ES2219457T3 - Derivados de 5,6-dihidropironas como inhibidores de proteasa y agentes antiviricos. - Google Patents
Derivados de 5,6-dihidropironas como inhibidores de proteasa y agentes antiviricos.Info
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Abstract
Compuesto que es 5, 6-Dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-(2-feniletil)-3-[[3-(fenilmetoxi)fenil]metil]-2H 5, 6-Dihidro-4-hidroxi-6-(3-metilbutil)-3-[5-metil-1-(fenilmetil)hexil]-6-fenil-2H-piran-2-ona 3-[1-(Ciclohexiltio)-5-metilhexil]-5, 6-dihidro-4-hidroxi-6-(3-metilbutil)-6-fenil-2H-piran-2-3-[2-Ciclohexil-1-[(3-metilbutil)amino]etil]-5, 6-dihidro-4-hidroxi-6-(3-metilbutil)-6-fenil-2Hpiran 2ona; 5, 6-Dihidro-4-hidroxi-3-[(2-isopropil-5-metilfenil)metil]-6-(2-feniletil)-6-fenil-2H-piran-2-ona; 5, 6-Dihidro-4-hidroxi-3-[(3-hidroximetil-2-isopropil-5-metilfenil)metil]-6, 6-difenil-2H-piran-2-ona; 5, 6-Dihidro-4-hidroxi-3-[4-(hidroximetil)fenil]metil]-6-pentil-6-fenil-2H-piran- 5, 6-Dihidro-4-hidroxi-3-[(3-hidroxifenil)metil]-6-(2-feniletil)-6-fenil-2H-piran-5, 6-Dihidro-4-hidroxi-6-pentil-6-fenil-3-[[4-(piridin-3-ilmetoxi)fenil]metil]-2Hpiran2ona; 5, 6-Dihidro-4-hidroxi-3-[[2-isopropil-3-[2-(morfolin-4-il)etoxi]fenil]metil]-6-(2-feniletil)-6-fenil- 5, 6-Dihidro-4-hidroxi-3-(3-metil-1-fenil-but-2-enil)-6, 6-difenil-2H-piran-2-ona; 5, 6-Dihidro-4-hidroxi-6-(3-metilbutil-3-(3-metil-1-propil-but-2-enil)-6-fenil-2H- 5, 6-Dihidro-4-hidroxi-3-[(2-(hidroximetil)fenil]metil]-6-(2-feniletil)-6-fenil-2H-5, 6-Dihidro-4-hidroxi-6-(2-feniletil)-6-fenil-3-(2-fenil-[1, 3]ditiolan-2-il)-2H-piran2ona; 4-Hidroxi-3-[metoxi(fenil)metil]-6-fenil-6-(2-feniletil)-5, 6-dihidro-2H-piran-2-ona; 3-(Ciclopentil(ciclopentiloxi)metil]-4-hidroxi-6-(2-feniletil)-6-propil-5, 6-dihidro-2H-piran2ona; 3-(1-Ciclopentiloxi-3-metilbutil)-4-hidroxi-6-(3-metilbutil)-6-fenil-5, 6-dihidro-2H-piran2ona y 6-Ciclopentil-3-[ciclopentil(isopropoxi)metil]-4-hidroxi-6-(3-metilbutil-5, 6-dihidro-2H-piran2ona 6-Butil-3-(3, 5-dimetilfenil)-5, 6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-2H-piran-2-ona; 3-[4-[(Fenilmetoxi)metil]-1-terc-butil-1H-imidazol-2-il]-5, 6-dihidro-4-hidroxi-6-(2-feniletil)-645 ona y 3-(1-terc-Butil-4-metil-1H-pirrol-2-il)-5, 6-dihidro-4-hidroxi-6, 6-difenil-2Hpiran2ona.
Description
Derivados de 5,6-dihidropironas
como inhibidores de proteasa y agentes antivíricos.
La presente invención se refiere a los derivados
de la 5,6-dihidropirona que son inhibidores de
aspartil proteasas, en particular aspartil proteasas encontradas en
retrovirus, incluido el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
Se supone que las 5,6-dihidropironas tienen utilidad
como agentes antivíricos, para el tratamiento de infecciones
provocadas por el VIH u otros retrovirus que emplean aspartil
proteasas, y son útiles en el tratamiento de enfermedades
provocadas por los retrovirus, incluido el SIDA.
El síndrome de la inmunodeficiencia adquirida
(SIDA) fue adoptado en 1982 para describir las manifestaciones
clínicas de la inmunodeficiencia. El agente etiológico del SIDA fue
más tarde relacionado con un retrovirus, el virus de la
inmunodeficiencia humana (VIH), de la subfamilia de los lentivirus.
Se han identificado al menos dos cepas infecciosas del VIH, el
VIH-1 y VIH-2. Aquí, se usará el
VIH como un término general que describe todas las cepas y mutantes
del virus de la inmunodeficiencia humana. El estudio detallado del
VIH ha dado origen a muchas aproximaciones al desarrollo de
medicamentos antivíricos, incluida la inhibición de la aspartil
proteasa vírica (D. Richman, Control of Virus Diseases, 45th
Symposium of the Society for General Microbiology,
261-313 (1990)).
Se han encontrado aspartil proteasas en muchos
retrovirus, incluido el virus de la inmunodeficiencia felina (VIF),
el virus de la mieloblastosis aviar (VMA), VIH, y el virus del
sarcoma de Rous (VSR) [H. Toh et al. Nature, 315: 691
(1985); J. Kay, B. M. Dunn, Biochim. Biofis. Acta, 1: 1048
(1990); c. Cameron, J. Biological Chem., 168:
11711-720 (1993)]. Puesto que existen similitudes
estructurales entre las proteasas retrovíricas conocidas, los
compuestos que inhiben la proteasa del VIH pueden inhibir otras
proteasas retrovíricas.
La aspartil proteasa del VIH es responsable del
procesamiento postraduccional de las poliproteínas precursoras
víricas como pol y gag. (M. Graves, Structure and
Function of the Aspartic Proteases, 395-405
(1991)). La disociación de estas poliproteínas es esencial para la
maduración del virus, puesto que la actividad proteolítica
necesaria para el procesamiento de la poliproteína no puede ser
proporcionada por enzimas celulares huéspedes. Un importante
hallazgo es que los virus que carecen de esta proteasa, o que
contienen un mutante que es una proteasa defectuosa, carecen de
infectividad [C. Ping et al., J. Virol, 63:
2550-556 (1989) y N. Kohl et al., Proc.
Nati. Acad. Sci. USA 85: 4686-90 (1987)]. Así,
un inhibidor selectivo de la proteasa del VIH ha mostrado que
inhibe la reproducción vírica y la producción de efectos
citopáticos en cultivos de células extremadamente infectadas (J. C.
Craig, Antiviral Research, 16: 295-305
(1991)). Por esta razón, se cree que la inhibición de la proteasa
del VIH es un enfoque posible para la terapia antivírica.
Los inhibidores de la proteasa del VIH han sido
ampliamente revisados (ver por ejemplo A. Tomasselli et al.,
Chimica Oggi, 6-27 (1991) y T. Meek, J.
Enzyme Inhibition 6: 65-98 (1992)). No
obstante, la mayoría de estos inhibidores son péptidos y por tanto
inadecuados como medicamentos, debido a las deficiencias
farmacológicas bien conocidas mostradas por la mayoría de los
medicamentos peptídicos (excreción biliar, biodisponibilidad baja y
estabilidad en ambiente fisiológico, etc.). Los inhibidores no
peptídicos de la proteasa del VIH son por tanto muy importantes,
puesto que pueden conducir a agentes terapéuticos útiles.
Hei 3-227923 reivindicaba
cumarinas con actividad anti-VIH. No obstante, sólo
se describió específicamente la 4-hidroxicumarina
sin discusión del mecanismo de acción.
La patente internacional 89/07939 reivindicaba
ocho derivados de la cumarina como inhibidores de la transcriptasa
inversa del VIH con actividad antivírica potencial. Estos derivados
son hexaclorocumarina, 7-acetoxicumarina, y las
estructuras mostradas abajo.
La warfarina
(3-(\alpha-acetonilbencil)-4-hidroxicumarina),
mostrada abajo, fue recogida por R. Nagorny et al. en
AIDS 7:129-130 (1993) como inhibidora de la
infección de VIH acelular y de mediación celular. No obstante, la
warfarina fue la única pirona análoga estudiada y su mecanismo de
acción en la inhibición del VIH no fue especificado.
Las flavonas seleccionadas, estructuralmente
diferentes de las 5,6-dihidropironas de la presente
invención, fueron recogidas por Fairli et al., (Biochem.
Biophys. Res. Comm., 188: 631-637, (1992)) por
ser inhibidoras de la proteasa del VIH-1. Estos
compuestos se muestran abajo.
La patente estadounidense número 3,206,476
describe diferentes pironas, más específicamente
3-sustituido-4-hidroxi-6-aril-2-pironas,
como agentes antihipertensión. No obstante, la gama de
sustituyentes en la posición 3 de estos heterociclos está limitada a
derivados de halo y grupos amino y alcanoilamino.
La patente estadounidense número 3,818,046
describe diferentes derivados de la pirona, específicamente
4-hidroxipironas con cadenas de carbono con
contenido en azufre en la posición 3, como retardadores del
crecimiento y agentes antimicrobianos. Estas pironas son sustituidas
como sigue: R = Me; M = H o metal alcalino; y R'= H, alquilo,
fenilo, halofenilo, nitrofenilo, alquilfenilo inferior, bencilo,
fenetilo, naftilmetilo, halobencilo, alquilbencilo bajo,
nitrobencilo, propargilo, alilo, ciclohexilo, alquilo inferior,
tioalquilo inferior, o adamantilo; y N = 0 a 2.
Un proceso para preparar las pironas mostradas
arriba está reivindicado en la patente estadounidense n°
3,931,235.
La EP 278742 describe diferentes
2-benzoil-1,3-diones
cíclicos con actividad herbicida. Todos estos compuestos poseen
sustituyentes de 3-benzoilo. Sus estructuras, en
formas ceto tautoméricas, se muestran abajo:
La presente invención está basada en su mayor
parte en el extraordinario descubrimiento de los inventores de que
los nuevos derivados de la 5,6-dihidropirona y los
compuestos relacionados, seleccionados de un amplio espectro de
estructuras moleculares confeccionadas, inhiben de forma potencial
la aspartil proteasa del VIH bloqueando la infección por VIH. La
presente invención también está basada en las revelaciones de los
solicitantes referentes al mecanismo de acción de los medicamentos
antivíricos, especialmente según han revelado sus estudios sobre
las relaciones de la actividad de la estructura características de
compuestos anti-VIH que incluyen derivados de
5,6-dihidropirona.
Se supone que las
5,6-dihidropironas inventadas son extremadamente
útiles en el desarrollo de tratamientos para infecciones provocadas
por virus, especialmente por retrovirus que dependen de actividades
de la aspartil proteasa para la replicación e infectividad. Un
retrovirus de este tipo es el VIH. Por esta razón, se supone que
las 5,6-dihidropironas antivíricas son muy útiles
en el tratamiento de enfermedades y síndromes relacionados con
agentes patógenos víricos. Un síndrome de este tipo es el SIDA.
Están descritas unas síntesis eficaces de
5,6-dihidropironas biológicamente activas que
implican tanto uniones de novo del núcleo de
5,6-dihidropirona como modificaciones de
5,6-dihidropironas funcionalizadas adecuadamente.
Además, se proporcionan muchos ejemplos de funcionamiento que
perfilan la preparación de 5,6-dihidropironas
específicas cuyas estructuras contienen los grupos funcionales
deseados en disposiciones geométricas apropiadas.
La prueba de las
5,6-dihidropironas específicas como inhibidoras de
la aspartil proteasa del VIH, en base al estudio de la hidrólisis
de un sustrato enzimático undecapéptido, y la prueba de las
5,6-dihidropironas como inhibidoras del crecimiento
vírico y la infectividad, en base al estudio de la infección de
líneas celulares H9 por la cepa VIH-1_{iiib},
están también descritas. Se observaron inhibiciones enzimáticas de
choque, a niveles nanomolares, con actividades
anti-VIH correspondientes.
Estos inventores contemplan la preparación de
composiciones antivíricas farmacéuticamente útiles que comprenden
una o más de las 5,6-dihidropironas inventadas y
compuestos relacionados y un soporte farmacéuticamente aceptable.
También contemplan el uso de estas composiciones, solas o en
combinación con otros tratamientos antivíricos, en el tratamiento
de infecciones y enfermedades provocadas por los retrovirus,
incluido el SIDA.
Estos inventores contemplan la preparación de
composiciones antibacterianas farmacéuticamente útiles que
comprenden una o más de las 5,6-dihidropironas
inventadas y compuestos relacionados y un soporte farmacéuticamente
aceptable.
La presente invención se refiere a compuestos o
sales farmacéuticamente aceptables derivadas de la fórmula 1,
mostrada abajo,
Los compuestos de la presente invención están
incluidos en los siguientes:
5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-(2-feniletil)-3-[[3-fenilmetoxi)fenil]metil]-2H-piran-2-ona;
5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-(3-metilbutil)-3-[5-metil-1-(fenilmetil)hexil]-6-fenil-2H-piran-2-ona;
3-[-1-(Ciclohexiltio)-5-metilhexil]-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-(3-metilbutil)-6-fenil-2H
-piran-2-ona;
3-[2-Ciclohexil-1-[(3-metilbutil)amino]etil]-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-(3-metilbutil)-6-fenil-2H-piran-2-ona;
5,6-Dihidro-4-hidroxi-3-[(2-isopropil-5-metilfenil)metil]-6-(2-feniletil)-6-fenil-2H-piran-2-ona;
5,6-Dihidro-4-hidroxi-3-[(3-hidroximetil-2-isopropil-5-metilfenil)metil]-6,6-difenil-2H-piran-2-ona;
5,6-Dihidro-4-hidroxi-3-[[4-(hidroximetil)fenil]metil]-6-pentil-6-fenil-2H-piran-2-ona;
5,6-Dihidro-4-hidroxi-3-[(3-hidroxifenil)metil]-6-(2-feniletil)-6-fenil-2H-piran-2-ona;
5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-pentil-6-fenil-3-[[4-(piridin-3-ilmetoxi)fenil]metil-2H-piran-2-ona;
5,6-Dihidro-4-hidroxi-3-[[2-isopropil-3-[2-(morfolin-4-il)etoxi]fenil]metil}-6-(2-feniletil)-6-fenil-2H-piran-2-
ona;
ona;
5,6-Dihidro-4-hidroxy-3-(3-metil-1-fenil-but-2-enil)-6,6-difenil-2H-piran-2-ona;
5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-(3-metilbutil)-3-(3-metil-1-propil-but-2-enil)-6-fenil-2H-piran-2-ona;
5,6-Dihidro-4-hidroxi-3-[[2-(hidroximetil)fenil]metil]-6-(2-feniletil)-6-fenil-2H-piran-2-ona;
6-Butil-3-(3,5-dimetilfenil)-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-2H-piran-2-ona;
3-[4-[(Fenilmetoxi)metil]-1-terc-butil-1H-imidazol-2-il]-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-(2-feniletil)-6-fenil-2H-piran-2-ona;
3-(1-terc-Butil-4-metil-1H-pirrol-2-il)-5,6-dihydro-4-hidroxi-6,6-difenil-2H-piran-2-ona;
4-Hidroxi-3-[metoxi(fenil)metíl]-6-fenil-6-(2-feniletil)-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona;
3-(-Ciclopentil(ciclopentiloxi)metil]-4-hidroxi-6-(2-feniletil)-6-propil-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona;
3-(1-Ciclopentiloxi-3-metilbutil)-4-hidroxi-6-(3-metilbutil)-6-fenil-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona;
6-Ciclopentil-3-(ciclopentil(isopropoxi)metil]-4-
hidroxi-6-(3-metilbutil)-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona;
N-[3-[Ciclopropil[4-(acetiloxi)-5,6-dihidro-2-oxo-6-fenil-(2-feniletil)-2H-piran-3-il]metil]fenil]-bencenosulfonamida;
Éster
5-[ciclopropil[3-[(fenilsulfonil)amino]fenil]metil]-3,6-dihidro-6-oxo-2,2-difenil-2H-piran-4-il
del ácido propanoico
Éster
3,5-dihidro-6-oxo-2-(2-feniletil)-5-(1-fenilpropil)-2-propil-2H-piran-4-il
del ácido 2,2-dimetilbutanoico y
Éster
5-[ciclopropil[3-[(etilsulfonil)amino]fenil]metil]-3,6-
dihidro-6-oxo-2-(2-feniletil)-2-propil-2H-piran-4-il
del ácido bencenacético.
Algunos compuestos son capaces de formar también
sales de adición ácidas y/o básicas farmacéuticamente aceptables.
Todas estas formas están dentro del campo de la presente
invención.
Las sales de adición ácidas farmacéuticamente
aceptables de los compuestos incluyen sales derivadas de ácidos
inorgánicos no tóxicos como el clorhídrico, nítrico, fosfórico,
sulfúrico, hidrobrómico, yodhídrico, fluorhídrico, fosforoso, y
similares, así como las sales derivadas de ácidos orgánicos no
tóxicos, como ácidos alifáticos mono- y dicarboxilicos, ácidos
alcanoicos sustituidos con fenilo, ácidos hidroxi alcanoicos, ácidos
alcanodioicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos alifáticos y
aromáticos, etc. Por tanto, estas sales incluyen sulfato,
pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, nitrato, fosfato,
monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato,
cloruro, bromuro, yoduro, acetato, trifluoroacetato, propionato,
caprilato, isobutirato, oxalato, malonato, succinatos suberato,
sebacato, fumarato, maleato, mandelato, benzoato, clorobenzoato,
metilbenzoato, dinitrobenzoato, ftalato, bencenosoulfonato,
toluenosulfonato, fenilacetato, citrato, lactato, maleato,
tartrato, metanosulfonato, y similares. También se contemplan sales
de aminoácidos como el arginato y similares y gluconato,
galacturonato (ver, por ejemplo, Berge, S.M., et al.,
"Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical
Science, 66: 1-19 (1977).
Las sales de adición ácidas de dichos compuestos
básicos son preparadas mediante el contacto de la forma básica
libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir
la sal de manera convencional.
Las sales de adición básicas farmacéuticamente
aceptables están formadas con metales o aminas, como metales alcali
y alcalinotérreos o aminas orgánicas. Ejemplos de metales usados
como cationes son sodio, potasio, magnesio, calcio, y similares.
Ejemplos de aminas adecuadas son
N,N'-dibenciletilenodiamina, cloroprocaína, colina,
dietanolamina, diciclohexilamina, etilenodiamina,
N-metilglucamina, y procaína (ver, por ejemplo,
Berge, S.M., et al.,"Pharmaceutical Salts",
Journal of Pharmaceutical Science, 66: 1-19
(1977).
Las sales de adición básicas de dichos compuestos
acídicos son preparadas mediante el contacto de la forma ácida
libre con una cantidad suficiente de la base deseada para producir
la sal de manera convencional.
Algunos de los compuestos de la presente
invención pueden existir en formas no solvatadas así como en formas
solvatadas, incluidas las formas hidratadas. En general, las formas
solvatadas, incluidas las formas hidratadas, son equivalentes a
formas no solvatadas y se pretende que estén comprendidas dentro
del campo de la presente invención.
Algunos de los compuestos de la presente
invención poseen uno o más centros quirales y cada centro puede
estar en la configuración R(D) o S(L). La presente
invención incluye todas las formas enantioméricas y epiméricas así
como las mezclas derivadas apropiadas.
Los compuestos de la presente invención pueden
ser preparados y administrados en una amplia variedad de formas de
dosificación orales y parenterales. Así, los compuestos de la
presente invención pueden ser administrados por inyección, es
decir, por vía intravenosa, intramuscular, intracutánea,
subcutánea, intraduodenal o intraperitoneal. También, los
compuestos de la presente invención pueden ser administrados por
inhalación, por ejemplo, por vía intranasal. De forma adicional,
los compuestos de la presente invención pueden ser administrados
por vía transdérmica. Será obvio para los expertos en la técnica
que las siguientes formas de dosificación pueden incluir como
componente activo tanto un compuesto como una sal correspondiente
farmacéuticamente aceptable de un compuesto.
Para preparar composiciones farmacéuticas a
partir de los compuestos de la presente invención, los soportes
farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las
preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos,
píldoras, cápsulas, sellos, supositorios y granulados solubles. Un
soporte sólido puede ser una o más sustancias que pueden también
actuar como diluyentes, agentes aromatizantes, aglutinantes,
conservantes, agentes desintegrantes del comprimido o un material
de encapsulación.
En los polvos, el soporte es un sólido finamente
dividido que se encuentra mezclado con el componente activo
finamente dividido.
En los comprimidos, el componente activo está
mezclado con el soporte que tiene las propiedades aglutinantes
necesarias en proporciones adecuadas y compactas en la forma y el
tamaño deseado.
Los polvos y los comprimidos preferiblemente
contienen del cinco o diez hasta aproximadamente el setenta por
ciento del compuesto activo. Soportes adecuados son el carbonato
magnésico, estearato magnésico, talco, azúcar, lactosa, pectina,
dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa,
carboximetilcelulosa sódica, una cera con bajo punto de fusión,
manteca de cacao, y similares. El término "preparación" debe
incluir la formulación del compuesto activo con un material de
encapsulación como un soporte que proporciona una cápsula en la que
el componente activo con o sin otros soportes está rodeado por un
soporte, que por tanto se encuentra en asociación con el mismo. De
forma similar, se incluyen sellos y comprimidos para disolver en la
boca. Los comprimidos, polvos, cápsulas, píldoras, sellos y
comprimidos para disolver en la boca pueden usarse como formas de
dosificación sólida adecuadas para la administración oral.
Para preparar supositorios se derrite en primer
lugar una cera de bajo punto de fusión, como una mezcla de
glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao, y el componente
activo se dispersa homogéneamente en su interior, por ejemplo
mediante agitación. La mezcla homogénea derretida es entonces
vertida en moldes de dimensiones convenientes, y dejada en reposo
para su enfriamiento y, de ese modo, su solidificación.
Las preparaciones en forma líquida incluyen
soluciones, suspensiones, y emulsiones, por ejemplo, soluciones
acuosas o soluciones acuosas de propilenoglicol. Para la inyección
por vía parenteral se pueden formular preparaciones líquidas en
solución acuosa de polietilenoglicol.
Se pueden preparar soluciones acuosas adecuadas
para el uso oral mediante la disolución del componente activo en
agua y la adición de colorantes, agentes aromatizantes, agentes
estabilizantes y espesantes adecuados según se desee.
Se pueden hacer suspensiones acuosas adecuadas
para el uso oral mediante la dispersión del componente activo
finamente dividido en agua con material viscoso, como gomas
naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa,
carboximetilcelulosa sódica, y otros agentes de suspensión bien
conocidos.
También se incluyen preparaciones en forma sólida
destinadas a ser convertidas, un poco antes de su uso, en
preparaciones en forma líquida para la administración oral. Estas
formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones.
Estas preparaciones pueden contener, además del componente activo,
colorantes, aromatizantes, estabilizadores, tampones, edulcorantes
artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes de
solubilización, y similares.
La preparación farmacéutica se encuentra
preferiblemente en forma de dosificación unitaria. De esta forma la
preparación está dividida en dosis unitarias que contienen
cantidades apropiadas del componente activo. La forma de
dosificación unitaria puede ser una preparación envasada, el envase
conteniendo cantidades diferenciadas de preparación, como
comprimidos envasados, cápsulas y polvos en frascos o ampollas.
También, la forma de dosificación unitaria puede ser en cápsulas,
comprimidos, sellos o incluso comprimidos para disolver en la boca,
o puede ser el número apropiado de cualquiera de los mismos en
forma envasada.
La cantidad de componente activo en una
preparación de dosis unitaria puede variar o ajustarse entre 0.1 mg
y 100 mg, preferiblemente entre 0.5 mg y 100 mg según la aplicación
particular y la potencia del componente activo. La composición
puede también contener, si se desea, otros agentes terapéuticos
compatibles.
En usos terapéuticos como antagonistas de una
proteasa retrovírica, como agentes para el tratamiento de
infecciones provocadas por un retrovirus, incluido el VIH, o como
agentes para el tratamiento de enfermedades causadas por el SIDA,
los compuestos utilizados en el método farmacéutico de esta
invención son administrados en la dosificación inicial de
aproximadamente 0.01 mg hasta aproximadamente 100 mg/kg diarios. Se
prefiere un margen de dosis diaria de aproximadamente 0.01 mg hasta
aproximadamente 10 mg/kg. Las dosificaciones, no obstante, pueden
variar dependiendo de los requisitos del paciente, de la gravedad
de la enfermedad que se trata, del compuesto empleado. La
determinación de la dosificación adecuada para una situación
particular se encuentra dentro de las habilidades de la técnica.
Generalmente, el tratamiento se inicia con dosificaciones más
pequeñas que son inferiores a la dosis óptima del compuesto.
Posteriormente, la dosificación se aumenta en pequeños incrementos
hasta alcanzar el efecto óptimo bajo determinadas circunstancias.
Por conveniencia, la dosificación total diaria puede ser dividida y
administrada en porciones durante el día, si se desea.
El esquema I, mostrado abajo, ilustra la
preparación de dihidropironas III sustituidas.
Esquema
I
El acetoacetato de metilo (I) es tratado
secuencialmente con un hidruro metálico, preferiblemente hidruro
sódico, en THF o éter a de -20ºC a +10ºC, y con una base más
fuerte, normalmente n-BuLi, en un solvente como THF
o éter a de -20ºC a +10ºC, produciendo el dianión. La mezcla
reactiva es templada con un aldehído o acetona sustituidos
apropiadamente, dejada para reaccionar durante de 15 minutos
adicionales hasta 24 horas, y finalmente tratada, proporcionando la
\beta-ceto lactona (dihidropirona) II. El
compuesto II es elaborado en pironas III objetivo por medio del
tratamiento con un electrofilo adecuado, como un tiotosilato, un
haluro de alquilo o similar, en etanol o solución de DMF con un
contenido en una base inerte como trietilamina y/o bicarbonato
sódico a de 25ºC a 80ºC.
Para los objetivos de las síntesis anteriores y
otras síntesis de los compuestos de la presente invención, pueden
protegerse los grupos funcionales reactivos presentes en los
materiales de partida, los intermediarios de la reacción o los
productos reactivos, durante reacciones químicas que utilizan
grupos de protección que vuelven los grupos funcionales reactivos
sustancialmente inertes a las condiciones de reacción. (Ver por
ejemplo, Protective Groups in Organic Synthesis, 2 ed., T.
W. Green y P. G. Wuts, John Wiley & Sons, New York, NY 1991).
Así, por ejemplo, los grupos de protección como los siguientes
pueden ser utilizados para proteger grupos adecuados amino,
hidróxilo, y otros grupos de reactividad relacionada: grupos acilo
carboxílicos, como grupos formilo, acetilo, trifluoroacetilo;
alcoxicarbonilo, como grupos etoxicarbonilo,
t-butoxicarbonilo (BOC),
\beta,\beta,\beta-tricloroetoxicarbonilo
(TCEC), \beta-yodoetoxocarbonilo;
ariloxicarbonilo, como grupos benciloxicarbonilo,
p-metoxibenciloxicarbonilo, fenoxicarbonilo;
trialquilsililo, como trimetilsililo y
t-butildimetilsililo (TBDMS); y grupos como
tritilo, tetrahidropiranilo, viniloxicarbonilo,
o-nitrofenilsulfenilo, difenilfosfinilo,
p-toluenosulfonilo, y bencilo, todos pueden ser
utilizados. El grupo de protección puede eliminarse, una vez
finalizada la reacción sintética en cuestión, por procedimientos
conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, el grupo BOC
puede ser eliminado por acidólisis, el grupo tritilo por
hidrogenólisis, TBDMS por tratamiento con iones de fluoruro, y TCEC
por tratamiento con zinc.
El esquema II describe una síntesis alterna de
dihidropironas que son sustituidas en C-3.
Esquema
II
\hskip4cmY = CH_{2}, S, u O
\hskip4cmR_{4} = alquilo o arilo sustituido o no sustituido
\hskip4cmR = alquilo
\vskip1.000000\baselineskip
El acetoacetato I es tratado con una base, como
hidruro sódico o etóxido sódico, en un solvente adecuado como THF,
éter o alcohol a de -20ºC a 10ºC, y el anión resultante es templado
con un haluro de alquilo o bencilo sustituidos de forma apropiada,
normalmente bromuro o yoduro, para dar cetoéster V (Y = CH_{2}).
De forma alternativa, el cloroacetoacetato IV reacciona con un tiol,
preferiblemente en presencia de una base adecuada como
trietilamina, piperidina o piridina, en un solvente adecuado como
diclorometano, a de -10ºC a +25ºC, proporcionando cetoéster V (Y =
S) (ver Z. Yoshida et al, Tetrahedron 26:
2987(1970)). Los tiolos requeridos pueden prepararse a
partir del fenol correspondiente por medio de la modificación
Newman-Kwart (ver, por ejemplo, H. Kwart y H.
Omura, J. Amer. Chem. Soc. 93: 7250 (1971); M. S. Newman y
F. W. Hetzel, Org. Syn. Coll. Vol. VI: 824 (1988); M. S.
Newman y H. A. Karnes, J. Org. Chem. 31: 3980 (1966)) o del
yodobenceno correspondiente por medio de un desplazamiento
nucleofílico con tiourea en presencia de un catalizador de níquel
(K. Takagi, Chem. Letters, 1307 (1985)). De forma similar,
la reacción de IV con un alcóxido en un solvente adecuado como
benceno, DMF, o mezclas de THF y HMPA, a de -10ºC a 25ºC,
proporciona acetoacetato V (Y = O) (ver T. Sasaki et al.,
Tetrahedron 38: 85 (1982)). El intermediario V es
posteriormente elaborado en dihidropironas VI mediante el
procedimiento general mostrado en el Esquema I anterior.
Los análogos que poseen sustituyentes de amino en
la posición-3 pueden prepararse como se muestra en
el Esquema III.
Esquema
III
\vskip1.000000\baselineskip
El éster VII es tratado con una base adecuada,
como diisopropilamida de litio, en un solvente adecuado como THF o
éter, a de -78ºC a 0ºC, y el anión resultante reacciona con un
agente acilante sustituido apropiadamente como éster VIII,
produciendo un cetoéster IX. La ciclización de IX por ej. mediante
el tratamiento con una base adecuada como hidróxido sódico o
alcóxido sódico proporciona las dihidropironas X deseadas.
Cualquiera de las
4-hidroxi-2H-piran-2-onas
como III, VI, o X pueden ser construidas para que contengan un
grupo de salida apropiado (como halógeno, acetato, tosilato, etc.)
en uno de los sustituyentes R_{1} o R_{2}. Estos grupos de
salida pueden ser desplazados por aminas primarias o secundarias
para mejorar adicionalmente los sustituyentes R_{1} o R_{2}.
Este desplazamiento se realizaría en alcohol o DMF o DMSO a de -10º
a 125ºC. Del mismo modo, si R_{1} o R_{2} contienen un grupo
relacionado de ácido carboxílico, entonces una composición química
adicional en este grupo mejoraría adicionalmente los sustituyentes
R_{1} o R_{2}. Estas reacciones comprenderían la esterificación
o la formación de amida usando métodos bien conocidos en la
técnica.
Además, las
4-hidroxi-2(1
H)-piridinonas como XI, mostradas abajo, son
conocidas en la técnica (ver p. ej. M. J. Ashton et at,
Heterocycles 28:(2) 1015 (1989)), y pueden convertirse en
deseados inhibidores de proteasa y agentes antivíricos análogos a
las 5,6-dihidropironas usando reacciones similares
a las usadas para la conversión de II \rightarrow III mostrada en
el Esquema I anterior.
Las 1,3-ciclohexandionas
sustituidas pueden prepararse según está descrito por Werbel (ver
J. Med. Chem. 35: 3429-47 15 (1992) y
referencias citadas en la misma). Las
1,3-ciclohexandionas pueden convertirse en análogos
sustituidos usando reacciones similares a las usadas para las
conversiones II \rightarrow III.
Los derivados de
tetrahidro(tio)piran-2,4-diona
pueden prepararse según se describe en la patente estadounidense
4,842,638 y en las referencias citadas en la misma. Las
tetrahidro(tio)piran-2,4-dionas
pueden convertirse en varios análogos sustituidos usando reacciones
similares a las usadas para las conversiones de II \rightarrow
III.
Los derivados que contienen una mitad tio en la
posición 3 pueden también prepararse según se muestra en el esquema
IV:
Esquema
IV
\vskip1.000000\baselineskip
La dihidropirona II es tratada con un agente de
bromación adecuado, como N-bromosuccinimida, en un
solvente adecuado, como t-butanol, durante de 1 a
18 horas. El intermediario XII resultante de bromo reacciona con un
tiol, normalmente en presencia de una base apropiada como piridina
o piperidina, en un solvente adecuado como diclorometano a de 0ºC a
25ºC para proporcionar un producto XIII deseado.
Una síntesis alterna de derivados que contienen
un sustituyente de carbono en la posición 3 se muestra en el
Esquema V.
Esquema
V
La dihidropirona II reacciona con un cloruro de
ácido adecuado, y el producto es modificado para dar un
intermediario XV según los procedimientos mostrados en la patente
estadounidense 4,842,638 (1989). El grupo ceto de XV es reducido al
metileno con un agente reductor apropiado, como cianoborohiduro de
sodio o hidrógeno en presencia de un catalizador, para proporcionar
un compuesto XVI.
En el esquema VI se muestra un método opcional
para preparar determinadas
4-hidroxi-2H-piran-2-onas
(como III o VI) con cadenas secundarias que contienen una amida
compleja como R_{1} o R_{2}.
\newpage
Esquema
VI
El ácido XVII pre-requerido
preparado mediante las condiciones publicadas es ciclizado a la
lactona XVIII en DMF y diclorometano a temperaturas de 0 a 75ºC. La
lactona es un anillo abierto por la amina apropiadamente sustituida
tanto nítida como en disolventes como tolueno, a 75 - 110ºC para
producir amida cetona XIX. Esta amida XIX es tratada con el dianión
según se describe en el Esquema I para producir la lactona XX que es
idéntica a la II, donde R_{1} es igual a la nueva cadena que
contiene una amida. XX puede ser convertida a los compuestos
objetivo usando las condiciones descritas en el Esquema I.
Los compuestos de la presente invención pueden
existir en sus formas tautoméricas, es decir las formas enol y ceto
mostradas en el Esquema I. Ambas formas así como sus mezclas son
aspectos preferidos de la presente invención.
Las fenilpropiofenonas sustituidas fueron
preparadas por hidrogenización de las chalconas correspondientes en
tetrahidrofurano con Pd 5% en BaSO_{4} como catalizador.
Las chalconas fueron preparadas según Kohler y
Chadwell Org. Synth. Coll. Vol. I, 78, 1941.
Se añadió acetoacetato de metilo gota a gota a
una pasta de hidruro sódico lavado con hexano en tetrahidrofurano
anhídrico a 0ºC y la reacción fue agitada a 0ºC (de 15 minutos a 1
hora). Entonces se añadió n-butil litio a 0ºC y la
reacción fue agitada a 0ºC (15 minutos a 1 hora). Se añadió el
aldehído o acetona, en tetrahidrofurano, al dianión y la reacción
fue agitada a 0ºC (de 15 minutos a 24 horas) y se dejó calentar a
temperatura ambiente (de 15 minutos a 24 horas). Se añadió agua a
la mezcla reactiva y la mezcla fue agitada 15 minutos hasta el día
siguiente. Tras su extracción con éter dietílico, la capa acuosa a
0ºC fue acidificada con ácido (2-6N HCl) a un pH
1-2 y la capa acuosa fue extraída con acetato de
etilo o CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos de la solución
ácida fueron combinados, secados en MgSO_{4} y concentrados.
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 1 usando 13.67 g de acetoacetato de
metilo, 8.5 g de NaH al 60% dispersión en aceite, 73.6 mL de
N-butil litio 1.6 M en hexano, 10 g de
benzaldehído, y 300 mL de tetrahidrofurano. Tras la adición del
aldehído, la reacción fue agitada durante 15 minutos a -78ºC, y
entonces dejada a calentar a temperatura ambiente hasta el día
siguiente. Un sólido fue filtrado después de la concentración (m p.
145-146ºC). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta
2.8-3.05 (m, 2 H), 3.5 (d, 1 H), 3.7 (d, 1 H), 5.7
(dd, 1 H), 7.3-7.5 (m, 5 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 1 usando 12 g de acetoacetato de
metilo, 4.3 g de NaH al 60% dispersión en aceite, 64.5 mL de
n-butil litio 1.6M en hexano, 10 g de
isovalerofenona, y 300 mL de tetrahidrofurano. Tras la adición de la
fenona, la reacción fue agitada 15 minutos a -78ºC y 2 horas a
temperatura ambiente. La reacción bruta fue cromatografiada en
columna rápida usando hexano/acetato de etilo
6/40-40/60 como eluyente. El sólido fue triturado a
partir de éter dietílico (p.f. 123.5-125ºC).
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 0.81 (d, 3 H), 0.89 (d, 3 H),
1.6-1.7 (M, 1 H), 1.91 (m, 2 H), 2.90 (d, 1 H), 2.95
(d, 1 H), 3.25 (d, 1 H), 3.35 (d, 1 H), 7.25-7.45
(m, 5 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 1 usando 5 mL de acetoacetato de
metilo, 2.0 g de NaH al 60% dispersión en aceite, 25 mL de
n-butil litio 2.0 M en hexano, 7.0 mL de
4-metoxibenzaldehído y 150 mL de tetrahidrofurano.
Tras la adición del aldehído, la reacción fue agitada durante 15
minutos a 0º y entonces dejada a calentar a temperatura ambiente
hasta el día siguiente. El producto bruto fue triturado a partir de
éter dietílico para proporcionar un sólido (p.f.
159-162ºC (dec.)). ^{1}H NMR (CDCl_{3})
\delta 2.91 (dd, 2 H), 3.57 (dd, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 5.66 (dd, 1
H), 6.93-6.97 (m, 2 H), 7.30-7.34
(m, 2 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 1 usando 10 mL de acetoacetato de
metilo, 4.0 g de NaH al 60% dispersión en aceite, 60 mL de
n-butil litio 1.6 M en hexano, 18.8 mL de
4-metiltiobenzaldehído y 200 mL de tetrahidrofurano.
Tras la adición del aldehído, la reacción fue agitada durante 15
minutos a 0ºC y entonces dejada a calentar a temperatura ambiente
hasta el día siguiente. El producto bruto fue triturado a partir de
éter dietílico para proporcionar un sólido (p.f.
139-141ºC). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 2.51
(s, 3 H), 2.92 (dd, 2 H), 3.58 (dd, 2 H), 5.68 (dd, 1 H),
7.27-7.31 (m, 4 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 1 usando 10 mL de acetoacetato de
metilo, 3.7 g de NaH al 60% dispersión en aceite, 58 mL de
n-butil litio 1.6M en hexano, 10.9 mL de
p-tolualdehído y 250 mL de tetrahidrofurano. Tras la
adición del aldehído, la reacción fue agitada durante 15 minutos a
0ºC y entonces dejada a calentar a temperatura ambiente hasta el
día siguiente. El producto bruto fue triturado a partir de éter
dietílico para proporcionar un sólido (p.f.
138-139ºC). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 2.39
(s, 3 H), 2.93 (dd, 2 H), 3.58 (dd, 2 H), 5.69 (dd, 1 H),
7.23-7.31 (m, 4 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 1 usando 5.0 mL de acetoacetato de
metilo, 2.0 g de NaH al 60% dispersión en aceite, 31.5 mL de
n-butil litio 1.6 M en hexano, 9.0 g de
4-(1,1-dimetiletil)benzaldehído y 100 mL de
tetrahidrofurano. Tras la adición del aldehído, la reacción fue
agitada durante 15 minutos a 0ºC y entonces dejada a calentar a
temperatura ambiente hasta el día siguiente. El producto bruto fue
triturado a partir de éter dietílico para proporcionar un sólido
(p.f. 164- 165ºC). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1.33 (s, 9 H),
2.94 (dd, 2 H), 3.59 (dd, 2 H), 5.69 (dd, 1 H),
7.31-7.47 (m, 4 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 1 usando 10 mL de acetoacetato de
metilo, 3.9 g de NaH al 60% dispersión en aceite, 58 mL de
n-butil litio 1.6M en hexano, 13.5 g de
4-clorobenzaldehído y 250 mL de tetrahidrofurano.
Tras la adición del aldehído, la reacción fue agitada durante 15
minutos a 0ºC y entonces dejada a calentar a temperatura ambiente
hasta el día siguiente. El producto bruto fue triturado a partir de
éter dietílico para proporcionar un sólido (p.f.
149-150ºC). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 2.83
(dd, 1 H), 2.95 (dd, 1 H), 3.60 (dd, 2 H), 5.67 (dd, 1 H),
7.33-7.44 (m, 4 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 1 usando 5.0 mL de acetoacetato de
metilo, 2.0 g de NaH al 60% dispersión en aceite, 25 mL de
n-butil litio 2.0M en hexano, 6.5 mL de
3-clorobenzaldehído y 150 mL de tetrahidrofurano.
Tras la adición del aldehído, la reacción fue agitada durante 15
minutos a 0ºC y entonces dejada a calentar a temperatura ambiente
hasta el día siguiente. El producto bruto fue triturado a partir de
éter dietílico para proporcionar un sólido (p.f.
122-124ºC). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 2.83
(dd, 1 H), 2.96 (dd, 1 H), 3.60 (dd, 2 H), 5.68.(dd, 1 H),
7.25-7.42 (m, 4 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 1 usando 5.0 mL de acetoacetato de
metilo, 2.0 g de NaH al 60% dispersión en aceite, 25 mL de
n-butil litio 2.0 M en hexano, 12.0 g de
4-benciloxibenzaldehído y 150 mL de
tetrahidrofurano. Tras la adición del aldehído, la reacción fue
agitada durante 15 minutos a 0ºC y entonces dejada a calentar a
temperatura ambiente hasta el día siguiente. El producto bruto fue
triturado a partir de éter dietílico para proporcionar un sólido
(p.f. 165-166ºC). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta
2.91 (dd, 2 H), 3.56 (dd, 2 H), 5.09 (s, 2 H), 5.65 (dd, 1 H),
6.98-7.04(m, 2 H), 7.30-7.44
(m, 7 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el método General 1 usando 13.0 g de acetoacetato de
etilo, 5.3 g de NaH al 50% dispersión en aceite, 60 mL de
n-butil litio 1.6 M en hexano, 16.3 g de
4-bifenilcarboxaldehido y 300 mL de
tetrahidrofurano. Tras la adición del aldehído, la reacción fue
agitada durante 15 minutos a 0ºC y entonces dejada a calentar a
temperatura ambiente hasta el día siguiente. El producto bruto fue
triturado a partir de éter dietílico para proporcionar un sólido
(p.f. 150-152ºC). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta
2.97 (dd, 2 H), 3.60 (dd, 2 H) 5.77 (dd, 1 H),
7.27-7.68 (m, 9H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 1 usando 4.76 g de acetoacetato de
metilo, 1.97 g de NaH al 50% dispersión en aceite, 19.5 mL de
n-butil litio 2.1 M en hexano, 8.7 g de
[[1,1'-bifenil]-4-iloxi]-acetaldehído
y 200 mL de tetrahidrofurano. Tras la adición del aldehído, la
reacción fue agitada durante 60 minutos a 0ºC y entonces dejada a
calentar a temperatura ambiente hasta el día siguiente. El producto
bruto fue triturado a partir de éter dietílico para proporcionar un
sólido (p.f. 152-154ºC) ^{1}H NMR (CDCl_{3})
\delta 2.83 (dd, 1 H), 2.95 (dd, 1 H) 3.61 (dd, 2 H), 4.23 (dd, 1
H), 4.38 (dd, 1 H), 5.03-5.07 (m, 1 H),
6.94-6.98 (m, 2 H), 7.30-7.57 (m, 7
H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 1 usando 13 g de acetoacetato de
etilo, 5.3 g de NaH al 60% dispersión en aceite, 60 mL de
n-butil litio 1.6 M en hexano, 21 g de
1-[1,1'-bifenil]-4-il-1-pentanona
y 300 mL de tetrahidrofurano. Tras la adición de la acetona, la
reacción fue agitada durante 15 minutos a -78ºC y 2 horas a
temperatura ambiente. La mezcla reactiva bruta proporcionó un sólido
que fue lavado con CH_{2}Cl_{2} y dos veces con acetato de
etilo (p.f. 165-170ºC). ^{1}H
NMR(d_{6}-DMSO) \delta
0.7-1.9 (m, 7 H), 2.0 (m, 2 H), 3.0 (s, 2 H), 4.9
(s, 1 H), 7.3-7.8 (m, 9 H), 11.3 (s, 1 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 1 usando 5.0 mL de acetoacetato de
metilo, 2.0 g de NaH al 60% dispersión en aceite, 25 mL de
n-butil litio 2.0 M en hexano, 7.6 g de
4-cianobenzaldehido y 150 mL de tetrahidrofurano.
Tras la adición del aldehído, la reacción fue agitada durante 10
minutos a 0ºC y entonces dejada a calentar a temperatura ambiente
hasta el día siguiente. El producto bruto fue triturado a partir de
éter dietílico para proporcionar un sólido (p.f.
149-152ºC). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 2.80
(dd, 1 H), 2.99 (dd, 1 H), 3.65 (dd, 2 H), 5.75 (dd, 1 H), 7.55 (d,
2 H), 7.75 (d, 2 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 1 usando 10 mL de acetoacetato de
metilo, 3.7 g de NaH al 60% dispersión en aceite, 58 mL de
n-butil litio 1.6M en hexano, 11.5 g de
4-trifluorometilbenzaldehído y 250 mL de
tetrahidrofurano. Tras la adición del aldehído, la reacción fue
agitada durante 10 minutos a 0ºC y entonces 30 minutos a
temperatura ambiente. El producto bruto fue triturado a partir de
éter dietílico para proporcionar un sólido (p.f.
155-156ºC). ^{1}NMR (CDCl_{3}) \delta 2.83
(dd, 1 H), 2.99 (dd, 1 H), 3.58 (dd, 2 H), 5.76 (dd, 1 H),
7.50-7.76 (m, 4 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 1 usando 2.5 mL de acetoacetato de
metilo, 1.0 g de NaH al 60% dispersión en aceite, 12.5 mL de
n-butil litio 2.0M en hexano, 5.1 g de
3,5-diclorobenzaldehído y 75 mL de tetrahidrofurano.
Tras la adición del aldehído, la reacción fue agitada durante 10
minutos a 0ºC y entonces dejada a calentar a temperatura ambiente
hasta el día siguiente. El producto bruto fue triturado a partir de
éter dietílico para proporcionar un sólido (p.f.
135-137ºC). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 2.78
(dd, 1 H), 2.97 (dd, 1 H), 3.63 (dd, 2 H), 5.64 (dd, 1 H),
7.31-7.40 (m, 3 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 1 usando 2.5 mL de acetoacetato de
metilo, 1.0 g de NaH al 60% dispersión en aceite, 12.5 mL de
n-butil litio 2.0M en hexano, 3.4 mL de
pentafluorobenzaldehído y 75 mL de tetrahidrofurano. Tras la adición
del aldehído, la reacción fue agitada durante 10 minutos a 0ºC y
entonces dejada a calentar a temperatura ambiente hasta el día
siguiente. El producto bruto fue triturado a partir de éter
dietílico para proporcionar un sólido (p.f.
176-178ºC). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 2.89
(dd, 1 H), 3.15 (dd, 1 H), 3.70 (dd, 2 H), 6.02 (dd, 1 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 1 usando 2.0 mL de acetoacetato de
metilo, 0.8 g de NaH al 60% dispersión en aceite, 10 mL de
n-butil litio 2.0M en hexano, 2.6 mL de
3-metilbenzaldehído y 100 mL de tetrahidrofurano.
Tras la adición del aldehído, la reacción fue agitada durante 10
minutos a 0ºC y entonces dejada a calentar a temperatura ambiente
hasta el día siguiente. El producto bruto fue triturado a partir de
éter dietílico para proporcionar un sólido (p.f.
137-138ºC). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 2.38
(s, 3 H), 2.88 (dd, 1 H), 2.95 (dd, 1 H), 3.57 (dd, 2 H), 5.68 (dd,
1 H), 7.16-7.33 (m, 4 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 1 usando 2.5 mL de acetoacetato de
metilo, 1.0 g de NaH al 60% dispersión en aceite, 12.5 mL de
n-butil litio 2.0M en hexano, 3.3 mL de
2-clorobenzaldehído y 75 mL de tetrahidrofurano.
Tras la adición del aldehído, la reacción fue agitada durante 10
minutos a 0ºC y entonces durante 2 horas a temperatura ambiente. El
producto bruto fue triturado a partir de éter dietílico para
proporcionar un sólido (p.f. 124-125ºC). ^{1}H NMR
(CDCl_{3}) \delta 2.63 (dd, 1 H), 3.10 (dd, 1 H), 3.68 (dd, 2
H), 6.07 (dd, 1 H), 7.3-7.65 (m, 4 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 1 usando 2.7 mL de acetoacetato de
metilo, 1.1 g de NaH al 60% dispersión en aceite, 12.5 mL de
n-butil litio 2.0M en hexano, 5.1 mL de
valerofenona y 125 mL de tetrahidrofurano. Tras la adición de la
acetona, la reacción fue agitada durante 10 minutos a 0ºC y
entonces dejada a calentar a temperatura ambiente hasta el día
siguiente. El producto bruto fue triturado a partir de éter
dietílico para proporcionar un sólido (p.f.
124-126ºC). ^{1}H NMR (CDCl3) \delta 0.85 (t, 3
H), 1.28 (m, 4 H), 1.97 (m, 2 H), 2.90 (dd, 2 H). 3.30 (dd, 2 H),
7.28-7.42 (m, 5 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 1 usando 5 mmol de acetoacetato de
metilo, 5.5 mmol de NaH al 60% dispersión en aceite, 5.5 mmol de
n-butil litio 1.6M en hexano, 5.5 mmol de
butirofenona y 14 mL de tetrahidrofurano. Tras la adición de la
acetona, la reacción fue agitada durante 90 minutos a 0ºC. La
reacción fue vertida en una solución saturada de NH_{4}Cl y
extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue secada en
MgSO_{4}, concentrada, y el residuo cromatografiado en columna
rápida usando hexano/acetato de etilo 80/20 como eluyente. El
producto de aldol fue agitado a temperatura ambiente en 100 mL de
NaOH 0.1N durante 3.5 horas. La reacción fue elaborada según el
Método General 1 y el producto fue triturado a partir de éter
dietílico para proporcionar un sólido (p.f.
131.5-132ºC). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 0.88
(t, 3 H). 1.1-1.4 (m, 2 H), 1.95 (m, 2 H), 2.90 (d,
1 H), 2.92 (d, 1 H), 3.25 (d, 1 H), 3.35 (d, 1 H),
7.2-7.4 (m, 5 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 1 usando 10 mmol de acetoacetato de
metilo, 11 mmol de NaH al 60% dispersión en aceite, 10.5 mmol de
n-butil litio 1.6M en hexano, 10 mmol de
hexanofenona y 28 mL de tetrahidrofurano. Concentrando la reacción
se obtuvo la precipitación de un sólido que fue triturado con éter y
filtrado (p.f. 123-124ºC). ^{1}H NMR (CDCl_{3})
\delta 0.83 (t, 3 H), 1.1-1.4 (m, 6 H),
1.9-2.0 (m, 2 H), 2.90 (d, 1 H), 2.92 (d, 1 H), 3.25
(d, 1 H), 3.35 (d, 1 H), 7.2-7.5 (m, 5 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 1 usando 25 mmol de acetoacetato de
metilo, 27.5 mmol de NaH al 60% dispersión en aceite, 26.25 mmol de
n-butil litio 1.6M en hexano, 25 mmol de
isohexanofenona y 70 mL de tetrahidrofurano. Concentrando la
reacción se obtuvo la precipitación de un sólido que fue triturado
con éter y filtrado (p.f. 134-136ºC). ^{1}H NMR
(CDCl_{3}) \delta 0.83 (dd, 6 H), 1.1-1.3 (m, 2
H), 1.4-1.6 (m, 1 H), 1.9-2.1 (m, 2
H), 2.90 (d, 1 H), 2.92 (d, 1 H), 3.25 (d, 1 H), 3.35 (d, 1 H),
7.2-7.5 (m, 5 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 1 usando 20 mmol de acetoacetato de
metilo, 22 mmol de NaH al 60% dispersión en aceite, 21 mmol de
n-butil litio 1.6M en hexano, 20 mmol de
benzofenona y 70 mL de tetrahidrofurano. Concentrando la reacción se
obtuvo la precipitación de un sólido que fue triturado con éter y
filtrado (p.f. 170.5-173ºC). ^{1}H NMR
(CDCl_{3}) \delta 3.18 (s, 2 H), 3.4 (s, 2 H),
7.3-7.5 (m, 10 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 1 usando 25 mmol de acetoacetato de
metilo, 27.5 mmol de NaH al 60% dispersión en aceite, 26.25 mmol de
n-butil litio 1.6M en hexano, 25 mmol de
3-fenilpropiofenona y 70 mL de tetrahidrofurano.
Concentrando la reacción se obtuvo la precipitación de un sólido
que fue triturado con éter y filtrado (p.f.
130-130.55,ºC). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta
2.2-2.4 (m, 2 H), 2.4-2.6 (m, 1 H),
2.6-2.8 (m, 1 H), 2.9 (d, 1 H), 3.0 (d, 1 H), 3.3
(d, 1 H), 3.4 (d, 1 H), 7.0-7.5 (m, 15 H).
El compuesto del título fue preparado por
descarboxilación de metil
6-fenil-2-,4-dioxopiperidina-3-carboxilato
(preparado según Ashton et al. Heterocycles 28: (2)
1015 (1989)) mediante reflujo en acetonitrilo (según Toda et
al., J. Antibiotics 23: (2) 173 (1980)). La eliminación
del solvente proporcionó un sólido (p.f.
166-169ºC). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 2.77
(dd, 1 H), 2.90 (dd, 1 H), 3.38 (s, 2 H), 4.80 (dd, 1 H), 6.40 (s,
1 H), 7.32-7.46 (m, 5 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 1 usando 0.85 mL de acetoacetato de
metilo, 350 mg de NaH al 60% dispersión en aceite, 5 mL de
n-butil litio 1.6M en hexano, 2.0 g de
2-fenoxi-1-feniletanona
y 60 mL de tetrahidrofurano. Tras la adición de la acetona, la
reacción fue agitada durante 15 minutos a 0ºC, dejada a calentar
hasta la temperatura ambiente y agitada durante 1 hora. El producto
bruto fue triturado a partir de éter dietílico para proporcionar un
sólido (p.f. 133-135ºC). ^{1}H NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 3.03 (d, 1 H), 3.35 (d, 1
H), 4.18 (dd, 2 H), 4.90 (s, 1 H), 6.92-6.95 (m, 3
H), 7.24-7.49 (m, 7 H), 11.56 (s, 1 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 1 usando 0.22 mL de acetoacetato de
metilo, 90 mg de NaH al 60% dispersión en aceite, 1 mL de
n-butil litio 2.1 M en hexano, 500 mg de
3-(3,4-metilenodioxifenil) propiofenona y 15 mL de
tetrahidrofurano. Tras la adición de la acetona, la reacción fue
agitada durante 15 minutos a 0ºC, dejada a calentar hasta la
temperatura ambiente y agitada durante 2 horas. El producto bruto
fue triturado a partir de éter dietílico para proporcionar un sólido
(p.f. 112-114ºC). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta
2.20-2.28 (m, 2 H), 2.37-2.44 (m, 1
H), 2.61-2.69 (m, 1 H), 2.95 (dd, 2 H), 3.32 (dd, 2
H), 5.90 (s, 2 H), 6.52-6.70 (m, 3 H),
7.33-7.44 (m, 5 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 1 usando 1.7 mL de acetoacetato de
metilo, 630 mg de NaH al 60% dispersión en aceite, 9.85 mL de
n-butil litio 1.6M en hexano, 4.0 g de
3-(3,4-diclorofenil) propiofenona y 150 mL de
tetrahidrofurano. Tras la adición de la acetona, la reacción fue
agitada durante 15 minutos a 0ºC, dejada a calentar hasta la
temperatura ambiente y agitada durante 4 horas. El producto bruto
fue triturado a partir de éter dietílico para proporcionar un sólido
(p.f. 145-147ºC). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta
2.18-2.35 (m, 2 H), 2.39-2.50 (m, 1
H), 2.68-2.80 (m, 1 H), 2.96 (dd, 2 H), 3.36 (dd, 2
H), 6.90-7.50 (m, 8 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 1 usando 3.1 mL de acetoacetato de
metilo, 1.2 g de NaH al 60% dispersión en aceite, 18 mL de
n-butil litio 1.6M en hexano, 6.0 g de
3-(4-fluorofenil) propiofenona y 200 mL de
tetrahidrofurano. Tras la adición de la acetona, la reacción fue
agitada durante 15 minutos a 0ºC, dejada a calentar hasta la
temperatura ambiente y agitada durante 4 horas. El producto bruto
fue triturado a partir de éter dietílico para proporcionar un
sólido (p.f. 155-157ºC). ^{1}H NMR (CDCl_{3})
\delta 2.23-2.29 (m, 2 H),
2.42-2.52 (m, 1 H), 2.67-2.78 (m, 1
H), 2.97 (dd, 2 H), 3.35 (dd, 2 H), 7.34-7.47 (m, 5
H), 6.91-7.07 (m, 4 H).
El compuesto del titulo fue preparado según se
describe en el Método General 1 usando 25 mmol de acetoacetato de
metilo, 27.5 mmol de NaH al 60% dispersión en aceite, 26.25 mmol de
n-butil litio 1.6M en hexano, 25 mmol de
heptanofenona y 70 mL de tetrahidrofurano. Concentrando la reacción,
se precipitó un sólido que fue triturado con éter y filtrado (p.f.
119-120.5ºC). ^{1}H NMR(CDCl_{3})
\delta 0.84 (t, 3 H), 1.1-1.4 (m, 8 H),
1.9-2.0 (m, 2 H), 2.89 (d, 1 H), 2.93 (d, 1 H),
3.24 (d, 1 H), 3.35 (d, 1 H), 7.2-7.5 (m, 5 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 1 usando 14.2 mmol de acetoacetato de
metilo, 15.6 mmol de NaH al 60% dispersión en aceite, 14.9 mmol de
n-butil litio 1.6M en hexano, 14.2 mmol de
isoheptanofenona y 50 mL de tetrahidrofurano. La isoheptanofenona
fue preparada mediante la reacción del cloruro del ácido apropiado
con AlCl_{3} en benceno según está descrito por Vogel en
Practical Organic Chemistry 1978, 770-775.
Concentrando la reacción, se precipitó un sólido que fue
recristalizado a partir de acetato de etilo (p.f.
124-125ºC). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 0.80
(d,d, 6 H), 1.1-1.2 (m, 2 H),
1.15-1.40 (m, 2 H), 1.4-1.5 (m, 1
H), 1.9-2.0 (m, 2 H), 2.88 (d, 1 H), 2.9 (d, 1 H),
3.2 (d, 1 H), 3.3 (d, 1 H), 7.2-7.5 (m, 5 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 1 usando 25 mmol de acetoacetato de
metilo, 27.5 mmol de NaH al 60% dispersión en aceite, 26.25 mmol de
n-butil litio 1.6M en hexano, 25 mmol de
2-ciclopentil-1-fenil-etanona
y 70 mL de tetrahidrofurano. La
2-ciclopentil-1-fenil-etanona
fue preparada mediante la reacción del cloruro del ácido apropiado
con AlCl_{3} en benceno según está descrito por Vogel en
Practical Organic Chemistry 1978, 770-775.
Concentrando la reacción, se precipitó un sólido que fue
recristalizado a partir de acetato de etilo (p.f.
158-160ºC). ^{1}H NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 0.8-0.9 (m,
1 H), 1.0-1.1 (m, 1 H), 1.2-1.8 (m,
7 H), 1.9-2.1 (m, 2 H), 2.9 (ABq, 2 H), 4.8 (s, 1
H), 7.2-7.4 (m, 5 H), 11.3 (s, 1 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 1 usando 25 mmol de acetoacetato de
metilo, 27.5 mmol de NaH al 60% dispersión en aceite, 26.25 mmol de
n-butil litio 1.6M en hexano, 25 mmol de
\alpha-tetralona y 70 mL de tetrahidrofurano. El
producto fue recristalizado a partir de acetato de etilo/éter
dietílico (p.f. 117-119ºC). ^{1}H NMR
(CDCl_{3}) \delta 1.7-1.9 (m, 1 H),
1.9-2.1 (m, 2 H), 2.1-2.3 (m, 1 H),
2.7-3.0 (m, 2 H), 2.95 (d, 1 H), 3.1 (d, 1 H), 3.5
(s, 2 H), 7.1-7.2 (m, 1 H), 7.2-7.3
(m, 2 H), 7.4-7.5 (m, 1 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 1 usando 25 mmol de acetoacetato de
metilo, 27.5 mmol de NaH al 60% dispersión en aceite, 26.25 mmol de
n-butil litio 1.6M en hexano en 50 mL de
tetrahidrofurano y 25 mmol de sal sódica del ácido
3-benzoilpropiónico en 60 mL de tetrahidrofurano.
La sal sódica del ácido 3-benzoilpropiónico fue
preparada mediante la reacción del ácido (25 mmol) con NaH (26.25
mmol) lavado con hexano en tetrahidrofurano a 0ºC durante 30
minutos. El producto bruto fue cromatografiado en columna rápida
usando CH_{2}Cl_{2}/MeOH/CH_{3}CO_{2}H (90/10/0.2) para
proporcionar una goma viscosa. ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta
2.1-2.6 (m, 4 H), 2.9 (d, 1 H), 3.0 (d, 1 H), 3.3
(d, 1 H), 3.4 (d, 1 H), 7.2-7.5 (m, 5 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 1 usando 25 mmol de acetoacetato de
metilo, 27.5 mmol de NaH al 60% dispersión en aceite, 26.25 mmol de
n-butil litio 1.6M en hexano en 50 mL de
tetrahidrofurano y 25 mmol de sal sódica del ácido
4-benzoilbutírico en 100 mL de tetrahidrofurano. La
sal sódica del ácido 4-benzoilbutírico fue preparada
mediante la reacción del ácido (25 mmol) con NaH (17.5 mmol) lavado
con hexano en tetrahidrofurano a 0ºC durante 25 minutos. El
producto bruto fue cromatografiado en columna rápida usando
CH_{2}Cl_{2}/MeOH/CH_{3}CO_{2}H
(99/1/0.1-97.5/2.5/0.1) para proporcionar un sólido
que fue recristalizado a partir de acetato de etilo (p.f.
134-137ºC). ^{1}H NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1.1-1.2 (m,
1 H), 1.4-1.6 (m, 1 H), 1.8-2.0 (m,
2 H), 2.0-2.2 (m. 2 H), 2.9 (ABq, 2 H), 4.85 (s, 1
H), 7.2-7.4 (m, 5 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 1 usando 25 mmol de acetoacetato de
metilo, 27.5 mmol de NaH al 60% dispersión en aceite, 26.25 mmol de
n-butil litio 1.6M en hexano en 50 mL de
tetrahidrofurano y 25 mmol de sal sódica del ácido
5-benzoilpentanoico en 100 mL de tetrahidrofurano.
La sal sódica del ácido 5-benzoilpentanoico fue
preparada mediante la reacción del ácido (25 mmol) con NaH (27.5
mmol) lavado con hexano en tetrahidrofurano a 0ºC durante 25
minutos. El sólido bruto fue recristalizado a partir de acetato de
etilo (p.f. 136-140ºC). ^{1}H NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 0.8-1.0 (m,
1 H), 1.1-1.3 (m, 1 H), 1.3-1.5 (m,
2 H), 1.8-2.0 (m, 2 H), 2.1 (t, 2 H), 2.9 (ABq, 2
H), 4.85 (s, 1 H), 7.2-7.4 (m, 5 H), 11.4 (bs, 1
H), 12.0 (bs, 1 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 1 usando 90 mmol de acetoacetato de
etilo, 99 mmol de NaH al 60% dispersión en aceite, 95 mmol de
n-butil litio 1.6M en hexano y 90 mmol de
4-benzoilpiridina y 250 mL de tetrahidrofurano. La
mezcla reactiva fue acidificada con ácido acético y el sólido bruto
fue lavado con agua helada (p.f. 148-150ºC).
La
2-(metilfenilamino)-1-fenil-etanona
fue preparada mediante la reacción de
N-metilanilina (50 mmol),
\alpha-bromoacetofenona (50 mmol), trietilamina
(55 mmol) en éter dietílico a temperatura ambiente hasta el día
siguiente. El éter dietílico fue evaporado, reemplazado con
p-dioxano, y la mezcla fue sometida a reflujo
durante 15 horas. El hidrocloruro de trietilamina sólido fue
filtrado. El filtrado fue concentrado y los sólidos fueron
recristalizados a partir de acetato de etilo para proporcionar el
compuesto deseado como un sólido (p.f.
118-120ºC).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 1 usando 6.7 mmol de acetoacetato de
metilo, 7.3 mmol de NaH al 60% dispersión en aceite, 7.0 mmol de
n-butil litio 1.6M en hexano, 6.7 mmol de
2-(metilfenilamino)-1-feniletanona y
40 mL de tetrahidrofurano. La mezcla reactiva fue acidificada hasta
un pH 7 con HC conc. y después conducida a un pH 3 con ácido
acético. El producto fue cromatografiado en columna rápida usando
CH_{2}Cl_{2}/MeOH (99/1) para proporcionar un sólido (p.f.
152-153ºC). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 2.9
(d, 1 H), 3.05 (s, 3 H), 3.1 (d, 1 H), 3.2 (d, 1 H), 3.3 (d, 1 H),
3.7 (ABq, 2 H), 6.7-6.8 (m, 3 H),
7.2-7.3 (m, 2 H), 7.3-7.5 (m, 5
H).
La bencil-metil amida del ácido
5-oxo-5-fenilpentanoico
fue preparada por reflujo de N-metilbencilamina
(10.5 mmol) y
6-fenil-3,4-dihidro-piran-2-ona
(10.5 mmol) en tolueno durante una hora. La reacción fue agitada
hasta el día siguiente a temperatura ambiente. Se virtió en 100 mL
de acetato de etilo y 100 mL de HCl 1 N. Los extractos orgánicos
fueron lavados con 100 mL de NaOH 1N, 100 mL de agua y secados con
MgSO_{4}. El producto bruto fue cromatografiado en columna rápida
(CH_{2}Cl_{2}/MeOH 98/2) para proporcionar un líquido. ^{1}H
NMR (CDCl_{3}) \delta 2.0-2.2 (m, 2 H), 2.5 (t,
2 H), 2.93/2.96 (s/s, 3 H), 3.0-3.2 (m, 2 H),
4.5/4.6 (s/s, 2 H), 7.1-7.6 (m, 8 H),
7.8-8.0 (m, 2 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 1 usando 5.6 mmol de acetoacetato de
metilo, 6.1 mmol de NaH dispersión en aceite al 60%, 5.9 mmol de
n-butil litio 1.6 M en hexano, 5.6 mmol de
bencil-metil amida de ácido
5-oxo-5-fenilpentanoico
y 25 mL de tetrahidrofurano. El producto fue cromatografiado en
columna rápida usando CH_{2}Cl_{2}/ MeOH (98/2) para dar un
sólido (p.f. 47-51ºC). ^{1}H NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1.1-1.3 (m,
1 H), 1.4-1.6 (m, 1 H), 1.8-2.0 (m,
2 H), 2.2-2.4 (m, 2 H), 2.75/2.81 (s/s 3 H),
2.85-3.1 (m, 2 H), 4.4/4.5 (s/s, 2 H), 4.85/4.9
(s/s 1 H), 7.1-7.4 (m, 10 H), 11.36/11.38 (s/s, 1
H).
Los reactivos de tiotosilato fueron preparados
mediante la reacción de cantidades molares iguales de haluro de
alquilo y tiotosilato de potasio en etanol absoluto y el reflujo
durante 24 horas o en DMF y agitación a temperatura ambiente
durante 12 a 72 horas. El solvente fue eliminado y el residuo fue
retomado en acetato de etilo y lavado con agua. De forma
alternativa, se añadió agua y la capa acuosa fue extraída con éter
dietílico o acetato de etilo. Los extractos orgánicos fueron
secados con MgSO_{4} y concentrados al vacío. De forma
alternativa, los reactivos de tiotosilato fueron preparados según
está descrito por M. G. Ranasinghe y P. L. Fuchs en Syn.
Comm. 18(3): 227 (1988).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 2 usando 0.05 mol de cloruro de
bencilo, 0.05 moles de tiotosilato de potasio en 150 mL de etanol.
El residuo fue disuelto en hexano y cultivado con un cristal del
producto para proporcionar 10.8 g (77%) de
bencil-p-toluenotiosulfonato (p.f.
52-56.5ºC). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 2.45
(s, 3 H), 4.26 (s, 2 H), 7.18-7.30 (m, 7 H), 7.74
(d, 2 H).
El compuesto del título fue preparado según el
Método General 2 usando bromuro de fenetilo (0.088 mmol),
tiotosilato de potasio (0.088 mol), y etanol absoluto (250 mL). Se
obtuvo un líquido claro que fue usado sin purificación. ^{1}H NMR
(CDCl_{3}) \delta 2.47 (s, 3 H), 2.92 (t, 2 H), 3.24(t,
2 H), 7.1-7.4 (m, 7 H), 7.84 (d, 2 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 2 usando
1-bromo-3-fenilpropano
(0.044 mmol), tiotosilato de potasio (0.044 mmol) y etanol absoluto
(125 mL) para dar un aceite que fue usado sin purificación. ^{1}H
NMR(CDCl_{3}) \delta 1.95 (quint., 2 H), 2.459 (s, 3 H),
2.63 (t, 2 H), 2.95 (t, 2 H), 7.0-7.4 (m, 8 H), 7.7
(d, 2 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 2 usando bromuro de
2-fenoxietilo (0.025 mmol), tiotosilato de potasio
(0.025 mmol) y DMF (100 mL) para proporcionar un sólido. ^{1}H NMR
(CDCl_{3}) \delta 2.45 (s, 3 H), 3.34 (t, 2 H), 4.14 (t, 2 H),
6.80 (d, 2 H), 6.95 (t, 1 H), 7.26 (t, 2 H), 7.35 (d, 2 H), 7.82
(d, 2 H).
Los productos intermedios de
3-bromo-5,6-dihidro-4-hidroxi-2H-piran-2-ona
fueron preparados mediante la reacción de cantidades equimolares de
las
5,6-dihidro-4-hidroxi-2H-piran-2-onas
6-substituidas requeridas (preparadas en el Método
General 1) con N-bromosuccinimida (1.0 equiv.) en
t-butanol seco en la oscuridad. El solvente fue
evaporado y el residuo fue dividido entre cloroformo y agua. La
capa orgánica fue lavada con una solución salina, secada
(MgSO_{4}), y concentrada.
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 3 usando 4.0 mmol de
5,6-dihidro-4-hidroxi-6,6-difenil-2H-piran-2-ona
(preparado en el ejemplo W) y 4.0 mmol de NBS. El producto se
obtuvo como un sólido. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6})
\delta 3.68 (s, 2 H), 7.27-7.40 (m, 10 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 3 usando 2.0 mmol de
5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-(2-feniletil)-2H-piran-2-ona
(preparada en el ejemplo X) y 2.0 mmol de NBS. ^{1}H NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 2.16-2.58
(m, 4 H), 3.30 (m, 2 H), 7.04-7.60 (m, 10 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 3 usando 2.0 mmol de
5,6-dihidro-4-hidroxi-6-(3-metilbutil)-6-fenil-2H-piran-2-ona
(preparada en el ejemplo V) y 2.0 mmol de NBS. ^{1}H NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 0.80 (m, 6 H), 1.00 (m, 1
H), 1.14 (m, 1 H), 1.42 (m, 1 H), 1.95 (m, 2 H), 3.35 (m, 2 H),
7.25-7.52 (m, 5 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el método General 3 usando 1.4 mmol de ácido
5-[4-hidroxi-6-oxo-2-fenil-3,6-dihidro-2H-piran-2-il]
pentanoico (preparado en el ejemplo J1) y 1.4 mmol de NBS. ^{1}H
NMR (DMSO-d_{6}) \delta 0.94 (m, 1 H),
1.22-1.40 (m, 3 H), 1.92 (m, 2 H), 2.13 (t, 2 H),
3.28 (q, 2 H), 7.16-7.52 (m, 5 H).
Los compuestos deseados fueron preparados
añadiendo
5,6-dihidro-2H-piran-2-ona,
etanol absoluto, p-toluenotiosulfonato reactivo, y
Et_{3}N a un recipiente de reacción. La solución fue agitada a
temperatura ambiente a reflujo entre 4 horas y una semana. El
solvente fue eliminado y el residuo fue dividido entre HCl 1N y
CH_{2}Cl_{2} o acetato de etilo. Las capas fueron separadas y
la capa acuosa fue extraída con CH_{2}Cl_{2} o acetato de
etilo. Las capas orgánicas fueron combinadas y secadas con
MgSO_{4}.
El compuesto del título fue preparado según está
descrito en el Método General 4 usando 2.1 mmol de
5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-2H-piran-2-ona,
10 mL de EtOH absoluto, 2.3 mmol de
bencil-p-toluenotiosulfonato y 2.3
mmol de Et_{3}N en 5 mL de EtOH absoluto. La solución fue agitada
durante 3 días a temperatura ambiente. La concentración al vacío
proporcionó un sólido que fue descompuesto y hecho en una pasta en
éter dietílico y acetato de etilo. El sólido fue filtrado y las
soluciones madre fueron concentradas y cromatografiadas en columna
rápida en gel de sílice usando CH_{2}Cl_{2}/MeOH (99/1 a 97/3)
como eluyentes. Los cultivos combinados proporcionaron 0.365 g
(55%) del producto deseado como un sólido (p.f.
150-151.5ºC). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta
2.65 (dd, 1 H), 2.78 (dd, 1 H), 3.85 (d, 1 H), 3.94 (d, 1 H), 5.29
(dd, 1 H), 7.2-7.4 (m, 11 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 4 usando 2.1 mmol de
5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-2H-piran-2-ona,
6 mL de EtOH absoluto, 2.3 mmol) de
2-feniletil-p-toluenotiosulfonato
en 6 mL de EtOH absoluto y 2.3 mmol de trietilamina en 3 mL de EtOH
absoluto. La reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 4
días. El producto fue purificado por cromatografía en columna
rápida usando CH_{2}Cl_{2}/MeOH (99/1 a 97/3) como eluyentes.
La pasta viscosa que fue aislada fue triturada a partir de éter
para producir un sólido (p.f. 98-99ºC). ^{1}H NMR
(CDCl_{3}) \delta 2.8-3.1 (m, 6 H), 5.3 (dd, 1
H), 7.1-7.7 (m, 11 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 4 usando 2.63 mmol de
5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-2H-piran-2-ona,
7 mL de EtOH absoluto, 2,7 mmol de
3-fenilpropil-p-toluenotiosulfonato
en 6 mL de EtOH absoluto y 2.89 mmol de trietilamina en 2 mL de
EtOH absoluto. La reacción fue agitada a temperatura ambiente
durante 2 días. El producto fue triturado a partir de acetato de
etilo como un sólido (p.f. 134-135ºC). ^{1}H NMR
(CDCl_{3}) \delta 1.8 (quint., 2 H), 2.6-2.8 (m,
4H), 2.87 (dd, 1 H), 3.01 (dd, 1 H), 5.43 (dd, 1 H),
7.1-7.5 (m, 10 H), 7.81 (bs, 1 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 4 usando 0.54 mmol de
5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-2H-piran-2-ona,
7 mL de EtOH absoluto, 0.57 mmol de
2-fenoxietil-p-toluenotiosulfonato
en 6 mL de EtOH absoluto y 0.06 mmol de trietilamina en 2 mL de
EtOH absoluto. La reacción fue agitada a temperatura ambiente
durante 2 días. El producto fue cromatografiado en columna rápida y
triturado a partir de éter dietílico para dar un sólido (p.f.
107-108ºC). ^{1}H NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 2.80 (dd, 1 H),
2.9-3.0 (m, 2 H), 3.08 (dd, 1 H), 4.07 (t, 2 H),
5.47 (dd, 1 H), 6.9-7.0 (m, 3 H),
7.2-7.5 (m, 7 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 4 usando 0.61 mmol de
5,6-dihidro-4-hidroxi-6-(2-metilpropil)-6-fenil-2H-piran-2-ona,
5 mL de EtOH absoluto, 0.67 mmol de
bencil-p-toluenotiosulfonato en 3 mL
de EtOH absoluto y 0.67 mmol de trietilamina en 2 mL de EtOH
absoluto. La reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 18
horas. El producto fue cromatografiado en columna rápida
(CH_{2}Cl_{2}/MeOH 99.5/0.5) para proporcionar un aceite
viscoso. ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 0.72 (d, 3 H), 0.90 (d, 3
H), 1.5-1.7 (m, 1 H), 1.81 (dd, 1 H), 1.91 (dd, 1
H), 2.95 (ABq, 2 H), 3.53 (d, 1 H), 3.75 (d, 1 H),
6.8-6.9 (m, 2 H), 7.1-7.4 (m, 8
H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 4 usando 0.61 mmol de
6-i-butil-5,
6-dihidro-4-hidroxi-6-(2-metilpropil)-6-fenil-2H-piran-2-ona,
5 mL de EtOH absoluto, 0.67 mmol de
2-feniletil-p-toluenotiosulfonato
en 3 mL de EtOH absoluto y 0.67 mmol de trietilamina en 2 mL de
EtOH absoluto. La reacción fue agitada a temperatura ambiente
durante 18 horas. El producto fue cromatografiado en columna rápida
(CH_{2}Cl_{2}/MeOH 99.5/0.5) para proporcionar un aceite
viscoso. ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 0.75 (d, 3 H), 0.89 (d,
3 H), 1.5-1.7 (m, 1 H), 1.87 (dd, 1 H), 1.95 (dd, 1
H), 2.2-2.3 (m, 1 H), 2.4-2.5 (m, 1
H), 2.6-2.8 (m, 1 H), 3.13 (ABq, 2 H),
6.90-6.95 (m, 2 H), 7.1-7.4 (m, 8
H).
La
5-(3-Clorofenil)-1,3-ciclohexanodiona
puede ser preparada según se describe en J. Med. Chem. 1992, 35,
19, 3429-3447.
A un matraz de reacción de 50 mL se añadieron
0.30 g (1.35 mmol) de
5-(3-clorofenil)-1,3-ciclohexanodiona
en 5 mL de EtOH absoluto, 0.43 g (1.48 mmol) de
2-feniletil-p-toluenotiosulfonato
en 3 mL de EtOH absoluto y 0.16 g (1.62 mmol) de Et_{3}N en 2 mL
de EtOH absoluto. La reacción fue agitada a temperatura ambiente
durante 27 horas. El EtOH fue eliminado al vacío y el residuo fue
disuelto en 200 mL de éter dietílico y 100 mL de HCl 1N. La capa
acuosa fue extraída con 2x100 mL de éter dietílico. Los extractos
orgánicos fueron combinados, secados en MgSO_{4}, y concentrados.
El residuo fue cromatografiado en columna rápida usando
CH_{2}Cl_{2}/MeOH 99/1 para dar un sólido (p.f.
69-73ºC). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta
2.5-3.1 (m, 8 H), 3.3 (m, 1 H),
7.1-7.4 (m, 9 H), 7.9 (bs, 1 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 4 usando 300 mg de
5,6-dihidro-4-hidroxi-6-(4-metoxifenil)-2H-piran-2-ona,
500 mg de
bencil-p-toluenotiosulfonato y 1.0
mL de trietilamina en 10 mL de etanol absoluto. La solución fue
agitada hasta el día siguiente a temperatura ambiente. La
purificación por cromatografía en columna rápida usando
CH_{2}Cl_{2}/metanol (100/0 a 95/5) como eluyente dio un aceite
viscoso que fue triturado con éter dietílico para proporcionar un
sólido (p.f. 168-170ºC). ^{1}H NMR (CDCl_{3})
\delta 2.60 (dd, 1 H), 2.77 (dd, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.89 (dd, 2
H), 5.23 (dd, 1 H), 6.89-7.33 (m, 10 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 4 usando 480 mg de
5,6-dihidro-4-hidroxi-6-(4-metiltiofenil)-2H-piran-2-ona,
620 mg de
bencil-p-toluenotiosulfonato y 0.34
mL de trietilamina en 10 mL de etanol absoluto. La solución fue
agitada durante 3 días a temperatura ambiente. La purificación por
cromatografía en columna rápida usando CH_{2}Cl_{2}/metanol
(100/0 a 95/5) como eluyente dio un aceite viscoso que fue
triturado con éter dietílico para proporcionar un sólido (p.f.
185-188ºC). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 2.49
(s, 3 H), 2.62 (dd, 1 H), 2.75 (dd, 1 H), 3.90 (dd, 2 H), 5.25 (dd,
1 H), 7.19-7.32 (m, 10 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 4 usando 123 mg de
5,6-dihidro-4-hidroxi-6-(4-metilfenil)-2H-piran-2-ona,
170 mg de
bencil-p-toluenotiosulfonato y 0.90
mL de trietilamina en 3 mL de etanol absoluto. La solución fue
agitada durante 18 horas a temperatura ambiente. El producto bruto
fue triturado con éter dietílico para proporcionar un sólido (p.f.
166-167ºC). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 2.36
(s, 3 H), 2.62 (dd, 1 H), 2.77 (dd, 1 H), 3.94 (dd, 2 H), 5.25 (dd,
1 H), 7.19-7.32 (m, 10 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 4 usando 445 mg de
5,6-dihidro-4-hidroxi-6-[4-(1,1-dimetiletil)fenil]-2H-piran-2-ona,
550 mg de
bencil-p-toluenotiosulfonato y 0.3
mL de trietilamina en 10mL de etanol absoluto. La solución fue
agitada durante 3 días a temperatura ambiente. El producto bruto
fue triturado con éter dietílico para proporcionar un sólido (p.f.
140-142ºC). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1.32
(s, 9 H), 2.65 (dd, 1 H), 2.79 (dd, 1 H), 3.89 (dd, 2 H), 5.27 (dd,
1 H), 7.18-7.43 (m, 10 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 4 usando 250 mg de
6-(4-clorofenil)-5,6-dihidro-4-hidroxi-2H-piran-2-ona,
315 mg de
bencil-p-toluenotiosulfonato y 0.16
mL de trietilamina en 8 mL de etanol absoluto. La solución fue
agitada hasta el día siguiente a temperatura ambiente. La
purificación por cromatografía en columna rápida usando
CH_{2}Cl_{2}/metanol (100/0 a 95/5) como eluyente dio un aceite
viscoso que fue triturado con éter dietílico para proporcionar un
sólido (p.f. 167-170ºC). ^{1}H NMR (CDCl_{3})
\delta 2.62 (dd, 1 H), 2.74 (dd, 1 H), 3.90 (dd, 2 H), 5.21 (dd,
1 H), 7.23-7.41 (m, 10 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 4 usando 300 mg de
6-(3-clorofenil)-5,6-dihidro-4-hidroxi-2H-piran-2-ona,
450 mg de
bencil-p-toluenotiosulfonato y 1.0
mL de trietilamina en 10 mL de etanol absoluto. La solución fue
agitada hasta el día siguiente a temperatura ambiente. La
purificación por cromatografía en columna rápida usando
CH_{2}Cl_{2}/metanol (100/0 a 95/5) como eluyente dio un aceite
viscoso que fue triturado con éter dietílico para proporcionar un
sólido (p.f. 139-142ºC). ^{1}H NMR (CDCl_{3})
\delta 2.64 (dd, 1 H), 2.73 (dd, 1 H), 3.89 (dd, 2 H), 5.25 (dd,
1 H), 7.18-7.41 (m, 10 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 4 usando 109 mg de
5,6-dihidro-4-hidroxi-6-[4-(fenilmetoxi)fenil]-2H-piran-2-ona,
114 mg de
2-feniletil-p-toluenotiosulfonato
y 0.06 mL de trietilamina en 3 mL de etanol absoluto. La solución
fue agitada hasta el día siguiente a temperatura ambiente. La
purificación por cromatografía en columna rápida usando
CH_{2}Cl_{2}/metanol (100/0 a 95/5) como eluyente dio un aceite
viscoso que fue triturado con éter dietílico para proporcionar un
sólido (p.f. 99-101ºC). ^{1}H NMR (CDCl_{3})
\delta 2.78 (dd, 1 H), 2.85 (dd, 1 H), 2.92-3.11
(m, 4 H), 5.07 (s, 2 H), 5.30 (dd, 1 H), 6.97-7.44
(m, 14 H), 7.62 (s, 1 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 4 usando 300 mg de
5,6-dihidro-4-hidroxi-6-(4-metoxifenil)-2H-piran-2-ona,
500 mg de
2-feniletil-p-toluenotiosulfonato
y 1.0 mL de trietilamina en 10 mL de etanol absoluto. La solución
fue agitada hasta el día siguiente a temperatura ambiente. El
producto bruto fue triturado con éter dietílico para proporcionar
un sólido (p.f. 112-115ºC). ^{1}H NMR (CDCl_{3})
\delta 2.78 (dd, 1 H), 2.86 (dd, 1 H), 2.92-3.11
(m, 4 H), 3.81 (s, 3 H), 5.31 (dd, 1 H), 6.91 -7.35 (m, 10 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 4 usando 430 mg de
5,6-dihidro-4-hidroxi-6-(4-metiltiofenil)-2H-piran-2-ona,
585 mg de
2-feniletil-p-toluenotiosulfonato
y 0.3 mL de trietilamina en 10 mL de etanol absoluto. La solución
fue agitada durante 3 días a temperatura ambiente. El producto
bruto fue triturado con éter dietílico para proporcionar un sólido
(p.f. 135-137ºC). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta
2.48 (s, 3 H), 2.77-3.10 (m, 6 H), 5.32 (dd, 1 H),
7.16-7.33 (m, 9 H), 7.63 (s, 1 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 4 usando 500 mg de
5,6-dihidro-4-hidroxi-6-(4-metilfenil)-2H-piran-2-ona,
720 mg de
2-feniletil-p-toluenotiosulfonato
y 0.4 mL de trietilamina en 12 mL de etanol absoluto. La solución
fue agitada hasta el día siguiente a temperatura ambiente. La
purificación por cromatografía en columna rápida usando
CH_{2}Cl_{2}/metanol (100/0 a 95/5) como eluyente dio un aceite
viscoso que fue triturado con éter dietílico para proporcionar un
sólido (p.f. 112-113ºC). ^{1}H NMR (CDCl_{3})
\delta 2.36 (s, 3 H), 2.79 (dd, 1 H), 2.84 (dd, 1 H),
2.91-3.10 (m, 4 H), 5.33 (dd, 1 H),
7.16-7.33 (m, 9 H), 7.61 (s, 1 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 4 usando 200 mg de
5,6-dihidro-4-hidroxi-6-[1,1'-bifenil]-4-il-2H-piran-2-ona,
300 mg de
2-feniletil-p-toluenotiosulfonato
y 1.0 mL de trietilamina en 10 mL de etanol absoluto. La solución
fue agitada hasta el día siguiente a temperatura ambiente. La
purificación por cromatografía en columna rápida usando
CH_{2}Cl_{2}/metanol (100/0 a 95/5) como eluyente dio un aceite
viscoso que fue triturado con éter dietílico para proporcionar un
sólido (p.f. 130-133ºC). ^{1}H NMR (CDCl_{3})
\delta 2.84-2.89 (m, 2 H),
2.96-3.12 (m, 4 H), 5.42 (dd, 1 H),
7.08-7.67 (m, 15 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 4 usando 430 mg de
5,6-dihidro-4-hidroxi-6-[4-(1,1-dimetiletil)fenil]-2H-piran-2-ona,
560 mg de
2-feniletil-p-toluenotiosulfonato
y 0.28 mL de trietilamina en 10 mL de etanol absoluto. La solución
fue agitada durante 3 días a temperatura ambiente. El producto
bruto fue triturado con éter dietílico para proporcionar un sólido
(p.f. 130-131ºC). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta
1.31 (s, 9 H), 2.79-2.88 (m, 2 H),
2.94-3.11 (m, 4 H), 5.34 (dd, 1 H),
7.16-7.43 (m, 9 H), 7.61 (s, 1 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 4 usando 300 mg de
6-(3-clorofenil)-5,6-dihidro-4-hidroxi-2H-piran-2-ona,
500 mg de
2-feniletil-p-toluenotiosulfonato
y 1.0 mL de trietilamina en 10 mL de etanol absoluto. La solución
fue agitada hasta el día siguiente a temperatura ambiente. La
purificación por cromatografía en columna rápida usando
CH_{2}Cl_{2}/metanol (100/0 a 95/5) como eluyente dio un aceite
viscoso que fue triturado con éter dietílico para proporcionar un
sólido (p.f. 99-100ºC). ^{1}H
NMR(CDCl_{3}) \delta 2.78-2.91 (m, 2 H),
2.97-3.13 (m, 4 H), 5.32 (dd, 1 H),
7.17-7.43(m, 9 H), 7.62 (s, 1 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 4 usando 150 mg de
6-[[(1,1'-bifenil)-4-iloxi]metil]-5,6-dihidro-4-hidroxi-2H-piran-2-ona,
185 mg de
2-feniletil-p-toluenotiosulfonato
y 1.0 mL de trietilamina en 5 mL de etanol absoluto. La solución
fue agitada hasta el día siguiente a temperatura ambiente. La
purificación por cromatografía en columna rápida usando
CH_{2}Cl_{2}/metanol (100/0 a 95/5) como eluyente dio un aceite
viscoso que fue triturado con éter dietílico para proporcionar un
sólido (p.f. 124-126ºC). ^{1}H NMR (CDCl_{3})
\delta 2.77(dd, 1 H), 2.88 (dd, 1 H),
2.95-3.10 (m, 4 H), 4.19-4.28 (m, 2
H), 4.71-4.76 (m, 1 H), 6.96-7.56
(m, 14 H), 7.65 (s, 1 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 4 usando (0.388 mmol) de
6-[1,1'-bifenil]4-il-6-butil-5,6-dihidro-4-hidroxi-2H-piran-2-ona,
5 mL de EtOH absoluto, (0.407 mmol) de
2-feniletil-p-toluenotiosulfonato
en 3 mL de EtOH absoluto y (0.426 mmol) de trietilamina en 2 mL de
EtOH absoluto. La reacción fue agitada a temperatura ambiente hasta
el día siguiente. El producto fue cromatografiado en columna rápida
(CH_{2}Cl_{2}/MeOH 99/1) para dar un sólido que fue
recristalizado a partir de acetato de etilo/éter dietílico, (p.f.
100-104ºC). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 0.86
(t, 3 H), 1.15-1.5 (m, 4 H),
1.9-2.1(m, 2 H), 2.2-2.5 (m,
2 H), 2.5-2.8 (m, 2 H), 3.2 (ABq, 2 H),
6.8-6.9 (m, 2 H), 7.1 -7.2 (m, 3 H),
7.3-7.7 (m, 9 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 4 usando 250 mg de
4-[2,3-dihidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il]benzonitrilo,
385 mg de
bencil-p-toluenotiosulfonato y 1.0
mL de trietilamina en 10 mL de etanol absoluto. La solución fue
agitada hasta el día siguiente a temperatura ambiente. La
purificación por cromatografía en columna rápida usando
CH_{2}Cl_{2}/metanol (100/0 a 95/5) como eluyente dio un aceite
viscoso que fue triturado con éter dietílico para dar un sólido
(p.f. 148-151ºC). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta
2.66-2.75 (m, 2 H), 3.91 (dd, 2 H), 5.33 (dd, 1 H),
7.20-7.72 (m, 10 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 4 usando 211 mg de
6-(4-trifluorometilfenil)-5,6-dihidro-4-hidroxi-2H-piran-2-ona,
273 mg de
bencil-p-toluenotiosulfonato y 1.0
mL de trietilamina en 10 mL de etanol absoluto. La solución fue
agitada hasta el día siguiente a temperatura ambiente. La
purificación por cromatografía en columna rápida usando
CH_{2}Cl_{2}/metanol (100/0 a 95/5) como eluyente dio un aceite
viscoso que fue triturado con éter dietílico para dar un sólido
(p.f. 183-186ºC). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta
2.65-2.77 (m, 2 H), 3.92 (dd, 2 H), 5.35 (dd, 1 H),
7.19-7.68 (m, 10 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 4 usando 250 mg de
6-(3,5-diclorofenil)-5,6-dihidro-4-hidroxi-2H-piran-2-ona,
320 mg de
bencil-p-toluenotiosulfonato y 1.0
mL de trietilamina en 10 mL de etanol absoluto. La solución fue
agitada hasta el día siguiente a temperatura ambiente. La
purificación por cromatografía en columna rápida usando
CH_{2}Cl_{2}/metanol (100/0 a 95/5) como eluyente dio un aceite
viscoso que fue triturado con éter dietílico para dar un sólido
(p.f. 147-149ºC). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta
2.61-2.74 (m, 2 H), 3.90 (dd, 2 H), 5.21 (dd, 1 H),
7.18-7.36 (m, 9 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 4 usando 226 mg de
6-(pentafluoro-
fenil)-5,6-dihidro-4-hidroxi-2H-piran-2-ona, 269 mg de bencil-p-toluenotiosulfonato y 1.0 mL de trietilamina en 10 mL de etanol absoluto. La solución fue agitada hasta el día siguiente a temperatura ambiente. La purificación por cromatografía en columna rápida usando CH_{2}Cl_{2}/metanol (100/0 a 95/5) como eluyente dio un aceite viscoso que fue triturado con éter dietílico para dar un sólido (p.f. 113-115ºC). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 2.50 (dd, 1 H), 3.14(dd, 1 H), 3.90 (dd, 2H), 5.57 (dd, 1 H), 7.19-7.365 (m, 6H).
fenil)-5,6-dihidro-4-hidroxi-2H-piran-2-ona, 269 mg de bencil-p-toluenotiosulfonato y 1.0 mL de trietilamina en 10 mL de etanol absoluto. La solución fue agitada hasta el día siguiente a temperatura ambiente. La purificación por cromatografía en columna rápida usando CH_{2}Cl_{2}/metanol (100/0 a 95/5) como eluyente dio un aceite viscoso que fue triturado con éter dietílico para dar un sólido (p.f. 113-115ºC). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 2.50 (dd, 1 H), 3.14(dd, 1 H), 3.90 (dd, 2H), 5.57 (dd, 1 H), 7.19-7.365 (m, 6H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 4 usando 300 mg de
5,6-dihidro-4-hidroxi-6-(3-metilfenil)-2H-piran-2-ona,
515 mg de
2-feniletil-p-toluenotiosulfonato
y 1.0 mL de trietilamina en 10 mL de etanol absoluto. La solución
fue agitada hasta el día siguiente a temperatura ambiente. La
purificación por cromatografía en columna rápida usando
CH_{2}Cl_{2}/metanol (100/0 a 95/5) como eluyente dio un aceite
viscoso que fue triturado con éter dietílico para dar un sólido
(p.f. 81-83ºC). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta
2.38 (s, 3H), 2.78-3.10 (m, 6 H), 5.35 (dd, 1 H),
7.17-7.34 (m, 9H), 7.61 (s, 1 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 4 usando 200 mg de
6-(2-clorofenil)-5,6-dihidro-4-hidroxi-2H-piran-2-ona,
300 mg de
bencil-p-toluenotiosulfonato y 1.0
mL de trietilamina en 10 mL de etanol absoluto. La solución fue
agitada hasta el día siguiente a temperatura ambiente. La
purificación por cromatografía en columna rápida usando
CH_{2}Cl_{2}/metanol (100/0 a 95/5) como eluyente dio un aceite
viscoso que fue triturado con éter dietílico para dar un sólido
(p.f. 89-91ºC). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta
2.58 (dd, 1 H), 2.80 (dd, 1 H), 3.92 (dd, 2H), 5.64 (dd, 1 H),
7.20-7.67 (m, 10 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 4 usando 400 mg de
6-butil-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-2H-piran-2-ona,
540 mg de
bencil-p-toluenotiosulfonato y 1.0
mL de trietilamina en 10 mL de etanol absoluto. La solución fue
agitada hasta el día siguiente a temperatura ambiente. La
purificación por cromatografía en columna rápida usando
CH_{2}Cl_{2}/metanol (100/0 a 95/5) como eluyente dio un aceite
viscoso. ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 0.82 (t, 3 H),
1.0-1.4 (m, 4 H), 1.83-1.99 (m, 2
H), 2.97 (dd, 2 H), 3.63 (dd, 2 H), 6.83-7.41 (m, 11
H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 4 usando (0.388 mmol) de
6-[1,1'-bifenil]-4-il-6-butil-5,6-dihidro-4-hidroxi-2H-piran-2-ona,
5 mL de EtOH absoluto, (0.407 mmol) de
bencil-p-toluenotiosulfonato en 3 mL
de EtOH absoluto y (0.426 mmol) de trietilamina en 2 mL de EtOH
absoluto. La reacción fue agitada a temperatura ambiente hasta el
día siguiente. El producto fue cromatografiado en columna rápida
(CH_{2}Cl_{2}/MeOH 99/1) para dar un sólido (p.f.
45-52ºC). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 0.85 (t,
3 H), 1.15-1.7 (m, 5 H), 1.9-2.1
(m, 2 H), 3.0 (ABq, 2 H), 3.5 (d, 1 H), 3.7 (d, 1 H),
6.8-6.9 (m, 2 H), 7.0-7.7 (m, 12
H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 4 usando 1.08 mmol de
5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-propil-2H-piran-2-ona,
5 mL de EtOH absoluto, 1.29 mmol de
bencil-p-toluenotiosulfonato en 10
mL de EtOH absoluto y 1.51 mmol de trietilamina en 5 mL de EtOH
absoluto. La reacción fue agitada a temperatura ambiente hasta el
día siguiente. El producto fue cromatografiado en columna rápida
(hexano/acetato de etilo 75/25) para dar un aceite viscoso. ^{1}H
NMR (CDCl_{3}) \delta 0.83 (t, 3 H), 1.0-1.2
(m, 1 H), 1.3-1.5 (m, 1 H), 1.8-2.0
(m, 2 H), 2.97 (ABq, 2 H), 3.5 (d, 1 H), 3.7 (d, 1 H),
6.8-6.9 (m, 2 H), 7.0-7.5 (m, 9
H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 4 usando 1.08 mmol de
5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-propil-2H-piran-2-ona,
5 mL de EtOH absoluto, 1.29 mmol de
2-feniletil-p-toluenotiosulfonato
en 10 mL de EtOH absoluto y 1.51 mmol de trietilamina en 5 mL de
EtOH absoluto. La reacción fue agitada a temperatura ambiente hasta
el día siguiente. El producto fue cromatografiado en columna rápida
(hexano/acetato de etilo 60/40) para dar un aceite viscoso. ^{1}H
NMR (CDCl_{3}) \delta 0.85(t, 3 H),
1.1-1.3 (m, 1 H), 1.3-1.5 (m, 1 H),
1.8-2.0(m, 2 H), 2.2-2.3 (m,
1 H), 2.3-2.5 (m, 1 H), 2.6-2.8 (m,
2 H), 3.1 (ABq, 2 H), 6.9 (d, 2 H), 7.1-7.5 (m, 9
H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 4 usando 0.96 mmol de
5,6-dihidro-6-pentil-6-fenil-2H-piran-2-ona,
5 mL de EtOH absoluto, 1.05 mmol de
bencil-p-toluenotiosulfonato en 10
mL de EtOH absoluto y 1.05 mmol de trietilamina en 5 mL de EtOH
absoluto. La reacción fue agitada a temperatura ambiente hasta el
día siguiente. El producto fue cromatografiado en columna rápida
(hexano/acetato de etilo 75/25) para dar un aceite viscoso. ^{1}H
NMR (CDCl_{3}) \delta 0.81 (t, 3 H), 1.0-1.4
(m, 6 H), 1.8-2.0 (m, 2 H), 2.97 (ABq, 2 H), 3.5 (d,
1 H), 3.7 (d, 1 H), 6.8-6.9 (m, 2 H),
7.0-7.4 (m, 9 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 4 usando 0.96 mmol de
5,6-dihidro-6-pentil-6-fenil-2H-piran-2-ona,
5 mL de EtOH absoluto, 1.05 mmol de
2-fenetil-p-toluenotiosulfonato
en 10 mL de EtOH absoluto y 1.05 mmol de trietilamina en 5 mL de
EtOH absoluto. La reacción fue agitada a temperatura ambiente hasta
el día siguiente. El producto fue cromatografiado en columna rápida
(hexano/acetato de etilo 70/30) para dar un aceite viscoso. ^{1}H
NMR (CDCl_{3}) \delta 0.82 (t, 3 H), 1.0-1.4
(m, 6 H), 1.8-2.0(m, 2 H),
2.2-2.3 (m, 1 H), 2.3-2.5 (m, 1 H),
2.6-2.8 (m, 2 H) 3.13 (ABq, 2 H),
6.8-6.9 (m, 2 H), 7.1-7.5 (m, 9
H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 4 usando 0.96 mmol de
5,6-dihidro-6-(3-metilbutil)-6-fenil-2H-piran-2-ona,
5 mL de EtOH absoluto, 1.05 mmol de
bencil-p-toluenotiosulfonato en 10
mL de EtOH absoluto y 1.15 mmol de trietilamina en 5 mL de EtOH
absoluto. La reacción fue agitada a temperatura ambiente hasta el
día siguiente. El producto fue cromatografiado en columna rápida
(hexano/acetato de etilo 80/20) para dar un aceite viscoso. ^{1}H
NMR (CDCl_{3}) \delta 0.82 (d,d, 6 H), 0.9-1.1
(m, 1 H), 1.2-1.3 (m, 1 H), 1.3-1.5
(m, 1 H), 1.8-2.0 (m, 2 H), 2.97 (ABq, 2 H), 3.5 (d,
1 H), 3. 7 (d, 1 H), 6.8-6.9 (m, 2 H),
7.0-7.4 (m, 9 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 4 usando 0.96 mmol de
5,6-dihidro-6-(3-metilbutil-6-fenil-2H-piran-2-ona,
5 mL de EtOH absoluto, 1.05 mmol de
2-feniletil-p-toluenotiosulfonato
en 10 mL de EtOH absoluto y 1.05 mmol de trietilamina en 5 mL de
EtOH absoluto. La reacción fue agitada a temperatura ambiente hasta
el día siguiente. El producto fue cromatografiado en columna rápida
(hexano/acetato de etilo 80/20) para dar un aceite viscoso. ^{1}H
NMR (CDCl_{3}) \delta 0.80(d,d, 6H),
1.0-1.15 (m, 1 H), 1.2-1.3 (m, 1 H),
1.4-1.5 (m, 1 H), 1.9-2.0 (m, 2 H),
2.2-2.3 (m, 1 H), 2.3-2.5 (m, 1 H),
2.6-2.8 (mm, 2 H), 3.15 (ABq, 2 H),
6.8-6.9 (m, 2 H), 7.1-7.5 (m, 9
H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 4 usando 0.94 mmol de
5,6-dihidro-4-hidroxi-6,6-difenil-2H-piran-2-ona,
5 mL de EtOH absoluto, 1.13 mmol de
bencil-p-toluenotiosulfonato en 10
mL de EtOH absoluto y 1.31 mmol de trietilamina en 5 mL de EtOH
absoluto. La reacción fue agitada a temperatura ambiente hasta el
día siguiente. El producto fue cromatografiado en columna rápida
(CH_{2}Cl_{2}/ MeOH 100/0-98/2) para dar un
sólido (p.f. 44-47.5ºC). ^{1}H NMR (CDCl_{3})
\delta 3.34 (s, 2 H), 3.63 (s, 2 H), 6.8-6.9 (m, 2
H), 7.1-7.5 (m, 14 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 4 usando 0.94 mmol de
5,6-dihidro-4-hidroxi-6,6-difenil-2H-piran-2-ona,
5 mL de EtOH absoluto, 1.13 mmol de
2-fenilnetil-p-toluenotiosulfonato
en 10 mL de EtOH absoluto y 1.31 mmol de trietilamina en 5 mL de
EtOH absoluto. La reacción fue agitada a temperatura ambiente hasta
el día siguiente. El producto sólido fue triturado a partir de éter
dietílico para dar un sólido (p.f. 153-154.5ºC).
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 2.3 (t, 2 H), 2.6 (t, 2 H), 3.49
(s, 2 H), 6.8-6.9 (m, 2 H), 7.1-7.6
(m, 14 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 4 usando 0.85 mmol de
5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-(2-feniletil)-2H-piran-2-ona,
5 mL de EtOH absoluto, 1.02 mmol de
bencil-p-toluenotiosulfonato en 10
mL de EtOH absoluto y 1.19 mmol de trietilamina en 5 mL de EtOH
absoluto. La reacción fue agitada a temperatura ambiente hasta el
día siguiente. El producto fue cromatografiado en columna rápida
(hexano/acetato de etilo 80/20) para dar un aceite viscoso. ^{1}H
NMR(CDCl_{3}) \delta 2.1-2.4 (m, 3 H),
2.7-2.8 (m, 1 H), 3.0 (ABq, 2 H), 3.5 (d, 1 H), 3.8
(d, 1 H), 6.8-6.9 (m, 2 H), 7.0-7.5
(m, 14 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 4 usando 0.85 mmol de
5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-(2-feniletil)-2H-piran-2-ona,
5 mL de EtOH absoluto, 1.02 mmol de
2-feniletil-p-toluenotiosulfonato
en 10 mL de EtOH absoluto y 1.19 mmol de trietilamina en 5 mL de
EtOH absoluto. La reacción fue agitada a temperatura ambiente hasta
el día siguiente. El producto sólido fue triturado a partir de éter
para dar un sólido (p.f. 56-58ºC). ^{1}H NMR
(CDCl_{3}) \delta 2.2-2.5 (mm, 5 H),
2.6-2.8 (m, 3 H), 3.2 (ABq, 2 H),
6.8-6.9 (m, 2 H), 7.0-7.5 (m, 14
H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 4 usando 105 mg de
5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-2(1
H)-piridinona, 175 mg de
2-feniletil-p-toluenotiosulfonato
y 0.1 ML de trietilamina en 5 mL de etanol absoluto. La solución
fue agitada hasta el día siguiente a temperatura ambiente. La
purificación por cromatografía en columna rápida usando
CH_{2}Cl_{2}/metanol (100/0 a 97/3) como eluyente dio un aceite
viscoso que fue triturado con éter dietílico para dar un sólido
(p.f. 111-113ºC). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta
2.80-3.03 (m, 6 H), 4.70 (t, 1 H), 5.75 (s, 1 H),
7.16-7.40 (m, 11 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 4 usando 200 mg de
5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenoximetil-6-fenil-2H-piran-2-ona,
210 mg de
bencil-p-toluenotiosulfonato y 0.125
mL de trietilamina en 5 mL de etanol absoluto. La solución fue
agitada hasta el día siguiente a temperatura ambiente. La
purificación por cromatografía en columna rápida usando
CH_{2}Cl_{2}/metanol (100/0 a 95/5) como eluyente dio un sólido
(p.f. 161-163ºC) ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta
3.10 (d, 1 H), 3.52 (d, 1 H), 3.54 (d, 1 H), 3.75 (d, 1 H), 3.97
(d, 1 H), 4.23 (d, 1 H), 6.84-7.52 (m, 16 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 4 usando 165 mg de
6-[2-(benzo[1,3]dioxol-5-il)etil]-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-2H-piran-2-ona,
150 mg de
bencil-p-toluenotiosulfonato y 0.075
mL de trietilamina en 5 mL de etanol absoluto. La solución fue
agitada hasta el día siguiente a temperatura ambiente. La
purificación por cromatografía en columna rápida usando
CH_{2}Cl_{2}/metanol (100/0 a 95/5) como eluyente dio un sólido
(p.f. 45-50ºC) ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta
2.08-2.30 (m, 3 H), 2.62-2.71 (m, 1
H), 2.98 (dd, 2 H), 3.53 (d, 1 H), 3.76 (d, 1 H), 5.89 (s, 2 H),
6.50-6.86 (m, 5 H), 7.06-7.26 (m, 4
H), 7.33-7.44 (m, 5 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 4 usando 365 mg de
6-[2-(3,4-diclorofenil)
etil]-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-2H-piran-2-ona,
310 mg de
bencil-p-toluenotiosulfonato y 0.15
mL de trietilamina en 5 mL de etanol absoluto. La solución fue
agitada hasta el día siguiente a temperatura ambiente. La
purificación por cromatografía en columna rápida usando
CH_{2}Cl_{2}/metanol (100/0 a 95/5) como eluyente dio un sólido
(p.f. 43-50ºC) ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta
2.07-2.16 (m, 1 H), 2.21-2.28 (m, 2
H), 2.71-2.77 (m, 1 H), 2.99 (dd, 2 H), 3.54 (d, 1
H), 3.78 (d, 1 H), 6.84-6.91 (m, 3 H),
7.10-7.45 (m, 11 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 4 usando 312 mg de
6[2-(4-fluorofenil)
etil]-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-2H-piran-2-ona,
310 mg de
bencil-p-toluenotiosulfonato y 0.15
mL de trietilamina en 5 mL de etanol absoluto. La solución fue
agitada hasta el día siguiente a temperatura ambiente. La
purificación por cromatografía en columna rápida usando
CH_{2}Cl_{2}/metanol (100/0 a 95/5) como eluyente dio un sólido
(p.f. 86-90ºC) ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta
2.08-2.35 (m, 3 H), 2.70-2.77 (m, 1
H), 2.99 (dd, 2 H), 3.54 (d, 1 H), 3.77 (d, 1 H),
6.85-7.44 (m, 15 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 4 usando 0.91 mmol de
5,6-dihidro-6-hexil-4-hidroxi-6-fenil-2H-piran-2-ona
(\pm), 5 mL de EtOH absoluto, 1.1 mmol de
bencil-p-toluenotiosulfonato en 5
mL de EtOH absoluto y 1.27 mmol de trietilamina en 5 mL de EtOH
absoluto. La reacción fue agitada a temperatura ambiente hasta el
día siguiente. El producto fue cromatografiado en columna rápida
usando CH_{2}Cl_{2}/MeOH (99.5/0.5) para dar una goma viscosa.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 0.81 (t, 3 H),
1.0-1.4 (m, 8 H), 1.8-2.0 (m, 2 H),
2.97 (ABq, 2 H), 3.5 (d, 1 H), 3.7 (d, 1 H),
6.8-6.9 (m, 2 H), 7.0-7.4 (m, 9
H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 4 usando 0.91 mmol de
5,6-dihidro-6-hexil-4-hidroxi-6-fenil-2H-piran-2-ona
(\pm), 5 mL de EtOH absoluto, 1.09 mmol de
fenetil-p-toluenotiosulfonato en 5
mL de EtOH absoluto y 1.27 mmol de trietilamina en 5 mL de EtOH
absoluto. La reacción fue agitada a temperatura ambiente hasta el
día siguiente. El producto fue cromatografiado en columna rápida
usando CH_{2}Cl_{2}/MeOH (99.75/0.25-99/1) para
dar una goma viscosa. ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 0.84 (t, 3
H), 1.0-1.4 (m, 8 H), 1.8-2.0 (m, 2
H), 2.2-2.3 (m, 1 H), 2.3-2.5 (m, 1
H), 2.6-2.8 (m, 2 H) 3.13 (ABq, 2 H), 6.9 (dd, 2 H),
7.1-7.5 (m, 8 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 4 usando 1 mmol de
5,6-dihidro-4-hidroxi-6-(4-metilpentil)-6-fenil-2H-piran-2-ona
(\pm), 5 mL de EtOH absoluto, 1.2 mmol de
bencil-p-toluenotiosulfonato en 5 mL
de EtOH absoluto y 4 mmol de NaHCO_{3} en 5 mL de EtOH absoluto.
La reacción fue calentada a 50ºC durante 1.5 horas y entonces
agitada a temperatura ambiente hasta el día siguiente. El producto
fue cromatografiado en columna rápida usando CH_{2}Cl_{2}/MeOH
(100/0-99/1) para dar una goma viscosa. ^{1}H NMR
(CDCl_{3}) \delta 0.78 (d, 6 H), 1.0-1.5 (m, 5
H), 1.8-2.0 (m, 2 H), 2.97 (ABq, 2 H), 3.5 (d, 1
H), 3.7 (d, 1 H), 6.8-6.9 (m, 2 H),
7.0-7.4 (m, 9 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 4 usando 1 mmol de
5,6-dihidro-4-hidroxi-6-(4-metilpentil)-6-fenil-2H-piran-2-ona
(\pm), 5 mL de EtOH absoluto, 1.2 mmol de
fenetil-p-toluenotiosulfonato en 5
mL de EtOH absoluto y 1.4 mmol de trietilamina en 5 mL de EtOH
absoluto. La reacción fue agitada durante 2 horas a 50ºC. El
producto fue cromatografiado en columna rápida usando
hexano/acetato de etilo (80/20) para dar una goma viscosa. ^{1}H
NMR (CDCl_{3}) \delta 0.79 (d, 6 H), 1.0-1.5 (m,
5 H), 1.8-2.0 (mm, 2 H), 2.2-2.3
(m, 1 H), 2.3-2.5 (m, 1 H), 2.6-2.8
(m, 2 H) 3.14 (ABq, 2 H), 6.9 (d, 2 H), 7.1-7.5 (m,
8 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 4 usando 1 mmol de
6-ciclopentilmetil-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-2H-piran-2-ona
(\pm), 5 mL de EtOH absoluto, 1.2 mmol de
bencil-p-toluenotiosulfonato en 5 mL
de EtOH absoluto y 4 mmol de NaHCO_{3} en 5 mL de EtOH absoluto.
La reacción fue calentada a 120ºC durante 15 minutos. El producto
fue cromatografiado en columna rápida usando hexano/acetato de
etilo (75/25) y entonces CH_{2}Cl_{2}/ MeOH (99.5/0.5) para dar
una goma viscosa. ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta
0.8-1.0 (m, 1 H), 1.0-1.2 (m, 1 H),
1.3-1.6 (m, 5 H), 1.6-1.8 (m, 2 H),
1.97 (dd, 1 H), 2.07 (dd, 1 H), 2.97 (ABq, 2 H), 3.5 (d, 1 H), 3.7
(d, 1 H), 6.8-6.9 (m, 2 H), 7.0-7.4
(m, 9 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 4 usando 1 mmol de
6-ciclopentilmetil-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-2H-piran-2-ona
(\pm), 5 mL de EtOH absoluto, 1.2 mmol de
fenetil-p-toluenotiosulfonato en 5
mL de EtOH absoluto y 1.4 mmol de trietilamina en 5 mL de EtOH
absoluto. La reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 2
días. El producto fue cromatografiado en columna rápida usando
hexano/acetato de etilo (75/25-60/40) para dar una
goma viscosa. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta
0.8-1.0 (m, 1 H), 1.0-1.1 (m, 1 H),
1.2-1.8 (m, 7 H), 1.9-2.1 (m, 2 H),
2.3 10 (t, 2 H), 2.5-2.6 (m, 2 H) 3.25 (s, 2 H),
6.95 (d, 2 H), 7.1-7.4 (m, 8 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 4 usando 1.1 mmol de
3,4-dihidro-4'-hidroxiespiro[naftaleno-1(2H),2'-[2H]piran]-6'(3'H)-ona
(\pm), 5 mL de EtOH absoluto, 1.3 mmol de
bencil-p-toluenotiosulfonato en 5 mL
de EtOH absoluto y 1.5 mmol de trietilamina en 5 mL de EtOH
absoluto. La reacción fue agitada hasta el día siguiente a
temperatura ambiente. El producto fue cromatografiado en columna
rápida usando hexano/acetato de etilo (90/10-60/40)
y entonces triturado a partir de éter para dar un sólido (p.f.
143-145ºC). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta
1.5-1.8 (m, 2 H), 1.8-2.1 (m, 2 H),
2.6 (d, 1 H), 2.7-2.9 (m, 2 H), 3.0 (dd, 1 H), 3.9
(ABq, 2 H), 7.0-7.2 (m, 1 H),
7.2-7.4 (m, 7 H), 7.4-7.5 (m, 1
H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 4 usando 1.1 mmol de
3,4-dihidro-4'-hidroxispiro[naftaleno-1(2H),2'-[2H]
piran]-6'(3'H)-ona (\pm), 5 mL de
EtOH absoluto, 1.3 mmol de
fenetil-p-toluenotiosulfonato en 5
mL de EtOH absoluto y 1.5 mmol de trietilamina en 5 mL de EtOH
absoluto. La reacción fue agitada a temperatura ambiente hasta el
día siguiente. El producto fue cromatografiado en columna rápida
usando CH_{2}Cl_{2}/MeCH (100/0-98/2) para dar
un sólido que fue recristalizado a partir de CH_{2}Cl_{2}/éter
dietílico para dar un sólido (p.f. 125-126.5ºC).
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1.6-1.9 (m, 1 H),
1.9-2.1 (m, 1 H), 2.1-2.3 (m, 2 H),
2.7-3.3 (m, 8 H), 7.1-7.4 (m. 7 H),
7.5-7.7 (m, 2 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 4 usando 0.95 mmol de ácido
3-(3,6-dihidro-4-hidroxi-6-oxo-2-fenil-2H-piran-2-il)-propanoico
(\pm), 5 mL de EtOH absoluto, 1.1 mmol de
fenetil-p-toluenotiosulfonato en 5
mL de EtOH absoluto y 2.3 mmol de trietilamina en 5 mL de EtOH
absoluto. La reacción fue sometida a reflujo durante 2 horas. El
producto fue cromatografiado en columna rápida usando
CH_{2}Cl_{2}/MeOH/MeCO_{2}H (95/5/0.05) para dar un sólido
que fue recristalizado a partir de acetato de etilo (p.f.
150.5-152ºC). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta
2.1-2.9 (m, 8 H), 3.15 (ABq, 2 H), 6.9 (d, 2 H),
7.1-7.4 (m, 8 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 4 usando 1.8 mmol de ácido
4-(3,6-dihidro-4-hidroxi-6-oxo-2-fenil-2H-piran-2-il)-butírico
(\pm), 5 mL de EtOH absoluto, 2.1 mmol de
fenetil-p-toluenotiosulfonato en 5
mL de EtOH absoluto y 4.3 mmol de trietilamina en 5 mL de EtOH
absoluto. La reacción fue sometida a reflujo durante 3 horas. El
producto fue cromatografiado en columna rápida usando
CH_{2}Cl_{2}/MeOH/MeCO_{2}H (95/5/0.05) para dar un sólido
amorfo. ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1.4-1.6
(m, 1 H), 1.6-1.8 (m, 1 H), 1.9-2.1
(m, 2 H), 2.2-2.4 (m, 3 H), 2.4-2.5
(m, 1 H), 2.6-2.8 (m, 2 H), 3.15 (ABq, 2 H), 6.9
(d, 2 H), 7.1-7.5 (m, 8 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 4 usando 1.8 mmol de ácido
5-(3,6-dihidro-4-hidroxi-6-oxo-2-fenil-2H-piran-2-il)-pentanoico
(\pm), 10 mL de EtOH absoluto, 2.2 mmol de
fenetil-p-toluenotiosulfonato en 10
mL de EtOH absoluto y 4.3 mmol de trietilamina en 10 mL de EtOH
absoluto. La reacción fue sometida a reflujo durante 3 horas. El
producto fue cromatografiado en columna rápida usando
CH_{2}Cl_{2}/MeOH/MeCO_{2}H (99/1/0.05) para dar un sólido
(p.f. 113-119.5ºC). ^{1}H NMR (CDCl_{3})
\delta 0.8-1.1 (m, 1 H), 1.1-1.3
(m, 1 H), 1.3-1.5 (m, 2 H), 1.8-2.0
(m, 2 H), 2.1 (t,2H),2.2(t,2H),
2.5-2.8(m,2H),3.2(ABq,2H),6.9(d,2H),7.1-7.4
(m, 8 H), 11.5 (bs, 1 H), 11.9 (bs, 1 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 4 usando 0.47 mmol de
5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-piridin-4-il-2H-piran-2-ona
(\pm), 0.56 mmol de
fenetil-p-toluenotiosulfonato en 5
mL de EtOH absoluto, 2 mmol de NaHCO_{3}, y 0.65 mmol de
trietilamina en 5 mL de EtOH absoluto. La reacción fue agitada
hasta el día siguiente a temperatura ambiente. El producto sólido
fue triturado a partir de acetato de etilo (p.f.
203-205ºC). ^{1}H NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 2.1 20 (t, 2 H), 2.5 (t, 2
H), 3.7 (ABq, 2 H), 6.9 (d, 2 H), 7.1-7.6 (m, 10
H), 8.6 (d, 2 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 4 usando 0.55 mmol de
5,6-dihidro-4-hidroxi-6-[(metilfenilamino)metil]-6-fenil-2H-piran-2-ona
(\pm), 0.61 mmol de
fenetil-p-toluenotiosulfonato en 5
mL de EtOH absoluto, 2.2 mmol de NaHCO_{3}, y 0.61 mmol de
trietilamina en 5 mL de EtOH absoluto. La reacción fue agitada
hasta el día siguiente a temperatura ambiente, posteriormente 2
horas a 50ºC. El producto sólido fue cromatografiado en columna
rápida usando CH_{2}Cl_{2}/MeOH (99/1) para dar un sólido (p.f.
48-57ºC). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta
2.2-2.3 (m, 1 H), 2.3-2.5 (m, 1 H),
2.6-2.8 (m, 2 H), 3.08 (s, 3 H), 3.15 (d, 1 H),
3.35 (d, 1 H), 3.7 (ABq, 2 H), 6.7-6.9 (m, 3 H),
7.1-7.6 (m, 12 H).
A un matraz de reacción de 50 mL se añadieron
0.75 mmol de ácido
4-(3,6-dihidro-4-hidroxi-6-oxo-2-fenil-2H-piran-2-il)
propanoico (\pm), 1.5 mmol de 4-metilmorfolina, y
7.5 mL de CH_{2}Cl_{2}. La reacción fue enfriada a 0ºC y se
añadieron 1.5 mmol de cloroformato de metilo en 3.5 mL de
CH_{2}Cl_{2}. La reacción fue agitada a 0ºC durante 2 horas. Se
hirvió amonio en el recipiente durante 10-15
minutos y se dejó agitar la reacción durante 30 minutos a 0ºC, y
después 1.5 horas a temperatura ambiente. La reacción fue vertida
en acetato de etilo y HCl 1N, la capa acuosa fue extraída con 2x
acetato de etilo, secada en MgSO_{4}, y concentrada. La mezcla
reactiva bruta fue cromatografiada en columna rápida usando
CH_{2}Cl_{2}/MeOH/ MCO_{2}H (98/2/0.05) para dar
4-(3,6-dihidro-4-hidroxi-6-oxo-2-fenil-2H-piran-2-il)butiramida
(\pm) como un sólido (p.f. 51-54ºC). ^{1}H NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1.0-1.2 (m,
1 H), 1.3-1.6 (m, 1 H), 1.8-2.0 (m,
4 H), 2.9 (ABq, 2 H), 4.8 (s, 1 H), 6.6 4 (s, 1 H), 7.2 (s, 1 H),
7.2-7.5 (m, 5 H), 11.4 (bs, 1 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 4 usando 0.42 mmol de
4-(3,6-dihidro-4-hidroxi-6-oxo-2-fenil-2H-piran-2-il)-butiramida
(\pm)) 5 mL de EtOH absoluto, 0.58 mmol de
bencil-p-toluenotiosulfonato en 5 mL
de EtOH absoluto, 1.67 mmol de NaHCO_{3}, y 0.42 mmol de
trietilamina en 5 mL de EtOH absoluto. La reacción fue agitada a
temperatura ambiente hasta el día siguiente. El producto fue
cromatografiado en columna rápida usando CH_{2}Cl_{2}/MeOH
(90/10) para dar el compuesto deseado como un sólido (p.f.
47.5-53ºC). ^{1}H NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1.0-1.3 (m,
1 H), 1.3-1.6 (m, 1 H), 1.7-2.1 (m,
4 H), 3.1 (s, 2 H), 3.5 (ABq, 2 H) 6.7 (s,1 H)
7.0-7.5 (m, 11 H), 11.4 (s, 1 H).
A un matraz de reacción de 50 mL se añadieron 1.2
mmol de ácido
5-(3,6-dihidro-4-hidroxi-6-oxo-2-fenil-2H-piran-2-il)
pentanoico (\pm), 2.4 mmol de 4-metilmorfolina, y
10 mL de CH_{2}Cl_{2}. La reacción fue enfriada a 0ºC y se
añadieron 2.4 mmol de cloroformato de metilo en 3 mL de
CH_{2}Cl_{2}. La reacción fue agitada a 0ºC durante 2 horas. Se
hirvió amonio en el recipiente durante 10-15
minutos y se dejó agitar la reacción durante 30 minutos a 0ºC. La
reacción fue vertida en acetato de etilo y HCl 1N, la capa acuosa
fue extraída con acetato de etilo, secada en MgSO_{4}, y
concentrada. El sólido bruto fue triturado usando CH_{2}Cl_{2}
para dar la amida del ácido
5-(3,6-dihidro-4-hidroxi-6-oxo-2-fenil-2H-piran-2-il)
pentanoico (\pm)) como un sólido (p.f.
173-174ºC). {1}H NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 0.8-1.0 (m,
1 H), 1.1-1.3 (m, 1 H), 1.3-1.5 (m,
2 H), 1.8-2.0 (m, 4 H), 2.9 (ABq, 2 H), 4.8 (s, 1
H), 6.6 (s, 1 H), 7.2 (s, 1 H), 7.2-7.5 (m, 5 H),
11.4 (s, 1 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 4 usando 0.60 mmol de amida del ácido
5-(3,6-dihidro-4-hidroxi-6-oxo-2-fenil-2H-piran-2-il)
pentanoico (\pm)) 5 mL de EtOH absoluto, 0.85 mmol de
fenetil-p-toluenotiosulfonato, 2.4
mmol NaHCO_{3}, y 0.60 mmol de trietilamina en 5 mL de EtOH
absoluto. La reacción fue agitada a temperatura ambiente hasta el
día siguiente. El producto fue cromatografiado en columna rápida
usando CH_{2}Cl_{2}/MeOH (90/10), y después triturado a partir
de éter para dar un sólido (ablandado a 100-105ºC,
derretido completamente a 120ºC). ^{1}H NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 0.9-1.1 (m,
1 H), 1.1-1.3 (m, 1 H), 1.3-1.5 (m,
2 H), 1.8-2.0 (m, 4 H), 2.2 (t, 2 H),
2.5-2.6 (m 2 H), 3.2 (s, 2 H), 6.6 (s, 1 H), 6.9 (d,
2 H), 7.1-7.6 (m, 9 H), 11.5 (bs, 1 H).
A un matraz de reacción de 50 mL se añadieron
0.75 mmol de ácido
4-(3,6-dihidro-4-hidroxi-6-oxo-2-fenil-2H-piran-2-il)
propanoico (\pm), 1.5 mmol de 4-metilmorfolina, y
7.5 mL de CH_{2}Cl_{2}. La reacción fue enfriada a 0ºC y se
añadieron 1.5 mmol de cloroformato de metilo en 3.5 mL de
CH_{2}Cl_{2}. La reacción fue agitada a 0ºC durante 2 horas. Se
añadió la bencilamina (1.6 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 mL) y se
dejó agitar la reacción durante 30 minutos a 0ºC y después 1.5
horas a temperatura ambiente. La reacción fue vertida en acetato de
etilo y HCl 1N, la capa acuosa fue extraida con 2x acetato de
etilo, secada en MgSO_{4}, y concentrada. La mezcla reactiva bruta
fue cromatografiada en columna rápida usando CH_{2}Cl_{2}/ MeOH
(99/1).
El carbamato resultante (200 mg) fue hidrolizado
por tratamiento con HCl 0.1 N (20 mL) en p-dioxano
(4 mL) durante 1 hora a temperatura ambiente para dar
N-bencil-4-(3,6-dihidro-4-hidroxi-6-oxo-2-fenil-2H-piran-2-il)-butiramida.
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 4 usando 0.33 mmol de
N-bencil-4-(3,6-dihidro-4-hidroxi-6-oxo-2-fenil-2H-piran-2-il)butiramida
(\pm), 5 mL de EtOH absoluto, 0.47 mmol de
bencil-p-toluenotiosulfonato en 5
mL de EtOH absoluto, 1.33 mmol de NaHCO_{3}, y 0.33 mmol de
trietilamina en 5 mL de EtOH absoluto. La reacción fue agitada a
temperatura ambiente hasta el día siguiente. El producto fue
cromatografiado en columna rápida usando CH_{2}Cl_{2}/MeOH
(95/5) para dar el compuesto deseado como un sólido (p.f.
48-52ºC). ^{1}H NMR (DMSO-d_{6})
\delta 1.1-1.3 (m, 1 H), 1.4-1.6
(m, 1 H), 1.8-1.9 (m, 2 H), 2.0-2.2
(m, 2 H), 3.1 (s, 2 H), 3.6 (ABq, 2 H), 4.2 (d, 2 H), 7.0 (m, 2 H),
7.1-7.5 (m, 13 H), 35 8.3 (t, 1 H), 11.4 (bs, 1
H).
A un matraz de reacción de 50 mL se añadieron
0.83 mmol de ácido
5-(3,6-dihidro-4-hidroxi-6-oxo-2-fenil-2H-piran-2-il)
pentanoico (\pm), 1.65 mmol de 4-metilmorfolina,
y 10 mL de CH_{2}Cl_{2}. La reacción fue enfriada a 0ºC y se
añadieron 1.65 mmol de cloroformato de metilo en 5 mL de
CH_{2}Cl_{2}. La reacción fue agitada a 0ºC durante 2 horas. Se
añadió la bencilamina (1.7 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 mL) y se
dejó agitar la reacción durante 2 horas a temperatura ambiente. La
reacción fue vertida en acetato de etilo y HCl 1 N, la capa acuosa
fue extraída con 2x acetato de etilo, secada en MgSO_{4}, y
concentrada. La mezcla reactiva bruta fue realizada sin
purificación.
El carbamato resultante (200 mg) fue hidrolizado
mediante el tratamiento con HCl 0.1 N (20 mL) en
p-dioxano (4 mL) durante 8 horas a temperatura
ambiente para dar bencilamida del ácido
5-(3,6-dihidro-4-hidroxi-6-oxo-2-fenil-2H-piran-2-il)-pentanoico
(\pm). ^{1}NMR (DMSO-d_{6}) \delta
0.8-1.0 (m, 1 H), 1.1-1.3 (m, 1 H),
1.3-1.5 (m, 2 H), 1.8-2.0 (m, 2 H),
2.0-2.2 (m, 2 H), 2.9 (ABq, 2 H), 4.2 (ABq, 2 H),
4.85 (s, 1 H), 7.7-7.5 (m, 10 H), 8.2 (bt, 1 H),
11.4 (s, 1 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 4 usando 0.58 mmol de amida del ácido
N-bencil-5-(3,6-dihidro-4-hidroxi-6-oxo-2-fenil-2H-piran-2-il)-pentanoico
(\pm), 5 mL de EtOH absoluto, 0.82 mmol de
bencil-p-toluenotiosulfonato, 2.34
mmol NaHCO_{3}, y 0.82 mmol de trietilamina en 5 mL de EtOH
absoluto. La reacción fue agitada a temperatura ambiente hasta el
día siguiente. El producto fue cromatografiado en columna rápida
usando CH_{2}Cl_{2}/MeOH (99/1) para dar el compuesto deseado
como un sólido (p.f. 47-49ºC). ^{1}H NMR
(CDCl_{3}) \delta 1.0-1.2 (m, 1 H),
1.3-1.5 (m, 1 H), 1.5-1.7 (m, 2 H),
1.8-2.0 (m, 2 H), 2.0-2.2 (m, 2 H),
2.9 (ABq, 2 H), 3.5 (d, 1 H), 3.7 (d, 1 H), 4.4 (m, 2 H), 5.7 (bt,
1 H), 6.8-6.9 (m, 2 H), 7.0-7.5 (m,
13 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 4 usando 0.66 mmol de
N-bencil-4-(3,6-dihidro-4-hidroxi-6-oxo-2-fenil-2H-piran-2-il)-N-metilbutiramida
(\pm), 0.92 mmol de
bencil-p-toluenotiosulfonato en 5 mL
de EtOH absoluto, 2.63 mmol de NaHCO_{3}, y 0.92 mmol de
trietilamina en 5 mL de EtOH absoluto. La reacción fue calentada
durante 2 horas a 50ºC. El producto sólido fue cromatografiado en
columna rápida usando CH_{2}Cl_{2}/MeOH
(99/1-98/2) para dar un sólido (p.f.
47-49ºC). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta
1.5-1.8 (m, 2 H), 1.9-2.1 (m, 2 H),
2.3 (ABq, 2 H), 2.84/2.91 (s/s 3 H), 2.98-3.02 (m,
2 H), 3.5 (dd, 1 H), 3.7 (dd, 1 H), 4.46/4.55 (s/s, 2 H),
6.8-6.9 (m, 2 H), 7.0-7.5 (m, 13
H).
Los compuestos deseados fueron preparados
añadiendo el cloruro del ácido apropiado (1.05 equiv.) a una
solución de
5,6-dihidro-2H-piran-2-ona
(1.0 equiv.), trietilamina (1.05 equiv.), y THF a 5ºC. La
suspensión fue agitada hasta el día siguiente a temperatura
ambiente y posteriormente diluida con acetato de etilo y agua. La
fase orgánica fue lavada con hielo HCl 1 N y solución salina,
secada en MgSO_{4}, y concentrada. El residuo fue disuelto en
tolueno, tratado con DMAP catalítico, y calentado a
80-85ºC durante de 4 a 8 horas. La solución fue
enfriada a temperatura ambiente y diluida con agua. La fase
orgánica fue lavada con HCl 1 N helado y solución salina, secado
(MgSO_{4}), y concentrado. El producto fue cromatografiado en gel
de sílice, eluido con 5:1 hexano:acetato de etilo, para dar el
intermediario 3-acilado. Este material fue disuelto
en ácido acético glacial, tratado con cianoborohiduro de sodio (2
equiv), y agitado a temperatura ambiente durante dos horas. La
mezcla reactiva fue diluida con agua, acidificada con HCl conc., y
extraida con acetato de etilo. El extracto fue lavado con solución
salina, secado (MgSO_{4}), y concentrado para dar el compuesto
deseado.
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 5 usando 2.0 mmol de
5,6-dihidro-4-hidroxi-6,6-difenil-2H-piran-2-ona,
2.1 mmol de cloruro de fenilacetilo, 2.1 mmol de trietilamina, y 10
mL de THF, seguido de 10 mL de tolueno y DMAP catalítica. La
cromatografía del residuo proporcionó 1.5 mmol del compuesto de
3-acilo intermedio. La reducción de este derivado
de acilo fue realizada con 3 mmol de cianoborohiduro de sodio. El
producto fue triturado a partir de éter (p.f.
158-159ºC). ^{1}H NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 2.31 (m, 4 H), 3.37 (m, 2
H), 6.93 (d, 1 H), 7.07-7.17 35 (m, 3 H),
7.24-7.28 (m, 2 H), 7.35 (m, 8 H).
De forma alternativa, el compuesto del título
podría ser preparado como sigue. Una suspensión de 0.25 g (6.2
mmol) de hidruro sódico en 5 mL de THF seco fue enfriada a 0ºC en
presencia de nitrógeno y tratada con una solución de 1.40 g (6.0
mmol) de 2-(2-feniletil) acetoacetato de etilo en
THF (2 mL). La solución fue agitada a 0ºC durante diez minutos,
tratada con 4.3 mL de n-butillitio 1.4 M, y agitada
durante otros quince minutos. Una solución de 0.55 g (3.0 mmol) de
benzofenona en THF (3 mL) fue añadida inmediatamente, y la mezcla
reactiva fue agitada a temperatura ambiente durante dos horas. Se
añadió agua (75 mL), y la mezcla fue agitada hasta el día siguiente
a temperatura ambiente. La solución fue lavada con éter. La capa
acuosa fue acidificada a un pH 2 con HCl 6N y extraida con acetato
de etilo; el extracto fue lavado con una solución salina, secado en
sulfato de magnesio, y concentrado. El residuo fue triturado con
éter:hexano 1:1, y los sólidos fueron filtrados y secados para dar
el compuesto del título.
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 5 usando 2.0 mmol de
5,6-dihidro-4-hidroxi-6-(3-metilbutil)-6-fenil-2H-piran-2-ona,
2.1 mmol de cloruro de fenilacetilo, 2.1 mmol de trietilamina, y 10
mL de THF, seguido de 10 mL de tolueno y DMAP catalítica. La
cromatografía del residuo proporcionó 1.0 mmol del compuesto de
acilo intermedio. La reducción de este intermedio fue realizada con
2 mmol de cianoborohiduro de sodio. El producto se obtuvo como un
sólido (p.f. 125-126ºC). ^{1}H NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 0.76 (m, 7 H), 1.12 (m, 1
H), 1.38 (m, 1 H), 1.87 (m, 2 H), 2.27-2.46 (m, 4
H), 2.97 (q, 2 H), 6.98-7.38 (m, 10 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 5 usando 2.5 mmol de
5,6-dihidro-4-hidroxi-6,6-difenil-2H-piran-2-ona,
2.7 mmol de cloruro de fenilacetilo, 2.8 mmol de trietilamina, y 20
mL de THF, seguido de 20 mL de tolueno y DMAP catalítico. La
cromatografía del residuo dio 1.0 mmol del compuesto de
3-acilo intermedio. La reducción de este derivado
de acilo fue realizada con 3 mmol de cianoborohiduro de sodio. El
producto fue triturado a partir de éter para dar el compuesto del
título (p.f. 61-63ºC). ^{1}H NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1.35 (m, 2 H), 2.05 (t, 2
H), 2.14 (t, 2 H), 3.42 (bs, 2 H), 6.92 (m, 2 H),
7.17-7.40 (m, 13 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 5 usando 3.0 mmol de
5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-(2-feniletil-2H-piran-2-ona,
3.2 mmol de cloruro de hidrocinnamoilo, 3.2 mmol de trietilamina, y
30 mL de THF, seguido de 30 mL de tolueno y DMAP catalítico. La
cromatografía del residuo dio 1.5 mmol del compuesto de
3-acilo intermedio. La reducción de este derivado de
acilo fue realizada con 3 mmol de cianoborohidruro de sodio. El
producto fue triturado a partir de éter:hexano (1:5) para dar el
compuesto del título (p.f. 68-70ºC). ^{1}H NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 2.20 (m, 2 H), 2.35 (m, 2
H), 2.42-2.59 (m, 4 H más DMSO), 3.06 (q, 2 H),
7.00 (dd, 2 H), 7.07-7.43 (m, 13 H).
Los compuestos deseados fueron preparados
añadiendo piperidina (1.05 equiv) a una solución fría (baño de
hielo) de las
3-bromo-5,6-dihidro-4-hidroxi-2H-piran-2-onas
(1.0 mmol, preparadas en el Método General 3), el tiol requerido
(1.05 mmol), y diclorometano (20 mL). La mezcla fue agitada a
temperatura ambiente durante 8 a 48 horas. Se añadió agua, y la
fase orgánica fue separada, secada en MgSO_{4}, y concentrada.
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 6 a partir de 1.0 mmol de
3-bromo-5,6-dihidro-4-hidroxi-6,6-difenil-2H-piran-2-ona
(preparada en el ejemplo AAA), 1.05 mmol de
2-isopropilbencenotiol, y 1.05 mmol de piperidina en
20 mL de diclorometano. El producto fue triturado con éter para dar
un sólido (p.f. 216-217ºC). ^{1}H NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 6 H),
3.20 (m, 1 H), 3.77 (bs, 2 H), 5.64 (d, 1 H), 6.45 (t, 1 H), 6.92
(t, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 7.32-7.48 (m, 10 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 6 a partir de 0.96 mmol de
3-bromo-5,6-dihidro-4-hidroxi-6,6-difenil-2H-piran-2-ona
(preparada en el ejemplo AAA), 1.0 mmol de bencenotiol, y 1.0 mmol
de piperidina en 20 mL de diclorometano. El producto fue triturado
con hexano:éter (1:1) para dar un sólido (p.f.
78-80ºC). ^{1}H NMR (DMSO-d_{6})
\delta 3.37 (bs, 2 H), 6.35 (m, 2 H), 6.93 (m, 3 H),
7.29-7.49 (m, 10 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 6 a partir de 1.3 mmol de
3-bromo-5,
6-dihidro-4-hidroxi-6,6-difenil-2H-piran-2-ona
(preparada en el ejemplo AAA), 1.4 mmol de
3-metilbencenotiol, y 1.4 mmol de piperidina en 25
mL de diclorometano. El producto fue triturado con hexano:éter
(1:1) para dar un sólido que fue disuelto en NaOH 2N, lavado con
éter, acidificado a un pH 2, y extraído con acetato de etilo. El
extracto fue lavado con agua, secado en MgSO_{4}, y concentrado
para dar un sólido (p.f. 58-60ºC). ^{1}H NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 2.07 (s, 3 H), 3.77 (s, 2
H), 6.06 (m, 1 H), 6.45 (s, 1 H), 6.78 (m, 2 H),
7.25-7.47 (m, 10 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 6 a partir de 1.50 mmol de
3-bromo-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-(2-feniletil-2H-piran-2-ona
(preparada en el ejemplo BBB), 1.60 mmol de bencenotiol, y 1.60
mmol de piperidina en 30 mL de diclorometano. El producto fue
triturado con hexano:éter (1:1) para dar un sólido. El producto
bruto fue cromatografiado en gel de sílice, siendo eluido en primer
lugar con cloroformo y después con metanol al 5% en cloroformo, para
dar el compuesto del título (p.f. 58-60ºC). ^{1}H
NMR (DMSO-d_{6}) \delta
2.22-2.39 (m, 3 H), 2.62 (m, 1 H), 3.46 (q, 2 H),
6.48 (m, 2 H), 6.98 (m, 3 H), 7.15 (m, 3 H), 7.25 (m, 2 H), 7.46
(m, 5 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 6 a partir de 1.50 mmol de
3-bromo-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-(2-feniletil)-2H-piran-2-ona
(preparada en el ejemplo BBB), 1.60 mmol de
2-isopropilbencenotiol, y 1.60 mmol de piperidina
en 30 mL de diclorometano. El producto fue triturado con hexano:éter
(1:1) para dar un sólido. El producto bruto fue cromatografiado en
gel de sílice, siendo eluido en primer lugar con cloroformo y
después con metanol al 5% en cloroformo, para dar el compuesto del
título (p.f. 66-67ºC). ^{1}H NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1.16 (t, 6 H),
2.21-2.35 (m, 3 H), 2.60 (m, 1 H), 3.21 (m, 1 H),
3.42 (q, 2 H), 5.88 (d, 1 H), 6.56 (t, 1 H), 6.94 (t, 1 H), 7.13 (m,
4 H), 7.25 (m, 2 H), 7.45 (m, 5 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 6 a partir de 2.0 mmol de
3-bromo-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-(2-feniletil)-2H-piran-2-ona
(preparada en el ejemplo BBB), 2.2 mmol de
3-metilbencenotiol, y 2.2 mmol de piperidina en 30
mL de diclorometano. El producto bruto fue cromatografiado en gel de
sílice, siendo eluido en primer lugar con cloroformo y después con
metanol al 5% en cloroformo, para dar el compuesto del título (p.f.
68-70ºC). ^{1}H NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 2.06 (s, 3 H),
2.18-2.36 (m, 3 H), 2.60 (m, 1 H), 3.38 (2 H
+
H_{2}O), 6.26 (d, 1 H), 6.46 (s, 1 H), 6.75 (m, 1 H), 6.83 (t, 1 H), 7.15 (m, 3 H), 7.24 (m, 2 H), 7.45 (m, 5 H).
H_{2}O), 6.26 (d, 1 H), 6.46 (s, 1 H), 6.75 (m, 1 H), 6.83 (t, 1 H), 7.15 (m, 3 H), 7.24 (m, 2 H), 7.45 (m, 5 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 6 a partir de 1.1 mmol de ácido
5-[5-bromo-3,6-dihidro-4-hidroxi-6-oxo-2-fenil-2H-piran-2-il]pentanoico
(preparado en el ejemplo DDD), 1.3 mmol de
2-isopropilbencenotiol, y 1.3 mmol de piperidina en
20 mL de diclorometano. El producto bruto fue cromatografiado en
gel de sílice, siendo eluido en primer lugar con metanol al 5% en
cloroformo y después con 9:1:0.5 cloroformo:metanol:ácido acético,
para dar el compuesto del título, (p.f. 145-146ºC).
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta
1.07-1.19 (t más m, 7 H), 1.25 (m, 1 H), 1.43 (m, 2
H), 1.91 (m, 2H), 2.15 (t,2H), 3.19 (m,1 H), 3.41 (2H+H_{2}O),
5.81 (d, 1 H), 6.54 (t, 1 H), 6.93 (t, 1 H), 7.12 (d, 1 H),
7.29-7.44 (m, 5H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 6 a partir de 2.0 mmol de
3-bromo-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-(3-metilbutil)-6-fenil-2H-piran-2-ona
(preparada en el ejemplo CCC), 2.2 mmol de
2-isopropilbencenotiol, y 2.2 mmol de piperidina en
30 mL de diclorometano. El producto bruto fue cromatografiado en gel
de sílice, siendo eluido en primer lugar con cloroformo y después
con metanol al 5% en cloroformo, para dar el compuesto del título
(p.f. 64-66ºC). ^{1}H NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 0.80 (m, 6 H), 0.95 (m, 1
H), 1.17 (t, 7 H), 1.42 (m, 1 H), 1.93 (m, 2 H), 3.20 (m, 1 H),
3.45(2 H + H_{2}O), 5.84 (d, 1 H), 6.55 (t, 1 H), 6.93 (t,
1 H), 7.12 (d, 1 H), 7.40 (m, 5 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 6 a partir de 1.5 mmol de
3-bromo-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-(3-metilbutil)-6-fenil-2H-piran-2-ona
(preparada en el ejemplo CCC), 1.6 mmol de bencenotiol, y 1.6 mmol
de piperidina en 20 mL de diclorometano. El producto bruto fue
cromatografiado en gel de sílice, siendo eluido en primer lugar con
cloroformo y después con metanol al 5% en cloroformo, para dar el
compuesto del título, (p.f. 154-155ºC). ^{1}H NMR
(DMSO-d_{6}) delta 0.80 (m, 6 H), 0.97 (m, 1
H), 1.16 (m, 2 H), 1.42 (m, 1 H), 1.91 (m, 2 H), 3.40 (2 H +
H_{2}O), 6.45 (m, 2 H), 6.93 (m, 3 H), 7.37 (m, 5 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 6 de 1.9 mmol de
3-bromo-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-(3-metilbutil)-6-fenil-2H-piran-2-ona
(preparada en el ejemplo CCC), 2.2 mmol de tiosalicilato de metilo
y 2.1 mmol de piperidina en 30 mL de diclorometano. El producto
bruto fue cromatografiado en gel de sílice, siendo eluido en primer
lugar con cloroformo y después con metanol al 5% en cloroformo,
para dar el compuesto del título (p.f. 115-116ºC).
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 0.80 (m, 6 H),
1.0 (m, 1 H), 1.17 (m, 1 H), 1.43 (m, 1 H), 1.96 (m, 2 H), 3.4 (2 H
+ H_{2}O), 3.81 (s, 3 H), 6.02 (bd, 1 H), 6.88 (t, 1 H), 7.05 (t,
1 H), 7.42 (m, 5 H), 7.80 (dd, 1 H).
Una solución de 0.3 mmol del compuesto preparado
en el Ejemplo 77 en 15 mL de hidróxido sódico 1 N fue agitada a
temperatura ambiente durante 3 horas. La solución fue lavada con
éter y después acidificada a un pH 2.0 con ácido clorhídrico 6 N.
La solución fue extraída con acetato de etilo, y el extracto fue
lavado con una solución salina, secada en sulfato de magnesio, y
concentrada para dar el compuesto del título (p.f.
99-101ºC). ^{1}H NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 0.80 (m, 6 H), 0.95 (m, 1
H), 1.15 (m, 1 H), 1.43 (m, 1 H), 1.91 (m, 2 H), 3.4 (2 H +
H_{2}O), 6.05 (d, 1 H), 6.85 (bt, 1 H), 7.03 (t, 1 H), 7.42 (m, 5
H), 7.79 (dd, 1 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 6 de 1.6 mmol de
3-bromo-5,6-dihidro-4-hidroxi-6,6-difenil-2H-piran-2-ona
(preparada en el ejemplo AAA), 1.7 mmol de
2-sec-butilbencenotiol, y 1.7 mmol
de piperidina en 25 mL de diclorometano. El producto fue
cromatografiado en gel de sílice, siendo eluido en primer lugar con
cloroformo y después con metanol al 5% en cloroformo, para dar el
compuesto del título (p.f. 161-162ºC). ^{1}H NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 0.81 (t, 3 H), 1.15 (d, 3
H), 1.43-1.64 (m, 2 H), 2.98 (m, 1 H), 3.77 (s, 2
H), 5.65 (dd, 1 H), 6.47 (t, 1 H), 6.92 (t, 1 H), 7.07 (d, 1 H),
7.34-7.48 (m, 10 H), 12.4 (bs, 1 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 6 de 1.5 mmol de
3-bromo-5,6-dihidro-4-hidroxi-6,6-difenil-2H-piran-2-ona
(preparada en el ejemplo AAA), 1.6 mmol de
2-metoxibencenotiol, y 1.6 mmol de piperidina en 25
mL de diclorometano. El producto fue cromatografiado en gel de
sílice, siendo eluido en primer lugar con cloroformo y después con
metanol al 5% en cloroformo, para dar el compuesto del título (p.f.
170-172ºC dec.). ^{1}H NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 3.76 (bs, 5 H), 5.44 (dd, 1
H), 6.26 (t, 1 H), 6.85 (m, 1 H), 6.91 (t, 1 H),
7.34-7.50 (m, 10 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 6 de 2.0 mmol de
3-bromo-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-(2-feniletil)-2H-piran-2-ona
(preparada en el ejemplo BBB), 2.1 mmol de
2-sec-butilbencenotiol, y 2.1 mmol
de piperidina en 25 mL de diclorometano. El producto fue
cromatografiado en gel de sílice, siendo eluido en primer lugar con
cloroformo y después con metanol al 5% en cloroformo, para dar el
compuesto del título (p.f. 67-68ºC). ^{1}H NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 0.82 (q, 3 H), 1.09 (t, 3
H), 1.46-1.61 (m, 2 H), 2.26 (m, 2 H), 2.35 (m, 1
H), 2.62 (m, 1 H), 2.98 (m, 1 H), 3.47 (q, 2 H), 5.90 (t, 1 H),
6.56 (t, 1 H), 6.94 (t, 1 H), 7.07-7.18 (m, 4 H),
7.25 (m, 2 H), 7.45 (m, 5 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 6 de 2.0 mmol de
3-bromo-5,6-dihidro-4-hidroxi-6,6-difenil-2H-piran-2-ona
(preparada en el ejemplo AAA), 2.1 mmol de
4-metil-2-isopropilbencenotiol,
y 2.1 mmol de piperidina en 30 mL de diclorometano. El producto fue
cromatografiado en gel de sílice, siendo eluido en primer lugar con
cloroformo y después con metanol al 5% en cloroformo (p.f.
185-186ºC). ^{1}H NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1.17 (d, J = 10 Hz, 6 H),
2.15 (s, 3 H), 3.17 (m, 1 H), 3.76 (bs, 2 H), 5.56 (d, 1 H), 6.29
(d, 1 H), 6.94 (s, 1 H), 7.32- 7.47 (m, 10 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 6 de 1.8 mmol de
3-bromo-5,6-dihidro-4-hidroxi-6,6-difenil-2H-piran-2-ona
(preparado en el ejemplo AAA), 2.0 mmol de
3-metoxibencenotiol, y 2.0 mmol de piperidina en 25
mL de diclorometano. El producto fue cromatografiado en gel de
sílice, siendo eluido en primer lugar con cloroformo y después con
metanol al 5% en cloroformo (p.f. 61-62ºC). ^{1}H
NMR (DMSO-d_{6}) \delta 3.63 (s, 3 H), 3.76 (s,
2 30 H), 5.64 (bd, 1 H), 6,42 (s, 1 H), 6.54 (d, 1 H), 6.74 (t, 1
H), 7.32-7.47 (m, 10 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 6 de 2.0 mmol de
3-bromo-5,6-dihidro-4-hidroxi-6,6-difenil-2H-piran-2-ona
(preparada en el ejemplo AAA), 2.1 mmol de
5-metil-2-isopropilbencenotiol,
y 2.1 mmol de piperidina en 30 mL de diclorometano. El producto fue
cromatografiado en gel de sílice, siendo eluido en primer lugar con
cloroformo y después con metanol al 5% en cloroformo (p.f.
183-184ºC). ^{1}H NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1.15 (d, 6 H), 1.85 (s, 3
H), 3.22 (m, 1 H), 3.80 (bs, 2 H), 5.88 (bs, 1 H), 6.77 (d, 1 H),
7.03 (d, 1 H), 7.32-7.47 (m, 10 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 6 de 2.0 mmol de
3-bromo-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-(2-feniletil)-2H-piran-2-ona
(preparada en el ejemplo BBB), 2.1 mmol de
5-metil-2-isopropilbencenotiol,
y 2.1 mmol de piperidina en 30 mL de diclorometano. El producto fue
cromatografiado en gel de sílice, siendo eluido en primer lugar con
cloroformo y después con metanol al 5% en cloroformo (p.f.
66-67ºC). ^{1}H NMR (DMSO-d_{6})
\delta 1.16 (m, 6 H), 1.87 (s, 3 H), 2.26 (m, 3 H), 2.57 (m, 1 H)
3.23 (m, 1 H), 3.43 (q, 2 H), 6.01 (bs, 1 H), 6.78 (d, 1 H),
7.03-7.27 (m, 6 H), 7.37-7.47 (m, 5
H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 6 de 2.0 mmol de
3-bromo-5,6-dihidro-4-hidroxi-6,
6-difenil-2H-piran-2-ona
(preparada en el ejemplo AAA), 2.1 mmol de
4-cloro-2-isopropilbencenotiol,
y 2.1 mmol de piperidina en 30 mL de diclorometano. El producto fue
cromatografiado en gel de sílice, siendo eluido en primer lugar con
cloroformo y después con metanol al 5% en cloroformo (p.f.
95-96ºC). ^{1}H NMR (DMSO-d_{6})
\delta 1.16 (d, 6 H), 3.23 (m, 1 H), 3.73 (bs, 2 H), 5.60 (d, 1
H), 6.45 (d, H), 7.14 (d, 1 H), 7.32-7.48 (m, 10
H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 6 de 2.0 mmol de
3-bromo-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-(2-feniletil)-2H-piran-2-ona
(preparada en el ejemplo BBB), 2.1 mmol de
4-metil-2-isopropilbencenotiol,
y 2.1 mmol de piperidina en 30 mL de diclorometano. El producto fue
cromatografiado en gel de sílice, siendo eluido en primer lugar con
cloroformo y después con metanol al 5% en cloroformo
(p.f.75-76ºC). ^{1}H NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1.15 (m, 6 H), 2.16 (s, 3
H), 2.19-2.36 (m, 3 H), 2.62 (m, 1 H), 3.21 (m, 1
H), 3.44 (q, 2 H), 5.82 (d, 1 H), 6.40 (dd, 1 H), 6.95 (d, 1 H),
7.10-7.18 (m, 3 H), 7.25 (m, 2 H), 7.44 (m, 5
H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 6 de 1.9 mmol de
3-bromo-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-(2-feniletil)-2H-piran-2-ona
(preparada en el ejemplo BBB), 2.2 mmol de metil tiosalicilato y
2.1 mmol de piperidina en 30 mL de diclorometano. El producto bruto
fue cromatografiado en gel de sílice, siendo eluido en primer lugar
con cloroformo y después con metanol al 5% en cloroformo, para dar
el compuesto del título (p.f. 91-92ºC). ^{1}H NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 2.25 (m, 2 H), 2.38 (m, 1
H), 2.62 (m, 1 H), 3.44 (q, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 6.06 (bd, 1 H),
6.90 (t, 1 H), 7.05-7.52 (m, 11 H), 7.81 (dd, 1
H).
Los compuestos deseados fueron preparados
añadiendo la
5,6-dihidropiro-2H-piran-2-ona,
etanol absoluto, el p-toluenotiosulfonato reactivo
(preparado en el Método General 2), bicarbonato sódico, y Et_{3}N
a un recipiente de reacción. La mezcla fue entonces posteriormente
calentada a 40ºC durante 4 a 48 h. La mezcla fue entonces diluida
con H_{2}O, acidificada con HCl conc., y el producto fue extraído
con éter dietílico, CH_{2}Cl_{2}, o acetato de etilo. Las capas
orgánicas fueron combinadas y secadas con Na_{2}SO_{4}.
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 1 usando lo siguiente:
5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-(2-feniletil)-2H-piran-2-ona
(0.250 g, 0.850 mmol),
(2-trifluorometil)bencil-p-toluenotiosulfonato
(0.350 g, 1.02 mmol), Et_{3}N (0.280 mL, 2.00 mmol), NaHCO_{3}
(0.68 mmol), (0.50 g), etanol absoluto (3.0 mL). La mezcla fue
calentada a 40ºC durante 16 h, después diluida con éter dietílico
(100 mL), y lavada con H_{2}O. El solvente fue entonces extraído
al vacío y el residuo sometido a cromatografía en columna
(SiO_{2}, 100% CH_{2}Cl_{2} al 2% metanol en CH_{2}Cl_{2})
para proporcionar un sólido (0.316 g, p.f. 59- 62ºC). ^{1}H NMR
(400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7.603 -7.581 (m, 1
H), 7.432 - 7.026 (m, 13 H), 3.780 (d, 1 H, J = 14 Hz), 3.69 (d, 1
H, J = 14 Hz), 3.310 (d, 1 H, J = 17.5 Hz), 3.220 (d, 1 H, J = 17.5
Hz), 2.5677 - 2.505 (m, 1 H), 2.253 - 2.157 (m, 3 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 7 usando lo siguiente:
5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-(2-feniletil)-2H-piran-2-ona
(0.250 g, 0.850 mmol),
2,5-dimetilbencil-p-toluenotiosulfonato
(0.312 g, 1.02 mmol), Et_{3}N (0.230 mL, 1.60 mmol), NaHCO_{3}
(0.071 g, 0.85 mmol), etanol absoluto (3.0 mL). La mezcla fue
calentada a 40ºC durante 16 h después diluida con éter dietílico
(100 mL), y lavada con H_{2}O. El solvente fue entonces extraído
al vacío y el residuo sometido a cromatografía en columna
(SiO_{2}, 100% CH_{2}Cl_{2} al 2% metanol en
CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar un sólido (0.116 g, p.f.
54-56ºC) que fue secado al vacío. ^{1}H NMR (400
MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11.498 (bs, 1 H), 7.405
- 7.380 (m, 4 H), 7.327 - 7.285 (m, 1 H), 7.258 - 7.221 (m, 2 H),
7.168 - 7.128 (m, 1 H), 7.090 (d, 2 H, J = 7.5 Hz), 6.970 (d, 1 H,
J = 8 Hz), 6.890 (d, 1 H, J = 8 Hz), 6.821 (s, 1 H), 3.600 (d, 1 H,
J = 11 Hz), 3.505 (d, 1 H, J = 11 Hz), 3.250 (d, 1 H, J = 17 Hz),
3.176(d, 1 H, J = 17), 2.619 - 2.564(m, 1 H), 2.235
-2.168 (m, 9 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 7 usando lo siguiente:
5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-(2-feniletil-2H-piran-2-ona
(0.20 g, 0.68 mmol),
(1-naftalen-1-ilmetil)-p-toluenotiosulfonato
(0.279,0.82 mmol), Et_{3}N (0.18 mL, 1.3 mmol), NaHCO_{3} (0.68
mmol) etanol absoluto (3.0 mL). La mezcla fue calentada a 40ºC
durante 16 h, después fue diluida con éter dietílico (100 mL), y
lavada con H_{2}O. El solvente fue entonces extraído al vacío y el
residuo sometido a cromatografía en columna (SiO_{2}, 100%
CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar un sólido (0.158 g, p.f. 132 -
134ºC). ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 11.533 (bs, 1 H), 8.177 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7.886 (dd, 1
H, J = 2 Hz, J = 7 Hz), 7.761 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7.501 -7.05 (m, 14
H), 4.120 (d, 1 H, J = 12 Hz), 3.995 (d, 1 H, J = 12 Hz), 3.274 (d,
1 H, J = 18 Hz), 3.194 (d, 1 H, J = 18 Hz), 2.636 -2.581 (m, 1 H),
2.288 -2.169 (m, 3 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 7 usando lo siguiente:
5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-(2-feniletil)-2H-piran-2-ona
(0.250 g, 0.85 mmol),
(bifen-2-ilmetil)-p-toluenotiosulfonato
(0.360, 1.02 mmol), Et_{3}N (0.14 mL, 1.0 mmol), NaHCO_{3}
(0.85 mmol) etanol absoluto (5.0 mL). La mezcla fue calentada a
40ºC durante 16 h, después diluida con éter dietílico (100 mL), y
lavada con H_{2}O. El solvente fue entonces extraído al vacío y el
residuo sometido a cromatografía en columna (SiO_{2}, 100%
CH_{2}Cl_{2} al 1% metanol en CH_{2}Cl_{2}) para
proporcionar un sólido (0.317 g, p.f. 58-60ºC).
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11.569
(bs, 1 H), 7.429-7.066 (m, 19 H), 3.528 (d, 1 H, J
= 12 Hz), 3.477 (d, 1 H, J = 12 Hz), 3.280 (dd, 1 H, J = 17 Hz),
3.183 (d, 1 H, J = 17 Hz), 2.607-2.502 (m, 1 H),
2.246-2.144 (m, 3 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 7 usando lo siguiente:
5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-(2-feniletil)-2H-piran-2-ona
(0.250 g, 0.85 mmol),
(2-colorbencil)-p-toluenotiosulfonato
(0.320 g, 1.02 mmol), Et_{3}N (0.14 mL, 1.0 mmol), etanol
absoluto (5.0 mL). La mezcla fue calentada a 40ºC durante 16 h,
después diluida con éter dietílico (100 mL), y lavada con H_{2}O.
El solvente fue entonces extraído al vacío y el residuo fue
sometido a cromatografía en columna (SiO_{2}, 100%
CH_{2}Cl_{2} al 2% metanol en CH_{2}Cl_{2}) para
proporcionar un sólido (0.317 g, p.f. 53-55ºC).
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) delta 11.551
(bs, 1 H), 7.435 - 7.005 (m, 13 H), 6.800 (dd, 1 H, J = 1.5 Hz, J =
7.5 Hz), 3.750 (d, 1 H, J = 13 Hz), 3.620(d, 1 H. J = 13
Hz), 3.251 (d, 1 H, J = 17 Hz), 3.171 (d, 1 H, J = 17 Hz) 2.595 -
2.542 (m, 1 H), 2.233 - 2.125 (m, 3 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 7 usando lo siguiente:
5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-(3-metilbutil)-2H-piran-2-ona
(0.250 g, 0.85 mmol),
(2-clorobencil-p-toluenotiosulfonato
(0.390 g, 1.24 mmol), Et_{3}N (0.17 mL, 1.24 mmol), etanol
absoluto (5.0 mL), NaHCO_{3} (0.5 g). La mezcla fue calentada a
40ºC durante 16 h, después diluida con éter dietílico (100 mL), y
lavada con H_{2}O. El solvente fue entonces extraído al vacío y
el residuo sometido a cromatografía en columna (SiO_{2}, 100%
CH_{2}Cl_{2} al 2% metanol en CH_{2}Cl_{2}) para
proporcionar un aceite espeso (0.36 9) que fue secado al vacío.
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7.388
- 7.267 (m, 6 H), 7.181 (td, 1 H, J = 1.5 Hz, J= 7.5 Hz), 7.052 (t,
1 H, J= 7.5 Hz), 6.800 (dd, 1 H. J = 1.5 Hz, J = 7.5 Hz), 3.718 (d,
1 H, J = 13 Hz), 3.596 (d, 1 H, J = 13 Hz), 3.112(s,2 H),
1.921 - 1.797(m, 2 H), 1.402 - 1.320 (m, 1 H), 1.156 - 1.065
(m, 1 H), 0.844 - 0.739 (m, 7 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 7 usando lo siguiente:
5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-(3-metilbutil)-2H-piran-2-ona
(0.250 g, 0.96 mmol),
(2-metilbifenil)-p-toluenotiosulfonato
(0.439 g, 1.24 mmol), Et_{3}N (0.17 mL, 1.24 mmol), etanol
absoluto (3.0 mL), NaHCO_{3} (0.5 g). La mezcla fue calentada a
40ºC durante 16 h, después diluida con éter dietílico (100 mL), y
lavada con H_{2}O. El solvente fue entonces extraído al vacío y
el residuo sometido a cromatografía en columna (SiO_{2}, 100%
CH_{2}Cl_{2} al 2% metanol en CH_{2}Cl_{2}) para
proporcionar un sólido (0.33 g, p.f. 49-51ºC).
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7.425
- 7.153 (m, 13 H), 7.74 (dd, 1 H, J = 1 Hz, J = 7 Hz), 3.480 (dd, 2
H, J = 12 Hz, J = 17 Hz), 3.149 (dd, 2 H, J = 17 Hz, J = 22 Hz),
1.921 - 1.821 (m, 2 H), 1.402 1.336 (m, 1 H), 1.161 - 1.071 (m, 1
H), 0.847 -0.707 (m, 7 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 7 usando lo siguiente:
5,6-dihidro-4-hidroxi-6-(3-metilbutil-6-fenil)-2H-piran-2-ona
(0.250 g, 0.96 mmol),
(2,5-dimetilbencil)-p-toluenotiosulfonato
(0.380 g, 1.24 mmol), Et_{3}N (0.17 mL, 1.24 mmol), etanol
absoluto (3.0 mL), NaHCO_{3} (0.5 g). La mezcla fue calentada a
40ºC durante 16 h, después diluida con éter dietílico (100 mL), y
lavada con H_{2}O. El solvente fue entonces extraído al vacío y el
residuo sometido a cromatografía en columna (SiO_{2}, 100%
CH_{2}Cl_{2} al 2% metanol en CH_{2}Cl_{2}) para
proporcionar un aceite espeso (0.286 g). ^{1}H NMR (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 11.433 (bs, 1 H), 7.380 -
7.251 (m, 5 H), 6.973 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 6.905 (d, 1 H, J = 7.5
Hz), 6.187 (s, 1 H), 3.584 (d, 1 H, J = 11.5 Hz), 3.481 (d, 1 H, J
= 11.5 Hz), 3.133 (s, 2 H), 2.209 (s, 3 H), 2.184 (s, 3 H),
1.933-1.858 (m, 2 H), 1.421 -1.355 (m, 1 H),
1.177-1.086 (m, 1 H), 0.870 - 0.751 (m, 7 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 7 usando lo siguiente:
5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-(2-feniletil)-2H-piran-2-ona
(0.250 g, 0.85 mmol),
(3-metoxibencil)-p-toluenotiosulfonato
(0.340 g, 1.11 mmol), Et_{3}N (0.25 mL, 1.81 mmol), etanol
absoluto (3.0 mL), NaHCO_{3} (0.5 g). La mezcla fue calentada a
40ºC durante 16 h, después diluida con éter dietílico (100 mL), y
lavada con H_{2}O. El solvente fue entonces extraído al vacío y
el residuo sometido a cromatografía en columna (SiO_{2}, 100%
CH_{2}Cl_{2} a 2% metanol en CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar
un aceite espeso (0.286 g). ^{1}H NMR (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 77.411 -7.376 (m, 4 H),
7.361 - 7.280 (m, 1 H), 7.235 (t, 2 H, J = 7 Hz), 7.146 (t, 1 H, J =
7Hz), 7.078 - 7.019 (M, 3 H), 6.769 (d, 1 H, J = 2 H), 6.762 -
6.698 (m, 1 H), 6.555 (d, 1 H, J = 7 Hz), 3.694 (s,3 H), 3.670 (d,
1 H, J = 13 Hz), 3.585 (d, 1 H, J = 13 Hz), 3.220 (d, 1 H, J = 17
Hz), 3.158 (d, 1 H, J = 17), 2.590 - 2.525 (m, 1 H), 2.219 -2.141
(m, 3 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 7 usando lo siguiente:
5,6-dihidro-4-hidroxi-6,6-difenil-2H-piran-2-ona
(0.250 g, 0.94 mmol),
(2-metilbifenil)-p-toluenotiosulfonato
(0.389 g, 1.1 mmol), Et_{2}N (0.26 mL, 1.9 mmol), etanol absoluto
(5.0 mL), NaHCO_{3} (0.5 g). La mezcla fue calentada a 40ºC
durante 16 h, después diluida con éter dietílico (100 mL) y lavada
con H_{2}O. El solvente fue entonces extraído al vacío y el
residuo sometido a cromatografía en columna (SiO_{2}, 100%
CH_{2}Cl_{2} al 2% metanol en CH_{2}Cl_{2}) para
proporcionar un aceite espeso (0.286 g). ^{1}H NMR (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 11.770 (bs, 1 H), 7.434 -
7.148 (m, 18 H), 6.969 (d, 1 H, J = 7 Hz), 3.595 (s, 2 H), 3.407
(s, 2 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 7 usando lo siguiente:
5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-(2-feniletil)-2H-piran-2-ona
(0.250 g, 0.85 mmol),
[(3-clorofen-1-il)metil]-p-toluenotiosulfonato
(0.340 g, 1.11 mmol), Et_{3}N (0.25 mL, 1.81 mmol), etanol
absoluto (3.0 mL), NaHCO_{3} (0.5 g). La mezcla fue calentada a
40ºC durante 16 h, después diluida con éter dietílico (100 mL) y
lavada con H_{2}O. El solvente fue entonces extraído al vacío y
el residuo sometido a cromatografía en columna (SiO_{2}, 100%
CH_{2}Cl_{2} al 2% metanol en CH_{2}Cl_{2}) para
proporcionar un aceite espeso (0.155 g). ^{1}H NMR (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 7.420 - 7.060 (m, 13 H),
6.848 (d, 1 H, J = 7 Hz), 3.688 (d, 1 H, J = 13 Hz), 3.597(d,
1 H, J = 13 Hz), 3.219 (d, 1 H, J = 17 Hz), 3.153(d, 1 H, J
= 17 Hz), 2.592 - 2.526 (m, 1H), 2.241 - 2.120 (m, 3 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 7 usando lo siguiente:
5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-(2-feniletil)-2H-piran-2-ona
(0.250 g, 0.85 mmol),
[(3-trifluorometilfen-1-il)
metil]-p-toluenotiosulfonato (0.380
g, 1.11 mmol), Et_{3}N (0.25 mL, 1.81 mmol), etanol absoluto (3.0
mL), NaHCO_{3} (0.5 g). La mezcla fue calentada a 40ºC durante 16
h, después diluida con éter dietílico (100 mL) y lavada con
H_{2}O. El solvente fue entonces extraído al vacío y el residuo
sometido a cromatografía en columna (SiO_{2}, 100%
CH_{2}Cl_{2} al 2% metanol en CH_{2}Cl_{2}) para
proporcionar un aceite espeso (0.273 9). ^{1}H NMR (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 11.60 (bs, 1 H), 7.523 -
7.481 (m, 2 H), 7.392 - 7.124 (m, 9 H), 7.064(d, 2 H, J = 8
Hz), 3.794 (d, 1 H, J = 13 Hz), 3.703 (d, 1 H, J = 13 Hz), 3.162
(s, 2 H), 2.583 - 2.525 (m, 1 H), 2.233 - 2.124 (m, 3 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 7 usando lo siguiente:
5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-(2-feniletil)-2H-piran-2-ona
(0.250 g, 0.85 mmol),
[(3-metilfen-1-il)metil]-p-toluenotiosulfonato
(0.298 g, 1.02 mmol), Et_{3}N (0.25 mL, 1.81 mmol), etanol
absoluto (5.0 mL), NaHCO_{3} (0.5 g). La mezcla fue calentada a
40ºC durante 16 h, después diluida con éter dietílico (100 mL) y
lavada con H_{2}O. El solvente fue entonces extraído al vacío y
el residuo sometido a cromatografía en columna (SiO_{2}, 100%
CH_{2}Cl_{2} al 2% metanol en CH_{2}Cl_{2}) para
proporcionar un aceite espeso (0.242 9) ^{1}H NMR (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 11.427 (bs, 1 H), 7.423 -
7.374 (m, 4 H), 7.330 - 7.288 (m, 1 H), 7.238 (t, 2 H, J = 7 Hz),
7.145 (t, 1 H, J = 8 Hz), 7.086 - 7.007 (m, 2 H), 6.952 (d, 2 H, J
= 6 Hz), 6.790 (d, 1 H, J = 7, Hz), 3.630 (d, 1 H, J = 12.5 Hz),
3.544(d, 1 H, J = 12.5 Hz), 3.227 (d, 1 H, J = 17.5 Hz),
3.153 (d, 1 H, J = 17.5 Hz), 2.567 (bt, 1 H, J = 12 Hz), 2.244 -
2.132 (m, 3 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 7 usando lo siguiente:
5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-(2-feniletil)-2H-piran-2-ona
(0.250 g, 0.85 mmol),
[(3-cianofen-1-il)metil]-p-toluenotiosulfonato
(0.309 g, 1.02 mmol), Et_{3}N (0.25 mL, 1.81 mmol), etanol
absoluto (5.0 mL), NaHCO_{3} (0.5 g). La mezcla fue calentada a
40ºC durante 16 h, después diluida con éter dietílico (100 mL), y
lavada con H_{2}O. El solvente fue entonces extraído al vacío y
el residuo sometido a cromatografía en columna (SiO_{2}, 100%
CH_{2}Cl_{2} al 2% metanol en CH_{2}Cl_{2}) para
proporcionar un sólido (0.242 g, p.f. 58-60ºC).
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11.572
(bs, 1 H), 7.585 (d, 1 H, J = 7 Hz), 7.499 (s, 1 H), 7.426 - 7.078
(m, 10 H), 7.066 (d, 2 H, J = 7 Hz), 3.736 (d, 1 H, J = 13.5 Hz),
3.637 (d, 1 H, J = 13.5 Hz), 3.185 (AB, 2 H, J_{AB} = 17.5 Hz),
2.570 - 2.511 (m, 1 H), 2.207 - 1.074 (m, 3 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 7 usando lo siguiente:
5,6-dihidro-4-hidroxi-6,6-difenil-2H-piran-2-ona
(0.250 g, 0.94 mmol),
[(2-clorofen-1-il)metil]-p-toluenotiosulfonato
(0.304 g, 1.10 mmol), Et_{3}N (0.26 mL, 1.9 mmol), etanol
absoluto (5.0 mL), NaHCO_{3} (0.5 g). La mezcla fue calentada a
40ºC durante 16 h, después diluida con éter dietílico (100 mL), y
lavada con H_{2}O. El solvente fue entonces extraído al vacío y
el residuo sometido a cromatografía en columna (SiO_{2}, 100%
CH_{2}Cl_{2} a 2% metanol en CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar
un sólido (0.123 g, p.f. 153 -155ºC). ^{1}H NMR (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 7.415 - 7.271 (m, 11 H),
7.187 (td, 1 H, J = 1.3 Hz, J = 7 Hz), 7.047 (td, 1 H, J = 1.3 Hz,
J = 7 Hz), 6.658 (dd, 1 H,J=1.5Hz,J=7 Hz), 3.610 (s, 2 H), 3.582 (s,
2 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 7 usando lo siguiente:
5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-(3-metilbutil)-2H-piran-2-ona
(0.250 g, 0.94 mmol), (3-trifluorometil
bencil)-P-toluenotiosulfonato (0.43
g, 1.24 mmol), Et_{3}N (0.17 mL, 1.24 mmol), etanol absoluto (5.0
mL), NaHCO_{3} (0.5 g). La mezcla fue calentada a 40ºC durante 16
h, después diluida con éter dietílico (100 mL) y lavada con
H_{2}O. El solvente fue entonces extraído al vacío y el residuo
sometido a cromatografía en columna (SiO_{2}, 100%
CH_{2}Cl_{2} al 1.5% metanol en CH_{2}Cl_{2}) para
proporcionar un aceite espeso (0.364 g). ^{1}H NMR (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 7.523 - 7.503 (m, 2 H),
7.318 - 7.232 (m, 6 H), 7.188 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 3.781 (d, 1 H, J
= 13 Hz), 3.689 (d, 1 H, J = 13Hz), 3.076 (AB, 2 H, J_{AB} = 14
Hz), 1.869 - 1.783 (m, 2 H), 1.380 - 1.314 (m, 1 H), 1.141 - 1.040
(m, 1 H), 0.828 - 0.727 (m, 7 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método general 7 usando lo siguiente:
5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-(3-metilbutil)-2H-piran-2-ona
(0.250 g, 0.94 mmol),
(3-metoxibencil)-p-toluenotiosulfonato
(0.385 g, 1.24 mmol), Et_{3}N (0.17 mL, 1.24 mmol), etanol
absoluto (3.0 mL), NaHCO_{3} (0.5 g). La mezcla fue calentada a
40ºC durante 16 h, después diluida con éter dietílico (100 mL) y
lavada con H_{2}O. El solvente fue entonces extraído al vacío y
el residuo sometido a cromatografía en columna (SiO_{2}, 100%
CH_{2}Cl_{2} al 1.5% metanol en CH_{2}Cl_{2}) para
proporcionar un aceite espeso (0.364 g). ^{1}H NMR (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 7.365 - 7.243 (m, 5 H),
7.071 (t, 1 H, J = 8 Hz), 7.754 - 6.715 (M, 2 H), 6.562 (d, 1 H, J
= 7.5 Hz), 3.699 (s, 3 H), 3.651 (d, 1 H, J = 12 Hz), 3.567 (d, 1 H,
J = 12 Hz), 3.098 (s, 2 H), 1.869 - 1.819 (m, 2 H), 1.387 - 1.321
(m, 1 H), 1.125 - 1.066 (m, 1 H), 0.809 - 0.702 (m, 7 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 7 usando lo siguiente:
5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-(3-metilbutil)-2H-piran-2-ona
(0.250 g, 0.94 mmol),
[(3-metilfen-1-il)
metil]-p-toluenotiosulfonato (0.36
g, 1.24 mmol), Et_{3}N (0.17 mL, 1.24 mmol), etanol absoluto (3.0
mL), NaHCO_{3} (0.5 g). La mezcla fue calentada a 40ºC durante 16
h, después diluida con éter dietílico (100 mL) y lavada con
H_{2}O. El solvente fue entonces extraído al vacío y el residuo
sometido a cromatografía en columna (SiO_{2}, 100%
CH_{2}Cl_{2} a 1.5% metanol en CH_{2}Cl_{2}) para
proporcionar un aceite espeso (0.290 g). ^{1}H NMR (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 7.384 - 7.262 (m, 5 H),
7.054 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 6.979 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 6.937 (s, 1
H), 6.782 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 3.609 (d, 1 H, J = 12.5 Hz), 3.524
(d, 1 H, J = 12.5 Hz), 3.108 (s, 2 H), 2.226 (s, 3 H), 1.902 -
1.803 (m, 2 H), 1.398 - 1.332 (m, 1 H), 1.149 - 1.059 (m, 1 H),
0.849 - 0.709 (m, 7 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 7 usando lo siguiente: 5,
6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-(2-feniletil)-2H-piran-2-ona
(0.250 g, 0.85 mmol),
benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-p-toluenotiosulfonato
(0.36 g, 1.02 mmol), Et_{3}N (0.25 mL, 1.81 mmol), etanol
absoluto (3.0 mL), NaHCO_{3} (0.5 g). La mezcla fue calentada a
40ºC durante 16 h, después diluida con éter dietílico (100 mL), y
lavada con H_{2}O. El solvente fue entonces extraído al vacío y el
residuo sometido a cromatografía en columna (SiO_{2}, 100%
CH_{2}Cl_{2} al 1.5% metanol en CH_{2}Cl_{2}) para
proporcionar un sólido (0.290 g, p.f. 53 - 55ºC). ^{1}H NMR (400
MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11.404 (bs, 1 H), 7.449
-7.249 (m, 5 H), 7.239 - 7.216 (m, 2 H), 7.168 - 7.124 (m, 1 H),
7.077 (d, 2 H, J = 7 Hz), 6.683 (d, 1 H, J = 1.5 Hz), 6.607 (d, 1
H, J = 8 Hz), 6.390 (dd, 1 H, J = 1.5 Hz, J = 8 Hz),
5.942(d, 2 H, J =2Hz), 3.600 (d, 1 H,J= 13 Hz), 3.509 (d, 1
H, J = 13 Hz), 3.195 (AB, 2 H, J_{AB} = 17 Hz), 2.595 - 2.511 (m,
1 H), 2.244 - 2.094 (m, 3 H).
Los compuestos deseados fueron preparados
añadiendo la
5,6-dihidro-2H-piran-2-ona
y diclorometano seco a un recipiente de reacción seguido de la
adición del cloruro del ácido y Et_{3}N. La mezcla fue agitada
durante 15 min. y después diluida con éter dietílico. La mezcla fue
entonces lavada con NaHCO_{3} (2x) saturado y la capa orgánica
secada con MgSO_{4}. El solvente fue entonces extraído al vacío,
el residuo fue redisuelto en CH_{3}CN y entonces tratado con
Et_{3}N y acetona cianohidrina. La mezcla fue agitada durante 18
h y después diluida con éter dietílico. La mezcla fue entonces
lavada con HCl 1.0N, secada con Na_{2}SO_{4}, y el solvente
extraído al vacío. El residuo fue entonces disuelto en ácido acético
glacial y tratado con NaBH_{3}CN. La reacción fue procesada
durante 30 min. después tratada con una solución salina. La mezcla
fue entonces extraída con acetato de etilo, las capas orgánicas
combinadas, secadas con MgSO_{4}, y el solvente extraído al
vacío.
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 8 usando lo siguiente:
5,6-dihidro-4-hidroxi-6,6-difenil-2H-piran-2-ona
(0.250 g, 0.940 mmol), Et_{3}N (0.13 mL, 0.94 mmol), cloruro de
benzoilo (0.109 mL, 0.94 mmol), CH_{2}Cl_{2} (2.0 mL),
acetonitrilo (5.0 mL), acetona cianohidrina (0.01 mL, 0.09 mmol),
Et_{3}N (0.27 mL, 1.9 mmol), ácido acético glacial (10.0 mL),
cianoborohiduro de sodio (0.133 g, 2.11 mmol). Se consiguió la
purificación sometiendo el residuo final a cromatografía en columna
(SiO_{2}, 4/1 hexano/acetato de etilo a 3/2 hexano/acetato de
etilo) para proporcionar un sólido (0.105 g,
63-65ºC). ^{1}H NMR (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 11.136 (s, 1 H),
7.501-7.280 (m, 11 H), 6.997 - 6.932 (m, 2 H), 6.566
(d, 2 H, J = 7 Hz), 3.530 (s, 2 H), 3.432 (s, 2 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 8 usando lo siguiente:
5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-(2-feniletil)-2H-piran-2-ona
(0.250 g, 0.850 mmol), Et_{3}N (0.26 mL, 1.94 mmol), cloruro de
benzoilo (0.109 mL, 0.94 mmol), CH_{2}Cl_{2} (2.0 mL),
acetonitrilo (5.0 mL), acetona cianohidrina (0.04 mL, 0.43 mmol),
Et_{3}N (0.26 mL, 1.9 mmol), ácido acético glacial (10.0 mL),
cianoborohiduro de sodio (0.151 g, 2.4 mmol). Se consiguió la
purificación sometiendo el residuo final a cromatografía en columna
(SiO_{2}, 100% CH_{2}Cl_{2} al 2% MeOH en CH_{2}Cl_{2})
para proporcionar un aceite espeso (0.384 g). ^{1}H NMR (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10.922 (bs, 1 H), 7.395 -
7.315 (m, 5 H), 7. 297 - 7.126 (m, 3 H), 7. 084 - 7.028 (m, 5 H),
6.775 - 6.611 (m, 2 H), 3.423 (s, 2 H), 3.248 (d, 1 H, J = 17 Hz),
3.175 (d, 1 H, J = 17 Hz), 2.619 - 2.551 (m, 1 H), 2.292 - 2.227
(m, 3 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 8 usando lo siguiente:
5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-(2-feniletil)-2H-piran-2-ona
(0.250 g, 0.850 mmol), Et_{3}N (0.12 mL, 0.85 mmol), cloruro de
2-metilbenzoilo (0.11 mL, 0.85 mmol),
CH_{2}Cl_{2} (5.0 mL), acetonitrilo (4.0 mL), acetona
cianohidrina (0.04 mL, 0.43 mmol), Et_{3}N (0.24 mL, 1.7 mmol),
ácido acético glacial (10.0 mL), cianoborohiduro de sodio (0.151 g,
2.4 mmol). Se consiguió la purificación sometiendo el residuo final
a cromatografía en columna (SiO_{2}, 100% CH_{2}Cl_{2} al 2%
MeOH en CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar un sólido (0.195 g,
p.f. 109-11ºC). ^{1}H NMR (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10.886 (bs, 1H),
7.457-7.359 (m, 5 H), 7.242 (t, 2 H, J= 7 Hz),
7.169-7.130 (m, 1 H), 7.097 (d, 2 H, J= 7.5 Hz),
7.001 (d, 1 H, J= 7.5 Hz), 6.937 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 6.695 (t, 1
H, J = 7 Hz), 6.215 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 3.292 (d, 1 H, J = 17
Hz), 3.169 (d, 1 H, J = 17 Hz), 2.643 - 2.584 (m, 1 H),
2.50-2.475 (2 H + solvente) 2.296 - 2.182 (m, 3 H),
2.125 (s, 3 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 8 usando lo siguiente:
5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-(2-feniletil)-2H-piran-2-ona
(0.250g, 0.850 mmol), Et_{3}N (0.12 mL, 0.85 mmol), cloruro de
3-metilbenzoilo (0.12 mL, 0.89 mmol),
CH_{2}Cl_{2} (3.0 mL), acetonitrilo (5.0 mL), acetona
cianohidrina (0.037 mL, 0.40 mmol), Et_{3}N (0.24 mL, 1.8 mmol),
ácido acético glacial (5.0 mL), cianoborohiduro de sodio (0.16 g,
2.6 mmol). Se consiguió la purificación sometiendo el residuo final
a cromatografía en columna (SiO_{2}, 100% CH_{2}Cl_{2} al 2%
MeOH en CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar un sólido (0.250 g,
p.f. 53-55ºC). ^{1}H NMR (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10.884 (bs, 1 H), 7.418 -
7.310 (m, 5 H), 7.231 (t, 2 H, J = 7.5 Hz), 7.148 - 7.122 (m, 1 H),
7.071 (d, 2 H, J = 7 Hz), 6.929 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 6.843 (d, 1
H, J = 7.5 Hz), 6.587(d, 1 H, J = 7.5 Hz), 6.545(s, 1
H), 3.398 (AB, 2 H, JAB= 15.5 Hz), 3.248 (d, 1 H, J = 17 Hz), 3.125
(d, 1 H, J = 17 Hz), 2.607 - 2.511 (m, 1 H), 2.338 - 2.159 (m, 3
H), 2.094 (s, 3 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 8 usando lo siguiente:
5,6-dihidro-4-hidroxi-6,6-difenil-2H-piran-2-ona
(0.300 g, 1.13 mmol), Et_{3}N (0.16 mL, 1.15 mmol), cloruro de
3-metilbenzoilo (0.15 mL, 1.13 mmol),
CH_{2}Cl_{2} (4.0 mL), acetonitrilo (4.0 mL), acetona
cianohidrina (0.05 mL, 0.58 mmol), Et_{3}N (0.32 mL, 2.3 mmol),
ácido acético glacial (4.0 mL), cianoborohiduro de sodio (0.28 g,
4.5 mmol). Se consiguió la purificación sometiendo el residuo final
a cromatografía en columna (SiO_{2}, 100% CH_{2}Cl_{2} al 1%
MeOH en CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar un sólido (0.223 g,
p.f. 57-59ºC). ^{1}H NMR (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 11.112 (bs, 1 H), 7.414 -
7.270 (m, 10 H), 6.875 - 6.812 (m, 2 H), 6.429 - 6.392 (m, 2 H),
3.527 (s, 2 H), 3.409 (s, 2 H), 2.060 (s, 3 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 8 usando lo siguiente:
5,6-dihidro-4-hidroxi-6,6-difenil-2H-piran-2-ona
(0.300 g, 1.13 mmol), Et_{3}N (0.16 mL, 1.15 mmol), cloruro de
2-metilbenzoilo (0.15 mL, 1.13 mmol),
CH_{2}Cl_{2} (4.0 mL), acetonitrilo (4.0 mL), acetona
cianohidrina (0.05 mL, 0.58 mmol), Et_{3}N (0.32 mL, 2.3 mmol),
ácido acético glacial (4.0 mL), cianoborohiduro de sodio (0.28 g,
4.5 mmol). Se consiguió la purificación sometiendo el residuo final
a cromatografía en columna (SiO_{2}, 100% CH_{2}Cl_{2} al 1%
MeOH en CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar un sólido (0.135 g,
p.f. 169-171ºC). ^{1}H NMR (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 11.102 (bs, 1 H),
7.444-7.260 (m, 10 H), 6.981 (d, 1 H, J = 7.5 Hz),
6.900 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 6.577 (t, 1 H, J = 7 Hz), 5.897 (d, 1
H, J = 7.5 Hz), 3.557 (s, 2 H), 3.341 (s, 2 H), 2.115 (s, 3 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 8 usando lo siguiente:
5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-(2-feniletil)-2H-piran-2-ona
(0.300 g, 1.02 mmol), Et_{3}N (0.15 mL, 1.1 mmol), cloruro de
2-trifluorometilbenzoilo (0.21 mL, 1.02 mmol),
CH_{2}Cl_{2} (4.0 mL), acetonitrilo (4.0 mL), acetona
cianohidrina (0.04 mL, 0.47 mmol), Et_{3}N (0.29 mL, 2,1 mmol),
ácido acético glacial (3.0 mL), cianoborohiduro de sodio (0.20 g,
3.1 mmol). Se consiguió la purificación sometiendo el residuo final
a cromatografía en columna (SiO_{2}, 100% CH_{2}Cl_{2} al 1%
MeOH en CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar un aceite (0.102 g).
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11.21
(bs, 1 H), 7.584 (d, 1 H, J =
8 Hz), 7.457 - 7.030 (m, 12 H), 6.179 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 3.594 (s, 2 H), 3.362 (d, 1 H, J = 17 Hz), 3.249 (d, 1 H, J = 17 Hz), 2.686 -2.603 (m, 1 H), 2.374-2.182 (m,3H).
8 Hz), 7.457 - 7.030 (m, 12 H), 6.179 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 3.594 (s, 2 H), 3.362 (d, 1 H, J = 17 Hz), 3.249 (d, 1 H, J = 17 Hz), 2.686 -2.603 (m, 1 H), 2.374-2.182 (m,3H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 8 usando lo siguiente:
5,6-dihidro-4-hidroxi-6,6-difenil-2H-piran-2-ona
(0.300 g, 1.15 mmol), Et_{3}N (0.17 mL, 1.2 mmol), cloruro de
2-isopropilbenzoilo (1.02 mmol), CH_{2}Cl_{2}
(4.0 mL), acetonitrilo (4.0 mL), acetona cianohidrina (0.05 mL, 0.5
mmol), Et_{3}N (0.35 mL, 2.5 mmol), ácido acético glacial (5.0
mL), cianoborohiduro de sodio (0.50 g, 8.5 mmol). Se consiguió la
purificación sometiendo el residuo final a cromatografía en columna
(SiO_{2}, 100% CH_{2}Cl_{2} al 1% MeOH en CH_{2}Cl_{2})
para proporcionar un sólido (0.128 g, 224-226ºC).
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11.180
(bs, 1 H), 7.445 - 7.235 (m, 10 H), 7.109 (d, 1 H, J = 7.5 Hz),
6.970 (t,1 H,J=7.5Hz), 6.515 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 5.841 (d,1 H,
J=7.5Hz), 3.560 (s, 2H), 3.463 (s, 2H), 1.174-1.094
(m, 7H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 8 usando lo siguiente:
5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-(3-metilbutil)-2H-piran-2-ona
(0.300 g, 1.15 mmol), Et_{3}N (0.17 mL, 1.2 mmol), cloruro de
3-metilbenzoilo (0.15 mL, 1.15 mmol),
CH_{2}Cl_{2} (4.0 mL), acetonitrilo (4.0 mL), acetona
cianohidrina (0.05 mL, 0.5 mmol), Et_{3}N (0.35 mL, 2.5 mmol),
ácido acético glacial (4.0 mL), cianoborohiduro de sodio (0.51 g,
8.1 mmol). Se consiguió la purificación sometiendo el residuo final
a cromatografía en columna (SiO_{2}, 100% CH_{2}Cl_{2} al
0,5% MeOH en CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar un sólido (0.252
g, 53-55ºC). ^{1}H NMR (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 7.376-7.244
(m, 5 H), 6.915 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 6.831 (d, 1 H, J = 7.5 Hz),
6.549 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 6.509 (s, 1 H), 3.369 (AB, 2 H, J_{AB}
= 14.4 Hz), 3.112 (AB, 2H, J_{AB} = 17.5 Hz), 2.088 (s, 3H),
1.962 (m, 2H), 1.416-1.333 (m, 1 H),
1.152-1.061 (m, 1 H), 0.898-0.726
(m,7H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 8 usando lo siguiente:
5,6-dihidro-4-hidroxi-6-(3-metilbutil)-6-fenil-2H-piran-2-ona
(0.300 g, 1.15 mmol), Et_{3}N (0.17 mL, 1.2 mmol), cloruro de
benzoilo (0.13 mL, 1.15 mmol), CH_{2}Cl_{2} (4.0 mL),
acetonitrilo (4.0 mL), acetona cianohidrina (0.05 mL, 0.5 mmol),
Et_{3}N (0.35 mL, 2.5 mmol), ácido acético glacial (4.0 mL),
cianoborohiduro de sodio (0.51 g, 8.1 mmol). Se consiguió la
purificación sometiendo al residuo final a cromatografía en columna
(SiO_{2}, 100% CH_{2}Cl_{2} al 1% MeOH en CH_{2}Cl_{2})
para proporcionar un sólido (0.215 g, 46-48ºC).
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10.864
(bs, 1 H), 7.375-7.248 (m, 7 H), 7.026 - 7.000 (m, 2
H), 6.737 - 6.713 (m, 1 H), 3.393 - 3.332 (2 H, oscurecido con
solvente), 3.110 (AB, 2 H, J_{AB} = 17 Hz), 1.933 - 1.870 (m, 2
H), 1.402 - 1.353 (m, 1 H), 1.132 -1.084 (m, 1 H), 0.891 - 0.710
(m, 7 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 8 usando lo siguiente:
5,6-dihidro-4-hidroxi-(3-metilbutil)-6-fenil-2H-piran-2-ona
(0.300 g, 1.15 mmol), Et_{3}N (0.17 mL, 1.2 mmol), cloruro de
2-metilbenzoilo (0.15 mL, 1.15 mmol),
CH_{2}Cl_{2} (4.0 mL), acetonitrilo (4.0 mL), acetona
cianohidrina (0.05 mL, 0.5 mmol), Et_{3}N (0.35 mL, 2.5 mmol),
ácido acético glacial (4.0 mL), cianoborohiduro de sodio (0.51 g,
8.1 mmol). Se consiguió la purificación sometiendo el residuo final
a cromatografía en columna (SiO_{2}, 100% CH_{2}Cl_{2} al 1%
MeOH en CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar un sólido (0.2159,
46-48ºC). ^{1}H NMR (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10.829 (bs, 1 H),
7.395-7.303 (m, 5 H), 6.994 (d, 1 H, J = 7 Hz),
6.927(t, 1 H, J = 7 Hz), 6.674(t, 1 H, J = 7 Hz),
6.149 (d, 1 H, J= 7 Hz), 3.305 (AB, 2 H, J_{AB} = 17 Hz), 3.158
(AB, 2 H, J_{AB} = 17.5 Hz), 2.115 (s, 3 H), 1.988 - 1.854 (m, 2
H), 1.439 - 1.356 (m, 1 H), 1.177 - 1.087 (m, 1 H), 0.943 -0.852
(m, 1 H), 0.792 - 0.767 (m, 6 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 8 usando lo siguiente:
5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-(2-feniletil)-2H-piran-2-ona
(0.300 g, 1.02 mmol), Et_{3}N (0.15 mL, 1.1 mmol), cloruro de
2-metoxibenzoilo (0.17 g, 1.02 mmol),
CH_{2}Cl_{2} (4.0 mL), acetonitrilo (4. 0 mL), acetona
cianohidrina (0.05 mL, 0.5 mmol), Et_{3}N (0.35 mL, 2.5 mmol),
ácido acético glacial (5.0 mL), cianoborohiduro de sodio (0.47 g,
7.5 mmol). Se consiguió la purificación sometiendo el residuo final
a cromatografía en columna (SiO_{2}, 100% CH_{2}Cl_{2} al 1%
MeOH en CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar un sólido (0.227 g,
62-64ºC). ^{1}H NMR (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10.823 (bs, 1 H), 7.436 -
7.362 (m, 5 H), 7.265 (t, 2 H, 7.176 - 7.098 (m, 3 H), 7.022 (td, 1
H, J = 1 Hz, J = 8 Hz), 6.815 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 6.400 (td, 1 H,
J = 1 Hz, J = 7.5 Hz), 5.952 (dd, 1 H, J = 1 Hz, J = 7 Hz), 3.716
(s, 3 H), 3.391 - 3.169 (m, 4 H), 2.650-2.582 (m, 1
H), 2.354-2.182 (m, 3 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 8 usando lo siguiente:
5,6-dihidro-4-hidroxi-6,
6-difenil-2H-piran-2-ona
(0.300 g, 1.13 mmol), Et_{3}N (0.160 mL, 1.15 mmol), cloruro de
1-naftoilo (1.13 mmol), CH_{2}Cl_{2} (6.0 mL),
acetonitrilo (4.0 mL), acetona cianohidrina (0.05 mL, 0.5 mmol),
Et_{3}N (0.35 mL, 2.5 mmol), ácido acético glacial (6.0 mL),
cianoborohiduro de sodio (0.50 g, 7.9 mmol). Se consiguió la
purificación sometiendo el residuo final a cromatografía en columna
(SiO_{2}, 100% CH_{2}Cl_{2} al 1.5% MeOH en CH_{2}Cl_{2})
para proporcionar un sólido (0.120 g, 203-205ºC
(dec.).)). ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 11.223 (bs, 1 H), 8.057 (d, 1 H, J = 7 Hz), 7.855 - 7.821
(m, 1 H), 7.603 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7.514 - 7.302 (m, 12 H), 6.866
(dd, 1 H, J = 6.5 Hz, J = 8 Hz), 5.975 (d, 1 H, J = 7 Hz), 3.874
(s, 2 H), 3.621 (s, 2 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 8 usando lo siguiente:
5,6-dihidro-4-hidroxi-6-(3-metilbutil-6-fenil-2H-piran-2-ona
(0.300 g, 1.15 mmol), Et_{3}N (0.17 mL, 1.2 mmol), cloruro de
2-isopropilbenzoilo (1.15 mmol), CH_{2}Cl_{2}
(4.0 mL), acetonitrilo (4.0 mL), acetona cianohidrina (0.05 mL, 0.5
mmol), Et_{3}N (0.35 mL, 2.5 mmol), ácido acético glacial (5.0
mL), cianoborohiduro de sodio (0.50 g, 8.1 mmol). Se consiguió la
purificación sometiendo el residuo final a cromatografía en columna
(SiO_{2}, 100% CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar un sólido
(0.118 g, 124-126ºC). ^{1}H NMR (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10.855 (bs, 1 H),
7.395-7.306 (m, 5 H), 7.115 (dd, 1 H, J = 1 Hz, J =
7.5 Hz), 6.991 (t, 1 H, J = 7 Hz), 6.622 (td, 1 H. J = 1 Hz, J = 7
Hz), 6.123 (d, 1 H, J = 7 Hz), 3.422 (s, 2 H), 3.210 -3.102 (m, 3
H), 1.975-1.871 (m, 2 H),
1.437-1.371 (m, 1 H), 1.142-1.084
(m, 7 H), 0.938- 0.807 (m, 1 H), 0.791 -0.766 (m, 6 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 8 usando lo siguiente:
5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-(2-feniletil)-2H-piran-2-ona
(0.300 g, 1.02 mmol), Et_{3}N (0.17 mL, 1.2 mmol), cloruro de
2-isopropilbenzoilo (1.02 mmol), CH_{2}Cl_{2}
(4.0 mL), acetonitrilo (4.0 mL), acetona cianohidrina (0.05 mL, 0.5
mmol), Et_{3}N (0.35 25 mL, 2.5 mmol), ácido acético glacial (4.0
mL), cianoborohiduro de sodio (0.45 g, 7.1 mmol). Se consiguió la
purificación sometiendo el residuo final a cromatografía en columna
(SiO_{2}, 100% CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar un sólido
(0.130 g, 73-74ºC). ^{1}H NMR (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 7.424 - 7.328 (m, 6 H),
7.259 - 7.222 (m, 2 H), 7.197 - 7.082 (m, 3 H), 6.996 (t, 1 H, J = 7
Hz), 6.638 (td, 1 H, J = 1.5 Hz, J = 8 Hz), 6.195 (d, 1 H, J = 7
Hz), 3.440 (s, 2 H), 3.268 - 3.133 (m, 2 H), 2.630 - 2.528 (m, 1
H), 2.332 - 2.147 (m, 3 H), 2.332 - 2.147 (m, 7 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 8 usando lo siguiente:
5,6-dihidro-4-hidroxi-6-(3-metilbutil)-6-fenil-2H-piran-2-ona
(0.300 g, 1.15 mmol), Et_{2}N (0.17 mL, 1.2 mmol), cloruro de
2-clorobenzoilo (0.15 mL, 1.15 mmol),
CH_{2}Cl_{2} (4.0 mL), acetonitrilo (4.0 mL), acetona
cianohidrina (0.05 mL, 0.5 mmol), Et_{3}N (0.35 mL, 2.5 mmol),
ácido acético glacial (4.0 mL), cianoborohiduro de sodio (0.720 g,
11.5 mmol). Se consiguió la purificación sometiendo el residuo
final a cromatografía en columna (SiO_{2}, 100% CH_{2}Cl_{2})
para proporcionar un sólido (0.165 g, 51-53ºC).
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11.062
(bs, 1 H), 7.425 - 7.275 (m, 6 H), 7.072 (td, 1 H, J = 1.5 Hz, J =
7.5 Hz), 6.774 (td, 1 H, J = 1.2 Hz, J = 7.5 Hz), 6.059 (dd, 1 H, J
= 1.2 Hz, J = 7.5 Hz), 3.428 (AB, 2 H, J_{AB} = 16.5 Hz), 3.191
(AB, 2 H, J_{AB} = 17 Hz), 1.964-1.884 (m, 2 H),
1.450- 1.384 (m, 1 H), 1.163- 1.118 (m, 1 H), 0.951 (m, 1 H), 0.802
-0.776 (m, 6 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 8 usando lo siguiente:
5,6-dihidro-4-hidroxi-6,6-difenil-2H-piran-2-ona
(0.300 g, 1.13 mmol), Et_{3}N (0.17 mL, 1.2 mmol), cloruro de
2-clorobenzoilo (0.14 mL, 1.15 mmol),
CH_{2}Cl_{2} (4.0 mL), acetonitrilo (4.0 mL), acetona
cianohidrina (0.05 mL, 0.5 mmol), Et_{3}N (0.35 mL, 2.5 mmol),
ácido acético glacial (4.0 mL), cianoborohiduro de sodio (0.50 g,
7.9 mmol). Se consiguió la purificación sometiendo el residuo final
a cromatografía en columna (SiO_{2}, 100% CH_{2}Cl_{2} al
0.5% MeOH en CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar un sólido (0.130
g, 185-187ºC). ^{1}H NMR (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 11.351 (bs, 1 H), 7.464 -
7.282 (m, 11 H), 7.054 (t, 1 H, J = 7 Hz), 6.679 (td, 1 H, J = 1
Hz, J = 7.5 Hz), 5.797 (d, 1 H, J = 7 Hz), 3.586 (s, 2 H), 3.472 (s,
2 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 8 usando lo siguiente:
6-ciclopentilmetil-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-2H-piran-2-ona
(0.300 g, 1.10 mmol), Et_{3}N (0.17 mL, 1.2 mmol), cloruro de
benzoilo (0.13 mL, 1.10 mmol), CH_{2}Cl_{2} (4.0 mL),
acetonitrilo (4.0 mL), acetona cianohidrina (0.05 mL, 0.5 mmol),
Et_{3}N (0.35 mL, 2.5 mmol), ácido acético glacial (4.0 mL),
cianoborohiduro de sodio (0.50 g, 7.9 mmol). Se consiguió la
purificación sometiendo el residuo final a cromatografía en columna
(SiO_{2}, 100% CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar un sólido
(0.188 g, 53-55ºC). ^{1}H NMR (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10.849 (bs, 1 H), 7.371 -
7.284 (m, 5 H), 7.040 - 7.004 (m, 3 H), 6.747 - 6.724 (m, 2 H),
3.395 (s, 2 H), 3.117 (AB, 2 H, JAB = 17.5 Hz), 2.059 - 1.950 (m, 2
H), 1.652 - 1.578 (m, 2 H), 1.561 - 1.289 (m, 5 H), 1.021 - 0. 844
(m, 2 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 8 usando lo siguiente:
5,6-dihidro-4-hidroxi-6-n-pentil-6-fenil-2H-piran-2-ona
(0.300 g, 1.15 mmol), Et_{3}N (0.17 mL, 1.2 mmol), cloruro de
benzoilo (0.13 20 mL, 1.15 mmol), CH_{2}Cl_{2} (4.0 mL),
acetonitrilo (4.0 mL), acetona cianohidrina (0.05 mL, 0.5 mmol),
Et_{3}N (0.35 mL, 2.5 mmol), ácido acético glacial (4.0 mL),
cianoborohiduro de sodio (0.50 g, 7.9 mmol). Se consiguió la
purificación sometiendo el residuo final a cromatografía en columna
(SiO_{2}, 100% CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar un aceite
(0.215 g). ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 10.850 (bs, 1 H), 7.367 - 7.287 (m, 5 H), 7.018 - 7.002
(m, 3 H), 6.724 - 6.700 (m, 2 H), 3.380 (AB, 2 H, J_{AB} = 14 Hz),
3.096 (AB, 2 H, J_{AB} = 17 Hz), 1.950 - 1.820 (m, 2 H),
1.230-1.100 (m, 5 H), 1.080-0.920
(m, 1 H), 0.775 (t,3H,J=7Hz).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 8 usando lo siguiente:
5,6-dihidro-4-hidroxi-6,6-difenil-2H-piran-2-ona
(0.300 g, 1.13 mmol), Et_{3}N (0.17 mL, 1.2 mmol), cloruro de
3-(clorometil)benzoilo (0.13 mL, 1.13 mmol), CH_{2}Cl_{2}
(5.0 mL), acetonitrilo (5.0 mL), acetona cianohidrina (0.05 mL, 0.5
mmol), Et_{3}N (0.35 mL, 2.5 mmol), ácido acético glacial (6.0
mL), cianoborohiduro de sodio (0.50 g, 7.9 mmol). Se consiguió la
purificación sometiendo el residuo final a cromatografía en columna
(SiO_{2}, 4/1 hexano/acetato de etilo a 3/2 hexano/acetato de
etilo) para proporcionar un sólido (0.118 g,
135-137ºC). ^{1}H NMR (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 11.211 (s, 1 H), 7.418 -
7.280 (m, 10 H), 7.088 (d, 1 H, 7.5 Hz), 6.975 (t, 1 H, J = 7.5
Hz), 6.689 (s, 1 H), 6.513 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 4.498 (s, 2 H),
3.540 (s, 2 H), 3.447 (s, 2 H).
Los compuestos deseados fueron preparados
añadiendo
5,6-dihidro-4-hidroxi-6,6-difenil-2H-piran-2-ona
(0.500 g, 1.88 mmol) y diclorometano seco (10.0 mL) a un recipiente
de reacción seguido de la adición del cloruro de benzoilo (0.22 mL,
1.88 mmol) y Et_{3}N (0.28 mL, 2.0 mmol). La mezcla fue agitada
durante 15 min. y después diluida con éter dietílico. La mezcla fue
entonces lavada con NaHCO_{3} (2x) saturado y la capa orgánica fue
secada con MgSO_{4}. El solvente fue entonces extraído al vacío,
el residuo disuelto en CH_{3}CN y después tratado con Et_{3}N
(0.56 mL, 4.0 mmol) y acetona cianohidrina. La mezcla fue agitada
durante 18 h y después diluida con éter dietílico. La mezcla fue
entonces lavada con HCl 1.0 N, secada con NaSO_{4}, y el solvente
extraído al vacío. Se consiguió la purificación sometiendo el
residuo final a cromatografía en columna (SiO_{2}, 3/2
hexano/acetato de etilo) para proporcionar un sólido (0.357 g,
66-68ºC). ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 7.495 - 7.208 (m, 15 H), 3.558 (s, 2 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General 4 para proporcionar un aceite.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7.3-7.14
(m, 5 H), 3.8 (s, 2 H), 2.54 (s, 2 H), 1.5-1.35 (m,
4 H), 1.26-1.11 (m, 12 H),
0.87-0.80 (t, 6 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General III usando 95.6 mg de
5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-2(1
H)-piridinona, 180 mg de éster
S-(2-isopropil-5-metilfenil)
del ácido tolueno-4-tiosulfónico
(preparado según Ranasinghe y Fuchs, Synthetic Communications
18: 227 (1988)) y 0.08 ml de trietilamina en 5 ml de etanol
absoluto. La solución fue agitada hasta el día siguiente a
temperatura ambiente. La purificación por cromatografía en columna
rápida usando CH_{2}Cl_{2}/isopropanol (99/1 a 95/5) como
eluyente dio un sólido (p.f. 184-186ºC). ^{1}H NMR
(CDCl_{3}) \delta 1.28 (d, 3H), 1.29 (d, 3H), 2.23 (s, 3H),
2.98 (d, 2H). 3.52 (qn, 1H), 4.85 (t, 1H), 5.63 (s, 1H), 6.78 (s,
1H), 6.96 (m, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.35-7.44 (m, 5H),
7.55 (s, 1H).
Los compuestos deseados fueron preparados
añadiendo
4-hidroxi-6,6-difenil-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona
(0.250 g, 0.85 mmol) y t-butanol seco (4.5 mL) a un
recipiente de reacción seguido de la adición de
n-bromosuccinimida (0.151 g, 0.850 mmol). La mezcla
fue agitada durante 1 h en la oscuridad y el solvente fue entonces
extraído al vacío. El residuo fue después disuelto en
CH_{2}Cl_{2} y la mezcla lavada con H20. La capa orgánica fue
entonces secada con Na_{2}SO_{4} y el solvente extraído al
vacío. El residuo resultante fue entonces redisuelto en
CH_{2}Cl_{2} (6.0 mL) y tratado con
1-isopropilimidazolidina-2-tiona
(0.184 g, 1.28 mmol, preparado por el método descrito por A. F.
McKay et al., J. Am. Chem. Soc., 78: 1618 (1956)))
seguido de piperidina (0.084 mL, 0.85 mmol). La mezcla fue agitada
durante 14 h en la oscuridad, después diluida con CH_{2}Cl_{2}
adicional y la mezcla fue lavada con H_{2}O. La capa orgánica fue
entonces secada con Na_{2}SO_{4} y el solvente extraído al
vacío. El sólido resultante fue entonces sometido a cromatografía en
columna (SiO_{2}, 1/1 CH_{2}Cl_{2}/acetato de etilo a 14/ 4/1
CH_{2}Cl_{2} /acetato de etilo/metanol) para proporcionar un
sólido que fue redisuelto en CH_{2}Cl_{2}, filtrado a través de
un filtro de fibra de vidrio, y el solvente fue extraído al vacío
para proporcionar el compuesto del título (0.234 g, p.f.
160-162ºC (dec.).)). ^{1}H NMR (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 7.732 (s, 1 H), 7.420 -
7.336 (m, 4 H), 7.277 - 7.212 (m, 3 H), 7.137(t, 1 H, J = 7
Hz), 7.080 - 7.060 (m, 2 H), 3.970 - 3.904 (m, 1 H), 3.842 (t, 2 H,
J = 10 Hz), 3.602 - 3.517 (m, 2 H), 2.925 (AB, 2 H, JAB = 16 Hz),
2.617 - 2.540 (m, 1 H), 2.315 - 2.240 (m, 1 H), 2.160 - 2.025 (m, 2
H), 1.206 1.180 (m, 6 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el ejemplo 41 usando lo siguiente:
5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-(2-feniletil)-2H-piran-2-ona
(0.250 g, 0.850 mmol), t-butanol (3.5 mL),
n-bromosuccinimida (0.151 g, 0.85 mmol),
CH_{2}Cl_{2} (6.0 mL),
1-isopropiltetrahidropirimidina-2-tiona
(0.270 g, 1.70 mmol, preparado según el método descrito por A.F.
McKay et al., J. Am. Chem. Soc., 78: 1618 (1956)),
piperidina (0.084 mL, 0.85 mmol). Se consiguió la purificación
sometiendo el residuo final a cromatografía en columna (SiO_{2},
1/1 CH_{2}Cl_{2}/acetato de etilo a 2/14/1 etilo
acetato/CH_{2}Cl_{2}/metanol) para proporcionar un sólido que
fue redisuelto en CH_{2}Cl_{2}, filtrado a través de un filtro
de fibra de vidrio, y el solvente fue extraído al vacío para
proporcionar el compuesto del título (0.356 g, p.f.
103-105ºC). ^{1}H NMR (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 7.440 - 7.371 (m, 4 H),
7.296 (t, 1 H, J = 7 Hz), 7.233 (t, 2 H, J = 7 Hz), 7.139 (t, 1 H,
J = 7 Hz), 7.077 (d, 2 H, J = 7 Hz), 6.515 (bs, 1 H), 4.365 - 4.300
(m, 1 H), 3.335 - 3.308 (m, 2 H), 3.024 -2.924 (m, 4 H), 2. 624 -
2.548 (m, 1 H), 2.341 - 2.265 (m, 1 H), 2.156 - 2.061 (m, 2 H),
1.763 - 1.737 (m, 2 H), 1.201 - 1.180 (m, 6 H).
El compuesto del título fue preparado según se
describe en el Método General III usando 400 mg de
6-(2-benzo[1,3]dioxol-5-il-etil)-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-2H-piran-2-ona,
415 mg de éster
S-(2-isopropil-5-metilfenil)
del ácido tolueno-4-tiosulfónico y
0.17 ml de trietilamina en 20 ml de etanol absoluto. La solución fue
agitada hasta el día siguiente a temperatura ambiente. La
purificación por cromatografía en columna rápida usando
hexanos/isopropanol (90/10 a 50/50) como eluyente dio un sólido
(pf=83-85ºC) ^{1}H NMR (CDCl_{3}) d 1.21 (d,
3H), 1.25 (d, 3H), 1.93 (s, 3H), 2.20-2.40 (m, 3H),
2.60-2.75 (m, 1 H), 3.30 (dd, 2H), 3.42 (q, 1 H),
5.89 (s, 2H), 6.11 (s, 1 H), 6.52 (d, 1 H) 6.56 (s, 1 H), 6.69 (d, 1
H), 6.87 (d, 1 H), 7.07 (d, 1 H), 7.30-7.50 (m,
5H), 7.64 (br.s, 1 H).
Tampón DTT: Ditiotreitol (DTT) 1.0 mM fue
preparado diariamente en polietileno glicol (pm 8000) al 0.1%,
NaOAc 80 mM, NaCl 160 mM, EDTA 1.0 mM, y conducido a un pH 4.7 con
HCl.
Proteasa de VIH-1: La
enzima se obtiene a partir de Bachem Bioscience Inc. La enzima no
diluida se descongela de -80ºC y se diluye 50 veces con un tampón
DTT. La solución se mantiene siempre a 0ºC en agua helada y se usa
en el experimento 20 minutos después de la descongelación.
Sustrato enzimático: El sustrato III de
Bachem Bioscience Inc. es el undecapéptido
H-His-Lys-Ala-Arg-Val-Leu-p-Nitrofenialanina-Glu-Ala-Norleucina-Ser-NH_{2}
(>97% de pureza). Se prepara una solución madre de 200 \muM en
un tampón DTT y se conserva en hielo. La solución de sustrato se
prepara diariamente.
Compuesto de prueba: Mediante un tampón
DTT se diluye el inhibidor (I) 10 mM en dimetilsulfóxido (DMSO)
hasta 200 \muM. De la solución madre de 200 \muM se hace una
solución madre de 10 \muM con DMSO 2% en un tampón DTT. Las dos
soluciones inhibidoras se utilizan para dar un [I] final = 100, 50,
20, 10, 5, 2, 1, 0.5 y 0 \muM con DMSO 2% en un tampón DTT en cada
pocillo de reacción (volumen total del inhibidor de 50 \muM).
A cada pocillo de reacción se añaden 20 \mul de
sustrato (concentración final de 40 \muM), 50 \mul de inhibidor
(a una concentración de manera que la dilución final producirá la
concentración de la prueba) y 20 \mul de tampón DTT. La placa de
reacción (96 pocillos) es incubada a 37ºC durante al menos 5
minutos.
Se añaden 10 \mul de la proteasa diluida al
pocillo de reacción mientras que la placa de reacción es agitada.
Tras agitarse durante 10 segundos, la placa es devuelta al bloque
de calentamiento a 37ºC (volumen de reacción final 100 \mul).
La reacción es incubada durante 5 minutos a 37ºC.
La reacción es detenida para colocar la placa de reacción en el
agitador y añadir 20 \mul de ácido trifluoroacético (TFA) al 10%
y agitar durante 10 segundos. La cantidad de proteólisis es
entonces determinada por la separación del sustrato no dividido y
dos productos divididos con HPLC de fase inversa, mientras que se
mide la absorbencia a 220 nm para determinar las áreas de valor
máximo relativo de los tres componentes. Las áreas de valor máximo
relativo se utilizan para calcular el % de conversión al producto
como función de la concentración del inhibidor. Los datos están
determinados como el % de control (la proporción del % de
conversión en presencia y ausencia de inhibidor x 100) versus
la concentración del inhibidor y ajustados con la ecuación
Y=100/1+(X/IC_{50})^{A}, donde IC_{50} es la
concentración de inhibidor al 50% de inhibición y A es la pendiente
de la curva de inhibición.
Los resultados están listados en la Tabla I.
Usando los métodos generales de Pauwels et
al, (J. Virol. Methods, 16, 171-185,
1987) y Mann et al. (AIDS Research and Human
Retroviruses, 253-255, 1989) se realizaron
ensayos antivíricos de infección aguda de VIH-1 en
la línea celular H9). Los cultivos fueron infectados por lotes en 1
ml de RPM1 1640 medios/10% de suero fetal de ternera con un
contenido en 10^{5} dosis infecciosas de VIH1_{iiib} para una
multiplicidad eficaz de infección de 0.01. Después de 2 horas de
absorción vírica se lavaron las células una vez y se colocaron en
placas de microtitulación de 96 pocillos a una densidad de 10^{4}
células por pocillo. Los compuestos de prueba fueron añadidos para
producir la concentración deseada del medicamento y DMSO 0.1% en un
volumen final de 200 \mul. Los cultivos paralelos no infectados
fueron mantenidos para un ensayo de citotoxicidad XTT 7 días
después de la infección. Se evaluó la replicación vírica de los
cultivos mediante el ensayo de la transcriptasa inversa 4 y 7 días
después de la infección.
Las combinaciones del inhibidor de la proteasa
con otros tratamientos del SIDA, como (pero sin limitarse a) los
inhibidores AZT o ddC de la transcriptasa inversa del VIH, pueden
producir resultados sinergísticos. J. C. Craig et al.,
Antiviral Chem. Chemother, 4/3: 161-166
(1993); E. V. Connell et al., Antimicrob. Agents
Chemother., 38: 348-352 (1994); D. M. Lambert
et al., Antiviral Res., 21: 327-342
(1993); A. M. Caliendo et al., Clin. Infect. Dis.,
18/4: 516-524 (1994).
Los compuestos de la invención muestran actividad
antibacteriana cuando son evaluados por el método de dilución de
microtitulación como se describe en Heifetz, et al.,
Antimicr. Agents. & Chemoth. 6:124 (1974) que se
incorpora en la presente por referencia.
Usando el método arriba referenciado se
obtuvieron los siguientes valores mínimos de la concentración
inhibidora (MICs en \mug/mL) para compuestos representativos de
la invención vs. patógenos gram-positivos
clínicamente relevantes, los cuales se han vuelto muy resistentes a
la terapia convencional en los últimos años.
Claims (5)
1. Compuesto que es
5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-fenil-6-(2-feniletil)-3-[[3-(fenilmetoxi)fenil]metil]-2H-piran-2-ona;
5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-(3-metilbutil)-3-[5-metil-1-(fenilmetil)hexil]-6-fenil-2H-piran-2-ona;
3-[1-(Ciclohexiltio)-5-metilhexil]-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-(3-metilbutil)-6-fenil-2H-piran-2-ona;
3-[2-Ciclohexil-1-[(3-metilbutil)amino]etil]-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-(3-metilbutil)-6-fenil-2H-piran
2-ona;
5,6-Dihidro-4-hidroxi-3-[(2-isopropil-5-metilfenil)metil]-6-(2-feniletil)-6-fenil-2H-piran-2-ona;
5,6-Dihidro-4-hidroxi-3-[(3-hidroximetil-2-isopropil-5-metilfenil)metil]-6,6-difenil-2H-piran-2-ona;
5,6-Dihidro-4-hidroxi-3-[4-(hidroximetil)fenil]metil]-6-pentil-6-fenil-2H-piran-2-ona;
5,6-Dihidro-4-hidroxi-3-[(3-hidroxifenil)metil]-6-(2-feniletil)-6-fenil-2H-piran-2-ona;
5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-pentil-6-fenil-3-[[4-(piridin-3-ilmetoxi)fenil]metil]-2H-piran-2-ona;
5,6-Dihidro-4-hidroxi-3-[[2-isopropil-3-[2-(morfolin-4-il)etoxi]fenil]metil]-6-(2-feniletil)-6-fenil-2H-piran-2-ona;
5,6-Dihidro-4-hidroxi-3-(3-metil-1-fenil-but-2-enil)-6,6-difenil-2H-piran-2-ona;
5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-(3-metilbutil-3-(3-metil-1-propil-but-2-enil)-6-fenil-2H-piran-2-ona;
5,6-Dihidro-4-hidroxi-3-[(2-(hidroximetil)fenil]metil]-6-(2-feniletil)-6-fenil-2H-piran-2-ona;
5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-(2-feniletil)-6-fenil-3-(2-fenil-[1,3]ditiolan-2-il)-2H-piran-2-ona;
4-Hidroxi-3-[metoxi(fenil)metil]-6-fenil-6-(2-feniletil)-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona;
3-(Ciclopentil(ciclopentiloxi)metil]-4-hidroxi-6-(2-feniletil)-6-propil-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona;
3-(1-Ciclopentiloxi-3-metilbutil)-4-hidroxi-6-(3-metilbutil)-6-fenil-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona
y
6-Ciclopentil-3-[ciclopentil(isopropoxi)metil]-4-hidroxi-6-(3-metilbutil-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona
6-Butil-3-(3,5-dimetilfenil)-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-2H-piran-2-ona;
3-[4-[(Fenilmetoxi)metil]-1-terc-butil-1H-imidazol-2-il]-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-(2-feniletil)-6-fenil-2H-piran-2-ona
y
3-(1-terc-Butil-4-metil-1H-pirrol-2-il)-5,6-dihidro-4-hidroxi-6,6-difenil-2H-piran-2-ona.
2. Compuesto que es
N-[3-[Ciclopropil[4-(acetiloxi)-5,6-dihidro-2-oxo-6-fenil-(2-feniletil)-2H-piran-3-il]metil]fenil]bencenosulfona-
mida;
mida;
Éster
5-[ciclopropil[3-[(fenilsulfonil)amino]fenil]metil]-3,6-dihidro-6-oxo-2,2-difenil-2H-piran-4-il
del ácido propanoico;
Éster
3,5-dihidro-6-oxo-2-(2-feniletil)-5-(1-fenilpropil)-2-propil-2H-piran-4-il
del ácido 2,2-dimetilbutanoico y
Éster
5-[ciclopropil[3-[(etilsulfonil)amino]fenil]metil]-3,6-dihidro-6-oxo-2-(2-feniletil)-2-propil-2H-piran-4-il
del ácido bencenacético.
3. Composición farmacéutica para el tratamiento
de una infección o enfermedad provocada por una bacteria o un
retrovirus, que comprende una cantidad de un compuesto de las
reivindicaciones 1 a 2 suficiente para proporcionar una
dosificación efectiva antibacteriana o antivírica del compuesto en
el margen de aproximadamente 1 a aproximadamente 50
mg/kg-día y un soporte farmacéuticamente
aceptable.
\newpage
4. Uso de un compuesto de las reivindicaciones 1
a 2 para la producción de un medicamento para el tratamiento de
infecciones o enfermedades provocadas por bacterias o
retrovirus.
5. Uso de un compuesto de las reivindicaciones 1
a 2 en combinación con un inhibidor de la transcriptasa inversa del
VIH, AZT, y/o ddC para la producción de un medicamento para el
tratamiento de infecciones o enfermedades provocadas por una
bacteria o retrovirus.
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