KR20170046173A - 헌팅틴을 단백질 영상화하기 위한 프로브 - Google Patents

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Abstract

식 I의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 영상화제, 및 그 사용 방법이 제공된다.

Description

헌팅틴을 단백질 영상화하기 위한 프로브{PROBES FOR IMAGING HUNTINGTIN PROTEIN}
본 출원은 2014년 8월 29일에 출원된 미국 가출원 번호 제62/043,603호에 대한 우선권을 주장하며, 이것은 모든 취지에서 여기 참고로 포함된다.
양전자 방출 단층촬영 (PET) 및 단일 광자 방출 컴퓨터 단층촬영 (SPECT)과 같은 분자 영상화 접근법의 발전은 전임상 및 임상 상황에서 신체 전반적인 분자 및 세포 메커니즘의 측정을 가능하게 했다. 이러한 측정은 치료 반응의 평가를 위한 광범위한 진단 유틸리티 및 그것의 사용을 가지며, 약물 개발을 보조하기 위해 빠르게 확장 중이다. 고-해상도 분자 영상화 기술의 최근 도입은 건강관리에 있어서 혁신적인 패러다임 전환을 잠재적으로 가져오며 임상 증례를 혁신할 주요한 돌파구로서 많은 전문가들에 의해 고려된다.
PET는 대상에게 양전자-방출 방사성핵종 트레이서를 투여한 후 신체에서 양전자 방출 (소멸) 사건을 검출하는 것을 수반한다. 방사성핵종 트레이서는 전형적으로 일종 이상의 양전자-방출 방사성핵종이 통합된 표적화 분자로 이루어진다.
양전자 방출 방사성핵종으로 라벨링된 많은 새로운 분자 프로브 및 관련된 PET 영상화 검정이 암, 심장병, 및 신경학적 장애와 같은 질환과 관련된 다양한 세포 외 및 세포 내 분자 및 과정을 표적화, 검출, 시각화, 정량화하기 위해 개발 중에 있다. 예를 들어, 아릴벤조티아졸, 스틸벤, 이미다조피리딘, 피리딜벤조티아졸, 피리딜벤즈옥사졸 및 피리딜벤조푸란을 포함하여, 알츠하이머 병 (AD)에 걸린 환자에서 아밀로이드 β (Aβ) 플라크를 영상화하기 위한 여러 종의 작용제가 합성되고 평가되었다 (Swahnet al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 20 (2010) 1976-1980). 또한, AD에 걸린 환자에서, 과인산화된 타우 (tau) 단백질로 구성된 신경섬유 엉킴 (NFT)을 영상화하기 위한 작용제로서 스티릴벤즈이미다졸 (SBIM) 유도체가 개발되었다. 재조합 타우 및 아밀로이드 β1 -42 (Aβ1 -42) 응집체를 사용한 결합 실험에서, 4-[(E)-2-(6-요도-1H-벤즈이미다졸-2-일)에테닐]-N,N-디메틸아닐린 (SBIM-3)은 Aβ1 -42 응집체보다 타우 응집체에 대하여 더 높은 친화도를 나타냈다 (K d 값의 비율이 2.73이었다). 시험관 내 오토라디오그래피 및 형광 염색법에서, [125I]SBIM-3 (또는 SBIM-3)는 AD 뇌 조직 절편에서 NFT에 결합하였다. 정상 마우스를 사용한 생체 분포 실험에서, 모든 [125I]SBIM 유도체는 높은 초기 흡수율 (주사 2분 후에 3.20-4.11% ID/g) 및 뇌로부터의 신속한 클리어런스 (주사 60분 후에 0.12-0.33% ID/g)을 나타냈다 (Matsumura et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry, 21 (2013) 3356-3362).
헌팅턴병 (HD)은 운동, 인지 및 정신적 결손뿐만 아니라 선조체 및 피질에서 시작해서 다른 피질하부 뇌 영역으로 확장되는 뇌 위축 및 신경변성을 특징으로 하는 유전되는 진행성 신경변성 장애이다. 그것은 확장된 CAG 반복부가 암호화된 단백질에서 폴리글루타민 (polyQ)의 긴 신축부를 가져오는 돌연변이에 의해 야기되는 신경변성 질환의 패밀리에 속한다. 이 패밀리는 또한 치상핵적핵담창구시상하핵위축증 (DRPLA), 구척수근위축증 (SBMA) 및 척수소뇌실조증 (SCA)을 포함한다. 이들의 polyQ 반복부와 별도로, 수반되는 단백질은 관련이 없으며, 이들은 모두 중추신경계 및 주변 조직에서 널리 발현되고, 신경변성의 특징적인 패턴을 가져온다. HD에서는 선조체의 γ-아미노부티르산-방출 돌기-돌출 뉴런의 선택적 신경변성이 우세하지만, 많은 다른 뇌 영역에서 뉴런의 손실이 또한 보고되었다. 침범되지 않은 집단에서, HD 단백질 헌팅틴 (HTT 단백질)을 암호화하는 IT15 유전자에서 CAG 반복부의 수는 6에서 35까지 변한다; 36개 이상의 반복부는 HD 대립형질을 정의한다. CAG 확장부의 길이는 질환 개시 연령과 역으로 상관되며, 소아 개시의 경우 60개를 초과하는 반복부의 확장을 특징으로 한다. HD는 세계적으로 100,000명당 5-10건의 사례의 유병률을 가지며, 가장 흔한 유전성 신경변성 장애이다. HTT 단백질은 아미노 말단에 다형성 글루타민/프롤린-부화 도메인을 함유하는 348-kDa 멀티도메인 단백질이다. 더 긴 polyQ 도메인은 단백질에 입체구조적 변화를 유도하는 것으로 보이는데, 이것은 그것이 세포 내 응집체를 형성하도록 하며, 대부분의 경우 핵 포함체로서 나타난다. 그러나, 응집체는 또한 핵 외부에 형성될 수 있다. HTT 단백질은 뉴런의 핵, 세포체, 수지상체 및 신경 말단에 존재하며, 또한 골지 장치, 소포체 및 미토콘드리아를 포함하는 다수의 세포기관과 관련된다.
몇몇 임상 시험은 임상적으로 진단된 HD에서 증상을 완화하거나 감소시키고 진행을 지연시키기 위한 수단을 조사 중이다. 다른 의학적 상태와 마찬가지로 치료는 이상적으로는 질환의 최초 징후시 또는 그 전에 개시될 수 있다. 전-HD에 대한 임상 시험 설계에는 적어도 두 가지의 중요한 과제가 있다: 임상 시험 과정에 걸쳐서 측정가능한 변화를 나타낼 수 있는 참가자의 선택, 및 개입에 민감하며 전-HD의 자연적인 이력에 걸쳐서 변동을 증명할 수 있는 성과 측정의 개발. 예방적 임상 시험에서 이들 및 다른 과제를 충족시키기 위해 매우 이른 질환의 지시제가 요구된다.
HD의 병인에서 HTT 단백질의 응집된 형태의 축적의 중심적인 역할의 측면에서, PET를 사용한 살아있는 대상에서의 분자 영상화를 위하여, 높은 민감성 및 특이성으로 이러한 비정상체와 결합하는 분자 프로브에 대한 필요성이 있다. 본원에서 기술된 화합물은 이 필요성 및 다른 필요성을 충족한다.
식 I의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 영상화제가 제공되며:
Figure pct00001
(I)
상기 식에서
X는 NR4, O 및 S로부터 선택되고;
Y는 CR4 및 N으로부터 선택되고;
Z1, Z2, Z3, 및 Z4는 CH 및 N으로부터 독립적으로 선택되며, 단 Z1, Z2, Z3, 및 Z4 중 둘 이상은 CH이고;
R1은 헤테로아릴, 헤테로사이클로알케닐, 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되며, 이것들 각각은 시아노, 할로, 아미노, 알킬아미노, 또는 디(알킬)아미노로 선택적으로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시로 선택적으로 치환된 저급 알콕시, 선택적으로 치환된 아미노, 할로알킬, 디(알킬)아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 및 아미노카보닐로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 기로 선택적으로 치환되거나, 또는
R1은 시아노, 헤테로아릴, 할로, 페녹시, 벤질옥시, 헤테로아릴, 아미노, (알킬)아미노, 또는 디(알킬)아미노로 선택적으로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 선택적으로 치환된 아미노, 디(알킬)아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 및 아미노카보닐로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 기로 선택적으로 치환된 페닐이고;
L1은 -O-이고 L2는 -(CR7R8)m- 또는 -(CR7R8)m-O-이거나; 또는
L1은 -NR3-이고 L2는 -C(O)- 또는 -(R7R8)m-이거나; 또는
L1은 -NR3-이고 L2는 -C(O)(O)(R7R8)m-이거나; 또는
L1은 -NR3-이고 L2는 -C(O)(R7R8)m(O)-이거나; 또는
L1은 -NR3-이고 L2는 -C(O)(R7R8)m-이거나; 또는
L1은 -NR3-이고 L2는 -C(O)CR7=CR8-이거나; 또는
L1은 -C(O)-이고 L2는 -NR3이거나; 또는
L1은 -(R7R8)m-이고 L2는 -NR3-, -C(O)- 또는 -O-이거나; 또는
L1은 없고 L2는 없거나; 또는
L2와 함께 취해진 L1은 -CH=CH-, -C≡C-, 또는 헤테로사이클릴렌이고;
L3는 -CH=CH-이거나, 또는 L3는 없고;
R2는 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되며, 이것들 각각은
-OC(O)-R6,
-C(O)O-R6,
아미노,
할로,
할로알킬,
페닐,
헤테로아릴,
시아노,
(저급 알킬)티오,
페녹시,
페녹시메틸,
헤테로아릴옥시,
저급 알킬로 치환된 헤테로아릴옥시,
하이드록실,
저급 알케닐옥시,
저급 알콕시,
저급 알콕시, 아미노, (알킬)아미노, (디알킬)아미노, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 또는 할로로 치환된 저급 알콕시,
저급 알킬, 및
아미노, (알킬)아미노, (디알킬)아미노, 하이드록실 또는 저급 알콕시로 치환된 저급 알킬로부터 선택된 하나 또는 두 개의 기로 선택적으로 치환되고;
R3는 수소 및 저급 알킬로부터 선택되고;
R4는 수소, 할로, 시아노, 및 저급 알킬로부터 선택되고;
R5는 저급 알킬, 저급 알콕시, 및 할로로부터 선택되고;
R6는 저급 알킬이고;
R7은 수소, 하이드록실, 트리플루오로메틸, 및 저급 알킬로부터 선택되고;
R8은 수소 및 저급 알킬로부터 선택되고;
n은 0 또는 1이고;
m은 0, 1, 또는 2이고;
식 I의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염은 하나 이상의 양전자 방출 방사성핵종으로 라벨링된다.
또한, 본원에서 기술된 영상화제의 유효량을 개체에 투여하는 단계, 및 상기 개체의 적어도 일부분의 영상을 생성하는 단계를 포함하는, 개체에서 진단 영상을 생성하는 방법이 제공된다.
도 1은 야생형, 또는 zQ175 넉-인 (knock-in) 대립형질에 대하여 이형접합성 또는 동형접합성인 마우스의 뇌의 4개의 영역에서 방법 14의 11C-라벨링된 화합물 3의 결합에 대한 AUC 값을 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 다음의 단어, 문구 및 기호는, 이들이 사용된 문장이 다른 의미를 나타내는 경우를 제외하고, 일반적으로 하기 제시된 의미를 갖도록 의도된다. 다음의 약자 및 용어는 명세서 전체에서 나타낸 의미를 가진다:
두 문자 또는 기호 사이에 있지 않은 대시 ("-")는 치환기의 부착점을 나타내기 위해 사용된다. 예를 들어, -CONH2는 탄소 원자를 통해서 부착된다.
본원에서 사용된 용어 "기", "라디칼" 또는 "단편"은 분자의 결합 또는 다른 단편에 부착가능한 분자의 작용기 또는 단편을 말한다.
값의 범위가 제공될 때 (예를 들어, C1-6 알킬) 범위 내의 각 값뿐만 아니라 모든 사이의 값이 포함된다. 예를 들어, "C1-6 알킬"은 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-6, C2-6, C3-6, C4-6, C5-6, C1-5, C2-5, C3-5, C4-5, C1-4, C2-4, C3-4, C1-3, C2-3, 및 C1-2 알킬을 포함한다.
한 모이어티가 선택적으로 치환된 것으로서 정의될 때 그것은 그 자체로서 또는 다른 모이어티의 일부로서 치환될 수 있다. 예를 들어, Rx가 "C1-6 알킬 또는 OC1-6 알킬로서 정의되고, 여기서 C1-6 알킬이 할로겐으로 선택적으로 치환된다면", C1-6 알킬 기가 단독으로 할로겐으로 치환될 수도 있고, OC1-6 알킬 기의 일부를 구성하는 C1-6 알킬이 할로겐으로 치환될 수도 있다.
용어 "알킬"은 나타낸 수의 탄소 원자, 일반적으로 1 내지 20개 탄소 원자, 예를 들어 1 내지 8개 탄소 원자, 예컨대 1 내지 6개 탄소 원자를 가진 직쇄 및 분지쇄를 포함한다. 예를 들어, C1-C6 알킬은 1 내지 6개 탄소 원자의 직쇄 및 분지쇄 알킬을 모두 포함한다. 알킬 기의 예들은 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 2-펜틸, 아이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 2-헥실, 3-헥실, 3-메틸펜틸, 등을 포함한다. 특정 수의 탄소를 가진 알킬 잔기가 명명될 때 해당 수의 탄소를 가진 모든 기하학적 이성질체가 포함되도록 의도된다; 따라서, 예를 들어 "부틸"은 n-부틸, sec-부틸, 아아이소부틸 및 tert-부틸을 포함하는 것을 의미하고, "프로필"은 n-프로필 및 아이소프로필을 포함한다. "저급 알킬"은 1 내지 6개 탄소를 가진 알킬 기를 말한다.
"알콕시"는 산소 브릿지를 통해서 부착된 나타낸 수의 탄소 원자의 알킬 기를 의미하며, 예컨대 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아이소프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, tert 부톡시, 펜톡시, 2-펜틸옥시, 아이소펜톡시, 네오펜톡시, 헥속시, 2-헥속시, 3-헥속시, 3-메틸펜톡시, 등이다. 알콕시 기는 일반적으로 산소 브릿지를 통해서 부착된 1 내지 6개 탄소 원자를 가질 것이다. "저급 알콕시"는 1 내지 6개 탄소를 가진 알콕시 기를 말한다. "사이클로알콕시"는 마찬가지로 산소 브릿지를 통해서 부착된 사이클로알킬 기를 의미한다.
"알케닐"은 나타낸 수의 탄소 원자 (예를 들어, 2 내지 8 또는 2 내지 6개의 탄소 원자) 및 상응하는 알킬의 인접한 탄소 원자로부터 수소 분자의 제거에 의해 유도된 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 가진 불포화 분지쇄 또는 직쇄 알킬 기를 말한다. 알케닐 기는, 제한은 아니지만, 에테닐, 프로페닐 및 부테닐을 포함한다. "저급 알케닐"은 2 내지 6개의 탄소를 가진 알케닐 기를 말한다.
"알키닐"은 나타낸 수의 탄소 원자 (예를 들어, 2 내지 8개 또는 2 내지 6개 탄소 원자) 및 상응하는 알킬의 인접한 탄소 원자로부터 수소의 2개 분자의 제거에 의해 유도된 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 가진 불포화 분지쇄 또는 직쇄 알킬 기를 말한다. 알키닐 기는, 제한은 아니지만, 에티닐, 프로피닐 (예를 들어, 프로프-1-인-1-일, 프로프-2-인-1-일) 및 부티닐 (예를 들어, 부트-1-인-1-일, 부트-1-인-3-일, 부트-3-인-1-일)을 포함한다. "저급 알키닐"은 2 내지 6개 탄소를 가진 알키닐 기를 말한다.
"아릴"은 나타낸 수의 탄소 원자, 예를 들어 6 내지 12개 또는 6 내지 10개 탄소 원자를 가진 방향족 탄소 고리를 나타낸다. 아릴 기는 단환 또는 다환 (예를 들어, 2환, 3환)일 수 있다. 일부 예에서, 다환 아릴 기의 두 고리는 방향족이다 (예를 들어, 나프틸). 다른 예에서, 다환 아릴 기는 방향족 고리와 융합된 비-방향족 고리를 포함할 수 있으며 (예를 들어, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐), 단 다환 아릴 기는 방향족 고리에 있는 원자를 통해서 모 구조에 결합된다. 따라서, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-5-일 기 (이 모이어티는 방향족 탄소 원자를 통해 모 구조에 결합된다)는 아릴 기로 간주되지만, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일 (이 모이어티는 비-방향족 탄소 원자를 통해 모 구조에 결합된다)은 아릴 기로 간주되지 않는다. 유사하게, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-8-일 기 (이 모이어티는 방향족 탄소 원자를 통해 모 구조에 결합된다)는 아릴 기로 간주되지만, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일 기 (이 모이어티는 비-방향족 질소 원자를 통해 모 구조에 결합된다)는 아릴 기로 간주되지 않는다. 그러나, 용어 "아릴"은 부착점과 무관하게 "헤테로아릴"을 포함하거나 중복되지 않는다 (예를 들어, 퀴놀린-5-일과 퀴놀린-2-일은 모두 헤테로아릴 기이다). 일부 예에서, 아릴은 페닐 또는 나프틸이다. 특정 예에서, 아릴은 페닐이다.
치환된 벤젠 유도체로부터 형성되고 고리 원자에 자유 원자가를 가진 2가 라디칼은 치환된 페닐렌 라디칼로 명명된다. 자유 원자가를 가진 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자의 제거에 의해서 "-일"로 끝나는 명칭을 가진 1가 다환 탄화수소 라디칼로부터 유도된 2가 라디칼은 상응하는 1가 라디칼의 명칭에 "-이덴"을 부가함으로써 명명되며, 예를 들어 2개의 부착점을 가진 나프틸 기는 나프틸리덴으로 명명된다.
"사이클로알킬"은 나타낸 수의 탄소 원자, 예를 들어 3 내지 10개, 또는 3 내지 8개, 또는 3 내지 6개 탄소 원자를 가진 비-방향족, 완전 포화 탄소환 고리를 나타낸다. 사이클로알킬 기는 단환 또는 다환 (예를 들어, 2환, 3환)일 수 있다. 사이클로알킬 기의 예들은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실뿐만 아니라 브리지가 있고 및 케이지형인 고리 기를 포함한다 (예를 들어, 노르보르난, 바이사이클로[2.2.2]옥탄). 이에 더하여, 다환 사이클로알킬 기의 하나의 고리는 방향족일 수 있으며, 단 다환 사이클로알킬 기는 비-방향족 탄소를 통해서 모 구조에 결합된다. 예를 들어, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일 기 (이 모이어티는 비-방향족 탄소 원자를 통해 모 구조에 결합된다)는 사이클로알킬 기이지만, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-5-일 (이 모이어티는 방향족 탄소 원자를 통해 모 구조에 결합된다)은 사이클로알킬 기로 간주되지 않는다.
"사이클로알케닐"은 나타낸 수의 탄소 원자 (예를 들어, 3 내지 10개, 또는 3 내지 8개, 또는 3 내지 6개 고리 탄소 원자) 및 상응하는 사이클로알킬의 인접한 탄소 원자로부터 수소의 1개 분자의 제거에 의해 유도된 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 비-방향족 탄소환 고리를 나타낸다. 사이클로알케닐 기는 단환 또는 다환 (예를 들어, 2환, 3환)일 수 있다. 사이클로알케닐 기의 예들은 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로펜타디에닐 및 사이클로헥세닐뿐만 아니라 브리지가 있고 케이지형인 고리 기 (예를 들어, 바이사이클로[2.2.2]옥텐)를 포함한다. 이에 더하여, 다환 사이클로알케닐 기의 하나의 고리는 방향족일 수 있으며, 단 다환 알케닐 기는 비-방향족 탄소 원자를 통해서 모 구조에 결합된다. 예를 들어, 인덴-1-일 (이 모이어티는 비-방향족 탄소 원자를 통해 모 구조에 결합된다)은 사이클로알케닐 기로 간주되지만, 인덴-4-일 (이 모이어티는 방향족 탄소 원자를 통해 모 구조에 결합된다)은 사이클로알케닐 기로 간주되지 않는다.
용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요도를 포함하고, 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
"할로알킬"은 적어도 하나의 할로겐 원자로 치환된 나타낸 수의 탄소 원자 (예를 들어, 1 내지 6개 탄소 원자)를 가진 직쇄 및 분지쇄 탄소 사슬을 포함한다. 할로알킬 기가 하나를 초과하는 할로겐 원자를 함유하는 예에서, 할로겐은 동일하거나 (예를 들어, 디클로로메틸) 또는 상이할 수 있다 (예를 들어, 클로로플루오로메틸). 할로알킬 기의 예들은, 제한은 아니지만, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1,2-디플루오로에틸, 2-클로로에틸, 2,2-디클로로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 1,2-디클로로에틸, 펜타클로로에틸, 및 펜타플루오로에틸을 포함한다.
"헤테로아릴"은 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자 (예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개 헤테로원자)로 구성되고 나머지 고리 원자는 탄소인, 나타낸 수의 원자 (예를 들어, 5 내지 12, 또는 5 내지 10 구성원 헤테로아릴)를 함유하는 방향족 고리를 나타낸다. 헤테로아릴 기는 인접한 S 및 O 원자를 함유하지 않는다. 일부 구체예에서, 헤테로아릴 기에서 S 및 O 원자의 총 수는 2개 이하이다. 일부 구체예에서, 헤테로아릴 기에서 S 및 O 원자의 총 수는 1개 이하이다. 달리 나타내지 않는다면, 헤테로아릴 기는 원자가가 허용하는 바에 따라서 탄소 또는 질소 원자에 의해 모 구조에 결합될 수 있다. 예를 들어, "피리딜"은 2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜 기를 포함하고, "피롤릴"은 1-피롤릴, 2-피롤릴 및 3-피롤릴 기를 포함한다. 질소가 헤테로아릴 고리에 존재할 때 그것은, 인접 원자 및 기의 성질이 허용하는 경우, 산화된 상태로 존재할 수 있다 (즉, N+-O-). 추가로, 황이 헤테로아릴 고리에 존재할 때 그것은, 인접 원자 및 기의 성질이 허용하는 경우, 산화된 상태로 존재할 수 있다 (즉, S+-O- 또는 SO2). 헤테로아릴 기는 단환 또는 다환 (예를 들어, 2환, 3환)일 수 있다.
일부 예에서, 헤테로아릴 기는 단환이다. 예들은 피롤, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸 (예를 들어, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 1,3,4-트리아졸), 테트라졸, 푸란, 이속사졸, 옥사졸, 옥사디아졸 (예를 들어, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸), 티오펜, 아이소티아졸, 티아졸, 티아디아졸 (예를 들어, 1,2,3-티아디아졸, 1,2,4-티아디아졸, 1,3,4-티아디아졸), 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 트리아진 (예를 들어, 1,2,4-트리아진, 1,3,5-트리아진) 및 테트라진을 포함한다.
일부 예에서, 다환 헤테로아릴 기의 두 고리는 방향족이다. 예들은 인돌, 아이소인돌, 인다졸, 벤즈이미다졸, 벤조트리아졸, 벤조푸란, 벤즈옥사졸, 벤즈이속사졸, 벤즈옥사디아졸, 벤조티오펜, 벤조티아졸, 벤조아이소티아졸, 벤조티아디아졸, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘, 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘, 3H-이미다조[4,5-b]피리딘, 3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘, 1H-피롤로[3,2-b]피리딘, 1H-피라졸로[4,3-b]피리딘, 1H-이미다조[4,5-b]피리딘, 1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘, 1H-피롤로[2,3-c]피리딘, 1H-피라졸로[3,4-c]피리딘, 3H-이미다조[4,5-c]피리딘, 3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘, 1H-피롤로[3,2-c]피리딘, 1H-피라졸로[4,3-c]피리딘, 1H-이미다조[4,5-c]피리딘, 1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘, 푸로[2,3-b]피리딘, 옥사졸로[5,4-b]피리딘, 이속사졸로[5,4-b]피리딘, [1,2,3]옥사디아졸로[5,4-b]피리딘, 푸로[3,2-b]피리딘, 옥사졸로[4,5-b]피리딘, 이속사졸로[4,5-b]피리딘, [1,2,3]옥사디아졸로[4,5-b]피리딘, 푸로[2,3-c]피리딘, 옥사졸로[5,4-c]피리딘, 이속사졸로[5,4-c]피리딘, [1,2,3]옥사디아졸로[5,4-c]피리딘, 푸로[3,2-c]피리딘, 옥사졸로[4,5-c]피리딘, 이속사졸로[4,5-c]피리딘, [1,2,3]옥사디아졸로[4,5-c]피리딘, 티엔오[2,3-b]피리딘, 티아졸로[5,4-b]피리딘, 아이소티아졸로[5,4-b]피리딘, [1,2,3]티아디아졸로[5,4-b]피리딘, 티엔오[3,2-b]피리딘, 티아졸로[4,5-b]피리딘, 아이소티아졸로[4,5-b]피리딘, [1,2,3]티아디아졸로[4,5-b]피리딘, 티엔오[2,3-c]피리딘, 티아졸로[5,4-c]피리딘, 아이소티아졸로[5,4-c]피리딘, [1,2,3]티아디아졸로[5,4-c]피리딘, 티엔오[3,2-c]피리딘, 티아졸로[4,5-c]피리딘, 아이소티아졸로[4,5-c]피리딘, [1,2,3]티아디아졸로[4,5-c]피리딘, 퀴놀린, 아이소퀴놀린, 시놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 프탈라진, 나프티리딘 (예를 들어, 1,8-나프티리딘, 1,7-나프티리딘, 1,6-나프티리딘, 1,5-나프티리딘, 2,7-나프티리딘, 2,6-나프티리딘), 이미다조[1,2-a]피리딘, 1H-피라졸로[3,4-d]티아졸, 1H-피라졸로[4,3-d]티아졸 및 이미다조[2,1-b]티아졸을 포함한다.
다른 예에서, 다환 헤테로아릴 기는 헤테로아릴 고리에 융합된 비-방향족 고리 (예를 들어, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐)를 포함할 수 있으며, 단 다환 헤테로아릴 기는 방향족 고리에 있는 원자를 통해서 모 구조에 결합된다. 예를 들어, 4,5,6,7-테트라하이드로벤조[d]티아졸-2-일 기 (이 모이어티는 방향족 탄소 원자를 통해 모 구조에 결합된다)는 헤테로아릴 기로 간주되지만, 4,5,6,7-테트라하이드로벤조[d]티아졸-5-일 (이 모이어티는 비-방향족 탄소 원자를 통해 모 구조에 결합된다)은 헤테로아릴 기로 간주되지 않는다.
"헤테로사이클로알킬"은 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자 (예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개 헤테로원자)로 구성되며 나머지 고리 원자는 탄소인 나타낸 수의 원자 (예를 들어, 3 내지 10, 또는 3 내지 7 구성원 헤테로사이클로알킬)을 가진 비-방향족, 완전 포화 고리를 나타낸다. 헤테로사이클로알킬 기는 단환 또는 다환 (예를 들어, 2환, 3환)일 수 있다.
단환 헤테로사이클로알킬 기의 예들은 옥시라닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 몰폴리닐 및 티오몰폴리닐을 포함한다.
질소가 헤테로사이클로알킬 고리에 존재할 때 그것은, 인접 원자 및 기의 성질이 허용하는 경우, 산화된 상태로 존재할 수 있다 (즉, N+-O-). 예들은 피페리디닐-N-옥시드 및 몰폴리닐-N-옥시드를 포함한다. 추가로, 황이 헤테로사이클로알킬 고리에 존재할 때 그것은, 인접 원자 및 기의 성질이 허용하는 경우, 산화된 상태로 존재할 수 있다 (즉, S+-O- 또는 -SO2-). 예들은 티오몰폴린 S-옥시드 및 티오몰폴린 S,S-디옥시드를 포함한다.
이에 더하여, 다환 헤테로사이클로알킬 기의 하나의 고리는 방향족 (예를 들어, 아릴 또는 헤테로아릴)일 수 있으며, 단 다환 헤테로사이클로알킬 기는 비-방향족 탄소 또는 질소 원자를 통해서 모 구조에 결합된다. 예를 들어, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일 기 (이 모이어티는 비-방향족 질소 원자를 통해 모 구조에 결합된다)는 헤테로사이클로알킬 기로 간주되지만, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-8-일 기 (이 모이어티는 방향족 탄소 원자를 통해 모 구조에 결합된다)는 헤테로사이클로알킬 기로 간주되지 않는다.
"헤테로사이클로알케닐"은 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자 (예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개 헤테로원자)로 구성되고 나머지 고리 원자는 탄소인 나타낸 수의 원자 (예를 들어, 3 내지 10, 또는 3 내지 7 구성원 헤테로사이클로알킬) 및 상응하는 헤테로사이클로알킬의 인접 탄소 원자, 인접 질소 원자, 또는 인접 탄소 및 질소 원자로부터 수소의 1개 분자의 제거에 의해 유도된 적어도 하나의 이중 결합을 가진 비-방향족 고리를 나타낸다. 헤테로사이클로알케닐 기는 단환 또는 다환 (예를 들어, 2환, 3환)일 수 있다. 질소가 헤테로사이클로알케닐 고리에 존재할 때 그것은, 인접 원자 및 기의 성질이 허용하는 경우, 산화된 상태로 존재할 수 있다 (즉, N+-O-). 추가로, 황이 헤테로사이클로알케닐 고리에 존재할 때 그것은, 인접 원자 및 기의 성질이 허용하는 경우, 산화된 상태로 존재할 수 있다 (즉, S+-O- 또는 -SO2-). 헤테로사이클로알케닐 기의 예들은 디하이드로푸라닐 (예를 들어, 2,3-디하이드로푸라닐, 2,5-디하이드로푸라닐), 디하이드로티오페닐 (예를 들어, 2,3-디하이드로티오페닐, 2,5-디하이드로티오페닐), 디하이드로피롤릴 (예를 들어, 2,3-디하이드로-1H-피롤릴, 2,5-디하이드로-1H-피롤릴), 디하이드로이미다졸릴 (예를 들어, 2,3-디하이드로-1H-이미다졸릴, 4,5-디하이드로-1H-이미다졸릴), 피라닐, 디하이드로피라닐 (예를 들어, 3,4-디하이드로-2H-피라닐, 3,6-디하이드로-2H-피라닐), 테트라하이드로피리디닐 (예를 들어, 1,2,3,4-테트라하이드로피리디닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐) 및 디하이드로피리딘 (예를 들어, 1,2-디하이드로피리딘, 1,4-디하이드로피리딘)을 포함한다. 이에 더하여, 다환 헤테로사이클로알케닐 기의 하나의 고리는 방향족 (예를 들어, 아릴 또는 헤테로아릴)일 수 있으며, 단 다환 헤테로사이클로알케닐 기는 비-방향족 탄소 또는 질소 원자를 통해서 모 구조에 결합된다. 예를 들어, 1,2-디하이드로퀴놀린-1-일 기 (이 모이어티는 비-방향족 질소 원자를 통해 모 구조에 결합된다)는 헤테로사이클로알케닐 기로 간주되지만, 1,2-디하이드로퀴놀린-8-일 기 (이 모이어티는 방향족 탄소 원자를 통해 모 구조에 결합된다)는 헤테로사이클로알케닐 기로 간주되지 않는다.
용어 "헤테로사이클릴렌"은 본원에서 사용된 바와 같이 3- 내지 5-고리 원자를 가진 비-방향족 단환 2가 라디칼을 말한다. 헤테로사이클릴렌의 예는 1,2-옥시라닐렌, 2,2-옥시라닐렌, 1,2-아지리디닐렌, 2,2-아지리디닐렌, 2,2-옥세타닐렌, 2,3-옥세타닐렌, 2,4-옥세타닐렌, 3,3-옥세타닐렌, 2,2-아제틴디닐렌, 2,3-아제틴디닐렌, 2,3-아제틴디닐렌, 3,3-아제틴디닐렌, 2,3-테트라하이드로푸라닐렌, 및 3,4-테트라하이드로푸라닐렌을 포함한다.
"선택적인" 또는 "선택적으로"는 이어서 기술된 사건이나 환경이 일어날 수 있거나 일어나지 않을 수 있다는 것과 그 기술내용이 사건이나 환경이 일어나는 경우와 그것이 일어나지 않는 경우를 포함한다는 것을 의미한다. 예를 들어, "선택적으로 치환된 알킬"은 본원에서 정의된 "알킬"과 "치환된 알킬"을 모두 포함한다. 하나 이상의 치환기를 함유하는 임의의 기와 관련하여 이러한 기는 입체적으로 실행 불가능한, 합성적으로 가능하지 않은, 및/또는 고유하게 불안정한 임의의 치환 또는 치환 패턴을 도입하도록 의도되지 않는다는 것이 당업자에 의해서 이해될 것이다.
본원에서 사용된 용어인 "치환된"은 지정된 원자 또는 기 상의 임의의 하나 이상의 수소가 나타낸 기로부터 선택된 것으로 대체된 것을 의미하며, 단 지정된 원자의 정상 원자가는 초과되지 않는다. 치환기가 옥소 (즉, =O)일 때 원자 상의 2개의 수소가 대체된다. 치환기 및/또는 변수의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물이나 유용한 합성 중간체를 가져오는 경우에만 허용될 수 있다. 안정한 화합물 또는 안정한 구조는 반응 혼합물로부터의 분리, 및 적어도 실제 활용성을 가진 작용제로서의 후속 제형을 견딜만큼 충분히 견고한 화합물을 나타내는 의미이다. 달리 명시되지 않는다면, 치환기는 코어 구조에 명명된다. 예를 들어, (사이클로알킬)알킬이 가능한 치환기로서 열거될 때 코어 구조에 대한 이 치환기의 부착점은 알킬 부분에 있다는 것이 이해되어야 한다.
용어 "치환된" 알킬 (제한 없이 C1-C4 알킬을 포함하는), 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐 및 헤테로아릴은, 달리 명백히 정의되지 않는다면, 하나 이상의 (예컨대 최대 5개, 예를 들어 최대 3개) 수소 원자가 다음으로부터 독립적으로 선택된 치환기로 대체된 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 및 헤테로아릴을 각각 말한다:
-Ra, -ORb, -O(C1-C2 알킬)O- (예를 들어, 메틸렌디옥시-), -SRb, 구아니딘 (-NHC(=NH)NH2), 구아니딘 수소의 하나 이상이 C1-C4 알킬 기로 대체된 구아니딘, -NRbRc, 할로, 시아노, 옥소 (헤테로사이클로알킬의 치환기로서), 니트로, -CORb, -CO2Rb, -CONRbRc, -OCORb, -OCO2Ra, -OCONRbRc, -NRcCORb, -NRcCO2Ra, -NRcCONRbRc, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRbRc, 및 -NRcSO2Ra,
여기서 Ra는 C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
Rb는 H, C1-C6 알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
Rc는 수소 및 C1-C4 알킬로부터 선택되거나; 또는
Rb 및 Rc와 이들이 부착된 질소는 헤테로사이클로알킬 기를 형성하며; 여기서 각 C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 및 헤테로아릴은 선택적으로 C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-C4 알킬-, 헤테로아릴-C1-C4 알킬-, C1-C4 할로알킬-, -OC1-C4 알킬, -OC1-C4 알킬페닐, -C1-C4 알킬-OH, -C1-C4 알킬-O-C1-C4 알킬, -OC1-C4 할로알킬, 할로, -OH, -NH2, -C1-C4 알킬-NH2, -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬헤테로아릴), -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬페닐), -NH(C1-C4 알킬페닐), 시아노, 니트로, 옥소 (헤테로아릴의 치환기로서), -CO2H, -C(O)OC1-C4 알킬, -CON(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -CONH(C1-C4 알킬), -CONH2, -NHC(O)(C1-C4 알킬), -NHC(O)(페닐), -N(C1-C4 알킬)C(O)(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)C(O)(페닐), -C(O)C1-C4 알킬, -C(O)C1-C4 페닐, -C(O)C1-C4 할로알킬, -OC(O)C1-C4 알킬, -SO2(C1-C4 알킬), -SO2(페닐), -SO2(C1-C4 할로알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C4 알킬), -SO2NH(페닐), -NHSO2(C1-C4 알킬), -NHSO2(페닐), 및 -NHSO2(C1-C4 할로알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의, 예컨대 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된다.
용어 "치환된 아미노"는 기 -NHRd 또는 -NRdRd를 말하며, 여기서 각 Rd는 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아실, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 알콕시카보닐, 설피닐 및 설포닐로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 치환된 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 및 헤테로아릴은 하나 이상의 (예컨대 최대 5개, 예를 들어 최대 3개) 수소 원자가 다음으로부터 독립적으로 선택된 치환기로 대체된 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 및 헤테로아릴을 각각 말한다:
-Ra, -ORb, -O(C1-C2 알킬)O-(예를 들어, 메틸렌디옥시-), -SRb, 구아니딘, 구아니딘 수소의 하나 이상이 저급-알킬 기로 대체된 구아니딘, -NRbRc, 할로, 시아노, 니트로, -CORb, -CO2Rb, -CONRbRc, -OCORb, -OCO2Ra, -OCONRbRc, -NRcCORb, -NRcCO2Ra, -NRcCONRbRc, -CO2Rb, -CONRbRc, -NRcCORb, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRbRc, 및 -NRcSO2Ra,
여기서 Ra는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
Rb는 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
Rc는 수소 및 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬로부터 선택되며;
여기서 각각의 선택적으로 치환된 기는 치환되지 않거나 또는 C1-C4 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-C4 알킬-, 헤테로아릴-C1-C4 알킬-, C1-C4 할로알킬-, -OC1-C4 알킬, -OC1-C4 알킬페닐, -OC1-C4 알킬헤테로아릴, -C1-C4 알킬-OH, -OC1-C4 할로알킬, 할로, -OH, -NH2, -C1-C4 알킬-NH2, -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬페닐), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬헤테로아릴), -NH(C1-C4 알킬페닐), 시아노, 니트로, 옥소 (헤테로아릴의 치환기로서), -CO2H, -C(O)OC1-C4 알킬, -CON(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -CONH(C1-C4 알킬), -CONH2, -NHC(O)(C1-C4 알킬), -NHC(O)(페닐), -N(C1-C4 알킬)C(O)(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)C(O)(페닐), -C(O)C1-C4 알킬, -C(O)C1-C4 페닐, -C(O)C1-C4 할로알킬, -OC(O)C1-C4 알킬, -SO2(C1-C4 알킬), -SO2(페닐), -SO2(C1-C4 할로알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C4 알킬), -SO2NH(페닐), -NHSO2(C1-C4 알킬), -NHSO2(페닐), 및 -NHSO2(C1-C4 할로알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의, 예컨대 1, 2 또는 3개의 치환기로 독립적으로 치환된다.
용어 "치환된 아미노"는 또한 기 -NReRf를 말하며, 여기서 Re 및 Rf는 이들이 결합된 질소와 함께, 선택적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는, 선택적으로 치환된 5- 내지 7-구성원 질소-함유 비-방향족 헤테로환을 형성한다.
"아미노카보닐"은 식 -(C=O) (선택적으로 치환된 아미노)의 기를 포함하며, 여기서 치환된 아미노는 본원에서 기술된 바와 같다.
본원에서 기술된 화합물은, 제한은 아니지만, 이들의 광학 이성질체, 라세미체, 및 이들의 다른 혼합물을 포함한다. 이와 관련하여, 단일 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 즉 광학 활성 형태가 비대칭 합성 또는 라세미체의 분해에 의해서 얻어질 수 있다. 라세미체의 분해는, 예를 들어 분해제의 존재하의 결정화, 또는 예를 들어 키랄 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC) 칼럼을 사용하는 크로마토그래피와 같은 종래의 방법에 의해 달성될 수 있다. 용어 "이성질체"는 동일한 분자식을 가진 상이한 화합물을 말한다. 용어 "입체이성질체"는 원자가 공간에 배열된 방식에만 차이가 있는 이성질체를 말한다. 용어 "거울상이성질체"는 서로의 비-중첩가능한 거울 이미지인 입체이성질체를 말한다. 한 쌍의 거울상이성질체의 1:1 혼합물은 "라세미" 혼합물이다. 기호 "(±)"는 적절한 경우 라세미 혼합물을 지칭하기 위해 사용될 수 있다. 용어 "부분입체이성질체"는 적어도 2개의 비대칭 원자를 갖지만 서로의 거울 이미지는 아닌 입체이성질체를 말한다. 절대 입체화학은 Cahn-Ingold-Prelog R-S 시스템에 따라서 특정된다. 화합물이 순수한 거울상이성질체일 때 각 키랄 탄소에서 입체화학은 R 또는 S에 의해서 특정될 수 있다. 절대 입체구조가 알려지지 않은 분해된 화합물은 이들이 나트륨 D 라인의 파장에서 평면 편광된 빛을 회전시키는 방향 (우회전성 또는 좌회전성)에 따라서 (+) 또는 (-)로 지정될 수 있다. 치환된 이중 결합의 절대 입체화학은 Cahn-Ingold-Prelog 시스템의 우선순위 규칙에 따라 E 또는 Z로 지칭될 수도 있다.
본원에서 기술된 화합물이 다양한 토토머 형태로 존재할 때 용어 "화합물"은 화합물의 모든 토토머 형태를 포함한다. 이러한 화합물은 또한 다형체 및 포접체를 포함하는 결정 형태를 포함한다. 유사하게, 용어 "염"은 화합물의 모든 토토머 형태 및 결정 형태를 포함한다. 용어 "토토머"는 토토머화에 의해 상호전환되는 구조적으로 분리된 이성질체를 말한다. 토토머화는 이성질화의 형태이며, 양성자성 또는 양성자-이동 토토머화를 포함하고, 이것은 산-염기 화학의 하위군으로 간주된다. 양성자성 토토머화 또는 양성자-이동 토토머화는 결합 순서의 변화, 주로 단일 결합과 인접 이중 결합의 상호교환에 동반되는 양성자의 이동을 수반한다. 토토머화가 가능한 경우 (예를 들어, 용액에서), 토토머들의 화학 평형에 도달될 수 있다. 토토머화의 예는 케토-엔올 토토머화이다. 케토-엔올 토토머화의 구체적인 예는 펜탄-2,4-디온과 4-하이드록시펜트-3-엔-2-온 토토머의 상호전환이다. 토토머화의 다른 예는 페놀-케토 토토머화이다. 페놀-케토 토토머화의 구체적인 예는 피리딘-4-올과 피리딘-4(1H)-온 토토머의 상호전환이다.
여기 인용된 화합물의 약학적으로 허용 가능한 형태는 약학적으로 허용 가능한 염, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에서 기술된 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태이다.
"약학적으로 허용 가능한 염"은, 제한은 아니지만, 무기산을 가진 염, 예컨대 하이드로콜레이트, 포스페이트, 디포스페이트, 하이드로브로메이트, 설페이트, 설피네이트, 나이트레이트 등 염; 뿐만 아니라 유기산을 가진 염, 예컨대 말레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 석시네이트, 시트레이트, 락테이트, 메탄설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 2-하이드록시에틸설포네이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 할로알칸오에이트, 예컨대 트리플루오로아세테이트 및 알칸오에이트, 예컨대 아세테이트, HOOC-(CH2)n-COOH (n은 0-4이다) 등 염을 포함한다. 유사하게, 약학적으로 허용 가능한 양이온은, 제한은 아니지만, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 알루미늄, 리튬, 및 암모늄을 포함한다. 이에 더하여, 본원에서 기술된 화합물이 산 부가 염으로서 얻어진다면, 자유 염기는 산 염의 용액을 염기화함으로써 얻어질 수 있다. 반대로, 생성물이 자유 염기라면, 부가 염, 특히 약학적으로 허용 가능한 부가 염은, 염기 화합물로부터 산 부가 염을 제조하기 위한 종래의 과정에 따라서, 자유 염기를 적합한 유기 용매에 용해하고 용액을 산으로 처리함으로써 생성될 수 있다. 당업자는 비-독성의 약학적으로 허용 가능한 부가 염을 제조하기 위해 사용될 수 있는 다양한 합성 방법을 인정할 것이다.
진단제, 예컨대 예를 들어 본원에서 기술된 양전자-방출제 라벨링된 화합물과 관련하여 본원에서 사용된 용어인 "투여하는"은 진단제를 환자에게 전신 투여하거나, 표적 조직에 또는 위에 직접 투여하는 것을 의미하며, 이로써 진단제는 조직 또는 표적화되는 조직과 관련된 병리현상을 영상화하는데 사용된다. 조성물을 "투여하는" 것은 주사, 주입, 또는 다른 공지된 기술과 조합된 방법에 의해서 달성될 수 있다.
용어 "퀴리" (Ci)는 방사능의 측정 단위이다. 1 Ci는 초당 3.7 x 1010 분쇄 속도로 붕괴하는 임의의 방사능 재료의 양을 말한다. 용어 "밀리퀴리" (mCi)는 10-3 퀴리를 말한다. 방사능의 국제 시스템 (SI) 단위인 베크렐 (Becquerel)은 1 분쇄/초와 같다. 따라서, 1 베크렐 = 2.7 x 10-11 퀴리이다.
본원에서 사용된 용어인 "진단 영상화"는 진단의 목적을 위해서 인체 또는 동물체의 내부구조의 영상을 생성하기 위한 전자기 방사선의 사용을 말한다.
본원에서 사용된 용어인 화합물의 "유효량"은 개체의 표적 장기의 원하는 영상의 취득을 가능하게 하기에 충분한 양과 같은, 원하는 효과를 달성하도록 계산된 정해진 양이다. 일부 예에서, 표적 장기는 뇌이다.
본원에서 사용된 용어인 "헌팅틴 단백질" 또는 "HTT 단백질"은 위치 16.3에서 4번 염색체의 짧은 (p) 팔 상에 위치된 사람 헌팅틴 유전자 (HTT 유전자)에 의해서 암호화된 단백질을 말한다. 더 정확히는, HTT 단백질을 암호화하는 IT15 유전자가 4번 염색체 상에서 염기쌍 3,076,407에서 염기쌍 3,245,686까지 위치된다.
본원에서 사용된 용어인 "HTT 단백질 응집체"는 잘못 접힌 HTT 단백질 분자를 포함하는 불용성 섬유질 아밀로이드를 말한다.
본원에서 사용된 용어인 "β-아밀로이드 응집체"는 잘못 접힌 β-아밀로이드 단백질 분자를 포함하는 불용성 섬유질 아밀로이드를 말한다.
본원에서 사용된 용어인 "영상화제"는 하나 이상의 양전자-방출 동위원소 또는 방사성핵종으로 라벨링된 본원에서 기술된 화합물을 말한다. 양전자-방출제 라벨링된 화합물은 특정한 용도에 적합한 기술에 의한 검출을 허용하는 정도로 검출가능한 동위원소로 부화되어야 한다.
본원에서 사용된 용어인 "병리학적 과정"은 이러한 생물학적 과정과 관련된 단백질, 펩티드, RNA 및 다른 물질의 비정상적 생성 및/또는 기능화와 관련될 수 있는 변경된 내인성 생물학적 과정을 말한다.
본원에서 사용된 용어인 "PET 영상화"는 인체 또는 동물체의 내부 구조의 영상을 생성하기 위한 양전자-방출제 라벨링된 화합물의 사용을 말한다.
용어 "제약학적 조성물"은 본원에서 기술된 적어도 하나의 영상화제를 포함하는 조성물을 말하며, 이로써 조성물은 포유류 (예를 들어, 제한은 없지만 사람)에서 명시된 효과있는 성과에 대한 조사를 가능하게 한다. 당업자는, 당업자의 필요에 기초하여 조성물이 원하는 효과있는 성과를 갖는지의 여부를 결정하기에 적합한 기술을 이해하고 인정할 것이다.
본원에서 사용된 용어인 "양전자-방출 방사성핵종"은 β+ 붕괴로서 언급되는 특정한 타입의 방사능 붕괴를 나타내는 방사능 동위원소를 말하며, 여기서 방사성핵종 핵 내부의 양성자는 양전자 및 전자 중성미자 (νe)를 방출하면서 중성자로 전환된다. 양전자-방출 방사성핵종의 일부 예들은 15O, 13N, 11C, 18F, 76Br, 및 124I를 포함한다. 이들 방사성핵종은 약 2, 10, 20, 110분, 16시간 및 4.2일의 반감기를 각각 가진다.
본원에서 사용된 용어인 "단층촬영"은 절편에 의한 영상화 과정을 말한다. 영상은 개별적으로, 일련의 2-차원 슬라이스로서, 또는 컴퓨터-생성된 3-차원 표현으로서 볼 수 있다.
식 I의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 영상화제가 제공되며:
Figure pct00002
(I)
상기 식에서
X는 NR4, O 및 S로부터 선택되고;
Y는 CR4 및 N으로부터 선택되고;
Z1, Z2, Z3, 및 Z4는 CH 및 N으로부터 독립적으로 선택되며, 단 Z1, Z2, Z3, 및 Z4 중 둘 이상은 CH이고;
R1은 헤테로아릴, 헤테로사이클로알케닐, 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되며, 이것들 각각은 시아노, 할로, 아미노, 알킬아미노, 또는 디(알킬)아미노로 선택적으로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시로 선택적으로 치환된 저급 알콕시, 선택적으로 치환된 아미노, 할로알킬, 디(알킬)아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 및 아미노카보닐로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 기로 선택적으로 치환되거나, 또는
R1은 시아노, 헤테로아릴, 할로, 페녹시, 벤질옥시, 헤테로아릴, 아미노, (알킬)아미노, 또는 디(알킬)아미노로 선택적으로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 선택적으로 치환된 아미노, 디(알킬)아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 및 아미노카보닐로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 기로 선택적으로 치환된 페닐이고;
L1은 -O-이고 L2는 -(CR7R8)m- 또는 -(CR7R8)m-O-이거나; 또는
L1은 -NR3-이고 L2는 -C(O)- 또는 -(R7R8)m-이거나; 또는
L1은 -NR3-이고 L2는 -C(O)(O)(R7R8)m-이거나; 또는
L1은 -NR3-이고 L2는 -C(O)(R7R8)m(O)-이거나; 또는
L1은 -NR3-이고 L2는 -C(O)(R7R8)m-이거나; 또는
L1은 -NR3-이고 L2는 -C(O)CR7=CR8-이거나; 또는
L1은 -C(O)-이고 L2는 -NR3이거나; 또는
L1은 -(R7R8)m-이고 L2는 -NR3-, -C(O)- 또는 -O-이거나; 또는
L1은 없고 L2는 없거나; 또는
L2와 함께 취해진 L1은 -CH=CH-, -C≡C-, 또는 헤테로사이클릴렌이고;
L3는 -CH=CH-이거나, 또는 L3는 없고;
R2는 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되며, 이것들 각각은
-OC(O)-R6,
-C(O)O-R6,
아미노,
할로,
할로알킬,
페닐,
헤테로아릴,
시아노,
(저급 알킬)티오,
페녹시,
페녹시메틸,
헤테로아릴옥시,
저급 알킬로 치환된 헤테로아릴옥시,
하이드록실,
저급 알케닐옥시,
저급 알콕시,
저급 알콕시, 아미노, (알킬)아미노, (디알킬)아미노, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 또는 할로로 치환된 저급 알콕시,
저급 알킬, 및
아미노, (알킬)아미노, (디알킬)아미노, 하이드록실 또는 저급 알콕시로 치환된 저급 알킬로부터 선택된 하나 또는 두 개의 기로 선택적으로 치환되고;
R3는 수소 및 저급 알킬로부터 선택되고;
R4는 수소, 할로, 시아노, 및 저급 알킬로부터 선택되고;
R5는 저급 알킬, 저급 알콕시, 및 할로로부터 선택되고;
R6는 저급 알킬이고;
R7은 수소, 하이드록실, 트리플루오로메틸, 및 저급 알킬로부터 선택되고;
R8은 수소 및 저급 알킬로부터 선택되고;
n은 0 또는 1이고;
m은 0, 1, 또는 2이고;
식 I의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염은 하나 이상의 양전자 방출 방사성핵종으로 라벨링된다.
식 I의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 영상화제가 제공되며:
Figure pct00003
(I)
상기 식에서
X는 NR4, O 및 S로부터 선택되고;
Y는 CR4 및 N으로부터 선택되고;
Z1, Z2, Z3, 및 Z4는 CH 및 N으로부터 독립적으로 선택되며, 단 Z1, Z2, Z3, 및 Z4 중 둘 이상은 CH이고;
R1은 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되며, 이것들 각각은 시아노, 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시로 선택적으로 치환된 저급 알콕시, 선택적으로 치환된 아미노, 및 아미노카보닐로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 기로 선택적으로 치환되거나, 또는
R1은 시아노, 할로, 아미노, (알킬)아미노, 또는 디(알킬)아미노로 선택적으로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 선택적으로 치환된 아미노, 및 아미노카보닐로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 기로 선택적으로 치환된 페닐이고;
L1은 -O-이고 L2는 -(CR7R8)m- 또는 -(CR7R8)m-O-이거나; 또는
L1은 -NR3-이고 L2는 -C(O)- 또는 -(R7R8)m-이거나; 또는
L1은 -(R7R8)m-이고 L2는 -NR3-, -C(O)- 또는 -O-이거나; 또는
L1은 없고 L2는 없거나; 또는
L2와 함께 취해진 L1은 -CH=CH-, -C≡C-, 또는 헤테로사이클릴렌이고;
R2는 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되며, 이것들 각각은
-OC(O)-R6,
하이드록실,
저급 알케닐옥시,
저급 알콕시,
저급 알콕시, 아미노, (알킬)아미노, (디알킬)아미노, 헤테로사이클로알킬, 또는 할로로 치환된 저급 알콕시,
저급 알킬, 및
아미노, (알킬)아미노, (디알킬)아미노, 하이드록실 또는 저급 알콕시로 치환된 저급 알킬로부터 선택된 하나 또는 두 개의 기로 선택적으로 치환되고;
R3는 수소 및 저급 알킬로부터 선택되고;
R4는 수소, 할로, 시아노, 및 저급 알킬로부터 선택되고;
R5는 저급 알킬, 저급 알콕시, 및 할로로부터 선택되고;
R6는 저급 알킬이고;
R7은 수소, 하이드록실, 트리플루오로메틸, 및 저급 알킬로부터 선택되고;
R8은 수소 및 저급 알킬로부터 선택되고;
n은 0 또는 1이고;
m은 0, 1, 또는 2이고;
식 I의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염은 하나 이상의 양전자 방출 방사성핵종으로 라벨링된다.
일부 구체예에서, X는 O이다.
일부 구체예에서, X는 S이다.
일부 구체예에서, X는 NR4이다.
일부 구체예에서, Y는 CR4이다.
일부 구체예에서, R4는 수소이다. 일부 구체예에서, R4는 할로이다. 일부 구체예에서, R4는 브로모이다. 일부 구체예에서, R4는 시아노이다. 일부 구체예에서, R4는 저급 알킬이다. 일부 구체예에서, R4는 메틸이다.
일부 구체예에서, Y는 N이다.
일부 구체예에서, Z1, Z2, Z3, 및 Z4 are CH이다.
일부 구체예에서, Z1은 N이고 Z2, Z3, 및 Z4는 CH이다.
일부 구체예에서, Z2는 N이고 Z1, Z3, 및 Z4는 CH이다.
일부 구체예에서, Z2 및 Z4는 N이고 Z1 및 Z3은 CH이다.
일부 구체예에서, R1은 페닐, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-3-일-1-옥시드, 피리딘-4-일, 1H-피라졸-4-일, 피라진-2-일, 피리다진-3-일, 피리다진-4-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 2,3-디하이드로피리다진-3-온-6-일, 1,2-디하이드로피리딘-2-온-5-일, 1,2-디하이드로피라진-2-온-5-일, 1,3-티아졸-5-일, 5,6,7,8-테트라하이드로-1,7-나프티리딘-7-일, 1H-이미다졸-1-일, 1-벤조푸란-2-일, 1-벤조푸란-5-일, 2,3-디하이드로-1-벤조푸란-2-일, 퀴놀론-2-일, 및 5H,6H,7H,8H-이미다조[1,2-a]피라진-7-일로부터 선택되며, 이것들 각각은 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 및 선택적으로 치환된 아미노로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 기로 선택적으로 치환된다.
일부 구체예에서 R1은
Figure pct00004
이며:
상기 식에서
W는 CH, N, 및 N(O)로부터 선택되고;
p는 0, 1, 및 2로부터 선택되고;
각각의 경우에, R9는 시아노, 할로, 저급 알킬, 저급 할로알킬, -NR10R11로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, -C(O)NR10R11, 및 -NR10R11로부터 독립적으로 선택되고;
R10은 수소 및 저급 알킬로부터 선택되고;
R11은 수소, 저급 알킬, 및 -C(O)R12로부터 선택되고;
R12는 수소 및 저급 알킬로부터 선택된다.
일부 구체예에서,
W는 CH 및 N으로부터 선택되고;
p는 0, 1, 및 2로부터 선택되고;
각각의 경우에, R9는 시아노, 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시, -C(O)NR10R11, 및 -NR10R11로부터 독립적으로 선택되고;
R10은 수소 및 저급 알킬로부터 선택되고;
R11은 수소, 저급 알킬, 및 -C(O)R12로부터 선택되고;
R12는 수소 및 저급 알킬로부터 선택된다.
일부 구체예에서, W는 CH이다. 일부 구체예에서, W는 N이다. 일부 구체예에서, W는 N(O)이다.
일부 구체예에서, p는 0이다.
일부 구체예에서, p는 1이다.
일부 구체예에서, R9는 시아노, 할로, 메틸, 및 메톡시로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R1은
Figure pct00005
이며
상기 식에서
W1 및 W2는 CH 및 N으로부터 선택되며, 단 W1 및 W2 중 적어도 하나는 CH이고;
p는 0, 1, 및 2로부터 선택되고;
각각의 경우에, R9는 저급 알킬로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구체예에서, R1은 저급 알킬로 선택적으로 치환된 1H-피라졸-4-일이다.
일부 구체예에서, L1은 -O-이고 L2는 -(CR7R8)m - 또는 -(CR7R8)m-O-이다. 일부 구체예에서, L1은 -O-이고 L2는 -(CR7R8)m-이다.
일부 구체예에서, L1은 -O-이고, L2는 -(CR7R8)m - 또는 -(CR7R8)m-O-이고 R2는 페닐, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피라진-2-일, 피리미딘-5-일, 1H-이미다졸-4-일, 1H-이미다졸-2-일, 또는 1H-피라졸-4-일이며, 이것들 각각은 저급 알킬, 하이드록실, 저급 알콕시, 아미노, (알킬)아미노, (디알킬)아미노, 또는 저급 알콕시로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬, 및 하이드록실, 저급 알콕시, 아미노, (알킬)아미노, 또는 (디알킬)아미노로 치환된 저급 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 기로 선택적으로 치환된다.
일부 구체예에서, L1은 -O-이고, L2는 -(CR7R8)m-이고 R2는 페닐, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피라진-2-일, 피리미딘-5-일, 1H-이미다졸-4-일, 1H-이미다졸-2-일, 또는 1H-피라졸-4-일이며, 이것들 각각은 저급 알킬, 하이드록실, 저급 알콕시, 아미노, (알킬)아미노, (디알킬)아미노, 또는 저급 알콕시로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬, 및 하이드록실, 저급 알콕시, 아미노, (알킬)아미노, 또는 (디알킬)아미노로 치환된 저급 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 기로 선택적으로 치환된다.
일부 구체예에서, L1은 -NR3-이고 L2는 -C(O)- 또는 -(CR7R8)m-이다. 일부 구체예에서, L1은 -NR3-이고 L2는 -C(O)-이다. 일부 구체예에서, R3는 수소이다.
일부 구체예에서, L1은 -NR3-이고, L2는 -C(O)- 또는 -(CR7R8)m-이고 R2는 페닐, 피리딘-3-일, 또는 피라진-2-일이며, 이것들 각각은 저급 알킬, 하이드록실 또는 저급 알콕시로 선택적으로 치환된다.
일부 구체예에서, L1은 -NR3-이고, L2는 -C(O)- 또는 -(CR7R8)m-이고 R2는 페닐, 피리딘-3-일, 또는 피라진-2-일이며, 이것들 각각은 저급 알콕시로 선택적으로 치환된다.
일부 구체예에서, L1은 -NR3-이고, L2는 -C(O)-이고 R2는 페닐, 피리딘-3-일, 또는 피라진-2-일이며, 이것들 각각은 저급 알콕시로 선택적으로 치환된다.
일부 구체예에서, L1은 -NR3-이고 L2는 -(CR7R8)m이며 m은 1이다. 일부 구체예에서, R3는 수소이다.
일부 구체예에서, L1은 -NR3-이고, L2는 -(CR7R8)m이며 m은 1이고, R2는 페닐 또는 저급 알콕시로 치환된 페닐이다.
일부 구체예에서, L1은 -NR3-이고 L2는 -(CR7R8)m이며 m은 0이다. 일부 구체예에서, R3는 수소이다.
일부 구체예에서, L1은 -NR3-이고, L2는 -(CR7R8)m이며 m은 0이고, R2는 페닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일, 피리미딘-4-일, 또는 피리미딘-2-일이며, 이것들 각각은 저급 알콕시로 선택적으로 치환된다.
일부 구체예에서, L1은 없고 L2는 없다.
일부 구체예에서, L1은 없고, L2는 없고, R2는 페닐, 피리미딘-2-일, 피리다진-3-일, 피라진-2-일, 피페라진-1-일, 1H-피라졸-4-일, 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-1-온-2-일, 2,3-디하이드로-1H-아이소인돌-1-온-2-일, 1,2-디하이드로아이소퀴놀린-1-온-2-일, 또는 5H,6H,7H-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온-2-일이며, 이것들 각각은 5-메톡시피리미딘-2-일, 하이드록실 및 저급 알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 기로 선택적으로 치환된다.
일부 구체예에서, L2와 함께 취해진 L1은 -CH=CH- 또는 -C≡C-이다.
일부 구체예에서, L2와 함께 취해진 L1은 -CH=CH- 또는 -C≡C-이고, R2는 페닐 또는 피리딘-3-일이며, 이것들 각각은 하이드록실 및 저급 알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 기로 선택적으로 치환된다.
일부 구체예에서, L2와 함께 취해진 L1은 헤테로사이클릴렌이다. 일부 구체예에서, L2와 함께 취해진 L1은 피페라진-1,4-디일이다. 일부 구체예에서, L2와 함께 취해진 L1은 헤테로사이클릴렌이고 R2는 피리미딘-2-일이며, 하이드록실 및 저급 알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 기로 선택적으로 치환된다. 일부 구체예에서, L2와 함께 취해진 L1은 피페라진-1,4-디일이고 R2는 피리미딘-2-일이며, 하이드록실 및 저급 알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 기로 선택적으로 치환된다.
일부 구체예에서, L1은 -(CR7R8)m-이고 L2는 -NR3-, -C(O)- 또는 -O-이다.
일부 구체예에서, L1은 -(CR7R8)m-이고, L2는 -NR3-, -C(O)- 또는 -O-이고, R2는 피리딘-2-일 또는 저급 알콕시로 치환된 피리딘-2-일이다.
일부 구체예에서, m은 1이고 각각의 경우의 R7 및 R8은 수소이다.
일부 구체예에서, m은 2이고 각각의 경우의 R7 및 R8은 수소이다.
일부 구체예에서, m은 1이고, R7은 하이드록실, 트리플루오로메틸, 또는 저급 알킬이고 R8은 수소이다.
일부 구체예에서, m은 2이고, 한 경우의 R7은 하이드록실, 트리플루오로메틸, 또는 저급 알킬이고, 다른 경우의 R7 및 각각의 경우의 R8은 수소이다.
또한 tert-부틸 4-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]피페라진-1-카복실레이트;
4-메톡시-N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]벤즈아미드;
4-메톡시-N-[2-(피리딘-4-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]벤즈아미드;
N-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-아민;
2-(3-브로모피리딘-4-일)-6-[2-(몰폴린-4-일)에톡시]-1,3-벤조티아졸;
5-메톡시-N-[2-(3-메틸페닐)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]피리딘-2-카복스아미드;
6-메톡시-N-[2-(3-메틸페닐)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]피리딘-3-카복스아미드;
2-메톡시-N-[2-(3-메틸페닐)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]피리미딘-5-카복스아미드;
5-메톡시-N-[2-(3-메틸페닐)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]피라진-2-카복스아미드;
4-메톡시-N-[2-(3-메틸페닐)-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-6-일]벤즈아미드;
5-(4-메톡시페닐)-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸;
N-(4-메톡시페닐)-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-아민;
2-(피리딘-3-일)-N-{[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일}-1,3-벤즈옥사졸-5-아민;
2-(피리딘-3-일)-N-(피리미딘-4-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-아민;
2-(피리딘-3-일)-N-(피리미딘-2-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-아민;
5-(5-메톡시피리딘-2-일)-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸;
5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸;
5-(5-메톡시피리미딘-2-일)-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸;
5-(6-메톡시피리다진-3-일)-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸;
5-(5-메톡시피라진-2-일)-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸;
1-메틸-4-[5-(피리미딘-5-일메톡시)-1-벤조푸란-2-일]-1H-피라졸-3-카보니트릴;
4-[5-(피리미딘-5-일메톡시)-1-벤조푸란-2-일]피리딘-3-카보니트릴;
4-{5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1-벤조푸란-2-일}피리딘-3-카보니트릴;
4-{5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1-벤조푸란-2-일}피리딘;
4-{5-[(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)메톡시]-1-벤조푸란-2-일}피리딘-3-카보니트릴;
4-{5-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메톡시]-1-벤조푸란-2-일}피리딘-3-카보니트릴;
5-메톡시-2-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]-2,3-디하이드로-1H-아이소인돌-1-온;
3-{6-[(E)-2-(4-메톡시페닐)에테닐]-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일}피리딘;
4-[5-(피리딘-3-일옥시)-1-벤조푸란-2-일]피리딘-3-카보니트릴;
6-메톡시-2-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-1-온;
디메틸({3-[4-({[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]옥시}메틸)페녹시]프로필})아민;
5-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메톡시]-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸;
5-[(4-메톡시페닐)메톡시]-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸;
5-[(3-메톡시페닐)메톡시]-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸;
5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸;
2-(피리딘-3-일)-5-(피리딘-3-일메톡시)-1,3-벤즈옥사졸;
5-{5H,6H-이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-3-일메톡시}-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸;
1-(피리딘-2-일)-2-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]에탄-1-올;
1-(피리딘-2-일)-2-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]에탄-1-온;
6-메톡시-2-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]-1,2-디하이드로아이소퀴놀린-1-온;
2-(피리딘-3-일)-N-[2,2,2-트리플루오로-1-(4-메톡시페닐)에틸]-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-6-아민;
3-{6-[2-(4-메톡시페닐)에티닐]-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일}피리딘;
3-{6-[(Z)-2-(4-메톡시페닐)에테닐]-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일}피리딘;
5-메톡시-2-[2-(피리딘-3-일)-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-6-일]-2,3-디하이드로-1H-아이소인돌-1-온;
5-[(5-메톡시피라진-2-일)메톡시]-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸;
3-메톡시-6-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]-5H,6H,7H-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온;
2-(피리딘-3-일)-6-(피리딘-3-일메톡시)-1,3-벤즈옥사졸;
3-{6-[2-(피리딘-3-일)에티닐]-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일}피리딘;
5-{[(5-메톡시피리딘-2-일)옥시]메틸}-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸;
4-[5-(피리딘-3-일메톡시)-1-벤조푸란-2-일]피리딘-3-카보니트릴;
4-{5-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메톡시]-1-벤조푸란-2-일}피리딘-3-카보니트릴;
3-[5-(피리딘-3-일메톡시)-1-벤조푸란-2-일]피리딘-4-카보니트릴;
3-{5-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메톡시]-1-벤조푸란-2-일}피리딘-4-카보니트릴;
3-{6-[1-(5-메톡시피리딘-2-일)에톡시]-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일}피리딘;
4-{5-[(5-메톡시피라진-2-일)메톡시]-1-벤조푸란-2-일}피리딘-3-카보니트릴;
6-({[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]옥시}메틸)피리딘-3-올;
5-{[5-(프로프-2-엔-1-일옥시)피라진-2-일]메톡시}-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸;
5-({[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]옥시}메틸)-1,2-디하이드로피라진-2-온;
1-메틸-5-({[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]옥시}메틸)-1,2-디하이드로피라진-2-온;
5-[4-(5-메톡시피리미딘-2-일)피페라진-1-일]-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸;
3-{6-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일}피리딘;
5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸;
3-{6-[(6-메톡시피리딘-3-일)메톡시]-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일}피리딘;
5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-2-(피리딘-4-일)-1,3-벤즈옥사졸;
[(3-{5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸-2-일}페닐)메틸]디메틸아민;
5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,3-벤즈옥사졸;
5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-2-(피라진-2-일)-1,3-벤즈옥사졸;
5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-2-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,3-벤즈옥사졸;
5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-2-(1,3-티아졸-5-일)-1,3-벤즈옥사졸;
5-[2-(피리딘-2-일옥시)에톡시]-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸;
4-[5-(1H-피라졸-4-일메톡시)-1-벤조푸란-2-일]피리딘-3-카보니트릴;
3-{[(2-{5H,6H-이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-3-일}-1-벤조푸란-5-일)옥시]메틸}피리딘;
2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸;
2-{3H,4H,5H,6H,7H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일}-5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸;
5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-2-{2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일}-1,3-벤즈옥사졸;
2-{5H,6H,7H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸;
5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-2-{5H,6H,7H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일}-1,3-벤즈옥사졸;
7-{5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸-2-일}-5,6,7,8-테트라하이드로-1,7-나프티리딘;
2-(1H-이미다졸-1-일)-5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸;
2-{5H,6H,7H,8H-이미다조[1,2-a]피라진-7-일}-5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸;
4-(5-{[1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일]메톡시}-1-벤조푸란-2-일)피리딘-3-카보니트릴;
2-[5-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일]-5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸;
N-(5-{5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸-2-일}피리딘-2-일)아세트아미드;
5-{5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸-2-일}피리딘-2-아민;
메틸({[4-({[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]옥시}메틸)페닐]메틸})아민;
4-(5-{[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]메톡시}-1-벤조푸란-2-일)피리딘-3-카보니트릴;
디메틸({2-[4-({[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]옥시}메틸)페녹시]에틸})아민;
5-{[5-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일]메톡시}-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸;
4-[5-({1-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H-피라졸-4-일}메톡시)-1-벤조푸란-2-일]피리딘-3-카보니트릴;
5-{5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸-2-일}-N-메틸피리딘-2-아민;
3-{[(2-{2-브로모-5H,6H-이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-3-일}-1-벤조푸란-5-일)옥시]메틸}피리딘;
5-[(5-메톡시피라진-2-일)메톡시]-1-메틸-2-(피리딘-3-일)-1H-1,3-벤조디아졸;
6-[(5-메톡시피라진-2-일)메톡시]-1-메틸-2-(피리딘-3-일)-1H-1,3-벤조디아졸;
5-[(5-메톡시피라진-2-일)메톡시]-2-(피리딘-3-일)-1H-1,3-벤조디아졸;
5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-2-(피페라진-1-일)-1,3-벤즈옥사졸;
N-메틸-6-({[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]옥시}메틸)피리딘-3-아민;
3-[5-(피리딘-3-일메톡시)-1-벤조푸란-2-일]-5H,6H-이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카보니트릴;
5-{5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸-2-일}-N-메틸피리딘-2-카복스아미드;
5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1,3-벤즈옥사졸;
5-메톡시-N-{[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]메틸}피리딘-2-아민;
4-(5-{5H,6H-이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-3-일메톡시}-1-벤조푸란-2-일)피리딘-3-카보니트릴;
5-({5-[2-(몰폴린-4-일)에톡시]피리딘-2-일}메톡시)-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸;
2-브로모-6-{5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1-벤조푸란-2-일}벤조니트릴;
4-{[2-(4-클로로페닐)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]카바모일}페닐 아세테이트;
N-(2-페닐-1,3-벤즈옥사졸-5-일)벤즈아미드;
4-메톡시-N-[2-(3-메틸페닐)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]벤즈아미드;
2-메톡시-N-[2-(4-메톡시페닐)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]벤즈아미드;
4-메톡시-N-[2-(4-메톡시페닐)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]벤즈아미드;
3-메톡시-N-[2-(4-메톡시페닐)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]벤즈아미드;
3-{5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸-2-일}피리딘-1-이움-1-올레이트;
2-페녹시-N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]아세트아미드;
N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]-1-벤조푸란-2-카복스아미드;
N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복스아미드;
N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]퀴녹살린-2-카복스아미드;
6-페녹시-N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]피리딘-3-카복스아미드;
N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]-2H-1,3-벤조디옥솔-5-카복스아미드;
3-(벤질옥시)-N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]벤즈아미드;
3-페녹시-N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]벤즈아미드;
N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]퀴놀린-2-카복스아미드;
N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-2-카복스아미드;
5-메틸-N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]피리딘-3-카복스아미드;
N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]퀴녹살린-6-카복스아미드;
(2E)-3-(4-메톡시페닐)-N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]프로프-2-엔아미드;
5-메톡시-N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]피리딘-2-카복스아미드;
3-시아노-N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]벤즈아미드;
4-(메틸설파닐)-N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]벤즈아미드;
벤질 N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]카바메이트;
5-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]피라진-2-올;
5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-2-(피리미딘-5-일)-1,3-벤즈옥사졸;
2-(2,3-디하이드로-1-벤조푸란-2-일)-5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸;
2-[(2R)-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-2-일]-5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸;
2-[(2S)-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-2-일]-5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸;
5-[5-(2-메톡시에톡시)피리미딘-2-일]-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸;
5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-2-(5-메틸피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸;
5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1,3-벤즈옥사졸;
5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-2-(3-페녹시페닐)-1,3-벤즈옥사졸;
6-{5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸-2-일}-2-메틸-2,3-디하이드로피리다진-3-온;
5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-2-(피리다진-3-일)-1,3-벤즈옥사졸;
5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-2-(피리다진-4-일)-1,3-벤즈옥사졸;
5-{5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸-2-일}-1,2-디하이드로피리딘-2-온;
5-{5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸-2-일}-1-메틸-1,2-디하이드로피리딘-2-온;
5-페닐-N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-카복스아미드;
5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-2-(피리미딘-4-일)-1,3-벤즈옥사졸;
5-[(5-브로모피리딘-2-일)메톡시]-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸;
5-(피리딘-2-일메톡시)-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸;
N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]-1-벤조푸란-5-카복스아미드;
2-페닐-N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]피리미딘-5-카복스아미드;
N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]-4-(피리미딘-2-일)벤즈아미드;
1-메틸-N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]-1H-피라졸-4-카복스아미드;
4-[(6-메틸피라진-2-일)옥시]-N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]벤즈아미드;
4-(페녹시메틸)-N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]벤즈아미드;
2-페녹시-N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]피리딘-3-카복스아미드;
4-시아노-N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]벤즈아미드;
6-메톡시-N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]피리딘-2-카복스아미드;
2-메틸-N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]피리딘-4-카복스아미드;
3-메톡시-N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]피리딘-2-카복스아미드;
4-메톡시-N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]피리딘-2-카복스아미드;
4-하이드록시-N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]피리딘-2-카복스아미드;
3-메톡시-N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]-1,2-옥사졸-5-카복스아미드;
5-메톡시-N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]피리딘-3-카복스아미드;
6-({[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]옥시}메틸)피리딘-3-올;
5-[(5-메톡시피라진-2-일)메톡시]-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,3-벤즈옥사졸;
2-메톡시-5-({[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-6-일]옥시}메틸)피라진;
3-{6-[(5-브로모피리딘-2-일)메톡시]-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일}피리딘;
3-메톡시-6-({[2-(피리딘-3-일)-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-6-일]옥시}메틸)피리다진;
3-{5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸-2-일}벤조니트릴;
4-{5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸-2-일}벤조니트릴;
5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-({[2-(피리딘-3-일)-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-6-일]옥시}메틸)피리딘;
3-메톡시-5-({[2-(피리딘-3-일)-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-6-일]옥시}메틸)피리딘;
4-메톡시-2-({[2-(피리딘-3-일)-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-6-일]옥시}메틸)피리딘;
2-({[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-6-일]옥시}메틸)피라진;
[(3-{5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸-2-일}페닐)메틸](메틸)아민;
(5-메톡시피리딘-2-일)메틸 N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]카바메이트;
2-(5-메톡시피리딘-2-일)-5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸;
2-(1-벤조푸란-2-일)-5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸;
5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-1,3-벤즈옥사졸;
2-(1-벤조푸란-5-일)-5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸;
2-{5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸-2-일}퀴놀린;
2-[3-(벤질옥시)페닐]-5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸;
5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-2-[4-(피리미딘-2-일)페닐]-1,3-벤즈옥사졸;
2-[(E)-2-(4-메톡시페닐)에테닐]-5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸;
5-메톡시-2-({[2-(피리딘-3-일)-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-6-일]옥시}메틸)피리미딘;
6-({[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-6-일]옥시}메틸)피리딘-3-아민;
5-{5-[(5-하이드록시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸-2-일}-N-메틸피리딘-2-카복스아미드;
6-{6-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-2-메틸-2,3-디하이드로피리다진-3-온;
2-메틸-6-({[2-(피리딘-3-일)-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-6-일]옥시}메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온;
2-{6-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일}피라진;
5-{6-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-N-메틸피리딘-2-카복스아미드;
5-{5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸-2-일}-1-메틸-1,2-디하이드로피라진-2-온;
6-(6-{[5-(2-플루오로에톡시)피리딘-2-일]메톡시}-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일)-2-메틸-2,3-디하이드로피리다진-3-온;
5-메톡시-2-({[2-(피리딘-3-일)-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-6-일]옥시}메틸)피리딘-1-이움-1-올레이트;
3-{6-[(5-메톡시-1-옥시도피리딘-1-이움-2-일)메톡시]-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일}피리딘-1-이움-1-올레이트;
5-{5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸-2-일}-2-(메틸카바모일)피리딘-1-이움-1-올레이트;
(5-하이드록시피리딘-2-일)메틸 N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]카바메이트;
5-메톡시-N-[2-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]피리딘-2-카복스아미드;
5-메톡시-N-[2-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]피리딘-3-카복스아미드;
4-메톡시-N-[2-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]피리딘-2-카복스아미드;
1-메틸-N-[2-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복스아미드;
[(5-{5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸-2-일}피리딘-3-일)메틸](메틸)아민;
6-{5-[(5-하이드록시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸-2-일}-2-메틸-2,3-디하이드로피리다진-3-온; 및
N-(5-메톡시피리딘-3-일)-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-카복스아미드
로부터 선택된 식 I의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공되며, 식 I의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염은 하나 이상의 양전자 방출 방사성핵종으로 라벨링된다.
또한 tert-부틸 4-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]피페라진-1-카복실레이트;
4-메톡시-N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]벤즈아미드;
4-메톡시-N-[2-(피리딘-4-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]벤즈아미드;
N-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-아민;
2-(3-브로모피리딘-4-일)-6-[2-(몰폴린-4-일)에톡시]-1,3-벤조티아졸;
5-메톡시-N-[2-(3-메틸페닐)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]피리딘-2-카복스아미드;
6-메톡시-N-[2-(3-메틸페닐)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]피리딘-3-카복스아미드;
2-메톡시-N-[2-(3-메틸페닐)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]피리미딘-5-카복스아미드;
5-메톡시-N-[2-(3-메틸페닐)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]피라진-2-카복스아미드;
4-메톡시-N-[2-(3-메틸페닐)-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-6-일]벤즈아미드;
5-(4-메톡시페닐)-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸;
N-(4-메톡시페닐)-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-아민;
2-(피리딘-3-일)-N-{[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일}-1,3-벤즈옥사졸-5-아민;
2-(피리딘-3-일)-N-(피리미딘-4-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-아민;
2-(피리딘-3-일)-N-(피리미딘-2-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-아민;
5-(5-메톡시피리딘-2-일)-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸;
5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸;
5-(5-메톡시피리미딘-2-일)-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸;
5-(6-메톡시피리다진-3-일)-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸;
5-(5-메톡시피라진-2-일)-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸;
1-메틸-4-[5-(피리미딘-5-일메톡시)-1-벤조푸란-2-일]-1H-피라졸-3-카보니트릴;
4-[5-(피리미딘-5-일메톡시)-1-벤조푸란-2-일]피리딘-3-카보니트릴;
4-{5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1-벤조푸란-2-일}피리딘-3-카보니트릴;
4-{5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1-벤조푸란-2-일}피리딘;
4-{5-[(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)메톡시]-1-벤조푸란-2-일}피리딘-3-카보니트릴;
4-{5-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메톡시]-1-벤조푸란-2-일}피리딘-3-카보니트릴;
5-메톡시-2-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]-2,3-디하이드로-1H-아이소인돌-1-온;
3-{6-[(E)-2-(4-메톡시페닐)에테닐]-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일}피리딘;
4-[5-(피리딘-3-일옥시)-1-벤조푸란-2-일]피리딘-3-카보니트릴;
6-메톡시-2-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-1-온;
디메틸({3-[4-({[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]옥시}메틸)페녹시]프로필})아민;
5-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메톡시]-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸;
5-[(4-메톡시페닐)메톡시]-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸;
5-[(3-메톡시페닐)메톡시]-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸;
5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸;
2-(피리딘-3-일)-5-(피리딘-3-일메톡시)-1,3-벤즈옥사졸;
5-{5H,6H-이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-3-일메톡시}-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸;
1-(피리딘-2-일)-2-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]에탄-1-올;
1-(피리딘-2-일)-2-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]에탄-1-온;
6-메톡시-2-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]-1,2-디하이드로아이소퀴놀린-1-온;
2-(피리딘-3-일)-N-[2,2,2-트리플루오로-1-(4-메톡시페닐)에틸]-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-6-아민;
3-{6-[2-(4-메톡시페닐)에티닐]-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일}피리딘;
3-{6-[(Z)-2-(4-메톡시페닐)에테닐]-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일}피리딘;
5-메톡시-2-[2-(피리딘-3-일)-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-6-일]-2,3-디하이드로-1H-아이소인돌-1-온;
5-[(5-메톡시피라진-2-일)메톡시]-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸;
3-메톡시-6-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]-5H,6H,7H-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온;
2-(피리딘-3-일)-6-(피리딘-3-일메톡시)-1,3-벤즈옥사졸;
3-{6-[2-(피리딘-3-일)에티닐]-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일}피리딘;
5-{[(5-메톡시피리딘-2-일)옥시]메틸}-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸;
4-[5-(피리딘-3-일메톡시)-1-벤조푸란-2-일]피리딘-3-카보니트릴;
4-{5-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메톡시]-1-벤조푸란-2-일}피리딘-3-카보니트릴;
3-[5-(피리딘-3-일메톡시)-1-벤조푸란-2-일]피리딘-4-카보니트릴;
3-{5-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메톡시]-1-벤조푸란-2-일}피리딘-4-카보니트릴;
3-{6-[1-(5-메톡시피리딘-2-일)에톡시]-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-}피리딘;
4-{5-[(5-메톡시피라진-2-일)메톡시]-1-벤조푸란-2-일}피리딘-3-카보니트릴;
6-({[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]옥시}메틸)피리딘-3-올;
5-{[5-(프로프-2-엔-1-일옥시)피라진-2-일]메톡시}-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸;
5-({[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]옥시}메틸)-1,2-디하이드로피라진-2-온;
1-메틸-5-({[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]옥시}메틸)-1,2-디하이드로피라진-2-온;
5-[4-(5-메톡시피리미딘-2-일)피페라진-1-일]-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸;
3-{6-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일}피리딘;
5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸;
3-{6-[(6-메톡시피리딘-3-일)메톡시]-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일}피리딘;
5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-2-(피리딘-4-일)-1,3-벤즈옥사졸;
[(3-{5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸-2-일}페닐)메틸]디메틸아민;
5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,3-벤즈옥사졸;
5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-2-(피라진-2-일)-1,3-벤즈옥사졸;
5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-2-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,3-벤즈옥사졸;
5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-2-(1,3-티아졸-5-일)-1,3-벤즈옥사졸;
5-[2-(피리딘-2-일옥시)에톡시]-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸;
4-[5-(1H-피라졸-4-일메톡시)-1-벤조푸란-2-일]피리딘-3-카보니트릴;
3-{[(2-{5H,6H-이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-3-일}-1-벤조푸란-5-일)옥시]메틸}피리딘;
2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸;
2-{3H,4H,5H,6H,7H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일}-5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸;
5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-2-{2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일}-1,3-벤즈옥사졸;
2-{5H,6H,7H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸;
5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-2-{5H,6H,7H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일}-1,3-벤즈옥사졸;
7-{5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸-2-일}-5,6,7,8-테트라하이드로-1,7-나프티리딘;
2-(1H-이미다졸-1-일)-5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸;
2-{5H,6H,7H,8H-이미다조[1,2-a]피라진-7-일}-5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸;
4-(5-{[1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일]메톡시}-1-벤조푸란-2-일)피리딘-3-카보니트릴;
2-[5-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일]-5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸;
N-(5-{5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸-2-일}피리딘-2-일)아세트아미드;
5-{5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸-2-일}피리딘-2-아민;
메틸({[4-({[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]옥시}메틸)페닐]메틸})아민;
4-(5-{[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]메톡시}-1-벤조푸란-2-일)피리딘-3-카보니트릴;
디메틸({2-[4-({[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]옥시}메틸)페녹시]에틸})아민;
5-{[5-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일]메톡시}-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸;
4-[5-({1-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H-피라졸-4-일}메톡시)-1-벤조푸란-2-일]피리딘-3-카보니트릴;
5-{5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸-2-일}-N-메틸피리딘-2-아민;
3-{[(2-{2-브로모-5H,6H-이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-3-일}-1-벤조푸란-5-일)옥시]메틸}피리딘;
5-[(5-메톡시피라진-2-일)메톡시]-1-메틸-2-(피리딘-3-일)-1H-1,3-벤조디아졸;
6-[(5-메톡시피라진-2-일)메톡시]-1-메틸-2-(피리딘-3-일)-1H-1,3-벤조디아졸;
5-[(5-메톡시피라진-2-일)메톡시]-2-(피리딘-3-일)-1H-1,3-벤조디아졸;
5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-2-(피페라진-1-일)-1,3-벤즈옥사졸;
N-메틸-6-({[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]옥시}메틸)피리딘-3-아민;
3-[5-(피리딘-3-일메톡시)-1-벤조푸란-2-일]-5H,6H-이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카보니트릴;
5-{5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸-2-일}-N-메틸피리딘-2-카복스아미드;
5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1,3-벤즈옥사졸;
5-메톡시-N-{[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]메틸}피리딘-2-아민;
4-(5-{5H,6H-이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-3-일메톡시}-1-벤조푸란-2-일)피리딘-3-카보니트릴;
5-({5-[2-(몰폴린-4-일)에톡시]피리딘-2-일}메톡시)-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸;
2-브로모-6-{5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1-벤조푸란-2-일}벤조니트릴;
4-{[2-(4-클로로페닐)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]카바모일}페닐 아세테이트;
N-(2-페닐-1,3-벤즈옥사졸-5-일)벤즈아미드;
4-메톡시-N-[2-(3-메틸페닐)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]벤즈아미드;
2-메톡시-N-[2-(4-메톡시페닐)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]벤즈아미드;
4-메톡시-N-[2-(4-메톡시페닐)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]벤즈아미드; 및
3-메톡시-N-[2-(4-메톡시페닐)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]벤즈아미드
로부터 선택된 식 I의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공되며, 식 I의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염은 하나 이상의 양전자 방출 방사성핵종으로 라벨링된다.
식 I의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염은 하나 이상의 양전자-방출 방사성핵종으로 라벨링된다. 본원에서 기술된 화합물에 통합될 수 있는 적합한 양전자-방출 방사성핵종은, 제한은 아니지만, 11C, 13N, 15O, 18F, 52Fe, 62Cu, 64Cu, 68Ga, 74As, 82Rb, 89Zr, 122I 및 124I를 포함한다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 양전자-방출 방사성핵종은 11C, 13N, 15O, 18F, 76Br 및 124I로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 양전자-방출 방사성핵종은 11C, 13N, 15O 및 18F로부터 선택된다.
비-금속 방사성핵종은 본 분야로부터 잘 알려진 반응에 의해서 본원에서 기술된 화합물에 공유 연결될 수 있다. 방사성핵종이 금속계 양전자-방출제일 때, 라벨링화는 킬레이트화제의 사용을 필요로 할 수 있다는 것이 이해된다. 이러한 킬레이트화제는 본 분야로부터 잘 알려져 있다.
PET 영상화제는 양전자 방출제 11C 또는 18F로 라벨링될 수 있다. 11C의 도입을 위한 방법은, 제한은 아니지만, [11C]요도메탄 또는 [11C]메틸트리플레이트로의 알킬화를 포함할 수 있다. 탄소-11은 대략 20분의 반감기를 가지며, 따라서 11C는 현장 사이클로트론에서 발생될 필요가 있고, 일반적으로 [11C]이산화탄소로서 생성된다. [11C]이산화탄소는 방사성합성에 적합한 화학 종들로 전환되고 (일반적으로 [11C]요도메탄 등), 방사성제약의 합성이 완료되고, 적합한 방사화학 순도 및 특정 방사능이 결정된 후 PET 영상화 연구에서 현장 사용된다. 18F를 도입하는 전형적인 방법은, 제한은 아니지만, [18F]테트라부틸암모늄 플루오라이드 또는 [18F]칼륨 플루오라이드 크립토픽스-222로 할라이드, 토실레이트, 또는 다른 이탈기의 치환을 포함할 수 있다. 불소-18은 대략 110분의 반감기를 가지며, 따라서 [18F] 방사성제약의 합성은 반드시 사이클로트론의 장소나 PET 영상화 연구 센터의 근처에서 일어날 필요는 없다. 이들 양전자 방출제의 도입을 위한 일반적인 방법은 문헌에 설명된다 (Miller et al., Angewandte Chemie International Edition, 47 (2008), 8998-9033).
본원에서 기술된 영상화제의 유효량을 개체에 투여하는 단계, 및 개체의 적어도 일부분의 영상을 생성하는 단계를 포함하는, 개체에서 진단 영상을 생성하는 방법이 제공된다.
또한, 본원에서 기술된 영상화제의 유효량과 생물학적 샘플을 접촉시키는 단계, 및 생물학적 샘플과 관련된 양전자-방출제 표지된 화합물의 영상을 생성하는 단계를 포함하는, 생물학적 샘플에서 진단 영상을 생성하는 방법이 제공된다. 이 방법에서, 접촉 단계와 생성 단계는 모두 시험관 내 수행될 수 있거나, 대안으로서 접촉 단계는 생체내 수행되고 생성 단계는 시험관내 수행될 수 있다.
또한, 본원에서 기술된 양전자-방출제 표지된 화합물의 유효량을 투여하는 단계; 개체의 뇌에서 HTT 단백질 응집체의 존재 또는 부재를 검출하기 위한 영상을 생성하는 단계; 및 병리학적 과정의 존재 또는 부재를 검출하는 단계를 포함하는, 개체에서 헌팅틴 단백질 (HTT 단백질)과 관련된 신경변성 병리학적 과정의 존재 또는 부재를 검출하는 방법이 제공된다. 일부 구체예에서, HTT 단백질 응집체는 개체의 뇌의 기저핵에 존재한다. 일부 구체예에서, 병리학적 과정은 헌팅턴병 (HD)이다. 일부 구체예에서, 영상화제의 유효량은 약 0.1 내지 약 20 mCi를 포함한다. 일부 구체예에서, 영상화제의 유효량은 약 10 mCi를 포함한다. 일부 구체예에서, 영상을 생성하는 단계는 양전자 방출 단층촬영 (PET) 영상화, 컴퓨터 단층촬영 영상화를 동반하는 PET (PET/CT), 자기공명영상화를 동반하는 PET (PET/MRI) 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 구체예에서, 영상을 생성하는 단계는 PET 영상화를 포함한다.
또한, 환자에서 표적 응집체의 수준의 변화를 정량함으로써 환자에서 질환 진행을 모니터하기 위해 영상화제를 사용하는 진단 방법이 제공된다.
또한, 본원에서 기술된 양전자-방출제 표지된 화합물의 유효량을 투여하는 단계; 개체에서 HTT 단백질 응집체의 존재 또는 부재를 검출하기 위한 영상을 생성하는 단계; 및 병리학적 과정의 존재 또는 부재를 검출하는 단계를 포함하는, 개체에서 헌팅틴 단백질 (HTT 단백질)과 관련된 신경변성 병리학적 과정의 존재 또는 부재를 검출하는 방법이 제공된다. 일부 구체예에서, HTT 단백질 모노머 또는 응집체는 상기 개체의 뇌, 간, 심장, 또는 근육에 존재한다. 일부 구체예에서, HTT 단백질 응집체는 개체의 뇌의 기저핵, 피질, 해마 또는 뇌간에 존재한다. 일부 구체예에서, 병리학적 과정은 헌팅턴병 (HD)이다. 일부 구체예에서, 영상화제의 유효량은 약 0.1 내지 약 20 mCi를 포함한다. 일부 구체예에서, 영상화제의 유효량은 약 10 mCi를 포함한다. 일부 구체예에서, 영상을 생성하는 단계는 양전자 방출 단층촬영 (PET) 영상화, 컴퓨터 단층촬영 영상화를 동반하는 PET (PET/CT), 자기공명영상화를 동반하는 PET (PET/MRI) 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 구체예에서, 영상을 생성하는 단계는 PET 영상화를 포함한다
또한, 본원에서 기술된 양전자-방출제 표지된 화합물의 유효량을 투여하는 단계; 개체에서 β-아밀로이드 단백질 응집체의 존재 또는 부재를 검출하기 위한 영상을 생성하는 단계; 및 병리학적 과정의 존재 또는 부재를 검출하는 단계를 포함하는, 개체에서 β-아밀로이드 단백질과 관련된 신경변성 병리학적 과정의 존재 또는 부재를 검출하는 방법이 제공된다. 일부 구체예에서, β-아밀로이드 단백질 모노머 또는 응집체는 상기 개체의 뇌, 간, 심장, 또는 근육에 존재한다. 일부 구체예에서, β-아밀로이드 단백질 응집체는 개체의 뇌의 기저핵, 피질, 해마 또는 뇌간에 존재한다. 일부 구체예에서, 병리학적 과정은 알츠하이머병 (AD)이다. 일부 구체예에서, 영상화제의 유효량은 약 0.1 내지 약 20 mCi를 포함한다. 일부 구체예에서, 영상화제의 유효량은 약 10 mCi를 포함한다. 일부 구체예에서, 영상을 생성하는 단계는 양전자 방출 단층촬영 (PET) 영상화, 컴퓨터 단층촬영 영상화를 동반한 PET (PET/CT), 자기공명영상화를 동반한 PET (PET/MRI) 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 구체예에서, 영상을 생성하는 단계는 PET 영상화를 포함한다.
HTT 단백질 응집체 또는 β-아밀로이드 단백질 응집체에 대한 효과적인 영상화제로서 기능하기 위한 적합한 HTT 단백질 응집체 또는 β-아밀로이드 단백질 응집체 결합 운동속도학을 가진 화합물이 여기 제공된다. HTT 단백질 응집체에 대한 효과적인 영상화제로서 기능하기 위한 본 발명의 화합물의 요건은 1) HTT 단백질 응집체에 대한 높은 친화성; 2) 근처의 구조에 대한 낮은 친화성; 3) HTT 단백질로부터의 느린 해리 운동속도학이며, 이것은 다음의 식으로 정의되는 해리 속도 상수 kdiss로 편리하게 표현될 수 있고, 여기서 A 및 B는 HTT 단백질 응집체 및 영상화제를 말하고, kassn은 회합 속도 상수이다.
Figure pct00006
HD에 의해서 대부분 침범되며, 따라서 HTT 단백질 비정상성을 함유할 수 있는 뇌의 부분은 기저핵으로서 집합적으로 알려진 뇌의 기부에 있는 일군의 신경 세포이다. 기저핵은 신체의 근육-추진 움직임, 또는 "운동성 움직임"을 조직한다. 기저핵의 주요 성분은 미상 및 피곡 (함께 선조체라고 한다)과 담창구 (외부 및 내부 영역)이다. 흑질 및 시상하핵이 역시 기저핵의 일부로서 주로 포함된다.
용어 기저핵은 운동 제어, 뿐만 아니라 운동 학습, 집행 기능과 행동, 및 감정과 같은 다른 역할을 주로 담당하는 일군의 피질하핵을 말한다. 기저핵 망구조의 붕괴는 몇몇 운동 장애에 대한 기초를 형성한다. 기저핵의 정상적인 기능은 임의의 주어진 순간에 운동 촉진 또는 억제의 정확한 정도를 결정하기 위해 각 핵 내부에서 뉴런 흥분성의 미세한 조율을 필요로 한다. 이것은, 중형 돌기 뉴런의 흥분성이 몇몇 시냅스전 및 시냅스후 메커니즘뿐만 아니라 뉴런간 활성에 의해서 제어되는 선조체의 복잡한 조직화에 의해서 매개되고, 몇몇 재발성 또는 내부 기저핵 회로에 의해서 고정된다. 기저핵의 운동 회로는 2개의 진입점, 즉 선조체 및 시상하핵과 출부, 즉 운동 시상을 통해서 피질과 연결하는 창백내측을 가진다.
본원에서 기술된 양전자-방출제 표지된 화합물을 개체에, 예를 들어 개체의 혈관계에 투여하며, 그것이 혈관-뇌 장벽을 통과하는 단계, 및 다음에 화합물이 분포한 개체의 뇌의 적어도 상기 일부분의 영상을 생성하는 단계를 수반하는, 개체의 뇌의 일부분을 영상화하는 방법이 제공된다.
또한, 하나 이상의 제약학적으로 허용되는 보조제, 부형제 또는 희석제와 함께 본원에서 기술된 양전자-방출제 표지된 화합물, 또는 그것의 염의 유효량을 포함하는 제약학적 조성물이 제공된다.
영상화제 또는 그것의 제약학적 조성물은 임의의 적합한 경로를 통해서 치료가 필요한 환자에게 투여될 수 있다. 투여 경로는, 예를 들어 비경구 투여 (피하, 근육 내, 정맥 내, 예를 들어 드립 패치에 의한 것)를 포함할 수 있다. 추가의 적합한 투여 경로는 (제한은 아니지만) 경구, 직장, 코, 국소 (볼 및 설하를 포함하는), 주입, 질, 피 내, 복강 내, 두개 내, 척추강 내 및 경막 외 투여 또는 예를 들어 분무기 또는 흡입기에 의한, 또는 임플란트에 의한 경구 또는 코 흡입을 통한 투여를 포함한다.
영상화제 또는 그것의 제약학적 조성물은 또한 마이크로스피어, 리포솜, 다른 미소미립자 송달 시스템 또는 혈관을 포함하는 특정한 조직에 배치된 지속 방출 제제를 통해서 투여될 수 있다. 지속 방출 캐리어의 적합한 예들은 분할된 물품의 형태인 반투과성 폴리머 매트릭스, 예를 들어 좌약 또는 마이크로캡슐을 포함한다. 상기 언급된 기술 및 프로토콜과 본 발명에 따라서 사용될 수 있는 다른 기술 및 프로토콜의 예들은 Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition, Gennaro, A. R., Lippincott Williams & Wilkins; 20th edition (Dec. 15, 2000) ISBN 0-912734-04-3 및 Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems; Ansel, N. C. et al., 7th Edition ISBN 0-683305-72-7에서 찾을 수 있으며, 이들의 전체 개시는 여기 참고로 포함된다.
또한, 개체의 진단 방법에서 사용하기 위한 영상화제의 제조를 위한 본원에서 기술된 양전자-방출제 표지된 화합물의 사용이 제공된다.
양성자 방출 단층촬영 (PET)을 포함하는 진단 영상을 생성하는 방법이 제공된다. PET는 개체에 양전자-방출 방사성핵종 트레이서의 투여를 수반한다. 일단 트레이서가 관심대상의 표적과 회합하기에 충분한 시간을 가졌다면, 개체는 신틸레이션 검출기의 원형통을 포함하는 스캐닝 장치 내에 개체가 위치된다. 방출된 양전자는 그것이 전자와 상호작용할 때까지 짧은 (동위원소-의존적) 거리만큼 개체의 조직을 통과해 이동한다. 상호작용은 전자와 양전자를 모두 소멸시켜 대략 반대 방향으로 움직이는 한 쌍의 광자를 생성한다. 이들은, 이들이 스캐닝 장치의 신틸레이터에 도달했을 때 검출된다. 둘씩 짝을 지어 도달하지 못한 광자는 무시된다.
또한, 컴퓨터 단층촬영 영상화를 동반한 PET (PET/CT), 또는 자기공명 영상화를 동반한 PET (PET/MRI)를 포함하는 진단 영상을 생성하는 방법이 제공된다. 컴퓨터 단층촬영은 뇌의 구조를 보여주기 위해 엑스선을 사용하지만, 자기공명 영상화는 자기장 및 전파를 사용한다.
개시된 영상화제 및 방법의 다른 사용들이 특히 본 개시내용의 검토에 기초하여 당업자에게 명백해질 것이다.
인정되는 대로, 본원에서 기술된 방법의 단계들은 임의의 특정한 횟수 또는 임의의 특정한 순서로 수행될 필요가 없다. 본 개시내용의 추가의 목적, 이점 및 신규 특징들은 예시이지 제한이 아닌 다음의 실시예들의 시험에서 당업자에게 명백해질 것이다.
실시예
상업적으로 이용가능한 시약 및 용매 (HPLC 등급)들은 추가의 정제 없이 사용되었다. 1H NMR 스펙트럼은 중수소화 용매 중에서 Bruker DRX 500 MHz 분광계 또는 Bruker DPX 250 MHz 분광계에서 기록되었다. 화학적 이동도 (δ)는 ppm 단위이다. SCX 크로마토그래피는 메탄올 중의 샘플을 로딩하고 메탄올과 메탄올 중의 5% 암모니아로 차례로 용출하는 Biotage Isolute Flash SCX-2에서 수행되었다.
분석적 HPLC-MS (METCR1278)는 역상 Atlantis dC18 칼럼 (3μm, 2.1 x 50mm), 구배 3분에 걸쳐서 5-100% B (A = 물/0.1% 포름산, B = 아세토니트릴/0.1% 포름산), 주사 부피 3μL, 유속 1.0mL/분을 사용하는 Shimadzu LCMS-2010EV 시스템에서 수행되었다. UV 스펙트럼은 SPD-M20A 포토 다이오드 어레이 검출기를 사용하여 215nm에서 기록되었다. 질량 스펙트럼은 LCMS2010EV를 사용하여 초당 2회 스캔의 샘플링 속도로 m/z 150 내지 850의 범위에 걸쳐서 얻어졌다. 데이터는 Shimadzu LCMS-Solutions 및 PsiPort 소프트웨어를 사용하여 통합되고 보고되었다.
분석적 HPLC-MS (METCR1673)는 역상 Supelco Ascentis Express (2.7 μm, 2.1 X 30 mm), 구배 1.6 분에 걸쳐 5-100% B (A = 물 / 0.1% 포름산, B = 아세토니트릴 / 0.1% 포름산) 주사 부피 3 μL, 유속 = 1.0 mL/분을 사용하는 Shimadzu LCMS-2010EV 시스템에서 수행되었다. UV 스펙트럼은 SPD-M20A 포토 다이오드 어레이 검출기를 사용하여 215 nm에서 기록되었다. 질량 스펙트럼을 LCMS2010EV를 사용하여 초당 2회 스캔의 샘플링 속도로 m/z 100 내지 100의 범위에 걸쳐서 얻어졌다. 데이터는 Shimadzu LCMS-Solutions 및 PsiPort 소프트웨어를 사용하여 통합되고 보고되었다.
또는 달리, (METCR1416) 분석적 HPLC-MS는 역상 Water Atlantis dC18 칼럼 (3μm, 2.1 x 100mm), 구배 7분에 걸쳐서 5-100% B (A = 물/0.1% 폼산, B = 아세토니트릴/0.1% 폼산), 주사부피 3μL, 유속 0.6mL/분을 사용하는 Shimadzu LCMS-2010EV 시스템에서 수행되었다. UV 스펙트럼은 SPD-M20A 포토 다이오드 어레이 검출기를 사용하여 215nm에서 기록되었다. 질량 스펙트럼은 LCMS2010EV를 사용하여 초당 2회 스캔의 샘플링 속도로 m/z 150 내지 850의 범위에 걸쳐서 얻어졌다. 데이터는 Shimadzu LCMS-Solutions 및 PsiPort 소프트웨어를 사용하여 통합되고 보고되었다.
또는 달리, (MET-uHPLC-AB-101) 분석적 HPLC-MS는 Phenomenex Kinetex-XB C-18 칼럼 (1.7μM, 2.1mm x 100mm, 40℃의 칼럼 온도에서), 구배 5.3분에 걸쳐서 5-100% B (A = 물/0.1% 폼산; B = 아세토니트릴/0.1% 폼산), 다음에 0.5분 동안 100% B, 유속 0.6mL/분을 사용하는 Waters PDA 및 ELS 검출기를 구비한 Waters Acquity UPLC 시스템에서 수행되었다. UV 스펙트럼은 Waters SPD-M20A 포토 다이오드 어레이를 사용하여 215nm에서 기록되었다. 질량 스펙트럼은 Waters SQD를 사용하여 초당 5회 스캔의 샘플링 속도로 m/z 150 내지 850의 범위에 걸쳐서 얻어졌다. 데이터는 Waters MassLynx 및 OpenLynx 소프트웨어를 사용하여 통합되고 보고되었다.
모든 실시예 화합물은 달리 언급되지 않는다면 >95%의 LC 순도를 나타낸다.
상업적 화합물
Ex. 구조 분자량 IUPAC 명칭 LCMS 데이터
1
Figure pct00007
 406.82 4-{[2-(4-클로로페닐)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]카르바모일}페닐 아세테이트 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.89 분, (ES+) (M+H)+ 407
2
Figure pct00008
 314.34 N-(2-페닐-1,3-벤즈옥사졸-5-일)벤즈아미드 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.55 분, (ES+) (M+H)+ 315
3
Figure pct00009
 358.39 4-메톡시-N-[2-(3-메틸페닐)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]벤즈아미드 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.86 분, (ES+) (M+H)+ 359
4
Figure pct00010
 374.39 2-메톡시-N-[2-(4-메톡시페닐)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]벤즈아미드 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.85 분, (ES+) (M+H)+ 375
5
Figure pct00011
 374.39 4-메톡시-N-[2-(4-메톡시페닐)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]벤즈아미드 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.56 분, (ES+) (M+H)+ 375
6
Figure pct00012
 374.39 3-메톡시-N-[2-(4-메톡시페닐)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]벤즈아미드 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.64 분, (ES+) (M+H)+ 375
방법 1
방법 1에 대한 계획
Figure pct00013
단계 1, 방법 1: 4 - 메톡시 - N -[2-(피리딘-3-일)-1,3- 벤즈옥사졸 -5-일]벤즈아미드
피리딘 (1 mL) 중 2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-아민 (53 mg, 0.25 mmol)의 교반된 용액에 4-메톡시벤조일 클로라이드 (41 μL, 0.293 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물 (10 mL)을 첨가하고 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고 디에틸 에테르 중에서 소니케이션 (sonication)으로 분쇄하여 베이지색 분말로서 표제 화합물 63 mg (62% 수율)을 얻었다.
실시예 1, 방법 1:4- 메톡시 - N -[2-(피리딘-3-일)-1,3- 벤즈옥사졸 -5-일]벤즈아미드
δH NMR (500 MHz, DMSO) 10.29 (s, 1H), 9.36 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.81 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.54 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.82 - 7.77 (m, 2H), 7.66 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H). Tr (MET-uHPLC-AB-101) = 2.73 분, (ES+) (M+H)+ 346.
상기 기술된 방법 1을 사용하여 하기 예들을 제조하였다:
Ex. 구조 분자량 IUPAC 명칭 LCMS 데이터
1
Figure pct00014
 345.35 4-메톡시-N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]벤즈아미드 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.73 분, (ES+) (M+H)+ 346
2
Figure pct00015
 345.35 4-메톡시-N-[2-(피리딘-4-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]벤즈아미드 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.57 분, (ES+) (M+H)+ 346
3
Figure pct00016
 345.36 2-페녹시-N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]아세트아미드 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.94 분, (ES+) (M+H)+ 346
4
Figure pct00017
 355.35 N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.17 분, (ES+) (M+H)+ 356
5
Figure pct00018
 384.32 N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르복스아미드 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.91 분, (ES+) (M+H)+ 385
6
Figure pct00019
 367.37 N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]퀴녹살린-2-카르복스아미드 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.12 분, (ES+) (M+H)+ 368
7
Figure pct00020
 408.42 6-페녹시-N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]피리딘-3-카르복스아미드 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.23 분, (ES+) (M+H)+ 409
8
Figure pct00021
 359.34 N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]-2H-1,3-벤조디옥솔-5-카르복스아미드 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.73 분, (ES+) (M+H)+ 360
9
Figure pct00022
 421.46 3-(벤질옥시)-N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]벤즈아미드 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.67 분, (ES+) (M+H)+ 422
10
Figure pct00023
 407.43 3-페녹시-N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]벤즈아미드 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.66 분, (ES+) (M+H)+ 408
11
Figure pct00024
 366.38 N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]퀴놀린-2-카르복스아미드 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.59 분, (ES+) (M+H)+ 367
12
Figure pct00025
 357.37 N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.01 분, (ES+) (M+H)+ 358
13
Figure pct00026
 330.35 5-메틸-N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]피리딘-3-카르복스아미드 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.01 분, (ES+) (M+H)+ 331
14
Figure pct00027
 367.37 N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]퀴녹살린-6-카르복스아미드 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.39 분, (ES+) (M+H)+ 368
15
Figure pct00028
 371.40 (2E)-3-(4-메톡시페닐)-N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]프로프-2-엔아미드 Tr(METCR1600) = 4.11 분, (ES+) (M+H)+ 372
16
Figure pct00029
 346.35 5-메톡시-N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]피리딘-2-카르복스아미드 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.93 분, (ES+) (M+H)+ 347
17
Figure pct00030
 340.34 3-시아노-N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]벤즈아미드 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.72 분, (ES+) (M+H)+ 341
18
Figure pct00031
 361.42 4-(메틸설파닐)-N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]벤즈아미드 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.09 분, (ES+) (M+H)+ 362
19
Figure pct00032
 345.36 벤질 N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]카르바메이트 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.24 분, (ES+) (M+H)+ 346
방법 2
방법 2에 대한 계획
Figure pct00033
단계 1, 방법 2: N -[(4- 메톡시페닐 ) 메틸 ]-2-(피리딘-3-일)-1,3- 벤즈옥사졸 -5-아민
1,2-디클로로에탄 (1 mL) 중 2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-아민 (50 mg, 0.24 mmol)의 교반된 용액에 4-메톡시벤즈알데하이드 (32 mg, 0.24 mmol)에 이어서 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (60 mg, 0.28 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 혼합물에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (60 mg, 0.28 mmol) 및 아세트산 (0.026 mL, 0.47 mmol)을 처리하고 40 ℃에서 48시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하고, 물 (15 mL) 및 포화 나트륨 바이카보네이트 용액 (15 mL)으로 세척하였다. 유기 추출물을 나트륨 설페이트 위에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. 예비 HPLC (아세토니트릴/물)에 의한 정제는 흰색 고체로서 표제 화합물 (13.8 mg, 18% 수율)을 얻었다.
실시예 1, 방법 2: N -[(4- 메톡시페닐 ) 메틸 ]-2-(피리딘-3-일)-1,3- 벤즈옥사졸 -5-아민
δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.26 (dd, J = 2.2, 0.6 Hz, 1H), 8.75 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.44 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.61 (ddd, J = 8.0, 4.8, 0.7 Hz, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 1H), 7.33 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.93 - 6.85 (m, 2H), 6.84 - 6.76 (m, 2H), 6.34 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H). Tr (MET-uHPLC-AB-101) = 2.98 분, (ES+) (M+H)+ 332.
상기 기술된 방법 2를 사용하여 하기 예들을 제조하였다:
Ex. 구조 분자량 IUPAC 명칭 LCMS 데이터
1
Figure pct00034
 331.37 N-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-아민 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.98 분, (ES+) (M+H)+ 332
방법 3
방법 3에 대한 계획
Figure pct00035
단계 1, 방법 3: 6 - 메톡시 - N -[2-(3- 메틸페닐 )-1,3- 벤즈옥사졸 -5-일]피리딘-3-카복스아미드
디클로로메탄 (1 mL) 중 6-메톡시피리딘-3-카복시산 (75 mg, 0.49 mmol)의 교반된 현탁액을 1-클로로-N,N-2-트리메틸프로프-1-엔-1-아민 (71 μL, 0.54 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 다음에 2-(3-메틸페닐)-1,3-벤즈옥사졸-5-아민 (100 mg, 0.45 mmol)을 첨가한 후 이어서 트리에틸아민 (68 μL, 0.49 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 60시간 동안 교반하였다. 물 (5 mL)을 혼합물에 첨가하고 유기층을 분리하였다. 수층을 디클로로메탄 (5 mL)으로 두 번 추출하였다. 유기층을 조합하고 포화 수성 칼륨 카보네이트 (5 mL)로 세척하였다. FCC (실리카, 디클로로메탄 중 0-20% 에틸 아세테이트)에 의한 정제 및 최소한의 디에틸 에테르를 이용한 분쇄로 흰색 고체로서 표제 화합물 24 mg (15% 수율)을 얻었다.
실시예 1 방법 3: 6 - 메톡시 - N -[2-(3- 메틸페닐 )-1,3- 벤즈옥사졸 -5-일]피리딘-3-카복스아미드
δH NMR (500 MHz, DMSO) 10.42 (s, 1H), 8.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.04 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.44 (s, 3H). Tr (MET-uHPLC-AB-101) = 3.68 분, (ES+) (M+H)+ 360.
상기 기술된 방법 3을 사용하여 하기 예들을 제조하였다:
Ex. 구조 분자량 IUPAC 명칭 LCMS 데이터
1
Figure pct00036
 359.38 6-메톡시-N-[2-(3-메틸페닐)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]피리딘-3-카르복스아미드 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.68 분, (ES+) (M+H)+ 360
2
Figure pct00037
 359.38 5-메톡시-N-[2-(3-메틸페닐)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]피리딘-2-카르복스아미드 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 4.09 분, (ES+) (M+H)+ 360
3
Figure pct00038
 360.37 2-메톡시-N-[2-(3-메틸페닐)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]피리미딘-5-카르복스아미드 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.36 분, (ES+) (M+H)+ 361
4
Figure pct00039
 360.37 5-메톡시-N-[2-(3-메틸페닐)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]피라진-2-카르복스아미드 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 4.05 분, (ES+) (M+H)+ 361
방법 4
방법 4에 대한 계획
Figure pct00040
단계 1, 방법 4: N -(5- 브로모 -2- 클로로피리딘 -3-일)-3- 메틸벤즈아미드
0 ℃에서 피리딘 (5 mL) 중 5-브로모-2-클로로피리딘-3-아민 (500 mg, 2.41 mmol)의 교반된 용액에 3-메틸벤조일 클로라이드 (410 mg, 2.65 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물 (50 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 침전물을 여과하고 물로 세척하여 황백색 고체로서 표제 화합물 653 mg (83% 수율)을 얻었다. δH NMR (250 MHz, DMSO) 10.28 (s, 1H), 8.49 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.85 - 7.70 (m, 2H), 7.45 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H). Tr (METCR1278) = 2.25 분, (ES+) (M+H)+ 325/327.
단계 2, 방법 4: 6 - 브로모 -2-(3- 메틸페닐 )- [1,3]옥사졸로[5,4- b ]피리딘
N-(5-브로모-2-클로로피리딘-3-일)-3-메틸벤즈아미드 (200 mg, 0.61 mmol), 구리(I) 아이오다이드 (6 mg, 0.03 mmol), N,N'-디메틸에탄-1,2-디아민 (7 μL, 0.06 mmol) 및 칼륨 카보네이트 (170 mg, 1.23 mmol)의 혼합물에 1,4-디옥산 (1 mL)을 첨가하였다. 반응물을 환류 하에 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 희석된 암모니아 수용액 (100 mL)에 첨가하였다. 수층을 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 조합하고, 나트륨 설페이트 위에서 건조하고 농축하여 베이지색 고체로서 표제 화합물 120 mg (67% 수율)을 얻었다. δH NMR (500 MHz, DMSO) 8.59 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.07 - 7.99 (m, 2H), 7.53 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H). Tr (METCR1278) = 2.58 분, (ES+) (M+H)+ 289/291.
단계 3, 방법 4: 2 -(3- 메틸페닐 )- [1,3]옥사졸로[5,4- b ]피리딘 -6- 아민
질소 하에서, N,N-디메틸아세트아미드 (2 mL) 중 6-브로모-2-(3-메틸페닐)-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘 (230 mg, 0.8 mmol), 디페닐메탄이민 (217mg, 1.19 mmol), 트리스 (디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (44 mg, 0.05 mmol), 9,9-디메틸-9H-잔텐-4,5-디일)비스(디페닐포스판) (41 mg, 0.07 mmol) 및 세슘 카보네이트 (415 mg, 1.27 mmol)의 혼합물을 120 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물 (50 mL)을 첨가하였다. 그 다음에 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 25 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 나트륨 설페이트 위에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 테트라하이드로푸란 (5 mL)에 용해시키고 혼합물에 2 N 염산 (2 mL)을 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 조 물질을 SCX 카트리지를 사용하여 정제하고 디에틸 에테르로 분쇄하였다. 123 mg 중 20 mg을 FCC (실리카, 디클로로메탄 중 0-5% 에틸 아세테이트)로 정제하여 노란색 고체로서 표제 화합물 14 mg (8% 수율)을 얻었다. δH NMR (500 MHz, DMSO) 8.04 - 7.89 (m, 2H), 7.72 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.56 - 7.42 (m, 2H), 7.31 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 2.43 (s, 3H). Tr (MET-uHPLC-AB-101) = 2.54 분, (ES+) (M+H)+ 226.
단계 4, 방법 4: 4 - 메톡시 - N -[2-(3- 메틸페닐 )- [1,3]옥사졸로[5,4- b ]피리딘 -6-일]벤즈아미드
피리딘 (1 mL) 중 2-(3-메틸페닐)-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-6-아민 (0.249 mmol)의 교반된 용액에 4-메톡시벤조일 클로라이드 (41 μL, 0.293 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물 (10 mL)을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 나트륨 설페이트 위에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. FCC (실리카, 디클로로메탄 중 0-20% 에틸 아세테이트)에 의한 정제로 흰색 분말로서 표제 화합물 55 mg (52% 수율)을 얻었다.
실시예 1, 방법 4: 4 - 메톡시 - N -[2-(3- 메틸페닐 )- [1,3]옥사졸로[5,4- b ]피리딘 -6-일]벤즈아미드
δH NMR (500 MHz, DMSO) 10.47 (s, 1H), 8.67 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.10 - 7.94 (m, 4H), 7.58 - 7.44 (m, 2H), 7.15 - 7.05 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.45 (s, 3H). Tr (MET-uHPLC-AB-101) = 3.64 분, (ES+) (M+H)+ 360.
상기 기술된 방법 4를 사용하여 하기 예들을 제조하였다:
Ex. 구조 분자량 IUPAC 명칭 LCMS 데이터
1
Figure pct00041
 359.38 4-메톡시-N-[2-(3-메틸페닐)-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-6-일]벤즈아미드 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.64 분, (ES+) (M+H)+ 360
방법 5
방법 5에 대한 계획
Figure pct00042
단계 1, 방법 5: 5 -(4- 메톡시페닐 )-2-(피리딘-3-일)-1,3- 벤즈옥사졸
4-메톡시페닐보론산 (61 mg, 0.4 mmol) 및 5-브로모-2-(3-피리디닐)-1,3-벤즈옥사졸 (100 mg, 0.36 mmol)을 밀봉된 튜브에서 질소 하에 1,4-디옥산 (2 mL)에 용해시켰다. 2 M 나트륨 카보네이트 (0.36 mL, 0.73 mmol)를 첨가한 후 이어서 테트라키스 (트리페닐포스핀)팔라듐(0) (21 mg, 0.018 mmol)을 첨가하고 혼합물을 110 ℃에서 밤새도록 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (15 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (2 x 15 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 나트륨 설페이트 위에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. FCC (실리카, 헵탄 중 0-70% 에틸 아세테이트)에 의한 정제로 흰색 고체로서 표제 화합물 74 mg (67% 수율)을 얻었다.
실시예 1, 방법 5: 5 -(4- 메톡시페닐 )-2-(피리딘-3-일)-1,3- 벤즈옥사졸
δH NMR (500 MHz, 클로로포름) 9.50 (s, 1H), 8.78 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.54 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62 - 7.54 (m, 3H), 7.50 (dd, J = 7.9, 4.9 Hz, 1H), 7.05 - 6.98 (m, 2H), 3.87 (s, 3H). Tr (MET-uHPLC-AB-101) = 3.58 분, (ES+) (M+H)+ 303.
상기 기술된 방법 5를 사용하여 하기 예들을 제조하였다:
Ex. 구조 분자량 IUPAC 명칭 LCMS 데이터
1
Figure pct00043
 302.33 5-(4-메톡시페닐)-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.58 분, (ES+) (M+H)+ 303
방법 6
방법 6에 대한 계획
Figure pct00044
단계 1, 방법 6: N -(4- 메톡시페닐 )-2-(피리딘-3-일)-1,3- 벤즈옥사졸 -5- 아민
압력 튜브를 9,9-디메틸-9H-잔텐-4,5-디일)비스(디페닐포스판) (32 mg, 0.055 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (17 mg, 0.018 mmol) 및 1,4-디옥산 (2 mL)으로 채웠다. 혼합물을 질소의 흐름을 사용하여 10분 동안 탈기시켰다. 그 다음에 혼합물을 110 ℃에서 1분 동안 가열하고 실온으로 냉각시켰다. p-아니시딘 (25 mg, 0.2 mmol), 2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-아민 (50 mg, 0.18 mmol) 및 세슘 카보네이트 (178 mg, 0.55 mmol)를 질소 하에 첨가하고 혼합물을 110 ℃에서 밤새도록 교반하였다. 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 나트륨 설페이트 위에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. 예비 HPLC (아세토니트릴/물)에 의한 정제로 노란색 분말로서 표제 화합물 18 mg (31% 수율)을 얻었다.
실시예 1, 방법 6: N -(4- 메톡시페닐 )-2-(피리딘-3-일)-1,3- 벤즈옥사졸 -5-아민
δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.31 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.78 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.48 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.67 - 7.59 (m, 2H), 7.27 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 2H), 7.03 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.93 - 6.86 (m, 2H), 3.73 (s, 3H). Tr (MET-uHPLC-AB-101) = 3.17 분, (ES+) (M+H)+ 318.
상기 기술된 방법 6을 사용하여 하기 예들을 제조하였다:
Ex. 구조 분자량 IUPAC 명칭 LCMS 데이터
1
Figure pct00045
 317.34 N-(4-메톡시페닐)-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-아민 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.17 분, (ES+) (M+H)+ 318
2
Figure pct00046
 328.33 2-(피리딘-3-일)-N-{[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일}-1,3-벤즈옥사졸-5-아민 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.6 분, (ES+) (M+H)+ 329
방법 7
방법 7에 대한 계획
Figure pct00047
단계 1, 방법 7: 2 -(피리딘-3-일)- N -(피리미딘-4-일)-1,3- 벤즈옥사졸 -5- 아민
4-클로로피리미딘 하이드로클로라이드 (71 mg, 0.47 mmol), 2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-아민 (50 mg, 0.24 mmol), 디아이소프로필에틸아민 (0.12 mL, 0.71 mmol) 및 2-프로판올 (1 mL)을 마이크로파로 120 ℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여과물을 진공에서 농축하였다. 예비 HPLC (아세토니트릴/물)에 의한 정제로 황백색 고체로서 표제 화합물 7.2 mg (11% 수율)을 얻었다.
실시예 1 방법 7: 2 -(피리딘-3-일)- N -(피리미딘-4-일)-1,3- 벤즈옥사졸 -5-아민
δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.79 (s, 1H), 9.35 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.81 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.53 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 5.9, 1.1 Hz, 1H). Tr (MET-uHPLC-AB-101) = 1.23 분, (ES+) (M+H)+ 290.
상기 기술된 방법 7을 사용하여 하기 예들을 제조하였다:
Ex. 구조 분자량 IUPAC 명칭 LCMS 데이터
1
Figure pct00048
 289.29 2-(피리딘-3-일)-N-(피리미딘-4-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-아민 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.23 분, (ES+) (M+H)+ 290
2
Figure pct00049
 289.29 2-(피리딘-3-일)-N-(피리미딘-2-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-아민 Tr(METCR1416 Hi res 7 분) = 2.25 분, (ES+) (M+H)+ 290
방법 8
방법 8에 대한 계획
Figure pct00050
단계 1, 방법 8: 2 -(피리딘-3-일)-5-( 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)-1,3-벤즈옥사졸
DMSO (4 mL) 중 5-브로모-2-(3-피리디닐)-1,3-벤즈옥사졸 (200 mg, 0.73 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (221 mg, 0.87 mmol) 및 칼륨 아세테이트 (214 mg, 2.18 mmol)의 현탁액을 질소를 이용하여 5분 동안 탈기시켰다. [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (27 mg, 0.036 mmol)을 첨가하고 반응물을 질소 하에 80 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 그 다음에 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (20 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 나트륨 설페이트 위에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. FCC (실리카, 헵탄 중 0-40% 에틸 아세테이트)에 의한 정제로 흰색 고체로서 표제 화합물 143 mg (61% 수율)을 얻었다. Tr (METCR1278) = 2.25 분, (ES+) (M+H)+ 323.
단계 2, 방법 8: 5 -(5- 메톡시피리미딘 -2-일)-2-(피리딘-3-일)-1,3- 벤즈옥사졸
2-클로로-5-메톡시피리미딘 (69 mg, 0.48 mmol) 및 2-(피리딘-3-일)-5-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3-벤즈옥사졸 (140 mg, 0.43 mmol)을 밀봉된 튜브에서 질소 하에 1,4-디옥산 (3 mL)에 용해시켰다. 2 M 나트륨 카보네이트 (0.43 mL, 0.87 mmol)를 첨가한 후 이어서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (25 mg, 0.022 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 110 ℃에서 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (20 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 나트륨 설페이트 위에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. FCC (실리카, 디클로로메탄 중 0-2% 메탄올)에 의한 정제로 흰색 고체로서 표제 화합물 24 mg (18% 수율)을 얻었다.
실시예 1, 방법 8: (125-1) 5-(5- 메톡시피리미딘 -2-일)-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸
δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.83 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.69 (s, 2H), 8.66 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.57 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H). Tr (MET-uHPLC-AB-101) = 2.87 분, (ES+) (M+H)+ 305.
상기 기술된 방법 8을 사용하여 하기 예들을 제조하였다:
Ex. 구조 분자량 IUPAC 명칭 LCMS 데이터
1
Figure pct00051
 304.30 5-(5-메톡시피리미딘-2-일)-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.87 분, (ES+) (M+H)+ 305
2
Figure pct00052
 304.30 5-(6-메톡시피리다진-3-일)-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.53 분, (ES+) (M+H)+ 305
3
Figure pct00053
 304.30 5-(5-메톡시피라진-2-일)-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.11 분, (ES+) (M+H)+ 305
4
Figure pct00054
 303.31 5-(5-메톡시피리딘-2-일)-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.02 분, (ES+) (M+H)+ 304
5
Figure pct00055
 304.30 5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.57 분, (ES+) (M+H)+ 305
방법 9
방법 9에 대한 계획
Figure pct00056
단계 1, 방법 9: 5 -( 메톡시메톡시 )-1-벤조푸란
나트륨 하이드라이드 (미네랄 오일 중 60%, 579 mg, 14.48 mmol)를 무수 N,N-디메틸포름아미드 (25 mL)에 현탁하고 0 ℃로 냉각시켰다. N,N-디메틸포름아미드 (10 mL)에 용해된 5-하이드록시벤조푸란 (1.85 g, 13.79 mmol)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 교반하고 1.5시간 동안 실온으로 가온하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고 클로로(메톡시)메탄 (1.1 mL, 14.48 mmol)을 30분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고 3시간 동안 교반하였다. 물 (5 mL)을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물 (5 x 50 mL), 소금물 (10 mL)로 세척하고, 마그네슘 설페이트 위에서 건조하고, 여과 및 농축하여 옅은 노란색 오일로서 표제 화합물 2.3 g (89% 수율)을 얻었다. Tr (METCR1278) = 1.95 분, 이온화하지 않음.
단계 2, 방법 9: [5-( 메톡시메톡시 )-1-벤조푸란-2-일] 보론산
5-(메톡시메톡시)-1-벤조푸란 (1.00 g, 5.35 mmol)을 무수 테트라하이드로푸란 (15 mL)에 용해시키고 질소 하에 -78 ℃로 냉각시켰다. 헥산 (3.51 mL, 5.62 mmol) 중 1.6 M n-부틸리튬을 적가하고 -78 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 트리아이소프로필보레이트 (2.47 mL, 10.7 mmol)를 적가하고 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 2 M 염산 (16 mL)을 첨가하고 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고 tert-부틸 메틸 에테르 (3 x 40 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 소금물 (10 mL)로 세척하고, 마그네슘 설페이트 위에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. FCC (실리카, 헵탄 중 20-80% 에틸 아세테이트)에 의한 정제로 베이지색 고체로서 조 표제 화합물 374 mg (31% 수율)을 얻었으며 이것을 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 3, 방법 9: 4 -[5-( 메톡시메톡시 )-1-벤조푸란-2-일]피리딘-3-카 보니트릴
[5-(메톡시메톡시)-1-벤조푸란-2-일]보론산 (374 mg, 1.68 mmol), 4-브로모피리딘-3-카보니트릴 (339 mg, 1.85 mmol) 및 2 M 트리칼륨 포스페이트 (1.7 mL)를 N,N-디메틸포름아미드 (20 mL)에 현탁하고 질소 흐름 하에서 5분 동안 소니케이션하였다. (1R,4S)-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일[(1S,4R)-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]포스판-클로로[2'-(디메틸아미노)바이페닐-2-일]팔라듐(1:1) (47 mg, 0.08 mmol)을 첨가하고 반응물을 1.5시간 동안 75 ℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 물 (20 mL) 사이에 분배하고, 상들을 분리하고 수층을 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 소금물 (10 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 위에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. FCC (실리카, 헵탄 중 0-50% 에틸 아세테이트)에 의한 정제로 옅은 노란색 고체로서 표제 화합물 254 mg (52% 수율)을 얻었다. Tr (MET-uHPLC-AB-101) = 3.20 분, (ES+) (M+H)+ 281.
단계 4, 방법 9: 4 -(5- 하이드록시 -1-벤조푸란-2- 일 )피리딘-3-카 보니트릴
테트라하이드로푸란 (10 mL) 중 4-[5-(메톡시메톡시)-1-벤조푸란-2-일]피리딘-3-카보니트릴 (240 mg, 0.86 mmol)의 용액에 3 M 염산 (2.8 mL)을 첨가하고 혼합물을 60 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 (50 mL) 및 에틸 아세테이트 (100 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 여과하고 (유리 섬유 여과지) 진공 하에 2시간 동안 건조하여 노란색 고체로서 표제 화합물 207 mg (정량 수율)을 얻었다. Tr (MET-uHPLC-AB-101) = 2.41 분, (ES+) (M+H)+ 237.
단계 5, 방법 9: 4 -{5-[(5- 메톡시피리딘 -2-일) 메톡시 ]-1-벤조푸란-2-일}피리딘-3-카보니트릴
4-(5-하이드록시-1-벤조푸란-2-일)피리딘-3-카보니트릴 (98%, 50 mg, 0.21 mmol), 2-(클로로메틸)-5-메톡시피리딘 하이드로클로라이드 (44 mg, 0.23 mmol) 및 칼륨 아이오다이드 (34 mg, 0.21 mmol)를 무수 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL)에 용해시키고 실온에서 5분 동안 교반하였다. 나트륨 하이드라이드 (미네랄 오일 중 60%, 25 mg, 0.62 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 질소 하에 15시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 m) 및 물 (20 m) 사이에 분배하고, 수층을 에틸 아세테이트 (2 x 30 m)로 추출하고, 조합된 유기층을 물 (10 mL), 소금물 (10 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 위에서 건조하고, 여과, 및 농축하였다. FCC (실리카, 헵탄 중 0-100% 에틸 아세테이트)에 의한 정제로 흰색 분말로서 표제 화합물 34.8 mg (47% 수율)을 얻었다.
실시예 1, 방법 9: 4 -{5-[(5- 메톡시피리딘 -2-일) 메톡시 ]-1-벤조푸란-2-일}피리딘-3-카보니트릴
δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.12 (s, 1H), 8.92 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.99 - 7.88 (m, 1H), 7.65 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 2H), 7.18 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.84 (s, 3H). Tr (MET-uHPLC-AB-101) = 3.15 분, (ES+) (M+H)+ 358.
상기 기술된 방법 9를 사용하여 하기 예들을 제조하였다:
Ex. 구조 분자량 IUPAC 명칭 LCMS 데이터
1
Figure pct00057
 357.36 4-{5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1-벤조푸란-2-일}피리딘-3-카르보니트릴 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.15 분, (ES+) (M+H)+ 358
2
Figure pct00058
 332.35 4-{5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1-벤조푸란-2-일}피리딘 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.92 분, (ES+) (M+H)+ 333
3
Figure pct00059
 330.34 4-{5-[(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)메톡시]-1-벤조푸란-2-일}피리딘-3-카르보니트릴 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.67 분, (ES+) (M+H)+ 331
4
Figure pct00060
 330.34 4-{5-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메톡시]-1-벤조푸란-2-일}피리딘-3-카르보니트릴 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.66 분, (ES+) (M+H)+ 331.1
5 330.34 4-{5-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메톡시]-1-벤조푸란-2-일}피리딘-3-카르보니트릴 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.94 분, (ES+) (M+H)+ 331
6 327.34 3-[5-(피리딘-3-일메톡시)-1-벤조푸란-2-일]피리딘-4-카르보니트릴 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.24 분, (ES+) (M+H)+ 328
7 330.34 3-{5-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메톡시]-1-벤조푸란-2-일}피리딘-4-카르보니트릴 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.95 분, (ES+) (M+H)+ 331
8 327.34 4-[5-(피리딘-3-일메톡시)-1-벤조푸란-2-일]피리딘-3-카르보니트릴 Tr() = 2.22 분, (ES+) (M+H)+ 328
9
Figure pct00061
 331.33 1-메틸-4-[5-(피리미딘-5-일메톡시)-1-벤조푸란-2-일]-1H-피라졸-3-카르보니트릴 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.91 분, (ES+) (M+H)+ 332
방법 10
방법 10에 대한 계획
Figure pct00062
단계 1, 방법 10: 5 - 메톡시 -2-[2-(피리딘-3-일)-1,3- 벤즈옥사졸 -5-일]-2,3-디하이드로-1 H -아이소인돌-1-온
에틸 2-(브로모메틸)-4-메톡시벤조에이트 (100 mg, 0.37 mmol WO2009042907에서 기술됨), 2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-아민 (93 mg, 0.44 mmol) 및 디아이소프로필에틸아민 (77 μL, 0.44 mmol)을 에탄올 (4 mL)에 용해시키고 압력 튜브에서 110 ℃로 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 수중 (0.5 mL) 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트 (46 mg, 1.10 mmol)의 용액을 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 다음 농축하였다. 끓는 에틸 아세테이트-에탄올 (1:1 부피비)에서 분쇄 후 이어서 DMSO로부터의 재결정화로 노란색 분말로서 표제 화합물 5 mg (5% 수율)을 얻었다.
실시예 1, 방법 10: 5 - 메톡시 -2-[2-(피리딘-3-일)-1,3- 벤즈옥사졸 -5-일]-2,3-디하이드로-1 H -아이소인돌-1-온
δH NMR (500 MHz, DMSO+5% DCl/D2O) 9.56 (d, J = 1.76 Hz, 1H), 9.18 (dt, J = 1.53, 8.20 Hz, 1H), 9.10 - 9.04 (m, 1H), 8.35 (d, J = 2.08 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 5.70, 8.09 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 2.17, 9.00 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 9.00 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.43 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 1.76 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 2.16, 8.44 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.85 (s, 3H). Tr (MET-uHPLC-AB-101) = 2.88 분, (ES+) (M+H)+ 358.
상기 기술된 방법 10을 사용하여 하기 예들을 제조하였다:
Ex. 구조 분자량 IUPAC 명칭 LCMS 데이터
1
Figure pct00063
 357.36 5-메톡시-2-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]-2,3-디하이드로-1H-아이소인돌-1-온 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.88 분, (ES+) (M+H)+ 358
방법 11
방법 11에 대한 계획
Figure pct00064
단계 1, 방법 11: N -(5- 브로모 -2- 클로로피리딘 -3-일)피리딘-3-카 복스아미드
피리딘 (10 mL) 중 5-브로모-2-클로로피리딘-3-아민 (1.00 g, 4.82 mmol)의 교반된 용액에 빙냉시키면서 니코티노일 클로라이드 하이드로클로라이드 (0.94 g, 5.30 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 물 (60 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (3 x 60 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 나트륨 설페이트 위에서 건조하고, 여과 및 농축하여 회색 고체로서 표제 화합물 1.1 g을 얻었다. 수성 추출물의 여과는 또 다른 표제 화합물 0.18 g을 얻었으며, 회색 분말로서 1.28 g (85% 수율)에 첨가된다. Tr (METCR1278) = 1.57 분, (ES+) (M+H)+ 312, 314.
단계 2, 방법 11: 3 -{6- 브로모 - [1,3]옥사졸로[5,4- b ]피리딘 -2-일}피리딘
압력 튜브를 1,4-디옥산 (4 mL) 중 N-(5-브로모-2-클로로피리딘-3-일)피리딘-3-카복스아미드 (318 mg, 0.68 mmol), 구리(I) 아이오다이드 (6.5 mg, 0.034 mmol), N,N'-디메틸에탄-1,2-디아민 (6.0 mg, 0.068 mmol) 및 칼륨 카보네이트 (0.19 g, 1.36 mmol)로 채웠다. 혼합물을 질소의 흐름을 사용하여 10분 동안 탈기시키고 110 ℃에서 16시간 동안 가열하였다. 그 다음에 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 나트륨 설페이트 위에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 메탄올 (4 mL)로 분쇄하여 밝은 갈색 분말로서 표제 화합물 95 mg (50% 수율)을 얻었다. Tr (METCR1278) = 1.85 분, (ES+) (M+H)+ 276/278.
단계 3, 방법 11: 3 -{6-[( E )-2-(4- 메톡시페닐 ) 에테닐 ]- [1,3]옥사졸로[5,4 -b ]피리딘 -2-일}피리딘
압력 튜브를 N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 중 3-{6-브로모-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일}피리딘 (95 mg, 0.18 mmol), 4-메톡시스티렌 (78 mg, 0.58 mmol), 트리페닐포스핀 (15 mg, 0.058 mmol) 및 칼륨 카보네이트 (120 mg, 0.87 mmol)로 채웠다. 혼합물을 질소의 흐름을 사용하여 5분 동안 탈기시킨 다음 90 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (10 mL)로 희석하고 여과하여 진공 하에 건조된 갈색 고체 (80 mg)를 얻었다. 그 다음에 고체를 압력 튜브에서 N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 중 4-메톡시스티렌 (78 mg, 0.58 mmol), 트리페닐포스핀 (15 mg, 0.058 mmol) 및 칼륨 카보네이트 (120 mg, 0.87 mmol)로 채웠다. 혼합물을 질소의 흐름을 사용하여 5분 동안 탈기시킨 다음 90 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 그 다음에 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (10 mL)로 희석하고 여과하여 검은색 고체를 얻었으며, 이것을 에틸 아세테이트 (2 mL)로 세척하였다. 그 다음에 고체를 DMSO (2 mL)에 용해시키고, 여과하고, 여과물을 감소된 압력 하에 농축하였다. FCC (실리카, 디클로로메탄 중 0-2% 메탄올)에 의한 정제 및 DMSO:아세토니트릴 (1:1)에서의 재결정화로 흰색 분말로서 표제 화합물 2 mg (2% 수율)을 얻었다.
실시예 3, 방법 11: 3 -{6-[( E )-2-(4- 메톡시페닐 ) 에테닐 ]- [1,3]옥사졸로[5,4- b ]피리딘 -2-일}피리딘
δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.38 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.85 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.65 - 8.52 (m, 3H), 7.69 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H). Tr (MET-uHPLC-AB-101) = 3.54 분, (ES+) (M+H)+ 330.
상기 기술된 방법 11을 사용하여 하기 예들을 제조하였다:
Ex. 구조 분자량 IUPAC 명칭 LCMS 데이터
1
Figure pct00065
 329.35 3-{6-[(E)-2-(4-메톡시페닐)에테닐]-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일}피리딘 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.54 분, (ES+) (M+H)+ 330
방법 12
방법 12에 대한 계획:
Figure pct00066
단계 1, 방법 12: (4-[5-(피리딘-3- 일옥시 )-1-벤조푸란-2-일]피리딘-3-카보니트릴
세슘 카보네이트 (138 mg, 0.42 mmol), 2,2,6,6-테트라메틸헵탄-3,5-디온 (47 μL, 0.21 mmol) 및 구리(I) 아이오다이드 (4 mg, 0.02 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (1 mL)에 용해시키고 스크루-캡 (screw-cap) 바이알에서 실온에서 5분 동안 교반하였다. 4-(5-하이드록시-1-벤조푸란-2-일)피리딘-3-카보니트릴 (50 mg, 0.21 mmol, 방법 9에 의해 제조됨) 및 3-요도피리딘 (46 mg, 0.22 mmol)을 첨가하고 반응물을 밀봉하여 60 ℃로 16시간 동안 가열한 다음, 90 ℃로 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (20 mL)에서 소니케이션하고 셀라이트 패드를 통과시켰다. 패드를 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 세척하였다. 조합된 유기물을 물 (10 mL), 소금물 (10 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 위에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. 예비 HPLC (아세토니트릴/물+0.2% 암모늄 하이드록사이드)에 의한 정제로 황갈색 분말로서 표제 화합물 12.5 mg (18% 수율)을 얻었다.
실시예 1, 방법 12: 4 -[5-(피리딘-3- 일옥시 )-1-벤조푸란-2-일]피리딘-3-카보니트릴
δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.14 (s, 1H), 8.95 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.37 (dd, J = 3.9, 2.1 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.47 -7.39 (m, 2H), 7.28 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H). Tr (MET-uHPLC-AB-101) = 2.65 분, (ES+) (M+H)+ 314.
상기 기술된 방법 12를 사용하여 하기 예들을 제조하였다:
Ex. 구조 분자량 IUPAC 명칭 LCMS 데이터
1
Figure pct00067
 313.31 4-[5-(피리딘-3-일옥시)-1-벤조푸란-2-일]피리딘-3-카르보니트릴 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.65 분, (ES+) (M+H)+ 314
방법 13
방법 13에 대한 계획
Figure pct00068
단계 1, 방법 13: 6 - 메톡시 -2-[2-(피리딘-3-일)-1,3- 벤즈옥사졸 -5-일]-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-1-온
2-(2-클로로에틸)-4-메톡시벤조일 클로라이드 (226 mg, 0.97 mmol, WO2007093366에서 기술됨) 및 2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-아민 (205 mg, 0.97 mmol)을 질소 하에 무수 테트라하이드로푸란 (10 mL)에 용해시켰다. 나트륨 하이드라이드 (미네랄 오일 중 60%, 78 mg, 1.9 mmol)를 첨가하고 혼합물을 60 ℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (10 mL)로 퀸칭하고 에틸 아세테이트 (4 x 15 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물 (15 mL) 및 소금물 (15 mL)로 세척한 다음 마그네슘 설페이트 위에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. 예비 HPLC (아세토니트릴/물+0.1% 포름산)로 백색 분말로서 표제 화합물 23 mg (5% 수율)을 얻었다.
실시예 1, 방법 13: 6 - 메톡시 -2-[2-(피리딘-3-일)-1,3- 벤즈옥사졸 -5-일]-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-1-온
δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.37 (d, J = 1.63 Hz, 1H), 8.82 (dd, J = 1.59, 4.81 Hz, 1H), 8.56 (dt, J = 1.87, 7.99 Hz, 1H), 7.93 - 7.82 (m, 3H), 7.67 (dd, J = 4.82, 7.96 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 2.08, 8.70 Hz, 1H), 6.97 - 6.91 (m, 2H), 4.01 (t, J = 6.46 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.15 (t, J = 6.41 Hz, 2H). Tr (MET-uHPLC-AB-101) = 2.83 분, (ES+) (M+H)+ 372.
상기 기술된 방법 13을 사용하여 하기 예들을 제조하였다:
Ex. 구조 분자량 IUPAC 명칭 LCMS 데이터
1
Figure pct00069
 371.39 6-메톡시-2-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-1-온 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.83 분, (ES+) (M+H)+ 372
방법 14
방법 14에 대한 계획
Figure pct00070
단계 1, 방법 14: 2-( 피리딘-3-일)-1,3- 벤즈옥사졸 -5-올
실온에서 2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-아민 (350 mg, 1.66 mmol)을 수중 (5.25 mL) 황산 (1.76 mL, 33.14 mmol)의 교반된 용액에 나누어서 첨가하였다. 용액을 0-5 ℃로 냉각시키고 수중 (3.5 mL) 나트륨 니트라이트 (126 mg, 1.82 mmol) 용액을 적가하였다. 혼합물을 0-5 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 수중 (35 mL) 구리(II) 나이트레이트 (20.5 g, 109.4 mmol) 용액을 반응 혼합물에 첨가한 후 이어서 구리(I) 옥시드 (237 mg, 1.66 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 격렬하게 흔들었다. 그 다음에 혼합물을 pH가 8-9에 도달할 때까지 포화 나트륨 수소 카보네이트의 포화 용액을 사용하여 염기성화하였다. 10% 수성 암모니아 (30 mL)를 첨가하고 결과의 수용액을 에틸 아세테이트 (2 x 150 mL)를 사용하여 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 나트륨 설페이트 위에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. FCC (실리카, 디클로로메탄 중 0-5% 메탄올)에 의한 정제로 노란색 분말로서 표제 화합물 127 mg (36% 수율)을 얻었다. Tr (MET-uHPLC-AB-101) = 1.77 분, (ES+) (M+H)+ 213.
단계 2, 방법 14: 5 -[(4- 메톡시페닐 ) 메톡시 ]-2-(피리딘-3-일)-1,3- 벤즈옥사졸
질소 하에서 나트륨 하이드라이드 (미네랄 오일 중 60%, 5.7 mg, 0.14 mmol)에 N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 중 2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-올 (30 mg, 0.14 mmol)의 용액을 첨가하고 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. N,N-디메틸포름아미드 (0.5 mL) 중 4-메톡시벤질 브로마이드 (28 mg, 0.14 mmol)의 용액을 첨가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (0.5 mL)로 퀸칭하고, 물 (15 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (2 x 15 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 나트륨 설페이트 위에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. FCC (실리카, 헵탄 중 20-100% 에틸 아세테이트)에 의한 정제, 아세토니트릴 (2 mL)에서의 분쇄 및 진공 하에서의 건조로 흰색 분말로서 표제 화합물 12 mg (26% 수율)을 얻었다.
실시예 1, 방법 14: 5 -[(4- 메톡시페닐 ) 메톡시 ]-2-(피리딘-3-일)-1,3- 벤즈옥사졸
δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.32 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.80 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.50 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.10 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.11 (s, 2H), 3.76 (s, 3H). Tr (MET-uHPLC-AB-101) = 3.56 분, (ES+) (M+H)+ 333.
상기 기술된 방법 14를 사용하여 하기 예들을 제조하였다:
Ex. 구조 분자량 IUPAC 명칭 LCMS 데이터
1
Figure pct00071
 332.35 5-[(4-메톡시페닐)메톡시]-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.56 분, (ES+) (M+H)+ 333
2
Figure pct00072
 332.35 5-[(3-메톡시페닐)메톡시]-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.58 분, (ES+) (M+H)+ 333
3
Figure pct00073
 333.34 5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.61 분, (ES+) (M+H)+ 334
4
Figure pct00074
 303.31 2-(피리딘-3-일)-5-(피리딘-3-일메톡시)-1,3-벤즈옥사졸 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.73 분, (ES+) (M+H)+ 304
5
Figure pct00075
 350.39 5-{5H,6H-이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-3-일메톡시}-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.47 분, (ES+) (M+H)+ 351
6
Figure pct00076
 333.34 5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-2-(피리딘-4-일)-1,3-벤즈옥사졸 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.45 분, (ES+) (M+H)+ 334
7
Figure pct00077
 306.32 5-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메톡시]-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.4 분, (ES+) (M+H)+ 307
8
Figure pct00078
 403.47 디메틸({3-[4-({[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]옥시}메틸)페녹시]프로필})아민 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.01 분, (ES+) (M+H)+ 404
방법 15
방법 15에 대한 계획
Figure pct00079
단계 1, 방법 15: N - 메톡시 - N - 메틸 -2-[2-(피리딘-3-일)-1,3- 벤즈옥사졸 -6-일]아세트아미드
N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]아세트산 (200 mg, 0.79 mmol)의 교반된 용액에 N-메톡시메탄아민 하이드로클로라이드 (92 mg, 0.94 mmol), 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (329 mg, 0.86 mmol) 및 디아이소프로필에틸아민 (0.41 mL, 2.36 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 물 (20 mL) 사이에 분배하였다. 유기 추출물을 나트륨 설페이트 위에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. FCC (실리카, 헵탄 중 50-100% 에틸 아세테이트)에 의한 정제로 흰색 고체를 얻었으며, 이것은 에틸 아세테이트 (20 mL)에 용해되었고 물 (2 x 15 mL)로 세척되었다. 유기 추출물을 나트륨 설페이트 위에서 건조하고, 여과 및 농축하여 흰색 고체로서 표제 화합물 162 mg (69% 수율)을 얻었다. Tr (METCR1278) = 1.54 분, (ES+) (M+H)+ 298.
단계 2, 방법 15: 1-( 피리딘-2-일)-2-[2-(피리딘-3-일)-1,3- 벤즈옥사졸 -5-일]에탄-1-온
-78 ℃에서 테트라하이드로푸란 (4 mL) 중 2-브로모피리딘 (94 mg, 0.59 mmol)의 용액에 n-부틸리튬 (헥산 중 1.6 M 용액, 0.40 mL, 0.64 mmol)을 적가하였다. -78 ℃에서 30분 동안 교반한 후, 테트라하이드로푸란 (2 mL) 중 N-메톡시-N-메틸-2-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-6-일]아세트아미드 (160 mg, 0.54 mmol)의 용액을 적가하였다. 그 다음에 반응물을 -78 ℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 -78 ℃로 냉각시키고 포화 암모늄 클로라이드 (1 mL)를 사용하여 퀸칭하였다. 그 다음에 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (2 x 30 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 나트륨 설페이트 위에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. FCC (실리카, 헵탄 중 0-100% 에틸 아세테이트)에 의한 정제로 흰색 고체로서 표제 화합물 44 mg (26% 수율)을 얻었다. δH NMR (500 MHz, 클로로포름) 9.46 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.79 - 8.73 (m, 2H), 8.51 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.84 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H). Tr (MET-uHPLC-AB-101) = 2.82 분, (ES+) (M+H)+ 316.
단계 3, 방법 15: 1-( 피리딘-2-일)-2-[2-(피리딘-3-일)-1,3- 벤즈옥사졸 -5-일]에탄-1-올
실온에서 질소 하에 나트륨 보로하이드라이드 (5 mg, 0.13 mmol)를 무수 테트라하이드로푸란 (1 mL) 중 1-(피리딘-2-일)-2-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]에탄-1-온 (34 mg, 0.11 mmol) 및 메탄올 (0.044 mL, 1.08 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응물을 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (0.5 mL)을 사용하여 퀸칭하고, 물 (15 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (2 x 15 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 나트륨 설페이트 위에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. FCC (실리카, 헵탄 중 20-100% 에틸 아세테이트)에 의한 정제로 흰색 고체로서 표제 화합물 7 mg (20% 수율)을 얻었다.
실시예 1, 방법 15: 1-( 피리딘-2-일)-2-[2-(피리딘-3-일)-1,3- 벤즈옥사졸 -5-일]에탄-1-올
δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.33 (s, 1H), 8.80 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.60 - 8.47 (m, 2H), 7.78 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 2H), 5.55 (br. s, 1H), 4.89 (dd, J = 7.6, 4.5 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 13.8, 4.4 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 13.6, 8.0 Hz, 1H). Tr (MET-uHPLC-AB-101) = 1.43 분, (ES+) (M+H)+ 318.
상기 기술된 방법 15를 사용하여 하기 예들을 제조하였다:
Ex. 구조 분자량 IUPAC 명칭 LCMS 데이터
1
Figure pct00080
 317.34 1-(피리딘-2-일)-2-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]에탄-1-올 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.43 분, (ES+) (M+H)+ 318
2
Figure pct00081
 315.33 1-(피리딘-2-일)-2-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]에탄-1-온 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.82 분, (ES+) (M+H)+ 316
방법 16
방법 16에 대한 계획
Figure pct00082
단계 1, 방법 16: 6 - 메톡시 -2-[2-(피리딘-3-일)-1,3- 벤즈옥사졸 -5-일]-1,2-디하이드로아이소퀴놀린-1-온
6-메톡시아이소퀴놀린-1(2H)-온 (64 mg, 0.36 mmol), 5-브로모-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸 (150 mg, 0.55 mmol), 구리(I) 아이오다이드 (14 mg, 0.07 mmol), L-프롤린 (17 mg, 0.15 mmol) 및 무수 칼륨 카보네이트 (100 mg, 0.73 mmol)을 질소 하에 둥근 바닥 플라스크에 배치하였다. DMSO (5 mL)를 첨가하고 혼합물을 120 ℃로 밤새도록 가열하였다. 물 (6 mL) 및 에틸 아세테이트 (10 mL)를 첨가하고 혼합물을 여과하였다. 고체를 에틸 아세테이트 (2 x 5 mL) 및 물 (2 x 2 mL)로 세척하고 열 여과를 이용하여 메탄올 (40 mL) 및 DMSO (3 mL)의 혼합물로부터 재결정화하여 황백색 분말로서 표제 화합물 23 mg (17% 수율)을 얻었다.
실시예 1, 방법 16: 6 - 메톡시 -2-[2-(피리딘-3-일)-1,3- 벤즈옥사졸 -5-일]-1,2-디하이드로아이소퀴놀린-1-온
δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.41 (br. s, 1H), 8.85 (br. s, 1H), 8.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.00 - 7.94 (m, 2H), 7.69 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H). Tr (MET-uHPLC-AB-101) = 2.86 분, (ES+) (M+H)+ 370.
상기 기술된 방법 16을 사용하여 하기 예들을 제조하였다:
Ex. 구조 분자량 IUPAC 명칭 LCMS 데이터
1
Figure pct00083
 369.37 6-메톡시-2-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]-1,2-디하이드로아이소퀴놀린-1-온 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.86 분, (ES+) (M+H)+ 370
방법 17
방법 17에 대한 계획
Figure pct00084
단계 1, 방법 17: 2-( 피리딘-3-일)- N -[2,2,2- 트리플루오로 -1-(4- 메톡시페 닐)에틸]-[1,3]옥사졸로[5,4- b ]피리딘-6-아민
-78 ℃에서 테트라하이드로푸란 (2.5 mL) 중 2,2,2-트리플루오로-1-(4-메톡시페닐)에탄온 (51 mg, 0.25 mmol)의 교반된 용액에 디클로로메탄 (0.25 mL, 0.25 mmol) 중 1 M 티타늄(IV) 클로라이드를 첨가하였다. 그 다음에 혼합물을 -78 ℃에서 10분 동안 교반하면서 방치한 다음, 2-(피리딘-3-일)-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-6-아민 (53 mg, 0.25 mmol, 방법 19에 의해 제조됨)을 첨가하고 혼합물을 실온으로 가온하였다. 트리에티아민 (0.1 mL, 0.75 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 메탄올 (0.2 mL)에 이어서 나트륨 보로하이드라이드 (28 mg, 0.75 mmol)를 혼합물에 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 혼합물에 나트륨 보로하이드라이드 (28 mg, 0.75 mmol)를 처리하고 실온에서 밤새도록 교반하였다. 혼합물을 물 (15 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (2 x 15 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 나트륨 설페이트 위에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. 예비 HPLC (아세토니트릴/물)에 의한 정제로 갈색 고체로서 표제 화합물 1.7 mg (수율 2%)을 얻었다.
실시예 1, 방법 17: 2-( 피리딘-3-일)- N -[2,2,2- 트리플루오로 -1-(4- 메톡시페닐 )에틸]-[1,3]옥사졸로[5,4- b ]피리딘-6-아민
δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.29 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.80 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.48 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.0, 4.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.64 (p, J = 8.4, 7.9 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H). Tr (MET-uHPLC-AB-101) = 3.23 분, (ES+) (M+H)+ 401.
상기 기술된 방법 17을 사용하여 하기 예들을 제조하였다:
Ex. 구조 분자량 IUPAC 명칭 LCMS 데이터
1
Figure pct00085
 400.35 2-(피리딘-3-일)-N-[2,2,2-트리플루오로-1-(4-메톡시페닐)에틸]-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-6-아민 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.23 분, (ES+) (M+H)+ 401
방법 18
방법 18에 대한 계획
Figure pct00086
단계 1, 방법 18: 3 -{6-[2-(4- 메톡시페닐 ) 에티닐 ]- [1,3]옥사졸로[5,4- b ]피리딘 -2-일}피리딘
1,4-디옥산 (1.5 mL) 중 3-{6-브로모-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일}피리딘 (50 mg, 0.18 mmol, 방법 11에 의해 제조됨), 1-에티닐-4-메톡시벤젠 (72 mg, 0.54 mmol) 및 구리(I) 아이오다이드 (3 mg, 0.013 mmol) 및 트리에틸아민 (0.13 mL, 0.90 mmol)의 혼합물을 질소의 스트림 하에 10분 동안 탈기시켰다. 팔라듐(II) 클로라이드 - 트리페닐포스핀 (1:2:2) (9 mg, 0.013 mmol)을 첨가하고 혼합물을 80 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 다음에 반응물을 1,4-디옥산 (6 mL) 중 3-{6-브로모-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일}피리딘 (200 mg, 0.72 mmol), 1-에티닐-4-메톡시벤젠 (287 mg, 2.17 mmol), 구리(I) 아이오다이드 (10 mg, 0.053 mmol), 트리에틸아민 (0.50 mL, 3.61 mmol) 및 팔라듐(II) 클로라이드 - 트리페닐포스핀 (1:2:2) (37 mg, 0.052 mmol)과 같은 절차에 따라 규모를 확대하고 80℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 그 다음에 반응 혼합물 둘 다를 조합하고, 물 (35 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (2 x 35 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 나트륨 설페이트 위에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. FCC (실리카, 헵탄 중 0-100% 에틸 아세테이트에 이어서 디클로로메탄 중 0-10% 메탄올)에 의한 정제로 갈색 고체로서 표제 화합물 188 mg (63% 수율)을 얻었다. Tr (METCR1278) = 2.24 분, (ES+) (M+H)+ 328.
단계 2, 방법 18: 3 -{6-[( Z )-2-(4- 메톡시페닐 ) 에테닐 ]- [1,3]옥사졸로[5,4- b ]피리딘 -2-일}피리딘
압력 용기에서 질소 하에 테트라하이드로푸란 (4 mL) 및 에탄올 (4 mL) 중 3-{6-[2-(4-메톡시페닐)에티닐]-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일}피리딘 (88 mg, 0.27 mmol) 및 퀴놀린 (0.032 mL, 0.27 mmol)의 교반된 용액에 린들라 촉매 (Lindlar's catalyst) (9 mg, 0.032 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 수소 대기 (1 bar) 하에 배치하고, 80 ℃로 가열하고 이 온도에서 밤새도록 교반하였다. 혼합물을 여과하고 테트라하이드로푸란 (10 mL)으로 씻어낸 다음 여과물을 농축하였다. 그 다음에 혼합물에 린들라 촉매 (8.6 mg, 0.032 mmol)를 처리하고, 수소 대기 (3.5 bars) 하에 배치하고, 80 ℃로 가열하고 이 온도에서 밤새도록 교반하였다. 혼합물을 여과하고 테트라하이드로푸란 (10 mL)으로 씻어냈다. 여과물을 농축하고 FCC (실리카, 디클로로메탄 중 0-3% 메탄올) 및 예비 HPLC (아세토니트릴/물)로 정제하여 흰색 분말로서 표제 화합물 6.2 mg (7% 수율)을 얻었다.
실시예 1, 방법 18: 3 -{6-[( Z )-2-(4- 메톡시페닐 ) 에테닐 ]- [1,3]옥사졸로[5,4- b ]피리딘 -2-일}피리딘
δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.35 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.84 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.54 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H). Tr (MET-uHPLC-AB-101) = 3.53 분, (ES+) (M+H)+ 330.
상기 기술된 방법 18을 사용하여 하기 예들을 제조하였다:
Ex. 구조 분자량 IUPAC 명칭 LCMS 데이터
1
Figure pct00087
 329.35 3-{6-[(Z)-2-(4-메톡시페닐)에테닐]-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일}피리딘 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.53 분, (ES+) (M+H)+ 330
2
Figure pct00088
 327.34 3-{6-[2-(4-메톡시페닐)에티닐]-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일}피리딘 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.73 분, (ES+) (M+H)+ 328
3
Figure pct00089
 298.30 3-{6-[2-(피리딘-3-일)에티닐]-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일}피리딘 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.55 분, (ES+) (M+H)+ 299
방법 19
방법 19에 대한 계획
Figure pct00090
단계 1, 방법 19: 2 -(피리딘-3-일)- [1,3]옥사졸로[5,4- b ]피리딘 -6- 아민
압력 튜브를 N,N-디메틸아세트아미드 (6 mL) 중 9,9-디메틸-9H-잔텐-4,5-디일)비스(디페닐포스판 (189 mg, 0.33 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (100 mg, 0.11 mmol), 3-{6-브로모-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일}피리딘 (300 mg, 1.09 mmol, 방법 11에 의해 제조됨), 디페닐메탄이민 (236 mg, 1.30 mmol) 및 세슘 카보네이트 (1.06 g, 3.26 mmol)로 채웠다. 혼합물을 질소의 흐름을 사용하여 10분 동안 탈기시켰다. 그 다음에 혼합물을 110 ℃로 가열하고 이 온도로 밤새도록 교반하였다. 그 다음에 혼합물을 물 (70 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (2 x 70 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 나트륨 설페이트 위에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 테트라하이드로푸란 (15 mL)로 희석하고, 2 M 염산을 첨가하고 (6 mL) 혼합물을 실온에서 1시간 동안 방치하였다. 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (30 mL)로 추출하였다. 그 다음에 수성 추출물을 포화 나트륨 바이카보네이트 용액을 사용하여 pH 8-9로 염기성화하고 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 나트륨 설페이트 위에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. 고체를 디클로로메탄으로 분쇄하여 밝은 갈색 고체로서 표제 화합물 94 mg을 얻었다. 여과물을 농축한 다음 FCC (실리카, 에틸 아세테이트 중 0-100% 헵탄에 이어서 디클로로메탄 중 10% 메탄올)로 정제하여 밝은 갈색 고체로서 표제 화합물 18 mg (총 112 mg, 40% 수율)을 얻었다. Tr (METCR1278) = 1.17 분, (ES+) (M+H)+ 213.
단계 2, 방법 19: 5 - 메톡시 -2-[2-(피리딘-3-일)- [1,3]옥사졸로[5,4- b ]피리딘 -6-일]-2,3-디하이드로-1 H -아이소인돌-1-온
질소 하에서 나트륨 하이드라이드 (미네랄 오일 중 60%, 15 mg, 0.37 mmol)를 테트라하이드로푸란 (2 mL) 중 2-(피리딘-3-일)-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-6-아민 (50 mg, 0.18 mmol)의 용액에 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 테트라하이드로푸란 (1 mL) 중 에틸 2-(브로모메틸)-4-메톡시벤조에이트 (50 mg, 0.18 mmol, WO2009042907에서 기술됨)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 60 ℃로 가열하고 2시간 동안 교반한 다음, 실온에서 밤새도록 방치하였다. 혼합물을 물 (6 mL)로 희석하고 여과하여 갈색 고체 (22 mg)를 얻었다. DMSO (1 mL) 및 아세토니트릴 (1 mL)로부터의 재결정화 및 DMSO (2 mL)로부터의 재결정화로 황백색 분말로서 표제 화합물 1.5 mg (2% 수율)을 얻었다.
실시예 1, 방법 19: 5 - 메톡시 -2-[2-(피리딘-3-일)- [1,3]옥사졸로[5,4- b ]피리딘 -6-일]-2,3-디하이드로-1 H -아이소인돌-1-온
δH NMR (250 MHz, DMSO) 9.40 (s, 1H), 8.90 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.57 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.3, 4.6 Hz, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 1H), 7.13 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.93 (s, 3H). Tr (MET-uHPLC-AB-101) = 2.67 분, (ES+) (M+H)+ 359.
상기 기술된 방법 19를 사용하여 하기 예들을 제조하였다:
Ex. 구조 분자량 IUPAC 명칭 LCMS 데이터
1
Figure pct00091
 358.35 5-메톡시-2-[2-(피리딘-3-일)-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-6-일]-2,3-디하이드로-1H-아이소인돌-1-온 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.67 분, (ES+) (M+H)+ 359
방법 20
방법 20에 대한 계획
Figure pct00092
단계 1, 방법 20: 메틸 5- 메톡시피라진 -2-카 복실레이트
질소 하에서 메틸 5-클로로피라진-2-카복실레이트 (2.00 g, 11.6 mmol)에 메탄올 (27.8 mL, 13.9 mmol) 중 나트륨 메톡시드 0.5 M 용액을 첨가하였다. 혼합물을 90 ℃에서 15분 동안 환류시켰다. 물 (80 mL)을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 나트륨 설페이트 위에서 건조하고, 여과 및 농축하여 흰색 분말로서 표제 화합물 1.68 g (79% 수율)을 얻었다. δH NMR (500 MHz, 클로로포름) 8.88 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 4.00 (s, 3H). Tr (METCR1278) = 1.23 분, (ES+) (M+H)+ 169.
단계 2, 방법 20: (5- 메톡시피라진 -2-일)메탄올
질소 하에서 나트륨 보로하이드라이드 (270 mg, 7.14 mmol)를 무수 테트라하이드로푸란 (8 mL) 중 메틸 5-메톡시피라진-2-카복실레이트 (200 mg, 1.19 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 65 ℃에서 15분 동안 환류시켰으며, 그 후 메탄올 (1.59 mL, 39.2 mmol)을 서서히 첨가하였다. 반응물을 65 ℃에서 1.5시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 물 (0.5 mL)로 퀸칭한 다음, 물 (15 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 25 mL)에 이어서 디클로로메탄 (25 mL) 중 20% 2-프로판올로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 나트륨 설페이트 위에서 건조하고, 여과 및 농축하여 흰색 결정성 고체로서 표제 화합물 115 mg (69% 수율)을 얻었다. δH NMR (500 MHz, DMSO) 8.28 - 8.16 (m, 2H), 5.41 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H). Tr (METCR1278) = 0.74 분, (ES+) (M+H)+ 141.
단계 3, 방법 20: (5- 메톡시피라진 -2-일) 메틸 메탄설포네이트
질소 하에서 디클로로메탄 (1 mL) 중 (5-메톡시피라진-2-일)메탄올 (73 mg, 0.52 mmol)의 교반된 용액에 트리에틸아민 (0.08 mL, 0.73 mmol)에 이어서 메탄설포닐 클로라이드 (0.042 mL, 0.55 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음에 혼합물을 디클로로메탄 (10 mL) 및 물 (10 mL) 사이에 분배하였다. 유기 추출물을 나트륨 설페이트 위에서 건조하고, 여과 및 농축하여 노란색 오일로서 표제 화합물 59 mg (52% 수율)을 얻었다. Tr (METCR1278) = 1.25 분, (ES+) (M+H)+ 219.
단계 4, 방법 20: 5 -[(5- 메톡시피라진 -2-일) 메톡시 ]-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸
질소 하에서 나트륨 하이드라이드 (미네랄 오일 중 60%, 11.8 mg, 0.29 mmol)에 N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 중 2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-올 (57 mg, 0.27 mmol, 방법 14에 의해 제조됨)의 용액을 첨가하고 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. N,N-디메틸포름아미드 (0.5 mL) 중 (5-메톡시피라진-2-일)메틸 메탄설포네이트 (59 mg, 0.27 mmol)의 용액을 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 혼합물을 물 (2 mL)로 퀸칭하고 여과하여 고체를 얻었으며, 이것을 FCC (실리카, 디클로로메탄 중 0 - 3% 메탄올)로 정제하여 황백색 분말로서 표제 화합물 20.8 mg (23% 수율)을 었었다.
실시예 1, 방법 20: 5 -[(5- 메톡시피라진 -2-일) 메톡시 ]-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸
δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.32 (s, 1H), 8.86 - 8.75 (m, 1H), 8.56 - 8.47 (m, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.68 - 7.61 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.92 (s, 3H). Tr (MET-uHPLC-AB-101) = 2.94 분, (ES+) (M+H)+ 335.
상기 기술된 방법 20을 사용하여 하기 예들을 제조하였다:
Ex. 구조 분자량 IUPAC 명칭 LCMS 데이터
1
Figure pct00093
 334.33 5-[(5-메톡시피라진-2-일)메톡시]-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.94 분, (ES+) (M+H)+ 335
방법 21
방법 21에 대한 계획
Figure pct00094
단계 1, 방법 21: 3-메톡시-6-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]-5 H ,6 H ,7 H -피롤로[3,4- b ]피리딘-7-온
질소 하에서 나트륨 하이드라이드 (미네랄 오일 중 60%, 15 mg, 0.38 mmol) 및 2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-아민 (41 mg, 0.19 mmol)에 테트라하이드로푸란 (2 mL)을 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 그 다음에 테트라하이드로푸란 (1 mL) 중 메틸 3-(브로모메틸)-5-메톡시피리딘-2-카복실레이트 (50 mg, 0.19 mmol, Heterocycles (2013), 87 (10), 2071-2079에서 기술됨)를 첨가하고 혼합물을 60 ℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 70 ℃에서 2시간 동안 교반한 후 이어서, 실온에서 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (2 mL)로 교반하고 여과하여 고체를 얻었으며, 이것을 에틸 아세테이트 (2 mL)에서 분쇄하여 갈색 분말로서 표제 화합물 18 mg (26% 수율)을 얻었다.
실시예 1, 방법 21: 3 - 메톡시 -6-[2-(피리딘-3-일)-1,3- 벤즈옥사졸 -5-일]-5 H ,6 H ,7 H -피롤로[3,4- b ]피리딘-7-온
δH NMR (250 MHz, DMSO) 9.38 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.81 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.54 (dt, J = 8.0, 2.1 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.73 - 7.58 (m, 2H), 5.06 (s, 2H), 3.99 (s, 3H). Tr (MET-uHPLC-AB-101) = 2.26 분, (ES+) (M+H)+ 359.
상기 기술된 방법 21을 사용하여 하기 예들을 제조하였다:
Ex. 구조 분자량 IUPAC 명칭 LCMS 데이터
1
Figure pct00095
 358.35 3-메톡시-6-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]-5H,6H,7H-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.26 분, (ES+) (M+H)+ 359
방법 22
방법 22에 대한 계획
Figure pct00096
단계 1, 방법 22: N-( 2,4- 디하이드록시페닐 )피리딘-3- 카복스아미드
피리딘 (6 mL) 중 4-아미노벤젠-1,3-디올 하이드로클로라이드 (0.50 g, 3.09 mmol)의 교반된 용액에 빙냉시키면서 니코티노일 클로라이드 하이드로클로라이드 (0.55 g, 3.09 mmol)를 나누어서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고 잔류물을 물 (50 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (2 x 60 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 나트륨 설페이트 위에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. FCC (실리카, 헵탄 중 30-100% 에틸 아세테이트)에 의한 정제로 밝은 갈색 고체로서 표제 화합물 148 mg (21% 수율)을 얻었다. δH NMR (250 MHz, DMSO) 9.47 (d, J = 88.0 Hz, 3H), 9.10 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.73 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.28 (dt, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.7, 5.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.24 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H). Tr (METCR1278) = 0.79 분, (ES+) (M+H)+ 231.
단계 2, 방법 22: 2-( 피리딘-3-일)-1,3- 벤즈옥사졸 -6-올
N-(2,4-디하이드록시페닐)피리딘-3-카복스아미드 (150 mg, 0.65 mmol) 및 아세트산 (3 mL)을 마이크로파로 200 ℃에서 30분 동안 가열하였다. 그 다음에 혼합물을 진공에서 농축하고 잔류물을 에틸 아세테이트 (10 mL)에서 분쇄하여 밝은 갈색 분말로서 표제 화합물 55 mg (40% 수율)을 얻었다. δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.96 (s, 1H), 9.28 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.76 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.45 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.67 - 7.59 (m, 2H), 7.12 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H). Tr (METCR1278) = 1.38 분, (ES+) (M+H)+ 213.
단계 3, 방법 22: 2-( 피리딘-3-일)-6-(피리딘-3- 일메톡시 )-1,3- 벤즈옥사졸
질소 하에서 나트륨 하이드라이드 (미네랄 오일 중 60%, 10 mg, 0.25 mmol)에 N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 중 2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-6-올 (50 mg, 0.24 mmol)의 용액을 첨가하고 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 나트륨 하이드라이드 (미네랄 오일 중 60%, 10 mg, 0.25 mmol) 및 3-(브로모메틸)피리딘 하이드로브로마이드 (66 mg, 0.26 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (1 mL)에 용해시키고 실온에서 10분 동안 교반하였다. 그 다음에 이 현탁액을 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (0.5 mL)로 퀸칭한 다음, 물 (15 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (2 x 15 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 나트륨 설페이트 위에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. FCC (실리카, 디클로로메탄 중 0 내지 3% 메탄올)에 의한 정제로 황백색 분말로서 표제 화합물 39 mg (55% 수율)을 얻었다.
실시예 1, 방법 22: 2-( 피리딘-3-일)-6-(피리딘-3- 일메톡시 )-1,3- 벤즈옥사졸
δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.30 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.78 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.48 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.92 (dt, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H). Tr (MET-uHPLC-AB-101) = 1.68 분, (ES+) (M+H)+ 304.
상기 기술된 방법 22를 사용하여 하기 예들을 제조하였다:
Ex. 구조 분자량 IUPAC 명칭 LCMS 데이터
1
Figure pct00097
 303.31 2-(피리딘-3-일)-6-(피리딘-3-일메톡시)-1,3-벤즈옥사졸 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.68 분, (ES+) (M+H)+ 304
방법 23
방법 23에 대한 계획
Figure pct00098
단계 1, 방법 23: 메틸 2-(피리딘-3-일)-1,3- 벤즈옥사졸 -5- 카복실레이트
메틸 3-아미노-4-하이드록시벤조에이트 (200 mg, 1.2 mmol)를 1,4-디옥산 (3 mL)에 현탁하고 피리딘-3-카보닐 클로라이드 하이드로클로라이드 (234 mg, 1.32 mmol)를 첨가하고 혼합물을 마이크로파로 200 ℃로 15분 동안 가열하였다. 이 과정을 5번 수행하였다. 모든 반응 혼합물을 조합한 다음 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 (80 mL) 사이에 분배하였다. 유기 추출물을 나트륨 설페이트 위에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. FCC (실리카, 헵탄 중 20-100% 에틸 아세테이트)에 의한 정제로 밝은 갈색 고체로서 표제 화합물 560 mg (37% 수율)을 얻었다. δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.37 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.84 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.56 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.68 (ddd, J = 8.0, 4.8, 0.7 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H). Tr (METCR1278) = 1.74 분, (ES+) (M+H)+ 255.
단계 2, 방법 23: [2-(피리딘-3-일)-1,3- 벤즈옥사졸 -5-일]메탄올
질소 하에서 테트라하이드로푸란 (0.25 mL, 1.00 mmol) 중 4 M 리튬 알루미늄 하이드라이드를 무수 테트라하이드로푸란 (12 mL) 중 메틸 2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-카복실레이트 (340 mg, 1.34 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (1 mL)에 이어서 포화 암모늄 클로라이드 용액 (0.5 mL)을 조심스럽게 첨가하여 퀸칭하였다. 혼합물을 0 ℃에서 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (15 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (2 x 15 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 나트륨 설페이트 위에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. FCC (실리카, 디클로로메탄 중 0-15% 메탄올)에 의한 정제로 황백색 고체로서 표제 화합물 197 mg (65% 수율)을 얻었다. Tr (MET-uHPLC-AB-101) = 1.7 분, (ES+) (M+H)+ 227.
단계 3, 방법 23: 5-(클로로메틸 )-2-(피리딘-3-일)-1,3- 벤즈옥사졸
질소 하에서 디클로로메탄 (1 mL) 중 [2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]메탄올 (50 mg, 0.22 mmol)의 교반된 용액에 빙냉시키면서 트리에틸아민 (0.068 mL, 0.48 mmol)을 첨가한 후 이어서 메탄설포닐 클로라이드 (0.036 mL, 0.46 mmol)를 첨가하였다. 그 다음에 혼합물을 실온으로 가온하고 48시간 동안 교반하였다. 혼합물에 트리에틸아민 (0.068 mL, 0.48 mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드 (0.036 mL, 0.46 mmol)를 재처리하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (10 mL) 및 물 (10 mL) 사이에 분배하였다. 유기 추출물을 나트륨 설페이트 위에서 건조하고, 여과 및 농축하여 주황색 고체로서 표제 화합물 75 mg (91% 수율)을 얻었다. Tr (METCR1278) = 1.86 분, (ES+) (M+H)+ 245.
단계 4, 방법 23: 5 -{[(5- 메톡시피리딘 -2-일) 옥시 ] 메틸 }-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸
톨루엔 (2 mL) 중 5-(클로로메틸)-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸 (50 mg, 0.20 mmol), 5-메톡시-1,2-디하이드로피리딘-2-온 (28 mg, 0.22 mmol) 및 은 카보네이트 (38 mg, 0.14 mmol)의 현탁액을 80 ℃에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 나트륨 설페이트 위에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. 예비 HPLC (아세토니트릴/물)에 의한 정제로 황백색 분말로서 표제 화합물 2.4 mg (4% 수율)을 얻었다.
실시예 1, 방법 23: 5 -{[(5- 메톡시피리딘 -2-일) 옥시 ] 메틸 }-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸
δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.81 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.54 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.87 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.9, 3.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.77 (s, 3H). Tr (MET-uHPLC-AB-101) = 3.22 분, (ES+) (M+H)+ 334.
상기 기술된 방법 23을 사용하여 하기 예들을 제조하였다:
Ex. 구조 분자량 IUPAC 명칭 LCMS 데이터
1
Figure pct00099
 333.34 5-{[(5-메톡시피리딘-2-일)옥시]메틸}-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.22 분, (ES+) (M+H)+ 334
방법 24
방법 24에 대한 계획
Figure pct00100
단계 1, 방법 24: 5-(클로로메틸 )피리미딘 하이드로클로라이드
0 ℃에서 디클로로메탄 (3 mL) 중 피리미딘-5-일메탄올 (48 mg, 0.43 mmol)의 용액에 티오닐 디클로라이드 (0.26 mL, 3.6 mmol)를 서서히 적가하였다. 혼합물을 2시간 동안 가열하여 (50 ℃) 환류시킨 다음 혼합물을 농축하였다. 디클로로메탄 (5 mL)을 첨가하고 혼합물을 농축하여 (x 3) 노란색 오일로서 표제 화합물을 얻었으며 이것을 다음 단계에서 직접 사용하였다. Tr (METCR1278) = 0.90 분, (ES+) (M+H)+ 129/131.
단계 2, 방법 24: 4 -[5-(피리미딘-5- 일메톡시 )-1-벤조푸란-2-일]피리딘-3-카보니트릴
4-(5-하이드록시-1-벤조푸란-2-일)피리딘-3-카보니트릴 (90%, 80 mg, 0.3 mmol, 방법 9에 의해 제조됨), 5-(클로로메틸)피리미딘 하이드로클로라이드 (0.43 mmol) 및 칼륨 아이오다이드 (56 mg, 0.34 mmol)를 무수 N,N-디메틸포름아미드 (6 mL)에 용해시키고 실온에서 5분 동안 교반하였다. 나트륨 하이드라이드 (미네랄 오일 중 60%, 37 mg, 0.91 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 물 (0.1 mL)을 첨가하고 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 물 (50 mL) 사이에 분배하고 수층을 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물 (20 mL), 소금물 (20 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 위에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. FCC (실리카, 헵탄 중 0-80% 에틸 아세테이트)에 의한 정제로 황백색 고체로서 표제 화합물 30.3 mg (30% 수율)을 얻었다.
실시예 1, 방법 24: 4 -[5-(피리미딘-5- 일메톡시 )-1-벤조푸란-2-일]피리딘-3-카보니트릴
δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.19 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.96 (s, 2H), 8.92 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.67 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H). Tr (MET-uHPLC-AB-101) = 2.8 분, (ES+) (M+H)+ 329.
상기 기술된 방법 24를 사용하여 하기 예들을 제조하였다:
Ex. 구조 분자량 IUPAC 명칭 LCMS 데이터
1 328.32 4-[5-(피리미딘-5-일메톡시)-1-벤조푸란-2-일]피리딘-3-카르보니트릴 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.8 분, (ES+) (M+H)+ 329
방법 25
방법 25에 대한 계획
Figure pct00101
단계 1, 방법 25: 1-( 5- 메톡시피리딘 -2-일)에탄-1-올
테트라하이드로푸란 (3 mL) 중 5-메톡시피리딘-2-카브알데하이드 (220 mg, 1.60 mmol)의 교반된 용액에 빙냉시키면서 테트라하이드로푸란 (1.15 mL, 1.60 mmol) 중 1.4 M 메틸 마그네슘 브로마이드를 첨가하였다. 혼합물을 빙냉시키면서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액 (0.5 mL)로 퀸칭하고, 물 (15 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (2 x 15 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 나트륨 설페이트 위에서 건조하고, 여과 및 농축하여 노란색 오일로서 표제 화합물 218 mg (89% 수율)을 얻었다. δH NMR (500 MHz, DMSO) 8.17 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.72 - 4.64 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
단계 2, 방법 25: 3 -{6-[1-(5- 메톡시피리딘 -2-일) 에톡시 ]- [1,3]옥사졸로[5,4- b ]피리딘 -2-일}피리딘
0 ℃에서 무수 테트라하이드로푸란 (1 mL) 중 1-(5-메톡시피리딘-2-일)에탄-1-올 (20 mg, 0.13 mmol), 2-(피리딘-3-일)-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-6-올 (22 mg, 0.10 mmol, 방법 30에 의해 제조됨) 및 트리페닐포스핀 (41 mg, 0.16 mmol)의 교반된 용액에 디아이소프로필 아조디카복실레이트 (0.031 mL, 0.16 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새도록 교반하였다. 혼합물을 물 (15 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (2 x 15 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 마그네슘 설페이트 위에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. FCC (실리카, 헵탄 중 50 - 100% 에틸 아세테이트) 및 예비 HPLC (아세토니트릴/물)에 의한 정제로 무색의 결정성 고체로서 표제 화합물 7.4 mg (21% 수율)을 얻었다.
실시예 2, 방법 25: 3 -{6-[1-(5- 메톡시피리딘 -2-일) 에톡시 ]- [1,3]옥사졸로[5,4- b ]피리딘 -2-일}피리딘
δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.31 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.81 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.50 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.7, 3.0 Hz, 1H), 5.63 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 1.64 (d, J = 6.4 Hz, 3H). Tr (MET-uHPLC-AB-101) = 2.6 분, (ES+) (M+H)+ 349.
상기 기술된 방법 25를 사용하여 하기 예들을 제조하였다:
Ex. 구조 분자량 IUPAC 명칭 LCMS 데이터
1
Figure pct00102
 348.36 3-{6-[1-(5-메톡시피리딘-2-일)에톡시]-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일}피리딘 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.6 분, (ES+) (M+H)+ 349
방법 26
방법 26에 대한 계획
Figure pct00103
단계 1, 방법 26: 4-{5-[(5-메톡시피라진-2-일)메톡시]-1-벤조푸란-2-일}피리딘-3-카보니트릴
질소 하에서 나트륨 하이드라이드 (미네랄 오일 중 60%, 11.8 mg, 0.29 mmol)에 N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 중 4-(5-하이드록시-1-벤조푸란-2-일)피리딘-3-카보니트릴 (57 mg, 0.27 mmol, 방법 9에 의해 제조됨)의 용액을 첨가하고 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. N,N-디메틸포름아미드 (0.5 mL) 중 (5-메톡시피라진-2-일)메틸 메탄설포네이트 (64 mg, 0.3 mmol, 방법 20에 의해 제조됨)의 용액을 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 혼합물을 물 (3 mL)로 퀸칭하고 실온으로 냉각시켰다. 결과의 현탁액을 여과하고, 물 (3 mL), 메탄올 (2 mL) 및 헵탄 (5 mL)으로 세척하여 황갈색 분말로서 표제 화합물 63 mg (65% 수율)을 얻었다.
실시예 1, 방법 26: 4 -{5-[(5- 메톡시피라진 -2-일) 메톡시 ]-1-벤조푸란-2-일}피리딘-3-카보니트릴
δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.12 (s, 1H), 8.92 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.66 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.93 (s, 3H). Tr (MET-uHPLC-AB-101) = 3.5 분, (ES+) (M+H)+ 359.
상기 기술된 방법 26을 사용하여 하기 예들을 제조하였다:
Ex. 구조 분자량 IUPAC 명칭 LCMS 데이터
1
Figure pct00104
 358.35 4-{5-[(5-메톡시피라진-2-일)메톡시]-1-벤조푸란-2-일}피리딘-3-카르보니트릴 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.5 분, (ES+) (M+H)+ 359
방법 27
방법 27에 대한 계획
Figure pct00105
단계 1, 방법 27: 메틸 5-(메톡시메톡시)피리딘-2-카복실레이트
나트륨 하이드라이드 (미네랄 오일 중 60%, 144 mg, 3.59 mmol)를 무수 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL)에 현탁하고 0 ℃로 냉각시켰다. N,N-디메틸포름아미드 (5 mL)에 용해된 메틸 5-하이드록시피리딘-2-카복실레이트 (500 mg, 3.27 mmol)를 현탁액에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 교반하고 30분에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 반응물을 0 ℃로 냉각시키고 클로로 (메톡시)메탄 (0.26 mL, 3.43 mmol)을 15분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고 16시간 동안 교반하였다. 물 (20 mL)을 첨가하고 용매를 진공에서 제거하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 (1:1; 100 mL) 사이에 분배하고 에틸 아세테이트 (3 x 60 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 물 (3 x 80 mL), 소금물 (50 mL)로 세척하고, 마그네슘 설페이트 위에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 방치시 응고되는 주황색 오일로서 표제 화합물 0.6 g (89% 수율)을 얻었다. Tr (METCR1278) = 1.33 분, (ES+) (M+H)+ 198.
단계 2, 방법 27: [5-( 메톡시메톡시 )피리딘-2-일]메탄올
질소 대기 하에서 메틸 5-(메톡시메톡시)피리딘-2-카복실레이트 (0.39 g, 1.9 mmol)를 무수 테트라하이드로푸란 (15 mL)에 용해시키고 0 ℃로 냉각시켰다. 테트라하이드로푸란 (0.87 mL, 2.09 mmol) 중 2.4 M 리튬 알루미늄 하이드라이드를 5분 기간에 걸쳐 적가하고, 반응물을 0 ℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 로셸 염 (Rochelle's salt) 용액 (1 mL)을 10분에 걸쳐 격렬하게 교반하면서 적가하고 반응 혼합물을 1시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 형성된 에멀젼을 종이를 통해 여과하였다. 여과지를 포화 나트륨 바이카보네이트 용액 (10 mL)으로 세척한 후 이어서 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 세척하였다. 상을 분리하고 수층을 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 소금물 (10 mL)로 세척하고 나트륨 설페이트 위에서 건조하고, 여과 및 농축하여 주황색 오일로서 표제 화합물 276 mg (86% 수율)을 얻었다. Tr (METCR1278) = 1.09 분, (ES+) (M+H)+ 170.
단계 3, 방법 27: [5-( 메톡시메톡시 )피리딘-2-일] 메틸 메탄설포네이트
질소 대기에서 [5-(메톡시메톡시)피리딘-2-일]메탄올 (276 mg, 1.63 mmol)을 디클로로메탄 (5 mL)에 용해시키고, 0 ℃로 냉각시키고 교반하였다. 트리에틸아민 (250 μL, 1.79 mmol)을 첨가한 후 이어서, 메탄설포닐 클로라이드 (133 μL, 1.71 mmol)를 적가하였다. 반응물을 45분 동안 교반하고 실온으로 가온하였다. 물 (5 mL)을 첨가하고 상을 분리하였다. 수층을 디클로로메탄 (3 x 15 mL)으로 추출하고; 조합된 유기 추출물을 소금물 (10 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 위에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 암적색 오일로서 표제 화합물 275 mg (59% 수율)을 얻었으며 이것을 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다. Tr (METCR1278) = 1.35 분, (ES+) (M+H)+ 248.
단계 4, 방법 27: 5 -{[5-( 메톡시메톡시 )피리딘-2-일] 메톡시 }-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸
0 ℃의 질소 대기에서 [5-(메톡시메톡시)피리딘-2-일]메틸 메탄설포네이트 (276 mg, 1.11 mmol) 및 2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-올 (215 mg, 1.01 mmol, 방법 14에 의해 제조됨)을 무수 N,N-디메틸포름아미드 (8 mL)에서 용해시키고 10분 동안 교반하였다. 나트륨 하이드라이드 (미네랄 오일 중 60%, 122 mg, 3.04 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 물 (1 mL)을 첨가하고 반응물을 10분 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 물 (20 mL) 사이에 분배하였다. 수층을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 소금물 (10 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 위에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. FCC (실리카, 헵탄 중 10-100% 에틸 아세테이트)에 의한 정제로 흰색 고체로서 표제 화합물, 135 mg (36% 수율)을 얻었다. Tr (METCR1278) = 1.78 분, (ES+) (M+H)+ 364.
단계 5, 방법 27: 6-( {[2-(피리딘-3-일)-1,3- 벤즈옥사졸 -5-일] 옥시 } 메틸 )피리딘-3-올
테트라하이드로푸란 (20 mL) 중 5-{[5-(메톡시메톡시)피리딘-2-일]메톡시}-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸 (135 mg, 0.37 mmol)의 용액에 3 M 수성 염산 (1.3 mL)을 첨가하고 혼합물을 60 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 물 (10 mL)로 희석하고, 고체 나트륨 바이카보네이트를 pH 8까지 첨가하였다. 혼합물을 물로 희석하였다. 혼합물을 종이를 통해 여과하고 흡입 하에 수거하여 베이지색 고체로서 표제 화합물 101 mg (85% 수율)을 얻었다.
실시예 1, 방법 27: 6-( {[2-(피리딘-3-일)-1,3- 벤즈옥사졸 -5-일] 옥시 } 메틸 )피리딘-3-올
δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.80 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.51 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H). Tr (MET-uHPLC-AB-101) = 1.91 분, (ES+) (M+H)+ 320.
상기 기술된 방법 27을 사용하여 하기 예들을 제조하였다:
Ex. 구조 분자량 IUPAC 명칭 LCMS 데이터
1
Figure pct00106
 319.31 6-({[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]옥시}메틸)피리딘-3-올 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.91 분, (ES+) (M+H)+ 320
방법 28
방법 28에 대한 계획
Figure pct00107
단계 1, 방법 28: 프로프 -2-엔-1-일 5-( 프로프 -2-엔-1- 일옥시 ) 피라진 -2-카복실레이트
질소 하에서 N,N-디메틸포름아미드 (25 mL) 중 나트륨 하이드라이드 (미네랄 오일 중 60%, 1.16 g, 29.0 mmol)에 알릴 알콜 (9.90 mL, 144.9 mmol)을 적가하고 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. N,N-디메틸포름아미드 (25 mL) 중 메틸 5-클로로피라진-2-카복실레이트 (5 g, 29.0 mmol)의 용액을 첨가하고 혼합물을 90 ℃에서 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (5 mL)로 퀸칭하고, 물 (200 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (2 x 200 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 나트륨 설페이트 위에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. FCC (실리카, 헵탄 중 0-30% 에틸 아세테이트)에 의한 정제로 연한 노란색 오일로서 표제 화합물 2.31 g (27% 수율)을 얻었다. δH NMR (500 MHz, DMSO) 8.85 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 6.07 (dddd, J = 25.3, 22.6, 10.7, 5.5 Hz, 2H), 5.43 (ddd, J = 17.2, 9.2, 1.5 Hz, 2H), 5.34 - 5.25 (m, 2H), 4.94 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.83 (d, J = 5.5 Hz, 2H). Tr (METCR1278) = 1.83 분, (ES+) (M+H)+ 221.
단계 2, 방법 28: [5-( 프로프 -2-엔-1- 일옥시 ) 피라진 -2-일]메탄올
질소 하에서 나트륨 보로하이드라이드 (2.17 g, 57.4 mmol)를 무수 테트라하이드로푸란 (150 mL) 중 프로프-2-엔-1-일 5-(프로프-2-엔-1-일옥시)피라진-2-카복실레이트 (2.3 g, 10.4 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 55 ℃에서 15분 동안 환류시킨 다음 메탄올 (14 mL, 344.6 mmol)을 서서히 첨가하였다. 반응물을 65 ℃에서 30분 동안 환류시킨 다음 물 (10 mL)로 퀸칭하였다. 혼합물을 물 (200 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (2 x 200 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 나트륨 설페이트 위에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. FCC (실리카, 헵탄 중 20-60% 에틸 아세테이트)에 의한 정제로 무색 오일로서 표제 화합물 1.09 g (63% 수율)을 얻었다. δH NMR (500 MHz, DMSO) 8.25 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 6.07 (ddt, J = 16.1, 10.6, 5.4 Hz, 1H), 5.44 - 5.36 (m, 2H), 5.28 - 5.23 (m, 1H), 4.84 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.54 (d, J = 5.6 Hz, 2H). Tr (METCR1278) = 1.23 분, (ES+) (M+H)+ 167.
단계 3, 방법 28: [5-( 프로프 -2-엔-1- 일옥시 ) 피라진 -2-일] 메틸 메탄설포네이트
질소 하에서 디클로로메탄 (10 mL) 중 [5-(프로프-2-엔-1-일옥시)피라진-2-일]메탄올 (200 mg, 1.20 mmol)의 교반된 현탁액에 트리에틸아민 (0.18 mL, 1.32 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고 메탄설포닐 클로라이드 (0.098 mL, 1.26 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (30 mL) 및 물 (30 mL) 사이에 분배하였다. 유기 추출물을 나트륨 설페이트 위에서 건조하고, 여과 및 농축하여 노란색 오일로서 표제 화합물 309 mg (정량 수율)을 얻었으며 이것을 다음 단계에서 직접 사용하였다. Tr (METCR1278) = 1.61 분, (ES+) (M+H)+ 245.
단계 4, 방법 28: 5 -{[5-( 프로프 -2-엔-1- 일옥시 ) 피라진 -2-일] 메톡시 }-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸
질소 하에서 N,N-디메틸포름아미드 (6 mL) 중 [5-(프로프-2-엔-1-일옥시)피라진-2-일]메틸 메탄설포네이트 (291 mg, 1.19 mmol) 및 2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-올 (230 mg, 1.08 mmol, 방법 14에 의해 제조됨)에 나트륨 하이드라이드 (미네랄 오일 중 60%, 48 mg, 1.19 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 혼합물을 물 (1 mL)로 퀸칭하고, 물 (30 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (2 x 30 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 나트륨 설페이트 위에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. FCC (실리카, 디클로로메탄 중 0-2% 메탄올)에 의한 정제로 황백색 고체로서 표제 화합물 262 mg (67% 수율)을 얻었다. Tr (MET-uHPLC-AB-101) = 3.46 분, (ES+) (M+H)+ 361.
단계 5, 방법 28: 5-( {[2-(피리딘-3-일)-1,3- 벤즈옥사졸 -5-일] 옥시 } 메틸 )-1,2-디하이드로피라진-2-온
N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 5-{[5-(프로프-2-엔-1-일옥시)피라진-2-일]메톡시}-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸 (250 mg, 0.69 mmol) 및 N,N-디메틸 바르비투르산 (108 mg, 0.69 mmol)의 용액을 질소의 흐름을 이용하여 10분 동안 탈기시켰다. 그 다음에 테트라키스 (트리페닐포스핀)팔라듐(0) (16 mg, 0.014 mmol)을 첨가하고 혼합물을 질소 대기 하에 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고 침전물을 여과하고 진공 하에 건조하여 조 생성물, 186 mg을 얻었다. 조 생성물 50 mg을 디클로로메탄 (2 mL) 중에서 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고 진공하에 건조하여 황백색 분말로서 표제 화합물 44 mg (20% 수율)을 얻었다. Tr (MET-uHPLC-AB-101) = 1.86 분, (ES+) (M+H)+ 321.
단계 6, 방법 28: 1 - 메틸 -5-({[2-(피리딘-3-일)-1,3- 벤즈옥사졸 -5-일] 옥시 }메틸)-1,2-디하이드로피라진-2-온
압력 튜브에서 무수 톨루엔 (2 mL) 중 5-({[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]옥시}메틸)-1,2-디하이드로피라진-2-온 (30 mg, 0.094 mmol) 및 은 카보네이트 (65 mg, 0.23 mmol)의 교반된 현탁액에 메틸 아이오다이드 (0.014 mL, 0.22 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 140 ℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 mL)로 희석하고, 유리 섬유 필터 GFF 종이를 통해 여과하고 에틸 아세테이트 (2 x 5 mL)로 세척하였다. 여과물을 진공에서 농축하고 예비 HPLC (아세토니트릴/물)로 정제하여 황백색 고체로서 표제 화합물 3.2 mg (10% 수율)을 얻었다.
실시예 1, 방법 28: 1 - 메틸 -5-({[2-(피리딘-3-일)-1,3- 벤즈옥사졸 -5-일] 옥시 }메틸)-1,2-디하이드로피라진-2-온
δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.80 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.51 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 8.06 - 8.02 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.46 (s, 3H). Tr (MET-uHPLC-AB-101) = 2.03 분, (ES+) (M+H)+ 335.
상기 기술된 방법 28을 사용하여 하기 예들을 제조하였다:
Ex. 구조 분자량 IUPAC 명칭 LCMS 데이터
1
Figure pct00108
 334.33 1-메틸-5-({[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]옥시}메틸)-1,2-디하이드로피라진-2-온 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.03 분, (ES+) (M+H)+ 335
2
Figure pct00109
 360.37 5-{[5-(프로프-2-엔-1-일옥시)피라진-2-일]메톡시}-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.73 분, (ES+) (M+H)+ 361
3
Figure pct00110
 320.30 5-({[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]옥시}메틸)-1,2-디하이드로피라진-2-온 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.86 분, (ES+) (M+H)+ 321
방법 29
방법 29에 대한 계획
Figure pct00111
단계 1, 방법 29: 5 - 메톡시 -2-(피페라진-1-일)피리미딘
두 개의 마이크로파 튜브를 2-클로로-5-메톡시피리미딘 (2 x 250 mg, 3.46 mmol) 및 피페라진 (2 x 1.49 g, 34.6 mmol)으로 채웠다. 아이소프로판올 (2 x 2.5 mL)을 각 튜브에 첨가하고 반응 혼합물을 마이크로파로 140 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 조합하고, 디에틸 에테르 (50 mL)로 희석하고, 여과하고, 여과물을 농축하고 물 (50 mL) 및 디에틸 에테르 (50 mL) 사이에 분배하였다. 수층을 디에틸 에테르 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 소금물 (50 mL)로 세척하고, 마그네슘 설페이트 위에서 건조하고, 여과 및 농축하여 흰색 고체로서 표제 화합물 277 mg (32% 수율)을 얻었다. δH NMR (500 MHz, 클로로포름) 8.10 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.78 - 3.73 (m, 4H), 3.03 - 2.93 (m, 4H).
단계 2, 방법 29: 5-[4-(5-메톡시피리미딘-2-일)피페라진-1-일]-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸
5-브로모-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸 (200 mg, 0.73 mmol), 5-메톡시-2-(피페라진-1-일)피리미딘 (180 mg, 0.87 mmol), 나트륨 tert 부톡시드 (84 mg, 0.87 mmol) 및 테트라하이드로푸란 (5 mL)을 질소를 이용하여 20분 동안 탈기시켰다. 팔라듐(II) 아세테이트 (8 mg, 0.04 mmol) 및 [2',6'-비스(프로판-2-일옥시)바이페닐-2-일] (디사이클로헥실)포스판 (17 mg, 0.04 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 70 ℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 물 (20 mL) 사이에 분배하였다. 수층을 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 소금물 (20 mL)로 세척하고, 마그네슘 설페이트 위에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. FCC (실리카, 헵탄 중 25-100% 에틸 아세테이트)에 의한 정제 및 디에틸 에테르 (5 mL)로의 분쇄로 옅은 노란색 고체로서 표제 화합물 43 mg (15% 수율)을 얻었다.
실시예 1, 방법 29: 5 -[4-(5- 메톡시피리미딘 -2-일)피페라진-1-일]-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸
δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.32 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.79 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.50 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 8.25 (s, 2H), 7.69 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 3.86 - 3.80 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 3.27 - 3.21 (m, 4H). Tr (MET-uHPLC-AB-101) = 3.13 분, (ES+) (M+H)+ 389.
상기 기술된 방법 29를 사용하여 하기 예들을 제조하였다:
Ex. 구조 분자량 IUPAC 명칭 LCMS 데이터
1
Figure pct00112
 388.42 5-[4-(5-메톡시피리미딘-2-일)피페라진-1-일]-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.13 분, (ES+) (M+H)+ 389
방법 30
방법 30에 대한 계획
Figure pct00113
단계 1, 방법 30: 2-( 피리딘-3-일)- [1,3]옥사졸로[5,4- b ]피리딘 -6-올
실온에서 2-(피리딘-3-일)-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-6-아민 (960 mg, 4.52 mmol, 방법 19에 의해 제조됨)을 수중 (15 mL) 황산 (4.82 mL, 90.5 mmol)의 교반된 용액에 나누어서 첨가하였다. 용액을 0-5 ℃로 냉각시키고 수중 (10 mL) 나트륨 니트라이트 (343 mg, 4.98 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 0-5 ℃에서 10분 동안 교반하였다. 수중 (100 mL)구리(II) 나이트레이트 tri하이드레이트 (55.1 g, 226.2 mmol)의 용액을 첨가한 후 이어서, 구리(I) 옥시드 (647 mg, 4.52 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 격렬하게 흔들었다. 혼합물을 포화 나트륨 바이카보네이트를 사용하여 pH 8-9까지 염기성화하였다. 33% 수성 암모니아 (20 mL)를 첨가하고 수용액을 에틸 아세테이트 (2 x 500 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 나트륨 설페이트 위에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. 디클로로메탄 (10 mL)에서의 분쇄로 노란색 고체로서 표제 화합물 390 mg (40% 수율)을 얻었다. δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.34 (s, 1H), 8.82 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.53 (dt, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 7.7, 4.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 2.5 Hz, 1H). Tr (METCR1278) = 1.25 분, (ES+) (M+H)+ 214.
단계 2, 방법 30: 3 -{6-[(5- 메톡시피리딘 -2-일) 메톡시 ]- [1,3]옥사졸로[5,4- b ]피리딘 -2-일}피리딘
질소 하에서 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 2-(피리딘-3-일)-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-6-올 (50 mg, 0.24 mmol) 및 2-(클로로메틸)-5-메톡시피리딘 하이드로클로라이드 (46 mg, 0.24 mmol)의 용액에 나트륨 하이드라이드 (미네랄 오일 중 60%, 21 mg, 0.52 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 혼합물을 물 (1 mL)로 퀸칭하고, 물 (15 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (2 x 15 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 나트륨 설페이트 위에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. FCC (실리카, 디클로로메탄 중 0-3% 메탄올)에 이어서 예비 HPLC (아세토니트릴/물)에 의한 정제로 황백색 분말로서 표제 화합물 29.3 mg (37% 수율)을 얻었다.
실시예 1, 방법 30: 3 -{6-[(5- 메톡시피리딘 -2-일) 메톡시 ]- [1,3]옥사졸로[5,4- b ]피리딘 -2-일}피리딘
δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.35 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.83 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.55 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.6, 3.0 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.84 (s, 3H). Tr (MET-uHPLC-AB-101) = 2.36 분, (ES+) (M+H)+ 335.
상기 기술된 방법 30을 사용하여 하기 예들을 제조하였다:
Ex. 구조 분자량 IUPAC 명칭 LCMS 데이터
1
Figure pct00114
 334.33 3-{6-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일}피리딘 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.36 분, (ES+) (M+H)+ 335
방법 31
방법 31에 대한 계획
Figure pct00115
단계 1, 방법 31: 5-( 1-메틸-1 H -피라졸-4- 일 )-2-(피리딘-3- 일 )-1,3-벤즈옥사졸
5-브로모-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸 (300 mg, 1.09 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (250 mg, 1.2 mmol) 및 2 M 나트륨 카보네이트 (1 mL)를 무수 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL)에 현탁하고 질소 흐름 하에서 5분 동안 소니케이션하였다. 테트라키스 (트리페닐포스핀)팔라듐(0) (63 mg, 0.05 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 80 ℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 물 (30 mL) 사이에 분배하고 상을 분리하였다. 수층을 에틸 아세테이트 (2 x 30 mL)로 추출하고, 조합된 유기물을 소금물 용액 (5 mL)으로 세척하고, 나트륨 설페이트 위에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. FCC (실리카, 헵탄 중 0-60% 에틸 아세테이트)에 의한 정제로 흰색 고체로서 표제 화합물, 160 mg (53% 수율)을 얻었다.
실시예 1, 방법 31: 5-( 1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-2-(피리딘-3-일)-1,3- 벤즈옥사졸
δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.36 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.81 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.54 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.04 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.74 - 7.56 (m, 2H), 3.88 (s, 3H). Tr (MET-uHPLC-AB-101) = 2.39 분, (ES+) (M+H)+ 277.
상기 기술된 방법 31을 사용하여 하기 예들을 제조하였다:
Ex. 구조 분자량 IUPAC 명칭 LCMS 데이터
1
Figure pct00116
 276.29 5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.39 분, (ES+) (M+H)+ 277
방법 32
방법 32에 대한 계획
Figure pct00117
단계 1, 방법 32: 5-(클로로메틸 )-2-메톡시 피리딘
질소 하에서 디클로로메탄 (2 mL) 중 (6-메톡시피리딘-3-일)메탄올 (75 mg, 0.54 mmol)의 교반된 용액에 트리에틸아민 (0.083 mL, 0.59 mmol)을 첨가한 후 이어서 메탄설포닐 클로라이드 (0.044 mL, 0.57 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (10 mL) 및 물 (10 mL) 사이에 분배하였다. 유기 추출물을 나트륨 설페이트 위에서 건조하고, 여과 및 농축하여 노란색 오일로서 표제 화합물 88 mg (정량 수율)을 얻었다. Tr (METCR1278) = 1.63 분, (ES+) (M+H)+ 158/160.
단계 2, 방법 32: 3 -{6-[(6- 메톡시피리딘 -3-일) 메톡시 ]- [1,3]옥사졸로[5,4- b ]피리딘 -2-일}피리딘
질소 하에서 N,N-디메틸포름아미드 (4 mL) 중 2-(피리딘-3-일)-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-6-올 (90 mg, 0.42 mmol, 방법 30에 의해 제조됨) 및 5-(클로로메틸)-2-메톡시피리딘 (73 mg, 0.46 mmol)의 용액에 나트륨 하이드라이드 (미네랄 오일 중 60%, 19 mg, 0.46 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 혼합물을 물 (1 mL)로 퀸칭하고, 물 (30 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (2 x 30 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 나트륨 설페이트 위에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. FCC (실리카, 디클로로메탄 중 0-3% 메탄올)에 의한 정제 및 DMSO:아세토니트릴 (1:1, 10 mL)로부터의 재결정화로 황백색 분말로서 표제 화합물 25.2 mg (18% 수율)을 얻었다.
실시예 1, 방법 32: 3 -{6-[(6- 메톡시피리딘 -3-일) 메톡시 ]- [1,3]옥사졸로[5,4- b ]피리딘 -2-일}피리딘
δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.83 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.55 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.86 (s, 3H). Tr (MET-uHPLC-AB-101) = 2.78 분, (ES+) (M+H)+ 335.
상기 기술된 방법 32를 사용하여 하기 예들을 제조하였다:
Ex. 구조 분자량 IUPAC 명칭 LCMS 데이터
1
Figure pct00118
 334.33 3-{6-[(6-메톡시피리딘-3-일)메톡시]-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일}피리딘 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.78 분, (ES+) (M+H)+ 335
방법 33
방법 33에 대한 계획
Figure pct00119
단계 1, 방법 33: 5 - 메톡시 -2-[4-( 메톡시메톡시 ) 페녹시메틸 ]피리딘
질소 하에서 N,N-디메틸포름아미드 (40 mL) 중 4-(메톡시메톡시)페놀 (1.1g, 7.13 mmol, Journal of Organic Chemistry, 71 (22), 2006, 8614에서 기술됨) 및 2-(클로로메틸)-5-메톡시피리딘 하이드로클로라이드 (1.39 g, 7.13 mmol)의 교반된 용액에 나트륨 하이드라이드 (미네랄 오일 중 60%, 599 mg, 15.0 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그 다음에 혼합물을 물 (4 mL)로 퀸칭하고, 물 (150 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (2 x 150 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 나트륨 설페이트 위에서 건조하고, 여과 및 농축하여 밝은 갈색 오일로서 표제 화합물 2.2 g (정량 수율)을 얻었다. δH NMR (500 MHz, DMSO) 8.27 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.53 - 7.34 (m, 2H), 6.94 (s, 4H), 5.09 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.35 (s, 3H). Tr (METCR1278) = 1.71 분, (ES+) (M+H)+ 276.
단계 2, 방법 33: 4 -[(5- 메톡시피리딘 -2-일) 메톡시 ]페놀
테트라하이드로푸란 (100 mL) 중 5-메톡시-2-[4-(메톡시메톡시)페녹시메틸]피리딘 (1.96 g, 7.12 mmol)의 용액에 수성 3 M 염산 (23.4 mL)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 그 다음에 혼합물을 40 ℃에서 5시간 ㄷ동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 (200 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (2 x 250 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 나트륨 설페이트 위에서 건조하고, 여과 및 농축하여 밝은 분홍색 분말로서 표제 화합물 1.46 g (87% 수율)을 얻었다. δH NMR (500 MHz, DMSO) 8.92 (s, 1H), 8.26 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.47 - 7.37 (m, 2H), 6.86 - 6.78 (m, 2H), 6.69 - 6.62 (m, 2H), 4.98 (s, 2H), 3.83 (s, 3H). Tr (METCR1278) = 1.32 분, (ES+) (M+H)+ 232.
단계 3, 방법 33: 4 -[(5- 메톡시피리딘 -2-일) 메톡시 ]-2-니트로페놀
-50 ℃에서 질소 하에서 1,2-디메톡시에탄 (30 mL) 및 설폴란 (15 mL) 중 4-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]페놀 (1.46 g, 6.31 mmol)의 교반된 현탁액에 니트로늄 테트라플루오로보레이트 (845 mg, 6.31 mmol)의 현탁액을 첨가하였다. 혼합물을 -50 ℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온으로 서서히 가온하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고 잔류물을 FCC (실리카, 헵탄 중 20-50% 에틸 아세테이트에 이어서 디클로로메탄 중 10% 메탄올)로 정제하여 노란색 분말로서 표제 화합물 659 mg (33% 수율)을 얻었다. δH NMR (500 MHz, DMSO) 10.49 (s, 1H), 8.28 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 9.1, 3.1 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 3.83 (s, 3H). Tr (METCR1278) = 1.75 분, (ES+) (M+H)+ 277.
단계 4, 방법 33: 2 -아미노-4-[(5- 메톡시피리딘 -2-일) 메톡시 ]페놀
4-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-2-니트로페놀 (460 mg, 1.66 mmol) 및 나트륨 디티오나이트 (1.16 g, 6.66 mmol)에 에탄올 (25 mL) 및 물 (25 mL)을 첨가하고 혼합물을 75 ℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 그 다음에 혼합물에 나트륨 디티오나이트 (0.58 g, 3.33 mmol)를 첨가하고 혼합물을 75 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (150 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (2 x 150 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 나트륨 설페이트 위에서 건조하고, 여과 및 농축하여 밝은 갈색 고체로서 표제 화합물 292 mg (71% 수율)을 얻었다. δH NMR (500 MHz, DMSO) 8.49 (s, 1H), 8.25 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 6.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.02 (dd, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.82 (s, 3H). Tr (METCR1278) = 1.23 분, (ES+) (M+H)+ 247.
단계 5, 방법 33: N -{2- 하이드록시 -5-[(5- 메톡시피리딘 -2-일) 메톡시 ]페닐}-1-메틸-1 H -피라졸-4-카복스아미드
질소 하에서 테트라하이드로푸란 (2 mL) 중 2-아미노-4-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]페놀 (95 mg, 0.39 mmol) 및 디아이소프로필에틸아민 (0.077 mL, 0.46 mmol)의 교반된 용액에 1-메틸-1H-피라졸-4-카보닐 클로라이드 (60 mg, 0.46 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (15 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (2 x 15 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 나트륨 설페이트 위에서 건조하고, 여과 및 농축하여 밝은 갈색 고체로서 표제 화합물 131 mg (96% 수율)을 얻었다. Tr (METCR1278) = 1.36 분, (ES+) (M+H)+ 355.
단계 6, 방법 33: 5 -[(5- 메톡시피리딘 -2-일) 메톡시 ]-2-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-1,3-벤즈옥사졸
N-{2-하이드록시-5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]페닐}-1-메틸-1H-피라졸-4-카복스아미드 (65 mg, 0.18 mmol) 및 아세트산 (1 mL)을 마이크로파로 200 ℃에서 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고 잔류물을 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액 (20 mL)으로 희석하고 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 나트륨 설페이트 위에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. FCC (실리카, 헵탄 중 20-80% 에틸 아세테이트) 및 예비 HPLC (아세토니트릴/물)에 의한 정제로 흰색 고체로서 표제 화합물 36 mg (58% 수율)을 얻었다.
실시예 1, 방법 33: 5 -[(5- 메톡시피리딘 -2-일) 메톡시 ]-2-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-1,3-벤즈옥사졸
δH NMR (500 MHz, DMSO) 8.52 (s, 1H), 8.30 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.6, 3.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.84 (s, 3H). Tr (MET-uHPLC-AB-101) = 2.46 분, (ES+) (M+H)+ 337.
상기 기술된 방법 33을 사용하여 하기 예들을 제조하였다:
Ex. 구조 분자량 IUPAC 명칭 LCMS 데이터
1
Figure pct00120
 336.34 5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,3-벤즈옥사졸 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.46 분, (ES+) (M+H)+ 337
2
Figure pct00121
 334.33 5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-2-(피라진-2-일)-1,3-벤즈옥사졸 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.42 분, (ES+) (M+H)+ 335
3
Figure pct00122
 389.45 [(3-{5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸-2-일}페닐)메틸]디메틸아민 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.86 분, (ES+) (M+H)+ 390
방법 34
방법 34에 대한 계획
Figure pct00123
단계 1, 방법 34: N -{2- 하이드록시 -5-[(5- 메톡시피리딘 -2-일) 메톡시 ]페닐}-1,3-티아졸-5-카복스아미드
질소 하에서 피리딘 (1 mL) 중 2-아미노-4-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]페놀 (150 mg, 50% 순도, 0.30 mmol, 방법 33에 의해 제조됨), 1,3-티아졸-5-카복시산 (43 mg, 0.33 mmol) 및 에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (76 mg, 0.40 mmol)의 교반된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 나트륨 설페이트 위에서 건조하고, 여과 및 농축하여 갈색 고체로서 조 표제 화합물 220 mg을 얻었으며 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다. Tr (METCR1278) = 1.44 분, (ES+) (M+H)+ 358.
단계 2, 방법 34: 5 -[(5- 메톡시피리딘 -2-일) 메톡시 ]-2-(1,3-티아졸-5-일)-1,3-벤즈옥사졸
N-{2-하이드록시-5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]페닐}-1,3-티아졸-5-카복스아미드 (109 mg, 0.30 mmol) 및 아세트산 (2 mL)을 마이크로파로 200 ℃에서 40분 동안 가열하였다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액 (10 mL)으로 희석하고 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 나트륨 설페이트 위에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. FCC (실리카, 25-80% 에틸 아세테이트 헵탄 중) 및 예비 HPLC (아세토니트릴/물)에 의한 정제로 흰색 분말로서 표제 화합물 32 mg (31% 수율)을 얻었다.
실시예 1, 방법 34: 5 -[(5- 메톡시피리딘 -2-일) 메톡시 ]-2-(1,3-티아졸-5-일)-1,3-벤즈옥사졸
δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.39 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.30 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 2H), 7.12 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.84 (s, 3H). Tr (MET-uHPLC-AB-101) = 2.71 분, (ES+) (M+H)+ 340.
상기 기술된 방법 34를 사용하여 하기 예들을 제조하였다:
Ex. 구조 분자량 IUPAC 명칭 LCMS 데이터
1
Figure pct00124
 339.37 5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-2-(1,3-티아졸-5-일)-1,3-벤즈옥사졸 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.71 분, (ES+) (M+H)+ 340
2
Figure pct00125
 353.41 5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-2-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,3-벤즈옥사졸 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.44 분, (ES+) (M+H)+ 354
3
Figure pct00126
 407.42 2-[5-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일]-5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.85 분, (ES+) (M+H)+ 408
4
Figure pct00127
 334.34 5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-2-(피리미딘-5-일)-1,3-벤즈옥사졸 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.46 분, (ES+) (M+H)+ 335
5
Figure pct00128
 374.40 2-(2,3-디하이드로-1-벤조푸란-2-일)-5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.5 분, (ES+) (M+H)+ 375
6
Figure pct00129
 374.40 2-[(2R)-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-2-일]-5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.54 분, (ES+) (M+H)+ 375
7
Figure pct00130
 374.40 2-[(2S)-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-2-일]-5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.55 분, (ES+) (M+H)+ 375
8
Figure pct00131
 347.37 5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-2-(5-메틸피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.89 분, (ES+) (M+H)+ 348
9
Figure pct00132
 383.37 5-페닐-N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복스아미드 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.04 분, (ES+) (M+H)+ 384
10
Figure pct00133
 334.34 5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-2-(피리미딘-4-일)-1,3-벤즈옥사졸 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.37 분, (ES+) (M+H)+ 335
방법 35
방법 35에 대한 계획
Figure pct00134
단계 1, 방법 35: 2-( 피리딘-2- 일옥시 )에탄-1- 올
나트륨 하이드라이드 (미네랄 오일 중 60%, 139 mg, 3.48 mmol) 및 2-브로모피리딘 (500 mg, 3.16 mmol)의 혼합물을 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL)에 용해시켰다. 에탄-1,2-디올 (2.12 mL, 37.98 mmol)을 적가하고 혼합물을 130 ℃에서 밤새도록 가열하였다. 혼합물 실온으로 냉각시키고, 물 (20 mL)을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 물 (2 x 10 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 위에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. FCC (실리카, 헵탄 중 2-40% 에틸 아세테이트)에 의한 정제로 무색 오일로서 표제 화합물 135 mg (31% 수율)을 얻었다. δH NMR (500 MHz, 클로로포름) 8.23 - 8.06 (m, 1H), 7.61 (ddd, J = 9.0, 7.1, 2.0 Hz, 1H), 6.91 (ddd, J = 7.0, 5.1, 0.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.53 - 4.41 (m, 2H), 4.02 - 3.90 (m, 2H), 3.81 (br. s, 1H). Tr (METCR1278) = 0.59 분, (ES+) (M+H)+ 140.
단계 2, 방법 35: 2-( 2- 클로로에톡시 )피리딘
0 ℃에서 질소 하에서 디클로로메탄 (2 mL) 중 2-(피리딘-2-일옥시)에탄-1-올 (56 mg, 0.4 mmol)의 교반된 용액에 트리에틸아민 (0.06 mL, 0.44 mmol)을 첨가한 후 이어서 메탄설포닐 클로라이드 (0.03 mL, 0.42 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 트리에틸아민 (0.06 mL, 0.44 mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드 (0.03 mL, 0.42 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (10 mL) 및 물 (10 mL) 사이에 분배하였다. 유기 추출물을 나트륨 설페이트 위에서 건조하고, 여과 및 농축하여 노란색 오일로서 조 표제 화합물 58 mg (91% 수율)을 얻었으며, 이것을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 3, 방법 35: 5 -[2-(피리딘-2- 일옥시 ) 에톡시 ]-2-(피리딘-3-일)-1,3- 벤즈옥사졸
질소 하에서 나트륨 하이드라이드 (미네랄 오일 중 60%, 12 mg, 0.3 mmol)에 N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 중 2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-올 (57 mg, 0.27 mmol, 방법 14에 의해 제조됨)의 용액을 첨가하고 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. N,N-디메틸포름아미드 (0.5 mL) 중 2-(2-클로로에톡시)피리딘 (57 mg, 0.36 mmol)의 용액을 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 혼합물을 60 ℃로 3시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 나트륨 하이드라이드 (미네랄 오일 중 60%, 12 mg, 0.3 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 혼합물을 물 (3 mL)로 퀸칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 5 mL)로 추출하고, 조합된 유기층을 물 (2 x 5 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 위에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. FCC (실리카, 디클로로메탄 중 1-10% 메탄올)에 의한 정제 및 tert-부틸 메틸 에테르:에틸 아세테이트 (9:1, 10 mL)로부터의 재결정화로 흰색 결정으로서 표제 화합물 15 mg (17% 수율)을 얻었다.
실시예 1, 방법 35: 5 -[2-(피리딘-2- 일옥시 ) 에톡시 ]-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸
δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.32 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.80 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.51 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 6.8, 1.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 2H), 7.03 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.24 (td, J = 6.7, 1.3 Hz, 1H), 4.35 - 4.26 (m, 4H). Tr (MET-uHPLC-AB-101) = 2.25 분, (ES+) (M+H)+ 334.
상기 기술된 방법 35를 사용하여 하기 예들을 제조하였다:
Ex. 구조 분자량 IUPAC 명칭 LCMS 데이터
1
Figure pct00135
 333.34 5-[2-(피리딘-2-일옥시)에톡시]-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.25 분, (ES+) (M+H)+ 334
방법 36
방법 36에 대한 계획
Figure pct00136
단계 1, 방법 36: tert -부틸 4- 메틸 -1 H - 피라졸 -1-카 복실레이트
디클로로메탄 (100 mL) 중 4-메틸-1H-피라졸 (3.1 g, 37.8 mol) 및 N,N-디에틸에탄아민 (10.5 mL, 75.3 mmol)의 용액에 디-tert-부틸 디카보네이트 (9.1 g, 41.7 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (300 mL)로 희석하고, 물 (100 mL) 및 소금물 (100 mL)로 세척하고, 마그네슘 설페이트 위에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. FCC (실리카, 헵탄 중 0-30% 에틸 아세테이트)에 의한 정제로 노란색 오일로서 표제 화합물 5.56 g (81% 수율)을 얻었다. δH NMR (500 MHz, 클로로포름) 7.82 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.63 (s, 9H).
단계 2, 방법 36: tert -부틸 4-( 브로모메틸 )-1 H - 피라졸 -1-카 복실레이트
탄소 테트라클로라이드 (50 mL) 중 tert-부틸 4-메틸-1H-피라졸-1-카복실레이트 (4 g, 21.95 mmol) 및 N-브로모숙시미드 (4.3 g, 24.16 mmol)의 혼합물을 70 ℃로 가열하였다. 2,2'-디아젠-1,2-디일비스(2-메틸프로판니트릴) (0.5 g, 3.04 mmol)의 첨가 후 혼합물을 18시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각 후, 고체를 여과로 제거하고 여과물을 농축하였다. FCC (실리카, 헵탄 중 0-20% 에틸 아세테이트)에 의한 정제는 무색 오일로서 표제 화합물 2.94 g (43% 수율)을 얻었다. δH NMR (500 MHz, 클로로포름) 8.10 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 1.65 (s, 9H). Tr (METCR1278) = 1.70 분, (ES+) (2M+Na)+ 545, 92%.
단계 3, 방법 36: tert -부틸 4-({[2-(3- 시아노피리딘 -4-일)-4,5- 디하이드로 -1-벤조푸란-5-일]옥시}메틸)-1 H -피라졸-1-카복실레이트
N,N-디메틸포름아미드 (15 mL) 중 4-(5-하이드록시-1-벤조푸란-2-일)피리딘-3-카보니트릴 (275 mg, 1.16 mmol, 방법 9에 의해 제조됨) 및 tert-부틸 4-(브로모메틸)-1H-피라졸-1-카복실레이트 (83%, 550 mg, 1.75 mmol)의 격렬하게 교반된 용액에 칼륨 아이오다이드 (20 mg, 0.12 mmol) 및 나트륨 하이드라이드 (미네랄 오일 중 60%, 60 mg, 1.5 mmol)를 첨가하였다. 2시간 후 혼합물을 물 (100 mL) 및 소금물 (100 mL)에 첨가한 다음 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 소금물 (50 mL)로 세척하고, 마그네슘 설페이트 위에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. FCC (실리카, 헵탄 중 0-80% 에틸 아세테이트)에 의한 정제로 표제 화합물 259 mg (53% 수율)을 얻었다. δH NMR (500 MHz, 클로로포름) 8.93 (s, 1H), 8.83 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.96 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.48 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 1.66 (s, 9H). Tr (METCR1278) = 2.12 분, (ES+) (M+Na)+ 439.
단계 4, 방법 36: 4 -[5-(1 H - 피라졸 -4- 일메톡시 )-1-벤조푸란-2-일]피리딘-3-카보니트릴
디클로로메탄 (10 mL) 중 tert-부틸 4-({[2-(3-시아노피리딘-4-일)-4,5-디하이드로-1-벤조푸란-5-일]옥시}메틸)-1H-피라졸-1-카복실레이트 (255 mg, 0.61 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (2 mL)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 mL) 및 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액 (100 mL) 사이에 분배하였다. 분리 후 유기층을 소금물 (50 mL)로 세척하고, 마그네슘 설페이트 위에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 헵탄으로 분쇄하여 황백색, 결정성 고체로서 표제 화합물 132 mg (69% 수율)을 얻었다.
실시예 1, 방법 36: 4 -[5-(1 H - 피라졸 -4- 일메톡시 )-1-벤조푸란-2-일]피리딘-3-카보니트릴
δH NMR (500 MHz, DMSO) 12.84 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.92 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.99 - 7.91 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.69 - 7.56 (m, 2H), 7.47 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H). Tr (MET-uHPLC-AB-101) = 2.68 분, (ES+) (M+H)+ 317.
상기 기술된 방법 36을 사용하여 하기 예들을 제조하였다:
Ex. 구조 분자량 IUPAC 명칭 LCMS 데이터
1
Figure pct00137
 316.31 4-[5-(1H-피라졸-4-일메톡시)-1-벤조푸란-2-일]피리딘-3-카르보니트릴 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.68 분, (ES+) (M+H)+ 317
방법 37
방법 37에 대한 계획
Figure pct00138
단계 1, 방법 37: 1 -[5-(피리딘-3- 일메톡시 )-1-벤조푸란-2- 일 ]에탄-1-온
0 ℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (25 mL) 중 3-(브로모메틸)피리딘 하이드로브로마이드 (861 mg, 3.40 mmol), 1-(5-하이드록시-1-벤조푸란-2-일)에탄-1-온 (500 mg, 2.84 mmol) 및 칼륨 아이오다이드 (50 g, 0.3 mmol)의 현탁액에 나트륨 하이드라이드 (미네랄 오일 중 60%, 270 mg, 6.75 mmol)를 첨가하였다. 얼음 수조를 제거하고 소금물 (100 mL) 및 물 (100 mL)에 첨가하기 전에 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하고, 조합된 유기층을 소금물 (50 mL)로 세척하고, 마그네슘 설페이트 위에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. FCC (실리카, 헵탄 중 20-100% 에틸 아세테이트)에 의한 정제로 무색의 결정성 고체로서 표제 화합물 626 mg (83% 수율)을 얻었다. Tr (MET-uHPLC-AB-101) = 1.7 분, (ES+) (M+H)+ 268.
단계 2, 방법 37: 2 ,2- 디브로모 -1-[5-(피리딘-3- 일메톡시 )-1-벤조푸란-2-일]에탄-1-온
아세트산 (30 mL) 중 1-[5-(피리딘-3-일메톡시)-1-벤조푸란-2-일]에탄-1-온 (1.5 g, 5.61 mmol) 및 피리디늄 트리브로마이드 (2.2 g, 6.9 mmol)의 현탁액에 하이드로브롬산 (아세트산 중 30%, 1.1 mL)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 진공에서 휘발성 물질의 제거 후, 잔류물을 에틸 아세테이트 (300 mL) 및 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 (150 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 소금물 (100 mL)로 세척하고, 마그네슘 설페이트 위에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. FCC (실리카, 헵탄 중 0-100% 에틸 아세테이트)에 의한 정제로 무색 고체로서 표제 화합물 472 mg (20% 수율)을 얻었다. δH NMR (500 MHz, 클로로포름) 8.72 (s, 1H), 8.61 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.14 (s, 2H).
단계 3, 방법 37: 3 -{[(2-{ 5 H ,6 H - 이미다조[2,1- b ][1,3]티아졸 -3-일}-1-벤조푸란-5-일)옥시]메틸}피리딘
에탄올 (20 mL) 및 아세트산 (10 mL) 중 2,2-디브로모-1-[5-(피리딘-3-일메톡시)-1-벤조푸란-2-일]에탄-1-온 (470 mg, 1.11 mmol) 및 이미다졸리딘-2-티온 (114 mg, 1.12 mmol)의 혼합물을 환류 하에 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 mL) 및 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액 (100 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 소금물 (50 mL)로 세척하고, 마그네슘 설페이트 위에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. SCX 컬럼 및 예비 HPLC (아세토니트릴/물+0.2% 암모늄 하이드록사이드)에 의한 정제로 무색의 결정성 고체로서 표제 화합물 49 mg (15% 수율)을 얻었다.
실시예 1, 방법 37: 3 -{[(2-{ 5 H ,6 H - 이미다조[2,1- b ][1,3]티아졸 -3-일}-1-벤조푸란-5-일)옥시]메틸}피리딘
δH NMR (500 MHz, DMSO) 8.69 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.05 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.27 - 3.97 (m, 4H). Tr (MET-uHPLC-AB-101) = 1.15 분, (ES+) (M+H)+ 350.
상기 기술된 방법 37을 사용하여 하기 예들을 제조하였다:
Ex. 구조 분자량 IUPAC 명칭 LCMS 데이터
1
Figure pct00139
 349.41 3-{[(2-{5H,6H-이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-3-일}-1-벤조푸란-5-일)옥시]메틸}피리딘 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.15 분, (ES+) (M+H)+ 350
방법 38
방법 38에 대한 계획
Figure pct00140
단계 1, 방법 38: 5 -[(5- 메톡시피리딘 -2-일) 메톡시 ]-2,3- 디하이드로 -1,3-벤즈옥사졸-2-티온
에탄올 (3 mL) 중 2-아미노-4-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]페놀 (50% 순도, 450 mg, 0.91 mmol, 방법 33에 의해 제조됨) 및 칼륨 에틸 잔테이트 (161 mg, 1.00 mmol)를 밀봉된 튜브에서 85 ℃에서 밤새도록 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하여 갈색 고체로서 표제 화합물 263 mg (정량 수율)을 얻었다. Tr (METCR1278) = 1.59 분, (ES+) (M+H)+ 289.
단계 2, 방법 38: 2 - 클로로 -5-[(5- 메톡시피리딘 -2-일) 메톡시 ]-1,3- 벤즈옥사졸
티오닐 클로라이드 (1 mL) 중 5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-2,3-디하이드로-1,3-벤즈옥사졸-2-티온 (263 mg, 0.91 mmol)의 교반된 용액에 N,N-디메틸포름아미드 (0.03 mL)를 첨가하였다. 혼합물을을 65 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고 FCC (실리카, 헵탄 중 10-40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 흰색 고체로서 표제 화합물 117 mg (44% 수율)을 얻었다. δH NMR (500 MHz, DMSO) 8.29 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 7.11 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.83 (s, 3H). Tr (MET-uHPLC-AB-101) = 2.92 분, (ES+) (M+H)+ 291/293.
단계 3, 방법 38: 7 -{5-[(5- 메톡시피리딘 -2-일) 메톡시 ]-1,3- 벤즈옥사졸 -2-일}-5,6,7,8-테트라하이드로-1,7-나프티리딘
2-클로로-5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸 (9 mg, 0.031 mmol), 5,6,7,8-테트라하이드로-1,7-나프티리딘 디하이드로클로라이드 (14 mg, 0.068 mmol) 및 2-프로판올 (0.4 mL)을 마이크로파로 150 ℃에서 20분 동안 가열하였다. 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 나트륨 설페이트 위에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. FCC (실리카, 헵탄 중 20-100% 에틸 아세테이트)에 의한 정제로 황백색 분말로서 표제 화합물 5.5 mg (46% 수율)을 얻었다.
실시예 1, 방법 38: 7 -{5-[(5- 메톡시피리딘 -2-일) 메톡시 ]-1,3- 벤즈옥사졸 -2-일}-5,6,7,8-테트라하이드로-1,7-나프티리딘
δH NMR (500 MHz, DMSO) 8.42 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 3.91 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.98 (t, J = 5.8 Hz, 2H). Tr (MET-uHPLC-AB-101) = 2.28 분, (ES+) (M+H)+ 389.
상기 기술된 방법 38을 사용하여 하기 예들을 제조하였다:
Ex. 구조 분자량 IUPAC 명칭 LCMS 데이터
1
Figure pct00141
 388.42 7-{5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸-2-일}-5,6,7,8-테트라하이드로-1,7-나프티리딘 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.28 분, (ES+) (M+H)+ 389
2
Figure pct00142
 322.32 2-(1H-이미다졸-1-일)-5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.29 분, (ES+) (M+H)+ 323
3
Figure pct00143
 377.40 2-{5H,6H,7H,8H-이미다조[1,2-a]피라진-7-일}-5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.43 분, (ES+) (M+H)+ 378
4
Figure pct00144
 329.33 2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.5 분, (ES+) (M+H)+ 330
6
Figure pct00145
 377.40 2-{3H,4H,5H,6H,7H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일}-5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.52 분, (ES+) (M+H)+ 378
8
Figure pct00146
 377.40 5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-2-{2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일}-1,3-벤즈옥사졸 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.18 분, (ES+) (M+H)+ 378
9
Figure pct00147
 377.40 2-{5H,6H,7H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.45 분, (ES+) (M+H)+ 378
10
Figure pct00148
 374.39 5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-2-{5H,6H,7H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일}-1,3-벤즈옥사졸 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.47 분, (ES+) (M+H)+ 375
방법 39
방법 39에 대한 계획
Figure pct00149
단계 1, 방법 39: 메틸 6-{[( tert 부톡시 )카보닐]아미노}피리딘-3-카 복실레이트
테트라하이드로푸란 (60 mL) 중 메틸 6-아미노피리딘-3-카복실레이트 (1 g, 6.57 mmol), 디-tert 부틸 디카보네이트 (1.72 g, 7.89 mmol) 및 N,N-디메틸아미노피리딘 (56 mg, 0.46 mmol)의 용액을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하여 밝은 갈색 고체로서 표제 화합물 1.79 g (정량 수율)을 얻었다. Tr (METCR1278) = 1.99 분, (ES+) (M+H)+ 253.
단계 2, 방법 39: 6 -{[( tert 부톡시 )카보닐]아미노}피리딘-3-카복시산
에탄올 (75 mL) 및 테트라하이드로푸란 (75 mL) 중 메틸 6-{[(tert 부톡시)카보닐]아미노}피리딘-3-카복실레이트 (1.66 g, 6.58 mmol)의 교반된 용액에 2 N 나트륨 하이드록사이드 (23.0 mL, 46.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 55 ℃에서 밤새도록 교반하였다. 그 다음에 혼합물을 농축하여 에탄올 및 테트라하이드로푸란을 제거하고 결과의 수용액을 1 N 염산 (46.1 mL)을 사용하여 중성화하였다. 결과의 침전물을 여과하고 진공 하에 건조하여 황백색 분말로서 표제 화합물 729 mg (46% 수율)을 얻었다. δH NMR (500 MHz, DMSO) 13.04 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.40 - 8.06 (m, 1H), 7.91 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 1.48 (s, 9H). Tr (METCR1278) = 1.57 분, (ES+) (M+H)+ 239.　
단계 3, 방법 39: tert -부틸 N -[5-({2- 하이드록시 -5-[(5- 메톡시피리딘 -2-일)메톡시]페닐}카바모일)피리딘-2-일]카바메이트
질소 하에서 피리딘 (1 mL) 중 2-아미노-4-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]페놀 (50% 순도, 150 mg, 0.30 mmol, 방법 33에 의해 제조됨), 6-{[(tert 부톡시)카보닐]아미노}피리딘-3-카복시산 (80 mg, 0.33 mmol) 및 에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (76 mg, 0.40 mmol)의 교반된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 나트륨 설페이트 위에서 건조하고, 여과 및 농축하여 밝은 갈색 고체로서 표제 화합물 190 mg (정량 수율)을 얻었다. Tr (METCR1278) = 1.78 분, (ES+) (M+H)+ 467.
단계 4, 방법 39: N-( 5-{5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸-2-일}피리딘-2-일)아세트아미드 및 5-{5-[(5- 메톡시피리딘 -2-일) 메톡시 ]-1,3- 벤즈옥사졸 -2-일}피리딘-2-아민
tert-부틸 N-[5-({2-하이드록시-5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]페닐}카바모일)피리딘-2-일]카바메이트 (142 mg, 0.30 mmol) 및 아세트산 (2 mL)을 마이크로파로 200 ℃에서 40분 동안 가열하였다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액 (20 mL)으로 희석하고 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 나트륨 설페이트 위에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. FCC (실리카, 헵탄 중 25-80% 에틸 아세테이트)에 의한 정제로 밝은 분홍색 분말로서 N-(5-{5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸-2-일}피리딘-2-일)아세트아미드 54 mg (45% 수율)을 얻었다. 5-{5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸-2-일}피리딘-2-아민을 함유하는 분획을 농축하고 예비 HPLC (아세토니트릴/물)로 정제하여 황백색 분말로서 5-{5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸-2-일}피리딘-2-아민 2.7 mg (3% 수율)을 얻었다.
실시예 1, 방법 39: N-( 5-{5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸-2-일}피리딘-2-일)아세트아미드
δH NMR (500 MHz, DMSO) 10.92 (s, 1H), 9.06 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 8.33 - 8.27 (m, 2H), 7.69 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.10 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.16 (s, 3H). Tr (MET-uHPLC-AB-101) = 2.66 분, (ES+) (M+H)+ 391.
실시예 2, 방법 39: 5 -{5-[(5- 메톡시피리딘 -2-일) 메톡시 ]-1,3- 벤즈옥사졸 -2-일}피리딘-2-아민
δH NMR (500 MHz, DMSO) 8.70 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.6, 3.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.81 (s, 2H), 6.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.83 (s, 3H). Tr (MET-uHPLC-AB-101) = 1.76 분, (ES+) (M+H)+ 349.
상기 기술된 방법 39를 사용하여 하기 예들을 제조하였다:
Ex. 구조 분자량 IUPAC 명칭 LCMS 데이터
1
Figure pct00150
 390.39 N-(5-{5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸-2-일}피리딘-2-일)아세트아미드 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.66 분, (ES+) (M+H)+ 391
2
Figure pct00151
 348.36 5-{5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸-2-일}피리딘-2-아민 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.76 분, (ES+) (M+H)+ 349
방법 40
방법 40에 대한 계획
Figure pct00152
단계 1, 방법 40: 메틸 4-({[( tert 부톡시 )카보닐] ( 메틸 )아미노} 메틸 ) 벤조에이트
질소 하에서 메틸 4-{[(tert 부톡시카보닐)아미노]메틸}벤조에이트 (200 mg, 0.75 mmol) 및 나트륨 하이드라이드 (미네랄 오일 중 60%, 32 mg, 0.79 mmol)에 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 요도메탄 (49 μL, 0.79 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 나트륨 설페이트 위에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. FCC (실리카, 헵탄 중 0-40% 에틸 아세테이트)에 의한 정제로 연한 노란색 오일로서 표제 화합물 151 mg (72% 수율)을 얻었다. δH NMR (500 MHz, DMSO) 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 1.39 (d, J = 43.9 Hz, 9H). Tr (METCR1278) = 2.03 분, (ES+) (M-t-Bu+H)+ 224, (M-t-Bu+아세토니트릴)+ 265.
단계 2, 방법 40: tert -부틸 N -{[4-( 하이드록시메틸 )페닐] 메틸 }- N - 메틸카바메이트
질소 하에서 테트라하이드로푸란 (0.23 mL, 0.56 mmol) 중 2.4 M 리튬 알루미늄 하이드라이드를 무수 테트라하이드로푸란 (7 mL) 중 메틸 4-({[(tert 부톡시)카보닐] (메틸)아미노}메틸)벤조에이트 (148 mg, 0.53 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (1 mL)에 이어서 포화 암모늄 클로라이드 용액 (0.5 mL)을 조심스럽게 첨가하여 퀸칭하였다. 혼합물을 0 ℃에서 5분 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 나트륨 설페이트 위에서 건조하고, 여과 및 농축하여 연한 노란색 오일로서 표제 화합물 124 mg (93% 수율)을 얻었다. δH NMR (500 MHz, DMSO) 7.29 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.14 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.34 (s, 2H), 2.73 (s, 3H), 1.41 (d, J = 12.9 Hz, 9H). Tr (METCR1278) = 1.71 분, (ES+) (M+Na)+ 273 (M-t-Bu+H)+ 196.
단계 3, 방법 40: tert -부틸 N-( {4-[( 메탄설포닐옥시 ) 메틸 ]페닐} 메틸 )- N -메틸카바메이트
질소 하에서 디클로로메탄 (4 mL) 중 tert-부틸 N-{[4-(하이드록시메틸)페닐]메틸}-N-메틸카바메이트 (120 mg, 0.48 mmol)의 교반된 용액에 빙냉시키면서 트리에틸아민 (0.073 mL, 0.52 mmol)을 첨가한 후 이어서 메탄설포닐 클로라이드 (0.039 mL, 0.50 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 2시간 동안 교반하였다. 혼합물에 메탄설포닐 클로라이드 (0.013 mL, 0.17 mmol)를 처리하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (20 mL) 및 물 (20 mL) 사이에 분배하였다. 유기 추출물을 나트륨 설페이트 위에서 건조하고, 여과 및 농축하여 노란색 오일로서 조 표제 화합물 157 mg (57% 수율)을 얻었으며 이것을 다음 단계에서 직접 이용하였다. Tr (METCR1278) = 1.93 분, (ES+) (M+Na)+ 352, 57%.
단계 4, 방법 40: tert -부틸- N - 메틸 - N -{[4-({[2-(피리딘-3-일)-1,3- 벤즈옥사졸 -5-일]옥시}메틸)페닐]메틸}카바메이트
질소 하에서 N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 중 tert-부틸 N-({4-[(메탄설포닐옥시)메틸]페닐}메틸)-N-메틸카바메이트 (92 mg, 0.43 mmol) 및 2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-올 (157 mg, 0.48 mmol, 방법 14에 의해 제조됨)에 나트륨 하이드라이드 (미네랄 오일 중 60%, 19 mg, 0.48 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 그 다음에 혼합물을 물 (1 mL)로 퀸칭하고, 물 (30 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (2 x 30 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 나트륨 설페이트 위에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. FCC (실리카, 헵탄 중 20-100% 에틸 아세테이트)에 의한 정제로 황백색 고체로서 표제 화합물 42 mg (22% 수율)을 얻었다. δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.33 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.80 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 3H), 7.25 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.13 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 2.76 (s, 3H), 1.40 (d, J = 23.8 Hz, 9H). Tr (METCR1278) = 2.47 분, (ES+) (M+H)+ 446 (M+Na)+ 468 (M-tBu+H)+ 390, 88%.
단계 5, 방법 40: 메틸 ({[4-({[2-(피리딘-3-일)-1,3- 벤즈옥사졸 -5-일] 옥시 }메틸)페닐]메틸})아민
디클로로메탄 (2 mL) 중 tert-부틸-N-메틸-N-{[4-({[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]옥시}메틸)페닐]메틸}카바메이트 (40 mg, 0.09 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 (3 mL) 중 4 M 수소 클로라이드를 첨가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 방치하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고 예비 HPLC (아세토니트릴/물+0.2% 암모늄 하이드록사이드)로 정제하여 황백색 고체로서 표제 화합물 19.5 mg (63% 수율)을 얻었다.
실시예 1, 방법 40: 메틸 ({[4-({[2-(피리딘-3-일)-1,3- 벤즈옥사졸 -5-일] 옥시 }메틸)페닐]메틸})아민
δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.31 (s, 1H), 8.79 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.50 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 7.8, 5.0 Hz, 1H), 7.49 - 7.45 (m, 1H), 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.15 - 7.08 (m, 1H), 5.16 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.23 (br. s, 1H), 2.25 (s, 3H). Tr (MET-uHPLC-AB-101) = 1.76 분, (ES+) (M+H)+ 346.
상기 기술된 방법 40을 사용하여 하기 예들을 제조하였다:
Ex. 구조 분자량 IUPAC 명칭 LCMS 데이터
1
Figure pct00153
 345.39 메틸({[4-({[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]옥시}메틸)페닐]메틸})아민 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.76 분, (ES+) (M+H)+ 346
방법 41
방법 41에 대한 계획
Figure pct00154
단계 1, 방법 41: 4 -{5-[(1-{2-[( tert - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 ]에틸}-1 H - 피라졸 -4-일)메톡시]-1-벤조푸란-2-일}피리딘-3-카보니트릴
N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 4-[5-(1H-피라졸-4-일메톡시)-1-벤조푸란-2-일]피리딘-3-카보니트릴 (72 mg, 0.28 mmol, 방법 36에 의해 제조됨), (2-브로모에톡시) (tert-부틸)디메틸실란 (100 mg, 0.42 mmol) 및 칼륨 아이오다이드 (10 mg, 0.06 mmol)의 현탁액에 나트륨 하이드라이드 (미네랄 오일 중 60%, 15 mg, 0.38 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (50 mL) 및 소금물 (50 mL)에 첨가한 다음 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 추출물을 소금물 (50 mL)로 세척하고, 마그네슘 설페이트 위에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. FCC (실리카, 헵탄 중 0-50% 에틸 아세테이트)에 의한 정제로 무색 오일로서 표제 화합물 79 mg (73% 수율)을 얻었다. δH NMR (500 MHz, 클로로포름) 8.93 (s, 1H), 8.83 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.47 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.23 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.94 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 0.84 (s, 9H), -0.06 (s, 6H). Tr (METCR1278) = 2.52 분, (ES+) (M+H)+ 475.
단계 2, 방법 41: 4-( 5-{[1-(2-하이드록시에틸)-1 H - 피라졸 -4-일] 메톡시 }-1-벤조푸란-2-일)피리딘-3-카보니트릴
0 ℃에서 건조 테트라하이드로푸란 (10 mL) 중 4-{5-[(1-{2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]에틸}-1H-피라졸-4-일)메톡시]-1-벤조푸란-2-일}피리딘-3-카보니트릴 (79 mg, 0.17 mmol)의 용액에 테트라하이드로푸란 (200 μL, 0.2 mmol) 중 1 M 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 첨가하였다. 얼음 수조를 제거하고 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL) 및 물 (50 mL) 사이에 분배하기 전에 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 유기층을 소금물 (50 mL)로 세척하고, 마그네슘 설페이트 위에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. FCC (실리카, 디클로로메탄 중 0-10% 메탄올)에 의한 정제로 무색의 결정성 고체로서 표제 화합물 59 mg (98% 수율)을 얻었다.
실시예 1, 방법 41: 4-( 5-{[1-(2-하이드록시에틸)-1 H - 피라졸 -4-일] 메톡시 }-1-벤조푸란-2-일)피리딘-3-카보니트릴
δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.12 (s, 1H), 8.92 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.62 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.47 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.89 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.80 - 3.63 (m, 2H). Tr (MET-uHPLC-AB-101) = 2.58 분, (ES+) (M+H)+ 361.
상기 기술된 방법 41을 사용하여 하기 예들을 제조하였다:
Ex. 구조 분자량 IUPAC 명칭 LCMS 데이터
1
Figure pct00155
 360.37 4-(5-{[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]메톡시}-1-벤조푸란-2-일)피리딘-3-카르보니트릴 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.58 분, (ES+) (M+H)+ 361
2
Figure pct00156
 374.39 4-(5-{[1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일]메톡시}-1-벤조푸란-2-일)피리딘-3-카르보니트릴 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.04 분, (ES+) (M+H)+ 375
방법 42
방법 42에 대한 계획
Figure pct00157
단계 1, 방법 42: 디메틸 ({2-[4-({[2-(피리딘-3-일)-1,3- 벤즈옥사졸 -5-일]옥시}메틸)페녹시]에틸})아민
{2-[4-(클로로메틸)페녹시]에틸}디메틸아민 하이드로클로라이드 (95 mg, 0.38 mmol, Bioorg. Med. Chem. Lett. 15 (2005) 2891-2893에서 기술됨) 및 2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-올 (98 mg, 0.38 mmol, 방법 14에 의해 제조됨)을 질소 하에서 무수 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL)에 용해시켰다. 나트륨 하이드라이드 (미네랄 오일 중 60%, 46 mg, 1.14 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 추가적인 나트륨 하이드라이드 (약 30 mg)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그 다음에 반응 혼합물을 물 (5 mL) 및 2 M 나트륨 하이드록사이드 (5 mL)로 퀸칭한 다음 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 소금물 (10 mL)로 세척하고, 건조하고, 여과 및 농축하였다. 예비 HPLC (아세토니트릴/물+0.2% 암모늄 하이드록사이드)에 의한 정제로 흰색 분말로서 표제 화합물 9.2 mg (6% 수율)을 얻었다.
실시예 1 방법 42: 디메틸 ({2-[4-({[2-(피리딘-3-일)-1,3- 벤즈옥사졸 -5-일]옥시}메틸)페녹시]에틸})아민
δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.80 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.51 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.10 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.04 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.20 (s, 6H). Tr (MET-uHPLC-AB-101) = 1.91 분, (ES+) (M+H)+ 390.
상기 기술된 방법 42를 사용하여 하기 예들을 제조하였다:
Ex. 구조 분자량 IUPAC 명칭 LCMS 데이터
1
Figure pct00158
 389.45 디메틸({2-[4-({[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]옥시}메틸)페녹시]에틸})아민 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.91 분, (ES+) (M+H)+ 390
방법 43
방법 43에 대한 계획
Figure pct00159
단계 1, 방법 43: 메틸 5-(2- 메톡시에톡시 )피리딘-2-카 복실레이트
질소 하에서 나트륨 하이드라이드 (미네랄 오일 중 60%, 131 mg, 3.26 mmol) 및 메틸 5-하이드록시피리딘-2-카복실레이트 (500 mg, 3.27 mmol)에 무수 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 1-브로모-2-메톡시에탄 (477 mg, 3.43 mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반한 다음 65 ℃에서 3.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 나트륨 설페이트 위에서 건조하고, 여과 및 농축하여 밝은 갈색 오일로서 표제 화합물 688 mg (정량 수율)을 얻었다. δH NMR (500 MHz, DMSO) 8.39 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 4.31 - 4.23 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.72 - 3.66 (m, 2H), 3.31 (s, 3H). Tr (METCR1278) = 1.25 분, (ES+) (M+H)+ 212.
단계 2, 방법 43: [5-(2- 메톡시에톡시 )피리딘-2-일]메탄올
리튬 알루미늄 하이드라이드 (테트라하이드로푸란 중 2.4 M, 0.93 mL, 2.22 mmol)를 질소 하에서 무수 테트라하이드로푸란 (35 mL) 중 메틸 5-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-카복실레이트 (148 mg, 0.53 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 그 다음에 혼합물을 물 (2 mL)에 이어서 포화 암모늄 클로라이드 용액 (1 mL)을 조심스럽게 첨가하여 퀸칭하였다. 혼합물을 0 ℃에서 5분 동안 교반한 다음 물 (100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 나트륨 설페이트 위에서 건조하고, 여과 및 농축하여 투명한 오일로서 표제 화합물 243 mg (63% 수율)을 얻었다. δH NMR (500 MHz, DMSO) 8.18 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 2H), 5.28 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 4.15 (dd, J = 5.3, 3.7 Hz, 2H), 3.69 - 3.61 (m, 2H), 3.30 (s, 3H). Tr (METCR1278) = 용매 프론트, (ES+) (M+H)+ 184.
단계 3, 방법 43: [5-(2- 메톡시에톡시 )피리딘-2-일] 메틸 메탄설포네이트
0 ℃의 질소 하에서 디클로로메탄 (3 mL) 중 [5-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일]메탄올 (88 mg, 0.48 mmol)의 교반된 용액에 트리에틸아민 (0.07 mL, 0.53 mmol)을 첨가한 후 이어서 메탄설포닐 클로라이드 (0.04 mL, 0.5 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 다음에 혼합물을 디클로로메탄 (10 mL) 및 물 (10 mL) 사이에 분배하였다. 유기 추출물을 나트륨 설페이트 위에서 건조하고, 여과 및 농축하여 갈색 오일로서 표제 화합물 119 mg (95% 수율)을 얻었으며 이것을 다음 단계에서 사용하였다.
단계 4, 방법 43: 5 -{[5-(2- 메톡시에톡시 )피리딘-2-일] 메톡시 }-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸
질소 하에서 나트륨 하이드라이드 (미네랄 오일 중 60%, 21 mg, 0.53 mmol)에 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-올 (102 mg, 0.48 mmol 방법 14에 의해 제조됨)의 용액을 첨가하고 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 그 후, N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 중 [5-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일]메틸 메탄설포네이트 (125 mg, 0.48 mmol)의 용액을 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 나트륨 하이드라이드 (미네랄 오일 중 60%, 21 mg, 0.53 mmol) 및 칼륨 아이오다이드 (8 mg, 0.05 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 다음에 혼합물을 물 (8 mL)로 퀸칭하고 에틸 아세테이트 (2 x 5 mL)로 추출하고 조합된 유기 추출물을 물 (4 x 5 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 위에서 건조하고, 여과 및 증발시켰다. FCC (실리카, 디클로로메탄 중 0-10% 메탄올)에 의한 정제 및 tert-부틸 메틸 에테르 (9 mL)로부터의 재결정화로 흰색 분말로서 표제 화합물 31 mg (17% 수율)을 얻었다.
실시예 1, 방법 43: 5 -{[5-(2- 메톡시에톡시 )피리딘-2-일] 메톡시 }-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸
δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.33 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.80 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.51 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.55 - 7.42 (m, 3H), 7.14 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.23 - 4.15 (m, 2H), 3.70 - 3.63 (m, 2H), 3.31 (s, 3H). Tr (MET-uHPLC-AB-101) = 2.61 분, (ES+) (M+H)+ 378.
상기 기술된 방법 43을 사용하여 하기 예들을 제조하였다:
Ex. 구조 분자량 IUPAC 명칭 LCMS 데이터
1
Figure pct00160
 377.39 5-{[5-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일]메톡시}-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.61 분, (ES+) (M+H)+ 378
방법 44
방법 44에 대한 계획
Figure pct00161
단계 1, 방법 44: 4-( 5-{[1-(2-옥소 에틸 )-1 H - 피라졸 -4-일] 메톡시 }-1-벤조푸란-2-일)피리딘-3-카보니트릴
디클로로메탄 (10 mL) 중 4-(5-{[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]메톡시}-1-벤조푸란-2-일)피리딘-3-카보니트릴 (48 mg, 0.13 mmol, 방법 41에 의해 제조됨)의 용액에 1,1,1-트리아세톡시-1,1-디하이드로-1,2-벤즈아이오독솔-3 (1H)-온 (57 mg, 0.13 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 1,1,1-트리아세톡시-1,1-디하이드로-1,2-벤즈아이오독솔-3 (1H)-온 (57 mg, 0.13 mmol)를 첨가하고 교반을 12시간 동안 계속하였다. 1,1,1-트리아세톡시-1,1-디하이드로-1,2-벤즈아이오독솔-3 (1H)-온 (57 mg, 0.13 mmol)을 첨가하고 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석한 다음 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액, 10% 수성 나트륨 티오설페이트 용액 (50 mL, 1:1) 및 소금물 (50 mL)로 세척하였다. 유기상을 마그네슘 설페이트 위에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. FCC (실리카, 디클로로메탄 중 0-10% 메탄올)에 의한 정제로 무색의 레진으로서 표제 화합물 43 mg (90% 수율)을 얻었다. Tr (METCR1278) = 1.62 분, (ES+) (M+H)+ 377.
단계 2, 방법 44: 4 -[5-({1-[2-(디메틸아미노)에틸]-1 H - 피라졸 -4-일} 메톡시 )-1-벤조푸란-2-일]피리딘-3-카보니트릴
4-(5-{[1-(2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-일]메톡시}-1-벤조푸란-2-일)피리딘-3-카보니트릴 (40 mg, 0.11 mmol), 메탄올 (0.170 mL, 0.34 mmol) 중 2 M 디메틸아민 및 디클로로메탄 중 아세트산 (50 μL, 0.87 mmol)의 용액에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (80 mg, 0.38 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (150 mL) 및 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액 (50 mL) 사이에 분배하였다. 분리 후 유기층을 소금물 (50 mL)로 세척하고, 마그네슘 설페이트 위에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. 예비 HPLC (아세토니트릴/물+0.2% 암모늄 하이드록사이드)에 의한 정제로 노란색 검 (gum)으로서 표제 화합물 15.8 mg (37% 수율)을 얻었다.
실시예 1, 방법 44: 4 -[5-({1-[2-(디메틸아미노)에틸]-1 H - 피라졸 -4-일} 메톡시 )-1-벤조푸란-2-일]피리딘-3-카보니트릴
δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.12 (s, 1H), 8.92 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.62 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.46 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.17 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.15 (s, 6H). Tr (MET-uHPLC-AB-101) = 1.85 분, (ES+) (M+H)+ 388.
상기 기술된 방법 44를 사용하여 하기 예들을 제조하였다:
Ex. 구조 분자량 IUPAC 명칭 LCMS 데이터
1
Figure pct00162
 387.43 4-[5-({1-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H-피라졸-4-일}메톡시)-1-벤조푸란-2-일]피리딘-3-카르보니트릴 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.85 분, (ES+) (M+H)+ 388
방법 45
방법 45에 대한 계획
Figure pct00163
단계 1, 방법 45: 6-( 메틸 아미노 )피리딘-3-카복시산
에탄올 (20 mL) 및 테트라하이드로푸란 (20 mL) 중 6-(메틸아미노)피리딘-3-카보니트릴 (1.0 g, 7.51 mmol)의 용액에 나트륨 하이드록사이드 (2.4 g, 60.0 mmol)를 첨가하고 혼합물을 환류 하에 16시간 동안 교반하였다. 냉각 후 고체를 수거하고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 세척하고 진공 하에 건조하였다. 고체를 물 (30 mL)에 용해시킨 다음 1 N 염산을 이용하여 pH 3으로 산성화하였다. 테트라하이드로푸란 (300 mL)로 희석 및 소금물 (50 mL)로 세척 후, 용액을 마그네슘 설페이트 위에서 건조하고, 여과 및 농축하여 황백색 고체로서 표제 화합물 1.2 g (84% 수율, 80% NMR 순도)을 얻었다. δH NMR (500 MHz, DMSO) 12.80 (s, 1H), 8.44 (s, 2H), 7.93 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.92 (s, 3H).
단계 2 및 3, 방법 45: 5 -{5-[(5- 메톡시피리딘 -2-일) 메톡시 ]-1,3- 벤즈옥사졸 -2-일}- N -메틸피리딘-2-아민
피리딘 (2 mL) 중 2-아미노-4-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]페놀 (50% 순도, 125 mg, 0.25 mmol, 방법 33에 의해 제조됨) 및 6-(메틸아미노)피리딘-3-카복시산 (80% 순도, 63 mg, 0.33 mmol)의 용액에 1-(3-(디메틸아미노)-프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (70 mg, 0.37 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 mL)에 용해시켰다. 용액을 물 (50 mL) 및 소금물 (50 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 마그네슘 설페이트 위에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. 이것을 아세트산 (3 mL)에 용해시키고 마이크로파로 200 ℃에서 40분 동안 가열하였다. 냉각 후 휘발성 물질을 진공에서 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 mL) 및 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액 (100 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 소금물 (50 mL)로 세척하고, 마그네슘 설페이트 위에서 건조하고, 여과한 다음 소량의 실리카에 사전 흡수시켰다. FCC (실리카, 디클로로메탄 중 0-10% 메탄올) 및 예비 HPLC (아세토니트릴/물)에 의한 정제로 황백색 고체로서 표제 화합물 9.9 mg (17% 수율)을 얻었다.
실시예 1, 방법 45: 5 -{5-[(5- 메톡시피리딘 -2-일) 메톡시 ]-1,3- 벤즈옥사졸 -2-일}- N -메틸피리딘-2-아민
δH NMR (500 MHz, DMSO) 8.77 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 7.39 - 7.34 (m, 1H), 7.33 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.86 (d, J = 4.8 Hz, 3H). Tr (MET-uHPLC-AB-101) = 1.98 분, (ES+) (M+H)+ 363.
상기 기술된 방법 45를 사용하여 하기 예들을 제조하였다:
Ex. 구조 분자량 IUPAC 명칭 LCMS 데이터
1
Figure pct00164
 362.38 5-{5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸-2-일}-N-메틸피리딘-2-아민 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.98 분, (ES+) (M+H)+ 363
2
Figure pct00165
 347.37 5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1,3-벤즈옥사졸 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.4 분, (ES+) (M+H)+ 348
3
Figure pct00166
 424.46 5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-2-(3-페녹시페닐)-1,3-벤즈옥사졸 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 4.47 분, (ES+) (M+H)+ 425
4
Figure pct00167
 364.36 6-{5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸-2-일}-2-메틸-2,3-디하이드로피리다진-3-온 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.58 분, (ES+) (M+H)+ 365
5
Figure pct00168
 334.34 5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-2-(피리다진-3-일)-1,3-벤즈옥사졸 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.21 분, (ES+) (M+H)+ 335
6
Figure pct00169
 334.34 5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-2-(피리다진-4-일)-1,3-벤즈옥사졸 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.33 분, (ES+) (M+H)+ 335
방법 46
방법 46에 대한 계획
Figure pct00170
단계 1, 방법 46: 3 -{[(2-{ 5 H ,6 H - 이미다조[2,1- b ][1,3]티아졸 -3-일}-1-벤조푸란-5-일)옥시]메틸}피리딘
0 ℃에서 디클로로메탄 중 3-{[(2-{5H,6H-이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-3-일}-1-벤조푸란-5-일)옥시]메틸}피리딘 (30 mg, 0.086 mmol, 방법 37에 의해 제조됨)의 용액에 디클로로메탄 중 0.43 M 브롬 (0.2 mL, 0.086 mmol)을 첨가하였다. 얼음 수조의 제거 후 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하기 전에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수거한 다음 진공 하에서 건조하였다. 예비 HPLC (아세토니트릴/물+0.2% 암모늄 하이드록사이드)에 의한 정제로 황백색 고체로서 표제 화합물 9.9 mg (27% 수율)을 얻었다.
실시예 1, 방법 46: 3 -{[(2-{2- 브로모 - 5 H ,6 H - 이미다조[2,1- b ][1,3]티아졸 -3-일}-1-벤조푸란-5-일)옥시]메틸}피리딘
δH NMR (500 MHz, DMSO) 8.70 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.94 - 7.85 (m, 1H), 7.57 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.49 - 7.40 (m, 2H), 7.36 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.15 - 4.00 (m, 4H). Tr (MET-uHPLC-AB-101) = 1.36 분, (ES+) (M+H)+ 428/430.
상기 기술된 방법 46을 사용하여 하기 예들을 제조하였다:
Ex. 구조 분자량 IUPAC 명칭 LCMS 데이터
1
Figure pct00171
 428.30 3-{[(2-{2-브로모-5H,6H-이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-3-일}-1-벤조푸란-5-일)옥시]메틸}피리딘 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.36 분, (ES+) (M+H)+ 428/430
방법 47
방법 47에 대한 계획
Figure pct00172
단계 1, 방법 47: 5 -[(5- 메톡시피라진 -2-일) 메톡시 ]-2- 니트로아닐린
질소 하에서 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 3-아미노-4-니트로페놀 (220 mg, 1.43 mmol)의 교반된 용액에 칼륨 tert 부톡시드 (160 mg, 1.42 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 중 (5-메톡시피라진-2-일)메틸 메탄설포네이트 (311 mg, 1.43 mmol, 방법 20에 의해 제조됨)의 용액을 첨가하고 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 0.2 M 나트륨 하이드록사이드 (3 x 50 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 위에서 건조하고, 여과 및 농축하여 밝은 노란색 고체로서 표제 화합물 213 mg (54% 수율)을 얻었다. δH NMR (500 MHz, DMSO) 8.39 - 8.30 (m, 2H), 7.53 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.28 (s, 2H), 7.24 (dd, J = 9.2, 3.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.92 (s, 3H). Tr (METCR1278) = 1.72 분, (ES+) (M+H)+ 277.
단계 2, 방법 47: N -{5-[(5- 메톡시피라진 -2-일) 메톡시 ]-2- 니트로페닐 }피리딘-3-카복스아미드
테트라하이드로푸란 (8 mL) 중 5-[(5-메톡시피라진-2-일)메톡시]-2-니트로아닐린 (213 mg, 0.77 mmol)의 교반된 용액에 디아이소프로필에틸아민 (0.16 mL, 0.92 mmol)을 첨가한 후 이어서 피리딘-3-카보닐 클로라이드 하이드로클로라이드 (144 mg, 0.81 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 혼합물을 물 (30 mL) 및 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액 (10 mL)으로 희석하고 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 나트륨 설페이트 위에서 건조하고, 여과 및 농축하여 밝은 노란색 고체로서 표제 화합물 239 mg (81% 수율)을 얻었다. δH NMR (500 MHz, DMSO) 10.74 (s, 1H), 9.10 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.27 (dt, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 8.6, 4.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.93 (s, 3H). Tr (METCR1278) = 1.72 분, (ES+) (M+H)+ 382.
단계 3, 방법 47: 5 -[(5- 메톡시피라진 -2-일) 메톡시 ]-2-(피리딘-3-일)-1 H -1,3-벤조디아졸
아세트산 (4 mL) 및 에탄올 (2 mL) 중 N-{5-[(5-메톡시피라진-2-일)메톡시]-2-니트로페닐}피리딘-3-카복스아미드 (239 mg, 0.63 mmol)의 교반된 현탁액에 철 분말 (262 mg, 4.70 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 78 ℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 유리 섬유 여과지를 통해 여과하고 여과물을 진공에서 농축하였다. FCC (실리카, 디클로로메탄 중 0-10% 메탄올) 및 예비 HPLC (아세토니트릴/물+0.2% 암모늄 하이드록사이드)에 의한 정제로 황백색 결정성 고체로서 표제 화합물 52 mg (25% 수율)을 얻었다. δH NMR (500 MHz, DMSO) 12.97 (s, 1H), 9.30 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.60 - 7.51 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 6.96 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.92 (s, 3H). Tr (MET-uHPLC-AB-101) = 1.74 분, (ES+) (M+H)+ 334.
단계 4, 방법 47: 6 -[(5- 메톡시피라진 -2-일) 메톡시 ]-1- 메틸 -2-(피리딘-3-일)-1 H -1,3-벤조디아졸 및 5-[(5- 메톡시피라진 -2-일) 메톡시 ]-1- 메틸 -2-(피리딘-3-일)-1 H -1,3-벤조디아졸
5-[(5-메톡시피라진-2-일)메톡시]-2-(피리딘-3-일)-1H-1,3-벤조디아졸 (40 mg, 0.12 mmol)을 질소 하에 아세톤 (1 mL)에 용해시키고, 분말 칼륨 하이드록사이드 (34 mg, 0.6 mmol)를 첨가한 후 이어서, 아세톤 (1 mL) 중 메틸 아이오다이드 (0.007 mL, 0.12 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 나트륨 설페이트 위에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. 예비 HPLC (아세토니트릴/물+0.1% 포름산)에 의한 정제로 황백색 분말로서 5-[(5-메톡시피라진-2-일)메톡시]-1-메틸-2-(피리딘-3-일)-1H-1,3-벤조디아졸 5.8 mg (14% 수율) 및 6-[(5-메톡시피라진-2-일)메톡시]-1-메틸-2-(피리딘-3-일)-1H-1,3-벤조디아졸 10.1 mg (24% 수율)을 얻었다.
실시예 1, 방법 47: 5 -[(5- 메톡시피라진 -2-일) 메톡시 ]-1- 메틸 -2-(피리딘-3-일)-1 H -1,3-벤조디아졸
δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.04 (s, 1H), 8.73 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.26 (dt, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 7.9, 4.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.88 (s, 3H). Tr (MET-uHPLC-AB-101) = 1.70 분, (ES+) (M+H)+ 348.
실시예 2, 방법 47: 6 -[(5- 메톡시피라진 -2-일) 메톡시 ]-1- 메틸 -2-(피리딘-3-일)-1 H -1,3-벤조디아졸
δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.04 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.45 - 8.41 (m, 1H), 8.35 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 2H), 7.38 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.88 (s, 3H). Tr (MET-uHPLC-AB-101) = 1.74 분, (ES+) (M+H)+ 348.
상기 기술된 방법 47을 사용하여 하기 예들을 제조하였다:
Ex. 구조 분자량 IUPAC 명칭 LCMS 데이터
1
Figure pct00173
 347.37 5-[(5-메톡시피라진-2-일)메톡시]-1-메틸-2-(피리딘-3-일)-1H-1,3-벤조디아졸 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.7 분, (ES+) (M+H)+ 348
2
Figure pct00174
 347.37 6-[(5-메톡시피라진-2-일)메톡시]-1-메틸-2-(피리딘-3-일)-1H-1,3-벤조디아졸 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.74 분, (ES+) (M+H)+ 348
3
Figure pct00175
 333.34 5-[(5-메톡시피라진-2-일)메톡시]-2-(피리딘-3-일)-1H-1,3-벤조디아졸 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.74 분, (ES+) (M+H)+ 334
방법 48
방법 48에 대한 계획
Figure pct00176
단계 1, 방법 48: 5 -[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-2-(피페라진-1-일)-1,3-벤즈옥사졸
tert-부틸 4-{5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸-2-일}피페라진-1-카복실레이트 (50 mg, 0.11 mmol, 방법 38에 의해 제조됨)을 1,4-디옥산 (1 mL) 중 4 M 수소 클로라이드에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고 고체 나트륨 바이카보네이트를 나누어서 첨가하였다 (pH 8까지). 용액을 디클로로메탄 (3 x 10 mL)으로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 소금물 (10 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 위에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. 예비 HPLC (아세토니트릴/물+0.2% 암모늄 하이드록사이드)에 의한 정제로 흰색 고체로서 표제 화합물 11.3 mg (29% 수율)을 얻었다.
실시예 1, 방법 48: 5 -[(5- 메톡시피리딘 -2-일) 메톡시 ]-2-(피페라진-1-일)-1,3-벤즈옥사졸
δH NMR (500 MHz, DMSO) 8.28 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.53 - 3.46 (m, 4H), 2.82 - 2.73 (m, 4H). Tr (MET-uHPLC-AB-101) = 1.33 분, (ES+) (M+H)+ 341.
상기 기술된 방법 48을 사용하여 하기 예들을 제조하였다:
Ex. 구조 분자량 IUPAC 명칭 LCMS 데이터
1
Figure pct00177
 340.38 5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-2-(피페라진-1-일)-1,3-벤즈옥사졸 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.33 분, (ES+) (M+H)+ 341
방법 49
방법 49에 대한 계획
Figure pct00178
단계 1, 방법 49: 메틸 5- 아미노피리딘 -2-카 복실레이트
5-아미노피리딘-2-카복시산 (2.00 g, 14.5 mmol)을 무수 메탄올 (20 mL)에 용해시키고 0 ℃로 냉각시켰다. 티오닐 클로라이드 (3.15 mL, 43.4 mmol)를 5분에 걸쳐 적가하고 혼합물을 실온으로 가온한 다음 24시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축하고, 에틸 아세테이트 (30 mL) 및 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액 (30 mL)에 분배하였다. 혼합물을 소니케이션하고, 층들을 분리하고 수층을 에틸 아세테이트 (2 x 15 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 소금물 (20 mL)로 세척하고, 마그네슘 설페이트 위에서 건조하고, 여과 및 농축하여 황백색 분말로서 표제 화합물 850 mg (39% 수율)을 얻었다. δH NMR (500 MHz, DMSO) 7.97 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 6.18 (s, 2H), 3.76 (s, 3H).
단계 2, 방법 49: 메틸 5-{[( tert 부톡시 )카보닐]아미노}피리딘-2-카 복실레이트
메틸 5-아미노피리딘-2-카복실레이트 (850 mg, 5.59 mmol), 디-tert-부틸 디카보네이트 (1.34 g, 6.15 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (68 mg, 0.56 mmol)을 디클로로메탄 (10 mL)에 현탁하고 실온에서 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 흰색 분말을 얻었다. 분말을 에틸 아세테이트 (20 mL)에 현탁하고, 소니케이션하고, 끓인 다음 여과하였다. 여과물을 추가적인 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하고 실리카에 로딩하였다. FCC (실리카, 헵탄 중 18-100% 에틸 아세테이트)에 의한 정제로 흰색 분말로서 조 표제 화합물 862 mg (51% 수율)을 얻었으며 이것을 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다. δH NMR (500 MHz, DMSO) 10.01 (s, 1H), 8.71 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 1.49 (s, 9H). Tr (METCR1278) = 1.64 분, (ES+) (M+H)+ 253, 83%.
단계 3, 방법 49: 메틸 5-{[( tert 부톡시 )카보닐] ( 메틸 )아미노}피리딘-2-카복실레이트
메틸 5-{[(tert 부톡시)카보닐]아미노}피리딘-2-카복실레이트 (406 mg, 1.34 mmol)를 무수 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL)에 용해시키고 0 ℃로 냉각시켰다. 나트륨 하이드라이드 (미네랄 오일 중 60%, 136 mg, 3.34 mmol)를 첨가하고 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 요도메탄 (100 μL, 1.60 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (5 mL)을 첨가하여 퀸칭하고 에틸 아세테이트 (2 x 15 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 소금물 (3 x 10 mL)로 세척하고, 마그네슘 설페이트 위에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. FCC (실리카, 용리제: 헵탄 중 50-75% 에틸 아세테이트)에 의한 정제로 노란색 오일로서 표제 화합물 180 mg (51% 수율)을 얻었다. δH NMR (500 MHz, DMSO) 8.70 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 1.43 (s, 9H). Tr (METCR1278) = 1.68 분, (ES+) (M+H)+ 267.
단계 4, 방법 49: tert -부틸 N -[6-( 하이드록시메틸 )피리딘-3-일]- N - 메틸카바메이트
메틸 5-{[(tert 부톡시)카보닐] (메틸)아미노}피리딘-2-카복실레이트 (170 mg, 0.64 mmol)를 질소 하에 무수 테트라하이드로푸란 (10 mL)에 용해시키고 0 ℃로 냉각시켰다. 톨루엔 (1.06 mL, 1.28 mmol) 중 1.2 M 디아이소부틸알루미늄 하이드라이드를 첨가하고 혼합물을 1.5시간 동안 교반하였다. 톨루엔 (0.13 mL) 중 1.2 M 디아이소부틸알루미늄 하이드라이드를 첨가하고 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 로셸 염 용액 (20 mL)로 퀸칭하고 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 소금물 (10 mL)로 세척하고, 마그네슘 설페이트 위에서 건조하고, 여과 및 농축하여 무색 검으로서 표제 화합물 120 mg (63% 수율)을 얻었다. δH NMR (500 MHz, DMSO) 8.41 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.40 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.19 (s, 3H), 1.39 (s, 9H). Tr (METCR1278) = 1.68 분, (ES+) (M+H)+ 239, 81%.
단계 5, 방법 49: tert -부틸 N -{6-[( 메탄설포닐옥시 ) 메틸 ]피리딘-3-일}- N -메틸카바메이트
tert-부틸 N-[6-(하이드록시메틸)피리딘-3-일]-N-메틸카바메이트 (120 mg, 0.4 mmol)를 질소 하에 디클로로메탄 (3 mL)에 용해시키고 0 ℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민 (84 μL, 0.60 mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드 (34 μL, 0.44 mmol)를 첨가하고 혼합물을 교반하고 18시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (5 mL)으로 희석하고 물 (5 mL) 및 소금물 (5 mL)로 세척하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트 위에서 건조하고, 여과 및 농축하여 주황색 오일로서 조 표제 화합물 124 mg (42% 수율)을 얻었다. 생성물은 또한 47% 알킬 클로라이드를 함유하였다. Tr (METCR1278) = 1.69 분, (ES+) (M+H)+ 317, 43% (mesylate). Tr (METCR1278) = 1.82 분, (ES+) (M+H)+ 257/259, 37% (클로라이드).
단계 6, 방법 49: tert -부틸 N - 메틸 - N -[5-({[2-(피리딘-3-일)-1,3- 벤즈옥사졸 -5-일]옥시}메틸)피리딘-2-일]카바메이트
tert-부틸 N-{6-[(메탄설포닐옥시)메틸]피리딘-3-일}-N-메틸카바메이트 및 tert-부틸 N-[6-(클로로메틸)피리딘-3-일]-N-메틸카바메이트 (43% + 37%, 120 mg, 0.34 mmol 전체 알킬화제)의 혼합물 및 2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-올 (90 mg, 0.34 mmol, 방법 14에 의해 제조됨)을 질소 하에 무수 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL)에 용해시키고 0 ℃로 냉각시켰다. 나트륨 하이드라이드 (미네랄 오일 중 60%, 41 mg, 1.04 mmol)를 첨가하고 혼합물을 교반하고 18시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 물 (5 mL)로 퀸칭하고 에틸 아세테이트 (3 x 15 mL)로 추출하였다. 조합된 에틸 아세테이트 추출물을 소금물 (3 x 10 mL)로 세척하고, 마그네슘 설페이트 위에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. FCC (실리카, 헵탄 중 12-100% 에틸 아세테이트)에 의한 정제로 황갈색 분말로서 표제 화합물 52 mg (31% 수율)를 얻었다. δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.33 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.80 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.51 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.68 - 7.62 (m, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.22 (s, 3H), 1.40 (s, 9H). Tr (METCR1278) = 2.05 분, (ES+) (M+H)+ 433, 80%.
단계 7, 방법 49: N - 메틸 -6-({[2-(피리딘-3-일)-1,3- 벤즈옥사졸 -5-일] 옥시 }메틸)피리딘-3-아민
tert-부틸 N-메틸-N-[5-({[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]옥시}메틸)피리딘-2-일]카바메이트 (52 mg, 0.12 mmol)를 1,4-디옥산 (1 mL) 및 물 (0.1 mL) 중 4 M 수소 클로라이드에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고 농축하였다. SCX 및 예비 HPLC (아세토니트릴/물+0.1% 포름산)에 의한 정제로 황백색 분말로서 표제 화합물 12 mg (30% 수율)를 얻었다.
실시예 1, 방법 49: N - 메틸 -6-({[2-(피리딘-3-일)-1,3- 벤즈옥사졸 -5-일] 옥시 }메틸)피리딘-3-아민
δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.32 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.80 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.51 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.65 (ddd, J = 8.0, 4.8, 0.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 8.4, 2.9 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 2.70 (d, J = 5.0 Hz, 3H). Tr (MET-uHPLC-AB-101) = 1.67 분, (ES+) (M+H)+ 333.
상기 기술된 방법 49를 사용하여 하기 예들을 제조하였다:
Ex. 구조 분자량 IUPAC 명칭 LCMS 데이터
1
Figure pct00179
 332.36 N-메틸-6-({[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]옥시}메틸)피리딘-3-아민 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.67 분, (ES+) (M+H)+ 333
방법 50
방법 50에 대한 계획
Figure pct00180
단계 1, 방법 50: 1-( 5- 하이드록시 -1-벤조푸란-2- 일 )에탄-1-온
아세톤 (100 mL) 중 2,5-디하이드록시벤즈알데하이드 (5.0 g, 36.2 mmol), 1-클로로프로판-2-온 (3.6 mL, 43.7 mmol) 및 칼륨 카보네이트 (6.0 g, 43.4 mmol)의 혼합물을 18시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각 후 현탁액을 아세톤 (100 mL)으로 희석하고 셀라이트의 플러그를 통해 여과하였다. 여과물을 농축하고 잔류물을 에틸 아세테이트 (300 mL)에 용해시키고, 물 (50 mL) 및 소금물 (50 mL)로 세척하고, 마그네슘 설페이트 위에서 건조하고, 여과하고 소량의 실리카에 흡수시켰다. FCC (실리카, 헵탄 중 0-60% 에틸 아세테이트)에 의한 정제로 무색의 결정성 고체로서 표제 화합물 2.99 g (47% 수율)을 얻었다. δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.48 (s, 1H), 7.80 - 7.65 (m, 1H), 7.50 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H). Tr (METCR1278) = 1.34 분, (ES+) (M+H)+ 177.
단계 2, 방법 50: 1 -[5-( 메톡시메톡시 )-1-벤조푸란-2-일]에탄-1-온
0 ℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (40 mL) 중 1-(5-하이드록시-1-벤조푸란-2-일)에탄-1-온 (2.84 g, 16.1 mmol) 및 클로로 (메톡시)메탄 (3.0 mL, 39.5 mmol)의 용액에 나트륨 하이드라이드 (미네랄 오일 중 60%, 1.6 g, 40 mmol)를 두 번에 나누어 첨가하였다. 10분 후 얼음 수조를 제거하고 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 메탄올 (5 mL)의 첨가 후 혼합물을 물 (200 mL) 및 소금물 (200 mL)에 첨가하기 전 30분 동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (4 x 150 mL)로 추출하고, 조합된 유기층을 소금물 (100 mL)로 세척하고, 마그네슘 설페이트 위에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 테트라하이드로푸란 (100 mL)에 용해시키고 소량의 실리카에 흡수시켰다. FCC (실리카, 헵탄 중 0-50% 에틸 아세테이트)에 의한 정제로 황백색 고체로서 표제 화합물 2.48 g (70% 수율)을 얻었다. δH NMR (500 MHz, DMSO) 7.84 - 7.79 (m, 1H), 7.64 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.55 (s, 3H). Tr (METCR1278) = 1.70 분, (ES+) (M+H)+ 221.
단계 3, 방법 50: 에틸 3-[5-( 메톡시메톡시 )-1-벤조푸란-2-일]-3- 옥소프로파노에이트
디에틸 카보네이트 (50 mL, 413 mmol) 중 1-[5-(메톡시메톡시)-1-벤조푸란-2-일]에탄-1-온 (2.45 g, 11.1 mmol)의 용액에 나트륨 하이드라이드 (미네랄 오일 중 60%. 890 mg, 22.3 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 10분 동안 교반한 후 혼합물을 100 ℃로 18시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트 (300 mL), 물 (100 mL) 및 아세트산 (2 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 소금물 (50 mL)로 세척하고, 마그네슘 설페이트 위에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. FCC (실리카, 헵탄 중 0-20% 에틸 아세테이트)에 의한 정제로 황백색 고체로서 표제 화합물 2.58 g (79% 수율)을 얻었다. δH NMR (500 MHz, DMSO) 7.91 (s, 1H), 7.66 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.24 - 3.96 (m, 4H), 3.40 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3H). Tr (METCR1278) = 1.86 분, (ES+) (M+H)+ 293.
단계 4, 방법 50: 에틸 2-브로모-3-[5-(메톡시메톡시)-1-벤조푸란-2-일]-3-옥소프로파노에이트 및 2- 브로모 -3-(4- 브로모 -5- 하이드록시 -1-벤조푸란-2-일)-3-옥소프로파노에이트
테트라하이드로푸란 (100 mL) 중 에틸 3-[5-(메톡시메톡시)-1-벤조푸란-2-일]-3-옥소프로파노에이트 (2.5 g, 8.55 mmol)의 용액에 페닐트리메틸암모늄 트리브로마이드 (3.4 g, 9.04 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석 후 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여과물을 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (300 mL)에 용해시키고, 10% 수성 나트륨 티오설페이트 (50 mL) 및 소금물 (50 mL)로 세척하고, 마그네슘 설페이트 위에서 건조하고, 여과 및 농축하여 노란색 오일로서 표제 화합물 3.20 g (정량 수율) (NMR에 의해서는 3.3/1 혼합물)을 얻었다. (X = H, major): δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.62 (s, 1H), 8.03 - 7.92 (m, 1H), 7.54 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 3H). (X = H, major): Tr (METCR1278) = 1.76 분, (ES+) (M+H)+ 327/329. (X = Br, minor): Tr (METCR1278) = 1.91 분, (ES+) (M+H)+ 407.
단계 5, 방법 50: 에틸 3-(5- 하이드록시 -1-벤조푸란-2-일)- 5 H ,6 H - 이미다 조[2,1- b ][1,3]티아졸-2-카복실레이트 및 에틸 3-(4- 브로모 -5- 하이드록시 -1-벤조푸란-2-일)-5 H ,6 H -이미다조[2,1- b ][1,3]티아졸-2-카복실레이트
에탄올 (20 mL) 및 아세트산 (20 mL) 중 조 에틸 2-브로모-3-[5-(메톡시메톡시)-1-벤조푸란-2-일]-3-옥소프로파노에이트 및 2-브로모-3-(4-브로모-5-하이드록시-1-벤조푸란-2-일)-3-옥소프로파노에이트의 혼합물 (비율: 3.3/1, 합계 최대 8.55 mmol) 및 이미다졸리딘-2-티온 (880 mg, 8.61 mmol)의 혼합물을 환류 하에 18시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트 및 아세토니트릴의 혼합물 (20 mL, 1/1)로 분쇄하고, 여과하고 진공 하에 건조하여 노란색 고체로서 표제 화합물 2.58 g (70% 수율) (하이드로브로마이드 염, LCMS에 의해서는 3/1 혼합물)을 얻었다. (X = H, major) Tr (MET-uHPLC-AB-101) = 1.52 분, (ES+) (M+H)+ 331 및 (X = Br, minor) Tr (MET-uHPLC-AB-101) = 1.81 분, (ES+) (M+H)+ 409/411.
단계 5, 방법 50: 에틸 3-[5-(피리딘-3- 일메톡시 )-1-벤조푸란-2-일]-5 H ,6 H -이미다조[2,1- b ][1,3]티아졸-2-카복실레이트 및 에틸 3-[4- 브로모 -5-(피리딘-3-일메톡시)-1-벤조푸란-2-일]-5 H ,6 H -이미다조[2,1- b ][1,3]티아졸-2-카복실레이트
0 ℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중 에틸 3-(5-하이드록시-1-벤조푸란-2-일)-5H,6H-이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카복실레이트 하이드로브로마이드 염 및 에틸 3-(4-브로모-5-하이드록시-1-벤조푸란-2-일)-5H,6H-이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카복실레이트 하이드로브로마이드 염 (3/1 혼합물, 500 mg, 1.15 mmol), 3-(브로모메틸)피리딘 하이드로브로마이드 (480 mg, 1.90 mmol) 및 칼륨 아이오다이드 (20 mg, 0.12 mmol)의 현탁액에 나트륨 하이드라이드 (미네랄 오일 중 60%, 170 mg, 4.26 mmol)를 첨가하였다. 얼음 수조를 제거하고 혼합물을 물 (100 mL), 소금물 (100 mL) 및 에틸 아세테이트 (200 mL) 사이에 분배하기 전에 60 ℃에서 90분 동안 교반하였다. 수층을 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 소금물 (100 mL)로 세척하고, 마그네슘 설페이트 위에서 건조하고, 여과하고 소량의 실리카에 흡수시켰다. FCC (실리카, 디클로로메탄 중 0-10% 메탄올)에 의한 정제 후 이어서 메탄올 (3 mL)을 이용한 분쇄로 노란색 고체로서 표제 화합물의 혼합물 257 mg (51% 수율) (LCMS에 의해서는 4.3/1 혼합물)을 얻었다. (X = H, major) Tr (MET-uHPLC-AB-101) = 1.53 분, (ES+) (M+H)+ 422 및 (X = Br, minor) Tr (MET-uHPLC-AB-101) = 1.77 분, (ES+) (M+H)+ 500/502.
단계 6, 방법 50: 3 -[5-(피리딘-3- 일메톡시 )-1-벤조푸란-2-일]- 5 H ,6 H - 이미다조[2,1- b ][1,3]티아졸 -2-카복스아미드
메탄올 (40 mL) 중 7 M 암모니아 중 에틸 3-[5-(피리딘-3-일메톡시)-1-벤조푸란-2-일]-5H,6H-이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카복실레이트 (81%, 124 mg, 0.24 mmol)의 용액을 압력 튜브에서 80 ℃로 24시간 동안 가열한 다음 실온에서 3일 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액 (300 mL)에 첨가한 다음 에틸 아세테이트 (4 x 100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 소금물 (100 mL)로 세척하고, 마그네슘 설페이트 위에서 건조하고, 여과한 다음 소량의 실리카에 흡수시켰다. FCC (실리카, 디클로로메탄 중 0-15% 메탄올)에 의한 정제로 노란색 고체로서 표제 화합물 47 mg (37% 수율)을 얻었다. δH NMR (500 MHz, DMSO) 8.69 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 4.7, 1.7 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 7.5, 4.7 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.33 (bs, 2H), 7.12 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.16 - 3.94 (m, 4H). Tr (METCR1278) = 1.03 분, (ES+) (M+H)+ 393, 74%.
단계 7, 방법 50: 3 -[5-(피리딘-3- 일메톡시 )-1-벤조푸란-2-일]- 5 H ,6 H - 이미다조[2,1- b ][1,3]티아졸 -2-카보니트릴
0 ℃에서 테트라하이드로푸란 (10 mL) 중 3-[5-(피리딘-3-일메톡시)-1-벤조푸란-2-일]-5H,6H-이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카복스아미드 (74%, 44 mg, 0.083 mmol) 및 피리딘 (0.02 mL, 0.248 mmol)의 용액에 무수 트리플루오로아세트산 (50 μL, 0.35 mmol)을 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후 혼합물을 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액에 첨가하고 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 소금물 (50 mL)로 세척하고, 마그네슘 설페이트 위에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. 예비 HPLC (아세토니트릴/물+0.2% 암모늄 하이드록사이드)에 의한 정제로 노란색 고체로서 표제 화합물 12 mg (39% 수율)을 얻었다.
실시예 1, 방법 50: 3 -[5-(피리딘-3- 일메톡시 )-1-벤조푸란-2-일]- 5 H ,6 H - 이미다조[2,1- b ][1,3]티아졸 -2-카보니트릴
δH NMR (500 MHz, DMSO) 8.71 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 7.96 - 7.85 (m, 1H), 7.70 - 7.57 (m, 2H), 7.51 - 7.37 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.34 - 4.18 (m, J = 5.1 Hz, 4H). Tr (MET-uHPLC-AB-101) = 1.22 분, (ES+) (M+H)+ 375.
상기 기술된 방법 50을 사용하여 하기 예들을 제조하였다:
Ex. 구조 분자량 IUPAC 명칭 LCMS 데이터
1
Figure pct00181
 374.42 3-[5-(피리딘-3-일메톡시)-1-벤조푸란-2-일]-5H,6H-이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르보니트릴 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.22 분, (ES+)(M+H)+ 375
방법 51
방법 51에 대한 계획
Figure pct00182
단계 1, 방법 51: 5- N -{2-하이드록시-5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]페닐}-2- N -메틸피리딘-2,5-디카복스아미드
피리딘 (2 mL) 중 2-아미노-4-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]페놀 (100 mg, 0.41 mmol, 방법 33에 의해 제조됨) 및 피리딘 (2 mL) 중 6-(메틸카바모일)피리딘-3-카복시산 (80 mg, 0.45 mmol, PCT Int. Appl 2006003378에서 기술된 바와 같이 제조됨)의 용액에 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (101.2 mg, 0.53 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 mL)에 흡수시키고, 물 (2 x 10 mL)로 세척하고 나트륨 설페이트 위에서 건조하였다. 여과 및 농축으로 노란색 분말로서 표제 화합물 164 mg (89% 수율, 72% 순도)을 얻었다. 조 생성물을 다음 단계에서 직접 이용하였다.
단계 2, 방법 51: 5 -{5-[(5- 메톡시피리딘 -2-일) 메톡시 ]-1,3- 벤즈옥사졸 -2-일}- N -메틸피리딘-2-카복스아미드
조 5-N-{2-하이드록시-5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]페닐}-2-N-메틸피리딘-2,5-디카복스아미드 (164 mg, 2.91 mmol, 72% 순도)를 아세트산 (3 mL)에 현탁하고 마이크로파로 200 ℃에서 40분 동안 가열하였다. 냉각 후 휘발성 물질을 진공에서 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트 (2 mL) 및 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액 (10 mL) 사이에 분배하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 따뜻한 메탄올 (30 mL)로 세척하고 용액을 농축하였다. FCC (실리카, 헵탄 중 12-100% 에틸 아세테이트)에 의한 정제로 흰색 분말로서 표제 화합물 9 mg (8% 수율)을 얻었다.
실시예 1, 방법 51: 5 -{5-[(5- 메톡시피리딘 -2-일) 메톡시 ]-1,3- 벤즈옥사졸 -2-일}- N -메틸피리딘-2-카복스아미드
δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.97 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 8.68 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.6, 3.0 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.85 (d, J = 4.8 Hz, 3H). Tr (MET-uHPLC-AB-101) = 2.71 분, (ES+) (M+H)+ 391.
상기 기술된 방법 51을 사용하여 하기 예들을 제조하였다:
Ex. 구조 분자량 IUPAC 명칭 LCMS 데이터
1
Figure pct00183
 390.39 5-{5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸-2-일}-N-메틸피리딘-2-카르복스아미드 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.71 분, (ES+) (M+H)+ 391
방법 52
방법 52에 대한 계획
Figure pct00184
단계 1, 방법 52: N -{2- 하이드록시 -5-[(5- 메톡시피리딘 -2-일) 메톡시 ]페닐}-1-메틸-1 H -이미다졸-4-카복스아미드
피리딘 (3 mL) 중 2-아미노-4-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]페놀 (50%, 300 mg, 0.61 mmol, 방법 33에 의해 제조됨) 및 1-메틸-1H-이미다졸-4-카복시산 (85 mg, 0.67 mmol)의 용액에 1-(3-(디메틸아미노)-프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (150 mg, 0.78 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 mL)에 용해시키고, 물 (50 mL) 및 소금물 (50 mL)로 세척하고, 마그네슘 설페이트 위에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 메탄올 (50 mL)에 용해시키고 환류 하에 2일 동안 교반하였다. 냉각 후 조 생성물을 소량의 실리카에 사전 흡수시킨 다음 FCC (실리카, 에틸 아세테이트 중 0-10% 메탄올)로 정제하여 황백색 고체로서 표제 화합물 25 mg (12% 수율)을 얻었다. Tr (METCR1278) = 1.35 분, (ES+) (M+H)+ 355.
단계 2, 방법 52: 5 -[(5- 메톡시피리딘 -2-일) 메톡시 ]-2-(1- 메틸 -1 H -이미다졸-4-일)-1,3-벤즈옥사졸 포르메이트 염
N-{2-하이드록시-5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]페닐}-1-메틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드 (25 mg, 0.07 mmol)을 아세트산 (1 mL)에 현탁하고 마이크로파로 200 ℃에서 40분 동안 가열하였다. 냉각 후 휘발성 물질을 진공에서 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 (50 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 소금물 (50 mL)로 세척하고, 마그네슘 설페이트 위에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. 예비 HPLC (아세토니트릴/물+0.1% 포름산)에 의한 정제로 황백색 고체로서 표제 화합물 8.6 mg (32% 수율)을 얻었다.
단계 2, 방법 52: 5 -[(5- 메톡시피리딘 -2-일) 메톡시 ]-2-(1- 메틸 -1 H -이미다졸-4-일)-1,3-벤즈옥사졸 포르메이트 염
δH NMR (500 MHz, DMSO) 8.33 (s, 1H), 8.30 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.6, 3.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.76 (s, 3H). Tr (MET-uHPLC-AB-101) = 1.96 분, (ES+) (M+H)+ 337.
상기 기술된 방법 52를 사용하여 하기 예들을 제조하였다:
Ex. 구조 분자량 IUPAC 명칭 LCMS 데이터
1
Figure pct00185
 336.34 5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1,3-벤즈옥사졸 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.96 분, (ES+) (M+H)+ 337
방법 53
방법 53에 대한 계획
Figure pct00186
단계 1, 방법 53: 2-( 피리딘-3-일)-1,3- 벤즈옥사졸 -5-카 브알데하이드
질소 하에서 테트라하이드로푸란 (10 mL) 중 [2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]메탄올 (149 mg, 0.66 mmol, 방법 23에 의해 제조됨)의 교반된 용액에 1,1,1-트리아세톡시-1,1-디하이드로-1,2-벤즈아이오독솔-3 (1H)-온 (307 mg, 0.72 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과 및 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄-메탄올 (9:1, 5 mL)에서 분쇄하고 여과하였다. 여과물을 농축하고 FCC (실리카, 헵탄 중 12-100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 흰색 분말로서 표제 화합물 152 mg (100% 수율)을 얻었다. δH NMR (500 MHz, DMSO) 10.13 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.85 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.06 (s, 2H), 7.69 (dd, J = 8.0, 4.9 Hz, 1H). Tr (METCR1278) = 1.57 분, (ES+) (M+H)+ 225.
단계 1, 방법 53: 5 - 메톡시 - N -{[2-(피리딘-3-일)-1,3- 벤즈옥사졸 -5-일] 메틸 }피리딘-2-아민
톨루엔 (5 mL) 중 2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-카브알데하이드 (50 mg, 0.22 mmol) 및 5-메톡시피리딘-2-아민 (30 mg, 0.25 mmol)의 용액에 디에틸 2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실레이트 (68 mg, 0.27 mmol), 티오유레아 (3 mg, 0.04 mmol) 및 분자체 (4 Å, 223 mg)을 처리하고 혼합물을 70 ℃에서 질소 하에 2일 동안 교반하였다. 2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실레이트 (40 mg, 0.16 mmol)를 첨가하고 혼합물을 70 ℃에서 밤새도록 교반하였다. 셀라이트를 통한 여과 후, 여과물을 농축하고 잔류물을 FCC (실리카, 헵탄 중 20-100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 황백색 분말로서 표제 화합물 72 mg (97% 수율)을 얻었다.
실시예 , 1 방법 53: 5 - 메톡시 - N -{[2-(피리딘-3-일)-1,3- 벤즈옥사졸 -5-일]메틸}피리딘-2-아민
δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.34 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.80 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.52 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 3H), 7.65 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 6.79 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H). Tr (MET-uHPLC-AB-101) = 1.49 분, (ES+) (M+H)+ 333.
상기 기술된 방법 53을 사용하여 하기 예들을 제조하였다:
Ex. 구조 분자량 IUPAC 명칭 LCMS 데이터
1
Figure pct00187
 332.36 5-메톡시-N-{[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]메틸}피리딘-2-아민 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.49 분, (ES+) (M+H)+ 333
방법 54
방법 54에 대한 계획
Figure pct00188
단계 1, 방법 54: 5-( {5-[2-(몰폴린-4-일) 에톡시 ]피리딘-2-일} 메톡시 )-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸
6-({[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]옥시}메틸)피리딘-3-올 (50%, 59 mg, 0.09 mmol 방법 27에 의해 제조됨), 4-(2-클로로에틸)몰폴린 하이드로클로라이드 (20 mg, 0.11 mmol) 및 칼륨 아이오다이드 (15 mg, 0.09 mmol)를 무수 N,N-디메틸포름아미드 (1 mL)에 용해시키고, 나트륨 하이드라이드 (7 mg, 0.28 mmol)를 첨가하고 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 4시간 동안 60 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트 및 물 (1:1, 10 mL) 사이에 분배하였다. 수층을 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 물 (2 x 1 mL), 소금물 (2 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 위에서 건조하고, 여과, 및 농축하였다. 예비 HPLC (아세토니트릴/물+0.2% 암모늄 하이드록사이드)에 의한 정제로 흰색 고체로서 표제 화합물 2 mg (5% 수율)을 얻었다.
실시예 1, 방법 54: 5-( {5-[2-(몰폴린-4-일) 에톡시 ]피리딘-2-일} 메톡시 )-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸
δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.32 (s, 1H), 8.80 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 8.50 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.59 - 7.33 (m, 3H), 7.13 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.17 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.64 - 3.45 (m, 4H), 2.70 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.49 - 2.41 (m, 4H). Tr (MET-uHPLC-AB-101) = 1.59 분, (ES+) (M+H)+ 433.
상기 기술된 방법 54를 사용하여 하기 예들을 제조하였다:
Ex. 구조 분자량 IUPAC 명칭 LCMS 데이터
1
Figure pct00189
 432.47 5-({5-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]피리딘-2-일}메톡시)-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.59 분, (ES+) (M+H)+ 433
방법 55
방법 55에 대한 계획
Figure pct00190
단계 1, 방법 55: (5-메톡시-1-벤조푸란-2- 일 )보론산
헥산 중 2.5 M n-부틸리튬 (2.8 mL, 7.00 mmol)을 건조 테트라하이드로푸란 (15 mL) 중 5-메톡시-1-벤조푸란 (1.0 g, 6.75 mmol)의 용액에 -78 ℃에서 질소 대기 하에 서서히 첨가하였다. -78 ℃에서 1시간 교반 후, 트리아이소프로필보레이트 (3.12 mL, 13.5 mmol)를 적가하고 혼합물을 -78 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 건식 얼음 수조를 제거하고, 2 M 수성 염산 (20 mL)을 첨가하고 혼합물을 밤새도록 교반하면서 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 물 (25 mL)에 붓고 디에틸 에테르 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 소금물 (20 mL)로 세척하고, 마그네슘 설페이트 위에서 건조하고, 여과하고 감소된 압력 하에 농축하였다. 디클로로메탄 (20 mL)을 첨가하고 혼합물을 10분 동안 소니케이션하였다. 최소량의 메탄올 (ca. 1 mL)을 첨가하여 고체를 충분히 용해시키고 요액을 10분 동안 소니케이션하였다. 헵탄 (20 mL)을 첨가하고 침전된 고체를 진공 여과로 수거하고 진공 하에 2시간 동안 건조하여 흰색 고체로서 표제 화합물 476 mg (37% 수율)을 얻었다. δH NMR (500 MHz, DMSO) 8.53 (s, 2H), 7.46 (d, J = 8.94 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.19 (d, J = 2.51 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 2.60, 8.92 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H).
단계 2, 방법 55: 2 - 브로모 -6-(5- 메톡시 -1-벤조푸란-2-일)벤조니트릴
N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 (5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)보론산 (156 mg, 0.813 mmol), 2-브로모-6-요도벤조니트릴 (250 mg, 0.81 mmol) 및 2 M 나트륨 카보네이트 (0.82 mL, 1.64 mmol)의 혼합물을 질소의 흐름 하에 20분 동안 소니케이션하였다. 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 복합체 (50 mg, 0.14 mmol)를 첨가하고 혼합물을 70 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각 후 혼합물을 물 (100 mL) 및 소금물 (100 mL)에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하고, 조합된 추출물을 소금물 (50 mL)로 세척하고, 마그네슘 설페이트 위에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. FCC (실리카, 헵탄 중 0-50% 에틸 아세테이트)에 의한 정제로 황백색 고체로서 표제 화합물 168 mg (37% 수율, LCMS에 의해서는 82% 순도)을 얻었으며, 이것을 다음 단계에서 직접 이용하였다. 샘플을 예비 HPLC (아세토니트릴/물+0.1% 포름산)로 정제하였다. δH NMR (500 MHz, DMSO) 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.58 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H). Tr (MET-uHPLC-AB-101) = 5.45 분, (ES+) (M+H)+ 328/330.
단계 3, 방법 55: 2 - 브로모 -6-(5- 하이드록시 -1-벤조푸란-2- 일 )벤조니트릴
디클로로메탄 (2.0 mL, 2.0 mmol) 중 1 M 보론 트리브로마이드를 실온에서 디클로로메탄 (15 mL) 중 2-브로모-6-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)벤조니트릴 (0.13 g, 0.39 mmol)의 교반된 용액에 5분에 걸쳐 적가하고 결과의 용액을 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 메탄올 (5 mL)을 첨가하여 퀸칭하였다. 용매를 증발시켜 베이지색 고체로서 표제 화합물 0.12 g (77% 수율)을 얻었다. δH NMR (500 MHz, 클로로포름) 8.05 (d, J = 8.12 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.23 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 8.08 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.54 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 2.57, 8.81 Hz, 1H).
단계 4, 방법 55: 2 - 브로모 -6-{5-[(5- 메톡시피리딘 -2-일) 메톡시 ]-1-벤조푸란-2-일}벤조니트릴
0 ℃에서 질소 하에서 N,N-디메틸포름아미드 (8 mL) 중 2-브로모-6-(5-하이드록시-1-벤조푸란-2-일)벤조니트릴 (0.12 g, 0.38 mmol) 및 2-(클로로메틸)-5-메톡시피리딘 하이드로클로라이드 (0.07 g, 0.38 mmol)의 교반된 용액에 나트륨 하이드라이드 (미네랄 오일 중 60%, 0.03 g, 0.84 mmol)를 나누어서 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (4 mL)로 퀸칭하고 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (150 mL) 및 물 (150 mL) 사이에 분배하고 수층을 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 소금물 (2 x 20 mL)로 세척하고, 마그네슘 설페이트 위에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. 예비 HPLC (아세토니트릴/물+0.2% 암모늄 하이드록사이드)에 의한 정제로 흰색 결정성 고체로서 표제 화합물 29 mg (17% 수율)을 얻었다.
실시예 1, 방법 55: 2 - 브로모 -6-{5-[(5- 메톡시피리딘 -2-일) 메톡시 ]-1-벤조푸란-2-일}벤조니트릴
δH NMR (500 MHz, DMSO) 8.31 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.61 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.48 - 7.36 (m, 2H), 7.12 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.84 (s, 3H). Tr (MET-uHPLC-AB-101) = 4.12 분, (ES+) (M+H)+ 437/439.
상기 기술된 방법 55를 사용하여 하기 예들을 제조하였다:
Ex. 구조 분자량 IUPAC 명칭 LCMS 데이터
1
Figure pct00191
 435.27 2-브로모-6-{5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1-벤조푸란-2-일}벤조니트릴 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 4.12 분, (ES+) (M+H)+ 437/439
방법 56
방법 56에 대한 계획
Figure pct00192
단계 1, 방법 56: 4-(5-{5 H ,6 H -이미다조[2,1- b ][1,3]티아졸-3-일메톡시}-1-벤조푸란-2-일)피리딘-3-카보니트릴 하이드로클로라이드
N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 4-(5-하이드록시-1-벤조푸란-2-일)피리딘-3-카보니트릴 (150 mg, 0.63 mmol, 방법 9에 의해 제조됨), 3-(클로로메틸)-5H,6H-이미다조[2,1-b][1,3]티아졸 (170 mg, 0.97 mmol) 및 칼륨 아이오다이드 (10 mg, 0.06 mmol)의 혼합물에 나트륨 하이드라이드 (미네랄 오일 중 60%, 90 mg, 2.25 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음 물 (150 mL) 및 소금물 (150 mL)의 혼합물에 첨가하고 에틸 아세테이트 (4 x 100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 소금물 (100 mL)로 세척하고, 마그네슘 설페이트 위에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 메탄올 (30 mL)에 용해시키고 휘발성 물질을 진공에서 제거하기 전에 1 M 염산 (3 mL)을 첨가하였다. 잔류물을 DMSO:물 (3 mL, 4:1 혼합물)로 분쇄하여 황백색 결정성 고체로서 표제 화합물 19 mg (7% 수율)을 얻었다.
실시예 1, 방법 56: 4-(5-{5 H ,6 H -이미다조[2,1- b ][1,3]티아졸-3-일메톡시}-1-벤조푸란-2-일)피리딘-3- 카보니트릴 하이드로클로라이드
δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.68 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.94 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.70 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.48 (dd, J = 11.2, 8.2 Hz, 2H), 4.31 (dd, J = 11.2, 8.2 Hz, 2H). Tr (METCR1416) = 2.96 분, (ES+) (M+H)+ 375.
상기 기술된 방법 56을 사용하여 하기 예들을 제조하였다:
Ex. 구조 분자량 IUPAC 명칭 LCMS 데이터
1
Figure pct00193
 374.42 4-(5-{5H,6H-이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-3-일메톡시}-1-벤조푸란-2-일)피리딘-3-카르보니트릴 Tr(METCR1416) = 2.96 분, (ES+) (M+H)+ 375
방법 57
방법 57에 대한 계획
Figure pct00194
단계 1, 방법 57:2-(3-브로모피리딘-4- 일 )-6-메톡시-1,3-벤조티아졸
2-아미노-5-메톡시벤젠-1-티올 (80%, 1 g, 5.15 mmol, J. Med. Chem., (2003) 46, 2740에서 기술됨), 3-브로모피리딘-4-카브알데하이드 (0.98 g, 5.26 mmol) 및 나트륨 메타바이설파이트 (1 g, 5.26 mmol)를 무수 디메틸설폭시드 (5 mL)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 120 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물 (100 mL)을 첨가하였다. 결과의 검은색 침전물을 여과하고 물로 세척하였다. 침전물을 디클로로메탄에 용해시켰다. 현탁액을 실리카 패드를 통과시켰다. 패드를 디클로로메탄으로 세척하여 보라색 고체로서 표제 화합물 1.123 g (68% 수율)을 얻었다. δH NMR (500 MHz, DMSO) 8.99 (s, 1H), 8.71 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H). Tr (MET-uHPLC-AB-101) = 3.57 분, (ES+) (M+H)+ 321/323.
단계 2, 방법 57: 2-( 3- 브로모피리딘 -4-일)-1,3- 벤조티아졸 -6-올
디클로로메탄 (6 mL) 중 2-(3-브로모피리딘-4-일)-6-메톡시-1,3-벤조티아졸 (200 mg, 0.62 mmol)의 현탁액에 보론 트리브로마이드 (디클로로메탄 중 1 M, 2.80 mL, 2.80 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (10 mL)로 퀸칭하고, 고체 나트륨 수소 카보네이트 (6 mmol)로 중화시키고 디클로로메탄:에탄올 4:1 용액 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 물 (20 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 위에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 FCC (실리카, 톨루엔 중 0-100% 에틸 아세테이트, 이어서 에틸 아세테이트 중 5-20% 메탄올, 이어서 디클로로메탄 중 0-30% 메탄올, 이어서 아세토니트릴)로 정제하였다. 컬럼의 실리카를 디클로로메탄:아이소프로판올 4:1 용액 (3 x 100 mL)로 세척하였다. 현탁액을 여과하였다. 여과물을 표제 화합물을 함유하는 분획과 조합하고 농축하였다. 잔류물을 뜨거운 메탄올에 용해시키고 여과하였다. 여과물을 실온에서 18시간 동안 방치하였다. 침전물을 여과하였다. 50 mg을 2 M 수성 나트륨 하이드록사이드 (5 mL)에서 소니케이션하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (5 mL)로 세척하였다. 수상에 2 M 염화수소 용액을 pH 7까지 첨가하고 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 나트륨 설페이트 위에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 뜨거운 에틸 아세테이트에서 분쇄하고 여과하여 황백색 고체로서 표제 화합물 5.4 mg (3% 수율)을 얻었다. δH NMR (500 MHz, DMSO) 8.97 (s, 1H), 8.69 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H). Tr (MET-uHPLC-AB-101) = 2.67 분, (ES+) (M+H)+ 307/309.
단계 3, 방법 57: 2-( 3- 브로모피리딘 -4-일)-6-[2-(몰폴린-4-일) 에톡시 ]-1,3-벤조티아졸
N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 중 2-(3-브로모피리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸-6-올 (35 mg, 0.11 mmol), 4-(2-클로로에틸)몰폴린 하이드로클로라이드 (23 mg, 0.13 mmol) 및 칼륨 카보네이트 (55 mg, 0.4 mmol)를 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 80 ℃로 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물 (10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 5 mL)로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 소금물 (5 mL)로 세척하고 진공에서 증발시켰다. FCC (실리카, 디클로로메탄 중 0-50% 에틸 아세테이트에 이어서 디클로로메탄 중 5% 메탄올)에 의한 정제로 흰색 고체로서 표제 화합물 36 mg (75% 수율)을 얻었다.
실시예 1, 방법 57: 2-( 3- 브로모피리딘 -4-일)-6-[2-(몰폴린-4-일) 에톡시 ]-1,3-벤조티아졸
δH NMR (500 MHz, 클로로포름) 8.91 (s, 1H), 8.63 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.79 (s, 4H), 2.92 (s, 2H), 2.67 (s, 4H). Tr (MET-uHPLC-AB-101) = 1.59 분, (ES+) (M+H)+ 420/422.
상기 기술된 방법 57을 사용하여 하기 예들을 제조하였다:
Ex. 구조 분자량 IUPAC 명칭 LCMS 데이터
1
Figure pct00195
 420.32 2-(3-브로모피리딘-4-일)-6-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]-1,3-벤조티아졸 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.59 분, (ES+) (M+H)+ 420/422
방법 58
방법 58에 대한 계획
Figure pct00196
단계 1, 방법 56: tert -부틸 4-[2-(피리딘-3-일)-1,3- 벤즈옥사졸 -5-일]피페라진-1-카복실레이트
밀봉된 튜브를 5-브로모-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸 (200 mg, 0.73 mmol), tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트 (162 mg, 0.87 mmol), 세슘 카보네이트 (568 mg, 1.74 mmol), [2',6'-비스(프로판-2-일옥시)바이페닐-2-일] (디사이클로헥실)포스판 (17 mg, 0.04 mmol) 및 테트라하이드로푸란 (5 mL)으로 채웠다. 반응 혼합물을 질소로 20분 동안 버블링 (bubbling)하여 탈기시켰다. 팔라듐(II) 아세테이트 (8 mg, 0.04 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 70 ℃에서 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트 (15 mL) 및 물 (15 mL) 사이에 분배하였다. 수층을 분리하고 에틸 아세테이트 (2 x 15 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 나트륨 설페이트 위에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. FCC (실리카, 헵탄 중 10-100% 에틸 아세테이트)에 의한 정제로 노란색 분말로서 표제 화합물 235 mg (85% 수율)을 얻었다.
실시예 1, 방법 58: tert -부틸 4-[2-(피리딘-3-일)-1,3- 벤즈옥사졸 -5-일]피페라진-1-카복실레이트
δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.32 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.79 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.50 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 4.9 Hz, 4H), 3.16 - 3.09 (m, 4H), 1.43 (s, 9H). Tr (MET-uHPLC-AB-101) = 3.5 분, (ES+) (M+H)+ 381.
상기 기술된 방법 58을 사용하여 하기 예들을 제조하였다:
Ex. 구조 분자량 IUPAC 명칭 LCMS 데이터
1
Figure pct00197
 380.44 3차-부틸 4-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]피페라진-1-카르복실레이트 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.5 분, (ES+) (M+H)+ 381
방법 59
방법 59에 대한 계획
Figure pct00198
단계 1, 방법 59: 5 -[2-(피리딘-3-일)-1,3- 벤즈옥사졸 -5-일] 피라진 -2-올
5-(5-메톡시피라진-2-일)-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸 (344 mg, 0.96 mmol, 방법 8을 사용하여 제조됨) 및 나트륨 아이오다이드 (216 mg, 1.44 mmol)를 아세토니트릴 (30 mL)에 현탁하고, 클로로 (트리메틸)실란 (182 μl, 1.44 mmol)을 첨가하고 반응물을 밀봉하고 실온에서 60시간 동안 교반하였다. 반응물을 70 ℃로 8시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 종이를 통해 여과하고 침전물을 물 (10 mL) 및 디에틸 에테르 (2 x 10 mL)로 세척하였다. 고체를 진공에서 건조하여 갈색 고체로서 표제 화합물, 220 mg (78% 수율)을 얻었다.
실시예 1, 방법 59: 5 -[2-(피리딘-3-일)-1,3- 벤즈옥사졸 -5-일] 피라진 -2-올
δH NMR (500 MHz, DMSO) 12.67 (br. s., 1H), 9.38 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.83 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.56 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 8.38 - 8.24 (m, 1H), 8.20 (br. s., 1H), 8.16 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H). Tr (MET-uHPLC-AB-101) = 1.88 분, (ES+) (M+H)+ 291.
상기 기술된 방법 59를 사용하여 하기 예들을 제조하였다:
Ex. 구조 분자량 IUPAC 명칭 LCMS 데이터
1
Figure pct00199
 290.28 5-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]피라진-2-올 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.88 분, (ES+) (M+H)+ 291
방법 60
방법 60에 대한 계획
Figure pct00200
단계 1, 방법 60: 2 - 클로로 -5-(2- 메톡시에톡시 )피리미딘
2-클로로피리미딘-5-올 (200 mg, 1.53 mmol), 1-브로모-2-메톡시에탄 (0.158 mL, 1.69 mmol) 및 칼륨 카보네이트 (423.5 mg, 3.06 mmol)을 무수 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL)에 현탁하고 질소 대기에서 16시간 동안 50 ℃로 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 물 (30 mL) 사이에 분배하고, 수층을 에틸 아세테이트 (2 x 30 mL)로 추출하고 조합된 유기물을 소금물 (20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 위에서 건조하고, 여과 및 농축하여 황백색 투명한 결정으로서 표제 화합물 244 mg (수율 85%)을 얻었다. δH NMR (500 MHz, DMSO) 8.55 (s, 2H), 4.37 - 4.21 (m, 2H), 3.78 - 3.59 (m, 2H), 3.30 (s, 3H). Tr (METCR1278) = 1.36 분, (ES+) (M+Na)+ 189.
단계 2, 방법 60: 5 -[5-(2- 메톡시에톡시 )피리미딘-2-일]-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸
2-(피리딘-3-일)-5-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3-벤즈옥사졸 (205 mg, 0.57 mmol, 방법 8을 사용하여 제조됨), 2-클로로-5-(2-메톡시에톡시)피리미딘 (119 mg, 0.63 mmol) 및 2 M 나트륨 카보네이트 (0.57 mL)를 무수 1,4-디옥산 (4 mL)에 현탁하고 질소 흐름 하에서 5분 동안 소니케이션하였다. 테트라키스 (트리페닐포스핀)팔라듐(0) (33 mg, 0.03 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 6시간 동안 110 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 물 (50 mL) 사이에 분배하였다. 수층을 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하고, 조합된 유기물을 소금물 용액 (20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 위에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 FCC (실리카, 디클로로메탄 중 20% 테트라하이드로푸란)로 정제하여 흰색 고체로서 표제 화합물 33.5 mg (수율 17%)을 얻었다.
실시예 1, 방법 60: 5 -[5-(2- 메톡시에톡시 )피리미딘-2-일]-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸
δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.39 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.83 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.71 (s, 2H), 8.68 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.64 - 8.52 (m, 1H), 8.47 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 7.9, 4.9 Hz, 1H), 4.69 - 4.11 (m, 2H), 3.85 - 3.58 (m, 2H), 3.33 (s, 3H). Tr (MET-uHPLC-AB-101) = 2.85 분, (ES+) (M+H)+ 349.
상기 기술된 방법 60을 사용하여 하기 예들을 제조하였다:
Ex. 구조 분자량 IUPAC 명칭 LCMS 데이터
1
Figure pct00201
 348.36 5-[5-(2-메톡시에톡시)피리미딘-2-일]-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.85 분, (ES+) (M+H)+ 349
방법 61
방법 61에 대한 계획
Figure pct00202
단계 1, 방법 61: 6 - 플루오로 - N -{2- 하이드록시 -5-[(5- 메톡시피리딘 -2-일)메톡시]페닐}피리딘-3-카복스아미드
2-아미노-4-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]페놀 (300 mg, 1.16 mmol, 방법 33을 사용하여 제조됨), 6-플루오로피리딘-3-카복시산 (180 mg, 1.27 mmol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드 (244 mg, 1.27 mmol)를 피리딘 (10 mL)에 현탁하였다. 반응물을 실온에서 60분 동안 질소 대기 하에 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 물 (100 mL) 사이에 분배하고, 수층을 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하고, 조합된 유기물을 소금물 (20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 위에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. FCC (실리카, 헵탄 중 30-100% 에틸 아세테이트)에 의한 정제로 흰색 분말로서 표제 화합물, 278 mg (61% 수율)을 얻었다. Tr (METCR1673) = 1.02 분, (ES+) (M+H)+ 369.
단계 2, 방법 61: 5 -{5-[(5- 메톡시피리딘 -2-일) 메톡시 ]-1,3- 벤즈옥사졸 -2-일}-1,2-디하이드로피리딘-2-온
6-플루오로-N-{2-하이드록시-5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]페닐}피리딘-3-카복스아미드 (278 mg, 0.72 mmol)을 아세트산 (5 mL)에 현탁하고 반응물에 180 ℃에서 30분 동안 마이크로파 (200 W 전력, 250 psi 최대)에서 조사하였다. 반응물에 마이크로파로 200 ℃에서 3시간 동안 재처리하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 잔류물을 포화 나트륨 바이카보네이트 용액 (50 mL) 및 에틸 아세테이트 (100 mL) 사이에 분배하고, 수층을 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하고, 조합된 유기물을 소금물 (20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 위에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. FCC (실리카, 디클로로메탄 중 0-15% 메탄올)에 의한 정제 및 DMSO (3 mL)로부터의 재결정화로 흰색 고체로서 표제 화합물, 77.6 mg (30% 수율)을 얻었다. δH NMR (500 MHz, DMSO) 12.23 (br. s., 1H), 8.30 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 9.6, 2.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.6, 3.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.84 (s, 3H). Tr (MET-uHPLC-AB-101) = 2.14 분, (ES+) (M+H)+ 350.
단계 3, 방법 61: 5 -{5-[(5- 메톡시피리딘 -2-일) 메톡시 ]-1,3- 벤즈옥사졸 -2-일}-1-메틸-1,2-디하이드로피리딘-2-온
5-{5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸-2-일}-1,2-디하이드로피리딘-2-온 (42 mg, 0.12 mmol) 및 메틸 4-니트로벤젠설포네이트 (28 mg, 0.13 mmol)를 무수 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL)에 용해시키고 실온에서 5분 동안 교반하였다. 미네랄 오일 중 나트륨 하이드라이드 (60%, 5 mg, 0.13 mmol)를 첨가하고 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (15 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 소금물 (10 mL)로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트 위에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. 생성물을 FCC (실리카, 20-80% premixed 테트라하이드로푸란:에틸 아세테이트 (2:1) 헵탄 중)로 정제 및 에탄올로부터 재결정화하여 황백색 분말로서 표제 화합물 8 mg (19% 수율)을 얻었다.
실시예 1, 방법 61: 5 -{5-[(5- 메톡시피리딘 -2-일) 메톡시 ]-1,3- 벤즈옥사졸 -2-일}-1-메틸-1,2-디하이드로피리딘-2-온
δH NMR NMR (500 MHz, DMSO) 8.70 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 9.5, 2.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.57 (s, 3H). Tr (MET-uHPLC-AB-101)= 2.41 분, (ES+) (M+H)+ 364.
상기 기술된 방법 61을 사용하여 하기 예들을 제조하였다:
Ex. 구조 분자량 IUPAC 명칭 LCMS 데이터
1
Figure pct00203
 363.37 5-{5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸-2-일}-1-메틸-1,2-디하이드로피리딘-2-온 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.41 분, (ES+) (M+H)+ 364
2
Figure pct00204
 349.35 5-{5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸-2-일}-1,2-디하이드로피리딘-2-온 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.14 분, (ES+) (M+H)+ 350
방법 62
방법 62에 대한 계획
Figure pct00205
단계 1, 방법 62: 2-( 피리딘-3- 일 )-1,3- 벤즈옥사졸 -5- 올
2-(피리딘-3-일)-5-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3-벤즈옥사졸 (0.73 g, 1.58 mmol, 방법 8을 사용하여 제조됨)을 테트라하이드로푸란 (10 mL) 및 물 (10 mL)에 용해시키고, 나트륨 퍼보레이트 테트라하이드레이트 (0.61 g, 3.95 mmol)을 첨가하고 반응물을 실온에서 질소 대기 하에 16시간 동안 교반하였다. 포화 암모늄 클로라이드 용액 (30 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고 생성물을 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 소금물 (10 mL)로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트 위에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. FCC (실리카, 헵탄 중 20-60% 에틸 아세테이트에 이어서, 디클로로메탄 중 10% 메탄올)에 의한 정제로 노란색 분말로서 표제 화합물, 160 mg (48% 수율)을 얻었다. δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.61 (s, 1H), 9.31 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.78 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.49 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.73 - 7.51 (m, 2H), 7.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H). Tr (METCR1410) = 0.91 분, (ES+) (M+H)+ 213.
단계 2, 방법 62: 5 -[(5- 브로모피리딘 -2-일) 메톡시 ]-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸
2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-올 (340 mg, 1.6 mmol) 및 (5-브로모피리딘-2-일)메탄올 (349 mg, 1.76 mmol)을 무수 톨루엔 (5 mL)에 현탁하고, 시아노메틸렌트리부틸포스포란 (0.63 mL, 2.4 mmol)을 첨가하고 반응물을 밀봉된 튜브에서 100 ℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 디에틸 에테르 및 헵탄으로 분쇄하고 여과하여 베이지색 고체로서 표제 화합물, 541 mg (87% 수율)을 얻었다.
실시예 1, 방법 62: 5 -[(5- 브로모피리딘 -2-일) 메톡시 ]-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸
δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.47 - 9.17 (m, 1H), 8.80 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.51 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.65 (ddd, J = 8.0, 4.8, 0.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H). Tr (MET-uHPLC-AB-101) = 3.44 분, (ES+) (M+H)+ 382/384.
상기 기술된 방법 62를 사용하여 하기 예들을 제조하였다:
Ex. 구조 분자량 IUPAC 명칭 LCMS 데이터
1
Figure pct00206
 382.22 5-[(5-브로모피리딘-2-일)메톡시]-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.44 분, (ES+) (M+H)+ 382/384
2
Figure pct00207
 303.32 5-(피리딘-2-일메톡시)-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.3 분, (ES+) (M+H)+ 304
방법 63
방법 63에 대한 계획
Figure pct00208
단계 1, 방법 63: 2 -페닐- N -[2-(피리딘-3-일)-1,3- 벤즈옥사졸 -5-일]피리미딘-5-카복스아미드
피리딘 중 2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-아민 (100 mg, 0.47 mmol)의 교반된 용액에 에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (91 mg, 0.47 mmol) 및 2-페닐피리미딘-5-카복시산 (95 mg, 0.47 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물 (10 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고 침전물을 생산하였다. 침전물을 여과에 의해 수거하고 오븐에서 16시간 동안 건조하여 황갈색 고체로서 표제 화합물 157 mg (84% 수율)을 얻었다.
실시예 1, 방법 63: 2 -페닐- N -[2-(피리딘-3-일)-1,3- 벤즈옥사졸 -5-일]피리미딘-5-카복스아미드
δH NMR (500 MHz, DMSO) 10.82 (s, 1H), 9.40 (s, 2H), 9.37 (s, 1H), 8.82 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 8.36 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 7.7, 5.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 6.9 Hz, 3H). Tr (MET-uHPLC-AB-101) = 3.26 분, (ES+) (M+H)+ 394.
상기 기술된 방법 63을 사용하여 하기 예들을 제조하였다:
Ex. 구조 분자량 IUPAC 명칭 LCMS 데이터
1
Figure pct00209
 393.41 2-페닐-N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]피리미딘-5-카르복스아미드 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.26 분, (ES+) (M+H)+ 394
2
Figure pct00210
 393.41 N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]-4-(피리미딘-2-일)벤즈아미드 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.77 분, (ES+) (M+H)+ 394
3
Figure pct00211
 355.35 N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]-1-벤조푸란-5-카르복스아미드 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.95 분, (ES+) (M+H)+ 356
4
Figure pct00212
 319.32 1-메틸-N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]-1H-피라졸-4-카르복스아미드 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.97 분, (ES+) (M+H)+ 320
5
Figure pct00213
 423.43 4-[(6-메틸피라진-2-일)옥시]-N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]벤즈아미드 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.92 분, (ES+) (M+H)+ 424
6
Figure pct00214
 421.46 4-(페녹시메틸)-N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]벤즈아미드 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.65 분, (ES+) (M+H)+ 422
7
Figure pct00215
 408.42 2-페녹시-N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]피리딘-3-카르복스아미드 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.31 분, (ES+) (M+H)+ 409
8
Figure pct00216
 340.34 4-시아노-N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]벤즈아미드 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.71 분, (ES+) (M+H)+ 341
9
Figure pct00217
 346.35 6-메톡시-N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]피리딘-2-카르복스아미드 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.24 분, (ES+) (M+H)+ 347
10
Figure pct00218
 330.35 2-메틸-N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]피리딘-4-카르복스아미드 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.66 분, (ES+) (M+H)+ 331
11
Figure pct00219
 346.35 3-메톡시-N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]피리딘-2-카르복스아미드 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.36 분, (ES+) (M+H)+ 347
12
Figure pct00220
 346.35 4-메톡시-N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]피리딘-2-카르복스아미드 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.85 분, (ES+) (M+H)+ 347
13
Figure pct00221
 332.32 4-하이드록시-N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]피리딘-2-카르복스아미드 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.91 분, (ES+) (M+H)+ 333
14
Figure pct00222
 336.31 3-메톡시-N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]-1,2-옥사졸-5-카르복스아미드 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.53 분, (ES+) (M+H)+ 337
15
Figure pct00223
 346.35 5-메톡시-N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]피리딘-3-카르복스아미드 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.17 분, (ES+) (M+H)+ 347
방법 64
방법 64에 대한 계획
Figure pct00224
단계 1, 방법 64: N-( 5- 브로모 -2- 하이드록시페닐 )-1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-카 복스아미드
2-아미노-4-브로모페놀 (1.4 g, 7.4 mmol), 1-메틸-1H-피라졸-4-카복시산 (1.4 g, 11.1 mmol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드 (3.11 g, 16.2 mmol)을 피리딘 (30 mL)에 현탁하고 혼합물을 실온에서 64시간 동안 교반한 다음 건조 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 물 (100 mL) 사이에 분배하였다. 층들을 분리하고 수층을 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 소금물 (50 mL)로 추출하고, 마그네슘 설페이트 위에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 테트라하이드로푸란 (100 mL)에서 현탁하고 2 M 나트륨 하이드록사이드 (50 mL)로 처리하였다. 2시간 후 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 물 (30 mL)로 희석하였다. 층들을 분리하고 수상을 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 소금물 (50 mL)로 세척하고, 마그네슘 설페이트 위에서 건조하고, 여과하고 증발시켜 주황색 분말로서 표제 화합물 770 mg (27% 수율)의 나트륨 염을 얻었다. 수층을 1 M 염산 (50 mL)으로 산성화하고 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 소금물 (50 mL)로 세척하고, 마그네슘 설페이트 위에서 건조하고, 여과하고 증발시켜 주황색 분말로서 표제 화합물 718 mg (19% 수율)을 얻었다. δH NMR (500 MHz, DMSO) 10.15 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.89 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H). Tr (METCR1673) = 1.03 분, (ES+) (M+H)+ 296/298, 58%.
단계 2 방법 64: 5 - 브로모 -2-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-1,3- 벤즈옥사졸
N-[5-브로모-2-(소디오옥시)페닐]-1-메틸-1H-피라졸-4-카복스아미드 (82%, 770 mg, 2.13 mmol)을 압력 튜브에서 아세트산 (10 mL)에 현탁하였다. N-(5-브로모-2-하이드록시페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복스아미드 (58%, 718 mg, 2.43 mmol)를 압력 튜브에서 아세트산 (10 mL)에 현탁하였다. 두 개의 튜브를 밀봉하고 혼합물을 180 ℃로 18시간 동안 가열하였다. 각각의 용액을 실온으로 냉각시킨 다음 건조 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 조합한 다음, 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액 (20 mL) 및 소금물 (20 mL)로 세척하였다. 유기상을 마그네슘 설페이트 위에서 건조하고, 여과하고 실리카에 농축하였다. FCC (실리카, 헵탄 중 12-100% 에틸 아세테이트)에 의한 정제로 연한 주황색 분말로서 표제 화합물 572 mg (58% 수율)을 얻었다. δH NMR (500 MHz, DMSO) 8.58 (s, 1H), 8.18 - 8.07 (m, 1H), 7.92 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H). Tr (MET-uHPLC-AB-101) = 2.99 분, (ES+) (M+H)+ 278/280.
단계 3 방법 64: 2-( 1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-5-( 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)-1,3-벤즈옥사졸
무수 1,4-디옥산 (25 mL) 중 5-브로모-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,3-벤즈옥사졸 (560 mg, 2.01 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (562 mg, 2.21 mmol) 및 칼륨 아세테이트 (0.54 g, 5.5 mmol)의 현탁액을 질소를 이용하여 5분 동안 탈기시켰다. [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (147 mg, 0.20 mmol)을 첨가하고 반응물을 질소 하에 100 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메틸 tert-부틸 에테르 (10 mL)로 희석하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 증발시켜 갈색 잔류물 1.57 g을 얻었으며 이것을 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다. Tr (METCR1673) = 1.32 분, (ES+) (M+H)+ 326, 82%.
단계 4 방법 64: 2-( 1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-1,3- 벤즈옥사졸 -5-올
2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3-벤즈옥사졸 (1.57 g, 추정치 2.01 mmol)을 1:1 테트라하이드로푸란-물 (20 mL)에 용해시켰다. 나트륨 퍼보레이트 테트라하이드레이트 (1.54 g, 10.0 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 암모늄 클로라이드 용액 (20 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고 생성물을 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 소금물 (15 mL)로 세척하고, 마그네슘 설페이트 위에서 건조하고, 여과하고 증발시켜 갈색 고체를 얻었다. FCC (실리카, 헵탄 중 25-100% 에틸 아세테이트)에 의한 정제로 황백색 분말로서 표제 화합물 279 mg (32% 수율)을 얻었다. δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.43 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H). Tr (METCR1673) = 0.97 분, (ES+) (M+H)+ 216.
단계 5 방법 64: 5 -[(5- 브로모피리딘 -2-일) 메톡시 ]-2-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-1,3-벤즈옥사졸
2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-올 (276 mg, 1.28 mmol) 및 (5-브로모피리딘-2-일)메탄올 (95%, 279 mg, 1.41 mmol)을 무수 톨루엔 (10 mL)에 현탁하였다. 시아노메틸렌트리부틸포스포란 (505 μl, 1.92 mmol)을 첨가하고 혼합물을 질소 하에 100 ℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축하였다. 잔류물을 헵탄-디에틸 에테르 (1:1, 20 mL)로 분쇄하고 고체를 여과에 의해 수거하고 흡입 하에 건조하여 밝은 갈색 분말로서 표제 화합물 410 mg (79% 수율)을 얻었다. δH NMR (500 MHz, DMSO) 8.73 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.10 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.95 (s, 3H). Tr (METCR1673) = 1.25 분, (ES+) (M+H)+ 385/387.
단계 6 방법 64: 2-( 1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-5-{[5-( 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)피리딘-2-일]메톡시}-1,3-벤즈옥사졸
무수 1,4-디옥산 (15 mL) 중 5-[(5-브로모피리딘-2-일)메톡시]-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,3-벤즈옥사졸 (410 mg, 1.06 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (297 mg, 1.17 mmol) 및 칼륨 아세테이트 (261 mg, 2.66 mmol)의 현탁액을 질소를 이용하여 5분 동안 탈기시켰다. 비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (78 mg, 0.11 mmol)을 첨가하고 반응물을 질소 하에 100 ℃에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 tert-부틸 메틸 에테르 (20 mL)로 희석하고, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 1:1 헵탄:tert-부틸 메틸 에테르에서 분쇄하고 여과하여 회색 분말로서 표제 화합물 479 mg (100% 수율)을 얻었다. δH NMR (500 MHz, DMSO) 8.77 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 1.31 (s, 12H). Tr (METCR1673) = 0.91 분, (ES+) (M+H)+ 351 [대응 보론산].
단계 7 방법 64: 6-( {[2-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-1,3- 벤즈옥사졸 -5-일] 옥시 }메틸)피리딘-3-올
2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-{[5-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일]메톡시}-1,3-벤즈옥사졸 (479 mg, 1.11 mmol)을 1:1 테트라하이드로푸란-물 (10 mL)에 용해시켰다. 나트륨 퍼보레이트 테트라하이드레이트 (426 mg, 2.8 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 암모늄 클로라이드 용액 (20 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 소금물 (15 mL)로 세척하고, 마그네슘 설페이트 위에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 헵탄- tert-부틸 메틸 에테르 / 에틸 아세테이트에서 분쇄하고 여과하였다. 여과물을 실온에서 밤새도록 방치하여, 결정을 형성하였다. 모액을 디캔팅하고 결정을 헵탄에 현탁하고 여과에 의해 수거하였다. 흡입 하에 건조로 갈색 결정으로 표제 화합물 114 mg (32% 수율)을 얻었다.
실시예 1, 방법 64: 6-( {[2-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-1,3- 벤즈옥사졸 -5-일]옥시}메틸)피리딘-3-올
δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.97 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.13 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 3.95 (s, 3H). Tr (MET-uHPLC-AB-101) = 1.87 분, (ES+) (M+H)+ 323.
상기 기술된 방법 64를 사용하여 하기 예들을 제조하였다:
Ex. 구조 분자량 IUPAC 명칭 LCMS 데이터
1
Figure pct00225
 322.32 6-({[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]옥시}메틸)피리딘-3-올 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.87 분, (ES+) (M+H)+ 323
2
Figure pct00226
 337.34 5-[(5-메톡시피라진-2-일)메톡시]-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,3-벤즈옥사졸 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.83 분, (ES+) (M+H)+ 338
방법 65
방법 65에 대한 계획
Figure pct00227
단계 1, 방법 65: 3 -{6-[(5- 브로모피리딘 -2-일) 메톡시 ]- [1,3]옥사졸로[5,4- b ]피리딘 -2-일}피리딘
톨루엔 (3 mL) 중 2-(피리딘-3-일)-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-6-올 (120 mg, 0.56 mmol, 방법 30을 사용하여 제조됨) 및 (5-브로모피리딘-2-일)메탄올 (95%, 123 mg, 0.62 mmol)의 현탁액에 시아노메틸렌트리부틸포스포란 (0.25 mL, 0.95 mmol)을 첨가하고 혼합물을 밀봉된 튜브에서 100 ℃에서 3시간 동안 가열하였다. 냉각 후 혼합물을 에틸 아세테이트 (300 mL) 및 포화 나트륨 수소 카보네이트 용액 (100 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 소금물 (50 mL)로 세척하고, 마그네슘 설페이트 위에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 고체 잔류물을 에틸 아세테이트 (~ 5 mL)로 분쇄한 다음 테트라하이드로푸란 및 아세토니트릴 (~ 5 mL, 1:1)의 뜨거운 혼합물로부터 재결정화하여 황백색 고체로서 표제 화합물 74 mg (34% 수율)을 얻었다. δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.40 - 9.26 (m, 1H), 8.83 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.54 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.73 - 7.64 (m, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H). Tr (MET-uHPLC-AB-101) = 3.08 분, (ES+) (M+H)+ 383, 385
단계 2, 방법 65: 5-( 1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-2-({[2-(피리딘-3-일)- [1,3]옥사졸로[5,4- b ]피리딘 -6-일]옥시}메틸)피리딘
3-{6-[(5-브로모피리딘-2-일)메톡시]-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일}피리딘 (69 mg, 0.16 mmol), (1-메틸-1H-피라졸-4-일)보론산 (22 mg, 0.18 mmol) 및 2 M 나트륨 카보네이트 (0.16 mL)를 무수 1,2-디메톡시에탄 (1 mL) 및 무수 에탄올 (1 mL)에 현탁하고 질소의 흐름 하에 5분 동안 탈기시켰다. 팔라듐 테트라키스 트리페닐포스핀 (0) (9 mg, 0.01 mmol)을 첨가하고 반응물을 밀봉된 튜브에서 90 ℃로 2시간 동안 가열하였다. (1-메틸-1H-피라졸-4-일)보론산 (22 mg, 0.18 mmol) 및 팔라듐 테트라키스 트리페닐포스핀 (0) (9 mg, 0.01 mmol)을 첨가하고 반응물을 90 ℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 물 (50 mL) 사이에 분배하고, 침전물을 혼합물로부터 여과하고 뜨거운 에탄올로 분쇄하고, 여과하고 디에틸 에테르로 세척하여 회색 고체로서 표제 화합물 39 mg (56% 수율)을 얻었다.
실시예 1, 방법 65: 5-( 1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-2-({[2-(피리딘-3-일)-[1,3]옥사졸로[5,4- b ]피리딘-6-일]옥시}메틸)피리딘
δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.35 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.83 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.55 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.25 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.88 (s, 3H). Tr (MET-uHPLC-AB-101) = 2.25 분, (ES+) (M+H)+ 385.
상기 기술된 방법 65를 사용하여 하기 예들을 제조하였다:
Ex. 구조 분자량 IUPAC 명칭 LCMS 데이터
1
Figure pct00228
 384.40 5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-({[2-(피리딘-3-일)-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-6-일]옥시}메틸)피리딘 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.25 분, (ES+) (M+H)+ 385
2
Figure pct00229
 383.21 3-{6-[(5-브로모피리딘-2-일)메톡시]-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일}피리딘 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.08 분, (ES+) (M+H)+ 383/385
3
Figure pct00230
 335.32 3-메톡시-6-({[2-(피리딘-3-일)-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-6-일]옥시}메틸)피리다진 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.31 분, (ES+) (M+H)+ 336
방법 66
방법 66에 대한 계획
Figure pct00231
단계 1, 방법 66: 3 -{5-[(5- 메톡시피리딘 -2-일) 메톡시 ]-1,3- 벤즈옥사졸 -2-일}벤조니트릴
2-아미노-4-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]페놀 (190 mg, 0.77 mmol, 방법 33을 사용하여 제조됨)을 메탄올 (10 mL)에 용해시키고, 3-포르밀벤조니트릴 (70 mg, 0.53 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 그 다음에 메탄올을 진공에서 제거하고 잔류물을 디클로로메탄 (25 mL)에 용해시키고, 0 ℃로 냉각시키고 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 (205 mg, 0.9 mmol)을 첨가하였다. 얼음 수조를 제거하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 디클로로메탄 (100 mL)로 희석하고 여과하였다. 고체를 디클로로메탄 (2 x 50 mL)으로 세척하고 세척물 및 여과물을 조합하고, 마그네슘 설페이트 위에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. FCC (실리카, 헵탄 중 0 - 80% 에틸 아세테이트)에 의한 정제 및 에탄올을 이용한 분쇄로 황백색 고체로서 표제 화합물 (65.2 mg, 34% 수율)을 얻었다.
실시예 1, 방법 66: 3 -{5-[(5- 메톡시피리딘 -2-일) 메톡시 ]-1,3- 벤즈옥사졸 -2-일}벤조니트릴
δH NMR (500 MHz, DMSO) 8.53 (s, 1H), 8.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.6, 3.0 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.84 (s, 3H). Tr (MET-uHPLC-AB-101) = 3.49 분, (ES+) (M+H)+ 358.
상기 기술된 방법 66을 사용하여 하기 예들을 제조하였다:
Ex. 구조 분자량 IUPAC 명칭 LCMS 데이터
1
Figure pct00232
 357.37 3-{5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸-2-일}벤조니트릴 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.49 분, (ES+) (M+H)+ 358
2
Figure pct00233
 357.37 4-{5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸-2-일}벤조니트릴 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.45 분, (ES+) (M+H)+ 358
방법 67
방법 67에 대한 계획
Figure pct00234
단계 1, 방법 67: 3 - 메톡시 -5-({[2-(피리딘-3-일)- [1,3]옥사졸로[5,4- b ]피리딘 -6-일]옥시}메틸)피리딘
2-(피리딘-3-일)-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-6-올 (86%, 100 mg, 0.4 mmol, 방법 30을 사용하여 제조됨) 및 (5-메톡시피리딘-3-일)메탄올 (65 mg, 0.44 mmol)을 무수 톨루엔 (3 mL)에 현탁하였다. 시아노메틸렌트리부틸포스포란 (0.16 mL, 0.61 mmol)을 첨가하고 반응물을 밀봉된 튜브에서 100 ℃로 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 디에틸 에테르 및 헵탄으로 분쇄하였다. FCC (실리카, 디클로로메탄 중 0 - 10% 메탄올)에 의한 정제로 황백색 고체로서 표제 화합물 45 mg (33% 수율)을 얻었다.
실시예 1, 방법 67: 3 - 메톡시 -5-({[2-(피리딘-3-일)- [1,3]옥사졸로[5,4- b ]피리딘 -6-일]옥시}메틸)피리딘
δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.83 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.55 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.67 (ddd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.86 (s, 3H). Tr (MET-uHPLC-AB-101) = 1.94 분, (ES+) (M+H)+ 335.
상기 기술된 방법 67을 사용하여 하기 예들을 제조하였다:
Ex. 구조 분자량 IUPAC 명칭 LCMS 데이터
1
Figure pct00235
 334.34 3-메톡시-5-({[2-(피리딘-3-일)-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-6-일]옥시}메틸)피리딘 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.94 분, (ES+) (M+H)+ 335
2
Figure pct00236
 334.34 4-메톡시-2-({[2-(피리딘-3-일)-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-6-일]옥시}메틸)피리딘 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.47 분, (ES+) (M+H)+ 335
3
Figure pct00237
 308.30 2-({[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-6-일]옥시}메틸)피라진 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.99 분, (ES+) (M+H)+ 309
방법 68
방법 68에 대한 계획
Figure pct00238
단계 1, 방법 68: 3 - 포르밀 - N -{2- 하이드록시 -5-[(5- 메톡시피리딘 -2-일) 메톡시 ]페닐}벤즈아미드
피리딘 (5 mL) 중 3-포르밀벤조산 (61 mg, 0.41 mmol), 2-아미노-4-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시] 페놀 (112 mg, 0.45 mmol)의 용액에 에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (104 mg, 0.55 mmol)를 첨가하고 결과의 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 디클로로메탄 및 물 사이에 분배하고, 디클로로메탄 층을 분리하고, 나트륨 설페이트 위에서 건조하고, 여과 및 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 2, 방법 68: 3 -{5-[(5- 메톡시피리딘 -2-일) 메톡시 ]-1,3- 벤즈옥사졸 -2-일}벤즈알데하이드
아세트산 (4 mL) 중 3-포르밀-N-{2-하이드록시-5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]페닐}벤즈아미드 (178 mg, 0.38 mmol, 약 80% 순도)의 용액을 마이크로파로 180 ℃로 50분 동안 가열하였다. 혼합물을 물로 희석하고 수성 나트륨 수소 카보네이트 용액을 첨가하여 pH 8을 얻었고, 수층을 디클로로메탄 (100 mL)으로 추출하고 조합된 유기층을 나트륨 설페이트 위에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. 예비 HPLC (아세토니트릴/물+0.1% 포름산)에 의한 정제로 황백색 고체로서 표제 화합물 34 mg (두 단계에 걸쳐 25% 수율)을 얻었다. δH NMR (500 MHz, 클로로포름) 10.15 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.90 (s, 3H). Tr (METCR1678) = 1.29 분 (ES+) (M+H)+ 361.
단계 3, 방법 68: [(3-{5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸-2yl}페닐)메틸] (메틸)아민
톨루엔 (5 mL) 중 3-{5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸-2-일}벤즈알데하이드 (34 mg, 0.09 mmol)의 용액에 에탄올 (33 중량%, 0.5 mL) 중 메틸아민 용액을 첨가하고 휘발성 물질을 증발시켰다. 잔류물을 톨루엔에 용해시키고 마그네슘 설페이트와 함께 에탄올 중 메틸아민 용액 (33 중량%, 0.5 mL)의 추가의 분량을 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반하고, 여과 및 농축하여 조 이민을 얻었으며, 이것을 1,2-디클로로에탄 (5 mL)에 다시 용해시켰다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (30 mg, 0.14 mmol) 및 아세트산 한 방울을 첨가하고 반응 혼합물을 밤새도록 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 수성 나트륨 수소 카보네이트 용액을 첨가하고 유기층을 분리하고, 나트륨 설페이트 위에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. FCC (실리카, 디클로로메탄:메탄올:7 M 메타놀릭 암모니아 (98:1.5:0.5))에 의한 정제로 황백색 고체로서 표제 화합물 19 mg (54% 수율)을 얻었다.
실시예 1, 방법 68: [(3-{5-[(5- 메톡시피리딘 -2-일) 메톡시 ]-1,3- 벤즈옥사졸 -2yl}페닐)메틸] ( 메틸 ) 아민
δH NMR (500 MHz, DMSO) 8.30 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.04 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.60 - 7.48 (m, 3H), 7.43 (m, 2H), 7.10 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.78 (s, 2H), 2.31 (s, 3H). Tr (METCR1600) = 4.47 분 (ES+) (M+H)+ 376.
상기 기술된 방법 68을 사용하여 하기 예들을 제조하였다:
Ex. 구조 분자량 IUPAC 명칭 LCMS 데이터
1
Figure pct00239
 375.43 [(3-{5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸-2-일}페닐)메틸](메틸)아민 Tr(METCR1600) = 4.47 분, (ES+) (M+H)+ 376
방법 69
방법 69에 대한 계획
Figure pct00240
단계 1, 방법 69: (5- 메톡시피리딘 -2-일) 메틸 N -[2-(피리딘-3-일)-1,3- 벤즈옥사졸 -5-일]카바메이트
(5-메톡시피리딘-2-일)메탄올 (66 mg, 0.47 mmol) 및 카보닐디이미다졸 (92 mg, 0.57 mmol)을 디클로로메탄 (2 mL)에 용해시키고 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-아민 (100 mg, 0.47 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (25 mL)로 희석하고, 물 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트 위에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. 예비 HPLC (아세토니트릴/물+0.1% 포름산)에 의한 정제로 옅은 분홍색 고체로서 표제 화합물 12.3 mg (7% 수율)을 얻었다.
실시예 1, 방법 69: (5- 메톡시피리딘 -2-일) 메틸 N -[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]카바메이트
δH NMR (500 MHz, DMSO) 10.02 (s, 1H), 9.33 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.80 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.52 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 2.7, 0.8 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.65 (ddd, J = 8.0, 4.9, 0.8 Hz, 1H), 7.52 - 7.38 (m, 3H), 5.18 (s, 2H), 3.84 (s, 3H). Tr (MET-uHPLC-AB-101) = 2.38 분, (ES+) (M+H)+ 377.
상기 기술된 방법 69를 사용하여 하기 예들을 제조하였다:
Ex. 구조 분자량 IUPAC 명칭 LCMS 데이터
1
Figure pct00241
 376.37 (5-메톡시피리딘-2-일)메틸 N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]카르바메이트 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.38 분, (ES+) (M+H)+ 377
방법 70
방법 70에 대한 계획
Figure pct00242
단계 1, 방법 70: N -{2- 하이드록시 -5-[(5- 메톡시피리딘 -2-일) 메톡시 ]페닐}-5-메톡시피리딘-2-카복스아미드
피리딘 중 2-아미노-4-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]페놀 (80%, 100 mg, 0.32 mmol, 방법 33을 사용하여 제조됨)의 용액에 5-메톡시피리딘-2-산 클로라이드 (55 mg, 0.32 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 피리딘을 진공에서 제거하고 잔류물을 디클로로메탄 (30 mL)에 용해시켰다. 이것을 물 (2 x 25 mL), 소금물 (15 mL)로 세척하고, 마그네슘 설페이트 위에서 건조하고, 여과 및 농축하여 빨간색 고체로서 표제 화합물 130 mg (67% 수율)을 얻었다. 조 물질을 다음 단계에서 직접 이용하였다.
단계 2, 방법 70: 2-( 5- 메톡시피리딘 -2-일)-5-[(5- 메톡시피리딘 -2-일) 메톡시 ]-1,3-벤즈옥사졸
N-{2-하이드록시-5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]페닐}-5-메톡시피리딘-2-카복스아미드 (130 mg, 0.27 mmol)을 아세트산 (3 mL)에 용해시키고 마이크로파로 200 ℃에서 1시간 동안 가열하였다. 아세트산을 진공에서 제거하고 잔류물을 디클로로메탄 (30 mL)에 용해시켰다. 유기층을 포화 나트륨 수소 카보네이트 용액 (2 x 30 mL), 소금물 (15 mL)으로 세척하고 마그네슘 설페이트 위에서 건조하였다. 마그네슘 설페이트를 여과하고 디클로로메탄을 진공에서 제거하였다. FCC (실리카, 디클로로메탄 중 0-10% 메탄올)에 의한 정제에 이어서 에탄올로부터의 재결정화로 황백색 고체로서 표제 화합물 6.6 mg, (7% 수율)을 얻었다.
실시예 1, 방법 70: 2-( 5- 메톡시피리딘 -2-일)-5-[(5- 메톡시피리딘 -2-일) 메톡시 ]-1,3-벤즈옥사졸
δH NMR (500 MHz, DMSO) 8.48 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 2H), 7.11 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.84 (s, 3H). Tr (MET-uHPLC-AB-101) = 2.82 분, (ES+) (M+H)+ 364.
상기 기술된 방법 70을 사용하여 하기 예들을 제조하였다:
Ex. 구조 분자량 IUPAC 명칭 LCMS 데이터
1
Figure pct00243
 363.37 2-(5-메톡시피리딘-2-일)-5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.82 분, (ES+) (M+H)+ 364
2
Figure pct00244
 372.38 2-(1-벤조푸란-2-일)-5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 4.04 분, (ES+) (M+H)+ 373
3
Figure pct00245
 401.35 5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-1,3-벤즈옥사졸 Tr(METCR1416 Hi res 7 분) = 4.36 분, (ES+) (M+H)+ 402
4
Figure pct00246
 372.38 2-(1-벤조푸란-5-일)-5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.76 분, (ES+) (M+H)+ 373
5
Figure pct00247
 383.41 2-{5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸-2-일}퀴놀린 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.46 분, (ES+) (M+H)+ 384
6
Figure pct00248
 438.48 2-[3-(벤질옥시)페닐]-5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 4.44 분, (ES+) (M+H)+ 439
7
Figure pct00249
 410.43 5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-2-[4-(피리미딘-2-일)페닐]-1,3-벤즈옥사졸 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.63 분, (ES+) (M+H)+ 411
8
Figure pct00250
 388.42 2-[(E)-2-(4-메톡시페닐)에테닐]-5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.81 분, (ES+) (M+H)+ 389
방법 71
방법 71에 대한 계획
Figure pct00251
단계 1, 방법 71: 메틸 5- 메톡시피리미딘 -2-카 복실레이트
둥근 바닥 플라스크에 메틸 5-브로모피리미딘-2-카복실레이트 (0.83 g, 3.82 mmol), 디-tert-부틸 ({3,6-디메톡시-2-[2,4,6-트리스 (프로판-2-일)페닐]페닐})포스판 (0.02 g, 0.04 mmol) 및 세슘 카보네이트 (1.74 g, 5.35 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 이 고체들을 혼합한 다음 진공 하에 배기시키고 질소로 세 번 정화하였다. 그 다음에 메탄올 (0.61 g, 19.12 mmol)을 주사기를 통해 이 플라스크에 첨가하였다. 별도의 플라스크에서 메탄설포나토 (2-(디-tert-부틸포스피노)-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리-이-프로필-1,1'-바이페닐) (2'-아미노-1,1'-바이페닐-2-일)팔라듐(II) (0.03 g, 0.04 mmol)을 칭량하였으며, 이것을 배기시키고 질소로 두 번 정화하였다. 디옥산 (3.8 mL)을 이 플라스크에 첨가하고 플라스크를 녹색 용액이 발생할 때까지 교반하고; 그 다음에 이 용액을 주사기를 통해 제1 플라스크로 옮겼다. 결과의 반응 혼합물을 50 ℃로 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고 여과하였다. 휘발성 물질을 증발시키고 잔류물을 FCC (실리카, 헵탄 중 50-100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 황백색 고체로서 표제 화합물 0.25 g (32% 수율)을 얻었다. δH NMR (500 MHz, 클로로포름) 8.54 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.01 (s, 3H). Tr (METCR1673) = 0.48 분, (ES+) (M+H)+ 169.
단계 2, 방법 71: (5- 메톡시피리미딘 -2- 일 )메탄올
에탄올 (4 mL) 중 메틸 5-메톡시피리미딘-2-카복실레이트 (180 mg, 1.07 mmol)의 용액에 나트륨 보로하이드라이드 (81 mg, 2.14 mmol)를 첨가하고 결과의 혼합물을 90분 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고 실리카 패드를 통해 여과하였다. 증발로 옅은 노란색 고체로서 표제 화합물 35 mg (23% 수율)을 얻었다. δH NMR (500 MHz, 클로로포름) 8.40 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 3.93 (s, 3H).
단계 3, 방법 71: 5 - 메톡시 -2-({[2-(피리딘-3-일)- [1,3]옥사졸로[5,4- b ]피리딘 -6-일]옥시}메틸)피리미딘
톨루엔 (1 mL) 중 (5-메톡시피리미딘-2-일)메탄올 (26 mg, 0.19 mmol), 2-(피리딘-3-일)-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-6-올 (90%, 44 mg, 0.19 mmol, 방법 30을 사용하여 제조됨) 및 시아노메틸렌트리부틸포스포란 (0.07 mL, 0.28 mmol)의 혼합물을 6시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 증발시키고 FCC (실리카, 디클로로메탄 중 2-35% 테트라하이드로푸란)로 정제하고, 에테르 (5 mL)로 분쇄하고 공기 건조하여 밝은 갈색 고체로서 표제 화합물 13.1 mg (21% 수율)을 얻었다.
실시예 1, 방법 71: 5 - 메톡시 -2-({[2-(피리딘-3-일)- [1,3]옥사졸로[5,4- b ]피리딘 -6-일]옥시}메틸)피리미딘
δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.35 (dd, J = 2.2, 0.7 Hz, 1H), 8.83 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.60 (s, 2H), 8.57 - 8.51 (m, 1H), 8.20 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.67 (ddd, J = 8.0, 4.8, 0.8 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 3.92 (s, 3H). Tr (MET-uHPLC-AB-101) = 2.18 분, (ES+) (M+H)+ 336.
상기 기술된 방법 71을 사용하여 하기 예들을 제조하였다:
Ex. 구조 분자량 IUPAC 명칭 LCMS 데이터
1
Figure pct00252
 335.32 5-메톡시-2-({[2-(피리딘-3-일)-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-6-일]옥시}메틸)피리미딘 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.18 분, (ES+) (M+H)+ 336
방법 72
방법 72에 대한 계획
Figure pct00253
단계 1, 방법 72: 2 -[6-( 하이드록시메틸 )피리딘-3-일]-2,3- 디하이드로 -1 H -아이소인돌-1,3-디온
5-아미노피리딘-2-일)메탄올 디하이드로클로라이드 (500 mg, 2.54 mmol) 및 2-벤조푸란-1,3-디온 (376 mg, 2.54 mmol)을 질소 하에 피리딘 (10 mL)에서 4시간 동안 교반하면서 환류시켰다. 혼합물을 증발시키고 메탄올 (20 mL)로부터 재결정화하여 황백색 분말로서 표제 화합물 314 mg (48.7% 수율)을 얻었다. δH NMR (500 MHz, DMSO) 8.57 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.03 - 7.96 (m, 2H), 7.96 - 7.92 (m, 2H), 7.90 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.53 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 5.7 Hz, 2H). Tr (METCR1673 2 분 방법) = 0.94 분, (ES+) (M+H)+ 255.
단계 2, 방법 72: 2 -[6-({[2-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)- [1,3]옥사졸로[5,4- b ]피리딘 -6-일]옥시}메틸)피리딘-3-일]-2,3-디하이드로-1 H -아이소인돌-1,3-디온
톨루엔 (5 mL) 중 2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-6-올 (61 mg, 0.28 mmol, 방법 30을 사용하여 제조됨), 2-[6-(하이드록시메틸)피리딘-3-일]-2,3-디하이드로-1H-아이소인돌-1,3-디온 (79 mg, 0.31 mmol) 및 시아노메틸렌트리부틸포스포란 (111 μl, 0.42 mmol)을 질소 하에 100 ℃로 밤새도록 가열하였다. 톨루엔 (5 mL) 중 시아노메틸렌트리부틸포스포란 (111 μl, 0.42 mmol)을 첨가하고 혼합물을 질소 하에 120 ℃로 밤새도록 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축하였다. 디에틸 에테르 (10 mL)를 이용한 분쇄로 LC-MS에 의해서는 36% 순도 하지만 양성자 NMR에 의해서는 ~90%의 황갈색 고체 62 mg를 얻었고 조 물질을 다음 단계에서 이용하였다.
단계3 , 방법 72: 6-( {[2-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)- [1,3]옥사졸로[5,4- b ]피리딘 -6-일]옥시}메틸)피리딘-3-아민
2-[6-({[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-6-일]옥시}메틸)피리딘-3-일]-2,3-디하이드로-1H-아이소인돌-1,3-디온 (90%, 62 mg, 0.12 mmol)을 에탄올 (2 mL)에 현탁하고 히드라진 하이드레이트 (1:1) (120.24 μl, 2.47 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 메탄올 (5 mL) 및 에틸 아세테이트 (5 mL)로 세척하였다. 여과물을 농축하고 예비 HPLC (아세토니트릴/물+0.2% 암모늄 하이드록사이드)에 의한 정제에 이어서 메탄올 (1 mL)로부터의 재결정화로 황백색 분말로서 표제 화합물 10 mg (24% 수율)을 얻었다.
실시예 1, 방법 72: 6-({[2-(1-메틸-1 H -피라졸-4-일)-[1,3]옥사졸로[5,4- b ]피리딘-6-일]옥시}메틸)피리딘-3-아민
δH NMR (500 MHz, DMSO) 8.59 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.02 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.3, 2.7 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 3.96 (s, 3H). Tr (MET-uHPLC-AB-101) = 1.31 분, (ES+) (M+H)+ 323.
상기 기술된 방법 72를 사용하여 하기 예들을 제조하였다:
Ex. 구조 분자량 IUPAC 명칭 LCMS 데이터
1
Figure pct00254
 322.33 6-({[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-6-일]옥시}메틸)피리딘-3-아민 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.31 분, (ES+) (M+H)+ 323
방법 73
방법 73에 대한 계획
Figure pct00255
단계 1, 방법 73: 2 - 메틸 -5-{[5-( 프로프 -2-엔-1- 일옥시 )피리딘-2-일] 메톡시 }-1,3-벤즈옥사졸
2-메틸-1,3-벤즈옥사졸-5-올 (1.4 g, 9.39 mmol) 및 [5-(프로프-2-엔-1-일옥시)피리딘-2-일]메탄올 (1.8 g, 10.33 mmol, 미국 특허 4,198,416 (1978) 참조예 3에서 기술됨)을 무수 톨루엔 (20 mL)에 현탁하고, 시아노메틸렌트리부틸포스포란 (3.69 mL, 14.08 mmol)을 첨가하고 반응물을 질소 하에 100 ℃로 4시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 용매를 진공에서 제거하였다. 디에틸 에테르 및 헵탄 (1:1, 10 mL)을 이용한 분쇄로 보라색 고체로서 표제 화합물 1.449 g (52% 수율)을 얻었다. δH NMR (250 MHz, DMSO) 8.31 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.6, 2.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 6.05 (ddt, J = 17.2, 10.5, 5.2 Hz, 1H), 5.42 (dq, J = 17.3, 1.7 Hz, 1H), 5.29 (dq, J = 10.5, 1.4 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.67 (dt, J = 5.2, 1.4 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H) Tr (METCR1673) = 1.26 분, (ES+) (M+H)+ 297.
단계 2, 방법 73: 2 -아미노-4-{[5-( 프로프 -2-엔-1- 일옥시 )피리딘-2-일] 메톡시 }페놀
2-메틸-5-{[5-(프로프-2-엔-1-일옥시)피리딘-2-일]메톡시}-1,3-벤즈옥사졸 (98%, 1.7 g, 5.61 mmol)을 에탄올 (30 mL)에 용해시키고 2 M 염산 (15 mL)을 첨가하고 반응물을 105 ℃로 40분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 포화 나트륨 바이카보네이트 용액으로 소니케이션하였으며, pH를 8로 조정한 다음 디클로로메탄 (100 mL)을 이용하여 분배하고 층들을 분리하였다. 수층을 디클로로메탄 (2 x 75 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기물을 소금물 (20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 위에서 건조하고 진공에서 농축하여 청동색 고체로서 표제 화합물 1.17 g (76% 수율)을 얻었다. δH NMR (500 MHz, DMSO) 8.48 (s, 1H), 8.26 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.46 - 7.34 (m, 2H), 6.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.12 - 5.96 (m, 2H), 5.41 (dd, J = 17.3, 1.7 Hz, 1H), 5.28 (dd, J = 10.5, 1.5 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.65 (dt, J = 5.2, 1.4 Hz, 2H), 4.53 (s, 2H). Tr (METCR1673) = 0.87 분, (ES+) (M+H)+ 273, 93%.
단계 3, 방법 73: N-( 2- 하이드록시 -5-{[5-( 프로프 -2-엔-1- 일옥시 )피리딘-2-일]메톡시}페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복스아미드
피리딘 (12 mL) 중 2-아미노-4-{[5-(프로프-2-엔-1-일옥시)피리딘-2-일]메톡시}페놀 (835 mg, 3.07 mmol)의 용액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드 (735 mg, 3.84 mmol) 및 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복시산 (591 mg, 3.84 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 22시간 동안 교반하였다. 물 (25 mL)을 첨가하고 결과의 침전물을 여과에 의해 수거하였다. 고체를 진공 오븐에서 1시간 동안 건조한 다음 메탄올 중 7 N 암모니아에 재용해시키고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음에 용매를 진공에서 제거하여 노란색 고체로서 표제 화합물 702 mg (42% 수율)을 얻었다. δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.56 (s, 1H), 8.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.51 - 7.33 (m, 2H), 7.09 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 8.8, 3.0Hz, 1H), 6.04 (ddt, J = 17.2, 10.5, 5.3 Hz, 1H), 5.41 (dd, J = 17.3, 1.6 Hz, 1H), 5.29 (dd, J = 10.5, 1.5 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.77 - 4.55 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.71 (s, 1H). Tr (METCR1673) = 1.12 분, (ES+) (M+H)+ 409.
단계 4, 방법 73: 2 - 메틸 -6-(5-{[5-( 프로프 -2-엔-1- 일옥시 )피리딘-2-일] 메톡시 }-1,3-벤즈옥사졸-2-일)-2,3-디하이드로피리다진-3-온
N-(2-하이드록시-5-{[5-(프로프-2-엔-1-일옥시)피리딘-2-일]메톡시}페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복스아미드 (702 mg, 1.39 mmol)를 아세트산 (12 mL)에 현탁하고 180 ℃로 28시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 및 포화 나트륨 수소 카보네이트 용액 사이에 분배하고, 여과 및 분리하였다. 유기층을 포화 나트륨 수소 카보네이트 용액으로 세척하고, 마그네슘 설페이트 위에서 건조하고, 농축하였다. 아세토니트릴:메탄올 (99:1)로부터의 이중 결정화에 의한 정제로 베이지색 고체로서 표제 화합물 93 mg (17% 수율)을 얻었다. Tr (METCR1673) = 1.23 분, (ES+) (M+H)+ 391, 83%.
단계 5, 방법 73: 6 -{5-[(5- 하이드록시피리딘 -2-일) 메톡시 ]-1,3- 벤즈옥사졸 -2-일}-2-메틸-2,3-디하이드로피리다진-3-온
2-메틸-6-(5-{[5-(프로프-2-엔-1-일옥시)피리딘-2-일]메톡시}-1,3-벤즈옥사졸-2-일)-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (93 mg, 0.2 mmol) 및 1,3-디메틸피리미딘-2,4,6 (1H,3H,5H)-트리온 (62 mg, 0.4 mmol)을 무수 N,N-디메틸포름아미드 (3 mL)에 현탁하고 질소의 흐름 하에 5분 동안 탈기시켰다. 테트라키스 (트리페닐포스핀)팔라듐(0) (11 mg, 0.01 mmol)을 첨가하고 반응물을 질소 대기 하에 실온에서 4시간 동안 교반한 다음 농축하였다. 잔류물을 물 (15 mL)로 분쇄하고 여과하였다. 테트라하이드로푸란 (5 mL)으로부터의 열 여과에 의한 정제로 주황색 분말로서 표제 화합물 55 mg (79% 수율)을 얻었다.
실시예 1, 방법 73: 6 -{5-[(5- 하이드록시피리딘 -2-일) 메톡시 ]-1,3- 벤즈옥사졸 -2-일}-2-메틸-2,3-디하이드로피리다진-3-온
δH NMR (500 MHz, DMSO) 10.03 (s, 1H), 8.21 - 8.08 (m, 2H), 7.73 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 7.16 - 7.09 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.79 (s, 3H). Tr (MET-uHPLC-AB-101) = 1.85 분, (ES+) (M+H)+ 351, 92%.
상기 기술된 방법 73을 사용하여 하기 예들을 제조하였다:
Ex. 구조 분자량 IUPAC 명칭 LCMS 데이터
1
Figure pct00256
 350.33 6-{5-[(5-하이드록시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸-2-일}-2-메틸-2,3-디하이드로피리다진-3-온 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.81 분, (ES+) (M+H)+ 351
2
Figure pct00257
 376.37 5-{5-[(5-하이드록시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸-2-일}-N-메틸피리딘-2-카르복스아미드 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.05 분, (ES+) (M+H)+ 377
방법 74
방법 74에 대한 계획
Figure pct00258
단계 1, 방법 74: N-( 5-브로모-2-하이드록시 피리딘 -3- 일 )-1-메틸-6-옥소
-1,6-디하이드로피리다진-3-카복스아미드
피리딘 (20 mL) 중 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복시산 (0.82 g, 5.34 mmol) 및 3-아미노-5-브로모피리딘-2-올 (1.01 g, 5.34 mmol)의 용액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드 (1.54 g, 8.02 mmol)를 첨가하고 결과의 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 현탁액을 물로 희석하고 밤새도록 방치하였다. 결과의 고체를 여과하고, 물 및 헵탄으로 세척하고 공기 건조하였다. 이 고체들을 헵탄을 사용하여 여러 번 추가로 공비시켜 미색 고체로서 표제 화합물 1.53 g (88% 수율)을 얻었다. δH NMR (250 MHz, DMSO) 9.77 (s, 1H), 8.35 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H). Tr (MET1673) = 0.98 분, (ES+) (M+H)+ 325/327.
단계 2, 방법 74: 6 -{6- 브로모 - [1,3]옥사졸로[5,4- b ]피리딘 -2-일}-2- 메틸 -2,3-디하이드로피리다진-3-온
디클로로메탄 (5 mL) 중 트리에틸아민 (2.74 g, 27.07 mmol), 트리페닐포스핀 (3.55 g, 13.53 mmol) 및 헥사클로로에탄 (2.0 g, 8.46 mmol)의 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, 고체 N-(5-브로모-2-하이드록시피리딘-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복스아미드 (1.1 g, 3.38 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 형성된 고체를 여과에 의해 제거하고 휘발성 물질을 증발시켰다. FCC (실리카, 디클로로메탄 중 2-20% 테트라하이드로푸란)에 의한 정제, 뜨거운 에탄올 (약 30 mL)에 현탁, 냉각 및 여과로 흰색 고체로서 표제 화합물 0.61 g (59% 수율)을 얻었다. δH NMR (500 MHz, 클로로포름) 8.49 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H). Tr (MET1673) = 1.62 분, (ES+) (M+H)+ 307/309.
단계 3, 방법 74: 6 -{6- 하이드록시 - [1,3]옥사졸로[5,4- b ]피리딘 -2-일}-2-메틸-2,3-디하이드로피리다진-3-온
탈기된 테트라하이드로푸란 (15 mL) 중 칼륨 아세테이트 (487 mg, 4.97 mmol), 6-{6-브로모-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-2-메틸-2,3-디하이드로-피리다진-3-온 (610 mg, 1.99 mmol), 비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (145 mg, 0.2 mmol) 및 비스(피나콜라토)디보론 (554 mg, 2.18 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 가열 환류시킨 다음, 밤새도록 냉각시켰다. 물 (20 mL) 및 에틸 아세테이트 (20 mL)를 첨가하고 불용성 물질을 여과하여 안회색 고체를 얻었다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 조합된 유기층을 소금물 (50 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 위에서 건조하고 농축하여 약 60% 순도 (1H NMR에 의해 판단됨)로 끈적끈적한 갈색 고체로서 보로닉 에스터 중간물, 0.79 g을 얻었다. 테트라하이드로푸란 (10 mL) 중 상기 분리된 보로닉 에스터 중간물 (790 mg, 1.34 mmol, 60% 순도)의 용액에 수중 (5 mL) 나트륨 퍼보레이트 테트라하이드레이트 (514.8 mg, 3.35 mmol)를 첨가하고 결과의 현탁액을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 암모늄 클로라이드 용액 (20 mL) 및 에틸 아세테이트 (20 mL)를 혼합물에 첨가하고 고체를 여과에 의해 제거하여 갈색 고체로서 표제 화합물 196 mg (60% 수율)을 얻었다. δH NMR (250 MHz, DMSO) 8.13 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H). Tr (MET1673) = 1.30 분, (ES+) (M+H)+ 245.
단계 4, 방법 74: 6 -{6-[(5- 메톡시피리딘 -2-일) 메톡시 ]- [1,3]옥사졸로[5,4- b ]피리딘 -2-일}-2-메틸-2,3-디하이드로피리다진-3-온
톨루엔 (5 mL) 중 (5-메톡시피리딘-2-일)메탄올 (43 mg, 0.32 mmol) and 6-{6-하이드록시-[1,3]옥사졸로 [5,4-b]피리딘-2-일}-2-메틸-2,3-디하이드로-피리다진-3-온 (70 mg, 0.29 mmol)의 현탁액에 시아노메틸렌트리부틸포스포란 (0.11 mL, 0.43 mmol)을 첨가하고 결과의 혼합물을 2시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각 후 휘발성 물질을 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르:헵탄을 이용하여 분쇄하고, 여과한 다음 아세토니트릴:DMSO:물에서 분쇄하고 여과하여 밝은 갈색 고체로서 표제 화합물 34 mg (33% 수율)을 얻었다.
실시예 1, 방법 74: 6 -{6-[(5- 메톡시피리딘 -2-일) 메톡시 ]- [1,3]옥사졸로[5,4- b ]피리딘 -2-일}-2-메틸-2,3-디하이드로피리다진-3-온
δH NMR (500 MHz, DMSO) 8.31 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.6, 3.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.82 (s, 3H). Tr (MET-uHPLC-AB-101) = 2.2 분, (ES+) (M+H)+ 366.
상기 기술된 방법 74를 사용하여 하기 예들을 제조하였다:
Ex. 구조 분자량 IUPAC 명칭 LCMS 데이터
1
Figure pct00259
 365.35 6-{6-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-2-메틸-2,3-디하이드로피리다진-3-온 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.25 분, (ES+) (M+H)+ 366
2
Figure pct00260
 397.37 6-(6-{[5-(2-플루오로에톡시)피리딘-2-일]메톡시}-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일)-2-메틸-2,3-디하이드로피리다진-3-온 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.32 분, (ES+) (M+H)+ 398
방법 75
방법 75에 대한 계획
Figure pct00261
단계 1, 방법 75: 6-(하이드록시메틸 )-2- 메틸 -2,3- 디하이드로피리다진 -3-온
0℃에서 아이소부틸 클로로포르메이트 (279.04 μl, 2.14 mmol)를 건조 테트라하이드로푸란 (15 mL) 중 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복시산 (300 mg, 1.95 mmol) 및 트리에틸아민 (298.43 μl, 2.14 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고 잔류물을 테트라하이드로푸란 (15 mL)에 용해시켰다. 나트륨 보로하이드라이드 (295 mg, 7.79 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 메탄올 (6 mL) 및 물 (6 mL)을 첨가하여 퀸칭하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (3 x 25 mL)으로 추출하고 조합된 유기 추출물을 마그네슘 설페이트 위에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. FCC (실리카, 에틸 아세테이트-헵탄)에 의한 정제로 흰색 고체로서 표제 화합물 148 mg (51% 수율)을 얻었다. δH NMR (500 MHz, DMSO) 7.47 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.47 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H).
단계 2, 방법 75: 2 - 메틸 -6-({[2-(피리딘-3-일)- [1,3]옥사졸로[5,4- b ]피리딘 -6-일]옥시}메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온
시아노메틸렌트리부틸포스포란 (0.18 mL, 0.7 mmol)을 톨루엔 (3 mL) 중 2-(피리딘-3-일)-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-6-올 (100 mg, 0.47 mmol) 및 6-(하이드록시메틸)-2-메틸-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (72 mg, 0.52 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고 반응물을 질소 하에 100 ℃로 20시간 동안 교반하였다. 시아노메틸렌트리부틸포스포란 (0.1 mL, 0.39 mmol) 및 6-(하이드록시메틸)-2-메틸-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (30.0 mg, 0.21 mmol)을 첨가하고 혼합물을 추가로 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 고체를 여과에 의해 제거하고 톨루엔으로 세척하였다. 디에틸 에테르:헵탄 1:1 (5 mL)을 이용한 분쇄에 의한 정제에 이어서 에틸 아세테이트 (5 mL)로부터의 열 여과로 베이지색 고체로서 표제 화합물 14 mg (9% 수율)을 얻었다.
실시예 1, 방법 75: 2- 메틸 -6-({[2-(피리딘-3-일)- [1,3]옥사졸로[5,4- b ]피리딘 -6-일]옥시}메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온
δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.36 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.84 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.55 (dt, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.70 - 7.63 (m, 2H), 7.02 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.67 (s, 3H). Tr (MET-uHPLC-AB-101) = 2.04 분, (ES+) (M+H)+ 336.
상기 기술된 방법 75를 사용하여 하기 예들을 제조하였다:
Ex. 구조 분자량 IUPAC 명칭 LCMS 데이터
1
Figure pct00262
 335.32 2-메틸-6-({[2-(피리딘-3-일)-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-6-일]옥시}메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.04 분, (ES+) (M+H)+ 336
방법 76
방법 76에 대한 계획
Figure pct00263
단계 1, 방법 76: N-( 5- 브로모 -2- 클로로피리딘 -3-일) 피라진 -2-카 복스아미드
피리딘 (50 mL) 중 5-브로모-2-클로로피리딘-3-아민 (5.0 g, 24.1 mmol)의 용액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드 (9.24 g, 48.2 mmol) 및 피라진-2-카복시산 (6.58 g, 53.02 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 물 (50 mL)을 첨가하고 결과의 침전물을 여과에 의해 수거하여 베이지색 고체로서 표제 화합물 5.8 g (77% 수율)을 얻었다. δH NMR (500 MHz, DMSO) 10.50 (s, 1H), 9.34 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 9.01 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.91 - 8.83 (m, 1H), 8.78 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 2.1 Hz, 1H) Tr (METCR1673) = 1.32 분, (ES+) (M+H)+ 313/315.
단계 2, 방법 76: 2 -{6- 브로모 - [1,3]옥사졸로[5,4- b ]피리딘 -2-일} 피라진
N,N-디메틸아세트아미드 (100 mL) 중 N-(5-브로모-2-클로로피리딘-3-일)피라진-2-카복스아미드 (4.79 g, 15.28 mmol)의 용액에 칼륨 포스페이트 (3.242 g, 15.28 mmol)를 첨가하고 결과의 혼합물을 180 ℃에서 4.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 여과물을 농축하고, 고체를 물을 이용하여 분쇄하였다. FCC (실리카, 헵탄 중 0-100% 에틸 아세테이트)에 의한 정제로 주황색 고체로서 표제 화합물 1.72 g (35% 수율)을 얻었다. δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.51 (s, 1H), 8.92 (s, 2H), 8.74 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 2.1 Hz, 1H)) Tr (METCR1673) = 1.08 분, (ES+) (M+H)+ 277/279, 88%.
단계 3, 방법 76: 2 -[6-( 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)- [1,3]옥사졸로[5,4- b ]피리딘 -2-일]피라진
테트라하이드로푸란 (31 mL) 중 2-{6-브로모-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일}피라진 (625 mg, 2.26 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (630 mg, 2.48 mmol) 및 칼륨 아세테이트 (0.55 g, 5.64 mmol)의 용액을 질소를 이용하여 5분 동안 탈기시켰다. 비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (0.17 g, 0.23 mmol)을 첨가하고 반응물을 70 ℃에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (100 mL)로 희석하고 여과하였다. 여과물을 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하고, 유기층을 조합하고, 마그네슘 설페이트 위에서 건조하고, 여과 및 농축하여 갈색 오일로서 표제 화합물 1.11 g (88% 수율)을 얻었다. Tr (METCR1673) = 0.78 분, (ES+) (M+H)+ 보론산의 242 질량부, 58%.
단계 4, 방법 76: 2-(피라진 -2-일)- [1,3]옥사졸로[5,4- b ]피리딘 -6-올
2-[6-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일]피라진 (1.11 g, 2.05 mmol)을 1:1 테트라하이드로푸란-물 (30 mL)에 용해시켰다. 나트륨 퍼보레이트 테트라하이드레이트 (790 mg, 5.14 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 포화 암모늄 클로라이드 용액 (60 mL)을 첨가하고 생성물을 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 마그네슘 설페이트 위에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. 디에틸 에테르를 이용한 분쇄로 갈색 고체로서 표제 화합물 244 mg (52% 수율)을 얻었다. δH NMR (500 MHz, DMSO) 10.28 (s, 1H), 9.47 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 9.02 - 8.76 (m, 2H), 8.03 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.6 Hz, 1H) Tr (METCR1673) = 0.80 분, (ES+) (M+H)+ 215, 94%.
단계 5, 방법 76: 2 -{6-[(5- 메톡시피리딘 -2-일) 메톡시 ]- [1,3]옥사졸로[5,4- b ]피리딘 -2-일}피라진
2-(피라진-2-일)-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-6-올 (150 mg, 0.66 mmol) 및 (5-메톡시피리딘-2-일) 메탄올 (101 mg, 0.72 mmol)을 무수 톨루엔 (4 mL)에 현탁하고, 시아노메틸렌트리부틸포스포란 (0.26 mL, 0.99 mmol)을 첨가하고 반응물을 밀봉된 튜브에서 100 ℃로 7시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 용매를 제거하였다. 잔류물을 1:1 디에틸 에테르: 헵탄 (10 mL)을 이용하여 분쇄하였다. 테트라하이드로푸란으로부터의 재결정화에 의한 정제로 베이지색 고체로서 표제 화합물 41 mg (18% 수율)을 얻었다.
실시예 1, 방법 76: 2 -{6-[(5- 메톡시피리딘 -2-일) 메톡시 ]- [1,3]옥사졸로[5,4- b ]피리딘 -2-일}피라진
δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.49 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.99 - 8.79 (m, 2H), 8.31 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.84 (s, 3H). Tr (MET-uHPLC-AB-101) = 2.21 분, (ES+) (M+H)+ 336.
상기 기술된 방법 76을 사용하여 하기 예들을 제조하였다:
Ex. 구조 분자량 IUPAC 명칭 LCMS 데이터
1
Figure pct00264
 335.32 2-{6-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일}피라진 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.21 분, (ES+) (M+H)+ 336
2
Figure pct00265
 338.33 2-메톡시-5-({[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-6-일]옥시}메틸)피라진 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.51 분, (ES+) (M+H)+ 339
방법 77
방법 77에 대한 계획
Figure pct00266
단계 1, 방법 77: 메틸 5-(카보노클로리도일)피리딘-2-카복실레이트
티오닐 클로라이드 (0.47 mL, 5.52 mmol)를 톨루엔 (5.0 mL) 및 디클로로메탄 (2.5 mL) 중 6-(메톡시카보닐)피리딘-3-카복시산 (500 mg, 2.76 mmol)에 첨가한 후 이어서, N,N-디메틸포름아미드 (2 방울)를 첨가하였다. 가스 방출이 중단된 후 반응물을 질소 하에 60 ℃로 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 진공에서 농축하고, 톨루엔 (30 mL)에 용해시키고 진공에서 재농축하였다. 고체를 진공 하에 1시간 동안 건조하여 황백색 고체로서 표제 화합물 0.52 g (95% 수율)을 얻었다. 이 물질을 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 2, 방법 77: 메틸 5-[(5- 브로모 -2- 클로로피리딘 -3-일)카 바모일 ]피리딘-2-카복실레이트
메틸 5-(카보노클로리도일)피리딘-2-카복실레이트 (3.86 g, 19.34 mmol)를 피리딘 (80 mL) 중 5-브로모-2-클로로피리딘-3-아민 (4.01 g, 19.34 mmol)에 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 물 (80 mL)을 첨가하고 혼합물을 추가로 30분 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고 진공 오븐에서 건조하여 흰색 고체로서 표제 화합물 7.16 g (69% 수율)을 얻었다. δH NMR (500 MHz, DMSO) 10.78 (s, 1H), 9.21 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.49 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 8.1, 0.6 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), Tr (METCR1410) = 1.01 분, (ES+) (M+H)+ 370/372/374.
단계 3, 방법 77: 5 -{6- 브로모 - [1,3]옥사졸로[5,4- b ]피리딘 -2-일}피리딘-2-카복시산
칼륨 포스페이트 (207 mg, 0.98 mmol)를 N,N-디메틸아세트아미드 (12 mL) 중 메틸 5-[(5-브로모-2-클로로피리딘-3-일)카바모일]피리딘-2-카복실레이트 (0.36 g, 0.98 mmol)에 첨가하고 혼합물을 180 ℃에서 밤새도록 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 고체를 물로 세척하고 진공 오븐에서 건조하여 황백색 고체로서 표제 화합물 0.286 g (91% 수율)을 얻었다. δH NMR (250 MHz, DMSO) 9.41 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.72 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H). Tr (METCR1673) = 1.08 분, (ES+) (M+H)+ 320/322.
단계 4, 방법 77: 메틸 5-{6- 브로모 - [1,3]옥사졸로[5,4- b ]피리딘 -2-일}피리딘-2-카복실레이트
티오닐 디클로라이드 (170 μl, 0 mol)를 메탄올 (25 mL) 중 5-{6-브로모-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일}피리딘-2-카복시산 (1.5 g, 5.0 mmol)에 첨가하고 반응물을 질소 하에 17시간 동안 가열 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 고체를 여과하고, 메탄올 (20 mL)로 세척하고 진공 오븐에서 건조하여 황백색 고체로서 표제 화합물 0.81 g (43.4% 수율)을 얻었다. Tr (METCR1410) = 1.07 분, (ES+) (M+H)+ 334/336, 84%.
단계 5, 방법 77: 메틸 5-[6-( 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)- [1,3]옥사졸로[5,4- b ]피리딘 -2-일]피리딘-2-카복실레이트
메틸 5-{6-브로모-[1,3]옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일}피리딘-2-카복실레이트 (800 mg, 2.39 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (912 mg, 3.59 mmol) 및 칼륨 아세테이트 (940 mg, 9.58 mmol)를 테트라하이드로푸란 (30 mL)에 용해시키고 질소를 이용하여 탈기시켰다. 이것에 비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (175 mg, 0.24 mmol)을 첨가하고 반응물으로 80 ℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 유기층을 진공에서 농축하고 고체를 디에틸 에테르:헵탄 (1:1)에서 소니케이션하였다. 여과로 밝은 갈색 고체로서 표제 화합물 0.793 g (74% 수율)을 얻었다. 이 물질을 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 6, 방법 77: 메틸 5-{6- 하이드록시 - [1,3]옥사졸로[5,4- b ]피리딘 -2-일}피리딘-2-카복실레이트
나트륨 퍼보레이트 테트라하이드레이트 (38 mg, 0.25 mmol)를 테트라하이드로푸란 (5 mL) 및 물 (2.5 mL) 중 메틸 5-[6-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일]피리딘-2-카복실레이트 (62%, 152 mg, 0.25 mmol)에 첨가하고 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 포화 암모늄 클로라이드 용액 (5mL)을 첨가하고 수층을 에틸 아세테이트 (3 x 25 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 나트륨 설페이트 위에서 건조하고 농축하였다. FCC (헵탄 중 0-100% 테트라하이드로푸란)에 의한 정제로 황백색 고체로서 표제 화합물 44 mg (58% 수율)을 얻었다. δH NMR (500 MHz, DMSO) 10.23 (s, 1H), 9.45 (dd, J = 2.2, 0.7 Hz, 1H), 8.71 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 8.2, 0.7 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 3.4 Hz, 3H), Tr (METCR1410) = 0.89 분, (ES+) (M+H)+ 272, 89%.
단계 7, 방법 77: 메틸 5-{6-[(5- 메톡시피리딘 -2-일) 메톡시 ]- [1,3]옥사졸로[5,4- b ]피리딘 -2-일}피리딘-2-카복실레이트
시아노메틸렌트리부틸포스포란 (0.31 mL, 1.19 mmol)을 톨루엔 (5 mL) 중 메틸 5-{6-하이드록시-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일}피리딘-2-카복실레이트 (215 mg, 0.79 mmol) 및 (5-메톡시피리딘-2-일)메탄올 (132 mg, 0.95 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고 반응물을 질소 하에 100 ℃로 3.5시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 고체를 여과하였다. 고체를 톨루엔 (15 mL)으로 세척하고 진공 오븐에서 건조하여 베이지색 고체로서 표제 화합물 216 mg (62% 수율)을 얻었다. δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.42 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.72 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), Tr (METCR1410) = 1.02 분, (ES+) (M+H)+ 393, 89%.
단계 8, 방법 77: 5 -{6-[(5- 메톡시피리딘 -2-일) 메톡시 ]- [1,3]옥사졸로[5,4- b ]피리딘 -2-일}피리딘-2-카복시산
2 M 나트륨 하이드록사이드 (0.08 mL)를 테트라하이드로푸란 (1 mL) 중 메틸 5-{6-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일}피리딘-2-카복실레이트 (50 mg, 0.12 mmol)의 용액에 첨가하고 반응물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 추가적인 2 M 나트륨 하이드록사이드 (0.05 mL) 및 테트라하이드로푸란 (1 mL)을 첨가하고 반응물을 추가로 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 감소된 압력 하에 여과하고 고체를 물 (5 mL)로 세척하고 진공 하에 건조하여 나트륨 염을 얻었다. 고체를 물 (2 mL)에 현탁하고 디옥산 (0.2 mL) 중 4 N 염산을 첨가하였다. 고체를 미세한 분말이 될 때까지 소니케이션한 다음 진공에서 농축하여 연한 노란색 고체로서 표제 화합물 52 mg (80% 수율)을 얻었다. Tr (METCR1410) = 0.94 분, (ES+) (M+H)+ 379, 80%.
단계 9, 방법 77: 5 -{6-[(5- 메톡시피리딘 -2-일) 메톡시 ]- [1,3]옥사졸로[5,4- b ]피리딘 -2-일}- N -메틸피리딘-2-카복스아미드
디아이소프로필에틸아민 (20 μl, 0.12 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL)에 현탁된 5-{6-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일}피리딘-2-카복시산 하이드로클로라이드 (80%, 52 mg, 0.1 mmol), 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (46.9 mg, 0.12 mmol) 및 메탄아민 하이드로클로라이드 (1:1) (8 mg, 0.12 mmol)에 첨가하고 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL)로 세척하였다. 샘플을 메탄올 (3 mL) 및 이어서 테트라하이드로푸란 (3 mL)을 이용하여 분쇄하였다. 생성물을 DMSO (2 mL)로부터의 재결정화에 의해 정제한 후 이어서 DMSO (3 mL), 물 (5 mL) 및 메탄올 (5 mL)로 세척하였다. 고체를 진공 오븐에서 밤새도록 건조하여 황백색 고체로서 표제 화합물 12 mg (29% 수율)을 얻었다.
실시예 1, 방법 77: 5 -{6-[(5- 메톡시피리딘 -2-일) 메톡시 ]- [1,3]옥사졸로[5,4- b ]피리딘 -2-일}- N -메틸피리딘-2-카복스아미드
δH NMR (500 MHz, 피리딘) 9.51 (s, 1H), 9.30 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 8.58 - 8.49 (m, 3H), 8.15 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.64 - 7.61 (m, 1H), 7.35 (dd, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.13 (d, J = 4.9 Hz, 3H), Tr (MET-uHPLC-AB-101) = 2.51 분, (ES+) (M+H)+ 392.
상기 기술된 방법 77을 사용하여 하기 예들을 제조하였다:
Ex. 구조 분자량 IUPAC 명칭 LCMS 데이터
1
Figure pct00267
 391.39 5-{6-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-N-메틸피리딘-2-카르복스아미드 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.51 분, (ES+) (M+H)+ 392
방법 78
방법 78에 대한 계획
Figure pct00268
단계 1, 방법 78: N -{2- 하이드록시 -5-[(5- 메톡시피리딘 -2-일) 메톡시 ]페닐}-4-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로피라진-2-카복스아미드
2-아미노-4-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]페놀 디하이드로클로라이드 (95%, 200 mg, 0.6 mmol, 방법 33을 사용하여 제조됨) 및 4-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로피라진-2-카보닐 클로라이드 (50%, 226 mg, 0.65 mmol)를 피리딘 (5 mL)에 현탁시키고 반응물을 질소 대기 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축하고 물 (20 mL)을 이용하여 분쇄하였다. 혼합물을 유리 섬유 여과지를 통해 여과하고 공기 중에서 밤새도록 건조하여 노란색 분말로서 표제 화합물 203 mg (71% 순도, 63% 수율)을 얻었다. δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.82 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.28 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 8.8, 3.0 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 3.84 (s, 4H), 3.55 (s, 3H). Tr (METCR1410) = 0.88 분, (ES+) (M+H)+ 383, 71%.
단계 2, 방법 78: 5 -{5-[(5- 메톡시피리딘 -2-일) 메톡시 ]-1,3- 벤즈옥사졸 -2-일}-1-메틸-1,2-디하이드로피라진-2-온
N-{2-하이드록시-5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]페닐}-4-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로피라진-2-카복스아미드 (71%, 203 mg, 0.38 mmol)를 아세트산 (2 mL)에 현탁하고 밀봉된 튜브에서 180 ℃로 16시간 동안 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트 (30 mL) 및 포화 나트륨 바이카보네이트 용액 (10 mL) 사이에 분배하였다. 수층을 에틸 아세테이트 (2 x 30 mL)로 추출하고, 조합된 유기물을 소금물 (10 mL)로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트 위에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. FCC (실리카, 디클로로메탄 중 0-10% 메탄올)에 의한 정제, 디에틸 에테르를 이용한 분쇄, DMSO로부터의 열 여과, 예비 HPLC (아세토니트릴/물 및 아세토니트릴/물+0.2% 암모늄 하이드록사이드)로 흰색 분말로서 표제 화합물, 4 mg (3% 수율)을 얻었다.
실시예 1, 방법 78: 5 -{5-[(5- 메톡시피리딘 -2-일) 메톡시 ]-1,3- 벤즈옥사졸 -2-일}-1-메틸-1,2-디하이드로피라진-2-온
δH NMR (500 MHz, DMSO) 8.78 (s, 1H), 8.30 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.6, 3.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.57 (s, 3H). Tr (MET-uHPLC-AB-101) = 2.11 분, (ES+) (M+H)+ 365.
상기 기술된 방법 78을 사용하여 하기 예들을 제조하였다:
Ex. 구조 분자량 IUPAC 명칭 LCMS 데이터
1
Figure pct00269
 364.36 5-{5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸-2-일}-1-메틸-1,2-디하이드로피라진-2-온 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.11 분, (ES+) (M+H)+ 365
방법 79
방법 79에 대한 계획
Figure pct00270
단계 1, 방법 79: 5-메톡시-2-({[2-(피리딘-3-일)-[1,3]옥사졸로[5,4- b ]피리딘-6-일]옥시}메틸)피리딘-1-이움-1-올레이트 및 3-{6-[(5-메톡시-1-옥시도피리딘-1-이움-2-일)메톡시]-[1,3]옥사졸로[5,4- b ]피리딘-2-일}피리딘-1-이움-1-올레이트
3-{6-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일}피리딘 (93%, 78 mg, 0.22 mmol, 방법 30을 사용하여 제조됨)을 무수 디클로로메탄 (2 mL)에 용해시키고, 3-클로로벤젠카보퍼옥소산 (75%, 55 mg, 0.24 mmol)을 첨가하고 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 3-클로로벤젠카보퍼옥소산 (75%, 55 mg, 0.24 mmol)을 첨가하고 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 디클로로메탄 (50 mL)으로 희석하고 유기층을 포화 나트륨 수소 카보네이트 용액 (3 x 30 mL), 포화 나트륨 설파이트 용액 (30 mL)으로 세척하고, 마그네슘 설페이트 위에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. 예비 HPLC (아세토니트릴/물)에 의한 정제로 흰색 분말로서 두 개의 표제 화합물 5-메톡시-2-({[2-(피리딘-3-일)-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-6-일]옥시}메틸)피리딘-1-이움-1-올레이트 8.1 mg (11% 수율) 및 흰색 분말로서 3-{6-[(5-메톡시-1-옥시도피리딘-1-이움-2-일)메톡시]-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일}피리딘-1-이움-1-올레이트 6.2 mg (8% 수율)을 얻었다.
실시예 1, 방법 79: 5 - 메톡시 -2-({[2-(피리딘-3-일)- [1,3]옥사졸로[5,4- b ]피리딘 -6-일]옥시}메틸)피리딘-1-이움-1-올레이트
δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.36 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.84 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.55 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.71 - 7.64 (m, 1H), 7.62 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.84 (s, 3H). Tr (MET-uHPLC-AB-101) = 1.99 분, (ES+) (M+H)+ 351.
실시예 2, 방법 79: 3 -{6-[(5- 메톡시 -1- 옥시도피리딘 -1- 이움 -2-일) 메톡시 ]-[1,3]옥사졸로[5,4- b ]피리딘-2-일}피리딘-1-이움-1-올레이트
δH NMR (500 MHz, DMSO) 8.80 (s, 1H), 8.46 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 1H), 7.62 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.84 (s, 3H). Tr (MET-uHPLC-AB-101) = 1.58 분, (ES+) (M+H)+ 367.
상기 기술된 방법 79를 사용하여 하기 예들을 제조하였다:
Ex. 구조 분자량 IUPAC 명칭 LCMS 데이터
1
Figure pct00271
 350.33 5-메톡시-2-({[2-(피리딘-3-일)-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-6-일]옥시}메틸)피리딘-1-이움-1-올레이트 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.99 분, (ES+) (M+H)+ 351
2
Figure pct00272
 366.33 3-{6-[(5-메톡시-1-옥시도피리딘-1-이움-2-일)메톡시]-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일}피리딘-1-이움-1-올레이트 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.58 분, (ES+) (M+H)+ 367
방법 80
방법 80에 대한 계획
Figure pct00273
단계 1, 방법 80: 메틸 6-(메틸카바모일)피리딘-3-카복실레이트
5-(메톡시카보닐)피리딘-2-카복시산 (1 g, 5.52 mmol)을 티오닐 클로라이드 (10 mL, 137.02 mmol)에 현탁하고, 무수 N,N-디메틸포름아미드 (0.01 mL)를 첨가하고 반응물을 질소 대기 하에 80 ℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 용매를 진공에서 제거하였다. 고체를 무수 테트라하이드로푸란 (25 mL)에 용해시키고 질소 대기 하에 교반하였다. 테트라하이드로푸란 (8.28 mL) 중 2 M 메틸아민을 적가하고 반응물을 50 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 휘발성 물질을 진공에서 제거하였다. 잔류물을 물을 이용하여 분쇄하고 여과하여 베이지색 분말로서 표제 화합물 765 mg (71% 수율)을 얻었다. Tr (METCR1410) = 0.81 분, (ES+) (M+H)+ 195.
단계 2, 방법 80: 5-(메톡시카보닐 )-2-( 메틸카바모일 )피리딘-1- 이움 -1-올레이트
메틸 6-(메틸카바모일)피리딘-3-카복실레이트 (700 mg, 3.6 mmol)를 무수 디클로로메탄 (20 mL)에 현탁하고, 3-클로로벤젠카보퍼옥소산 (1.74 g, 7.58 mmol)을 첨가하고 반응물을 질소 대기 하에 45 ℃에서 3.5일 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 디클로로메탄 (100 mL)으로 희석하였다. 유기 추출물을 포화 나트륨 수소 카보네이트 용액 (3 x 30 mL), 포화 나트륨 설파이트 용액 용액 (30 mL)으로 세척한 다음 무수 나트륨 설페이트 위에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 (30 mL)에 용해시키고 나트륨 수소 카보네이트 용액 (3 x 15 mL)으로 세척하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트 위에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 이 고체를 디클로로메탄 (30 mL)에 용해시키고 나트륨 수소 카보네이트 용액 (3 x 15 mL)으로 세척하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트 위에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하고. FCC (실리카, 디클로로메탄 중 0 - 10% 메탄올)에 의한 정제로 흰색 고체로서 표제 화합물 425 mg (53% 수율)을 얻었다. Tr (METCR1410) = 0.69 분, (ES+) (M+H)+ 211.
단계 3, 방법 80: 5 -카 복시 -2-( 메틸카바모일 )피리딘-1- 이움 -1- 올레이트
5-(메톡시카보닐)-2-(메틸카바모일)피리딘-1-이움-1-올레이트 (95%, 425 mg, 1.98 mmol)를 테트라하이드로푸란 (10 mL)에 현탁하고, 2 M 나트륨 하이드록사이드 (0.96 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M 염산을 사용하여 pH 3으로 산성화하고 점착성 고체를 형성하였다. 물을 혼합물에 첨가하여 고체를 용해시켰다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 농축하였다. 예비 HPLC (아세토니트릴/물)에 의한 정제로 흰색 고체로서 표제 화합물 57 mg (15 % 수율)을 얻었다. Tr (METCR1410) = 0.30 분, (ES+) (M+H)+ 197.
단계 4, 방법 80: 5-( {2- 하이드록시 -5-[(5- 메톡시피리딘 -2-일) 메톡시 ]페닐}카바모일)-2-(메틸카바모일)피리딘-1-이움-1-올레이트
2-아미노-4-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]페놀 (41 mg, 0.13 mmol, 방법 33을 사용하여 제조됨) 및 5-카복시-2-(메틸카바모일)피리딘-1-이움-1-올레이트 (25 mg, 0.13 mmol)를 피리딘 (1 mL)에 용해시키고 실온에서 10분 동안 교반하였다. 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드 (29 mg, 0.15 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고 여과하였다. FCC (실리카, 헵탄 중 0-100% 에틸 아세테이트에 이어서 디클로로메탄 중 0 - 20% 메탄올)에 의한 정제로 노란색 고체로서 표제 화합물 12 mg (22% 수율)을 얻었다. δH NMR (500 MHz, DMSO) 10.89 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 9.97 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.9, 3.0 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.92 (d, J = 4.9 Hz, 3H). Tr (MET-uHPLC-AB-101) = 1.75 분, (ES+) (M+H)+ 425.
단계 5, 방법 80: 5 -{5-[(5- 메톡시피리딘 -2-일) 메톡시 ]-1,3- 벤즈옥사졸 -2-일}-2-(메틸카바모일)피리딘-1-이움-1-올레이트
5-({2-하이드록시-5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]페닐}카바모일)-2-(메틸카바모일)피리딘-1-이움-1-올레이트 (102 mg, 0.24 mmol)을 아세트산 (4 mL)에 현탁하고 파라-톨루엔설폰산 (457 mg, 2.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물에 마이크로파로 120 ℃에서 2시간 동안 조사하였다. 혼합물 실온으로 냉각시키고 포화 나트륨 바이카보네이트 용액을 첨가하여 pH를 7로 조정하였다. 생성물을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하고, 마그네슘 설페이트 위에서 건조하고 농축하였다. FCC (실리카, 디클로로메탄 중 0 - 10% 메탄올)에 의한 정제, 및 예비 HPLC (아세토니트릴/물 +0.2% 암모늄 하이드록사이드)로 흰색 분말로서 표제 화합물 5.4 mg (6%)을 얻었다.
실시예 1, 방법 80: 5 -{5-[(5- 메톡시피리딘 -2-일) 메톡시 ]-1,3- 벤즈옥사졸 -2-일}-2-(메틸카바모일)피리딘-1-이움-1-올레이트
δH NMR (500 MHz, DMSO) 10.78 (q, J = 4.9 Hz, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 2H), 7.43 (dd, J = 8.6, 3.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.92 (d, J = 4.9 Hz, 3H). Tr (MET-uHPLC-AB-101) = 2.4 분, (ES+) (M+H)+ 407.
상기 기술된 방법 80을 사용하여 하기 예들을 제조하였다:
Ex. 구조 분자량 IUPAC 명칭 LCMS 데이터
1
Figure pct00274
 406.40 5-{5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸-2-일}-2-(메틸카르바모일)피리딘-1-이움-1-올레이트 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.4 분, (ES+) (M+H)+ 407
방법 81
방법 81에 대한 계획
Figure pct00275
단계 1, 방법 81: [5-( 프로프 -2-엔-1- 일옥시 )피리딘-2-일] 메틸 N -[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]카바메이트
2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-아민 (500 mg, 2.37 mmol)을 테트라하이드로푸란 (40 mL)에 용해시키고 트리포스겐 (232 mg, 0.78 mmol)을 첨가하였다. 용액을 2 M 나트륨 하이드록사이드 스크러버에 부착된 질소 흐름 하에 실온에서 10분 동안 교반하였다. 트리에틸아민 (0.51 mL, 3.55 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 추가로 30분 동안 교반하였다. [5-(프로프-2-엔-1-일옥시)피리딘-2-일]메탄올 (391 mg, 2.37 mmol, 미국 특허 4,198,416 (1978) 참조예 3에서 기술됨)을 테트라하이드로푸란 (6 mL)에 용해시키고 질소 하에서 마그네슘 설페이트를 통해 폐쇄된 드로핑 깔때기 (dropping funnel)의 상부로 통과시키고, 마그네슘 설페이트를 질소 하에 테트라하이드로푸란을 이용하여 드로핑 깔때기로 세척하였다. 건조된 알릴 알콜을 반응 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 물 (50 mL)을 이용하여 분쇄하고 여과하였다. 고체를 4:1 테트라하이드로푸란:디클로로메탄에 현탁하고 50 ℃로 가열하였다. 뜨거운 혼합물을 여과하고 여과물을 진공에서 농축하였다. 남아있는 잔류물을 1:1 디에틸 에테르:헵탄에서 분쇄하여 갈색 고체로서 표제 화합물 165 mg (15% 수율)을 얻었다. δH NMR (500 MHz, DMSO) 10.02 (s, 1H), 9.33 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.80 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.52 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 8.30 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.6, 4.9 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 6.04 (ddt, J = 17.3, 10.5, 5.3 Hz, 1H), 5.41 (dq, J = 17.3, 1.6 Hz, 1H), 5.35 - 5.24 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.67 (dt, J = 5.2, 1.5 Hz, 2H); Tr (METCR1410) = 1.08 분, (ES+) (M+H)+ 403, 84%.
단계 2, 방법 81: (5- 하이드록시피리딘 -2-일) 메틸 N -[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]카바메이트
5[5-(프로프-2-엔-1-일옥시)피리딘-2-일]메틸 N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]카바메이트 (84%, 145 mg, 0.3 mmol) 및 1,3-디메틸피리미딘-2,4,6 (1H,3H,5H)-트리온 (95 mg, 0.61 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (4 mL)에 현탁하고 질소의 흐름 하에 탈기시켰다. 테트라키스 (트리페닐포스핀)팔라듐(0) (17 mg, 0.02 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 원래 부피의 ¼로 농축하고 물을 첨가하였다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수거하였다. 수거된 고체를 에틸 아세테이트를 이용하여 분쇄하고 아세토니트릴로부터의 열 여과에 의해 정제하여 주황색 고체로서 표제 화합물 57 mg (50% 수율)을 얻었다.
실시예 1, 방법 81: (5- 하이드록시피리딘 -2-일) 메틸 N -[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]카바메이트
δH NMR (500 MHz, DMSO) 10.08 - 9.92 (m, 2H), 9.33 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.80 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.52 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.65 (ddd, 1H), 7.49 (dd, J = 8.9, 1.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.4, 2.9 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H). Tr (MET-uHPLC-AB-101) = 1.82 분, (ES+) (M+H)+ 363.
상기 기술된 방법 81을 사용하여 하기 예들을 제조하였다:
Ex. 구조 분자량 IUPAC 명칭 LCMS 데이터
1
Figure pct00276
 362.35 (5-하이드록시피리딘-2-일)메틸 N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]카르바메이트 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.82 분, (ES+) (M+H)+ 363
방법 82
방법 82에 대한 계획
Figure pct00277
단계 1, 방법 82: N-( 2- 하이드록시 -5- 니트로페닐 )-1- 메틸 -6-옥소-1,6- 디하이드로피리다진 -3-카복스아미드
피리딘 (30 mL) 중 2-아미노-4-니트로페놀 (3.0 g, 19.46 mmol) 및 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복시산 (3.06 g, 19.85 mmol)의 현탁액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드 (4.85 g, 25.3 mmol)를 첨가하고 결과의 현탁액을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (약 70 mL)로 서서히 희석하고 현탁액을 5분 동안 교반하였다. 고체를 여과하고 공기 건조하여 황갈색 고체로서 표제 화합물 4.67 g (74% 수율)을 얻었다. δH NMR (250 MHz, DMSO) 9.67 (s, 1H), 9.10 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.06 - 7.93 (m, 2H), 7.12 (dd, J = 9.3, 3.8 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H). Contains 14 중량% 피리딘. Tr (METCR1410, 2 분) = 1.03 분 (ES+) (M+H)+ 291.
단계 2, 방법 82: 2 - 메틸 -6-(5-니트로-1,3- 벤즈옥사졸 -2-일)-2,3- 디하이드로피리다진 -3-온
다중인산 (대략 20 mL)을 N-(2-하이드록시-5-니트로페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복스아미드 (90%, 4.67 g, 14.48 mmol)에 부었다. 덩어리를 분해하고 결과의 현탁액을 110 ℃로 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 짙은 빨간색 용액을 얼음물 (100 mL)에 첨가하였다. 혼합물을 더 많은 물로 희석하여 약 200 mL의 총 부피를 얻었다. 생성된 진한 보라색 현탁액에 에틸 아세테이트 (약 50 mL)를 첨가하고 현탁액을 15분 동안 빠르게 교반하였다. 형성된 황갈색 고체를 여과에 의해 제거하였다. 이 고체들을 물, 헵탄으로 세척하고 진공 하에 공기 건조하여 회색 고체로서 표제 화합물 2.95 g (75% 수율)을 얻었다. δH NMR (250 MHz, DMSO) 8.74 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H). Tr (METCR0990) = 1.48 분 (ES+) (M+H)+ 273, 93%.
단계 3, 방법 82: 6-( 5-아미노-1,3- 벤즈옥사졸 -2-일)-2- 메틸 -2,3- 디하이드로피리다진 -3-온
에탄올: N,N-디메틸포름아미드 (1:1, 100 mL) 중 2-메틸-6-(5-니트로-1,3-벤즈옥사졸-2-일)-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (95%, 2.45 g, 8.55 mmol) 및 10% 탄소 부착 팔라듐의 현탁액을 수소 대기 하에 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, N,N-디메틸포름아미드로 세척하였다. 여과물을 증발시켜 녹색 내지 노란색 고체로서 표제 화합물 (2.1 g, 92% 수율)을 얻었다. δH NMR (250 MHz, DMSO) 8.11 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.78 (s, 3H). Tr (METCR0990) = 1.26 분 (ES+) (M+H)+ 243.
단계 4, 방법 82: 5 - 메톡시 - N -[2-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 디하이드로피리다진 -3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]피리딘-3-카복스아미드
피리딘 (2 mL) 중 6-(5-아미노-1,3-벤즈옥사졸-2-일)-2-메틸-2,3-디하이드로피리다진-3-온 (90%, 42 mg, 0.16 mmol) 및 5-메톡시피리딘-3-카복시산 (25 mg, 0.16 mmol)의 현탁액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드 (39 mg, 0.2 mmol)을 첨가하고 결과의 현탁액을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (5 mL)로 서서히 희석하고 고체를 여과하고 공기 건조하기 전에 결과의 현탁액을 5분 동안 교반하였다. 뜨거운 에탄올 분쇄로 빨간색 고체로서 표제 화합물 27 mg (47% 수율)을 얻었다.
실시예 1, 방법 82: 5 - 메톡시 - N -[2-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 디하이드로피리다진 -3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]피리딘-3-카복스아미드
δH NMR (500 MHz, DMSO) 10.61 (s, 1H), 8.76 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.90 - 7.83 (m, 2H), 7.79 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.81 (s, 3H). Tr (METCR1600) = 3.6 분 (ES+) (M+H)+ 378.
상기 기술된 방법 82를 사용하여 하기 예들을 제조하였다:
Ex. 구조 분자량 IUPAC 명칭 LCMS 데이터
1
Figure pct00278
 377.36 5-메톡시-N-[2-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]피리딘-2-카르복스아미드 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.69 분, (ES+) (M+H)+ 378
2
Figure pct00279
 377.36 5-메톡시-N-[2-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]피리딘-3-카르복스아미드 Tr(METCR1600) = 3.6 분, (ES+) (M+H)+ 378
3
Figure pct00280
 377.36 4-메톡시-N-[2-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]피리딘-2-카르복스아미드 Tr(METCR1600) = 4.14 분, (ES+) (M+H)+ 378
4
Figure pct00281
 378.35 1-메틸-N-[2-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카르복스아미드 Tr(METCR1600) = 3.46 분, (ES+) (M+H)+ 379
방법 83
방법 83에 대한 계획
Figure pct00282
단계 1, 방법 83: 메틸 5- 포르밀피리딘 -3-카 복실레이트
메틸 5-브로모피리딘-3-카복실레이트 (3.82 g, 17.66 mmol), tert-부틸 아이소시아니드 (2.4 mL, 21.2 mmol), 트리에틸실란 (8.46 mL, 52.99 mmol), 바이페닐-2-일 (디사이클로헥실)포스판 (0.28 g, 0.79 mmol) 및 이나트륨 카보네이트 (1.87 g, 17.66 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (40 mL)에 현탁하고 혼합물을 질소를 이용하여 5분 동안 탈기시켰다. 팔라듐(II) 디아세테이트 (0.12 g, 0.53 mmol)를 첨가하고 혼합물을 질소 하에 65 ℃에서 밤새도록 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (200 mL) 및 에틸 아세테이트 (40 mL)로 희석하고, 여과하고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출한 다음 물 (5 x 25 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 위에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. 이 물질을 1 M 염산 (50 mL)에서 2시간 동안 교반하고, 0 ℃로 냉각시키고 1 M 나트륨 카보네이트를 이용하여 pH 9로 퀸칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하고 나트륨 설페이트 위에서 건조하고 여과 및 농축하여 황백색 분말로서 표제 화합물 0.95 g (33% 수율)을 얻었다. δH (500 MHz, DMSO) 10.20 (s, 1H), 9.31 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.68 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H). Tr (METCR0990) = 1.03 분, (ES+) (M+H)+ 166.
단계 2, 방법 83: 5 - 포르밀피리딘 -3-카복시산
메틸 5-포르밀피리딘-3-카복실레이트 (0.95 g, 5.75 mmol)를 테트라하이드로푸란 (20 mL) 및 물 (20 mL)에 용해시키고 리튬 하이드록사이드 (0.14 g, 5.75 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 리튬 하이드록사이드 (0.14 g, 5.75 mmol)를 첨가하고 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 증발시키고 수층을 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 세척하였다. 수층을 1 M 염산을 이용하여 pH 3으로 중화시키고 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL) 및 1:1 아이소프로판올:클로로포름 (3 x 10 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 분획을 마그네슘 설페이트 위에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. 혼합물을 톨루엔 (15 mL)으로 두 번 공비시켜 흰색 분말로서 표제 화합물 0.63 g (72.6% 수율)을 얻었다. δH (500 MHz, DMSO) 13.74 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 9.29 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.66 (t, J = 2.1 Hz, 1H).
단계 3, 방법 83: 5 - 포르밀 - N -{2- 하이드록시 -5-[(5- 메톡시피리딘 -2-일) 메톡시 ]페닐}피리딘-3-카복스아미드
5-포르밀피리딘-3-카복시산 (95%, 200 mg, 1.26 mmol) 및 2-아미노-4-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]페놀 디하이드로클로라이드 (401.3 mg, 1.26 mmol, 방법 33을 사용하여 제조됨)을 피리딘 (10 mL)에서 20분 동안 교반하였다. 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드 (313 mg, 1.63 mmol)을 첨가하고 혼합물을 질소 하에 실온에서 밤새도록 교반하였다. 물 (20 mL)을 첨가하고 혼합물을 1:1 아이소프로판올:클로로포름 (3 x 25 mL)로 추출하고 물 (2 x 10 mL)로 세척하였다. 조합된 유기층을 나트륨 설페이트 위에서 건조하고, 여과 및 농축하여 갈색 오일을 얻었다. FCC (실리카, 디클로로메탄 중 0-10% 메탄올)에 의한 정제로 노란색 고체로서 표제 화합물 0.07 g (13% 수율)을 얻었다. δH (500 MHz, DMSO) 10.20 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 9.23 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.27 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.55 - 7.31 (m, 3H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 8.8, 3.0 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.17 (s, 1H). Tr (METCR1673) = 0.89 분, (ES+) (M+H)+ 380, 86%.
단계 4, 방법 83: 5 -{5-[(5- 메톡시피리딘 -2-일) 메톡시 ]-1,3- 벤즈옥사졸 -2-일}피리딘-3-카브알데하이드
5-포르밀-N-{2-하이드록시-5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]페닐}피리딘-3-카복스아미드 (95%, 51 mg, 0.13 mmol)을 마이크로파 튜브에서 아세트산 (2 mL)에 현탁하고 혼합물을 180 ℃로 90분 동안 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시킨 다음 건조 농축시켰다. FCC (실리카, 디클로로메탄 중 0-10% 메탄올)에 의한 정제로 황백색 분말로서 표제 화합물 20 mg (37% 수율)을 얻었다. δH NMR (500 MHz, 클로로포름) 10.20 (s, 1H), 9.63 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.89 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.86 (s, 3H). Tr (METCR1673) = 1.04 분, (ES+) (M+H)+ 362, 86%.
단계 5, 방법 83: [(5-{5-[(5- 메톡시피리딘 -2-일) 메톡시 ]-1,3- 벤즈옥사졸 -2-일}피리딘-3-일)메틸] (메틸)아민
5-{5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸-2-일}피리딘-3-카브알데하이드 (20 mg, 0.06 mmol)를 톨루엔 (5 mL)에 용해시키고 메탄아민 (에탄올 중 33 중량%, 14 μl, 0.11 mmol) 및 마그네슘 설페이트 (20 mg)를 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하고, 여과 및 농축하였다. 톨루엔 (5 mL), 메탄아민 (에탄올 중 33 중량%, 13.78 μl, 0.11 mmol) 및 마그네슘 설페이트 (20 mg)를 첨가하고 혼합물을 10분 동안 교반하고, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 톨루엔으로 희석하고, 메탄아민 (에탄올 중 33 중량%, 13.78 μl, 0.11 mmol) 및 마그네슘 설페이트를 첨가하고 혼합물을 밤새도록 교반하고, 여과하고 증발시켰다. 혼합물을 디클로로메탄 (50 mL)에 용해시키고, 테트라하이드로푸란 중 2 M 메틸아민 (110 μl, 0.22 mmol) 및 마그네슘 설페이트 (246 mg)를 첨가하고 혼합물을 밤새도록 교반하였다 (용매를 증발시켰다). 혼합물을 디클로로메탄 (50 mL)에 용해시키고, 테트라하이드로푸란 중 2 M 메틸아민 (220 μl, 0.44 mmol) 및 마그네슘 설페이트 (1 g)를 첨가하고 혼합물을 밤새도록 교반하였다. 혼합물을 여과하고 증발시킨 다음 질소 하에 1주일 동안 냉장고에 넣어두었다. 혼합물을 디클로로메탄 (50 mL)에 용해시키고, 테트라하이드로푸란 중 2 M 메틸아민 (220 μl, 0.44 mmol) 및 마그네슘 설페이트 (1 g)을 첨가하고 혼합물을 밤새도록 교반하였다. 혼합물을 여과하고 증발시켰다. 혼합물을 1,2-디클로로에탄 (2 mL)으로 희석하고 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (18 mg, 0.08 mmol) 및 아세트산 (1 방울)을 첨가하고 혼합물을 밤새도록 교반하였다. 물 (5 mL) 및 포화 나트륨 수소 카보네이트 용액 (1 mL)을 첨가하고 혼합물을 디클로로메탄 (4 x 5 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 나트륨 설페이트 위에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. FCC (실리카, 디클로로메탄 중 0-50% (디클로로메탄 중 메탄올 중 25% 7 N 암모니아)) 및 예비 HPLC (아세토니트릴/물+0.2% 암모늄 하이드록사이드)에 의한 정제로 흰색 분말로서 표제 화합물 10 mg (48% 수율)을 정제하였다.
실시예 1, 방법 83: [(5-{5-[(5- 메톡시피리딘 -2-일) 메톡시 ]-1,3- 벤즈옥사졸 -2-일}피리딘-3-일)메틸] (메틸)아민
δH NMR (500 MHz, 메탄올) 9.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.59 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.46 (s, 3H). Tr (MET-uHPLC-AB-101) = 1.56 분, (ES+) (M+H)+ 377.
상기 기술된 방법 83을 사용하여 하기 예들을 제조하였다:
Ex. 구조 분자량 IUPAC 명칭 LCMS 데이터
1
Figure pct00283
 376.42 [(5-{5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸-2-일}피리딘-3-일)메틸](메틸)아민 Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.56 분, (ES+) (M+H)+ 377
방법 84
방법 84에 대한 계획
Figure pct00284
단계 1, 방법 84: 3-( {2- 하이드록시 -5-[(5- 메톡시피리딘 -2-일) 메톡시 ]페닐}카바모일)피리딘-1-이움-1-올레이트
2-에톡시-1-에톡시카보닐-1,2-디하이드로퀴놀린 (0.090 g, 0.36 mmol)을 디클로로메탄 (15 mL) 중 니코틴산 N-옥시드 (0.051 g, 0.37 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 질소 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 2-아미노-4-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]페놀 (0.100 g, 0.406 mmol, 방법 33을 사용하여 제조됨)을 첨가하고, 혼합물을 밤새도록 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수거하고 감소된 압력 하에 건조하였다. FCC (실리카, 디클로로메탄 중 0-10% 메탄올)에 의한 정제로 연한 갈색 고체로서 표제 화합물 0.068 g (38% 수율)을 얻었다: δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.81 (br s, 1H), 9.23 (br s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.38 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 7.5, 6.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.5, 3.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 8.5, 3.0 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.83 (s, 3H).
단계 2, 방법 84: 3 -{5-[(5- 메톡시피리딘 -2-일) 메톡시 ]-1,3- 벤즈옥사졸 -2-일}피리딘-1-이움-1-올레이트
빙초산 (3 mL) 중 3-({2-하이드록시-5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]페닐}카바모일)피리딘-1-이움-1-올레이트 (0.100 g, 0.272 mmol) 및 파라-톨루엔설폰산 모노하이드레이트 (0.518 g, 2.72 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조사 하에 120 ℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 매우 차가운 포화 나트륨 바이카보네이트 용액에 적가하였다. 결과의 혼합물의 pH를 포화 나트륨 바이카보네이트 용액을 첨가하여 7로 조정하고, 생성물을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 나트륨 설페이트 위에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. FCC (실리카, 디클로로메탄 중 0-10% 메탄올)에 의한 두 번의 정제로 황백색 고체로서 표제 화합물 0.055 g (58% 수율)을 얻었다.
실시예 1, 방법 84: 3 -{5-[(5- 메톡시피리딘 -2-일) 메톡시 ]-1,3- 벤즈옥사졸 -2-일}피리딘-1-이움-1-올레이트
δH NMR (500 MHz, DMSO) 8.77-8.76 (m, 1H), 8.43-8.42 (m, 1H), 8.31 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.02-8.01 (m, 1H), 7.75 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.65-7.63 (m, 1H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.43 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.84 (s, 3H). Tr (METCR1416) = 3.0 분, (ES+) (M+H)+ 350.
상기 기술된 방법 84를 사용하여 하기 예들을 제조하였다:
Ex. 구조 분자량 IUPAC 명칭 LCMS 데이터
1
Figure pct00285
 349.35 3-{5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸-2-일}피리딘-1-이움-1-올레이트 Tr(METCR1416) = 3.0 분, (ES+) (M+H)+ 350
방법 85
방법 85에 대한 계획
Figure pct00286
단계 1, 방법 85: 4 - 하이드록시 -3-(피리딘-3-아미도)벤조산
3-아미노-4-하이드록시벤조산 (0.5 g, 3.27 mmol)을 피리딘 (5 mL)에 용해시키고 2-클로로니코티닐 클로라이드 하이드로클로라이드 (0.581 g, 3.27 mmol)를 첨가하고 혼합물을 밤새도록 교반하였다. 피리딘을 진공에서 제거하고 결과의 오일을 에틸 아세테이트에 용해시키고 물로 두 번 세척하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트 위에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. FCC (실리카, 디클로로메탄 중 30-70% 에틸 아세테이트) 및 FCC (실리카, 디클로로메탄 중 1-5% 메탄올)에 의한 정제로 주황색 고체로서 표제 화합물 500 mg (59% 수율)을 얻었다. δH NMR (500 MHz, DMSO) 12.55 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 9.13 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.83 - 8.73 (m, 1H), 8.33 (dt, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.62 - 7.51 (m, 1H), 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H). Tr (METCR1410) = 1.15 분, (ES+) (M+H)+ 259, 75%.
단계 2, 방법 85: 2-( 피리딘-3- 일 )-1,3- 벤즈옥사졸 -5-카복시산
4-하이드록시-3-(피리딘-3-아미도)벤조산 (150 mg, 0.517 mmol)을 아세트산 (3 mL)에 용해시키고 마이크로파로 200 ℃에서 10분 동안 가열하였다. 용매를 제거하고 예비 HPLC (아세토니트릴/물+0.2% 암모늄 하이드록사이드)로 흰색 고체로서 표제 화합물 55 mg (44% 수율)을 얻었다. δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.38 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.82 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.57 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H). Tr (METCR1410) = 0.96 분, (ES+) (M+H)+ 241.
단계 3, 방법 85: N-( 5- 메톡시피리딘 -3-일)-2-(피리딘-3-일)-1,3- 벤즈옥사졸 -5-카복스아미드
2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-카복시산 (108 mg, 0.45 mmol) 및 5-메톡시피리딘-3-아민 (56 mg, 0.45 mmol)을 피리딘 (3 mL)에서 조합하였다. 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드 (70 mg, 0.45 mmol)을 첨가하고 용액을 밤새도록 교반하였다. 반응물을 물 (10 mL)로 희석한 다음 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 물 (2 x 10 mL)로 세척하고, 마그네슘 설페이트 위에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. 예비 HPLC (아세토니트릴/물+0.1% 포름산) 및 예비 HPLC (아세토니트릴/물+0.2% 암모늄 하이드록사이드)에 의한 정제로 흰색 고체로서 표제 화합물 12 mg (8% 수율)을 얻었다.
실시예 1, 방법 85: N-( 5- 메톡시피리딘 -3-일)-2-(피리딘-3-일)-1,3- 벤즈옥사졸 -5-카복스아미드
δH NMR (500 MHz, DMSO) 10.57 (s, 1H), 9.40 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.85 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.59 (dt, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.93 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H). Tr (METCR1600) = 3.82 분, (ES+) (M+H)+ 347.
상기 기술된 방법 85를 사용하여 하기 예들을 제조하였다:
Ex. 구조 분자량 IUPAC 명칭 LCMS 데이터
1
Figure pct00287
 346.35 N-(5-메톡시피리딘-3-일)-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-카르복스아미드 Tr(METCR1600 High pH 7 분) = 3.82 분, (ES+) (M+H)+ 347
생물학적 실시예
Q46 방사리간드 결합 검정
방사성리간드 결합 검정 (RBA)를 위하여 GST-Q46 단백질을 이전의 간행물에 기초하여 생성했다 (Scherzinger et al. Cell, Vol. 90, 549-558, August 8, 1997). 실험을 위해 37℃에서 16시간 동안 33μM GST-Q46을 검정 버퍼 (150mM NaCl, 50mM Tris pH 8.0) 및 2mM CaCl2 중에서 150μg/mL 트롬빈과 함께 인큐베이션했다. 응집된 Q46을 벤치 탑 원심분리기에서 13,000rpm에서 5분 동안 원심분리하여 펠릿화하고 동일한 부피의 검정 버퍼에 재용해했다. 33μM에서 1nM까지 11개의 농도에서 DMSO 중에서 적정하여 시험 화합물을 제조했다. RBA를 위해 Q46 단백질 응집체 및 시험 화합물을 96-웰 플레이트 (pp, 둥근 바닥)의 140μL/웰에 넣고 실온에서 20분 동안 어쎄어 버퍼 중에서 예비인큐베이션했다. 다음에, 리간드를 10μM/웰로 첨가하고 37℃에서 60분 동안 인큐베이션했다. 최종 검정 농도는 1μM 내지 30pM 시험 화합물, 5μM Q46 단백질 (등가의 모노머 농도) 및 10nM 리간드 [3H3]MK-3328이었다 (Harrision et al., ACS Med. Chem. Lett., 2 (2011), pp 498-502). 샘플을 GF/B 필터 플레이트 위로 옮기고 Filtermate Harvester를 사용하여 200μL PBS로 2번 세척했다. 37℃에서 1시간 동안 필터 플레이트를 건조한 후 플레이트의 뒷면을 호일로 밀봉하고 30μL/웰 신틸레이션 유체 (Packard MicroScint 40)를 첨가하고 암소에서 15분 동안 인큐베이션하고 TopCount 리더에서 계수했다. 분석을 위해 독립적인 검정 플레이트로부터의 반복검증 데이터를 비히클 (0% 억제) 및 3μM 미표지 MK-3328 (100% 억제)의 대조군 웰을 사용하여 0% 및 100% 억제에 대해 정규화했다. 정규화된 반복검증 데이터를 사용한 전체적 피팅에서 4개의 변수 (상부, 하부, 기울기, IC50)로 억제 모델에서 IC50 값을 결정했다.
RBA IC50 활성 요약: <100 nM +++, 100-500 nM ++, >500 nM +
구조 IUPAC 명칭 활성
Figure pct00288
 4-{[2-(4-클로로페닐)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]카르바모일}페닐 아세테이트 +++
Figure pct00289
 N-(2-페닐-1,3-벤즈옥사졸-5-일)벤즈아미드 +++
Figure pct00290
 4-메톡시-N-[2-(3-메틸페닐)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]벤즈아미드 +++
Figure pct00291
 2-메톡시-N-[2-(4-메톡시페닐)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]벤즈아미드 +++
Figure pct00292
 4-메톡시-N-[2-(4-메톡시페닐)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]벤즈아미드 +++
Figure pct00293
 3-메톡시-N-[2-(4-메톡시페닐)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]벤즈아미드 +++
Figure pct00294
 4-메톡시-N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]벤즈아미드 +++
Figure pct00295
 4-메톡시-N-[2-(피리딘-4-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]벤즈아미드 +++
Figure pct00296
 N-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-아민 +++
Figure pct00297
 5-메톡시-N-[2-(3-메틸페닐)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]피리딘-2-카르복스아미드 +++
Figure pct00298
 6-메톡시-N-[2-(3-메틸페닐)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]피리딘-3-카르복스아미드 +++
Figure pct00299
 2-메톡시-N-[2-(3-메틸페닐)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]피리미딘-5-카르복스아미드 +++
Figure pct00300
 5-메톡시-N-[2-(3-메틸페닐)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]피라진-2-카르복스아미드 +++
Figure pct00301
 4-메톡시-N-[2-(3-메틸페닐)-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-6-일]벤즈아미드 +++
Figure pct00302
 5-(4-메톡시페닐)-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸 +++
Figure pct00303
 N-(4-메톡시페닐)-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-아민 ++
Figure pct00304
 2-(피리딘-3-일)-N-{[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일}-1,3-벤즈옥사졸-5-아민 +++
Figure pct00305
 2-(피리딘-3-일)-N-(피리미딘-4-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-아민 +++
Figure pct00306
 2-(피리딘-3-일)-N-(피리미딘-2-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-아민 +++
Figure pct00307
 5-(5-메톡시피리미딘-2-일)-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸 +++
Figure pct00308
 5-(6-메톡시피리다진-3-일)-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸 +++
Figure pct00309
 5-(5-메톡시피리딘-2-일)-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸 ++
Figure pct00310
 5-(5-메톡시피라진-2-일)-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸 +++
Figure pct00311
 5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸 ++
Figure pct00312
 4-[5-(피리미딘-5-일메톡시)-1-벤조푸란-2-일]피리딘-3-카르보니트릴 +++
Figure pct00313
 4-{5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1-벤조푸란-2-일}피리딘-3-카르보니트릴 +++
Figure pct00314
 4-{5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1-벤조푸란-2-일}피리딘 +++
4-{5-[(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)메톡시]-1-벤조푸란-2-일}피리딘-3-카르보니트릴 +++
Figure pct00316
 4-{5-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메톡시]-1-벤조푸란-2-일}피리딘-3-카르보니트릴 ++
Figure pct00317
 1-메틸-4-[5-(피리미딘-5-일메톡시)-1-벤조푸란-2-일]-1H-피라졸-3-카르보니트릴 +++
Figure pct00318
 5-메톡시-2-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]-2,3-디하이드로-1H-아이소인돌-1-온 +++
Figure pct00319
 3-{6-[(E)-2-(4-메톡시페닐)에테닐]-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일}피리딘 +++
Figure pct00320
 4-[5-(피리딘-3-일옥시)-1-벤조푸란-2-일]피리딘-3-카르보니트릴 +++
Figure pct00321
 6-메톡시-2-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-1-온 ++
Figure pct00322
 5-[(4-메톡시페닐)메톡시]-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸 +++
Figure pct00323
 5-[(3-메톡시페닐)메톡시]-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸 +++
Figure pct00324
 5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸 +++
Figure pct00325
 2-(피리딘-3-일)-5-(피리딘-3-일메톡시)-1,3-벤즈옥사졸 +++
Figure pct00326
 5-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메톡시]-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸 ++
Figure pct00327
 5-{5H,6H-이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-3-일메톡시}-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸 ++
Figure pct00328
 디메틸({3-[4-({[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]옥시}메틸)페녹시]프로필})아민 +++
Figure pct00329
 1-(피리딘-2-일)-2-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]에탄-1-온 ++
Figure pct00330
 1-(피리딘-2-일)-2-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]에탄-1-올 ++
Figure pct00331
 6-메톡시-2-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]-1,2-디하이드로아이소퀴놀린-1-온 ++
Figure pct00332
 2-(피리딘-3-일)-N-[2,2,2-트리플루오로-1-(4-메톡시페닐)에틸]-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-6-아민 +
Figure pct00333
 3-{6-[2-(4-메톡시페닐)에티닐]-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일}피리딘 +++
Figure pct00334
 3-{6-[(Z)-2-(4-메톡시페닐)에테닐]-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일}피리딘 +++
Figure pct00335
 5-메톡시-2-[2-(피리딘-3-일)-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-6-일]-2,3-디하이드로-1H-아이소인돌-1-온 +++
Figure pct00336
 5-[(5-메톡시피라진-2-일)메톡시]-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸 +++
Figure pct00337
 3-메톡시-6-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]-5H,6H,7H-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온 +++
Figure pct00338
 2-(피리딘-3-일)-6-(피리딘-3-일메톡시)-1,3-벤즈옥사졸 +++
Figure pct00339
 3-{6-[2-(피리딘-3-일)에티닐]-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일}피리딘 +++
Figure pct00340
 5-{[(5-메톡시피리딘-2-일)옥시]메틸}-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸 +++
Figure pct00341
 4-[5-(피리딘-3-일메톡시)-1-벤조푸란-2-일]피리딘-3-카르보니트릴 +++
Figure pct00342
 4-{5-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메톡시]-1-벤조푸란-2-일}피리딘-3-카르보니트릴 +++
Figure pct00343
 3-[5-(피리딘-3-일메톡시)-1-벤조푸란-2-일]피리딘-4-카르보니트릴 +++
Figure pct00344
 3-{5-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메톡시]-1-벤조푸란-2-일}피리딘-4-카르보니트릴 +++
Figure pct00345
 3-{6-[1-(5-메톡시피리딘-2-일)에톡시]-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일}피리딘 ++
Figure pct00346
 4-{5-[(5-메톡시피라진-2-일)메톡시]-1-벤조푸란-2-일}피리딘-3-카르보니트릴 +++
Figure pct00347
 6-({[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]옥시}메틸)피리딘-3-올 +++
Figure pct00348
 5-{[5-(프로프-2-엔-1-일옥시)피라진-2-일]메톡시}-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸 +++
Figure pct00349
 5-({[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]옥시}메틸)-1,2-디하이드로피라진-2-온 ++
Figure pct00350
 1-메틸-5-({[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]옥시}메틸)-1,2-디하이드로피라진-2-온 ++
Figure pct00351
 5-[4-(5-메톡시피리미딘-2-일)피페라진-1-일]-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸 +++
Figure pct00352
 3-{6-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일}피리딘 +++
Figure pct00353
 5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸 ++
Figure pct00354
 3-{6-[(6-메톡시피리딘-3-일)메톡시]-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일}피리딘 +++
Figure pct00355
 5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-2-(피리딘-4-일)-1,3-벤즈옥사졸 +++
Figure pct00356
 5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,3-벤즈옥사졸 +++
Figure pct00357
 5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-2-(피라진-2-일)-1,3-벤즈옥사졸 +++
Figure pct00358
 [(3-{5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸-2-일}페닐)메틸]디메틸아민 +++
Figure pct00359
 5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-2-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,3-벤즈옥사졸 ++
Figure pct00360
 5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-2-(1,3-티아졸-5-일)-1,3-벤즈옥사졸 +++
Figure pct00361
 5-[2-(피리딘-2-일옥시)에톡시]-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸 ++
Figure pct00362
 4-[5-(1H-피라졸-4-일메톡시)-1-벤조푸란-2-일]피리딘-3-카르보니트릴 +++
Figure pct00363
 3-{[(2-{5H,6H-이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-3-일}-1-벤조푸란-5-일)옥시]메틸}피리딘 +++
Figure pct00364
 7-{5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸-2-일}-5,6,7,8-테트라하이드로-1,7-나프티리딘 +++
Figure pct00365
 2-(1H-이미다졸-1-일)-5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸 +++
Figure pct00366
 2-{5H,6H,7H,8H-이미다조[1,2-a]피라진-7-일}-5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸 +++
Figure pct00367
 2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸 ++
Figure pct00368
 2-{3H,4H,5H,6H,7H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일}-5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸 +++
Figure pct00369
 5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-2-{2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일}-1,3-벤즈옥사졸 +++
Figure pct00370
 2-{5H,6H,7H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸 +++
Figure pct00371
 5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-2-{5H,6H,7H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일}-1,3-벤즈옥사졸 +++
Figure pct00372
 4-(5-{[1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일]메톡시}-1-벤조푸란-2-일)피리딘-3-카르보니트릴 +++
Figure pct00373
 N-(5-{5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸-2-일}피리딘-2-일)아세트아미드 +++
Figure pct00374
 5-{5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸-2-일}피리딘-2-아민 +++
Figure pct00375
 2-[5-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일]-5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸 +++
Figure pct00376
 메틸({[4-({[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]옥시}메틸)페닐]메틸})아민 ++
Figure pct00377
 4-(5-{[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]메톡시}-1-벤조푸란-2-일)피리딘-3-카르보니트릴 +++
Figure pct00378
 디메틸({2-[4-({[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]옥시}메틸)페녹시]에틸})아민 ++
Figure pct00379
 5-{[5-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일]메톡시}-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸 +++
Figure pct00380
 4-[5-({1-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H-피라졸-4-일}메톡시)-1-벤조푸란-2-일]피리딘-3-카르보니트릴 +++
Figure pct00381
 5-{5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸-2-일}-N-메틸피리딘-2-아민 +++
Figure pct00382
 3-{[(2-{2-브로모-5H,6H-이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-3-일}-1-벤조푸란-5-일)옥시]메틸}피리딘 +++
Figure pct00383
 5-[(5-메톡시피라진-2-일)메톡시]-2-(피리딘-3-일)-1H-1,3-벤조디아졸 +++
Figure pct00384
 5-[(5-메톡시피라진-2-일)메톡시]-1-메틸-2-(피리딘-3-일)-1H-1,3-벤조디아졸 ++
Figure pct00385
 6-[(5-메톡시피라진-2-일)메톡시]-1-메틸-2-(피리딘-3-일)-1H-1,3-벤조디아졸 ++
Figure pct00386
 5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-2-(피페라진-1-일)-1,3-벤즈옥사졸 +
Figure pct00387
 N-메틸-6-({[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]옥시}메틸)피리딘-3-아민 +++
Figure pct00388
 3-[5-(피리딘-3-일메톡시)-1-벤조푸란-2-일]-5H,6H-이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르보니트릴 +++
Figure pct00389
 5-{5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸-2-일}-N-메틸피리딘-2-카르복스아미드 +++
Figure pct00390
 5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1,3-벤즈옥사졸 ++
Figure pct00391
 5-메톡시-N-{[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]메틸}피리딘-2-아민 ++
Figure pct00392
 4-(5-{5H,6H-이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-3-일메톡시}-1-벤조푸란-2-일)피리딘-3-카르보니트릴 +++
Figure pct00393
 5-({5-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]피리딘-2-일}메톡시)-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸 +++
Figure pct00394
 2-브로모-6-{5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1-벤조푸란-2-일}벤조니트릴 +++
Figure pct00395
 2-(3-브로모피리딘-4-일)-6-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]-1,3-벤조티아졸 +++
Figure pct00396
 3차-부틸 4-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]피페라진-1-카르복실레이트 ++
Figure pct00397
 3-{5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸-2-일}피리딘-1-이움-1-올레이트 +++
Figure pct00398
 2-페녹시-N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]아세트아미드 +++
Figure pct00399
 N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 +++
Figure pct00400
 N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르복스아미드 +++
Figure pct00401
 N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]퀴녹살린-2-카르복스아미드 +++
Figure pct00402
 6-페녹시-N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]피리딘-3-카르복스아미드 +++
Figure pct00403
 N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]-2H-1,3-벤조디옥솔-5-카르복스아미드 +++
Figure pct00404
 3-(벤질옥시)-N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]벤즈아미드 +++
Figure pct00405
 3-페녹시-N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]벤즈아미드 +++
Figure pct00406
 N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]퀴놀린-2-카르복스아미드 +++
Figure pct00407
 N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-2-카르복스아미드 +++
Figure pct00408
 5-메틸-N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]피리딘-3-카르복스아미드 +++
Figure pct00409
 N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]퀴녹살린-6-카르복스아미드 +++
Figure pct00410
 (2E)-3-(4-메톡시페닐)-N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]프로프-2-엔아미드 +++
Figure pct00411
 5-메톡시-N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]피리딘-2-카르복스아미드 +++
Figure pct00412
 3-시아노-N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]벤즈아미드 +++
Figure pct00413
 4-(메틸설파닐)-N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]벤즈아미드 +++
Figure pct00414
 벤질 N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]카르바메이트 +++
Figure pct00415
 5-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]피라진-2-올 ++
Figure pct00416
 5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-2-(피리미딘-5-일)-1,3-벤즈옥사졸 +++
Figure pct00417
 2-(2,3-디하이드로-1-벤조푸란-2-일)-5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸 +++
Figure pct00418
 2-[(2R)-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-2-일]-5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸 +++
Figure pct00419
 2-[(2S)-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-2-일]-5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸 +++
Figure pct00420
 5-[5-(2-메톡시에톡시)피리미딘-2-일]-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸 +++
Figure pct00421
 5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-2-(5-메틸피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸 +++
Figure pct00422
 5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1,3-벤즈옥사졸 +++
Figure pct00423
 5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-2-(3-페녹시페닐)-1,3-벤즈옥사졸 +++
Figure pct00424
 6-{5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸-2-일}-2-메틸-2,3-디하이드로피리다진-3-온 +++
Figure pct00425
 5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-2-(피리다진-3-일)-1,3-벤즈옥사졸 +++
Figure pct00426
 5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-2-(피리다진-4-일)-1,3-벤즈옥사졸 +++
Figure pct00427
 5-{5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸-2-일}-1,2-디하이드로피리딘-2-온 +++
Figure pct00428
 5-{5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸-2-일}-1-메틸-1,2-디하이드로피리딘-2-온 +++
Figure pct00429
 5-페닐-N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복스아미드 +++
Figure pct00430
 5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-2-(피리미딘-4-일)-1,3-벤즈옥사졸 +++
Figure pct00431
 5-[(5-브로모피리딘-2-일)메톡시]-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸 +++
Figure pct00432
 5-(피리딘-2-일메톡시)-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸 ++
Figure pct00433
 N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]-1-벤조푸란-5-카르복스아미드 +++
Figure pct00434
 2-페닐-N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]피리미딘-5-카르복스아미드 +++
Figure pct00435
 N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]-4-(피리미딘-2-일)벤즈아미드 +++
Figure pct00436
 1-메틸-N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]-1H-피라졸-4-카르복스아미드 +++
Figure pct00437
 4-[(6-메틸피라진-2-일)옥시]-N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]벤즈아미드 +++
Figure pct00438
 4-(페녹시메틸)-N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]벤즈아미드 +++
Figure pct00439
 2-페녹시-N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]피리딘-3-카르복스아미드 +++
Figure pct00440
 4-시아노-N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]벤즈아미드 +++
Figure pct00441
 6-메톡시-N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]피리딘-2-카르복스아미드 +++
Figure pct00442
 2-메틸-N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]피리딘-4-카르복스아미드 +++
Figure pct00443
 3-메톡시-N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]피리딘-2-카르복스아미드 ++
Figure pct00444
 4-메톡시-N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]피리딘-2-카르복스아미드 +++
Figure pct00445
 4-하이드록시-N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]피리딘-2-카르복스아미드 ++
Figure pct00446
 3-메톡시-N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]-1,2-옥사졸-5-카르복스아미드 +++
Figure pct00447
 5-메톡시-N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]피리딘-3-카르복스아미드 +++
Figure pct00448
 6-({[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]옥시}메틸)피리딘-3-올 ++
Figure pct00449
 5-[(5-메톡시피라진-2-일)메톡시]-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,3-벤즈옥사졸 +++
Figure pct00450
 2-메톡시-5-({[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-6-일]옥시}메틸)피라진 +++
Figure pct00451
 3-{6-[(5-브로모피리딘-2-일)메톡시]-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일}피리딘 +++
Figure pct00452
 3-메톡시-6-({[2-(피리딘-3-일)-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-6-일]옥시}메틸)피리다진 +++
Figure pct00453
 3-{5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸-2-일}벤조니트릴 +++
Figure pct00454
 4-{5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸-2-일}벤조니트릴 +++
Figure pct00455
 5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-({[2-(피리딘-3-일)-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-6-일]옥시}메틸)피리딘 +++
Figure pct00456
 3-메톡시-5-({[2-(피리딘-3-일)-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-6-일]옥시}메틸)피리딘 +++
Figure pct00457
 4-메톡시-2-({[2-(피리딘-3-일)-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-6-일]옥시}메틸)피리딘 +++
Figure pct00458
 2-({[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-6-일]옥시}메틸)피라진 ++
Figure pct00459
 [(3-{5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸-2-일}페닐)메틸](메틸)아민 +++
Figure pct00460
 (5-메톡시피리딘-2-일)메틸 N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]카르바메이트 +++
Figure pct00461
 2-(5-메톡시피리딘-2-일)-5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸 +++
Figure pct00462
 2-(1-벤조푸란-2-일)-5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸 +++
Figure pct00463
 5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-1,3-벤즈옥사졸 +++
Figure pct00464
 2-(1-벤조푸란-5-일)-5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸 +++
Figure pct00465
 2-{5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸-2-일}퀴놀린 +++
Figure pct00466
 2-[3-(벤질옥시)페닐]-5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸 +++
Figure pct00467
 5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-2-[4-(피리미딘-2-일)페닐]-1,3-벤즈옥사졸 +++
Figure pct00468
 2-[(E)-2-(4-메톡시페닐)에테닐]-5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸 +++
Figure pct00469
 5-메톡시-2-({[2-(피리딘-3-일)-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-6-일]옥시}메틸)피리미딘 +++
Figure pct00470
 6-({[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-6-일]옥시}메틸)피리딘-3-아민 ++
Figure pct00471
 5-{5-[(5-하이드록시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸-2-일}-N-메틸피리딘-2-카르복스아미드 +++
Figure pct00472
 6-{6-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-2-메틸-2,3-디하이드로피리다진-3-온 +++
Figure pct00473
 2-메틸-6-({[2-(피리딘-3-일)-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-6-일]옥시}메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온 ++
Figure pct00474
 2-{6-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일}피라진 +++
Figure pct00475
 5-{6-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-N-메틸피리딘-2-카르복스아미드 +++
Figure pct00476
 5-{5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸-2-일}-1-메틸-1,2-디하이드로피라진-2-온 +++
Figure pct00477
 6-(6-{[5-(2-플루오로에톡시)피리딘-2-일]메톡시}-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일)-2-메틸-2,3-디하이드로피리다진-3-온 +++
Figure pct00478
 5-메톡시-2-({[2-(피리딘-3-일)-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-6-일]옥시}메틸)피리딘-1-이움-1-올레이트 +++
Figure pct00479
 3-{6-[(5-메톡시-1-옥시도피리딘-1-이움-2-일)메톡시]-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일}피리딘-1-이움-1-올레이트 ++
Figure pct00480
 5-{5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸-2-일}-2-(메틸카르바모일)피리딘-1-이움-1-올레이트 +++
Figure pct00481
 (5-하이드록시피리딘-2-일)메틸 N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]카르바메이트 +++
Figure pct00482
 5-메톡시-N-[2-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]피리딘-2-카르복스아미드 +++
Figure pct00483
 5-메톡시-N-[2-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]피리딘-3-카르복스아미드 +++
Figure pct00484
 4-메톡시-N-[2-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]피리딘-2-카르복스아미드 +++
Figure pct00485
 1-메틸-N-[2-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카르복스아미드 +++
Figure pct00486
 [(5-{5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸-2-일}피리딘-3-일)메틸](메틸)아민 +++
Figure pct00487
 6-{5-[(5-하이드록시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸-2-일}-2-메틸-2,3-디하이드로피리다진-3-온 +++
Figure pct00488
 N-(5-메톡시피리딘-3-일)-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-카르복스아미드 +++
헌팅턴 병의 넉-인 모델에서 방법 14의 [ 11 C]-화합물 3 (5-[(5-[ 11 C-]- 메톡시피리딘 -2-일)메톡시]-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸))을 이용한 생체 내 영상화
(5-[(5-[11C-]-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸)을 Chitneni, S.K. et al.: Synthesis and biological evaluation of carbon-11-labeled acyclic and furo[2,3-d]pyrimidine derivatives of bicyclic nucleoside analogues (BCNAs) for structure-brain uptake relationship study of BCNA tracers,　 Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals 2008,　 51,　 159 - 166의 방법에 따라 염기의 존재 하에 알킬화제로서 [11C]메틸 트리플레이트 (사이클로트론-생산된 [11C]메탄으로부터 얻어짐)를 사용한 O-메틸화를 통해 2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-올 (방법 14)로부터 합성하였다. 혼입율은 > 80%이고 방사화학적 순도는 > 99%였다. 라벨링된 생성물을 용리제로서 아세토니트릴/aq. 트리에틸 아민 (0.1%)을 사용하여 반-예비 HPLC 컬럼 (Ascentis RP-Amide C18)에서 정제하였다. 그 다음에 생성물을 고체상 추출 과정을 사용하여 농축하고 (Waters tC18 Vac 1 cc SPE 카트리지에서) >10% 에탄올을 함유한 멸균 식염수 (0.9% NaCl)에서 제형화하였다. 생성물의 방사화학적 순도를 Ascentis RP-Amide C18 분석 컬럼 및 용리제로서 아세토니트릴/aq. 트리에틸 아민 (0.1%)을 사용하여, 순차적 UV 흡광도 및 방사능 검출기를 구비한 HPLC 시스템에서 분석하였다. 제형화된 생성물의 방사화학적 순도는 > 99%인 것으로 결정되었다.
방법 14의 11C-라벨링된 화합물 3을 전신 투여 후 마우스의 중추신경계에 침투하는 능력에 대하여 평가하고, 소뇌, 선조체, 해마, 및 피질로의 결합을 정량하였다. 동물들의 세 개의 군 을 비교하였다: 야생형, 및 zQ175 넉-인 대립형질에 대하여 이형접합성 또는 동형접합성인 마우스. (Menalled L.B. et al. Comprehensive behavioral and molecular characterization of a new knock-in mouse model of Huntington's disease: zQ175. PLoS One 2012, 7, e49838).
48마리의 9개월령 동물들 (16마리의 WT, 16마리의 이형접합성 및 16마리의 동형접합성 zQ175)을 Jackson Laboratory, USA로부터 얻었다. 동물들을 캐롤린스카 대학 병원 (Karolinska University Hospital)의 동물학부에서 음식 및 물에 임의로 접근할 수 있는 12h 명/암 주기 (7:00 AM에 켜짐)의 온도 (± 21℃) 및 습도 (± 40%) 제어 환경에서 사육하였다. 동물들을 영상화 세션이 시작되기 전 적어도 1주일 동안 동물학부에 길들여지게 하였다. 모든 실험을 주기 중 명 단계 중에 실행하였다.
동물들을 아이소플루란 (100% 산소 중 4-5% 아이소플루란)의 흡입으로 마취시켰다. 마취 유도 후, 아이소플루란 농도를 1.5-2% (50/50 공기/산소)로 낮추고 동물들을 지정된 마우스 베드의 스캐너에 위치시켰다. 캐뉼라 (cannula)를 꼬리 정맥에 삽입하였으며 이것을 통해 방사리간드를 투여하였다. 63분 동적 PET 스캔을 방사리간드의 정맥 내 주사시 즉시 개시하였다. 영상화 세션의 완료시, 각 동물들을 케이지에 돌려놓았다.
이미지 및 통계 분석
획득한 목록 모드 데이터를 25개의 타임프레임 (63 분 스캔 = 4x10 s, 4x20 s, 4x60 s, 7x180 s, 6x360 s)으로 재구성하였다. 분산 및 감쇠 보정을 하지 않고 20회 반복된 완전 3차원 최대 우도 예상 최대화 알고리즘 (MLEM)을 이용하여 이미지를 재구성하였다. 재구성된 동적 PET 이미지를 PMOD에서 이용 가능한 내재된 마우스 MRI 형판에 동시-등록하였으며, 이것은 또한 원하는 부피 (VOI) 설정을 포함한다 (PMOD Technologies Ltd., Zurich, Switzerland). 이 VOI 설정의 도움으로, 감쇠 보정된 시간 활성 곡선 (TAC)을 생성하였다. 국지적 뇌 흡수값은 퍼센트 표준 흡수값으로 표시되었으며, 이것은 주사된 방사능 및 체중에 대하여 표준화된다. 이에 더하여, 곡선 아래 면적 (AUC)을 계산하였다. 선택된 원하는 영역 (ROI)은 피질, 해마, 선조체 및 소뇌였다.
마우스 세 개의 군에 대하여, 네 개의 뇌 영역에서 방법 14의 11C-라벨링된 화합물 3에 대한 평균 %SUV 및 AUC 값을 표 88에서 보여준다. 야생형에 비해 증가된 방사리간드의 결합을 zQ175 대립형질에 대하여 동형접합성인 마우스의 네 개의 뇌 영역 모두에서 관찰하였다. 도 1은 네 개의 뇌 영역에서 동물의 세 개의 군에 대한 AUC 값을 나타낸다.
Figure pct00489
본원에서 제시된 예시적인 실시예들에 대한 다양한 변형, 부가, 치환, 및 변동이 전술한 설명으로부터 당업자에게 명백할 것이다. 이러한 변형은 또한 첨부된 청구항의 범위 내에 들어가도록 의도된다.

Claims (60)

  1. 식 (I)의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 영상화제:
    Figure pct00490
    (I)
    상기 식에서
    X는 NR4, O 및 S로부터 선택되고;
    Y는 CR4 및 N으로부터 선택되고;
    Z1, Z2, Z3, 및 Z4는 CH 및 N으로부터 독립적으로 선택되며, 단 Z1, Z2, Z3, 및 Z4 중 둘 이상은 CH이고;
    R1은 헤테로아릴, 헤테로사이클로알케닐, 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되며, 이것들 각각은 시아노, 할로, 아미노, 알킬아미노, 또는 디(알킬)아미노로 선택적으로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시로 선택적으로 치환된 저급 알콕시, 선택적으로 치환된 아미노, 할로알킬, 디(알킬)아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 및 아미노카보닐로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 기로 선택적으로 치환되거나, 또는
    R1은 시아노, 헤테로아릴, 할로, 페녹시, 벤질옥시, 헤테로아릴, 아미노, (알킬)아미노, 또는 디(알킬)아미노로 선택적으로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 선택적으로 치환된 아미노, 디(알킬)아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 및 아미노카보닐로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 기로 선택적으로 치환된 페닐이고;
    L1은 -O-이고 L2는 -(CR7R8)m- 또는 -(CR7R8)m-O-이거나; 또는
    L1은 -NR3-이고 L2는 -C(O)- 또는 -(R7R8)m-이거나; 또는
    L1은 -NR3-이고 L2는 -C(O)(O)(R7R8)m-이거나; 또는
    L1은 -NR3-이고 L2는 -C(O)(R7R8)m(O)-이거나; 또는
    L1은 -NR3-이고 L2는 -C(O)(R7R8)m-이거나; 또는
    L1은 -NR3-이고 L2는 -C(O)CR7=CR8-이거나; 또는
    L1은 -C(O)-이고 L2는 -NR3이거나; 또는
    L1은 -(R7R8)m-이고 L2는 -NR3-, -C(O)- 또는 -O-이거나; 또는
    L1은 없고 L2는 없거나; 또는
    L2와 함께 취해진 L1은 -CH=CH-, -C≡C-, 또는 헤테로사이클릴렌이고;
    L3는 -CH=CH-이거나, 또는 L3는 없고;
    R2는 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되며, 이것들 각각은
    -OC(O)-R6,
    -C(O)O-R6,
    아미노,
    할로,
    할로알킬,
    페닐,
    헤테로아릴,
    시아노,
    (저급 알킬)티오,
    페녹시,
    페녹시메틸,
    헤테로아릴옥시,
    저급 알킬로 치환된 헤테로아릴옥시,
    하이드록실,
    저급 알케닐옥시,
    저급 알콕시,
    저급 알콕시, 아미노, (알킬)아미노, (디알킬)아미노, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 또는 할로로 치환된 저급 알콕시,
    저급 알킬, 및
    아미노, (알킬)아미노, (디알킬)아미노, 하이드록실 또는 저급 알콕시로 치환된 저급 알킬
    로부터 선택된 하나 또는 두 개의 기로 선택적으로 치환되고;
    R3는 수소 및 저급 알킬로부터 선택되고;
    R4는 수소, 할로, 시아노, 및 저급 알킬로부터 선택되고;
    R5는 저급 알킬, 저급 알콕시, 및 할로로부터 선택되고;
    R6는 저급 알킬이고;
    R7은 수소, 하이드록실, 트리플루오로메틸, 및 저급 알킬로부터 선택되고;
    R8은 수소 및 저급 알킬로부터 선택되고;
    n은 0 또는 1이고;
    m은 0, 1, 또는 2이고;
    식 I의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염은 하나 이상의 양전자 방출 방사성핵종으로 라벨링된다.
  2. 제1 항에 있어서, R1은 페닐, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-3-일-1-옥시드, 피리딘-4-일, 1H-피라졸-4-일, 피라진-2-일, 피리다진-3-일, 피리다진-4-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 2,3-디하이드로피리다진-3-온-6-일, 1,2-디하이드로피리딘-2-온-5-일, 1,2-디하이드로피라진-2-온-5-일, 1,3-티아졸-5-일, 5,6,7,8-테트라하이드로-1,7-나프티리딘-7-일, 1H-이미다졸-1-일, 1-벤조푸란-2-일, 1-벤조푸란-5-일, 2,3-디하이드로-1-벤조푸란-2-일, 퀴놀론-2-일, 및 5H,6H,7H,8H-이미다조[1,2-a]피라진-7-일로부터 선택되며, 이것들 각각은 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 및 선택적으로 치환된 아미노로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 기로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 영상화제.
  3. 제1 항에 있어서, R1은
    Figure pct00491
    이며
    상기 식에서
    W는 CH, N, 및 N(O)로부터 선택되고;
    p는 0, 1, 및 2로부터 선택되고;
    각각의 경우에, R9는 시아노, 할로, 저급 알킬, 저급 할로알킬, -NR10R11로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, -C(O)NR10R11, 및 -NR10R11로부터 독립적으로 선택되고;
    R10은 수소 및 저급 알킬로부터 선택되고;
    R11은 수소, 저급 알킬, 및 -C(O)R12로부터 선택되고;
    R12는 수소 및 저급 알킬로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 영상화제.
  4. 제3 항에 있어서, W는 CH인 것을 특징으로 하는 영상화제.
  5. 제3 항에 있어서, W는 N인 것을 특징으로 하는 영상화제.
  6. 제3 항에 있어서, W는 N(O)인 것을 특징으로 하는 영상화제.
  7. 제3 항 내지 제5 항 중 어느 한 항에 있어서, p는 1인 것을 특징으로 하는 영상화제.
  8. 제6 항에 있어서, R9는 시아노, 할로, 메틸, 및 메톡시로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 영상화제.
  9. 제3 항 내지 제5 항 중 어느 한 항에 있어서, p는 0인 것을 특징으로 하는 영상화제.
  10. 제1 항에 있어서, R1은
    Figure pct00492
    이며
    상기 식에서
    W1 및 W2는 CH 및 N으로부터 선택되고, 단 W1 및 W2 중 적어도 하나는 CH이고;
    p는 0, 1, 및 2로부터 선택되고;
    각각의 경우에, R9는 저급 알킬로부터 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 영상화제.
  11. 제10 항에 있어서, R1은 저급 알킬로 선택적으로 치환된 1H-피라졸-4-일인 것을 특징으로 하는 영상화제.
  12. 제1 항 내지 제10 항 중 어느 한 항에 있어서, L1은 -O-이고 L2는-(CR7R8)m- 또는 -(CR7R8)m-O-인 것을 특징으로 하는 영상화제.
  13. 제9 항에 있어서, L1은 -O-이고 L2는 -(CR7R8)m-인 것을 특징으로 하는 영상화제.
  14. 제9 항 또는 제10 항에 있어서, R2는 페닐, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피라진-2-일, 피리미딘-5-일, 1H-이미다졸-4-일, 1H-이미다졸-2-일, 또는 1H-피라졸-4-일이며, 이것들 각각은 저급 알킬, 하이드록실, 저급 알콕시, 아미노, (알킬)아미노, (디알킬)아미노, 또는 저급 알콕시로 치환된 저급 알콕시, 저급 알킬, 및 하이드록실, 저급 알콕시, 아미노, (알킬)아미노, 또는 (디알킬)아미노로 치환된 저급 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 기로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 영상화제.
  15. 제1 항 내지 제10 항 중 어느 한 항에 있어서, L1은 -NR3-이고 L2는
    -C(O)- 또는 -(CR7R8)m-인 것을 특징으로 하는 영상화제.
  16. 제15 항에 있어서, L1은 -NR3-이고 L2는 -C(O)-인 것을 특징으로 하는 영상화제.
  17. 제15 항 또는 제16 항에 있어서, R3는 수소인 것을 특징으로 하는 영상화제.
  18. 제15 항 내지 제17 항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 페닐, 피리딘-3-일, 또는 피라진-2-일이며, 이것들 각각은 저급 알킬, 하이드록실 또는 저급 알콕시로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 영상화제.
  19. 제1 항 내지 제10 항 중 어느 한 항에 있어서, L1은 -NR3-이고 L2는 -(CR7R8)m이며, m은 1인 것을 특징으로 하는 영상화제.
  20. 제19 항에 있어서, R3는 수소인 것을 특징으로 하는 영상화제.
  21. 제19 항 또는 제20 항에 있어서, R2는 페닐 또는 저급 알콕시로 치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 영상화제.
  22. 제1 항 내지 제10 항 중 어느 한 항에 있어서, L1은 -NR3-이고 L2는 -(CR7R8)m이며, m은 0인 것을 특징으로 하는 영상화제.
  23. 제22 항에 있어서, R3는 수소인 것을 특징으로 하는 영상화제.
  24. 제22 항 또는 제23 항에 있어서, R2는 페닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일, 피리미딘-4-일, 또는 피리미딘-2-일이며, 이것들 각각은 저급 알콕시로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 영상화제.
  25. 제1 항 내지 제10 항 중 어느 한 항에 있어서, L1은 없고 L2는 없는 것을 특징으로 하는 영상화제.
  26. 제25 항에 있어서, R2는 페닐, 피리미딘-2-일, 피리다진-3-일, 피라진-2-일, 피페라진-1-일, 1H-피라졸-4-일, 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-1-온-2-일, 2,3-디하이드로-1H-아이소인돌-1-온-2-일, 1,2-디하이드로아이소퀴놀린-1-온-2-일, 또는 5H,6H,7H-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온-2-일이며, 이것들 각각은 5-메톡시피리미딘-2-일, 하이드록실 및 저급 알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 기로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 영상화제.
  27. 제1 항 내지 제10 항 중 어느 한 항에 있어서, L2와 함께 취해진 L1은 -CH=CH- 또는 -C≡C-인 것을 특징으로 하는 영상화제.
  28. 제27 항에 있어서, R2는 페닐 또는 피리딘-3-일이며, 이것들 각각은 하이드록실 및 저급 알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 기로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 영상화제.
  29. 제1 항 내지 제10 항 중 어느 한 항에 있어서, L2와 함께 취해진 L1은 헤테로사이클릴렌인 것을 특징으로 하는 영상화제.
  30. 제29 항에 있어서, L2와 함께 취해진 L1은 피페라진-1,4-디일인 것을 특징으로 하는 영상화제.
  31. 제29 항 또는 제30 항에 있어서, R2는 하이드록실 및 저급 알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 기로 선택적으로 치환된, 피리미딘-2-일인 것을 특징으로 하는 영상화제.
  32. 제1 항 내지 제10 항 중 어느 한 항에 있어서, L1은 -(CR7R8)m-이고 L2는 -NR3-, -C(O)- 또는 -O-인 것을 특징으로 하는 영상화제.
  33. 제32 항에 있어서, R2는 피리딘-2-일 또는 저급 알콕시로 치환된 피리딘-2-일인 것을 특징으로 하는 영상화제.
  34. 제1 항 내지 제33 항 중 어느 한 항에 있어서, X는 O인 것을 특징으로 하는 영상화제.
  35. 제1 항 내지 제33 항 중 어느 한 항에 있어서, X는 S인 것을 특징으로 하는 영상화제.
  36. 제1 항 내지 제33 항 중 어느 한 항에 있어서, X는 NR4인 것을 특징으로 하는 영상화제.
  37. 제1 항 내지 제36 항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 CR4인 것을 특징으로 하는 영상화제.
  38. 제37 항에 있어서, R4는 수소인 것을 특징으로 하는 영상화제.
  39. 제37 항에 있어서, R4는 할로인 것을 특징으로 하는 영상화제.
  40. 제39 항에 있어서, R4는 브로모인 것을 특징으로 하는 영상화제.
  41. 제37 항에 있어서, R4는 시아노인 것을 특징으로 하는 영상화제.
  42. 제37 항에 있어서, R4는 저급 알킬인 것을 특징으로 하는 영상화제.
  43. 제42 항에 있어서, R4는 메틸인 것을 특징으로 하는 영상화제.
  44. 제1 항 내지 제43 항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 N인 것을 특징으로 하는 영상화제.
  45. 제1 항 내지 제44 항 중 어느 한 항에 있어서, Z1, Z2, Z3, 및 Z4는 CH인 것을 특징으로 하는 영상화제.
  46. 제1 항 내지 제44 항 중 어느 한 항에 있어서, Z1은 N이고 Z2, Z3, 및 Z4는 CH인 것을 특징으로 하는 영상화제.
  47. 제1 항 내지 제44 항 중 어느 한 항에 있어서, Z2는 N이고 Z1, Z3, 및 Z4는 CH인 것을 특징으로 하는 영상화제.
  48. 제1 항 내지 제44 항 중 어느 한 항에 있어서, Z2 및 Z4는 N이고 Z1 및 Z3는 CH인 것을 특징으로 하는 영상화제.
  49. 제1 항에 있어서, 화합물은
    tert-부틸 4-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]피페라진-1-카복실레이트;
    4-메톡시-N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]벤즈아미드;
    4-메톡시-N-[2-(피리딘-4-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]벤즈아미드;
    N-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-아민;
    2-(3-브로모피리딘-4-일)-6-[2-(몰폴린-4-일)에톡시]-1,3-벤조티아졸;
    5-메톡시-N-[2-(3-메틸페닐)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]피리딘-2-카복스아미드;
    6-메톡시-N-[2-(3-메틸페닐)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]피리딘-3-카복스아미드;
    2-메톡시-N-[2-(3-메틸페닐)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]피리미딘-5-카복스아미드;
    5-메톡시-N-[2-(3-메틸페닐)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]피라진-2-카복스아미드;
    4-메톡시-N-[2-(3-메틸페닐)-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-6-일]벤즈아미드;
    5-(4-메톡시페닐)-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸;
    N-(4-메톡시페닐)-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-아민;
    2-(피리딘-3-일)-N-{[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일}-1,3-벤즈옥사졸-5-아민;
    2-(피리딘-3-일)-N-(피리미딘-4-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-아민;
    2-(피리딘-3-일)-N-(피리미딘-2-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-아민;
    5-(5-메톡시피리딘-2-일)-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸;
    5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸;
    5-(5-메톡시피리미딘-2-일)-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸;
    5-(6-메톡시피리다진-3-일)-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸;
    5-(5-메톡시피라진-2-일)-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸;
    1-메틸-4-[5-(피리미딘-5-일메톡시)-1-벤조푸란-2-일]-1H-피라졸-3-카보니트릴;
    4-[5-(피리미딘-5-일메톡시)-1-벤조푸란-2-일]피리딘-3-카보니트릴;
    4-{5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1-벤조푸란-2-일}피리딘-3-카보니트릴;
    4-{5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1-벤조푸란-2-일}피리딘;
    4-{5-[(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)메톡시]-1-벤조푸란-2-일}피리딘-3-카보니트릴;
    4-{5-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메톡시]-1-벤조푸란-2-일}피리딘-3-카보니트릴;
    5-메톡시-2-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]-2,3-디하이드로-1H-아이소인돌-1-온;
    3-{6-[(E)-2-(4-메톡시페닐)에테닐]-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일}피리딘;
    4-[5-(피리딘-3-일옥시)-1-벤조푸란-2-일]피리딘-3-카보니트릴;
    6-메톡시-2-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-1-온;
    디메틸({3-[4-({[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]옥시}메틸)페녹시]프로필})아민;
    5-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메톡시]-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸;
    5-[(4-메톡시페닐)메톡시]-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸;
    5-[(3-메톡시페닐)메톡시]-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸;
    5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸;
    2-(피리딘-3-일)-5-(피리딘-3-일메톡시)-1,3-벤즈옥사졸;
    5-{5H,6H-이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-3-일메톡시}-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸;
    1-(피리딘-2-일)-2-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]에탄-1-올;
    1-(피리딘-2-일)-2-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]에탄-1-온;
    6-메톡시-2-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]-1,2-디하이드로아이소퀴놀린-1-온;
    2-(피리딘-3-일)-N-[2,2,2-트리플루오로-1-(4-메톡시페닐)에틸]-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-6-아민;
    3-{6-[2-(4-메톡시페닐)에티닐]-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일}피리딘;
    3-{6-[(Z)-2-(4-메톡시페닐)에테닐]-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일}피리딘;
    5-메톡시-2-[2-(피리딘-3-일)-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-6-일]-2,3-디하이드로-1H-아이소인돌-1-온;
    5-[(5-메톡시피라진-2-일)메톡시]-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸;
    3-메톡시-6-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]-5H,6H,7H-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온;
    2-(피리딘-3-일)-6-(피리딘-3-일메톡시)-1,3-벤즈옥사졸;
    3-{6-[2-(피리딘-3-일)에티닐]-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일}피리딘;
    5-{[(5-메톡시피리딘-2-일)옥시]메틸}-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸;
    4-[5-(피리딘-3-일메톡시)-1-벤조푸란-2-일]피리딘-3-카보니트릴;
    4-{5-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메톡시]-1-벤조푸란-2-일}피리딘-3-카보니트릴;
    3-[5-(피리딘-3-일메톡시)-1-벤조푸란-2-일]피리딘-4-카보니트릴;
    3-{5-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메톡시]-1-벤조푸란-2-일}피리딘-4-카보니트릴;
    3-{6-[1-(5-메톡시피리딘-2-일)에톡시]-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일}피리딘;
    4-{5-[(5-메톡시피라진-2-일)메톡시]-1-벤조푸란-2-일}피리딘-3-카보니트릴;
    6-({[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]옥시}메틸)피리딘-3-올;
    5-{[5-(프로프-2-엔-1-일옥시)피라진-2-일]메톡시}-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸;
    5-({[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]옥시}메틸)-1,2-디하이드로피라진-2-온;
    1-메틸-5-({[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]옥시}메틸)-1,2-디하이드로피라진-2-온;
    5-[4-(5-메톡시피리미딘-2-일)피페라진-1-일]-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸;
    3-{6-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일}피리딘;
    5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸;
    3-{6-[(6-메톡시피리딘-3-일)메톡시]-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일}피리딘;
    5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-2-(피리딘-4-일)-1,3-벤즈옥사졸;
    [(3-{5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸-2-일}페닐)메틸]디메틸아민;
    5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,3-벤즈옥사졸;
    5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-2-(피라진-2-일)-1,3-벤즈옥사졸;
    5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-2-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,3-벤즈옥사졸;
    5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-2-(1,3-티아졸-5-일)-1,3-벤즈옥사졸;
    5-[2-(피리딘-2-일옥시)에톡시]-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸;
    4-[5-(1H-피라졸-4-일메톡시)-1-벤조푸란-2-일]피리딘-3-카보니트릴;
    3-{[(2-{5H,6H-이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-3-일}-1-벤조푸란-5-일)옥시]메틸}피리딘;
    2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸;
    2-{3H,4H,5H,6H,7H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일}-5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸;
    5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-2-{2H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일}-1,3-벤즈옥사졸;
    2-{5H,6H,7H,8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸;
    5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-2-{5H,6H,7H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일}-1,3-벤즈옥사졸;
    7-{5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸-2-일}-5,6,7,8-테트라하이드로-1,7-나프티리딘;
    2-(1H-이미다졸-1-일)-5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸;
    2-{5H,6H,7H,8H-이미다조[1,2-a]피라진-7-일}-5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸;
    4-(5-{[1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일]메톡시}-1-벤조푸란-2-일)피리딘-3-카보니트릴;
    2-[5-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일]-5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸;
    N-(5-{5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸-2-일}피리딘-2-일)아세트아미드;
    5-{5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸-2-일}피리딘-2-아민;
    메틸({[4-({[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]옥시}메틸)페닐]메틸})아민;
    4-(5-{[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]메톡시}-1-벤조푸란-2-일)피리딘-3-카보니트릴;
    디메틸({2-[4-({[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]옥시}메틸)페녹시]에틸})아민;
    5-{[5-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일]메톡시}-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸;
    4-[5-({1-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H-피라졸-4-일}메톡시)-1-벤조푸란-2-일]피리딘-3-카보니트릴;
    5-{5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸-2-일}-N-메틸피리딘-2-아민;
    3-{[(2-{2-브로모-5H,6H-이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-3-일}-1-벤조푸란-5-일)옥시]메틸}피리딘;
    5-[(5-메톡시피라진-2-일)메톡시]-1-메틸-2-(피리딘-3-일)-1H-1,3-벤조디아졸;
    6-[(5-메톡시피라진-2-일)메톡시]-1-메틸-2-(피리딘-3-일)-1H-1,3-벤조디아졸;
    5-[(5-메톡시피라진-2-일)메톡시]-2-(피리딘-3-일)-1H-1,3-벤조디아졸;
    5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-2-(피페라진-1-일)-1,3-벤즈옥사졸;
    N-메틸-6-({[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]옥시}메틸)피리딘-3-아민;
    3-[5-(피리딘-3-일메톡시)-1-벤조푸란-2-일]-5H,6H-이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카보니트릴;
    5-{5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸-2-일}-N-메틸피리딘-2-카복스아미드;
    5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1,3-벤즈옥사졸;
    5-메톡시-N-{[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]메틸}피리딘-2-아민;
    4-(5-{5H,6H-이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-3-일메톡시}-1-벤조푸란-2-일)피리딘-3-카보니트릴;
    5-({5-[2-(몰폴린-4-일)에톡시]피리딘-2-일}메톡시)-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸;
    2-브로모-6-{5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1-벤조푸란-2-일}벤조니트릴;
    4-{[2-(4-클로로페닐)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]카바모일}페닐 아세테이트;
    N-(2-페닐-1,3-벤즈옥사졸-5-일)벤즈아미드;
    4-메톡시-N-[2-(3-메틸페닐)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]벤즈아미드;
    2-메톡시-N-[2-(4-메톡시페닐)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]벤즈아미드;
    4-메톡시-N-[2-(4-메톡시페닐)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]벤즈아미드;
    3-메톡시-N-[2-(4-메톡시페닐)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]벤즈아미드;
    3-{5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸-2-일}피리딘-1-이움-1-올레이트;
    2-페녹시-N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]아세트아미드;
    N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]-1-벤조푸란-2-카복스아미드;
    N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복스아미드;
    N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]퀴녹살린-2-카복스아미드;
    6-페녹시-N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]피리딘-3-카복스아미드;
    N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]-2H-1,3-벤조디옥솔-5-카복스아미드;
    3-(벤질옥시)-N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]벤즈아미드;
    3-페녹시-N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]벤즈아미드;
    N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]퀴놀린-2-카복스아미드;
    N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-2-카복스아미드;
    5-메틸-N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]피리딘-3-카복스아미드;
    N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]퀴녹살린-6-카복스아미드;
    (2E)-3-(4-메톡시페닐)-N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]프로프-2-엔아미드;
    5-메톡시-N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]피리딘-2-카복스아미드;
    3-시아노-N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]벤즈아미드;
    4-(메틸설파닐)-N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]벤즈아미드;
    벤질 N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]카바메이트;
    5-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]피라진-2-올;
    5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-2-(피리미딘-5-일)-1,3-벤즈옥사졸;
    2-(2,3-디하이드로-1-벤조푸란-2-일)-5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸;
    2-[(2R)-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-2-일]-5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸;
    2-[(2S)-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-2-일]-5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸;
    5-[5-(2-메톡시에톡시)피리미딘-2-일]-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸;
    5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-2-(5-메틸피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸;
    5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-2-(2-메틸피리딘-4-일)-1,3-벤즈옥사졸;
    5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-2-(3-페녹시페닐)-1,3-벤즈옥사졸;
    6-{5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸-2-일}-2-메틸-2,3-디하이드로피리다진-3-온;
    5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-2-(피리다진-3-일)-1,3-벤즈옥사졸;
    5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-2-(피리다진-4-일)-1,3-벤즈옥사졸;
    5-{5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸-2-일}-1,2-디하이드로피리딘-2-온;
    5-{5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸-2-일}-1-메틸-1,2-디하이드로피리딘-2-온;
    5-페닐-N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-카복스아미드;
    5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-2-(피리미딘-4-일)-1,3-벤즈옥사졸;
    5-[(5-브로모피리딘-2-일)메톡시]-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸;
    5-(피리딘-2-일메톡시)-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸;
    N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]-1-벤조푸란-5-카복스아미드;
    2-페닐-N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]피리미딘-5-카복스아미드;
    N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]-4-(피리미딘-2-일)벤즈아미드;
    1-메틸-N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]-1H-피라졸-4-카복스아미드;
    4-[(6-메틸피라진-2-일)옥시]-N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]벤즈아미드;
    4-(페녹시메틸)-N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]벤즈아미드;
    2-페녹시-N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]피리딘-3-카복스아미드;
    4-시아노-N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]벤즈아미드;
    6-메톡시-N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]피리딘-2-카복스아미드;
    2-메틸-N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]피리딘-4-카복스아미드;
    3-메톡시-N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]피리딘-2-카복스아미드;
    4-메톡시-N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]피리딘-2-카복스아미드;
    4-하이드록시-N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]피리딘-2-카복스아미드;
    3-메톡시-N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]-1,2-옥사졸-5-카복스아미드;
    5-메톡시-N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]피리딘-3-카복스아미드;
    6-({[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]옥시}메틸)피리딘-3-올;
    5-[(5-메톡시피라진-2-일)메톡시]-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,3-벤즈옥사졸;
    2-메톡시-5-({[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-6-일]옥시}메틸)피라진;
    3-{6-[(5-브로모피리딘-2-일)메톡시]-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일}피리딘;
    3-메톡시-6-({[2-(피리딘-3-일)-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-6-일]옥시}메틸)피리다진;
    3-{5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸-2-일}벤조니트릴;
    4-{5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸-2-일}벤조니트릴;
    5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-({[2-(피리딘-3-일)-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-6-일]옥시}메틸)피리딘;
    3-메톡시-5-({[2-(피리딘-3-일)-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-6-일]옥시}메틸)피리딘;
    4-메톡시-2-({[2-(피리딘-3-일)-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-6-일]옥시}메틸)피리딘;
    2-({[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-6-일]옥시}메틸)피라진;
    [(3-{5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸-2-일}페닐)메틸](메틸)아민;
    (5-메톡시피리딘-2-일)메틸 N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]카바메이트;
    2-(5-메톡시피리딘-2-일)-5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸;
    2-(1-벤조푸란-2-일)-5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸;
    5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-1,3-벤즈옥사졸;
    2-(1-벤조푸란-5-일)-5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸;
    2-{5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸-2-일}퀴놀린;
    2-[3-(벤질옥시)페닐]-5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸;
    5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-2-[4-(피리미딘-2-일)페닐]-1,3-벤즈옥사졸;
    2-[(E)-2-(4-메톡시페닐)에테닐]-5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸;
    5-메톡시-2-({[2-(피리딘-3-일)-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-6-일]옥시}메틸)피리미딘;
    6-({[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-6-일]옥시}메틸)피리딘-3-아민;
    5-{5-[(5-하이드록시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸-2-일}-N-메틸피리딘-2-카복스아미드;
    6-{6-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-2-메틸-2,3-디하이드로피리다진-3-온;
    2-메틸-6-({[2-(피리딘-3-일)-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-6-일]옥시}메틸)-2,3-디하이드로피리다진-3-온;
    2-{6-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일}피라진;
    5-{6-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일}-N-메틸피리딘-2-카복스아미드;
    5-{5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸-2-일}-1-메틸-1,2-디하이드로피라진-2-온;
    6-(6-{[5-(2-플루오로에톡시)피리딘-2-일]메톡시}-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일)-2-메틸-2,3-디하이드로피리다진-3-온;
    5-메톡시-2-({[2-(피리딘-3-일)-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-6-일]옥시}메틸)피리딘-1-이움-1-올레이트;
    3-{6-[(5-메톡시-1-옥시도피리딘-1-이움-2-일)메톡시]-[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일}피리딘-1-이움-1-올레이트;
    5-{5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸-2-일}-2-(메틸카바모일)피리딘-1-이움-1-올레이트;
    (5-하이드록시피리딘-2-일)메틸 N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]카바메이트;
    5-메톡시-N-[2-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]피리딘-2-카복스아미드;
    5-메톡시-N-[2-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]피리딘-3-카복스아미드;
    4-메톡시-N-[2-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]피리딘-2-카복스아미드;
    1-메틸-N-[2-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-일]-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복스아미드;
    [(5-{5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸-2-일}피리딘-3-일)메틸](메틸)아민;
    6-{5-[(5-하이드록시피리딘-2-일)메톡시]-1,3-벤즈옥사졸-2-일}-2-메틸-2,3-디하이드로피리다진-3-온; 및
    N-(5-메톡시피리딘-3-일)-2-(피리딘-3-일)-1,3-벤즈옥사졸-5-카복스아미드
    로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 영상화제.
  50. 제1 항 내지 제49 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 양전자 방출 방사성핵종은 11C, 13N, 15O, 및 18F로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 영상화제.
  51. 개체의 진단 이미지를 생성하는 방법으로서, 제1 항 내지 제50 항 중 어느 한 항의 영상화제의 유효량을 개체에게 투여하는 단계, 및 상기 개체의 적어도 일부분의 이미지를 생성하는 단계를 포함하는 방법.
  52. 제51 항에 있어서, 상기 개체의 적어도 일부분의 이미지를 생성하는 단계는 상기 개체의 뇌에서 헌팅틴 단백질 (HTT 단백질) 모노머 또는 응집체의 존재 또는 부재를 검출하기 위한 이미지를 생성하는 단계; 및 병리학적 과정의 존재 또는 부재를 검출하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  53. 제52 항에 있어서, 상기 HTT 단백질 모노머 또는 응집체는 상기 개체의 상기 뇌의 기저핵에 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
  54. 제52 항에 있어서, 병리학적 과정은 신경변성 질환인 것을 특징으로 하는 방법.
  55. 제54 항에 있어서, 신경변성 질환은 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증, 헌팅턴 병, 파킨슨 병, 프리온 병 및 척추소뇌 실조증으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  56. 제55 항에 있어서, 신경변성 질환은 헌팅턴병 (HD)인 것을 특징으로 하는 방법.
  57. 제51 항 내지 제56 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 영상화제의 상기 유효량은 약 0.1 내지 약 20 mCi를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  58. 제57 항에 있어서, 상기 영상화제의 상기 유효량은 약 10 mCi를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  59. 제51 항 내지 제58 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 영상 생성 단계는 양전자 방출 단층촬영 (PET) 영상화, 컴퓨터 단층촬영 영상화를 동반한 PET (PET/CT), 자기 공명 영상화를 동반한 PET (PET/MRI), 또는 이것들의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  60. 제59 항에 있어서, 상기 영상 생성 단계는 PET 영상화를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
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