (s, 3H). Tr(MET-UHPLC-AB-101) = 2,03 min, (ES+) (M+H)+ 335.
[0275] Los siguientes ejemplos se prepararon usando el Método 28 descritos anteriormente:
Tabla 29
Figure imgf000052_0002
Figure imgf000052_0003
Método 29
[0276]
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Paso 1, Método 29: 5-metoxi-2-(piperazin-1-il)pirimidina
[0277] Se cargaron dos tubos de microondas con 2-cloro-5-metoxipirimidina (2 x 250 mg, 3,46 mmol) y piperazina (2 x 1,49 g, 34,6 mmol). Se añadió isopropanol (2 x 2,5 ml) a cada uno y las mezclas de reacción se agitaron a 140°C en un microondas durante 1 hora. Las mezclas de reacción se combinaron, se diluyeron con éter dietílico (50 ml), se filtraron, el filtrado se concentró y se repartió entre agua (50 ml) y éter dietílico (50 ml). La capa acuosa se extrajo con éter dietílico (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para dar 277 mg del compuesto del título (rendimiento del 32%) como un sólido blanco. 5h RMN (500 MHz, cloroformo) 8,10 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,78 - 3,73 (m, 4H), 3,03 - 2,93 (m, 4H).
Paso 2, Método 29: 5-[4-(5-Metoxipirimidin-2-il)piperazin-1-il]-2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol
[0278] 5-Bromo-2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol (200 mg, 0,73 mmol), 5-metoxi-2-(piperazin-1-il)pirimidina (180 mg, 0,87 mmol), terc-butóxido de sodio (84 mg, 0,87 mmol) y tetrahidrofurano (5 ml) se desgasificaron con nitrógeno durante 20 minutos. Se añadieron acetato de paladio (II) (8 mg, 0,04 mmol) y [2',6'-bis(propan-2-iloxi)bifenil-2-il](diciclohexil)fosfano (17 mg, 0,04 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 70°C durante 20 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre acetato de etilo (20 ml) y agua (20 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante FCC (sílice, acetato de etilo al 25-100% en heptano) y la trituración con éter dietílico (5 ml) dio el compuesto del título 43 mg (rendimiento del 15%) como un sólido amarillo pálido.
Ejemplo 1, Método 29: 5-[4-(5-Metoxipirimidin-2-il)piperazin-1-il]-2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol
[0279] 6h RMN (500 MHz, DMSO) 9,32 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,79 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 8,50 (dt, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H), 8,25 (s, 2H), 7,69 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 8,0, 4,8 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, 1H), 3,86 - 3,80 (m, 4H), 3,79 (s, 3H), 3,27 - 3,21 (m, 4H). Tr(MET-UHPLC-AB-101) = 3,13 min, (ES+) (M+H)+ 389.
[0280] El siguiente ejemplo se preparó usando el Método 29 descrito anteriormente:
Tabla 30
Figure imgf000053_0002
Método 30
[0281]
Figure imgf000053_0001
Paso 1, Método 30: 2-(Piridin-3-il)-[1,3]oxazolo[5,4-b]piridin-6-ol
[0282] 2-(Piridin-3-il)-[1,3]oxazolo[5,4-d]piridin-6-amina (960 mg, 4,52 mmol, preparado por el Método 19) se añadió en porciones a una solución agitada de ácido sulfúrico (4,82 ml, 90,5 mmol) en agua (15 ml) a temperatura ambiente. La solución se enfrió a 0-5°C y se añadió gota a gota una solución de nitrito de sodio (343 mg, 4,98 mmol) en agua (10 ml). La mezcla se agitó durante 10 minutos a 0-5°C. Se añadió una solución de nitrato de cobre (II) trihidrato (55,1 g, 226,2 mmol) en agua (100 ml), seguido de óxido de cobre (I) (647 mg, 4,52 mmol). La mezcla se agitó vigorosamente durante 10 minutos. La mezcla se basificó usando bicarbonato de sodio saturado hasta pH 8­ 9. Se añadió amoniaco acuoso al 33% (20 ml) y la solución acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 500 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La trituración en diclorometano (10 ml) dio 390 mg del compuesto del título (rendimiento del 40%) en forma de un sólido amarillo. 6h RMN (500 MHz, DMSO) 9,34 (s, 1H), 8,82 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,53 (dt, J = 7,9, 1,9 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 7,7, 4,7 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 2,5 Hz, 1 H). Tr(METCR1278) = 1,25 min, (ES+) (M+H)+ 214.
Paso 2, Método 30: 3-{6-[(5-Metoxipiridin-2-il)metoxi]-[1,3]oxazolo[5,4-b]piridin-2-il}piridina
[0283] A una solución de 2-(piridin-3-il)-[1,3]oxazolo[5,4-b]piridin-6-ol (50 mg, 0,24 mmol) y clorhidrato de 2-(cloromet¡l)-5-metox¡pir¡d¡na (46 mg, 0,24 mmol) en W,W-dimetilformamida (2 mL) bajo nitrógeno, se añadió hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 21 mg, 0,52 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se inactivó con agua (1 ml), se diluyó con agua (15 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 15 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante FCC (sílice, metanol al 0-3% en diclorometano) seguida de HPLC preparativa (acetonitrilo/agua) dio el compuesto del título 29,3 mg (rendimiento del 37%) como un polvo blanquecino.
Ejemplo 1, Método 30: 3-{6-[(5-Metoxipiridin-2-il)metoxi]-[1,3]oxazolo[5,4-¿]piridin-2-il}piridina
[0284] 5h RMN (500 MHz, DMSO) 9,35 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,83 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 8,55 (dt, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 8,0, 4,8 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,6, 3,0 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H), 3,84 (s, 3H). Tr(MET-UHPLC-AB-101) = 2,36 min, (ES+) (M+H)+ 335.
[0285] El siguiente ejemplo se preparó usando el Método 30 descrito anteriormente:
Tabla 31
Figure imgf000054_0002
Método 31
[0286]
Figure imgf000054_0001
Paso 1, Método 31: 5-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol
[0287] 5-Bromo-2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol (300 mg, 1,09 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (250 mg, 1,2 mmol) y carbonato de sodio 2 M (1 ml) se suspendieron en anhidro W,W-dimetilformamida (10 ml) y se sometieron a ultrasonidos bajo un flujo de nitrógeno durante 5 minutos. Se añadió Tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (63 mg, 0,05 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y los disolventes se eliminaron al vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y agua (30 ml) y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml), las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución de salmuera (5 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante FCC (sílice, acetato de etilo al 0-60% en heptano) dio el compuesto del título, 160 mg (53% de rendimiento) como un sólido blanco.
Ejemplo 1, Método 31: 5-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol
[0288] 5h RMN (500 MHz, DMSO) 9,36 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,81 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 8,54 (dt, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,04 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,74 - 7,56 (m, 2H), 3,88 (s, 3H). Tr(METuHPLC-AB-101) = 2,39 min, (ES+) (M+H)+ 277.
[0289] El siguiente ejemplo se preparó usando el Método 31 descrito anteriormente:
Tabla 32
Figure imgf000055_0002
Método 32
[0290]
Figure imgf000055_0001
Paso 1, Método 32: 5-(Clorometil)-2-metoxipiridina
[0291] A una solución agitada de (6-metoxipiridin-3-il)metanol (75 mg, 0,54 mmol) en diclorometano (2 mL) bajo nitrógeno se añadió trietilamina (0,083 ml, 0,59 mmol) seguido de cloruro de metanosulfonilo (0,044 ml, 0,57 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se repartió entre diclorometano (10 ml) y agua (10 ml). El extracto orgánico se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título 88 mg (rendimiento cuantitativo) como un aceite amarillo. Tr(METCR1278) = 1,63 min, (ES+) (M+H)+ 158/160.
Paso 2, Método 32: 3-{6-[(6-Metoxipiridin-3-il)metoxi]-[1,3]oxazolo[5,4-¿]piridin-2-il}piridina
[0292] A una solución de 2-(piridin-3-il)-[1,3]oxazolo[5,4-ó]piridin-6-ol (90 mg, 0,42 mmol, preparado por el Método 30) y 5-(clorometil)-2-metoxipiridina (73 mg, 0,46 mmol) en W,W-dimetilformamida (4 ml) bajo nitrógeno, se añadió hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 19 mg, 0,46 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se inactivó con agua (1 ml), se diluyó con agua (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante FCC (sílice, metanol al 0-3% en diclorometano) y la recristalización en d Ms O: acetonitrilo (1:1, 10 ml) dio el compuesto del título 25,2 mg (rendimiento del 18%) como un polvo blanquecino.
Ejemplo 1, Método 32: 3-{6-[(6-metoxipiridin-3-il)metoxi]-[1,3]oxazolo[5,4-¿]piridin-2-il}piridina
[0293] 5h RMN (500 MHz, DMSO) 9,35 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,83 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,55 (dt, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 8,0, 4,8 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 3,86 (s, 3H). Tr(MET-UHPLC-AB-101) = 2,78 min, (ES+) (M+H)+ 335.
[0294] El siguiente ejemplo se preparó usando el Método 32 descrito anteriormente:
Tabla 33
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Método 33
[0295]
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Paso 1, Método 33: 5-metoxi-2-[4-(metoximetoxi)fenoximetil]piridina
[0296] A una solución agitada de 4-(metoximetoxi)fenol (1,1 g, 7,13 mmol, descrita en Journal of Organic Chemistry, 71 (22), 2006, 8614) y clorhidrato de 2-(clorometil)-5-metoxipiridina (1,39 g, 7,13 mmol) en W,W-dimetilformamida (40 mL) bajo nitrógeno, se agregó hidruro de sodio (60% en aceite mineral), 599 mg, 15,0 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después, la mezcla se inactivó con agua (4 ml), se diluyó con agua (150 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para dar 2,2 g del compuesto del título (rendimiento cuantitativo) en forma de un aceite de color pardo claro. 5h RMN (500 MHz, DMSO) 8,27 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,53 - 7,34 (m, 2H), 6,94 (s, 4 H), 5,09 (s, 2H), 5,04 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,35 (s, 3H). Tr(METCR1278) = 1,71 min, (ES+) (M+H)+ 276.
Paso 2, Método 33: 4-[(5-Metoxipiridin-2-il)metoxi]fenol
[0297] A una solución de 5-metoxi-2-[4-(metoximetoxi)fenoximetil]piridina (1,96 g, 7,12 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) se añadió ácido clorhídrico acuoso 3 M (23,4 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después, la mezcla se agitó a 40°C durante 5 horas. La mezcla se diluyó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 250 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para dar 1,46 g del compuesto del título (rendimiento del 87%) en forma de un polvo de color rosa claro. 6h RMN (500 MHz, DMSO) 8,92 (s, 1H), 8,26 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,47 - 7,37 (m, 2H), 6,86 - 6,78 (m, 2H), 6,69 - 6,62 (m, 2H), 4,98 (s, 2H), 3,83 (s, 3H). Tr(METCR1278) = 1,32 min, (ES+) (M+H)+ 232. Paso 3, Método 33: 4-[(5-Metoxipiridin-2-il)metoxi]-2-nitrofenol
[0298] A una suspensión agitada de 4-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]fenol (1,46 g, 6,31 mmol) en 1,2-dimetoxietano (30 ml) y sulfolano (15 ml) a -50°C bajo nitrógeno se añadió a suspensión de tetrafluoroborato de nitronio (845 mg, 6,31 mmol). La mezcla se agitó durante 30 minutos a -50°C y luego se calentó lentamente a temperatura ambiente. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante FCC (sílice, acetato de etilo al 20-50% en heptano y luego metanol al 10% en diclorometano) para dar el compuesto del título 659 mg (rendimiento del 33%) como un polvo amarillo. 6h RMN (500 MHz, DMSO) 10,49 (s, 1H), 8,28 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,6, 2,9 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 9,1, 3,1 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 3,83 (s, 3H). Tr(METCR1278) = 1,75 min, (ES+) (M+H)+ 277.
Paso 4, Método 33: 2-Amino-4-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]fenol
[0299] A 4-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-2-nitrofenol (460 mg, 1,66 mmol) y ditionito de sodio (1,16 g, 6,66 mmol), se añadió etanol (25 ml) y agua (25 ml) y la mezcla se agitó a 75°C durante 2,5 horas. Después, la mezcla se trató con ditionito de sodio (0,58 g, 3,33 mmol) y la mezcla se agitó a 75°C durante 30 minutos. La mezcla se diluyó con agua (150 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título 292 mg (rendimiento del 71%) como un sólido marrón claro. 6h RMN (500 MHz, DMSO) 8,49 (s, 1H), 8,25 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 6,50 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,27 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,02 (dd, J = 8,5, 2,9 Hz, 1H), 4,91 (s, 2H), 4,55 (s, 2H), 3,82 (s, 3H). Tr(METCR1278) = 1,23 min, (ES+) (M+H)+ 247.
Paso 5, Método 33: -W-/2-Hidroxi-5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]fenilo}-1 metil-1H-pirazol-4-carboxamida [0300] A una solución agitada de 2-amino-4-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]fenol (95 mg, 0,39 mmol) y diisopropiletilamina (0,077 mL, 0,46 mmol) en tetrahidrofurano (2 mL) bajo nitrógeno, se añadió cloruro de 1-metil-1H-pirazol-4-carbonilo (60 mg, 0,46 mmol) en una porción. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se diluyó con agua (15 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 15 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para dar 131 mg del compuesto del título (rendimiento del 96%) en forma de un sólido de color marrón claro. Tr(METCR1278) = 1,36 min, (ES+) (M+H)+ 355. Paso 6, Método 33: 5-[(5-Metoxipiridin-2-il)metoxi]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,3-benzoxazol
[0301] W-{2-Hidroxi-5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]fenil}-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida (65 mg, 0,18 mmol) y ácido acético (1 ml) se calentaron a 200°C durante 30 minutos en un microondas. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se diluyó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante FCC (sílice, acetato de etilo al 20-80% en heptano) y HPLC preparativa (acetonitrilo/agua) dio 36 mg del compuesto del título (rendimiento del 58%) en forma de un sólido blanco.
Ejemplo 1, Método 33: 5-[(5-Metoxipiridin-2-il)metoxi]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,3-benzoxazol
[0302] 6h RMN (500 MHz, DMSO) 8,52 (s, 1H), 8,30 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,6, 3,0 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,84 (s, 3H). Tr(MET-UHPLC-AB-101) = 2,46 min, (ES+) (M+H)+ 337.
[0303] Los siguientes ejemplos se prepararon usando el método 33 descrito anteriormente:
Tabla 34
Figure imgf000058_0002
Método 34
[0304]
Figure imgf000058_0001
Paso 1, Método 34: W{2-Hidroxi-5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]fenil}-1,3-tiazol-5-carboxamida
[0305] Una solución agitada de 2-amino-4-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]fenol (150 mg, 50% de pureza, 0,30 mmol, preparado según el Método 33), ácido 1,3-tiazol-5-carboxílico (43 mg, 0,33 mmol) e hidrocloruro de etilcarbodiimida (76 mg, 0,40 mmol) en piridina (1 ml) bajo nitrógeno y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para dar 220 mg del compuesto del título en bruto como un sólido marrón que se usó sin purificación adicional. Tr(METCR1278) = 1,44 min, (e S+) (M+H)+ 358.
Paso 2, Método 34: 5-[(5-Metoxipiridin-2-il)metoxi]-2-(1,3-tiazol-5-il)-1,3-benzoxazol
[0306] W-{2-Hidroxi-5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]fenil}-1,3-tiazol-5-carboxamida (109 mg, 0,30 mmol) y ácido acético (2 mL) se calentaron a 200°C durante 40 minutos en un microondas. La mezcla se concentró y el residuo se diluyó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante FCC (sílice, acetato de etilo al 25-80% en heptano) y HPLC preparativa (acetonitrilo/agua) dio el compuesto del título 32 mg (rendimiento del 31%) como un polvo blanco.
Ejemplo 1, Método 34: 5-[(5-Metoxipiridin-2-il)metoxi]-2-(1,3-tiazol-5-il)-1,3-benzoxazol
[0307] 5h RMN (500 MHz, DMSO) 9,39 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,30 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,46 - 7,40 (m, 2H), 7,12 (dd, J = 8,9, 2,6 Hz, 1H), 5,17 (s, 2H), 3,84 (s, 3H). Tr(MET-UHPLC-AB-101) = 2,71 min, (ES+) (M+H)+ 340.
[0308] Los siguientes ejemplos se prepararon usando el Método 34 descritos anteriormente:
Tabla 35
Figure imgf000059_0001
(Continuación)
Figure imgf000060_0002
Método 35
[0309]
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Paso 1, Método 35: 2-(Piridin-2-iloxi) etao-1-ol
[0310] Una mezcla de hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 139 mg, 3,48 mmol) y 2-bromopiridina (500 mg, 3,16 mmol) se disolvió en W,W-dimetilformamida (5 ml). Se añadió gota a gota etano-1,2-diol (2,12 ml, 37,98 mmol) y la mezcla se calentó a 130°C durante la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua (20 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante FCC (sílice, acetato de etilo al 2-40% en heptano) dio 135 mg del compuesto del título (rendimiento del 31 %) como un aceite incoloro. óh RMN (500 MHz, cloroformo) 8,23 - 8,06 (m, 1H), 7,61 (ddd, J = 9,0, 7,1, 2,0 Hz, 1H), 6,91 (ddd, J = 7,0, 5,1, 0,8 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,53 - 4,41 (m, 2H), 4,02 - 3,90 (m, 2H), 3,81 (ancho s, 1H). Tr(METCR1278) = 0,59 min, (ES+) (M+H)+ 140.
Paso 2, Método 35: 2-(2-cloroetoxi)piridina
[0311] A una solución agitada de 2-(piridin-2-iloxi)etan-1-ol (56 mg, 0,4 mmol) en diclorometano (2 mL) bajo nitrógeno a 0°C se le añadió trietilamina (0,06 ml, 0,44 mmol) seguido de cloruro de metanosulfonilo (0,03 ml, 0,42 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se enfrió a 0°C, se añadieron trietilamina (0,06 ml, 0,44 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0,03 ml, 0,42 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se repartió entre diclorometano (10 ml) y agua (10 ml). El extracto orgánico se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título en bruto 58 mg (rendimiento del 91%) como un aceite amarillo, que se usó directamente en la siguiente etapa.
Paso 3, Método 35: 5-[2-(Piridin-2-iloxi)etoxi]-2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol
[0312] A hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 12 mg, 0,3 mmol) bajo nitrógeno se añadió una solución de 2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol-5-ol (57 mg, 0,27 mmol, preparado por el Método 14) en W,W-dimetilformamida (1 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió una solución de 2-(2-cloroetoxi)piridina (57 mg, 0,36 mmol) en W,W-dimetilformamida (0,5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se calentó a 60°C durante 3 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se añadió hidruro de sodio (al 60% en aceite mineral, 12 mg, 0,3 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se inactivó con agua (3 ml), se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 ml), las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 5 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante FCC (sílice, metanol al 1-10% en diclorometano) y la recristalización en éter metílico de terc-butilo: acetato de etilo (9:1, 10 ml) dio el compuesto del título 15 mg (17% de rendimiento) como cristales blancos.
Ejemplo 1, Método 35: 5-[2-(Piridin-2-iloxi)etoxi]-2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol
[0313] 5h RMN (500 MHz, DMSO) 9,32 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,80 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,51 (dt, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 6,8, 1,9 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 8,0, 4,8 Hz, 1H), 7,47 - 7,40 (m, 2H), 7,03 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 6,41 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,24 (td, J = 6,7, 1,3 Hz, 1H), 4,35 - 4,26 (m, 4 H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2,25 min, (ES+) (M+H)+ 334.
[0314] El siguiente ejemplo se preparó utilizando el Método 35 descrito anteriormente:
Tabla 36
Figure imgf000061_0002
Método 36
[0315]
Figure imgf000061_0001
Paso 1, Método 36: 4-Metil-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butilo.
[0316] A una solución de 4-metil-1H-pirazol (3,1 g, 37,8 mol) y W,W-dietiletanamina (10,5 ml, 75,3 mmol) en diclorometano (100 ml) se añadió dicarbonato de di-tere-butilo (9,1 g, 41,7 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (300 ml), se lavó con agua (100 ml) y salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La purificación mediante FCC (sílice, acetato de etilo al 0-30% en heptano) dio el compuesto del título 5,56 g (rendimiento del 81%) como un aceite amarillo. óh RMN (500 MHz, cloroformo) 7,82 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 208 (s, 3H), 1,63 (s, 9H).
Paso 2, Método 36: 4-(Bromometil)-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butilo
[0317] Una mezcla de 4-metil-1H-pirazol-1-carboxilato de tere-butilo (4 g, 21,95 mmol) y W-bromosuccimida (4,3 g, 24,16 mmol) en tetracloruro de carbono (50 ml) se calentó a 70°C. Después de la adición de 2,2'-diazen-1,2-diilbis(2-metilpropanonitrilo) (0,5 g, 3,04 mmol), la mezcla se calentó a reflujo durante 18 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, los sólidos se eliminaron por filtración y el filtrado se concentró. La purificación mediante FCC (sílice, acetato de etilo al 0-20% en heptano) dio el compuesto del título 2,94 g (rendimiento del 43%) como un aceite incoloro. Sh RMN (500 MHz, cloroformo) 8,10 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 4,39 (s, 2H), 1,65 (s, 9H). Tr(METCR1278) = 1,70 min, (ES+) (2M+Na)+ 545, 92%.
Paso 3, Método 36: 4-({[2-(3-cianopiridin-4-il)-4,5-dihidro-1-benzofuran-5-il]oxi}metil)-1H-pirazol-1-carboxilato de tere-butilo
[0318] A una solución vigorosamente agitada de 4-(5-hidroxi-1-benzofuran-2-il)piridin-3-carbonitrilo (275 mg, 1,16 mmol, preparada por el Método 9) y 4-1-(bromometil)-1H-pirazol-1-carboxilato de ferc-butilo (83%, 550 mg, 1,75 mmol) W,W-dimetilformamida (15 ml) se añadió yoduro de potasio (20 mg, 0,12 mmol) e hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 60 mg, 1,5 mmol). Después de 2 horas, la mezcla se añadió a agua (100 ml) y salmuera (100 ml) y luego se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante FCC (sílice, acetato de etilo al 0-80% en heptano) dio el compuesto del título 259 mg (53% de rendimiento). Sh RMN (500 MHz, cloroformo) 8,93 (s, 1H), 8,83 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,96 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,48 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 9,0, 2,6 Hz, 1H), 5,03 (s, 2H), 1,66 (s, 9H). Tr(METCR1278) = 2,12 min, (ES+) (M+Na)+ 439.
Paso 4, Método 36: 4-[5-(1H-Pirazol-4-ilmetoxi)-1-benzofuran-2-ilo]piridin-3-carbonitrilo
[0319] A una solución de 4-({[2-(3-cianopiridin-4-il)-4,5-dihidro-1-benzofuran-5-il]oxi}metil)-1H-pirazol-1-carboxilato de ferc-butilo (255 mg, 0,61 mmol) en diclorometano (10 ml) se añadió ácido trifluoroacético (2 mL) y la mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Los volátiles se eliminaron al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo (200 ml) y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (100 ml). Después de la separación, la capa orgánica se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo se trituró con acetato de etilo y heptano para dar 132 mg del compuesto del título (rendimiento del 69%) en forma de un sólido cristalino blanquecino.
Ejemplo 1, Método 36: 4-[5-(1H-Pirazol-4-ilmetoxi)-1-benzofuran-2-il]piridin-3-carbonitrilo
[0320] Sh RMN (500 MHz, DMSO) 12,84 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,92 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,99 -7,91 (m, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,69 - 7,56 (m, 2H), 7,47 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 9,0, 2,6 Hz, 1H), 5,04 (s, 2H). Tr(MET-UHPLC-AB-101) = 2,68 min, (ES+) (M+H)+ 317.
[0321] El siguiente ejemplo se preparó usando el Método 36 descrito anteriormente:
Tabla 37
Figure imgf000062_0002
Método 37
[0322]
Figure imgf000062_0001
Paso 1, Método 37: 1-[5-(Piridin-3-ilmetoxi)-1-benzofuran-2-il]etan-1-ona
[0323] A una suspensión de bromhidrato de 3-(bromometil)piridina (861 mg, 3,40 mmol), 1-(5-hidroxi-1-benzofuran-2-il)etan-1-ona (500 mg, 2,84 mmol) y yoduro de potasio (50 g, 0,3 mmol) en W,W-dimetilformamida (25 mL) a 0°C se añadió hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 270 mg, 6,75 mmol). Se retiró el baño de hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas antes de añadirla a salmuera (100 ml) y agua (100 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml), las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante FCC (sílice, acetato de etilo al 20-100% en heptano) dio el compuesto del título 626 mg (rendimiento del 83%) como un sólido cristalino incoloro. Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1,7 min, (ES+) (M+H)+ 268.
Paso 2, Método 37: 2,2-Dibromo-1-[5-(piridin-3-ilmetoxi)-1-benzofuran-2-il]etan-1-ona
[0324] A una suspensión de 1-[5-(piridin-3-ilmetoxi)-1-benzofuran-2-il]etan-1-ona (1,5 g, 5,61 mmol) y tribromuro de piridinio (2,2 g, 6,9 mmol) en ácido acético (30 ml) se añadió ácido bromhídrico (30% en ácido acético, 1,1 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de eliminar los volátiles a vacío, el residuo se repartió entre acetato de etilo (300 ml) y bicarbonato de sodio acuoso saturado (150 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La purificación mediante FCC (sílice, acetato de etilo al 0-100% en heptano) dio el compuesto del título 472 mg (rendimiento del 20%) como un sólido incoloro. 5h RMN (500 MHz, cloroformo) 8,72 (s, 1H), 8,61 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 9,1, 2,6 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,70 (s, 1H), 5,14 (s, 2H).
Paso 3, Método 37: 3-{[(2-{5H,6H-Imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-3-il}-1-benzofuran-5-il)oxi]metil}piridina
[0325] Una mezcla de 2,2-dibromo-1-[5-(piridin-3-ilmetoxi)-1-benzofuran-2-il]etan-1-ona (470 mg, 1,11 mmol) e imidazolidina-2-tiona (114 mg, 1,12 mmol) en etanol (20 ml) y ácido acético (10 ml) se agitó a reflujo durante 16 horas. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo (200 ml) y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (100 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La purificación mediante columna SCX y HPLC preparativa (acetonitrilo/agua hidróxido de amonio al 0,2%) dio el compuesto del título 49 mg (rendimiento del 15%) como un sólido cristalino incoloro.
Ejemplo 1, Método 37: 3-{[(2-{5H,6H-Imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-3-il}-1-benzofuran-5-il)oxi]metil}piridina
[0326] 5h RMN (500 MHz, DMSO) 8,69 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,55 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,05 (dd, J = 8,9, 2,6 Hz, 1H), 6,52 (s, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,27 - 3,97 (m, 4 H). Tr(MET-UHPLC-AB-101) = 1,15 min, (ES+) (M+H)+ 350.
[0327] El siguiente ejemplo se preparó usando el Método 37 descrito anteriormente:
Tabla 38
Figure imgf000063_0003
Método 38
[0328]
Figure imgf000063_0001
Figure imgf000063_0002
Paso 1, Método 38: 5-[(5-Metoxipiridin-2-il)metoxi]-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-2-tiona
[0329] 2-Amino-4-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]fenol (50% de pureza, 450 mg, 0,91 mmol, preparado por el Método 33) y etil xantato de potasio (161 mg, 1,00 mmol) en etanol (3 ml) se agitaron en un tubo sellado a 85°C durante la noche. La mezcla se concentró al vacío para dar 263 mg del compuesto del título (rendimiento cuantitativo) en forma de un sólido marrón. Tr(METCR1278) = 1,59 min, (ES+) (M+H)+ 289.
Paso 2, Método 38: 2-Cloro-5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol
[0330] A una solución agitada de 5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-2-tiona (263 mg, 0,91 mmol) en cloruro de tionilo (1 mL) se añadió W,W-dimetilformamida (0,03 mL). La mezcla se agitó a 65°C durante 1 hora. La mezcla se concentró al vacío y se purificó mediante FCC (sílice, acetato de etilo al 10-40% en heptano) para dar el compuesto del título 117 mg (44% de rendimiento) como un sólido blanco. 6h RMN (500 MHz, DMSO) 8,29 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,46 - 7,38 (m, 2H), 7,11 (dd, J = 9,0, 2,6 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 3,83 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2,92 min, (ES+) (M+H)+ 291/293.
Paso 3, Método 38: 7-{5-[(5-Metoxipiridin-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol-2-il}-5,6,7,8-tetrahidro-1,7-naftiridina [0331] 2-Cloro-5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol (9 mg, 0,031 mmol), diclorhidrato de 5,6,7,8-tetrahidro-1,7-naftiridina (14 mg, 0,068 mmol) y 2-propanol (0,4 ml) se calentaron a 150°C durante 20 minutos en un microondas. La mezcla se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante FCC (sílice, acetato de etilo al 20-100% en heptano) dio el compuesto del título 5,5 mg (46% de rendimiento) como un polvo blanquecino.
Ejemplo 1, Método 38: 7-{5-[(5-Metoxipiridin-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol-2-il}-5,6,7,8-tetrahidro-1,7-naftiridina [0332] 6h RMN (500 MHz, DMSO) 8,42 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 8,6, 2,9 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 7,6, 4,8 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,67 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,78 (s, 2H), 3,91 (t, J = 5,9 Hz, 2H)), 3,83 (s, 3H), 2,98 (t, J = 5,8 Hz, 2H). Tr(MET-UHPLC-AB-101) = 2,28 min, (ES+) (M+H)+ 389.
[0333] Los siguientes ejemplos se prepararon usando el Método 38 descritos anteriormente:
Tabla 39
Figure imgf000065_0003
Método 39
[0334]
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000065_0002
Paso 1, Método 39: 6-{[(ferc-Butoxi)carbonil]amino}piridin-3-carboxilato de metilo
[0335] Una solución de 6-aminopiridin-3-carboxilato de metilo (1 g, 6,57 mmol), dicarbonato de di-ferc-butilo (1,72 g, 7,89 mmol) y W,W-dimetilaminopiridina (56 mg, 0,46 mmol) en tetrahidrofurano (60 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró al vacío para dar el compuesto del título 1,79 g (rendimiento cuantitativo) como un sólido marrón claro. Tr(METCR1278) = 1,99 min, (ES+) (M+H)+ 253.
Paso 2, Método 39: Ácido 6-{[(ferc-butoxi)carbonil]amino}piridin-3-carboxílico
[0336] A una solución agitada de 6-{[(terc-butoxi)carbonil]amino}piridin-3-carboxilato (1,66 g, 6,58 mmol) en etanol (75 ml) y tetrahidrofurano (75 ml), se añadió hidróxido de sodio 2 N (23,0 ml, 46,1 mmol). La mezcla se agitó a 55°C durante la noche. Después, la mezcla se concentró para eliminar el etanol y el tetrahidrofurano y la solución acuosa resultante se neutralizó usando ácido clorhídrico 1 N (46,1 ml). El precipitado resultante se filtró y se secó al vacío para dar el compuesto del título 729 mg (46% de rendimiento) como un polvo blanquecino. 5h RMN (500 MHz, DMSO) 13,04 (s, 1H), 10,25 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,40 - 8,06 (m, 1H), 7,91 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 1,48 (s, 9H). Tr(METCR1278) = 1,57 min, (ES+) (M+H)+ 239.
Paso 3, Método 39: N-[5-({2-hidroxi-5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]fenil}carbamoil)piridin-2-il]carbamato de íerc-butilo
[0337] Una solución agitada de 2-amino-4-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]fenol (50% de pureza, 150 mg, 0,30 mmol, preparado por el Método 33), ácido 6-{[(terc-butoxi)carbonil]amino}piridin-3-carboxílico (80 mg, 0,33 mmol) e hidrocloruro de etilcarbodiimida (76 mg, 0,40 mmol) en piridina (1 ml) bajo nitrógeno se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para dar 190 mg del compuesto del título (rendimiento cuantitativo) como un sólido marrón claro. Tr(METCR1278) = 1,78 min, (ES+) (M+H)+ 467.
Paso 4, Método 39: N-(5-{5-[(5-Metoxipiridin-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol-2-il}piridin-2-il)acetamida y 5-{5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol-2-il}piridin-2-amina
[0338] W-[5-({2-Hidroxi-5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]fenil}carbamoil)piridin-2-il]carbamato de ferc-butilo (142 mg, 0,30 mmol) y ácido acético (2 mL) se calentaron a 200°C durante 40 minutos en un microondas. La mezcla se concentró y el residuo se diluyó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La purificación por FCC (sílice, acetato de etilo al 25-80% en heptano) dio W-(5-{5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol-2-il}piridin-2-il)acetamida 54 mg (rendimiento del 45%) como un polvo de color rosa claro. Las fracciones que contenían 5-{5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol-2-il}piridin-2-amina se concentraron y purificaron mediante HPLC preparativa (acetonitrilo/agua) para dar 5-{5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol-2-il}piridin-2-amina 2,7 mg (rendimiento del 3%) como un polvo blanquecino.
Ejemplo 1, Método 39: N-(5-{5-[(5-Metoxipiridin-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol-2-il}piridin-2-il)acetamida
[0339] 5h RMN (500 MHz, DMSO) 10,92 (s, 1H), 9,06 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,48 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 8,33 - 8,27 (m, 2H), 7,69 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,47 - 7,41 (m, 2H), 7,10 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,16 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2,66 min, (ES+) (M+H)+ 391.
Ejemplo 2, Método 39: 5-{5-[(5-Metoxipiridin-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol-2-il}piridin-2-amina
[0340] 5h RMN (500 MHz, DMSO) 8,70 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,6, 3.0 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 6,81 (s, 2H), 6,58 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 3,83 (s, 3H). Tr(MET-UHPLC-AB-101) = 1,76 min, (ES+) (M+H)+ 349.
[0341] Los siguientes ejemplos se prepararon usando el Método 39 descritos anteriormente:
Tabla 40
Figure imgf000067_0003
Método 40
[0342]
Figure imgf000067_0001
Figure imgf000067_0002
Paso 1, Método 40: 4-({[(ferc-butoxi)carbonil](metil)amino}metil)benzoato de metilo
[0343] A 4-{[(terc-butoxicarbonil)amino]metilo}benzoato de metilo (200 mg, 0,75 mmol) e hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 32 mg, 0,79 mmol) bajo nitrógeno se añadió N,N-dimetilformamida (2 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió yodometano (49 pl, 0,79 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante FCC (sílice, acetato de etilo al 0-40% en heptano) dio el compuesto del título 151 mg (rendimiento del 72%) como un aceite de color amarillo claro. 6h RMN (500 MHz, DMSO) 7,95 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,44 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 1,39 (d, J = 43,9 Hz, 9H). Tr(METCR1278) = 2,03 min, (ES+) (M-t-Bu+H)+ 224, (M-t-Bu+acetonitrilo)+ 265.
Paso 2, Método 40: W-{[4-(Hidroximetilo)fenil]metil}-W-metilcarbamato de íerc-butilo
[0344] Se añadió hidruro de litio y aluminio 2,4 M en tetrahidrofurano (0,23 ml, 0,56 mmol) a una solución agitada de metilo 4-({[(terc-butoxi)carbonil](metil)amino}metil)benzoato (148 mg, 0,53 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (7 ml) bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos. La mezcla se inactivó mediante la adición cuidadosa de agua (1 ml) seguida de una solución saturada de cloruro de amonio (0,5 ml). La mezcla se agitó a 0°C durante 5 minutos. La mezcla se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para dar 124 mg del compuesto del título (rendimiento del 93%) en forma de un aceite amarillo claro. 6h RMN (500 m Hz , DMSO) 7,29 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 5,14 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,47 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,34 (s, 2H), 2,73 (s, 3H), 1,41 (d, J = 12,9 Hz, 9H). Tr(METCR1278) = 1,71 min, (ES+) (M+Na)+ 273 (M-t-Bu+H)+ 196.
Paso 3, Método 40: W-({4-[(Metanosulfoniloxi)metil]fenil}metil)-W-metilcarbamato de íerc-butilo
[0345] A una solución agitada de N-{[4-(hidroximetil)fenil]metil}-N-metilcarbamato de terc-butilo (120 mg, 0,48 mmol) en diclorometano (4 ml) bajo nitrógeno con enfriamiento con hielo se añadió trietilamina (0,073 ml, 0,52 mmol) seguido de cloruro de metanosulfonilo (0,039 ml, 0,50 mmol). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La mezcla se trató con cloruro de metanosulfonilo (0,013 ml, 0,17 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se repartió entre diclorometano (20 ml) y agua (20 ml). El extracto orgánico se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para dar 157 mg del compuesto del título en bruto (rendimiento del 57%) como un aceite amarillo que se llevó directamente a la siguiente etapa. Tr(METCR1278) = 1,93 min, (ES+) (M+Na)+ 352, 57%.
Paso 4, Método 40: íerc-Butil-W-metil-W-{[4-({[2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol-5-il]oxi}metil)fenil]metilo}carbamato
[0346] A W-({4-[(metanosulfoniloxi)metil]fenil}metil)-W-metilcarbamato de tere-butilo (92 mg, 0,43 mmol) y 2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol-5-ol (157 mg, 0,48 mmol, preparado por el Método 14) en W,W-dimetilformamida (3 ml) bajo nitrógeno, se añadió hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 19 mg, 0,48 mmol). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. Después, la mezcla se inactivó con agua (1 ml), se diluyó con agua (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante FCC (sílice, acetato de etilo al 20-100% en heptano) dio 42 mg del compuesto del título (rendimiento del 22%) en forma de un sólido blanquecino. 5h RMN (500 Mh z , Dm SO) 9,33 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,80 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 8,0, 4,8 Hz, 1H), 7,51 - 7,44 (m, 3H), 7,25 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,13 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,38 (s, 2H), 2,76 (s, 3H), 1,40 (d, J = 23,8 Hz, 9H). Tr(METCR1278) = 2,47 min, (ES+) (M+H)+ 446 (M+Na)+ 468 (M-tBu+H)+ 390, 88%. Paso 5, Método 40: Metilo({[4-({[2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol-5-il]oxi}metil)fenil]metil})amina
[0347] A una solución de tere-butil-W-metil-W-{[4-({[2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol-5-il]oxi}metil)fenil]metil}carbamato (40 mg, 0,09 mmol) en diclorometano (2 mL), se añadió cloruro de hidrógeno 4 M en 1,4-dioxano (3 ml) y la mezcla se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentró al vaeío y se purificó mediante HPLC preparativa (acetonitrilo/agua hidróxido de amonio al 0,2%) para dar 19,5 mg del compuesto del título (rendimiento del 63%) en forma de un sólido blanquecino.
Ejemplo 1, Método 40: ({[4-({[2-(Piridin-3-il)-1,3-benzoxazol-5-il]oxi}metil)fenil]metil})amina de metilo [0348] 5h RMN (500 MHz, DMSO) 9,31 (s, 1H), 8,79 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,50 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,72 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 7,8, 5,0 Hz, 1H), 7,49 - 7,45 (m, 1H), 7,42 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,15 - 7,08 (m, 1H), 5,16 (d, J = 4,2 Hz, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,23 (ancho s, 1H), 2,25 (s, 3H). Tr(MET-UHPLC-AB-101) = 1,76 min, (ES+) (M+H)+ 346.
[0349] El siguiente ejemplo se preparó usando el Método 40 descrito anteriormente:
Tabla 41
Figure imgf000068_0002
Método 41
Figure imgf000068_0001
Paso 1, Método 41: 4-{5-[(1-[2-[(íerc-butildimetilsililo)oxi]etil}-1H-pirazol-4-il)metoxi]-1-benzofuran-2-il}piridin-3-carbonitrilo
[0351] A una suspensión de 4-[5-(1H-pirazol-4-ilmetoxi)-1-benzofuran-2-il]piridin-3-carbonitrilo (72 mg, 0,28 mmol, preparada por Método 36), (2-bromoetoxi)(terc-butil)dimetilsilano (100 mg, 0,42 mmol) y yoduro de potasio (10 mg, 0,06 mmol) en W,W-dimetilformamida (5 ml) se añadió hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 15 mg, 0,38 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se añadió a agua (50 ml) y salmuera (50 ml) y luego se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante FCC (sílice, acetato de etilo al 0-50% en heptano) dio 79 mg del compuesto del título (rendimiento del 73%) como un aceite incoloro. 5h RMN (500 MHz, cloroformo) 8,93 (s, 1H), 8,83 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,47 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 9,0, 2,6 Hz, 1H), 5,01 (s, 2H), 4,23 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,94 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 0,84 (s, 9H), -0,06 (s, 6H). Tr(METCR1278) = 2,52 min, (ES+) (M+H)+ 475.
Paso 2, Método 41: 4-(5-{[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]metoxi}-1-benzofuran-2-il)piridin-3-carbonitrilo
[0352] A una solución de 4-{5-[(1-{2-[(terc-butildimetilsilil)oxi]etil}-1H-pirazol-4-il)metoxi]-1-benzofuran-2-il}piridin-3-carbonitrilo (79 mg, 0,17 mmol) en tetrahidrofurano seco (10 ml) a 0°C se añadió fluoruro de tetrabutilamonio 1 M en tetrahidrofurano (200 pl), 0,2 mmol). Se retiró el baño de hielo y la mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente antes de repartirla entre acetato de etilo (200 ml) y agua (50 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La purificación mediante FCC (sílice, metanol al 0-10% en diclorometano) dio 59 mg del compuesto del título (rendimiento del 98%) como un sólido cristalino incoloro.
Ejemplo 1, Método 41: 4-(5-{[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]metoxi}-1-benzofuran-2-il)piridina-3-carbonitrilo
[0353] 5h RMN (500 MHz, DMSO) 9,12 (s, 1H), 8,92 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,62 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,47 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 9,0, 2,6 Hz, 1H), 5,00 (s, 2H), 4,89 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,13 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,80 - 3,63 (m, 2H). Tr(MET-UHPLC-AB-101) = 2,58 min, (ES+) (M+H)+ 361.
[0354] Los siguientes ejemplos se prepararon usando el Método 41 descritos anteriormente:
Tabla 42
Figure imgf000069_0002
Método 42
[0355]
Figure imgf000069_0001
Paso 1, Método 42: Dimetil({2-[4-({[2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol-5-il]oxi}metil)fenoxi]etilo})amina
[0356] Clorhidrato de {2-[4-(clorometil)fenoxi]etil}dimetilamina (95 mg, 0,38 mmol, descrito en Bioorg. Med. Chem. Lett.
15 (2005) 2891-2893) y 2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol-5-ol (98 mg, 0,38 mmol, preparado por el Método 14) se disolvieron en W,W-dimetilformamida anhidra (5 ml) bajo nitrógeno. Se añadió hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 46 mg, 1,14 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Se añadió más hidruro de sodio (aproximadamente 30 mg) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después, la mezcla de reacción se inactivó con agua (5 ml) e hidróxido de sodio 2 M (5 ml) y luego se extrajo con acetato de etilo ( 3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 mL), se secaron, filtraron y concentraron. La purificación por HPLC preparativa (acetonitrilo/agua hidróxido de amonio al 0,2%) dio el compuesto del título 9,2 mg (rendimiento del 6%) como un polvo blanco.
Ejemplo 1 Método 42: Dimetil({2-[4-({[2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol-5-il]oxi}metil)fenoxi]etil})amina
[0357] 6h RMN (500 MHz, DMSO) 9,33 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,80 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,51 (dt, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 8,0, 4,8 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,10 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,04 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,20 (s, 6H). Tr(MET-UHPLC-AB-101) = 1,91 min, (ES+) (M+H)+ 390.
[0358] El siguiente ejemplo se preparó usando el Método 42 descrito anteriormente:
Tabla 43
Figure imgf000070_0002
Método 43
[0359]
Figure imgf000070_0001
Paso 1, Método 43: 5-(2-metoxietoxi)piridin-2-carboxilato de metilo
[0360] A hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 131 mg, 3,26 mmol) y 5-hidroxipiridin-2-carboxMato de metilo (500mg, 3,27 mmol) bajo nitrógeno, se añadió W,W-dimetilformamida anhidra (5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadió lentamente una solución de 1-bromo-2-metoxietano (477 mg, 3,43 mmol) en W,W-dimetilformamida (5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se calentó a 65°C durante 3,5 horas. La mezcla se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para dar 688 mg del compuesto del título (rendimiento cuantitativo) como un aceite marrón claro. 6h RMN (500 MHz, DMSO) 8,39 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,7, 2,9 Hz, 1H), 4,31 - 4,23 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,72 - 3,66 (m, 2H), 3,31 (s, 3H). Tr(METCR1278) = 1,25 min, (ES+) (M+H)+ 212.
Paso 2, Método 43: [5-(2-metoxietoxi)piridin-2-il]metanol
[0361] Hidruro de litio y aluminio (2,4 M en tetrahidrofurano, 0,93 ml, 2,22 mmol) se añadió a una solución agitada de 5-(2-metoxietoxi)piridin-2-carboxilato de metilo (148 mg, 0,53 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (35 ml) bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos. Después, la mezcla se inactivó mediante la adición cuidadosa de agua (2 mL) seguida de una solución saturada de cloruro de amonio (1 ml). La mezcla se agitó a 0°C durante 5 minutos, luego se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para dar 243 mg del compuesto del título (rendimiento del 63%) como un aceite transparente. 6h r Mn (500 MHz, DMSO) 8,18 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,41 - 7,34 (m, 2H), 5,28 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,48 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 4,15 (dd, J = 5,3, 3,7 Hz, 2H), 3,69 - 3,61 (m, 2H), 3,30 (s, 3H). Tr(METCR1278) = frente de disolvente, (ES+) (M+H)+ 184.
Paso 3, Método 43: Metanosulfonato de [5-(2-metoxietoxi)piridin-2-il]metilo
[0362] A una solución agitada de [5-(2-metoxietoxi)piridin-2-il]metanol (88 mg, 0,48 mmol) en diclorometano (3 ml) bajo nitrógeno a 0°C, se añadió trietilamina (0,07 ml, 0,53 mmol) seguido de cloruro de metanosulfonilo (0,04 ml, 0,5 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después, la mezcla se repartió entre diclorometano (10 ml) y agua (10 ml). El extracto orgánico se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título 119 mg (rendimiento del 95%) como un aceite marrón que se usó en la siguiente etapa.
Paso 4, Método 43: 5-{[5-(2-Metoxietoxi)piridin-2-il]metoxi}-2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol
[0363] A hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 21 mg, 0,53 mmol) bajo nitrógeno, se añadió una solución de 2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol-5-ol (102 mg, 0,48 mmol preparado por el Método 14) en W,W-dimetilformamida (2 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de eso, se añadió una solución de metanosulfonato de [5-(2-metoxietoxi)piridin-2-il]metilo (125 mg, 0,48 mmol) en W,W-dimetilformamida (1 ml) y la mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante la noche. Se añadieron hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 21 mg, 0,53 mmol) y yoduro de potasio (8 mg, 0,05 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después, la mezcla se inactivó con agua (8 ml), se extrajo con acetato de etilo (2 x 5 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (4 x 5 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. La purificación mediante FCC (sílice, metanol al 0-10% en diclorometano) y la recristalización en éter metílico de ferc-butilo (9 ml) dieron 31 mg del compuesto del título (rendimiento del 17%) en forma de un polvo blanco.
Ejemplo 1, Método 43: 5-{[5-(2-Metoxietoxi)piridin-2-il]metoxi}-2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol
[0364] 5h RMN (500 MHz, DMSO) 9,33 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,80 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,51 (dt, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 8,0, 4,8 Hz, 1H), 7,55 - 7,42 (m, 3H), 7,14 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,23 - 4,15 (m, 2H), 3,70 - 3,63 (m, 2H), 3,31 (s, 3H). Tr(MET-UHPLC-AB-101) = 2,61 min, (ES+) (M+H)+ 378.
[0365] El siguiente ejemplo se preparó usando el Método 43 descrito anteriormente:
Tabla 44
Figure imgf000071_0003
Método 44
[0366]
Figure imgf000071_0001
Figure imgf000071_0002
Paso 1, Método 44: 4-(5-{[1-(2-oxoetil)-1H-pirazol-4-il]metoxi}-1-benzofuran-2-il)piridina-3 carbonitrilo
[0367] A una solución de 4-(5-{[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]metoxi}-1-benzofuran-2-il)piridina-3-carbonitrilo (48 mg, 0,13 mmol, preparado por el Método 41) en diclorometano (10 ml) se añadió 1,1,1 -triacetoxi-1,1 -dihidro-1,2-benziodoxol-3(1Hj-ona (57 mg, 0,13 mmol) y la mezcla se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. Se añadió 1,1,1-triacetoxi-1,1-dihidro-1,2-benziodoxol-3(1Hj-ona (57 mg, 0,13 mmol) y se continuó agitando durante 12 horas. Se añadió 1,1,1-triacetoxi-1,1-dihidro-1,2-benziodoxol-3(1Hj-ona (57 mg, 0,13 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y luego se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, una solución acuosa de tiosulfato de sodio al 10% (50 ml, 1:1) y salmuera (50 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La purificación mediante FCC (sílice, metanol al 0-10% en diclorometano) dio el compuesto del título 43 mg (rendimiento del 90%) como una resina incolora. Tr(METCR1278) = 1,62 min, (ES+) (M+H)+ 377.
Paso 2, Método 44: 4-[5-({1-[2-(dimetilamino)etil]-1H-pirazol-4-il}metoxi)-1-benzofuran-2-il]piridina-3-carbonitrilo
[0368] A una solución de 4-(5-{[1-(2-oxoetil)-1H-pirazol-4-il]metoxi}-1-benzofuran-2-il)piridin-3-carbonitrilo (40 mg, 0,11 mmol), dimetilamina 2 M en metanol (0,170 ml, 0,34 mmol) y ácido acético (50 pl, 0,87 mmol) en diclorometano. se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (80 mg, 0,38 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se repartió entre acetato de etilo (150 ml) y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (50 ml). Después de la separación, la capa orgánica se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La purificación por HPLC preparativa (acetonitrilo/agua hidróxido de amonio al 0,2%) dio el compuesto del título 15,8 mg (37% de rendimiento) como una goma amarilla.
Ejemplo 1, Método 44: 4-[5-({1-[2-(Dimetilamino)etil]-1H-pirazol-4-il}metoxi)-1-benzofuran-2-il]piridina-3-carbonitrilo
[0369] 5h RMN (500 MHz, DMSO) 9,12 (s, 1H), 8,92 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,62 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,46 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 9,0, 2,6 Hz, 1H), 5,00 (s, 2H), 4,17 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,15 (s, 6H). Tr(MET-UHPLC-AB-101) = 1,85 min, (ES+) (M+H)+ 388.
[0370] El siguiente ejemplo se preparó usando el Método 44 descrito anteriormente:
Tabla 45
Figure imgf000072_0002
Método 45
[0371]
Figure imgf000072_0001
Paso 1, Método 45: Ácido 6-(metilamino)piridin-3-carboxílico
[0372] A una solución de 6-(metilamino)piridin-3-carbonitrilo (1,0 g, 7,51 mmol) en etanol (20 ml) y tetrahidrofurano (20 ml) se añadió hidróxido de sodio (2,4 g, 60,0 mmol) y la mezcla se agitó a reflujo durante 16 horas. Después de enfriar, se recogió el sólido, se lavó con acetato de etilo (50 ml) y se secó al vacío. El sólido se recogió en agua (30 mL) y luego se acidificó con ácido clorhídrico 1 N a pH 3. Después de diluir con tetrahidrofurano (300 mL) y lavar con salmuera (50 mL), la solución se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para dar 1,2 g del compuesto del título (rendimiento del 84%, pureza por RMN del 80%) en forma de un sólido blanquecino. óh RMN (500 MHz, DMSO) 12,80 (s, 1H), 8,44 (s, 2H), 7,93 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 2,92 (s, 3H).
Pasos 2 y 3, Método 45: 5-{5-[(5-Metoxipiridin-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol-2-il}-W-metilpiridin-2-amina
[0373] A una solución de 2-amino-4-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]fenol (50% puro, 125 mg, 0,25 mmol, preparado por el Método 33) y ácido 6-(metilamino)piridin-3-carboxílico (80 % puro, 63 mg, 0,33 mmol) en piridina (2 mL) se añadió clorhidrato de 1-(3-(dimetilamino)-propil)-3-etilcarbodiimida (70 mg, 0,37 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se eliminó a l vac ío y el residuo se recogió en acetato de etilo (200 ml). La solución se lavó con agua (50 ml) y salmuera (50 ml). El extracto orgánico se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. Este se recogió en ácido acético (3 ml) y se calentó en un microondas a 200°C durante 40 minutos. Después de enfriar, los volátiles se eliminaron al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo (200 ml) y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (100 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y luego se pre-absorbió en una pequeña cantidad de sílice. La purificación mediante FCC (sílice, metanol al 0-10% en diclorometano) y HPLC preparativa (acetonitrilo/agua) dio el compuesto del título 9,9 mg (rendimiento del 17%) como un sólido blanquecino.
Ejemplo 1, Método 45: 5-{5-[(5-Metoxipiridin-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol-2-il}-W-metilpiridin-2-amina [0374] 5h RMN (500 MHz, DMSO) 8,77 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,6, 2,9 Hz, 1H), 7,39 - 7,34 (m, 1H), 7,33 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 2,86 (d, J = 4,8 Hz, 3H). Tr(METuHPLC-AB-101) = 1,98 min, (ES+) (M+H)+ 363.
[0375] Los siguientes ejemplos se prepararon usando el Método 45 descritos anteriormente:
Tabla 46
Figure imgf000073_0002
Método 46
[0376]
Figure imgf000073_0001
Paso 1, Método 46: 3-{[(2-{5H,6H-Imidazo[2,1-6][1,3]tiazol-3-il}-1-benzofuran-5-il)oxi]metil}piridina
[0377] A una solución de 3-{[(2-{5H,6H-imidazo[2,1-6][1,3]tiazol-3-il}-1-benzofuran-5-il)oxi]metil}piridina (30 mg, 0,086 mmol, preparado por el Método 37) en diclorometano a 0°C, se añadió bromo 0,43 M en diclorometano (0,2 ml, 0,086 mmol). Después de retirar el baño de hielo, la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente antes de diluirse con acetato de etilo. El sólido se recogió por filtración y luego se secó al vacío. La purificación por HPLC preparativa (acetonitilo/agua hidróxido de amonio al 0,2%) dio el compuesto del título 9,9 mg (rendimiento del 27%) como un sólido blanquecino.
Ejemplo 1, Método 46: 3-{[(2-{2-Bromo-5H,6H-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-3-il}-1-benzofuran-5-il)oxi]metil}piridina
[0378] 5h RMN (500 MHz, DMSO) 8,70 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,55 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 7,94 - 7,85 (m, 1H), 7,57 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7,49 - 7,40 (m, 2H), 7,36 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 9,0, 2,6 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,15 - 4,00 (m, 4H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1,36 min, (ES+) (M+H)+ 428/430.
[0379] El siguiente ejemplo se preparó usando el Método 46 descrito anteriormente:
Tabla 47
Figure imgf000074_0002
Método 47
[0380]
Figure imgf000074_0001
Paso 1, Método 47: 5-[(5-metoxipirazin-2-il)metoxi]-2-nitroanilina
[0381] A una solución agitada de 3-amino-4-nitrofenol (220 mg, 1,43 mmol) en W,W-dimetilformamida (5 ml) bajo nitrógeno, se añadió ferc-butóxido de potasio (160 mg, 1,42 mmol) y la mezcla se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente. Se añadió una solución de metanosulfonato de (5-metoxipirazin-2-il)metilo (311 mg, 1,43 mmol, preparado por el Método 20) en W,W-dimetilformamida (3 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con hidróxido de sodio 0,2 M (3 x 50 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título 213 mg (54% de rendimiento) como un sólido amarillo brillante. 5h RMN (500 MHz, DMSO) 8,39 - 8,30 (m, 2H), 7,53 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,28 (s, 2H), 7,24 (dd, J = 9,2, 3,0 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 5,10 (s, 2H), 3,92 (s, 3H). Tr(METCR1278) = 1,72 min, (ES+) (M+H)+ 277.
Paso 2, Método 47: N-{5-[(5-Metoxipirazin-2-il)metoxi]-2-nitrofenil}piridina-3-carboxamida
[0382] A una solución agitada de 5-[(5-metoxipirazin-2-il)metoxi]-2-nitroanilina (213 mg, 0,77 mmol) en tetrahidrofurano (8 ml), se le añadió diisopropiletilamina (0,16 ml, 0,92 mmol) seguido de clorhidrato de cloruro de piridina-3-carbonilo (144 mg, 0,81 mmol). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con agua (30 ml) y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para dar 239 mg del compuesto del título (rendimiento del 81%) en forma de un sólido de color amarillo brillante. 6h RMN (500 MHz, DMSO) 10,74 (s, 1H), 9,10 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,73 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,27 (dt, J = 7,9, 1,9 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,54 (dd, J = 8,6, 4.0 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 3,93 (s, 3H). Tr(METCR1278) = 1,72 min, (ES+) (M+H)+ 382.
Paso 3, Método 47: 5-[(5-Metoxipirazin-2-il)metoxi]-2-(piridin-3-ilo)-1H-1,3-benzodiazol
[0383] A una suspensión agitada de W-{5-[(5-metoxipirazin-2-il)metoxi]-2-nitrofenil}piridin-3-carboxamida (239mg, 0,63 mmol) en ácido acético (4 ml) y etanol (2 mL), se añadió polvo de hierro (262 mg, 4,70 mmol). La mezcla se agitó a 78°C durante 1,5 horas. La mezcla se filtró a través de papel de filtro de fibra de vidrio y el filtrado se concentró al vacío. La purificación mediante FCC (sílice, metanol al 0-10% en diclorometano) y HPLC preparativa (acetonitrilo/agua hidróxido de amonio al 0,2%) dio el compuesto del título 52 mg (rendimiento del 25%) como un sólido cristalino blanquecino. 6h RMN (500 MHz, DMSO) 12,97 (s, 1H), 9,30 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,60 - 7,51 (m, 2H), 7,24 (s, 1H), 6,96 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 3,92 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1,74 min, (ES+) (M+H)+ 334.
Paso 4, Método 47: 6-[(5-metoxipirazin-2-il)metoxi]-1-metilo-2-(piridin-3-il)-1H-1,3-benzodiazol y 5-[(5-Metoxipirazin-2-il)metoxi]-1-metil-2-(piridin-3-il)-1H-1,3-benzodiazol
[0384] 5-[(5-metoxipirazin-2-il)metoxi]-2-(piridin-3-il)-1H-1,3-benzodiazol (40 mg, 0,12 mmol) se disolvió en acetona (1 ml) bajo nitrógeno y se añadió hidróxido de potasio en polvo (34 mg, 0,6 mmol), seguido de una solución de yoduro de metilo (0,007 ml, 0,12 mmol) en acetona (1 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La purificación por HPLC preparativa (acetonitrilo/agua ácido fórmico al 0,1%) dio 5-[(5-metoxipirazin-2-il)metoxi]-1-metil-2-(piridin-3-il)-1H-1,3-benzodiazol 5,8 mg (14% de rendimiento) y 6-[(5-metoxipirazin-2-il)metoxi]-1-metil-2-(piridin-3-il)-1H-1,3-benzodiazol 10,1 mg (24% de rendimiento), como polvos blanquecinos.
Ejemplo 1, Método 47: 5-[(5-metoxipirazin-2-il)metoxi]-1-metil-2-(piridin-3-il)-1H-1,3-benzodiazol
[0385] 6h RMN (500 MHz, DMSO) 9,04 (s, 1H), 8,73 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,26 (dt, J = 7,9, 1,7 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 7,9, 4,6 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,88 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1,70 min, (ES+) (M+H)+ 348.
Ejemplo 2, Método 47: 6-[(5-metoxipirazin-2-il)metoxi]-1-metilo-2-(piridin-3-il)-1H-1,3-benzodiazol
[0386] 6h RMN (500 MHz, DMSO) 9,04 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,45 - 8,41 (m, 1H), 8,35 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,64 - 7,58 (m, 2H), 7,38 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,88 (s, 3H). Tr(MET-UHPLC-AB-101) = 1,74 min, (ES+) (M+H)+ 348.
[0387] Los siguientes ejemplos se prepararon usando el método 47 descrito anteriormente:
Tabla 48
Figure imgf000075_0001
(Continuación)
Figure imgf000076_0002
Método 48
[0388]
Figure imgf000076_0001
Paso 1, Método 48: 5-[(5-Metoxipiridin-2-il)metoxi]-2-(piperazin-1-il)-1,3-benzoxazol
[0389] 4-{5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol-2-il}piperazina-1-carboxilato de ferc-butilo (50 mg, 0,11 mmol, preparado por el Método 38) se agitó en cloruro de hidrógeno 4 M en 1,4-dioxano (1 ml) durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml) y se añadió en porciones bicarbonato de sodio sólido (hasta pH 8). La solución se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 mL), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La purificación por HPLC preparativa (acetonitrilo/agua hidróxido de amonio al 0,2%) dio el compuesto del título 11,3 mg (rendimiento del 29%) como un sólido blanco. Ejemplo 1, Método 48: 5-[(5-Metoxipiridin-2-il)metoxi]-2-(piperazin-1-il)-1,3-benzoxazol
[0390] 5h RMN (500 MHz, DMSO) 8,28 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,6, 2,9 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,64 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,53 - 3,46 (m, 4 H), 2,82 - 2,73 (m, 4H). Tr(MET-UHPLC-AB-101) = 1,33 min, (ES+) (M+H)+ 341.
[0391] El siguiente ejemplo se preparó usando el Método 48 descrito anteriormente:
Tabla 49
Figure imgf000076_0003
Método 49
[0392]
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Paso 1, Método 49: 5-Aminopiridin-2-carboxilato de metilo
[0393] Se disolvió ácido 5-aminopiridin-2-carboxílico (2,00 g, 14,5 mmol) en metanol anhidro (20 ml) y se enfrió a 0°C. Se añadió gota a gota cloruro de tionilo (3,15 ml, 43,4 mmol) durante 5 minutos y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y luego se calentó a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se concentró, se repartió entre acetato de etilo (30 ml) y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (30 ml). La mezcla se sonicó, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 15 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título 850. mg (39% de rendimiento) como un polvo blanquecino. 5h RMN (500 MHz, DMSO) 7,97 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,18 (s, 2H), 3,76 (s, 3H).
Paso 2, Método 49: 5-{[(ferc-Butoxi)carbonil]amino}piridina-2-carboxilato de metilo
[0394] Se disolvió 5-amino-piridina-2-carboxilato de metilo (850 mg, 5,59 mmol), dicarbonato de di-ferc-butilo (1,34 g, 6,15 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (68 mg, 0,56 mmol) se suspendieron en diclorometano (10 ml) y se agitaron a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se concentró para dar un polvo blanco. El polvo se suspendió en acetato de etilo (20 ml), se sonicó, se calentó a ebullición y luego se filtró. El filtrado se diluyó con acetato de etilo adicional (20 ml) y se cargó sobre sílice. La purificación mediante FCC (sílice, acetato de etilo al 18-100% en heptano) dio el compuesto del título en bruto 862 mg (rendimiento del 51%) como un polvo blanco que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 5h RMN (500 MHz, DMSO) 10,01 (s, 1H), 8,71 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 1,49 (s, 9H). Tr(METCR1278) = 1,64 min, (ES+) (M+H)+ 253, 83%.
Paso 3, Método 49: 5-{[(ferc-Butoxi)carbonil](metil)amino}piridina-2-carboxilato
[0395] 5-{[(terc-Butoxi)carbonil]amino}piridina-2-carboxilato de metilo (406 mg, 1,34 mmol) se disolvió en N,N-dimetilformamida anhidra (5 ml) y se enfrió a 0°C. Se añadió hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 136 mg, 3,34 mmol) y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Se añadió yodometano (100 pl, 1,60 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de agua (5 ml) y se extrajo con aceato de etilo (2 x 15 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (3 x 10 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante FCC (sílice, eluyente: acetato de etilo al 50-75% en heptano) dio 180 mg del compuesto del título (rendimiento del 51%) en forma de un aceite amarillo. 5h RMN (500 MHz, DMSO) 8,70 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 1,43 (s, 9H). Tr(METCR1278) = 1,68 min, (ES+) (M+H)+ 267.
Paso 4, Método 49: N-[6-(hidroximetil)piridin-3-il]-N-metilcarbamato de ferc-butilo
[0396] Se disolvió 5-{[(terc-butoxi)carbonil](metil)amino}piridin-2-carboxilato de metilo (170 mg, 0,64 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (10 ml) bajo nitrógeno y se enfrió a 0°C. Se añadió hidruro de diisobutilaluminio 1,2 M en tolueno (1,06 ml, 1,28 mmol) y la mezcla se agitó durante 1,5 horas. Se añadió hidruro de diisobutilaluminio 1,2 M en tolueno (0,13 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se inactivo con una solución de sal de Rochelle acuosa saturada (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para dar 120 mg del compuesto del título (rendimiento del 63%) como una goma incolora. 5h RMN (500 MHz, DMSO) 8,41 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 8,4, 2,6 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,40 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,53 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 3,19 (s, 3H), 1,39 (s, 9H). Tr(METCR1278) = 1,68 min, (ES+) (M+H)+ 239, 81%.
Paso 5, Método 49: N-{6-[(metanosulfoniloxi)metil]piridin-3-il}-N-metilcarbamato de tere-butilo
[0397] N-[6-(hidroximetil)piridin-3-il]-N-metilcarbamato de tere-butilo (120 mg, 0,4 mmol) se disolvió en diclorometano (3 ml) bajo nitrógeno y se enfrió a 0°C. Se añadieron trietilamina (84 pl, 0,60 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (34 ml, 0,44 mmol) y la mezcla se agitó y calentó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (5 ml) y se lavó con agua (5 ml) y salmuera (5 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título en bruto 124 mg (42% de rendimiento) como aceite de naranja. El producto también contenía 47% de cloruro de alquilo. Tr(METCR1278) = 1,69 min, (ES+) (M+H)+ 317, 43% (mesilato). Tr(METCR1278) = 1,82 min, (ES+) (M+H)+ 257/259, 37% (cloruro).
Paso 6, Método 49: N-metil-N-[5-({[2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol-5-il]oxi}metil)piridin-2-ilo]carbamato de terebutilo
[0398] Una mezcla de N-{6-[(metanosulfoniloxi)metil]piridin-3-il}-N-metilcarbamato de tere-butilo y N-[6-(clorometil)piridin-3-il]-N-metilcarbamato de tere-butilo (43% 37%, 120 mg, 0,34 mmol de agente alquilante total) y 2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol-5-ol (90 mg, 0,34 mmol, preparado por el Método 14) se disolvieron en N,N-dimetilformamida anhidra (5 ml) bajo nitrógeno y se enfriaron a 0°C. Se añadió hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 41 mg, 1,04 mmol) y la mezcla se agitó y calentó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se inactivó con agua (5 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 ml). Los extractos de acetato de etilo combinados se lavaron con salmuera (3 x 10 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante FCC (sílice, acetato de etilo al 12-100% en heptano) dio 52 mg del compuesto del título (rendimiento del 31%) en forma de un polvo de color tostado. 5h RMN (500 MHz, DMSO) 9,33 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,80 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,51 (dt, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,4,2,6 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,68 - 7,62 (m, 1H), 7,56 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 8,9, 2,6 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 3,22 (s, 3H), 1,40 (s, 9H). Tr(METCR1278) = 2,05 min, (ES+) (M+H)+ 433, 80%.
Paso 7, Método 49: N-metil-6-({[2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol-5-il]oxi}metil)piridin-3-amina
[0399] N-metil-N-[5-({[2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol-5-il]oxi}metil)piridin-2-il]carbamato de tere-butilo (52 mg, 0,12 mmol) se disolvió en cloruro de hidrógeno 4 M en 1,4-dioxano (1 ml) y agua (0,1 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas y se concentró. La purificación por SCX y HPLC preparativa (acetonitrilo/agua ácido fórmico al 0,1%) dio el compuesto del título 12 mg (rendimiento del 30%) como un polvo blanquecino.
Ejemplo 1, Método 49: N-Metil-6-({[2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol-5-il]oxi}metil)piridin-3-amina
[0400] 5h RMN (500 MHz, DMSO) 9,32 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,80 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,51 (dt, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,65 (ddd, J = 8,0, 4,8, 0,7 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 8,4, 2,9 Hz, 1H), 5,98 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 5,06 (s, 2H), 2,70 (d, J = 5,0 Hz, 3H). Tr(MET-UHPLC-AB-101) = 1,67 min, (ES+) (M+H)+ 333.
[0401] El siguiente ejemplo se preparó usando el Método 49 descrito anteriormente:
Tabla 50
Figure imgf000078_0001
Método 50
[0402]
Figure imgf000079_0001
Paso 1, Método 50: 1-(5-hidroxi-1-benzofuran-2-il)etan-1-ona.
[0403] Una mezcla de 2,5-dihidroxibenzaldehído (5,0 g, 36,2 mmol), 1-cloropropan-2-ona (3,6 mL, 43,7 mmol) y carbonato de potasio (6,0 g, 43,4 mmol) en acetona (100 mL) se calentó a reflujo durante 18 horas. Después de enfriar, la suspensión se diluyó con acetona (100 ml) y se filtró a través de un lecho de celite. El filtrado se concentró y el residuo se recogió en acetato de etilo (300 ml), se lavó con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se absorbió en una pequeña cantidad de sílice. La purificación mediante FCC (sílice, acetato de etilo al 0-60% en heptano) dio el compuesto del título 2,99 g (rendimiento del 47%) como un sólido cristalino incoloro.
6h RMN (500 MHz, DMSO) 9,48 (s, 1H), 7,80 - 7,65 (m, 1H), 7,50 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 2,52 (s, 3H). Tr(METCR1278) = 1,34 min, (ES+) (M+H)+ 177.
Paso 2, Método 50: 1-[5-(Metoximetoxi)-1-benzofuran-2-il]etan-1-ona
[0404] A una solución de 1-(5-hidroxi-1-benzofuran-2-il)etan-1-ona (2,84 g, 16,1 mmol) y cloro(metoxi)metano (3,0 ml, 39,5 mmol) en W,W-dimetilformamida (40 ml) a 0°C se añadió hidruro sódico (60% en aceite mineral, 1,6 g, 40 mmol) en dos porciones. Después de 10 minutos, se retiró el baño de hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de la adición de metanol (5 ml) se continuó agitando durante 30 minutos antes de que la mezcla se agregara a agua (200 ml) y salmuera (200 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (4 x 150 ml), las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano (100 ml) y se absorbió en una pequeña cantidad de sílice. Purificación por FCC (sílice, 0-50% de acetato de etilo en heptano) dio el compuesto del título 2,48 g (rendimiento del 70%) en forma de un sólido blanquecino. 6h RMN (500 Mh z , Dm SO) 7,84 - 7,79 (m, 1H), 7,64 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 9,0, 2,6 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H), 3,40 (s, 3H), 2,55 (s, 3H). Tr(METCR1278) = 1,70 min, (ES+) (M+H)+ 221.
Paso 3, Método 50: 3-[5-(metoximetoxi)-1-benzofuran-2-il]-3-oxopropanoato de etilo
[0405] A una solución de 1-[5-(metoximetoxi)-1-benzofuran-2-il]etan-1-ona (2,45 g, 11,1 mmol) en carbonato de dietilo (50 ml, 413 mmol) se añadió hidruro de sodio (60 % en aceite mineral,890 mg, 22,3 mmol), después de agitar durante 10 minutos a temperatura ambiente, la mezcla se calentó a 100°C durante 18 horas. Los volátiles se eliminaron al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo (300 ml), agua (100 ml) y ácido acético (2 mL). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La purificación mediante FCC (sílice, acetato de etilo al 0-20% en heptano) proporcionó 2,58 g del compuesto del título (rendimiento del 79%) en forma de un sólido blanquecino. 6h RMN (500 MHz, DMSO) 7,91 (s, 1H), 7,66 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 9,0, 2,5 Hz, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,24 - 3,96 (m, 4 H), 3,40 (d, J = 2,2 Hz, 3H), 1,18 (t, J = 7,1 Hz, 3H). Tr(METCR1278) = 1,86 min, (ES+) (M+H)+ 293.
Paso 4, Método 50: 2-bromo-3-[5-(metoximetoxi)-1-benzofuran-2-il]-3-oxopropanoato y 2-bromo-3-(4-bromo-5-hidroxi-1-benzofuran-2-il)-3-oxopropanoato de etilo
[0406] A una solución de 3-[5-(metoximetoxi)-1-benzofurano-2-il]-3-oxopropanoato de etilo (2,5 g, 8,55 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) se añadió tribromuro de feniltrimetilamonio (3,4 g, 9,04 mmol) a y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de diluir con acetato de etilo (100 ml), la mezcla se filtró a través de celite y el filtrado se concentró. El residuo se recogió en acetato de etilo (300 ml), se lavó con tiosulfato de sodio acuoso al 10% (50 ml) y salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para dar los compuestos del título 3,20 g (rendimiento cuantitativo). (Mezcla 3,3/1 por RMN) como un aceite amarillo. (X = H, mayor): 6h RMN (500 MHz, DMSO) 9,62 (s, 1H), 8,03 - 7,92 (m, 1H), 7,54 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 9,0, 2,5 Hz, 1H), 6,39 (s, 1H), 4,22 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,16 (t, J = 7,1 Hz, 3H)). (X = H, mayor): Tr(METCR1278) = 1,76 min, (ES+) (M+H)+ 327/329. (X = Br, menor): Tr(METCR1278) = 1,91 min, (ES+) (M+H)+ 407.
Paso 5, Método 50: 3-(5-hidroxi-1-benzofuran-2-ilo)-5H,6H-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-2-carboxilato de etilo y 3-(4-bromo-5-hidroxi-1-benzofuran-2-il)-5H,6H-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-2-carboxilato de etilo
[0407] Una mezcla de 2-bromo-3-[5-(metoximetoxi)-1-benzofuran-2-il]-3-oxopropanoato de etilo crudo y 2-bromo-3-(4-bromo-5-hidroxi-1-benzofuran-2-il)-3-oxopropanoato (relación: 3,3/1, máx. 8,55 mmol en total) e imidazolidinc-2-tiona (880 mg, 8,61 mmol) en etanol (20 ml) y ácido acético (20 ml) se agitó a reflujo durante 18 horas. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se trituró con una mezcla de acetato de etilo y acetonitrilo (20 ml, 1/1), se filtró y se secó al vacío para dar los compuestos del título, 2,58 g (rendimiento del 70%) (sal de bromhidrato, 3/1 mezcla por CLEM) como un sólido amarillo. (X = H, mayor) Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1,52 min, (ES+) (M+H)+ 331 y (X = Br, menor) Tr(MET-uHPLCAB-101) = 1,81 min, (EN ) (M+H)+ 409/411.
Paso 5, Método 50: 3-[5-(piridin-3-ilmetoxi)-1-benzofuran-2-il]-5H,6H-imidazo[2,1-b][1,3]tiazo-2-carboxilato de etilo y 3-[4-bromo-5-(piridin-3-ilmetoxi)-1-benzofuran-2-il]-5H,6H-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-2-carboxilato de etilo
[0408] A una suspensión de sal de hidrobromuro de 3-(5-hidroxi-1-benzofurain-2-il)-5H,6H-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-2-carboxilato de etilo y sal de bromhidrato de 3-(4-bromo-5-hidroxi-1-benzofuran-2-il)-5H,6H-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-2-carboxilato de etilo (mezcla 3/1, 500 mg, 1,15 mmol), bromhidrato de 3-(bromometil)piridina (480 mg, 1,90 mmol) y yoduro de potasio (20 mg, 0,12 mmol) en W,W-dimetilformamida (20 ml) a 0°C se añadió hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 170 mg, 4,26 mmol). Se retiró el baño de hielo y la mezcla se agitó a 60°C durante 90 minutos antes de dividirse entre agua (100 ml), salmuera (100 ml) y acetato de etilo (200 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se absorbieron en una pequeña cantidad de sílice. La purificación por FCC (sílice, metanol al 0-10% en diclorometano) seguida de trituración con metanol (3 ml) proporcionó una mezcla de 257 mg (rendimiento del 51%) de los compuestos del título (mezcla 4,3/1 por CLEM) como un sólido amarillo. (X = H, mayor) Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1,53 min, (ES+) (M+H)+ 422 y (X = Br, menor) Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1,77 min, (ES+) (M+H)+ 500/502.
Paso 6, Método 50: 3-[5-(Piridin-3-ilmetoxi)-1-benzofuran-2-il]-5H,6H-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-2-carboxamida
[0409] Una solución de 3-[5-(piridin-3-ilmetoxi)-1-benzofuran-2-il]-5H,6H-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-2-carboxilato (81%, 124 mg, 0,24 mmol) en amoniaco 7 M en metanol (40 ml) en un tubo de presión se calentó a 80°C durante 24 horas y luego se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla se añadió a una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (300 ml) y luego se extrajo con acetato de etilo (4 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y luego se absorbieron en una pequeña cantidad de sílice. La purificación mediante FCC (sílice, metanol al 0-15% en diclorometano) dio 47 mg del compuesto del título (rendimiento del 37%) en forma de un sólido amarillo. 6h RMN (500 MHz, DMSO) 8,69 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,55 (dd, J = 4,7, 1,7 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,44 (dd, J = 7,5, 4,7 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,33 (bs, 2H), 7,12 (dd, J = 9,0, 2,6 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 4,16 - 3,94 (m, 4H). Tr(METCR1278) = 1,03 min, (ES+) (M+H)+ 393, 74%.
Paso 7, Método 50: 3-15-(Piridin-3-ilmetoxi)-1-benzofuran-2-il]-5H,6H-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-2-carbonitrilo
[0410] A una solución de 3-[5-(piridin-3-ilmetoxi)-l-benzofuran-2-il]-5H,6H-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-2-carboxamida (74%, 44 mg, 0,083 mmol) y piridina (0,02 ml, 0,248 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) a 0°C se añadió anhídrido trifluoroacético (50 pl, 0,35 mmol). Después de agitar durante 10 minutos, la mezcla se añadió a una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. La purificación por HPLC preparativa (acetonitrilo/agua hidróxido de amonio al 0,2%) dio el compuesto del título 12 mg (39% de rendimiento) como un sólido amarillo.
Ejemplo 1, Método 50: 3-[5-(Piridin-3-ilmetoxi)-1-benzofuran-2-il]-5H,6H-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-2-carbonitrilo [0411] 6h RMN (500 MHz, DMSO) 8,71 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,56 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 7,96 - 7,85 (m, 1H), 7,70 -7,57 (m, 2H), 7,51 - 7,37 (m, 2H), 7,20 (dd, J = 9,2, 2,6 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 4,34 - 4,18 (m, J = 5,1 Hz, 4H). Tr(METuHPLC-AB-lol) = 1,22 min, (ES+) (M+H)+ 375.
[0412] El siguiente ejemplo se preparó usando el Método 50 descrito anteriormente:
Tabla 51
Figure imgf000081_0002
Método 51
[0413]
Figure imgf000081_0001
Paso 1, Método 51: 5-W-{2-Hidroxi-5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]fenil}-2-W-metilpiridin-2,5-dicarboxamida [0414] A una solución de 2-amino-4-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]fenol (100 mg, 0,41 mmol, preparado mediante el Método 33) en piridina (2 mL) y ácido 6-(metilcarbamoil)piridin-3-carboxílico (80 mg, 0,45 mmol, preparado como se describe en la solicitud internacional PCT 2006003378) en piridina (2 mL) se añadió clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida (101,2 mg, 0,53 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se recogió en acetato de etilo (50 ml), se lavó con agua (2 x 10 ml) y se secó sobre sulfato de sodio. La filtración y la concentración dieron 164 mg del compuesto del título (rendimiento del 89%, pureza del 72%) en forma de un polvo amarillo. El producto crudo se llevó directamente al siguiente paso.
Paso 2, Método 51: 5-{5-[(5-Metoxipiridin-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol-2-il}-N-metilpiridin-2-carboxamida [0415] Se suspendió 5-N-{2-hidroxi-5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]fenil}-2-N-metilpiridin-2,5-dicarboxamida cruda (164 mg, 2,91 mmol, 72% de pureza) en ácido acético (3 mL) y se calentó en microondas a 200°C durante 40 minutos. Después de enfriar, los volátiles se eliminaron al vacío y el residuo se distribuyó entre acetato de etilo (2 mL) y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (10 ml). La mezcla se filtró, el sólido se lavó con metanol caliente (30 ml) y la solución se concentró. La purificación mediante FCC (sílice, acetato de etilo al 12-100% en heptano) dio el compuesto del título 9 mg (rendimiento del 8%) como un polvo blanco.
Ejemplo 1, Método 51: 5-{5-[(5-Metoxipiridin-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol-2-il}-N-metilpiridina-2-carboxamida [0416] 6h RMN (500 MHz, DMSO) 9,34 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,97 (q, J = 4,8 Hz, 1H), 8,68 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 8,6, 3,0 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,85 (d, J = 4,8 Hz, 3H). Tr(MET-UHPLC-AB-101) = 2,71 min, (ES+) (M+H)+ 391.
[0417] El siguiente ejemplo se preparó usando el Método 51 descrito anteriormente:
Tabla 52
Figure imgf000082_0002
Método 52
[0418]
Figure imgf000082_0001
[0419] A una solución de 2-amino-4-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]fenol (50%, 300 mg, 0,61 mmol, preparado por el Método 33) y 1-metil-1H-imidazol-4-carboxílico (85 mg, 0,67 mmol) en piridina (3 ml) se añadió clorhidrato de 1-(3-(dimetilamino)-propil)-3-etilcarbodiimida (150 mg, 0,78 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se recogió en acetato de etilo (200 ml), se lavó con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en metanol (50 ml) y se agitó a reflujo durante 2 días. Después de enfriar, el producto bruto se absorbió previamente en una pequeña cantidad de sílice y luego se purificó mediante FCC (sílice, metanol al 0-10% en acetato de etilo) para dar el compuesto del título 25 mg (rendimiento del 12%) como un sólido blanquecino. Tr(METCR1278) = 1,35 min, (ES+) (M+H)+ 355.
Paso 2, Método 52: Sal de formiato de 5-[(5-Metoxipiridin-2-il)metoxi]-2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-1,3-benzoxazo.
[0420] Se suspendió W-{2-hidroxi-5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]fenil}-1-metil-1H-imidazol-4-carboxamida (25 mg, 0,07 mmol) en ácido acético (1 ml) y se calentó en un microondas a 200°C durante 40 minutos. Después de enfriar, los volátiles se eliminaron al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo (100 ml) y bicarbonato de sodio acuoso saturado (50 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La purificación por HPLC preparativa (acetonitrilo/agua ácido fórmico al 0,1%) dio 8,6 mg del compuesto del título (rendimiento del 32%) en forma de un sólido blanquecino.
Paso 2, Método 52: 5-1 (5-Metoxipiridin-2-il)metoxi]-2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-1,3-benzoxazol sal de formiato
[0421] 5h RMN (500 MHz, DMSO) 8,33 (s, 1H), 8,30 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,6, 3,0 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,76 (s, 3H). Tr(MET-UHPLC-AB-101) = 1,96 min, (ES+) (M+H)+ 337.
[0422] El siguiente ejemplo se preparó usando el Método 52 descrito anteriormente:
Tabla 53
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Método 53
[0423]
Figure imgf000083_0001
Paso 1, Método 53: 2-(Piridin-3-il)-1,3-benzoxazol-5-carbaldehído
[0424] A una solución agitada de [2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol-5-il]metanol (149 mg, 0,66 mmol, preparado por el Método 23) en tetrahidrofurano (10 ml) bajo nitrógeno, se añadió 1,1,1-triacetoxi-1,1-dihidro-1,2-benziodoxol-3(1H)-ona (307 mg, 0,72 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla se filtró y se concentró. El residuo se trituró en diclorometano-metanol (9:1, 5 ml) y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó mediante FCC (sílice, acetato de etilo al 12-100% en heptano) para dar 152 mg del compuesto del título (rendimiento del 100%) en forma de un polvo blanco. 5h RMN (500 MHz, DMSO) 10,13 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 8,85 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,06 (s, 2H), 7,69 (dd, J = 8,0, 4,9 Hz, 1H). Tr(METCR1278) = 1,57 min, (ES+) (M+H)+ 225.
Paso 1, Método 53: 5-metoxi-W-{[2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol-5-il]metil}piridin-2-amina
[0425] Una solución de 2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol-5-carbaldehído (50 mg, 0,22 mmol) y 5-metoxipiridin-2-amina (30 mg, 0,25 mmol) en tolueno (5 ml) se trató con 2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de dietilo (68 mg, 0,27 mmol), tiourea (3 mg, 0,04 mmol)) y tamices moleculares (4 A, 223 mg) y la mezcla se agitó a 70°C bajo nitrógeno durante 2 días. Se añadió 2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato (40 mg, 0,16 mmol) y la mezcla se agitó a 70°C durante la noche. Después de filtrar a través de celite, el filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante FCC (sílice, acetato de etilo al 20-100% en heptano) para daRz2 mg del compuesto del título (rendimiento del 97%) como un polvo blanquecino.
Ejemplo, 1 Método 53: 5-metoxi-W-{[2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol-5-il]metil}piridin-2-amina
[0426] 5h RMN (500 MHz, DMSO) 9,34 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,80 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 8,52 (dt, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H), 7,77 - 7,70 (m, 3H), 7,65 (dd, J = 8,0, 4,8 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 8,4, 1,3 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 9,0, 3,0 Hz, 1H), 6,79 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,55 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,67 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1,49 min, (ES+) (M+H)+ 333.
[0427] El siguiente ejemplo se preparó utilizando el Método 53 descrito anteriormente:
Tabla 54
Figure imgf000083_0003
Método 54
[0428]
Figure imgf000084_0001
Paso 1, Método 54: 5-({5-[2-(Morfolin-4-il)etoxi]piridin-2-il}metoxi)-2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol
[0429] 6-({[2-(Piridin-3-il)-1,3-benzoxazol-5-il]oxi}metil)piridin-3-ol (50%, 59 mg, 0,09 mmol preparado por el Método 27), clorhidrato de 4-(2-cloroetil)morfolina (20 mg, 0,11 mmol) y yoduro de potasio (15 mg, 0,09 mmol) se disolvieron en W,W-dimetilformamida anhidra (1 ml), hidruro de sodio (7 mg, 0,28 mmol) Se añadió y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se calentó a 60°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre acetato de etilo y agua (1:1, 10 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 1 ml), salmuera (2 mL), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La purificación por HPLC preparativa (acetonitrilo/agua+hidróxido de amonio al 0,2%) dio el compuesto del título 2 mg (rendimiento del 5%) como un sólido blanco.
Ejemplo 1, Método 54: 5-({5-[2-(Morfolin-4-il)etoxi]piridin-2-il}metoxi)-2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol [0430] 6H RMN (500 MHz, DMSO) 9,32 (s, 1H), 8,80 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 8,50 (dt, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 8,0, 4,8 Hz, 1H), 7,59 - 7,33 (m, 3H), 7,13 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,17 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,64 - 3,45 (m, 4H), 2,70 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,49 - 2,41 (m, 4H). Tr(MET-uHPLCAB-101) = 1,59 min, (ES+) (M+H)+ 433.
[0431] El siguiente ejemplo se preparó usando el Método 54 descrito anteriormente:
Tabla 55
Figure imgf000084_0003
Método 55
[0432]
Figure imgf000084_0002
Paso 1, Método 55: Ácido (5-metoxi-1-benzofuran-2-il)borónico
[0433] Se añadió lentamente n-butil-litio 2,5 M en hexanos (2,8 ml, 7,00 mmol) a una solución de 5-metoxi 1-benzofurano (1,0 g, 6,75 mmol) en tetrahidrofurano seco (15 ml) a -78°C en una atmósfera de nitrógeno. Después de 1 hora de agitación a -78°C, se añadió gota a gota borato de triisopropilo (3,12 ml, 13,5 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 minutos a -78°C. Se retiró el baño de hielo seco, se añadió ácido clorhídrico acuoso 2 M (20 ml) y la mezcla se calentó a temperatura ambiente mientras se agitaba durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua (25 ml) y se extrajo con éter dietílico (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. Se añadió diclorometano (20 ml) y la mezcla se sonicó durante 10 minutos. Se añadió la cantidad mínima de metanol (aproximadamente 1 ml) para disolver completamente los sólidos y la solución se sonicó durante 10 minutos. Se añadió heptano (20 ml) y los sólidos precipitados se recogieron mediante filtración al vacío y se dejaron secar al vacío durante 2 horas para dar el compuesto del título 476 mg (37% de rendimiento) como un sólido blanco. 5h RMN (500 MHz, DMSO) 8,53 (s, 2H), 7,46 (d, J = 8,94 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,19 (d, J = 2,51 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 2,60, 8,92 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H).
Paso 2, Método 55: 2-Bromo-6-(5-metoxi-1-benzofuran-2-il)benzonitrilo
[0434] Una mezcla de ácido (5-metoxi-1-benzofuran-2-il)borónico (156 mg, 0,813 mmol), 2-bromo-6-yodobenzonitrilo (250 mg, 0,81 mmol) y carbonato de sodio 2 M (0,82 ml, 1,64 mmol) en W,W-dimetilformamida (10 ml) se sonicó bajo una corriente de nitrógeno durante 20 minutos. Se añadió complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) con diclorometano (50 mg, 0,14 mmol) y la mezcla se agitó a 70°C durante 2 horas. Después de enfriar, la mezcla se añadió a agua (100 ml) y salmuera (100 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml), los extractos combinados se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. La purificación por FCC (sílice, acetato de etilo al 0-50% en heptano) dio el compuesto del título 168 mg (37% de rendimiento, 82% puro por CLEM) como un sólido blanquecino, que se incorporó directamente a la siguiente etapa. Se purificó una muestra mediante HPLC preparativa (acetonitrilo/agua ácido fórmico al 0,1%) 5h RMN (500 MHz, DMSO) 8,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,76 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,58 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 9,0, 2,6 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-10l) = 5,45 min, (ES+) (M+H)+ 328/330.
Paso 3, Método 55: 2-Bromo-6-(5-hidroxi-1-benzofuran-2-il)benzonitrilo
[0435] Se añadió gota a gota tribromuro de boro 1 M en diclorometano (2,0 ml, 2,0 mmol) durante 5 minutos a una solución agitada de 2-bromo-6-(5-metoxi-1-benzofuran-2-il)benzonitrilo (0,13 g, 0,39 mmol), en diclorometano (15 ml) a temperatura ambiente y la solución resultante se agitó durante 1 hora. La reacción se detuvo mediante la adición de metanol (5 ml). Los disolventes se evaporaron para dar 0,12 g del compuesto del título (rendimiento del 77%) en forma de un sólido beige. 5h RMN (500 MHz, cloroformo) 8.05 (d, J = 8,12 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,66 (d, J = 7,23 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 8.08 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 2,54 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 2,57, 8,81 Hz, 1H).
Paso 4, Método 55: 2-Bromo-6-{5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-1-benzofuran-2-il}benzonitrilo
[0436] A una solución agitada de 2-bromo-6-(5-hidroxi-1-benzofuran-2-il)benzonitrilo (0,12 g, 0,38 mmol) e hidrocloruro de 2-(clorometil)-5-metoxipiridina (0,07 g, 0,38 mmol) en W,W-dimetilformamida (8 ml) bajo nitrógeno, se añadió hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 0,03 g, 0,84 mmol) en porciones a 0°C. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 48 horas. La mezcla se inactivó con agua (4 ml) y los disolventes se eliminaron al vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo (150 ml) y agua (150 ml) y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (2 x 20 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. La purificación por HPLC preparativa (acetonitrilo/agua hidróxido de amonio al 0,2%) dio el compuesto del título 29 mg (rendimiento del 17%) como un sólido cristalino blanco.
Ejemplo 1, Método 55: 2-Bromo-6-{5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-1-benzofuran-2-il}benzonitrilo
[0437] 5h RMN (500 MHz, DMSO) 8,31 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,77 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,61 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,48 - 7,36 (m, 2H), 7,12 (dd, J = 9,0, 2,6 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 3,84 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 4,12 min, (ES+) (M+H)+ 437/439.
[0438] El siguiente ejemplo se preparó usando el Método 55 descrito anteriormente:
Tabla 56
Figure imgf000085_0001
Método 56
[0439]
Figure imgf000086_0001
Paso 1, Método 56: Clorhidrato de 4-(5-{5H,6H-Imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-3-ilmetoxi}-1-benzofuran-2-il)piridin-3-carbonitrilo
[0440] A una mezcla de 4-(5-hidroxi-1-benzofuran-2-il)piridin-3-carbonitrilo (150 mg, 0,63 mmol, preparado por el Método 9), 3-(clorometil)-5H,6H-imidazo[2,1-6][1,3]tiazol (170 mg, 0,97 mmol) y yoduro de potasio (10 mg, 0,06 mmol) en W,W-dimetilformamida (10 ml) se añadió hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 90 mg, 2,25 mmol). La mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente, luego se añadió a una mezcla de agua (150 ml) y salmuera (150 ml) y se extrajo con acetato de etilo (4 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El residuo se recogió en metanol (30 ml) y se añadió ácido clorhídrico 1 M (3 ml) antes de eliminar los volátiles al vacío. El residuo se trituró con DMSO: agua (3 ml, mezcla 4: 1) para dar 19 mg del compuesto del título (rendimiento del 7%) como un sólido cristalino blanquecino.
Ejemplo 1, Método 56: Clorhidrato de 4-(5-{5H,6H-Imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-3-ilmetoxi}-1-benzofuran-2-il)piridina-3-carbonitrilo
[0441] 5h RMN (500 MHz, DMSO) 9,68 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,94 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,70 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 9,0, 2,6 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,48 (dd, J = 11,2, 8,2 Hz, 2H), 4,31 (dd, J = 11,2, 8,2 Hz, 2H). Tr(METCR1416) = 2,96 min, (ES+) (M+H)+ 375.
[0442] El siguiente ejemplo se preparó usando el Método 56 descrito anteriormente:
Tabla 57
Figure imgf000086_0004
Método 57
[0443]
Figure imgf000086_0002
Figure imgf000086_0003
Paso 1, Método 57: 2-(3-Bromopiridin-4-il)-6-metoxi-1,3-benzotiazol
[0444] 2-Amino-5-metoxibenceno-1-tiol (80%, 1 g, 5,15 mmol, descrito en J. Med. Chem., (2003) 46, 2740), 3-bromopiridina-4-carbaldehído (0,98 g, 5,26 mmol) y metabisulfito de sodio (1 g, 5,26 mmol) se disolvieron en dimetilsulfóxido anhidro (5 mL). La mezcla de reacción se agitó a 120°C durante 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadió agua (100 ml). El precipitado negro resultante se filtró y se lavó con agua. El precipitado se disolvió en diclorometano. La suspensión se pasó a través de una almohadilla de sílice. La almohadilla se lavó con diclorometano para dar el compuesto del título 1,123 g (rendimiento del 68%) en forma de un sólido de color púrpura. 5h RMN (500 MHz, DMSO) 8,99 (s, 1H), 8,71 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3,57 min, (ES+) (M+H)+ 321/323.
Paso 2, Método 57: 2-(3-Bromopiridin-4-il)-1,3-benzotiazol-6-ol
[0445] A una suspensión de 2-(3-bromopiridin-4-il)-6-metoxi-1,3-benzotiazol (200 mg, 0,62 mmol) en diclorometano (6 ml) se añadió tribromuro de boro (1 M en diclorometano, 2,80 ml, 2,80 mmol) a y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La reacción se inactivó con agua (10 mL), se neutralizó con hidrogenocarbonato de sodio sólido (6 mmol) y se extrajo con una solución de diclorometano: etanol 4:1 (3 x 20 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante FCC (sílice, acetato de etilo al 0-100% en tolueno, luego metanol al 5-20% en acetato de etilo, luego metanol al 0-30% en diclorometano, luego acetonitrilo). La sílice de la columna se lavó con una mezcla de diclorometano:/sopropanol 4:1 solución (3 x 100 ml). Se filtró la suspensión. El filtrado se combinó con las fracciones que contenían el compuesto del título y se concentró. El residuo se disolvió en metanol caliente y se filtró. Se dejó reposar el filtrado a temperatura ambiente durante 18 horas. Se filtró el precipitado. Se sonicaron 50 mg en hidróxido de sodio acuoso 2M (5 ml). La mezcla se lavó con acetato de etilo (5 mL). La fase acuosa se trató con una solución clorhídrica 2 M hasta pH 7 y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo se trituró en acetato de etilo caliente y se filtró para dar el compuesto del título 5,4 mg (rendimiento del 3%) como un sólido blanquecino. óh RMN (500 MHz, DMSO) 8,97 (s, 1H), 8,69 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2,67 min, (ES+) (M+H)+ 307/309.
Paso 3, Método 57: 2-(3-Bromopiridin-4-il)-6-[2-(morfolin-4-il)etoxi]-1,3-benzotiazol
[0446] 2-(3-Bromopiridin-4-il)-1,3-benzotiazol-6-ol (35 mg, 0,11 mmol), clorhidrato de 4-(2-cloroetil)morfolina (23 mg, 0,13 mmol) y carbonato de potasio (55 mg, 0,4 mmol) se agitaron a temperatura ambiente en W,W-dimetilformamida (1 ml) durante 16 horas. La mezcla se calentó a 80°C durante 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadió agua (10 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (5 ml) y se evaporaron al vacío. La purificación mediante FCC (sílice, acetato de etilo al 0-50% en diclorometano y luego metanol al 5% en diclorometano) dio el compuesto del título 36 mg (rendimiento del 75%) como un sólido blanco.
Ejemplo 1, Método 57: 2-(3-Bromopiridin-4-il)-6-[2-(morfolin-4-il)etoxi]-1,3-benzotiazol
[0447] óh RMN (500 MHz, cloroformo) 8,91 (s, 1H), 8,63 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 9,0, 2,5 Hz, 1H), 4,26 (s, 2H), 3,79 (s, 4 H), 2,92 (s, 2H), 2,67 (s, 4H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1,59 min, (ES+) (M+H)+ 420/422.
[0448] El siguiente ejemplo se preparó utilizando el Método 57 descrito anteriormente:
Tabla 58
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Método 58
[0449]
Figure imgf000088_0001
Paso 1, Método 56: 4-[2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol-5-il]piperazina-1-carboxilato de tere-butilo
[0450] Un tubo cerrado herméticamente se cargó con 5-bromo-2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol (200 mg, 0,73 mmol), piperazina-1-carboxilato de tere-butilo (162 mg, 0,87 mmol), carbonato de cesio (568 mg, 1,74 mmol), [2',6'-bis(propan-2-iloxi)bifenil-2-il](diciclohexil)fosfano (17 mg, 0,04 mmol) y tetrahidrofurano (5 ml). La mezcla de reacción se desgasificó burbujeando nitrógeno durante 20 minutos. Se añadió acetato de paladio (II) (8 mg, 0,04 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a 70°C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre acetato de etilo (15 ml) y agua (15 ml). La capa acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo (2 x 15 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante FCC (sílice, acetato de etilo al 10-100% en heptano) dio el compuesto del título 235 mg (rendimiento del 85%) como un polvo amarillo.
Ejemplo 1, Método 58: 4-[2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol-5-il]piperazina-1-carboxilato de tere-butilo
[0451] 5h RMN (500 MHz, DMSO) 9,32 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,79 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,50 (dt, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 8,0, 4,8 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, 1H), 3,49 (d, J = 4,9 Hz, 4H), 3,16 - 3,09 (m, 4H), 1,43 (s, 9H). Tr(MET-UHPLC-AB-101) = 3,5 min, (ES+) (M+H)+ 381.
[0452] El siguiente ejemplo se preparó usando el Método 58 descrito anteriormente:
Tabla 59
Figure imgf000088_0003
Método 59
[0453]
Figure imgf000088_0002
Paso 1, Método 59: 5-[2-(Piridin-3-il)-1,3-benzoxazol-5-il]pirazin-2-ol
[0454] 5-(5-Metoxipirazin-2-il)-2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol (344 mg, 0,96 mmol, preparado usando el Método 8) y yoduro de sodio (216 mg, 1,44 mmol) se suspendieron en acetonitrilo (30 ml), se añadió cloro (trimetil) silano (182 pl, 1,44 mmol) y la reacción se selló y se agitó a temperatura ambiente durante 60 horas. La reacción se calentó a 70°C durante 8 horas. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de papel y el precipitado se lavó con agua (10 ml) y éter dietílico (2 x 10 ml). El sólido se secó al vaeío para dar el compuesto del título, 220 mg (78% de rendimiento) como un sólido marrón.
Ejemplo 1, Método 59: 5-[2-(Piridin-3-il)-1,3-benzoxazol-5-il]pirazin-2-ol
[0455] Sh RMN (500 MHz, DMSO) 12,67 (br. s., 1H), 9,38 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,83 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,56 (dt, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H), 8,38 - 8,24 (m, 1H), 8,20 (ancho s, 1H), 8,16 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 8,6, 1,5 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 8,0, 4,8 Hz, 1H). Tr(MET-UHPLC-AB-101) = 1,88 min, (ES+) (M+H)+ 291.
[0456] El siguiente ejemplo se preparó usando el Método 59 descrito anteriormente:
Tabla 60
Figure imgf000089_0002
Método 60
[0457]
Figure imgf000089_0001
Paso 1, Método 60: 2-cloro-5-(2-metoxietoxi)pirimidina
[0458] 2-cloropirimidin-5-ol (200 mg, 1,53 mmol), 1-bromo-2-metoxietano (0,158 ml, 1,69 mmol) y carbonato de potasio (423,5 mg, 3,06 mmol) se suspendieron en W,W-dimetilformamida anhidra (5 ml) y se calentaron a 50°C en una atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. Los disolventes se eliminaron a vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y agua (30 ml), la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml). se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para dar 244 mg del compuesto del título (rendimiento 85%) en forma de cristales translúcidos blanquecinos. Sh r Mn (500 MHz, DMSO) 8,55 (s, 2H), 4,37 - 4,21 (m, 2H), 3,78 - 3,59 (m, 2H), 3,30 (s, 3H). Tr(METCR1278) = 1,36 min, (ES+) (M+Na)+ 189.
Paso 2, Método 60: 5-[5-(2-Metoxietoxi)pirimidin-2-il]-2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol
[0459] 2-(Piridin-3-il)-5-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3-benzoxazol (205 mg, 0,57 mmol, preparado usando el Método 8), se suspendieron 2-cloro-5-(2-metoxietoxi)pirimidina (119 mg, 0,63 mmol) y carbonato de sodio 2 M (0,57 ml) en 1,4-dioxano anhidro (4 ml) y se sometieron a sonicación bajo un flujo de nitrógeno durante 5 minutos. Se añadió Tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (33 mg, 0,03 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 110°C durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml), las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución de salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante FCC (sílice, tetrahidrofurano al 20% en diclorometano) para dar 33,5 mg del compuesto del título (rendimiento del 17%) en forma de un sólido blanco.
Ejemplo 1, Método 60: 5-[5-(2-metoxietoxi)pirimidin-2-il]-2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol
[0460] Sh RMN (500 MHz, DMSO) 9,39 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,83 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,71 (s, 2H), 8,68 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,64 - 8,52 (m, 1H), 8,47 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 7,9, 4,9 Hz, 1H), 4,69 - 4,11 (m, 2H), 3,85 - 3,58 (m, 2H), 3,33 (s, 3H). Tr(MET-UHPLC-AB-101) = 2,85 min, (ES+) (M+H)+ 349.
[0461] El siguiente ejemplo se preparó usando el Método 60 descrito anteriormente:
Tabla 61
Figure imgf000090_0002
Método 61
Figure imgf000090_0001
Paso 1, Método 61: 6-Fluoro-W-f2-hidroxi-5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]fenil}piridin-3-carboxamida
[0463] 2-Amino-4-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]fenol (300 mg, 1,16 mmol, preparado usando el Método 33), ácido 6-fluoropiridin-3-carboxílico (180 mg, 1,27 mmol) y 1-etil-3-(3-dimetilaminopropilo) se suspendieron hidrocloruro de carbodiimida (244 mg, 1,27 mmol) en piridina (10 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 60 horas en una atmósfera de nitrógeno. Los disolventes se eliminaron al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml), la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml), los orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, filtrado y concentrado. La purificación mediante FCC (sílice, acetato de etilo al 30-100% en heptano) dio el compuesto del título, 278 mg (rendimiento del 61%) como un polvo blanco. Tr(METCR1673) = 1,02 min, (ES+) (M+H)+ 369.
Paso 2, Método 61: 5-(5-[(5-Metoxipiridia-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol-2-il}-1,2-dihidropiridin-2-ona
[0464] 6-Fluoro-W-{2-hidroxi-5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]fenil}piridin-3-carboxamida (278 mg, 0,72 mmol) se suspendió en ácido acético (5 ml), la reacción se irradió en el microondas (200 W de potencia, 250 psi máx.) A 180°C durante 30 minutos. La reacción se volvió a tratar en el microondas a 200°C La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se repartió entre una solución saturada de bicarbonato de sodio (50 mL) y acetato de etilo (100 mL), la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL), los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. La purificación mediante FCC (sílice, metanol al 0-15% en diclorometano) y la recristalización en DMSO (3 ml) dio el compuesto del título, 77,6 mg (rendimiento del 30%) como un sólido blanco. 6h RMN (500 MHz, DMSO) 12,23 (ancho, s., 1H), 8,30 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 9,6, 2,6 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,6, 3,0 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 3,84 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2,14 min, (ES+) (M+H)+ 350.
Paso 3, Método 61: 5-{5-[(5-Metoxipiridin-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol-2-il}-1-metil-1,2-dihidropiridin-2-ona
[0465] Se disolvieron 5-{5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol-2-il}-1,2-dihidropiridin-2-ona (42 mg, 0,12 mmol) y 4-nitrobencenosulfonato de metilo (28 mg, 0,13 mmol) en W,W-dimetilformamida anhidra (2 mL) y se agitaron a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se añadió hidruro de sodio en aceite mineral (60%, 5 mg, 0,13 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se diluyó con agua (15 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron. El producto se purificó mediante FCC (sílice, tetrahidrofurano premezclado al 20-80%: acetato de etilo (2: 1) en heptano) y se recristalizó en etanol para dar el compuesto del título 8 mg (19% de rendimiento) como un polvo blanquecino.
Ejemplo 1, Método 61: 5-{5-[(5-Metoxipiridin-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol-2-il}-1-metil-1,2-dihidropiridin-2-ona [0466] 5h RMN RMN (500 MHz, DMSO) 8,70 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 9,5, 2,6 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,6, 2,9 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,57 (s, 3H). Tr(MET-UHPLC-AB-101) = 2,41 min, (ES+) (M+H)+ 364.
[0467] Los siguientes ejemplos se prepararon usando el Método 61 descritos anteriormente:
Tabla 62
Figure imgf000091_0002
Método 62
[0468]
Figure imgf000091_0001
Paso 1, Método 62: 2-(Piridin-3-il)-1,3-benzoxazol-5-ol
[0469] 2-(Piridin-3-il)-5-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3-benzoxazol (0,73 g, 1,58 mmol, preparado usando el Método 8) se disolvió en tetrahidrofurano (10 ml) y agua (10 mL), perborato de sodio tetrahidratado (0,61 g, 3,95 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. Se añadió una solución saturada de cloruro de amonio (30 ml) a la mezcla de reacción y el producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml), los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentrado. La purificación mediante FCC (sílice, acetato de etilo al 20-60% en heptano, seguido de metanol al 10% en diclorometano) dio el compuesto del título, 160 mg (rendimiento del 48%) como un polvo amarillo. 5h RMN (500 MHz, DMSO) 9,61 (s, 1H), 9,31 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,78 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,49 (dt, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H), 7,73 - 7,51 (m, 2H), 7,13 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H). Tr(METCR1410) = 0,91 min, (ES+) (M+H)+ 213.
Paso 2, Método 62: 5-[(5-Bromopiridin-2-il)metoxi]-2-(piridin-3-ilo)-1,3-benzoxazol
[0470] 2-(Piridin-3-il)-1,3-benzoxazol-5-ol (340 mg, 1,6 mmol) y (5-bromopiridin-2-il)metanol (349 mg, 1,76 mmol) se suspendieron en tolueno anhidro (5 ml), se añadió cianometilentributilfosforano (0,63 ml, 2,4 mmol) y la reacción se calentó a 100°C en un tubo sellado durante 3 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y los disolventes se eliminaron al vacío. El residuo se trituró con éter dietílico y heptano y se filtró para dar el compuesto del título, 541 mg (rendimiento del 87%) como un sólido beige.
Ejemplo 1, Método 62: 5-[(5-Bromopiridin-2-il)metoxi]-2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol
[0471] 5h RMN (500 MHz, DMSO) 9,47 - 9,17 (m, 1H), 8,80 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,74 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,51 (dt, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H), 8,11 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,65 (ddd, J = 8,0, 4,8, 0,7 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 8,9, 2,6 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H). Tr(MET-uHPLC-AB-10l) = 3,44 min, (ES+) (M+H)+ 382/384.
[0472] Los siguientes ejemplos se prepararon usando el método 62 descrito anteriormente:
Tabla 63
Figure imgf000092_0002
Método 63
[0473]
Figure imgf000092_0001
[0474] A una solución agitada de 2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol-5-amina (100 mg, 0,47 mmol) en piridina se le añadió clorhidrato de etilcarbodiimida (91 mg, 0,47 mmol) y ácido 2-fenilpirimidina-5-carboxílico (95 mg, 0,47 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió agua (10 ml) a la mezcla de reacción y se produjo un precipitado. El precipitado se recogió por filtración y se secó en un horno durante 16 horas para dar 157 mg del compuesto del título (rendimiento del 84%) en forma de un sólido de color tostado.
Ejemplo 1, Método 63: 2-Fenil-N-[2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol-5-il]pirimidina-5-carboxamida
[0475] 5h RMN (500 MHz, DMSO) 10,82 (s, 1H), 9,40 (s, 2H), 9,37 (s, 1H), 8,82 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 8,36 (s, 1H), 7,87 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 7,7, 5,0 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 6,9 Hz, 3H). Tr(MET-UHPLC-AB-101) = 3,26 min, (ES+) (M+H)+ 394.
[0476] Los siguientes ejemplos se prepararon usando el Método 63 descritos anteriormente:
Tabla 64
Figure imgf000093_0001
(Continuación)
Figure imgf000094_0002
Método 64
[0477]
Figure imgf000094_0001
Paso 1, Método 64: W-[5-Bromo-2-hidroxifenil)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida
[0478] 2-Amino-4-bromofenol (1,4 g, 7,4 mmol), ácido 1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico (1,4 g, 11,1 mmol) e hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (3,11 g, 16,2 mmol) se suspendieron en piridina (30 ml) y el la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 64 horas y luego se concentró hasta sequedad. El residuo se repartió entre acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El residuo se suspendió en tetrahidrofurano (100 ml) y se trató con hidróxido de sodio 2 M (50 ml). Después de 2 horas, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y agua (30 ml). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron para dar la sal sódica del compuesto del título 770 mg (rendimiento del 27%) como un polvo naranja. La fase acuosa se acidificó con ácido clorhídrico 1 M (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron para dar el compuesto del título 718 mg (19% de rendimiento) como un polvo naranja. 5h RMN (500 MHz, Dm So ) 10,15 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,89 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H). Tr(METCR1673) = 1,03 min, (EN ) (M+H)+ 296/298, 58%.
Paso 2 Método 64: 5-Bromo-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,3-benzoxazol
[0479] W-[5-Bromo-2-(sodiooxi)fenil]-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida (82%, 770 mg, 2,13 mmol) se suspendió en ácido acético (10 ml) en un tubo a presión. Se suspendió W-(5-bromo-2-hidroxifenil)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida (58%, 718 mg, 2,43 mmol) en ácido acético (10 ml) en un tubo a presión. Ambos tubos se sellaron y las mezclas se calentaron a 180°C durante 18 horas. Cada solución se enfrió a temperatura ambiente y luego se concentró hasta sequedad. Los residuos se disolvieron en acetato de etilo y se combinaron, luego se lavaron con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (20 ml) y salmuera (20 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró sobre sílice. La purificación mediante FCC (sílice, acetato de etilo al 12-100% en heptano) dio el compuesto del título 572 mg (rendimiento del 58%) como un polvo de color naranja claro. 5h RMN (500 MHz, DMSO) 8,58 (s, 1H), 8,18 - 8,07 (m, 1H), 7,92 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2,99 min, (ES+) (M+H)+ 278/280.
Paso 3 Método 64: 2-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-5-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3-benzoxazol
[0480] Una suspensión de 5-bromo-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,3-benzoxazol (560 mg, 2,01 mmol), bis(pinacolato)diboro (562 mg, 2,21 mmol) y acetato de potasio (0,54 g, 5,5 mmol) en 1,4-dioxano anhidro (25 ml) se desgasificó con nitrógeno durante 5 minutos. Se añadió[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (147 mg, 0,20 mmol) y la reacción se agitó a 100°C bajo nitrógeno durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con metil terc-butil éter (10 ml) y se filtró a través de celite. El filtrado se evaporó para dar un residuo marrón de 1,57 g que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación. Tr(METCR1673) = 1,32 min, (ES+) (M+H)+ 326, 82%.
Paso 4 Método 64: 2-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-1,3-benzoxazol-5-ol
[0481] 2-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-5-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3-benzoxazol (1,57 g, asumido 2,01 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano-agua 1:1 (20 ml). Se añadió perborato de sodio tetrahidratado (1,54 g, 10,0 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió una solución saturada de cloruro de amonio (20 ml) a la mezcla de reacción y el producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (15 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron para dar un sólido marrón. La purificación mediante FCC (sílice, acetato de etilo al 25-100% en heptano) dio el compuesto del título 279 mg (rendimiento del 32%) como un polvo blanquecino. 5h RMN (500 MHz, DMSO) 9,43 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,47 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H). Tr(METCR1673) = 0,97 min, (ES+) (M+H)+ 216.
Paso 5 Método 64: 5-[(5-Bromopiridin-2-il)metoxi]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,3-benzoxazol
[0482] 2-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-1,3-benzoxazol-5-ol (276 mg, 1,28 mmol) y (5-bromopiridin-2-il)metanol (95%, 279 mg, 1,41 mmol) se suspendió en tolueno anhidro (10 ml). Se añadió cianometilentributilfosforano (505 pl, 1,92 mmol) y la mezcla se calentó a 100°C bajo nitrógeno durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se trituró con heptano-éter dietílico (1:1,20 ml) y el sólido se recogió por filtración y se secó con succión para dar el compuesto del título 410 mg (rendimiento del 79%) como un polvo marrón claro. óh Rm N (500 MHz, DMSO) 8,73 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,10 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 3,95 (s, 3H). Tr(METCR1673) = 1,25 min, (ES+) (M+H)+ 385/387.
Paso 6 Método 64: 2-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-5-{[5-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il]metoxi}-1,3-benzoxazol
[0483] Una suspensión de 5-[(5-bromopiridin-2-il)metoxi]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,3-benzoxazol (410 mg, 1,06 mmol), bis(pinacolato)diboron (297 mg, 1,17 mmol) y acetato de potasio (261 mg, 2,66 mmol) en 1,4-dioxano anhidro (15 ml) se desgasificaron con nitrógeno durante 5 minutos. Se añadió bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (78 mg, 0,11 mmol) y la reacción se agitó a 100°C bajo nitrógeno durante 17 horas. La mezcla de reacción se diluyó con éter metílico de terc-butilo (20 ml), se filtró y se concentró. El residuo se trituró en heptano: éter metílico de tercbutilo1 : 1 y se filtró para dar el compuesto del título 479 mg (rendimiento del 100%) como un polvo gris. óh RMN (500 MHz, DMSO) 8,77 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,05 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 8,9, 2,6 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 1,31 (s, 12H). Tr(METCR1673) = 0,91 min, (ES+) (M+H)+ 351[correspondiente ácido borónico].
Paso 7 Método 64: 6-({[2-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-1,3-benzoxazol-5-il]oxi}metil)piridin-3-ol
[0484] 2-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-5-{[5-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il]metoxi}-1,3-benzoxazol (479 mg, 1,11 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano-agua 1:1 (10 ml). Se añadió perborato de sodio tetrahidratado (426 mg, 2,8 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió una solución saturada de cloruro de amonio (20 ml) a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (15 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El residuo se trituró en heptano-éter metílico de terc-butilo/acetato de etilo y se filtró. El filtrado se mantuvo a temperatura ambiente durante la noche, formando cristales. Se decantaron las aguas madres, se suspendieron los cristales en heptano y se recogieron por filtración. El secado con succión dio 114 mg del compuesto del título (rendimiento del 32%) en forma de cristales marrones.
Ejemplo 1, Método 64: 6-({[2-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-1,3-benzoxazol-5-il]oxi}metil)piridin-3-ol
[0485] 6h RMN (500 MHz, DMSO) 9,97 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,13 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 8,4, 2,8 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 3,95 (s, 3H). Tr(METuHPLC-AB-101) = 1,87 min, (ES+) (M+H)+ 323.
[0486] Los siguientes ejemplos se prepararon usando el Método 64 descritos anteriormente:
Tabla 65
Figure imgf000096_0002
Método 65
[0487]
Figure imgf000096_0001
Paso 1, Método 65: 3-{6-[(5-Bromopiridin-2-il)metoxi]-[1,3]oxazolo[5,4-b]piridin-2-il}piridina
[0488] A una suspensión de 2-(piridin-3-il)-[1,3]oxazolo[5,4-b]piridin-6-ol (120 mg, 0,56 mmol, preparada utilizando el Método 30) y (5-bromopiridin-2-il)metanol (95%, 123 mg, 0,62 mmol) en tolueno (3 ml) se añadió cianometilentributilfosforano (0,25 ml, 0,95 mmol) y la mezcla se calentó a 100°C durante 3 horas en un tubo sellado. Después de enfriar, la mezcla se distribuyó entre acetato de etilo (300 ml) y una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio (100 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. El residuo sólido se trituró con acetato de etilo (~ 5 ml) y luego se recristalizó en una mezcla caliente de tetrahidrofurano y acetonitrilo (~ 5 ml, 1:1) para proporcionar el compuesto del título 74 mg (34% de rendimiento) como un sólido blanquecino. 6h RMN (500 m Hz , DMSO) 9,40 - 9,26 (m, 1H), 8,83 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,74 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,54 (dt, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,13 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,73 - 7,64 (m, 1H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,33 (s, 2H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3,08 min, (ES+) (M+H)+ 383, 385
Paso 2, Método 65: 5-(1-Metil-1H-pirazol-4-ilo)-2-({[2-(piridin-3-il)-[1,3]oxazolo[5,4-b]piridin-6-il]oxi}metil)piridina
[0489] 3-{6-[(5-Bromopiridin-2-il)metoxi]-[1,3]oxazolo[5,4-b]piridin-2-il}piridina (69 mg, 0,16 mmol), ácido (1-metil-1H-pirazol-4-il)borónico (22 mg, 0,18 mmol) y carbonato de sodio 2 M (0,16 ml) se suspendieron en 1,2-dimetoxietano anhidro (1 ml) y etanol anhidro (1 ml) y se desgasificaron bajo un flujo de nitrógeno durante 5 minutos. Se añadió paladio tetrakis trifenilfosfina (0) (9 mg, 0,01 mmol) y la reacción se calentó a 90°C en un tubo sellado durante 2 horas. Se añadieron ácido (1-metil-1H-pirazol-4-il)borónico (22 mg, 0,18 mmol) y tetraquistrifenilfosfina de paladio(0) (9 mg, 0,01 mmol) y la reacción se calentó a 90°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre acetato de etilo (100 ml) y agua (50 ml), se filtró un precipitado de la mezcla y se trituró con etanol caliente, se filtró y se lavó con éter dietílico para dar 39 mg del compuesto del título. (Rendimiento del 56%) como un sólido gris.
Ejemplo 1, Método 65: 5-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-2-({[2-(piridin-3-il)-[1,3]oxazolo[5,4-6]piridin-6-il]oxi}metil)piridina
[0490] 6h RMN (500 MHz, DMSO) 9,35 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,85 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,83 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,55 (dt, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,25 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 8,1, 2,3 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,67 (dd, J = 8,0, 4,8 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,33 (s, 2H), 3,88 (s, 3H). Tr(MET-UHPLC-AB-101) = 2,25 min, (ES+) (M+H)+ 385.
[0491] Los siguientes ejemplos se prepararon usando el Método 65 descritos anteriormente:
Tabla 66
Figure imgf000097_0002
Método 66
[0492]
Figure imgf000097_0001
Paso 1, Método 66: 3-{5-[(5-Metoxipiridin-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol-2-il}benzonitrilo
[0493] 2-Amino-4[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]fenol (190 mg, 0,77 mmol, preparado usando el Método 33) se disolvió en metanol (10 mL), se añadió 3-formilbenzonitrilo (70 mg, 0,53 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos. A continuación, se eliminó el metanol a vac ío y el residuo se disolvió en diclorometano (25 ml), se enfrió a 0°C y se añadió 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (205 mg, 0,9 mmol). Se retiró el baño de hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, luego se diluyó con diclorometano (100 ml) y se filtró. El sólido se lavó con diclorometano (2 x 50 ml) y los lavados y el filtrado se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante FCC (sílice, acetato de etilo al 0 - 80% en heptano) y la trituración con etanol dieron el compuesto del título (65,2 mg, rendimiento del 34%) como un sólido blanquecino.
Ejemplo 1, Método 66: 3-{5-[(5-Metoxipiridin-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol-2-il}benzonitrilo
[0494] 6h RMN (500 MHz, DMSO) 8,53 (s, 1H), 8,47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,83 (t, J = 7,9 Hz, 1H)), 7,73 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,6, 3,0 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 3,84 (s, 3H). Tr(MET-UHPLC-AB-101) = 3,49 min, (ES+) (M+H)+ 358.
[0495] Los siguientes ejemplos se prepararon usando el Método 66 descritos anteriormente:
Tabla 67
Figure imgf000098_0002
Método 67
[0496]
Figure imgf000098_0001
Paso 1, Método 67: 3-Metoxi-5-({[2-(piridin-3-il)-[1,3]oxazolo[5,4-b]piridin-6-il]oxi}metil)piridina
[0497] 2-(piridin-3-il)-[1,3]oxazolo[5,4-b]piridin-6-ol (86%, 100 mg, 0,4 mmol, preparado utilizando el Método 30) y (5-Se suspendió metoxipiridin-3-il)metanol (65 mg, 0,44 mmol) en tolueno anhidro (3 ml). Se añadió cianometilentributilfosforano (0,16 ml, 0,61 mmol) y la reacción se calentó a 100°C en un tubo sellado durante 18 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y los disolventes se eliminaron a l vacío . El residuo se trituró con éter dietílico y heptano. La purificación mediante FCC (sílice, metanol al 0-10% en diclorometano) dio el compuesto del título 45 mg (rendimiento del 33%) como un sólido blanquecino.
Ejemplo 1, Método 67: 3-Metoxi-5-({[2-(piridin-3-il)-[1,3]oxazolo[5,4-b]piridin-6-il]oxi}metil)piridina
[0498] 6h RMN (500 MHz, DMSO) 9,35 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,83 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 8,55 (dt, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,67 (ddd, J = 8,0, 4,8 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 5,31 (s, 2H), 3,86 (s, 3H). Tr(MET-UHPLC-AB-101) = 1,94 min, (ES+) (M+H)+ 335.
[0499] Los siguientes ejemplos se prepararon usando el Método 67 descrito anteriormente:
Tabla 68
Figure imgf000098_0003
(Continuación)
Figure imgf000099_0002
Método 68
[0500]
Figure imgf000099_0001
Paso
[0501] A una solución de ácido 3-formilbenzoico (61 mg, 0,41 mmol), 2-amino-4-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]fenol (112 mg, 0,45 mmol) en piridina (5 ml) se añadió clorhidrato de etilcarbodiimida (104 mg, 0,55 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó y el residuo se repartió entre diclorometano y agua, la capa de diclorometano se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para dar el producto crudo, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Paso 2, Método 68: 3-{5-[(5-Metoxipiridin-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol-2-il}benzaldehído
[0502] Una solución de 3-formil-W-{2-hidroxi-5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]fenil}benzamida (178 mg, 0,38 mmol, aproximadamente 80% de pureza) en ácido acético (4 ml) se calentó a 180°C en un microondas durante 50 minutos. La mezcla se diluyó con agua y se añadió una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio para dar un pH de 8, la capa acuosa se extrajo con diclorometano (100 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La purificación por HPLC preparativa (acetonitrilo/agua ácido fórmico al 0,1%) dio 34 mg del compuesto del título (rendimiento del 25% en dos etapas) como un sólido blanquecino. óh RMN (500 MHz, cloroformo) 10,15 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,50 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,72 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 8,6, 2,9 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 5,24 (s, 2H), 3,90 (s, 3H). Tr(METCR1678) = 1,29 min (ES+) (M+H)+ 361.
Paso 3, Método 68: [(3-{5-[(5-Metoxipiridin-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol-2-il}fenil)metil](metil)amina
[0503] A una solución de 3-{5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol-2-il}benzaldehído (34 mg, 0,09 mmol) en tolueno (5 ml) se añadió una solución de metilamina en etanol (33% en peso, 0,5 ml) y se evaporaron los volátiles. El residuo se disolvió en tolueno y se añadió una carga adicional de solución de metilamina en etanol (33% en peso, 0,5 ml), junto con sulfato de magnesio. La mezcla se agitó durante 15 minutos, se filtró y se concentró para dar la imina bruta, que se redisolvió en 1,2-dicloroetano (5 ml). Se añadieron triacetoxiborohidruro de sodio (30 mg, 0,14 mmol) y una gota de ácido acético y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con agua, se añadió una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio y la capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró.La purificación por FCC (sílice, diclorometano: metanol: amoniaco metanólico 7 M (98: 1,5: 0,5)) dio el compuesto del título 19 mg (54% de rendimiento) como un sólido blanquecino.
Ejemplo 1, Método 68: [(3-{5-[(5-Metoxipiridin-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol-2il}fenil)metil](metil)amina
[0504] Sh RMN (500 MHz, DMSO) 8,30 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,04 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,60 - 7,48 (m, 3H), 7,43 (m, 2H), 7,10 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,78 (s, 2H), 2,31 (s, 3H). Tr(METCR1600) = 4,47 min (ES+) (M+H)+ 376.
[0505] El siguiente ejemplo se preparó usando el Método 68 descrito anteriormente:
Tabla 69
Figure imgf000100_0002
Método 69
[0506]
Figure imgf000100_0001
Paso 1, Método 69: N-[2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol-5-il]carbamato de (5-metoxipiridin-2-il)metilo
[0507] (5-metoxipiridin-2-il)metanol (66 mg, 0,47 mmol) y carbonildiimidazol (92 mg, 0,57 mmol) se disolvieron en diclorometano (2 mL) y se agitaron a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió 2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol-5-amina (100 mg, 0,47 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (25 ml), se lavó con agua (3 x 20 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró. La purificación por HPLC preparativa (acetonitrilo/agua ácido fórmico al 0,1%) dio el compuesto del título 12,3 mg (rendimiento del 7%) como un sólido de color rosa pálido
Ejemplo 1, Método 69: (5-metoxipiridin-2-il)metil W-[2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol-5-il]carbamato
[0508] Sh RMN (500 MHz, DMSO) 10,02 (s, 1H), 9,33 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,80 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,52 (dt, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 2,7, 0,8 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,65 (ddd, J = 8,0, 4,9, 0,8 Hz, 1H), 7,52 - 7,38 (m, 3H), 5,18 (s, 2H), 3,84 (s, 3H). Tr(MET-UHPLC-AB-101) = 2,38 min, (ES+) (M+H)+ 377.
[0509] El siguiente ejemplo se preparó usando el Método 69 descrito anteriormente:
Tabla 70
Figure imgf000100_0003
Método 70
[0510]
Figure imgf000101_0001
Figure imgf000101_0002
Paso 1, Método 70: W-{2-Hidroxi-5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]fenil}-5-metoxipiridin-2-carboxamida [0511] A una solución de 2-Amino-4-[(5-metoxipiridina-2-il)metoxi]fenol (80%, 100 mg, 0,32 mmol, preparado usando el Método 33) en piridina se añadió cloruro de 5-metoxipiridin-2-ácido (55 mg, 0,32 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante dos días. La piridina se eliminó a l vac ío y el residuo se recogió en diclorometano (30 ml). Este se lavó con agua (2 x 25 mL), salmuera (15 mL), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. para dar 130 mg del compuesto del título (rendimiento del 67%) en forma de un sólido rojo. El material crudo se llevó directamente al siguiente paso.
Paso 2, Método 70: 2-(5-Metoxipiridin-2-il)-5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol
[0512] W-{2-Hidroxi-5-Se recogió[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]fenil}-5-metoxipiridin-2-carboxamida (130 mg, 0,27 mmol) en ácido acético (3 ml) y se calentó en un microondas a 200°C durante 1 hora. El ácido acético se eliminó a l vac ío y el residuo se disolvió en diclorometano (30 ml). La capa orgánica se lavó con una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio (2 x 30 ml), salmuera (15 ml) y se secó sobre sulfato de magnesio. Se filtró el sulfato de magnesio y se eliminó el diclorometano a l vacío . La purificación mediante FCC (sílice, metanol al 0-10% en diclorometano) seguida de recristalización en etanol dio el compuesto del título 6,6 mg, (rendimiento del 7%) como un sólido blanquecino.
Ejemplo 1, Método 70: 2-(5-Metoxipiridin-2-il)-5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol
[0513] 5h RMN (500 MHz, DMSO) 8,48 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 8,8, 2,9 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,49 - 7,41 (m, 2H), 7,11 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,84 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2,82 min, (ES+) (M+H)+ 364.
[0514] El siguiente ejemplo se preparó utilizando el Método 70 descrito anteriormente:
Tabla 71
Figure imgf000101_0003
(Continuación)
Figure imgf000102_0002
Método 71
[0515]
Figure imgf000102_0001
Paso 1, Método 71: 5-metoxipirimidina-2-carboxilato de metilo
[0516] A un matraz de fondo redondo se añadieron secuencialmente 5-bromopirimidina-2-carboxilato de metilo (0,83 g, 3,82 mmol), di-ferc-butilo ({3, 6-dimetoxi-2-[2,4,6-tris(propan-2-il)fenil]fenil})fosfano (0,02 g, 0,04 mmol) y carbonato de cesio (1,74 g, 5,35 mmol). Estos sólidos se mezclaron, luego se evacuaron al vacío y se purgaron con nitrógeno tres veces. A continuación, se añadió metanol (0,61 g, 19,12 mmol) a este matraz mediante una jeringa. En un matraz separado se pesó metanosulfonato (2-(di-ferc-butilfosfino)-3,6-dimetoxi-2',4',6'-tri-i-propil-1,1'-bifenil) (2'-amino-1,1'-bifenil-2-il)paladio (II) (0,03 g, 0,04 mmol), que se evacuó y se purgó con nitrógeno dos veces. Se añadió dioxano (3,8 ml) a este matraz y el matraz se agitó hasta que resultó una solución verdosa; esta solución se transfirió luego mediante una jeringa al primer matraz. La mezcla de reacción resultante se calentó a 50°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con acetato de etilo y se filtró. Los volátiles se evaporaron y el residuo se purificó mediante FCC (sílice, acetato de etilo al 50-100% en heptano) para dar 0,25 g del compuesto del título (rendimiento del 32%) como un sólido blanquecino. 5h RMN (500 MHz, cloroformo) 8,54 (s, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,01 (s, 3H). Tr(METCR1673) = 0,48 min, (ES+) (M+H)+ 169.
Paso 2, Método 71: (5-metoxipirimidin-2-il)metanol
[0517] A una solución de metil 5-metoxipirimidina-2-carboxilato (180 mg, 1,07 mmol) en etanol (4 ml) se añadió borohidruro de sodio (81 mg, 2,14 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 90 minutos. Los volátiles se evaporaron, el residuo se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de un lecho de sílice. La evaporación dio 35 mg del compuesto del título (rendimiento del 23%) en forma de un sólido de color amarillo pálido. 5h Rm N (500 MHz, cloroformo) 8,40 (s, 2H), 4,79 (s, 2H), 3,93 (s, 3H).
Paso 3, Método 71: 5-Metoxi-2-({[2-(piridin-3-il)-[1,3]oxazolo[5,4-¿]piridin-6-il]oxi}metil)pirimidina
[0518] Una mezcla de (5-metoxipirimidin-2-il)metanol (26 mg, 0,19 mmol), 2-(piridin-3-il)-[1,3]oxazolo[5,4-ó]piridin-6-ol (90%, 44 mg, 0,19 mmol, preparado usando el Método 30) y cianometilentributilfosforano (0,07 ml, 0,28 mmol) en tolueno (1 ml) se calentó a reflujo durante 6 horas. La mezcla de reacción se evaporó y se purificó mediante FCC (sílice, tetrahidrofurano al 2-35% en diclorometano), se trituró con éter (5 ml) y se secó al aire para dar 13,1 mg del compuesto del título (rendimiento del 21%) como un sólido marrón claro.
Ejemplo 1, Método 71: 5-Metoxi-2-({[2-(piridin-3-il)-[1,3]oxazolo[5,4-¿]piridin-6-il]oxi}metil)pirimidina [0519] 5h RMN (500 MHz, DMSO) 9,35 (dd, J = 2,2, 0,7 Hz, 1H), 8,83 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,60 (s, 2H), 8,57 -8,51 (m, 1H), 8,20 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,67 (ddd, J = 8,0, 4,8, 0,8 Hz, 1H), 5,39 (s, 2H), 3,92 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2,18 min, (ES+) (M+H)+ 336.
[0520] El siguiente ejemplo se preparó utilizando el Método 71 descrito anteriormente:
Tabla 72
Figure imgf000103_0002
Método 72
[0521]
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Paso 1, Método 72: 2-[6-(Hidroximetil)piridin-3-il]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1,3-diona
[0522] Dihidrocloruro de 5-aminopiridin-2-il)metanol (500 mg, 2,54 mmol) y 2-benzofuran-1,3-diona (376 mg, 2,54 mmol) se sometieron a reflujo con agitación en piridina (10 ml) durante 4 horas bajo nitrógeno. La mezcla se evaporó y se recristalizó en metanol (20 ml) para dar 314 mg del compuesto del título (rendimiento del 48,7%) en forma de un polvo blanquecino. 5h RMN (500 MHz, DMSO) 8,57 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,03 - 7,96 (m, 2H), 7,96 - 7,92 (m, 2H), 7,90 (dd, J = 8,3, 2,4 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,53 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 4,63 (d, J = 5,7 Hz, 2H). Tr(METCR1673 método de 2 min) = 0,94 min, (ES+) (M+H)+ 255.
Paso 2, Método 72: 2-[6-({[2-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-[1,3]oxazolo[5,4-6]piridin-6-il]oxi}metil)piridin-3-il]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1,3-diona
[0523] 2-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-[1,3]oxazolo[5,4-ó]piridin-6-ol (61 mg, 0,28 mmol, preparado utilizando el Método 30), 2-[6-(hidroximetil)piridin-3-il]-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1,3-diona (79 mg, 0,31 mmol) y cianometilentributilfosforano (111 pl, 0,42 mmol) en tolueno (5 ml) se calentó a 100°C bajo nitrógeno durante la noche. Se añadió cianometilentributilfosforano (111 ml, 0,42 mmol) en tolueno (5 ml) y la mezcla se calentó a 120°C bajo nitrógeno durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. La trituración con éter dietílico (10 ml) dio un sólido de color tostado con 62 mg de pureza al 36% por CL-EM pero ~90% por RMN de protón y el material crudo se llevó al siguiente paso.
Paso 3, Método 72: 6-({[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-[1,3]oxazolo[5,4-6]piridin-6-il]oxi}metil)piridin-3-amina [0524] 2-[6-({[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-[1,3]oxazolo[5,4-ó]piridin-6-il]oxi}metil)piridin-3-il]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1,3-diona (90%, 6 2 mg, 0,12 mmol) se suspendió en etanol (2 mL) e hidrato de hidrazina. Se añadió (1:1) (120,24 pl, 2,47 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se filtró y el sólido se lavó con metanol (5 ml) y acetato de etilo (5 ml). El filtrado se concentró y se purificó mediante HPLC preparativa (acetonitrilo/agua hidróxido de amonio al 0 , 2 %) seguido de recristalización en metanol (1 ml) para dar el compuesto del título 10 mg (rendimiento del 24%) como un polvo blanquecino.
Ejemplo 1, Método 72: 6-({[2-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-[1,3]oxazolo[5,4-6]piridin-6-il]oxi}metil)piridin-3-amina [0525] 5h RMN (500 MHz, DMSO) 8,59 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,02 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 8,3, 2,7 Hz, 1H), 5,40 (s, 2H), 5,07 (s, 2H), 3,96 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1,31 min, (ES+) (M+H)+ 323.
[0526] El siguiente ejemplo se preparó utilizando el Método 72 descrito anteriormente:
Tabla 73
Figure imgf000104_0002
Método 73
[0527]
Figure imgf000104_0001
Paso 1, Método 73: 2-Metil-5-{[5-(prop-2-en-1-iloxi)piridin-2-il]metoxi}-1,3-benzoxazol
[0528] 2-Metil-1,3-benzoxazol-5 -ol (1,4 g, 9,39 mmol) y [5-(prop-2-en-1-iloxi)piridin-2-il]metanol (1,8 g, 10,33 mmol, descrito en la patente de EE.UU. 4,198,416 (1978) ejemplo de referencia 3) se suspendieron en tolueno anhidro (20 ml), se añadió cianometilentributilfosforano (3,69 ml, 14,08 mmol) y la reacción se calentó a 100°C durante 4 horas bajo nitrógeno. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se eliminó a l vacío . La trituración con éter dietílico y heptano ( 1 : 1 , 10 ml) dio el compuesto del título 1,449 g (rendimiento del 52%) en forma de un sólido púrpura.
5h RMN (250 MHz, DMSO) 8,31 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8 , 6 , 2,8 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 8,9, 2,6 Hz, 1H), 6,05 (ddt, J = 17,2, 10,5, 5,2 Hz, 1H), 5,42 (dq, J = 17,3, 1,7 Hz, 1H), 5,29 (dq, J = 10,5, 1,4 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,67 (dt, J = 5,2, 1,4 Hz, 2H), 2,58 (s, 3H) Tr(METCR1673) = 1,26 min, (ES+) (M+H)+ 297.
Paso 2, Método 73: 2-Amino-4-{[5-(prop-2-en-1-iloxi)piridin-2-il]metoxi}fenol
[0529] 2-Metil-5-{[5-(prop-2-en-1-iloxi)piridin-2-il]metoxi}-1,3-benzoxazol (98%, 1,7 g, 5,61 mmol) se disolvió en etanol (30 ml) y se añadió ácido clorhídrico 2M (15 ml) y la reacción se calentó a 105°C durante 40 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se eliminó a l vacío. El residuo se sonicó con una solución saturada de bicarbonato de sodio, ajustando el pH a 8 y luego se repartió con diclorometano (100 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 75 ml). Los orgánicos combinados fueron se lavaron con salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a l vac ío para dar 1,17 g del compuesto del título (rendimiento del 76%) en forma de un sólido de bronce. 5h RMN (500 MHz, DMSO) 8,48 (s, 1H), 8,26 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,46 - 7,34 (m, 2H), 6,50 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,27 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,12 - 5,96 (m, 2H), 5,41 (dd, J = 17,3, 1,7 Hz, 1H), 5,28 (dd, J = 10,5, 1,5 Hz, 1H), 4,90 (s, 2H), 4,65 (dt, J = 5,2, 1,4 Hz, 2H), 4,53 (s, 2H). Tr(METCR1673) = 0,87 min, (ES+) (M+H)+ 273, 93%.
Paso 3, Método 73: W-(2-Hidroxi-5-{[5-(prop-2-en-1-iloxi)piridin-2-il]metoxi}fenil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxamida
[0530] A una solución de 2-amino-4-{[5-(prop-2-en-1-iloxi)piridin-2-il]metoxi}fenol (835 mg, 3,07 mmol) en piridina (12 ml) se añadió clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (735 mg, 3,84 mmol) y ácido 1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-carboxílico (591 mg, 3,84 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas. Se añadió agua (25 ml) y el precipitado resultante se recogió por filtración. El sólido se secó en un horno de vacío durante 1 hora y luego se volvió a disolver en amoniaco 7 N en metanol y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después, el disolvente se eliminó a l vac ío para daRz02 mg del compuesto del título (rendimiento del 42%) en forma de un sólido amarillo. 5h RMN (500 MHz, DMSO) 9,56 (s, 1H), 8,28 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,51 - 7,33 (m, 2H), 7.09 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,66 (dd, J = 8,8, 3.0Hz, 1H), 6.04 (ddt, J = 17,2, 10,5, 5,3 Hz, 1H), 5,41 (dd, J = 17,3, 1,6 Hz, 1H), 5,29 (dd, J = 10,5, 1,5 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 4,77 - 4,55 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,71 (s, 1H). Tr(METCR1673) = 1,12 min, (ES+) (M+H)+ 409.
Paso 4, Método 73: 2-Metil-6-(5-{[5-(prop-2-en-1-iloxi)piridin-2-il]metoxi}-1,3-benzoxazol-2-il)-2,3-dihidropiridazin-3-ona
[0531] W-(2-Hidroxi-5-{[5-(prop-2-Se suspendió en-1-iloxi)piridin-2-il]metoxi}fenil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-carboxamida (702 mg, 1,39 mmol) en ácido acético (12 ml). y calentado a 180°C durante 28 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se repartió entre diclorometano y una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio, se filtró y se separó. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. La purificación por doble recristalización en acetonitrilo: metanol (99: 1) dio el compuesto del título 93 mg (17% de rendimiento) como un sólido beige. Tr(METCR1673) = 1,23 min, (ES+) (M+H)+ 391, 83%.
Paso 5, Método 73: 6-{5-[(5-Hidroxipiridin-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol-2-il}-2-metil-2,3-dihidropiridazin-3-ona
[0532] 2-Metil-6-(5-{[5-(prop-2-en-1-iloxi)piridin-2-il]metoxi}-1,3-benzoxazol-2-il)-2,3-dihidropiridazina-3-ona (93 mg, 0,2 mmol) y 1,3-dimetilpirimidina-2,4,6 (1H,3H,5H)-triona (62 mg, 0,4 mmol) se suspendieron en W,W-dimetilformamida (3 ml) y se desgasificó bajo un flujo de nitrógeno durante 5 minutos. Se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (11 mg, 0,01 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante 4 horas y luego se concentró. El residuo se trituró con agua (15 ml) y se filtró. La purificación mediante filtración en caliente en tetrahidrofurano (5 ml) dio el compuesto del título 55 mg (rendimiento del 79%) como un polvo naranja.
Ejemplo 1, Método 73: 6-{5-[(5-Hidroxipiridin-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol-2-il}-2-metil-2,3-dihidropiridazin-3-ona
[0533] 5h RMN (500 MHz, DMSO) 10,03 (s, 1H), 8,21 - 8,08 (m, 2H), 7,73 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 8,4, 2,8 Hz, 1H), 7,16 - 7,09 (m, 2H), 5,12 (s, 2H), 3,79 (s, 3H). Tr(METuHPLC-AB-101) = 1,85 min, (ES+) (M+H)+ 351, 92%.
[0534] Los siguientes ejemplos se prepararon usando el Método 73 descrito anteriormente:
Tabla 74
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Paso 1, Método 74: W-(5-bromo-2-hidroxipiridin-3-il)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-carboxamida
[0536] A una solución de ácido 1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-carboxílico (0,82 g, 5,34 mmol) y 3-amino-5-bromopiridin-2-ol (1,01 g, 5,34 mmol) en piridina (20 mL) se añadió hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (1,54 g, 8,02 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos. La suspensión se diluyó con agua y se dejó reposar durante la noche. Los sólidos resultantes se filtraron, se lavaron con agua y heptano y se secaron al aire. Estos sólidos se destilizaron azeotrópicamente varias veces usando heptano para dar 1,53 g del compuesto del título (rendimiento del 88%) en forma de un sólido de color crema. óh RMN (250 MHz, DMSO) 9,77 (s, 1H), 8,35 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H). Tr(MET1673) = 0,98 min, (ES+) (M+H)+ 325/327.
Paso 2, Método 74: 6-{6-Bromo-[1,3]oxazolo[5,4-b]piridin-2-il}-2-metil-2,3-dihidropiridazin-3-ona
[0537] Una mezcla de trietilamina (2,74 g, 27,07 mmol), trifenilfosfina (3,55 g, 13,53 mmol) y hexacloroetano (2,0 g, 8,46 mmol) en diclorometano (5 ml) se agitó durante 10 minutos, luego se agitó N-(5-bromo-2 sólido)-hidroxipiridin-3-il)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-carboxamida (1,1 g, 3,38 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Los sólidos formados se eliminaron por filtración y los volátiles se evaporaron. La purificación mediante FCC (sílice, tetrahidrofurano al 2-20% en diclorometano), suspensión en etanol caliente (aproximadamente 30 ml), enfriamiento y filtración dio el compuesto del título 0,61 g (rendimiento 59%) como un sólido blanco. óh RMN (500 MHz, cloroformo) 8,49 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H). Tr(MET1673) = 1,62 min, (ES+) (M+H)+ 307/309.
Paso 3, Método 74: 6-{6-Hidroxi-[1,3]oxazolo[5,4-b]piridin-2-il}-2-metil-2,3-dihidropiridazin-3-ona
[0538] Una mezcla de acetato de potasio (487 mg, 4,97 mmol), 6-{6-bromo-[1,3]oxazolo[5,4-ó]piridin-2-il}-2-metil-2,3-dihidro-piridazina-3-ona (610 mg, 1,99 mmol), bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (145 mg, 0,2 mmol) y bis(pinacolato)diboro (554 mg, 2,18 mmol) en tetrahidrofurano desgasificado (15 ml) se calentó a reflujo durante 2 horas y luego se enfrió durante la noche. Se añadieron agua (20 ml) y acetato de etilo (20 ml) y el material insoluble se filtró para dar un sólido gris plateado. La capa de acetato de etilo se separó, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo, las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para dar el intermedio de éster borónico como un sólido pegajoso marrón, 0,79 ga aproximadamente 60°C. % de pureza (a juzgar por 1H RMN). A una solución del intermedio de éster borónico aislado anteriormente (790 mg, 1,34 mmol, 60% de pureza) en tetrahidrofurano (10 ml) se le añadió perborato de sodio tetrahidrato (514,8 mg, 3,35 mmol) en agua (5 ml) y la suspensión resultante se agitó. a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadieron a la mezcla una solución saturada de cloruro de amonio (20 ml) y acetato de etilo (20 ml) y los sólidos se eliminaron por filtración para dar el compuesto del título 196 mg (rendimiento del 60%) como un sólido marrón. 5h RMN (250 MHz, DMSO) 8,13 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H). Tr(MET1673) = 1,30 min, (ES+) (M+H)+ 245.
Paso 4, Método 74: 6-{6-[(5-Metoxipiridin-2-il)metoxi]-[1,3]oxazolo[5,4-6]piridin-2-il}-2-metil-2,3-dihidropiridazin-3-ona
[0539] A una suspensión de (5-metoxipiridin-2-il)metanol (43 mg, 0,32 mmol) y 6-{6-hidroxi-[1,3]oxazolo[5,4-ó]piridin-2-il}-2-metil-2,3-dihidro-piridazin-3-ona (70 mg, 0,29 mmol) en tolueno (5 ml) se añadió cianometilentributilfosforano (0,11 ml, 0,43 mmol) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar, los volátiles se evaporaron y el residuo se trituró con éter dietílico: heptano, se filtró y luego se trituró en acetonitrilo: DMSO: agua y se filtró para dar el compuesto del título 34 mg (rendimiento del 33%) como un sólido marrón claro.
Ejemplo 1, Método 74: 6-{6-[(5-Metoxipiridin-2-il)metoxi]-[1,3]oxazolo[5,4-6]piridin-2-il}-2-metil-2,3-dihidropiridazin-3-ona
[0540] 5h RMN (500 MHz, DMSO) 8,31 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,6, 3,0 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,82 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2,2 min, (ES+) (M+H)+ 366.
[0541] Los siguientes ejemplos se prepararon utilizando el Método 74 descrito anteriormente:
Tabla 75
Figure imgf000107_0002
Método 75
[0542]
Figure imgf000107_0001
Paso 1
[0543] Cloroformiato de /soButilo (279,04 jL, 2,14 mmol) se añadió a una suspensión de ácido 1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxílico (300 mg, 1,95 mmol) y trietilamina (298,43 jl, 2,14 mmol) en tetrahidrofurano seco (15 ml) a 0°C. La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla se concentró a l vac ío y el residuo se disolvió en tetrahidrofurano (15 ml). Se añadió borohidruro de sodio (295 mg, 7,79 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se inactivó mediante la adición de metanol (6 ml) y agua (6 ml). La mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 25 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante FCC (sílice, acetato de etilo-heptano) dio 148 mg del compuesto del título (rendimiento del 51%) en forma de un sólido blanco. 5h RMN (500 MHz, DMSO) 7,47 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 5,47 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,61 (s, 3H).
Paso 2, Método 75: 2-Metil-6-({[2-(piridin-3-il)-[1,3]oxazolo[5,4-6]piridin-6-il]oxi}metil)-2,3-dihidropiridazin-3-ona
[0544] Se añadió cianometilentributilfosforano (0,18 ml, 0,7 mmol) a una solución agitada de 2-(piridin-3-il)-[1,3]oxazolo[5,4-b]piridina-6-ol (100 mg, 0,47 mmol) y 6-(hidroximetil)-2-metil-2,3-dihidropiridazin-3-ona (72 mg, 0,52 mmol) en tolueno (3 ml) y la reacción se calentó a 100°C durante 20 horas bajo nitrógeno. Se añadieron cianometilentributilfosforano (0,1 ml, 0,39 mmol) y 6-(hidroximetil)-2-metil-2,3-dihidropiridazin-3-ona (30,0 mg, 0,21 mmol) a la mezcla y se calentó durante 3 horas más. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y el sólido se eliminó por filtración y se lavó con tolueno. La purificación por trituración con éter dietílico: heptano 1:1 (5 ml) seguido de filtración en caliente en acetato de etilo (5 ml) da el compuesto del título 14 mg (rendimiento del 9%) como un color beige vendido.
Ejemplo 1, Método 75: 2-Metil-6-({[2-(piridin-3-il)-[1,3]oxazolo[5,4-6]piridin-6-il]oxi}metil)-2,3-dihidropiridazin-3-ona
[0545] 5h RMN (500 MHz, DMSO) 9,36 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,84 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 8,55 (dt, J = 8,0, 1,8 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,70 - 7,63 (m, 2H), 7,02 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 3,67 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2,04 min, (ES+) (M+H)+ 336.
[0546] El siguiente ejemplo se preparó utilizando el Método 75 descrito anteriormente:
Tabla 76
Figure imgf000108_0003
Método 76
[0547]
Figure imgf000108_0001
Figure imgf000108_0002
Paso
[0548] A una solución de 5-bromo-2-cloropiridin-3-amina (5,0 g, 24,1 mmol) en piridina (50 ml) se añadió clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (9,24 g, 48,2 mmol) y ácido pirazina-2-carboxílico (6,58 g, 53,02 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. Se añadió agua (50 ml) y el precipitado resultante se recogió por filtración para dar 5,8 g del compuesto del título (rendimiento del 77%) en forma de un sólido beige. 5h RMN (500 MHz, DMSO) 10,50 (s, 1H), 9,34 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 9,01 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,91 - 8,83 (m, 1H), 8,78 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 2,1 Hz, 1H) Tr(METCR1673) = 1,32 min, (ES+) (M+H)+ 313/315.
Paso 2, Método 76: 2-{6-Bromo-[1,3]oxazolo[5,4-¿]piridin-2-il}pirazina
[0549] A una solución de W-(5-bromo-2-cloropiridina-3-il)pirazina-2-carboxamida (4,79 g, 15,28 mmol) en N ,N - dimetilacetamida (100 ml) se añadió fosfato de potasio (3,242 g, 15,28 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 180°C durante 4,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró y el sólido se trituró con agua. La purificación mediante FCC (sílice, acetato de etilo al 0-100% en heptano) dio el compuesto del título 1,72 g (rendimiento del 35%) como un sólido naranja. 5h RMN (500 MHz, DMSO) 9,51 (s, 1H), 8,92 (s, 2H), 8,74 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,62 (d, J = 2,1 Hz, 1H)) Tr(METCR1673) = 1,08 min, (ES+) (M+H)+ 277/279, 88%.
Paso 3, Método 76: 2-[6-(Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,3]oxazolo[5,4-¿]piridin-2-il]pirazina
[0550] Una solución de 2-{6-bromo-[1,3]oxazolo[5,4-ó]piridin-2-il}pirazina (625 mg, 2,26 mmol), bis(pinacolato)diboro (630 mg, 2,48 mmol) y se desgasificó acetato de potasio (0,55 g, 5,64 mmol) en tetrahidrofurano (31 ml) con nitrógeno durante 5 minutos. Se añadió bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (0,17 g, 0,23 mmol) y la reacción se agitó a 70°C durante 20 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (100 ml) y se filtró. El filtrado se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml), las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título 1,11 g (88% de rendimiento) como un aceite marrón Tr(METCR1673) = 0,78 min, (ES+) (M+H)+ 242 masa de ácido borónico, 58%.
Paso 4, Método 76: 2-(Pirazin-2-il)-[1,3]oxazolo[5,4-6]piridin-6-ol
[0551] 2-[6-(Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,3]oxazolo[5,4-b]piridin-2-il]pirazina (1,11 g, 2,05 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano-agua 1:1 (30 ml). Se añadió perborato de sodio tetrahidratado (790 mg, 5,14 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Se añadió una solución saturada de cloruro de amonio (60 ml) y el producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. La trituración con éter dietílico dio 244 mg del compuesto del título (rendimiento del 52%) en forma de un sólido marrón. 5h RMN (500 MHz, DMSO) 10,28 (s, 1H), 9,47 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 9,02 - 8,76 (m, 2H), 8,03 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 2,6 Hz, 1H) Tr(METCR1673) = 0,80 min, (ES+) (M+H)+ 215, 94%.
Paso 5, Método 76: 2-{6-[(5-Metoxipiridin-2-il)metoxi]-[1,3]oxazolo[5,4-¿]piridin-2-il}pirazina
[0552] 2-(Pirazin-2-il)-[1,3]oxazolo[5,4-ó]piridin-6-ol (150 mg, 0,66 mmol) y (5-metoxipiridin-2-il)metanol (101 mg, 0,72 mmol)) se suspendieron en tolueno anhidro (4 ml), se añadió cianometilentributilfosforano (0,26 ml, 0,99 mmol) y la reacción se calentó a 100°C en un tubo sellado durante 7 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se eliminaron los disolventes. El residuo se trituró con éter dietílico: heptano 1:1 (10 ml). La purificación por recristalización en tetrahidrofurano dio 41 mg del compuesto del título (rendimiento del 18%) en forma de un sólido beige.
Ejemplo 1, Método 76: 2-{6-[(5-Metoxipiridin-2-il)metoxi]-[1,3]oxazolo[5,4-¿]piridin-2-il}pirazina
[0553] 5h RMN (500 MHz, DMSO) 9,49 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,99 - 8,79 (m, 2H), 8,31 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,6, 2,9 Hz, 1H), 5,28 (s, 2H), 3,84 (s, 3H). Tr(MET-UHPLC-AB-101) = 2,21 min, (ES+) (M+H)+ 336.
[0554] Los siguientes ejemplos se prepararon usando el Método 76 descritos anteriormente:
Tabla 77
Figure imgf000110_0002
Método 77
[0555]
Figure imgf000110_0001
Paso 1, Método 77: 5-(Carbonocloridoil)piridin-2-carboxilato de metilo
[0556] Se añadió cloruro de tionilo (0,47 ml, 5,52 mmol) a ácido 6-(metoxicarbonil)piridin-3-carboxílico (500 mg, 2,76 mmol) en tolueno (5,0 ml) y diclorometano (2,5 ml), seguido de W,W-dimetilformamida (2 gotas). Una vez que hubo cesado el desprendimiento de gas, la reacción se calentó a 60°C bajo nitrógeno durante 4 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a l vacío , se disolvió en tolueno (30 ml) y se volvió a concentrar a l vacío . El sólido se secó al vacío durante 1 hora para dar 0,52 g del compuesto del título (rendimiento del 95%) en forma de un sólido blanquecino. Este material se utilizó en el siguiente paso sin más purificación.
Paso 2, Método 77: 5-[(5-bromo-2-cloropiridin-3-il)carbamoil]piridin-2-carboxilato de metilo
[0557] 5-(carbonocloridoil)piridin-2-carboxilato de metilo (3,86 g, 19,34 mmol) a 5-bromo-2-cloropiridin-3-amina (4,01 g, 19,34 mmol) en piridina (80 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua (80 ml) y la mezcla se agitó durante 30 minutos más. El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó en un horno de vacío para dar el compuesto del título, 7,16 g (rendimiento del 69%) como un sólido blanco. 5h RMN (500 MHz, DMSO) 10,78 (s, 1H), 9,21 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,49 (dd, J = 8,1,2,2 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,23 (dd, J = 8,1, 0,6 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), Tr(METCR1410) = 1.01 min, (ES+) (M+H)+ 370/372/374. Paso 3, método 77: Ácido 5-{6-bromo-[1,3]oxazolo[5,4-b]piridin-2-il}piridin-2-carboxílico
[0558] Fosfato de potasio (207 mg, 0,98 mmol) se añadió a 5-[(5-bromo-2-cloropiridin-3-il)carbamoil]piridin-2-carboxilato de metilo (0,36 g, 0,98 mmol) en W,W-dimetilacetamida (12 ml) y la mezcla se agitó a 180°C.°C durante la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El sólido se lavó con agua y se secó en un horno de vacío para dar 0,286 g del compuesto del título (rendimiento del 91%) en forma de un sólido blanquecino. óh RMN (250 MHz, DMSO) 9,41 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,72 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 8,2 Hz, 1H). Tr(METCR1673) = 1,08 min, (ES+) (M+H)+ 320/322.
Paso 4, Método 77: 5-{6-bromo-[1,3]oxazolo[5,4-b]piridin-2-il}piridin-2-carboxilato de metilo
[0559] Dicloruro de tionilo (170 pl, 0 mol) se añadió a ácido 5-{6-bromo-[1,3]oxazolo[5,4-b]piridin-2-il}piridina-2-carboxílico (1,5 g, 5,0 mmol) en metanol (25 ml) y la reacción se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 17 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y el sólido se filtró, se lavó con metanol (20 ml) y se secó en un horno de vacío para dar 0,81 g del compuesto del título (rendimiento del 43,4%) como un sólido blanquecino. Tr(METCR1410) = 1,07 min, (EN ) (M+H)+ 334/336, 84%.
Paso 5, Método 77: Metil 5-[6-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,3]oxazolo[5,4-b]piridin-2-il]piridina-2-carboxilato
[0560] 5-{6-bromo-[1,3]oxazolo[4,5-b]piridin-2-il}piridin-2-carboxilato de metilo (800 mg, 2,39 mmol), bis(pinacolato)diboro (912 mg, 3,59 mmol) y acetato de potasio (940 mg, 9,58 mmol) se disolvieron en tetrahidrofurano (30 ml) y se desgasificaron con nitrógeno. A esto se le añadió bis(difenilpliosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (175 mg, 0,24 mmol) y la reacción se calentó a 80°C durante 2 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. La capa orgánica se concentró a l vac ío y el sólido se sonicó en éter dietílico: heptano (1:1). Se filtra para dar 0,793 g del compuesto del título (rendimiento del 74%) en forma de un sólido de color marrón claro. Este material se utilizó en el siguiente paso sin más purificación.
Paso 6, Método 77: 5-{6-hidroxi-[1,3]oxazolo[5,4-b]piridin-2-il}piridin-2-carboxilato de metilo
[0561] Perborato de sodio tetrahidratado (38 mg, 0,25 mmol) se añadió a 5-[6-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,3]oxazolo[5,4-b]piridin-2-il]piridin-2-carboxilato de metilo (62%, 152 mg, 0,25 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) y agua (2,5 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se añadió una solución saturada de cloruro de amonio (5 ml) y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. La purificación mediante FCC (tetrahidrofurano al 0-100% en heptano) dio 44 mg del compuesto del título (rendimiento del 58%) en forma de un sólido blanquecino. 5h RMN (500 MHz, DMSO) 10,23 (s, 1H), 9,45 (dd, J = 2,2, 0,7 Hz, 1H), 8,71 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 8,2, 0,7 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 3,95 (d, J = 3,4 Hz, 3H), Tr(METCR1410) = 0,89 min, (ES+) (M+H)+ 272, 89%.
Paso 7, Método 77: 5-{6-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxil-[1,3]oxazolo[5,4-b]piridin-2-il}piridin-2-carboxilato de metilo
[0562] Se añadió cianometilentributilfosforano (0,31 ml, 1,19 mmol) a una solución agitada de 5-{6-hidroxi-[1,3]oxazolo[5,4-b]piridin-2-il}piridin-2-carboxilato de metilo (215 mg, 0,79 mmol) y (5-metoxipiridin-2-il)metanol (132 mg, 0,95 mmol) en tolueno (5 ml) y la reacción se calentó a 100°C durante 3,5 horas bajo nitrógeno. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y el sólido se filtró. El sólido se lavó con tolueno (15 ml) y se secó en un horno de vacío para dar 216 mg del compuesto del título (rendimiento del 62%) como un sólido beige. 5h RMN (500 MHz, DMSO) 9,42 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,72 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 8,66 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,22 (dd, J = 8,9, 2,8 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,60 (s, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), Tr(METCR1410) = 1,02 min, (ES+) (M+H)+ 393, 89%.
Paso 8, Método 77: Ácido 5-{6-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-[1,3]oxazolo[5,4-b]piridin-2-il}piridin-2-carboxílico
[0563] Se añadió hidróxido de sodio 2 M (0,08 ml) a una solución de 5-{6-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-[1,3]oxazolo [5,4-b]piridin-2-il}piridin-2-carboxilato (50 mg, 0,12 mmol) en tetrahidrofurano (1 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadieron más hidróxido de sodio 2 M (0,05 ml) y tetrahidrofurano (1 ml) y la reacción se agitó durante 5 horas más. La reacción se filtró a presión reducida y el sólido se lavó con agua (5 ml) y se secó al vacío para dar la sal sódica. El sólido se suspendió en agua (2 mL) y se añadió ácido clorhídrico 4 N en dioxano (0,2 ml). El sólido se sonicó hasta que el sólido se convirtió en un polvo fino y luego se concentró a l vac ío para dar 52 mg del compuesto del título (rendimiento del 80%) en forma de un sólido de color amarillo claro. Tr(METCR1410) = 0,94 min, (EN ) (M+H)+ 379, 80%.
Paso 9, Método 77: 5-{6-[(5-Metoxipiridin-2-il)metoxi]-[1,3]oxazolo[5,4-b]piridin-2-il}-W-metilpiridin-2-carboxamida
[0564] Se añadió diisopropiletilamina (20 pl, 0,12 mmol) a 5-{6-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-[1,3]oxazolo[5,4-b]piridin-2-il}clorhidrato del ácido piridina-2-carboxílico (80%, 52 mg, 0,1 mmol), 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio 3 -hexafluorofosfato de óxido (46,9 mg, 0,12 mmol) e hidrocloruro de metanamina (1:1) (8 mg, 0,12 mmol) suspendidos en W,W-dimetilformamida (2 mL) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El sólido se filtró y se lavó con W,W-dimetilformamida (10 ml). La muestra se trituró con metanol (3 mL) y luego tetrahidrofurano (3 mL). El producto se purificó mediante recristalización en DMSO (2 mL) seguido de lavado con DMSO (3 ml), agua (5 ml) y metanol (5 ml). El sólido se secó en un horno de vacío durante la noche para dar 12 mg del compuesto del título (rendimiento del 29%) en forma de un sólido blanquecino.
Ejemplo 1, Método 77: 5-{6-[(5-Metoxipiridin-2-il)metoxi]-[1,3]oxazolo[5,4-b]piridin-2-il}-W-metilpiridin-2-carboxamida
[0565] 5h RMN (500 MHz, piridina) 9,51 (s, 1H), 9,30 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,64 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 8,58 - 8,49 (m, 3H), 8,15 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,64 - 7,61 (m, 1H), 7,35 (dd, J = 8,6, 2,9 Hz, 1H), 5,47 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,13 (d, J = 4,9 Hz, 3H), Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2,51 min, (ES+) (M+H)+ 392.
[0566] Se preparó el siguiente ejemplo utilizando el Método 77 descrito anteriormente:
Tabla 78
Figure imgf000112_0002
Método 78
[0567]
Figure imgf000112_0001
Paso 1, Método 78: W-{2-Hidroxi-5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]fenil}-4-metil-5-oxo-4,5-dihidropirazina-2-carboxamida
[0568] Diclorhidrato de 2-amino-4-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]fenol (95%, 200 mg, 0,6 mmol, preparado según el Método 33) y cloruro de 4-metil-5-oxo-4,5-dihidropirazina-2-carbonilo (50%, 226 mg, 0,65 mmol) se suspendieron en piridina (5 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. La reacción se concentró a l vac ío y se trituró con agua (20 ml). La mezcla se filtró a través de papel de filtro de fibra de vidrio y se secó al aire durante la noche para dar 203 mg del compuesto del título (71% de pureza, 63% de rendimiento) en forma de un polvo amarillo. 5h RMN (500 MHz, DMSO) 9,82 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,28 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,6, 2,9 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,62 (dd, J = 8,8, 3,0 Hz, 1H), 5,02 (s, 2H), 3,84 (s, 4 H), 3,55 (s, 3H). Tr(METCR1410) = 0,88 min, (ES+) (M+H)+ 383, 71%.
Paso 2, Método 78: 5-{5-[(5-Metoxipiridin-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol-2-il}-1-metil-1,2-dihidropirazin-2-ona
[0569W-{2-hidroxi-5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]fenil}-4-metil-5-oxo-4,5-dihidropirazina-2-carboxamida (71%, 203 mg, 0,38 mmol) se suspendió en ácido acético (2 mL) y se calentó a 180°C en un tubo sellado durante 16 horas. Los disolventes se eliminaron a l vac ío y el residuo se repartió entre acetato de etilo (30 ml) y una solución saturada de bicarbonato de sodio (10 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml), las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante FCC (sílice, metanol al 0-10% en diclorometano), trituración con éter dietílico, filtración en caliente en DMSO, HPLC preparativa (acetonitrilo/agua y acetonitrilo/agua hidróxido de amonio al 0,2%) dio el compuesto del título, 4 mg (3 % de rendimiento) como un polvo blanco.
Ejemplo 1, Método 78: 5-{5-[(5-Metoxipiridin-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol-2-il}-1-metil-1,2-dihidropirazin-2-ona [0570] 6h RMN (500 MHz, DMSO) 8,78 (s, 1H), 8,30 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,6, 3.0 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 5,17 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,57 (s, 3H). Tr(MET-UHPLC-AB-101) = 2,11 min, (ES+) (M+H)+ 365.
[0571] El siguiente ejemplo se preparó usando el Método 78 descrito anteriormente:
Tabla 79
Figure imgf000113_0002
Método 79
[0572]
Figure imgf000113_0001
Paso 1, Método 79: 5-metoxi-2-({[2-(piridin-3-il)-[1,3]oxazolo[5,4-b]piridin-6-il]oxi}metil)piridin-1-io-1-olato y 3-{6-[(5-metoxi-1-oxidopiridin-1 -io-2-il)metoxi]-[1,3]oxazolo[5,4-b]piridin-2-il}piridin-1 -io-1-olato
[0573] 3-{6-[(5-Metoxipiridin-2-il)metoxiH1,3]oxazolo[5,4-b]piridin-2-il}piridina (93%, 78 mg, 0,22 mmol, preparada usando el Método 30) se disolvió en diclorometano anhidro (2 mL), se añadió ácido 3-clorobencenocarboperoxoico (75%, 55 mg, 0,24 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió ácido 3-clorobencenocarboperoxoico (75%, 55 mg, 0,24 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se diluyó con diclorometano (50 ml) y la capa orgánica se lavó con una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio (3 x 30 ml), una solución saturada de sulfito de sodio (30 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La purificación por HPLC preparativa (acetonitrilo/agua) dio los dos compuestos del título 5-metoxi-2-({[2-(piridin-3-il)-[1,3]oxazolo[5,4-b]piridin-6-il]oxi}metil)piridin-1-io-1-olato 8,1 mg (rendimiento del 11%) como un polvo blanco y 3-{6-[(5-metoxi-1-oxidopiridin-1-io-2-ilo)metoxi]-[1,3]oxazolo[5,4-b]piridin-2-il}piridin-1-io-1-olato 6,2 mg (rendimiento del 8%) como un polvo blanco.
Ejemplo 1, Método 79: 5-Metoxi-2-({[2-(piridin-3-il)-[1,3]oxazolo[5,4-b]piridin-6-il]oxi}metil)piridin-1-io-1-olato [0574] 6h RMN (500 MHz, DMSO) 9,36 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,84 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,55 (dt, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,71 - 7,64 (m, 1H), 7,62 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1H), 5,36 (s, 2H), 3,84 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1,99 min, (ES+) (M+H)+ 351. Ejemplo 2, Método 79: 3-{6-[(5-Metoxi-1-oxidopiridin-1-io-2-il)metoxi]-[1,3]oxazolo[5,4-b]piridin-2-il}piridin-1-io-1-olato
[0575] 6h RMN (500 MHz, DMSO) 8,80 (s, 1H), 8,46 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,69 - 7,63 (m, 1H), 7,62 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 5,36 (s, 2H), 3,84 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1,58 min, (ES+) (M+H)+ 367.
[0576] Los siguientes ejemplos se prepararon utilizando el Método 79 descrito anteriormente:
Tabla 80
Figure imgf000114_0002
Método 80
[0577]
Figure imgf000114_0001
Paso 1, Método 80: 6-(Metilcarbamoil)piridin-3-carboxilato de metilo
[0578] Se suspendió ácido 5-(metoxicarbonil)piridin-2-carboxílico (1 g, 5,52 mmol) en cloruro de tionilo (10 ml, 137,02 mmol).), se añadió W,W-dimetilformamida anhidra (0,01 ml) y la reacción se calentó a 80°C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y los disolventes se eliminaron a l vacío . El sólido se disolvió en tetrahidrofurano anhidro (25 ml) y se agitó en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota metilamina 2 M en tetrahidrofurano (8,28 ml) y la reacción se agitó a 50°C durante 2 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y los volátiles se eliminaron a l vacío . El residuo se trituró con agua y se filtró para daR765 mg del compuesto del título (rendimiento del 71%) en forma de un polvo beige. Tr(METCR1410) = 0,81 min, (ES+) (M+H)+ 195.
Paso 2, Método 80: 5-(Metoxicarbonil)-2-(metilcarbamoil)piridin-1-io-1-olato
[0579] Se suspendió 6-(metilcarbamoil)piridin-3-carboxilato de metilo (700 mg, 3,6 mmol) en diclorometano anhidro (20 ml), se añadió ácido 3-clorobencenocarboperoxoico (1,74 g, 7,58 mmol) y la reacción se agitó a 45°C durante 3,5 días en atmósfera de nitrógeno. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con diclorometano (100 ml). El extracto orgánico se lavó con solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio (3 x 30 ml), solución saturada de sulfito de sodio (30 ml), luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano (30 ml) y se lavó con una solución de hidrogenocarbonato de sodio (3 x 15 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a l vacío . Este sólido se disolvió en diclorometano (30 ml) y se lavó con una solución de hidrogenocarbonato de sodio (3 x 15 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a l vacío . La purificación mediante FCC (sílice, metanol al 0 - 10% en diclorometano) dio el compuesto del título 425 mg (53% de rendimiento) como un sólido blanco. Tr(METCR1410) = 0,69 min, (ES+) (M+H)+ 211.
Paso 3, Método 80: 5-Carboxi-2-(metilcarbamoil)piridin-1-io-1-olato
[0580] Se suspendió 5-(metoxicarbonil)-2-(metilcarbamoil)piridin-1-io-1-olato (95%, 425 mg, 1,98 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL), se añadió hidróxido de sodio 2 M (0,96 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se acidificó a pH 3 usando ácido clorhídrico 1 M y se formó un sólido gomoso. Se añadió agua a la mezcla y se disolvió el sólido. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se concentró. La purificación por HPLC preparativa (acetonitrilo/agua) dio el compuesto del título 57 mg (rendimiento del 15%) como un sólido blanco. Tr(METCR1410) = 0,30 min, (ES+) (M+H)+ 197.
Paso 4, Método 80: 5-({2-Hidroxi-5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]fenilo} carbamoil)-2-(metilcarbamoil)piridin-1-io-1-olato
[0581] 2-Amino-4-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]fenol (41 mg, 0,13 mmol, preparado utilizando el Método 33) y 5-carboxi-2-(metilcarbamoil)piridin-1-io-1-olato (25 mg, 0,13 mmol) se disolvieron en piridina (1 ml) y se agitaron a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (29 mg, 0,15 mmol) y la mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se filtró. La purificación mediante FCC (sílice, acetato de etilo al 0-100% en heptano seguido de metanol al 0-20% en diclorometano) dio el compuesto del título 12 mg (rendimiento del 22%) como un sólido amarillo. 5h RMN (500 MHz, DMSO) 10,89 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 9,97 (s, 1H), 9,26 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 8,6, 2,9 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 8,9, 3,0 Hz, 1H), 5,01 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 2,92 (d, J = 4,9 Hz, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1,75 min, (ES+) (M+H)+ 425.
Paso 5, Método 80: 5-{5-[(5-Metoxipiridin-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol-2-il}-2-(metilcarbamoil)piridin-1-io-1-olato
[0582] 5-({2-Hidroxi-5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]fenil}carbamoil)-2-(metilcarbamoil)piridin-1-io-1-olato (102 mg, 0,24 mmol) se suspendió en ácido acético (4 ml) y se añadió ácido para-toluenosulfónico (457 mg, 2,4 mmol). La mezcla se irradió en el microondas a 120°C durante 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el pH se ajustó a 7 mediante la adición de una solución saturada de bicarbonato de sodio. El producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. La purificación mediante FCC (sílice, metanol al 0-10% en diclorometano) y HPLC preparativa (acetonitrilo/agua hidróxido de amonio al 0,2%) dio el compuesto del título 5,4 mg (6%) como un polvo blanco.
Ejemplo 1, Método 80: 5-{5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol-2-il}-2-(metilcarbamoil)piridin-1-io-1-olato
[0583] 5h RMN (500 MHz, DMSO) 10,78 (q, J = 4,9 Hz, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,39 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,22 (dd, J = 8,4, 1,3 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7,56 - 7,50 (m, 2H), 7,43 (dd, J = 8,6, 3.0 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 9,0, 2,5 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,92 (d, J = 4,9 Hz, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2,4 min, (ES+) (M+H)+ 407.
[0584] El siguiente ejemplo se preparó utilizando el Método 80 descrito anteriormente:
Tabla 81
Figure imgf000115_0001
Método 81
[0585]
Figure imgf000116_0001
Paso 1, Método 81: [5-(Prop-2-en-1-iloxi)piridin-2-il]metil W-[2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol-5-il]carbamato
[0586] Se disolvió 2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol-5-amina (500 mg, 2,37 mmol) en tetrahidrofurano (40 ml) y se añadió trifosgeno (232 mg, 0,78 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos bajo un flujo de nitrógeno unido a un lavador de hidróxido de sodio 2 M. Se añadió trietilamina (0,51 ml, 3,55 mmol) y la mezcla de reacción se dejó en agitación durante 30 minutos más.[5-(Prop-2-en-1-iloxi)piridin-2-il]metanol (391 mg, 2,37 mmol, descrito en el ejemplo de referencia 3 de la patente de EE.UU. 4,198,416 (1978)) se disolvió en tetrahidrofurano (6 ml) y se pasó a través de sulfato de magnesio bajo nitrógeno a la parte superior de un embudo de goteo cerrado, el sulfato de magnesio se lavó con tetrahidrofurano en el embudo de goteo bajo nitrógeno. El alcohol alílico seco se añadió gota a gota a la tabla de reacción 81 mezcla. La mezcla de reacción se agitó durante 2 días a temperatura ambiente. Los disolventes se eliminaron a l vacío , el residuo se trituró con agua (50 ml) y se filtró. El sólido se suspendió en tetrahidrofurano: diclorometano 4:1 y se calentó a 50°C. La mezcla caliente se filtró y el filtrado se concentró a l vacío . El residuo restante se trituró en éter dietílico: heptano 1:1 para dar 165 mg del compuesto del título (rendimiento del 15%) en forma de un sólido marrón. 5h RMN (500 MHz, DMSO) 10,02 (s, 1H), 9,33 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,80 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,52 (dt, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H), 8,30 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 8,6, 4,9 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 6,04 (ddt, J = 17,3, 10,5, 5,3 Hz, 1H), 5,41 (dq, J = 17,3, 1,6 Hz, 1H), 5,35 -5,24 (m, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,67 (dt, J = 5,2, 1,5 Hz, 2H); Tr(METCR1410) = 1,08 min, (ES+) (M+H)+ 403, 84%.
Paso 2, Método 81: N-[2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol-5-il]carbamato de (5-hidroxipiridin-2-il)metilo
[0587] 5[5-(Prop-W-[2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol-5-il]carbamato de 2-en-1-iloxi)piridin-2-il]metilo (84%, 145 mg, 0,3 mmol) y se suspendieron 1,3-dimetilpirimidin-2,4,6 (1H,3H,5H)-triona (95 mg, 0,61 mmol) en W,W-dimetilformamida (4 ml) y se desgasificaron bajo un flujo de nitrógeno. Se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (17 mg, 0,02 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se concentró a 1/4 del volumen original y se añadió agua. Se formó un precipitado que se recogió por filtración. El sólido recogido se trituró con acetato de etilo y se purificó mediante filtración en caliente en acetonitrilo para dar el compuesto del título 57 mg (50% de rendimiento) como un sólido naranja.
Ejemplo 1, Método 81: N-[2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol-5-il]carbamato de (5-hidroxipiridin-2-il)metilo
[0588] 5h RMN (500 MHz, DMSO) 10.08 - 9,92 (m, 2H), 9,33 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,80 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,52 (dt, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,65 (ddd, 1H), 7,49 (dd, J = 8,9, 1,9 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 8,4, 2,9 Hz, 1H), 5,13 (s, 2H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1,82 min, (ES+) (M+H)+ 363.
[0589] El siguiente ejemplo se preparó utilizando el Método 81 descrito anteriormente:
Tabla 82
Figure imgf000116_0002
Método 82
[0590]
Figure imgf000117_0001
Paso 1, Método 82: W-(2-hidroxi-5-nitrofenil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxamida
[0591] A una suspensión de 2-amino-4-nitrofenol (3,0 g, 19,46 mmol) y ácido 1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-carboxílico (3,06 g, 19,85 mmol) en piridina (30 ml) se añadió clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (4,85 g, 25,3 mmol) y la suspensión resultante se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó lentamente con agua (aproximadamente 70 ml) y la suspensión se agitó durante 5 minutos. Los sólidos se separaron por filtración y se secaron al aire para dar 4,67 g del compuesto del título (rendimiento del 74%) en forma de un sólido de color tostado. 5h RMN (250 MHz, DMSO) 9,67 (s, 1H), 9,10 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,06 - 7,93 (m, 2H), 7,12 (dd, J = 9,3, 3,8 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H). Contiene 14% en peso de piridina. Tr(METCR1410, 2 min) = 1.03 min (ES+) (M+H)+ 291.
Paso 2, Método 82: 2-Metil-6-(5-nitro-1,3-benzoxazol-2-il)-2,3-dihidropiridazin-3-ona
[0592] El ácido polifosfórico (aproximadamente 20 ml) se vertió en W-(2-hidroxi-5-nitrofenil)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxamida (90%, 4,67 g, 14,48 mmol). Los grumos se rompieron y la suspensión resultante se calentó a 110°C durante 3 horas. La mezcla se enfrió y la solución de color rojo oscuro se añadió a agua helada (100 ml). La mezcla se diluyó con más agua para dar un volumen total de alrededor de 200 ml. Resultó una suspensión espesa de color púrpura, a la que se añadió acetato de etilo (alrededor de 50 ml) y la suspensión se agitó rápidamente durante 15 minutos. Se formó un sólido de color tostado que se eliminó por filtración. Estos sólidos se lavaron con agua, heptano y se secaron al aire al vacío para dar 2,95 g del compuesto del título (rendimiento del 75%) en forma de un sólido gris. 5h RMN (250 MHz, DMSO) 8,74 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,41 (dd, J = 9,0, 2,3 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H). Tr(METCR0990) = 1,48 min (ES+) (M+H)+ 273, 93%.
Paso 3, Método 82: 6-(5-Amino-1,3-benzoxazol-2-il)-2-metil-2,3-dihidropiridazin-3-ona
[0593] Una suspensión de 2-metil-6-(5-nitro-1,3-benzoxazol-2-il)-2,3-dihidropiridazin-3-ona (95%, 2,45 g, 8,55 mmol) en etanol: W,W-dimetilformamida (1:1, 100 ml) y se agitó paladio sobre carbono al 10% (0,45 g) en una atmósfera de hidrógeno durante 4 horas. La mezcla se filtró, se lavó con W,W-dimetilformamida. Los filtrados se evaporaron para dar el compuesto del título (2,1 g, rendimiento del 92%) en forma de un sólido de verde a amarillo. 5h RMN (250 MHz, DMSO) 8,11 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 3,78 (s, 3H). Tr(METCR0990) = 1,26 min (ES+) (M+H)+ 243.
Paso 4, Método 82: 5-Metoxi-W-[2-(1-Metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)-1,3-benzoxazol-5-il]piridin-3-carboxamida
[0594] A una suspensión de 6-(5-amino-1,3-benzoxazol-2-il)-2-metil-2,3-dihidropiridazin-3-ona (90%, 42 mg, 0,16 mmol) y ácido 5-metoxipiridin-3-carboxílico (25 mg, 0,16 mmol) en piridina (2 mL) se añadió clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (39 mg, 0,2 mmol) y la suspensión resultante se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó lentamente con agua (5 ml) y la suspensión resultante se agitó durante 5 minutos, antes de filtrar el sólido y secar al aire. Una trituración con etanol caliente dio 27 mg del compuesto del título (rendimiento del 47%) en forma de un sólido rojo.
Ejemplo 1, Método 82: 5-Metoxi-W-[2-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)-1,3-benzoxazol-5-il]piridina-3-carboxamida
[0595] 5h RMN (500 MHz, DMSO) 10,61 (s, 1H), 8,76 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,90 - 7,83 (m, 2H), 7,79 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,81 (s, 3H). Tr(METCR1600) = 3,6 min (ES+) (M+H)+ 378.
[0596] Los siguientes ejemplos se prepararon usando el Método 82 descritos anteriormente:
Tabla 83
Figure imgf000118_0002
Método 83
[0597]
Figure imgf000118_0001
Paso 1, Método 83: 5-formilpiridin-3-carboxilato de metilo
[0598] 5-Bromopiridina-3-carboxilato de metilo (3,82 g, 17,66 mmol), isocianuro de terc-butilo (2,4 ml, 21,2 mmol), trietilsilano (8,46 ml, 52,99 mmol), bifenil-2-il(diciclohexil)fosfano (0,28 g, 0,79 mmol) y carbonato disódico (1,87 g, 17,66 mmol) se suspendieron en W,W-dimetilformamida (40 ml) y el mezcla desgasificada con nitrógeno durante 5 min. Se añadió diacetato de paladio (II) (0,12 g, 0,53 mmol) y la mezcla se calentó a 65°C durante la noche en nitrógeno. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (200 mL) y acetato de etilo (40 mL), se filtró, se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL) luego se lavó con agua (5 x 25 mL), se secó sobre sulfato de sodio., filtrado y concentrado. Este material se agitó en ácido clorhídrico 1 M (50 ml) durante 2 horas, se enfrió a 0°C y se inactivó con carbonato de sodio 1 M a pH 9. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml) y se secó sobre sulfato de sodio. se filtró y se concentró para dar el compuesto del título 0,95 g (rendimiento del 33%) como un polvo blanquecino. 6h (500 MHz, DMSO) 10,20 (s, 1H), 9,31 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 9,29 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,68 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H). Tr(METCR0990) = 1.03 min, (ES+) (M+H)+ 166.
Paso 2, Método 83: Ácido 5-formilpiridina-3-carboxílico
[0599] 5-formilpiridina-3-carboxilato de metilo (0,95 g, 5,75 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (20 ml) y se añadió agua (20 ml) e hidróxido de litio (0,14 g, 5,75 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió hidróxido de litio (0,14 g, 5,75 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 horas. Se evaporó el disolvente orgánico y se lavó la capa acuosa con acetato de etilo (3 x 20 ml). La capa acuosa se neutralizó con ácido clorhídrico 1 M a pH 3 y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml) e /sopropanol:cloroformo 1:1 (3 x 10 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. La mezcla se destiló azeotrópicamente con tolueno (15 ml) dos veces para dar 0,63 g del compuesto del título (rendimiento del 72,6%) en forma de un polvo blanco. 6h (500 MHz, DMSO) 13,74 (s, 1H), 10,19 (s, 1H), 9,29 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 9,26 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,66 (t, J = 2,1 Hz, 1H).
Paso 3, Método 83: 5-Formil-W-f2-hidroxi-5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]fenil}piridin-3-carboxamida
[0600] Ácido 5-formilpiridin-3-carboxílico (95%, 200 mg, 1,26 mmol) y diclorhidrato de 2-amino-4-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]fenol (401,3 mg, 1,26 mmol, preparado mediante el Método 33) se agitaron en piridina (10 ml) por 20 minutos. Se añadió hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (313 mg, 1,63 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante la noche. Se añadió agua (20 ml) y la mezcla se extrajo con /sopropanol:cloroformo 1:1 (3 x 25 ml) y se lavó con agua (2 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para dar un aceite marrón. La purificación mediante FCC (sílice, metanol al 0-10% en diclorometano) dio el compuesto del título 0,07 g (rendimiento del 13%) en forma de un sólido amarillo. 6h (500 MHz, DMSO) 10,20 (s, 1H), 9,90 (s, 1H), 9,33 (s, 1H), 9,23 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,27 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,55 - 7,31 (m, 3H), 6,84 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 8,8, 3,0 Hz, 1H), 5,02 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,17 (s, 1H). Tr(METCR1673) = 0,89 min, (ES+) (M+H)+ 380, 86%.
Paso 4, Método 83: 5-{5-[(5-Metoxipiridin-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol-2-il}piridin-3-carbaldehído
[0601] 5-Formil-W-{2-hidroxi-5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]fenil}piridin-3-carboxamida (95%, 51 mg, 0,13 mmol) se suspendió en ácido acético (2 mL) en un tubo de microondas y la mezcla calentado a 180°C durante 90 minutos. La solución se enfrió a temperatura ambiente y luego se concentró hasta sequedad. La purificación mediante FCC (sílice, metanol al 0-10% en diclorometano) dio 20 mg del compuesto del título (rendimiento del 37%) en forma de un polvo blanquecino. 6h RMN (500 MHz, cloroformo) 10,20 (s, 1H), 9,63 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 9,18 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,89 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 8,6, 2,9 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 3,86 (s, 3H). Tr(METCR1673) = 1,04 min, (ES+) (M+H)+ 362, 86%.
Paso 5, Método 83: [(5-{5-[(5-Metoxipiridin-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol-2-il}piridin-3-il)metil](metil)amina
[0602] Se disolvió 5-{5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol-2-il}piridin-3-carbaldehído (20 mg, 0,06 mmol) en tolueno (5 ml) y se añadieron metanamina (33% en peso en etanol, 14 pl, 0,11 mmol) y sulfato de magnesio (20 mg) y la mezcla se agitó durante 10 minutos, se filtró y se concentró. Se añadieron tolueno (5 ml), metanamina (33% en peso en etanol, 13,78 pl, 0,11 mmol) y sulfato de magnesio (20 mg) y la mezcla se agitó durante 10 minutos, se filtró y se concentró. El residuo se diluyó con tolueno, metanamina (33% en peso en etanol, 13,78 pl, 0,11 mmol) y se añadieron sulfato de magnesio y la mezcla se agitó durante la noche, se filtró y se evaporó. La mezcla se disolvió en diclorometano (50 ml), metilamina 2 M en tetrahidrofurano (110 pl, 0,22 mmol) y se añadió sulfato de magnesio (246 mg) y la mezcla se agitó durante la noche (el disolvente se evaporó). La mezcla se disolvió en diclorometano (50 ml), metilamina 2 M en tetrahidrofurano (220 pl, 0,44 mmol) y se añadió sulfato de magnesio (1 g) y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se filtró y se evaporó y luego se puso en un congelador bajo nitrógeno durante 1 semana. La mezcla se disolvió en diclorometano (50 ml), metilamina 2 M en tetrahidrofurano (220 pl, 0,44 mmol) y se añadió sulfato de magnesio (1 g) y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se filtró y se evaporó. La mezcla se diluyó con 1,2-dicloroetano (2 mL) y se añadieron triacetoxiborohidruro de sodio (18 mg, 0,08 mmol) y ácido acético (1 gota) y la mezcla se agitó durante la noche. Se añadieron agua (5 ml) y una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio (1 ml) y la mezcla se extrajo con diclorometano (4 x 5 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. Purificación por FCC (sílice, 0-50% (25% de amoniaco 7 N en metanol en diclorometano) en diclorometano) y HPLC preparativa (acetonitiro/agua hidróxido de amonio al 0,2%) para dar el compuesto del título 10 mg (48% de rendimiento) como un polvo blanco.
Ejemplo 1, Método 83: [(5-{5-[(5-Metoxipiridin-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol-2-il}piridin-3-il)metil](metil)amina
[0603] 6h RMN (500 MHz, metanol) 9,27 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,72 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,59 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,6, 2,9 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 3,91 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,46 (s, 3H). Tr(MET-UHPLC-AB-101) = 1,56 min, (ES+) (M+H)+ 377.
[0604] El siguiente ejemplo se preparó usando el Método 83 descrito anteriormente:
Tabla 84
Figure imgf000120_0002
Método 84
[0605]
Figure imgf000120_0001
Paso 1, Método 84: 3-({2-Hidroxi-5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]fenil}carbamoil)piridin-1-io-1-olato [0606] Se añadió 2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina (0,090 g, 0,36 mmol) a una suspensión de W-óxido de ácido nicotínico (0,051 g, 0,37 mmol) en diclorometano (15 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 1 hora. Se añadió 2-amino-4-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]fenol (0,100 g, 0,406 mmol, preparado usando el Método 33) y la mezcla se agitó durante la noche. El precipitado se recogió por filtración y se secó a presión reducida. La purificación mediante FCC (sílice, metanol al 0-10% en diclorometano) dio el compuesto del título 0,068 g (rendimiento del 38%) como un sólido marrón claro: 5h RMN (500 MHz, DMSO) 9,81 (s ancho, 1H), 9,23 (s ancho, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,38 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 7,5, 6,5 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 8,5, 3,0 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 8,5, 3,0 Hz, 1H), 5,01 (s, 2H), 3,83 (s, 3H).
Paso 2, Método 84: 3-{5-[(5-Metoxipiridin-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol-2-il}piridin-1-io-1-olato
[0607] Una mezcla 3-({2-hidroxi-5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]fenil}carbamoil)piridin-1-io-1-olato (0,100 g, 0,272 mmol) y para-monohidrato de ácido toluenosulfónico (0,518 g, 2,72 mmol) en ácido acético glacial (3 ml) se calentó con irradiación de microondas a 120°C durante 2,5 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió gota a gota a una solución saturada de bicarbonato de sodio enfriada con hielo. El pH de la mezcla resultante se ajustó a 7 añadiendo una solución saturada de bicarbonato de sodio y el producto se extrajo en acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante FCC (sílice, metanol al 0-10% en diclorometano) dio dos veces el compuesto del título, 0,055 g, (rendimiento del 58%) como un sólido blanquecino.
Ejemplo 1, Método 84: 3-{5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol-2-il}piridin-1-io-1-olato
[0608] 5h RMN (500 MHz, DMSO) 8,77-8,76 (m, 1H), 8,43-8,42 (m, 1H), 8,31 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.02-8.01 (m, 1H), 7,75 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,65-7,63 (m, 1H), 7,53-7,50 (m, 2H), 7,43 (dd, J = 9,0, 3,0 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 9,0, 2,5 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 3,84 (s, 3H). Tr(METCR1416) = 3,0 min, (ES+) (M+H)+ 350.
[0609] El siguiente ejemplo se preparó usando el Método 84 descrito anteriormente:
Tabla 85
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Método 85
[0610]
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Paso 1, Método 85: Ácido 4-hidroxi-3-(piridin-3-amido)benzoico
[0611] Se disolvió ácido 3-amino-4-hidroxibenzoico (0,5 g, 3,27 mmol) en piridina (5 ml) y clorhidrato de cloruro de 2-cloronicotinilo (0,581 g, 3,27 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche. La piridina se eliminó a l vac ío y el aceite resultante se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua dos veces. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La purificación mediante FCC (sílice, acetato de etilo al 30-70% en diclorometano) y FCC (sílice, metanol al 1-5% en diclorometano) dio el compuesto del azulejo 500 mg (rendimiento 59%) como un sólido naranja. 5h RMN (500 MHz, DMSO) 12,55 (s, 1H), 10,63 (s, 1H), 9,84 (s, 1H), 9,13 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,83 -8,73 (m, 1H), 8,33 (dt, J = 7,9, 1,8 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 7,62 - 7,51 (m, 1H), 7,00 (d, J = 8,5 Hz, 1H). Tr(METCR1410) = 1,15 min, (EN ) (M+H)+ 259, 75%.
Paso 2, Método 85: Ácido 2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol-5-carboxílico
[0612] Ácido 4-hidroxi-3-(piridin-3-amido)benzoico (150 mg, 0,517 mmol) se disolvió en ácido acético (3 ml) y se calentó en un microondas durante 10 min a 200°C. Se eliminó el disolvente y la HPLC preparativa (acetonitrilo/agua hidróxido de amonio al 0,2%) dio 55 mg del compuesto del título (rendimiento del 44%) en forma de un sólido blanco.
5h RMN (500 MHz, DMSO) 9,38 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,82 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,57 (dt, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,06 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 8,0, 4,8 Hz, 1H). Tr(METCR1410) = 0,96 min, (ES+) (M+H)+ 241.
Paso 3, Método 85: N-f5-Metoxipiridin-3-il)-2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol-5-carboxamida
[0613] Ácido 2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol-5-carboxílico (108 mg, 0,45 mmol) y 5-metoxipiridin-3-amina (56 mg, 0,45 mmol) se combinaron en piridina (3 ml). Se añadió hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (70 mg, 0,45 mmol) y la solución se agitó durante la noche. La reacción se diluyó con agua (10 ml) y luego se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 10 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante HPLC preparativa (acetonitrilo/agua ácido fórmico al 0,1%) y HPLC preparativa (acetonitrilo/agua hidróxido de amonio al 0,2%) dio el compuesto del título 12 mg (rendimiento del 8%) como un sólido blanco.
Ejemplo 1, Método 85: N-(5-metoxipiridin-3-il)-2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol-5-carboxamida
[0614] 5h RMN (500 MHz, DMSO) 10,57 (s, 1H), 9,40 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,85 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 8,61 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,59 (dt, J = 8,0, 1,8 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,93 (t, J = 2,3 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,0, 4,8 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H). Tr(METCR1600) = 3,82 min, (ES+) (M+H)+ 347.
[0615] El siguiente ejemplo se preparó usando el Método 85 descrito anteriormente:
Tabla 86
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Ejemplos de biología
Ensayo de unión de radioligando Q46
[0616] Para ensayos de unión de radioligando (RBA) La proteína GST-Q46 se generó basándose en una publicación anterior (Scherzinger et al. Cell, Vol. 90, 549-558, 8 de agosto de 1997). Para los experimentos, se incubó GST-Q4633 pm con 150 pg/ml de trombina en tampón de ensayo (NaCl 150 mM, Tris 50 mM pH 8,0) y CaCb 2 mM durante 16 horas a 37°C. El Q46 agregado se sedimentó mediante centrifugación durante 5 minutos a 13.000 rpm en una centrífuga de sobremesa y se redisolvió en el mismo volumen de tampón de ensayo. Los compuestos de prueba se prepararon mediante valoración en DMSO a 11 concentraciones de 33 pm a 1 nM. Para el RBA, los agregados de proteína Q46 y los compuestos de prueba se preincubaron en tampón de ensayo durante 20 minutos a temperatura ambiente, en 140 pl/pocillo en una placa de 96 pocillos (pp, fondo redondo). Luego, se añadió ligando en 10 pl/pocillo y se incubó durante 60 minutos a 37°C. Las concentraciones finales del ensayo fueron de 1 pm a 30 pM de compuesto de prueba, proteína Q465 pm (concentración de monómero equivalente) y ligando 10 nM[3H3]MK-3328 (Harrision et al., ACS Med. Chem. Lett., 2 (2011), págs. 498-502). Las muestras se transfirieron a placas de filtro GF/B y se lavaron 2 veces con 200 pl de PBS usando un Filtermate Harvester. Después de secar las placas de filtro durante 1 hora a 37°C, se selló la parte posterior de las placas con papel de aluminio y se añadieron 30 pl/pocillo de líquido de centelleo (Packard MicroScint 40), se incubaron durante 15 minutos en la oscuridad y se contaron en un lector TopCount. Para el análisis, los datos replicados de placas de ensayo independientes se normalizaron hacia un 0% y un 100% de inhibición utilizando pocillos de control de vehículo (0% de inhibición) y MK-3328 sin marcar 3 pm (100% de inhibición). valores CI 50 se determinaron con un modelo de inhibición sigmoidal con cuatro variables (superior, inferior, de pendiente, CI 50 ) en un ajuste global utilizando los datos replicados normalizados.
Tabla 87
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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Imágenes in vivo con [11C]-Compuesto 3 del Método 14 (5-[(5-[11C-]-Metoxipiridin-2-il)metoxi]-2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol)) en un modelo incorporado de la enfermedad de Huntington
[0617] (5-[(5-[11C-]-Metoxipiridin-2-il)metoxi]-2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol) se sintetizó a partir de 2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol-5-ol (Método 14) mediante O-metilación, utilizando [11C]metil triflato (obtenido a partir de [11C]metano) como agente alquilante en presencia de una base según el método de Chitneni, S.K. et al.: Synthesis and biological evaluation of carbon-11-labeled acyclic and furo[2,3-d]pyrimidine derivatives of bicyclic nucleoside analogues (BCNAs) for structure-brain uptake relationship study of BCNA tracers, Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals 2008, 51, 159-166. La tasa de incorporación fue >80% y la pureza radioquímica fue >99%. El producto marcado se purificó en una columna de HPLC semipreparativa (Ascentis RP-Amide C18) usando acetonitrilo/trietilamina ac. (0,1%) como eluyente. A continuación, el producto se concentró usando un método de extracción en fase sólida (en un cartucho SPE de Waters tC18 Vac de 1 cc) y se formuló en solución salina estéril (NaCl al 0,9%) con >10% de etanol. La pureza radioquímica del producto se analizó en un sistema de HPLC usando una columna analítica Ascentis RP-Amide C18 y acetonitrilo/trietilamina ac. (0,1%) como eluyente, con detectores secuenciales de absorbancia UV y radiactividad. Se determinó que la pureza radioquímica del producto formulado era >99%.
[0618] Compuesto 3 etiquetado con 11C de Método 14 se evaluó por su capacidad para penetrar en el sistema nervioso central de los ratones después de la administración sistémica, y se cuantificó su unión al cerebelo, cuerpo estriado, hipocampo, y corteza. Se compararon tres grupos de animales: de tipo salvaje y ratones que eran heterocigotos u homocigotos para el alelo knock-in zQ175. (Menalled L.B. et al. Comprehensive behavioral and molecular characterization of a new knockin mouse model of Huntington's disease: zQ175. PLoS One 2012, 7, e49838).
[0619] Cuarenta y ocho animales de nueve meses de edad (16 WT, 16 heterocigotos y 16 homocigotos zQ175) se obtuvieron de The Jackson Laboratory, EE.UU. Los animales fueron alojados en el departamento de animales del Hospital Universitario Karolinska en un ambiente controlado de temperatura (± 21°C) y humedad (± 40%) en un ciclo de luz/oscuridad de 12 h (luces encendidas a las 7:00 de la mañana) con acceso a alimentos y agua ad libitum. Se permitió a los animales al menos una semana para habituarse al departamento de animales antes del inicio de las sesiones de imágenes. Todos los experimentos se realizaron durante la fase ligera del ciclo.
[0620] Los animales se anestesiaron con inhalación de isoflurano (4-5% de isoflurano en 100% de oxígeno). Después de la inducción de la anestesia, la concentración de isoflurano se redujo a 1,5-2% (50/50 aire/oxígeno) y los animales se colocaron en el escáner en un lecho de ratón designado. Se insertó una cánula en la vena de la cola a través de la cual se administró el radioligando. Se inició una exploración PET dinámica de 63 minutos inmediatamente después de la inyección intravenosa del radioligando. Una vez completadas las sesiones de imágenes, se devolvió a cada animal a su jaula.
Análisis de imágenes y estadístico
[0621] Los datos de modo de lista adquiridos fueron reconstruidos en 25 marcos de tiempo (63 min scan = 4x10 s, 4x20 s, 4x60 s, 7x180 s, 6x360 s). La reconstrucción de la imagen se realizó con un algoritmo de maximización de expectativas de máxima verosimilitud (MLEM) completamente tridimensional con 20 iteraciones, sin corrección de dispersión y atenuación. Las imágenes de PET dinámicas reconstruidas se registraron conjuntamente en una plantilla de resonancia magnética de ratón incorporada disponible en PMOD, que también incorpora conjuntos de volúmenes de interés (VOI) (PMOD Technologies Ltd., Zúrich, Suiza). Con la ayuda de estos conjuntos de VOI, se generaron curvas de actividad de tiempo con corrección de desintegración (TAC). Los valores regionales de captación cerebral se expresaron como porcentaje del valor de captación estándar (% SUV), que se normaliza para la radiactividad inyectada y el peso corporal. Además, se calculó el área bajo la curva (AUC). Las regiones de interés seleccionadas (ROI) fueron: corteza, hipocampo, cuerpo estriado y cerebelo.
[0622] Los valores promedio de % de SUV y AUC para el Compuesto 3 etiquetado con 11C del Método 14 en las cuatro regiones del cerebro, para los tres grupos de ratones, se muestran en la Tabla 88. El aumento de la unión del radioligando, con relación al tipo salvaje, se observó en las cuatro regiones del cerebro en ratones que eran homocigotos para el alelo zQ175. La Figura 1 presenta los valores de AUC para los tres grupos de animales en las cuatro regiones del cerebro.
Tabla 88. Media de los valores de % de SUV y AUC de Compuesto 3 etiquetado con 11C Método 14 en la corteza, el hipocampo, el cuerpo estriado y el cerebelo de animales WT, het zQ175 y hom zQ175. Cada valor se expresa como Media ± DE
%SUV AUC
WT (n=7) Het (n=7) Hom (n=6) WT (n=7) Het (n=7) Hom (n=6) C o rte z a 69,1+3,1 75,1±4,3 93,9±8,0 4965±484 5685+297 8233±883 H ip o c a m p o 72,0±3,6 80,3±5,5 104,6±7,9 4840±402 5824±364 8983±1078 E s tr ia d o 68,8±2,7 79,7±5,8 104,4±9,1 4589±311 5833±431 9006±1205 C e re b e lo 74,2±3,0 78,4±5,9 88,2±5,0 4934±325 5570±153 7118±541

Claims (18)

REIVINDICACIONES
1. Un agente de formación de imágenes que comprende un compuesto de Fórmula (I):
Figure imgf000147_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
X se elige entre NR 4 , O y S;
Y se elige entre CR 4 y N;
Z 1 , Z 2 , Z 3 y Z 4 se eligen independientemente entre CH y N, siempre que al menos dos de Z 1 , Z 2 , Z 3 y Z 4 sean CH;
R 1 se elige entre heteroarilo, heterocicloalquenilo y heterocicloalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos elegidos independientemente entre ciano, halo, alquilo C 1-6 opcionalmente sustituido con amino, alquilamino o di(alquil)amino, alcoxi C 1-6 opcionalmente sustituido con alcoxi C 1 - 6 , amino opcionalmente sustituido, haloalquilo, di(alquil)aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, y aminocarbonilo, o
R 1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de ciano, heteroarilo, halo, fenoxi, benciloxi, heteroarilo, alquilo C 1-6 opcionalmente sustituido con amino, (alquil)amino o di(alquil)amino, alcoxi C 1 - 6 , amino opcionalmente sustituido, di(alquil)aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo y aminocarbonilo;
L 1 es -O- y L 2 es -(CR7R8)m-;
L 3 es -CH=CH-, o L 3 está ausente;
R 2 es piridin-2-ilo o piridin-3-il, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de entre alquilo C 1 - 6 , hidroxilo, alcoxi C 1 - 6 , alcoxi C 1-6 sustituido con amino, (alquil)amino, (dialquil)amino o alcoxi C 1-6 y alquilo C 1-6 sustituido con hidroxilo, alcoxi C 1 - 6 , amino, (alquil)amino o (dialquil)amino;
R 4 se elige entre hidrógeno, halo, ciano y alquilo C 1 - 6 ;
R 5 se selecciona de entre alquilo C 1 - 6 , alcoxi C 1 - 6 , y halo;
R 7 se elige entre hidrógeno, hidroxilo, trifluorometilo y alquilo C 1 - 6 ;
R8 se selecciona de entre hidrógeno y alquilo alquilo C 1 - 6 ;
n es 0 o 1; y
m es 0, 1 o 2;
en donde el compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está marcado con uno o más radionucleidos emisores de positrones.
2. El agente de formación de imágenes de la reivindicación 1, en el que R 1 se elige entre fenilo, piridin-2-il, piridin-3-il, piridin-3-il-1 -óxido, piridin-4-il, 1H-pirazol-4-il, pirazin-2-il, piridazin-3-il, piridazin-4-il, pirimidin-4-il, pirimidin-5-il, 2,3-dihidropiridazin-3-ona-6-il, 1,2-dihidropiridin-2-ona-5-il, 1,2-dihidropirazin-2-ona-5-il, 1,3-tiazol-5-il, 5,6,7,8-tetrahidro-1,7-naftiridin-7-il, 1H-imidazol-1-il, 1-benzofuran-2-il, 1-benzofuran-5-il, 2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il, quinolon-2-ilo y 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos elegidos independientemente entre halo, alquilo C 1 - 6 , alcoxi C 1-6 y amino opcionalmente sustituido.
3. El agente de formación de imágenes de la reivindicación 1, en el que R 1 es
Figure imgf000147_0002
en donde
W se elige entre CH, N y N(O);
p se elige entre 0, 1 y 2;
para cada aparición, R 9 se elige independientemente de ciano, halo, alquilo C 1 - 6 , C 1-6 haloalquilo, alquilo C 1-6 sustituido con -NR 10 R 11 , alcoxi C 1 - 6 , -C(O)NR 1 üRh y -NR 10 R 11 ;
R 10 se elige entre hidrógeno y alquilo C 1 - 6 ;
R 11 se elige entre hidrógeno, alquilo C 1-6 y -C(O)R 12 ; y
R 12 se elige entre hidrógeno y alquilo C 1 - 6 ;
opcionalmente, donde W es CH,
o donde W es N,
o donde W es N(O).
4. El agente de formación de imágenes de la reivindicación 3, opcionalmente en el que W es CH o N, en donde p es 1 o en donde p es 0.
5. El agente de formación de imágenes de la reivindicación 3, en el que W es N(O) y en donde R 9 se selecciona de entre ciano, halo, metilo y metoxi.
6. El agente de formación de imágenes de la reivindicación 1, en el que R 1 es
Figure imgf000148_0001
en el que
W 1 y W 2 se eligen entre CH y N, siempre que al menos uno de W 1 y W 2 sea CH;
p se elige entre 0, 1 y 2; y
para cada aparición, R 9 se selecciona independientemente de alquilo C 1 - 6 .
7. El agente de formación de imágenes de la reivindicación 2, en el que R 1 es 1 H-pirazol-4-ilo opcionalmente sustituido con alquilo C 1 - 6 .
8. El agente de formación de imágenes de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que X es O;
o, en donde X es S;
o, en donde X es NR 4 .
9. El agente de formación de imágenes de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que Y es CR 4 o en el que Y es N;
opcionalmente, en donde R4 es hidrógeno;
o, en el que R4 es halo,
por ejemplo, en el que R 4 es bromo;
o, en donde R4 es ciano;
o, en el que R4 es alquilo C 1 - 6 ,
por ejemplo, en el que R 4 es metilo.
10. El agente de formación de imágenes de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que Z 1 , Z 2 , Z 3 y Z 4 son CH;
o, en donde Z 1 es N y Z 2 , Z 3 y Z4 son CH;
o, en donde Z 2 es N y Z 1 , Z 3 y Z 4 son CH;
o, en donde Z 2 y Z 4 son N y Z 1 y Z 3 son CH.
11. El agente de formación de imágenes de la reivindicación 1, en el que el compuesto se elige entre
4-{5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-1-benzofuran-2-il}piridin-3-carbonitrilo;
4-{5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-1-benzofuran-2-il(piridina;
4- [5-(piridin-3-iloxi)-1 -benzofu ran-2-il]piridina-3-carbonitrilo;
5- [(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol;
2-(piridin-3-il)-5-(piridina-3-ilmetoxi)-1,3-benzoxazol;
2- (piridin-3-il)-6-(piridin-3-ilmetoxi)-1,3-benzoxazol;
4-[5-(piridin-3-ilmetoxi)-1-benzofuran-2-il]piridin-3-carbonitrilo;
3- [5-(piridin-3-ilmetoxi)-1-benzofuran-2-il]piridin-4-carbonitrilo;
3-{6-[1-(5-metoxipiridin-2-il)etoxi]-[1,3]oxazolo[5,4-6]piridin-2-ilo(piridina;
6- ({[2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol-5-il]oxi}metil)piridin-3-ol;
3-{6-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-[1,3]oxazolo[5,4-b]piridina-2-il}piridina;
3-{6-[(6-metoxipiridin-3-il)metoxi]-[1,3]oxazolo[5,4-b]piridin-2-il}piridina;
5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-2-(piridin-4-il)-1,3-benzoxazol;
[(3-{5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxil-1,3-benzoxazol-2-il}fenil)metil]dimetilamina;
5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,3-b enzoxazol;
5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-2-(pirazin-2-il)-1,3-benzoxazol;
5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-2-(1-metilpiperidin-4-il)-1,3-benzoxazol;
5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-2-(1,3-tiazol-5-il)-1,3-benzoxazol;
3-{[(2-{5H,6H-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-3-il}-1-benzofuran-5-il)oxi]metil}piridina;
2-(3-fluoroazetidin-1-il)-5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol;
2-{3H,4H,5H,6H,7H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il}-5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol; 5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-2-{2H,4H,5H,6w,7H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il}-1,3-benzoxazol; 2-{5H,6H,7H,8H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il}-5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol;
5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-2-[5H,6H,7H-pirrolo[3,4-¿]piridin-6-il}-1,3-benzoxazol;
7- {5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol-2-il}-5,6,7,8-tetrahidro-1,7-naftiridina;
2-(1H-imidazol-1-il)-5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol;
2-{5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}-5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol;
2- [5-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol;
N-(5-{5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol-2-il}piridin-2-il)acetamida;
5-{5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol-2-il}piridin-2-amina;
5-{[5-(2-metoxietoxi)piridin-2-il]metoxi}-2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol;
5-{5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol-2-il}-N-metilpiridin-2-amina;
3- {[(2-[2-bromo-5H,6H-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-3-il]-1-benzofuran-5-il)oxi]metil}piridina;
5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-2-(piperazin-1-il)-1,3-benzoxazol;
3-[5-(piridin-3-ilmetoxi)-1-benzofuran-2-il]-5H,6H-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-2-carbonitrilo;
5-{5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol-2-il}-N-metilpiridin-2-carboxamida;
5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-1,3-benzoxazol;
2- bromo-6-{5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-1-benzofuran-2-ilo (benzonitrilo;
3- {5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol-2-il}piridin-1-io-1-olato;
5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-2-(pirimidin-5-il)-1,3-benzoxazol;
2-(2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il)-5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol;
2-[(2R/)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]-5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxil-1,3-benzoxazol;
2- [(2S)-2,3-dihidro-1-benzofurano-2-il]-5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol;
5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-2-(5-metilpiridin-3-il)-1,3-benzoxazol;
5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-2-(2-metilpiridin-4-il)-1,3-benzoxazol;
5- [(5-metoxipiridina-2-il)metoxi]-2-(3-fenoxifenil)-1,3-benzoxazol;
6- {5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol-2-il}-2-metil-2,3-dihidropiridazin-3-ona;
5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-2-(piridazin-3-il)-1,3-benzoxazol;
5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-2-(piridazin-4-il)-1,3-benzoxazol;
5-{5-[(5-metoxipiridin-2-il) meto xy]-1,3-benzoxazol-2-il}-1,2-dihidropiridin-2-ona;
5-{5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol-2-il}-1-metil-1,2-dihidropiridin-2-ona;
5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-2-(pirimidin-4-il)-1,3-benzoxazol;
5- (piridin-2-ilmetoxi)-2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol;
6- ({[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,3-benzoxazol-5-il]oxi}metil)piridin-3-ol;
3- {5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol-2-il}benzonitrilo;
4- {5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol-2-il}benzonitrilo;
3- metoxi-5-({[2-(piridin-3-il)-[1,3]oxazolo[5,4-b]piridin-6-il]oxi}metil)piridina;
4- metoxi-2-({[2-(piridin-3-il)-[1,3]oxazolo[5,4-b]piridin-6-il]oxi}metil)piridina;
[(3-{5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxil-1,3-benzoxazol-2-il}fenil)metil](metil)amina;
2-(5-metoxipiridin-2-il)-5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol;
2-(1-benzofuran-2-il)-5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol;
5- [(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-2-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-1,3-benzoxazol;
2-(1-benzofuran-5-il)-5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol;
2-{5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol-2-il}quinolina;
2-[3-(benciloxi)fenil]-5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxil-1,3-benzoxazol;
5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-2-[4-(pirimidin-2-il)fenil]-1,3-benzoxazol;
2-[(£)-2-(4-metoxifenil)etenil]-5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol;
5- {5-[(5-hidroxipiridin-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol-2-il}-W-metilpiridina-2-carboxamida;
6- {6-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-[1,3]oxazolo[5,4-b]piridin-2-il}-2-metil-2,3-dihidropiridazin-3-ona; 2-{6-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-[1,3]oxazolo[5,4-b]piridin-2-il}pirazina;
5-{6-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-[1,3]oxazolo[5,4-b]piridin-2-il}-N-metilpiridin-2-carboxamida; 5-{5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol-2-il}-1-metil-1,2-dihidropirazin-2-ona;
5-{5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol-2-il}-2-(metilcarbamoil)piridin-1-io-1-olato;
[(5-{5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol-2-il}piridin-3-il)metil](metil)amina; y
6-{5-[(5-hidroxipiridin-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol-2-il}-2-metil-2,3-dihidropiridazin-3-ona.
12. El agente de formación de imágenes de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que dichos uno o más radionucleidos emisores de positrones se seleccionan entre: 11C, 13N, 15O y 18F.
13. Un método para generar imágenes de diagnóstico en un individuo que comprende administrar una cantidad eficaz de un agente de formación de imágenes de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 a un individuo, y generar una imagen de al menos una parte de dicho individuo.
14. El agente de formación de imágenes de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para su uso en un método de generación de imágenes de diagnóstico en un individuo que comprende administrar una cantidad eficaz del agente de formación de imágenes de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 a un individuo, y generar una imagen de al menos una parte de dicho individuo, en donde generar una imagen de al menos una parte de dicho individuo comprende generar una imagen para detectar la presencia o ausencia de agregados de proteína huntingtina (proteína HTT) en el cerebro de dicho individuo; y detectar la presencia o ausencia de un proceso patológico; opcionalmente, en el que dichos agregados de proteínas HTT están presentes en los ganglios basales de dicho cerebro de dicho individuo.
15. El agente de formación de imágenes para su uso según la reivindicación 14, en el que el proceso patológico es una enfermedad neurodegenerativa, por ejemplo, en el que la enfermedad neurodegenerativa se elige entre la enfermedad de Alzheimer, la esclerosis lateral amiotrófica, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad por priones y las ataxias espinocerebelosas., por ejemplo, en el que la enfermedad neurodegenerativa es la enfermedad de Huntington (EH).
16. El método de la reivindicación 13 o el agente de formación de imágenes para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 15, en el que dicha cantidad eficaz de dicho agente de formación de imágenes comprende de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 20 mCi, por ejemplo, en el que dicha cantidad eficaz de dicha formación de imágenes el agente comprende aproximadamente 10 mCi.
17. El método de la reivindicación 13 o 16, o el agente de formación de imágenes para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 14 a 16, en el que dicha generación de una imagen comprende formación de imágenes por tomografía por emisión de positrones (PET), PET con formación de imágenes por tomografía computarizada concurrente (PET/CT), PET con imagen de resonancia magnética concurrente (PET/MRI), o una combinación de los mismos, por ejemplo, en donde dicha generación de una imagen comprende imágenes de PET.
18. Un compuesto de fórmula:
4-{5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-1-benzofuran-2-il}piridin-3-carbonitrilo;
4-{5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-1-benzofuran-2-il}piridina;
4- [5-(piridin-3-iloxi)-1 -benzofu ran-2-il]piridin-3-carbonitrilo;
5- [(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol;
2-(piridin-3-il)-5-(piridin-3-ilmetoxi)-1,3-benzoxazol;
2- (piridin-3-il)-6-(piridin-3-ilmetoxi)-1,3-benzoxazol;
4- [5-(piridin-3-ilmetoxi)-1-benzofuran-2-il]piridin-3-carbonitrilo;
3- [5-(piridin-3-ilmetoxi)-1-benzofuran-2-il]piridin-4-carbonitrilo;
3-{6-[1-(5-metoxipiridin-2-il)etoxi]-[1,3]oxazolo[5,4-d]piridin-2-il}piridina;
6- ({[2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol-5-il]oxi}metil)piridin-3-ol;
3-{6-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-[1,3]oxazolo[5,4-d]piridin-2-il}piridina;
3-{6-[(6-metoxipiridin-3-il)metoxi]-[1,3]oxazolo[5,4-d]piridin-2-il}piridina;
5- [(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-2-(piridin-4-il)-1,3-benzoxazol;
[(3-{5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol-2-il}fenil)metil]dimetilamina;
5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,3-benzoxazol;
5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-2-(pirazin-2-il)-1,3-benzoxazol;
5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-2-(1-metilpiperidin-4-il)-1,3-benzoxazol;
5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-2-(1,3-tiazol-5-il)-1,3-benzoxazol;
3-{[(2-{5H,6H-imidazo[2,1-d][1,3]tiazol-3-il}-1-benzofuran-5-il)oxi]metil}piridina;
2-(3-fluoroazetidin-1-il)-5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol;
2-{3H,4H,5H,6H,7H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il}-5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol;
5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-2-{2H,4H,5H,6w,7H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il}-1,3-benzoxazol;
2-{5H,6H,7H,8H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il}-5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol;
5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-2-[5H,6H,7H-pirrolo[3,4-d]piridin-6-il}-1,3-benzoxazol;
7- {5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol-2-il}-5,6,7,8-tetrahidro-1,7-naftiridina;
2-(1H-imidazol-1-il)-5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol;
2-{5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il}-5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol;
2-[5-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol;
N-(5-{5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol-2-il}piridin-2-il)acetamida;
5-{5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol-2-il}piridin-2-amina;
5-{[5-(2-metoxietoxi)piridin-2-il]metoxil-2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol;
5-{5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol-2-il}-N-metilpiridin-2-amina;
3-{[(2-{2-bromo-5H,6H-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-3-il}-1-benzofuran-5-il)oxi]metil}piridina;
5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-2-(piperazin-1-il)-1,3-benzoxazol;
3-[5-(piridin-3-ilmetoxi)-1-benzofuran-2-il]-5H,6H-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-2-carbonitrilo;
5-{5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol-2-il}-N-metilpiridin-2-carboxamida;
5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-1,3-benzoxazol;
5-({5-[2-(morfolin-4-il)etoxi]piridin-2-il}metoxi)-2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol;
2- bromo-6-{5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-1-benzofuran-2-il}benzonitrilo;
3- {5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol-2-il}piridin-1-io-1-olato;
5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-2-(pirimidin-5-il)-1,3-benzoxazol;
2-(2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il)-5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol;
2-[(2R)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]-5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxilo-1,3-benzoxazol;
2- [(2S)-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-il]-5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol;
5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-2-(5-metilpiridin-3-il)-1,3-benzoxazol;
5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-2-(2-metilpiridin-4-il)-1,3-benzoxazol;
5- [(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-2-(3-fenoxifenil)-1,3-benzoxazol;
6- {5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol-2-il}-2-metil-2,3-dihidropiridazin-3-ona;
5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-2-(piridazin-3-il)-1,3-benzoxazol;
5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-2-(piridazin-4-il)-1,3-benzoxazol;
5-{5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol-2-il}-1,2-dihidropiridin-2-ona;
5-{5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol-2-il}-1-metil-1,2-dihidropiridin-2-ona;
5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-2-(pirimidin-4-il)-1,3-benzoxazol;
5- (piridin-2-ilmetoxi)-2-(piridin-3-il)-1,3-benzoxazol;
6- ({[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,3-benzoxazol-5-il]oxi}metil)piridin-3-ol;
3- {5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol-2-il}benzonitrilo;
4- {5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol-2-il}benzonitrilo;
3- metoxi-5-({[2-(piridin-3-il)-[1,3]oxazolo[5,4-b]piridin-6-il]oxi}metil)piridina;
4- metoxi-2-({[2-(piridin-3-il)-[1,3]oxazolo[5,4-b]piridin-6-il]oxi}metil)piridina;
[(3-{5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol-2-il}fenil)metil](metil)amina;
2-(5-metoxipiridin-2-il)-5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol;
2-(1-benzofuran-2-il)-5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol;
5- [(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-2-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-1,3-benzoxazol;
2-(1-benzofuran-5-il)-5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol;
2-{5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol-2-il}quinolina;
2-[3-(benciloxi)fenil]-5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol;
5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-2-[4-(pirimidin-2-il)fenil]-1,3-benzoxazol;
2-[(E)-2-(4-metoxifenil)etenil]-5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol;
5- {5-[(5-hidroxipiridin-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol-2-il}-W-metilpiridina-2-carboxamida;
6- {6-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-[1,3]oxazolo[5,4-b]piridin-2-il}-2-metil-2,3-dihidropiridazin-3-ona; 2- {6-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-[1,3]oxazolo[5,4-b]piridin-2-il}pirazina;
5-{6-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-[1,3]oxazolo[5,4-b]piridin-2-il}-N-metilpiridin-2-carboxamida; 5-{5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol-2-il}-1-metil-1,2-dihidropirazin-2-ona;
5-metoxi-2-({[2-(piridin-3-il)-[1,3]oxazolo[5,4-b]piridin-6-il]oxi}metil)piridin-1-io-1-olato;
3- {6-[(5-metoxi-1 -oxidopiridin-1 -io-2-il)metoxi]-[1,3]oxazolo[5,4-ó]piridin-2-il}piridin-1-io-1 -olato; 5- {5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol-2-il}-2-(metilcarbamoil)piridin-1-io-1-olato;
[(5-{5-[(5-metoxipiridin-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol-2-il}piridin-3-il)metil](metil)amina; o
6- {5-[(5-hidroxipiridin-2-il)metoxi]-1,3-benzoxazol-2-il}-2-metil-2,3-dihidropiridazin-3-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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