HUT77668A - Vírusellenes hatású 5,6-dihidropiron-származékok és hatóanyagként azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents

Vírusellenes hatású 5,6-dihidropiron-származékok és hatóanyagként azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDF

Info

Publication number
HUT77668A
HUT77668A HU9601348A HU9601348A HUT77668A HU T77668 A HUT77668 A HU T77668A HU 9601348 A HU9601348 A HU 9601348A HU 9601348 A HU9601348 A HU 9601348A HU T77668 A HUT77668 A HU T77668A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
dihydro
pyran
hydroxy
phenyl
mmol
Prior art date
Application number
HU9601348A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9601348D0 (en
Inventor
Edmund Lee Ellsworth
Elizabeth Lunney
Bradley Dean Tait
Original Assignee
Parke, Davis & Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/319,820 external-priority patent/US5840751A/en
Application filed by Parke, Davis & Company filed Critical Parke, Davis & Company
Publication of HU9601348D0 publication Critical patent/HU9601348D0/hu
Publication of HUT77668A publication Critical patent/HUT77668A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/22—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/86—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/32—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/96—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings spiro-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

A jelen találmány tárgyát olyan 5,6-dihidro-piron-származékok képezik, amelyek gátolják az aszpartil proteáz enzimeket, és különösen a retrovírusokban [beleértve a humán (emberi) immunhiány vírust (angol elnevezése: Humán Imraunodeficiency Vírus, rövidítése: HÍV) is] található aszpartil proteáz enzimeket. Várható, hogy ezen 5,6-dihidro-piron-származékokat vírusellenes szerekként lehet majd alkalmazni, mégpedig a humán immunhiány vírus és más, aszpartil proteáz enzimet tartalmazó retrovírusok által okozott fertőzések kezelésére, továbbá hasznosak lesznek a retrovírusok által okozott betegségek [beleértve a szerzett immunhiányos tünetegyüttest (angol elnevezése: Aquired Immuné Deficiency Syndrome, rövidítése: AIDS) is] kezelésében is.
Az AIDS elnevezést 1982 óta használják az immunhiány klinikai megnyilvánulásainak jelölésére. Később az AIDS kórokozójaként egy retrovírust, a humán immunhiány vírust írták le, e vírus a lentivírusok alcsaládjához tartozik. A humán immunhiány vírusnak legalább két fertőző törzsét azonosították, ezek a HIV-1 és a HIV-2. A jelen leírásban a humán immunhiány vírus elnevezést általános értelemben használjuk, amely a humán immunhiány vírus számos törzsét és mutánsát jelenti. A humán immunhiány vírus részletes tanulmányozása során a vírusellenes hatóanyagok kifejlesztésének számos megközelítését alkalmazták, így a vírusokban található aszpartil proteáz enzimek gátlását is [D. Richman,
Control of Vírus Diseases (A vírusos betegségek leküzdése), Az Általános Mikrobiológiai Társaság 45. szimpóziuma, 261 - 313.
(1990) ] .
• ·
Az aszpartil proteáz enzimek számos retrovírusban megtalálhatók, így a macska immunhiány vírusban, a mieloblasztózissal kapcsolatos vírusban, a humán immunhiány vírusban, és a Rous-szarkóma vírusban [H. Toh és munkatársai, Natúré, 315, 691. (1985); J. Kay, Β. M. Dunn, Biochim. Biophys. Acta, 1; 1048. (1990); C. Cameron és munkatársai, J. Biological Chem., 168,
11711 - 11720. (1993)]. Miután az ismert, retrovírusokban található proteáz enzimek között vannak bizonyos szerkezeti hasonlóságok, a HÍV proteáz enzimet gátló vegyületek gátolhatnak más retrovírusokban található proteáz enzimeket is.
A humán immunhiány vírusban jelenlevő aszpartil proteáz enzim a felelős a vírusban keletkező prekurzor poliproteinek, mint a pol és a crag jelű poliproteinek poszttranszlációs processzálásáért [a peptidszintézist követő másodlagos átalakulás (ok) ért], lásd M. Graves, Structure and Function of the
Aspartic Proteases (Az aszpartil proteáz enzimek szerkezete és működése), 395 - 405. (1991). E poliproteineknek az említett proteáz enzim által végzett hasítása lényeges a vírus érési folyamatában, miután a poliprotein processzálásához szükséges proteolitikus (fehérjehasító) aktivitást a gazdasejt enzimjei nem képesek szolgáltatni. Fontos felfedezés volt annak felismerése, hogy azok a vírusok, amelyek nem tartalmazzák ezt a proteáz enzimet, illetve amelyek egy hiányos működésű proteáz enzimet termelő mutánst tartalmaznak, nem fertőzőek [C. Ping és munkatársai, J. Virol, 63 , 2550 - 2556. (1989) és N. Kohl és munkatársai, Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 8.5, 4689 - 4690. (1987)] .
···· · · · ·
- 4 így kimutatták, hogy egy szelektív HÍV proteáz enzim inhibitor (gátló anyag) akutan fertőzött sejtekben meggátolja a vírus elterjedését és a sejtekre nézve káros hatások létrejöttét [J. C. Craig és munkatársai, Antiviral Research, 16, 295 - 305. (1991)]. Ezért az a vélemény alakult ki, hogy a HÍV proteáz enzim gátlása a vírusellenes gyógykezelés egyik ígéretes megközelítését jelenti.
Részletes összefoglalók tárgyalják a HÍV proteáz enzim inhibitorokat [lásd például A. Tomasselli és munkatársai, Chimica Oggi, 9., 6 - 27. (1991) és T. Meek, J. Enzyme Inhibiton 6.,
- 98. (1992)]. Ezen inhibitorok többsége azonban peptid, és így gyógyszer-hatóanyagként nem alkalmazható, a legtöbb peptidszerkezetű hatóanyag jólismert farmakológiai hiányosságai miatt (kiválasztódás az epével, alacsony biológiai hozzáférhetőség és stabilitás az élettani közegben, stb.). Ezért a nem peptidszerkezetű HÍV proteáz enzim inhibitorok igen fontosak, miután ezek nagyon hasznos gyógyászati hatóanyagokat szolgáltathatnak.
A JP 03-227923 számú japán szabadalmi leírás a humán immunhiány vírus ellenes hatású kumarin-származékokat ismertet.
E leírás azonban csak a 4-hidroxi-kumarint írja le különösen, anélkül, hogy hatásmechanizmusát tárgyalná.
A WO 89/07939 számú szabadalmi leírás nyolc kumarin-származékot ismertet mint humán immunhiány vírus reverz transzkriptáz enzim inhibitort, amelyeknek vírusellenes hatásuk lehet.
E kumarin-származékok a hexaklór-kumarin, a 7-acetoxi-kumarin, valamint az (A), (Β), (C) és (D) képletű vegyületek.
Az (E) képletű warfarinról [3-(a-acetonil-benzil)-4···· · · · ·
- 5 -hidroxi-kumarin] R. Nagorny és munkatársai [AIDS, 7, 129 - 130. (1993)] leírták, hogy gátolja a sejtek nélkül, valamint a sejtek által közvetített humán immunhiány vírus fertőzést is. A warfarin volt azonban az egyetlen vizsgált piron-származék, és nem adták meg, hogy milyen mechanizmussal gátolja e vegyület a humán immunhiány vírust.
A jelen találmány szerinti 5,6-dihidro-pironoktól eltérő szerkezetű egyes flavonokról Fairli és munkatársai [Biochem. Biophys. Rés. Comm., 188, 631 - 637. (1992)] azt írták le, hogy gátolják a HIV-1 proteáz enzimet. E fiavonok az (F) és (G) képletű vegyületek.
A 3,206,476 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás a magas vérnyomást csökkentő szerekként ismertet több piron-származékot, és különösen egyes 3-helyettesített-4-hidroxi-6-aril-2-piron-származékokat. E heterociklusokban a 3-as helyzetű helyettesítők köre azonban a halogénatomokra, aminocsoportokra és az alkanoil-amino-csoportokra korlátozódik.
A 3,818,046 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás több piron-származékot, mégpedig a 3-as helyzetben kénatomot tartalmazó szénláncot viselő 4-hidroxi-piron-származékot ismertet, mint a növekedést lassító és antimikrobiális szereket. Ezen (H) általános képletű pironok helyettesítői az aláb biak:
R jelentése metilcsoport,
M jelentése hidrogénatom vagy alkálifém atom,
R' jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, fenilcsoport, halogénezett fenilcsoport, nitro-fenil-csoport, rövid···· ···· ·· ♦ ···?
• · · · · · · • · · · · • ·· · · · ** ···········*
- 6 szénláncú alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoport, benzilcsoport, fenil-etil-csoport, naftil-metil-csoport, halogénezett benzilcsoport, rövidszénláncú alkilcsoporttal helyettesített benzilcsoport, nitro-benzil-csoport, propargilcsoport, allilcsoport, ciklohexilcsoport, rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú tioalkilcsoport vagy adamantilcsoport; és n jelentése 0, 1 vagy 2.
E pironok előállítását a 3,931,235 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás igényli.
Az EP 278742 számú európai szabadalmi bejelentés több herbicid hatású gyűrűs 2-benzoil-l,3-dion-származékot ismertet. Valamennyi ilyen vegyület a 3-as helyzetben benzoilcsoportot visel helyettesítőként. Ezek szerkezetét, a keto-tautomer formában az (I) általános képlettel jellemezhetjük, ahol
Y jelentése alkilcsoport vagy oxigénatom, és
X jelentése metiléncsoport, oxigénatom, kénatom vagy NR általános képletű csoport.
A jelen találmány nagyrészt a feltalálók azon rendkívüli felfedezésén alapszik, hogy egyes - igen széles körben megtervezett szerkezetű molekulák közül kiválasztott - új 5,6-dihidro-piron-származékok és rokonszerkezetű vegyületek hatékonyan gátolják a humán immunhiány vírus aszpartil proteáz enzimjét, és így meggátolják a humán immunhiány vírus által okozott fertőzést. A jelen találmány továbbá azon alapul, hogy a feltalálók betekintést nyertek a vírusellenes gyógyszerek hatásmechanizmusába, amelyre a humán immunhiány vírus ellenes vegyületekkel, beleértve • · · · • ·
- 7 az 5,6-dihidro-pironokat is, kapcsolatos szerkezet-hatás összefüggések tanulmányozása során derült fény.
Várható, hogy a jelen találmány szerinti 5,6-dihidro-pironok rendkívül hasznosak lesznek az olyan vírusok (és különösen retrovírusok) által okozott fertőzések kezelési eljárásainak kialakításában, amely vírusoknak a replikációhoz (szaporodáshoz) és a fertőzőképességhez szükségük van aszpartil proteáz enzim aktivitásra. Egy ilyen retrovírus a humán immunhiány vírus. Ezért mint vírusgátló szerektől, ezen 5,6-dihidro-pironoktól az is elvárható, hogy nagyon hasznosak lesznek a vírusos kórokozókkal kapcsolatos betegségek és tünetegyüttesek kezelésében. Egy ilyen tünetegyüttes az AIDS.
A jelen leírásban ismertetjük a biológiai hatással rendelkező 5,6-dihidro-pironok hatékony szintézismódszereit, amelyek során vagy totálszintézissel alakítjuk ki az 5,6-dihidro-piron alapvázat, vagy pedig alkalmas helyettesítőket viselő
5,6-dihidro-pironokat módosítunk. Megadunk továbbá számos olyan példát, amelyek a kívánt funkciós csoportokat a megfelelő térhelyzetben tartalmazó specifikus 5,6-dihidro-pironok előállítását mutatják be.
Leírjuk továbbá a megadott 5,6-dihidro-pironoknak mint a HÍV aszpartil proteáz enzim inhibitorainak azon vizsgálatát, amely egy undekapeptid enzim szubsztrát hidrolízisének tanulmányozásán alapul, továbbá ezen 5,6-dihidro-pironoknak mint a vírusok növekedését és fertőzőképességét gátló anyagoknak azon vizsgálatát, amely viszont a H9 sejtvonalaknak a HIV-1^£jelű törzzsel való fertőzésének tanulmányozásán alapul. Ennek során meglepő mértékű, ·· *·
- 8 nanomól szintű enzimgátlásokat figyelhetünk meg, amelyekhez megfelelő HÍV ellenes aktivitás párosul.
A jelen feltalálók tervezik olyan gyógyászatilag hasznos, vírusellenes készítmények előállítását, amelyek hatóanyagként a jelen találmány szerinti egy vagy több 5,6-dihidro-piron-származékot és/vagy rokonszerkezetű vegyületet tartalmaznak, egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyag kíséretében. A feltalálók tervezik továbbá e készítmények alkalmazását, önmagukban vagy más, vírusellenes hatású kezelésekkel kombinálva, a retrovírusok által okozott fertőzések és betegségek (beleértve az AIDS-et is) kezelésére .
A jelen feltalálók tervezik olyan gyógyászatilag hasznos, baktériumellenes készítmények előállítását, amelyek hatóanyagként a jelen találmány szerinti egy vagy több 5,6-dihidro-piron-származékot és/vagy rokonszerkezetű vegyületet tartalmaznak, egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyag kíséretében.
A jelen találmány tárgyát az (1) általános képletű vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható sói képezik, ahol az (1) általános képletben
X jelentése ORg, NHRg, CH2OR5, CO2Rg vagy SRg általános képletű csoport, ahol
R5 jelentése Rg vagy CORg általános képletű csoport, ahol
Rg jelentése előfordulási helyétől függetlenül hidrogénatom, egyenes szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport, elágazó szénláncú vagy gyűrűs, 3-7 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, 5-9 szénatomos ···· · · · · *· • · · · • · · • · · · · ·· «· ····
- 9 alkil-cikloalkil-csoport, benzilcsoport, fenilcsoport vagy heterociklusos csoport;
Z jelentése oxigénatom vagy kénatom;
Y jelentése oxigénatom, kénatom, C(Rg)2, NF vagy NRg általános képletű csoport;
R-]_ és R^_' jelentése egymástól függetlenül [CH2] nl- [W-j_] n2 - [Ar] n2 -[CH2]n3~[W2]n4_r7 általános képletű csoport;
R2 jelentése a többi helyettesítőtől függetlenül az R-j_ jelentésére megadott valamely csoport, azzal a megkötéssel, hogy ha Wj_ jelentése heteroatom, akkor nl jelentése 1, 2, 3 vagy 4;
R3 jelentése a többi helyettesítőtől függetlenül az R4 jelentésére megadott valamely csoport, azzal a megkötéssel, hogy ha W-l jelentése heteroatom, akkor n-j_ jelentése 1, 2, 3 vagy 4;
R2 és R3 együttesen egy helyettesítetlen vagy helyettesített, 3-, 4-, 5-, 6- vagy 7-tagú gyűrűt is képezhet, amelynek helyettesítője egy vagy több, az R7 jelentésére alább megadott csoport lehet;
R4 jelentése [CH2]nl-[W3]n2-[CH2]n3-[W4]n4-[Ar]n2-[CH2]n3 -[W2]n4-R7 általános képletű csoport;
nl j elentése 0, 1, 2, 3 vagy 4,
n2 jelentése 0 vagy 1,
n3 j elentése 0, 1, 2, 3 vagy 4,
n4 jelentése 0 vagy 1, és
0*0 0
- 10 n5 jelentése 0, 1 vagy 2;
W-|_, W2 és W4 jelentése egymástól függetlenül oxigénatom, OCONR7, S(O)n3, CO, C(=NR7)NR7, CR7=CR7, C=C, NR7, CS, C=N-R7, c=nor7, nr7so2, so2nr7, c=c(r7)2, CR7N(R7)2, cr7or7, c(r7)2, NCO2R7, NR7CO2, co2, NCON(R7)2, NR7CONR7, NCOR7, NR7CO vagy CONR7 általános képletű csoport;
W3 jelentése a többi helyettesítőtől függetlenül a W-j_ jelentésére megadott valamely csoport, azzal a további megkötéssel, hogy ha az R4 csoportban szereplő ni jelentése 0, akkor az ugyanezen csoportban szereplő W3 jelentése -CO, -cr7=cr7, -C=C, -CS, -c=n-r7, -c=nor7, -cr7n(r7)2, -c=c(r7)2 -CR7OR7, -C(R7)2 általános képletű csoport, -CO2 képletű csoport vagy -CONR7 általános képletű csoport, ahol az ezen általános képletek baloldalán levő kötőjel a hidropiron gyűrűhöz való kapcsolódás helyét jelzi;
R7 jelentése előfordulási helyétől függetlenül hidrogénatom,
Ar csoport, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy alkenilcsoport, vagy pedig két R7 csoport együttesen egy 3-7-tagú gyűrűs csoportot vagy ennek helyettesített származékát képezheti, ahol a helyettesítő egy vagy több CO2R6, CORg, CON(Rg)2, NRgCON(Rg)2, NRgCORg, ORg , S(O)n5R6' n(r6^2 általános képletű csoport, klóratom, brómatom, fluoratom, trifluor-metil-csoport, Ar, OAr vagy S(0)n5Ar általános képletű csoport;
Ar jelentése előfordulási helyétől függetlenül fenilcsoport, naftilcsoport, 5- vagy 6-tagú, 1-4 heteroatomot tartalmazó heterociklusból leszármaztatható csoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 8-10 atomot tartalmazó kondenzált gyűrűrendszerből leszármaztatható csoport, vagy ezek helyettesített származéka, ahol a helyettesítő lehet fluoratom, klóratom, brómatom, cianocsoport, nitrocsoport, (CH2>n6R6' (CH2)n6C(Me)=CH2, (CH2)ngN(Rg)2, (ch2)n6NR6CON<r6>2' (CH2>n6NR6COR6> (CH2)n6OR6' (CH2)n6OCOR6, (CH2)n6OCON(R6)2, (CH2)ngCO2Rg, (CH2)n6CON(R6)2, (CH2)n6COR6, CF3 , (CH2)ngS(O)n5Rg általános képletű csoport, metiléndioxicsoport vagy 1,2-etiléndioxi-csoport; és n6 jelentése előfordulási helyétől függetlenül 0, 1, 2 vagy 3.
A jelen találmány szerinti előnyösebb vegyületek azon (1) általános képletű vegyületek, ahol
X jelentése OR^ általános képletű csoport, ahol
R5 jelentése hidrogénatom vagy CORg általános képletú cső port, ahol
Rg jelentése a fenti;
Z jelentése oxigénatom;
Y jelentése oxigénatom, kénatom vagy metiléncsoport;
R-^ és R-j_' jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, fluor-atom, (CH2) niCC>2R6 ' l^R2^nl®R6 v^gy (CH2)n^CON(Rg)2 általános képletű csoport;
R2 jelentése [CH2]nl-[W-^ n2-[Ar]n2-[CH2]n3-[W2]n4~R7 általános képletű csoport, azzal a megkötéssel, hogy ha W-l jelentése heteroatom, akkor ni jelentése 1, 2, 3 vagy 4;
········ · · · ···· • · · · · · · • · · · · ····· ···
R3 jelentése a többi helyettesítőtől függetlenül az R2 jelentésére megadott valamely csoport;
R2 és R3 egy 5-, 6- vagy 7-tagú gyűrű részét képezheti, amely adott esetben helyettesítőként egy vagy több, az R7 jelentésére megadott csoportot viselhet;
R4 jelentése [CH2]nl-[W3]n2-[CH2]n3-[W4 ] n4-[Ar] n2-[CH2]n3_ _[W2]n4~R7 általános képletű csoport;
nl, n2, n3, n4 és n5 jelentése a fenti;
W4 és W4 jelentése egymástól függetlenül oxigénatom, S(0)n5, CO, cr7=cr7, nr7, cr7or7, c(r7)2, nr7co2, co2, nr7conr7, conr7 vagy NR7CO általános képletű csoport;
w2 j elentése a fenti;
w3 j elentése CF :70R7, C(R7)2 vagy CONR7 általános képletű cső
port ;
R7 j elentése a fenti;
Ar j elentése a fenti; és
n6 j elentése a fenti.
A jelen találmány szerinti még előnyösebb vegyületek azon (1) általános képletű vegyületek, ahol
X jelentése hidroxilcsoport;
Z jelentése oxigénatom;
Y jelentése oxigénatom vagy metiléncsoport;
R]_ és R]_' jelentése hidrogénatom;
R2 jelentése [CH2] nl- [W-jJ n2-[Ar] n2-[CH2] n3-[W2] n4-R7 általános képletű csoport, azzal a megkötéssel, hogy ha W4 jelentése heteroatom, akkor nl jelentése 1, 2, 3 vagy 4;
R3 jelentése [CH2]nl-[Ar]n2-[CH21n3-[W2]n4-R7 általános képletú csoport;
R2 és R3 egy 5-, 6- vagy 7-tagú gyűrű részét képezheti, amely adott esetben helyettesítőként egy vagy több, az R7 jelentésére megadott csoportot viselhet;
R4 jelentése [CH2] nl-W3] n2- [CH2ln3- [W4] n4- [Ar]n2- [CH2]n3- [W2]n4-R? általános képletű csoport;
nl, n2, n3, n4 és n5 jelentése a fenti;
wT jelentése oxigénatom, S(0)n5, NR7, CONR7 vagy képletű csoport; C(R7)2 általános
w2 jelentése a fenti;
w3 jelentése C(R7)2 általános képletű csoport;
W4 jelentése a többi helyettesítőtől függetlenül cr7=cr7,
NR7CONR7, C(R7)2 vagy NR7CO általános képletű vagy C02 képletű csoport; csoport, CO
R6 jelentése a fenti;
r7 jelentése a fenti;
Ar jelentése a fenti; és
n6 jelentése a fenti.
ahol Még előnyösebbek azon (1) általános képletű vegyületek,
X jelentése hidroxilcsoport;
Z jelentése oxigénatom;
Y jelentése oxigénatom;
R7 és R-j_' jelentése hidrogénatom;
R2 jelentése CH2-Ar-(CH2)n3-[W2]n4-R7,
CH2-CH2-Ar-(CH2)n3-[W2]-n4-R7, CH2OAr-(CH2)n3-[W2]n4-R? ál• · · · · · · talános képletű csoport, ciklopentil-metil-csoport, (CH2)4CON(R7)2 általános képletű csoport, ciklohexil-metil-csoport, 2-(2- vagy 3-tetrahidrofuranil)-etil-csoport,
2-(2- vagy 3-furanil)-etil-csoport, propilcsoport, butilcsoport, izobutilcsoport, pentilcsoport, izopentilcsoport,
2- ciklopropil-etil-csoport, (CH2)2C(CH3)=CH2 képletű csoport, Ar-(CH2)n3-[W2]n4-R7 általános képletű csoport, fenilcsoport vagy 2-, 3- vagy 4-piridil-csoport;
R3 jelentése Ar-(CH2)n3- [W2] n4 -R7 általános képletű csoport, fenilcsoport, ciklopentilcsoport, ciklohexilcsoport, 2- vagy
3- furil-csoport, 2- vagy 3-tienil-csoport, 2-, 3- vagy 4-piridil-csoport, izobutilcsoport, pentilcsoport, CH2-CH2-Ar általános képletű csoport vagy izopentilcsoport;
R2 és R3 egy helyettesítetlen vagy helyettesített, 5-, 6- vagy
7-tagú gyűrű részét képezheti, ahol a helyettesítő egy vagy több, az R7 jelentésére fent megadott csoport lehet;
R4 jelentése a még előnyösebb (1) általános képletű vegyületek meghatározása során a fentiekben megadott;
ni, n2, n3, n4 és n5 jelentése a fenti;
W2, W3 és W4 jelentése a jelen találmány szerinti még előnyösebb vegyületek meghatározása során a fentiekben megadott;
R6 jelentése a fenti ,·
r7 j elentése a fenti;
Ar jelentése a fenti;
n6 jelentése a fenti.
A jelen találmány szerinti néhány legelőnyösebb vegyület például az alábbi:
5.6- dihidro-4-hidroxi-6-fenil-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on;
5.6- dihidro-4-hidroxi-6-fenil-3-[(2-fenil-etil) -tio] -2H-pirán-2 -on;
5.6- dihidro-4-hidroxi-6-fenil-3-[(3-fenil-propil)-tio] -2H-pirán-2 -on;
5.6- dihidro-4-hidroxi-6-fenil-3-[(2-fenoxi-etil)-tio]-2H-pirán-2 -on;
5.6- dihidro-4-hidroxi-6-(2-metil-propil)-6-fenil-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on;
5.6- dihidro-4-hidroxi-6-(2-metil-propil)-6-fenil-3-[(2-feni1-etil)-tio]-2H-pirán-2-on;
5- (3-klór-fenil)-2-[(2-fenil-etil)-tio]-1,3-ciklohexán-dion;
5.6- dihidro-4-hidroxi-6-(4-metoxi-fenil)-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on;
5.6- dihidro-4-hidroxi-6-(4-metil-tio-fenil)-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on;
5.6- dihidro-4-hidroxi-6-(4-metil-fenil)-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on;
5.6- dihidro-4-hidroxi-6-[4-(tercier-butil)-fenil]-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on;
6- (4-klór-fenil)-5,6-dihidro-4-hidroxi-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2 -on;
6-(3-klór-fenil)-5,6-dihidro-4-hidroxi-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2 -on;
···· ···· ·· · ···· • · Λ · · · · • · · · · ····· ···
5.6- dihidro-3-[(2-fenil-etil)-tio]-6-(4-benziloxi-fenil)-2H-pirán-2-on;
5.6- dihidro-6-(4-metoxi-fenil)-3-[(2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán- 2 -on;
5.6- dihidro-6-(4-metil-tio-fenil)-3-[(2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-2-on;
5.6- dihidro-6-(4-metil-fenil)-3-[(2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-2-on;
6-[1,1'-bifenil]-4-Í1-5,6-dihidro-3-[(2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-2-on;
5.6- dihidro-6-[4-(tercier-butil)-fenil]-3-[(2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-2-on;
6-(3-klór-fenil)-5,6-dihidro-3-[(2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-2 -on;
6-[([1,1'-bifenil]-4-il-oxi)-metil]-5,6-dihidro-3-[(2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-2-on;
6-[1,1'-bifenil]-4-il-6-butil-5,6-dihidro-4-hidroxi-3-[(2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-2-on;
-[2,3-dihidro-4-hidroxi-6-oxo-5 -(benzil-tio)-2H-pirán-2-il]-benzonitril;
6-(4-trifluor-metil-fenil)-5,6-dihidro-4-hidroxi-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on;
6-(3,5-diklór-fenil)-5,6-dihidro-4-hidroxi-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on;
-(pentafluor-fenil)-5,6-dihidro-4-hidroxi-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on;
···· ···· ·· · ···· • · · · ·· · • · · * · ··«·· ···
5.6- dihidro-4-hidroxi-6-(3-metil-fenil)-3-[(2-fenil-eti)-tio]-2H-pirán-2-on;
6-(2-klór-fenil)-5,6-dihidro-4-hidroxi-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on;
6-butil-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-3 -(benzil-tio)-2H-pirán-2 -on;
- [1,1'-bifenil]-4-il-6-butil-5,6-dihidro-4-hidroxi-3 -(benzil-tio)-2H-pirán-2-on;
5.6- dihidro-4-hidroxi-6-fenil-3-(benzil-tio)-6-propil-2H-pirán-2-on;
5.6- dihidro-4-hidroxi-6-fenil-3-[(2-fenil-etil)-tio]-6-propil-2H-pirán-2-on;
5.6- dihidro-4-hidroxi-6-pentil-6-fenil-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on;
5.6- dihidro-4-hidroxi-6-pentil-6-fenil-3-[(2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-2-on;
5.6- dihidro-4-hidroxi-6-(3-metil-butil)-6-fenil-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on;
5.6- dihidro-4-hidroxi-6 -(3-metil-butil)- 6 -fenil-3 -[(2-feni1-etil)-tio]-2H-pirán-2-on;
5.6- dihidro-4-hidroxi-6,6-difenil-3 -(benzil-tio)-2H-pirán-2-on;
5.6- dihidro-4-hidroxi-6,6-difenil-3-[(2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-2-on;
5.6- dihidro-4-hidroxi- 6 -fenil-6 -(2-fenil-etil)-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on;
5.6- dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-(2-fenil-etil)-3-[(2-feni1-etil)-tio]-2H-pirán-2-on;
········ · · · ···· • · · · · · · • · · · · *·«·· · · ·
5,β-dihidro-4-hidroxi-6 -[4 -[2 -(4-morfolinil)-etoxi]-fenil] - 6 -(2-fenil-etil)-3-[(2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-2-on;
1-[4-[3,6-dihidro-4-hidroxi-6-oxo-5-[(2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-2-il]-fenil]-5-fenil-lH-pirrol-2-propionsav;
5.6- dihidro-4-hidroxi-6 -(3-metil-butil)-3 -[(2-izopropil-fenil)-tio]-6-fenil-2H-pirán-2-on;
5.6- dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-(2-fenil-etil)-3 -(3 -benziloxi-benzil)-2H-pirán-2-on;
5.6- dihidro-4-hidroxi-3 -(5-metil-2-izopropil-fenoxi)-6 -fenil-6 -(2-fenil-etil)-2H-pirán-2-on;
N-(tercier-butil)-1-[[3,6-dihidro-4-hidroxi-6-oxo-2-fenil-5- [ (2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-2-il]-metil]-ciklohexán-karboxamid;
6-butil-3-[(1-etil-lH-indol-3-il)-tio]-5,6-dihidro-4-hidroxi-6 -fenil-2H-pirán-2-on;
5.6- dihidro-4-hidroxi-6 -(4-hidroxi-fenil)-3 -(benzil-tio)-2H-pirán-2-on;
5,6-dihidro-4-hidroxi-6 -(4-hidroxi-fenil)-3 -[(2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-2-on;
[4- [5,6-dihidro-4-hidroxi-2-oxo-3-(benzil-tio)-2H-pirán-6-il]-fenoxi]-ecetsav;
[4-[5,6-dihidro-4-hidroxi-2-oxo-3-[(2-fenil-etil)-tio] -2H-pirán-6-il]-fenoxi]-ecetsav;
[4 -[5,6-dihidro-4-hidroxi-2-oxo-3-(benzil-tio)-2H-pirán-6-il]-fenoxi]-ecetsav-etil-észter;
[4-[5,6-dihidro-4-hidroxi-2-oxo-3-[(2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-6-il]-fenoxi]-ecetsav-etil-észter;
···· ···· • · • · • · · · • · · ··· · • · ·· · • · · • · · ·
5.6- dihidro-4-hidroxi-6-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on;
5.6- dihidro-4-hidroxi-6-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-3-[(2-fenil -etil)-tio]-2H-pirán-2-on;
5.6- dihidro-4-hidroxi-3-(benzil-tio)-6-[4-[2-(4 -tiomorfolinil)-etoxi]-fenil]-2H-pirán-2-on-S,S-dioxid;
5.6- dihidro-4-hidroxi-3 -[(2-feni1-etil)-tio]-6-[4-[2-(4-tiomorfolinil)-etoxi]-fenil]-2H-pirán-2-on-S,S-dioxid;
4-[5,6-dihidro-4-hidroxi-2-oxo-3-(benzil-tio)-2H-pirán-6-il]-benzoesav;
4-[5,6-dihidro-4-hidroxi-2-oxo-3-[(2-fenil-etil)-tio] -2H-pirán-6-il]-benzoesav;
5.6- dihidro-4-hidroxi-6-[4-(hidroxi-metil)-fenil] -3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on;
5.6- dihidro-4-hidroxi-6-[4-(hidroxi-metil)-fenil]-3-[(2-feni1-etil)-tio]-2H-pirán-2-on;
5.6- dihidro-4-hidroxi-6-(3-metil-butil)-3 -(5-metil-1-benzil-hexil)-6-fenil-2H-pirán-2-on;
3-[1-(ciklohexil-tio)-5-metil-hexil]-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-(3-metil-butil)-6-fenil-2H-pirán-2-on;
3-[2-ciklohexil-1-[(3-metil-butil)-amino] -etil] - 5,6-dihidro-4-hidroxi-6-(3-metil-butil)-6-fenil-2H-pirán-2-on;
5.6- dihidro-4-hidroxi-6-(3-metil-butil)-3-[(4-metil-pentil)-benzil-amino]-6-fenil-2H-pirán-2-on;
5.6- dihidro-4-hidroxi-6-fenil-3 -(benzil-tio)- 6 -[(tetrahidro-furán-3-il)-metil]-2H-pirán-2-on;
2,3-dihidro-4-hidroxi-6-oxo-2-fenil-5-(benzil-tio)-2H-pirán-3-acetamid;
2,3-dihidro-4-hidroxi-6-oxo-2-fenil-5-(benzil-tio)-2H-pirán-3-vaj sav-amid;
-(4-hidroxi-butil)-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-3 -(benzil-tio) -2H-pirán-2-on;
5.6- dihidro-4-hidroxi-6-fenil-3-[(2-fenil-etil)-tio]-2(IH)-piridinon;
5.6- dihidro-4-hidroxi-l-metil-6-fenil-3-[(2-fenil-etil)-tio]-2(IH)-piridinon;
2-izopropil-2-[[3,6-dihidro-4-hidroxi-6-oxo-2-fenil-5-[(2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-2-il]-metil]-hidrazin-karbonsav-benzil-észter;
N-[1-[[3,6-dihidro-4-hidroxi-6-oxo-2-fenil-5-[(2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-2-il]-metil]-ciklopentil]-karbamid;
N- [1-[[3,6-dihidro-4-hidroxi-6-oxo-2 -fenil-5-[(2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-2-il]-metil]-ciklopentil]-N'-benzil-karbamid;
[1-[[3,6-dihidro-4-hidroxi- 6-oxo-2-fenil-5 -[(2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-2-il]-metil]-ciklopentil]-karbaminsav-benzil-észter;
6- [(2,3-dimetil-lH-pirrol-l-il)-metil]-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-3-[(2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-2-on;
5.6- dihidro-4-hidroxi-6-[2-(1-piperazinil)-etil] -6-fenil-3-[(2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-2-on;
5.6- dihidro-4-hidroxi-6-[2-(4-morfolinil)-etil] -6-fenil-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on;
5.6- dihidro-4-hidroxi-6-[3-(4-morfolinil)-propil]-6-fenil-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on;
•··· ···· ····
- 21 5.6- dihidro-4-hidroxi-6-[4-(4-morfolinil)-butil]-6-fenil-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on;
5.6- dihidro-4-hidroxi-6-[2-(4-tiomorfolinil)-etil]-6-fenil-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on;
5.6- dihidro-4-hidroxi-6 -[3 -(4-tiomorfolinil)-propil] -6-fenil-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on;
5.6- dihidro-4-hidroxi-6-[4-(4-tiomorfolinil)-butil] -6-fenil-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on;
5.6- dihidro-4-hidroxi-6-[2-(1-piperazinil)-etil]-6-fenil-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on;
5.6- dihidro-4-hidroxi-6 -[3 -(1-piperazinil)-propil]-6 - feni1-3 -(benzil-tio)-2H-pirán-2-on;
5.6- dihidro-4-hidroxi-6-[4-(1-piperazinil)-butil]-6-fenil-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on;
5.6- dihidro-4-hidroxi-6-[2-(4-metil-1-piperazinil)-etil]-6-fenil-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on;
5.6- dihidro-4-hidroxi-6-[3-(4-metil-l-piperazinil)-propil]-6-fenil-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on;
5.6- dihidro-4-hidroxi-6 -[4 -(4-metil-l-piperazinil)-butil] - 6-fenil-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on;
5.6- dihidro-4-hidroxi-6 -[2 -(4-morfolinil)-etil]-6 - feni1-3 - [ (2-izopropil-fenil)-tio]-2H-pirán-2-on;
5.6- dihidro-4-hidroxi-6-[3-(4-morfolinil)-propil]-6-fenil-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-2H-pirán-2-on;
5.6- dihidro-4-hidroxi-6-[4 -(4-morfolinil)-butil]-6-fenil-3 -[(2-izopropil-fenil)-tio]-2H-pirán-2-on;
···· ···· ·· · ···· • · · · ·· · • · · · · ····· ···
5.6- dihidro-4-hidroxi-6-[2-(4-tiomorfolinil)-etil]-6-fenil-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-2H-pirán-2-on;
5.6- dihidro-4-hidroxi-6-[3-(4-tiomorfolinil)-propil]-6-fenil-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-2H-pirán-2-on;
5.6- dihidro-4-hidroxi-6 -[4 -(4-tiomorfolinil)-butil] - 6-fenil-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-2H-pirán-2-on;
5.6- dihidro-4-hidroxi-6-[2-(1-piperazinil)-etil]-6-fenil-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-2H-pirán-2-on;
5.6- dihidro-4-hidroxi- 6 -[3 -(1-piperazinil)-propil]-6 -fenil-3 -[(2-izopropil-fenil)-tio]-2H-pirán-2-on;
5.6- dihidro-4-hidroxi-6- [4-(1-piperazinil)-butil]-6-fenil-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-2H-pirán-2-on;
5.6- dihidro-4-hidroxi-6-[2-(4-metil-1-piperazinil)-etil]-6-fenil-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-2H-pirán-2-on;
5.6- dihidro-4-hidroxi-6 -[3 -(4-metil-1-piperazinil)-propil]-6 -fenil-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-2H-pirán-2-on;
5.6- dihidro-4-hidroxi-6 -[4 -(4-metil-1-piperazinil)-butil]- 6-fenil-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-2H-pirán-2-on;
5.6- dihidro-4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio] - 6- [3-(4-morfolinil)-3-oxo-propil]-6-fenil-2H-pirán-2-on;
5.6- dihidro-4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-6-[4-(4-morfolinil)-4-oxo-butil]-6-fenil-2H-pirán-2-on;
5.6- dihidro-4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-6-[5-(4-morfolinil)-5-oxo-pentil]-6-fenil-2H-pirán-2-on;
5.6- dihidro-4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-6-[3-(4-tiomorfolinil)-3-oxo-propil]-6-fenil-2H-pirán-2-on;
···· ·«»· ·· · ···· • ♦ · · ·· · • · · · · ····· · · ·
5.6- dihidro-4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-6-[4-(4-tiomorfolinil)-4-oxo-butil]-6-fenil-2H-pirán-2-on;
5.6- dihidro-4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-6-[5-(4-tiomorfolinil)-5-oxo-pentil]-6-fenil-2H-pirán-2-on;
5.6- dihidro-4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio] -6-[3-(1-piperazinil) -3-oxo-propil]-6-fenil-2H-pirán-2-on;
5.6- dihidro-4-hidroxi-3 -[(2-izopropil-fenil)-tio]-6-[4-(1-piperazinil)-4-oxo-butil]-6-fenil-2H-pirán-2-on;
5.6- dihidro-4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-6-[5-(1-piperazinil)-5-oxo-pentil]-6-fenil-2H-pirán-2-on;
5.6- dihidro-4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-6-[3-(4-metil-l-piperazinil) -3-oxo-propil]-6-fenil-2H-pirán-2-on;
5.6- dihidro-4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio] - 6-[4-(4-metil-l-piperazinil)-4-oxo-butil]-6-fenil-2H-pirán-2-on;
5.6- dihidro-4-hidroxi-3 -[(2-izopropil-fenil)-tio]-6-[5-(4-metil-l-piperazinil)-5-oxo-pentil]-6-fenil-2H-pirán-2-on;
5.6- dihidro-4-hidroxi-3 -(benzil-tio)-6 -[3 -(4-morfolinil)-3 -oxo-propil]-6-fenil-2H-pirán-2-on;
5.6- dihidro-4-hidroxi-3-(benzil-tio)-6-[4-(4-mórfölinil)-4-oxo-butil]-6-fenil-2H-pirán-2-on;
5.6- dihidro-4-hidroxi-3-(benzil-tio)-6-[5-(4-morfolinil)-5-oxo-pentil]-6-fenil-2H-pirán-2-on;
5.6- dihidro-4-hidroxi-3 -(benzil-tio)- 6 -[3 -(4-tiomorfolinil)-3-oxo-propil]-6-fenil-2H-pirán-2-on;
5.6- dihidro-4-hidroxi-3-(benzil-tio)-6-[4-(4-tiomorfolinil)-4-oxo-butil]-6 -fenil-2H-pirán-2-on;
·· · ·
- 24 5.6- dihidro-4-hidroxi-3-(benzil-tio)-6-[5-(4-tiomorfolinil)-5-oxo-pentil]-6-fenil-2H-pirán-2-on;
5.6- dihidro-4-hidroxi-3-(benzil-tio)-6-[3-(1-piperazinil)-3-oxo-propil]-6-fenil-2H-pirán-2-on;
5.6- dihidro-4-hidroxi-3-(benzil-tio)-6-[4-(1-piperazinil)-4-oxo-butil]-6-fenil-2H-pirán-2-on;
5.6- dihidro-4-hidroxi-3-(benzil-tio)-6-[5-(1-piperazinil)-5-oxo-pentil]-6-fenil-2H-pirán-2-on;
5.6- dihidro-4-hidroxi-3-(benzil-tio)-6-[3 -(4-metil-1-piperazinil) - 3-oxo-propil]-6-fenil-2H-pirán-2-on;
5.6- dihidro-4-hidroxi-3-(benzil-tio)-6-[4-(4-metil-l-piperazinil) 4-οχο-butil]-6-fenil-2H-pirán-2-on;
5.6- dihidro-4-hidroxi-3-(benzil-tio)-6-[5-(4-metil-l-piperazinil)-5-oxo-pentil]-6-fenil-2H-pirán-2-on;
2- tercier-butil-3 -[[5,6-dihidro-4-hidroxi-2-oxo-6 -fenil-6 -(2 -fenil-etil)-2H-pirán-3-il]-tio]-benzoesav-metil-észter;
5-[3,6-dihidro-4-hidroxi-5-[[5-metil-3-(3-piridinil-metoxi)-2-izopropil-fenil]-tio]-6-oxo-2-fenil-2H-pirán-2-il]-pentánsav;
3- [[5-etil-2-(l-metil-2-hidroxi-etil)-fenil] -tio] -5,6-dihidro-4-hidroxi-6,6-difenil-2H-pirán-2-on;
5-[5-[(2-ciklopentil-5-izopropil-fenil)-tio]-3,6-dihidro-4-hidroxi-6-oxo-2-fenil-2H-pirán-2-il]-pentánsav;
5.6- dihidro-4-hidroxi-6-(3-metil-butil)-6-fenil-3-[[2-[2-(3-piridinil)-etil]-fenil]-tio]-2H-pirán-2-on;
5.6- dihidro-4-hidroxi-3-[[5-(2-hidroxi-etil)-3 -(2-fenil-etil)-2-izopropil-fenil]-tio]-6-fenil-6-(2-fenil-etil)-2H-pirán-2-on
4-[[5,6-dihidro-4-hidroxi-2-oxo-6,6-difenil-2H-pirán-3-il]-tio]-2 -hidroxi- indán;
3-[[4,5-dietil-2-(1-hidroxi-etil)-fenil]-tio]-5,6-dihidro-4 -hidroxi-6-fenil-6-(2-fenil-etil)-2H-pirán-2-on;
5,6-dihidro-4-hidroxi-3 -(2 -izopropil-5-metil-benzil)-6-(2 -fenil-etil)-6-fenil-2H-pirán-2-on;
5.6- dihidro-4-hidroxi-3 -(3-hidroxi-metil-2-izopropil-5-metil-benzil)-6,6-difenil-2H-pirán-2-on;
5.6- dihidro-4-hidroxi-3-[4-(hidroxi-metil)-benzil]-6-pentil-6-fenil-2H-pirán-2-on;
5.6- dihidro-4-hidroxi-3 -(3-hidroxi-benzil)- 6-(2-fenil-etil)- 6 -fenil-2H-pirán-2-on;
5.6- dihidro-4-hidroxi-6-pentil-6-fenil-3 -[4 -(piridin-3 -il-metoxi)-benzil]-2H-pirán-2-on;
5.6- dihidro-4-hidroxi-3 -[2 -izopropil-3 -[2 -(4-morfolinil)-etoxi]-benzil]-6-(2-fenil-etil)-6-fenil-2H-pirán-2-on;
5.6- dihidro-4-hidroxi-3-(3-metil-l-fenil-but-2-enil)-6,6-difenil-2H-pirán-2-on;
3-[[1,4-di(tercier-butil)-1H-imidazol-2-il] - tio]-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-(2-fenil-etil)-6-fenil-2H-pirán-2-on;
5.6- dihidro-4-hidroxi-6 -(3-metil-butil)-3 -(3-metil-1-propil-bút-2-enil)-6-fenil-2H-pirán-2-on;
5.6- dihidro-4-hidroxi-3-[2-(hidroxi-metil)-benzil]-6-(2-fenil-etil)-6-fenil-2H-pirán-2-on;
3-diizobutil-amino-5,6-dihidro-4-hidroxi-6,6-difenil-2H-pirán-2 -on;
• · • ·
- 26 5.6- dihidro-4-hidroxi-6-(2-feni1-etil)-6-fenil-3-(N-fenil-N-propil-amino)-2H-pirán-2-on;
3-(3,4-dihidro-2H-kinolin-1-il)-6-hexil-5,6-dihidro-4-hidroxi- 6 -fenil-2H-pirán-2-on;
5.6- dihidro-4-hidroxi-3 -[(2-izopropil-5-metil-fenil)-amino] -6,6-difenil-2H-pirán-2-on;
6-butil-3 -[[1,4-di(tereier-butil)-1H-imidazol-2-il]-amino]-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on;
6-bútil-3 -(3,5-dimetil-fenil)-5,6-dihidro-4-hidroxi-6 -fenil-2H-pirán-2-on;
3-[4-(benziloxi-metil)-1-(tercier-butil)-lH-imidazol-2-il]-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-(2-fenil-etil)-6-fenil-2H-pirán-2-on;
3-[1-(tercier-butil)-4-metil-lH-pirrol-2-il]-5,6-dihidro-4-hidroxi-6,6-difenil-2H-pirán-2-on;
6-[2-[4-(5,5-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-fenil]-etil]-5,6-dihidro-4-hidroxi-3-[(2-izopropil-5-metil-fenil)-tio]-6-fenil-2H-pirán-2-on;
-[2 -[4 -(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-fenil]-etil]-5,6-dihidro-4-hidroxi-3-[(2-izopropil-5-metil-fenil)-tio]-6-fenil-2H-pirán-2-on;
- [2 - [4 - (1,l-dioxo-4-tiomorfolinil)-fenil] -etil] - 5,6-dihidro-4-hidroxi-3-[(2-izopropil-5-metil-fenil)-tio]-6-fenil-2H-pirán-2-on;
l-hidroxi-4-[2-[4-hidroxi-5-[(2-izopropil-5-metil-fenil)-tio]-6-oxo-2-fenil-3,6-dihidro-2H-pirán-2-il]-etil]-lH-piridin-2-on;
5.6- dihidro-4-hidroxi-6-[2-(lH-indol-5-il)-etil] - 3-[(2-izopropil-5-metil-fenil)-tio]-6-fenil-2H-pirán-2-on;
• · r··· « *
• · · • 99 • · r
5.6- dihidro-4-hidroxi-6-(2-fenil-etil)-6-fenil-3-(2-fenil-[1,3]ditiolán-2-il)-2H-pirán-2-on;
5.6- dihidro-4-hidroxi-3-[(2-izopropil-5-metil-fenil) - tio]-6-(2-fenil-etil)-6- [4- [ (piridin-3-il)-metoxi]-fenil] -2H-pirán-2-on;
5.6- dihidro-4-hidroxi-3- [ (2-izopropil-fenil)-tio] -6-fenil-6- [5-(benzil-amino)-2,2-dimetil-pentil]-2H-pirán-2-on;
5-[4-hidroxi-5- [(2-izopropil-fenil)-tio] - 6-oxo-2-fenil-3,6-dihidro-2H-pirán-2-il]-4,4-dimetil-pentánsav-benzil-amid;
1-[2-[4-hidroxi-5-[(2-izopropil-fenil)-tio]-6-oxo-2-fenil-3,6-dihidro-2H-pirán-2-il]-1-fenil-etil]-3-piridin-2-il-metil- karbamid,5.6- dihidro-4-hidroxi-6-(5-hidroxi-pentil)-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-6-fenil-2H-pirán-2-on;
5-[4-hidroxi-5-[(2-izopropil-5-metil-fenil)-tio]-6-OXO-2-fenil-3,6-dihidro-2H-pirán-2-il]-pentánsav-tercier-butil-észter;
- [4 - (4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-butil] -5,6-dihidro-4 -hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-6-fenil-2H-pirán-2-on;
1-[[3,5-dihidro-4-hidroxi-5-[(2-izopropil-fenil)-tio]-6-oxo-2-fenil-2H-pirán-2-il]-metil]-ciklohexil]-metil-karbaminsav-benzil-észter;
5.6- dihidro-4-hidroxi-6-fenil-3-(benzil-tio)-6-[2-(4-piridil)-etil]-2H-pirán-2-on;
5.6- dihidro-4-hidroxi-6 -[2 -(5-hidroxi-2-metil-fenil)-etil]-6-fenil-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on;
5,6-dihidro-4-hidroxi-6 -[2-[3-(4-mórfölinil)-fenil]-etil]-6-fenil-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on;
········ ·· · ··· • · · · ·· • · · · · • · ο · · · · ·· ·· · · · · · · ··
- 28 5.6- dihidro-4-hidroxi-6-(2-fenil-etil)-3-(benzil-tio)-6-(4-piridil) -2H-pirán-2-on;
5.6- dihidro-4-hidroxi-6-fenil-3-(benzil-tio)-6-[2-(2-tienil)-etil]-2H-pirán-2-on;
6-[2-(2-furil)-etil]-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on;
5.6- dihidro-4-hidroxi-6-fenil-3-(benzil-tio)-6-[2-(lH-pirrol-2 -il)-etil]-2H-pirán-2-on;
5-[4-hidroxi-5-[(2-izopropil-fenil)-tio]-6-oxo-2-fenil-3,6-dihidro-2H-pirán-2-il]-pentánsav-metil-észter;
5-[4-hidroxi-5-[(2-izopropil-fenil)-tio]-6-oxo-2-fenil-3,6-dihidro-2H-pirán-2-il]-pentánsav-etil-észter;
5-[4-hidroxi-5-[(2-izopropil-fenil)-tio]-6-oxo-2-fenil-3,6-dihidro-2H-pirán-2-il]-pentánsav-propil-észter;
5-[4-hidroxi-5-[(2-izopropil-fenil)-tio] -6-oxo-2-fenil-3,6-dihidro-2H-pirán-2-il]-pentánsav-izopropil-észter;
5-[4-hidroxi-5-[(2-izopropil-fenil)-tio] -6-oxo-2-fenil-3,6-dihidro-2H-pirán-2-il]-pentánsav-tercier-butil-észter;
5-[4-hidroxi-5- [ (2-izopropil-fenil)-tio]-6-oxo-2-fenil-3,6-dihidro-2H-pirán-2-il]-pentánsav-benzil-észter;
[3 -[4-hidroxi-5-[(2-izopropil-fenil)-tio] -6-oxo-2-fenil-3,6-di hidro-2H-pirán-2-il]-propil]-karbaminsav-tercier-butil-észter; [3-[4-hidroxi-5-[(2-izopropil-fenil)-tio]-6-oxo-2-fenil-3,6-di hidro-2H-pirán-2-il]-propil]-karbaminsav-benzil-észter;
l-benzil-3-[3-[4-hidroxi-5- [ (2-izopropil-fenil)-tio] -6-oxo-2-fenil-3,6-dihidro-2H-pirán-2-il]-propil]-karbamid;
• · ·
- 29 4-[4-hidroxi-5-[(2-izopropil-fenil)-tio]-6-oxo-2-fenil-3,6-dihidro- 2H-pirán- 2- il] -bután-l-szulfonsav-benzil-amid;
4-[4-hidroxi-5-[(2-izopropil-fenil)-tio]-6-oxo-2-fenil-3,6-dihidro- 2H-pirán- 2- il] -bután-l-szulfonsav-amid;
4-hidroxi-3 - [ (2-izopropil-5-metil-fenil)-tio]-6-fenil-5,6-dihidro-IH-piridin-2-on;
4-hidroxi-3-[(2-izopropil-5-metil-fenil)-tio]-6-fenil-6-(2-fenil-etil) -5,6-dihidro-lH-piridin-2-on;
3-hidroxi-2-[(2-izopropil-5-metil-fenil)-tio]-5-fenil-5-(2-fenil-etil) -ciklohex-2-enon;
3- hidroxi-2-[(2-izopropil-5-metil-fenil)-tio] -5-fenil-ciklohex-2-enon;
4- hidroxi-3-[(2-izopropil-5-metil-fenil)-szulfonil] -6-fenil-6-(2-fenil-etil)-5,6-dihidro-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3-(2-izopropil-benzoil)-6-fenil-6-(2-fenil-etil)-5,6-dihidro-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3-[metoxi-imino-(fenil)-metil] -6-fenil-6-(2-fenil-etil)-5,6-dihidro-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3-[metil-imino-(fenil)-metil] -6-fenil-6-(2-fenil-etil)-5,6-dihidro-2H-pirán-2-on;
2.3- dihidro-4'-hidroxi-3,3-dimetil-5'-[(2-izopropil-fenil)-tio] -spiro[4H-l-benzopirán-4,2'-[2H]pirán]-6'(3'H)-on;
2.3- dihidro-4'-hidroxi-2,2-dimetil-5'-[(5-metil-2-izopropil-fenil)-tio]-spiro[IH-indán-1,2'-[2H]pirán]-6'(3 Ή) -on;
2.3- dihidro-4'-hidroxi-5'-[(5-metil-2-izopropil-fenil)-tio]-spiro[IH-indán-1,2'-[2H]pirán]- 6' (3'H)-on;
4-hidroxi-5-[(5-metil-2-izopropil-fenil)-tio]-dispiro[ciklopropán-1,2'- (3Ή) - [1H] indén-1' , 2 - [2H] pirán] - 6 (3 H) -on;
3.4- dihidro-4'-hidroxi-5'-[(5-metil-2-izopropil-fenil)-tio]-spiro [naf tál in-1 (2H) , 2' - [2H] pirán] -6 ' (3 Ή) -on;
3.4- dihidro-4'-hidroxi-2,2-dimetil-5'-[(5-metil-2-izopropil- fenil) -tio] - spiro [naf tál in-1,2 ' - [2H] pirán] -6 ' (3 Ή) -on;
3',4'-dihidro-4-hidroxi-5-[(5-metil-2-izopropil-fenil)-tio]-dispiro[ciklopropán-1,2' (1Ή)naftálin-1',2-[2H]pirán]-6 (3H)-on;
4-hidroxi-3 -(2 -izopropil-fenoxi)-6-fenil-6-(2 -fenil-etil)-5,6-dihidro-2H-pirán-2-on;
4- hidroxi-3-(2-izopropil-5-metil-fenoxi)-6-fenil-6-(2-fenil-etil)-5,6-dihidro-2H-pirán-2-on;
3- (tercier-butil-fenoxi)-4-hidroxi-6-fenil-6-(2-fenil-etil)-5,6 -dihidro-2H-pirán-2-on;
5- [5-(2-ciklopentil-fenoxi)-4-hidroxi-6-oxo-2-fenil-3,6-dihidro
-2H-pirán-2-il]-pentánsav;
4- hidroxi-3-(2-izopropil-5-metil-fenoxi)-6-(2-fenil-etil)-6-pro pil- 5,6-dihidro-2H-pirán-2-on;
6- ciklopentil-metil-4-hidroxi-3-(2-izopropil-fenoxi)-6-fenil-5,6-dihidro-2H-pirán-2-on;
3-(ciklopropil-fenil-amino)-4-hidroxi-6-fenil-6-(2-fenil-etil)-5,6-dihidro-2H-pirán-2-on;
N-[3-[ciklopropil-[4-hidroxi-2-oxo-6-fenil-6-(2-fenil-etil)-5,6 -dihidro-2H-pirán-3-il]-amino]-fenil] -benzol-szulfonamid;
[3-[ciklopropil-[4-hidroxi-2-oxo-6-(2-fenil-etil)-6-propil-5,6-dihidro-2H-pirán-3-il]-amino]-fenil]-amid-kinolin-8-szulfonsav ······«· ·· · · · · · • · · · · · · • · · · · ···*· ···
3- (ciklopropil-fenil-amino)-4-hidroxi-6-(2-fenil-etil)-6-propil-5,6-dihidro-2H-pirán-2-on;
4- hidroxi-6-izobutil-6-(2-fenil-etil)-3-(fenil-propil-amino)-5,6 -dihidro-2H-pirán-2-on;
N-[4-hidroxi-2-oxo-6-fenil-6-(2-fenil-etil)-5,6-dihidro-2H-pirán-3-il]-N-fenil-metán-szulfonamid;
N-[6 -(2-benzo[1,3]dioxol-5-il-etil)-4-hidroxi-2-oxo-6-fenil-5,6 -dihidro-2H-pirán-3-il]-N-(3-metil-butil)-benzol-szulfonamid;
3- [ciklopentil-(ciklopentil-metil)-amino]-4-hidroxi-6-fenil-6-(2 -fenil-etil)-5,6-dihidro-2H-pirán-2-on;
4- hidroxi-3 -[metoxi-(fenil)-metil]-6-fenil-6-(2-fenil-etil)-5,6-dihidro-2H-pirán-2-on;
3-[ciklopentil-(ciklopentiloxi)-metil]-4-hidroxi-6-(2-fenil-etil)-6-propil-5,6-dihidro-2H-pirán-2-on;
3- (l-ciklopentiloxi-3-metil-butil)-4-hidroxi-6-(3-metil-butil)-6 -fenil-5,6-dihidro-2H-pirán-2-on;
6-ciklopentil-3-[ciklopentil-(izopropoxi)-metil]-4-hidroxi-6-(3-metil-butil)-5,6-dihidro-2H-pirán-2-on;
4- hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-6-(2-fenil-etil)-6-propil-5,6-dihidro-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-6-izobutil-3-[(2-izopropil-5-metil-fenil)-tio]-6-(2-fe ni1-etil)-5,6-dihidro-2H-pirán-2-on;
3- [(2-tercier-butil-furán-3-il)-tio]-4-hidroxi-6-fenil-6-(2-fenil-etil) -5,6-dihidro-2H-pirán-2-on;
4- hidroxi-3-[(3-izopropil-piridin-4-il)-tio] -6-fenil-6-(2-fenil-etil)-5,6-dihidro-2H-pirán-2-on;
3- [(2-ciklopentil-piridin-3-il)-tio]-4-hidroxi-6-pentil-6-fenil-5,6-dihidro-2H-pirán-2-on;
4- hidroxi-6-izobutil-3-[(3-izopropil-izoxazol-4-il)-tio]-6-(2-fenil-etil)-5,6-dihidro-2H-pirán-2-on;
5- [(2-izopropil-5-metil-fenil)-tio] -6-oxo-2-fenil-2-(2-fenil-etil)-3,6-dihidro-2H-pirán-4-il-ecetsav-észter;
2-[2-(benzo[1,3]dioxol-5-il)-etil]-5-[(2-izopropil-5-metil-fenil)-tio]-6-oxo-2-fenil-3,6-dihidro-2H-pirán-4-il-propionsav-észter;
5-[4-izobutiriloxi-5-[(2-izopropil-fenil)-tio]-6-oxo-2-fenil-3,6-dihidro-2H-pirán-2-il]-pentánsav;
N-[3 -[ciklopropil-[4-acetiloxi-5,6-dihidro-2-oxo-6-fenil-(2-fenil-etil)-2H-pirán-3-il]-metil]-fenil] -benzol-szulfonamid; propionsav-[5-[ciklopropil-3-[(fenil-szulfonil)-amino]-benzil]-3,6-dihidro-6-oxo-2,2-difenil-2H-pirán-4-il] -észter;
2,2-dimetil-vaj sav-[3,5-dihidro-6-oxo-2-(2-fenil-etil)-5-(1-fenil-propil)-2-propil-2H-pirán-4-il]-észter; és a fenil-ecetsav-[5-[ciklopropil-3-[(etil-szulfonil)-amino]-benzil] -3,6-dihidro-6-oxo-2-(2-fenil-etil)-2-propil-2H-pirán-4-il]-észter.
A jelen leírásban az alkilcsoport kifejezés egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-12 szénatomos szénhidrogén-csoportot jelent, ha nem adjuk meg másképp. Ilyen alkilcsoport például a metilcsoport, etilcsoport, n-propil-csoport, izopropilcsoport, n-butil-csoport, szekunder-butil-csoport, tereier-butil-csoport, n-pentil-csoport, n-hexil-csoport, n-heptil-csoport, n-oktil-csoport, n-nonil-csoport, n-decil-csoport, undecilcsoport és a
dodecilcsoport. Ezen alkilcsoportok egy vagy több helyen telítetlen kötést, például szén-szén kettőskötést vagy hármaskötést tartalmazhatnak. Az alkilcsoport lehet helyettesítetlen, vagy 1-3 csoporttal helyettesített, ilyen helyettesítők például a fentiekben meghatározott alkilcsoport, alkoxicsoport és tioalkoxicsoport, hidroxilcsoport, merkaptocsoport, nitrocsoport, halogénatom, aminocsoport, formilcsoport, karboxilcsoport, cianocsoport, -NH-CO-R, -CO-NH-, CO2R, -CO2R általános képletű csoport, arilcsoport és/vagy heteroarilcsoport, ahol az R helyén szereplő alkilcsoportok, arilcsoportok és heteroarilcsoportok jelentése a fenti.
A cikloalkilcsoport kifejezés egy 3-12 szénatomos szénhidrogén-gyűrűből leszármaztatható csoportot jelent, ha nem adjuk meg másképp, ilyen csoport például a ciklopropilcsoport, ciklobutilcsoport, ciklopentilcsoport, ciklohexilcsoport és az adamantilcsoport. Ahol ez lehetséges, a cikloalkilcsoport tartalmazhat kettőskötéseket. A cikloalkilcsoport lehet helyettesítetlen, vagy 1-3 csoporttal helyettesített, ilyen helyettesítők például a fentiekben meghatározott alkilcsoport, alkoxicsoport és tioalkoxicsoport, a hidroxilcsoport, merkaptocsoport, nitrocsoport, halogénatom, aminocsoport, formilcsoport, karboxilcsoport, cianocsoport, -NH-CO-R, -CO-NHR-, -CO2R, -COR általános képletű csoport, arilcsoport és/vagy heteroarilcsoport, ahol az R betűvel jelölt alkilcsoport, arilcsoport és heteroarilcsoport jelentése a fenti.
Az alkil-cikloalkil-csoport olyan cikloalkilcsoportot jelöl, amely alkilcsoporthoz kapcsolódik, ahol a ciklo- 34 alkilcsoport és az alkilcsoport jelentése a fenti.
Az alkoxicsoport és a tioalkoxicsoport valamely olyan, a fentiekben meghatározott alkilcsoportot jelent, amely oxigénatomon, illetve kénatomon keresztül kapcsolódik.
A spirociklus kifejezés olyan karbociklusra vagy heterociklusra vonatkozik, amelyben a gyűrűt alkotó atomok láncolatának két vége egy gyűrű vagy szénlánc egyetlen szénatomján találkozik.
Az arilcsoport aromás csoportot jelent, ilyen például a fenilcsoport, benzilcsoport, naftilcsoport, bifenililcsoport, pirenilcsoport, antracenilcsoport, fluorenilcsoport vagy valamely olyan kondenzált, gyűrűs csoport, amelyben a fenilcsoport, naftilcsoport és valamely 5- vagy 6-tagú, 0-3 heteroatomot tartalmazó gyűrűs csoportok közül kettő vesz részt, ilyen 5- vagy 6-tagú gyűrűs csoportok például a kinolonból, izokinolonból, indolból, indánból, benzofuránból, benzotiofénből, benzoxazolból, benzotiazolból, benzizoxazolból, kumarinból, benzimidazolból és más, hasonlókból leszármaztatható csoportok, amely arilcsoportok lehetnek helyettesítetlenek vagy 1-3 csoporttal helyettesítettek, ilyen helyettesítők a fentiekben meghatározott alkilcsoport, a fentiekben meghatározott alkoxicsoport, a fentiekben meghatározott tioalkoxicsoport, hidroxilcsoport, merkaptocsoport, nitrocsoport, halogénatom, aminocsoport, formilcsoport, karboxilcsoport, cianocsoport, -NHCOR, -CONHR, -CO2R, -COR általános képletű csoport, arilcsoport és/vagy heteroarilcsoport, ahol az R betűvel jelölt alkilcsoport, arilcsoport és a heteroarilcsoport jelentése a fenti.
A heteroarilcsoport és a heterociklusos csoport, amelyeket általában Ar jelzéssel jelölünk, heterociklusos csoportot jelent, ilyen csoportok például a 2- vagy 3-tienil-csoport, 2- vagy 3-furanil-csoport, 2- vagy 3-pirrolil-csoport, 2-, 4- vagy 5-imidazolil-csoport, 3-, 4- vagy 5-pirazolil-csoport, 2-, 4- vagy 5-tiazolil-csoport, 3-, 4- vagy 5-izotiazolil-csoport,
2- , 4- vagy 5-oxazolil-csoport, 3-, 4- vagy 5-izoxazolil-csoport,
3- vagy 5-1,2,4-triazolil-csoport, 4- vagy 5-1,2,3-triazolil-csoport, tetrazolilcsoport, 2-, 3- vagy 4-piridinil-csoport, 3-, 4vagy 5-piridazinil-csoport, 2-pirazinil-csoport, 2-, 4- vagy
5-pirimidinil-csoport, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- vagy 8-kinolinil-csoport, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- vagy 8-izokinolinil-csoport,
2-, 3-, 4-, 5-, 6- vagy 7-indolil-csoport, 2-, 3-, 4-, 5-, 6vagy 7-benzo[b]tienil-csoport, 2-, 4-, 5-, 6- vagy 7-benzoxazolil-csoport, 2-, 4-, 5-, 6- vagy 7-benzimidazolil-csoport,
2-, 4-, 5-, 6- vagy 7-benzotiazolil-csoport, 1- vagy 2-piperazinil-csoport, 2-, 3- vagy 4-morfolinil-csoport, 2-, 3- vagy
4- tiomorfolinil-csoport, 1-, 2- vagy 3-pirrolidinil-csoport,
2- vagy 3-tetrahidrofuranil-csoport, 2-, 3- vagy 4-tetrahidropiranil-csoport, 2-, 3- vagy 4-piperidinil-csoport, 1-, 2-, 4-,
5- vagy 6-tetrahidro-pirimidinil-csoport, 2-dioxolinil-csoport,
2-, 4- vagy 5-imidazolidinil-csoport, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6vagy 7-indolinil-csoport, amelyek bármelyike lehet helyettesítetlen, vagy egy vagy két csoporttal helyettesített, ilyen helyettesítő például a fentiekben meghatározott alkilcsoport, a fentiekben meghatározott arilcsoport, a fentiekben meghatározott alkoxicsoport, a fentiekben meghatározott tioalkoxicsoport,
- 36 hidroxilcsoport, merkaptocsoport, nitrocsoport, halogénatom, formilcsoport, aminocsoport, karboxilcsoport, cianocsoport, -NHCOR, -CO2R, -COR általános képletű csoport, ahol az R betűvel jelölt csoport jelentése a fentiekben meghatározott alkilcsoport vagy fenilcsoport.
A halogénatom lehet fluoratom, klóratom, brómatom vagy jódatom.
Egyes (1) általános képletű vegyületek képesek továbbá gyógyászatilag elfogadható savaddiciós és/vagy bázisokkal képzett sókat alkotni. E vegyületek valamennyi ilyen formája beletartozik a jelen találmány oltalmi körébe.
Az (1) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sói például a nem-toxikus, szervetlen savakkal, például a sósavval, salétromsavval, foszforsavval, kénsavval, bróm-hidrogénsavval, jód-hidrogénsavval, fluor-hidrogénsavval, foszforossavval és más, hasonlókkal képzett sók, valamint a nem-toxikus, szerves savakkal, például az alifás egyértékű és kétértékű karbonsavakkal, a fenilcsoporttal helyettesített alkánsavakkal, a hidroxilcsoporttal helyettesített alkánsavakkal, a kétértékű alkánsavakkal, aromás savakkal, alifás és aromás szulfonsavakkal és más, hasonlókkal képzett sók. Ilyen sók például a szulfát, piroszulfát, hidrogén-szulfát, szulfit, hidrogén- szulf it , nitrát, foszfát, monohidrogén-foszfát, dihidrogén-foszfát, metafoszfát, pirofoszfát, klorid, bromid, jodid, acetát, trifluor-acetát, propionát, kaprilát, izobutirát, oxalát, malonát, szukcinát, szuberát, szebacát, fumarát, maleát, mande37 lát, benzoát, klór-benzoát, metil-benzoát, dinitro-benzoát, ftalát, benzol-szulfonát, toluol-szulfonát, fenil-acetát, cifrát, laktát, maleát, tartarát, metán-szulfonát és más, hasonlók. Figyelembe vesszük továbbá az aminosavakkal képzett sókat, mint például az arginát és más, hasonlók, valamint a glükonátot és a galakturonátot [lásd például Berge, S. M. és munkatársai, Pharmaceutical Salts (Gyógyászatilag elfogadható sók), Journal of Pharmaceutical Science, 66, 1 - 19. (1977)] .
Az említett bázikus vegyületek savaddíciós sóit úgy állítjuk elő, hogy a szabad bázis formát valamely szokásos, önmagában ismert módon a kívánt savnak a sóképzéshez szükséges mennyiségével hozzuk érintkezésbe.
A gyógyászatilag elfogadható bázisokkal képzett addíciós sókat fémekkel vagy aminokkal, például alkálifémekkel, alkáli-földfémekkel vagy szerves aminokkal alakítjuk ki. A kationként használt fémek például a nátrium, kálium, magnézium, kalcium és más, hasonlók. Alkalmas aminok például az Ν,Ν'-dibenzil-etilén-diamin, klór-prokain, kolin, dietanol-amin, diciklohexil-amin, etilén-diamin, N-metil-glükamin és a prokain [lásd például Berge, S. M. és munkatársai, Pharmaceutical Salts (Gyógyászatilag elfogadható sók), Journal of Pharmaceutical Science, 66, 1 - 19. (1977)] .
Az említett savas jellegű vegyületek bázisokkal képzett addiciós sóit úgy állítjuk elő, hogy a szabad sav formát valamely szokásos, önmagában ismert módon a kívánt bázisnak a sóképzéshez szükséges mennyiségével hozzuk érintkezésbe.
A jelen találmány szerinti egyes vegyületek létez···· ···· *· « ···· • · · · · · · • · · · · ····· ··· ·· ·· ···· ·· ··
- 38 hetnek nem-szolvatált formában, valamint szolvatált formában is, beleértve a hidratált formákat is. A szolvatált formák, beleértve a hidratált formákat is, általában egyenértékűek a nem-szolvatált formákkal, és úgy tekintjük, hogy e formák is beletartoznak a jelen találmány oltalmi körébe.
A jelen találmány szerinti egyes vegyületekben egy vagy több királis centrum van, valamennyi ilyen centrum R(D)- vagy S(L)-konfigurációban lehet. A jelen találmány oltalmi köre magában foglalja valamennyi enantiomer és epimer formát, valamint ezek megfelelő keverékeit is.
A jelen találmány szerinti vegyületeket elkészíthetjük és adagolhatjuk nagyszámú orális (szájon át alkalmazott) vagy parenterális (a gyomor- és bélrendszer megkerülésével alkalmazott) dózisformában. így, adagolhatjuk a jelen találmány szerinti vegyületeket injekció útján, vagyis intravénásán (vénába), intramuszkulárisan (izomba), intrakután (bőrbe), szubkután (bőr alá), intraduodenálisan (vékonybélbe) vagy intraperitoneálisan (hasüregbe). Adagolhatjuk továbbá a jelen találmány szerinti vegyületeket belélegzés útján is, például az orron át. Ezenkívül, a jelen találmány szerinti vegyületeket transzdermálisan (bőrön át) is adagolhatjuk. A szakemberek előtt nyilvánvaló, hogy az alábbiakban ismertetett dózisformák hatóanyagként vagy valamely (1) általános képletű vegyületet, vagy egy (1) általános képletű vegyületnek megfelelő, gyógyászatilag elfogadható sót tartalmazhatnak.
Amikor a jelen találmány szerinti vegyületekből gyógyászati készítményeket állítunk elő, akkor az e célra használt, ···· ···· ·· · ···· • · · · · · · • · · · · «···· ··· ·· ·· ···· ·· ··
- 39 gyógyászatilag elfogadható vivőanyagok lehetnek szilárd vagy cseppfolyós halmazállapotúak. A szilárd gyógyszertormák lehetnek például porok, tabletták, pilulák, kapszulák, ostyatokok, kúpok és diszpergálható granulátumok. A szilárd halmazállapotú vivőanyag állhat egy vagy több anyagból, amelyek higítószerként, ízesítőszerként, kötőanyagként, konzerválószerként, a tabletták szétesését elősegítő szerekként, vagy a hatóanyagot magukba foglaló anyagként szolgálhatnak.
A porok esetében a vivőanyag finom eloszlású szilárd anyag, amelyet összekeverünk a finom eloszlású hatóanyaggal.
A tabletták esetében a hatóanyagot megfelelő arányban összekeverjük valamely olyan vivőanyaggal, amelynek megvannak a szükséges kötő tulajdonságai, majd a keveréket a kívánt alakra és méretre préseljük. A porok és tabletták előnyösen 5-10 %-tól körülbelül 70 %-ig terjedő mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak. Alkalmas vivőanyagok a magnézium-karbonát, magnézium-sztearát, talkum, cukor, laktóz, pektin, dextrin, keményítő, zselatin, tragakanta, metil-cellulóz, nátrium-karboxi-metil-cellulóz, az alacsony olvadáspontú viaszok, kakaóvaj és más, hasonlók. A készítmény kifejezést úgy értelmezzük, hogy ez magában foglalja azon készítményt is, amelyben a hatóanyag valamely kapszulát képző anyagba belefoglalva van jelen, vagyis e készítmény olyan kapszula, amelyben a hatóanyag más vivőanyagokkal együtt vagy azok nélkül van jelen, a vivőanyag körülveszi a hatóanyagot, és azzal kapcsolatban áll. Hasonló módon, a készítmény kifejezésbe beleértjük az ostyatokokat és a szögletes tablettákat is. Az orálisan (szájon át) adagolt szilárd dózisformákként tablet···· ·*·· ·· · ···· • « · · ·· 9
9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9
99 9999 ·· 99
- 40 tákat, porokat, kapszulákat, pirulákat, ostyatokokat és szögletes tablettákat használhatunk.
A kúpok előállítása céljából először egy alacsony olvadáspontú viaszt, például a zsírsav-gliceridek keverékét vagy kakaóvajat megolvasztunk, majd egyenletesen eloszlatjuk benne a hatóanyagot, például keverés útján. Ezután a megolvasztott, homogén keveréket alkalmas méretű öntőformákba öntjük, majd hagyjuk lehűlni, és ezáltal megszilárdulni.
A cseppfolyós halmazállapotú készítmények például az oldatok, szuszpenziók és az emulziók, például a vízzel vagy vizes propilén-glikol-oldatokkal készült ilyen elegyek. Parenterálisan (a gyomor- és bélrendszer megkerülésével), injekció formájában adagolt, cseppfolyós halmazállapotú készítményeket vizes polietilén-glikol-oldattal készült oldatok formájában állíthatunk elő.
Az orálisan adagolható vizes oldatokat úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot feloldjuk vízben, és kívánt esetben hozzáadunk alkalmas színezőanyagokat, ízesítőanyagokat, stabilizálószereket és/vagy sűrítőszereket.
Az orálisan adagolható vizes szuszpenziókat úgy készíthetjük el, hogy a finom eloszlású hatóanyagot egy viszkózus anyag segítségével diszpergáljuk vízben, ilyen viszkózus anyagok például a természetes és szintetikus mézgák, gyanták, metil-cellulóz, nátrium-karboxi-metil-cellulóz és más, hasonló, önmagában ismert szuszpendálószerek.
A készítmények között lehetnek olyan, szilárd formájú készítmények is, amelyeket kevéssel a felhasználás előtt orálisan adagolható, cseppfolyós halmazállapotú készítményekké kell alakítani. Ilyen cseppfolyós halmazállapotú készítmények lehetnek az oldatok, szuszpenziók és az emulziók. Az említett készítmények a hatóanyagon kívül tartalmazhatnak színezőanyagokat, ízesítőanyagokat, stabilizálószereket, puffer-anyagokat, természetes vagy mesterséges édesítőszereket, diszpergálószereket, sürítőszereket, az oldást elősegítő anyagokat és más, hasonlókat.
A gyógyászati készítmények előnyösen egységnyi dózist tartalmazó formában készülnek. Az ilyen formákban a készítményt dózisegységekre osztva állítjuk elő, e dózisegységek a hatóanyag megfelelő mennyiségeit tartalmazzák. Az egységnyi dózist tartalmazó forma lehet valamely becsomagolt készítmény, ahol a csomag a készítmény elkülönített mennyiségeit tartalmazza, ilyenek például a becsomagolt tabletták, kapszulák, valamint a fiolákba vagy ampullákba csomagolt porok. Továbbá, az egységnyi dózist tartalmazó forma lehet maga a kapszula, a kerek vagy szögletes tabletta vagy az ostyátok, vagy pedig lehet bármely említett forma megfelelő számú darabja, becsomagolt formában.
Az egységnyi dózist tartalmazó készítményben jelenlevő hatóanyag mennyisége 0,1 mg és 100 mg között, és előnyösen 0,5 mg és 100 mg között változhat, illetve ilyen értékre állítjuk be, mégpedig az alkalmazás céljától és a hatóanyag hatáserősségétől függően. Kívánt esetben a készítmény tartalmazhat más, a hatóanyaggal összeférhető gyógyászati hatóanyagokat is.
Ha a jelen találmány szerinti vegyületeket a gyógyászatban a retrovírus proteáz enzimek antagonistáiként, valamely retrovírus, beleértve a humán immunhiány vírust is, által oko- 42 zott fertőzés kezelésére szolgáló hatóanyagokként, vagy pedig az AIDS-nek tulajdonítható betegségek kezelésére szolgáló hatóanyagokként kívánjuk használni, akkor a jelen találmány szerinti gyógyászati eljárásban használt vegyületeket eleinte naponta és testtömeg kilogrammonként körülbelül 0,01 mg és körülbelül 100 mg közötti mennyiségben adagoljuk. Előnyösen a napi dózis testtömeg kilogrammonként körülbelül 0,01 mg és körülbelül 10 mg között van. A dózisok változóak lehetnek azonban az adott beteg szükségleteitől, a kezelni kívánt állapot súlyosságától és az alkalmazott vegyülettől függően. Egy adott helyzetben az alkalmas dózist a szakemberek meg tudják határozni. A kezelést általában kis dózisokkal kezdjük, amelyek az adott vegyület optimális dózisát nem érik el. Ezután kis lépésekben növeljük a dózist, mindaddig, amíg az adott körülmények között optimális hatást el nem érjük. Kívánt esetben a teljes napi dózist feloszthatjuk több részre, és a nap folyamán több részletben adhatjuk be.
Az 5,6-dihidro-piron-származékok általános szintézismódszerei
Az A-reakcióvázlat a (III) általános képletű, helyettesített dihidro-piron-származékok előállításának egyik módszerét szemlélteti .
Eszerint az (I) képletű acetecetsav-metil-észtert először tetrahidrofuránban vagy dietil-éterben, -20°C és +10°C közötti hőmérsékleten egy fém-hidriddel, előnyösen nátrium-hidriddel kezeljük, majd valamely oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy dietil-éterben, -20°C és +10°C közötti hőmérsékleten egy erősebb bázissal, általában n-butil-lítiummal kezeljük, így a dianiont készítjük el. Ezt követően a reakcióelegyhez egy meg···· ·»·· ·· · ··«· * · · · ·· · • · · · · • · · · · · · « felelően helyettesített aldehidet vagy ketont adunk, hagyjuk a reakciót további 15 perc és 24 óra közötti idő alatt lejátszódni, és végül az elegyet feldolgozzuk, így a (II) általános képletű β-keto-laktont (dihidro-piront) kapjuk. A (II) általános képletű vegyületből úgy állítjuk elő a (III) általános képletű pironokat mint célvegyületeket, hogy egy semleges bázist, például trietil-amint és/vagy nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazó etanolban vagy dimetil-formamidban mint oldószerben, 25°C és 80°C közötti hőmérsékleten egy alkalmas elektrofil reagenssel, például egy tiotoziláttal, egy alkil-halogeniddel vagy más, hasonlókkal reagáltatjuk .
A jelen találmány szerinti vegyületek fenti szintézisútja, valamint más szintézisútjai céljaira is, a kiindulási vegyületekben, a reakciók köztitermékeiben vagy a reakciók termékeiben jelenlévő, reakcióképes csoportokat egyes kémiai reakciók idejére olyan védőcsoportokkal védhetjük, amelyek a reakcióképes funkciós csoportokat egy-egy reakció körülményei között lényegében semlegessé teszik. [Lásd például: Protective Groups in Organic Synthesis (Védőcsoportok a szintetikus szerves kémiában), II. kiadás, szerkesztette: T. W. Green és P. G. Wuts, John Wiley & Sons, New York, NY, 1991]. így például az alábbiakban említett védőcsoportokat használhatjuk az egymással összemérhető reakcióképességű aminocsoportok, hidroxilcsoportok és más csoportok védésére: karbonsavakból leszármaztatható acilcsoportok, például f ormilcsoport, acetilcsoport, trif luor-acetil-csoport ,alkoxi-karbonil-csoportok, például etoxi-karbonil-csoport, tercier -bút oxi -karbonil -csoport , β,β,β-triklór-etoxi-karbonil-cső44 port, β-jód-etoxi-karbonil-csoport; ariloxi-karbonil-csoportok, például benziloxi-karbonil-csoport, p-metoxi-benziloxi-karbonil-csoport, fenoxi-karbonil-csoport; trialkil-szilil-csoportok, például trimetil-szilil-csoport és tercier-butil-dimetil-szilil-csoport; használhatunk továbbá olyan csoportokat, mint például a tritilcsoport, tetrahidropiranil-csoport, viniloxi-karbonil-csoport, o-nitro-fenil-szulfenil-csoport, difenil-foszfinil-csoport, p-toluol-szulfonil-csoport és benzilcsoport. A szintézis egy adott reakciójának kivitelezése után a védőcsoportokat önmagában ismert módszerekkel hasíthatjuk le. így például a tercier-butoxi-karbonil-csoportot savas hidrolízis útján, a tritilcsoportot hidrogenolízis útján, a tercier-butil-dimetil-szilil-csoportot fluorid-ionokkal való kezelés útján, és a β,β,β-triklór-etoxi-karbonil-csoportot cinkkel való kezelés útján távolíthatjuk el.
A B-reakcióvázlaton bemutatjuk a 3-as szénatomon helyettesített dihidro-piron-származékok egy további szintézismódját.
Eszerint az (I) képletű acetecetsav-észtert egy alkalmas oldószerben, például tetrahidrofuránban, dietil-éterben vagy alkoholban, -20°C és 10°C közötti hőmérsékleten valamely bázissal, például nátrium-hidriddel vagy nátrium-etiláttal kezeljük, majd a kapott aniont egy megfelelően helyettesített alkil-halogeniddel vagy benzil-halogeniddel, mégpedig szokásosan a bromiddal vagy jodiddal reagáltatjuk, így az (V) általános képletű, ahol
Y jelentése metiléncsoport, ketoészterhez jutunk. Egy másik módszer szerint eljárhatunk úgy • V*·
- 45 is, hogy a (IV) általános képletű klór-acetecetsav-észtert előnyösen egy alkalmas bázis, például trietil-amin, piperidin vagy piridin jelenlétében, egy alkalmas oldószerben, például diklór-metánban, -10°C és +25°C közötti hőmérsékleten egy tiollal reagáltatjuk, és így olyan (V) általános képletű ketoésztert állítunk elő, ahol
Y jelentése kénatom [lásd: see Z. Yoshida és munkatársai, Tetrahedron 26., 2987.
(1970)] . A szükséges tiolokat a megfelelő fenolokból vagy a Newman-Kwart-féle átrendeződéssel állíthatjuk elő [lásd például H. Kwart és H. Omura, J. Amer. Chem. Soc. 93, 7250. (1971); M. S. Newman és F. W. Hetzel, Org. Synth. Coll. Vol.
VI, 824. (1988); M. S. Newman és H. A. Karnes, J. Org. Chem. 31,
3980. (1966)], vagy pedig a megfelelő jód-benzolból nikkel katalizátor jelenlétében tiokarbamiddal végzett nukleofil helyettesítési reakció útján [K. Takagi, Chem. Letters, 1307. (1985)] .
Hasonló módon, a (IV) általános képletű vegyületet egy alkalmas oldószerben, például benzolban, dimetil-formamidban vagy tetrahidrofurán és hexametil-foszforsav-triamid elegyében, -10°C és 25°C közötti hőmérsékleten valamely alkoholáttal reagáltatva az
Y helyén oxigénatomot tartalmazó (V) általános képletű acetecetsav-észtert kapjuk [T. Sasaki és munkatársai, Tetrahedron, 38, 85. (1982)]. Ezután az (V) általános képletű köztitermékből az
A-reakcióvázlaton bemutatott általános módszerrel juthatunk a (VI) általános képletű dihidro-piron-származékokhoz.
A 3-as helyzetben aminocsoportot viselő analógokat a • ·
- 46 C-reakcióvázlattal szemléltetett módon állíthatunk elő.
E módszerben egy (VII) általános képletű észtert egy alkalmas oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy dietil-éterben, -78°C és 0°C közötti hőmérsékleten egy alkalmas bázissal, például lítium-diizopropil-amiddal kezelünk, majd az így kialakított aniont egy megfelelően helyettesített acilezőszerrel, például egy (VIII) általános képletű észterrel reagáltatjuk, így a (IX) általános képletű ketoésztert kapjuk. A (IX) általános képletű vegyületeket például egy alkalmas bázissal, mint például nátrium-hidroxiddal vagy egy nátrium-alkoholáttal való kezelés útján gyűrűbe zárjuk, és így a kívánt (X) általános képletű dihidro-piron-származékokhoz jutunk.
Bármely (III), (VI) vagy (X) általános képletű 4-hidroxi-2H-pirán-2-ont kialakíthatjuk oly módon, hogy az R-j_ és R2 csoportok valamelyikén egy alkalmas lehasadó csoportot (például halogénatomot, acetátcsoportot, tozilátcsoportot és más, hasonlókat) viseljen. Az ilyen lehasadó csoportokat primer vagy szekunder aminokkal helyettesíthetjük, és ezzel gazdagíthatjuk az R-|_ és/vagy R2 csoportok helyettesítőinek körét. Az ilyen helyettesítéseket alkoholban, dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban, -10°C és 125°C közötti hőmérsékleten végezzük. Hasonló módon, ha R-j_ vagy R2 tartalmaz egy karboxilcsoportot vagy ezzel rokon csoportot, akkor az ezen csoporton elvégzett további kémiai átalakítások révén ugyancsak bővíthetjük az R^_ és/vagy R2 csoportok helyettesítőinek körét. Ilyen reakciók lehetnek például az önmagában ismert módon elvégzett észteresítési vagy amidképzési reakciók.
Továbbá, bizonyos 4-hidroxi-2(1H)-piridinon-származékok, mint például a (XI) általános képletű vegyületek, ismertek [lásd például M. J. Ashton és munkatársai, Heterocycles, 28., (2) ,
1015. (1989)], ezeket az 5,6-dihidro-piron-származékokkal analóg, kívánt proteáz inhibitorokká és vírusellenes szerekké alakíthatjuk, ha a (II) általános képletű vegyületeknek a (III) általános képletű vegyületekké való átalakítására az A-reakcióvázlaton bemutatott módszerekhez hasonló reakciókba visszük azokat.
Helyettesített 1,3-ciklohexán-dion-származékokat a
Werbel által leírt módon állíthatunk elő [lásd J. Med. Chem. 35,
3429 - 3447. (1992) és az ott idézett közlemények]. Az 1,3-ciklohexán-dion-származékokat helyettesített analógokká alakíthatjuk, ha a (II) általános képletú vegyületeknek a (III) általános képletű vegyületekké való átalakításához hasonló reakciókba visszük azokat.
Tetrahidro-(tio)-pirán-2,4-dion-származékokat a 4,842,638 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett, valamint az abban említett közleményekben leirt módon állíthatunk elő. A tetrahidro-(tio)-pirán-2,4-dion-származékokat különféle helyettesített analógokká alakíthatjuk át, ha a (II) általános képletű vegyületeknek a (III) általános képletű vegyületekké való átalakításához hasonló reakciókba visszük azokat .
A 3-as helyzetben tiocsoportot tartalmazó származékokat a D-reakcióvázlattal szemléltetett módon is előállíthatunk.
E célból úgy járunk el, hogy egy (II) általános képletű dihidro-piront egy alkalmas oldószerben, például tercier-butanol48 bán 1 - 18 óra közötti reakcióidő alatt egy alkalmas brómozószerrel, például N-bróm-szukcinimiddel kezelünk. A kapott (XII) általános képletű brómozott köztiterméket általában egy alkalmas bázis, például piridin vagy piperidin jelenlétében, egy alkalmas oldószerben, például diklór-metánban, 0°C és +25°C közötti hőmérsékleten egy tiollal reagáltatjuk, így a kívánt (XIII) általános képletű termékhez jutunk.
A 3-as helyzetben szénatomon keresztül kapcsolódó helyettesítőt viselő származékok egy további lehetséges előállításmódját mutatjuk be az E-reakcióvázlaton.
Ennek értelmében egy (II) általános képletű dihidro-piront egy alkalmas savkloriddal reagáltatunk, majd a terméket a 4,842,638 számú (1989) amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett valamely eljárással átrendezve a (XV) általános képletű köztiterméket kapjuk. A (XV) általános képletű vegyület ketocsoportját egy alkalmas redukálószerrel, például nátrium-ciano-bór-hidriddel vagy katalizátor jelenlétében hidrogénnel metiléncsoporttá redukálva (XVI) általános képletű vegyületet kapunk.
Az F-reakcióvázlaton bemutatunk egy további lehetséges módszert bizonyos olyan 4-hidroxi-2H-pirán-2-on-származékok [például (III) vagy (VI) általános képletű vegyületek] előállítására, amelyek a reakcióvázlaton bemutatott típusú komplex amidcsoportot tartalmaznak az R-j_ és/vagy R2 helyén.
Az ehhez szükséges (XVII) általános képletű savat, amelyet irodalmi körülmények között állítunk elő, dimetil-formamid• ·
- 49 bán és diklór-metánban, 0°C és 75°C közötti hőmérsékleten gyűrűbe zárjuk, így a (XVIII) általános képletű laktont kapjuk. Ezután a lakton gyűrűjét oldószer nélkül, vagy valamely olyan oldószerben, mint például a toluol, 75 - 110°C hőmérsékleten egy megfelelően helyettesített aminnal felnyitjuk, így a (XIX) általános képletű keton-amidhoz jutunk. Ezt a (XIX) általános képletű amidot ezután az A-reakcióvázlaton bemutatott módon a dianionnal kezeljük, és így a (XX) általános képletű laktonhoz jutunk, amely azonos egy olyan (II) általános képletű vegyülettel, ahol R-j_ az új, amidcsoportot tartalmazó lánc.
A (XX) általános képletű vegyületeket az A-reakcióvázlat ismertetésénél bemutatott körülmények között alakíthatjuk át a célvegyületekké.
A jelen találmány szerinti vegyületek kétféle tautomer formában, vagyis az enol- és keto-formában létezhetnek, lásd az
A-reakcióvázlatot. Mindkét forma, valamint ezek keverékei is beletartoznak a jelen találmány szerinti vegyületek előnyös körébe .
A helyettesített fenil-propiofenon-származékokat úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő kalkonokat tetrahidrofuránban, %-os, bárium-szulfátra lecsapott palládium mint katalizátor jelenlétében hidrogénezzük.
A kalkonokat Kohler és Chadwell módszerével állítjuk elő [Org. Synth. Coll. Vol. I, 78. (1941)].
Az 5,6-dihidro-piron-származékok előállítási módszerei
1. számú általános módszer
Hexánnal kimosott nátrium-hidrid vízmentes tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához 0°C hőmérsékleten acetecetsav-metil-észtert csepegtetünk, és a reakcióelegyet 15 perc és 1 óra közötti ideig 0°C hőmérsékleten keverjük. Utána 0°C hőmérsékleten n-butil-lítiumot adunk hozzá, és az elegyet 15 perc és 1 óra közötti ideig 0°C hőmérsékleten keverjük. Ezt követően a dianionhoz hozzáadjuk az aldehid vagy keton tetrahidrofuránnal készült oldatát, és az elegyet 15 perc és 24 óra közötti ideig 0°C hőmérsékleten keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és további 15 perc és 24 óra közötti ideig keverjük. Ezután a reakcióelegyhez vizet adunk, majd az elegyet keverjük, a keverés tarthat 15 percig vagy ennél hosszabb ideig, akár éjszakán át is. Az elegyet dietil-éterrel kirázzuk, a vizes részt 0°C hőmérsékleten 2-6 normál sósavval pH = 1 - 2-re savanyítjuk, és a vizes részt etil-acetáttal vagy diklór-metánnal kirázzuk. A savas oldat kirázásával kapott szerves részeket egyesítjük, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk.
A. példa (+)-5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az 1. számú általános módszerrel állítjuk elő, 13,67 g acetecetsav-metil-észtert, 8,5 g nátrium-hidridet (60 %-os olajos diszperzió formájában), 73,6 ml 1,6 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot, 10 g benzaldehidet és 300 ml tetrahidrofuránt használva. Az aldehid hozzáadása után a reakcióelegyet 15 percig -78°C hőmérsékleten keverjük, majd hagy51 juk szobahőmérsékletre melegedni és éjszakán át keverjük. Az elegy betöményítése után a szilárd anyagot kiszűrjük, op.:
145-146°C.
1H-NMR-spektrum (CDCI3, delta):
2,8 - 3,05 (m, 2 Η), 3,5 (d, 1 Η), 3,7 (d, 1 Η), 5,7 (dd, 1 Η), 7,3 - 7,5 (m, 5 H).
B. példa (+)-5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-(2-metil-propil)-6-fenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az 1. számú általános módszerrel állítjuk elő, 12 g acetecetsav-metil-észtert, 4,3 g nátrium-hidridet (60 %-os olajos diszperzió formájában), 64,5 ml 1,6 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot, 10 g izovalerofenont és 300 ml tetrahidrofuránt használva. Az izovalerofenon hozzáadása után a reakcióelegyet 15 percig -78°C hőmérsékleten, majd 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A nyersterméket flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként hexán és etil-acetát 60:40-től 40:60-ig változó arányú elegyeit használjuk. A szilárd terméket dietil-éterrel eldörzsöljük, op.: 123,5-125°C.
4H-NMR-spektrum (CDCI3, delta):
0,81 (d, 3 Η) , 0,89 (d, 3 Η) , 1,6 - 1,7 (m, 1 Η) ,
1,91 (m, 2 Η) , 2,90 (d, 1 Η) , 2,95 (d, 1 Η) ,
3,25 (d, 1 Η) , 3,35 (d, 1 Η) , 7,25 - 7,45 (m, 5 H)
C. példa (+ )- 5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-(4-metoxi-fenil)-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az 1. számú általános módszerrel ···· ····
- 52 állítjuk elő, 5 ml acetecetsav-metil-észtert, 2,0 g nátrium-hidridet (60 %-os olajos diszperzió formájában), 25 ml 2,0 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot, 7,0 ml 4-metoxi-benzaldehidet és
150 ml tetrahidrofuránt használva. Az aldehid hozzáadása után a reakcióelegyet 15 percig 0°C hőmérsékleten keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és éjszakán át keverjük. A nyersterméket dietil-éterrel eldörzsölve szilárd anyagot kapunk, op.: 159-162°C (bomlik).
1H-NMR-spektrum (CDCI3, delta):
2,91 (dd, 2 Η), 3,57 (dd, 2 Η), 3,83 (s, 3 Η), 5,66 (dd, 1 Η), 6,93-6,97 (m, 2 Η), 7,30 - 7,34 (m, 2 H).
D. példa ( + )- 5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-[4-(metil-tio)-fenill -2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az 1. számú általános módszerrel állítjuk elő, 10 ml acetecetsav-metil-észtert, 4,0 g nátrium-hidridet (60 %-os olajos diszperzió formájában), 60 ml 1,6 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot, 18,8 ml 4-metil-tio-benzaldehidet és 200 ml tetrahidrofuránt használva. Az aldehid hozzáadása után a reakcióelegyet 15 percig 0°C hőmérsékleten keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és éjszakán át keverjük. A nyersterméket dietil-éterrel eldörzsölve szilárd anyagot kapunk, op.: 139-141°C.
1H-NMR-spektrum (CDCI3, delta):
2,51 (s, 3 Η), 2,92 (dd, 2 Η), 3,58 (dd, 2 Η), 5,68 (dd, 1 Η), 7,27-7,31 (m, 4 H).
E. példa (+)-5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-(4-metil-fenil)-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az 1. számú általános módszerrel állítjuk elő, 10 ml acetecetsav-metil-észtert, 3,7 g nátrium-hidridet (60 %-os olajos diszperzió formájában), 58 ml 1,6 mólos hexános n-butil-lltium-oldatot, 10,9 ml p-tolualdehidet és
250 ml tetrahidrofuránt használva. Az aldehid hozzáadása után a reakcióelegyet 15 percig 0°C hőmérsékleten keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és éjszakán át keverjük. A nyersterméket dietil-éterrel eldörzsölve szilárd anyagot kapunk, op.: 138-139°C.
1H-NMR-spektrum (CDCl3, delta):
2,39 (s, 3 Η), 2,93 (dd, 2 Η), 3,58 (dd, 2 Η), 5,69 (dd, 1 Η), 7,23-7,31 (m, 4 H).
F. példa (+)-6-[4-(Tercier-butil)-fenill-5,6-dihidro-4-hidroxi-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az 1. számú általános módszerrel állítjuk elő, 5,0 ml acetecetsav-metil-észtert, 2,0 g nátrium-hidridet (60 %-os olajos diszperzió formájában), 31,5 ml 1,6 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot, 9,0 ml 4 -(tercier-butil)-benzaldehidet és 100 ml tetrahidrofuránt használva. Az aldehid hozzáadása után a reakcióelegyet 15 percig 0°C hőmérsékleten keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és éjszakán át keverjük.
A nyersterméket dietil-éterrel eldörzsölve szilárd anyagot kapunk, op.: 164-165°C.
···· ····
- 54 'H-NMR-spektrum (CDCI3, delta) :
1,33 (s, 9 Η), 2,94 (dd, 2 Η), 3,59 (dd, 2 Η), 5,69 (dd, 1 Η), 7,31-7,47 (m, 4 H).
G. példa (+)-6-(4-Klór-fenil)-5,6-dihidro-4-hidroxi-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az 1. számú általános módszerrel állítjuk elő, 10 ml acetecetsav-metil-észtert, 3,9 g nátrium-hidridet (60 %-os olajos diszperzió formájában), 58 ml 1,6 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot, 13,5 g 4-klór-benzaldehidet és
250 ml tetrahidrofuránt használva. Az aldehid hozzáadása után a reakcióelegyet 15 percig 0°C hőmérsékleten keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és éjszakán át keverjük. A nyersterméket dietil-éterrel eldörzsölve szilárd anyagot kapunk, op.: 149-150°C.
1H-NMR-spektrum (CDCI3, delta):
2,83 (dd, 1 Η), 2,95 (dd, 1 Η), 3,60 (dd, 2 Η), 5,67 (dd, 1 Η), 7,33-7,44 (m, 4 H).
H. példa ( +)- 6 -(3-Klór-fenil)-5,6-dihidro-4-hidroxi-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az 1. számú általános módszerrel állítjuk elő, 5,0 ml acetecetsav-metil-észtert, 2,0 g nátrium-hidridet (60 %-os olajos diszperzió formájában), 25 ml 2,0 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot, 6,5 ml 3-klór-benzaldehidet és
150 ml tetrahidrofuránt használva. Az aldehid hozzáadása után a reakcióelegyet 15 percig 0°C hőmérsékleten keverjük, majd hagy·· · ·
- 55 juk szobahőmérsékletre melegedni és éjszakán át keverjük. A nyersterméket dietil-éterrel eldörzsölve szilárd anyagot kapunk, op.: 122-124°C.
1H-NMR-spektrum (CDCI3, delta):
2,83 (dd, 1 Η), 2,96 (dd, 1 Η), 3,60 (dd, 2 Η), 5,68 (dd, 1 Η), 7,25-7,42 (m, 4 H).
I. példa ( + )- 5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-(4-benziloxi-fenil) -2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az 1. számú általános módszerrel állítjuk elő, 5,0 ml acetecetsav-metil-észtert, 2,0 g nátrium-hidridet (60 %-os olajos diszperzió formájában), 25 ml 2,0 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot, 12,0 g 4-benziloxi-benzaldehidet és 150 ml tetrahidrofuránt használva. Az aldehid hozzáadása után a reakcióelegyet 15 percig 0°C hőmérsékleten keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és éjszakán át keverjük. A nyersterméket dietil-éterrel eldörzsölve szilárd anyagot kapunk, op.: 165-166°C.
4H-NMR-spektrum (CDCI3, delta):
2,91 (dd, 2 Η), 3,56 (dd, 2 Η), 5,09 (s, 2 Η), 5,65 (dd, 1 Η), 6,98-7,04 (m, 2 Η), 7,30 - 7,44 (m, 7 H).
J. példa (+)- 6 -(1,1'-Bifenil)-4-il-5,6-dihidro-4-hidroxi-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az 1. számú általános módszerrel állítjuk elő, 13,0 g acetecetsav-etil-észtert, 5,3 g nátrium-hidridet (50 %-os olajos diszperzió formájában), 60 ml 1,6 mólos
- 56 hexános n-butil-lítium-oldatot, 16,3 g 4-bifenilil-karboxaldehidet és 300 ml tetrahidrofuránt használva. Az aldehid hozzáadása után a reakcióelegyet 15 percig 0°C hőmérsékleten keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és éjszakán át keverjük. A nyersterméket dietil-éterrel eldörzsölve szilárd anyagot kapunk, op.: 150-152°C.
-'-H-NMR-spektrum (CDCI3, delta) :
2,97 (dd, 2 Η), 3,60 (dd, 2 Η), 5,77 (dd, 1 Η),
7,27 - 7,68 (m, 9 H).
K. példa ( + )- 6-ΓΓ(1,1'-Bifenil)-4-il-oxi]-metill -5,6-dihidro-4-hidroxi-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az 1. számú általános módszerrel állítjuk elő, 4,76 g acetecetsav-metil-észtert, 1,97 g nátrium-hidridet (50 %-os olajos diszperzió formájában), 19,5 ml 2,1 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot, 8,7 g [(1,1'-bifenil)-4-il-oxi]-acetaldehidet és 200 ml tetrahidrofuránt használva. Az aldehid hozzáadása után a reakcióelegyet 60 percig 0°C hőmérsékleten keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és éjszakán át keverjük. A nyersterméket dietil-éterrel eldörzsölve szilárd anyagot kapunk, op.: 152-154°C.
1H-NMR-spektrum (CDCI3, delta):
2,83 (dd, 1 Η), 2,95 (dd, 1 Η), 3,61 (dd, 2 Η), 4,23 (dd, 1 Η), 4,38 (dd, 1 Η), 5,03 - 5,07 (m, 1 Η),
6,94 - 6,98 (m, 2 Η), 7,30 - 7,57 (m, 7 H).
···· ···· ····
- 57 L. példa (+)-6-(1,1'-Bifenil)-4-il-6-buti!-5,6-dihidro-4-hidroxi-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az 1. számú általános módszerrel állítjuk elő, 13 g acetecetsav-etil-észtert, 5,3 g nátrium-hidridet (60 %-os olajos diszperzió formájában), 60 ml 1,6 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot, 21 g 1-(1,1'-bifenil)-4-il-l-pentanont és 300 ml tetrahidrofuránt használva. A keton hozzáadása után a reakcióelegyet 15 percig -78°C hőmérsékleten, majd 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A nyers reakcióelegyból szilárd anyagot kapunk, amelyet diklór-metánnal, majd kétszer etil-acetáttal mosunk, op.: 165-170°C.
1H-NMR-spektrum (DMSO-dg, delta):
0,7 - 1,9 (m, 7 Η), 2,0 (m, 2 Η), 3,0 (s, 2 Η), 4,9 (s, 1 Η) , 7,3 - 7,8 (m, 9 Η) , 11,3 (s, 1 H) .
M. példa (+ )-4 -(2,3-Dihidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-pirán-2-il)-benzonitril
A cím szerinti vegyületet az 1. számú általános módszerrel állítjuk elő, 5,0 ml acetecetsav-metil-észtert, 2,0 g nátrium-hidridet (60 %-os olajos diszperzió formájában), 25 ml 2,0 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot, 7,6 g 4-ciano-benzaldehidet és
150 ml tetrahidrofuránt használva. Az aldehid hozzáadása után a reakcióelegyet 10 percig 0°C hőmérsékleten keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és éjszakán át keverjük. A nyersterméket dietil-éterrel eldörzsölve szilárd anyagot kapunk,
- 58 op.: 149-152°C.
'H-NMR-spektrum (CDCI3, delta):
2,80 (dd, 1 H), 2,99 (dd, 1 H), 3,65 (dd, 2 H), 5,75 (dd, 1 H) , 7,55 (d, 2 H) , 7,75 . (d, 2 H) .
N. példa ( + )-6 - (4-Trifluor-metil-fenil)-5,6-dihidro-4-hidroxi-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az 1. számú általános módszerrel állítjuk elő, 10 ml acetecetsav-metil-észtert, 3,7 g nátrium-hidridet (60 %-os olajos diszperzió formájában), 58 ml 1,6 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot, 11,5 g 4-trifluor-metil-benzaldehidet és 250 ml tetrahidrofuránt használva. Az aldehid hozzáadása után a reakcióelegyet 10 percig 0°C hőmérsékleten, majd 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. A nyersterméket dietil-éterrel eldörzsölve szilárd anyagot kapunk, op.: 155-156°C.
-'-H-NMR-spektrum (CDCI3, delta) :
2,83 (dd, 1 H), 2,99 (dd, 1 H), 3,58 (dd, 2 H), 5,76 (dd, 1 H), 7,50-7,76 (m, 4 H).
O. példa ( + )- 6-(3,5-Diklór-fenil)-5,6-dihidro-4 -hidroxi-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az 1. számú általános módszerrel állítjuk elő, 2,5 ml acetecetsav-metil-észtert, 1,0 g nátrium-hidridet (60 %-os olajos diszperzió formájában), 12,5 ml 2,0 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot, 5,1 g 3,5-diklór-benzaldehidet és 75 ml tetrahidrofuránt használva. Az aldehid hozzá·»·· ···· ·· • · · · * · · • · · · · ·· ·· ····
- 59 adása után a reakcióelegyet 10 percig 0°C hőmérsékleten keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és éjszakán át keverjük. A nyersterméket dietil-éterrel eldörzsölve szilárd anyagot kapunk, op.: 135-137°C.
^H-NMR-spektrum (CDCI3, delta):
2,78 (dd, 1 H), 2,97 (dd, 1 H), 3,63 (dd, 2 H), 5,64 (dd, 1 H), 7,31-7,40 (m, 3 H).
P. példa (+)-5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-(pentafluor-fenil)-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az 1. számú általános módszerrel állítjuk elő, 2,5 ml acetecetsav-metil-észtert, 1,0 g nátrium-hidridet (60 %-os olajos diszperzió formájában), 12,5 ml 2,0 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot, 3,4 ml pentafluor-benzaldehidet és 75 ml tetrahidrofuránt használva. Az aldehid hozzáadása után a reakcióelegyet 10 percig 0°C hőmérsékleten keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és éjszakán át keverjük. A nyersterméket dietil-éterrel eldörzsölve szilárd anyagot kapunk, op.: 176-178°C.
J-H-NMR-spektrum (CDCI3, delta):
2,89 (dd, 1 H), 3,15 (dd, 1 H), 3,70 (dd, 2 H), 6,02 (dd, 1 H).
0. példa ( +)-5,6-Dihidro-4-hidroxi-6 -(3-metil-fenil)-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az 1. számú általános módszerrel ··· ···· ·· • · · · • · · • · · · ·· ·· ···· állítjuk elő, 2,0 ml acetecetsav-metil-észtert, 0,8 g nátrium-hidridet (60 %-os olajos diszperzió formájában), 10 ml 2,0 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot, 2,6 ml 3-metil-benzaldehidet és
100 ml tetrahidrofuránt használva. Az aldehid hozzáadása után a reakcióelegyet 10 percig 0°C hőmérsékleten keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és éjszakán át keverjük. A nyersterméket dietil-éterrel eldörzsölve szilárd anyagot kapunk, op.: 137-138°C.
1H-NMR-spektrum (CDC13, delta):
2,38 (s, 3 Η), 2,88 (dd, 1 Η), 2,95 (dd, 1 Η), 3,57 (dd, 2 Η), 5,68 (dd, 1 Η), 7,16 - 7,33 (m, 4 H).
R. példa (+)-6-(2-Klór-fenil)-5,6-dihidro-4-hidroxi-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az 1. számú általános módszerrel állítjuk elő, 2,5 ml acetecetsav-metil-észtert, 1,0 g nátrium-hidridet (60 %-os olajos diszperzió formájában), 12,5 ml 2,0 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot, 3,3 ml 2-klór-benzaldehidet és ml tetrahidrofuránt használva. Az aldehid hozzáadása után a reakcióelegyet 10 percig 0°C hőmérsékleten, majd 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A nyersterméket dietil-éterrel eldörzsölve szilárd anyagot kapunk, op.: 124-125°C.
1H-NMR-spektrum (CDCl3, delta):
2,63,(dd, 1 Η), 3,10 (dd, 1 Η), 3,68 (dd, 2 Η), 6,07 (dd, 1 Η), 7,3-7,65 (m, 4 H).
S. példa ···· ···«
- 61 (+)-6-Butil-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az 1. számú általános módszerrel állítjuk elő, 2,7 ml acetecetsav-metil-észtert, 1,1 g nátrium-hidridet (60 %-os olajos diszperzió formájában), 12,5 ml 2,0 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot, 5,1 ml valerofenont és 125 ml tetrahidrofuránt használva. A keton hozzáadása után a reakcióelegyet 10 percig 0°C hőmérsékleten keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és éjszakán át keverjük. A nyersterméket dietil-éterrel eldörzsölve szilárd anyagot kapunk, op.: 124-126°C -'-H-NMR-spektrum (CDCI3, delta):
0,85 (t, 3 Η), 1,28 (m, 4 Η), 1,97 (m, 2 Η), 2,90 (dd, 2 Η), 3,30 (dd, 2 Η), 7,28 - 7,42 (m, 5 H).
T. példa (+)-5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-propil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az 1. számú általános módszerrel állítjuk elő, 5 mmól acetecetsav-metil-észtert, 5,5 mmól nátrium-hidridet (60 %-os olajos diszperzió formájában), 5,5 mmól 1,6 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot, 5,5 mmól butirofenont és ml tetrahidrofuránt használva. A keton hozzáadása után a reakcióelegyet 1,5 órán át 0°C hőmérsékleten keverjük. Utána telített ammónium-klorid-oldatra öntjük és etil-acetáttal kirázzuk. A szerves részt magnézium-szulfáton megszárítjuk, az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként hexán és etil-acetát 80:20 arányú elegyét használjuk. Az aldol típusú terméket 100 ml 0,1 normál nátrium-hidroxid-oldattal 3,5 órán át szobahőmérsékleten ···· ···· «fe • · · · • * « • · · · · ·· ·· ···· keverjük, majd a reakcióelegyet az 1. számú általános módszer leírásában ismertetett módon dolgozzuk fel. A terméket dietil-éterrel eldörzsölve szilárd anyagot kapunk, op.: 131,5-132°C. 1H-NMR-spektrum (CDCI3, delta):
0,88 (t, 3 Η), 1,1 - 1,4 (m, 2 Η), 1,95 (m, 2 Η), 2,90
(d, 1 Η) , 2,92 (d, 1 Η) , 3,25 (d, 1 Η), 3,35 (d, 1 Η) ,
7,2 - 7,4 (m, 5 H).
U. példa ( + )- 5,6-Dihidro-6-pentil- 6 -fenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az 1. számú általános módszerrel állítjuk elő, 10 mmól acetecetsav-metil-észtert, 11 mmól nátrium-hidridet (60 %-os olajos diszperzió formájában), 10,5 mmól
1,6 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot, 10 mmól hexanofenont és 28 ml tetrahidrofuránt használva. A reakcióelegy betöményítése során szilárd anyag válik ki, amelyet dietil-éterrel eldörzsölünk és kiszűrünk, op.: 123-124°C.
1H-NMR-spektrum (CDCI3, delta):
0,83 (t, 6 Η) , 1,1 - 1,4 (m, 6 Η), 1,9 -2,0 (m, 2 Η) ,
2,90 (d, 1 Η) , 2,92 (d, 1 Η) , 3,25 (d, 1 Η), 3,35
(d, 1 H) , 7,2 - 7,5 (m, 5 H) .
V. példa (+)-5,6-Dihidro-6-(3-metil-butil)-6-fenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az 1. számú általános módszerrel állítjuk elő, 25 mmól acetecetsav-metil-észtert, 27,5 mmól nátrium-hidridet (60 %-os olajos diszperzió formájában), 26,25 mmól ···· ··*·
- 63 1,6 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot, 25 mmól izohexanofenont és 70 ml tetrahidrofuránt használva. A reakcióelegy betöményítése során szilárd anyag válik ki, amelyet dietil-éterrel eldörzsölünk és kiszűrünk, op.: 134-136°C.
1-H-NMR-spektrum (CDCI3, delta) :
0,83 (dd, 6 Η), 1,1 - 1,3 (m, 2 Η), 1,4 - 1,6 (m, 1 Η), 1,9 - 2,1 (m, 2 Η), 2,90 (d, 1 Η), 2,92 (d, 1 Η), 3,25 (d, 1 Η), 3,35 (d, 1 Η), 7,2 - 7,5 (m, 5 H).
W. példa (+)- 5,6-Dihidro-6,6-difenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az 1. számú általános módszerrel állítjuk elő, 20 mmól acetecetsav-metil-észtert, 22 mmól nátrium-hidridet (60 %-os olajos diszperzió formájában), 21 mmól
1,6 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot, 20 mmól benzofenont és 70 ml tetrahidrofuránt használva. A reakcióelegy betöményítése során szilárd anyag válik ki, amelyet dietil-éterrel eldörzsölünk és kiszűrünk, op.: 170,5-173°C.
1H-NMR-spektrum (CDCI3, delta):
3,18 (s, 2 Η), 3,4 (s, 2 Η), 7,3 - 7,5 (m, 10 H).
X. példa (+)-5,6-Dihidro-6-fenil-6-(2-fenil-etil)-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az 1. számú általános módszerrel állítjuk elő, 25 mmól acetecetsav-metil-észtert, 27,5 mmól nátrium-hidridet (60 %-os olajos diszperzió formájában), 26,25 mmól
1,6 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot, 25 mmól 3-fenil-propio64 fenont és 70 ml tetrahidrofuránt használva. A reakcióelegy betöményítése során szilárd anyag válik ki, amelyet dietil-éterrel eldörzsölünk és kiszűrünk, op. : 130-130,55°C.
-'-H-NMR-spektrum (CDCI3, delta):
2,2 - 2,4 (m, 2 Η), 2,4 - 2,6 (m, 1 Η), 2,6 - 2,8 (m, 1 Η), 2,9 (d, 1 Η), 3,0 (d, 1 Η), 3,3 (d, 1 Η),
3,4 (d, 1 Η), 7,0 - 7,5 (m, 15 H).
Y. példa (+)-5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-fenil-2(1H)-piridinon
A cím szerinti vegyületet úgy állítjuk elő, hogy az Ashton és munkatársai módszerével [Heterocycles, 28., (2) 1015. (1989)] előállított 6-fenil-2,4-dioxo-piperidin-3-karbonsav-metil-észtert Toda és munkatársai módszerével [J. Antibiotics 23., (2) 173.
(1980)], acetonitrilben forralva dekarboxilezzük. Az oldószer ledesztillálása után szilárd terméket kapunk, op.: 166-169°C.
1H-NMR-spektrum (CDCI3, delta):
2,77 (dd, 1 Η), 2,90 (dd, 1 Η), 3,38 (s, 2 Η), 4,80 (dd, 1 Η), 6,40 (s, 1 Η), 7,32 - 7,46 (m, 5 H).
Z. példa (+)-5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-fenoxi-meti1-6-fenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az 1. számú általános módszerrel állítjuk elő, 0,85 ml acetecetsav-metil-észtert, 350 mg nátrium-hidridet (60 %-os olajos diszperzió formájában), 5 ml 1,6 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot, 2,0 g 2-fenoxi-l-fenil-etanont és ml tetrahidrofuránt használva. A keton hozzáadása után a • · reakcióelegyet 15 percig 0°C hőmérsékleten keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és 1 órán át keverjük. A nyersterméket dietil-éterrel eldörzsölve szilárd anyagot kapunk, op.:
133-135°C.
1H-NMR-spektrum (DMSO-dg, delta):
3,03 (d, 1 Η), 3,35 (d, 1 Η), 4,18 (dd, 2 Η), 4,90 (s, 1 Η), 6,92 - 6,95 (m, 3 Η), 7,24 - 7,49 (m, 7 Η), 11,56 (s, 1 H).
Al. példa ( + )- 6-(2-Benzo Í1,3]dioxol-5-il-etil)-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az 1. számú általános módszerrel állítjuk elő, 0,22 ml acetecetsav-metil-észtert, 90 mg nátrium-hidridet (60 %-os olajos diszperzió formájában), 1 ml 2,1 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot, 500 mg 3-(3,4-metiléndioxi-fenil)-propiofenont és 15 ml tetrahidrofuránt használva. A keton hozzáadása után a reakcióelegyet 15 percig 0°C hőmérsékleten keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és 2 órán át keverjük. A nyersterméket dietil-éterrel eldörzsölve szilárd anyagot kapunk, op.: 112-114°C.
1H-NMR-spektrum (CDCl3, delta):
2,20 - 2,28 (m, 2 Η), 2,37 - 2,44 (m, 1 Η), 2,61 - 2,69 (m, 1 Η), 2,95 (dd, 2 Η), 3,32 (dd, 2 Η), 5,90 (s, 2
Η), 6,52 - 6,70 (m, 3 Η), 7,33 - 7,44 (m, 5 H).
···· ····
- 66 BI, példa (+)-6-[2-(3,4-Diklór-fenil)-etil]-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az 1. számú általános módszerrel állítjuk elő, 1,7 ml acetecetsav-metil-észtert, 630 mg nátrium-hidridet (60 %-os olajos diszperzió formájában), 9,85 ml 1,6 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot, 4,0 g 3-(3,4-diklór-fenil)-propiofenont és 150 ml tetrahidrofuránt használva. A keton hozzáadása után a reakcióelegyet 15 percig 0°C hőmérsékleten keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és 4 órán át keverjük. A nyersterméket dietil-éterrel eldörzsölve szilárd anyagot kapunk, op.: 145-147°C.
1H-NMR-spektrum (CDC13, delta):
2,18 - 2,35 (m, 2 Η), 2,39 - 2,50 (m, 1 Η), 2,68 - 2,80 (m, 1 Η), 2,96 (dd, 2 Η), 3,36 (dd, 2 Η), 6,90 - 7,50 (m, 8 H) .
Cl. példa (+)-6-[2-(4-Fluor-fenil)-etil]-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az 1. számú általános módszerrel állítjuk elő, 3,1 ml acetecetsav-metil-észtert, 1,2 mg nátrium-hidridet (60 %-os olajos diszperzió formájában), 18 ml 1,6 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot, 6,0 g 3-(4-fluor-fenil)-propiofenont és 200 ml tetrahidrofuránt használva. A keton hozzáadása után a reakcióelegyet 15 percig 0°C hőmérsékleten keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és 4 órán át keverjük. A ···· ···«
- 67 nyersterméket dietil-éterrel eldörzsölve szilárd anyagot kapunk, op.: 155-157°C.
-’-H-NMR-spektrum (CDCl3, delta):
2,23 - 2,29 (m, 2 Η), 2,42 - 2,52 (m, 1 Η), 2,67 - 2,78 (m, 1 Η), 2,97 (dd, 2 Η), 3,35 (dd, 2 Η), 7,34 - 7,47 (m, 5 Η), 6,91-7,07 (m, 4 H).
Dl. példa (+)-5,6-Dihidro-6-hexil-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az 1. számú általános módszerrel állítjuk elő, 25 mmól acetecetsav-metil-észtert, 27,5 mmól nátrium-hidridet (60 %-os olajos diszperzió formájában), 26,25 mmól
1,6 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot, 25 mmól heptanofenont és 70 ml tetrahidrofuránt használva. A reakcióelegy betöményítése során szilárd anyag válik ki, amelyet dietil-éterrel eldörzsölünk és kiszűrünk, op.: 119-120,5°C.
-’-H-NMR-spektrum (CDCI3, delta):
0,84 (t, 3 Η) , 1,1 - 1,4 (m, 8 Η) , 1,9 - 2,0 (m, 2 Η) ,
2,89 (d, 1 Η) , 2,93 (d, 1 Η) , 3,24 (d, 1 Η) , 3,35
(d, 1 Η) , , 7,2 - 7,5 (m, 5 H) .
El. példa (+)-5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-(4-metil-pentil)-6-fenil-2H-pirán-2 - on
A cím szerinti vegyületet az 1. számú általános módszerrel állítjuk elő, 14,2 mmól acetecetsav-metil-észtert, 15,6 mmól nátrium-hidridet (60 %-os olajos diszperzió formájában), 14,9 ·♦··
- 68 mmól 1,6 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot, 14,2 mmól izoheptanofenont és 50 ml tetrahidrofuránt használva. Az izoheptanofenont úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő savkloridot a Vogel által szerkesztett műben leírt módon [Practical Organic Chemistry (Gyakorlati szerves kémia) 1978, 770-775.] benzolban alumínium-kloriddal reagáltatjuk. A reakcióelegy betöményítése során szilárd anyag válik ki, amelyet etil-acetátból átkristályosítunk, op.: 124-125°C.
1H-NMR-spektrum (CDC13, delta):
0,80 (dd, 6 Η), 1,1 - 1,2 (m, 2 Η), 1,15 - 1,40 (m, 2 H)
1,4 - 1,5 (m, 1 Η), 1,9 - 2,0 (m, 2 Η), 2,88 (d, 1 Η),
2,9 (d, 1 Η), 3,2 (d, 1 Η), 3,3 (d, 1 Η), 7,2 - 7,5 (m, 5 H) .
FI. példa (+)-6-(Ciklopentil-metil)-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2 -on
A cím szerinti vegyületet az 1. számú általános módszerrel állítjuk elő, 25 mmól acetecetsav-metil-észtert, 27,5 mmól nátrium-hidridet (60 %-os olajos diszperzió formájában), 26,25 mmól 1,6 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot, 25 mmól 2-ciklopentil-l-fenil-etanont és 70 ml tetrahidrofuránt használva. A 2-ciklopentil-l-fenil-etanont úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő savkloridot a Vogel által szerkesztett műben leírt módon [Practical Organic Chemistry (Gyakorlati szerves kémia) 1978,
770-775.] benzolban alumínium-kloriddal reagáltatjuk. A reakcióelegy betöményítése során szilárd anyag válik ki, amelyet etil• · · ·
- 69 -acetátból átkristályosítunk, op.: 158-160°C. 1H-NMR-spektrum (DMSO-dg, delta):
0,8 - 0,9 (m, 1 Η) , 1,0 - 1,1 (m, 1 Η) , 1,2 - 1,8 (m,
7 Η) , 1,9 - 2,1 (m, 2 Η), 2,9 (ABq, 2 Η) , 4,8 (s, 1 Η) ,
7,2 - 7,4 (m, 5 Η) , 11,3 (s, 1 H).
G1 példa ( + )-3,4-Dihidro-4'-hidroxi-spiro ínaftalin-l(2H) , 2'-[2H1pirán]-6'(3 Ή) -on
A cím szerinti vegyületet az 1. számú általános módszerrel állítjuk elő, 25 mmól acetecetsav-metil-észtert, 27,5 mmól nátrium-hidridet (60 %-os olajos diszperzió formájában), 26,25 mmól 1,6 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot, 25 mmól a-tetralont és 70 ml tetrahidrofuránt használva. A terméket etil-acetát és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk, op.: 117-119°C. 7H-NMR-spektrum (CDCI3, delta):
1,7 - 1,9 (m, 1 Η), 1,9 -2,1 (m, 2 Η), 2,1 - 2,3 (m,
1 Η), 2,7 - 3, 0 (m, 2 H) , 2,95 (d, 1 Η), 3,1 (d, 1 Η) ,
3,5 (s, 2 Η) , 7, 1 - 7,2 (m, 1 Η), 7,2 - 7,3 (m, 2 Η) ,
7,4 - 7,5 (m, 1 H) .
Hl. példa (+)-3-(3,6-Dihidro-4-hidroxi-6-oxo-2-fenil-2H-pirán-2-il)-propionsav
A cím szerinti vegyületet az 1. számú általános módszerrel állítjuk elő, 25 mmól acetecetsav-metil-észtert, 27,5 mmól nátrium-hidridet (60 %-os olajos diszperzió formájában), 26,25 mmól 1,6 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot, 50 ml tetrahidrofuránt és 25 mmól 3-benzoil-propionsav-nátriumsó 60 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát használva. A 3-benzoil-propionsav-nátriumsót úgy állítjuk elő, hogy 25 mmól savat tetrahidrofuránban, 0°C hőmérsékleten 30 percig 26,25 mmól, hexánnal mosott nátrium-hidriddel reagáltatunk. A nyersterméket flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként diklór-metán, metanol és ecetsav 90:10:0,2 arányú elegyét használjuk. Ily módon viszkózus, mézgaszerű anyagot kapunk.
-'-H-NMR-spektrum (CDC13, delta):
2,1 - 2,6 (m, 4 Η), 2,9 (d, 1 Η), 3,0 (d, 1 Η), 3,3 (d, 1 Η) , 3,4 (d, 1 Η) , 7,2 - 7,5 (m, 5 H) .
II. példa ( + )-4-(3,6-Dihidro-4-hidroxi-6-oxo-2-fenil-2H-pirán-2-il)-vaj sav
A cím szerinti vegyületet az 1. számú általános módszerrel állítjuk elő, 25 mmól acetecetsav-metil-észtert, 27,5 mmól nátrium-hidridet (60 %-os olajos diszperzió formájában), 26,25 mmól 1,6 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot, 50 ml tetrahidrofuránt, és 25 mmól 4-benzoil-vajsav-nátriumsó 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát használva. A 4-benzoil-vaj sav-nátriumsót úgy állítjuk elő, hogy 25 mmól savat tetrahidrofuránban, 0°C hőmérsékleten 25 percig 17,5 mmól, hexánnal mosott nátrium-hidriddel reagáltatunk. A nyersterméket flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként diklór-metán, metanol és ecetsav 99:1:0,1-től 97,5:2,5:0,1-ig változó arányú elegyeit használjuk. Az így kapott szilárd anyagot etil-acetátból átkris··«·
- 71 tályosítjuk.
Op.: 134-137°C.
-'-H-NMR-spektrum (DMSO-dg, delta):
1,1 - 1,2 (m, 1 Η), 1,4 - 1,6 (m, 1 Η), 1,8 - 2,0
(m, 2 Η), 2,0 - 2,2 (m, 2 Η) , 2,9 (ABq, 2 Η), 4,85
(S, IH), 7,2 - 7,4 (m, 5 H) .
J1. példa (+)-5-(3,6-Dihidro-4-hidroxi-6-oxo-2-fenil-2H-pirán-2-il)-pentánsav
A cím szerinti vegyületet az 1. számú általános módszerrel állítjuk elő, 25 mmól acetecetsav-metil-észtert, 27,5 mmól nátrium-hidridet (60 %-os olajos diszperzió formájában), 26,25 mmól 1,6 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot, 50 ml tetrahidrofuránt, és 25 mmól 5-benzoil-pentánsav-nátriumsó 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát használva. Az 5-benzoil-pentánsav-nátriumsót úgy állítjuk elő, hogy 25 mmól savat tetrahidrofuránban, 0°C hőmérsékleten 25 percig 27,5 mmól, hexánnal mosott nátrium-hidriddel reagáltatunk. A szilárd nyersterméket etil-acetátból átkristályosítjuk, op.: 136-140°C.
1H-NMR-spektrum (DMSO-dg, delta):
0,8 - 1,0 (m, 1 Η), 1,1 - 1,3 (m, 1 Η), 1,3 - 1,5 (m, 2 Η), 1,8 - 2,0 (m, 2 Η), 2,1 (t, 2 Η), 2,9 (ABq,
Η), 4,85 (s, 1 Η), 7,2 - 7,4 (m, 5 Η), 11,4 (bs,
H)
12,0 (bs, 1 H) ·♦· ·
- 72 KI. példa (+)-5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-feni1-6-piridin-4-Í1-2H-pírán-2-on
A cím szerinti vegyületet az 1. számú általános módszerrel állítjuk elő, 90 mmól acetecetsav-etil-észtert, 99 mmól nátrium-hidridet (60 %-os olajos diszperzió formájában), 95 mmól 1,6 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot, 90 mmól 4-benzoil-piridint és 250 ml tetrahidrofuránt használva. A reakcióelegyet ecetsavval megsavanyítjuk, és a szilárd nyersterméket jeges vízzel mossuk, op.: 148-150°C.
L1. példa (+)-5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-[(metil-fenil-amino)-metil]-6-fenil-2H-pirán-2-on
A 2-(metil-fenil-amino)-1-fenil-etanont úgy állítjuk elő, hogy 50 mmól N-metil-anilint, 50 mmól α-bróm-acetofenont és 55 mmól trietil-amint dietil-éterben éjszakán át szobahőmérsékleten reagáltatunk. Utána a dietil-étert ledesztilláljuk, p-dioxánnal helyettesítjük, és az elegyet 15 órán át forraljuk. Ezután a szilárd trietil-amin-hidrokloridot kiszűrjük, a szürletről az oldószert ledesztilláljuk, és a szilárd maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk. így szilárd anyag formájában a kívánt vegyületet kapjuk, op.: 118-120°C.
A cím szerinti vegyületet az 1. számú általános módszerrel állítjuk elő, 6,7 mmól acetecetsav-metil-észtert, 7,3 mmól nátrium-hidridet (60 %-os olajos diszperzió formájában), 7,0 mmól
1,6 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot, 6,7 mmól 2-(metil-fenil-amino)-1-fenil-etanont és 40 ml tetrahidrofuránt hasz··♦·
- 73 nálva. A reakcióelegyet pH-ját tömény sósavval 7-re állítjuk, majd ecetsavval pH = 3-ig eltoljuk. A terméket flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként diklór-metán és metanol 99:1 arányú elegyét használjuk. Ily módon szilárd anyagot kapunk, op.: 152-153°C.
1H-NMR-spektrum (CDC13, delta):
2,9 (d, 1 Η), 3,05 (s, 3 Η), 3,1 (d, 1 Η), 3,2 (d,
Η), 3,3 (d, 1 Η), 3,7 (ABq, 2 Η), 6,7 - 6,8 (m,
Η), 7,2 - 7,3 (m, 2 Η), 7,3 - 7,5 (m, 5 H).
Ml. példa (+)-N-Benzil-4-(3,6-dihidro-4-hidroxi-6-oxo-2-fenil-2H-pirán-2-il)-N-metil-valsav-amid
Az 5-oxo-5-fenil-pentánsav-benzil-metil-amidot úgy állítjuk elő, hogy 10,5 mmól N-metil-benzil-amin és 10,5 mmól 6-fenil-3,4-dihidro-pirán-2-on toluollal készült elegyét 1 órán át forraljuk, majd éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána 100 ml etil-acetát és 100 ml 1 normál sósav kétfázisú elegyére öntjük. A szerves részeket 100 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldattal, majd 100 ml vízzel mossuk és magnézium-szulfáton megszárítjuk. A nyersterméket flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként diklór-metán és metanol 98:2 arányú elegyét használjuk. Ily módon olajat kapunk.
1H-NMR-spektrum (CDCl3, delta):
2,0 - 2,2 (m, 2 Η) , 2,5 (t, 2 Η) , 2,93/2,96 (s/s, 3 Η) ,
3,0 - 3,2 (m, 2 Η), 4,5/4,6 (s/s, 2 Η), 7,1 - 7,6 (m,
Η), 7,8 - 8,0 (m, 2 H).
A cím szerinti vegyületet az 1. számú általános módszerrel állítjuk elő, 5,6 mmól acetecetsav-metil-észtert, 6,1 mmól nátrium-hidridet (60 %-os olajos diszperzió formájában), 5,9 mmól 1,6 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot, 5,6 mmól 5-oxo-5-fenil-pentánsav-benzil-metil-amidot és 25 ml tetrahidrofuránt használva. A terméket flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként diklór-metán és metanol 98:2 arányú elegyét használjuk. Ily módon szilárd anyagot kapunk, op.: 47-51°C.
3Η-NMR-spektrum (DMSO-dg, delta):
1,1 - 1,3 (m, 1 Η), 1,4 - 1,6 (m, 1 Η), 1,8 - 2,0 (m, 2 Η) , 2,2 - 2,4 (m, 2 Η) , 2,75/2,81 (s/s, 3 Η) ,
2,85 - 3,1 (m, 2 Η), 4,4/4,5 (s/s, 2 Η), 4,85/4,9 (s/s, 1 Η), 7,1 - 7,4 (m, 10 Η), 11,36/11,38 (s/s,
H) .
2. számú általános módszer
A tiotozilát reagenseket úgy állítjuk elő, hogy egy alkil-halogenid és kálium-tiotozilát molárisán egyenértékű mennyiségeit vízmentes etanolban 24 órán át forralva, vagy pedig dimetil-formamidban 12-72 órán át szobahőmérsékleten keverve reagáltatjuk. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk etil-acetátban és az oldatot vízzel mossuk. Egy másik változat szerint az elegyhez vizet adunk, és a vizes elegyet dietil-éterrel vagy etil-acetáttal kirázzuk. A szerves részeket magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk.
Egy további módszer szerint a tiotozilát reagenseket az M.
···· ····
G. Ranasinghe és P. L. Fuchs által leirt módon [Syn. Comm.
18(3), 227. (1988)] állítjuk elő.
AA. példa
Benzil-p-toluol-tioszulfonát
A cím szerinti vegyületet a 2. számú általános módszerrel állítjuk elő, 0,05 mól benzil-kloridot, 0,05 mól kálium-tiotozilátot és 150 ml etanolt használva. A maradékot feloldjuk hexánban, és az oldatot a termék egy kristályával beoltjuk. Ily módon 10,8 g (hozam: 77 %) benzil-p-toluol-tioszulfonátot kapunk, op.: 52-56,5°C.
1- H-NMR-spektrum (CDCI3, delta):
2,45 (s, 3 Η), 4,26 (s, 2 Η), 7,18 - 7,30 (m, 7 Η),
7,74 (d, 2 H).
BB. példa
2- Fenil-etil-p-toluol-tioszulfonát
A cím szerinti vegyületet a 2. számú általános módszerrel állítjuk elő, 0,088 mmól fenil-etil-bromidot, 0,088 mól káliumtiotozilátot és 250 ml vízmentes etanolt használva. Ily módon tiszta olajat kapunk, amelyet tisztítás nélkül használunk fel. 1H-NMR-spektrum (CDCI3, delta):
2,47 (s, 3 Η), 2,92 (t, 2 Η), 3,24 (t, 2 Η), 7,1 - 7,4 (m, 7 Η) , 7,84 (d, 2 H) .
CC. példa
3-Fenil-propil-p-toluol-tioszulfonát ·· ···· ., ► · · ' · « »· · · · ···· • «
Ί6
A cím szerinti vegyületet a 2. számú általános módszerrel állítjuk elő, 0,044 mmól l-bróm-3-fenil-propánt, 0,044 mmól kálium-tiotozilátot és 125 ml vízmentes etanolt használva. Ily módon olajat kapunk, amelyet tisztítás nélkül használunk fel. 1H-NMR-spektrum (CDCI3, delta):
1.95 (kvintett, 2 H), 2,459 (s, 3 H), 2,63 (t, 2 H),
2.95 (t, 2 H), 7,0 - 7,4 (m, 8 H), 7,7 (d, 2 H).
DD. példa
2-Fenoxi-etil-p-toluol-tioszulfonát
A cím szerinti vegyületet a 2. számú általános módszerrel állítjuk elő, 0,025 mmól 2-fenoxi-etil-bromidot, 0,025 mmól kálium-tiotozilátot és 100 ml dimetil-formamidot használva. Ily módon szilárd anyagot kapunk.
1H-NMR-spektrum (CDCI3, delta):
2,45 (s, 3 H), 3,34 (t, 2 H), 4,14 (t, 2 H), 6,80 (d, 2 H), 6,95 (t, 1 H), 7,26 (t, 2 H), 7,35 (d, 2 H),
7,82 (d, 2 H) .
3. számú általános módszer
A 3-bróm-5,6-dihidro-4-hidroxi-2H-pirán-2-on típusú köztitermékeket úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő, az 1. számú általános módszerrel előállított 6-helyettesített-5,6-dihidro-4-hidroxi-2H-pirán-2-on-származékokat vízmentes tercier-butanolbán, sötétben 1,0 egyenértéknyi mennyiségű N-bróm-szukcinimiddel reagáltatjuk. Utána az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk kloroform és víz között. A szerves részt ··.
··*; ···· ·· » ' · • · · · .
, ·· ·· ....
- 77 telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk.
AAA. példa
3-Bróm-5,6-dihidro-4-hidroxi- 6,6-difenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a 3. számú általános módszerrel állítjuk elő, 4,0 mmól, a W. példában leírt módon előállított 5,6 dihidro-4-hidroxi-6,6-difenil-2H-pirán-2-ont és 4,0 mmól N-bróm-szukcinimidet használva. Ily módon szilárd anyag formájában kapjuk a terméket.
-*-H-NMR-spektrum (DMSO-dg, delta) :
3,68 (s, 2 Η), 7,27 - 7,40 (m, 10 H).
BBB. példa (+)-3-Bróm-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-(2-feni1-etil)-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a 3. számú általános módszerrel állítjuk elő, 2,0 mmól, az X. példában leírt módon előállított 5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-(2-fenil-etil)-2H-pirán-2-ont és
2,0 mmól N-bróm-szukcinimidet használva.
-'-H-NMR-spektrum (DMSO-dg, delta) :
2,16 - 2,58 (m, 4 Η), 3,30 (m, 2 Η), 7,04 - 7,60 (m, 10 H) .
CCC. példa (+)-3-Bróm-5,6-dihidro-4-hidroxi-(3-metil-butil)-6-fenil-2H-pirán-2-on ···· «...
A cím szerinti vegyületet a 3. számú általános módszerrel állítjuk elő, 2,0 mmól, az V. példában leírt módon előállított 5,6-dihidro-4-hidroxi-6-(3-metil-butil)-6-fenil-2H-pirán-2-ont és 2,0 mmól N-bróm-szukcinimidet használva.
1-H-NMR-spektrum (DMSO-dg, delta):
0,80 (m, 6 Η), 1,00 (m, 1 Η), 1,14 (m, 1 Η), 1,42
(m, 1 Η) , 1,95 (m, 2 Η), 3,35 (m, 2 Η), 7,25 - 7,52
(m, 5 H) .
DDD. példa ( + )- 5-(5-Bróm-4-hidroxi-6-oxo-2-fenil-3,6-dihidro-2H-pirán-2 -il)-pentánsav
A cím szerinti vegyületet a 3. számú általános módszerrel állítjuk elő, 1,4 mmól, a J1. példában leírt módon előállított 5-(4-hidroxi-6-oxo-2-fenil-3,6-dihidro-2H-pirán-2-il)-pentánsavat és 1,4 mmól N-bróm-szukcinimidet használva.
1H-NMR-spektrum (DMSO-dg, delta):
0,94 (m, 1 Η) , 1,22 - 1,40 (m, 3 Η) , 1,92 (m, 2 Η) ,
2,13 (t, 2 Η), 3,28 (q, 2 Η), 7,16 - 7,52 (m, 5 H).
4. számú általános módszer
A kívánt vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy reakcióedénybe bemérjük az 5,6-dihidro-2H-pirán-2-ont, vízmentes etanolt, a p-toluol-tioszulfonát reagenst és a trietil-amint, majd az oldatot szobahőmérséklet és az elegy forrpontja közötti hőmérsékleten 4 óra és 1 hét közötti ideig keverjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk 1 normál sósav és diklór-metán vagy etil-acetát között. A vizes részt elválasztjuk és diklór-metánnal vagy etil-acetáttal kirázzuk. A szerves részeket egyesítjük és magnézium-szulfáton megszárítjuk.
1. példa (+)-5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-fenil-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a 4. számú általános módszerrel állítjuk elő, 2,1 mmól 5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 10 ml vízmentes etanolt, 2,3 mmól benzil-p-toluol-tioszulfonátot és 2,3 mmól trietil-amin 5 ml vízmentes etanollal készült oldatát használva. Az oldatot 3 napig szobahőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradék szilárd anyagot felaprítjuk és dietil-éter és etil-acetát segítségével felszuszpendáljuk. A szilárd részeket kiszűrjük és a szürletről az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként diklór-metán és metanol 99:1-től 97:3-ig változó arányú elegyeit használjuk. Az egyesített frakciókból szilárd anyag formájában 0,365 g (hozam: 55 %) kívánt terméket kapunk, op.: 150-151,5°C.
1H-NMR-spektrum (CDC13, delta):
2,65 (dd, 1 Η), 2,78 (dd, 1 Η), 3,85 (d, 1 Η), 3,94 (d, 1 Η), 5,29 (dd, 1 Η), 7,2 - 7,4 (m, 11 H).
2, példa (+)-5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-feni1-3-Γ(2-fenil-etil)-tiol-2H80
-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a 4. számú általános módszerrel állítjuk elő, 2,1 mmól 5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 6 ml vízmentes etanolt, 2,3 mmól 2-fenil-etil-p-toluol-tioszulfonát 6 ml vízmentes etanollal készült oldatát és 2,3 mmól trietil-amin 3 ml vízmentes etanollal készült oldatát használva. A reakcióelegyet 4 napig szobahőmérsékleten keverjük.
A terméket flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként diklór-metán és metanol 99:1-től 97:3-ig változó arányú elegyeit használjuk. Az így kapott viszkózis, kenőcsszerű anyagot dietil-éterrel eldörzsölve szilárd anyagot kapunk, op.: 98-99°C. ^H-NMR-spektrum (CDC13, delta):
2,8 - 3,1 (m, 6 Η) , 5,3 (dd, 1 Η) , 7,1- 7,7 (m, UH) .
3. példa ( + )- 5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-fenil-3- [(3 -fenil-propil)-tio] -2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a 4. számú általános módszerrel állítjuk elő, 2,63 mmól 5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 7 ml vízmentes etanolt, 2,76 mmól 3-fenil-propil-p-toluol-tioszulfonát 6 ml vízmentes etanollal készült oldatát és
2,89 mmól trietil-amin 2 ml vízmentes etanollal készült oldatát használva. A reakcióelegyet 2 napig szobahőmérsékleten keverjük.
A terméket etil-acetáttal eldörzsölve szilárd anyagot kapunk, op.: 134-135°C.
-*-H-NMR-spektrum (CDC13, delta):
1,8 (kvintett, 2 Η), 2,6 - 2,8 (m, 4 Η), 2,87 (dd, 1 Η),
3,01 (dd, 1 Η), 5,43 (dd, 1 Η), 7,1 - 7,5 (m, 10 Η),
7,81 (bs, 1 Η).
4. példa (+)-5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-fenil-3-Γ(2-fenoxi-etil)-tio]-2H-oirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a 4. számú általános módszerrel állítjuk elő, 0,54 mmól 5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 7 ml vízmentes etanolt, 0,57 mmól 2-fenoxi-etil-p-toluol-tioszulfonát 6 ml vízmentes etanollal készült oldatát és
0,06 mmól trietil-amin 2 ml vízmentes etanollal készült oldatát használva. A reakcióelegyet 2 napig szobahőmérsékleten keverjük. A terméket flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, majd dietil-éterrel eldörzsöljük. Ily módon szilárd anyagot kapunk, op.: 107-108°C.
1H-NMR-spektrum (DMSO-dg, delta):
2,80 (dd, 1 Η), 2,9 - 3,0 (m, 2 Η), 3,08 (dd, 1 Η),
4,07 (t, 2 Η), 5,47 (dd, 1 Η), 6,9 - 7,0 (m, 3 Η),
7,2 - 7,5 (m, 7 H).
5. példa (+)-5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-(2-metil-propil)-6-fenil-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a 4. számú általános módszerrel állítjuk elő, 0,61 mmól 5,6-dihidro-4-hidroxi-6 -(2-metil-propil)-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 5 ml vízmentes etanolt, 0,67 mmól benzil-p-toluol-tioszulfonát 3 ml vízmentes etanollal készült olda82 tát és 0,67 mmól trietil-amin 2 ml vízmentes etanollal készült oldatát használva. A reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A terméket flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként diklór-metán és metanol 99,5:0,5 arányú elegyét használjuk. Ily módon viszkózus olajat kapunk.
-'-H-NMR-spektrum (CDCI3, delta) :
0,72 (d, 3 Η), 0,90 (d, 3 Η), 1,5 - 1,7 (m, 1 Η), 1,81 (dd, 1 Η), 1,91 (dd, 1 Η), 2,95 (ABq, 2 Η), 3,53 (d,
Η), 3,75 (d, 1 Η), 6,8 - 6,9 (m, 2 Η), 7,1 - 7,4 (m, 8 H) .
6. példa (+ )- 5,6-Dihidro-4-hidroxi-6 -(2-metil-propil)-6-fenil-3-Γ(2 -fenil-etil)-tiol-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a 4. számú általános módszerrel állítjuk elő, 0,61 mmól 5,6-dihidro-4-hidroxi-6-(2-metil-propil)-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 5 ml vízmentes etanolt, 0,67 mmól 2-fenil-etil-p-toluol-tioszulfonát 3 ml vízmentes etanollal készült oldatát és 0,67 mmól trietil-amin 2 ml vízmentes etanollal készült oldatát használva. A reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A terméket flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként diklór-metán és metanol 99,5:0,5 arányú elegyét használjuk. Ily módon viszkózus olajat kapunk.
1H-NMR-spektrum (CDCI3, delta):
0,75 (d, 3 Η), 0,89 (d, 3 Η), 1,5 - 1,7 (m, 1 Η), 1,87 (dd, 1 Η), 1,95 (dd, 1 Η), 2,2 - 2,3 (m, 1 Η), 2,4 - 2,5 m, 1 Η), 2,6 - 2,8 (m, 1 Η), 3,13 (ABq, 2 Η), • · · · ····
- 83 6,90 - 6,95 (τη, 2 Η), 7,1 - 7,4 (τη, 8 Η).
7. példa
5-(3-Klór-fenil)-2- [ (2-fenil-etil)-tio]-1,3-ciklohexán-dion
Az 5-(3-klór-fenil)-1,3-ciklohexán-diont a J. Med. Chem. 35, (19), 3429-3447. (1992) alatti közleményben leírt módon állíthatjuk elő.
Egy 50 ml térfogatú reakcióedénybe bemérjük 0,30 g (1,35 mmól) 5-(3-klór-fenil)-1,3-ciklohexán-dion 5 ml vízmentes etanollal készült oldatát, 0,43 g (1,48 mmól) 2-fenil-etil-p-toluol-tioszulfonát 3 ml vízmentes etanollal készült oldatát és 0,16 g (1,62 mmól) trietil-amin 2 ml vízmentes etanollal készült oldatát. A reakcióelegyet 27 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána az etanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk 200 ml dietil-éter és 100 ml 1 normál sósav kétfázisú elegyében. A vizes részt kétszer 100 ml dietil-éterrel kirázzuk, a szerves részeket egyesítjük, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként diklór-metán és metanol 99:1 arányú elegyét használjuk. Ily módon szilárd anyagot kapunk, op.: 69-73°C.
-'-H-NMR-spektrum (CDCI3, delta):
2,5 - 3,1 (m, 8 Η), 3,3 (m, 1 Η), 7,1 - 7,4 (m, 9 Η),
7,9 (bs, 1 H).
8. példa (+ )-5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-(4-metoxi-fenil)-3 -(benzil-tio)-2H• · · · ····
-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a 4. számú általános módszerrel állítjuk elő, 300 mg 5,6-dihidro-4-hidroxi-6-(4-metoxi-fenil)-2H-pirán-2-ont, 500 mg benzil-p-toluol-tioszulfonátot, 1,0 ml trietil-amint és 10 ml vízmentes etanolt használva. Az oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A terméket flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként diklór-metán és metanol 100:0-tól 95:5-ig változó arányú elegyeit használjuk. Az így kapott viszkózus olajat dietil-éterrel eldörzsölve szilárd anyagot kapunk, op.: 168-170°C.
-'-H-NMR-spektrum (CDCI3, delta) :
2,60 (dd, 1 Η), 2,77 (dd, 1 Η), 3,82 (s, 3 Η), 3,89 (dd, 2 Η), 5,23 (dd, 1 Η), 6,89 - 7,33 (m, 10 H).
9. példa (+)-5,6-Dihidro-4-hidroxi-4-(4-metil-tio-fenil)-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a 4. számú általános módszerrel állítjuk elő, 480 mg 5,6-dihidro-4-hidroxi-6-(4-metil-tio-fenil )-2H-pirán-2-ont, 620 mg benzil-p-toluol-tioszulfonátot, 0,34 ml trietil-amint és 10 ml vízmentes etanolt használva. Az oldatot napig szobahőmérsékleten keverjük. A terméket flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként diklór-metán és metanol 100:0-tól 95:5-ig változó arányú elegyeit használjuk. Az így kapott viszkózus olajat dietil-éterrel eldörzsölve szilárd anyagot kapunk, op.: 185-188°C.
1H-NMR-spektrum (CDCI3, delta):
2,49 (s, 3 Η), 2,62 (dd, 1 Η), 2,75 (dd, 1 Η), 3,90 (dd, 2 Η), 5,25 (dd, 1 Η), 7,19 - 7,32 (τη, 10 Η).
10. példa (+)-5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-(4-metil-fenil)-3-(benzil-tio)-2H-•pirán-2 -on
A cím szerinti vegyületet a 4. számú általános módszerrel állítjuk elő, 123 mg 5,6-dihidro-4-hidroxi-6-(4-metil-fenil)-2H-pirán-2-ont, 170 mg benzil-p-toluol-tioszulfonátot, 0,90 ml trietil-amint és 3 ml vízmentes etanolt használva. Az oldatot órán át szobahőmérsékleten keverjük. A nyersterméket dietil-éterrel eldörzsölve szilárd anyagot kapunk, op.: 166-167°C. -'-H-NMR-spektrum (CDCI3, delta):
2,36 (s, 3 Η), 2,62 (dd, 1 Η), 2,77 (dd, 1 Η), 3,94 (dd, 2 Η), 5,25 (dd, 1 Η), 7,19 - 7,32 (m, 10 H).
11. példa (+)-5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-Γ4-(tercier-butil)-fenil]-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a 4. számú általános módszerrel állítjuk elő, 445 mg 5,6-dihidro-4-hidroxi-6 -(4-tercier-butil)-fenil]-2H-pirán-2-ont, 550 mg benzil-p-toluol-tioszulfonátot, 0,3 ml trietil-amint és 10 ml vízmentes etanolt használva. Az oldatot napig szobahőmérsékleten keverjük. A nyersterméket dietil-éterrel eldörzsölve szilárd anyagot kapunk, op.: 140-142°C. 1H-NMR-spektrum (CDCI3, delta):
1,32 (s, 9 Η), 2,65 (dd, 1 Η), 2,79 (dd, 1 Η), 3,89 • ·
- 86 (dd, 2 Η), 5,27 (dd, 1 Η), 7,18 - 7,43 (m, 10 Η).
12. példa (+)-6-(4-Klór-fenil)-5,6-dihidro-4-hidroxi-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a 4. számú általános módszerrel állítjuk elő, 250 mg 6-(4-klór-fenil)-5,6-dihidro-4-hidroxi-2H-pirán-2-ont, 315 mg benzil-p-toluol-tioszulfonátot, 0,16 ml trietil-amint és 8 ml vízmentes etanolt használva. Az oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A terméket flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként diklór-metán és metanol 100:0-tól 95:5-ig változó arányú elegyeit használjuk. Az így kapott viszkózus olajat dietil-éterrel eldörzsölve szilárd anyagot kapunk, op.: 167-170°C.
-'-H-NMR-spektrum (CDCI3, delta):
2,62 (dd, 1 Η), 2,74 (dd, 1 Η), 3,90 (dd, 2 Η), 5,21 (dd, 1 Η), 7,23 - 7,41 (m, 10 H).
13. példa (+ )- 6 -(3-Klór-fenil)-5,6-dihidro-4-hidroxi-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a 4. számú általános módszerrel állítjuk elő, 300 mg 6-(3-klór-fenil)-5,6-dihidro-4-hidroxi-2H-pirán-2-ont, 450 mg benzil-p-toluol-tioszulfonátot, 1,0 ml trietil-amint és 10 ml vízmentes etanolt használva. Az oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A terméket flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként diklór-metán és metanol 100:0-tól 95:5-ig változó arányú elegyeit használjuk. Az így kapott viszkózus olajat dietil-éterrel eldörzsölve szilárd anyagot kapunk, op.: 139-142°C.
^H-NMR-spektrum (CDCl3, delta):
2,64 (dd, 1 Η), 2,73 (dd, 1 Η), 3,89 (dd, 2 Η), 5,25 (dd, 1 Η), 7,18 - 7,41 (m, 10 H).
14. példa ( + )- 5,6-Dihidro-3-[(2-etil-fenil)-tiol - 6-(4-benziloxi-fenil)-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a 4. számú általános módszerrel állítjuk elő, 109 mg 5,6-dihidro-4-hidroxi-6-(4-benziloxi-fenil)-2H-pirán-2-ont, 114 mg 2-fenil-etil-p-toluol-tioszulfonátot,
0,06 ml trietil-amint és 3 ml vízmentes etanolt használva. Az oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A terméket flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként diklór-metán és metanol 100:0-tól 95:5-ig változó arányú elegyeit használjuk. Az így kapott viszkózus olajat dietil-éterrel eldörzsölve szilárd anyagot kapunk, op.: 99-101°C.
^H-NMR-spektrum (CDCI3, delta):
2,78 (dd, 1 Η), 2,85 (dd, 1 Η), 2,92 - 3,11 (m, 4 Η) ,
5,07 (s, 2 Η), 5,30 (dd, 1 Η), 6,97 - 7,44 (m, 14 Η) ,
7,62 (s, 1 H) .
15. példa (+)-5,6-Dihidro-6-(4-metoxi-fenil)-3-Γ(2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a 4. számú általános módszerrel ’j ···:
állítjuk elő, 300 mg 5,6-dihidro-4-hidroxi-6-(4-metoxi-fenil)-2H-pirán-2-ont, 500 mg 2-fenil-etil-p-toluol-tioszulfonátot,
1,0 ml trietil-amint és 10 ml vízmentes etanolt használva. Az oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A nyersterméket dietil-éterrrel eldörzsölve szilárd anyagot kapunk, op.: 112 - 115°C.
1H-NMR-spektrum (CDCI3, delta):
2,78 (dd, 1 Η) , 2,86 (dd, 1 Η) , 2,92 - 3,11 (m, 4 Η) ,
3,81 (s, 3 Η), 5,31 (dd, 1 Η), 6,91 - 7,35 (m, 10 H).
16. példa (+)-5,6-Dihidro-6-(4-metil-tio-fenil)-3-í(2-fenil-etil)-tiol-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a 4. számú általános módszerrel állítjuk elő, 430 mg 5,6-dihidro-4-hidroxi-6 -(4-metil-tio-fenil)-2H-pirán-2-ont, 585 mg 2-fenil-etil-p-toluol-tioszulfonátot, 0,3 ml trietil-amint és 10 ml vízmentes etanolt használva. Az oldatot napig szobahőmérsékleten keverjük. A nyersterméket dietil-éterrel eldörzsölve szilárd anyagot kapunk, op.: 135-137°C. 4H-NMR-spektrum (CDCI3, delta):
2,48 (s, 3 Η), 2,77 - 3,10 (m, 6 Η), 5,32 (dd, 1 Η),
7,16 - 7,33 (m, 9 Η), 7,63 (s, 1 H).
17. példa (+)-5,6-Dihidro-6-(4-metil-fenil)-3-í(2-fenil-etil)-tiol-2H-pirán-2-on ···· ····
- 89 A cím szerinti vegyületet a 4. számú általános módszerrel állítjuk elő, 500 mg 5,6-dihidro-4-hidroxi-6-(4-metil-fenil)-2H-pirán-2-ont, 720 mg 2-fenil-etil-p-toluol-tioszulfonátot, 0,4 ml trietil-amint és 12 ml vízmentes etanolt használva. Az oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A terméket flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként diklór-metán és metanol 100:0-tól 95:5-ig változó arányú elegyeit használjuk. Az így kapott viszkózus olajat dietil-éterrel eldörzsölve szilárd anyagot kapunk, op.: 112-113°C.
'H-NMR-spektrum (CDCI3, delta) :
2,36 (s, 3 H), 2,79 (dd, 1 H), 2,84 (dd, 1 H),
2,91 - 3,10 (m, 4 H), 5,33 (dd, 1 H), 7,16 - 7,33 (m,
H), 7,61 (s, 1 H).
18. példa ( + )-(1,11-Bifenil)-4-H-5,6-dihidro-3-f(2 -fenil-etil)-tio]-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a 4. számú általános módszerrel állítjuk elő, 200 mg 5,6-dihidro-4-hidroxi-6-(1,1'-difenil)-4-il-2H-pirán-2-ont, 300 mg 2-fenil-etil-p-toluol-tioszulfonátot, 1,0 ml trietil-amint és 10 ml vízmentes etanolt használva. Az oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A terméket flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként diklór-metán és metanol 100:0-tól 95:5-ig változó arányú elegyeit használjuk. Az így kapott viszkózus olajat dietil-éterrel eldörzsölve szilárd anyagot kapunk, op.: 130-133°C.
-'-H-NMR-spektrum (CDCI3, delta) :
·♦·· «··« ··«·
- 90 2,84 - 2,89 (m, 2 Η), 2,96 - 3,12 (m, 4 Η), 5,42 (dd, 1 Η) , 7,08 - 7,67 (m, 15 Η) .
19. példa ( + )-5,6-Dihidro-6-[4-(tercier-butil)-fenill -3-[(2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a 4. számú általános módszerrel állítjuk elő, 430 mg 5,6-dihidro-4-hidroxi-6 -[4 -(tercier-butil)fenil]-2H-pirán-2-ont, 560 mg 2-fenil-etil-p-toluol-tioszulfonátot, 0,28 ml trietil-amint és 10 ml vízmentes etanolt használva.
Az oldatot 3 napig szobahőmérsékleten keverjük. A nyersterméket dietil-éterrel eldörzsölve szilárd anyagot kapunk, op.:
130-131°C.
1H-NMR-spektrum (CDCI3, delta):
1,31 (s, 9 Η), 2,79 - 2, 88 (m, 2 Η), 2,94 - 3,11
(m, 4 Η), 5,34 (dd, 1 H) , 7,16 - 7,43 (m, 9 Η), 7,61
(s, 1 H) .
20. példa ( + )-6- (3-Klór-fenil)-5,6-dihidro-3-[(2-fenil-etil)-tio] -2H-pirán- 2 -on
A cím szerinti vegyületet a 4. számú általános módszerrel állítjuk elő, 300 mg 6-(3-klór-fenil)-5,6-dihidro-4-hidroxi-2H-pirán-2-ont, 500 mg 2-fenil-etil-p-toluol-tioszulfonátot, 1,0 ml trietil-amint és 10 ml vízmentes etanolt használva. Az oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A terméket flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként diklór-metán és ···· ·« » · · ···· • ·
- 91 metanol 100:0-tól 95:5-ig változó arányú elegyeit használjuk. Az így kapott viszkózus olajat dietil-éterrel eldörzsölve szilárd anyagot kapunk, op.: 99-100°C.
-’-H-NMR-spektrum (CDC13, delta):
2,78 - 2,91 (m, 2 Η), 2,97 - 3,13 (m, 4 Η), 5,32 (dd,
Η), 7,17 - 7,43 (m, 9H), 7,62 (s, 1 H).
21. példa ( + )- 6- (((1,11-Bifenil)-4-il-oxi]-metil] - 5,6-dihidro-3 -Γ(2-feni1-etil)-tio]-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a 4. számú általános módszerrel állítjuk elő, 150 mg 6- [ [ (1,1'-bifenil)-4-il-oxi]-metil]-5,6-dihidro-4-hidroxi-2H-pirán-2-ont, 185 mg 2-fenil-etil-p-toluol-tioszulfonátot, 1,0 ml trietil-amint és 5 ml vízmentes etanolt használva. Az oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük.
A terméket flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként diklór-metán és metanol 100:0-tól 95:5-ig változó arányú elegyeit használjuk. Az így kapott viszkózus olajat dietil-éterrel eldörzsölve szilárd anyagot kapunk, op.: 124-126°C.
-’-H-NMR-spektrum (CDCI3, delta):
2,77 (dd, 1 Η), 2,88 (dd, 1 Η), 2,95 - 3,10 (m, 4 Η),
4,19 - 4,28 (m, 2 Η) , 4,71 - 4,76 (m, 1 Η), 6,96 - 7,56
(m, 14 Η), 7,65 (s, 1 H) .
22. példa ( + )- 6-(1,1'-Bifenil)-4-il-6-butil-5,6-dihidro-4-hidroxi-3 -Γ (2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-2-on ···· ···· ··· ·
- 92 A cím szerinti vegyületet a 4. számú általános módszerrel állítjuk elő, 0,388 mmól 6-(1,1'-bifenil)-4-il-6-butil-5,6-dihidro-4-hidroxi-2H-pirán-2-ont, 5 ml vízmentes etanolt, 0,407 mmól 2-fenil-etil-p-toluol-tioszulfonát, 3 ml vízmentes etanollal készült oldatát és 0,426 mmól trietil-amin 2 ml vízmentes etanollal készült oldatát használva. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A terméket flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként diklór-metán és metanol 99:1 arányú elegyét használjuk. Az így kapott szilárd anyagot etil-acetát és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk, op. :
100-104°C.
1H-NMR-spektrum (CDCl3, delta):
0,86 (t, 3 H) , 1,15 - 1,5 (m, 4 Η) , 1,9 - 2, 1 (m, 2 Η) ,
2,2 - 2,5 (m, 2 Η) , 2,5 - 2,8 (m, 2 Η) , 3,2 (ABq, 2 Η) ,
6,8 - 6,9 (m, 2 Η) , 7,1 - 7,2 (m, 3 Η), 7,3 -7,7 (m, 9
23. példa (+)-4-[2,3-Dihidro-4-hidroxi-6-oxo-5-(benzil-tio)-2H-pirán-2-il1-benzonitril
A cím szerinti vegyületet a 4. számú általános módszerrel állítjuk elő, 250 mg 4-(2,3-dihidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-pirán-2-il)-benzonitrilt, 385 mg benzil-p-toluol-tioszulfonátot, 1,0 ml trietil-amint és 10 ml vízmentes etanolt használva. Az oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A terméket flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként diklór-metán és ···· ···· ·· · ·· • · · · ·· • · · · • · · · · · , ·· ·* ···· ·» φ
- 93 metanol 100:0-tól 95:5-ig változó arányú elegyeit használjuk. Az így kapott viszkózus olajat dietil-éterrel eldörzsölve szilárd anyagot kapunk, op.: 148-151°C.
-'-H-NMR-spektrum (CDCl3, delta):
2,66 - 2,75 (m, 2 Η), 3,91 (dd, 2 Η), 5,33 (dd, 1 Η),
7,21 - 7,72 (m, 10 H).
24. példa ( + )- 6-(4-Trifluor-metil-fenil)-5,6-dihidro-4-hidroxi-3 -(benzil-tio)-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a 4. számú általános módszerrel állítjuk elő, 211 mg 6-(4-trifluor-metil-fenil)-5,6-dihidro-4-hidroxi-2H-pirán-2-ont, 273 mg benzil-p-toluol-tioszulfonátot, 1,0 ml trietil-amint és 10 ml vízmentes etanolt használva. Az oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A terméket flashkromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként diklór-metán és metanol 100:0-tól 95:5-ig változó arányú elegyeit használjuk. Az így kapott viszkózus olajat dietil-éterrel eldörzsölve szilárd anyagot kapunk, op.: 183-186°C.
•'-H-NMR-spektrum (CDCI3, delta):
2,65 - 2,77 (m, 2 Η), 3,92 (dd, 2 Η), 5,35 (dd, 1 Η), 7,19 - 7,68 (m, 10 H).
25. példa ( + )- 6-(3,5-Diklor-fenil)-5,6-dihidro-4-hidroxi-3 -(benzil-tio)-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a 4. számú általános módszerrel állítjuk elő, 250 mg 6-(3,5-diklór-fenil)-5,6-dihidro-4-hidroxi-2H-pirán-2-ont, 320 mg benzil-p-toluol-tioszulfonátot, 1,0 ml trietil-amint és 10 ml vízmentes etanolt használva. Az oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A terméket flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként diklór-metán és metanol 100:0-tól 95:5-ig változó arányú elegyeit használjuk. Az így kapott viszkózus olajat dietil-éterrel eldörzsölve szilárd anyagot kapunk, op.: 147-149°C.
1H-NMR-spektrum (CDCl3, delta):
2,61 - 2,74 (m, 2 Η), 3,90 (dd, 2 Η), 5,21 (dd, 1 Η),
7,18 - 7,36 (m, 9 H).
26. példa (+)-6-(Pentafluor-fenil)-5,6-dihidro-4-hidroxi-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a 4. számú általános módszerrel állítjuk elő, 226 mg 6-(pentafluor-fenil)-5,6-dihidro-4-hidroxi-2H-pirán-2-ont, 269 mg benzil-p-toluol-tioszulfonátot, 1,0 ml trietil-amint és 10 ml vízmentes etanolt használva. Az oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A terméket flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként diklór-metán és metanol 100:0-tól 95:5-ig változó arányú elegyeit használjuk. Az így kapott viszkózus olajat dietil-éterrel eldörzsölve szilárd anyagot kapunk, op.: 113-115°C.
1H-NMR-spektrum (CDCl3, delta):
2,50 (dd, 1 Η), 3,14 (dd, 1 Η), 3,90 (dd, 2 Η), 5,57 (dd, 1 Η), 7,19 - 7,365 (m, 6 H).
·· ····
27. példa (+)-5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-(3-metil-fenil)-3 - [(2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a 4. számú általános módszerrel állítjuk elő, 300 mg 5,6-dihidro-4-hidroxi-6-(3-metil-fenil)-2H-pirán-2-ont, 515 mg 2-fenil-etil-p-toluol-tioszulfonátot, 1,0 ml trietil-amint és 10 ml vízmentes etanolt használva. Az oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A terméket flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként diklór-metán és metanol 100:0-tól 95:5-ig változó arányú elegyeit használjuk. Az így kapott viszkózus olajat dietil-éterrel eldörzsölve szilárd anyagot kapunk, op.: 81-83°C.
1H-NMR-spektrum (CDCI3, delta):
2,38 (s, 3 Η), 2,78 - 3,10 (m, 6 Η), 5,35 (dd, 1 Η),
7,17 - 7,34 (m, 9 Η), 7,61 (s, 1 H).
28. példa (+)-6-(2-Klór-fenil)-5,6-dihidro-4-hidroxi-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a 4. számú általános módszerrel állítjuk elő, 200 mg 6-(2-klór-fenil)-5,6-dihidro-4-hidroxi-2H-pirán-2-ont, 300 mg benzil-p-toluol-tioszulfonátot, 1,0 ml trietil-amint és 10 ml vízmentes etanolt használva. Az oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A terméket flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként diklór-metán és
- 96 metanol 100:0-tól 95:5-ig változó arányú elegyeit használjuk. Az így kapott viszkózus olajat dietil-éterrel eldörzsölve szilárd anyagot kapunk, op.: 89-91°C.
1H-NMR-spektrum (CDCl3, delta):
2,58 (dd, 1 H), 2,80 (dd, 1 H), 3,92 (dd, 2 H), 5,64 (dd, 1 H), 7,20 - 7,67 (m, 10 H).
29. példa (+)-6-Butil-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a 4. számú általános módszerrel állítjuk elő, 400 mg 6-butil-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 540 mg benzil-p-toluol-tioszulfonátot, 1,0 ml trietil-amint és 10 ml vízmentes etanolt használva. Az oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A terméket flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként diklór-metán és metanol 100:0-tól 95:5-ig változó arányú elegyeit használjuk. Ily módon viszkózus olajat kapunk.
1H-NMR-spektrum (CDCI3, delta):
0,82 (t, 3 H), 1,0 - 1,4 (m, 4 H), 1,83 - 1,99 (m, 2
H), 2,97 (dd, 2 H), 3,63 (dd, 2 H), 6,83 - 7,41 (m,
H) .
30. példa (+)-6-(1,1'-Bifenil)-4 -il-6-butil-5,6-dihidro-4-hidroxi-3 -(benzil-tio) -2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a 4. számú általános módszerrel ···· ···· ·« • * * · * * · • · · · · ·· ·· ·*·· állítjuk elő, 0,388 mmól 6-(1,1'-bifenil)-4-il-6-butil-5,6-dihidro-4-hidroxi-2H-pirán-2-ont, 5 ml vízmentes etanolt, 0,407 mmól benzil-p-toluol-tioszulfonát 3 ml vízmentes etanollal készült oldatát és 0,426 mmól trietil-amin 2 ml vízmentes etanollal készült oldatát használva. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A terméket flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként diklór-metán és metanol 99:1 arányú elegyét használjuk. Ily módon szilárd anyagot kapunk, op.: 45-52°C. 1H-NMR-spektrum (CDClg, delta):
0,85 (t, 3 Η), 1,15 - 1,7 (m, 5 Η), 1,9 - 2,1 (m, 2 Η), 3,0 (ABq, 2 Η), 3,5 (d, 1 Η), 3,7 (d, 1 Η), 6,8 - 6,9 (m, 2 Η), 7,0-7,7 (m, 12 H).
31. példa (+)-5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-fenil-3-(benzil-tio)-6-propil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a 4. számú általános módszerrel állítjuk elő, 1,08 mmól 5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-propil-2H-pirán-2-ont, 5 ml vízmentes etanolt, 1,29 mmól benzil-p-toluol -tioszulfonát, 10 ml vízmentes etanollal készült oldatát és 1,51 mmól trietil-amin 5 ml vízmentes etanollal készült oldatát használva. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük.
A terméket flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként hexán és etil-acetát 75:25 arányú elegyét használjuk. Ily módon viszkózus olajat kapunk.
1H-NMR-spektrum (CDClg, delta):
0,83 (t, 3 Η), 1,0 - 1,2 (m, 1 Η), 1,3 - 1,5 (m, 1 Η), ···· ···· ·««·
- 98 1,8 - 2,0 (m, 2 Η), 2,97 (ABq, 2 Η), 3,5 (d, 1 Η),
3,7 (d, 1 Η), 6,8 - 6,9 (m, 2 Η), 7,0 - 7,5 (m, 9 Η).
32. példa (+)-5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-fenil-3-[(2-fenil-etil)-tio]-6-propil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a 4. számú általános módszerrel állítjuk elő, 1,08 mmól 5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-propil-2H-pirán-2-ont, 5 ml vízmentes etanolt, 1,29 mmól 2-fenil-etil-p-toluol-tioszulfonát 10 ml vízmentes etanollal készült oldatát és
1,51 mmól trietil-amin 5 ml vízmentes etanollal készült oldatát használva. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A terméket flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként hexán és etil-acetát 60:40 arányú elegyét használjuk. Ily módon viszkózus olajat kapunk.
1H-NMR-spektrum (CDCI3, delta):
0,85 (t, 3 Η) , 1,1 - 1,3 (m, 1 Η) , 1,3 - 1,5 (m,
1,8 - 2, 0 (m, 2 Η) , 2,2 - 2,3 (m, 1 Η), 2,3 - 2,5
1 Η), 2, 6-2, 8 (m, 2 Η), 3,1 (ABq, 2 Η) , 6,9 (d,
7,1 - 7, 5 (m, 9 H) .
33. példa (+)-5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-pentil-6-fenil-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a 4. számú általános módszerrel állítjuk elő, 0,96 mmól 5,6-dihidro-6-pentil-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 5 ml vízmentes etanolt, 1,05 mmól benzil-p-toluol···· ····
- 99 -tioszulfonát 10 ml vízmentes etanollal készült oldatát és 1,05 mmól trietil-amin 5 ml vízmentes etanollal készült oldatát használva. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük.
A terméket flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként hexán és etil-acetát 75:25 arányú elegyét használjuk. Ily módon viszkózus olajat kapunk.
-'-H-NMR-spektrum (CDC13, delta):
0,81 (t, 3 Η), 1,0 - 1,4 (m, 6 Η), 1,8 - 2,0 (m, 2 Η), 2,97 (ABq, 2 Η), 3,5 (d, 1 Η), 3,7 (d, 1 Η), 6,8 - 6,9 (m, 2 Η), 7,0-7,4 (m, 9 H).
34. példa (+)-5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-pentil-6-fenil-3-[(2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a 4. számú általános módszerrel állítjuk elő, 0,96 mmól 5,6-dihidro-6-penil-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 5 ml vízmentes etanolt, 1,05 mmól 2-fenil-etil-p-toluol-tioszulfonát, 10 ml vízmentes etanollal készült oldatát és 1,05 mmól trietil-amin 5 ml vízmentes etanollal készült oldatát használva. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük.
A terméket flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként hexán és etil-acetát 70:30 arányú elegyét használjuk. Ily módon viszkózus olajat kapunk.
1H-NMR-spektrum (CDCI3, delta):
0,82 (t, 3 Η), 1,0 - 1,4 (m, 6 Η), 1,8 - 2,0 (m, 2 Η),
2,2 - 2,3 (m, 1 Η), 2,3 - 2,5 (m, 1 Η), 2,6 - 2,8 (m,
Η), 3,13 (ABq, 2 Η), 6,8 - 6,9 (m, 2 Η), 7,1 - 7,5 • ·
- 100 (m, 9 Η) .
35. példa (+)-5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-(3-metil-butil)-6-fenil-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a 4. számú általános módszerrel állítjuk elő, 0,96 mmól 5,6-dihidro-6-(3-metil-butil)-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 5 ml vízmentes etanolt, 1,05 mmól benzil-p-toluol-tioszulfonát 10 ml vízmentes etanollal készült oldatát és
1,15 mmól trietil-amin 5 ml vízmentes etanollal készült oldatát használva. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A terméket flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként hexán és etil-acetát 80:20 arányú elegyét használjuk. Ily módon viszkózus olajat kapunk.
-'-H-NMR-spektrum (CDCI3, delta) :
0,80 (dd, 6 Η) , 0,9 - 1,1 (m, 1 Η) , 1,2 - 1,3 (m, 1 Η),
1,3 - 1,5 (m, 1 Η) , 1, 8-2,0 (m, 2 H) , 2, 97 (ABq, 2 Η),
3,5 (d, 1 Η) , 3 ,7 (d, 1 Η), 6, 8 - 6 ,9 (ra, 2 Η) ,
7,0 - 7,4 (m, 9 H) .
. példa (+)-5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-(3-metil-butil)-6-fenil-3-[(2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a 4. számú általános módszerrel állítjuk elő, 0,96 mmól 5,6-dihidro-6-(3-metil-butil)-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 5 ml vízmentes etanolt, 1,05 mmól 2-fenil-etil-p-toluol-tioszulfonát 10 ml vízmentes etanollal készült oldatát • · • · · · • · · · · ·
101 és 1,05 mmól trietil-amin 5 ml vízmentes etanollal készült oldatát használva. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A terméket flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként hexán és etil-acetát 80:20 arányú elegyét használjuk. Ily módon viszkózus olajat kapunk.
'H-NMR-spektrum (CDCl3, delta) :
0,80 (dd, 6 H) z 1,0 - 1,15 (m, 1 Η) , 1,2 - 1,3 (m, 1
1,4 - 1,5 (m, 1 Η) , 1, 9-2,0 (m, 2 Η) , 2, 2 - 2,3 (m,
1 Η), 2,3 - 2, 5 (m, 1 Η) , 2,6 - 2,8 (m, 2 Η) , 3,15
(ABq, 2 H) , 6, 8 - 6, 9 (m, 2 H) , 7,1 - 7,5 (m, 9 H)
37. példa
5,6-Dihidro-4-hidroxi-6,6-difenil-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a 4. számú általános módszerrel állítjuk elő, 0,94 mmól 5,6-dihidro-4-hidroxi-6,6-difenil-2H-pirán-2-ont, 5 ml vízmentes etanolt, 1,13 mmól benzil-p-toluol-tioszulfonát, 10 ml vízmentes etanollal készült oldatát és 1,31 mmól trietil-amin 5 ml vízmentes etanollal készült oldatát használva. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük.
A terméket flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként diklór-metán és metanol 100:0-tól 98:2-ig változó arányú elegyeit használjuk. Ily módon szilárd anyagot kapunk, op.: 44-47,5°C.
1H-NMR-spektrum (CDCI3, delta):
3,34 (s, 2 Η), 3,63 (s, 2 Η), 6,8 - 6,9 (m, 2 Η),
7,1 - 7,5 (m, 14 H).
38. példa • · · · ····
- 102 5,6-Dihidro-4-hidroxi-6,6-difenil-3-f(2-fenil-etil)-tiol -2Hpirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a 4. számú általános módszerrel állítjuk elő, 0,94 mmól 5,6-dihidro-4-hidroxi-6,6-difenil-2H-pirán-2-ont, 5 ml vízmentes etanolt, 1,13 mmól 2-fenil-etil-p-toluol-tioszulfonát 10 ml vízmentes etanollal készült oldatát és 1,31 mmól trietil-amin 5 ml vízmentes etanollal készült oldatát használva. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A szilárd terméket dietil-éterrel eldörzsölve szilárd anyagot kapunk, op.: 153-154,5°C.
-'-H-NMR-spektrum (CDCI3, delta) :
2,3 (t, 2 Η), 2,6 (t, 2 Η), 3,49 (s, 2 Η), 6,8 - 6,9 (m, 2 Η) , 7,1 - 7,6 (m, 14 H) .
39. példa (+)-5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-(2-fenil-etil)-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a 4. számú általános módszerrel állítjuk elő, 0,85 mmól 5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-(2-fenil-etil)-2H-pirán-2-ont, 5 ml vízmentes etanolt, 1,02 mmól benzil-p-toluol-tioszulfonát 10 ml vízmentes etanollal készült oldatát és 1,19 mmól trietil-amin 5 ml vízmentes etanollal készült oldatát használva. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A terméket flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként hexán és etil-acetát 80:20 arányú elegyét használjuk. Ily módon viszkózus olajat kapunk.
-'-H-NMR-spektrum (CDCI3, delta) :
2,1 - 2,4 (m,
Η), 2,7 - 2,8 (m, 1 Η), 3,0 (ABq, 2 Η),
103
3,5 (d, 1 Η),
3,8 (d, 1 Η), 6,8 - 6,9 (m, 2 Η),
7,0 - 7,5 (m,
Η) .
40, példa (+)-5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-(2-fenil-etil)-3-[(2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a 4. számú általános módszerrel állítjuk elő, 0,85 mmól 5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-(2 -fenil-etil)-2H-pirán-2-ont, 5 ml vízmentes etanolt, 1,02 mmól -2-fenil-etil-p-toluol-tioszulfonát 10 ml vízmentes etanollal készült oldatát és 1,19 mmól trietil-amin 5 ml vízmentes etanollal készült oldatát használva. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A szilárd terméket dietil-éterrrel eldörzsölve szilárd anyagot kapunk, op.: 56-58°C.
-'-H-NMR-spektrum (CDCl3, delta) :
2,2 - 2,5 (m,
H), 2,6 - 2,8 (m, 3 H), 3,2 (ABq, 2 Η),
6,8 - 6,9 (m,
Η), 7,0-7,5 (m, 14 H).
41. példa (+)-5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-feni1-3-[(2-fenil-etil)-tio]-2(IH)-piridinon
A cím szerinti vegyületet a 4. számú általános módszerrel állítjuk elő, 105 mg 5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-2(IH)-piridinont, 175 mg 2-fenil-etil-p-toluol-tioszulfonátot, 0,1 ml trietil-amint és 5 ml vízmentes etanolt használva. Az oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A terméket flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként diklór-metán és »·· ····
- 104 metanol 100:0-tól 97:3-ig változó arányú elegyeit használjuk. Az így kapott viszkózus olajat dietil-éterrel eldörzsölve szilárd anyagot kapunk, op.: 111-113°C.
1H-NMR-spektrum (CDC13, delta):
2,80 -3,03 (m, 6 Η), 4,70 (t, 1 Η), 5,75 (s, 1 Η),
7,16 - 7,40 (m, 11 H).
42. példa ( + )- 5,6-Dihidro-4-hidroxi-6 -fenoxi-metil-6 -fenil-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a 4. számú általános módszerrel állítjuk elő, 200 mg 5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenoxi-metil-6-fenil -2H-pirán-2-ont, 210 mg benzil-p-toluol-tioszulfonátot, 0,125 ml trietil-amint és 5 ml vízmentes etanolt használva. Az oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A terméket flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként diklór-metán és metanol 100:0-tól 95:5-ig változó arányú elegyeit használjuk.
Ily módon szilárd anyagot kapunk, op.: 161-163°C.
1H-NMR-spektrum (CDCI3, delta):
3,10 (d, 1 Η), 3,52 (d, 1 Η), 3,54 (d, 1 Η), 3,75 (d, 1 Η), 3,97 (d, 1 Η), 4,23 (d, 1 Η), 6,84 - 7,52 (m, 16 H) .
43. példa (+)-6- [2-(Benzo Γΐ, 31dioxol-5-il)-etil! - 5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a 4. számú általános módszerrel *··· ····
105 állítjuk elő, 165 mg 6-[2-(benzo[1,3]dioxol-5-il)-etil]-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 150 mg benzil-p-toluol-tioszulfonátot, 0,075 ml trietil-amint és 5 ml vízmentes etanolt használva. Az oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük.
A terméket flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként diklór-metán és metanol 100:0-tól 95:5-ig változó arányú elegyeit használjuk. Ily módon szilárd anyagot kapunk, op.: 45-50°C. 1H-NMR-spektrum (CDCl3, delta):
2,08 - 2,30 (m, 3 Η), 2,62 - 2,71 (m, 1 Η), 2,98 (dd,
Η), 3,53 (d, 1 Η), 3,76 (d, 1 Η), 5,89 (s, 2 Η),
6,50 - 6,86 (m, 5 Η), 7,06 - 7,26 (m, 4 Η), 7,33 - 7,44 (m, 5 H) .
44. példa (+)-6-[2-(3,4-Diklór-fenil)-etil]-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a 4. számú általános módszerrel állítjuk elő, 365 mg 6-[2-(3,4-diklór-fenil)-etil]-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 310 mg benzil-p-toluol-tioszulfonátot, 0,15 ml trietil-amint és 5 ml vízmentes etanolt használva. Az oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük.
A terméket flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként diklór-metán és metanol 100:0-tól 95:5-ig változó arányú elegyeit használjuk. Ily módon szilárd anyagot kapunk, op.: 43-50°C. -lH-NMR-spektrum (CDCI3, delta) :
2,07 - 2,16 (m, 1 Η), 2,21 - 2,28 (m, 2 Η), 2,71 - 2,77 (m, 1 Η), 2,99 (dd, 2 Η), 3,54 (d, 1 Η), 3,78 (d, 1 Η),
- 106 6,84 - 6,91 (m, 3 Η), 7,10 - 7,45 (m, 11 Η).
45. példa ( + ) -6 -[2 -(4-Fluor-fenil)-etil]-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-3 -(benzil-tio)-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a 4. számú általános módszerrel állítjuk elő, 312 mg 6-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 310 mg benzil-p-toluol-tioszulfonátot, 0,15 ml trietil-amint és 5 ml vízmentes etanolt használva. Az oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük.
A terméket flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként diklór-metán és metanol 100:0-tól 95:5-ig változó arányú elegyeit használjuk. Ily módon szilárd anyagot kapunk, op.: 86-90°C. •'-H-NMR-spektrum (CDCl3, delta) :
2,08 - 2,35 (m, 3 Η), 2,70 - 2,77 (m, 1 Η), 2,99 (dd,
Η), 3,54 (d, 1 Η), 3,77 (d, 1 Η), 6,85 - 7,44 (m, 15
H) .
46. példa (+)-5,6-Dihidro-6-hexil-4-hidroxi-6-fenil-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a 4. számú általános módszerrel állítjuk elő, 0,91 mmól (±)-5,6-dihidro-6-hexil-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 5 ml vízmentes etanolt, 1,1 mmól benzil-p-toluol-tioszulfonát 5 ml vízmentes etanollal készült oldatát és
1,27 mmól trietil-amin 5 ml vízmentes etanollal készült oldatát használva. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten ke107 verjük. A terméket flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként diklór-metán és metanol 99,5:0,5 arányú elegyét használjuk. Ily módon viszkózus, mézgaszerű anyagot kapunk.
-*-H-NMR-spektrum (CDCl3, delta):
0,81 (t, 3 Η), 1,0 - 1,4 (m, 8 Η), 1,8 - 2,0 (m, 2 Η), 2,97 (ABq, 2 Η), 3,5 (d, 1 Η), 3,7 (d, 1 Η), 6,8 - 6,9 (m, 2 Η), 7,0-7,4 (m, 9 H).
47. példa (+ )-5,6-Dihidro-6-hexil-4-hidroxi-6-fenil-3 -f(2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a 4. számú általános módszerrel állítjuk elő, 0,91 mmól (+)-5,6-dihidro-6-hexil-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 5 ml vízmentes etanolt, 1,09 mmól fenil-etil-p-toluol-tioszulfonát 5 ml vízmentes etanollal készült oldatát és 1,27 mmól trietil-amin 5 ml vízmentes etanollal készült oldatát használva. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A terméket flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként diklór-metán és metanol 99,75:0,25-től 99:1-ig változó arányú elegyeit használjuk. Ily módon viszkózus, mézgaszerű anyagot kapunk.
l-H-NMR-spektrum (CDCI3, delta):
0,84 (t, 3 Η), 1,0 - 1,4 (m, 8 Η), 1,8 - 2,0 (m, 2 Η),
2,2 - 2,3 (m, 1 Η), 2,3 - 2,5 (m, 1 Η), 2,6 - 2,8 (m, 2 Η), 3,13 (ABq, 2 Η), 6,9 (dd, 2 Η), 7,1 - 7,5 (m,
H) .
t · ·· c' A
108
48. példa (+)-5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-(4-metil-pentil)-6-feni1-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a 4. számú általános módszerrel állítjuk elő, 1 mmól (±)-5,6-dihidro-6-(4-metil-pentil)-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 5 ml vízmentes etanolt, 1,2 mmól benzil-p-toluol-tioszulfonát 5 ml vízmentes etanollal készült oldatát és 4 mmól nátrium-hidrogén-karbonát 5 ml vízmentes etanollal készült oldatát használva. A reakcióelegyet 1,5 órán át 50°C hőmérsékleten melegítjük, majd éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A terméket flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként diklór-metán és metanol 100:0-tól 99:1-ig változó arányú elegyeit használjuk. Ily módon viszkózus, mézgaszerű anyagot kapunk.
1H-NMR-spektrum (CDCI3, delta):
0,78 (d, 6 Η), 1,0 - 1,5 (m, 5 Η), 1,8 - 2,0 (m, 2 Η),
2,97 (ABq, 2 Η), 3,5 (d, 1 Η), 3,7 (d, 1 Η), 6,8 - 6,9 (m, 2 Η), 7,0-7,4 (m, 9 H).
49. példa ( + )-5,6-Dihidro-4-hidroxl-6-(4-metil-pentil)-6-feni1-3-[(2-fenil-etil) -tiol-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a 4. számú általános módszerrel állítjuk elő, 1 mmól (±)-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-(4-metil-pentil)-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 5 ml vízmentes etanolt, 1,2 mmól fenil-etil-p-toluol-tioszulfonát 5 ml vízmentes etanollal készült oldatát és 1,4 mmól trietil-amin 5 ml vízmentes etanollal készült oldatát használva. A reakcióelegyet 2 órán át 50°C hőmérsékleten
109 keverjük. A terméket flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként hexán és etil-acetát 80:20 arányú elegyét használjuk. Ily módon viszkózus, mézgaszerű anyagot kapunk.
^H-NMR-spektrum (CDCI3, delta):
0,79 (d, 6 H), 1,0 - 1,5 (m, 5 H), 1,8 - 2,0 (m, 2 H),
2,2 - 2,3 (m, 1 H), 2,3 - 2,5 (m, 1 H), 2,6 - 2,8 (m, 2 H), 3,14 (ABq, 2 H), 6,9 (d, 2 H), 7,1 - 7,5 (m,
H) .
50. példa (+)-6-Ciklopentil-metil-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-feni1-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a 4. számú általános módszerrel állítjuk elő, 1 mmól (±)-6-ciklopentil-metil-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 5 ml vízmentes etanolt, 1,2 mmól benzil-p-toluol-tioszulfonát 5 ml vízmentes etanollal készült oldatát és 4 mmól nátrium-hidrogén-karbonát 5 ml vízmentes etanollal készült oldatát használva. A reakcióelegyet 15 percen át 120°C hőmérsékleten melegítjük. A terméket flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként hexán és etil-acetát 75:25 arányú elegyét, majd diklór-metán és metanol 99,5:0,5 arányú elegyét használjuk. Ily módon viszkózus, mézgaszerű anyagot kapunk.
-L-H-NMR-spektrum (CDCI3, delta):
0,8 - 1,0 (m, 1 H), 1,0 - 1,2 (m, 1 H), 1,3 - 1,6 (m,
H), 1,6 - 1,8 (m, 2 H), 1,97 (dd, 1 H), 2,07 (dd,
H), 2,97 (ABq, 2 H), 3,5 (d, 1 H), 3,7 (d, 1 H),
110
6,8 - 6,9 (m, 2 Η), 7,0 - 7,4 (m, 9 Η).
51. példa (+)-6-Ciklopentil-metil-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-3-Γ(2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a 4. számú általános módszerrel állítjuk elő, 1 mmól (±)-6-ciklopentil-metil-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 5 ml vízmentes etanolt, 1,2 mmól fenil-etil-p-toluol-tioszulfonát 5 ml vízmentes etanollal készült oldatát és 1,4 mmól trietil-amin 5 ml vízmentes etanollal készült oldatát használva. A reakcióelegyet 2 napig szobahőmérsékleten keverjük. A terméket flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként hexán és etil-acetát 75:25-től 60:40-ig változó arányú elegyeit használjuk. Ily módon viszkózus mézgaszerű anyagot kapunk.
-'-H-NMR-spektrum (DMSO-dg, delta)
0,8 - 1,0 (m, 1 Η), 1,0 - 1,1 (m, 1 Η), 1,2 - 1,8 (m,
7 Η), 1,9-2,1 (m, 2 Η), 2,4 (t, 2 Η), 2,4 - 2,6 (m,
2 Η), 3,25 (s, 2 Η), 6,95 (d, 2 Η) , 7,1-7,4 (m, 8 H)
52. példa ( + )- 3,4-Dihidro-41-hidroxi-51 -(benzil-tio)-spiro inaitálin-1(2H) , 1 - Í2H1 pirán] - 6 ' (3 Ή) -on
A cím szerinti vegyületet a 4. számú általános módszerrel állítjuk elő, 1,1 mmól (±)-3,4-dihidro-4'-hidroxi-spiro[naftalin-1 (2H) , 2 ' - [2H] pirán]-6 ' (3 Ή)-ont, 5 ml vízmentes etanolt,
1,3 mmól benzil-p-toluol-tioszulfonát 5 ml vízmentes etanollal
111 készült oldatát és 1,5 mmól trietil-amin 5 ml vízmentes etanollal készült oldatát használva. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A terméket flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként hexán és etil-acetát 90:10-től 60:40-ig változó arányú elegyeit használva. A kapott terméket dietil-éterrel eldörzsölve szilárd anyagot kapunk, op.:
143-145°C.
'H-NMR-spektrum (CDC13, delta):
1,5 - 1,8 (m, 2 H) , 1,8
2,7 - 2,9 (m, 2 H) , 3,0
7,0 - 7,2 (m, 1 H), 7,2
(m, 1 H) .
- 2,1 (m, 2 H), 2,6 (d, 1 (dd, 1 H), 3,9 (ABq, 2 H)
- 7,4 (m, 7 H), 7,4 - 7,5
53. példa ( + )-3,4-Dihidro-41-hidroxi-5'-[(2-fenil-etil)-tiol -spiro[nafta! in-1 (2H) ,2 1 - [2H] pirán] - 6 1 (3 Ή) -on
A cím szerinti vegyületet a 4. számú általános módszerrel állítjuk elő, 1,1 mmól (+)-3,4-dihidro-4'-hidroxi-spiro[naftalin-1 (2H) , 2 1 - [2H] pirán]-6 ' (3 Ή)-ont, 5 ml vízmentes etanolt, 1,3 mmól fenil-etil-p-toluol-tioszulfonát 5 ml vízmentes etanollal készült oldatát és 1,5 mmól trietil-amin 5 ml vízmentes etanollal készült oldatát használva. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A terméket flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként diklór-metán és metanol 100:0-tól 98:2-ig változó arányú elegyeit használjuk. Az így kapott szilárd terméket diklór-metán és dietil-éter elegyéből átkristályosítva, szilárd anyagot kapunk, op.: 125-126,5°C.
• · ····
- 112 -
H-NMR-spektrum (CDClg, delta):
1,6 - 1,9 (m, 1 Η), 1,9 - 2,1 (m, 1 Η), 2,1 - 2,3
(m, 2 Η) , 2,7 - 3,3 (m, 8 Η), 7,1-7,4 (m, 7 Η),
7,5 - 7,7 (m, 2 H) .
54. példa (+)-3-(3 ,6-Dihidro-4-hidroxi-6-oxo-2-fenil-5-Γ(2-fenil-etil)-tiol-2H-pirán-2-il)-propionsav
A cím szerinti vegyületet a 4. számú általános módszerrel állítjuk elő, 0,95 mmól (±)-3-(3,6-dihidro-4-hidroxi-6-oxo-2-fenil-2H-pirán-2-il)-propionsavat, 5 ml vízmentes etanolt, 1,1 mmól fenil-etil-p-toluol-tioszulfonát 5 ml vízmentes etanollal készült oldatát és 2,3 mmól trietil-amin 5 ml vízmentes etanollal készült oldatát használva. A reakcióelegyet 2 órán át forraljuk. A terméket flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként diklór-metán, metanol és ecetsav 95:5:0,05 arányú elegyét használva. A kapott szilárd terméket etil-acetátból átkristályosítjuk, op.: 150,5-152°C.
1H-NMR-spektrum (CDClg, delta):
2.1 - 2,9 (m, 8 Η), 3,15 (ABq, 2 Η), 6,9 (d, 2 Η),
7.1 - 7,4 (m, 8 H).
55. példa ( + )-4-(3,6-Dihidro-4-hidroxi-6-oxo-2-fenil-5-[(2-fenil-etil)-tiol-2H-pirán-2-il)-vajsav
A cím szerinti vegyületet a 4. számú általános módszerrel állítjuk elő, 1,8 mmól (±)-4 -(3,6-dihidro-4-hidroxi-6-oxo-2···· ····
113
-fenil-2H-pirán-2-il)-vaj savat, 5 ml vízmentes etanolt, 2,1 mmól fenil-etil-p-toluol-tioszulfonát 5 ml vízmentes etanollal készült oldatát és 4,3 mmól trietil-amin 5 ml vízmentes etanollal készült oldatát használva. A reakcióelegyet 3 órán át forraljuk. A terméket flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként diklór-metán, metanol és ecetsav 95:5:0,05 arányú
elegyét használjuk. ily módon amorf szilárd anyagot kapunk.
1H-NMR-spektrum (CDCI3, delta)
1,4 - 1,6 (m, 1 Η) , 1,6 - 1,8 (m, 1 Η), 1,9 - 2,1
(m, 2 Η) , 2,2 - 2,4 (m, 3 Η) , 2,4 -2,5 (m, 1 Η),
2,6 - 2,8 (m, 2 Η) , 3,15 (ABq, 2 Η) , 6,9 (d, 2 H)
7,1 - 7,5 (m, 8 H) .
56. példa (+)-5-(3 ,6-Dihidro-4-hidroxi-6-oxo-2-fenil-5-[(2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-2-il)-pentánsav
A cím szerinti vegyületet a 4. számú általános módszerrel állítjuk elő, 1,8 mmól (+)-5-(3,6-dihidro-4-hidroxi-6-oxo-2-fenil -2H-pirán-2-il)-pentánsavat, 10 ml vízmentes etanolt, 2,2 mmól fenil-etil-p-toluol-tioszulfonát 10 ml vízmentes etanollal készült oldatát és 4,3 mmól trietil-amin 10 ml vízmentes etanollal készült oldatát használva. A reakcióelegyet 3 órán át forraljuk. A terméket flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként diklór-metán, metanol és ecetsav 99:1:0,05 arányú elegyét használjuk. Ily módon szilárd anyagot kapunk, op.: 113-119,5°C.
1H-NMR-spektrum (CDCl3, delta):
- 114 -
0,8 - 1, 1 (m, 1 Η) , 1,1 - 1,3 (m, 1 Η), 1,3 - 1,5
(m, 2 H) / 1,8 - 2,0 (m, 2 Η) , 2,1 (t, 2 Η) , 2, 2 (t,
2 Η), 2, 5 - 2, , 8 (m, 2 Η), 3,2 (ABq, 2 Η), 6,9 (d, 2
7,1 - 7, 4 (m, 8 Η) , 11,5 (bs, 1 Η), 11,9 (bs, 1 H) .
57. példa ( + )-5 ,6-Dihidro-4-hidroxi-6-fenil-3-í(2-fenil-etil)-tio] -6-piridin-4-il-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a 4. számú általános módszerrel állítjuk elő, 0,47 mmól (±)-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-piridin-4-il-2H-pirán-2-ont, 0,56 mmól fenil-etil-p-toluol-tioszulfonát 5 ml vízmentes etanollal készült oldatát, 2 mmól nátrium-hidrogén-karbonátot és 0,65 mmól trietil-amin 5 ml vízmentes etanollal készült oldatát használva. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A szilárd terméket etil-acetáttal eldörzsöljük, op.: 203-205°C.
'H-NMR-spektrum (DMSO-dg, delta):
2,1 (t, 2 Η), 2,5 (t, 2 Η), 3,7 (ABq, 2 Η), 6,9 (d, 2
Η), 7,1 - 7,6 (m, 10 Η), 8,6 (d, 2 H).
58. példa (+)-5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-[(metil-fenil-amino)-metil]-6-feni1-3-Γ(2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a 4. számú általános módszerrel állítjuk elő, 0,55 mmól (±)-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-[(metil-fenil-amino)-metil]-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 0,61 mmól fenil-etil-p-toluol-tioszulfonát 5 ml vízmentes etanollal készült
115 oldatát, 2,2 mmól nátrium-hidrogén-karbonátot és 0,61 mmól trietil-amin 5 ml vízmentes etanollal készült oldatát használva. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten, majd 2 órán át 50°C hőmérsékleten keverjük. A szilárd terméket flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként diklór-metán és metanol 99:1 arányú elegyét használjuk. Ily módon szilárd anyagot kapunk, op.: 48-57°C.
1H-NMR-spektrum (CDCI3, delta):
2,2 - 2,3 (m, 1 Η), 2,3 - 2,5 (m, 1 Η) , 2,6 - 2,8
(m, 2 Η) , 3,08 (s, 3 Η), 3,15 (d, 1 Η) , 3,35 (d,
1 Η) , 3,7 (ABq, 2 Η), 6,7 - 6, 9 (m, 3 H) , 7,1 - 7,6
(m, 12 H) .
59. példa ( + )-4- [3,6-Dihidro-4-hidroxi-6-oxo-2-fenil-5-(benzil-tio)-2H-pirán-2-ill -va~i sav-amid
Egy 50 ml térfogatú gömblombikba bemérünk 0,75 mmól ( + )-4-(3,6-dihidro-4-hidroxi-6-oxo-2-fenil-2H-pirán-2-il)-propionsavat, 1,5 mmól 4-metil-morfolint és 7,5 ml diklór-metánt. A reakcióelegyet 0°C hőmérsékletre hűtjük, és hozzáadjuk 1,5 mmól klór-hangyasav-metil-észter 3,5 ml diklór-metánnal készült oldatát. Az elegyet 2 órán át 0°C hőmérsékleten keverjük, majd 10-15 percen át gázalakú ammóniát vezetünk bele. Ezután a reakcióelegyet először félórán át 0°C hőmérsékleten, majd 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően etil-acetát és 1 normál sósav kétfázisú elegyére öntjük, a vizes részt etil-acetáttal kétszer kirázzuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, ···· ··«« ···· · · · * « · • · · · ·· ·· ····
- 116 és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként diklór-metán, metanol és ecetsav 98:2:0,05 arányú elegyét használjuk. Ily módon szilárd anyag formájában (±)-4-(3,6-dihidro-4-hidroxi-6-oxo-2-fenil-2H-pirán-2-il)-vajsav-amidot kapunk, op.: 51-54°C. 1H-NMR-spektrum (DMSO-dg, delta):
1,0 - 1,2 (m, 1 Η), 1,3 - 1,6 (m, 1 Η) , 1,8 - 2,0
(m, 4 Η), 2,9 (ABq, 2 H) , 4,8 (s, 1 Η) , 6,6 (s, 1 Η) ,
7,2 (s, 1 Η) , 7,2 - 7,5 (m, 5 Η) , 11 .,4 (bs, 1 H) .
A cím szerinti vegyületet a 4. számú általános módszerrel állítjuk elő, 0,42 mmól (±)-4-(3,6-dihidro-4-hidroxi-6-oxo-2-fenil-2H-pirán-2-il)-vajsav-amidot, 5 ml vízmentes etanolt, 0,58 mmól benzil-p-toluol-tioszulfonát 5 ml vízmentes etanollal készült oldatát, 1,67 mmól nátrium-hidrogén-karbonátot és 0,42 mmól trietil-amin 5 ml vízmentes etanollal készült oldatát használva. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük.
A terméket flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként diklór-metán és metanol 90:10 arányú elegyét használjuk. Ily módon szilárd anyag formájában kapjuk a kívánt vegyületet, op. :
47,5-53°C.
-'-H-NMR-spektrum (DMSO-dg, delta):
1,0 - 1,3 (m, 1 Η), 1,3 - 1,6 (m, 1 Η), 1,7 - 2,1
(m, 4 Η) , 3,1 (s, 2 Η), 3,5 (ABq, 2 Η), 6,7 (s, 1 H)
7,0 - 7,5 (m, 11 Η) , 11,4 (s, 1 H) .
60. példa (+)-5-Γ3 ,6-Dihidro-4-hidroxi-6-oxo-2-fenil-5-[(2-fenil-etil)• ···· ·· ··
- 117 -tio]-2H-pirán-2-il]-pentánsav-amid
Egy 50 ml térfogatú lombikba bemérünk 1,2 mmól ( + ) -5-(3,6-dihidro-4-hidroxi-6-oxo-2-fenil-2H-pirán-2-il) -pentánsavat, 2,4 mmól 4-metil-morfolint és 10 ml diklór-metánt. A reakcióelegyet 0°C hőmérsékletre hűtjük, és hozzáadjuk 2,4 mmól klór-hangyasav-metil-észter 3 ml diklór-metánnal készült oldatát. Az elegyet 2 órán át 0°C hőmérsékleten keverjük, majd 10-15 percig gázalakú ammóniát vezetünk bele. Ezután az elegyet félórán át 0°C hőmérsékleten keverjük. Ezt követően etil-acetát és 1 normál sósav kétfázisú elegyére öntjük, a vizes részt etil-acetáttal kirázzuk, a szerves részt magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A nyers szilárd anyagot diklór-metánnal eldörzsölve szilárd anyag formájában ( + )-5-(3,6-dihidro-4-hidroxi-6-oxo-2-fenil-2H-pirán-2-il)-pentánsav-amidot kapunk, op.: 173-174°C.
-*-H-NMR-spektrum (DMSO-dg, delta) :
0,8 - 1,0 (m, 1 Η) , 1,1 - 1,3 (m, 1 Η), 1,3 - 1,5
(m, 2 Η), 1,8 - 2,0 (m, 4 Η), 2,9 (ABq, 2 H) , 4,8 (s,
1 Η), 6,6 (s, 1 Η) , 7,2 (s, 1 Η) , 7,2 - 7,5 (m, 5 Η) ,
11,4 (s, 1 H) .
A cím szerinti vegyületet a 4. számú általános módszerrel állítjuk elő, 0,60 mmól ( + )-5-(3,6-dihidro-4-hidroxi-6-oxo-2-fenil-2H-pirán-2-il)-pentánsav-amidot, 5 ml vízmentes etanolt, 0,85 mmól fenil-etil-p-toluol-tioszulfonátot, 2,4 mmól nátrium-hidrogén-karbonátot és 0,60 mmól trietil-amin 5 ml vízmentes etanollal készült oldatát használva. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A terméket flash-kromatográfiás
118 módszerrel tisztítjuk, eluensként diklór-metán és metanol 90:10 arányú elegyét használjuk. A kapott anyagot dietil-éterrel eldörzsölve szilárd anyagot kapunk, amely az olvadáspont meghatározás során 100-105°C hőmérsékleten zsugorodik, majd 120°C hőmérsékleten olvad meg teljesen.
1H-NMR-spektrum (DMSO-dg, delta):
0,9 - 1, 1 (m, 1 Η) , 1,1-1,3 (m, 1 H) , 1,3 - 1,5
(m, 2 H) , 1,8 - 2,0 (m, 4 Η), 2,2 (t, 2 Η), 2,5 - 2,6
(m, 2 H) , 3,2 (s, 2 Η) , 6,6 (s, 1 Η) , 6,9 (d, 2 Η),
7,1 - 7, 6 (m, 9 Η) , 11,5 (bs, 1 H).
61. példa (+)-N-Benzil-4-[3,6-dihidro-4-hidroxi-6-oxo-2-fenil-5-(benzil-tio)-2H-pirán-2-il]-vajsav-amid
Egy 50 ml térfogatú gömblombikba bemérünk 0,75 mmól ( + )-4-(3,6-dihidro-4-hidroxi-6-oxo-2-fenil-2H-pirán-2-il)-propionsavat, 1,5 mmól 4-metil-morfolint és 7,5 ml diklór-metánt. A reakcióelegyet 0°C hőmérsékletre hűtjük és hozzáadjuk 1,5 mmól klór-hangyasav-metil-észter 3,5 ml diklór-metánnal készült oldatát. Utána az elegyet 2 órán át 0°C hőmérsékleten keverjük, majd hozzáadjuk 1,6 mmól benzil-amin 5 ml diklór-metánnal készült elegyét. Ezután az elegyet először félórán át 0°C hőmérsékleten, majd 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően etil-acetát és 1 normál sósav kétfázisú elegyére öntjük, a vizes részt etil-acetáttal kétszer kirázzuk, a szerves részt magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, • ·
- 119 eluensként diklór-metán és metanol 99:1 arányú elegyét használjuk. A kapott, 200 mg tömegú karbamátot úgy hidrolizáljuk el, hogy 4 ml p-dioxánban 1 órán át szobahőmérsékleten 20 ml 0,1 normál sósavval kezeljük. Ily módon (±)-N-benzil-4-(3,6-dihidro-4-hidroxi-6-oxo-2-fenil-2H-pirán-2-il)-vajsav-amidot kapunk.
A cím szerinti vegyületet a 4. számú általános módszerrel állítjuk elő, 0,33 mmól (±)-N-benzil-4-(3,6-dihidro-4-hidroxi-6-oxo-2-fenil-2H-pirán-2-il)-vajsav-amidot, 5 ml vízmentes etanolt, 0,47 mmól benzil-p-toluol-tioszulfonát, 5 ml vízmentes etanollal készült oldatát, 1,33 mmól nátrium-hidrogén-karbonátot és 0,33 mmól trietil-amin 5 ml vízmentes etanollal készült oldatát használjuk. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A terméket flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként diklór-metán és metanol 95:5 arányú elegyét használjuk. Ily módon szilárd anyag formájában kapjuk a kívánt
vegyületet, op.: 48-52°C.
^H-NMR- spektrum (DMSO-dg, delta):
1,1 - 1,3 (m, 1 Η), 1,4 - 1,6 (m, 1 Η) , 1,8 - 1,9
(m, 2 Η) , 2,0 - 2,2 (m, 2 Η) , 3,1 (s, 2 Η) , 3,6
(ABq, 2 Η), 4,2 (d, 2 Η), 7,0 (m, 2 Η) , 7,1 - 7,5
(m, 13 Η) , 8,3 (t, 1 Η), 11,4 (bs, 1 H)
62. példa ( + )-5-[3,6-Dihidro-4-hidroxi-6-oxo-2-fenil-5-[(2-fenil-etil)-tiol-2H-pirán-2-il]-pentánsav-benzil-amid
Egy 50 ml térfogatú gömblombikba bemérünk 0,83 mmól (±)-5-(3,6-dihidro-4-hidroxi-6-oxo-2-fenil-2H-pirán-2-il)-pentán-
- 120 savat, 1,65 mmól 4-metil-morfolint és 10 ml diklór-metánt. A reakcióelegyet 0°C hőmérsékletre hütjük, és hozzáadjuk 1,65 mmól klór-hangyasav-metil-észter 5 ml diklór-metánnal készült oldatát. Az elegyet 2 órán át 0°C hőmérsékleten keverjük, majd hozzáadjuk 1,7 mmól benzil-amin 5 ml diklór-metánnal készült oldatát, és az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően etil-acetát és 1 normál sósav kétfázisú elegyére öntjük, a vizes részt etil-acetáttal kétszer kirázzuk, a szerves részt magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket tisztítás nélkül visszük tovább. A kapott, 200 mg tömegű karbamátot úgy hidrolizáljuk el, hogy 4 ml p-dioxánban 8 órán át szobahőmérsékleten 20 ml 0,1 normál sósavval kezeljük. Ily módon ( + )-N-5-(3,6-dihidro-4-hidroxi-6-oxo-2-fenil-2H-pirán-2-il)-pentánsav-benzil-amidot kapunk.
-'-H-NMR-spektrum (DMSO-dg, delta) :
0,8 - i,o (m, 1 Η) , 1,1 - 1,3 (m, 1 Η) , 1,3 - 1,5
(m, 2 Η) , 1,8 - 2,0 (m, 2 Η) , 2,0 - 2,2 (m, 2 Η) ,
2,9 (ABq, 2 Η), 4,2 (ABq, 2 H) , 4, 85 (s, 1 Η) ,
7,1 - 7,5 (m, 10 Η), 8,2 (bt, 1 H) , H,4 (s, 1 H)
A cím szerinti vegyületet a 4. számú általános módszerrel állítjuk elő, 0,58 mmól ( + )-N-benzil-5-(3,6-dihidro-4-hidroxi-6 -oxo-2-fenil-2H-pirán-2-il)-pentánsav-amidot, 5 ml vízmentes etanolt, 0,82 mmól benzil-p-toluol-tioszulfonátot, 2,34 mmól nátrium- hidrogén -karbonátot és 0,82 mmól trietil-amin 5 ml vízmentes etanollal készült oldatát használjva. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A terméket flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként diklór-metán és metanol 99:1 arányú
121 elegyét használjuk. Ily módon szilárd anyag formájában kapjuk a
cím szerinti vegyületet, op.: 47-49°C.
1H-NMR-spektrum (CDCI3, deltái ) :
1,0 - 1,2 (m, 1 Η), 1,3 - 1,5 (m, 1H), 1,5 - 1,7
(m, 2 Η), 1,8 - 2,0 (m, 2 Η), 2,0 - 2,2 (m, 2 Η), 2,9
(ABq, 2 Η), 3,5 (d, 1 Η), 3,7 (d, 1 Η), 4,4 (m, 2 Η),
5,7 (bt, 1 Η), 6,8 - 6,9 (m, 2 Η), 7,0 - 7,5 (m, 13 H)
63. példa (+)-N-Benzil-4-Γ3,6-dihidro-4-hidroxi-6-oxo-2-feni1-5-(benzil-tio)-2H-pirán-2-ill-N-metil-vajsav
A cím szerinti vegyületet a 4. számú általános módszerrel állítjuk elő, 0,66 mmól (±)-N-benzil-4-(3,6-dihidro-4-hidroxi-6-oxo-2-fenil-2H-pirán-2-il)-N-metil-vajsav-amidot, 0,92 mmól benzil-p-toluol-tioszulfonát 5 ml vízmentes etanollal készült oldatát, 2,63 mmól nátrium-hidrogén-karbonátot és 0,92 mmól trietil-amin 5 ml vízmentes etanollal készült oldatát használva.
A reakcióelegyet 2 órán át 50°C hőmérsékleten keverjük. A szilárd terméket flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként diklór-metán és metanol 99:1-től 98:2-ig változó arányú elegyeit használjuk. Ily módon szilárd anyagot kapunk, op.: 47-49°C.
1H-NMR-spektrum (CDClg, delta):
1,5 - 1,8 (m, 2 Η), 1,9 - 2,1 (m, 2 Η), 2,3 (ABq, 2 Η), 2,84/2,91 (s/s, 3 Η), 2,98 - 3,02 (m, 2 Η), 3,5 (dd,
Η), 3,7 (dd, 1 Η), 4,46/4,55 (s/s, 2 Η), 6,8 - 6,9 (m, 2 Η), 7,0 - 7,5 (m, 13 H).
122
5. számú általános módszer
A kívánt vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy 1,0 egyenérték
5.6- dihidro-2H-pirán-2-on és 1,05 egyenérték trietil-amin tetrahidrof uránnal készült oldatához 5°C hőmérsékleten 1,05 egyenérték megfelelő savkloridot adunk. A szuszpenziót éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd etil-acetáttal hígítjuk, és vizet adunk hozzá. A szerves részt jéghideg 1 normál sósavval és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk toluolban, hozzáadunk katalitikus mennyiségű 4-dimetil-amino-piridint és az elegyet 4-8 órán át 80-85°C hőmérsékleten melegítjük. Utána az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, és vizet adunk hozzá. A szerves részt jéghideg 1 normál sósavval és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluensként hexán és etil-acetát 5:1 arányú elegyét használjuk. Ily módon a 3-acilezett köztiterméket kapjuk. Ezt az anyagot feloldjuk ecetsavban, az oldathoz 2 egyenérték nátrium-ciano-bór-hidridet adunk, és az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, tömény sósavval megsavanyítjuk és etil-acetáttal kirázzuk. A szerves részt telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon a kívánt vegyületet kapjuk.
64. példa
5.6- Dihidro-4-hidroxi-6,6-difenil-3-(2-fenil-etil) -2H-pirán• ·
123
-2 - on
A cím szerinti vegyületet az 5. számú általános módszerrel állítjuk elő, először 2,0 mmól 5,6-dihidro-4-hidroxi-6,6-difenil-2H-pirán-2-ont, 2,1 mmól fenil-acetil-kloridot, 2,1 mmól trietil-amint és 10 ml tetrahidrofuránt, majd 10 ml toluolt és katalitikus mennyiségű 4-dimetil-amino-piridint használva. A maradékot kromatografálva 1,5 mmól 3-acil köztiterméket kapunk.
Ezt az acetil-származékot 3 mmól nátrium-ciano-bór-hidriddel redukáljuk. A terméket dietil-éterrel eldörzsöljük, op.:
158-159°C.
-'-H-NMR-spektrum (DMSO-dg, delta):
2,31 (m, 4 Η), 3,37 (m, 2 Η), 6,93 (d, 1 Η),
7,07 - 7,17 (m, 3 Η) , 7,24 - 7,28 (m, 2 Η) , 7,35 (m,
H) .
A cím szerinti vegyületet egy másik módszerrel az alábbi módon állíthatjuk elő. 0,25 g (6,2 mmól) nátrium-hidrid 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült szuszpenzióját nitrogén-atmoszférában 0°C hőmérsékletre hűtjük és hozzáadjuk 1,40 g (6,0 mmól) 2-(2-fenil-etil)-acetecetsav-etil-észter 2 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. A kapott oldatot 10 percig 0°C hőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 4,3 ml 1,4 mólos n-butil-l£tium-oldatot, és az elegyet további 15 percen át keverjük. Ezt követően egyszerre hozzáadjuk 0,55 g (3,0 mmól) benzofenon 3 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, és az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 75 ml vizet adunk hozzá és a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Másnap az oldatot dietil-éterrel mossuk, majd a vizes részt 6 normál só»··· ····
124 savval pH = 2-re savanyítjuk és etil-acetáttal kirázzuk. A szerves részt telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot dietil-éter és hexán 1:1 arányú elegyével eldörzsöljük, a szilárd részeket kiszűrjük és megszárítjuk. Ily módon a cím szerinti vegyületet kapjuk.
65. példa (+)-5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-(3-metil-butil)-6-fenil-3-(2-feni1-etil)-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az 5. számú általános módszerrel állítjuk elő, először 2,0 mmól 5,6-dihidro-4-hidroxi-6-(3-metil -butil)-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 2,1 mmól fenil-acetil-kloridot, 2,1 mmól trietil-amint és 10 ml tetrahidrofuránt, majd 10 ml toluolt és katalitikus mennyiségű 4-dimetil-amino-piridint használva. A maradékot kromatografálva köztitermékként 1,0 mmól acil-vegyületet kapunk. E köztitermék redukcióját 2 mmól nátrium-ciano-bór-hidriddel végezzük. Ily módon szilárd anyag fórjában kapjuk a terméket, op.: 125-126°C.
^H-NMR-spektrum (DMSO-dg, delta):
0,76 (m, 7 H), 1,12 (m, 1 H), 1,38 (m, 1 H), 1,87 (m, 2 H), 2,27 - 2,46 (m, 4 H), 2,97 (q, 2 H),
6,98 - 7,38 (m, 10 H).
66. példa
5,6-Dihidro-4-hidroxi-6,6-difenil-3 -(3-fenil-propil)-2H-pirán-2 -on
125
A cím szerinti vegyületet az 5. számú általános módszerrel állítjuk elő, először 2,5 mmól 5,6-dihidro-4-hidroxi-6,6-difenil -2H-pirán-2-ont, 2,7 mmól fenil-acetil-kloridot, 2,8 mmól trietil-amint és 20 ml tetrahidrofuránt, majd 20 ml toluolt és katalitikus mennyiségű 4-dimetil-amino-piridint használva. A maradékot kromatografálva köztitermékként 1,0 mmól 3-acil-vegyületet kapunk. E köztitermék redukcióját 3 mmól nátrium-ciano-bór-hidriddel végezzük. A terméket dietil-éterrel eldörzsölve, a cím szerinti vegyületet kapjuk, op.: 61-63°C.
1H-NMR-spektrum (DMSO-dg, delta):
1,35 (m, 2 Η), 2,05 (t, 2 Η), 2,14 (t, 2 Η), 3,42 (bs, 2 Η), 6,92 (m, 2 Η), 7,17 - 7,40 (m, 13 H).
67. példa (+)-5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-feni1-3,6-bisz(2-fenil-etil)-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az 5. számú általános módszerrel állítjuk elő, először 3,0 mmól 5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6 -(2-fenil-etil)-2H-pirán-2-ont, 3,2 mmól hidrocinnamoil-koridot, 3,2 mmól trietil-amint és 30 ml tetrahidrofuránt, majd 30 ml toluolt és katalitikus mennyiségű 4-dimetil-amino-piridint használva. A maradékot kromatografálva köztitermékként 1,5 mmól
3-acil-vegyületet kapunk. E köztitermék redukcióját 3 mmól nátrium-ciano-bór-hidriddel végezzük. A terméket dietil-éter és hexán 1:5 arányú elegyével eldörzsölve a cím szerinti vegyületet kapjuk, op.: 68-70°C.
-*-H-NMR-spektrum (DMSO-dg, delta):
126
2,20 (m, 2 Η), 2,35 (m, 2 Η), 2,42 - 2,59 (τη, 4 Η, plusz DMSO), 3,06 (q, 2 Η), 7,00 (dd, 2 Η),
7,07 - 7,43 (m, 13 Η).
6. számú általános módszer
A kívánt vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy 1,0 mmól, a 3.
számú általános módszerrel előállított 3-bróm-5,6-dihidro-4-hidroxi-2H-pirán-2-on, 1,5 mmól megfelelő tiol és 20 ml diklór-metán jeges fürdőben lehűtött oldatához 1,05 egyenérték piperidint adunk. A reakcióelegyet 8-48 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána vizet adunk hozzá, a szerves részt elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk.
68. példa
4-Hidroxi-3-(2-izopropil-fenil-tio)-5,6-dihidro-6,6-difenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a 6. számú általános módszerrel állítjuk elő, 1,0 mmól, az AAA. példában leírt módon előállított 3-bróm-5,6-dihidro-4-hidroxi-6,6-difenil-2H-pirán-2-ont, 1,05 mmól 2-izopropil-tiofenolt, 1,05 mmól piperidint és 20 ml diklór-metánt használva. A terméket dietil-éterrel eldörzsölve szilárd anyagot kapunk, op.: 216-217°C.
-'-H-NMR-spektrum (DMSO-dg, delta):
1,17 (d, J = 6,8 Hz, 6 Η), 3,20 (m, 1 Η), 3,77 (bs,
Η), 5,64 (d, 1 Η), 6,45 (t, 1 Η), 6,92 (t, 1 Η),
7,12 (d, 1 Η), 7,32 - 7,48 (m, 10 H).
127
69. példa
5,6-Dihidro-4-hidroxi-6,6-difenil-3-fenil-tio-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a 6. számú általános módszerrel állítjuk elő, 0,96 mmól, az AAA. példában leírt módon előállított 3-bróm-5,6-dihidro-4-hidroxi-6,6-difenil-2H-pirán-2-ont, 1,0 mmól tiofenolt, 1,0 mmól piperidint és 20 ml diklór-metánt használva. A terméket hexán és dietil-éter 1:1 arányú elegyével eldörzsölve szilárd anyagot kapunk, op.: 78-80°C.
1H-NMR-spektrum (DMSO-dg, delta):
3,37 (bs, 2 Η), 6,35 (m, 2 Η), 6,93 (m, 3 Η),
7,29 - 7,49 (m, 10 H).
70. példa
5,6-Dihidro-4-hidroxi-3-(3-metil-fenil-tio)-6,6-difenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a 6. számú általános módszerrel állítjuk elő, 1,3 mmól, az AAA. példában leírt módon előállított 3-bróm-5,6-dihidro-4-hidroxi-6,6-difenil-2H-pirán-2-ont, 1,4 mmól 3-metil-tiofenolt, 1,4 mmól piperidint és 25 ml diklór-metánt használva. A terméket hexán és dietil-éterrel 1:1 arányú elegyével eldörzsölve szilárd anyagot kapunk, amelyet feloldunk 2 normál nátrium-hidroxid-oldatban, és az oldatot dietil-éterrel mossuk. A vizes részt pH = 2-re savanyítjuk és etil-acetáttal kirázzuk. A szerves részt vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon szilárd anyagot kapunk, op.: 58-60°C.
1H-NMR-spektrum (DMSO-dg, delta):
2,07 (s, 3 Η), 3,77 (s, 2 Η), 6,06 (m, 1 Η), 6,45 s, 1 Η), 6,78 (τη, 2 Η), 7,25 - 7,47 (τη, 10 Η).
128
71. példa (+)-5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-(2-fenil-etil)-3-fenil-tio-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a 6. számú általános módszerrel állítjuk elő, 1,50 mmól, a BBB. példában leírt módon előállított 3-bróm-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-feni1-6-(2-fenil-etil)-2H-pirán-2-ont, 1,60 mmól tiofenolt, 1,60 mmól piperidint és 30 ml diklór-metánt használva. A terméket hexán és dietil-éter 1:1 arányú elegyével eldörzsölve szilárd anyagot kapunk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk, eluensként először kloroformot, majd metanol és kloroform 5:95 arányú elegyét használjuk. Ily módon a cím szerinti vegyületet kapjuk, op.: 58-60°C.
-'-H-NMR-spektrum (DMSO-dg, delta) :
2,22 - 2,39 (m, 3 Η), 2,62 (m, 1 Η), 3,46 (q, 2 Η),
6,48 (m, 2 Η), 6,98 (m, 3 Η), 7,15 (m, 3 Η), 7,25 (m, 2 Η) , 7,46 (m, 5 H) .
72. példa (+)-5,6-Dihidro-4-hidroxi-3-(2-izopropil-fenil-tio)-6-fenil-6-(2-fenil-etil)-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a 6. számú általános módszerrel állítjuk elő, 1,50 mmól, a BBB. példában leírt módon előállított 3-bróm-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-(2-fenil-etil)-2H-pirán-2-ont, 1,60 mmól 2-izopropil-tiofenolt, 1,60 mmól piperidint és
129 ml diklór-metánt használva. A terméket hexán és dietil-éter 1:1 arányú elegyével eldörzsölve szilárd anyagot kapunk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk, eluensként először kloroformot, majd metanol és kloroform 5:95 arányú elegyét használjuk. Ily módon a cím szerinti vegyületet kapjuk, op.: 66-67°C. •’-H-NMR-spektrum (DMSO-dg, delta):
1,16 (t, 6 Η) , 2,21 - 2,35 (m, 3 Η), 2,60 (m, 1 Η),
3,21 (m, 1 Η) , 3,42 (q, 2 Η), 5,88 (d, 1 Η), 6,56
(t, 1 H) / 6,94 (t, 1 Η), 7,13 (m, 4 Η), 7,25 (m, 2 Η) ,
7,45 (m, 5 H) .
73. példa (+)-5,6-Dihidro-4-hidroxi-3-(3-metil-fenil-tio)-6-fenil-6-(2-fenil-etil)-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a 6. számú általános módszerrel állítjuk elő, 2,0 mmól, a BBB. példában leírt módon előállított 3-bróm-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6 -(2-fenil-etil)-2H-pirán-2-ont, 2,2 mmól 3-metil-tiofenolt, 2,2 mmól piperidint és 30 ml diklór-metánt használva. A nyersterméket szilikagélen kromatograf áljuk, eluensként először kloroformot, majd metanol és kloroform 5:95 arányú elegyét használjuk. Ily módon a cím szerinti vegyületet kapjuk, op.: 68-70°C.
-’-H-NMR-spektrum (DMSO-dg, delta):
2,06 (s, 3 Η), 2,18 - 2,36 (m, 3 Η), 2,60 (m, 1 Η), 3,38 (2 H + H2O), 6,26 (d, 1 Η), 6,46 (s, 1 Η),
6,75 (m, 1 Η), 6,83 (t, 1 Η), 7,15 (m, 3 Η), 7,24 (m, 2 Η) , 7,45 (m, 5 H) .
····
130
74. példa (+)-5-[3,6-Dihidro-4-hidroxi-5-(2-izopropil-fenil-tio)-6-oxo-2-fenil-2H-pirán-2-il]-pentánsav
A cím szerinti vegyületet a 6. számú általános módszerrel állítjuk elő, 1,1 mmól, a DDD. példában leírt módon előállított
5-(5-bróm-3,6-dihidro-4-hidroxi-6-oxo-2-fenil-2H-pirán-2-il)-pentánsavat, 1,3 mmól 2-izopropil-tiofenolt, 1,3 mmól piperidint és 20 ml diklór-metánt használva. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk, eluensként először metanol és kloroform 5:95 arányú elegyét, majd kloroform, metanol és ecetsav 9:1:0,5 arányú elegyét használjuk. Ily módon a cím szerinti vegyületet kapjuk, op.: 145-146°C.
-'-H-NMR-spektrum (DMSO-dg, delta):
1,07 - 1,19 (t, plusz m, 7 Η), 1,25 (m, 1 Η), 1,43 (m, 2 Η), 1,91 (m, 2 Η), 2,15 (t, 2 Η), 3,19 (m, 1 Η), 3,41 (2 H + H2O), 5,81 (d, 1 Η), 6,54 (t, 1 Η),
6,93 (t, 1 Η), 7,12 (d, 1 Η), 7,29 - 7,44 (m, 5 H).
75. példa (+)-5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-(3-metil-butil)-6-fenil-3-(2-izopropil-fenil-tio) -2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a 6. számú általános módszerrel állítjuk elő, 2,0 mmól, a CCC. példában leírt módon előállított
3-bróm-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-(3-metil-butil)-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 2,2 mmól 2-izopropil-tiofenolt, 2,2 mmól piperidint és ···· ·«·· »· · ···· • · W · · « · • · · · · ····· · · ·
131 ml diklór-metánt használva. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk, eluensként először kloroformot, majd metanol és kloroform 5:95 arányú elegyét használjuk. Ily módon a cím szerinti vegyületet kapjuk, op.: 64-66°C.
1H-NMR-spektrum (DMSO-dg, delta):
0,80 (m, 6 Η) , 0,95 (m, 1 Η) , 1,17 (t, 7 Η) , 1,42
(m, 1 H) ! 1,93 (ra, 2 H) z 3,20 (m, 1 H) , 3,45 (2 H +
h2o) , 5, 84 (d, 1 Η) , 6, 55 (t, 1 Η), 6, 93 (t, 1 Η) ,
7,12 (d, 1 Η) , 7,40 (m, 5 H) .
76. példa (+)-5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-(3-metil-butil)-6-fenil-3-fenil-tio-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a 6. számú általános módszerrel állítjuk elő, 1,5 mmól, a CCC. példában leírt módon előállított
3-bróm-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-(3-metil-butil)-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 1,6 mmól tiofenolt, 1,6 mmól piperidint és 20 ml diklór-metánt használva. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk, eluensként először kloroformot, majd metanol és kloroform 5:95 arányú elegyét használjuk. Ily módon a cím szerinti vegyületet kapjuk, op.: 154-155°C.
spektrum (DMSO-dg, delta):
0,80 (m, 6 Η) , 0,97 (m, 1 Η), 1,16 (m, 2 Η), 1,42
(m, 1 Η) , 1,91 (m, 2 Η), 3,40 (2 H + H2O), 6,45
(m, 2 Η) , 6,93 (m, 3 Η), 7,37 (m, 5 H).
77. példa
9» *« b ···· « « « «· « • >« · « « · · · «
- 132 2- [[5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-(3-metil-butil)-2-oxo-6-fenil-2H-pirán-3-il]-tio]-benzoesav-metil-észter
A cím szerinti vegyületet a 6. számú általános módszerrel állítjuk elő, 1,9 mmól, a CCC. példában leírt módon előállított
3- bróm-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-(3-metil-butil)-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 2,2 mmól tioszalicilsav-metil-észtert, 2,1 mmól piperidint és 30 ml diklór-metánt használva. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk, eluensként először kloroformot, majd metanol és kloroform 5:95 arányú elegyét használjuk. Ily módon a cím szerinti vegyületet kapjuk, op.: 115-116°C.
-'-H-NMR-spektrum (DMSO-dg, delta):
0,80 (m, 6 Η), 1,0 (m, 1 Η), 1,17 (m, 1 Η), 1,43 (m, 1 Η), 1,96 (m, 2 Η), 3,4 (2 H + H2O), 3,81 (s,
Η), 6,02 (bd, 1 Η), 6,88 (t, 1 Η), 7,05 (t, 1 Η),
7,42 (m, 5 Η), 7,80 (dd, 1 H).
78. példa (+)-2-[[5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-(3-metil-bút11)-2-oxo-6-fenil-2H-pirán-3-il]-tio]-benzoesav
0,3 mmól, a 77. példában leírt módon előállított vegyület 15 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldattal készült oldatát 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána az oldatot dietil-éterrel mossuk, majd 6 normál sósavval pH = 2,0-ra savanyítjuk. Ezután a vizes oldatot etil-acetáttal kirázzuk, a szerves részt telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon a cím szerinti vegyületet kapjuk, op.: 99-101°C.
133
spektrum (DMSO-dg, delta):
0,80 (m, 6 Η), 0,95 (m, 1 Η), 1,15 (m, 1 Η), 1,43
(m, 1 Η), 1,91 (m, 2 Η), 3,4 (2 H + H2O), 6,05 (d,
1 Η) , 6,85 (bt, 1 Η), 7,03 (t, 1 Η), 7,42 (m, 5 Η),
7,79 (dd, 1 H).
79. példa ( + ) -5,6-Dihidro-3 - (2-szekunder-butil-fenil-tio)-4-hidroxi-6,6-difenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a 6. számú általános módszerrel állítjuk elő, 1,6 mmól, az AAA. példában leírt módon előállított 3-bróm-5,6-dihidro-4-hidroxi-6,6-difenil-2H-pirán-2-ont, 1,7 mmól 2-szekunder-butil-tiofenolt, 1,7 mmól piperidint és 25 ml diklór-metánt használva. A terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluensként először kloroformot, majd metanol és kloroform 5:95 arányú elegyét használjuk. Ily módon a cím szerinti vegyületet kapjuk, op.: 161-162°C.
-'-H-NMR-spektrum (DMSO-dg, delta):
0,81 (t, 3 Η) , 1,15 (d, 3 Η) , 1,43 - 1,64 (m, 2 Η) ,
2,98 (m, 1 Η) , 3,77 (s, 2 Η) , 5,65 (dd, 1 Η) , 6, ,47 (t,
1 Η) , 6,92 (t, 1 Η), 7,07 (d, 1 Η) , 7,34 - - 7,48 (m,
Η) , 12,4 (bs, 1 H) .
80. példa
5,6-Dihidro-4-hidroxi-3-(2-metoxi-fenil-tio)-6,6-difenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a 6. számú általános módszerrel
134 állítjuk elő, 1,5 mmól, az AAA. példában leírt módon előállított 3-bróm-5,6-dihidro-4-hidroxi-6,6-difenil-2H-pirán-2-ont, 1,6 mmól 2-metoxi-tiofenolt, 1,6 mmól piperidint és 25 ml diklór-metánt használva. A terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluensként először kloroformot, majd metanol és kloroform 5:95 arányú elegyét használjuk. Ily módon a cím szerinti vegyületet kapjuk, op.: 170-172°C (bomlik).
1H-NMR-spektrum (DMSO-dg, delta):
3,76 (bs, 5 Η), 5,44 (dd, 1 Η), 6,26 (t, 1 Η), 6,85 (m, 1 Η), 6,91 (t, 1 Η), 7,34 - 7,50 (m, 10 H).
81. példa (+)-5,6-Dihidro-3-(2-szekunder-butil-fenil-tio)-4-hidroxi-6-fenil-6-(2-fenil-etil)-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a 6. számú általános módszerrel állítjuk elő, 2,0 mmól, az BBB. példában leírt módon előállított 3-bróm-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-(2-fenil-etil)-2H-pirán-2-ont, 2,1 mmól 2-szekunder-butil-tiofenolt, 2,1 mmól piperidint és 25 ml diklór-metánt használva. A terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluensként először kloroformot, majd metanol és kloroform 5:95 arányú elegyét használjuk. Ily módon a cím szerinti vegyületet kapjuk, op.: 67-68°C.
1H-NMR-spektrum (DMSO-dg, delta):
0,82 (q, 3 Η) , 1,09 (t, 3 Η) , 1,46 - 1,61 (m, 2 Η),
2,26 (m, 2 Η) , 2,35 (m, 1 Η) , 2,62 (m, 1 Η), 2,98 (m,
1 Η) , 3,47 (q, 2 Η) , 5,90 (t, 1 Η) , 6,56 (t, 1 Η) ,
6,94 (t, 1 Η), 7,07 - 7,18 (m, 4 Η), 7,25 (m, 2 H)
135
7,45 (m, 5 Η).
82. példa
5,6-Dihidro-4-hidroxi-3-(4-metil-2-izopropil-fenil-tio)-6,6-difenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a 6. számú általános módszerrel állítjuk elő, 2,0 mmól, az AAA. példában leírt módon előállított
3- bróm-5,6-dihidro-4-hidroxi-6,6-difenil-2H-pirán-2-ont, 2,1 mmól
4- metil-2-izopropil-tiofenolt, 2,1 mmól piperidint és 30 ml diklór -metánt használva. A terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluensként először kloroformot, majd metanol és kloroform 5:95 arányú elegyét használjuk. A termék olvadáspontja 185-186°C.
H-NMR-spektrum (DMSO-d6, delta):
1,17 (d, J = 10 Hz, 6 Η) , 2,15 (s, 3 Η) , 3,17 (m, 1 Η) ,
3,76 (bs, 2 Η), 5,56 ( :d, 1 H) , 6,29 (d, 1 Η), 6,94
(s, 1 Η), 7,32 - 7,47 (m, 10 H)
83. példa
5,6-Dihidro-4-hidroxi-3-(3-metoxi-fenil-tio)- 6,6-difenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a 6. számú általános módszerrel állítjuk elő, 1,8 mmól, az AAA. példában leírt módon előállított 3-bróm-5,6-dihidro-4-hidroxi-6,6-difenil-2H-pirán-2-ont, 2,0 mmól 3-metoxi-tiofenolt, 2,0 mmól piperidint és 25 ml diklór-metánt használva. A terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluensként először kloroformot, majd metanol és kloroform 5:95 arányú elegyét használjuk. A termék olvadáspontja 61-62°C.
136 1H-NMR-spektrum (DMSO-dg, delta):
3,63 (s, 3 Η), 3,76 (s, 2 Η), 5,64 (bd, 1 Η), 6,42 (s, 1 Η), 6,54 (d, 1 Η), 6,74 (t, 1 Η), 7,32 - 7,47 (m, 10 H) .
84. példa
5,6-Dihidro-4-hidroxi-3 -(5-metil-2-izopropil-fenil-tio)-6,6-difenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a 6. számú általános módszerrel állítjuk elő, 2,0 mmól, az AAA. példában leírt módon előállított 3-bróm-5,6-dihidro-4-hidroxi-6,6-difenil-2H-pirán-2-ont, 2,1 mmól
5-metil-izopropil-tiofenolt, 2,1 mmól piperidint és 30 ml diklór-metánt használva. A terméket szilikagéien kromatográfáljuk, eluensként először kloroformot, majd metanol és kloroform 5:95 arányú elegyét használjuk. A termék olvadáspontja 183-184°C.
1H-NMR-spektrum (DMSO-dg, delta):
1,15 (d, 6 Η), 1,85 (s, 3 Η), 3,22 (m, 1 Η), 3,80 (bs,
Η), 5,88 (bs, 1 Η), 6,77 (d, 1 Η), 7,03 (d, 1 Η),
7,32 - 7,47 (m, 10 H).
85. példa (+ )- 5,6-Dihidro-4-hidroxi-3 -(5-metil-2-izopropil-fenil-tio)- 6 -fenil-6-(2-fenil-etil)-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a 6. számú általános módszerrel állítjuk elő, 2,0 mmól, a BBB. példában leírt módon előállított 3-bróm-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-(2-fenil-etil)-2H-pirán-2-ont, 2,1 mmól 5-metil-2-izopropil-tiofenolt, 2,1 mmól piperidint és
137 ml diklór-metánt használva. A terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluensként először kloroformot, majd metanol és kloroform 5:95 arányú elegyét használjuk. A termék olvadáspontja 66-67°C. -'-H-NMR-spektrum (DMSO-dg, delta):
1,16 (m, 6 Η), 1,87 (s, 3 Η), 2,26 (m, 3 Η), 2,57 (m, 1 Η), 3,23 (m, 1 Η), 3,43 (q, 2 Η), 6,01 (bs,
Η), 6,78 (d, 1 Η), 7,03 - 7,27 (m, 6 Η), 7,37 - 7,47 (m, 5 H) .
86. példa
5,6-Dihidro-3-(4-klór-2-izopropil-fenil-tio)-4-hidroxi-6,6-difenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a 6. számú általános módszerrel állítjuk elő, 2,0 mmól, az AAA. példában leírt módon előállított
3- bróm-5,6-dihidro-4-hidroxi-6,6-difenil-2H-pirán-2-ont, 2,1 mmól
4- klór-2-izopropil-tiofenolt, 2,1 mmól piperidint és 30 ml diklór-metánt használva. A terméket szilikagélen kromatográfáljuk, eluensként először kloroformot, majd metanol és kloroform 5:95 arányú elegyét használjuk. A termék olvadáspontja 95-96°C.
1H-NMR-spektrum (DMSO-dg, delta):
1,16 (d, 6 Η), 3,23 (m, 1 Η), 3,73 (bs, 2 Η) ,
(d, 1 Η), 6,45 (d, 1 Η), 7,14 (d, 1 Η) , 7,32
(m, 10 H) .
87. példa ( + )- 5,6-Dihidro-4-hidroxi-3 -(4-metil-2-izopropil-fenil-tio)-6-fenil-6-(2-fenil-etil)-2H-pirán-2-on
138
A cím szerinti vegyületet a 6. számú általános módszerrel állítjuk elő, 2,0 mmól, a BBB. példában leírt módon előállított 3-bróm-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-(2-fenil-etil)-2H-pirán-2-ont, 2,1 mmól 4-metil-2-izopropil-tiofenolt, 2,1 mmól piperidint és 30 ml diklór-metánt használva. A terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluensként először kloroformot, majd metanol és kloroform 5:95 arányú elegyét használjuk. A termék olvadáspontja 75-76°C.
-'-H-NMR-spektrum (DMSO-dg, delta):
1,15 (m, 6 Η), 2,16 (s, 3 Η), 2,19 - 2,36 (m, 3 Η),
2,62 (m, 1 Η), 3,21 (m, 1 Η), 3,44 (q, 2 Η), 5,82 (d, 1 Η) , 6,40 (dd, 1 Η) , 6,95 (d, 1 Η) , 7,10 - 7,18 (m,
Η), 7,25 (m, 2 Η), 7,44 (m, 5 H).
88. példa (+)-2-ΓΓ5,6-Dihidro-4-hidroxi-2-oxo-6-(2-fenil-etil)-6-feni1-2H-pirán-3-ill-tio]-benzoesav-metil-észter
A cím szerinti vegyületet a 6. számú általános módszerrel állítjuk elő, 1,9 mmól, a BBB. példában leírt módon előállított 3-bróm-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-(2-fenil-etil)-2H-pirán-2-ont, 2,2 mmól tioszalicilsav-metil-észtert, 2,1 mmól piperidint és 30 ml diklór-metánt használva. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk, eluensként először kloroformot, majd metanol és kloroform 5:95 arányú elegyét használjuk. Ily módon a cím szerinti vegyületet kapjuk, op.: 91-92°C.
1H-NMR-spektrum (DMSO-dg, delta):
2,25 (m, 2 Η), 2,38 (m, 1 Η), 2,62 (m, 1 Η), 3,44
139 (q, 2 Η), 3,82 (s, 3 Η), 6,06 (bd, 1 Η), 6,90 (t,
Η), 7,05 - 7,52 (m, 11 Η), 7,81 (dd, 1 Η).
7. számú általános módszer
A kívánt vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy lombikba bemérjük az 5,6-dihidro-2H-pirán-2-ont, vízmentes etanolt, a 2. számú általános módszerrel előállított p-toluol-tioszulfonát reagenst, nátrium-hidrogén-karbonátot és trietil-amint. Ezután az elegyet 4-48 órán át 40°C hőmérsékleten melegítjük. Utána vízzel hígítjuk, tömény sósavval megsavanyítjuk, és a terméket dietil-éterbe, diklór-metánba vagy etil-acetátba átrázzuk.
A szerves részeket egyesítjük és nátrium-szulfáton megszárítjuk .
89. példa (+)-5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-(2-fenil-etil)-3-[(2-trifluor-metil-benzil)-tio]-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a 7. számú általános módszerrel állítjuk elő, 0,250 g (0,850 mmól) 5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil - 6- (2 -fenil-etil) -2H-pirán-2 -ont , 0,350 g (1,02 mmól) (2-trifluor-metil)-benzil-p-toluol-tioszulfonátot, 0,280 ml (2,00 mmól) trietil-amint, 0,50 g (0,68 mmól) nátrium-hidrogén-karbonátot és 3,0 ml vízmentes etanolt használva. A reakcióelegyet 16 órán át 40°C hőmérsékleten melegítjük, majd 100 ml dietil-éterrel hígítjuk és vízzel mossuk. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként először tiszta diklór-metánt
140 használunk, majd az eluenshez növekvő mennyiségű metanolt adva, az elúciót végül metanol és diklór-metán 2:98 arányú elegyével fejezzük fel. Ily módon 0,316 g szilárd anyagot kapunk, op.:
59-62°C.
4Η-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
7,603 - 7,581 (m, 1 Η), 7,432 - 7,026 (m, 13 Η), 3,780 (d, 1 H, J = 14 Hz), 3,69 (d, 1 H, J = 14 Hz), 3,310 (d, 1 H, J = 17,5 Hz), 3,220 (d, 1 H, J = 17,5 Hz),
2,5677 - 2,505 (m, 1 Η), 2,253 - 2,157 (m, 3 H).
90. példa (+)-5,6-Dihidro-4-hidroxi-3-Γ(2,5-dimetil-benzil)-tio]-6-feni1-6-(2-fenil-etil)-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a 7. számú általános módszerrel állítjuk elő, 0,250 g (0,850 mmól) 5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-(2-fenil-etil)-2H-pirán-2-ont, 0,312 g (1,02 mmól) 2,5-dimetil-benzil-p-toluol-tioszulfonátot, 0,230 ml (1,60 mmól) trietil-amint, 0,071 g (0,85 mmól) nátrium-hidrogén-karbonátot és 3,0 ml vízmentes etanolt használva. A reakcióelegyet 16 órán át 40°C hőmérsékleten melegítjük, majd 100 ml dietil-éterrel hígítjuk és vízzel mossuk. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként először tiszta diklór-metánt használunk, majd az eluenshez növekvő mennyiségű metanolt adva, az elúciót végül metanol és diklór-metán 2:98 arányú elegyével fejezzük fel. Ily módon 0,116 g szilárd anyagot kapunk, op.: 54-56°C, amelyet csökkentett nyomáson megszáritunk.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
11,498 (bs, 1 H), 7,405 - 7,380 (m, 4 H), 7,327 - 7,285
141
(m, 1 H) , 7, 258 - 7, 221 (m, 2 H) , , 7 , 168 - 7,128 (m,
1 H) , 7, 090 (d, 2 H, J = 7, 5 Hz) , , 6 , 970 (d, 1 H, J =
8 Hz) , , 6 , 890 (d, , 1 H , J = 8 Hz) , 6, 821 (s, 1 H), 3,600
(d, 1 H, J = 11 Hz) , 3,505 (d, 1 H, J = 11 Hz), 3,250
(d, 1 H, J = 17 Hz) , 3,176 (d, 1 H, J = 17 Hz),
2,619 - 2,564 (m, 1 H), 2,235 - 2,168 (m, 9 H).
91. példa ( + )- 5,6-Dihidro-4-hidroxi-3 -(1-naftil-metil-tio)-6-fenil-6-(2-fenil-etil) -2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a 7. számú általános módszerrel állítjuk elő, 0,20 g (0,68 mmól) 5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-(2-fenil-etil)-2H-pirán-2-ont, 0,27 g (0,82 mmól) (1-naftil-metil)-p-toluol-tioszulfonátot, 0,18 ml (1,3 mmól) trietil-amint, 0,68 mmól nátrium-hidrogén-karbonátot és 3,0 ml vízmentes etanolt használva. A reakcióelegyet 16 órán át 40°C hőmérsékleten melegítjük, majd 100 ml dietil-éterrel hígítjuk, és vízzel mossuk. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként diklór-metánt használunk. Ily módon 0,158 g szilárd anyagot kapunk, op.: 132-134°C.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
11,533 (bs, 1 H), 8,177 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,886 (dd, 1 H, J = 2 Hz, J = 7 Hz) , 7,761 (d, 1 H, J = 8 Hz),
7,501 - 7,05 (m, 14 H), 4,120 (d, 1 H, J = 12 Hz), ·· · ·
- 142 3,995 (d, 1 H, J = 12 Hz), 3,274 (d, J = 1H, 18 Hz), 3,194 (d, 1 H, J = 18 Hz), 2,636 - 2,581 (m, 1 Η), 2,288 - 2,169 (m, 3 H).
92. példa (+)-3-(Bifenil-2-il-metil-tio)-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-feni1-6-(2-fenil-etil)-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a 7. számú általános módszerrel állítjuk elő, 0,250 g (0,85 mmól) 5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-(2-fenil-etil)-2H-pirán-2-ont, 0,360 g (1,02 mmól) (bifenil-2-il-metil)-p-toluol-tioszulfonátot, 0,14 ml (1,0 mmól) trietil-amint, 0,85 mmól nátrium-hidrogén-karbonátot és 5,0 ml vízmentes etanolt használva. A reakcióelegyet 16 órán át 40°C hőmérsékleten melegítjük, majd 100 ml dietil-éterrel hígítjuk, és vízzel mossuk. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként először tiszta diklór-metánt használunk, majd az eluenshez növekvő mennyiségű metanolt adva, az elúciót végül metanol és diklór-metán 1 : 99 arányú elegyével fejezzük be. Ily módon 0,317 g szilárd anyagot kapunk, op.: 58-60°C.
^H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
11,569 (bs, 1 Η) , 7,429 - 7,066 (m, 19 Η) , 3,528 (d, 1 H, J = 12 Hz), 3,477 (d, 1 H, J = 12 Hz), 3,280 (dd, 1 H, J = 17 Hz), 3,183 (d, 1 H, J = 17 Hz),
2,607 - 2,502 (m, 1 Η), 2,246 - 2,144 (m, 3 H).
93. példa
143 (+)-3-(2-Klór-benzil-tio)-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-(2-fenil-etil)-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a 7. számú általános módszerrel állítjuk elő, 0,250 g (0,85 mmól) 5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-(2-fenil-etil)-2H-pirán-2-ont, 0,320 g (1,02 mmól) (2-klór-benzil)-p-toluol-tioszulfonátot, 0,14 ml (1,0 mmól) trietil-amint és 5,0 ml vízmentes etanolt használva. A reakcióelegyet 16 órán át 40°C hőmérsékleten melegítjük, majd 100 ml dietil-éterrel hígítjuk, és vízzel mossuk. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként először tiszta diklór-metánt használunk, majd az eluenshez növekvő mennyiségű metanolt adva, az elúciót végül metanol és diklór-metán 2 : 98 arányú elegyével fejezzük be. Ily módon 0,317 g szilárd anyagot kapunk, op.: 53-55°C. 7H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
11,551 (bs, 1 Η) , 7,435 - 7,005 (m, 13 Η), 6
(dd, 1 H, J = 1,5 Hz, J = 7,5 Hz), 3,750 (d,
J = 13 Hz) , 3,620 (d, 1 H, J = 13 Hz), 3,251
(d, 1 H, J = 17 Hz), 3,171 (d, 1 H, J = 17 Hz),
2,595 - 2,542 (m, 1 Η), 2,233 - 2,125 (m, 3 H).
94. példa (+ )- 3 -(2-Klór-benzil-tio)-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-(3-metil-buti!)-6-fenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a 7. számú általános módszerrel állítjuk elő, 0,250 g (0,85 mmól) 5,6-dihidro-4-hidroxi-6···· ····
144
-fenil-6-(3-metil-butil)-2H-pirán-2-ont, 0,390 g (1,24 mmól) (2-klór-benzil)-p-toluol-tioszulfonátot, 0,17 ml (1,24 mmól) trietil-amint, 5,0 ml vízmentes etanolt és 0,5 g nátrium-hidrogén-karbonátot használva. A reakcióelegyet 16 órán át 40°C hőmérsékleten melegítjük, majd 100 ml dietil-éterrel hígítjuk, és vízzel mossuk. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként először tiszta diklór-metánt használunk, majd az eluenshez növekvő mennyiségű metanolt adva, az elúciót végül metanol és diklór-metán 2 : 98 arányú elegyével fejezzük be Ily módon 0,36 g sűrű olajat kapunk, amelyet csökkentett nyomáson megszárítunk.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
7,388 - 7,267 (m, 6 Η), 7,181 (td, 1 H, J = 1,5 Hz,
J = 7 ,5 Hz), 7,052 (t, 1 H, J =7,5 Hz), 6,800
(dd, 1H, J = 1,5 Hz, J = 7,5 Hz), 3,718
(d, 1 H, J = 13 Hz), 3,596 (d, 1 H, J = 13 Hz),
3,112 (s, 2 Η), 1,921 - 1,797 (m, 2 Η) , 1,402 - 1,320
(m, 1 Η), 1,156 - 1,065 (m, 1 Η) , 0,844 - 0,739 (m,
7 H) .
95. példa ( + )- 3 -(Bifenil-2-il-metil-tio)-5,6-dihidro-4-hidroxi- 6 -(3 -metil-butil)-6-fenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a rel állítjuk elő, 0,250 g (0,96 mmól) nil-6-(3-metil-butil)-2H-pirán-2-ont,
7. számú általános módszer5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fe0,439 g (1,24 mmól) (2-me145 til-bifenilil)-p-toluol-tioszulfonátot, 0,17 ml (1,24 mmól) trietil-amint, 3,0 ml vízmentes etanolt és 0,5 g nátrium-hidrogén-karbonátot használva. A reakcióelegyet 16 órán át 40°C hőmérsékleten melegítjük, majd 100 ml dietil-éterrel hígítjuk, és vízzel mossuk. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként először tiszta diklór-metánt használunk, majd az eluenshez növekvő mennyiségű metanolt adva, az elúciót végül metanol és diklór-metán 2 : 98 arányú elegyével fejezzük be. Ily módon 0,33 g szilárd anyagot kapunk, op.: 49-51°C.
H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg , delta):
7,425 - 7,153 (m, 13 H) , 7,74 (dd, 1 H, J = 1 Hz /
J = 7 Hz), 3,480 (dd, 2 H, J = 12 Hz, J = 17 Hz) /
3,149 (dd, 2 H, J = 17 Hz, J = 22 Hz) , 1,921 - 1 , 821
(m, 2 Η), 1,402 - 1,336 (m, 1 Η) , 1,161 - 1,071 (m,
1 Η) , 0,847 - 0,707 (m, 7 H) .
96. példa (+)-5,6-Dihidro-3-(2,5-dimetil-benzil-tio)-4-hidroxi-6-(3-metil-butil)-6-fenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a 7. számú általános módszerrel állítjuk elő, 0,250 g (0,96 mmól) 5,6-dihidro-4-hidroxi-6-(3-metil-butil)-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 0,380 g (1,24 mmól) (2,5-dimetil-benzil)-p-toluol-tioszulfonátot, 0,17 ml (1,24 mmól) trietil-amint, 3,0 ml vízmentes etanolt és 0,5 g nátrium-hidrogén-karbonátot használva. A reakcióelegyet 16 órán át 40°C hőmérsékleten melegítjük, majd 100 ml dietil-éterrel hígítjuk, és víz146 zel mossuk. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként először tiszta diklór-metánt használunk, majd az eluenshez növekvő mennyiségű metanolt adva, az elúciót végül metanol és diklór-metán 2 : 98 arányú elegyével fejezzük be. Ily módon 0,286 g sűrű olajat kapunk.
-’-H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta) :
11,433 (bs, 1 Η), 7,380 - 7,251 (m, 5 Η), 6,973 (d,
H, J = 7,5 Hz), 6,905 (d, 1 H, J = 7,5 Hz),
6,187 (s, 1 Η), 3,584 (d, 1 H, J = 11,5 Hz), 3,481 (d, 1 H, J = 11,5 Hz), 3,133 (s, 2 Η), 2,209 (s, 3 Η),
2,184 (s, 3 Η) , 1,933 - 1,858 (m, 2 Η), 1,421 - 1,355 (m, 1 Η), 1,177 - 1,086 (m, 1 Η), 0,870 - 0,751 (m,
H) .
97. példa ( + )- 5.6-Dihidro-4-hidroxi-3-(3-metoxi-benzil-tio) -6-feni1-6-(2-fenil-etil)-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a 7. számú általános módszer rel állítjuk elő, 0,250 g (0,85 mmól) 5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-(2-fenil-etil)-2H-pirán-2-ont, 0,340 g (1,11 mmól) (3-metoxi-benzil)-p-toluol-tioszulfonátot, 0,25 ml (1,81 mmól) trietil-amint, 3,0 ml vízmentes etanolt és 0,5 g nátrium-hidrogén-karbonátot használva. A reakcióelegyet 16 órán át 40°C hőmér sékleten melegítjük, majd 100 ml dietil-éterrel hígítjuk, és víz zel mossuk. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kroma··*· ··»
- 147 tografáljuk, eluensként először tiszta diklór-metánt használunk, majd az eluenshez növekvő mennyiségű metanolt adva, az elúciót végül metanol és diklór-metán 2 : 98 arányú elegyével fejezzük be. Ily módon 0,286 g sűrű olajat kapunk.
'H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta) :
77,411 - 7,376 (m, 4 Η), 7,361 - 7,280 (m, 1 Η), 7,235
(t, 2 H, J = 7 Hz) , 7,146 (t, 1 H, J = 7 Hz), 7,078 -
- 7,019 (m, 3 Η), 6,769 (d, 1 H, J = 2 Hz), 6,762 -
- 6,698 (m, 1 Η), 6,555 (d, 1 H, J = 7 Hz), 3,694
(s, 3 Η), 3,670 (d, 1 H, J = 13 Hz), 3,585 (d, 1 H,
J = 13 Hz), 3,220 (d, 1 H, J = 17 Hz), 3,158 (d, 1 H, J = 17 Hz), 2,590 - 2,525 (m, 1 Η), 2,219 - 2,141 (m, 3 H).
98. példa
3-(Bifenil-2-il-metil-tio)-5,6-dihidro-4-hidroxi-6,6-difenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a 7. számú általános módszer rel állítjuk elő, 0,250 g (0,94 mmól) 5,6-dihidro-4-hidroxi-6,6 -difenil-2H-pirán-2-ont, 0,389 g (1,1 mmól) (2-metil-bifenilil)-p-toluol-tioszulfonátot, 0,26 ml (1,9 mmól) trietil-amint,
5,0 ml vízmentes etanolt és 0,5 g nátrium-hidrogén-karbonátot használva. A reakcióelegyet 16 órán át 40°C hőmérsékleten melegítjük, majd 100 ml dietil-éterrel hígítjuk, és vízzel mossuk. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként először tiszta diklór-metánt használunk, majd az
- 148 eluenshez növekvő mennyiségű metanolt adva, az elúciót végül metanol és diklór-metán 2 : 98 arányú elegyével fejezzük be. Ily módon 0,286 g sűrű olajat kapunk.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
11,770 (bs, 1 Η), 7,434 - 7,148 (m, 18 Η), 6,969 (d,
H, J = 7 Hz), 3,595 (s, 2 Η), 3,407 (s, 2 H).
149
99. példa ( + )- 3-(3-Klór-benzil-tio)-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6- (2-fenil-etil)-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a 7. számú általános módszerrel állítjuk elő, 0,250 g (0,85 mmól) 5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-(2-fenil-etil)-2H-pirán-2-ont, 0,340 g (1,11 mmól) (3-klór-benzil)-p-toluol-tioszulfonátot, 0,25 ml (1,81 mmól) trietil-amint, 3,0 ml vízmentes etanolt és 0,5 g nátrium-hidrogén-karbonátot használva. A reakcióelegyet 16 órán át 40°C hőmérsékleten melegítjük, majd 100 ml dietil-éterrel hígítjuk, és vízzel mossuk. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot egy szilíkagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként először tiszta diklór-metánt használunk, majd az eluenshez növekvő mennyiségű metanolt adva, az elúciót végül metanol és diklór-metán 2 : 98 arányú elegyével fejezzük be. Ily módon 0,155 g sűrű olajat kapunk.
H-NMR-spektrum (400 MHz , DMSO-dg, delta):
7,420 - 7, 060 (m, 13 Η) , 6,848 (d, 1 H, J = 7 Hz) z
3,688 (d, 1 H, J = 13 Hz ), 3,597 (d, 1 H, J = 13 Hz) ,
3,219 (d, 1 H, J = 17 Hz ), 3,153 (d, 1 H, J = 17 Hz) ,
2,592 - 2, 526 (m, 1 Η) , 2,241 - 2,120 (m, 3 H) .
100. példa (+)-5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-(2-fenil-etil)-6-feni1-3-Γ(3-trifluor-metil) -benzil-tio]-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a 7. számú általános módszerrel állítjuk elő, 0,250 g (0,85 mmól) 5,6-dihidro-4-hidroxi-6150
-fenil-(2-fenil-etil)-2H-pirán-2-ont, 0,380 g (1,11 mmól) [(3-trifluor-metil)-benzil]-p-toluol-tioszulfonátot, 0,25 ml (1,81 mmól) trietil-amint, 3,0 ml vízmentes etanolt és 0,5 g nátrium-hidrogén-karbonátot használva. A reakcióelegyet 16 órán át 40°C hőmérsékleten melegítjük, majd 100 ml dietil-éterrel hígítjuk, és vízzel mossuk. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként először tiszta diklór-metánt használunk, majd az eluenshez növekvő mennyiségű metanolt adva, az elúciót végül metanol és diklór-metán 2 : 98 arányú elegyével fejezzük be. Ily módon 0,273 g sűrű olajat kapunk.
-'-H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta) :
11,60 (bs, 1 Η), 7,523 - 7,481 (m, 2 Η), 7,392 - 7,124 (m, 9 Η), 7,064 (d, 2 H, J = 8 Hz), 3,794 (d, 1 H,
J = 13 Hz), 3,703 (d, 1 H, J = 13 Hz), 3,162 (s, 2 Η),
2,583 - 2,525 (m, 1 Η), 2,233 - 2,124 (m, 3 H).
101. példa (+)-5,6-Dihidro-4-hidroxi-3-(3-metil-benzil-tio)-6-fenil-6-(2-fenil-etil)-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a 7. számú általános módszerrel állítjuk elő, 0,250 g (0,85 mmól) 5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-(2-fenil-etil)-2H-pirán-2-ont, 0,298 g (1,02 mmól) (3-metil-benzil)-p-toluol-tioszulfonátot, 0,25 ml (1,81 mmól) trietil-amint, 5,0 ml vízmentes etanolt és 0,5 g nátrium-hidrogén-karbonátot használva. A reakcióelegyet 16 órán át 40°C hőmérsékleten melegítjük, majd 100 ml dietil-éterrel hí-
151 gítjuk, és vízzel mossuk. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként először tiszta diklór-metánt használunk, majd az eluenshez növekvő mennyiségű metanolt adva, az elúciót végül metanol és diklór-metán 2 : 98 arányú elegyével fejezzük be. Ily módon 0,242 g sűrű olajat kapunk.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
11,427 (bs, 1 Η), 7,423 - 7,374 (m, 4 Η), 7,330 - 7,288
(m, 1 Η) , 7,238 (t, 2 H, J = 7 Hz) , 7,145 (t, 1 H,
J = 8 Hz) , 7,086 - 7,007 (m, 2 Η) , 6,952 (d, 2 H,
J = 6 Hz) , 6,790 (d, 1 H, J = 7 Hz) , 3,63 0 (d ., 1 H,
J = 12 5 Hz), 3, 544 (d, 1 H, J = 12 , 5 Hz) , 3, 227
(d, 1 H, J = 17, 5 Hz) , 3 , 153 (d, 1 H, J = 17, 5 Hz) ,
2,567 (bt , 1 H, J = 12 Hz ) , 2,244 - 2,132 (m, 3 H) .
102. példa (+ )- 3 -Γ4-Hidroxi-2-oxo-6-(2-fenil-etil)-6-feni1-5,6-dihidro-2H-pirán-3-il-tio-metil]-benzonitril
A cím szerinti vegyületet a 7. számú általános módszerrel állítjuk elő, 0,250 g (0,85 mmól) 5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-(2-fenil-etil)-2H-pirán-2-ont, 0,309 g (1,02 mmól) (3-ciano-benzil)-p-toluol-tioszulfonátot, 0,25 ml (1,81 mmól) trietil-amint, 5,0 ml vízmentes etanolt és 0,5 g nátrium-hidrogén-karbonátot használva. A reakcióelegyet 16 órán át 40°C hőmérsékleten melegítjük, majd 100 ml dietil-éterrel hígítjuk, és vízzel mossuk. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon
152 kromatografáljuk, eluensként először tiszta diklór-metánt használunk, majd az eluenshez növekvő mennyiségű metanolt adva, az elúciót végül metanol és diklór-metán 2 : 98 arányú elegyével fejezzük be. Ily módon 0,242 g szilárd anyagot kapunk, op.: 58 - 60°C.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
11,572 (bs, 1 Η), 7,585 (d, 1 H, J = 7 Hz), 7,499 (s, 1 Η), 7,426 - 7,078 (m, 10 Η), 7,066 (d, 2 H,
J = 7 Hz), 3,736 (d, 1 H, J = 13,5 Hz), 3,637 (d,
H, J = 13,5 Hz), 3,185 (AB, 2 H, JAB = 17,5 Hz), 2,570 - 2,511 (m, 1 Η), 2,207 - 1,074 (m, 3 H).
103. példa
-(2-Klór-benzil-tio)-5,6-dihidro-4-hidroxi-6,6-difenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a 7. számú általános módszerrel állítjuk elő, 0,250 g (0,94 mmól) 5,6-dihidro-4-hidroxi-6,6-difenil-2H-pirán-2-ont, 0,304 g (1,10 mmól) (2-klór-benzil)-p-toluol-tioszulfonátot, 0,26 ml (1,9 mmól) trietil-amint, 5,0 ml vízmentes etanolt és 0,5 g nátrium-hidrogén-karbonátot használva. A reakcióelegyet 16 órán át 40°C hőmérsékleten melegítjük, majd 100 ml dietil-éterrel hígítjuk, és vízzel mossuk. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként először tiszta diklór-metánt használunk, majd az eluenshez növekvő mennyiségű metanolt adva, az elúciót végül metanol és diklór-metán 2 : 98 arányú
153 elegyével fejezzük be. Ily módon 0,123 g szilárd anyagot kapunk, op.: 153 - 155°C.
H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
7,415 - 7, 271 (m, 11 Η), 7,187 (td, 1 H, J = 1,3
J = 7 Hz) , 7,047 (td, 1 H, J = 1,3 Hz, J - 7 Hz),
6,658 (dd, 1 H, J = 1,5 Hz, J = 7 Hz), 3,610
(s, 2 Η) , 3,582 (s, 2 H)
104. példa ( + )-5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-(3-metil-butil) -6-fenil-3-[(3-trifluor-metil)-benzil-tiol-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a 7. számú általános módszerrel állítjuk elő, 0,250 g (0,94 mmól) 5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-(3-metil-butil)-2H-pirán-2-ont, 0,43 g (1,24 mmól) (3-trifluor-metil-benzil)-p-toluol-tioszulfonátot, 0,17 ml (1,24 mmól) trietil-amint, 5,0 ml vízmentes etanolt és 0,5 g nátrium-hidrogén-karbonátot használva. A reakcióelegyet 16 órán át 40°C hőmérsékleten melegítjük, majd 100 ml dietil-éterrel hígítjuk, és vízzel mossuk. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként először tiszta diklór-metánt használunk, majd az eluenshez növekvő mennyiségű metanolt adva, az elúciót végül metanol és diklór-metán 1,5 : 98,5 arányú elegyével fejezzük be. Ily módon 0,364 g sűrű olajat kapunk.
-*-H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta) :
7,523 - 7,503 (m, 2 Η), 7,318 - 7,232 (m, 6 Η),
7,188 (d, 1 H, J = 7,5 Hz), 3,781 (d, 1 H, J = 13 Hz), • ·
- 154 -
3,689 (d, 1 H, J = 13 Hz), 3,076 (AB, 2 H, JAB = 14 Hz) ,
1,869 - 1,783 (m, 2 Η), 1,380 - 1,314 (m, 1 Η), 1,141 -
- 1,040 (m, 1 Η) , 0,828 - 0,727 (m, 7 H) .
105. példa (+)-5,6-Dihidro-4-hidroxi-3-(metoxi-benzil-tio)-6-(3-metil-butil)-6-fenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a 7. számú általános módszerrel állítjuk elő, 0,250 g (0,94 mmól) 5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-(3-metil-butil)-2H-pirán-2-ont, 0,385 g (1,24 mmól) (3-metoxi-benzil)-p-toluol-tioszulfonátot, 0,17 ml (1,24 mmól) trietil-amint, 3,0 ml vízmentes etanolt és 0,5 g nátrium-hidrogén-karbonátot használva. A reakcióelegyet 16 órán át 40°C hőmérsékleten melegítjük, majd 100 ml dietil-éterrel hígítjuk, és vízzel mossuk. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként először tiszta diklór-metánt használunk, majd az eluenshez növekvő mennyiségű metanolt adva, az elúciót végül metanol és diklór-metán 1,5 : 98,5 arányú elegyével fejezzük be. Ily módon 0,364 g sűrű olajat kapunk.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
7,365 - 7,243 ( m, 5 Η), 7, 071 (t, 1 H, J = 8 Hz) ,
7,754 - 6,715 ( m, 2 Η) , 6, 562 (d, 1 H, J = 7 ,5 Hz),
3,699 (S, 3 Η) , 3 ,651 (d, 1 H, J = 12 Hz), 3 , 567
(d, 1 H, J = 12 H ζ) , 3,098 (s, 2 H) , 1,869 - 1,819
(m, 2 Η) , 1,387 - 1,321 (m ·, 1 Η) , 1 ,125 - 1, 066
(m, 1 Η), 0,809 - 0,702 (m, 7 H).
155
106. példa (+)-5,6-Dihidro-4-hidroxi-3-(3-metil-benzil-tio)-6-(3-metil-butil)-6-fenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a 7. számú általános módszerrel állítjuk elő, 0,250 g (0,94 mmól) 5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-(3-metil-butil)-2H-pirán-2-ont, 0,36 g (1,24 mmól) (3-metil-benzil)-p-toluol-tioszulfonátot, 0,17 ml (1,24 mmól) trietil-amint, 3,0 ml vízmentes etanolt és 0,5 g nátrium-hidrogén-karbonátot használva. A reakcióelegyet 16 órán át 40°C hőmérsékleten melegítjük, majd 100 ml dietil-éterrel hígítjuk, és vízzel mossuk. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfáljuk, eluensként először tiszta diklór-metánt használunk, majd az eluenshez növekvő mennyiségű metanolt adva, az elúciót végül metanol és diklór-metán 1,5 : 98,5 arányú elegyével fejezzük be. Ily módon 0,290 g sűrű olajat kapunk.
-'-H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
7,384 - 7,262 (m, 5 Η), 7,054 (t, 1 H, J = 7,5 Hz),
6,979 (d, 1 H, J = 7,5 Hz), 6,937 (s, 1 Η), 6,782
(d, 1 H, J = 7,5 Hz), 3, , 609 (d, 1 H, J = 12, 5 Hz) ,
3,524 (d, 1 H, J = 12,5 Hz) , 3,108 (s, 2 Η) , 2,226
(s, 3 Η) , 1,902 - 1,803 (m, 2 Η), 1,398 - 1, 332
(m, 1 Η) , 1,149 - 1,059 (m, 1 Η), 0,849 - o, 709
(m, 7 H) .
·· · · • ·
- 156 107, példa ( + )- 3-(Benzo íl, 3]dioxol-5-il-metil-tio)-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-(2-fenil-etil)-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a 7. számú általános módszerrel állítjuk elő, 0,250 g (0,85 mmól) 5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-(2-fenil-etil)-2H-pirán-2-ont, 0,36 g (1,02 mmól) benzo[1,3]dioxol-5-il-metil-p-toluol-tioszulfonátot, 0,25 ml (1,81 mmól) trietil-amint, 3,0 ml vízmentes etanolt és 0,5 g nátrium-hidrogén-karbonátot használva. A reakcióelegyet 16 órán át 40°C hőmérsékleten melegítjük, majd 100 ml dietil-éterrel hígítjuk, és vízzel mossuk. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként először tiszta diklór-metánt használunk, majd az eluenshez növekvő mennyiségű metanolt adva, az elúciót végül metanol és diklór-metán 1,5 : 98,5 arányú elegyével fejezzük be. Ily módon 0,290 g szilárd anyagot kapunk, op.: 53 - 55°C.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
11,404 (bs, 1 Η), 7,449 - 7,249 (m, 5 Η) ,
7,239 - 7,216 (m, 2 Η) , 7,168 - 7,124 (m, 1 H ) ,
7,077 (d, 2 H, J = 7 Hz) , 6,683 (d, 1 H, J = 1,5 Hz),
6,607 (d, 1 H, J = 8 Hz) , 6,390 (dd, 1 H, J = 1,5 Hz,
J = 8 Hz) , 5,942 (d, 2 H, J = 2Hz), 3,600 (d, 1 H,
J = 13 Hz), 3,509 (d, 1 H, J = 13 Hz), 3, 195 (AB, 2 H,
JAB = 17 Hz)' 2'595 2,511 (m, 1 Η), 2,244 - 2,094 (m, 3 H) .
·« ··
- 157 8. számú általános módszer
A kívánt vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy lombikba bemérjük az 5,6-dihidro-2H-pirán-2-ont és vízmentes diklór-metánt, majd savkloridot és trietil-amint adunk hozzá. A reakcióeleget 15 percig keverjük, majd dietil-éterrel hígítjuk. Az elegyet telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kétszer mossuk, a szerves részt magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot ismét feloldjuk acetonitrilben, és az oldathoz trietil-amint és aceton-ciánhidrint adunk. A reakcióelegyet 18 órán át keverjük, majd dietil-éterrel hígítjuk. Az elegyet 1,0 normál sósavval mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk ecetsavban, és nátrium-ciano-bór-hidridet adunk hozzá. A reakciót félórán át végezzük, majd az elegyhez telített nátrium-klorid-oldatot adunk. Ezt követően az elegyet etil-acetáttal kirázzuk, a szerves részeket egyesítjük, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk.
108. példa
5,6-Dihidro-4-hidroxi-6,6-difenil-3-benzil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a 8. számú általános módszerrel állítjuk elő, 0,250 g (0,940 mmól) 5,6-dihidro-4-hidroxi-6,6-difenil-2H-pirán-2-ont, 0,13 ml (0,94 mmól) trietil-amint, 0,109 ml (0,94 mmól) benzoil-kloridot, 2,0 ml diklór-metánt, 5,0 ml acetonitrilt, 0,01 ml (0,09 mmól) aceton-ciánhidrint, 0,27 ml (1,9 mmól) trietil-amint, 10,0 ml ecet····
- 158 savat és 0,133 g (2,11 mmól) nátrium-ciano-bór-hidridet használva. A terméket úgy tisztítjuk, hogy az utolsó műveletben kapott maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként hexán és etil-acetát 4 : 1-től 3 : 2-ig változó arányú elegyeit használjuk. Ily módon 0,105 g szilárd anyagot kapunk, op.: 63 - 65°C.
^H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
11,136 (s, 1 Η), 7,501 - 7,280 (m, 11 Η),
6,997 - 6,932 (m, 2 Η), 6,566 (d, 2 H, J = 7 Hz),
3,530 (s, 2 Η) , 3,432 (s, 2 H) .
109. példa (+)-5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-(2-fenil-etil)-3-benzil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a 8. számú általános módszerrel állítjuk elő, 0,250 g (0,850 mmól) 5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-(2-fenil-etil)-2H-pirán-2-ont, 0,26 ml (1,94 mmól) trietil-amint, 0,109 ml (0,94 mmól) benzoil-kloridot, 2,0 ml diklór-metánt, 5,0 ml acetonitrilt, 0,04 ml (0,43 mmól) aceton-ciánhidrint, 0,26 ml (1,9 mmól) trietil-amint, 10,0 ml ecetsavat és 0,151 g (2,4 mmól) nátrium-ciano-bór-hidridet használva. A terméket úgy tisztítjuk, hogy az utolsó műveletben kapott maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként először tiszta diklór-metánt használunk, majd az eluenshez növekvő mennyiségű metanolt adva, az elúciót végül metanol és diklór-metán 2 : 98 arányú elegyével fejezzük be. Ily módon 0,384 g sűrű olajat kapunk.
159 1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
10,922 (bs, 1 Η), 7,395 - 7,315 (m, 5 Η),
7,297 - 7, 126 (m, 3 Η) , 7,084 - 7,028 (m, 5 Η),
6,775 - 6, 611 (m, 2 Η) , 3,423 (s, 2 Η), 3,248 (d,
J = 17 Hz) , 3,175 (d, 1 H, J = 17 Hz), 2,619 - 2,
(m, 1 Η) , 2,292 - 2,227 (m, 3 H) .
110. példa (+)-5,6-Dihidro-4-hidroxi-3-(2-metil-benzil)-6-feni1-6-(2-feni1-etil)-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a 8. számú általános módszerrel állítjuk elő, 0,250 g (0,850 mmól) 5,6-dihidro-4-hidroxi- 6-fenil-6-(2-fenil-etil)-2H-pirán-2-ont, 0,12 ml (0,85 mmól) trietil-amint, 0,11 ml (0,85 mmól) 2-metil-benzoil-kloridot,
5,0 ml diklór-metánt, 4,0 ml acetonitrilt, 0,04 ml (0,43 mmól) aceton-ciánhidrint, 0,24 ml (1,7 mmól) trietil-amint, 10,0 ml ecetsavat és 0,151 g (2,4 mmól) nátrium-ciano-bór-hidridet használva. A terméket úgy tisztítjuk, hogy az utolsó műveletben kapott maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként először tiszta diklór-metánt használunk, majd az eluenshez növekvő mennyiségű metanolt adva, az elúciót végül metanol és diklór-metán 2 : 98 arányú elegyével fejezzük be. Ily módon 0,195 g szilárd anyagot kapunk, op.: 109 - 111°C.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
10,866 (bs, 1 Η), 7,457 - 7,359 (m, 5 Η), 7,242 (t, 2 H
J = 7 Hz), 7,169 - 7,130 (m, 1 Η), 7,097 (d, 2 H,
J = 7,5 Hz), 7,001 (d, 1 H, J = 7,5 Hz), 6,937 « · • ♦ · ·
- 160 -
(t, 1 H, J = 7 ,5 Hz), 6,695 (t, 1 H, J = 7 Hz) ,
6,215 (d, 1 H, J = 7,5 Hz), 3,292 (d, 1 H, J = 17 Hz),
3,169 (d, 1 H, J = 17 Hz), 2,643 - - 2,584 (m, 1 Η) ,
2,50 - 2,475 (2 Η + oldószer), 2,296 - 2,182 (m, 3 Η), 2,125 (s, 3 Η) .
111. példa (+)-5,6-Dihidro-4-hidroxi-3-(3-metil-benzil)-6-fenil-6-(2-feni1-etil)-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a 8. számú általános módszerrel állítjuk elő, 0,250 g (0,850 mmól) 5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-(2-fenil-etil)-2H-pirán-2-ont, 0,12 ml (0,85 mmól) trietil-amint, 0,12 ml (0,89 mmól) 3-metil-benzoil-kloridot,
3,0 ml diklór-metánt, 5,0 ml acetonitrilt, 0,037 ml (0,40 mmól) aceton-ciánhidrint, 0,24 ml (1,8 mmól) trietil-amint, 5,0 ml ecetsavat és 0,16 g (2,6 mmól) nátrium-ciano-bór-hidridet használva. A terméket úgy tisztítjuk, hogy az utolsó műveletben kapott maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként először tiszta diklór-metánt használunk, majd az eluenshez növekvő mennyiségű metanolt adva, az elúciót végül metanol és diklór-metán 2 : 98 arányú elegyével fejezzük be. Ily
módon 0,250 g szilárd anyagot kapunk, op.: 53 - 55°C.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
10,884 (bs, 1 Η), 7,418 - 7,310 (m, 5 Η), 7,231 (t,
2 H, J = 7,5 Hz), 7,148 - 7,122 (m, 1 Η), 7,071 (d,
H, J = 7 Hz), 6,929 (t, 1 H, J = 7,5 Hz), 6,843 (d, 1 H, J = 7,5 Hz), 6,587 (d, 1 H, J = 7,5 Hz), • ·
- 161 6,545
3,248
2,607
2,094 (s, 1 Η), 3,398 (AB, 2 H, JAB = 15,5 Hz), (d, 1 H, J = 17 Hz), 3,125 (d, 1 H, J = 17 Hz), - 2,511 (m, 1 H) , 2,338 - 2,159 (m, 3 H) , (s, 3 H) .
112. példa
5,6-Dihidro-4-hidroxi-3-(3-metil-benzil)-6,6-difenil-2H-pirán-2 - on
A cím szerinti vegyületet a 8. számú általános módszerrel állítjuk elő, 0,300 g (1,13 mmól) 5,6-dihidro-4-hidroxi- 6 , 6 -dif enil -2H-pirán-2 -ont , 0,16 ml (1,15 mmól) trietil-amint, 0,15 ml (1,13 mmól) 3-metil-benzoil-kloridot, 4,0 ml diklór-metánt, 4,0 ml acetonitrilt, 0,05 ml (0,58 mmól) aceton-ciánhidrint, 0,32 ml (2,3 mmól) trietil-amint, 4,0 ml ecetsavat és 0,28 g (4,5 mmól) nátrium-ciano-bór-hidridet használva. A terméket ügy tisztítjuk, hogy az utolsó műveletben kapott maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként először tiszta diklór-metánt használunk, majd az eluenshez növekvő mennyiségű metanolt adva, az elúciót végül metanol és diklór-metán 1 : 99 arányú elegyével fejezzük be. Ily módon 0,223 g szilárd anyagot kapunk, op.: 57 - 59°C.
pektrum (400 MHz , DMSO-dg, delta):
11,112 (bs, 1 H) , 7,414 - 7,270 (m, 10 H) ,
6,875 - 6,812 (m, 2 H), 6,429 - 6,392 (m, 2 H) ,
3,527 (s, 2 H) , 3,409 (s, 2 H), 2,060 (s, 3 H) .
113. példa • · * ·
- 162 5,6-Dihidro-4-hidroxi-3-(2-metil-benzil)-6,6-difenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a 8. számú általános módszerrel állítjuk elő, 0,300 g (1,13 mmól) 5,6-dihidro-4-hidroxi- 6 , 6 -dif enil -2H-pirán-2 -ont , 0,16 ml (1,15 mmól) trietil-amint, 0,15 ml (1,13 mmól) 2-metil-benzoil-kloridot, 4,0 ml diklór-metánt, 4,0 ml acetonitrilt, 0,05 ml (0,58 mmól) aceton-ciánhidrint, 0,32 ml (2,3 mmól) trietil-amint, 4,0 ml ecetsavat és 0,28 g (4,5 mmól) nátrium-ciano-bór-hidridet használva. A terméket úgy tisztítjuk, hogy az utolsó műveletben kapott maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként először tiszta diklór-metánt használunk, majd az eluenshez növekvő mennyiségű metanolt adva, az elúciót végül metanol és diklór-metán 1 : 99 arányú elegyével fejezzük be. Ily módon 0,135 g szilárd anyagot kapunk, op.: 169 - 171°C.
-’-H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta) :
11,102 (bs, 1 Η), 7,444 - 7, , 260 (m, 10 H) , 6,981
(d, 1 H, J = = 7,5 Hz), 6,900 (t, 1 H, J = 7,5 Hz),
6,577 (t, 1 H, J = 7 Hz) , 5, , 897 (d, 1 H, J = 7,5 Hz),
3,557 (s, 2 Η), 3,341 (s, 2 Η) , 2,11 .5 (s, 3 H) .
114. példa
5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-feni1-6-(2-fenil-etil)-3-Γ(2-trifluor-metil)-benzill-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a 8. számú általános módszerrel állítjuk elő, 0,300 g (1,02 mmól) 5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-(2-fenil-etil)-2H-pirán-2-ont, 0,15 ml (1,1 mmól) •··· ···· • · ·
- 163 trietil-amint, 0,21 ml (1,02 mmól) 2-trifluor-metil-benzoil-kloridot, 4,0 ml diklór-metánt, 4,0 ml acetonitrilt, 0,04 ml (0,47 mmól) aceton-ciánhidrint, 0,29 ml (2,1 mmól) trietil-amint, 3,0 ml ecetsavat és 0,20 g (3,1 mmól) nátrium-ciano-bór-hidridet használva. A terméket úgy tisztítjuk, hogy az utolsó műveletben kapott maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként először tiszta diklór-metánt használunk, majd az eluenshez növekvő mennyiségű metanolt adva, az elúciót végül metanol és diklór-metán 1 : 99 arányú elegyével fejezzük be. Ily módon 0,102 g olajat kapunk.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta) :
11,21 (bs, 1 Η), 7,584 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,457 - 7,030 (m, 12 Η), 6,179 (d, 1 H, J = 7,5 Hz), 3,594 (s, 2 Η), 3,362 (d, 1 H, J = 17 Hz), 3,249 (d, 1 H,
J = 17 Hz), 2,686 - 2,603 (m, 1 Η), 2,374 - 2,182 (m, 3 H) .
115. példa
5,6-Dihidro-4-hidroxi-3-(2-izopropil-benzil)-6,6-difenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a 8. számú általános módszerrel állítjuk elő, 0,300 g (1,15 mmól) 5,6-dihidro-4-hidroxi-6 , 6-difenil-2H-pirán-2-ont, 0,17 ml (1,2 mmól) trietil-amint, 1,02 mmól 2-izopropil-benzoil-kloridot, 4,0 ml diklór-metánt, 4,0 ml acetonitrilt, 0,05 ml (0,5 mmól) aceton-ciánhidrint, 0,35 ml (2,5 mmól) trietil-amint, 5,0 ml ecetsavat és 0,50 g (8,5 mmól) nátrium-ciano-bór-hidridet használva. A tér- 164 méket úgy tisztítjuk, hogy az utolsó műveletben kapott maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként először tiszta diklór-metánt használunk, majd az eluenshez növekvő mennyiségű metanolt adva, az elúciót végül metanol és diklór-metán 1 : 99 arányú elegyével fejezzük be. Ily módon 0,128 g szilárd anyagot kapunk, op.: 224 - 226°C.
'H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta) :
11,180 (bs, 1 Η), 7,445 - 7,235 (m, 10 Η), 7,109 (d, 1 H, J = 7,5 Hz), 6,970 (t, 1 H, J = 7,5 Hz),
6,515 (t, 1 H, J = 7,5 Hz), 5,841 (d, 1 H,
J = 7,5 Hz), 3,560 (s, 2 Η), 3,463 (s, 2 Η),
1,174 - 1,094 (m, 7 H).
116. példa (+)-5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-(3-metil-butil)-3-(3-metil-benzil)-6-fenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a 8. számú általános módszerrel állítjuk elő, 0,300 g (1,15 mmól) 5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-(3-metil-butil)-2H-pirán-2-ont, 0,17 ml (1,2 mmól) trietil-amint, 0,15 ml (1,15 mmól) 3-metil-benzoil-kloridot,
4,0 ml diklór-metánt, 4,0 ml acetonitrilt, 0,05 ml (0,5 mmól) aceton-ciánhidrint, 0,35 ml (2,5 mmól) trietil-amint, 4,0 ml ecetsavat és 0,51 g (8,1 mmól) nátrium-ciano-bór-hidridet használva. A terméket úgy tisztítjuk, hogy az utolsó műveletben kapott maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként először tiszta diklór-metánt használunk, majd az eluenshez növekvő mennyiségű metanolt adva, az elúciót végül ···· ···· · · • · · · • · · • · · · · ·· ·♦ ···· « ·»
165 metanol és diklór-metán 0,5 : 99,5 arányú elegyével fejezzük be. Ily módon 0,252 g szilárd anyagot kapunk, op.: 53 - 55°C.
(H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta) :
7,376 - 7,244 (m, 5 Η), 6,915 (t, 1 H, J = 7,5 Hz),
6,831 (d, 1 H, J = 7,5 Hz), 6,549 (d, 1 H,
J = 7,5 Hz), 6,509 (s, 1 Η), 3,369 (AB, 2 H,
JAB = 14,4 Hz), 3,112 (AB, 2 H, JAB = 17,5 Hz),
2,088 (s, 3 Η), 1,962 (m, 2 Η), 1,416 - 1,333 (m, 1 Η),
1,152 - 1,061 (m, 1 Η), 0,898 - 0,726 (m, 7 H).
117. példa ( + )- 5,6-Dihidro-4-hidroxi-6 -(3-metil-butil)-6-fenil-3-benzil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a 8. számú általános módszerrel állítjuk elő, 0,300 g (1,15 mmól) 5,6-dihidro-4-hidroxi- 6 - (3 -metil-butil) -6 - fenil-2H-pirán-2 -ont , 0,17 ml (1,2 mmól) trietil-amint, 0,13 ml (1,15 mmól) benzoil-kloridot,
4,0 ml diklór-metánt, 4,0 ml acetonitrilt, 0,05 ml (0,5 mmól) aceton-ciánhidrint, 0,35 ml (2,5 mmól) trietil-amint, 4,0 ml ecetsavat és 0,51 g (8,1 mmól) nátrium-ciano-bór-hidridet használva. A terméket úgy tisztítjuk, hogy az utolsó műveletben kapott maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként először tiszta diklór-metánt használunk, majd az eluenshez növekvő mennyiségű metanolt adva, az elúciót végül metanol és diklór-metán 1 : 99 arányú elegyével fejezzük be.
Ily módon 0,215 g szilárd anyagot kapunk, op.: 46 - 48°C.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
- 166 -
10,864 (bs, 1 Η) , 7,375 - 7,248 (m, 7 Η) , 7,026
- 7,000 (m, 2 Η) , 6,737 - 6,713 (m, 1 Η) , 3,393
- 3,332 (2 H, az oldószer jelei elfedik), 3,110
(AB, 2 H, JAB = 17 Hz), 1,933 - 1,870 (m, 2 Η) ,
1,402 - 1,353 (m, 1 Η) , 1,132 - 1,084 (m, 1 Η) ,
0,891 - 0,710 (m, 7 H) .
118. példa (+)-5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-(3-metil-butil)-3-(2-metil-benzil)-6-fenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a 8. számú általános módszerrel állítjuk elő, 0,300 g (1,15 mmól) 5,6-dihidro-4-hidroxi- (3 -met il-butil) -6 - fenil-2H-pirán-2 -ont , 0,17 ml (1,2 mmól) trietil-amint, 0,15 ml (1,15 mmól) 2-metil-benzoil-kloridot,
4,0 ml diklór-metánt, 4,0 ml acetonitrilt, 0,05 ml (0,5 mmól) aceton-ciánhidrint, 0,35 ml (2,5 mmól) trietil-amint, 4,0 ml ecetsavat és 0,51 g (8,1 mmól) nátrium-ciano-bór-hidridet használva. A terméket úgy tisztítjuk, hogy az utolsó műveletben kapott maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként először tiszta diklór-metánt használunk, majd az eluenshez növekvő mennyiségű metanolt adva, az elúciót végül metanol és diklór-metán 1 : 99 arányú elegyével fejezzük be.
Ily módon 0,215 g szilárd anyagot kapunk, op.: 46 - 48°C.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
10,829 (bs, 1 Η), 7,395 - 7,303 (m, 5 Η), 6,994 (d, 1 H, J = 7 Hz), 6,927 (t, 1 H, J = 7 Hz),
6,674 (t, 1 H, J = 7 Hz), 6,149 (d, 1 H, J = 7 Hz),
• ·
- 167 -
3,305 (AB, 2 H, JAB ~ 17 Hz) r 3, 158 (AB, 2 H,
JAB = 17,5 Hz), 2,115 (s , 3 H) / 1,988 - 1,854
(m, 2 Η), 1,439 - 1,356 (m, 1 H) , 1,177 - 1,087
(m, 1 Η), 0,943 - 0,852 (m, 1 H) , 0,792 - 0,767 (m,
6 H) .
119. példa (+)-5,6-Dihidro-4-hidroxi-3-(3-metoxi-benzil)-6-fenil-6-(2-feni1-etil)-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a 8. számú általános módszerrel állítjuk elő, 0,300 g (1,02 mmól) 5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-(2-fenil-etil)-2H-pirán-2-ont, 0,15 ml (1,1 mmól) trietil-amint, 0,17 ml (1,02 mmól) 2-metoxi-benzoil-kloridot,
4,0 ml diklór-metánt, 4,0 ml acetonitrilt, 0,05 ml (0,5 mmól) aceton-ciánhidrint, 0,35 ml (2,5 mmól) trietil-amint, 5,0 ml ecetsavat és 0,47 g (7,5 mmól) nátrium-ciano-bór-hidridet használva. A terméket úgy tisztítjuk, hogy az utolsó műveletben kapott maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként először tiszta diklór-metánt használunk, majd az eluenshez növekvő mennyiségű metanolt adva, az elúciót végül metanol és diklór-metán 1 : 99 arányú elegyével fejezzük be.
Ily módon 0,227 g szilárd anyagot kapunk, op.: 62 - 64°C.
^H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
10,823 (bs, 1 Η), 7,436 - 7,362 (m, 5 Η), 7,265 (t,
Η) , 7,176 - 7,098 (m, 3 Η) , 7,022 (td, 1 H,
J = 1 Hz, J = 8 Hz), 6,815 (d, 1 H, J = 7,5 Hz),
6,400 (td, 1 H, J = 1 Hz, J = 7,5 Hz), 5,952 (dd, ···· ····
- 168 1 H, J = 1 Hz, J = 7 Hz), 3,716 (s, 3 Η), 3,391 - 3,169 (m, 4 Η), 2,650 - 2,582 (m, 1 Η), 2,354 - 2,182 (m, 3 H).
120. példa
5,6-Dihidro-4-hidroxi-3-[(1-naftil)-metill -6,6-difenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a 8. számú általános módszerrel állítjuk elő, 0,300 g (1,13 mmól) 5,6-dihidro-4-hidroxi- 6 , 6 -dif enil -2H-pirán-2 -ont , 0,160 ml (1,15 mmól) trietil-amint, 1,13 mmól 1-naftoil-kloridot, 6,0 ml diklór-metánt,
4,0 ml acetonitrilt, 0,05 ml (0,5 mmól) aceton-ciánhidrint,
0,35 ml (2,5 mmól) trietil-amint, 6,0 ml ecetsavat és 0,50 g (7,9 mmól) nátrium-ciano-bór-hidridet használva. A terméket úgy tisztítjuk, hogy az utolsó műveletben kapott maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként először tiszta diklór-metánt használunk, majd az eluenshez növekvő mennyiségű metanolt adva, az elúciót végül metanol és diklór-metán 1,5 : 98,5 arányú elegyével fejezzük be. Ily módon 0,120 g szilárd anyagot kapunk, op.: 203 - 205°C (bomlik). 4H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
11,223 (bs, 1 Η), 8,057 (d, 1 H, J = 7 Hz), 7,855 - 7,821 (m, 1 Η), 7,603 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,514 - 7,302 (m, 12 Η), 6,866 (dd, 1 H, J = 6,5 Hz,
J = 8 Hz), 5,975 (d, 1 H, J = 7 Hz), 3,874 (s, 2 Η),
3,621 (s, 2 H).
- 169 121. példa (+)-5,6-Dihidro-4-hidroxi-3-(2-izopropil-benzil)-6-(3-metil-butil)-6-fenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a 8. számú általános módszerrel állítjuk elő, 0,300 g (1,15 mmól) 5,6-dihidro-4-hidroxi-6-(3-metil-butil)-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 0,17 ml (1,2 mmól) trietil-amint, 1,15 mmól 2-izopropil-benzoil-kloridot, 4,0 ml diklór-metánt, 4,0 ml acetonitrilt, 0,05 ml (0,5 mmól) aceton-ciánhidrint, 0,35 ml (2,5 mmól) trietil-amint, 5,0 ml ecetsavat és 0,50 g (8,1 mmól) nátrium-ciano-bór-hidridet használva. A terméket úgy tisztítjuk, hogy az utolsó műveletben kapott maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként diklór-metánt használunk. Ily módon 0,118 g szilárd anyagot kapunk, op.: 124 - 126°C.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
10,855 (bs, 1 Η), 7,395 - 7,306 (m, 5 Η), 7,115 (dd,
H, J = 1 Hz, 7,5 Hz), 6,991 (t, 1 H, J = 7 Hz),
6,622 (td, 1 H, J = 1 Hz, J = 7 Hz), 6,123 (d, 1 H,
J = 7 Hz), 3, 422 (s, 2 Η) , 3,210 - 3, 102 (m, 3
1,975 - 1,871 (m, 2 H) , 1,437 - 1,371 (m, 1 Η) ,
1,142 - 1,084 (m, 7 H) , 0,938 - 0,807 (m, 1 Η) ,
0,791 - 0,766 (m, 6 H)
122. példa (+)-5,6-Dihidro-4-hidroxi-3-(2-izopropil-benzil)-6-fenil-6-(2-fenil-etil)-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a 8. számú általános mód- 170 szerrel állítjuk elő, 0,300 g (1,02 mmól) 5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-(2-fenil-etil)-2H-pirán-2-ont, 0,17 ml (1,2 mmól) trietil-amint, 1,02 mmól 2-izopropil-benzoil-kloridot, 4,0 ml diklór-metánt, 4,0 ml acetonitrilt, 0,05 ml (0,5 mmól) aceton-ciánhidrint, 0,35 ml (2,5 mmól) trietil-amint, 4,0 ml ecetsavat és 0,45 g (7,1 mmól) nátrium-ciano-bór-hidridet használva. A terméket úgy tisztítjuk, hogy az utolsó műveletben kapott maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfáljuk, eluensként diklór-metánt használunk. Ily módon 0,130 g szilárd anyagot kapunk, op.: 73 - 74°C.
-'-H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta) :
7,424 - 7,328 (m, 6 Η) , 7, 259 - 7,222 (m, 2 Η),
7,197 - 7,082 (m, 3 Η) , 6, 996 (t, 1 H, J = 7 Hz) ,
6,638 (td, 1 H, J = 1,5 Hz , J = 8 Hz), 6,195 (d, 1
J = 7 Hz), 3,440 (s, , 2 Η) , 3, 268 - 3,133 (m, 2 Η) ,
2,630 - 2,528 (m, 1 Η) , 2, 332 - 2,147 (m, 3 Η) ,
2,332 - 2,147 (m, 7 H) .
123. példa (+)-3-(2-Klór-benzil)-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-(3-metil-butil)-6-fenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a 8. számú általános módszerrel állítjuk elő, 0,300 g (1,15 mmól) 5,6-dihidro-4-hidroxi-6-(3-metil-butil)-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 0,17 ml (1,2 mmól) trietil-amint, 0,15 ml (1,15 mmól) 2-klór-benzoil-kloridot,
4,0 ml diklór-metánt, 4,0 ml acetonitrilt, 0,05 ml (0,5 mmól) aceton-ciánhidrint, 0,35 ml (2,5 mmól) trietil-amint, 4,0 ml
171 ecetsavat és 0,720 g (11,5 mmól) nátrium-ciano-bór-hidridet használva. A terméket úgy tisztítjuk, hogy az utolsó műveletben kapott maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként diklór-metánt használunk. Ily módon 0,165 g szilárd anyagot kapunk, op.: 51 - 53°C.
-'-H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
11,062 (bs, 1 Η), 7,425 - 7,275 (m, 6 Η) , 7,072 (td,
IH, J = 1,5 Hz, J = 7, 5 Hz), 6,774 ( td, 1 H,
J = 1,2 Hz, J = 7,5 Hz) , 6,059 (dd, 1 H, J = 1,2 Hz,
J = 7,5 Hz), 3,428 (AB, 2 Η, J AB = 16 ,5 Hz) , 3,191
(AB, 2 H, JAB = 17 Hz), 1,964 - 1,884 (m, 2 Η) ,
1,450 - 1,384 (m, 1 Η), 1,163 - 1,118 (m, 1 Η) ,
0,951 (m, 1 Η), 0,802 - 0,776 (m, 6 H ) ·
124. példa ( + )-3 -(2-Klór-benzil)-5,6-dihidro-4-hidroxi-6,6-difenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a 8. számú általános módszerrel állítjuk elő, 0,300 g (1,13 mmól) 5,6-dihidro-4-hidroxi-6,6-difenil-2H-pirán-2-ont, 0,17 ml (1,2 mmól) trietil-amint, 0,14 ml (1,15 mmól) 2-klör-benzoil-kloridot, 4,0 ml diklór-metánt, 4,0 ml acetonitrilt, 0,05 ml (0,5 mmól) aceton-ciánhidrint, 0,35 ml (2,5 mmól) trietil-amint, 4,0 ml ecetsavat és 0,50 g (7,9 mmól) nátrium-ciano-bór-hidridet használva. A terméket úgy tisztítjuk, hogy az utolsó műveletben kapott maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként először tiszta diklór-metánt használunk, majd az
- 172 eluenshez növekvő mennyiségű metanolt adva, az elúciót végül metanol és diklór-metán 0,5 : 99,5 arányú elegyével fejezzük be. Ily módon 0,130 g szilárd anyagot kapunk, op.: 185 - 187°C. 1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
11,351 (bs, 1 Η), 7,464 - 7,282 (m, 11 Η), 7,054 (t,
H, J = 7 Hz), 6,679 (td, 1 H, J = 1 Hz, J = 7,5 Hz),
5,797 (d, 1 H, J = 7 Hz, 3,586 (s, 2 Η), 3,472 (s,
H) .
125. példa (+ )- 6-Ciklopentil-metil-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-3-benzil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a 8. számú általános módszerrel állítjuk elő, 0,300 g (1,10 mmól) 6-ciklopentil-metil-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 0,17 ml (1,2 mmól) trietil-amint, 0,13 ml (1,10 mmól) benzoil-kloridot,
4,0 ml diklór-metánt, 4,0 ml acetonitrilt, 0,05 ml (0,5 mmól) aceton-ciánhidrint, 0,35 ml (2,5 mmól) trietil-amint, 4,0 ml ecetsavat és 0,50 g (7,9 mmól) nátrium-ciano-bór-hidridet használva. A terméket úgy tisztítjuk, hogy az utolsó műveletben kapott maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként diklór-metánt használunk. Ily módon 0,188 g
szilárd anyagot kapunk, op . : 53 - 55°C.
1H-NMR-spektrum (400 MHz DMSO-dg , delta):
10,849 (bs, 1 H) , 7,371 - 7,284 (m, 5 Η) , 7,040
- 7,004 (m, 3 H) , 6,747 - 6,724 (m, 2 Η) , 3,395
(s, 2 Η) , 3,117 (AB, 2 Η, JAB = 17,5 Hz), 2,059
···· ····
- 173 - 1,950 (m, 2 Η), 1,652 - 1,578 (τη, 2 Η), 1,561 - 1,289 (τη, 5 Η), 1,021 - 0,844 (τη, 2 Η).
126. példa ( + )-5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-pentil-6-fenil-3-benzil-2H-pirán- 2 - on
A cím szerinti vegyületet a 8. számú általános módszerrel állítjuk elő, 0,300 g (1,15 mmól) 5,6-dihidro-4-hidroxi-6-n-pentil-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 0,17 ml (1,2 mmól) trietil-amint, 0,13 ml (1,15 mmól) benzoil-kloridot, 4,0 ml diklór-metánt, 4,0 ml acetonitrilt, 0,05 ml (0,5 mmól) aceton-ciánhidrint, 0,35 ml (2,5 mmól) trietil-amint, 4,0 ml ecetsavat és 0,50 g (7,9 mmól) nátrium-ciano-bór-hidridet használva. A terméket úgy tisztítjuk, hogy az utolsó műveletben kapott maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként diklór-metánt használunk. Ily módon 0,215 g olajat kapunk.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
10,850 (bs, 1 Η) , 7,367 - 7,287 (m, 5 Η) , 7,018 -
- 7,002 (m, 3 Η) , 6,724 - 6,700 (m, 2 Η) , 3,380
(AB, 2 H, = 14 Hz) , 3,096 (AB, 2 H, JAB = 17 Hz
1,950 - 1,820 (m, 2 Η) , 1,230 - 1,100 (m, 5 Η) ,
1,080 - 0,920 (m, 1 Η) , 0,775 (t, 3 H, J = 7 Hz).
127. példa
-Γ 3 -(Klór-metil)-benzil]-5,6-dihidro-4-hidroxi-6,6-difenil-2H-pirán-2-on
- 174 A cím szerinti vegyületet a 8. számú általános módszerrel állítjuk elő, 0,300 g (1,13 mmól) 5,6-dihidro-4-hidroxi- 6,6-difenil-2H-pirán-2-ont, 0,17 ml (1,2 mmól) trietil-amint, 0,13 ml (1,13 mmól) 3-(klór-metil)-benzoil-kloridot, 5,0 ml diklór-metánt, 5,0 ml acetonitrilt, 0,05 ml (0,5 mmól) aceton-ciánhidrint, 0,35 ml (2,5 mmól) trietil-amint, 6,0 ml ecetsavat és 0,50 g (7,9 mmól) nátrium-ciano-bór-hidridet használva. A terméket úgy tisztítjuk, hogy az utolsó műveletben kapott maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként hexán és etil-acetát 4 : 1-től 3 : 2-ig változó arányú elegyeit használjuk. Ily módon 0,118 g szilárd anyagot kapunk, op.: 135 - 137°C.
ΤΗ-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
11,211 (s, 1 Η), 7,418 - 7,280 (m, 10 Η), 7,088 (d,
H, J = 7,5 Hz), 6,975 (t, 1 H, J = 7,5 Hz),
6,689 (s, 1 Η), 6,513 (d, 1 H, J = 7,5 Hz), 4,498 (s, 2 Η), 3,540 (s, 2 Η), 3,447 (s, 2 H).
128. példa
5,6-Dihidro-3 -(benzoil-karbonil)-4-hidroxi-6,6-difenil-2H-pirán-2-on
A kívánt vegyületet úgy állítjuk elő, hogy egy lombikba bemérünk 0,500 g (1,88 mmól) 5,6-dihidro-4-hidroxi-6,6-difenil-2H-pirán-2-ont és 10,0 ml vízmentes diklór-metánt, majd az elegyhez hozzáadunk 0,22 ml (1,88 mmól) benzoil-kloridot és 0,28 ml (2,0 mmól) trietil-amint. A reakcióelegyet 15 percig keverjük, majd dietil-éterrel hígítjuk. Utána telített nátrium.... ..,. .. . ....
- 175 -hidrogén-karbonát-oldattal kétszer mossuk, és a szerves részt magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot újra feloldjuk acetonitrilben, és hozzáadunk 0,56 ml (4,0 mmól) trietil-amint és aceton-ciánhidrint. Az elegyet 18 órán át keverjük, majd dietil-éterrel hígítjuk. Ezt követően az oldatot 1,0 normál sósavval mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A terméket úgy tisztítjuk, hogy az utolsó műveletben kapott maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként hexán és etil-acetát 3 : 2 arányú elegyét használjuk. Ily módon 0,357 g szilárd anyagot kapunk , op.: 66 - 68°C.
-'-H-NMR-spektrum (CDC13, delta):
7,495 - 7,208 (m, 15 Η), 3,558 (s, 2 H).
129. példa
5,6-Dihidro-4-hidroxi-6,6-dipentil-3-benzil-tio-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a 4. számú általános módszerrel állítjuk elő, és olaj formájában kapjuk.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, CDCl3, delta):
7,3 - 7,14 (m, 5 Η), 3,8 (s, 2 Η), 2,54 (s, 2 Η),
1,5 - 1,35 (m, 4 Η), 1,26 - 1,11 (m, 12 Η), 0,87 - 0,80 (t, 6 H) .
130. példa ( + ) - 5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-feni1-3-[(2-izopropil-5-metil-fenil) -tio]-2(1H)-piridinon ·«·· ··· ·Λ9· ·· • · · W ·'» ·· ·«««
- 176 A cím szerinti vegyületet a 3. számú általános módszerrel állítjuk elő, 95,6 mg 5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-2(1H)-piridinont, 180 mg, a Ranasinghe és Fuchs által leírt módon [Synthetic Communications 18., 227. (1988)] előállított toluol-4-tioszulfonsav-S-(2-izopropil-5-metil-fenil)-észtert,
0,08 ml trietil-amint és 5 ml vízmentes etanolt használva. Az oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A terméket flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként diklór-metán és izopropanol 99 : 1-től 95 : 5-ig változó arányú elegyeit használjuk. Ily módon szilárd anyagot kapunk, op.: 184 - 186°C.
1H-NMR-spektrum (CDC13, delta):
1,28 (d, 3 Η) , 1,29 (d, 3 Η) , 2,23 (s, 3 Η) , 2,98
(d, 2 H) , 3,52 (qn, 1 Η) , 4,85 (t, 1 Η) , 5,63 (s,
1 Η) , 6, 78 (s, 1 Η) , 6,96 (m, 1 Η), 7,14 (d, 1 Η) ,
7,35 - 7,44 (m, 5 Η), 7,55 (s, 1 H).
131. példa
4-Hidroxi-3-[(l-izopropil-4,4-dimetil-4,5-dihidro-lH-imidazol-2-il)-tio]-6-feni1-5,6 -dihidro-2H-pirán-2-on
A kívánt vegyületet úgy állítjuk elő, hogy egy lombikba bemérünk 0,250 g (0,85 mmól) 4-hidroxi-6,6-difenil-5,6-dihidro-2H-pirán-2-ont és 4,5 ml vízmentes tercier-butanolt, majd hozzáadunk 0,151 g (0,850 mmól) N-bróm-szukcinimidet. A reakcióelegyet 1 órán át sötétben keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk diklór-metánban, és az elegyet vízzel mossuk. A szerves részt nátrium-
177
-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot ismét feloldjuk 6,0 ml diklór-metánban, és hozzáadunk először 0,184 g (1,28 mmól), az A. F. McKay és munkatársai által leírt módon [J. Am. Chem. Soc., 78, 1618. (1956)] előállított 1-izopropil-imidazolidin-2-tiont, majd 0,084 ml (0,85 mmól) piperidint. Az elegyet 14 órán át sötétben keverjük, majd diklór-metánnal hígítjuk, és az oldatot vízzel mossuk. Ezt követően a szerves részt nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott szilárd anyagot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként először diklór-metán és etil-acetát 1 : 1 arányú elegyét használjuk, majd az eluensben az etil-acetát mennyiségét fokozatosan csökkentve, és növekvő menynyiségű metanolt hozzáadva, az elúciót végül diklór-metán, etil-acetát és metanol 14 : 4 : 1 arányú elegyével fejezzük be. Az így kapott szilárd anyagot diklór-metánban ismét feloldjuk, az oldatot egy zsugorított üvegszűrőn átszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 0,234 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 160 - 162°C (bomlik).
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
7,732 (s, 1 Η), 7,420 - 7,336 (m, 4 Η), 7,277 - 7,212 (m, 3 Η), 7,137 (t, 1 H, J = 7 Hz),
7,080 - 7,060 (m, 2 H) , 3,970 - 3,904 (m, 1 Η) ,
3,842 (t, 2 H, J = 10 Hz), 3, 602 - 3, 517 (m, 2
2,925 (AB, 2 H ' JAB = 16 Hz), 2,617 - 2,540 (m,
2,315 - 2,240 (m, 1 H) , 2,160 - 2,025 (m, 2 Η) ,
1,206 - 1,180 (m, 6 H)
- 178 132. példa
4-Hidroxi-3-[(1-izopropil-1,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-2-il)-tio]-6-fenil-5,6-dihidro-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a 131. példában leírt módon eljárva állítjuk elő, az alábbiakat használva: 0,250 g (0,850 mmól) 5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6 -(2-fenil-etil)-2H-pirán-2-on, 3,5 ml tercier-butanol, 0,151 g (0,85 mmól) N-bróm-szukcinimid, 6,0 ml diklór-metán, 0,270 g (1,70 mmól), az A. F. McKay és munkatársai által leírt módon [J. Am. Chem.
Soc. 78 , 1618. (1956)] előállított 1-izopropil-tetrahidro-pirimidin-2-tion és 0,084 ml (0,85 mmól) piperidin. A terméket úgy tisztítjuk, hogy az utolsó műveletben kapott maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként először diklór-metán és etil-acetát 1 : 1 arányú elegyét használjuk, majd az eluensben az etil-acetát mennyiségét fokozatosan csökkentve és növekvő mennyiségű metanolt hozzáadva, az elúciót végül etil-acetát, diklór-metán és metanol 2 : 14 : 1 arányú elegyével fejezzük be. Az így kapott szilárd anyagot diklór-metánban ismét feloldjuk, az oldatot egy zsugorított üvegszűrőn átszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 0,356 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 103 - 105°C.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
7,440 - 7,371 (m, 4 Η) , 7,296 (t, 1 H, J = 7 Hz) ,
7,233 (t, 2 H, J = 7 Hz) , 7,139 (t, 1 H, J = 7 Hz) ,
7,077 (d, 2 H, J = 7 Hz) , 6,515 (bs , 1 H) , 4 ,365 -
- 4,300 (m, 1 Η) , 3,335 - 3,308 (m, 2 Η) , 3, 024 -
- 179 -
- 2,924 (m, 4 Η) , 2 , 624 - 2,548 (m, 1 Η) ,
2,341 - 2,265 (m, 1 Η) , 2,156 - 2,061 (m, 2 Η) ,
1,763 - 1,737 (m, 2 Η) , 1,201 - 1,180 (m, 6 H) .
133. példa ( + ) - 6- (2 -BenzoΓ1,3]dioxol-5-il-etil)-5,6-dihidro-4-hidroxi-6 -fenil-3-Γ(2-izopropil-5-metil-fenil)-tiol -2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a 3. számú általános módszerrel állítjuk elő, 400 mg 6-(2-benzo[1,3]dioxol-5-il-etil)- 5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 415 mg toluol-4-tioszulfonsav-S-(2-izopropil-5-metil-fenil)-észtert, 0,17 ml trietil-amint és 20 ml vízmentes etanolt használva. Az oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A terméket flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként hexán (izomerkeverék) és izopropanol 90 : 10-től 50 : 50-ig változó arányú elegyeit használjuk. Ily módon szilárd anyagot kapunk, op.: 83 - 85°C. 'H-NMR-spektrum (CDC13, delta):
1,21 (d, 3 Η), 1,25 (d, 3 Η), 1,93 (s, 3 Η), 2,20 - 2,40 (m, 3 Η), 2,60 - 2,75 (m, 1 Η), 3,30 (dd, 2 Η),
3,42 (q, 1 Η), 5,89 (s, 2 Η), 6,11 (s, 1 Η), 6,52 (d, 1 Η), 6,56 (s, 1 Η), 6,69 (d, 1 Η), 6,87 (d, 1 Η),
7,07 (d, 1 Η), 7,30 - 7,50 (m, 5 Η), 7,64 (br s, 1 H).
A HÍV proteáz enzim gátlásának meghatározása
Kiindulási anyagok
Ditio-treit puffer oldat: naponta friss, 1,0 mmólos ditio-treit oldatot készítünk 0,1 %-os polietilén-glikol-oldattal (molekula180 tömege: 8000), az oldat 80 mmól nátrium-acetátot, 160 mmól nátrium-kloridot és 1,0 mmól etilén-diamin-tetraecetsavat is tartalmaz, pH-ját sósavval 4,7-re állítjuk.
HIV-I. proteáz enzim:
Az enzim a Bachem Bioscience Inc. cégtől származik. A hígitatlan enzimet hagyjuk a -80°C hőmérsékletről felengedni, és a ditio-treit puffer-oldattal 50-szeresre hígítjuk. Az oldatot mindvégig 0°C hőmérsékleten, jeges vízben tartjuk, és a felengedést követően 20 percen belül felhasználjuk a kísérlethez.
Enzim szubsztrát:
A Bachem Bioscience Inc. cég III. számú szubsztrátja a H-His-Lys-Ala-Arg-Val-Leu-p-nitro-feni1-alanin-Glu-Alá-norleucin-Ser-NH2 undekapeptid (tisztasága >97 %). A szubsztrátból a ditio-treit puffer-oldattal 200 ^mólos törzsoldatot készítünk, és ezt jeges fürdőben tároljuk. A szubsztrát oldatát naponta frissen készítjük.
A vizsgált vegyület:
Az inhibitor (I) dimetil-szulfoxiddal készült, 10 mmólos oldatát a ditio-treit puffer-oldattal 200 μτηόΐοθ koncentrációra hígítjuk. A 200 gmólos törzsoldatból dimetil-szulfoxid 2 %-os, a ditio-treit puffer-oldattal készült oldatával 10 ^mólos törzsoldatot készítünk. A két inhibitor oldatból a dimetil-szulfoxid %-os, ditio-treit puffer-oldattal készült oldatának felhasználásával készítünk a mikrotitráló lemez mélyedéseibe bemért, • ·
- 181 [I] = 100, 50, 20, 10, 5, 2, 1, 0,5 és 0 μπιοί koncentrációjú mintákat (az inhibitor össztérfogata 50 μΐ).
A meghatározás menete
A mikrotitráló lemez mélyedéseibe bemérünk 20 μΐ szubsztrátot (végső koncentrációja: 40 μΐ), 50 μΐ inhibitort (olyan koncentrációban, amelynek révén a végső hígítás a vizsgálati minta kívánt koncentrációját adja) és 20 μΐ ditio-treit puffer-oldatot. A 96 mélyedést tartalmazó mikrotitráló lemezt legalább 5 percig 37°C hőmérsékleten inkubáljuk.
A mikrotitráló lemezt rázatjuk, és a mélyedésekbe bemérünk 10 μΐ hígított proteáz enzim-oldatot. 10 másodperces rázatás után a lemezt visszatesszük a 37°C hőmérsékletű melegítő készülékbe. (A reakcióelegy végső térfogata: 100 μΐ).
A reakcióelegyet 5 percig 37°C hőmérsékleten inkubáljuk. Utána a reakciót úgy fagyasztjuk be, hogy a mikrotitráló lemezt a rázókészülékbe tesszük, a mintákhoz 20 μΐ 10 %-os trifluor-ecetsav-oldatot adunk, és a lemezt 10 másodpercig rázatjuk. A proteolízis (fehérje-hasítás) mértékét úgy határozzuk meg, hogy fordított fázisú állófázist alkalmazó, nagyfelbontású folyadék-kromatográfiás módszerrel szétválasztjuk a nem hasított szubsztrátot és a két hasítási terméket; a három összetevő egymáshoz viszonyított, görbe alatti területét a 220 nm hullámhossznál mért abszorbancia segítségével határozzuk meg. A relatív, görbe alatti területekből kiszámítjuk a termékké való %-os átalakulást, az inhibitor koncentrációjának függvényében. Az adatokat grafikusan ábrázoljuk: a %-os gátlást (vagyis az inhibitor jelenlétében és anélkül
- 182 mért %-os átalakulások arányát, 100-zal megszorozva) az inhibitor koncentrációjának függvényében ábrázoljuk, és a mérési pontokat illesztjük az Y = 100/1+(X/IC50)A egyenlethez, ahol
IC5Q az inhibitornak az 50 %-os gátlást eredményező koncentrációja, és
A a gátlási görbe meredeksége.
Az eredményeket az 1. táblázatban mutatjuk be.
···· ···· ·· • · · • · · • * · · ·
- 183 -
1. TABLAZAT HÍV proteáz gátlási eredmények
Példa száma 50 %-os gátló koncentráció (μιηόΐ)
2 . 1,9
5 . 0,40
14 . 2,5
22 . 1,1
29 . 0,26
35 . 0,12
37. 0,26
39 . 0,050
40 . 0,060
44 . 0,32
50 . 0,088
52 , 2,0
56 0,005
57 0,65
61 0,22
66 0,39
70 0,11
71 0,10
75 0,028
184
1. TÁBLÁZAT (folytatás)
90 . 0,14
92 . 0,27
94 . 0,22
95 . 1,09
107 . 0,110
114 . 0,079
119 . 0,097
Anti-HIV-1 aktivitás
A Pauwels és munkatársai [J. Virol. Methods, 16, 171 - 185.
(1987)], valamint a Mann és munkatársai [AIDS Research and Humán
Retroviruses, 253 - 255. (1989)] által leírt módszerek alkalmazásával H9 sejtvonalon meghatározzuk az akut HIV-1 fertőzésekkel szemben megnyilvánuló, vírusellenes aktivitást. A sejttenyészetekbe 1 ml RPMI 1640 jelzésű közegben, amelyben 10 % borjúmagzat szérum is van, egyszeri fertőzés útján a HÍVfertőző dózisának IO3-szőröset visszük be, így a fertőzés effektív multiplicitása (a fertőző és fertőzött sejtek aránya): 0,01. 2 órás vírus abszorpció (felvétel) után a sejteket egyszer kimossuk, és 96 mélyedést tartalmazó mikrotitráló lemezekre visszük, 104 sejt/mélyedés sűrűségben. A mintákhoz a vizsgált vegyületek olyan mennyiségét adjuk, hogy a 200 μΐ-es végső térfogatban a vegyület koncentrációja a kívánt érték, a
185 dimetil-szulfoxid koncentrációja pedig 0,1 % legyen. Ezzel párhuzamosan fertőzetlen tenyészeteket is készítünk, ezekkel 7 nappal a fertőzés után citotoxicitási meghatározást végzünk az XTT festékanyag [2,3-bisz(2-metoxi-4-nitro-5-szulfo-fenil)-2H-tetrazólium-5-karboxanilid-belső-só] alkalmazásával. A vírus replikációt 4 és 7 nappal a fertőzés után a reverz transzkriptáz enzim meghatározásával mérjük.
Vírusellenes aktivitás H9 sejteken
Példa száma %-os védelmet nyújtó koncentráció (μπιόΐ)
94 . 29
95 . 39
107 . 8
114 . 26
119 . 59
Ha egy proteáz enzim inhibitort az AIDS kezelésére szolgáló más kezelési módszerekkel, például (de nem kizárólag) azido-timidinnel vagy didezoxi-citidinnel mint HÍV reverz transzkriptáz enzim inhibitorokkal kombinálunk, ez szinergizmust eredményezhet. Lásd J. C. Craig és munkatársai, Antiviral Chem. Chemother., 4/3,
186
161 - 166. (1993); Ε. V. Connell és munkatársai, Antimicrob.
Agents Chemother., 38, 348 - 352. (1994); D. M. Lambert és munkatársai, Antiviral Rés., 21, 327 - 342. (1993); A. M. Caliendo és munkatársai, Clin. Infect. Dis., 18/4, 516 - 524. (1994).
A jelen találmány szerinti vegyületek baktériumellenes hatást mutatnak, amelyet a Heifetz és munkatársai által leírt mikrotitrálásos hígítási módszerrel [Antimicr. Agents. and Chemoth., 6., 124. (1974)] mérhetünk, e közleményre itt utalunk .
A fent említett irodalmi módszer alkalmazásával a jelen találmány szerinti egyes jellemző vegyületekre nézve az alábbi minimális gátló koncentrációkat (MIC, ^g/ml) mérhetjük klinikailag jelentős, olyan gram pozitív kórokozókkal szemben, amelyek a közelmúltban nagymértékben rezisztenssé váltak a hagyományos kezeléssel szemben.
«····«·· ·· » ···· • · · · ·· « • · * « · ····« ···
187
Baktériumellenes hatás, MIC, zxcr/ml
65. példa 114. példa 122. példa
szerinti szerinti szerinti
vegyület vegyület vegyület
Staphylococcus aureus H228 25 50 12,5
Staphylococcus aureus UC-76 25 50 12,5
Enterococcus foecalis MGH2 100 >100 >100
Streptococcus pneumonia 5V-1 25 12,5 12,5
Streptococcus pyogenes C203 25 50 25
A szakemberek számára nyilvánvaló, hogy a jelen leírás utal a leírásban különösen nem leírt, további vegyületekre is. Úgy tekintjük, hogy az ilyen, egyéb vegyületek szintén hozzátartoznak a jelen találmány szelleméhez, és beletartoznak a találmány oltalmi körébe. Ezért a jelen találmányt nem korlátozhatjuk a leírásban ismertetett különös kiviteli alakokra, hanem a találmány oltalmi körét az alábbi igénypontok szabják meg.

Claims (25)

SZABADALMI IGÉNYPONTOK
1. (1) általános képletű, ahol
X jelentése ORg, NHRg, CH2ORg, CO2Rg vagy SRg általános képletű csoport, ahol
Rg jelentése Rg vagy CORg általános képletű csoport, ahol
Rg jelentése előfordulási helyétől függetlenül hidrogénatom, egyenes szénláncű, 1-6 szénatomos alkilcsoport, elágazó szénláncú vagy gyűrűs, 3-7 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, 5-9 szénatomos alkil-cikloalkil-csoport, benzilcsoport, fenilcsoport vagy heterociklusos csoport;
Z jelentése oxigénatom vagy kénatom;
Y jelentése oxigénatom, kénatom, C(Rg)2, NF vagy NRg általános képletű csoport;
R-|_ és R-|_' jelentése egymástól függetlenül [CH2] nl-[W-]_] n2- [Ar] n2-[CH2]n3[W2]n4“R7 általános képletű csoport;
R2 jelentése a többi helyettesítőtől függetlenül az R^_ jelentésére megadott valamely csoport, azzal a megkötéssel, hogy ha W-j_ jelentése heteroatom, akkor nl jelentése 1, 2, 3 vagy 4;
R2 jelentése a többi helyettesítőtől függetlenül az R-j_ jelentésére megadott valamely csoport,
189 azzal a megkötéssel, hogy ha W-l jelentése heteroatom, akkor n-L jelentése 1, 2, 3 vagy 4;
R2 és R3 együttesen egy helyettesítetlen vagy helyettesített,
2,2-dimetil-vaj sav-[3,5-dihidro-6-oxo-2-(2-fenil-etil)-5-(1-fenil-propil)-2-propil-2H-pirán-4-il]-észter; és a fenil-ecetsav-[5-[ciklopropil-3-[(etil-szulfonil)-amino]-benzil]
195
2. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyületek, ahol
X jelentése hidroxilcsoport, aminocsoport vagy merkaptocsoport;
Z jelentése oxigénatom;
Y jelentése C(Rg)2 általános képletű csoport, kénatom, NF vagy
NRg általános képletű csoport; és
R]_ és R-[_' jelentése hidrogénatom.
-3,6-dihidro-6-oxo-2-(2-fenil-etil)-2-propil-2H-pirán-4-il]-észter.
3-[4-(benziloxi-metil)-l-tercier-butil-lH-imidazol-2-il]-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-(2-fenil-etil)-6-fenil-2H-pirán-2-on; és a 3-(l-tercier-butil-4-metil-lH-pirrol-2-il)-5,6-dihidro-4-hidroxi -6,6-difenil-2H-pirán-2-on.
3-(l-ciklopentiloxi-3-metil-butil)-4-hidroxi-6-(3-metil-butil)-6-fenil-5,6-dihidro-2H-pirán-2-on; és a
3-[ciklopentil-(ciklopentiloxi)-metil]-4-hidroxi-6-(2-fenil-etil)-6-propil-5,6-dihidro-2H-pirán-2-on;
3-[2-ciklohexil-l-[(3-metil-butil)-amino] -etil] -5,6-dihidro-4-hidroxi-6-(3-metil-butil)-6-fenil-2H-pirán-2-on;
3 -[1-(ciklohexil-tio)-5-metil-hexil]- 5,6-dihidro-4-hidroxi-6-(3-metil-butil)-6-fenil-2H-pirán-2-on;
3. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyületek, ahol
X jelentése hidroxilcsoport vagy aminocsoport;
Z jelentése oxigénatom;
Y jelentése oxigénatom;
R2 és R3 jelentése hidrogénatomtól eltérő; és
W3 jelentése CO, CR7=CR?, C=C, CS, C=N-R?, C=NOR7, C=C(R7)2,
CR7OR7, C(R7)2, -C02 vagy CONR általános képletű csoport.
3-, 4-, 5-, 6- vagy 7-tagú gyűrűt is képezhet, amelynek helyettesítője egy vagy több, az R7 jelentésére alább megadott csoport lehet;
R4 jelentése [CH2]nl-[W3]n2-[CH2]n3-[W4]n4-[Ar]n2-[CH2]n3 -[w2^n4_R7 általános képletű csoport;
nl jelentése 0, 1, 2, 3 vagy 4, n2 jelentése 0 vagy 1, n3 jelentése 0, 1, 2, 3 vagy 4, n4 jelentése 0 vagy 1, és n5 jelentése 0, 1 vagy 2;
W4, W2 és W4 jelentése egymástól függetlenül oxigénatom, OCONR7, S(O)n5, co, c(=nr7)nr7, cr7=cr7, c=c, nr7, cs, c=n-r7, c=nor7, nr7so2, so2nr7, c=c(r7)2, cr7n(r7)2, cr7or7, c(r7)2, NCO2R7, NR7CO2, co2, NCON(R7)2, NR7C0NR7, NCOR?, NR?CO vagy CONR7 általános képletű csoport;
W3 jelentése a többi helyettesítőtől függetlenül a W4 jelentésére megadott valamely csoport, azzal a további megkötéssel, hogy ha az R4 csoportban szereplő nl jelentése 0, akkor az ugyanezen csoportban szereplő W3 jelentése -CO, -cr7=cr7, -c=c, -cs, -c=n-r7, -c=nor7, -cr7n(r7)2, -c=c(r7)2, -CR70R7, -C(R7)2 általános képletű csoport, -C02 képletű csoport vagy -CONR7 általános képletű csoport;
190
R7 jelentése előfordulási helyétől függetlenül hidrogénatom,
Ar csoport, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy alkenilcsoport, vagy pedig két R7 csoport együttesen egy 3-7-tagú gyűrűs csoportot vagy ennek helyettesített származékát képezheti, ahol a helyettesítő egy vagy több CO2Rg, CORg, CON(Rg)2, NRgCON(Rg)2, NRgCORg, ORg, S(°)n5R6' NlR6^2 általános képletú csoport, klóratom, brómatom, fluoratom, trifluor-metil-csoport, Ar, OAr vagy S(0)n5Ar általános képletű csoport;
Ar jelentése előfordulási helyétől függetlenül fenilcsoport, naftilcsoport, 5- vagy 6-tagú, 1-4 heteroatomot tartalmazó heterociklusból leszármaztatható csoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 8-10 atomot tartalmazó kondenzált gyűrűrendszerből leszármaztatható csoport, vagy ezek helyettesített származéka, ahol a helyettesítő lehet fluoratom, klóratom, brómatom, cianocsoport, nitrocsoport, (CH2>n6R6- (CH2)ngC(Me)=CH2, (CH2)ηθΝ(Rg)2, (CH2)n6NR6CON(R6>2' <CH2>n6NR6COR6' (CH2)n6OR6' (CH2)n6OCORg, (CH2)ngOCON(Rg)2, (CH2)ngCO2Rg, (CH2)n6CON(Rg)2, (CH2)n6CORg, CF3, (CH2)ngS(O)n5Rg általános képletű csoport, metiléndioxicsoport vagy 1,2-etiléndioxi-csoport; és n6 jelentése előfordulási helyétől függetlenül 0, 1, 2 vagy 3, vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható sói.
191
4-hidroxi-3 -[metoxi-(fenil)-metil]-6-fenil-4-(2-fenil-etil)-5,6-dihidro-2H-pirán-2-on;
4. A 3. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyületek, ahol
R4 jelentése (a) általános képletű csoport.
5.6- dihidro-4-hidroxi-6-(2-fenil-etil)-6 - feni1-3 -(2-fenil-[1,3]ditiolán-2-il)-2H-pirán-2-on;
5.6- dihidro-4-hidroxi-3-[2 -(hidroxi-metil)-benzil]-6 -(2 - feni1-etil)-6-fenil-2H-pirán-2-on;
5.6- dihidro-4-hidroxi-6-(3-metil-butil)-3-(3-metil-1-propil-bút-2-enil)-6-fenil-2H-pirán-2-on;
5.6- dihidro-4-hidroxi-3-[2-izopropil-3 -[2-(4-mórfölinil)-etoxi]
-benzil] -6-(2-fenil-etil)-6-fenil-2H-pirán-2-on;
- 193 5.6- dihidro-4-hidroxi-3-(3-metil-1-fenil-but-2-enil)-6,6-difenil-2H-pirán-2-on;
5.6- dihidro-4-hidroxi-6-pentil-6-feni1-3-[4-(piridin-3-il-metoxi)-benzil]-2H-pirán-2-on;
5.6- dihidro-4-hidroxi-3-(3-hidroxi-benzil)-6-(2-fenil-etil)-6-fenil-2H-pirán-2-on;
5.6- dihidro-4-hidroxi-3-[4 -(hidroxi-metil)-benzil]- 6-pentil-6 -fenil-2H-pirán-2-on;
5.6- dihidro-4-hidroxi-3 -(3-hidroxi-metil-2-izopropil-5-metil-benzil)-6,6-difenil-2H-pirán-2-on;
5.6- dihidro-4-hidroxi-3-(2-izopropil-5-metil-benzil)-6-(2-fenil-etil) -6-fenil-2H-pirán-2-on;
5.6- dihidro-4-hidroxi-6-(3-metil-butil)-3-(5-metil-l-benzil-hexil)-6-fenil-2H-pirán-2-on;
5.6- dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-(2-fenil-etil)-6-(3-benziloxi-benzil)-2H-pirán-2-on;
5. A 3. igénypont szerinti(1) általános képletű vegyületek, ahol
R4 jelentése (b) általános képletű csoport.
- 192 6. A 3. igénypont szerinti (1) általános képletú vegyületek, ahol
Wg jelentése CR7=CR7 általános képletú csoport, -C=C- képletű csoport vagy C(R7)g általános képletű csoport.
6-butil-3- (3,5-dimetil-fenil)-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on;
6-ciklopentil-3- [ciklopentil-(izopropoxi)-metil] -4-hidroxi-6-(3-metil-butil)-5,6 -dihidro-2H-pirán-2-on.
7. A 6. igénypont szerinti vegyületek, például az
8. A 3. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyületek, ahol
R4 jelentése -Ar-[CH2]n3- Iw2)n4 -R7 általános képletű csoport, azzal a megkötéssel, hogy Ar jelentése egy 3-5 szénatomos spirogyűrűtől csak eltérő lehet.
9. A 8. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyületek, például a
194
10. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyületek, ahol
X jelentése ORg, NHRg vagy SR5 általános képletű csoport;
Z jelentése oxigénatom;
Y jelentése oxigénatom;
R5 jelentése CORg vagy Rg általános képletű csoport; és Rg jelentése egyenes szénláncű, 1-6 szénatomos alkilcsoport, elágazó szénláncű vagy gyűrűs, 3-7 szénatomos alkilcsoport, benzilcsoport vagy fenilcsoport.
11. A 10. igénypont szerinti vegyületek, például az
N-[3-[ciklopropil-[4-acetiloxi-5,6-dihidro-2-oxo-6-fenil-(2-fenil-etil)-2H-pirán-3-il]-metil]-fenil]-benzol-szulfonamid;
propionsav-[5-[ciklopropil-3-[(fenil-szulfonil)-amino]-benzil]-3,6-dihidro-6-oxo-2,2-difenil-2H-pirán-4-il]-észter;
12. Gyógyászati készítmény valamely baktérium által okozott fertőzés vagy betegség kezelésére, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely, az 1. igénypont szerinti vegyületnek a baktériumellenes hatás kifejtéséhez szükséges, naponta és testtömegkilogrammonként körülbelül 1 mg és körülbelül 50 mg közé eső dózisát tartalmazza, egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyag kíséretében.
13. Gyógyászati készítmény valamely retrovírus által okozott fertőzés vagy betegség kezelésére, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely, az 1. igénypont szerinti vegyületnek a vírusellenes hatás kifejtéséhez szükséges, naponta és testtömegkilogrammonként körülbelül 1 mg és körülbelül 50 mg közé eső dózisát tartalmazza, egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyag kíséretében.
14. Gyógyászati készítmény valamely retrovírus által okozott fertőzés vagy betegség kezelésére, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely, a 2. igénypont szerinti vegyületnek a vírusellenes hatás kifejtéséhez szükséges, naponta és testtömegkilogrammonként körülbelül 1 mg és körülbelül 50 mg közé eső dózisát tartalmazza, egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyag
196 kíséretében.
15. Gyógyászati készítmény valamely retrovírus által okozott fertőzés vagy betegség kezelésére, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely, a 4. igénypont szerinti vegyületnek a vírusellenes hatás kifejtéséhez szükséges, naponta és testtömegkilogrammonként körülbelül 1 mg és körülbelül 50 mg közé eső dózisát tartalmazza, egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyag kíséretében.
16. Eljárás valamely retrovírus által okozott fertőzés vagy betegség kezelésére, azzal jellemezve, hogy egy ilyen kezelést igénylő egyednek valamely, az 1. igénypont szerinti vegyületet tartalmazó készítményt adagolunk.
17. Eljárás valamely retrovírus által okozott fertőzés vagy betegség kezelésére, azzal jellemezve, hogy egy ilyen kezelést igénylő egyednek valamely, az 1. igénypont szerinti vegyületet tartalmazó készítményt adagolunk, egy HÍV reverz transzkriptáz inhibitorral kombinálva.
18. Eljárás valamely retrovírus által okozott fertőzés vagy betegség kezelésére, azzal jellemezve, hogy egy ilyen kezelést igénylő egyednek valamely, az 1. igénypont szerinti vegyületet tartalmazó készítményt adagolunk, azido-timidinnel ·«··«··· ·« · ··«, · • ·«««·· · • · · · * ····· ··· kombinálva .
19. Eljárás valamely retrovírus által okozott fertőzés vagy betegség kezelésére, azzal jellemezve, hogy egy ilyen kezelést igénylő egyednek valamely, az 1. igénypont szerinti vegyületet tartalmazó készítményt adagolunk, didezoxi-citidinnel kombinálva.
20. Eljárás valamely retrovírus által okozott fertőzés vagy betegség kezelésére, azzal jellemezve, hogy egy ilyen kezelést igénylő egyednek valamely, a 2. igénypont szerinti vegyületet tartalmazó készítményt adagolunk.
21. Eljárás valamely retrovírus által okozott fertőzés vagy betegség kezelésére, azzal jellemezve, hogy egy ilyen kezelést igénylő egyednek valamely, a 2. igénypont szerinti vegyületet tartalmazó készítményt adagolunk, egy HÍV reverz transzkriptáz inhibitorral kombinálva.
22. Eljárás valamely retrovírus által okozott fertőzés vagy betegség kezelésére, azzal jellemezve, hogy egy ilyen kezelést igénylő egyednek valamely, a 3. igénypont szerinti vegyületet tartalmazó készítményt adagolunk.
• · r ·
- 198 t
23. Eljárás valamely retrovírus által okozott fertőzés vagy betegség kezelésére, azzal jellemezve, hogy egy ilyen kezelést igénylő egyednek valamely, a 4. igénypont szerinti vegyületet tartalmazó készítményt adagolunk.
24. Eljárás valamely retrovírus által okozott fertőzés vagy betegség kezelésére, azzal jellemezve, hogy egy ilyen kezelést igénylő egyednek valamely, a 4. igénypont szerinti vegyületet tartalmazó készítményt adagolunk, egy HÍV reverz transzkriptáz inhibitorral kombinálva.
25. Eljárás valamely retrovírus által okozott fertőzés vagy betegség kezelésére, azzal jellemezve, hogy egy ilyen kezelést igénylő egyednek valamely, a 7. igénypont szerinti vegyületet tartalmazó készítményt adagolunk.
HU9601348A 1993-11-19 1994-10-26 Vírusellenes hatású 5,6-dihidropiron-származékok és hatóanyagként azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények HUT77668A (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15544393A 1993-11-19 1993-11-19
US08/319,820 US5840751A (en) 1993-11-19 1994-10-12 5,6-dihydropyrone derivatives as protease inhibitors and antiviral agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9601348D0 HU9601348D0 (en) 1996-07-29
HUT77668A true HUT77668A (hu) 1998-07-28

Family

ID=26852338

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9601348A HUT77668A (hu) 1993-11-19 1994-10-26 Vírusellenes hatású 5,6-dihidropiron-származékok és hatóanyagként azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP0729464A1 (hu)
JP (1) JP3684426B2 (hu)
AT (1) ATE263761T1 (hu)
AU (1) AU689158B2 (hu)
CA (1) CA2176043A1 (hu)
DE (1) DE69433705T2 (hu)
DK (1) DK1142887T3 (hu)
ES (1) ES2219457T3 (hu)
FI (1) FI962022A (hu)
HR (1) HRP940935B1 (hu)
HU (1) HUT77668A (hu)
IL (1) IL111674A0 (hu)
NO (1) NO316172B1 (hu)
NZ (1) NZ275961A (hu)
PT (1) PT1142887E (hu)
RU (1) RU2140917C1 (hu)
SI (1) SI1142887T1 (hu)
WO (1) WO1995014012A1 (hu)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69624492T2 (de) * 1995-08-11 2003-06-26 Zenon Environmental Inc Vertikaler strang von hohlfasermembranen und verfahren zur aufrechterhaltung sauberer faseroberflächen
US5834506A (en) * 1996-11-01 1998-11-10 Warner-Lambert Company Dihydropyrones with improved antiviral activity
ATE266654T1 (de) * 1997-09-11 2004-05-15 Upjohn Co Verfahren zur herstellung von als protease inhibitoren wervollen 4-hydroxy-2-oxo-pyran- derivaten
JP2002524560A (ja) * 1998-09-11 2002-08-06 ワーナー−ランバート・カンパニー Ｈｉｖプロテアーゼ阻害剤
US6288235B1 (en) 1999-04-14 2001-09-11 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Methods for the synthesis of highly substituted 2,4-dioxopiperidine libraries
DE10030094A1 (de) * 2000-06-19 2001-12-20 Bayer Ag Phenylsubstituierte 5,6-Dihydro-pyron-Derivate
US6710058B2 (en) 2000-11-06 2004-03-23 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Monocyclic or bicyclic carbocycles and heterocycles as factor Xa inhibitors
US6500963B2 (en) 2001-02-22 2002-12-31 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Process for preparing optically active dihydropyrones
DE10108471C1 (de) 2001-02-22 2002-11-21 Boehringer Ingelheim Pharma Kontinuierliches Verfahren zur Herstellung von 5,6-Dihydro-4-hydroxy-2-pyronen
DE10108470A1 (de) * 2001-02-22 2002-09-05 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Dihydropyrone
US7141681B2 (en) 2001-02-22 2006-11-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Continuous process for preparing dihydropyrones
TW200307667A (en) 2002-05-06 2003-12-16 Bristol Myers Squibb Co Sulfonylaminovalerolactams and derivatives thereof as factor Xa inhibitors
DOP2003000641A (es) 2002-05-10 2003-11-15 Pfizer Inhibidores de las arn polimerasa dependiente de arn del virus de las hepatitis c y composiciones y tratamiento que los usan
US7148226B2 (en) 2003-02-21 2006-12-12 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hepatitis C virus RNA-dependent RNA polymerase, and compositions and treatments using the same
CN101538268B (zh) 2004-08-18 2011-07-27 辉瑞有限公司 C型肝炎病毒rna依赖型rna聚合酶的抑制剂、以及使用该抑制剂的组合物和治疗剂
DE102005059469A1 (de) 2005-12-13 2007-06-14 Bayer Cropscience Ag Insektizide Zusammensetzungen mit verbesserter Wirkung
DE102006007882A1 (de) 2006-02-21 2007-08-30 Bayer Cropscience Ag Cycloalkyl-phenylsubstituierte cyclische Ketoenole
BRPI0713031B8 (pt) * 2006-06-16 2021-05-25 Pharma Mar Sa composto de di-hidro-piran-2-ona, composição farmacêutica, e uso dos mesmos
BRPI1008949B1 (pt) 2009-03-11 2018-07-10 Bayer Intellectual Property Gmbh Cetoenóis haloalquilmetilenóxi-fenil-substituídos e seu uso, composição, seu uso e seu método de produção, métodos para combate de pestes animais e/ou crescimento de plantas indesejadas
DE102010008644A1 (de) 2010-02-15 2011-08-18 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 Zyklische Ketoenole zur Therapie
RU2461555C1 (ru) * 2011-07-07 2012-09-20 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермский государственный университет" Способ получения 5-арил-3-фенил-2-оксаспиро[5,6]додец-3-ен-1-онов, проявляющих анальгетическую активность
DK2806741T3 (da) 2012-01-26 2020-05-18 Bayer Ip Gmbh Phenylsubstituerede ketoenoler til bekæmpelse af fiskeparasitter
RU2015125583A (ru) 2012-11-28 2017-01-11 Сумитомо Кемикал Компани, Лимитед Соединения дигидропирона и содержащие их гербициды
SE539512C2 (sv) * 2015-12-02 2017-10-03 Ultupharma Ab Compounds and methods of treating bacterial infections

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3818046A (en) * 1972-12-18 1974-06-18 Dow Chemical Co Sulfur-containing hydroxy pyrones and alkali metal salts thereof
ZA938019B (en) * 1992-11-13 1995-04-28 Upjohn Co Pyran-2-ones and 5,6-dihydropyran-2-ones useful for treating HIV and other retroviruses

Also Published As

Publication number Publication date
NZ275961A (en) 2001-11-30
EP0729464A1 (en) 1996-09-04
CA2176043A1 (en) 1995-05-26
AU689158B2 (en) 1998-03-26
RU2140917C1 (ru) 1999-11-10
DE69433705T2 (de) 2005-03-10
PT1142887E (pt) 2004-08-31
JP3684426B2 (ja) 2005-08-17
WO1995014012A1 (en) 1995-05-26
AU8125694A (en) 1995-06-06
NO962017D0 (no) 1996-05-15
FI962022A (fi) 1996-07-12
IL111674A0 (en) 1995-01-24
FI962022A0 (fi) 1996-05-13
NO962017L (no) 1996-07-08
HRP940935A2 (en) 1997-04-30
DK1142887T3 (da) 2004-06-21
DE69433705D1 (de) 2004-05-13
ES2219457T3 (es) 2004-12-01
ATE263761T1 (de) 2004-04-15
HU9601348D0 (en) 1996-07-29
NO316172B1 (no) 2003-12-22
HRP940935B1 (en) 2004-08-31
JPH09505294A (ja) 1997-05-27
SI1142887T1 (en) 2004-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT77668A (hu) Vírusellenes hatású 5,6-dihidropiron-származékok és hatóanyagként azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények
HUT75225A (en) 5,6-dihydropyrone derivatives as protease inhibitors and antiviral agents
US5789440A (en) 5,6-dihydropyrone derivatives as protease inhibitors and antiviral agents
RU2136674C1 (ru) Производные пирона, фармацевтическая композиция с антибактериальной и антивирусной активностью, способ лечения вызванных ретровирусом инфекции или заболевания
KR100441361B1 (ko) 프로테아제억제제및항바이러스제로서의5,6-디히드로피론유도체
RU2153497C2 (ru) Производные пирона, фармацевтическая композиция с антивирусной и антибактериальной активностью на их основе и способ лечения вызванных ретровирусом инфекции или заболевания
KR100447557B1 (ko) 프로테아제억제제및항바이러스제로서의5,6-디히드로피론유도체
KR20020087942A (ko) 항염증 활성이 있는 신규 이미다졸 유도체
HUT77719A (hu) Proteáz enzimeket gátló pironszármazékok és azokat hatóanyagként tartalmazó vírusellenes gyógyászati készítmények

Legal Events

Date Code Title Description
FC4A Lapse of provisional application due to refusal