NO316172B1

NO316172B1 - 5,6-dihydropyron-derivater og farmasöytisk blanding

Info

Publication number: NO316172B1
Application number: NO19962017A
Authority: NO
Inventors: Edmund Lee Ellsworth; Elizabeth Lunney; Bradley Dean Tait
Original assignee: Parke Davis & Co
Priority date: 1993-11-19
Filing date: 1996-05-15
Publication date: 2003-12-22
Also published as: IL111674A0; EP0729464A1; HRP940935A2; HRP940935B1; FI962022A; AU689158B2; DE69433705D1; JP3684426B2; PT1142887E; NZ275961A; DE69433705T2; JPH09505294A; CA2176043A1; ATE263761T1; NO962017L; SI1142887T1; HU9601348D0; HUT77668A; AU8125694A; NO962017D0

Description

1 OPPFINNELSENS OMRÅDE

Den foreliggende oppfinnelse vedrører 5,6-dihydropyronderivater som er inhibitorer for aspartylproteaser, spesielt aspartylproteasene som finnes i retrovirus, innbefattet humant immunsvikrvirus (HIV) og farmasøytisk preparat 5,6-dihydropyronene er ventet å ha anvendelighet som antivirusmidler, for behandling av infeksjoner forårsaket av HIV eller andre retrovirus som anvender aspartylproteaser, og å være anvendelige ved behandling av sykdommer forårsaket av disse retrovirus, innbefattet AIDS

2 BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN

Ervervet immunsviktsyndrom (AIDS Acquired Immunodeficiency Syndrome) ble laget som begrep 1 1982 for å beskrive de kliniske manifestasjoner av immunsvikt Det etiologiske agens for AIDS ble senere satt i forbindelse med et retrovirus, humant lmmun-sviktvirus (HIV), fra underfamilien lentivirus Minst to smittsomme stammer av HIV er identifisert, HIV-1 og HIV-2 Her skal HIV anvendes som en generell betegnelse som beskriver alle stammer og mutanter av humant lmmunsviktvirus Det detaljerte studium av HIV har gitt opphav til mange tilnærminger til utvikling av antivirusmedikamenter, innbefattet inhibenng av virus aspartylproteasen (D Richman, Control of Virus Diseases, 45th Symposium of the Society for General Microbiology, 261-313 (1990))

Aspartylproteaser er blitt funnet i mange retrovirus, innbefattet felint lmmunsvikt-virus (FIV), myeloblastoseassosiert virus (MAV), (HIV) og Rous sarkomavirus (RSV) (H Toh et al, Nature, 315 691 (1985), J Kay, BM Dunn,Biochim Biophys Acta, 1 1048

(1990), C Cameron, J Biological Chem, 168,11711 -720 (1993)] Siden det er struktu-relle likheter mellom de kjente retrovirusproteaser, kan forbindelser som inhiberer HIV-proteasen meget vel inhibere andre retrovirusproteaser

HIV-aspartylprotease er ansvarlig for post-translasjonsbearbeidmg av vimsforløper-polyproteiner såsom pol og gag (M Graves, Structure and Function of the Aspartic Proteases, 395-405 (1991)) Spalting av disse polyprotemer er essensiell for modning av viruset, siden den proteolytiske aktivitet som er nødvendig for polyproteinbearbeidmg ikke kan tilveiebringes av vertens cellerenzymer Et viktig oppdagelse har vært at virus som mangler denne proteasen, eller inneholder en mutant som er en ufullkommen protease, vil mangle smitteevne [C Ping et al, J Virol, 63 2550-556 (1989) og N Kohl et al, Proe Nati Acad Sei USA, 85 4686-90(1987)] En selektiv HIV-proteaseinhibitor er således blitt vist å inhibere virusspredning og utvikling av cytopatiske effekter i kulturer av akutt infiserte celler (J C Craig, Antiviral Research, 16 295-305 (1991)) Av denne grunn blir inhibenng av HIV-protease antatt å være en levedyktig tilnænng til antivirusterapi

Det er blitt laget inngående oversikter over HIV-proteaseinhibitorer (se f eks A Tomasselh et al, Chimica Oggi, 6-27 (1991) og T Meek,J Enzyme Inhibition 6 65-98

(1992)) De fleste av disse inhibitorer er imidlertid peptider, og således uegnet som medikamenter, pga de vel kjente farmakologiske ufullkommenheter som utvises av de fleste peptidmedikamenter (utskilling gjennom gallen, lav biotilgjengelighet og stabilitet i fysiologisk miljø, osv) Ikke-peptidiske inhibitorer av HIV-protease er således svært vikti-ge, siden disse kan føre til nyttige terapeutiske midler

Hei 3-227923 krevet kumariner med anti-HTV-aktivitet Bare 4-hydroksykumarin ble imidlertid spesifikt beskrevet uten diskusjon av virkningsmekanismen

WO 89/07939 krevet åtte kumanndenvater som HIV revers transknptaseinhibitorer med potensiell antivirusaktivitet Disse derivater er heksaklorkumann, 7-acetoksykumann, og strukturene vist nedenfor

Warfarin (3-(a-acetonylben2yl)-4-hydioksykuamnn), vist nedenfor, ble rapportert av R Nagorny et al i AIDS, 7 129-130 (1993) å inhibere cellefri og cellebetinget HIV-infeksjon Warfarin var imidlertid den eneste pyronanalog som var studert, og dens virkningsmekanisme ved HIV-inhibenng var ikke angitt

Utvalgte flavoner, strukturelt forskjellige fra 5,6-dihydropyronene ifølge den foreliggende oppfinnelse, ble rapportert av Fairh et al (Biochem Biophys Res Comm 188 631-637

(1992)), å være inhibitorer for HIV-1 -protease Disse forbindelser er vist nedenfor

US patent nr 3 206 476 besknver flere pyroner, spesielt 3-substituerte-4-hydroksy-6-aryl-2-pyroner, som antihypertensive midler Området av substituentene 13-stillingen av disse heterocykler er imidlertid begrenset til halogen og aminogrupper og alkanoylamino-denater US patent nr 3 818 046 besknver flere pyrondenvater, spesielt 4-hydroksypyroner med svovelholdige karbonkjeder 13-stillingen, som veksthemmere og antimikrobemidler Disse pyroner er substituert som følger R = Me, M = H eller alkahmetall, og R' = H, alkyl, fenyl, halogenfenyl, nitrofenyl, lavere alkylfenyl, benzyl, fenetyl, naftylmetyl, halogenbenzyl, lavere alkylbenzyl, mtrobenzyl, propargyl, allyl, cykloheksyl, lavere alkyl, lavere tioalkyl eller adamantyl, og n=0 til 2

En fremgangsmåte for fremstilling av pyronene vist ovenfor, er krevet i US patent nr 3 931 235

EP 278742 besknver flere cykliske 2-benzoyl-l,3-dioner med herbicid aktivitet Alle disse forbindelser har 3-benzoylsubstituenter Deres strukturer, i de tautomere keto-former, er vist nedenfor

3 SAMMENDRAG AV OPPFINNELSEN

Den foreliggende oppfinnelse er for en stor del basert på den ekstraordinære oppdagelse av oppfinnerne at nye 5,6-dihydropyronderivater og beslektede forbindelser, valgt fra et bredt spektrum av skreddersydde molekylstrukturer, kraftig vil inhibere HIV-aspartylproteasen og blokkere infeksjon av HIV Den foreliggende oppfinnelse er også basert på søkernes innsikt med hensyn til virkningsmekanismen for antivirusmedikamenter, spesielt som åpenbart ved deres studier over struktur - aktivitetsforhold som er karakteristiske for anti-HTV-forbmdelser som omfatter 5,6-dihydropyrondenvater

De oppfunne 5,6-dihydropyroner er ventet å være ekstremt nyttige ved utvikling av behandling for infeksjoner forårsaket av virus, spesielt av retrovirus som beror på aspartyl-proteaseaktiviteter for replikasjon og smitteevne Et slikt retrovirus er HTV Av denne grunn blir de antivirale 5,6-dihydropyroner også ventet å være svært anvendelige ved behandling av sykdommer og syndromer i forbindelse med viruspatogener Ett slikt syndrom er AIDS

Effektive synteser av de biologisk aktive 5,6-dihydropyroner som involverer enten nye sammenstillinger av 5,6-dihydropyronkjernene eller modifikasjoner av hensiktsmessig funksjonaliserte 5,6-dihydropyroner, er beskrevet Videre er det gitt mange arbeids-eksempler som viser fremstilling av spesifikke 5,6-dihydropyroner med strukturer som inneholder de ønskede funksjonelle grupper i hensiktsmessige geometriske arrangement

Testingen av spesifikke 5,6-dihydropyroner som inhibitorer for HlV-aspartylproteasen, basert på studie av hydrolysen av et undekapeptidenzymsubstrat, og testingen av 5,6-dihydropyronene som inhibitorer for virus vekst og smitteevne, basert på studiet av infeksjon av H9-cellehnjer av HIV-1 uib-stammen, er også beskrevet Slående enzym-lnhibennger, på nanomolart nivå, med tilsvarende anti-HIV-aktiviteter ble observert

Det er mulig å fremstille farmasøytisk anvendelige antiviruspreparater omfattende én eller flere av de oppfunnede 5,6-dihydropyroner og beslektede forbindelser og en farmasøytisk akseptabel bærer Det er videre mulig å anvende av disse preparater, alene eller i kombinasjon med andre anti-virusbehandlmger, ved behandling av infeksjoner og sykdommer forårsaket av retrovirus, innbefattet AIDS

Det er også mulig å fremstille av farmaøsytisk anvendelig anti-baktenepreparater omfattende ett eller flere av de oppfunnede 5,6-dihydropyroner og beslektede forbindelser og en farmasøytisk akseptabel bærer

Den foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelser eller de farmasøytisk akseptable salter derav med formel 1,

hvori

X erOH

Z erO

Y erO

Ri og RV er hver for seg uavhengig H

Ra er fenyl

R.3 er C1-C12 alkyl eventuelt substituert med fenyl, eller fenyl

R4 er 3-(2-fenyletyl),3 -(3-fenylpropyl), 3- [(2-trifluormetylfenyI], 3- [(3 metoksyfenyl)-metyl] og 3-[(2-isopropylfenyl)metyl]

Mer foretrukne forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse er 4-hydroksy-3-[3-metoksy(fenyl)metyl]-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-5,6-dmydro-2H-pyran-2-on Foreliggende oppfinnelse vedrører videre farmasøytisk blanding for behandling av infeksjon eller sykdom forårsaket av en bakterie, eller for behandling av infeksjon eller sykdom forårsaket av et retrovirus, kjennetegnet ved at den omfatter en mengde av forbindelsen ifølge krav 1 tilstrekkelig til å tilveiebringe en antiviral effektiv dosenng av forbmdelsen 1 området fra ca 1 til ca 50 mg/kg-dag og en farmasøytisk effektiv bærer

4 DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN

Her skal betegnelsen "alkyl" bety et rettkjedet eller forgrenet hydrokarbonradikal med fra 1 til 12 karbonatomer dersom intet annet er angitt, og omfatter f eks metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, n-heksyl, n-heptyl, n-oktyl, n-nonyl, n-decyl, undecyl og dodecyl

Noen av forbindelsene med formel 1 er 1 stand til ytterligere å danne farmasøytisk akseptable syreaddisjons- og/eller baseaddisjonssalter Alle disse former er innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse

Farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av forbindelsene med formel 1 inkluderer salter avledet fra ikke-toksiske uorganiske syrer så som saltsyre, saltpetersyre, fosforsyre, svovelsyre, hydrogenbromidsyre, hydrogenjodidsyre, flussyre, fosforsyrhng, o 1, så vel som saltene avledet fra ikke-toksiske organiske syrer, såsom alifatiske mono- og dikarboksylsyrer, fenyl-substituerte alkansyrer, hydroksyalkansyrer, alkandisyrer, aromatiske syrer, alifatiske og aromatiske sulfonsyrer osv Slike salter omfatter således sulfat, pyrosulfat, hydrogensulfat, sulfitt, hydrogensulfitt, nitrat, fosfat, monohydrogen-fosfat, dihydrogenfosfat, metafosfat, pyrofosfat, klond, bromid, jodid, acetat, tnfluoracetat, propionat, kaprylat, isobutyrat, oksalat, malonat, suksinat, suberat, sebacat, fumarat,maleat, mandelat, benzoat, klorbenzoat, metylbenzoat, dimtrobenzoat, ftalat, benzensulfonat, toluensulfonat, fenylacetat, citrat, laktat, maleat, tartrat, metansulfonat, o 1 Også overveid er salter av aminosyrer såsom arginat o 1, og glukonat, galakturonat (se f eks Berge, S M et al, "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Science, 66 1-19 (1977)

Syreaddisjonssaltet av nevnte basiske forbindelser fremstilles ved å bringe den frie baseform i kontakt med en tilstrekkelig mengde av den ønskede syren for å fremstille saltet på konvensjonell måte

Farmasøytisk akseptable baseaddisjonssalter blir dannet med metaller eller ammer, såsom alkali og jordalkalimetaller eller organiske ammer Eksempler på metaller anvendt som kationer er natrium, kalium, magnesium, kalsium o 1 Eksempler på egnede aminer er N,N'-dibenzyletylendiamin, klorprokain, cholin, dietanolamin, dicykloheksylamin, etylen-diamin, N-metylglukamin og prokain (se f eks Berge, SM et al, "Pharmacuetical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 66 1-19 (1977)

Baseaddisjonssaltene av nevnte sure forbindelser blir fremstilt ved å bnnge den frie syreform i kontakt med en tilstrekkelig mengde av den ønskede base for å fremstille saltet på konvensjonell måte

Visse av forbmdelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan eksistere i lkke-solvatiserte former så vel som solvatiserte former, innbefattet hydratiserte former Vanligvis vil de solvatiserte formene, innbefattet hydratiserte former, være ekvivalente med ikke-solvatiserte former, og er ment å være omfattet innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse

Visse av forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse har ett eller flere chirale sentre, og hvert senter kan eksistere i R(D)- eller S(L)-konfigurasjonen Den foreliggende oppfinnelse omfatter alle enantiomere og epimere former, så vel som de hensiktsmessige blandinger derav

Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan fremstilles og administreres i en rekke forskjellige orale og parenterale doseringsformer Således kan forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse administreres ved injeksjon, dvs intravenøst, mtra-muskulært, intrakutant, suhkutant, lntraduodenalt eller intrapentonealt Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan også administreres ved lnhalasjon, f eks lntrana-salt I tillegg kan forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse administreres trans-dermalt Det vil være åpenbart for fagfolk på dette området at følgende doseringsformer kan omfatte som den aktive komponent, enten en forbindelse med formel 1 eller et tilsvarende farmasøytisk akseptabelt salt av en forbindelse med formel 1

For fremstilling av farmaøsytiske blandinger fra forbmdelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse, kan de farmasøytisk akseptable bærere være enten faste eller flytende Preparater i fast form omfatter pulvere, tabletter, piller, kapsler, kapsler med pulver som skal svelges, stikkpiller og dispergerbare granuler En fast bærer kan være en eller flere substanser som også kan virke som fortynningsmidler, smaksmidler, binde-midler, konserveringsmidler, tablettdisintegrenngsmidler eller et innkapslingsmatenale

I pulvere vil bæreren være fin oppdelt fast stoff som er i en blanding med den fint oppdelte aktive komponent

I tabletter blir den aktive komponenten blandet med bæreren som har de nødven-dige bindingsegenskaper i egnede forhold og kompaktert i den ønskede form og størrelse

Pulverne og tablettene inneholder fortrinnsvis fra fem eller ti til ca 70% av den aktive forbindelsen Egnede bærere er magnesiumkarbonat, magnesiumstearat, talk, sukker, laktose, pektin, dekstnn, stivelse, gelatin, tragacanth, metylcellulose, natnumkarboksymetylcellulose, en lavtsmeltende voks, kakaosmør o 1 Betegnelsen "preparat" er ment å omfatte formuleringen av den aktive forbindelse med innkapslingsmatenale som en bærer som gir en kapsel hvon den aktive komponent med eller uten andre bærere, er omgitt av en bærer, som således er i forbindelse med denne På lignende måte inkluderes kapsler med pulver som skal svelges og pastiller Tabletter, pulvere, kapsler, piller, kapsler med pulvere som skal svelges og pastiller kan anvendes som faste doseringsformer egnet for oral administrenng

For fremstilling av stikkpiller blir en lavtsmeltende voks, så som en blanding av fettsyreglycender eller kakaosmør, først smeltet, og den aktive komponent dispergert homogent den, som ved omrønng Den smeltede homogene blandingen helles deretter over i former av beleilig størrelse, for å avkjøle seg og for derved å størkne

Preparater i flytende form omfatter løsninger, suspensjoner og emulsjoner, f eks vann eller vannpropylenglykolløsmnger For parenteral injeksjon kan flytende preparater formuleres i løsning i vandig polyetylenglykolløsning

Vandige løsninger egnet for oral anvendelse kan fremstilles ved å løse den aktive komponenten i vann og tilsette egnede fargemidler, smaksmidler, stabihsenngsmidler og fortykningsmidler som ønsket

Vandige suspensjoner egnet for oral anvendelse kan lages ved å dispergere den fint oppdelte aktive komponenten i vann med viskøst matenale, såsom naturlig eller syntetisk gummi, harpiks, metylcellulose, natnumkarboksymetylcellulose og andre velkjente suspensjonsmidler

Også inkludert er preparater i fast form som er ment å bli omdannet, kort før anvendelse, til preparater i flytende form for oral administrering Slike flytende former omfatter løsninger, suspensjoner og emulsjoner Disse preparatene kan inneholde, i tillegg til den aktive komponenten, fargemidler, smaksmidler, stabilisatorer, buffere, kunstige og naturlige søtemidler, dispergenngsmidler, fortykmngsmidler, solubihsenngsmidler o 1

Det farmasøytiske preparat er fortrinnsvis i enhetsdosenngsform I en slik form er preparatet oppdelt i enhetsdoser inneholdende hensiktsmessige mengder av den aktive komponent Enhetsdoseringsformen kan være et innpakket preparat, idet innpakningen inneholder bestemte mengder av preparat, såsom mnpakkede tabletter, kapsler og pulvere i glass eller ampuller Enhetsdoseringsformen kan også være selve kapselen, tabletten,

tabletten med pulver som skal svelges eller pastillen, eller den kan være det hensiktsmessige antall av hvilken som helst av disse i inpakket form

Mengden av aktiv komponent i et enhetsdosepreparatet kan varieres eller justeres fra 0,1 mg til 100 mg, fortrinnsvis 0,5 mg til 100 mg ifølge den bestemte anvendelse og potensen av den aktive komponent Blandingen kan, om ønsket, også inneholde andre forhkelige terapeutiske midler

I terapeutisk anvendelse som antagonister for en retrovirusprotease, som midler for behandling av infeksjoner forårsaket av et retrovirus innbefattet HTV, eller som midler for behandling av sykdommer som skyldes AIDS, blir forbindelsene anvendt i den farmasøy-tiske fremgangsmåte ifølge denne oppfinnelse administrert i den initiale dosenng på ca 0,01 mg til ca 100 mg/kg daglig Et daglig doseområde på ca 0,01 mg til ca 10 mg/kg blir foretrukket Doseringene kan imidlertid varieres avhengig av pasientens krav, alvorlighetsgraden av den tilstand som behandles, og den forbmdelse som anvendes Bestemmelse av den korrekte dosering for en bestemt situasjon er innenfor rammen av teknologiens muligheter Generelt blir behandlingen initiert med mmdre doseringer som er mindre enn den optimale dose av forbindelsen Deretter blir doseringen øket i små skritt inntil den optimale effekt under omstendighetene er nådd Av beleilighetsgrunner kan den totale daglige dosering oppdeles og administreres i porsjoner i løpet av dagen, om ønsket

4 1 Generelle syntetiske tilnærminger til 5,6-dihydropyrondenvater

Skjema I, vist nedenfor, illustrerer fremstillingen av substituerte dihydropyroner III

Metylacetoacetat (I) behandles i rekkefølge med et metallhydrid, fortrinnsvis natnumhydnd, i THF eller eter ved -20°C til +10°C, og med en sterkere base, vanligvis n-BuLi, i et løsningsmiddel såsom THF eller eter ved -20°C ul +10°C, under dannelse av diamonet Reaksjonsblandingen blir undertrykket med et hensiktsmessig substituert aldehyd eller keton, får reagere i ytterligere 15 mm til 24 timer, og opparbeides til slutt under dannelse av p-ketolaktonet (dihydropyron) II Forbindelse II opparbeides til målpyronene III via behandling med en egnet elektrofil, såsom et tiotosylat, et alkylhalogenid e 1, i etanol eller DMF-løsning inneholdende en inert base såsom tnetylamin og/eller natnumhydrogenkarbonat ved 25°C ni 80°C

For formålet med syntesen ovenfor og andre synteser av forbindelsene ifølge den forliggende oppfinnelse, kan reaktive funksjonelle grupper tilstede i utgangsmaterialene, reaksjonsmellomprodukter, eller reaksjonsprodukter bh beskyttet under kjemiske reaksjoner ved anvendelse av beskyttelsesgrupper som gjør de reaktive funksjonelle grupper i alt vesentlig inerte for reaksjonsbetingelsene (Se f eks Protective Groups in Organic Synthesis, 2 utgave, T W Green og P G Wuts, John Wiley & Sons, New York, NY 1991) Således kan f eks beskyttelsesgrupper såsom de følgende anvendes til å beskytte egnede amino, hydroksyl, og andre grupper med beslektet reaktivitet karboksyl-acylgrupper, såsom formyl, acetyl, tnfluoracetyl, alkoksykarbonylgrupper, så som etoksy-karbonyl, t-butoksykarbonyl (BOC), p,p,p-tnkloretoksykarbonyl (TCEC), P-jodetoksy-karbonyl, aryloksykarbonylgrupper, såsom benzyloksykarbonyl, p-metoksybenzyloksy-karbonyl, fenoksykarbonyl, tnalkylsilylgrupper, såsom trimetylsilyl og t-butyldimetylsilyl (TBDMS), og grupper såsom tntyl, tetrahydropyranyl, vinyloksykarbonyl, o-nitrofenyl-sulfenyl, difenylfosfinyl, p-toluensulfonyl og benzyl kan alle anvendes Beskyttelses-gruppen kan fjernes, etter fullføring av den syntetiske reaksjon av interesse, ved fremgangsmåter kjent for fagfolk på dette området F eks kan BOC-gruppen fjernes ved acidolyse, tntylgruppen ved hydrogenolyse, TBDMS ved behandling med fluoridioner, og TCEC ved behandlng med sink

Skjema II besknver en alternativ syntese av dihydropyroner som er substituert i C-3

Acetoacetatet I behandles med en base, såsom natnumhydnd eller natnumetoksyd, i et egnet løsningsmiddel såsom THF, eter, eller alkohol ved -20°C til 10°C, og det resulterende anion undertrykkes med et hensiktsmessig substituert alkyl eller benzylhalogenid, vanligvis bromidet eller jodidet, under dannelse av ketoester V (Y = CH2) Alternativt omsettes kloracetoacetatet IV med en tiol, fortrinnsvis i nærvær av en egnet base såsom trietylamin, pipendm eller pyndin, i et egnet Iøsmngsmiddel såsom diklormetan, ved -10°C til +25°C, under dannelse av ketoester V (Y = S) (se Z Yoshida et al, Tetrahedron 26 2987 (1970)) De nødvendige tioler kan fremstilles fra den tilsvarende fenol via Newman-Kwart -arrangement (se, f eks H Kwart og H Omura, J Amer Chem Soc 93 7250

(1971), MS Newman og F W Hetzel,Org Syn Coll Vol VI 824 (1988), M S Newman og H A Kårnes, J Org Chem 31 3980 (1966)) eller fra det tilsvarende jodbenzen via en nukleofil fortrengning med tiourea i nærvær av en mkkelkatalysator (K Takagi, Chem Letters 1307(1985)) På lignende måte vil omsetning av IV med et alkoksyd i et egnet løsningsmiddel såsom benzen, DMF, eller blandinger av THF og HMPA, ved -10°C til 25°C, gi acetoacetat V (Y = O) (Se T Sasaki et al, Tetrahedron 38 85 (1982)) Mellomprodukt V blir deretter opparbeidet til dihydropyroner VI ved anvendelse av den generelle fremgangsmåte vist i skjema I ovenfor

Analoger som har aminosubstituenter i 3-stillingen kan fremstilles som vist i skjema III

Ester VII behandles med en egnet base, så som litiumdiisopropylamid, i et egnet løsningsmiddel såsom THF eller eter, ved -78°C til 0°C, og det resulterende anion reageres med et hensiktsmessig substituert acylenngsmiddel så som ester VIII, under dannelse av ketoester IX Cyklisenng av IX ved behandling f eks med en egnet base så som natnumhydroksyd eller natnumalkoksyd gir ønskede dihydropyroner X Hvilke som helst av 4-hydroksy-2H-pyran-2-onene såsom III, VI eller X kan konstrueres til å inneholde en hensiktsmessig utgående gruppe (såsom halogen, acetat, tosylat, osv ) i én av RI - eller R2-substituentene Slike utgående grupper kan erstattes med primære eller sekundære aminer for ytterligere å utbrodere RI - eller R2-substituentene Shk erstatning ville bh utført i alkohol eller DMF eller DMSO ved -10°C til 125°C Likeså, dersom RI eller R2 inneholder en karboksylsyrebeslektet gruppe, da ville videre kjemi på denne gruppe ytterligere utbrodere RI - eller R2-substituentene Slike reaksjoner ville omfatte forestnng eller amiddannelse ved anvendelse av fremgangsmåter vel kjent i teknologien Dessuten er 4-hydroksy-2(lH)-pyndinoner såsom XI, vist nedenfor, kjent i teknologien (se f eks M J Ashton et al, Heterocycles 28 (2) 1015 (1989), og kan omdannes til ønskede proteaseinhibitorer og antivirusmidler analoge med 5,6-dihydropyronene ved anvendelse av reaksjoner i likhet med dem som anvendes til omdanning av II -» III vist i skjema I ovnfor

Substituerte 1,3-cykloheksandioner kan fremstilles som beskrevet av Werbel (se

J Med Chem 35 3429-47 (1992) og referanser gjengitt den) 1,3-cykloheksandionene kan omdannes til substituerte analoger ved anvendelse av reaksjoner i likhet med dem som anvendes for omdanningene II -> III

Tetrahydro(tio)pyran-2,4-diondenvater kan fremstilles som beskrevet i US patent 4 842 638 og referanser gjengitt den Tetrahydro(tio)pyran-2,4-dionene kan omdannes til forskjellige substituerte analoger ved anvendelse av reaksjoner i likhet med dem som anvendes for omdanningene av II -» III

Denvater inneholdende en tiogruppe 13-stillingen kan også fremstilles som vist i skjema IV

Dihydropyron II behandles med et egnet bromenngsmiddel, såsom N-bromsuksinimid, i et egnet løsningsmiddel, såsom t-butanol, il til 18 timer Det resulterende brom-mellomprodukt XII behandles med en tiol, vanligvis i nærvær av en hensiktsmessig base såsom pyridin eller pipendin, i et egnet løsningsmiddel såsom diklormetan ved 0°C til

+25°C for å gi det ønskede produkt XIII

En alternativ syntese av denvater inneholdende en karbonsubstituent i 3-stillingen er vist i ski erna V

Dihydropyronet II omsettes med et egnet syreklond, og produktet rearrangeres for å gi mellomproduktet XV ifølge fremgangsmåter vist i US patent 4 842 638 (1989) Keto-gruppen i XV reduseres til metylen med et hensiktsmessig reduksjonsmiddel, såsom natnumcyanoborhydrid eller hydrogen i nærvær av en katalysator, under dannelse av forbindelsen XVI I skjema VI vises en alternativ fremgangsmåte for fremstilling av visse 4-hydroksy-2H-pyran-2-oner (såsom III eller VI) med kompleksamidholdige sidekjeder som RI eller R2

Den nødvendige syre XVII fremstilt ved litteraturbetingelser blir cykhsert til laktonet XVIII i DMF og diklormetan ved temperaturer på 0 til 75°C Laktonet blir nng-åpnet ved det hensiktsmessige substituerte amin enten rent eller i løsningsmidler såsom toluen, ved 75 -110°C for å fremstille ketonamidet XIX Dette amidet XIX behandles med dianionet som beskrevet i skjema I for å fremstille laktonet XX som er identisk med II hvor RI er hk den nye amidholdige kjede XX kan omdannes til målforbmdelsene ved anvendelse av betingelser beskrevet i skjema I

Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan eksistere i sine tautomere fonner, dvs enol- og ketoformene vist i skjema I Begge slike former så vel som deres blandinger er foretrukne aspekter ifølge den foreliggende oppfinnelse

De substituerte fenylpropiofenoner ble fremstilt ved hydrogenenng av de tilsvarende chalkoner i tetrahydrofuran med 5% Pd på BaS04 som katalysator

Chalkonene ble fremstilt ifølge Kohler og Chadwell Org Synth Coll Vol 1,78, 1941

4 2 Fremgangsmåte for fremstilling av 5,6-dihydropyronderivater

Generell fremgangsmåte 1

Metylacetoacetat ble tilsatt dråpevis til en velling av heksanvasket natnumhdyrid i vannfhtt tetrahydrofuran ved 0°C og reaksjonen omrørt ved 0°C (15 min til 1 time) n-butyllitium ble deretter tilsatt ved 0°C og reaksjonen omrørt ved 0°C (15 min til 1 time) Aldehydet eller ketonet, i tetrahydrofuran, ble tilsatt til diamonet og reaksjonen omrørt ved 0°C (15 min til 24 timer) og fikk varme seg opp ti romtemperatur (15 min til 24 timer) Til denne reaksjonsblanding ble tilsatt vann, og blandingen fikk omrøring 115 mm til over natten Etter ekstraksjon med dietyleter, ble det vandige sjikt surgjort ved 0°C med syre(2-6N HC1) til pH 1 -2 og det vandige sjikt ekstrahert med etylacetat eller CH2C12 De organiske ekstrakter av syreløsningen ble slått sammen, tørket over MgS04 og konsentrert

Eksempel A

5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on, (±)

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 1 ved anvendelse av 13,67 g metylacetoacetat, 8,5 g av NaH 60% dispersjon i olje, 73,6 ml av 1,6 M n-butyllitium i heksan, 10 g benzaldehyd, og 300 ml tetrahydrofuran Etter tilsetning av aldehydet ble reaksjonen omrørt 115 min ved -78°C og fikk deretter varme seg opp til romtemperatur over natten Et fast stoff ble frafiltrert erter konsentrenng (smp 145-146°C) 1H NMR (CDC13) 5 2,8-3,05 (m, 2 H), 3,5 (d, 1 H), 3,7 (d, 1 H), 5,7 (dd, 1 H), 7,3-7,5 (m, 5 H)

Eksempel B

5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(2-metylpropyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-on, (±)

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 1 ved anvendelse av 12 g metylacetoacetat, 4,3 g av NaH 60% dispersjon i olje, 64,5 ml av 1,6 M n-butylhtium i heksan, 10 g iso-valerofenon, og 300 ml tetrahydrofuran Etter tilsetning av fenonet, ble reaksjonen omrørt 115 min ved -78°C og 2 timer ved romtemperatur Den rå reaksjon ble flashkromatografert ved anvendelse av heksan etylacetat 6 40-40 60 til eluenngsmiddel Det faste stoff ble utgnidd fra dietyleter (smp 123,5-125°C) 1HNMR (CDC13) 5 0,81 (d, 3 H), 0,89 (d, 3 H), 1,6-1,7 (M, 1 H), 1,91 (m, 2 H), 2,90 (d, 1 H), 2,95 (d, 1 H), 3,25 (d, 1 H), 3,35 (d, 1 H), 7,25-7,45 (m, 5 H)

Eksempel C

5,6-dihydrc^-hycb*oksy-6-(4-metoksyfenyl)-2H-pyran-2-on,

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 1 ved anvendelse av 5 ml metylacetoacetat, 2,0 g av NaH 60% dispersjon i olje, 25 ml av 2,0 M n-butyllitium i heksan, 7,0 ml av 4-metoksybenzaldehyd og 150 ml tetrahydrofuran Etter tilsetning av aldehydet, ble reaksjonen omrørt 115 min ved 0°C og fikk deretter varme seg opp til romtemperatur over natten Råproduktet ble utgnidd fra dietyleter under dannelse av et fast stoff (smp 159-162°C (dek)) 1H NMR (CDC13) 8 2,91 (dd, 2 H), 3,57 (dd, 2 H), 3,83 (s, 3 H), 5,66 (dd, 1 H), 6,93-6,97 (m, 2 H), 7,30-7,34 (m, 2 H)

Eksempel D

5,6-dihydro-4-hydroksy-6-[4-(metyltio)fenyl]-2H-pyran-2-on, (±)

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 1 ved

anvendelse av 10 ml metylacetoacetat, 4,0 g av NaH 60% dispersjon i olje, 60 ml av 1,6 M n-butyllitium i heksan, 18,8 ml av 4-metyItiobenzaldehyd og 200 ml tetrahydrofuran Etter tilsetning av aldehydet, ble reaksjonen omrørt 115 min ved 0°C og fikk deretter varme seg opp til romtemperatur over natten Råproduktet ble utgnidd fra dietyleter for å gi et fast stoff (smp 139-141 °C) 1H NMR (CDC13) 8 2,51 (s, 3 H), 2,92 (dd, 2 H), 3,58 (dd, 2 H), 5.68 (dd, 1 H), 7,27-7,31 (m, 4 H)

Eksempel E

5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(4-metylfenyl)-2H-pyran-2-on, (±)

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 1 ved anvendelse av 10 ml metylacetoacetat, 3,7 g av NaH 60% dispersjon i olje, 58 ml av 1,6 M n-butyllitium i heksan, 10,9 ml p-tolualdehyd og 250 ml tetrahydrofuran Etter tilsetning av aldehydet, ble reaksjonen omrørt 115 min ved 0°C og fikk deretter varme seg opp til romtemperatur over natten Råproduktet ble utgnidd fra dietyleter under dannelse av et fast stoff (smp 138-139°C) 1H NMR (CDC13) 8 2,39 (s, 3 H), 2,93 (dd, 2 H), 3,58 (dd, 2 H), 5.69 (dd, 1 H), 7,23-7,31 (m, 4 H)

Eksempel F

6-[4-(l,l-dimetyletyl)fenyl]-5,6-dihydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on)(±)

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 1 ved anvendelse av 5,0 ml metylacetoacetat, 2,0 g av NaH 60% dispersjon i olje, 31,5 ml av 1,6 M n-butylhtium i heksan, 9,0 g av 4-(l,l-dimetyletyl)benzaldehyd og 100 ml tetrahydrofuran Etter tilsetning av aldehydet, ble reaksjonen omrørt 115 min ved 0°C og fikk deretter varme seg opp til romtemperatur over natten Råproduktet ble utgmdd fra dietyleter under dannelse av et fast stoff (smp 164-165°C) 1H NMR (CDC13) 6 1,33 (s, 9 H), 2,94 (dd, 2 H), 3,59 (dd, 2 H), 5,69 (dd, 1H), 7,31-7,47 (m, 4 H)

Eksempel G

6-(4-klorfenyl)-5,6-dihydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on, (±)

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 1 ved anvendelse av 10 ml metylacetoacetat, 3,9 g av NaH 60% dispersjon i olje, 58 ml av 1,6 M n-butyllitium i heksan, 13,5 g av 4-klorbenzaldehyd og 250 ml tetrahydrofuran Etter tilsetning av aldehydet, ble reaksjonen omrørt 115 mm ved 0°C, og fikk deretter varme seg opp til romtemperatur over natten Råproduktet ble utgnidd fra dietyleter under dannelse av et fast stoff (smp 149-150X) 1H NMR (CDC13) 8 2,83 (dd, 1 H), 2,95 (dd, 1 H), 3,60 (dd, 2 H), 5,67 (dd, 1 H), 7,33-7,44 (m, 4 H)

Eksempel H

6-(3-klorfenyl)-5,6-dihydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on, (±)

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 1 ved anvendelse av 5,0 ml metylacetoacetat, 2,0 g av NaH 60% dispersjon i olje, 25 ml av 2,0 M n-butyllitium i heksan, 6,5 ml av 3-klorbenzaldehyd og 150 ml tetrahydrofuran Etter tilsetning av aldehydet, ble reaksjonen omrørt 115 mm ved 0°C, og fikk deretter varme seg opp til romtemperatur over natten Råproduktet ble utgmdd fra dietyleter under dannelse av et fast stoff (smp 122-124°C) 1H NMR (CDC13) 8 2,83 (dd, 1 H), 2,96 (dd, 1 H), 3,60 (dd, 2 H), 5,68 (dd, 1 H), 7,25-7,42 (m, 4 H)

Eksempel I

5,6-dihydro-4-hydroksy-6-[4-(fenylmetoksy)fenyl]-2H-pyran-2-on, (±)

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 1 ved anvendelse av 5,0 ml metylacetoacetat, 2,0 g av NaH 60% dispersjon i olje, 25 ml av 2,0 M n-butyllitium i heksan, 12,0 g av 4-benzyloksybenzaldehyd og 150 ml tetrahydrofuran Etter tilsetning av aldehydet, ble reaksjonen omrørt 115 min ved 0°C og fikk deretter varme seg opp til romtemperatur over natten Råproduktet ble utgnidd fra dietyleter under dannelse av et fast stoff (smp 165-166°C) 1H NMR (CDC13) 8 2,91 (dd, 2 H), 3,56 (dd, 2 H), 5,09 (s, 2 H), 5,65 (dd, 1 H), 6,98-7,04 (m, 2 H), 7,30-7,44 (m, 7 H)

Eksempel J

6-[l,r-bifenyl]-4-yl-5,6-dihydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on,(±)

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 1 ved anvendelse av 13,0 g etylacetoacetat, 5,3 g av NaH 50% dispersjon i olje, 60 ml av 1,6 M n-butyllitium i heksan, 16,3 g av 4-bifenylkarboksaldehyd og 300 ml tetrahydrofuran Etter tilsetning av aldehydet, ble reaksjonen omrørt 115 min ved 0°C og fikk deretter varme seg opp til romtemperatur over natten Råproduktet ble utgnidd fra dietyleter under dannelse av et fast stoff (smp 150-152°C) 1H NMR (CDC13) 8 2,97 (dd, 2 H), 3,60 (dd, 2 H), 5,77 (dd, 1 H), 7,27-7,68 (m, 9 H)

Eksempel K

6-[[( 1,1 '-bifenyl)-4-yloksy]metyl]-5,6-dihydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on, (±)

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 1 ved anvendelse av 4,76 g metylacetoacetat, 1,97 g av NaH 50% dispersjon i olje, 19,5 ml av 2,1 M n-butyllitium i heksan, 8,7 g av [[l,r-bifenyl]-4-yloksy]-acetaldehyd og 200 ml tetrahydrofuran Etter tilsetning av aldehydet, ble reaksjonen omrørt i 60 min ved 0°C og fikk deretter varme seg opp til romtemperatur over natten Råproduktet ble utgmdd fra dietyleter under dannelse av et fast stoff (smp 152-154°C) 1H NMR (CDC13) 8 2,83 (dd, 1 H), 2,95 (dd, 1H), 3,61 (dd, 2 H), 4,23 (dd, 1H), 4,38 (dd, 1 H), 5,03-5,07 (m, 1 H), 6,94-6,98 (m, 2 H), 7,30-7,57 (m, 7 H)

Eksempel L

6-[l, 1 '-bifenyl]-4-yl-6-butyl-5,6-dihydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on, (±)

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 1 ved anvendelse av 13 g etylacetoacetat, 5,3 g av NaH 60% dispersjon i olje, 60 ml av 1,6 M n-butyllitium i heksan, 21 g av [l,r-bifenyl]-4-yl-l-pentanon og 300 ml tetrahydrofuran Etter tilsetning av ketonet, ble reaksjonen omrørt 115 min ved -78°C og 2 timer ved romtemperatur Den rå reaksjonsblanding ga et fast stoff som ble vasket med CH2C12 og to ganger med etylacetat (smp 165-170°C) 1H NMR (CDC13) 8 0,7-1,9 (m, 7 H), 2,0 (m, 2 H), 3,0 (s, 2 H), 4,9 (s, 1 H), 7,3-7,8 (m, 9 H) 11,3 (s, 1 H)

Eksempel M

4-[2,3-dihydro-4-hydroksy-6-okso-2H-pyran-2-yl]-benzonitnl, (±)

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 1 ved anvendelse av 5,0 ml metylacetoacetat, 2,0 g av NaH 60% dispersjon i olje, 25 ml av 2,0 M n-butyllitium i heksan, 7,6 g av 4-cyanobenzaldehyd og 150 ml tetrahydrofuran Etter tilsetning av aldehydet, ble reaksjonen omrørt 110 min ved 0°C og fikk deretter varme seg opp til romtemperatur over natten Råproduktet ble gnidd ut fra dietyleter under dannelse av et fast stoff (smp 149-152°C) 1H NMR (CDC13) 8 2,80 (dd, 1 H), 2,99 (dd, 1 H), 3,65 (dd, 2 H), 5,75 (dd, 1 H), 7,55 (d, 2 H), 7,75 (d, 2 H)

Eksempel N

6-(4-tnfluormetylfenyl)-5,6-dihydro-4-hydroksy-2H^^ (±)

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 1 ved anvendelse av 10 ml metylacetoacetat, 3,7 g av NaH 60% dispersjon i olje, 58 ml av 1,6 M n-butyllitium i heksan, 11,5 g av 4-tnfluormetylbenzaldehyd og 250 ml tetrahydrofuran Etter tilsetning av aldehydet, ble reaksjonen omrørt 110 min ved 0°C og deretter 130 min ved romtemperatur Råproduktet ble gnidd ut fra dietyleter under dannelse av et fast stoff (smp 155-156°C) 1H NMR (CDC13) 5 2,83 (dd, 1 H), 2,99 (dd, 1 H), 3,58 (dd, 2 H), 5,76 (dd, 1 H), 7,50-7,76 (m, 4 H)

Eksempel O

6-(3,6-diklorfenyl)-5,6-dihydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on, (±)

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 1 ved anvendelse av 2,5 ml metylacetoacetat, 1,0 g av NaH 60% dispersjon i olje, 12,5 ml av 2,0 M n-butyllitium i heksan, 5,1 g av 3,5-diklorbenzaldehyd og 75 ml tetrahydrofuran Etter tilsetning av aldehydet, ble reaksjonen omrørt 110 min ved 0°C og fikk deretter varme seg opp til romtemperatur over natten Råproduktet ble gnidd ut fra dietyleter under dannelse av et fast stoff (smp 135-137°C) 1H NMR (CDC13) 5 2,78 (dd, 1 H), 2,97 (dd, 1 H), 3,63 (dd, 2 H), 5,64 (dd, 1 H), 7,31-7,40 (m, 3 H)

Eksempel P

5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(pentafluorfenyl)-2H-pyran-2-on, (±)

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 1 ved anvendelse av 2,5 ml metylacetoacetat, 1,0 g av NaH 60% dispersjon i olje, 12,5 ml av 2,0 M n-butylhtium i heksan, 3,4 ml pentafluorbenzaldehyd og 75 ml tetrahydrofuran Etter tilsetning av aldehydet, ble reaksjonen omrørt 110 mm ved 0°C og fikk deretter varme seg opp til romtemperatur over natten Råproduktet ble grudd ut fra dietyleter under dannelse av et fast stoff (smp 176-178°C) 1H NMR (CDC13) 5 2,89 (dd, 1 H), 3,15 (dd, 1 H), 3,70 (dd, 2 H), 6,02 (dd, 1 H)

Eksempel Q

5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(3-metylfenyl)-2H-pyran-2-on, (±)

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 1 ved anvendelse av 2,0 ml metylacetoacetat, 0,8 g av NaH 60% dispersjon i olje, 10 ml av 2,0 M n-butyllitium i heksan, 2,6 ml av 3-metylbenzaldehyd og 100 ml tetrahydrofuran Etter tilsetning av aldehydet, ble reaksjonen omrørt 110 min ved 0°C og fikk deretter varme seg opp til romtemperatur over natten Råproduktet ble gnidd ut fra dietyleter under dannelse av et fast stoff (smp 137-138°C) 1H NMR (CDC13) 8 2,38 (s, 3 H), 2,88 (dd, 1 H), 2,95 (dd, 1 H), 3,57 (dd, 2 H), 5,68 (dd, 1 H), 7,16-7,33 (m, 4 H)

Eksempel R 6-(2-ldorfenyl)-5,6-dihydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on, (±)

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 1 ved anvendelse av 2,5 ml metylacetoacetat, 1,0 g av NaH 60% dispersjon i olje, 12,5 ml av 2,0 M n-butyllitium i heksan, 3,3 ml av 2-klorbenzaldehyd og 75 ml tetrahydrofuran Etter tilsetning av aldehydet, ble reaksjonen omrørt 110 min ved 0°C og deretter omrørt 12 timer ved romtemperatur Råproduktet ble gmdd ut fra dietyleter under dannelse av et fast stoff (smp 124-125°C) 1H NMR (CDC13) 8 2,63 (dd, 1 H), 3,10 (dd, 1 H), 3,68 (dd, 2 H), 6,07 (dd, 1 H), 7,3-7,65 (m, 4 H)

Eksempel S

6-butyl-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on, (±)

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 1 ved anvendelse av 2,7 ml metylacetoacetat, 1,1 g av NaH 60% dispersjon i olje, 12,5 ml av 2,0 M n-butyllitium i heksan, 5,1 ml valerofenon og 125 ml tetrahydrofuran Etter tilsetning av ketonet, ble reaksjonen omrørt 110 min ved 0°C og fikk deretter varme seg opp til romtemperatur over natten Råproduktet ble utgnidd fra dietyleter under dannelse av et fast stoff (smp 124-126°C) 1H NMR (CDC13) 8 0,85 (t, 3 H), 1,28 (m, 4 H), 1,97 (m, 2 H), 2,90 (dd, 2 H), 3,30 (dd, 2 H), 7,28-7,42 (m, 5 H)

Eksempel T

5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-6-propyl-2H-pyran-2-on, (±)

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i den generelle fremgangsmåte 1 ved anvendelse av 5 mmol metylacetoacetat, 5,5 mmol av NaH 60% dispersjon i olje, 5,5 mmol av 1,6 M n-butyllitium i heksan, 5,5 mmol butyrofenon og 14 ml tetrahydrofuran Etter tilsetning av ketonet, ble reaksjonen omrørt 190 mm ved 0°C Reaksjonen ble helt over i mettet NH4Cl-løsning og ekstrahert med etylacetat Det organiske sjikt ble tørket over MgS04, konsentrert, og resten flashkromatografert ved anvendelse av heksan/etylacetat 80/20 som eluenngsmiddel Aldolproduktet ble omrørt ved romtemperatur 1100 ml av 0,1 N NaOH i 3,5 timer Reaksjonen ble opparbeidet som i generell fremgangsmåte 1 og produktet utgmdd fra dietyleter under dannelse av et fast stoff (smp 131,5-132°C) 1H NMR (CDC13) 8 0,88 (t, 3 H), 1,1-1,4 (m, 2 H), 1,95 (m, 2 H), 2,90 (d, 1 H), 2,92 (d, 1 H), 3,25 (d, 1 H), 3,35 (d, 1 H), 7,2-7,4 (m, 5 H)

Eksempel U

5,6-dihydor-6-pentyl-6-fenyl-2H-pyran-2-on, (±)

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 1 ved anvendelse av 10 mmol metylacetoacetat, 11 mmol av NaH 60% dispersjon i olje, 10,5 mmol av 1,6 M n-butyllitium i heksan, 10 mmol heksanofenon og 28 ml tetrahydrofuran Ved konsentrenng av reaksjonen falt det ut et fast stoff som ble utgnidd med eter og filtrert (smp 123-124°C) 1H NMR (CDC13) 8 0,83 (t, 3 H), 1,1-1,4 (m, 6 H), 1,9-2,0 (m, 2 H), 2,90 (d, 1 H), 2,92 (d, 1 H), 3,25 (d, 1 H), 3,35 (d, 1 H), 7,2-7,5 (m, 5 H)

Eksempel V

5,6-dihydro-6-(3-metylbutyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-on, (±)

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 1 ved anvendelse av 25 mmol metylacetoacetat, 27,5 mmol av NaH 60% dispersjon i olje, 26,25 mmol av 1,6 M n-butylhtium i heksan, 25 mmol isoheksanofenon og 70 ml tetrahydrofuran Ved konsentrenng av reaksjonen falt det ut et fast stoff som ble utgnidd med eter og filtrert (smp 134-136°C) 1H NMR (CDC13) 8 0,83 (dd, 6 H), 1,1-1,3 (m, 2 H), 1,4-1,6 (m, 1 H), 1,9-2,1 (m, 2 H), 2,90 (d, 1 H), 2,92 (d, 1 H), 3,25 (d, I H), 3,35 (d, 1 H), 7,2-7,5

(m, 5 H)

Eksempel W

5,6-dihydro-6,6-difenyl-2H-pyran-2-on

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 1 ved anvendelse av 20 mmol metylacetoacetat, 22 mmol av NaH 60% dispersjon i olje, 21 mmol av 1,6 M n-butylhtium i heksan, 20 mmol benzofenon og 70 ml tetrahydrofuran Ved konsentrenng av reaksjonen falt det ut et fast stoff som ble utgnidd med eter og filtrert (smp 170,5-173°C) 1H NMR (CDC13) 8 3,18 (s, 2 H), 3,4 (s, 2 H), 7,3-7,5 (m, 10 H)

Eksempel X

5,6-dihydro-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-on,(±)

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 1 ved anvendelse av 25 mmol metylacetoacetat, 27,5 mmol av NaH 60% dispersjon i olje, 26,25 mmol av 1,6 M n-butylhtium i heksan, 25 mmol av 3-fenylpropiofenon og 70 ml tetrahydrofuran Ved konsentrenng av reaksjonen falt det ut et fast stoff som ble utgnidd med eter og filtrert (smp 130-130,55°C) 1H NMR (CDC13) 8 2,2-2,4 (m, 2 H), 2,4-2,6 (m, 1 H), 2,6-2,8 (m, 1 H), 2,9 (d, 1 H), 3,0 (d, 1 H), 3,3 (d, 1 H), 3,4 (d, 1 H), 7,0-7,5 (m, 15 H)

Eksempel Y

5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-2(l H)-pyndinon, (±)

Tittelforbindelsen ble fremstilt ved dekarboksylenng av metyl 6-fenyl-2-,4-dioksopipendm-3-karboksylat (fremstilt ifølge Ashton et al, Heterocycles 28 (2) 1015

(1989)) ved oppvarming med tilbakeløp i acetomtnl (ifølge Toda et al, J Antibiotics 23 (2) 173 (1980)) Fjerning av løsningsmidlet ga et fast stof£(smp 166-169°C) 1H NMR (CDC13) 8 2,77 (dd, 1 H), 2,90 (dd, 1 H), 3,38 (s, 2 H), 4,80 (dd, 1 H), 6,40 (s, 1 H), 7,32-7,46 (m, 5 H)

Eksempel Z 5,6-dihy dro-4-hydroksy-6-fenoksymetyl-6-fenyl-2H-pyran-2-on, (±)

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 1 ved anvendelse av 0,85 ml metylacetoacetat, 350 mg av NaH 60% dispersjon i olje, 5 ml av 1,6 M n-butylhtium i heksan, 2,0 g av 2-fenoksy-1 -fenyletanon og 60 ml tetrahydrofuran Etter tilsetning av ketonet, ble reaksjonen omrørt 115 mm ved 0°C og fikk deretter varme seg opp til romtemperatur og ble omrørt 11 time Råproduktet ble utgnidd fra dietyleter under dannelse av et fast stoff (smp 133-135°C) 1H NMR (CDC13) 8 3,03 (d, 1 H), 3,35 (d, 1 H), 4,18 (dd, 2 H), 4,90 (s, 1 H), 6,92-6,95 (m, 3 H), 7,24-7,49 (m, 7 H), 11,56 (s, 1 H)

Eksempel Al

6-(2-benzo[l,3]dioksol-5-yl-etyl)-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on, (±)

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 1 ved anvendelse av 0,22 ml metylacetoacetat, 90 mg av NaH 60% dispersjon i olje, 1 ml av 2,1 M n-butyllitium i heksan, 500 mg av 3-(3,4-metylendioksyfenyl)propiofenon og 15 ml tetrahydrofuran Etter tilsetning av ketonet, ble reaksjonen omrørt 115 mm ved 0°C og fikk deretter varme seg opp til romtemperatur og ble omrørt 12 timer Råproduktet ble utgnidd fra dietyleter under dannelse av et fast stoff (smp 112-114°C) 1HNMR(CDC13) 8 2,20-2,28 (m, 2 H), 2,37-2,44 (m, 1 H), 2,61-2,69 (m, 1 H), 2,95 (dd, 2 H), 3,32 (dd, 2 H), 5,90 (s, 2 H), 6,52-6,70 (m, 3 H), 7,33-7,44 (m, 5 H)

Eksempel Bl

6-[2-(3,4-diklorfenyl>etyl]-5,6-aihydro-4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2^

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 1 ved anvendelse av 1,7 ml metylacetoacetat, 630 mg av NaH 60% dispersjon i olje, 9,85 ml av 1,6 M n-butylhtium i heksan, 4,0 g av 3-(3,4-diklorfenyl)propiofenon og 150 ml tetrahydrofuran Etter tilsetning av ketonet, ble reaksjonen omrørt 115 min ved 0°C og fikk deretter varme seg opp til romtemperatur og ble omrørt 14 timer Råproduktet ble utgnidd fra dietyleter under dannelse av et fast stoff (smp 145-147°C) 1H NMR (CDC13) 8 2,18-2,35 (m, 2 H), 2,39-2,50 (m, 1 H), 2,68-2,80 (m, 1 H), 2,96 (dd, 2 H), 3,36 (dd, 2 H), 6,90-7,50 (m, 8 H)

Eksempel Cl

6-[2-(4-fluorfenyl)-etyl]-5>6-dihydro-4-hydorksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on, (±)

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 1 ved anvendelse av 3,1 ml metylacetoacetat, 1,2 g av NaH 60% dispersjon i olje, 18 ml av 1,6 M n-butyllitium i heksan, 6,0 g av 3-(4-fluorfenyl)propiofenon og 200 ml tetrahydrofuran Etter tilsetning av ketonet, ble reaksjonen omrørt 115 min ved 0°C og fikk deretter varme seg opp til romtemperatur og ble omrørt 14 timer Råproduktet ble utgnidd fra dietyleter under dannelse av et fast stoff (smp 155-157°C) 1H NMR (CDC13) 8 2,23-2,29 (m, 2 H), 2,42-2,52 (m, 1 H), 2,67-2,78 (m, 1 H), 2,97 (dd, 2 H), 3,35 (dd, 2 H), 7,34-7,47 (m, 5 H), 6,91-7,07 (m, 4 H)

Eksempel Dl

5,6-dihydro-6-heksyl-4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on, (±)

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 1 ved anvendelse av 25 mmol metylacetoacetat, 27,5 mmol av NaH 60% dispersjon i olje, 26,25 mmol av 1,6 M n-butylhtium i heksan, 25 mmol heptanofenon og 70 ml tetrahydrofuran Ved konsentrenng av reaksjonen falt det ut et fast stoff som ble utgnidd med eter og filtrert (smp 119-120,5°C) 1H NMR (CDC13) 8 0,84 (t, 3 H), 1,1-1,4 (m, 8 H), 1,9-2,0 (m, 2 H), 2,89 (d, 1 H), 2,93 (d, 1 H), 3,24 (d, 1 H), 3,35 (d, 1 H), 7,2-7,5 (m, 5 H)

Eksempel El

5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(4-metylpentyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-on, (±)

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 1 ved anvendelse av 14,2 mmol metylacetoacetat, 15,6 mmol av NaH 60% dispersjon i olje, 14,9 mmol av 1,6 M n-butyllitium i heksan, 14,2 mmol isoheptanofenon og 50 ml tetrahydrofuran Isoheptanofenon ble fremstilt ved omsetning av det hensiktsmessige syreklond med A1C131 benzen som beskrevet av Vogel i Practical Organic Chemistry 1978,770-775 Ved konsentrenng av reaksjonen falt det ut et fast stoff som ble omkrystalhsert fra etylacetat (smp 124-125°C) 1H NMR (CDCI3) 8 0,80 (d, d, 6 H), 1,1-1,2 (m, 2 H), 1,15-1,40 (m, 2 H), 1,4-1,5 (m, 1 H), 1,9-2,0 (m, 2 H), 2,88 (d, 1 H), 2,9 (d, 1 H), 3,2 (d, 1 H), 3, 3 (d, 1 H), 7,2-7,5 (m, 5 H)

Eksempel Fl

6-(cyklor)entylmetyl)-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-2H^ (±)

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 1 ved anvendelse av 25 mmol metylacetoacetat, 27,5 mmol av NaH 60% dispersjon i olje, 26,25 mmol av 1,6 M n-butyllitium i heksan, 25 mmol av 2-cyklopentyl-l-fenyl-etanon og 70 ml tetrahydrofuran 2-cyklopentyl-l-fenyl-etanon ble fremstilt ved omsetning av det hensiktsmessige syreklond med A1C13 i benzen som beskrevet av Vogel i Practical Organic Chemistry 1978,770-775 Ved konsentrenng av reaksjonen falt det ut et fast stoff som ble omkrystalliset rfra etylacetat (smp 158-160°C) 1H NMR (CDC13) 8 0,8-0,9 (m,

1 H), 1,0-1,1 (m, 1 H), 1,2-1,8 (m, 7 H), 1,9-2,1 (m, 2 H), 2,9 (ABq, 2 H), 4,8 (s, 1 H), 7,2-7,4 (m, 5 H), 11,3 (s, 1 H)

Eksempel Gl

3,4-dihydro-4,-hydorksy-spiro[naftalen-l(2H),2,-[2H]pyran]-6'(3,H)-on(±)

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsåte 1 ved anvendelse av 25 mmol metylacetoacetat, 27,5 mmol av NaH 60% dispersjon i olje, 26,25 mmol av 1,6 M n-butylhtium i heksan, 25 mmol a-tetralon og 70 ml tetrahydrofuran Produktet ble omkrystallisert fra etylacetat dietyleter (smp 117-119°C) 1H NMR (CDC13) 8 1,7-1,9 (m, 1 H), 1,9-2,1 (m, 2 H), 2,1-2,3 (m, 1 H), 2,7-3,0 (m, 2 H), 2,95 (d, 1 H), 3,1 (d, 1 H), 3,5 (s, 2 H), 7,1-7,2 (m, 1 H), 7,2-7,3 (m, 2 H), 7,4-7,5 (m, I H)

Eksempel Hl

3- (3,6-dihydro-4-hydroksy-6-okso-2-fenyl-2H-pyran-2-yl)propansyre(±)

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 1 ved anvendelse av 25 mmol metylacetoacetat, 27,5 mmol av NaH 60% dispersjon i olje, 26,25 mmol av 1,6 M n-butyllitium i heksan i 50 ml tetrahydrofuran og 25 mmol av 3-benzoylpropionsyrenatnumsalt i 60 ml tetrahydrofuran 3-benzoylpropionsyrenatnumsalt ble fremstilt ved omsetning av syren (25 mmol) med heksanvasket NaH (26,25 mmol) i tetrahydrofuran ved 0°C i 30 mm Råproduktet ble flashkromatografert ved anvendelse av CH2C12 MeOH CH3C02H (90 10 0,2) under dannelse av en viskøs gummi 1H NMR (CDC13) 8 2,1-2,6 (m, 4 H), 2,9 (d, 1 H), 3,0 (d, I H), 3,3 (d, 1 H), 3,4 (d, 1 H), 7,2-7,5 (m, 5H)

Eksempel II

4- (3,6-dihyaVo-4-hydroksy-6-okso-2-fenyl-2H-pyran-2-yl)srnørsyre(±)

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 1 ved anvendelse av 25 mmol metylacetoacetat, 27,5 mmol av NaH 60% dispersjon i olje, 26,25 mmol av 1,6 M n-butylhtium i heksan 150 ml tetrahydrofuran og 25 mmol av 4-benzoyl-srnørsyrenatnumsalt 1100 ml tetrahydrofuran 4-benzoylsmørsyrenatriumsalt ble fremstilt ved omsetning av syren (25 mmol) med heksanvasket NaH (17,55 mmol) i tetrahydrofuran ved 0°C 125 min Råproduktet ble flashkromatografert ved anvendelse av

CH2C12 MeOH CH3C02H (99 1 0,1-97,5 2,5 0,1) under dannelse av et fast stoff som ble omkrystallisert fra etylacetat (smp 134-137°C 1H NMR (CDC13) 5 1,1-1,2 (m, 1 H), 1,4-1,6 (m, 1 H), 1,8-2,0 (m, 2 H), 2,0-2,2 (m, 2 H), 2,9 (ABq, 2 H), 4,85 (s, 1 H), 7,2-7,4 (m, 5

H)

Eksempel Jl

5-(3,6-dihydro-4-hydroksy-6-okso-2-fenyl-2H-pyran-2-yl)pentansyre (±)

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 1 ved anvendelse av 25 mmol metylacetoacetat, 27,5 mmol av NaH 60% dispersjon i olje, 26,25 mmol av 1,6 M n-butyllitium i heksan i 50 ml tetrahydrofuran og 25 mmol av 5-benzoylpentansyrenatriumsalt 1100 ml tetrahydrofuran 5-benzoylpentansyrenatnumsalt ble fremstilt ved omsetning av syren (25 mmol) med heksanvasket NaH (27,5 mmol) i tetrahydrofuran ved 0°C 125 min Det rå faste stoff ble omkrystallisert fra etylacetat (smp 136-140°C) 1HNMR(CDC13) 5 0,8-1,0 (m, 1 H), 1,1-1,3 (m, 1 H), 1,3-1,5 (m, 2 H), 1,8-2,0 (m, 2 H), 2,1 (t, 2 H), 2,9 (ABq, 2 H), 4,85 (s, 1 H), 7,2-7,4 (m, 5 H), 11,4 (bs, 1 H), 12,0 (bs, 1 H)

Eksempel Kl

5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-6-pyndin-4-yl-2H-pyran-2-on (±)

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 1 ved anvendelse av 90 mmol etylacetoacetat, 99 mmol av NaH 60% dispersjon i olje, 95 mmol av 1,6 M n-butylhtium i heksan og 90 mmol av 4-benzoylpyndm og 250 ml tetrahydrofuran Reaksjonsblandmgen ble surgjort med eddiksyre, og det rå faste stoff ble vasket med isvann (smp 148-150°C)

Eksempel LI

5,6-dihydro-4-hy droksy-6- [(metylfeny lamino)metyl] -6-feny l-2H-pyran-2-on (±)

2-(metylfenylamino)-l-fenyletanonet ble fremstilt ved omsetning av N-metylanilin (50 mmol), a-bromacetofenon (50 mmol), trietylamin (55 mmol) i dietyleter ved romtemperatur over natten Dietyleteren ble fordampet, erstattet med p-dioksan, og blandingen oppvarmet med tilbakeløp 115 timer Det faste tnetylaminhydroklond ble frafiltrert Filtratet ble konsentrert og de faste stoffer omkrystallisert fra etylacetat under dannelse av den ønskede forbindelse som et fast stoff (smp 118-120°C)

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 1 ved anvendelse av 6,7 mmol metylacetoacetat, 7,3 mmol av NaH 60% dispersjon i olje, 7,0 mmol av 1,6 M n-butylhtium i heksan, 6,7 mmol av 2-(metylfenylamino)-l-fenyletanon og 40 ml tetrahydrofuran Reaksjonsblandingen ble surgjort til pH 7 med konsentrert HC1 og deretter tatt til pH 3 med eddiksyre Produktet ble flashkromatografert ved anvendelse av CH2C12 MeOH (99 1) under dannelse av et fast stoff (smp 152-153°C) 1H NMR (CDC13) 5 2,9 (d, 1 H), 3,05 (s, 3 H), 3,1 (d, 1 H), 3,2 (d, 1 H), 3,3 (d, 1 H), 3,7 (ABq, 2 H), 6,7-6,8 (m, 3 H), 7,2-7,3 (m, 2 H), 7,3-7,5 (m, 5 H)

Eksempel Ml

N-benzyl-4-(3,6-dihydro-4-hydroksy-6-okso-2-fe^

5-okso-5-fenylpentansyreberizyl-metylamidet ble fremstilt ved oppvarming med tilbakeløp av N-metylbenzylamin (10,5 mmol) og 6-fenyl-3,4-dihydro-pyran-2-on (10,5 mmol) i toluen 11 tune Reaksjonen ble tillatt omrøring over natten ved romtemperatur Den ble helt over 1100 ml etylacetat og 100 ml IN HC1 De organiske ekstrakter ble vasket med 100 ml av IN NaOH, 100 ml vann og tørket over MgS04 Råproduktet ble flashkromatografert (CH2C12 MeOH 98 2) under dannelse av en væske 1H NMR (CDC13) 5 2,0-2,2 (m, 2 H), 2,5 (t, 2 H), 2,93 2,96 (s/s, 3 H), 3,0-3,2 (m, 2 H), 4,5/4,6 (s/s, 2 H), 7,1-7,6 (m, 8 H), 7,8-8,0 (m, 2 H)

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 1 ved anvendelse av 5,6 mmol metylacetoacetat, 6,1 mmol av NaH 60% dispersjon i olje, 5,9 mmol av 1,6 M n-butylhtium i heksan, 5,6 mmol av 5-okso-5-fenylpentansyrebenzyl-metylamid og 25 ml tetrahydrofuran Produktet ble flashkromatografert ved anvendelse av CH2C12 MeOH (98 2) under dannelse av et fast stoff (smp 47-51°C) 1H NMR (CDC13) 5 1,1-1,3 (m, 1 H), 1,4-1,6 (m, 1 H), 1,8-2,0 (m, 2 H), 2,2-2,4 (m, 2 H), 2,75/2,81 (s/s 3 H), 2,85-3,1 (m, 2 H), 4,4/4,5 (s/s, 2 H), 4,85/4,9 (s/s 1 H), 7,1-7,4 (m, 10 H), 11,36/11,38 (s/s, 1H)

Generell fremgangsmåte 2

Tiotosylatreagensene ble fremstilt ved omsetning av like molare mengder av alkylhalogemd og kaliumtiotosylat i absolutt etanol og oppvarming med tilbakeløp 124 timer eller i DMF og omrøring ved romtemperatur 112 til 72 timer Løsningsmidlet ble drevet av og resten opptatt i etylacetat og vasket med vann Alternativt ble tilsatt vann og det vandige sjikt ekstrahert med dietyleter eller etylacetat De organiske ekstrakter ble tørket over MgS04 og konsentrert i vakuum

Alternativt ble tiotosylatreagensene fremstilt som beskrevet av M G Ranasmghe ogP L FuchsiSyn Comm 18(3) 227(1988)

Eksempel AA Benzyl-p-toluentiosulfonat

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 2 ved anvendelse av 0,05 mol benzylklond, 0,05 mol kahumtiotosylat 1150 ml etanol Resten ble løst i heksan og isådd en krystall av produktet under dannelse av 10,8 g (77%) av benzyl-p-toluentiosulfonat (smp 52-56,5°C) 1H NMR (CDC13) 5 2,45 (s, 3 H), 4,26 (s, 2 H), 7,18-7,30 (m, 7 H), 7,74 (d, 2 H)

Eksempel BB 2-fenyletyl-p-toluentiosulfonat

Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge generell fremgangsmåte 2 ved anvendelse av fenetylbromid (0,088 mmol), kahumtiotosylat (0,088 mmol), og absolutt etanol (250 ml) En klar væske ble oppnådd som ble anvendt uten rensing 1H NMR (CDC13) S 2,47 (s, 3 H), 2,92 (t, 2 H), 3,24 (t, 2 H), 7,1-7,4 (m, 7 H), 7,84 (d, 2 H)

Eksempel CC 3-fenylpropyl-p-toluentiosulfonat

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet generell fremgangsmåte 2 ved anvendelse av l-brom-3-fenylproppan (0,044 mmol), kahumtiotosylat (0,044 mmol), og absolutt etanol (125 ml) under dannelse av en olje som ble anvendt uten rensing 1H NMR (CDC13) 8 1,95 (quint, 2 H), 2,459 (s, 3 H), 2,63 (t, 2 H), 2,95 (t, 2 H), 7,0-7,4 (m, 8 H), 7,7 (d, 2 H)

Eksempel DD 2-fenoksyetyl-p-toluentiosulfonat

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 2 ved anvendelse av 2-fenoksyetylbromid (0,025 mmol), kahumtiotoslat (0,025 mmol) og DMF (100 ml) under dannelse av et fast stoff 1H NMR (CDC13) 8 2,45 (s, 3 H), 3,34 (t, 2 H), 4,14 (t, 2 H), 6,80 (d, 2 H), 6,95 (t, 1 H) 7,26 (t, 2 H), 7,35 (d, 2 H), 7,82 (d, 2 H)

Generell fremgangsmåte 3

3-brom-5,6-dihydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-onmellomproduktene ble fremstilt ved omsetning av ekvimolare mengder av de nødvendige 6-substituerte 5,6-dihydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-oner (fremstilt i generell fremgangsmåte 1) med N-bromsuccinimid (1,0 ekviv ) i tørr t-butanol i mørket Løsningsmidlet ble fordampet, og resten ble fordelt mellom kloroform og vann Det organiske sjikt ble vasket med saltløsning, tørket (MgS04), og konsentrert

Eksempel AAA 3-brom-5,6-dihydro-4-hydroksy-6,6-difenyl-2H-pyran-2-on

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 3 ved anvendelse av 4,0 mmol av 5,6-dihydro-4-hydroksy-6,6-difenyl-2H-pyran-2-on (fremstilt i eksempel W) og 4,0 mmol av NBS Produktet ble oppnådd som et fast stoff 1H NMR (DMSO-d6) 6 3,68 (s, 2 H), 7,27-7,40 (m, 10 H)

Eksempel BBB 3-brom-5,6-dihydro-4-hydrøksy-6-fenyl-6-(2-fenyletyI)-2H-pyran-2-on,(±)

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 3 ved anvendelse av 2,0 mmol av 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-on (fremstilt i eksempel X) og 2,0 mmol av NBS 1H NMR (DMSO-d6) 8 2,16-2,58 (m, 4 H), 3,30 (m, 2 H), 7,04-7,60 (m, 10 H)

Eksempel CCC 3-brom-5,6-dihydro-4-hydroksy-(3-metylbutyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-on,(±)

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 3 ved anvendelse av 2,0 mmol av 5,6-dmydro-4-hydroksy-6-(3-metylbutyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-on (fremstilt i eksempel V) og 2,0 mmol av NBS 1H NMR (DMSO-d6) 8 0,80 (m, 6 H), 1,00 (m, 1 H), 1,14 (m, 1 H), 1,42 (m, 1 H), 1,95 (m, 2 H), 3,35 (m, 2 H), 7,25-7,52 (m, 5

H)

Eksempel DDD 5-[5-brom-4-hyo^ksy-6-ol!Cso-2-fenyl-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl]-pentansyre, (±)

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 3 ved anvendelse av 1,4 mmol av 5-[4-hydroksy-6-okso-2-fenyl-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl]-pentansyre (fremstilt i eksempel Jl) og 1,4 mmol av NBS 1H NMR (DMSO-d6) 8 0,94 (m, 1 H), 1,22-1,40 (ra, 3 H), 1,92 (m, 2 H), 2,13 (t, 2 H), 3,28 (q, 2 H), 7,16-7,52 (m, 5 H)

Generell fremgangsmåte 4

De ønskede forbindelser ble fremstilt ved tilsetning av 5,6-dihydro-2H-pyran-2-on, absolutt etanol, p-toluentiosulfonatreagenset, og Et3N til en reaksjonsbeholder Løsningen ble omrørt ved romtemperatur til tilbakeløp 14 timer til en uke Løsningsmidlet ble drevet av og resten fordelt mellom IN HC1 og CH2C12 eller etylacetat Sjiktene ble skilt fra hver-andre og det vandige sjikt ekstrahert med CH2C12 eller etylaetat De organiske sjikt ble slått sammen og tørket over MgS04

Eksempel 1

5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-3-[(fenylmetyl)no]-2H-pyran-2-on (±)

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 4 ved anvendelse av 2,1 mmol av 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on, 10 ml absolutt EtOH, 2,3 mmol benzyl-p-toluenuosulfonat og 2,3 mmol Et3N i 5 ml absolutt EtOH Løsningen ble omrørt 13 dager ved romtemperatur Konsentrenng i vakuum ga et fast stoff som ble brutt opp og laget til en velling i dietyleter og etylacetat Det faste stoff ble frafiltrert og morvæskene konsentrert og flashkromatografert på silikagel ved anvendelse av CH2C12 MeOH (99 1 til 97 3) som eluenngsmiddel De samlede utbytter ga 0,365 g (55%) av det ønskede produkt som et fast stoff (smp * 150-151,5°C) 1H NMR (CDC13) 8 2,65 (dd, 1 H), 2,78 (dd, 1 H), 3,85 (d, 1 H), 3,94 (d, I H), 5,29 (dd, 1 h), 7,2-7,4 (m, 11

H)

Eksempel 2

5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-3-[(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-2-on(±)

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 4 ved anvendelse av 2,1 mmol av 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on) 6 ml absolutt EtOH, 2,3 mmol av 2-fenyletyl-p-toluentiosulfonat 16 ml absolutt EtOH og 2,3 mmol tnetylamin 13 ml absolutt EtOH Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur 14 dager Produktet ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av CH2C12 MeOH (99 1 til 97 3) som eluenngsmiddel Den viskøse pasta som ble isolert, ble utgnidd fra eter under dannelse av et fast stoff (smp 98-99°C) 1H NMR (CDC13) 8 2,8-3,1 (m, 6 H), 5,3 (dd, 1 H), 7,1-7,7 (m, 11 H)

Eksempel 3

5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-3 -[(3 -fenylpropyl)tio]-2H-pyran-2-on (±)

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 4 ved anvendelse av 2,63 mmol av 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on, 7 ml absolutt EtOH, 2,76 mmol av 3-fenylpropyl-p-toluentiosulfonat 16 ml absolutt EtOH og 2,89 mmol tnetylamin 12 ml absolutt EtOH Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur 12 dager Produktet ble utgnidd fra etylacetat som et fast stoff (smp 134-135°C) 1H NMR (CDC13) 8 1,8 (qumt, 2 H), 2,6-2,8 (m, 4 H), 2,87 (dd, 1 H), 3,01 (dd, 1 H), 5,43 (dd, 1 H), 7,1-7,5 (m, 10 H), 7,81 (bs, 1 H)

Eksempel 4

5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-3-[(2-fenoksyetyl)no]-2H-pyran-2-on (±)

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 4 ved anvendelse av 0,54 mmol av 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on, 7 ml absolutt EtOH, 0,57 mmol av 2-fenoksyetyl-p-toluentiosulfonat 16 ml absolutt EtOH og 0,06 mmol tnetylamin 12 ml absolutt EtOH Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur i 2 dager Produktet ble flashkromatografert og utgnidd fra dietyleter under dannelse av et fast stoff (smp 107-108°C) 1H NMR (CDC13) 8 2,80 (d, I H), 2,9-3,0 (m, 2 H), 3,08 (dd, 1 H), 4,07 (t, 2 H), 5,47 (dd, 1 H), 6,9-7,0 (m, 3 H), 7,2-7,5 (m, 7 H)

Eksempel 5

5,6-dihydro-4-hycb:oksy-^

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 4 ved anvendelse av 0,61 mmol av 5,6-dihyd^o-4-hydroksy-6-(2-metylpropyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-on, 5 ml absolutt EtOH, 0,67 mmol benzyl-p-toluennosulfonat 13 ml absolutt EtOH og 0,67 mmol tnetylamin 12 ml absolutt EtOH Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur i 18 tuner Produktet ble flashkromatografert (CH2C12 MeOH 99,5 0,5) under dannelse av en viskøs olje 1H NMR (CDC13) 8 0,72 (d, 3 H), 0,90 (d, 3 H), 1,5-1,7 (m, 1 H), 1,81 (dd,

1 H), 1,91 (dd, 1 H), 2,95 (ABq, 2 H), 3,53 (d, 1 H), 3,75 (d, 1 H), 6,8-6,9 (m, 2 H), 7,1-7,4

(m, 8 H)

Eksempel 6

5,6-dmydro-4-hydroksy-6-(2-metylpropyl)-6-fenyl^^

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 4 ved anvendelse av 0,61 mmol av 6-i-butyl-5,6-mh<y>dro-4-h<y>droks<y>-6-(2-metylpropyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-on, 5 ml absolutt EtOH, 0,67 mmol av 2-fenyletyl-p-toluentiosulfonat 13 ml absolutt EtOH og 0,67 mmol tnetylamin 12 ml absolutt EtOH Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur 118 timer Produktet ble flashkromatografert (CH2C12 MeOH 99,5 0,5) under dannelse av en viskøs olje 1H NMR (CDC13) 8 0,75 (d, 3 H), 0,89 (d, 3 H), 1,5-1,7 (m, 1 H), 1,87 (dd, 1 H), 1,95 (dd, 1H), 2,2-2,3 (m, 1 H), 2,4-2,5 (m, 1 H), 2,6-2,8 (m, 1 H), 3,13 (ABq, 2 H), 6,90-6,95 (m, 2 H), 7,1-7,4 (m, 8 H)

Eksempel 7

5-(3-klorfenyl)-2-[(2-fenyletyl)tio-l,3-cykloheksandion

5-(3-klorfenyl)-l,3-cykloheksandion kan fremstilles som beskrevet iJ Med Chem 1992,35,19,3429-3447

Til en 50 ml reaksjonskolble ble tilsatt 0,30 g (1,35 mmol) av 5-(3-klorfenyl)-l,3-cykloheksandion 15 ml absolutt EtOH, 0,43 g (1,48 mmol) av 2-fenyIetyl-p-toluentiosulfonat 13 ml absolutt EtOH og 0,16 g (1,62 mmol) av Et3N 12 ml absolutt EtOH Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur 127 tuner EtOH ble fjernet i vakuum og resten løst 1200 ml dietyleter og 100 ml av IN HC1 Det vandige sjikt ble ekstrahert med 2x100 ml dietyleter De organiske ekstrakter ble slått sammen, tørket over MgS04, og konsentrert Resten ble flashkromatografert ved anvendelse av CH2C12 MeOH 99 1 under dannelse av et fast stoff (smp 69-73°C) 1H NMR (CDC13) 8 2,5-3,1 (m, 8 H), 3,3 (m, 1 H), 7,1-7,4 (m, 9 H), 7,9 (bs, 1 H)

Eksempel 8

5}6-mhydro-4-hydroksy-6-(4-metoksyfenyl)-3-[(fenylmetyl)u (±)

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 4 ved anvendelse av 300 mg av 5)6-dihydro-4-hydroksy-6-(4-metoksyfenyl)-2H-pyran-2-on, 500 mg benzyl-p-toluentiosulfonat og 1,0 ml tnetylamin 110 ml absolutt etanol Løsningen ble omrørt over natten ved romtemperatur Rensing ved flashkromatografi ved anvendelse av CH2C12 metanol (100 0 til 95 5) som eluenngsmiddel ga en viskøs olje som ble utgnidd med dietyleter under dannelse av et fast stoff (smp 168-170°C) 1H NMR (CDC13) 8 2,60 (dd, 1 H), 2,77 (dd, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 3,89 (dd, 2 H), 5,23 (dd, 1 H), 6,89-7,33 (m, 10 H)

Eksempel 9

5,6-mhydro-4-hydroksy-6-(4-metyluofenyl)-3-[(fenylmetyl)uo]-2H-pyran-2-on, (±)

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 4 ved anvendelse av 480 mg av 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(4-metyltiofenyl)-2H-pyran-2-on, 620 mg benzyl-p-toluentiosulfonat og 0,34 ml tnetylamin 110 ml absolutt etanol Løsningen ble omrørt 13 dager ved romtemperatur Rensing ved flashkromatografi ved anvendelse av CH2C12 metanol (100 0 til 95 5) som eluenngsmiddel ga en viskøs olje som ble utgnidd med dietyleter under dannelse av et fast stoff (smp 185-188°C) 1H NMR (CDC13) 8 2,49 (s, 3 H), 2,62 (dd, 1 H), 2,75 (dd, 1 H), 3,90 (dd, 2 H), 5,25 (dd, 1 H), 7,19-7,32 (m, 10 H)

Eksempel 10

5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(4-metylferay^ (±)

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 4 ved anvendelse av 123 mg av 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(4-metylfenyl)-2H-pyran-2-on, 170 mg benzyl-p-toluentiosulfonat og 0,90 ml tnetylamin 13 ml absolutt etanol Løsmngen ble omrørt 118 timer ved romtemperatur Råproduktet ble utgnidd med dietyleter under dannelse av et fast stoff (smp 166-167°C) 1H NMR (CDC13) 8 2,36 (s, 3 H), 2,62 (dd, 1 H), 2,77 (dd, 1 H), 3,94 (dd, 2 H), 5,25 (dd, 1 H), 7,19-7,32 (m, 10 H)

Eksempel 11

5,6-dihydro-4-hydroksy-6-[4-(l,l-dimetyletyl)fenyl]-3-[(fenylmetyl)Uo]-2H-py^

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 4 ved anvendelse av 445 mg av 5,6-dmydro-4-hydroksy-6-[4-(l,l-dimetyletyl)fenyl]-2H-pyran-2-on, 550 mg benzyl-p-toluentiosulfonat og 0,3 ml tnetylamin 110 ml absolutt etanol Løsmngen ble omrørt 13 dager ved romtemperatur Råproduktet ble utgnidd med dietyleter under dannelse av et fast stoff (smp 140-142°C) 1H NMR (CDC13) 8 1,32 (s, 9 H), 2,65 (dd, 1 H), 2,79 (dd, 1 H), 3,89 (dd, 2 H), 5,27 (dd, 1 H), 7,18-7,43 (m, 10 H)

Eksempel 12

6-(4-klorfenyl)-5,6-dihyc^-4-hydroksy-3-[(fenylmetyl)tio] (±)

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 4 ved anvendelse av 250 mg av 6-(4-klorfenyl)-5,6-dihydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on} 315 mg benzyl-p-toluentiosulfonat og 0,16 ml tnetylamin i 8 ml absolutt etanol Løsmngen ble omrørt over natten ved romtemperatur Rensing ved flashkromatografi ved anvendelse av CH2C12 metanol (100 0 til 95 5) som eluenngsmiddel ga en viskøs olje som ble utgnidd med dietyleter under dannelse av et fast stoff (smp 167-170°C) 1H NMR (CDC13) 5 2,62 (dd, 1 H), 2,74 (dd, 1 H), 3,90 (dd, 2 H), 5,21 (dd, 1 H), 7,23-7,41 (m, 10 H)

Eksempel 13

6-(3-ldorfenyl)-5,6-dm<y>dro-4-h<y>droks<y>-3-[(fen<y>Imet<y>l)tio]-2H-pyran-2-on, (±)

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 4 ved anvendelse av 300 mg av 6-(3-klorfenyl)-5,6-dihydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on, 450 mg benzyl-p-toluentiosulfonat og 1,0 ml tnetylamin 110 ml absolutt etanol Løsmngen ble omrørt over natten ved romtemperatur Rensing ved flashkromatografi ved anvendelse av CH2C12 metanol (100 0 til 95 5) som eluenngsmiddel ga en viskøs olje som ble utgnidd med dietyleter under dannelse av et fast stoff (smp 139-142°C) 1H NMR (CDC13) 8 2,64 (dd, 1 H), 2,73 (dd, 1 H), 3,89 (dd, 2 H), 5,25 (dd, 1 H), 7,18-7,41 (m, 10 H)

Eksempel 14

5,6-dmydro-3-[(2-fenyletyl)tio]-6-[4-(fenylmetoksy)fenyl]-2H-pyran-2-on,(±)

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 4 ved anvendelse av 109 mg av 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-[4-(fenylmetoksy)fenyl]-2H-pyran-2-on, 114 mg av 2-fenyletyl-p-toluentiosulfonat og 0,06 ml tnetylamin i 3 ml absolutt etanol Løsmngen ble omrørt over natten ved romtemperatur Rensing ved flashkromatografi ved anvendelse av CH2C12 metanol (100 0 til 95 5) som eluenngsmiddel ga en viskøs olje som ble utgnidd med dietyleter under dannelse av et fast stoff (smp 99-101 °C) 1H NMR (CDC13) 8 2,78 (dd, 1 H), 2,85 (dd, 1H), 2,92-3,11 (m, 4 H), 5,07 (s, 2 H), 5,30 (dd, 1 H), 6,97-7,44 (m, 14 H), 7,62 (s, 1 H)

Eksempel 15

5,6-dihydro-6-(4-metolcsyfenyl)-3-[(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-2-on,(±)

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 4 ved anvendelse av 300 mg av 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(4-metoksyfenyl)-2H-pyran-2-on, 500 mg av 2-fenyletyl-p-toluentiosulfonat og 1,0 ml tnetylamin 110 ml absolutt etanol Løsmngen ble omrørt over natten ved romtemperatur Råproduktet ble utgnidd med dietyleter under dannelse av et fast stoff (smp 112-115°C) 1H NMR (CDC13) 8 2,78 (dd, 1 H), 2,86 (dd, 1 H), 2,92-3,11 (m, 4 H), 3,81 (s, 3 H), 5,31 (dd, 1 H), 6,91-7,35 (m, 10 H)

Eksempel 16

5,6-dihydro-6-(4-metyltiofenyl)-3-[(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-2-on, (±)

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 4 ved anvendelse av 430 mg av 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(4-metyltiofenyl)-2H-pyran-2-on, 585 mg av 2-fenyletyl-p-toluentiosulfonat og 0,3 ml tnetylamin 110 ml absolutt etanol Løsningen ble omrørt i 3 dager ved romtemperatur Råproduktet ble utgnidd med dietyleter under dannelse av et fast stoff (smp 135-137°C) 1H NMR (CDC13) 8 2,48 (s, 3 H), 2,77-3,10 (m, 6 H), 5,32 (dd, 1 H), 7,16-7,33 (m, 9 H), 7,63 (s, 1 H)

Eksempel 17

5,6-dihydro-6-(4-metylfenyl)-3-[(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-2-on,(±)

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 4 ved anvendelse av 500 mg av 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(4-metylfenyl)-2H-pyran-2-on, 720 mg av 2-fenyletyl-p-toluentiosulfonat og 0,4 ml tnetylamin 112 ml absolutt etanol Løsningen ble omrørt over natten ved romtemperatur Rensing ved flashkromatografi ved anvendelse av CH2C12 metanol (100 0 til 95 5) som eluenngsmiddel ga en viskøs olje som ble utgnidd med dietyleter under dannelse av et fast stoff (smp 112-113°C) 1H NMR (CDC13) 8 2,36 (s, 3 H), (2,79 (dd, 1 H), 2,84 (dd, 1H), 2,91-3,10 (m, 4 H), 5,33 (dd, 1 H), 7,16-7,33 (m, 9 H), 7,61 (s, 1 H)

Eksempel 18

6-[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl-5,6-dihydro-3-[(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-2-on, (±)

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 4 ved anvendelse av 200 mg av 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-[l,r-bifenyl]-4-yl-2H-pyran-2-on, 300 mg av 2-fenyletyl-p-toluentiosulfonat og 1,0 ml tnetylamin 110 ml absolutt etanol Løsningen ble omrørt over natten ved romtemperatur Rensing ved flashkromatografi ved anvendelse av CH2C12 metanol (100 0 til 95 5) som eluenngsmiddel ga en viskøs olje som ble utgnidd med dietyleter under dannelse av et fast stoff (smp 130-133°C) 1H NMR (CDC13) 8 2,84-2,89 (m, 2 H), 2,96-3,12 (m, 4 H), 5,42 (dd, 1 H), 7,08-7,67 (m, 15 H)

Eksempel 19

5,6-dihydro-6-(4-(l, 1 -dimetyletyl)fenyl)-3-[(2-fenyletyl)Uo]-2H-pyran-2-on, (±)

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 4 ved anvendelse av 430 mg av 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-[4-(l,l-dimetyletyl)fenyl]-2H-pyran-2-on, 560 mg av 2-fenyletyl-p-toluentiosulfonat og 0,28 ml tnetylamin 110 ml absolutt etanol Løsningen ble omrørt 13 dager ved romtemperatur Råproduktet ble utgnidd med dietyleter under dannelse av et fast stoff (smp 130-131 °C) 1H NMR (CDC13) 5 1,31 (s, 9 H), 2,79-2,88 (m, 2 H), 2,94-3,11 (m, 4 H), 5,34 (dd, 1 H), 7,16-7,43 (m, 9 H), 7,61 (s, 1H)

Eksempel 20

6-(3-ldorfenyl)-5,6-dihydro-3-[(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-2-on, (±)

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 4 ved anvendelse av 300 mg av 6-(3-klorfenyl)-5,6-dihydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on, 500 mg av 2-fenyletyl-p-toluentiosulfonat og 1,0 ml tnetylamin 110 ml absolutt etanol Løsningen ble omrørt over natten ved romtemperatur Rensing ved flashkromatografi ved anvendelse av CH2C12 metanol (100 0 til 95 5) som eluenngsmiddel ga en viskøs olje som ble utgnidd med dietyleter under dannelse av et fast stoff (smp 99-100°C) 1H NMR (CDC13) 6 2,78-2,91 (m, 2 H), 2,97-3,13 (m, 4 H), 5,32 (dd, 1 H), 7,17-7,43 (m, 9 H), 7,62 (s, 1 H)

Eksempel 21

6-[[(l ,1 '-bifenyl)-4-yloksy]metyl]-5,6-dihydro-3-[(2-fenyIetyl)tio]-2H-pyran-2-on, (±)

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 4 ved anvendelse av 150 mg av 6-[[(l,r-bifenyl)-4-yloksy]metyl]-5,6-dihydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on, 185 mg av 2-fenyletyl-p-toluentiosulfonat og 1,0 ml tnetylamin i 5 ml absolutt etanol Løsningen ble omrørt over natten ved romtemperatur Rensing ved flashkromatografi ved anvendelse av CH2C12 metanol (100 0 til 95 5) som eluenngsmiddel ga en viskøs olje som ble utgnidd med dietyleter under dannelse av et fast stoff (smp 124-126°C)

1H NMR (CDC13) S 2,77 (dd, 1 H), 2,88 (dd, 1 H), 2,95-3,10 (m, 4 H), 4,19-4,28 (m, 2 H), 4,71-4,76 (m, 1 H), 6,96-7,56 (m, 14 H), 7,65 (s, 1 H)

Eksempel 22

6-[[(l,l'-bifenyl)-4-yl-6-butyl-5,6-dihydro-4-hydroksy-3-[(2-fenyleryl)tio]-2H-pyran-2-on,

(<±>)

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 4 ved anvendelse av 0,388 mmol av 6-[[(l,r-bifenyl)-4-yl-6-butyl-5,6-dihydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on, 5 ml absolutt EtOH, 0,407 mmol av 2-fenyletyl-p-toluentiosulfonat 13 ml absolutt EtOH og 0,426 mmol tnetylamin 12 ml absolutt EtOH Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur over natten Produktet ble flashkromatografert (CH2C12 MeOH 99 1) under dannelse av et fast stoff som ble omkrystallisert fra etylacetat dietyleter (smp 100-104°C) 1H NMR (CDC13) 8 0,86 (t, 3 H), 1,15-1,5 (m, 4 H), 1,9-2,1 (m, 2 H), 2,2-2,5 (m, 2 H), 2,5-2,8 (m, 2 H), 3,2 (ABq, 2 H), 6,8-6,9 (m, 2 H), 7,1-7,2 (m, 3 H), 7,3-7,7 (m, 9 H)

Eksempel 23

4-[2,3-dmydro-4-hyb^oksy-6-o^ (±)

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 4 ved anvendelse av 250 mg av 4-[2,3-dihydro-4-hydroksy-6-okso-2H-pyran-2-yl]benzonitnl> 385 mg benzyl-p-toluentiosulfonat og 1,0 ml tnetylamin 110 ml absolutt etanol Løsmngen ble omrørt over natten ved romtemperatur Rensing ved flashkromatografi ved anvendelse av CH2C12 metanol (100 0 til 95 5) som eluenngsmiddel ga en viskøs olje som ble utgmdd med dietyleter under dannelse av et fast stoff (smp 148-151 °C) 1H NMR (CDC13) 8 2,66-2,75 (m, 2 H), 3,91 (dd, 2 H), 5,33 (dd, 1 H), 7,20-7,72 (m, 10 H)

Eksempel 24

6-(4-tnfluormetylfenyl)-5,6-dihydro-4-hydroksy-3 - [(fenylmetyl)tio] -2H-pyran-2-on, (±)

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 4 ved anvendelse av 211 mg av 6-(4-tnfIuormetylfenyl)-5,6-dihydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on, 273 mg benzyl-p-toluentiosulfonat og 1,0 ml tnetylamin 110 ml absolutt etanol Løsmngen ble omrørt over natten ved romtemperatur Rensing ved flashkromatografi ved anvendelse av CH2C12 metanol (100 0 til 95 5) som eluenngsmiddel ga en viskøs olje som ble utgmdd med dietyleter under dannelse av et fast stoff (smp 183-186°C) 1H NMR (CDC13) 8 2,65-2,77 (m, 2 H), 3,92 (d, 2 H), 5,35 (dd, 1 H), 7,19-7,68 (m, 10 H)

Eksempel 25

6-(3,5-diklorfenyl)-5,6-dihydro-4-hydroksy-3 -[(fenylmetyl)tio] -2H-pyran-2-on, (±)

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 4 ved anvendelse av 250 mg av 6-(3,5-mldorfenyl)-5,6-dihydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on, 320 mg benzyl-p-toluentiosulfonat og 1,0 ml tnetylamin 110 ml absolutt etanol Løsmngen ble omrørt over natten ved romtemperatur Rensing ved flashkromatografi ved anvendelse av CH2C12 metanol (100 0 til 95 5) som eluenngsmiddel ga en viskøs olje som ble utgmdd med dietyleter under dannelse av et fast stoff (smp 147- 149°C) 1H NMR (CDC13) 8 2,61-2,74 (m, 2 H), 3,90 (dd, 2 H), 5,21 (dd, 1 H), 7,18-7,36 (m, 9 H)

Eksempel 26

6-(pentafluorfenyl)-5,6-dihydro-4-hydroksy-3 -[(fenylmetyl)tio] -2H-pyran-2-on, (±)

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 4 ved anvendelse av 226 mg av 6-(pentafluorfenyl)-5,6-dihydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on, 269 mg benzyl-p-toluentiosulfonat og 1,0 ml tnetylamin 110 ml absolutt etanol Løsmngen ble omrørt over natten ved romtemperatur Rensing ved flashkromatografi ved anvendelse av CH2C12 metanol (100 0 til 95 5) som eluenngsmiddel ga en viskøs olje som ble utgnidd med dietyleter under dannelse av et fast stoff (smp 113-115X) 1HNMR(CDC13)8 2,50 (dd, 1 H), 3,14 (dd, 1 H), 3,90 (dd, 2 H), 5,57 (dd, 1 H), 7,19-7,365 (m, 6 H)

Eksempel 27

5,6-dihydro^-hydroksy-6-(3-metylfenyl)-3-[(2-fenyletyl)uol-2H-pyran-2-on, ( ±)

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 4 ved anvendelse av 300 mg av 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(3-metylfenyl)-2H-pyran-2-on, 515 mg av 2-fenyletyl-p-toluentiosulfonat og 1,0 ml tnetylamin 110 ml absolutt etanol Løsmngen ble omrørt over natten ved romtemperatur Rensing ved flashkromatografi ved anvendelse av CH2C12 metanol (100 0 til 95 5) som eluenngsmiddel ga en viskøs olje som ble utgmdd med dietyleter under dannelse av et fast stoff (smp 81 -83°C) 1H NMR (CDC13) 8 2,38 (s, 3 H), 2,78 -3,10 (m, 6 H), 5,35 (dd, 1 H), 7,17-7,34 (m, 9 H), 7,61 (s, 1 H)

Eksempel 28

6-(2-ldorfenyl)-5,6-mhydro-4-hydroksy-3-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-2-o (±)

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 4 ved anvendelse av 200 mg av 6-(2-klorfenyl)-5,6-dihydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on, 300 mg benzyl-p-toluentiosulfonat og 1,0 ml tnetylamin 110 ml absolutt etanol Løsmngen ble omrørt over natten ved romtemperatur Rensing ved flashkromatografi ved anvendelse av CH2C12 metanol (100 0 til 95 5) som eluenngsmiddel ga en viskøs olje som ble utgmdd med dietyleter under dannelse av et fast stoff (smp 89-91°C) 1H NMR (CDCI3) 8 2,58 (dd, 1 H), 2,80 (dd, 1 H), 3,92 (dd, 2 H), 5,64 (dd, 1 H), 7,20-7,67 (m, 10 H)

Eksempel 29

6-butyl-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-3-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-2-on, (±)

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 4 ved anvendelse av 400 mg av 6-butyl-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyI-2H-pyran-2-on, 540 mg benzyl-p-toluentiosulfonat og 1,0 ml tnetylamin 110 ml absolutt etanol Løsningen ble omrørt over natten ved romtemperatur Rensing ved flashkromatografi ved anvendelse av CH2C12 metanol (100 0 til 95 5) som eluenngsmiddel ga en viskøs olje 1H NMR (CDC13) 8 0,82 (t, 3 H), 1,0-1,4 (m, 4 H), 1,83-1,99 (m, 2 H), 2,97 (dd, 2 H), 3,63 (dd, 2 H), 6,83-7,41 (m, 11 H)

Eksempel 30

6-[l,l'-bifenyl]-4-yl-6-butyl-5,6^ihyd

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 4 ved anvendelse av 0,388 mmol av 6-[l,r-bifenyl]-4-yl-6-butyl-5,6-dihydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on, 5 ml absolutt EtOH, 0,407 mmol benzyl-p-toluentiosulfonat i 3 ml absolutt EtOH og 0,426 mmol tnetylamin 12 ml absolutt EtOH Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur over natten Produktet ble flashkromatografert (CH2C12 MeOH 99 1) under dannelse av et fast stoff (smp 45-52°C) 1H NMR (CDC13) 8 0,85 (t, 3 H), 1,15-1,7 (m, 5 H), 1,9-2,1 (m, 2 H), 3,0 (ABq, 2 H), 3,5 (d, 1 H), 3,7 (d, 1 H), 6,8-6,9 (m, 2 H), 7,0-7,7

(m, 12 H)

Eksempel 31

5,6-dmydro-4-hydroksy-6-fenyl-3-[(fenylmetyl)tio]-6-propyl-2H-pyran-2-on, (±)

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 4 ved anvendelse av 1,08 mmol av 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-6-propyl-2H-pyran-2-on, 5 ml absolutt EtOH, 1,29 mmol benzyl-p-toluentiosulfonat 110 ml absolutt EtOH og 1,51 mmol tnetylamin i 5 ml absolutt EtOH Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur over natten Produktet ble flashkromatografert (heksan etylacetat 75 25) under dannelse av en viskøs olje 1H NMR (CDC13) 8 0,83 (t, 3 H), 1,0-1,2 (m, 1 H), 1,3-1,5 (m, 1 H), 1,8-2,0 (m, 2 H), 2,97 (ABq, 2 H), 3,5 (d, 1 H), 3,7 (d, 1 H), 6,8-6,9 (m, 2 H), 7,0-7,5 (m, 9 H)

Eksempel 32

5,6-dihydor-4-hydroksy-6-fenyl-3-[(2-fenyletyl)tio]-6-propyl-2H-pyran-2-on, (±)

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 4 ved anvendelse av 1,08 mmol av 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-6-propyl-2H-pyran-2-on, 5 ml absolutt EtOH, 1,29 mmol av 2-fenyletyl-p-toluentiosulfonat 110 ml absolutt EtOH og 1,51 mmol tnetylamin 15 ml absolutt EtOH Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur over natten -Produktet ble flashkromatografert (heksan etylacetat 60 40) under dannelse av en viskøs olje 1H NMR (CDC13) 8 0,85 (t, 3 H), 1,1-1,3 (m, 1 H), 1,3-1,5 (m, 1 H), 1,8-2,0 (m, 2 H), 2,2-2,3 (m, 1 H), 2,3-2,5 (m, 1 H), 2,6-2,8 (m, 2 H), 3,1 (ABq, 2 H), 6,9 (d, 2 H), 7,1-7,5 (m, 9 H)

Eksempel 33

5,6-dihydro-4-hydroksy-6-pentyl-6-fenyl-3-[(fenylmetyl)uo]-2H-pyran-2-on, (±)

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 4 ved anvendelse av 0,96 mmol av 5,6-dihydro-6-pentyl-6-fenyl-2H-pyran-2-on, 5 ml absolutt EtOH, 1,05 mmol benzyl-p-toluentiosulfonat 110 ml absolutt EtOH og 1,05 mmol tnetylamin i 5 ml absolutt EtOH Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur over natten Produktet ble flashkromatografert (heksan etylacetat 75 25) under dannelse av en viskøs olje 1H NMR (CDC13) 8 0,81 (t, 3 H), 1,0-1,4 (m, 6 H), 1,8-2,0 (m, 2 H), 2,97 (ABq, 2 H), 3,5 (d, 1 H), 3,7 (d, 1 H), 6,8-6,9 (m, 2 H), 7,0-7,4 (m, 9 H)

Eksempel 34

5,6-dihydro-4-hydroksy-6-pentyl-6-fenyl-3-[(2-fenyl^

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 4 ved anvendelse av 0,96 mmol av 5,6-dihydro-6-pentyl-6-fenyl-2H-pyran-2-on, 5 ml absolutt EtOH, 1,05 mmol av 2-fenetyl-p-toluentiosulfonat 110 ml absolutt EtOH og 1,05 mmol tnetylamin i 5 ml absolutt EtOH Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur over natten Produktet ble flashkromatografert (heksan etylacetat 70 30) under dannelse av en viskøs olje 1H NMR (CDCI3) 8 0,82 (t, 3 H), 1,0-1,4 (m, 6 H), 1,8-2,0 (m, 2 H), 2,2-2,3 (m, 1 H), 2,3-2,5 (m, 1 H), 2,6-2,8 (m, 2H) 3,13 (ABq, 2 H), 6,8-6,9 (m, 2 H), 7,1-7,5 (m, 9 H)

Eksempel 35

5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(3-metylbutyl)-6-fenyl-3-[(fenylmetyl)tto]-2H-pyr^ (±)

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 4 ved anvendelse av 0,96 mmol av 5,6-dmydro-6-(3-metylbutyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-on, 5 ml absolutt EtOH, 1,05 mmol benzyl-p-toluentiosulfonat 110 ml absolutt EtOH og 1,15 mmol tnetylamin i 5 ml absolutt EtOH Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur over natten Produktet ble flashkrornatografert (heksan etylacetat 80 20) under dannelse av en viskøs olje 1H NMR (CDC13) 8 0,80 (d,d 6 H), 0,9-1,1 (m, 1 H), 1,2-1,3 (m, 1 H), 1,3-1,5 (m, 1 H), 1,8-2,0 (m, 2 H), 2,97 (ABq, 2 H), 3,5 (d, 1 H), 3,7 (d, 1 H), 6,8-6,9 (rn, 2 H), 7,0-7,4

(m,9H)

Eksempel 36

5,6-dihydko-4-hydroksy-6-(3-merylbutyl>^

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 4 ved anvendelse av 0,96 mmol av 5,6-dihydro-6-(3-metylbutyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-on, 5 ml absolutt EtOH, 1,05 mmol av 2-fenyletyl-p-toluentiosulfonati 10 ml absolutt EtOH og 1,05 mmol tnetylamin 15 ml absolutt EtOH Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur over natten Produktet ble flashkromatografert (heksan etylacetat 80 20) under dannelse av en viskøs olje 1H NMR (CDC13) 8 0,80 (d, d, 6 H), 1,0-1,15 (m, 1 H), 1,2-1,3 (m, 1 H), 1,4-1,5 (m, 1 H), 1,9-2,0 (m, 2 H), 2,2-2,3 (m, 1 H), 2,3-2,5 (m, 1 H), 2,6-2,8 (m, 2 H), 3,15 (ABq, 2 H), 6,8-6,9 (m, 2 H), 7,1-7,5 (m, 9 H)

Eksempel 37

5,6-dihydro-4-hydroksy-6,6-difenyl-3-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-2-on

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 4 ved anvendelse av 0,94 mmol av 5,6-dihydro-4-hydroksy-6,6-difenyl-2H-pyran-2-on, 5 ml absolutt EtOH, 1,13 mmol benzyl-p-toluentiosulfonat 110 ml absolutt EtOH og 1,31 mmol tnetylamin i 5 ml absolutt EtOH Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur over natten Produktet ble flashkromatografert (CH2C12 MeOH 100 0-98 2) under dannelse av et fast stoff (smp 44-47,5°C) 1H NMR (CDC13) 5 3,34 (s, 2 H), 3,63 (s, 2 H), 6,8-6,9 (m, 2 H), 7,1-7,5 (m, 14 H)

Eksempel 38

5,6-mhydor-4-hydroksy-6,6-difenyl-3-[(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-2-on

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 4 ved anvendelse av 0,94 mmol av 5,6-dihydro-4-hydroksy-6,6-difenyI-2H-pyran-2-on, 5 ml absolutt EtOH, 1,13 mmol av 2-fenyletyl-p-toluentiosulfonat 110 ml absolutt EtOH og 1,31 mmol tnetylamin 15 ml absolutt EtOH Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur over natten Det faste produktet ble utgmdd fra dietyleter under dannelse av et fast stoff (smp 153-154,5°C) 1H NMR (CDC13) 8 2,3 (t, 2 H), 2,6 (t, 2 H), 3,49 (s, 2 H), 6,8-6,9 (m, 2 H), 7,1-7,6 (m, 14 H)

Eksempel 39

5,6-d^<y>dro-4-h<y>droks<y->6-fen<y>l-6-(2-fen<y>let<y>l)-3-[(fen<y>lmet<y>l)tio]-2H-pyran-2-on, (±)

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 4 ved anvendelse av 0,85 mmol av 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-on, 5 ml absolutt EtOH, 1,02 mmol benzyl-p-toluentiosulfonat 110 ml absolutt EtOH og 1,19 mmol tnetylamin 15 ml absolutt EtOH Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur over natten Produktet ble flashkromatografert (heksan etylacetat 80 20) under dannelse av en viskøs olje 1H NMR (CDC13) 8 2,1-2,4 (m, 3 H), 2,7-2,8 (m, 1 H), 3,0 (ABq, 2 H), 3,5 (d, 1 H), 3,8 (d, 1 H), 6,8-6,9 (m, 2 H), 7,0-7,5 (m, 14 H)

Eksempel 40

5,6-mhydro-4-hydrolcsy-6-fenyl-6-(2-fenyletyl>3-[(2-fenyletyl)tio]

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 4 ved anvendelse av 0,85 mmol av 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-on, 5 ml absolutt EtOH, 1,02 mmol av 2-fenyletyl-p-toluentiosulfonat 110 ml absolutt EtOH og 1,19 mmol tnetylamin 15 ml absolutt EtOH Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur over natten Det faste produkt ble utgmdd fra eter under dannelse av et fast stoff (smp 56-58°C) 1H NMR (CDC13) 8 2,2-2,5 (m, 5 H), 2,6-2,8 (m, 3 H), 3,2 (ABq, 2 H), 6,8-6,9 (m, 2 H), 7,0-7,5 (m, 14 H)

Eksempel 41

5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-3-[(2-fenyletyl)tio]-2(l H)-pyndinon, (±)

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 4 ved anvendelse av 105 mg av 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-2(lH)-pyndinon, 175 mg av 2-fenyletyl-p-toluentiosulfonat og 0,1 ml tnetylamin i 5 ml absolutt etanol Løsningen ble omrørt over natten ved romtemperatur Rensing ved flashkromatografi ved anvendelse av CH2C12 metanol (100 0 til 97 3) som eluenngsmiddel ga en viskøs olje som ble utgnidd med dietyleter under dannelse av et fast stoff (smp 111 -113°C) 1H NMR (CDC13) 6 2,80-3,03 (m, 6 H), 4,70 (t, 1 H), 5,75 (s, 1 H), 7,16-7,40 (m, 11 H)

Eksempel 42

5,6-dmydro-4-hydroksy-6-fenoksymetyl-6-fenyl-3-[(fenyImetyl)tio]-2H-pyran-2-on, (±)

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 4 ved anvendelse av 200 mg av 5,6-dihydro-4-hydrolcsy-6-fenoksymetyl-6-fenyl-2H-pyran-2-on, 210 mg benzyl-p-toluentiosulfonat og 0,125 ml tnetylamin 15 ml absolutt etanol Løsmngen ble omrørt over natten ved romtemperatur Rensing ved flashkromatografi ved anvendelse av CH2C12 metanol (100 0 til 95 5) som eluenngsmiddel ga et fast stoff (smp 161-163°C) 1H NMR (CDC13) 8 3,10 (d, 1 H), 3,52 (d, 1 H), 3,54 (d, 1 H), 3,75 (d, 1 H), 3.97 (d, 1 H), 4,23 (d, 1 H), 6,84-7,52 (m, 16 H)

Eksempel 43

6-[2-(benzo[l,3]moksol-5-yl)etyl]-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-3-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-2-on, (±)

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 4 ved anvendelse av 165 mg av 6-[2-(benzo[l,3]dioksol-5-yl)etyl]-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on, 150 mg benzyl-p-toluentiosulfonat og 0,075 ml tnetylamin i 5 ml absolutt etanol Løsningen ble omrørt over natten ved romtemperatur Rensing ved flashkromatografi ved anvendelse av CH2C12 metanol (100 0 til 95 5) som eluenngsmiddel ga et fast stoff (smp 45-50°C) 1H NMR (CDC13) 8 2,08-2,30 (m, 3 H), 2,62-2,71 (m, 1 H), 2.98 (dd, 2 H), 3,53 (d, 1 H), 3,76 (d, 1 H), 5,89 (s, 2 H), 6,50-5,86 (m, 5 H), 7,06-7,26 (m, 4 H), 7,33-7,44 (m, 5 H)

Eksempel 44

6-[2-(3,4-dildorfenyl)etyl]-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-3-[(fenylmetyl)tio]-2H-py^ on,(±)

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 4 ved anvendelse av 365 mg av 6-[2-(3,4-diklorfenyl)etyl]-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on, 310 mg benzyl-p-toluentiosulfonat og 0,15 ml tnetylamin 15 ml absolutt etanol Løsmngen ble omrørt over natten ved romtemperatur Rensing ved flashkromatografi ved anvendelse av CH2C12 metanol (100 0 til 95 5) som eluenngsmiddel ga et fast stoff (smp 43-50°C) 1H NMR (CDC13) 8 2,07-2,16 (m, 1 H), 2,21-2,28 (m, 2 H), 2,71-2,77 (m, 1 H), 2,99 (dd, 2 H), 3,54 (d, 1 H), 3,78 (d, 1 H), 6,84-6,91 (m, 3 H), 7,10-7,45

(m, 11 H)

Eksempel 45

6-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-3-[(fen^

(<±>)

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 4 ved anvendelse av 312 mg av 6-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on, 310 mg ben2yl-p-toluentiosulfonat og 0,15 ml tnetylamin i 5 ml absolutt etanol Løsmngen ble omrørt over natten ved romtemperatur Rensmg ved flashkromatografi ved anvendelse av CH2C12 metanol (100 0 til 95 5) som eluenngsmiddel ga et fast stoff (smp 86-90°C) 1H NMR (CDC13) 8 2,08-2,35 (m, 3 H), 2,70-2,77 (m, 1 H), 2,99 (dd, 2 H), 3,54 (d, 1 H), 3,77 (d, 1 H), 6,85-7,44 (m, 15 H)

Eksempel 46

5,6-dihydrcK6-heksyl-4-hydroksy-6-fenyl-3-[(fenylmetyl)Uo]-2H-pyra^

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 4 ved anvendelse av 0,91 mmol av 5,6-dihydro-6-heksyl-4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (±), 5 ml absolutt EtOH, 1,1 mmol benzyl-p-toluentiosulfonat 15 ml absolutt EtOH og 1,27 mmol tnetylamin 15 ml absolutt EtOH Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur over natten Produktet ble flashkromatografert ved anvendelse av CH2C12 MeOH 99,5 0,5) under dannelse av en viskøs gummi 1H NMR (CDC13) 8 0,81 (t, 3 H), 1,0-1,4 (m, 8 H), 1,8-2,0 (m, 2 H), 2,97 (ABq, 2 H), 3,5 (d, 1 H), 3,7 (d, 1 H), 6,8-6,9 (m, 2 H), 7,0-7,4 (m, 9 H)

Eksempel 47

5,6-dihydro-6-heksyl-4-hydroksy-6-fenyl-3-[(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-2-on(±)

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 4 ved anvendelse av 0,91 mmol av 5,6-dihydro-6-heksyl-4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (±), 5 ml absolutt EtOH, 1,09 mmol fenetyl-p-toluentiosulfonat i 5 ml absolutt EtOH og 1,27 mmol tnetylamin i 5 ml absolutt EtOH Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur over natten Produktet ble flashkromatografert ved anvendelse av CH2C12 MeOH 99,75 0,25-99 1) under dannelse av en viskøs gummi 1H NMR (CDC13) 8 2,2-2,3 (m, 1 H), 2,3-2,5 (m, 1 H), 2,6,2,8 (m, 2 H), 3,13 (ABq, 2 H), 6,9 (dd, 2 H), 7,1-7,5 (m, 8 H)

Eksempel 48

5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(4-m

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 4 ved anvendelse av 1 mmol av 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(4-metylpentyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-on (±), 5 ml absolutt EtOH, 1,2 mmol benzyl-p-toluentiosulfonat i 5 ml absolutt EtOH og 4 mmol NaHC03 15 ml absolutt EtOH Reaksjonen ble oppvarmet til 50°C 11,5 timer og deretter omrørt ved romtemperatur over natten Produktet ble flashkromatografert ved anvendelse av CH2C12 MeOH 100 0-99 1) under dannelse av en viskøs gummi 1H NMR (CDC13) 8 0,78 (d, 6 H), 1,0-1,5 (m, 5 H), 1,8-2,0 (m, 2 H), 2,97 (ABq, 2 H), 3,5 (d, 1 H), 3,7 (d, 1 H), 6,8-6,9 (m, 2 H), 7,0-7,4 (m, 9 H)

Eksempel 49

5,6-dihydor-4-hydroksy-6-(4-metylpentyl)-^^

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 4 ved anvendelse av 1 mmol av 5,6-dmydro-4-hydroksy-6-(4-metylpentyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-on (±), 5 ml absolutt EtOH, 1,2 mmol fenetyl-p-toluentiosulfonat i 5 ml absolutt EtOH og 1,4 mmol tnetylamin 15 ml absolutt EtOH Reaksjonen ble omrørt 12 timer ved 50°C Produktet ble flashkromatografert ved anvendelse av heksan etylacetat (80 20) under dannelse av en viskøs gummi 1H NMR (CDC13) 8 0,79 (d, 6 H), 1,0-1,5 (m, 5 H), 1,8-2,0 (m, 2 H), 2,2-2,3 (m, 1 H), 2,3-2,5 (m, 1 H), 2,6-2,8 (m, 2 H), 3,14 (ABq, 2 H), 6,9 (d, 2 H), 7,1-7,5 (m, 8 H)

Eksempel 50

6-cyklopenrylmetyl-5,6-mhydro-4-hydroksy-6-fenyl-3-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-2-on(±)

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 4 ved anvendelse av 1 mmol av 6-cyklorjentylmetyl-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (±), 5 ml absolutt EtOH, 1,2 mmol benzyl-p-toluentiosulfonat i 5 ml absolutt EtOH og 4 mmol NaHC03 15 ml absolutt EtOH Reaksjonen ble oppvarmet til 120°C 115 min Produktet ble flashkromatografert ved anvendelse av heksan etylacetat (75 25) og deretter CH2C12 MeOH (99,5 0,5) under dannelse av en viskøs gummi 1H NMR (CDC13) 8 0,8-1,0 (m, 1 H), 1,0-1,2 (m, 1 H), 1,3-1,6 (m, 5 H), 1,6-1,8 (m, 2 H), 1,97 (dd, 1 H), 2,07 (dd, 1 H), 2,97 (ABq, 2 H), 3,5 (d, 1 H), 3,7 (d, 1 H), 6,8-6,9 (m, 2 H), 7,0-7,4 (m, 9 H)

Eksempel 51

6-cyklorjentyImetyl-5,6-whyclro-4-hydroksy-6^

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 4 ved anvendelse av 1 mmol av 6-cyklopentylmetyl-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (±), 5 ml absolutt EtOH, 1,2 mmol fenetyl-p-toluentiosulfonat 15 ml absolutt EtOH og 1,4 mmol tnetylamin i 5 ml absolutt EtOH Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur 12 dager Produktet ble flashkromatografert ved anvendelse av heksan etylacetat (75 25-60 40) under dannelse av en viskøs gummi 1H NMR (DMSO-d6) 8 0,8-1,0 (m, 1 H), 1,0-1,1 (m, 1 H), 1,2-1,8 (m, 7 H), 1,9-2,1 (m, 2 H), 2,3 (t, 2 H), 2,5-2,6 (m, 2 H), 3,25 (s, 2 H), 6,95 (d,2H),7,l-7,4(m,8H)

Eksempel 52

3,4-dihydor-4'-hydroksy-5'-[(fenylm^

(<±>)

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 4 ved anvendelse av 1,1 mmol av 3,4-dihydro-4,-hydroksy-spiro[naftalen-l(2H),2'-[2H]pyran]-6'(3'H)-on (±), 5 ml absolutt EtOH, 1,3 mmol benzyl-p-toluentiosulfonat 15 ml absolutt EtOH og 1,5 mmol tnetylamin i 5 ml absolutt EtOH Reaksjonen ble omrørt over natten ved romtemperatur Produktet ble flashkromatografert ved anvendelse av heksan etylacetat (90 10-60 40) og deretter utgmdd fra eter under dannelse av et fast stoff (smp 143-145°C) 1HNMR (CDC13) 8 1,5-1,8 (m, 2 H), 1,8-2,1 (m, 2 H), 2,6 (d, 1 H), 2,7-2,9 (m, 2 H), 3,0 (dd, 1 H), 3,9 (ABq, 2 H), 7,0-7,2 (m, 1 H), 7,2-7,4 (m, 7 H), 7,4-7,5 (m, 1 H)

Eksempel 53

3,4-mhydro-4'-hyclroksy-5,-[(2-fenyletyl)Uo]-spiro[naftaIen-I(2H),2'-p

(<±>)

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 4 ved anvendelse av 1,1 mmol av 3,4-dihydro-4'-hydroksy-spm>[naftalen-l(2H),2,-[2H]pyran]-6'(3'H)-on (±), 5 ml absolutt EtOH, 1,3 mmol fenetyl-p-toluentiosulfonat 15 ml absolutt EtOH og 1,5 mmol tnetylamin 15 ml absolutt EtOH Reaksjonen ble omrørt over natten ved romtemperatur Produktet ble flashkromatografert ved anvendelse av CH2C12 MeOH (100 0-98 2) under dannelse av et fast stoff som ble omkrystallisert fra CH2C12 dietyleter under dannelse av et fast stoff (smp 125-126,5°C) 1H NMR (CDC13) 8 1,6-1,9 (m, 1 H), 1,9-2,1 (m, 1 H), 2,1-2,3 (m, 2 H), 2,7-3,3 (m, 8 H), 7,1-7,4 (m, 7 H), 7,5-7,7 (m, 2 H)

Eksempel 54

3-(3,6-dmydro-4-hydroksy-6-okso-2-fenyl-5-[(2-fenyletyl)Uo]-2H-pyran-2-yl)propansyre

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 4 ved anvendelse av 0,95 mmol av 3-(3,6-dihydro-4-hydroksy-6-okso-2-fenyl-2H-pyran-2-yl)-propansyre (±), 5 ml absolutt EtOH, 1,1 mmol fenetyl-p-toluentiosulfonat i 5 ml absolutt EtOH og 2,3 mmol tnetylamin i 5 ml absolutt EtOH Reaksjonen ble oppvarmet med tilbakeløp 12 timer Produktet ble flashkromatografert ved anvendelse av

CH2C12 MeOH MeC02H (95 5 0,05) under dannelse av et fast stoff som ble omkrystallisert fra etylacetat (smp 150,5-152°C) 1H NMR (CDC13) 8 2,1-2,9 (m, 8 H), 3,15 (ABq, 2 H), 6,9 (d, 2 H), 7,1-7,4 (m, 8 H)

Eksempel 55

4- (3,6-dihydro^-hydroksy-6-okso-2-fenyl-5-[(2-fenyle^

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 4 ved anvendelse av 1,8 mmol av 4-(3,6-dihydro-4-hydroksy-6-okso-2-fenyl-2H-pyran-2-yl)-smørsyre (±), 5 ml absolutt EtOH, 2,1 mmol fenetyl-p-toluentiosulfonat 15 ml absolutt EtOH og 4,3 mmol tnetylamin 15 ml absolutt EtOH Reaksjonen ble oppvarmet med tilbakeløp 13 timer Produktet ble flashkromatografert ved anvendelse av CH2C12 MeOH MeC02H (95 5 0,05) under dannelse av et amorft fast stoff 1H NMR (CDC13) 8 1,4-1,6 (m, 1 H), 1,6-1,8 (m, 1 H), 1,9-2,1 (m, 2 H), 2,2-2,4 (m, 3 H), 2,4-2,5 (m, 1 H), 2,6-2,8 (m, 2 H), 3,15 (ABq, 2 H), 6,9 (d, 2 H), 7,1-7,5 (m, 8 H)

Eksempel 56

5- (3,6-dihydro-4-hydrolcsy-6-okso-2-fenyl-5-[(2-fen^

(<±>)

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 4 ved anvendelse av 1,8 mmol av 5-(3,6-dihydro-4-hydroksy-6-okso-2-fenyl-2H-pyran-2-yl)-pentansyre (±), 10 ml absolutt EtOH, 2,2 mmol fenetyl-p-toluentiosulfonat 110 ml absolutt EtOH og 4,3 mmol tnetylamin 110 ml absolutt EtOH Reaksjonen ble oppvarmet med tilbakeløp i 3 timer Produktet ble flashkromatografert ved anvendelse av CH2C12 MeOH MeC02H (95 1 0,05) under dannelse av et fast stoff (smp 113-119,5°C) 1HNMR(CDC13) 8 0,8-1,1 (m, 1 H), 1,1-1,3 (m, 1 H), 1,3-1,5 (m, 2 H), 1,8-2,0 (m, 2 H), 2,1 (t, 2 H), 2,2 (t, 2 H), 2,5-2,8 (m, 2 H), 3,2 (ABq, 2 H), 6,9 (d, 2 H), 7,1-7,4 (m, 8 H), ll,5(bs,lH), 11,9 (bs, 1H)

Eksempel 57

5,6-dmydro-4~hydroksy-6-fenyl-3-[(2-fenyletyl)tio]-6-r^din-4-yl-2H-pyran-2-on(±)

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 4 ved anvendelse av 0,47 mmol av 5,6-dihydro-4-hydrolcsy-6-fenyl-6-pyridin-4-yl-2H-pyran-2-on (±), 0,56 mmol fenetyl-p-toluentiosulfonat 15 ml absolutt EtOH, 2 mmol NaHC03, og 0,65 mmol tnetylamin 15 ml absolutt EtOH Reaksjonen ble omrørt over natten ved romtemperatur Det faste produkt ble gnidd ut fra etylacetat (smp 203-205°C) 1HNMR (DMSO-d6) 8 2,1 (t, 2 H), 2,5 (t, 2 H), 3,7 (ABq, 2 H), 6,9 (d, 2 H), 7,1-7,6 (m, 10 H), 8,6

(d,2H)

Eksempel 58

5,6-dihyoVo-4-hydroksy-6-[(m 2-on (±)

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 4 ved anvendelse av 0,55 mmol av 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-[(metyIfenylammo)metyl]-6-fenyl-2H-pyran-2-on (±), 0,61 mmol fenetyl-p-toluentiosulfonat 15 ml absolutt EtOH, 2,2 mmol NaHC03, og 0,61 mmol tnetylamin 15 ml absolutt EtOH Reaksjonen ble omrørt over natten ved romtemperatur og deretter 12 timer ved 50°C Det faste produkt ble flashkromatografert ved anvendeles av CH2C12 MeOH (99 1) under dannelse av et fast stoff (smp 48-57°C) 1H NMR (CDC13) 8 2,2-2,3 (m, 1 H), 2,3-2,5 (m, 1 H), 2,6-2,8 (m, 2 H), 3,08 (s, 3 H), 3,15 (d, 1 H), 3,35 (d, 1 H), 3,7 (ABq, 2 H), 6,7-6,9 (m, 3 H), 7,1-7,6 (m, 12 H)

Eksempel 59

4-(3,6-dihydro-4-hydrolcsy-6-okso-2-fenyl-5-[(fe^ (±)

Til en 50 ml reaksjonskolbe ble tilsatt 0,75 mmol av 4-(3,6-dihydro-4-hydroksy-6-okso-2-fenyl-2H-pyran-2-yl)propansyre (±), 1,5 mmol av 4-metylmorfolin og 7,5 ml CH2C12 Reaksjonen ble avkjølt til 0°C og 1,5 mmol metylklorformiat 13,5 ml CH2C12 ble tilsatt Reaksjonen ble omrørt ved 0°C 12 timer Ammoniakk ble boblet mn i beholderen 110-15 mm, og reaksjonen fikk omrønng 130 min ved 0°C og deretter 11,5 timer ved romtemperatur Reaksjonen ble helt over i etylacetat og IN HC1, det vandige sj ikt ekstrahert med 2x etylacetat, tørket over MgS04, og konsentrert Den rå reaksjonsblanding ble flashkromatografert ved anvendelse av CH2C12 MeOH MeC02H (98 2 0,05) under dannelse av 4-(3,6-dihydro-4-hydroksy-6-okso-2-fenyl-2H-pyran-2-yl)butyramid (±) som et fast stoff (smp 51-54°C) 1H NMR (DMSO-d6) 8 1,0-1,2 (m, 1 H), 1,3-1,6 (m, 1 H), 1,8-2,0 (m, 4 H), 2,9 (ABq, 2 H), 4,8 (s, 1 H), 6,6 (s, 1 H), 7,2 (s, 1 H), 7,2-7,5 (m, 5 H), 11,4 (bs, 1H)

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 4 ved anvendelse av 0,42 mmol av 4-(3,6-dihydro-4-hydroksy-6-okso-2-fenyl-2H-pyran-2-yl)-butyramid (±), 5 ml absolutt EtOH, 0,58 mmol benzyl-p-toluentiosulfonat i 5 ml absolutt EtOH, 1,67 mmol NaHC03, og 0,42 mmol tnetylamin 15 ml absolutt EtOH Reaksjonen ble omrørt over natten ved romtemperatur Produktet ble flashkromatografert ved anvendeles av CH2C12 MeOH (90 10) under dannelse av den ønskede forbindelse som et fast stoff (smp 47,5-53°C) 1H NMR (DMSO-d6) 8 1,0-1,3 (m, 1 H), 1,3-1,6 (m, 1 H), 1,7-2,1 (m, 4 H), 3,1 (s, 2 H), 3,5 (ABq, 2 H) 6,7 (s, 1 H), 7,0-7,5 (m, 11 H), 11,4 (s, 1 H)

Eksempel 60

5-(3,6-dihydro-4-hydroksy-6-okso-2-fenyl-5-[(2-fenyletyl)tio] amid (±)

Til en 50 ml reaksjonskolbe ble tilsatt 1,2 mmol av 5-(3,6-dihydro-4-hydroksy-6-okso-2-fenyl-2H-pyran-2-yl)pentansyre (±), 2,4 mmol av 4-metylmorfolin og 10 ml CH2C12 Reaksjonen ble avkjølt til 0°C, og 2,4 mmol metylklorformiat i 3 ml CH2C12 ble tilsatt Reaksjonen ble omrørt ved 0°C i 2 tuner Ammoniakk ble boblet inn i beholderen i 10-15 mm, og reaksjonen fikk omrøring 130 min ved 0°C Reaksjonen ble helt over i etylacetat og IN HC1, det vandige sjikt ekstrahert med etylacetat, tørket over MgS04, og konsentrert Det rå faste stoff ble utgnidd ved anvendelse av CH2C12 under dannelse av 5-(3,6-dmydro-4-hydroksy-6-okso-2-fenyl-2H-pyran-2-yl)pentansyreamid (±) som et fast stoff (smp 173-174°C) 1H NMR (DMSO-d6) 8 0,8-1,0 (m, 1 H), 1,1-1,3 (m, 1 H), 1,3-1,5 (m, 2 H), 1,8-2,0 (m, 4 H), 2,9 (ABq, 2 H), 4,8 (s, 1 H), 6,6 (s, 1 H), 7,2 (s, 1 H), 7,2-7,5 (m, 5 H), ll,4(s, 1 H)

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 4 ved anvendelse av 0,60 mmol av 5-(3,6-mhydro-4-hydroksy-6-okso-2-fenyl-2H-pyran-2-yl)-pentansyreamid (±), 5 ml absolutt EtOH, 0,85 mmol fenetyl-p-toluentiosulfonat, 2,4 mmol NaHC03 og 0,60 mmol tnetylamin 15 ml absolutt EtOH Reaksjonen ble omrørt over natten ved romtemperatur Produktet ble flashkromatografert ved anvendeles av CH2C12 MeOH (90 10) og deretter utgmdd fra eter under dannelse av et fast stoff (som myknet ved 100-105°C, og smeltet fullstendig ved 120°C) 1H NMR (DMSO-d6) 8 0,9-1,1 (m, 1 H), 1,1-1,3 (m, 1 H), 1,3-1,5 (m, 2 H), 1,8-2,0 (m, 4 H), 2,2 (t, 2 H), 2,5-2,6 (m, 2 H), 3,2 (s, 2 H), 6,6 (s, 1 H), 6,9 (d, 2 H), 7,1-7,6 (m, 9 H), 11,5 (bs, 1 H)

Eksempel 61

N-benzyl-4-(3,6-dihydro-4-hydroksy-6-okso-2-fen^ butyramid (±)

Til en 50 ml reaksjonskolbe ble tilsatt 0,75 mmol av 4-(3,6-dihydro-4-hydroksy-6-okso-2-fenyl-2H-pyran-2-yl)propansyre (±), 1,5 mmol av 4-metylmorfolin og 7,5 ml CH2C12 Reaksjonen ble avkjølt til 0°C, og 1,5 mmol metylklorformiat 13,5 ml CH2C12 ble tilsatt Reaksjonen ble omrørt ved 0°C 12 tuner Benzylamin (1,6 mmol) i CH2C12 (5 ml) ble tilsatt, og reaksjonen fikk omrønng i 30 min ved 0°C og deretter 11,5 timer ved romtemperatur Reaksjonen ble helt over i etylacetat og IN HC1, det vandige sjikt ekstrahert med 2x etylacetat, tørket over MgS04 og konsentrert Den rå reaksjonsblanding ble flashkromatografert ved anvendelse av CH2C12 MeOH (99 1)

Det resulterende karbamat (200 mg) ble hydrolysert ved behandling med 0,1N HC1 (20 ml) i p-dioksan (4 ml) 11 time ved romtemperatur under dannelse av N-benzyl-4-(3,6-dihydro-4-hydroksy-6-okso-2-fenyl-2H-pyran-2-yl)-butyramid(±)

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 4 ved anvendelse av 0,33 mmol av N-benzyl-4-(3,6-dihydro-4-hydroksy-6-okso-2-fenyl-2H-pyran-2-yl)-butyramid (±), 5 ml absolutt EtOH, 0,47 mmol benzyl-p-toluentiosulfonat i 5 ml absolutt EtOH, 1,33 mmol NaHC03 og 0,33 mmol tnetylamin i 5 ml absolutt EtOH Reaksjonen ble omrørt over natten ved romtemperatur Produktet ble flashkromatografert ved anvendeles av CH2C12 MeOH (95 5) under dannelse av den ønskede forbindelse som et fast stoff (smp 48-52°C) 1H NMR (DMSO-d6) 5 1,1 -1,3 (m, 1 H), 1,4-1,6 (m, 1 H), 1,8-1,9 (m, 2 H), 2,0-2,2 (m, 2 H), 3,1 (s, 2 H), 3,6 (ABq, 2 H), 4,2 (d, 2 H), 7,0 (m, 2 H), 7,1-7,5 (m, 13 H), 8,3 (t, 1 H), 11,4 (bs, 1 H)

Eksempel 62

5-(3,6-dihydro-4-hydroksy-6-okso-2-fenyl-5-[(2^ benzylamid (±)

Til en 50 ml reaksjonskolbe ble tilsatt 0,83 mmol av 5-(3,6-dihydro-4-hydroksy-6-okso-2-fenyl-2H-pyran-2-yl)pentansyre (±), 1,65 mmol av 4-metylmorfolin og 10 ml CH2C12 Reaksjonen ble avkjølt til 0°C, og 1,65 mmol metylklorformiat i 5 ml CH2C12 ble tilsatt Reaksjonen ble omrørt ved 0°C 12 timer Benzylamin (1,7 mmol) i CH2C12 (5 ml) ble tilsatt, og reaksjonen omrørt i 2 timer ved romtemperatur Reaksjonen ble helt over i etylacetat og IN HC1, det vandige sjikt ekstrahert med 2x etylacetat, tørket over MgS04 og konsentrert Den rå reaksjonsblanding ble videreført uten rensing

Det resulterende karbamat (200 mg) ble hydrolysert ved behandling med 0,1N HC1 (20 ml) i p-dioksan (4 ml) i 8 timer ved romtemperatur under dannelse av 5-(3,6-dihydro-4-hydroksy-6-okso-2-fenyl-2H-pyran-2-yl)-pentansyrebenzylamid (±) 1H NMR (DMSO-d6) 5 0,8-1,0 (m, 1 H), 1,1-1,3 (m, 1 H), 1,3-1,5 (m, 2 H), 1,8-2,0 (m, 2 H), 2,0-2,2 (m, 2 H), 2,9 (ABq, 2 H), 4,2 (ABq, 2 H), 4,85 (s, 1 H), 7,1-7,5 (m, 10 H), 8,2 (bt, 1 H), 11,4 (s,l H)

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 4 ved anvendelse av 0,58 mmol av N-benzyl-5-(3,6-dihydro-4-hydroksy-6-okso-2-fenyl-2H-pyran-2-yl)-pentansyreamid (±), 5 ml absolutt EtOH, 0,82 mmol benzyl-p-toluentiosulfonat, 2,34 mmol NaHC03 og 0,82 mmol tnetylamin i 5 ml absolutt EtOH Reaksjonen ble omrørt over natten ved romtemperatur Produktet ble flashkromatografert ved anvendeles av CH2C12 MeOH (99 1) under dannelse av den ønskede forbindelse som et fast stoff (smp 47^9°C) 1H NMR (CDC13) 6 1,0-1,2 (m, 1 H), 1,3-1,5 (m, 1 H), 1,5-1,7 (m, 2 H), 1,8-2,0 (m, 2 H), 2,0-2,2 (m, 2 H), 2,9 (ABq, 2 H), 3,5 (d, 1 H), 3,7 (d, 1 H), 4,4 (m, 2 H), 5,7 (bt, 1 H), 6,8-6,9 (m, 2 H), 7,0-7,5 (m, 13 H)

Eksempel 63

N-benzyM-(3,6-dihydro metylbutyramid (±)

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 4 ved anvendelse av 0,66 mmol av N-benzyl-4-(3,6-dihydro-4-hydroksy-6-okso-2-fenyI-2H-pyran-2-yl)-N-metylbutyramid (±), 0,92 mmol benzyl-p-toluentiosulfonat 15 ml absolutt EtOH, 2,63 mmol NaHC03, og 0,92 mmol tnetylamin i 5 ml absolutt EtOH Reaksjonen

ble oppvarmet 12 timer ved 50°C Det faste produktet ble flashkromatografert ved anvendelse av CH2C12 MeOH (99 1 -98 2) under dannelse av et fast stoff (smp 47-49°C) 1H ' NMR (CDC13) 8 1,5-1,8 (m, 2 H), 1,9-2,1 (m, 2 H), 2,3 (ABq, 2 H), 2,84/2,91 (s/s 3 H), 2,98-3,02 (m, 2 H), 3,5 (dd, 1 H), 3,7 (dd, 1 H), 4,46/4,55 (s/s, 2 H), 6,8-6,9 (m, 2 H), 7,0-

7,5 (m, 13 H)

Generell fremgangsmåte 5

De ønsked fobmdelser ble fremstilt ved tilsetning av det hensiktsmessige syreklond (1,05 ekviv ) til en løsning av 5,6-dihydro-2H-pyran-2-onet (1,0 ekviv ), tnetylamin (1,05 ekviv ), og THF ved 5°C Suspensjonen ble omrørt over natten ved romtemperatur og deretter fortynnet med etylacetat og vann Den organiske fase ble vaskest med iskald IN HC1 og saltløsmng, tørket over MgS04 og konsentrert Resten ble løst i toluen, behandlet med katalytisk DMAP og oppvarmet ved 80-85X14 til 8 timer Løsningen ble avkjølt hl romtemperatur og fortynnet med vann Den organiske fasen ble vasket med iskald IN HC1 og saltløsmng, tørket (MgS04) og konsentrert Produktet ble kromatografert på silikagel ved eluenng med 5 1 heksan etylacetat under dannelse av det 3-acylerte mellomprodukt Dette matenalet ble løst i iseddiksyre, behandlet med natnumcyanoborhydnd (2 ekviv ), og omrørt ved romtemperatur i 2 tuner Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann,

surgjort med konsentrert HC1, og ekstrahert med etylacetat Ekstraktet ble vasket med saltløsmng, tørket (MgS04), og konsentrert under annelse av den ønskede forbindelse

Eksempel 64

5,6-dihydro-4-hydroksy-6,6-difenyl-3-(2-fenyletyl>2H-pyran-2-on

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 5 ved anvendelse av 2,0 mmol av 5,6-dihydro-4-hydroksy-6,6-difenyl-2H-pyran-2-on, 2,1 mmol fenylacetylklond, 2,1 mmol tnetylamin, og 10 ml THF, etterfulgt av 10 ml toluen og katalytisk DMAP Kromatografi av resten ga 1,5 mmol av mellomproduktet 3-acylforbindelsen Reduksjon av dette acyldenvat ble gjennomført med 3 mmol natnumcyanoborhydnd Produktet ble utgnidd fra eter (smp 158-159°C) 1H NMR (DMSO-d6) 8 2,31 (m, 4 H), 3,37 (m, 2 H), 6,93 (d, 1 H), 7,07-7,17 (m, 3 H), 7,24-7,28 (m, 2 H), 7,35 (m, 8H)

Alternativt kan tittelforbindelsen fremstilles som følger En suspensjon av 0,25 g (6,2 mmol) natnumhydnd 15 ml tørr THF ble avkjølt til 0°C under nitrogen og behandlet med en løsning av 1,40 g (6,0 mmol) av etyl 2-(2-fenyletyl)acetoacetat i THF (2 ml) Løsmngen ble omrørt ved 0°C 110 min , behandlet med 4,3 ml av 1,4 M n-butyllitum, og omrørt i ytterligere 15 min En løsmng av 0,55 g (3,0 mmol) benzofenon i THF (3 ml) ble tilsatt alt på en gang, og reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur 12 timer Vann (75 ml) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur Løsningen ble vasket med eter Oet vandige sjikt ble surgjort til pH 2 med 6 N HC1 og ekstrahert med etylacetat, ekstraktet ble vasket med saltløsmng, tørket over magnesiumsulfat, og konsentrert Resten ble utgmdd med eter heksan 1 1, og de faste stoffer ble frafiltrert og tørket under dannelse av tittelforbindelsen

Eksempel 65

5,6-dihydor-4-hydroksy-6-[(3-metylto

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 5 ved anvendelse av 2,0 mmol av 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-[(3-metylbutyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-on, 2,1 mmol fenylacetylklond, 2,1 mmol tnetylamin og 10 ml THF, etterfulgt av 10 ml toluen og katalytisk DMAP Kromatografi av resten ga 1,0 mmol av mellomproduktacyl-forbindelsen Reduksjon av dette mellomprodukt ble gjennomført med 2 mmol natnumcyanoborhydnd Produktet ble oppnådd som et fast stoff (smp 125-126°C) 1HNMR (DMSO-d6) 8 0,76 (m, 7 H), 1,12 (m, 1 H), 1,38 (m, 1 H), 1,87 (m, 2 H), 2,27-2,46 (m, 4 H), 2,97 (q, 2 H), 6,98-7,38 (m, 10 H)

Eksempel 66

5,6-dihydro-4-hydroksy-6,6-difenyl-3-(3-fenylpropyl)-2H-pyran-2-on

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 5 ved anvendelse av 2,5 mmol av 5,6-dihydro-4-hydroksy-6,6-difenyl-2H-pyran-2-on, 2,7 mmol fenylacetylklond, 2,8 mmol tnetylamin og 20 ml THF, etterfulgt av 20 ml toluen og katalytisk DMAP Kromatografi av resten ga 1,0 mmol av mellomproduktet 3-acylforbindelsen Reduksjon av dette acyldenvat ble gjennomført med 3 mmol natnumcyanoborhydnd Produktet ble utgnidd fra eter under dannelse av tittelforbindelsen (smp 61-63°C) 1H NMR (DMSO-d6) 8 1,35 (m, 2 H), 2,05 (t, 2 H), 2,14 (t, 2 H), 3,42 (bs, 2 H), 6,92 (m, 2 H), 7,17-7,40 (m, 13 H) ■

Eksempel 67

5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-3,6-bis(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-on, (±)

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 5 ved anvendelse av 3,0 mmol av 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-on, 3,2 mmol hydrocinnamoylklond, 3,2 mmol tnetylamin og 30 ml THF, etterfulgt av 30 ml toluen og katalytisk DMAP Kromatografi av resten ga 1,5 mmol av mellomproduktet 3- acylforbindelsen Reduksjon av dette acyldenvat ble gjennomført med 3 mmol natrium-cyanoborhydnd Produktet ble utgmdd fra eter heksan (1 S) under dannelse av tittelforbindelsen (smp 68-70°C) 1H NMR (DMSO-d6) 8 2,20 (m, 2 H), 2,35 (m, 2 H), 2,42-2,59 (m, 4 H pluss DMSO), 3,06 (q, 2 H), 7,00 (dd, 2 H), 7,07-7,43 (m, 13 H)

Generell fremgangsmåte 6

De ønskede forbindelser ble fremstilt ved tilsetning av pipendin (1,05 ekviv) til en kald (isbad) løsning av 3-brom-5,6-dihydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-onene (1,0 mmol, fremstilt i generell fremgangsmåte 3), den nødvendige tiol (1,05 mmol), og diklormetan (20 ml) Blandingen ble omrørt ved romtemperatur 18 til 48 tuner Vann ble tilsatt, og den organiske fasen ble fraskilt, tørket over MgS04 og konsentrert

Eksempel 68

4- hydroksy-3-(2-isopropylfenyltio)-5,6-dihydro-6,6-difenyl-2H-pyran-2-on

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 6 fra 1,0 mmol av 3-brom-5,6-dihydro-4-hydroksy-6,6-difenyl-2H-pyran-2-on (fremstilt i eksempel AAA), 1,05 mmol av 2-isopropylbenzentiol og 1,05 mmol pipendin i 20 ml diklormetan Produktet ble utgmdd med eter under dannelse av et fast stoff (smp 216-217°C) 1H NMR (DMSO-d6) 8 1,17 (d, J = 6,8 Hz, 6 H), 3,20 (m, 1 H), 3,77 (bs, 2 H), 5,64 (d, 1 H), 6,45 (t, 1 H), 6,92 (t, 1 H), 7,12 (d, 1 H), 7,32-7,48 (m, 10 H)

Eksempel 69

5,6-dihydro-4-hydroksy-6,6-difenyl-3-fenyltio-2H-pyran-2-on

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 6 fra 0,96 mmol av 3-brom-5,6-dihydro-4-hydroksy-6,6-difenyl-2H-pyran-2-on (fremstilt i eksempel AAA), 1,0 mmol benzentiol og 1,0 mmol pipendin 120 ml diklormetan Produktet ble utgmdd med heksan eter (1 1) under dannelse av et fast stoff (smp 78-80°C) 1HNMR (DMSO-d6) 8 3,37 (bs, 2 H), 6,35 (m, 2 H), 6,93 (m, 3 H), 7,29-7,49 (m, 10 H)

Eksempel 70

5,6-dihydro-4-hydroksy-3-(3-metylfenyltio)-6,6-difenyl-2H-pyran-2-on

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 6 fra 1,3 mmol av 3-brom-5,6-dihydro-4-hydroksy-6,6-difenyl-2H-pyran-2-on (fremstilt i eksempel AAA), 1,4 mmol av 3-metylbenzentiol og 1,4 mmol pipendin i 25 ml diklormetan Produktet ble utgnidd med heksan eter (1 1) under dannelse av et fast stoff som ble løst i 2N NaOH, vasket med eter, surgjort til pH 2, og ekstrahert med etylacetat Ekstraktet ble vasket med vann, tørket over MgS04 og konsentrert under dannelse av et fast stoff (smp 58-60°C) 1H NMR (DMSO-d6) 8 2,07 (s, 3 H), 3,77 (s, 2 H), 6,06 (m, 1 H), 6,45 (s, 1 H), 6,78 (m, 2 H), 7,25-7,47 (m, 10 H)

Eksempel 71

5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-3-fenyltio-2H-pyran-2-on (±)

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 6 fra 1,50 mmol av 3-brom-5,6^mhydro-4-hydorksy-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-on (fremstilt i eksempel BBB), 1,60 mmol benzentiol og 1,60 mmol pipendin 130 ml diklormetan Produktet ble utgmdd med heksan eter (1 1) under dannelse av et fast stoff Råproduktet

ble kromatografert på sihkagel, ved eluenng først med kloroform og deretter med 5% metanol i kloroform, under dannelse av tittelforbindelsen (smp 58-60°C) 1H NMR (DMSO-d6) 8 2,22-2,39 (m, 3 H), 2,62 (m, 1 H), 3,46 (q, 2 H), 6,48 (m, 2 H), 6,98 (m, 3

H), 7,15 (m, 3 H), 7,25 (m, 2 H), 7,46 (m, 5 H)

Eksempel 72

5,6-mhydro-4-hydroksy-3-(2-isopropylfenym (±)

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 6 fra 1,50 mmol av 3-brom-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-on (fremstilt i eksempel BBB), 1,60 mmol av 2-isopropylbenzentiol og 1,60 mmol pipendin 130 ml diklormetan Produktet ble utgnidd med heksan eter (11) under dannelse av et fast stoff Det rå produkt ble kromatografert på silikagel, ved eluenng først med kloroform og

deretter med 5% metanol i kloroform, under dannelse av tittelforbinelsen (smp 66-67°C)

1H NMR (DMSO-d6) 8 1,16 (t, 6 H), 2,21-2,35 (m, 3 H), 2,60 (m, 1 H), 3,21 (m, 1 H),

3,42 (q, 2 H), 5,88 (d, 1 H), 6,56 (t, 1 H), 6,94 (t, 1 H), 7,13 (m, 4 H), 7,25 (m, 2 H), 7,45

(m, 5 H)

Eksempel 73

5,6-dihydro-4-hydroksy-3-(3-metylfenyltt^

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 6 fra 2,0 mmol av 3-brom-5,6-dihydro-4-hydorksy-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-on (fremstilt i eksempel BBB), 2,2 mmol av 3-metylbenzentiol og 2,2 mmol pipendin 130 ml diklormetan Råproduktet ble kromatografert på silikagel, ved eluenng først med kloroform og deretter med 5% metanol i kloroform under dannelse av tittelforbindelsen (smp 68-70°C)

1H NMR (DMSO-d6) 8 2,06 (s, 3 H), 2,18-2,36 (m, 3 H), 2,60 (m, 1 H), 3,38 (2 H +

H20), 6,26 (d, 1 H), 6,46 (s, 1 H), 6,75 (m, 1 H), 6,83 (t, 1 H), 7,15 (m, 3 H), 7,24 (m, 2 H),7,45(m,5H)

Eksempel 74

5-[3,6-dihydVo-4-hy&oksy-5< syre(±)

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 6 fra 1,1 mmol av 5-[5-brom-3,6-dihydro-4-hydroksy-6-okso-2-fenyl-2H-pyran-2-yl]pentansyre (fremstilt i eksempel DDD), 1,3 mmol av 2-isopropylbenzentiol og 1,3 mmol pipendin i 20 ml diklormetan Råproduktet ble kromatografert på silikagel, ved eluenng først med 5% metanol i kloroform og deretter med 9 1 0,5 kloroform metanol eddiksyre, under dannelse av Uttelforbindelsen (smp 145-146°C) 1H NMR (DMSO-d6) 8 1,07-1,19 (t pluss m, 7 H), 1,25 (m, 1 H), 1,43 (m, 2 H), 1,91 (m, 2 H), 2,15 (t, 2 H), 3,19 (m, 1 H), 3,41 (2 H + H20), 5,81 (d, 1 H), 6,54 (t, 1 H), 6,93 (t, 1 H), 7,12 (d, 1 H), 7,29-7,44 (m, 5 H)

Eksempel 75

5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(3-metylbutyl)-6-fenyl-3-(2-isopropyl-fenyltio)-2H-pyran-2-on,

(<±>)

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 6 fra 2,0 mmol av 3 -brom-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(3-metylbutyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-on (fremstilt i eksempel CCC), 2,2 mmol av 2-isopropylbenzentiol og 2,2 mmol pipendin i 30 ml diklormetan Råproduktet ble kromatografert på silikagel, ved eluenng først med kloroform og deretter med 5% metanol i kloroform under dannelse av tittelforbindelsen (smp 64-66°C) 1H NMR (DMSO-d6) 8 0,80 (m, 6 H), 0,95 (m, 1 H), 1,17 (t, 7 H), 1,42 (m, 1 H), 1,93 (m, 2 H), 3,20 (m, 1 H), 3,45 (2 H + H20), 5,84 (d, 1 H), 6,55 (t, 1 H), 6,93 (t, 1 H), 7,12 (d, 1 H), 7,40 (m, 5 H)

Eksempel 76

5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(3-metylbutyl)-6-fenyl-3-fenyltio-2H-pvran-2-on, (±)

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 6 fra 1,5 mmol av 3-brom-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(3-metylbutyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-on (fremstilt i eksempel CCC), 1,6 mmol benzentiol, og 1,6 mmol pipendin 120 ml diklormetan Det rå produkt ble kromatografert på silikagel, ved eluenng først med kloroform og deretter med 5% metanol i kloroform under dannelse av tittelforbindelsen (smp 154-155°C) 1H NMR (DMSO-d6) 8 0,80 (m, 6 H), 0,97 (m, 1 H), 1,16 (m, 2 H), 1,42 (m, 1 H), 1,91 (m, 2 H), 3,40 (2 H + H20), 6,45 (m, 2 H), 6,93 (m, 3 H), 7,37 (m, 5 H)

Eksempel 77

Metyl 2-[[5,6-dmycVo-4-hydroksy-6^ benzoat

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 6 fra 1,9 mmol av 3-brom-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(3-metylbutyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-on (fremstilt i eksempel CCC), 2,2 mmol metyltiosalicylat og 2,1 mmol pipendin 130 ml diklormetan Råproduktet ble kromatografert på silikagel, ved eluenng først med kloroform og deretter med 5% metanol i kloroform under dannelse av tittelforbindelsen (smp 115-116°C) 1H NMR (DMSO-d6) 8 0,80 (m, 6 H), 1,0 (m, 1 H), 1,17 (m, 1 H), 1,43 (m, 1 H), 1,96 (m, 2 H), 3,4 (2 H + H20), 3,81 (s, 3 H), 6,02 (bd, 1 H), 6,88 (t, 1 H), 7,05 (t, 1 H), 7,42 (m, 5 H), 7,80 (dd, 1 H)

Eksempel 78

2-[[5,6-dihydro^-hydroksy-6-(3-metylbutyl)-2-oto^

(<±>)

En løsning av 0,3 mmol av forbindelsen fremstilt i eksempel 77115 ml av 1 N natnumhydroksyd ble omrørt ved romtemperatur 13 tuner Løsningen ble vasket med eter og deretter surgjort til pH 2,0 med 6 N saltsyre Løsningen ble ekstrahert med etylacetat, og ekstraktet vasket med saltløsmng, tørket over magnesiumsulfat, og konsentrert under dannelse av tittelforbindelsen (smp 99-101°C) 1H NMR (DMSO-d6) 8 0,80 (m, 6 H), 0,95 (m, 1 H), 1,15 (m, 1 H), 1,43 (m, 1 H), 1,91 (m, 2 H), 3,4 (2 H + H20), 6,05 (d, 1 H), 6,85 (bt, 1 H), 7,03 (t, 1 H), 7,42 (m, 5 H), 7,79 (dd, 1 H)

Eksempel 79

5,6-dmydro-3-(2-sek-butylfenyltio)-4-hydroksy-6,6-difenyl-2H-pyran-2-on (±)

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 6 fra 1,6 mmol av 3-brom-5,6-dihydro-4-hydroksy-6,6-difenyl-2H-pyran-2-on (fremstilt i eksempel AAA), 1,7 mmol av 2-sek-butylbenzentiol og 1,7 mmol pipendin 125 ml diklormetan Produktet ble kromatografert på silikagel, ved eluenng først med kloroform og deretter med 5% metanol i kloroform under dannelse av tittelforbindelsen (smp 161-162°C) 1H NMR (DMSO-d6) 8 0,81 (t, 3 H), 1,15 (d, 3 H), 1,43-1,64 (m, 2 H), 2,98 (m, 1 H), 3,77 (s, 2 H), 5,65 (dd, 1 H), 6,47 (t, 1 H), 6,92 (t, 1 H), 7,07 (d, 1 H), 7,34-7,48 (m, 10 H), 12,4

(bs, 1H)

Eksempel 80

5,6-dihydro-4-hydroksy-3-(2-metoksyfenyltio)-6,6-difenyl-2H-pyran-2-on

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 6 fira 1,5 mmol av 3-brom-5,6-dihydro-4-hydroksy-6,6-difenyl-2H-pyran-2-on (fremstilt i eksempel

AAA), 1,6 mmol av 2-metoksybenzentiol og 1,6 mmol pipendin 125 ml diklormetan Produktet ble kromatografert på silikagel, ved eluenng først med kloroform og deretter med 5% metanol i kloroform under dannelse av tittelforbindelsen (smp 170-172°C dek ) 1H NMR (DMSO-d6) 5 3,76 (bs, 5 H), 5,44 (dd, 1H), 6,26 (t, 1 H), 6,85 (m, 1 H), 6,91 (t,

1 H), 7,34-7,50 (m, 10 H)

Eksempel 81

5,6-dihydro-3-(2-sek-butylfenyltio)-4-hydroksy-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-2H-pyran-Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 6 fra 2,0 mmol av 3-brom-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-on (fremstilt i eksempel BBB), 2,1 mmol av 2-sek-butylbenzentiol og 2,1 mmol pipendin 125 ml diklormetan Produktet ble kromatografert på silikagel ved eluenng først med kloroform og deretter med 5% metanol i kloroform under dannelse av tittelforbindelsen (smp 67-68°C dek ) 1H NMR (DMSO-d6) 8 0,82 (q, 3 H), 1,09 (t, 3 H), 1,46-1,61 (m, 2 H), 2,26 (m, 2 H), 2,35 (m, 1 H), 2,62 (m, 1 H), 2,98 (m, 1 H), 3,47 (q, 2 H), 5,90 (t, 1 H), 6,56 (t, 1 H), 6,94 (t, 1 H), 7,07-7,18 (m, 4 H), 7,25 (m, 2 H), 7,45 (m, 5 H)

Eksempel 82

5,6-dmydro-4-hydroksy-3-(4-metyl-2-isopropylfenyltio)-6,6-difenyl-2H-pyran-2-on

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 6 fra 2,0 mmol av 3-brom-5,6-dihydro-4-hydroksy-6,6-difenyl-2H-pyran-2-on (fremstilt i eksempel AAA), 2,1 mmol av 4-metyl-2-isopropylbenzentiol og 2,1 mmol pipendin 130 ml diklormetan Produktet ble kromatografert på silikagel, ved eluenng først med kloroform og deretter med 5% metanol i kloroform (smp 185-186X) 1H NMR (DMSO-d6) 8 1,17 (d, J = 10 Hz, 6 H), 2,15 (s, 3 H), 3,17 (m, 1 H), 3,76 (bs, 2 H), 5,56 (d, 1 H), 6,29 (d, 1 H), 6,94 (s, 1 H), 7,32-7,47 (m, 10 H)

Eksempel 83

5,6-dmydro-4-hydroksy-3-(3-metoksyfenyltio)-6,6-difenyl-2H-pyran-2-on

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 6 fra 1,8 mmol av 3-brom-5,6-dihydro-4-hydroksy-6,6-difenyl-2H-pyran-2-on (fremstilt i eksempel AAA), 2,0 mmol av 3-metoksybenzentiol og 2,0 mmol pipendin 125 ml diklormetan Produktet ble kromatografert på silikagel, ved eluenng først med kloroform og deretter med 5% metanol i kloroform (smp 61-62°C) 1H NMR (DMSO-d6) 8 3,63 (s, 3 H), 3,76 (s, 2 H), 5,64 (bs, 1 H), 6,42 (s, 1 H), 6,54 (d, 1 H), 6,74 (t, 1 H), 7,32-7,47 (m, 10 H)

Eksempel 84

5,6-dihydro-4-hydroksy-3-(5-metyl-2-isopropylfenyto^

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 6 fra 2,0 mmol av 3-brom-5,6-dihydro-4-hydroksy-6,6-difenyl-2H-pyran-2-on (fremstilt i eksempel AAA), 2,1 mmol av 5-metyl-2-isopropylbenzentiol og 2,1 mmol pipendin 130 ml diklormetan Produktet ble kromatografert på silikagel, ved eluenng først med kloroform og deretter med 5% metanol i kloroform (smp 183-184°C) 1H NMR (DMSO-d6) 5 1,15 (d, 6 H), 1,85 (s, 3 H), 3,22 (m, 1 H), 3,80 (bs, 2 H), 5,88 (bs, 1 H), 6,77 (d, 1 H), 7,03 (d, 1 H), 7,32-7,47 (m, 10H)

Eksempel 85

5,6-dihydro-4-hydroksy-3-(5-metyl-2-isopropylfenyltio)-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-on (±)

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 6 fra 2,0 mmol av 3-brom-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-2H-rjvran-2-on (fremstilt i eksempel BBB), 2,1 mmol av 5-metyl-2-isopropylbenzentiol og 2,1 mmol pipendin i 30 ml diklormetan Produktet ble kromatografert på silikagel, ved eluenng først med kloroform og deretter med 5% metanol i kloroform (smp 66-67°C) 1H NMR (DMSO-d6)

8 1,16 (m, 6 H), 1,87 (s, 3 H), 2,26 (m, 3 H), 2,57 (m, 1 H), 3,23 (m, 1 H), 3,43 (q, 2 H), 6,01 (bs, 1 H), 6,78 (d, 1 H), 7,03-7,27 (m, 6 H), 7,37-7,47 (m, 5 H)

Eksempel 86

5,6-dihydro-3-(4-kIor-2-isopropylfenyltto)-4-hydroksy-6,6-difenyl-2H-r>yran-2-on

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 6 fra 2,0 mmol av 3-brom-5,6-dihydro-4-hydroksy-6,6-difenyl-2H-pyran-2-on (fremstilt i eksempel AAA), 2,1 mmol av 4-klor-2-isopropylbenzentiol og 2,1 mmol pipendin i 30 ml diklormetan Produktet ble kromatografert på silikagel, ved eluenng først med kloroform og deretter med 5% metanol i kloroform (smp 95-96°C) 1H NMR (DMSO-d6) 8 1,16 (d, 6 H), 3,23 (m, 1 H), 3,73 (bs, 2 H), 5,60 (d, 1 H), 6,45 (d, 1 H), 7,14 (d, 1 H), 7,32-7,48 (m, 10 H)

Eksempel 87

5,6-dihydrc-4-hydroksy-3-(4-metyI-2-isopropylfenyltio)-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-on (±)

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 6 fra 2,0 mmol av 3-brom-5,6-dihydor-4-hydrolcsy-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-on (fremstilt i eksempel BBB), 2,1 mmol av 4-metyl-2-isopropylbenzentiol og 2,1 mmol pipendin i 30 ml diklormetan Produktet ble kromatografert på silikagel ved eluenng først med kloroform og deretter med 5% metanol i kloroform (smp 75-76°C) IH NMR (DMSO-d6) 8 1,15 (m, 6 H), 2,16 (s, 3 H), 2,19-2,36 (m, 3 H), 2,62 (m, 1 H), 3,21 (m, 1 H), 3,44 (q, 2 H), 5,82 (d, 1 H), 6,40 (dd, 1 H), 6,95 (d, 1 H), 7,10-7,18 (m, 3 H), 7,25 (m, 2 H), 7,44 (m, 5H)

Eksempel 88

Metyl 2-[[5,6-dihydro-4-hydroksy-2-okso-6-(2-fenyletyl)-6-fenyl-2H-pyran-3-yl]tio]-benzoat (±)

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 6 fra 1,9 mmol av 3-brom-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-on (fremstilt i eksempel BBB), 2,2 mmol metyltiosalicylat og 2,1 mmol pipendin i 30 ml diklormetan Råproduktet ble kromatografert på silikagel ved eluenng først med kloroform og deretter med 5% metanol i kloroform under dannelse av tittelforbindelsen (smp 91-92°C) 1H NMR (DMSO-d6) 8 2,25 (m, 2 H), 2,38 (m, 1 H), 2,62 (m, 1 H), 3,44 (q, 2 H), 3,82 (s, 3 H), 6,06 (bd, 1 H), 6,90 (t, 1 H), 7,05-7,52 (m, 11 H), 7,81 (dd, 1 H)

Generell fremgangsmåte 7

De ønskede forbindelser ble fremstilt ved tilsetning av 5,6-dihydropyro-2H-pyran-2-on-forbindelsen, absolutt etanol, p-toluentiosulfonatreagenset (fremstilt i generell fremgangsmåte 2), natnumhydrogenkarbonat, og Et3N til en reaksjonsbeholder Blandingen ble deretter oppvarmet til 40°C 14 til 48 timer Blandingen ble deretter fortynnet med H20, surgjort med kons HC1, og produktet ekstrahert med dietyeter, CH2C12, eller etylacetat De organiske sjikt ble slått sammen og tørket med Na2S04

Eksempel 89

5,6-dihydor-4-hydroksy-6-fenyl-6-(2-fenyletyl>3-[(2-tnlfuormetylfenyl)met^ pyran-2-on (±)

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 7 ved anvendelse av følgende 5,6-dmydro-4-hydroksy-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-on (0,250 g, 0,850 mmol), (2-tnfluormetyl)benzyl-p-toluentiosulfonat (0,350 g, 1,02 mmol), Et3N (0,280 ml, 2,00 mmol), NaHC03 (0,68 mmol, 0,50 g), absolutt etanol (3,0 ml) Blandingen ble oppvarmet til 40°C 116 timer og deretter fortynnet med dietyleter (100 ml) og vasket med H20 Løsningsmidlet ble deretter fjernet i vakuum og resten underkastet kolonnekromatografi (Si02,100% CH2C12 til 2% metanol i CH2C12) under dannelse av et fast stoff (0,316 g, smp 69-62°C) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,603-7,581 (m, 1 H), 7,432-7,026 (m, 13 H), 3,780 (d, 1 H, J = 14 Hz), 3,69 (d, 1 H, J = 14 Hz), 3,310 (d, 1 H, J = 17,5 Hz), 3,220 (d, 1 H, J = 17,5 Hz), 2,5677-2,505 (m, 1 H), 2,253-2,157 (m, 3 H)

Eksempel 90

5,6-chhy&o-4-hydroks^ on(±)

Tittelforbmdelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 7 ved anvendelse av følgende 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-on (0,250 g, 0,850 mmol), 2,5-dimetylbenzyl-p-toluensulfonat (0,312 g, 1,02 mmol), Et3N (0,230 ml, 1,60 mmol), NaHC03 (0,071 g, 0,85 mmol), absolutt etanol (3,0 ml) Blandingen ble oppvarmet til 40°C 116 timer og deretter fortynnet med dietyleter (100 ml) og vasket med H20 Løsningsmidlet ble deretter fjernet i vakuum og resten underkastet kolonnekromatografi (Si02,100% CH2C12 til 2% metanol i CH2C12) under dannelse av et fast stoff (0,116 g, smp 54-56°C) som ble tørket i vakuum 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,498 (bs, 1 H), 7,405-7,380 (m, 4 H), 7,327-7,285 (m, 1 H), 7,258-7,221 (m, 2 H), 7,168-7,128 (m, 1 H), 7,090 (d, 2 H, J = 7,5 Hz), 6,970 (d, 1 H, J = 8 Hz), 6,890 (d, 1 H), J = 8 Hz), 6,821 (s, 1 H), 3,600 (d, 1 H, J = 11 Hz), 3,505 (d, 1 H, J = 11 Hz), 3,250 (d, 1 H, J = 17 Hz), 3,176 (d, 1 H, J = 17), 2,169-2,564 (m, 1 H), 2,235-2,168 (m, 9 H)

Eksempel 91

5,6-dmydro-4-hyctoksy-3-(naftalen-l-ylmety^

Tittelforbmdelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 7 ved anvendelse av følgende 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-on (0,20 g, 0,68 mmol), (l-naftalen-l-ylmetyl)-p-toluentiosulfonat (0,27 g, 0,82 mmol), Et3N (0,18 ml, 1,3 mmol), NaHC03 (0,68 mmol), absolutt etanol (3,0 ml) Blandingen ble oppvarmet til 40°C 116 timer og deretter fortynnet med dietyleter (100 ml) og vasket med H20 Løsningsmidlet ble deretter fjernet i vakuum og resten underkastet kolonnekromatografi (Si02,100% CH2C12) under dannelse av et fast stoff (0,158 g, smp 132-134°C)

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,533 (bs, 1 H), 8,177 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,886 (dd, 1 H, J = 2 Hz, J = 7 Hz), 7,761 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,501 - 7,05 (m, 14 H), 4,120 (d, 1 H, J = 12 Hz), 3,995 (d, 1 H), J = 12 Hz), 3,274 (d, 1 H, J = 18 Hz), 3,194 (d, 1 H, J = 18 Hz), 2,636-2,581 (m, 1 H), 2,288-2,169 (m, 3 H)

Eksempel 92

3-(bifenyl-2-ylmetyltio)-5,6-dmydro-4-hydroksy-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-2H-pyr

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 7 ved anvendelse av følgende 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-on (0,250 g, 0,85 mmol), (bifen-2-ylmetyl)-p-toluentiosulfonat (0,360 g, 1,02 mmol), Et3N (0,14 ml, 1,0 mmol), NaHC03 (0,85 mmol), absolutt etanol (5,0 ml) Blandingen ble oppvarmet til 40°C 116 timer, deretter fortynnet med dietyleter (100 ml) og vasket med H20 Løsningsmidlet ble deretter fjernet i vakuum og resten underkastet kolonnekromatografi (Si02,100% CH2C12) til 1% metanol i CH2C12) under dannelse av et fast stoff (0,317 g, smp 58-60°C) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,569 (bs, 1 H), 7,429-7,066 (m, 19 H), 3,528 (d, 1 H, J = 12 Hz), 3,477 (d, 1 H, J = 12 Hz), 3,280 (d, 1 H, J = 17 Hz), 3,183 (d, 1 H, J = 17 Hz), 2,607-2,502 (m, 1 H), 2,246-2,144 (m, 3 H)

Eksempel 93

3-(2-klorfenylmetyltio)-5,6-dihydro-4-hydroksy-6^fen^

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 7 ved anvendelse av følgende 5,6-dihy(iro-4-hydroksy-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-on (0,250 g, 0,85 mmol), (2-klorbenzyl)-p-toluentiosulfonat (0,320 g, 1,02 mmol), Et3N (0,14 ml, 1,0 mmol), absolutt etanol (5,0 ml) Blandingen ble oppvarmet til 40°C 116 timer, deretter fortynnet med dietyleter (100 ml) og vasket med H20 Løsningsmidlet ble deretter fjernet i vakuum og resten underkastet kolonnekromatografi (Si02,100% CH2C12 til 2% metanol i CH2C12) under dannelse av et fast stoff (0,317 g, smp 53-55°C) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,551 (bs, 1 H), 7,435-7,005 (m, 13 H), 6,800 (dd, 1 H), J = 1,5 Hz, J = 7,5 Hz), 3,750 (d, 1 H, J = 13 Hz), 3,620 (d, 1 H, J = 13 Hz), 3,251 (d, 1 H, J = 17 Hz), 3,171 (d, 1 H, J = 17 Hz) 2,595-2,542 (m, 1 H), 2,233-2,125 (m, 3 H)

Eksempel 94

3-(2-ldorfenylmetyltio)-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(3-metylbutyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-on

(<±>)

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 7 ved anvendelse av følgende 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-6-(3-metylbutyl)-2H-pyran-2-on (0,250 g, 0,85 mmol), (2-klorbenzyl)-p-toluentiosulfonat (0,390 g, 1,24 mmol), Et3N (0,17 ml, 1,24 mmol), absolutt etanol (5,0 ml), NaHC03 (0,5 g) Blandingen ble oppvarmet til 40°C 116 timer, deretter fortynnet med dietyleter (100 ml), og vasket med H20 Løsnings-midlet ble deretter fjernet i vakuum og resten underkastet kolonnekromatografi (Si02, 100% CH2C12 til 2% metanol i CH2C12) under dannelse av en tykk olje (0,36 g) som ble tørket i vakuum 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,388-7,267 (m, 6 H), 7,181 (td, 1 H, J = 1,5 Hz, J = 7,5 Hz), 7,052 (t, 1 H, J = 7,5 Hz), 6,800 (dd, 1 H, J = 1,5 Hz, J = 7,5 Hz), 3,718 (d, 1 H, J = 13 Hz), 3,596 (d, 1 H, J = 13 Hz), 3,112 (s, 2 H), 1,921-1,797 (m, 2 H), 1,402-1,320 (m, 1 H), 1,156-1,065 (m, 1 H), 0,844-0,736 (m, 7 H)

Eksempel 95

3-(bifen-2-ylmetymo)-5,6-mhycto^

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 7 ved anvendelse av følgende 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-6-(3-metylbutyl)-2H-pyran-2-on (0,250 g, 0,96 mmol), (2-metylbifenyl)-p-toIuentiosulfonat (0,439 g, 1,24 mmol), Et3N

(0,17 ml, 1,24 mmol), absolutt etanol (3,0 ml), NaHC03 (0,5 g) Blandingen ble oppvarmet til 40°C 116 timer, deretter fortynnet med dietyleter (100 ml), og vasket med H20 Løsningsmidlet ble deretter fjernet i vakuum og resten underkastet kolonnekromatografi (Si02,100% CH2C12 til 2% metanol i CH2C12) under dannelse av et fast stoff (0,33 g, smp 49-51°C) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,425-7,153 (m, 13 H), 7,74 (dd, 1 H, J=l Hz,J = 7Hz), 3,480(dd2H,J= 12Hz,J= 17Hz), 3,149(dd,2H, J= 17 Hz, J = 22 Hz), 1,921-1,821 (m, 2 H), 1,402-1,336 (m, 1 H), 1,161-1,071 (m, 1 H), 0,847-0,707 (m, 7H)

Eksempel 96

5,6-dihydor-3-(2,5-dimetylfenylmetyluo)-4^ 2-on (±)

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 7 ved anvendelse av følgende 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(3-metylbutyl)-6-fenyl-2H-rjyran-2-on (0,250 g, 0,96 mmol), (2,5-dunetylbenzyl)-p-toluenUosulfonat (0,380 g, 1,24 mmol), Et3N (0,17 ml, 1,24 mmol), absolutt etanol (3,0 ml), NaHC03 (0,5 g) Blandingen ble oppvarmet til 40°C 116 timer, deretter fortynnet med dietyleter (100 ml), og vasket med H20 Løsningsmidlet ble deretter fjernet i vakuum og resten underkastet kolonnekromatografi (Si02,100% CH2C12 til 2% metanol i CH2C12) under dannelse av en tykk olje (0,286 g) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) S 11,433 (bs, 1 H), 7,380-7,251 (m, 5 H), 6,973 (d, 1 H, J = 7,5 Hz), 6,905 (d, 1 H, J = 7,5 Hz), 6,187 (s, 1 H), 3,584 (d, 1 H, J = 11,5 Hz), 3,481 (d, 1 H, J = 11,5 Hz), 3,133 (s, 2 H), 2,209 (s, 3 H), 2,184 (s, 3 H), 1,933-1,858 (m, 2 H), 1,421-1,355 (m, 1 H), 1,177-1,086 (m, 1 H), 0,807-0,751 (m, 7 H)

Eksempel 97

5,6-dmydro-4-hydroksy-3-(3-metoksyfenylmetyltto)-6-fenyl-6-(2-fenyIetyI)-2H-py^

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 7 ved anvendelse av følgende 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-on (0,250 g, 0,85 mmol), (3-metoksybenzyl>p-toluentiosulfonat (0,340 g, 1,11 mmol), Et3N (0,25 ml, 1,81 mmol), absolutt etanol (3,0 ml), NaHC03 (0,5 g) Blandingen ble oppvarmet til 40°C 116 timer, deretter fortynnet med dietyleter (100 ml), og vasket med H20 Løsningsmidlet ble deretter fjernet i vakuum og resten underkastet kolonnekromatografi (Si02,100% CH2C12 til 2% metanol i CH2C12) under dannelse av en tykk olje (0,286 g) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 77,411-7,376 (m, 4 H), 7,361-7,280 (m, 1 H), 7,235 (t, 2 H, J = 7 Hz), 7,146 (t, 1 H, J = 7 Hz), 7,078-7,019 (m, 3 H), 6,769 (d, 1 H, J = 2 H), 6,762-6,698 (m, 1 H), 6,555 (d, 1 H, J = 7 Hz), 3,694 (s, 3 H), 3,670 (d, 1 H, J = 13 Hz), 3,585 (d, 1 H, J = 13 Hz), 3,220 (d, 1 H, J = 17 Hz), 3,158 (d, 1 H, J = 17), 2,590-2,525 (m, 1H), 2,219-2,141 (m, 3 H)

Eksempel 98

3-(bifenyl-2-ylmetylno)-5,6-mhydro-4-hydroksy-6,6-difenyl-2H-pyran

Tittelforbmdelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 7 ved anvendelse av følgende 5,6-dihydro-4-hydroksy-6,6-difenyl-2H-pyran-2-on (0,250 g, 0,94 mmol), (2-metylbifenyl)-p-toluentiosulfonat (0,389 g, 1,1 mmol), Et3N (0,26 ml, 1,9 mmol), absolutt etanol (5,0 ml), NaHC03 (0,5 g) Blandingen ble oppvarmet Ul 40°C i 16 timer, deretter fortynnet med dietyleter (100 ml), og vasket med H20 Løsningsmidlet ble deretter fjernet i vakuum og resten underkastet kolonnekromatografi (Si02,100% CH2C12 til 2% metanol i CH2C12) under dannelse av en tykk olje (0,286 g) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,770 (bs, 1 H), 7,434-7,148 (m, 18 H), 6,969 (d, 1 H, J = 7 Hz), 3,595 (s, 2 H), 3,407 (s, 2 H)

Eksempel 99

3-(3-ldorfienylmetyltio)-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 7 ved anvendelse av følgende 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-on (0,250 g, 0,85 mmol), [(3-klorfen-l-yl)metyl]-p-toluentiosulfonat (0,340 g, 1,11 mmol), Et3N (0,25 ml, 1,81 mmol), absolutt etanol (3,0 ml), NaHC03 (0,5 g) Blandingen ble oppvarmet til 40°C 116 timer, deretter fortynnet med dietyleter (100 ml), og vasket med H20 Løsningsmidlet ble deretter fjernet i vakuum og resten underkastet kolonnekromatografi (Si02,100% CH2C12 til 2% metanol i CH2C12) under dannelse av en tykk olje (0,155 g) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,420-7,060 (m, 13 H), 6,848 (d, 1 H, J = 7 Hz), 3,688 (d, 1 H, J = 13 Hz), 3,597 (d, 1 H, J = 13 Hz), 3,219 (d, 1 H, J = 17 Hz), 3,153 (d, 1 H, J = 17 Hz), 2,592-2,526 (m, 1 H), 2,241-2,120 (m, 3 H)

Eksempel 100

5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(2-fenylety^^ pyran-2-on (±)

Tittelforbmdelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 7 ved anvendelse av følgende 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-on (0,250 g, 0,85 mmol), [(3-tnfluormetylfen-l-yl)metyl]-p-toluentiosulfonat (0,380 g,

1,11 mmol), Et3N (0,25 ml, 1,81 mmol), absolutt etanol (3,0 ml), NaHC03 (0,5 g) Blandingen ble oppvarmet til 40°C 116 timer, deretter fortynnet med dietyleter (100 ml), og vasket med H20 Løsningsmidlet ble deretter fjernet i vakuum og resten underkastet kolonnekromatografi (Si02,100% CH2C12 til 2% metanol i CH2C12) under dannelse av

en tykk olje (0,273 g) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,60 (bs, 1 H), 7,523-7,481 (m, 2 H), 7,392-7,124 (m, 9 H), 7,064 (d, 2 H, J = 8 Hz), 3,794 (d, 1 H, J = 13 Hz), 3,703 (d, 1 H, J = 13 Hz), 3,162 (s, 2 H), 2,583-2,525 (m, 1H), 2,233-2,124 (m, 3 H)

Eksempel 101

5,6-dihydro-4-hydorksy-3-(3-metylfe^^

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 7 ved anvendelse av følgende 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-on (0,250 g, 0,85 mmol), [(3-metylfen-l-yl)metyl]-p-toluentiosulfonat (0,298 g, 1,02 mmol), Et3N (0,25 ml, 1,81 mmol), absolutt etanol (5,0 ml), NaHC03 (0,5 g) Blandingen ble oppvarmet til 40°C 116 timer, deretter fortynnet med dietyleter (100 ml), og vasket med H20 Løsningsmidlet ble deretter fjernet i vakuum og resten underkastet kolonnekromatografi (Si02,100% CH2C12 til 2% metanol i CH2C12) under dannelse av en tykk olje (0,242 g) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,427 (bs, 1 H), 7,423-7,374 (m, 4 H), 7,330-7,288 (m, 1 H), 7,238 (t, 2 H, J = 7 Hz), 7,145 (t, 1 H, J = 8 Hz), 7,086-7,007 (m, 2 H), 6,952 (d, 2 H, J = 6 Hz), 6,790 (d, 1 H, J = 7 Hz), 3,630 (d, 1 H, J = 12,5 Hz), 3,544 (d, 1 H, J = 12,5 Hz), 3,277 (d, 1 H, J = 17,5 Hz), 3,153 (d, 1 H, J = 17,5 Hz), 2,567 (bt, 1 H, J = 12 Hz), 2,244-2,132 (m, 3 H)

Eksempel 102

3-[4-hydroksy-2-okso-6-(2-fenyletyl)-6-fenyl-5,6-dmydro-2H-pyran-3-yltiometyl]benzo-nitril (±)

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 7 ved anvendelse av følgende 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-on (0,250 g, 0,85 mmol), [(3-cyanofen-l-yl)metyl]-p-toluentiosulfonat (0,309 g, 1,02 mmol), Et3N (0,25 ml, 1,81 mmol), absolutt etanol (5,0 ml), NaHC03 (0,5 g) Blandingen ble oppvarmet til 40°C 116 tuner, deretter fortynnet med dietyleter (100 ml), og vasket med H20 Løsningsmidlet ble deretter fjernet i vakuum og resten underkastet kolonnekromatografi (Si02,100% CH2C12 til 2% metanol i CH2C12) under dannelse av et fast stoff (0,242 g, smp 58-60°C) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,572 (bs, 1 H), 7,585 (d, 1 H, J = 7 Hz), 7,499 (s, 1 H), 7,426-7,078 (m, 10 H), 7,066 (d, 2 H, J = 7 Hz), 3,736 (d, 1 H, J = 13,5 Hz), 3,637 (d, 1 H, J = 13,5 Hz), 3,185 (AB, 2 H, JAB = 17,5 Hz), 2,570-2,511 (m, 1 H), 2,207-1,074 (m, 3 H)

Eksempel 103

3-(2-klorfenylmetyltio)-5,6-dmydro-4-hydroksy-6,6-difenyl-2H-pyran-2-on

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 7 ved anvendelse av følgende 5,6-dihydrcHl-hydroksy-6,6-difenyl-2H-pyran-2-on (0,250 g, 0,94 mmol), [(2-klorfen-l-yl)metyl]-p-toluentiosulfonat (0,304 g, 1,10 mmol), Et3N (0,26 ml, 1,9 mmol), absolutt etanol (5,0 ml), NaHC03 (0,5 g) Blandingen ble oppvarmet til 40°C 116 timer, deretter fortynnet med dietyleter (100 ml), og vasket med H20 Løsnings-ldlet ble deretter fjernet i vakuum og resten underkastet kolonnekromatografi (Si02,100% CH2CI2 til 2% metanol i CH2C12) under dannelse av et fast stoff (0,123 g, smp 153-155°C) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,415-7,271 (m, 11 H), 7,187 (td, 1 H, J = 1,3 Hz, J = 7 Hz), 7,047 (td, 1 H, J = 1,3 Hz, J = 7 Hz), 6,658 (dd, 1 H, J = 1,5 Hz, J = 7 Hz), 3,610 (s, 2 H), 3,582 (s, 2 H)

Eksempel 104

5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(3 -mety lbuty l)-6- feny 1-3 - [(tnfluormetylfenyl)metyltio] -2H-pyran-2-on (±)

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 7 ved anvendelse av følgende 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-6-(3-metylbutyl)-2H-pyran-2-on (0,250 g, 0,94 mmol), (3-tnfluormetylbenzyl)-p-toluentiosulfonat (0,43 g, 1,24 mmol), Et3N (0,17 ml, 1,24 mmol), absolutt etanol (5,0 ml), NaHC03 (0,5 g) Blandingen ble oppvarmet til 40°C 116 timer, deretter fortynnet med dietyleter (100 ml), og vasket med H20 Løsningsmidlet ble deretter fjernet i vakuum og resten underkastet kolonnekromatografi (Si02,100% CH2C12 til 1,5% metanol i CH2C12) under dannelse av en tykk olje (0,364 g) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,523-7,503 (m, 2 H), 7,318-7,232 (m, 6 H), 7,188 (d, 1 H, J = 7,5 Hz), 3,781 (d, 1 H, J = 13 H), 3,689 (d, I H, J = 13 Hz), 3,076 (AB, 2 H, JAB = 14 Hz), 1,869-1,783 (m, 2 H), 1,380-1,314 (m, 1 H), 1,141-1,040 (m, 1 H), 0,828-0,727 (m, 7 H)

Eksempel 105

5,6-mhydro-4-hydroksy-3-(metoksyfenylmetyltio)-6-(3-metylbutyl)-6-fenyl-2H-pyTan-2-on

(<±>)

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 7 ved anvendelse av følgende 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-6-(3-metylbutyl)-2H-pyran-2-on (0,250 g, 0,94 mmol), (3-metoksybenzyl)-p-toluentiosulfonat (0,385 g, 1,24 mmol), Et3N (0,17 ml, 1,24 mmol), absolutt etanol (3,0 ml), NaHC03 (0,5 g) Blandingen ble oppvarmet til 40°C 116 timer, deretter fortynnet med dietyleter (100 ml), og vasket med H20 Løsningsmidlet ble deretter fjernet i vakuum, og resten underkastet kolonnekromatografi (Si02,100% CH2C12 til 1,5% metanol i CH2C12) under dannelse av en tykk olje (0,364 g) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,635-7,243 (m, 5 H), 7,071 (t, 1 H, J = 8 Hz), 7,754-6,715 (m, 2 H), 6,562 (d, 1 H, J = 7,5 Hz), 3,699 (s, 3 H), 3,651 (d, 1 H, J = 12 Hz),

3,567 (d, 1 H, J = 12 Hz), 3,098 (s, 2 H), 1,869-1,819 (m, 2 H), 1,387-1,321 (m, 1 H), 1,125-1,066 (m, 1 H), 0,809-0,702 (m, 7 H)

Eksempel 106

5,6-dmycko-4-hydroksy-3-(3-metylfenylmetym^

(<±>)

Tittelforbmdelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 7 ved anvendelse av følgende 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-6-(3-metylbutyl)-2H-pyran-2-on (0,250 g, 0,94 mmol), [(3-metylfen-l-yl)metyl]-p-toluentosulfonat (0,36 g, 1,24 mmol), Et3N (0,17 ml, 1,24 mmol), absolut tetanol (3,0 ml), NaHC03 (0,5 g) Blandingen ble oppvarmet til 40°C 116 timer, deretter fortynnet med dietyleter (100 ml), og vasket med H20 Løsningsmidlet ble deretter fjernet i vakuum, og resten underkastet kolonnekromatografi (Si02,100% CH2C12 til 1,5% metanol i CH2C12) under dannelse av en tykk olje (0,290 g) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,384-7,262 (m, 5 H), 7,054 (t, 1 H, J = 7,5 Hz), 6,979 (d, 1 H, J = 7,5 Hz), 6,937 (s, 1 H), 6,782 (d, 1 H, J = 7,5 Hz), 3,609 (d, 1 H, J = 12,5 Hz), 3,524 (d, 1 H, J = 12,5 Hz), 3,108 (s, 2 H), 2,226 (s, 3 H), 1,902-1,803 (m, 2 H), 1,398-1,332 (m, 1 H), 1,149-1,059 (m, 1 H), 0,849-0,709 (m, 7 H)

Eksempel 107

3-(berizo[l,3]moksol-5-ylmetyltio)-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-on (±)

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 7 ved anvendelse av følgende 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-on (0,250 g, 0,85 mmol), benzo[l,3]dioksol-5-ylmetyl-p-toluentiosulfonat (0,36 g,

I, 02 mmol), Et3N (0,25 ml, 1,81 mmol), absolutt etanol (3,0 ml), NaHC03 (0,5 g) Blandingen ble oppvarmet til 40°C 116 tuner, deretter fortynnet med dietyleter (100 ml), og vasket med H20 Løsningsmidlet ble deretter fjernet i vakuum, og resten underkastet kolonnekromatografi (Si02,100% CH2C12 til 1,5% metanol i CH2C12) under dannelse av et fast stoff (0,290 g, smp 53-55°C) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,404 (bs, 1 H), 7,449-7,249 (m, 5 H), 7,239-7,216 (m, 2 H), 7,168-7,124 (m, 1 H), 7,077 (d, 2 H, J = 7 Hz), 6,683 (d, 1 H, J = 1,5 Hz), 6,607 (d, 1 H, J = 8 Hz), 6,390 (dd, 1 H, J = 1,5 Hz, J = 8 Hz), 5,942 (d, 2 H, J = 2 Hz), 3,600 (d, 1 H, J = 13 Hz), 3,509 (d, 1 H, J = 13 Hz), 3,195 (AB, 2 H, JAB = 17 Hz), 2,595-2,511 (m, 1 H), 2,244-2,094 (m, 3 H)

Generell fremgangsmåte 8

De ønskede forbindelser ble fremstilt ved tilsetning av 5,6-dihydro-2H-pyran-2-on-forbindelsen og tørr diklormetan til en reaksjonsbeholder etterfulgt av tilsetning av syre-londet og Et3N Blandingen fikk omrøring 115 min og ble deretter fortynnet med dietyl-ter Blandingen ble deretter vasket med mettet NaHC03 (2x) og det organiske sjikt tørket med MgS04 Løsningsmidlet ble deretter fjernet i vakuum, resten løst om igjen i CH3CN og deretter behandlet med Et3N og acetoncyanohydrin Blandingen fikk omrønng 118 timer og ble deretter fortynnet med dietyleter Blandingen ble deretter vasket med 1,0 N HCI, tørket med Na2S04, og løsningsmidlet tjernet i vakuum Resten ble deretter løst i iseddiksyre og behandlet med NaBH3CN Reaksjonen fikk gå videre 130 min og ble deretter behandlet med saltløsmng Blandingen ble deretter ekstrahert med etylacetat, de organiske sjikt ble slått sammen, tørket med MgS04, og løsningsmidlet fjernet i vakuum

Eksempel 108

5,6-dihydro-4-hydroksy-6,6-difenyl-3 -fenylmetyl-2H-pyran-2-on

Tittelforbmdelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 8 ved anvendelse av følgende 5,6-dihydro-4-hydroksy-6,6-difenyl-2H-pyran-2-on (0,250 g, 0,940 mmol), Et3N (0,13 ml, 0,94 mmol), benzoylklond (0,109 ml, 0,94 mmol), CH2C12 (2,0 ml), acetomtnl (5,0 ml), acetoncyanohydrin (0,01 ml, 0,09 mmol), Et3N (0,27 ml, 1,9 mmol), iseddiksyre (10,0 ml), natnumcyanoborhydrid (0,133 g, 2,11 mmol) Rensing ble oppnådd ved å underkaste den endelige rest kolonnekromatografi (Si02,4 1

heksan etylacetat til 3 2 heksan etylacetat) under dannelse av et fast stoff (0,105 g, 63-65°C) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,136 (s, 1 H), 7,501-7,280 (m, 11 H), 6,997-6,932 (m, 2 H), 6,566 (d, 2 H, J = 7 Hz), 3,530 (s, 2 H), 3,432 (s, 2 H)

Eksempel 109

5,6-dmydro^-hydroksy-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-3-fenylmetyl-2H-pyran-2-^ (±)

Tittelforbmdelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 8 ved anvendelse av følgende 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-on (0,250 g, 0,850 mmol), Et3N (0,26 ml, 1,94 mmol), benzoylklond (0,109 ml, 0,94 mmol), CH2C12 (2,0 ml), acetomtnl (5,0 ml), acetoncyanohydnn (0,04 ml, 0,43 mmol), Et3N (0,26 ml, 1,9 mmol), iseddiksyre (10,0 ml), natnumcyanoborhydnd (0,151 g, 2,4 mmol) Rensing ble oppnådd ved å utsette den endelige rest for kolonnekromatografi (Si02,100% CH2C12 til 2% MeOH i CH2C12) under dannelse av en tykk olje (0,384 g) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,922 (bs, 1 H), 7,395-7,315 (m, 5 H), 7,297-7,126 (m, 3 H), 7,084-7,028 (m, 5 H), 6,775-6,611 (m, 2 H), 3,423 (s, 2 H), 3,248 (d, 1 H, J = 17 Hz), 3,175 (d, 1 H, J = 17 Hz), 2,619-2,551 (m, 1 H), 2,292-2,227 (m, 3 H)

Eksempel 110

5,6-dihydro-4-hydroksy-3-[(2-metylfenyl)metyl]-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-2H-pyran^

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 8 ved anvendelse av følgende 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-on (0,250 g, 0,850 mmol), Et3N (0,12 ml, 0,85 mmol), 2-metyIbenzoylklond (0,11 ml, 0,85 mmol), CH2C12 (5,0 ml), acetomtnl (4,0 ml), acetoncyanohydnn (0,04 ml, 0,43 mmol), Et3N (0,24 ml, 1,7 mmol), iseddiksyre (10,0 ml), natnumcyanoborhydrid (0,151 g, 2,4 mmol) Rensing ble oppnådd ved å utsette den endelige rest for kolonnekromatografi (Si02, 100% CH2C12 til 2% MeOH i CH2C12) under dannelse av et fast stoff (0,195 g, smp 109-11 <T>C) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,886 (bs, 1 H), 7,457-7,359 (m, 5 H), 7,242 (t, 2 H, J = 7 Hz), 7,169-7,130 (m, 1 H), 7,097 (d, 2 H, J = 7,5 Hz), 7,001 (d, 1 H, J = 7,5 Hz), 6,937 (t, 1 H, J = 7,5 Hz), 6,695 (t, 1 H, J = 7 Hz), 6,215 (d, 1 H, J = 7,5 Hz), 3,292 (d, 1 H, J = 17 Hz), 3,169 (d, 1 H, J = 17 Hz), 2,643-2,584 (m, 1 H), 2,50-2,475 (2 H + løsningsmiddel) 2,296-2,182 (m, 3 H), 2,125 (s, 3 H)

Eksempel 111

5,6-mhy dro-4-hyclroksy-3 - [(3-metylfenyl)m

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 8 ved anvendelse av følgende 5,6-dmydro-4-hydroksy-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-on (0,250 g, 0,850 mmol), Et3N (0,12 ml, 0,85 mmol), 3-metylbenzoylklond (0,12 ml, 0,89 mmol), CH2C12 (3,0 ml), acetomtnl (5,0 ml), acetoncyanohydnn (0,037 ml, 0,40 mmol), Et3N (0,24 ml, 1,8 mmol), iseddiksyre (5,0 ml), natnumcyanoborhydrid (0,16 g, 2,6 mmol) Rensing ble oppnådd ved å utsette den endelige rest for kolonnekromatografi (Si02,100% CH2C12 ul 2% MeOH i CH2C12) under dannelse av et fast stoff (0,250 g, smp 53-55°C) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,884 (bs, 1 H), 7,418-7,310 (m, 5 H), 7,231 (t, 2 H, J = 7,5 Hz), 7,148-7,122 (m, 1 H), 7,071 (d, 2 H, J = 7 Hz), 6,929 (t, 1 H, J = 7,5 Hz), 6,843 (d, 1 H, J = 7,5 Hz), 6,587 (d, 1 H, J = 7,5 Hz), 6,545 (s, 1 H), 3,398 (AB, 2 H, JAB = 15,5 Hz), 3,248 (d, 1 H, J = 17 Hz), 3,125 (d, 1 H, J = 17 Hz), 2,607-2,511 (m, 1 H), 2,338-2,159 (m, 3 H), 2,094 (s, 3 H)

Eksempel 112

5,6-dihydro-4-hydroksy-3-[(3-metylfenyl)metyl]-6,6-difenyl-2H-pyran-2-on

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 8 ved anvendelse av følgende 5,6-dihydro-4-hydroksy-6,6-difenyl-2H-pyran-2-on (0,300 g,

I, 13 mmol), Et3N (0,16 ml, 1,15 mmol), 3-metylbenzoylklond (0,15 ml, 1,13 mmol), CH2C12 (4,0 ml), acetomtnl (4,0 ml), acetoncyanohydnn (0,05 ml, 0,58 mmol), Et3N (0,32 ml, 2,3 mmol), iseddiksyre (4,0 ml), natnumcyanoborhydrid (0,28 g, 4,5 mmol) Rensing ble oppnådd ved å utsette den endelige rest for kolonnekromatografi (Si02,100% CH2C12 til 1% MeOH i CH2C12) under dannelse av et fast stoff (0,223 g, smp 57-59°C) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 811,112 (bs, 1 H), 7,414-7,270 (m, 10 H), 6,875-6,812 (m, 2 H), 6,429-6,392 (m, 2 H), 3,527 (s, 2 H), 3,409 (s, 2 H), 2,060 (s, 3 H)

Eksempel 113

5,6-dihydro-4-hydroksy-3-[(2-metylfenyl)metyl]-6,6-difenyl-Tittelforbmdelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 8 ved anvendelse av følgende 5,6-dihydro-4-hydroksy-6,6-difenyl-2H-pyran-2-on (0,300 g,

1,13 mmol), Et3N (0,16 ml, 1,15 mmol), 2-metylbenzoylklond (0,15 ml, 1,13 mmol), CH2C12 (4,0 ml), acetomtnl (4,0 ml), acetoncyanohydnn (0,05 ml, 0,58 mmol), Et3N (0,32 ml, 2,3 mmol), iseddiksyre (4,0 ml), natnumcyanoborhydrid (0,28 g, 4,5 mmol) Rensing ble oppnådd ved å utsette den endelige rest for kolonnekromatografi (Si02,100% CH2C12 til 1% MeOH i CH2C12) under dannelse av et fast stoff (0,135 g, smp 169-171°C) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,102 (bs, 1 H), 7,444-7,260 (m, 10 H), 6,981 (d, 1 H, J = 7,5 Hz), 6,900 (t, 1 H, J = 7,5 Hz), 6,577 (t, 1 H, J = 7 Hz), 5,897 (d, 1 H, J = 7,5 Hz),

3,557 (s, 2 H), 3,341 (s, 2 H), 2,115 (s, 3 H)

Eksempel 114

5,6-(hhydro-4-hydroksy-6-fenyl-6-(2-fenyte^ 2-on

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 8 ved anvendelse av følgende 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-on (0,300 g, 1,02 mmol), Et3N (0,15 ml, 1,1 mmol), 2-tnfluormetylbenzoylklond (0,21 ml, 1,02 mmol), CH2C12 (4,0 ml), acetomtnl (4,0 ml), acetoncyanohydnn (0,04 ml, 0,47 mmol), Et3N (0,29 ml, 2,1 mmol), iseddiksyre (3,0 ml), natnumcyanoborhydnd (0,20 g, 3,1 mmol) Rensing ble oppnådd ved å utsette,den endelige rest for kolonnekromatografi (Si02,100% CH2C12 til 1% MeOH i CH2C12) under dannelse av en olje (0,102 g) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,21 (bs, 1 H), 7,584 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,457-7,030 (m, 12 H), 6,179 (d, 1 H, J = 7,5 Hz), 3,594 (s, 2 H), 3,362 (d, 1 H, J = 17 Hz), 3,249 (d, 1 H, J = 17 Hz), 2,686-2,603 (m, 1 H), 2,374-2,182 (m, 3 H)

Eksempel 115

5,6-mhydro-4-hydroksy-3-[(2-isop«)pylfenyl)metyl]-6,6-difenyl-2H-pyran-2-on

1,15 mmol), Et3N (0,17 ml, 1,2 mmol), 2-isopropylbenzoylklond (1,02 mmol), CH2C12 (4,0 ml), acetomtnl (4,0 ml), acetoncyanohydnn (0,05 ml, 0,5 mmol), Et3N (0,35 ml,

2,5 mmol), iseddiksyre (5,0 ml), natnumcyanoborhydnd (0,50 g, 8,5 mmol) Rensing ble oppnådd ved å utsette sluttresten for kolonnekromatografi (Si02,100% CH2CI2 til 1% MeOH i CH2C12) under dannelse av et fast stoff (0,128 g, 224-226°C) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,180 (bs, 1 H), 7,445-7,235 (m, 10 H), 7,109 (d, 1 H, J = 7,5 Hz),

6,970 (t, 1 H, J = 7,5 Hz), 6,515 (t, 1 H, J = 7,5 Hz), 5,841 (d, 1 H, J = 7,5 Hz), 3,560 (s, 2 H), 3,463 (s, 2 H), 1,174-1,094 (m, 7 H)

Eksempel 116

5,6-dmydro-4-hydroksy-6-(3-metylbutyl)-3-[(3-metylfenyl)metyl]-

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 8 ved anvendelscav følgende 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-6-(3-metylbutyl)-2H-pyran-2-on (0,300 g, 1,15 mmol), Et3N (0,17 ml, 1,2 mmol), 3-metylbenzoylklond (0,15 ml,

1,15 mmol), CH2C12 (4,0 ml), acetomtnl (4,0 ml), acetoncyanohydnn (0,05 ml, 0,5 mmol), Et3N (0,35 ml, 2,5 mmol), iseddiksyre (4,0 ml), natnumcyanoborhydnd (0,51 g, 8,1 mmol) Rensing ble oppnådd ved å utsette den endelige rest for kolonnekromatografi (Si02,100% CH2C12 til 0,5% MeOH i CH2C12) under dannelse av et fast stoff (0,252 g, 53-55°C) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,376-7,244 (m, 5 H), 6,915 (t, 1 H, J = 7,5 Hz), 6,831 (d, 1 H, J = 7,5 Hz), 6,459 (d, 1 H, J = 7,5 Hz), 5,609 (s, 1 H), 3,369 (AB, 2 H, JAB = 14,4 Hz), 3,112 (AB, 2 H, JAB = 17,5 Hz), 2,088 (s, 3 H), 1,962 (m, 2 H), 1,416-1,333 (m, 1 H), 1,152-1,061 (m, 1 H), 0,898-0,726 (m, 7H)

Eksempel 117

5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(3-merylbutyl)-6-feiiyl-3-fenylmetyl-2H-pyran-2-on(±)

Tittelforbmdelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 8 ved anvendelse av følgende 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(3-metylburyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-on (0,300 g, 1,15 mmol), Et3N (0,17 ml, 1,2 mmol), benzoylklond (0,13 ml, 1,15 mmol), CH2C12 (4,0 ml), acetomtnl (4,0 ml), acetoncyanohydnn (0,05 ml, 0,5 mmol), Et3N (0,35 ml, 2,5 mmol), iseddiksyre (4,0 ml), natnumcyanoborhydnd (0,51 g, 8,1 mmol) Rensing ble oppnådd ved å utsette den endelige rest for kolonnekromatografi (Si02,100% CH2C12 Ul 1% MeOH i CH2C12) under dannelse av et fast stoff (0,215 g, 46-48°C) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,864 (bs, 1 H), 7,375-7,248 (m, 7 H), 7,026-7,000 (m, 2 H), 6,737-6,713 (m, 1 H), 3,393-3,332 (2 H, skjult av løsningsmiddel), 3,110 (AB, 2 H, JAB = 17 Hz), 1,933-1,870 (m, 2 H), 1,402-1,353 (m, 1 H), 1,132-1,084 (m, 1 H), 0,891-0,710 (m, 7 H)

Eksempel 118

5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(3-metylbutyl>3-[(2-metylfenyl)metyl]-6-fenyl-2H-pyi^-2-on

(<±>)

Tittelforbmdelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 8 ved anvendelse av følgende 5,6-dihydro-4-hydroksy-(3-metylbutyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-on (0,300 g, 1,15 mmol), Et3N (0,17 ml, 1,2 mmol), 2-metylbenzoylklond (0,15 ml, 1,15 mmol), CH2C12 (4,0 ml), acetomtnl (4,0 ml), acetoncyanohydnn (0,05 ml, 0,5 mmol), Et3N (0,35 ml, 2,5 mmol), iseddiksyre (4,0 ml), natnumcyanoborhydnd (0,51 g, 8,1 mmol) Rensing ble oppnådd ved å utsette den endelige rest for kolonnekromatografi (Si02,100% CH2C12 til 1% MeOH i CH2C12) under dannelse av et fast stoff (0,215 g, 46-48°C) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,829 (bs, 1 H), 7,395-7,303 (m, 5 H), 6,994 (d, 1 H, J = 7 Hz), 6,927 (t, 1 H, J = 7 Hz), 6,674 (t, 1 H, J = 7 Hz), 6,149 (d, 1 H, J = 7 Hz), 3,305 (AB, 2 H, JAB = 17 Hz), 3,158 (AB, 2 H, JAB = 17,5 Hz), 2,115 (s, 3 H), 1,988-1,854 (m, 2 H), 1,439-1,356 (m, 1 H), 1,177-1,087 (m, 1 H), 0,943-0,852 (m, 1 H), 0,792-0,767 (m, 6 H)

Eksempel 119

5,6-dihydro-4-hydroksy-3-[(3-metol!3yfenyl)meryl]-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-on

(<±>)

Tittelforbmdelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 8 ved anvendelse av følgende 5,6-dmydro-4-hydroksy-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-on (0,300 g, 1,02 mmol), Et3N (0,15 ml, 1,1 mmol), 2-metoksybenzoylklond (0,17 g,

1,02 mmol), CH2C12 (4,0 ml), acetomtnl (4,0 ml), acetoncyanohydnn (0,05 ml, 0,5 mmol), Et3N (0,35 ml, 2,5 mmol), iseddiksyre (5,0 ml), natnumcyanoborhydnd (0,47 g, 7,5 mmol) Rensing ble oppnådd ved å utsette den endelige rest for kolonnekromatografi (Si02,100% CH2C12 til 1% MeOH i CH2C12) under dannelse av et fast stoff (0,227 g, 62-64°C) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,823 (bs, 1 H), 7,436-7,362 (m, 5 H), 7,265 (t, 2 H, 7,176-7,098 (m, 3 H), 7,022 (td, 1 H, J = 1 Hz, J = 8 Hz), 6,815 (d, 1 H, J = 7,5 Hz), 6,400 (td, 1 H, J = 1 Hz, J = 7,5 Hz), 5,952 (dd, 1 H, J = 1 Hz, J = 7 Hz), 3,716 (s, 3 H), 3,391-3,169 (m, 4 H), 2,650- 2,582 (m, 1 H), 2,354-2,182 (m, 3 H)

Eksempel 120

5,6-dihydro-4-hydroksy-3-[(naftalen-1 -yl)metyl]-6,6-difenyl-2H-pyran-2-on

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 8 ved anvendelse av følgende 5,6-dihydro-4-hydroksy-6,6-difenyl-2H-pyran-2-on (0,300 g, 1,13 mmol), Et3N (0,160 ml, 1,15 mmol), l-naftoylklond (1,13 mmol), CH2C12 (6,0 ml), acetomtnl (4,0 ml), acetoncyanohydnn (0,05 ml, 0,5 mmol), Et3N (0,35 ml, 2,5 mmol), iseddiksyre (6,0 ml), natnumcyanoborhydnd (0,50 g, 7,9 mmol) Rensing ble oppnådd ved å utsette den endelige rest for kolonnekromatografi (Si02,100% CH2C12 til 1,5% MeOH i CH2C12) under dannelse av et fast stoff (0,120 g, 203-205°C (dek )) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,223 (bs, 1 H), 8,057 (d, 1 H, J = 7 Hz), 7,855-7,821 (m, 1 H), 7,603 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,514-7,302 (m, 12 H), 6,866 (dd, 1 H, J = 6,5 Hz, J = 8 Hz), 5,975 (d, 1 H, J = 7 Hz), 3,874 (s, 2 H), 3,621 (s, 2 H)

Eksempel 121

5,6-dihydro-4-hydroksy-3-[(2-isopropylfenyI)metyl]-6-(3-metylbuty^ on(±)

Tittelforbmdelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 8 ved anvendelse av følgende 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(3-metylbutyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-on (0,300 g, 1,15 mmol), Et3N (0,17 ml, 1,2 mmol), 2-isopropylbenzoylklond (1,15 mmol), CH2C12 (4,0 ml), acetomtnl (4,0 ml), acetoncyanohydnn (0,05 ml, 0,5 mmol), Et3N

(0,35 ml, 2,5 mmol), iseddiksyre (5,0 ml), natnumcyanoborhydnd (0,50 g, 8,1 mmol) Rensing ble oppnådd ved å underkaste den endelige rest kolonnekromatografi (Si02,100% CH2C12) under dannelse av et fast stoff (0,118 g, 124-126°C) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,855 (bs, 1 H), 7,395-7,306 (m, 5 H), 7,115 (dd, 1 H, J = 1 Hz, J = 7,5 Hz), 6,991 (t, 1 H, J = 7 Hz), 6,622 (td, 1 H, J = 1 Hz, J = 7 Hz), 6,123 (d, 1 H, J = 7 Hz), 3,422 (s, 2 H), 3,210-3,102 (m, 3 H), 1,975-1,871 (m, 2 H), 1,437-1,371 (m, 1 H), 1,142-1,084 (m, 7 H), 0,938-0,807 (m, 1 H), 0,791-0,766 (m, 6 H)

Eksempel 122

5,6-dihydro-4-hydroksy-3 - [(2-isopropylfenyl)metyl]-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-on

(<±>)

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 8 ved anvendelse av følgende 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-on (0,300 g, 1,02 mmol), Et3N (0,17 ml, 1,2 mmol), 2-isopropylbenzoylklond (1,02 mmol), CH2C12 (4,0 ml), acetomtnl (4,0 ml), acetoncyanohydnn (0,05 ml, 0,5 mmol), Et3N

(0,35 ml, 2,5 mmol), iseddiksyre (4,0 ml), natnumcyanoborhydrid (0,45 g, 7,1 mmol) Rensing ble oppnådd ved å utsette den endelige rest for kolonnekromatografi (Si02,100% CH2C12) under dannelse av et fast stoff (0,130 g, 73-74°C) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,424-7,328 (m, 6 H), 7,259-7,222 (m, 2 H), 7,197-7,082 (m, 3 H), 6,996 (t, 1 H, J = 7 Hz), 6,638 (td, 1 H, J = 1,5 Hz, J = 8 Hz) 6,195 (d, 1 H, J = 7 Hz), 3,440 (s, 2 H), 3,268-3,133 (m, 2 H), 2,630-2,528 (m, 1 H), 2,332-2,147 (m, 3 H), 2,332-2,147 (m, 7 H)

Eksempel 123

3-[(2-ldorfenyl)metyl)-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(3-metylbutyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-o^

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 8 ved anvendelse av følgende 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(3-metylbutyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-on (0,300 g, 1,15 mmol), Et3N (0,17 ml, 1,2 mmol), 2-klorbenzoylklond (0,15 ml,

I, 15 mmol), CH2C12 (4,0 ml), acetomtnl (4,0 ml), acetoncyanohydnn (0,05 ml, 0,5 mmol), Et3N (0,35 ml, 2,5 mmol), iseddiksyre (4,0 ml), natnumcyanoborhydnd (0,720 g,

II, 5 mmol) Rensing ble oppnådd ved å utsette den endelige rest for kolonnekromatografi (Si02,100% CH2C12) under dannelse av et fast stoff (0,165 g, 51-53°C) 1H NMR (400

MHz, DMS0-d6) 8 11,062 (bs, 1 H), 7,425-7,275 (m, 6 H), 7,072 (td, 1 H, J = 1,5 Hz, J = 7,5 Hz), 6,774 (td, 1 H, J = 1,2 Hz, J = 7,5 Hz), 6,059 (dd, 1 H, J = 1,2 Hz, J = 7,5 Hz), 3,428 (AB, 2 H, JAB = 16,5 Hz), 3,191 (AB, 2 H, JAB = 17 Hz), 1,964-1,884 (m, 2 H), 1,450-1,384 (m, 1H), 1,163-1,118 (m, 1 H), 0,951 (m, 1 H), 0,802-0,776 (m, 6 H)

Eksempel 124

3-[(2-klorfenyl)metyl)-5,6-dihydro-4-hydroksy-6,6-difenyl-2H-pyran-2-on (±)

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 8 ved anvendelse av følgende 5,6-dihydro-4-hydroksy-6,6-difenyl-2H-pyran-2-on (0,300 g, 1,13 mmol), Et3N (0,17 ml, 1,2 mmol), 2-klorbenzoylklond (0,14 ml, 1,15 mmol), CH2C12 (4,0 ml), acetomtnl (4,0 ml), acetoncyanohydnn (0,05 ml, 0,5 mmol), Et3N (0,35 ml, 2,5 mmol), iseddiksyre (4,0 ml), natnumcyanoborhydnd (0,50 g, 7,9 mmol) Rensing ble oppnådd ved å utsette den endelige rest for kolonnekromatografi (Si02,100% CH2C12 til 0,5% MeOH i CH2C12) under dannelse av et fast stoff (0,130 g, 185-187°C) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,351 (bs, 1 H), 7,464-7,282 (m, 11 H), 7,054 (t, 1 H, J = 7 Hz), 6,679 (td, 1 H, J = 1 Hz, J = 7,5 Hz), 5,797 (d, 1 H, J = 7 Hz), 3,586 (s, 2 H), 3,472 (s, 2 H)

Eksempel 125

6-cyklopentylmetyl-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-3-fenylmetyl-2H-pyran-2-on (±)

Tittelforbmdelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 8 ved anvendelse av følgende 6-cyklorjentylmetyl-5,6-mhydro-4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (0,300 g, 1,10 mmol), Et3N (0,17 ml, 1,2 mmol), benzoylklond (0,13 ml, 1,10 mmol), CH2C12 (4,0 ml), acetomtnl (4,0 ml), acetoncyanohydnn (0,05 ml, 0,5 mmol), Et3N (0,35 ml, 2,5 mmol), iseddiksyre (4,0 ml), natnumcyanoborhydnd (0,50 g, 7,9 mmol) Rensing ble oppnådd ved å underkaste den endelige rest kolonnekromatografi (Si02,100% CH2C12) under dannelse av et fast stoff (0,188 g, 53-55°C) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,849 (bs, 1 H), 7,371-7,284 (m, 2 H), 7,040-7,004 (m, 3 H), 6,747-6,724 (m, 2 H), 3,395 (s, 2 H), 3,117 (AB, 2 H, JAB = 17,5 Hz), 2,059-1,950 (m, 2 H), 1,652-1,578 (m, 2 H), 1,561-1,289 (m, 5 H), 1,021-0,844 (m, 2 H)

Eksempel 126

5,6-dihydro-4-hydroksy-6-pentyl-6-fenyl-3-fenylmetyl-2H-pyran-2-on (±)

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 8 ved anvendelse av følgende 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-n-pentyl-6-fenyl-2H-pyran-2-on (0,300 g, 1,15 mmol), Et3N (0,17 ml, 1,2 mmol), benzoylklond (0,13 ml, 1,15 mmol), CH2C12 (4,0 ml), acetomtnl (4,0 ml), acetoncyanohydnn (0,05 ml, 0,5 mmol), Et3N (0,35 ml,

2,5 mmol), iseddiksyre (4,0 ml), natnumcyanoborhydnd (0,50 g, 7,9 mmol) Rensing ble

oppnådd ved å utsette den endelige rest for kolonnekromatografi (Si02,100% CH2C12) under dannelse av en olje (0,215 g) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,850 (bs, 1 H), 7,367-7,287 (m, 5 H), 7,018-7,002 (m, 3 H), 6,724-6,700 (m, 2 H), 3,380 (AB, 2 H, JAB = 14 Hz), 3,096 (AB, 2 H, JAB = 17 Hz), 1,950-1,820 (m, 2 H), 1,230-1,100 (m, 5 H), 1,080-0,920 (m, 1 H), 0,775 (t, 3 H, J = 7 Hz)

Eksempel 127

3-[(3-klormetylfenyl)metyl]-5,6-dihydro-4-hydroksy-6,6-difenyl-2H-pyran-2-on

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 8 ved anvendelse av følgende 5,6-dihydro-4-hydroksy-6,6-difenyl-2H-pyran-2-on (0,300 g, 1,13 mmol), Et3N (0,17 ml, 1,2 mmol), 3-(klormetyl)benzoylklond (0,13 ml, 1,13 mmol), CH2C12 (5,0 ml), acetomtnl (5,0 ml), acetoncyanohydnn (0,05 ml, 0,5 mmol), Et3N (0,35 ml, 2,5 mmol), iseddiksyre (6,0 ml), natnumcyanoborhydnd (0,50 g, 7,9 mmol) Rensing ble oppnådd ved å utsette den endelige rest for kolonnekromatografi (Si02,4 1 heksan etylacetat til 3 2 heksan etylacetat) under dannelse av et fast stoff (0,118 g, 135-137°C) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,211 (s, 1 H), 7,418-7,280 (m, 10 H), 7,088 (d, 1 H, 7,5 Hz), 6,975 (t, 1 H, J = 7,5 Hz), 6,689 (s, 1 H), 6,513 (d, 1 H, J = 7,5 Hz), 4,498 (s, 2 H), 3,540 (s, 2 H), 3,447 (s, 2 H)

Eksempel 128

5,6-dihydVo-3-(benzoylkarbonyl)-4-hydroksy-6,6-difenyl-2H-pyran-2-on

De ønskede forbindelser ble fremstilt ved tilsetning av 5,6-dihydro-4-hydroksy-6,6-difenyl-2H-pyran-2-on (0,500 g, 1,88 mmol) og tørr diklormetan (10,0 ml) til en reaksjonsbeholder etterfulgt av tilsetning av benzoylklondet (0,22 ml, 1,88 mmol) og Et3N (0,28 ml, 2,0 mmol) Blandingen fikk omrønng 115 min og ble deretter fortynnet med dietyleter Blandingen ble deretter vasket med mettet NaHCCO (2x) og det organiske sjikt tørket med MgS04 Løsningsmidlet ble deretter fjernet i vakuum, resten løst om igjen i CH3CN og deretter behandlet med Et3N (0,56 ml, 4,0 mmol) og acetoncyanohydnn Blandingen ble omrørt 118 timer og deretter fortynnet med dietyleter Blandingen ble deretter vasket med 1,0 N HC1, tørket med Na2S04, og løsningsmidlet fjernet i vakuum Rensing ble oppnådd ved å utsette den endelige rest for kolonnekromatografi (Si02,3 2 heksan etylacetat) under dannelse av et fast stoff (0,357 g, 66-68°C) 1H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,495-7,208 (m, 15 H), 3,558 (s, 2 H)

Eksempel 129

5,6-dihydro-4-hydroksy-6,6-dir>entyl-3-fenylm^

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 4 under dannelse av en olje 1H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,3-7,14 (m, 5 H), 3,8 (s, 2 H), 2,54 (s, 2 H), 1,5-1,35 (m, 4 H), 1,26-1,11 (m, 12 H), 0,87-0,80 (t, 6 H)

Eksempel 130

5,6-dihydor-4-hydrolcsy-6-fen<y>l-3-[(2-iso<p>rop<y>l-5-met<y>lfen<y>l)tio]-2(lH)-p<y>ndmon(±)

Tittelforbmdelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte III ved anvendelse av 95,6 mg av 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-2-(lH)-pyndinon, 180 mg av toluen-4-tiosulfonsyre S-(2-isopropyl-5-metylfenyl)ester (fremstilt ifølge Ranasinghe og Fuchs, Synthetic CommumcaUons 18 227 (1988)) og 0,08 ml tnetylamin i 5 ml absolutt etanol Løsmngen ble omrørt over natten ved romtemperatur Rensing ved flashkromatografi ved anvendelse av CH2C12 isopropanol (99 1 til 95 5) som eluenngsmiddel ga et fast stoff (smp 184-186°C) 1H NMR (CDC13) 8 1,28 (d, 3 H), 1,29 (d, 3 H), 2,23 (s, 3 H), 2,98 (d, 2 H), 3,52 (gn, 1 H), 4,85 (t, 1 H), 5,63 (s, 1 H), 6,78 (s, 1 H), 6,96 (m, 1 H), 7,14 (d, 1 H), 7,35-7,44 (m, 5 H), 7,55 (s, 1 H)

Eksempel 131

4-hydroksy-3-[(l-isopropyl-4,4-dimetyI-4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)tio]-6-fenyl-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on

De ønskede forbindelser ble fremstilt ved tilsetning av 4-hydroksy-6,6-difenyl-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on (0,250 g, 0,85 mmol) og tørr t-butanol (4,5 ml) til en reaksjonsbeholder etterfulgt av tilsetning av n-bromsuksimmid (0,151 g, 0,850 mmol) Blandingen ble omrørt 11 time i mørket, og løsningsmidlet deretter fjernet i vakuum Resten ble deretter løst i CH2C12, og blandingen vasket med H20 Det organiske sjiktet ble deretter tørket med Na2S04 og løsningsmidlet fjernet i vakuum Den resulterende rest ble deretter løst om igjen i CH2C12 (6,0 ml og behandlet med l-isopropyliimdazolidin-2-tion (0,184 g, 1,28 mmol, fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet av A F McKay et al, J Am Chem Soc, 78 1618 (1956))) etterfulgt av pipendin (0,084 ml, 0,85 mmol) Blandingen ble omrørt 114 tuner i mørket og deretter fortynnet med ytterligere CH2C12 og blandingen vasket med H20 Det organiske sjikt ble deretter tørket med Na2S04 og løsningsmidlet fjernet i vakuum Det resulterende faste stoff ble deretter underkastet kolonnekromatografi (Si02,1 1 CH2C12 etylacetat til 14 4 1 CH2C12 etylacetat metanol) under dannelse av et fast stoff som ble løst igjen i CH2C12, filtrert gjennom et fiberglassfilter, og løsningsmidlet fjernet i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen (0,234 g, smp 160-162°C (dek )) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,732 (s, 1 H), 7,420-7,336 (m, 4 H), 7,277-7,212 (m, 3 H), 7,137 (t, 1 H, J = 7 Hz), 7,080-7,060 (m, 2 H), 3,970-3,904 (m, 1 H), 3,842 (t, 2 H, J = 10 Hz), 3,602-3,517 (m, 2 H), 2,925 (AB, 2 H, JAB = 16 Hz), 2,617-2,540 (m, 1 H), 2,315-2,240 (m, 1 H), 2,160-2,025 (m, 2 H), 1,206-1,180 (m, 6 h)

Eksempel 132

4-hydroksy-3-[(l-isopropyl-l,4,5,6-tetrahydro-pynmidm-2-yl^^ pyran-2-on

Tittelforbmdelsen ble fremstilt som beskrevet i eksempel 41 ved anvendelse av følgende 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-on (0,250 g, 0,850 mmol), t-butanol (3,5 ml), n-bromsuksinimid (0,151 g, 0,85 mmol), CH2C12 (6,0 ml), l-isopropyltetrahydropynmidin-2-tion (0,270 g, 1,70 mmol, fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet av A F McKay et al, J Am Chem Soc, 78 1618 (1956)), pipendin (0,084 ml, 0,85 mmol) Rensing ble oppnådd ved å utsette den endelige rest for kolonnekromatografi (Si02,1 1 CH2C12 etylacetat til 2 14 1 etylacetat CH2C12 metanol) under dannelse av et fast stoff som ble løst om igjen i CH2C12, filtrert gjennom et fiberglassfilter, og løsnings-midlet fjernet i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen (0,356 g, smp 103-105°C) 1H NMR (DMSO-d6) 8 7,440-7,371 (m, 4 H), 7,296 (t, 1 H, J = 7 Hz), 7,233 (t, 2 H, J = 7 Hz), 7,139 (t, 1 H, J = 7 Hz), 7,077 (d, 2 H, J = 7 Hz), 6,515 (bs, 1 H), 4,365-4,300 (m, 1H), 3,335-3,308 (m, 2 H), 3,024-2,924 (m, 4 H), 2,624-2,548 (m, 1 H), 2,341-2,265 (m,

1 H), 2,156-2,061 (m, 2 H), 1,763-1,737 (m, 2 H), 1,201-1,180 (m, 6 H)

Eksempel 133

6-(2-benzo[l,3]dioksol-5-yl-etyl)-5,6-dmydro-4-hydroksy-6-fenyl-3-[(2-isopropyl-5-metyl-fenyltio]-2H-pyran-2-on (±)

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte ui ved anvendelse av 400 mg av 6-(2-benzo[l,3]dioksol-5-yl-etyl)-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on, 415 mg av toluen-4-tiosulfonsyre S-(2-isopropyl-5-metylfenyl)ester og 0,17 ml tnetylamin 120 ml absolutt etanol Løsmngen ble omrørt over natten ved romtemperatur Rensmg ved flashkromatografi ved anvendelse av heksaner isopropanol (90 10 til 50 50) som eluenngsmiddel ga et fast stoff (smp 83-85°C) 1H NMR (CDC13) d 1,21 (d, 3 H), 1,25 (d, 3 H), 1,93 (s, 3 H), 2,20-2,40 (m, 3 H), 2,60-2,75 (m, 1 H), 3,30 (dd, 2 H), 3,42 (q, 1 H), 5,89 (s, 2 H), 6,11 (s, 1 H), 6,52 (d, 1 H), 6,56 (s, 1 H), 6,69 (d, 1 H), 6,87 (d, 1 H), 7,07 (d, 1 H), 7,30-7,50 (m, 5 H), 7,64 (br s, 1 H)

4 3 Bestemmelse av HIV-proteaseinhibenng

4 3 1 Utgangsmaten aler

DTT-buffer 1,0 mM ditiotreitol (DTT) ble fremstilt frisk daglig i 0,1% polyetylenglykol (molekylvekt 8000) 80 mM NaOAc, 160 mM NaCl, 1,0 mM EDTA, og brakt til pH 4,7 medHCl

HIV-I-protease Enzymet skaffes fra Bachem Bioscience Inc Det ufortynnede enzymet blir tint fra -80°C og fortynnet 50 ganger med DTT-buffer Løsmngen holdes alltid ved 0°C på isvann, og anvendes i eksperimentet i løpet av 20 min etter tining

Enzymsubstrat Substrat HI fra Bachem Bioscience Inc er undekapeptidet H-His-Lys-Ala-Arg-Val-Leu-p-mtrofenylalamn-Glu-Ala-Norleucm-Ser-NH2 (> 97% renhet) En 200 jiM stockløsmng i DTT-buffer fremstilles og lagres på is Substratløsmngen fremstilles frisk daglig

Testforbindelse 10 mM inhibitor (I) i dimetylsulfoksyd (DMSO) fortynnes til 200 uM med DTT-buffer Fra denne 200 uM stockløsningen lages en 10 uM stockløsmng med 2% DMSO i DTT-buffer De to lnhibitorløsningene anvendes for å lage endelige [I] = 100, 50,20,10, 5,2, 1,0,5 og 0 uM med 2% DMSO i DTT-buffer i hver reaksjonsbrønn (totalt inhibitorvolum på 50 ul)

4 3 2 Assay

Til hver reaksjonsbrønn tilsettes 20 ul substrat (sluttkonsentrasjon på 40 uM), 50 ul inhibitor (ved en slik konsentrasjon at endelig fortynning vil frembringe testkonsentrasjo-nen) og 20 ul DTT-buffer Reaksjonsplaten (96 brønner) lnkuberes ved 37°C i mmst 5 min

10 ul av den fortynnede proteasen blu* tilsatt reaksjonsbrønnen mens reaksjonsplaten blir nstet Når den er nstet 110 sekunder, blir platen returnert til varmeblokken ved 37°C (Endelig reaksjonsvolum = 100 ul)

Reaksjonen inkuberes 15 min ved 37°C Reaksjonen blir stanset ved å plassere reaksjonsplaten på nsteren og tilsette 20 ul av 10% tnfluoreddiksyre (TFA) og nste 110 sekunder Proteolysemengden bestemmes deretter ved separasjon av ikke-spaltet substrat og to spaltede produkter med revers-fase HPLC, mens absorbansen måles ved 220 nm for å bestemme de relative topparealer av de tre komponentene De relative topparealene anvendes til å beregne % omdanning til produkt som en funksjon av lnhibitorkonsentra-sjonen Disse dataene plottes som % kontroll (forholdet av % omdanning i nærvær og fravær av inhibitor x 100) versus inhibitorkonsentrasjonen, og tilpasses med ligningen Y=100/1+(X/IC50)A, hvor IC50 er inhibitorkonsentrasjonen ved 50% inhibenng, og A er helningen av mhibenngskurven Resultatene er oppført i tabell I

Anti-HIV-1-aktivitet

Ved anvendelse av de generelle fremgangsmåter til Pauwels et al, (J Virol Methods, 16, 171-185, 1987) og Mann et al (AIDS Research and Human Retroviruses, 253-255,1989) ble det gjennomført anti-viursanalyser av akutt HIV-1-infeksjon i H9-cellehnjen Kulturene ble satsinfisert 11 ml av RPM1 1640 media/10% føtalt kalveserum inneholdende 105 smittsomme doser av HlV-liiib for en effektiv infeksjonsmultiphsitet på 0,01 Etter 2 timer virusabsorpsjon ble cellene vasket én gang og platet ut 196-brønners mikrotiterplater ved en tetthet på 104 celler pr brønn Testforbindelser ble tilsatt for å gi den ønskede konsentrasjon av medikament og 0,1% DMSO i et endelig volum på 200 ul Ikke infiserte parallelle kulturer ble opprettholdt for XTT-cytotoksisitetsanalyse ved 7 dager post infeksjon Kulturene ble testet for virusreplikasjon ved revers transknptaseassay ved 4 og 7 dager post infeksjon

Antivimsaktivitet i H9-celler

Kombinasjoner av proteaseinhibitor med andre AIDS-behandlinger, såsom (men ikke begrenset til) HIV revers transknptaseinhibitorene AZT eller ddC, kan gi synergistiske resultater J C Craig et al, Antivmal Chem Chemother, 4/3 161-166 (1993), E V Connelletal,AnUmicrobAgentsChemother,38 348-352 (1994), D M Lambert et al, Antmral Res, 21 327-342 (1993), Am M Cahendo et al, Chn Infect Dis, 18/4 516-524(1994)

Forbindelsene ifølge denne oppfinnelse har antibaktenell aktivitet når de testes ved mikroutrenngsfortynmngsmetoden som beskrevet hos Heifetz, et al, Antimicr Agents & Chemoth 6 124 (1974), som inkorporeres hen ved referanse

Ved anvendelse av den ovenfor gjengitte fremgangsmåten ble det oppnådd følgende minimum mhibitonske konsentrasjonsverdier (MIC-verdier i ug/ml) for representative forbindelser ifølge denne oppfinnelse versus klinisk relevante grampositive patogener som er blitt svært resistente mot konvensjonell terapi i senere år

Antibakteneaktivitet ug/ml

Det burde være åpenbart for fagfolk på dette området at andre blandinger ikke spesifikt beskrevet i den foreliggende beskrivelse, ikke desto mindre er overveid den Slike andre blandinger blir ansett å være innenfor rammen og ånden av den foreliggende oppfinnelse

Claims

1 Forbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav med formelen (I) hvori X erOH Z erO Y erO Ri og Ri' er hver for seg uavhengig H R2 er fenyl R3 er C1-C12 alkyl eventuelt substituert med fenyl, eller fenyl R» er 3-(2-fenyletyl),3-(3-fenyIpropyl), 3-[(2-tnfluormetylfenyl], 3-[(3metoksyfenyI)- metyl] og 3-[(2-isopropylfenyl)metyl]

2 Forbindelse med formelen ifølge krav 1,karakterisert ved at den er 4-hydroksy-3 - [3 -metoksy(fenyl)metyl] -6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on

3 Farmasøytisk blanding for behandling av mfeksjon eller sykdom forårsaket av en baklene, eller for behandling av infeksjon eller sykdom forårsaket av et retrovirus, karakterisert ved at den omfatter en mengde av forbindelsen ifølge krav 1 tilstrekkelig til å tilveiebnnge en antiviralt effektiv dosering av forbindelsen 1 området fra ca 1 til ca 50 mg/kg-dag og en farmasøytisk effektiv bærer