NO321042B1 - (Metylsulfonyl)fenyl-2-(5H)-furanoner, farmasoytiske preparater som omfatter forbindelsene, samt anvendelse av forbindelsene for fremstilling av medikamenter som COX-2 inhibitorer - Google Patents

(Metylsulfonyl)fenyl-2-(5H)-furanoner, farmasoytiske preparater som omfatter forbindelsene, samt anvendelse av forbindelsene for fremstilling av medikamenter som COX-2 inhibitorer Download PDF

Info

Publication number
NO321042B1
NO321042B1 NO19981628A NO981628A NO321042B1 NO 321042 B1 NO321042 B1 NO 321042B1 NO 19981628 A NO19981628 A NO 19981628A NO 981628 A NO981628 A NO 981628A NO 321042 B1 NO321042 B1 NO 321042B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
phenyl
furan
methylsulfonyl
dimethyl
methyl
Prior art date
Application number
NO19981628A
Other languages
English (en)
Other versions
NO981628L (no
NO981628D0 (no
Inventor
Petpiboon Prasit
Yves Leblanc
Michel Belley
Jacques Y Gauthier
Erich Grimm
Chung-Sing Li
Michel Therien
Cameron Black
Cheuk-Kun Lau
Patrick Roy
Original Assignee
Merck Frosst Canada Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9602939.2A external-priority patent/GB9602939D0/en
Priority claimed from GBGB9605645.2A external-priority patent/GB9605645D0/en
Application filed by Merck Frosst Canada Ltd filed Critical Merck Frosst Canada Ltd
Publication of NO981628D0 publication Critical patent/NO981628D0/no
Publication of NO981628L publication Critical patent/NO981628L/no
Publication of NO321042B1 publication Critical patent/NO321042B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/24—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/58—One oxygen atom, e.g. butenolide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/60—Two oxygen atoms, e.g. succinic anhydride
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/62—Three oxygen atoms, e.g. ascorbic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/64—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/66—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/83—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/94—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom spiro-condensed with carbocyclic rings or ring systems, e.g. griseofulvins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Seasonings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Bakgrunn for oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse angår (metylsulfonyl)fenyl-2-(5H)-furanoner, farmasøytiske preparater som omfatter forbindelsene, samt anvendelse av forbindelsene for fremstilling av medikamenter som COX-2-inhibitorer for behandling av syklooksygenaseformidlede sykdommer.
Ikke-steroidale, antiinflammatoriske legemidler utøver mesteparten av sin antiinflammatoriske, analgetiske og antipyretiske aktivitet og inhiberer hormonfremkalte uterinkontraksjoner og visse typer kreftvekst via inhibering av prostaglandin G/H-syntase, også kjent som syklooksygenase. Først var bare én form av syklooksygenase kjent, og dette svarer til syklooksygenase-1 (COX-1) eller det grunnleggende enzym, som opprinnelig identifisert i seminale vesikler fra kveg. Mer nylig er genet for en annen fremkallbar form av syklooksygenase, syklooksygenase-2 (COX-2), blitt klonet, sekvensert og karakterisert opprinnelig
fra kylling, murine og humane kilder. Dette enzym er distinkt i forhold til COX-1 som er blitt klonet, sekvensert og karakterisert fra forskjellige kilder, innbefattende sau, mus og menneske. Den andre form for syklooksygenase, COX-2, fremkalles hurtig og lett av et utall midler innbefattende mitogener, endotoksin, hormoner, cytokiner og vekstfaktorer. Da prostaglandiner spiller både en fysiologisk og patologisk rolle, har man konkludert med at det grunnleggende enzym, COX-1, er for en stor del ansvarlig for endogen, basal frigivelse av prostaglandiner og således er viktig i deres fysiologiske funksjoner slik som opprettholdelse av gastrointestinal integritet og renal blod-strømning. Derimot har man konkludert med at den fremkallbare form, COX-2, er hovedsakelig ansvarlig for de patologiske virk-ninger av prostaglandiner hvor hurtig fremkallelse av enzymet vil finne sted i respons på slike midler som inflammatoriske midler, hormoner, vekstfaktorer og cytokiner. En selektiv inhibitor av COX-2 vil således ha lignende antiinflammatoriske, antipyretiske og analgetiske egenskaper som et konvensjonelt, ikke-steroidalt, antiinflammatorisk legemiddel og vil i tillegg inhibere hormonfremkalte uterinkontraksjoner og ha potensielle anti-kreft-effekter, men vil ha en redusert evne til å fremkalle enkelte av
de mekanisme-baserte bivirkninger. I særdeleshet vil en slik forbindelse ha et redusert potensial for gastrointestinal toksisitet, et redusert potensial for nyrebivirkninger, en redusert effekt på blødningstider og muligens en forminsket evne til å fremkalle astmaanfall i aspirinsensitive astmapasienter.
Enn videre vil en slik forbindelse også inhibere prostanoidfremkalt glattmuskelkontraksjon ved forhindring av syntesen av kontraktile prostanoider og kan således være av verdi ved behandling av dysmenoré, for tidlig fødsel, astma og eosinofile, beslektede sykdommer. Den vil også være anvendbar ved behandling av Alzheimers sykdom, for reduksjon av bentap, i særdeleshet hos postmenopausale kvinner (dvs. behandling av osteoporose) og for behandling av glaukom.
En kort beskrivelse av den potensielle anvendelse av syklooksygenase-2-inhibitorer er angitt i en artikkel av John Vane, Nature, vol. 367, s. 215-216, 1994, og i en artikkel i Drug News and Perspectives, vol. 7, s. 501-512, 1994.
Sammendrag av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse omfatter de nye forbindelsene av formel I som kan anvendes ved en metode for behandling av syklooksygenase-2-formidlede sykdommer, omfattende administrering til en pasient med behov for slik behandling av en ikke-toksisk, terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse av formel I
Oppfinnelsen omfatter også visse farmasøytiske preparater for behandling av syklooksygenase-2-formidlede sykdommer, omfattende forbindelser av formel I, samt anvendelse av forbindelsene ved fremstilling av medikamenter.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Oppfinnelsen omfatter de nye forbindelsene av formel I så vel som en anvendelse derav ved fremstilling av et medikament for behandling av syklooksygenase-2-formidlede sykdommer, omfattende administrering til en pasient med behov for slik behandling av en ikke-toksisk, terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse av formel I:
hvori:
X er valgt fra gruppen bestående av
(a) CH2,
{b) CHOH,
(c) CO,
(d) 0,
(e) S og
(f) N(R<1S>) ,
forutsatt at når R<3> og R<4> er forskjellige fra å være {1) begge hydrogen,
(2) begge C^-al kyl, eller
(3) forbundet, sammen med karbonatornet til
hvilket de er bundet, og danne en mettet, monosyklisk karbonring på 3, 4, 5, 6 eller
7 atomer,
så er X valgt blant CO, 0, S og N(R15) ,
Y er 0,
R<1> er S02CH3,
R<2> er valgt fra gruppen bestående av
(a) C^g-alkyl,
(b) mono-, di- eller trisubstituert fenyl eller naftyl, hvori substituentene er valgt fra gruppen bestående av
(1) hydrogen,
(2) halogen,
(3) CF3 og
(4) -C(R<5>) (R6) -0H,
(c) pyridyl, eventuelt substituert med halogen, (Cjl.j)-alkyl, amino, nitro, syklopropan eller (Cio)-alkoksy, tienyl, eventuelt substituert med halogen eller CF3, pyrimidyl, tiazanyl eller tiazolyl; (d) kinolyl, isokinolyl, benztienyl, indolyl, benz-furanyl, eventuelt substituert med halogen, (C^J -alkyl eller CF3; (e) pyridyl;
(f) benzsyklopentyl; og
(g) tienofuranyl, tieno[2,3-b]pyridyl, furano[2,3-b]pyridyl, tieno[2,3-b]furanyl, tieno [2 , 3-b] - tienyl, imidazo[1,2-b]tiazolyl, 1,2,4-tria-zolyl[2,3-b]tiazolyl, pyrrolo[2,3-b]pyridyl, imidazo[1,2-a]pyridyl, tiazolyl[4,5-b]pyridyl
eller tieno [2,3-b]furanyl;
R<3> er hydrogen eller -alkyl, og
R<*> er
(a) hydrogen,
(b) C^-alkyl,
(c) C^o-alkoksy,
(d) -0H eller
(e) C^.-j-fluoralkyl, eller
R3 og R<4> sammen med karbonet til hvilket de er bundet, danner en mettet, monosyklisk karbonring på 3, 4, 5, 6 eller 7
atomer;
R<5> og R<6> er hver uavhengig valgt fra gruppen bestående av (a) hydrogen og
(b) C^o-alkyl; og
R<15> er valgt fra gruppen bestående av:
(a) hydrogen og
(b) C^o-alkyl,
hvori alkylgrupper innbefatter metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, s- og t-butyl, pentyl, heksyl, heptyl, oktyl, nonyl og undecyl, så vel som syklopropyl, syklopentyl, sykloheptyl og adamantyl.
Blant forbindelsene ifølge oppfinnelsen er det en klasse av forbindelser hvori
X er O;
Y er 0;
R<1> er S02CH3;
R<2> er valgt fra gruppen bestående av
mono-, di- eller trisubstituert fenyl eller naftyl hvori substituentene er valgt fra gruppen bestående av
(1) hydrogen,
(2) halogen og
(3) -CF3;
R<3> er hydrogen eller -alkyl; og
R<4> er
(a) hydrogen,
(b) C^-alkyl,
(c) Ci.g-alkoksy eller
(d) -0H,
R<3> og R<4> sammen med karbonet til hvilket de er bundet, danner en mettet, monosyklisk karbonring på 3, 4, 5, 6 eller 7
atomer;
R<5> og R<6> er hver uavhengig valgt fra gruppen bestående av
(a) hydrogen og
(b) C^-alkyl,
eller R<5> og R6 sammen med atomet til hvilket de er bundet, danner en mettet, monosyklisk ring på 3, 4, 5, 6 eller 7 atomer;
Innen denne klasse er det en underklasse av forbindelser hvori
X er O;
Y er O;
R<1> er S02CH3;
R<2> er valgt fra gruppen bestående av
mono- eller disubstituert fenyl eller naftyl, hvori substituentene er valgt fra gruppen bestående av (1) hydrogen,
(2) halogen,
(3) CN og
(4) CF3;
R<3> er hydrogen eller C^-alkyl; og
R<4> er hydrogen eller C^j-alkyl.
Innen denne underklasse er det en gruppe av forbindelser hvori
X er 0;
Y er O;
R<1> er S02CH3;
R<2> er valgt fra gruppen bestående av
mono- eller disubstituert fenyl eller naftyl, hvori substituentene er valgt fra gruppen bestående av (1) hydrogen,
(2) halogen,
(5) CN og
(6) CF3;
R<3> er metyl eller etyl; og
R<4> er metyl eller etyl.
Blant forbindelsene ifølge oppfinnelsen er det dessuten en slekt av forbindelser hvori
X er valgt fra gruppen bestående av
(a) CH2 og
(b) 0;
Y er 0;
R<1> er S02CH3;
R<2> er
(c) pyridyl, eventuelt substituert med halogen,
(Ci.6) -alkyl, amino, nitro, syklopropan eller
(C^j)-alkoksy, tienyl, eventuelt substituert med halogen eller CF3, pyrimidyl, tiazanyl eller tiazolyl; (d) kinolyl, isokinolyl, benztienyl, indolyl, benz-furanyl, eventuelt substituert med halogen, (Ci.,,) -alkyl eller CF3; (e) pyridyl;
R<3> er hydrogen eller C1.3-alkyl;
R<*> er
(a) hydrogen,
(b) C^-alkyl,
(c) Cj^-alkoksy eller
(d) -0H; eller
R3 og R<4> sammen med karbonet til hvilket de er bundet, danner en mettet, monosyklisk karbonring på 3, 4, 5, 6 eller 7
atomer;
R<5> og R<6> er hver uavhengig valgt fra gruppen bestående av (a) hydrogen og
(b) C^-alkyl,
Innen denne slekt er det en klasse av forbindelser hvori
R<2> er mono- eller disubstituert heteroaryl, hvori heteroaryl er pyridyl.
Innen denne klasse er det en underklasse av forbindelser hvori
X er 0;
Y er 0;
R<1> er S02CH3;
R<2> er mono- eller disubstituert heteroaryl, hvori
heteroaryl er pyridyl;
R<3> er hydrogen eller C^-Cj-alkyl; og R<4> er
(a) hydrogen,
(b) C^-alkyl,
(c) C-t.-j-alkoksy eller
(d) -0H.
Innen denne underklasse er det en gruppe av forbindelser hvori
X er O;
Y er 0;
R<1> er S02CH3;
R<2> er mono- eller disubstituert heteroaryl, hvori
heteroaryl er pyridyl;
R<3> er hydrogen eller C^j-alkyl; og
R<4> er hydrogen eller Cj^-alkyl.
Blant forbindelsene ifølge oppfinnelsen er det en annen slekt hvori
X er valgt fra gruppen bestående av
(a) CH2 og
(b) 0,
Y er 0;
R<1> er S02CH3;
R<2> er Cj.g-alkyl;
R<3> er hydrogen eller C^-alkyl;
R<4> er
(a) hydrogen,
(b) C^-alkyl,
(c) Ci.g-alkoksy,
(d) -0H; eller
R<3> og R<4> sammen med karbonet til hvilket de er bundet, danner en mettet, monosyklisk karbonring på 3, 4, 5, 6 eller 7
atomer;
R<5> og R<6> er hver uavhengig valgt fra gruppen bestående av (a) hydrogen og
(b) C^-alkyl.
Innen denne slekt er det en underslekt av forbindelser hvori
X er 0;
Y er O;
R<1> er S02CH3;
R2 er 4 - alkyl;
R<3> er hydrogen eller C^-alkyl;
R<4> er
(a) hydrogen,
(b) C^-alkyl,
(c) Ci.g-alkoksy,
(d) -0H; eller
R3 og R<4> sammen med karbonet til hvilket de er bundet, danner en mettet, monosyklisk karbonring på 3, 4, 5, 6 eller 7
atomer; og
R<5> og R<6> er hver uavhengig valgt fra gruppen bestående av (a) hydrogen og
(b) C^-alkyl.
Innen denne underslekt er det en klasse av forbindelser hvori
X er 0;
Y er 0;
R<1> er S02CH3;
R<2> er propyl eller butyl;
R<3> er hydrogen eller C^-alkyl; og
R<4> er
(a) hydrogen,
(b) C^-alkyl,
(c) C^-alkoksy eller
(d) -0H.
Innen denne klasse er det en underklasse av forbindelser hvori
X er 0;
Y er 0;
R<1> er S02CH3;
R<2> er propyl eller butyl;
R<3> er hydrogen eller C^-j-alkyl; og
R<4> er hydrogen eller C^-alkyl.
Innen denne underklasse er det en gruppe av forbindelser hvori
X er 0;
Y er 0;
R<1> er S02CH3;
R<2> er isopropyl;
R<3> er metyl eller etyl; og
R<*> er metyl eller etyl.
En foretrukket slekt er rettet mot forbindelser av formel I hvori X er 0.
En annen foretrukket slekt er rettet mot forbindelser av formel I hvori
R<2> er en mono-, di- eller trisubstituert fenyl, hvori substituentene er valgt fra gruppen bestående av (a) hydrogen,
(b) halogen og
(c) CF3.
En annen foretrukket slekt er rettet mot forbindelser av formel I hvori
Y er 0;
X er 0 og
R<2> er en mono-, di- eller trisubstituert fenyl, hvori substituentene er valgt fra gruppen bestående av (a) hydrogen,
(b) halogen og
(c) CF3.
En annen foretrukket slekt er rettet mot forbindelser av formel I hvori
R<2> er mono- eller disubstituert fenyl eller naftyl, hvori substituentene er valgt fra gruppen bestående av (a) hydrogen,
(b) halogen og
(c) CF3.
En annen foretrukket slekt er rettet mot forbindelser av formel I hvori
R<3> er hydrogen eller C^-alkyl, i særdeleshet propyl eller butyl.
I et annet aspekt omfatter oppfinnelsen også et far-masøytisk preparat for behandling av en inflammatorisk sykdom som er mottakelig for behandling med et ikke-steroidalt, anti-inf lammatorisk middel, omfattende: en ikke-toksisk, terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse av formel I og en farmasøytisk akseptabel bærer.
I et annet aspekt omfatter oppfinnelsen også et far-masøytisk preparat for behandling av syklooksygenaseformidlede sykdommer som med fordel behandles med et aktivt middel som selektivt inhiberer COX-2 i preferanse for COX-1, omfattende: en ikke-toksisk, terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse av formel I og en farmasøytisk akseptabel bærer.
I et annet aspekt omfatter oppfinnelsen også anvendelse av en forbindelse av formel I eller et farmasøytisk preparat, ved fremstilling av et medikament for behandling av en inflammatorisk sykdom som er mottakelig overfor behandling med et ikke-steroidalt, antiinflammatorisk middel.
Oppfinnelsen illustreres ved forbindelsene angitt i de her beskrevne eksempler, så vel som forbindelsene i tabell I.
1) Definisjoner
Følgende forkortelser har de angitte betydninger:
AA = arakidonsyre
Ac = acetyl
AIBN = 2,2-azobisisobutyronitril
Bn = benzyl
CHO = kinesisk hamsterovarie
CMC = 1-sykloheksyl-3-(2-morfolinoetyl)-karbodiimidmeto-p-toluensulfonat
COX = syklooksygenase
DBU = diazabisyklo[5.4.0]undec-7-en
DMAP = 4-(dimetylamino)pyridin
DMF = N,N-dimetylformamid
DMSO = dimetylsulfoksid
Et3N = trietylamin
HBSS = Hanks balanserte saltløsning
HEPES = N-[2-hydroksyetyl]piperazin-N1- [2-etansulfonsyre]
HWB = humant helblod
IPA = isopropylalkohol
KHMDS = kaliumheksametyldisilazan
LDA = litiumdiisopropylamid
LPS = lipopolysakkarid mCPBA = metaklorperbenzosyre MMPP = magnesiummonoperoksyftalat Ms = metansulfonyl = mesyl
MsO = metansulfonat = mesylat NBS = N-bromsuccinimid NCS = N-klorsuccinimid NIS = N-jodsuccinimid NSAID = ikke-steroidalt, antiinflammatorisk legemiddel
ODCB = o-diklorbenzen
"Oxone" = kaliumperoksymonosulfat PCC = pyridiniumklorkromat
PDC = pyridiniumdikromat
r.t. = romtemperatur
rac. = racemisk
Tf = trifluormetansulfonyl = triflyl TFAA = trifluoreddiksyreanhydrid
TfO = trifluormetansulfonat = triflat THF = tetrahydrofuran
TLC = tynnsjiktskromatografi
TMPD = N,N,N',N'-tetrametyl-p-fenylen-diamin
Ts = p-toluensulfonyl = tosyl
TsO = p-toluensulfonat = tosylat
Tz = 1H (eller 2H)-tetrazol-5-yl S02Me = metyl sul fon (også S02CH3)
S02NH2 = sulfonamid
Foretrukne forbindelser innbefatter:
(1) 3-(3,4-difluorfenoksy)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl) fenyl)-5H-furan-2-on, (2) 3-(3-fluorfenoksy)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl) - fenyl)-5H-furan-2-on, , (3) 3-(3 , 5-difluorfenoksy)-5,5-dimetyl-4-(metylsulfonyl) - fenyl)-5H-furan-2-on, (4) 3-fenoksy-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on, (5) 3-(2 , 4-difluorfenoksy)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl) fenyl)-5H-furan-2-on, (6) 3-(4-klorfenoksy)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)-fenyl)-5H-furan-2-on, (7) 3-(3 , 4-diklorfenoksy)-5,5-dimetyl-4-(metylsulfonyl)-fenyl)-5H-furan-2-on, (8) 3-(4-fluorfenoksy)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)-fenyl)-5H-furan-2-on, (9) 3-(4-fluorfenyltio)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)-fenyl)-5H-furan-2-on, (10) 3-(3,5-difluorfenyltio)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on, (11) 3-fenyltio-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on, (12) 3-(N-fenylamino)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)-fenyl)-5H-furan-2-on, (13) 3-(N-metyl-N-fenylamino)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on, (14) 3-sykloheksyloksy-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)-fenyl)-5H-furan-2-on,
(15) 3-fenyltio-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on,
i
(16) 3-benzyl-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on, (17) 3-(3,4-difluorfenylhydroksymetyl)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on, (18) 3-(3, 4-difluorbenzoyl)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl) fenyl)-5H-furan-2-on, (19) 3-benzoyl-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on, (20) 4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-3-fenoksy-l-oksaspiro[4.4]-non-3-en-2-on, (21) 4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-3-fenyltio-l-oksaspiro-[4.4]non-3-en-2-on, (22) 4-(2-okso-3-fenyltio-l-oksaspiro[4.4]non-3-en-4-yl)-benzensulfonamid, (23) 3-(4-fluorbenzyl)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)-fenyl)-5H-furan-2-on, (24) 3-(3, 4-difluorfenoksy)-5-metoksy-5-metyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on, (25) 3-(5-klor-2-pyridyloksy)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on, (26) 3-(2-pyridyloksy)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)-fenyl)-5H-furan-2-on, (27) 3-(6-metyl-2-pyridyloksy)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on, (28) 3-(3-isokinolinoksy)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl) fenyl)-5H-furan-2-on, (29) 3-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-2-fenoksysyklopent-2-enon, og (30) 3-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-2-(3,4-difluorfenoksy) - syklopent-2 -enon.
Se også eksempel 1-205.
Enkelte av forbindelsene beskrevet her, inneholder ett eller flere asymmetriske sentre og kan således gi opphav til diastereomerer og optiske isomerer. Foreliggende oppfinnelse er ment å omfatte slike mulige diastereomerer så vel som deres racemiske og oppløste, enantiomerisk rene former og farmasøytisk akseptable salter derav.
Enkelte av forbindelsene beskrevet her, inneholder olefiniske dobbeltbindinger, og med mindre annet er angitt, er ment å innbefatte både E- og Z-geometriske isomerer.
I en annen utførelsesform omfatter oppfinnelsen far-masøytiske preparater for inhibering av syklooksygenase og for behandling av syklooksygenaseformidlede sykdommer som beskrevet her, omfattende en farmasøytisk akseptabel bærer og en ikke-toksisk, terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse av formel I som beskrevet ovenfor.
Innen denne utførelsesform omfatter oppfinnelsen far-masøytiske preparater for inhibering av syklooksygenase-2 og for behandling av syklooksygenase-2-formidlede sykdommer som beskrevet her, omfattende en farmasøytisk akseptabel bærer og en ikke-toksisk, terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse av formel I som beskrevet ovenfor.
De farmasøytiske preparater ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter en forbindelse av formel I som aktiv bestanddel, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og kan også inneholde en farmasøytisk akseptabel bærer og eventuelt andre terapeutiske bestanddeler. Uttrykket "farmasøytisk akseptable salter" refererer til salter fremstilt fra farmasøytisk akseptable, ikke-toksiske baser innbefattende uorganiske baser og organiske baser. Salter avledet fra uorganiske baser, innbefatter aluminium, ammonium, kalsium, kobber, jern(II), jern(III), litium, magnesium, mangan(II)salter, mangan(III)salter, kalium, natrium, sink og lignende. Særlig foretrukne er ammonium-, kalsium-, magnesium-, kalium- og natriumsalter. Salter avledet fra farmasøytisk akseptable, organiske, ikke-toksiske baser, innbefatter salter av primære, sekundære og tertiære aminer, substituerte aminer innbefattende naturlig forekommende substituerte aminer, sykliske aminer slik som arginin, betain, kaffein, kolin, N,N-dibenzyletylendiamin, dietylamin, 2-dietylaminoetanol, 2-dimetylaminoetanol, etanolamin, etylendiamin, N-etylmorfolin, N-etylpiperidin, glukamin, glukosamin, histidin, hydrabamin, isopropylamin, lysin, metyl-glukamin, morfolin, piperazin, piperidin, polyaminharpikser, prokain, puriner, teobromin, trietylamin, trimetylamin, tri-propylamin, trometamin og lignende, og basiske ionebytterhar-pikser.
Det skal forstås at ved diskusjonen av metoder for behandling som følger, er referanser til forbindelsene av formel I også ment å innbefatte de farmasøytisk akseptable salter.
Forbindelsen av formel I er anvendbar for lindring av smerte, feber og inflammasjon i et utall tilstander innbefattende reumatisk feber, symptomer assosiert med influensa eller andre virale infeksjoner, vanlig forkjølelse, rygg- og nakke-smerte, dysmenoré, hodepine, tannpine, forstuvning og strekning, myositt, neuralgi, synovitt, artritt, innbefattende reumatoid artritt, degenerative leddsykdommer (osteoartritt), gikt og ankylosefremkallende spondylitt, bursitt, brannsår, skader etter kirurgiske og dentale prosedyrer. I tillegg kan en slik forbindelse inhibere cellulære, neoplastiske transformasjoner og metastatisk tumorvekst og kan således anvendes ved behandling av kreft. Forbindelse I kan også anvendes ved behandling og/eller forhindring av syklooksygenaseformidlede, proliferative sykdommer som kan oppstå ved diabetisk retinopati og turnorangiogenese.
Forbindelse I vil også inhibere prostanoidfremkalt glattmuskelkontraksjon ved forhindring av syntesen av kontrak-tilprostanoider og kan således være av anvendelse ved behandling av dysmenoré, for tidlig fødsel, astma og eosinofile, beslektede sykdommer. Den vil også være anvendbar ved behandling av Alzheimers sykdom og for forhindring av bentap (behandling av osteoporose) og for behandling av glaukom.
I kraft av dens høye syklooksygenase-2-(C0X2)aktivitet og/eller dens spesifisitet for syklooksygenase-2 for syklooksygenase -1 (COX 1) vil forbindelse I være anvendbar som et alternativ til konvensjonelle, ikke-steroidale, antiinflammatoriske legemidler (NSAID-er), i særdeleshet hvor slike ikke-steroidale, antiinflammatoriske legemidler kan være kontrain-dikert, slik som hos pasienter med peptisk sår, gastritt, regional enteritt, ulcerøs kolitt, divertikulitt eller med en tilbakevendende historie med gastrointestinale lesjoner; GI-blødning, koagulasjonsforstyrrelser innbefattende anemi, slik som hypoprotrombinemi, hemofili eller andre blødningsproblemer; nyresykdom; for pasienter før kirurgi eller som tar antikoagulanter.
De farmasøytiske preparater inneholdende den aktive bestanddel, kan være i en form som er egnet for oral bruk, f.eks. som tabletter, trosjéer, pastiller, vandige eller oljeaktige suspensjoner, dispergerbare pulvere eller granuler, emulsjoner, harde eller myke kapsler, eller siruper eller eliksirer. Preparater beregnet for oral bruk, kan fremstilles i henhold til enhver kjent metode innen faget for fremstilling av farmasøytiske preparater, og slike preparater kan inneholde ett eller flere midler valgt fra gruppen bestående av søtningsmidler, smaksgivende midler, fargestoffer og konserveringsmidler for å tilveiebringe farmasøytisk elegante og smakfulle preparater. Tabletter inneholder den aktive bestanddel i blanding med ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable eksipienser som er egnet for fremstilling av tabletter. Disse eksipienser kan f.eks. være inerte fortynningsmidler slik som kalsiumkarbonat, natriumkarbonat, laktose, kalsiumfosfat eller natriumfosfat; granulerings- og oppbrytende midler, f.eks. maisstivelse eller alginsyre; bindemidler, f.eks. stivelse, gelatin eller akasie, og smøremidler, f.eks. magnesiumstearat, stearinsyre eller talkum. Tablettene kan være ubelagte eller kan belegges ved kjente teknikker for å forsinke oppbrytning og absorpsjon i den gastrointestinale tractus og derved tilveiebringe en forlenget virkning over en lengre periode. Eksempelvis kan et tidsforsinkende materiale slik som glyserylmonostearat eller glyseryldistearat, anvendes. De kan også belegges ved den teknikk som er beskrevet i US patentskrift 4 256 108; 4 166 452 og 4 265 874 for å danne osmotiske, terapeutiske tabletter for regulert frigivelse.
Formuleringer for oral bruk kan også presenteres som harde gelatinkapsler hvori den aktive bestanddel blandes med et inert, fast fortynningsmiddel, f.eks. kalsiumkarbonat, kal-siumf osf at eller kaolin, eller som myke gelatinkapsler hvori den aktive bestanddel blandes med vann eller blandbare løsningsmidler slik som propylenglykol, PEG-er og etanol, eller et oljemedium slik som f.eks. peanøttolje, flytende parafin eller olivenolje.
Vandige suspensjoner inneholder det aktive materiale i blanding med eksipienser egnet for fremstilling av vandige suspensjoner. Slike eksipienser er suspenderingsmidler, f.eks. natriumkarboksymetylcellulose, metylcellulose, hydroksypropyl-metylcellulose, natriumalginat, polyvinylpyrrolidon, gummitragant og gummiakasie; dispergerings- eller fuktemidler som kan være et naturlig forekommende fosfatid, f.eks. lecitin, eller kondensasjonsprodukter av et alkylenoksid med fettsyrer, f.eks. polyoksyetylenstearat, eller kondensasjonsprodukter av etylenoksid med langkjedede, alifatiske alkoholer, f.eks. hep-tadekaetylenoksycetanol, eller kondensasjonsprodukter av etylenoksid med partielle estere avledet fra fettsyrer og en heksitol slik som polyoksyetylensorbitolmonooleat, eller kondensasjonsprodukter av etylenoksid med partielle estere avledet fra fettsyrer og heksitolanhydrider, f.eks. polyetylensorbi-tanmonooleat. De vandige suspensjoner kan også inneholde ett eller flere konserveringsmidler, f.eks. etyl eller n-propyl-p-hydroksybenzoat, ett eller flere fargestoffer, ett eller flere smaksgivende midler og ett eller flere søtningsmidler, slik som sukrose, sakkarin eller aspartam.
01jesuspensjoner kan formuleres ved suspendering av den aktive bestanddel i en vegetabilsk olje, f.eks. arakisolje, olivenolje, sesamolje eller kokosnøttolje, eller i mineralolje slik som flytende parafin. De oljeaktige suspensjoner kan inneholde et fortykningsmiddel, f.eks. bivoks, hard parafin eller cetylalkohol. Søtningsmidler slik som de som er angitt ovenfor og smaksgivende midler, kan tilsettes for å tilveiebringe et smakfullt, oralt preparat. Disse preparater kan konserveres ved tilsetning av en antioksidant slik som askorbinsyre.
Dispergerbare pulvere og granuler egnet for fremstilling av en vandig suspensjon ved tilsetning av vann, tilveiebringer den aktive bestanddel i blanding med et dispergerings-eller fuktemiddel, suspenderingsmiddel og ett eller flere konserveringsmidler. Egnede dispergerings- eller fuktemidler og suspenderingsmidler er eksemplifisert ved de som allerede er nevnt ovenfor. Ytterligere eksipienser, f.eks. søtningsmidler, smaksgivende midler og fargestoffer, kan også være til stede.
De farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen kan også være i form av en olje-i-vannemulsjon. Oljefasen kan være en vegetabilsk olje, f.eks. olivenolje eller arakisolje, eller en mineralolje, f.eks. flytende parafin eller blandinger av disse. Egnede emulgeringsmidler kan være naturlig forekommende fosfatider, f.eks. soyabønne, lecitin, og estere eller partielle estere avledet fra fettsyrer og heksitolanhydrider, f.eks. sorbitanmonooleat og kondensasjonsprodukter av angitte, partielle estere med etylenoksid, f.eks. polyoksyetylensorbitanmonooleat. Emulsjonene kan også inneholde søtningsmidler og smaksgivende midler.
Siruper og eliksirer kan formuleres med søtningsmidler, f.eks. glyserol, propylenglykol, sorbitol eller sukrose. Slike formuleringer kan også inneholde et demulserende middel, et konserveringsmiddel og smaksgivende midler og fargestoffer. De farmasøytiske preparater kan være i form av en steril, injiserbar, vandig eller oljeaktig suspensjon. Denne suspensjon kan formuleres i henhold til kjent teknikk under anvendelse av de egnede dispergerings- eller fuktemidler og suspenderingsmidler som er blitt nevnt ovenfor. Det sterile, injiserbare preparat kan også være en steril, injiserbar løsning eller suspensjon i et ikke-toksisk, parenteralt akseptabelt fortynningsmiddel eller løsningsmiddel, f.eks. som en løsning i 1,3-butandiol. Blant de akseptable bærere og løsningsmidler som kan anvendes, er vann, Ringers løsning og isotonisk natriumkloridløsning. Koløsningsmidler slik som etanol, propylenglykol eller polyetylenglykoler, kan også anvendes. I tillegg anvendes sterile fettoljer konvensjonelt som løsningsmiddel eller suspenderingsmedium. For dette formål kan enhver fettolje anvendes, innbefattende syntetiske mono- eller diglyserider. I tillegg kan fettsyrer slik som oljesyre, anvendes ved fremstilling av injiserbare preparater.
Forbindelse I kan også administreres i form av stikk-piller for rektal administrering av legemidlet. Disse preparater kan fremstilles ved blanding av legemidlet med en egnet, ikke-irriterende eksipiens som er fast ved vanlige temperaturer, men væskeformig ved rektaltemperaturen, og som derfor vil smelte i rektum for å frigi legemidlet. Slike materialer er kakaosmør og polyetylenglykoler.
For topisk bruk anvendes kremer, salver, geler, løs-ninger eller suspensjoner inneholdende forbindelsen av formel I.
(Innen denne påføring skal topisk påføring innbefatte munn-vaskevann og gurglevann). Topiske formuleringer kan generelt være omfattet av en farmasøytisk bærer, koløsningsmiddel, emulgeringsmiddel, penetreringsforøker, konserveringssystem og bløtgjøringsmiddel.
Dosenivåer i størrelse fra ca. 0,01 mg til ca.
140 mg/kg kroppsvekt pr. dag er anvendbare ved behandling av de ovenfor angitte tilstander, eller alternativt ca. 0,5 mg til ca. 7 g pr. pasient pr. dag. Eksempelvis kan inflammasjon effektivt behandles ved administrering av fra ca. 0,01 til 50 mg av forbindelsen pr. kg kroppsvekt pr. dag, eller alternativt ca. 0,5 mg til ca. 3,5 g pr. pasient pr. dag.
Mengden av aktiv bestanddel som kan kombineres med bærermaterialene for å fremstille en enkelt doseringsform, vil variere avhengig av den behandlede vert og den bestemte admin-istreringsmåte. Eksempelvis kan en formulering beregnet for oral administrering til mennesker, inneholde fra 0,5 mg til 5 g aktivt middel sammensatt med en egnet og hensiktsmessig mengde av bærermateriale som kan variere fra ca. 5 til ca. 95% av det totale preparat. Doseringsenhetsformer vil generelt inneholde mellom ca. 1 mg og ca. 500 mg av en aktiv bestanddel, typisk 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg eller 1 000 mg.
Det skal imidlertid forstås at det spesifikke dosenivå for enhver bestemt pasient vil avhenge av et utall faktorer, innbefattende alder, kroppsvekt, generell helse, kjønn, diett, administreringstid, administreringsrute, grad av utskillelse, legemiddelkombinasjon og strengheten av den bestemte sykdom som gjennomgår behandling.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles i henhold til følgende metoder.
Metode A
Et egnet substituert syrehalogenid omsettes med tioanisol i et løsningsmiddel slik som kloroform, i nærvær av en Lewis-syre slik som aluminiumklorid, under dannelse av et keton som deretter hydroksyleres med base slik som vandig natriumhydroksid, i et løsningsmiddel slik som karbontetraklorid med et faseoverføringsmiddel slik som "Aliquat 336". Behandling med et oksidasjonsmiddel slik som MMPP i løsnings-midler slik som CH2Cl2/MeOH, gir deretter et sulfon som omsettes med en egnet substituert eddiksyre i et løsningsmiddel slik som CH2C12 i nærvær av et forestringsmiddel slik som CMC og DMAP, og behandles deretter med DBU for å gi lakton Ia.
Metode B
Et egnet substituert hydroksyketon acyleres med et egnet substituert syrehalogenid i et løsningsmiddel slik som diklormetan i nærvær av en base slik som pyridin. Den erholdte ester omsettes deretter med en egnet substituert nukleofil R<2>XH i et løsningsmiddel slik som DMF, og med en base slik som natriumhydrid, og behandling med DBU i et løsningsmiddel slik som acetonitril gir deretter lakton Ia.
Metode C
En haloester av eddiksyre kobles med en egnet substituert nukleofil i vann med natriumhydroksid for å gi en egnet substituert eddiksyre som deretter omsettes som i metode A under dannelse av lakton Ia.
Metode D
En haloester omsettes med et egnet substituert amin R<2>R<15>NH i et løsningsmiddel slik som toluen for å gi et mellomprodukt som deretter omsettes med DBU i et løsningsmiddel slik som aceton!tril under dannelse av lakton Ia.
Metode E
Et egnet substituert bromketon omsettes med en egnet substituert syre i et løsningsmiddel slik som etanol eller acetonitril i nærvær av en base slik som diisopropyletylamin eller trietylamin, for å gi en ester som deretter behandles med DBU i et løsningsmiddel slik som acetonitril under dannelse av lakton Ia.
Metode F
Et egnet substituert hydroksyketon omsettes med et egnet substituert syrehalogenid i et løsningsmiddel slik som diklormetan og med en base slik som pyridin, for å gi en ester som deretter sykliseres under anvendelse av natriumhydrid i en blanding av THF og DMF under dannelse av et lakton. Laktonet oksideres deretter med et oksidasjonsmiddel slik som MMPP, mCPBA eller "Oxone" i løsningsmidler slik som diklormetan og/eller metanol for å gi lakton Ia.
Metode G
Et egnet substituert hydroksyketon acyleres med acetylbromid eller klorid i et løsningsmiddel slik som diklormetan, med en base slik som DBU og DMAP. Ytterligere behandling med en base slik som natriumhydrid i et løsningsmiddel slik som DMF, bevirker syklisering under dannelse av det 5-leddede lakton. Behandling av dette lakton med en base slik som LDA og et egnet substituert syrehalogenid i et løsnings-middel slik som THF, etterfulgt av oksidasjon med et reagens slik som MMPP i løsningsmiddel slik som CH2Cl2/MeOH og hydrolyse med en base slik som NaOH i et løsningsmiddel slik som MeOH/THF, gir en alkohol Ib, som deretter oksideres til lakton Ic med et reagens slik som Jones reagens i et løsningsmiddel slik som aceton (det først dannede keton reduseres i reaksjonen og acyleres, som således krever hydrolyse og reoksidas-jon under dannelse av keton Ic). Alternativt kan alkohol Ib erholdes ved anvendelse av et aldehyd R<2>CHO som elektrofilen istedenfor et syrehalogenid.
Metode H
Et egnet substituert metylsulfid oksideres til sulf-oksidet med et reagens slik som MMPP i løsningsmidler slik som diklormetan og metanol, etterfulgt av behandling med trifluoreddiksyreanhydrid og deretter vandig natriumhydroksid. Ytterligere behandling med Cl2 i vandig eddiksyre etterfulgt av behandling med et amin gir et intermediært sulfonamid. Dette sulfonamid forestres deretter med en egnet substituert syre i nærvær av et reagens slik som CMC, og ytterligere behandling med en base slik som DBU, gir laktonet. I det tilfellet hvor amingruppen er beskyttet av en syrelabil gruppe, gir behandling med en syre slik som trifluoreddiksyre i et løsningsmid-del slik som diklormetan, forbindelsen Ia.
Metode I
Et egnet substituert bromketon omsettes med en egnet substituert syre i et løsningsmiddel slik som acetonitril, og med en base slik som Et3N. Behandling med DBU og deretter 02 gir en hydroksyforbindelse Id. Foretring av denne hydroksyforbindelse med en alkohol i et løsningsmiddel slik som THF med en syre slik som HC1, gir le. Ved oksidasjon av sulfidet til et sulfon med et reagens slik som m-CPBA, og deretter for-trengning av dette sulfon med en egnet substituert nukleofil forbindelse gir If.
Metode J
En egnet substituert nukleofil omsettes med et egnet substituert haloacetat i et løsningsmiddel slik som acetonitril, med en base slik som DBU under dannelse av forbindelse Ia.
Metode K
Et egnet substituert vinylketon kobles med et egnet substituert benzaldehyd med en katalysator slik som 3-benzyl-5-(2-hydroksyetyl)-4-metyltiazoliumklorid i nærvær av en base slik som trietylarain i et løsningsmiddel slik som 1,4-dioksan under dannelse av et diketon. Diketonet sykliseres i et løs-ningsmiddel slik som metanol, med en base slik som DBU til sluttproduktet lg. Når R<1> - S02Me, kan utgangsmaterialet også være et p-metyltiobenzaldehyd og hvor metyltiogruppen oksideres til SOjMe under anvendelse av MMPP, mCPBA eller "Oxone" i det siste trinn.
Metode L
Et egnet substituert halogenid omsettes med en base
slik son DBU i et løsningsmiddel slik som acetonitril, for å gi et epoksid som deretter omsettes med en egnet substituert nukleofil i løsningsmidler slik som DMF og en base, for å gi lakton Ia.
Metode M
Et egnet substituert syrehalogenid omsettes med et egnet substituert hydroksyketon i nærvær av en base slik som pyridin, i et løsningsmiddel slik som acetonitril, og ytterligere behandling med en base slik som DBU, gir et hydroksylakton. Hydroksylaktonet omsettes med et egnet substituert halogenid i et løsningsmiddel slik som benzen, med et reagens slik som Ag2C03 for å gi laktonet Ih.
Metode N
Et egnet substituert hydroksyketon omsettes med en egnet substituert karboksylsyre med et forestringsmiddel slik som CMC i nærvær av DMAP i et løsningsmiddel slik som CH2C12, etterfulgt av behandling med en base slik som DBU for å gi en laktonester. Denne laktonester omsettes deretter med et reagens slik som det som dannes med piperidin og trimetylaluminium, for å gi lakton Ic.
Metode 0
En egnet substituert nukleofil slik som pentan-3-ol, behandles med en base slik som natriumhydrid i et løsningsmid-del slik som benzen, og omsettes deretter med en elektrofil
i slik som nat r iumkloracetat, for å gi en syre. Denne syre omsettes deretter med et egnet substituert hydroksyketon med et forestringsreagens slik som CMC i et løsningsmiddel slik som diklormetan, for å gi en ester som sykliseres ved behandling
med en base slik som natriumhydrid i et løsningsmiddel slik
som DMF, for å gi lakton Ia.
Metode P
En egnet substituert nukleofil omsettes med et egnet substituert haloacetatalkalisalt (slik- som natrium) i et løs-ningsmiddel slik som benzen, og méd et reagens slik som Ag2C03, for å gi en ester som deretter hydrolyseres med et reagens slik som NaOH i løsningsmidler slik som vann og metanol, for å gi en syre. Syren forestres deretter med et egnet substituert hydroksyketon med reagenser slik som CMC og DMAP i et løs-ningsmiddel slik som diklormetan, for å gi en ester som deretter sykliseres med en base slik som DBU i et løsningsmiddel slik som CH3CN, under dannelse av et lakton. Sulfidet oksideres deretter med et reagens slik som MMPP i løsningsmidler slik som CH2C12/ MeOH og vann, for å gi lakton Ia.
Metode Q
Et egnet substituert eddiksyresalt omsettes med en nukleofil slik som vinylmagnesiuabromid i et løsningsmiddel slik som DME, for å gi et keton som deretter omsettes som i metode K for å gi syklopenton lg.
Metode R
4-bromtioanisol omsettes med en base slik som n-BuLi, i et løsningsmiddel slik som THF, for å gi det tilsvarende litiumreagens som deretter omsettes med et egnet substituert lakton (Tetrahedron, 1984, 40, 1313) for å gi et hemiketal. Acetalet spaltes deretter med en syre slik som p-TsOH i et løsningsmiddel slik som vann, under dannelse av et hydroksyketon. Sulfidet oksideres deretter med et reagens slik som "Oxone", i nærvær av et faseoverføringsreagens slik som "Ali-guat 336" i løsningsmidler slik som t-BuOH og vann, for å gi et sulfon. Hydroksyketonet forestres deretter med en egnet substituert eddiksyre med reagenser slik som CMC og DMAP i et løsningsmiddel slik som CH2C12 for å gi en intermediær ester som sykliseres med en base slik som DBU, for å gi lakton Im.
Metode S
Et egnet substituert aminopyridin diazoteres med NaN02 i en syre slik som H2S04 i vann, etterfulgt av nøytralis-ering med NaOH under dannelse av et hydroksypyridin som omset-> tes ved å følge metoden J.
Metode T
Et egnet substituert hydroksylakton behandles med en base slik som KOH i et løsningsmiddel slik som DMF, etterfulgt av behandling med et egnet substituert halopyridin som gir lakton li.
Metode U
Et egnet substituert nitropyridin reduseres med et reagens slik som Fe (pulver) og NH4C1 i løsningsmidler slik som etanol og vann, for å gi et aminopyridin som diazoteres med NaN02 i vandig HC1, diazoniumsaltet dekomponeres med kobbersal-ter slik som CuCl i HC1 for å gi lakton li.
Metode W
Et egnet substituert haloacetat omsettes med en egnet sekundær base (R2(R1<S>)NH) i et løsningsmiddel slik som CH3CN; ytterligere behandling med en base slik som NaH i et løsnings-middel slik som DMF gir lakton Ia.
Metode X
Et egnet substituert lakton (Tetrahedron, 1984, 40, 1313) behandles med en base slik som LDA, og omsettes med 2,2,2-trifluorjodetan. Ytterligere behandling med litiumsaltet av 4-bromtioanisol gir det ønskede hemiketal som deretter omsettes som i metode R for å gi det ønskede lakton Im.
Metode Y
En egnet substituert alkohol omsettes med en egnet halosyre slik som bromeddiksyre med en base slik som NaH i et løsningsmiddel slik som THF, for å gi en syreeter som deretter forestres med et egnet substituert hydroksyketon med reagenser slik som CMC og DMAP i et løsningsmiddel slik som CH2C12, for å gi en ketoester. Ketoesteren sykliseres deretter i nærvær av en base slik som DBU og et dehydratiseringsreagens slik som isopropyltrifluoracetat i et løsningsmiddel slik som CH3CN, for å gi lakton Ia.
Metode z
Et egnet substituert hydroksylakton omsettes med et egnet halogenid i nærvær av en base slik som NaH, med et reagens slik som Bu4NI i et løsningsmiddel slik som DMF, for å gi lakton Ih.
Metode A- I
En egnet substituert karboksylsyre forestres med et egnet substituert haloketon i nærvær av en base slik som (iPr)2NEt i et løsningsmiddel slik som EtOH; ytterligere behandling med en base slik som DBU og et reagens slik som isopropyl-2,2,2-trifluoracetat i et løsningsmiddel slik som CHaCN, gir lakton Ia.
Metode B-l
Et egnet substituert keton omsettes med et reagens slik som TMSCN i nærvær av en Lewis-syre slik som Znl2, og ytterligere behandling med et metallsalt av tioanisol etterfulgt av hydrolyse gir et hydroksyketon. Oksidasjon av sulfidet med et oksidasjonsreagens slik som "Oxone" i løsnings-midler slik som t-BuOH, EtOAc og vann, gir sulfonet. For-estring av alkoholen og en egnet substituert eddiksyre med et reagens slik som CMC og DMAP i et løsningsmiddel slik som CH2C13 etterfulgt av behandling med en base slik som DBU, gir laktonet In.
Metode C- l
Et egnet substituert enon reduseres med hydrogen i et løsningsmiddel slik som etylacetat med en katalysator slik som palladium-på-aktivert karbon, for å gi en alkohol. Denne alkohol omdannes til en forlatende gruppe ved behandling med reagenser slik som metansulfonylklorid og trietylamin i et løs-ningsmiddel slik som metylenklorid, etterfulgt av behandling i et løsningsmiddel slik som aceton med et reagens slik som litiumjodid, for å gi en forbindelse som deretter omsettes som i metode M for å gi lakton Ij.
Metode D- l
5-amino-2-alkoksypyridin omdannes til det tilsvarende diazoniumsalt og oppvarmes med eddiksyreanhydrid til 100-110 °C. Det tilsvarende 5-acetoksy-2-alkoksypyridin hydrolyseres deretter med natriumhydroksid for å gi 5-hydroksy-2-alk-oksypyridin som omsettes i henhold til metode J.
Metode E- I
2(RS)-2-metyl-4,4,4-trifluorbutyrylklorid (GB 2238790-A) omsettes med tioanisol i nærvær av en Lewis-syre slik som AICI3. Ketonet hydroksyleres deretter med luft i nærvær av kalium-t-butoksid og trietylfosfitt, og sulfidet oksideres deretter med m-CPBA til sulfonet. Hydroksyketonet forestres deretter med en egnet substituert syre i nærvær av CMC og DMAP i et løsningsmiddel slik som CH2C12, for å gi en intermediær ester som sykliseres med en base slik som DBU for å gi lakton Io.
Metode F-l
Hydrokinon omsettes med et halosubstituert acetat, kloreres med sulfurylklorld, metyleres med jodmetan i nærvær av en base og hydrolyseres deretter med natrlumhydroksld for å gi den substituerte fenoksyeddiksyre som omsettes i henhold til metode A for å gi lakton Ia.
Metode G- I
Et egnet substituert 3-(4-(l-hydroksy-l-metyl)etyl-fenoksy)-5H-furan-2-on reduseres med NaBH3CN i nærvær av Znl2 for å gi lakton II.
Metode H-l
Et egnet substituert alkyl-(4-tiometyl)fenylketon alkyleres med brommetylsyklopropan under anvendelse av en base slik som KHMDS. Metylsulfidet oksideres med MMPP til det tilsvarende sul fon og hydroksyleres med NaOH og CC14 i toluen i nærvær av en faseoverføringskatalysator slik som "Aliquat 336". Hydroksyketonet forestres deretter med en egnet substituert syre i nærvær av CMC og DMAP i et løsningsmiddel slik som CH2Cla, for å gi en intermediær ester som sykliseres med en base slik som DBU for å gi lakton lp.
Metode I- l
Et egnet substituert hydroksylakton omsettes med et egnet substituert nitropyridin i nærvær av en base slik som NaOH i DMF ved 100-110 °C. Nitrogruppen av koblingsproduktet reduseres deretter med Fe (pulver) og NH4C1 i løsningsmidler slik som etanol og vann. Aminogruppen diazoteres, og det resulterende diazoniumsalt dekomponeres i nærvær av egnet kob-bersalt slik som CuCl eller CuBr, for å gi lakton Iq. Alternativt behandles diazoniumsaltet med HBF4 eller HPF6 som etter oppvarming gir det fluorsubstituerte laktonpyridin Iq.
Metode J- l
Litiumreagenset fremstilt fra 4-bromtioanisol og n-BuLi ved -72 °C, omsettes med metakrolein, og det resulterende produkt oksideres med et oksidasjonsreagens slik som "Oxone" til metylsulfonet. En kinetisk oppløsning ved Sharpless epok-sidasjonsreaksjon under anvendelse av (+)-diisopropyltartrat og t-butylhydroperoksid gir den (S)-allyliske alkohol som epoksideres med (-)-diisopropyltartrat og t-butylhydroperoksid. Alkoholen av epoksyalkoholen beskyttes som en etoksyetyl-eter, og epoksidet omsettes med dimetylkuprat (fra metyllitium og kobber(I)jodid). Etoksyetyleteren spaltes deretter, og den resulterende diol behandles med (Bu3Sn)20 og oksideres med Br2 under dannelse av (S)-alkoholen. Hydroksyketonet forestres deretter med en egnet substituert syre i nærvær av CMC og DMAP i et løsningsmiddel slik som CH2C12, for å gi en intermediær ester som sykliseres med en base slik som DBU for å gi lakton Ir.
Metode K- l
4-bromtioanisol omsettes med isobutyrylklorid i nærvær av aluminiumklorid i o-diklorbenzen (ODCB). Det resulterende keton bromeres og oksideres med Na4W04 og H202 i nærvær av "Aliquat 336" til bromketonmetylsulfonet. Bromketonet omsettes deretter med en egnet alkoksy- eller aryloksyeddiksyre i nærvær av DIEA, og estermellomproduktet sykliseres og dehydratis-eres med DBU i nærvær av isopropyltrifluoracetat for å gi lakton Ia.
Metode L- l
Tetronsyre omdannes til a-diazoketonderivatet med tosylazid (se Stachel et al., Liebigs Ann. Chem. 1994, P.129
istedenfor en lignende fremstilling). Diazoforbindelsen omsettes med en egnet substituert alkohol i nærvær av rhodiumacetat (se Stachel et al., Liebigs Ann. Chem. 1994 P. 129) under dannelse av en eter. Denne forbindelse behandles med triflic-anhydrid etterfulgt av en Suzuki-type koblingsreaksjon med 4-metyltiofenylborsyre (Wong et al., Tetrahedron Lett. 1993, s. 8237). Sulfidet oksideres deretter med "Oxone" under dannelse av Is.
Representative forbindelser
Tabell I illustrerer nye forbindelser ifølge oppfinnelsen.
Utprøvninger for bestemmelse av biologisk aktivitet
Forbindelsen av formel I kan testes under anvendelse av følgende utprøvninger for å bestemme deres syklooksygenase-2-inhiberende aktivitet.
Inhibering av syklooksygenaseaktivitet
Forbindelsene ble testet som inhibitorer av syklooksygenaseaktivitet i helcellesyklooksygenaseutprøvninger. Begge disse utprøvninger måler prostaglandin E2-syntesen i respons på arakidonsyre under anvendelse av en radioimmunbestemmelse. Celler anvendt for disse utprøvninger, var humane osteosarkom 143-celler (som spesifikt uttrykker COX-2) og humane U-937-celler (som spesifikt uttrykker COX-1). I disse utprøvninger er 100% aktivitet definert som forskjellen mellom prostaglandin E2-syntese i fravær og nærvær av arakidonat.
Helcelleutprøvninger
For syklooksygenaseutprøvninger ble osteosarkomceller dyrket i 1 ml media i 24-brønns multiskåler ("Nunclon") inntil sammenflytning (1-2 x 10<5> celler/brønn). U-937-cellene ble dyrket i rotasjonskolber og resuspendert til en sluttelig densitet på 1,5 x IO<6> celler/ml i 24-brønns multiskåler ("Nunclon"). Etter vasking og resuspendering av osteosarkom og U-937-celler i 1 ml HBSS ble 1 1 av en DMSO-løsning av testforbindelsen eller DMSO-bærer tilsatt, og prøvene ble forsiktig blandet. Alle utprøvninger ble utført in triplo. Brønnene ble deretter inkubert i 5 eller 15 minutter ved 37 °C før tilsetning av arakidonsyre. Arakidonsyre (peroksidfri, Cayman Chemical) ble fremstilt som en 10 mM lagerløsning i etanol og ble ytterligere fortynnet 10 ganger i HBSS. En aliquot på 10 1 av denne fortynnede løsning ble tilsatt til cellene for å gi en sluttelig arakidonsyrekonsentrasjon på 10 M. Kontroilprøver ble inkubert med etanolbærer istedenfor arakidonsyre. Prøvene ble igjen forsiktig blandet og inkubert i ytterligere 10 minutter ved 37 °C. For osteosarkomceller ble reaksjonene deretter stanset ved tilsetning av 100 1 1 N HC1, med blanding og hurtig fjerning av løsningen fra cellemonolagene. For U-937-celler ble reaksjonene stanset ved tilsetning av 100 1 1 N HCl under blanding. Prøvene ble deretter nøytralisert ved tilsetning av 100 1 1 N NaOH, og PGE2-nivåene ble målt ved radioimmunbestemmelse.
Helcelleutprøvninger for COX- 2 og COX- 1 under anvendelse av CHO-transfiserte cellelinjer
Kinesisk hamsterovarie- (CHO) cellelinjer som var blitt stabilt transfisert med en eukaryot ekspresjonsvektor pCDNAIII inneholdende enten det humane COX-1 eller COX-2 cDNA, ble anvendt for utprøvningen. Disse cellelinjer er angitt som CHO [hCOX-1] og CHO [hCOX-2]. For syklooksygenaseutprøvninger ble CHO- [hCOX-1] celler fra suspensjonskulturer og CHO- [hCOX-2] celler fremstilt ved trypsinering. av adhererende kulturer høstet ved sentrifugering (300 x g, 10 min) og vasket én gang i HBSS inneholdende 15 mM HEPES, pH 7,4, og ble resuspendert i HBSS, 15 mM HEPES, pH 7,4, til en cellekonsentrasjon på 1,5 x IO<6 >celler/ml. Legemidler som skulle testes, ble oppløst i DMSO til 66,7 ganger den høyeste testlegemiddelkonsentra-
sjon. Forbindelsene ble typisk testet ved 8 konsentrasjoner in duplo under anvendelse av serievise 3 gangers seriefortynninger i DMSO av den høyeste legemiddelkonsent rasjon. Celler (0,3 x 10 celler i 200 1) ble preinkubert med 3 1 av testlegemidlet eller DMSO-bærer i 15 minutter ved 37 °C. Arbeidsløsninger av peroksidfritt AA (5,5 M og 110 M AA for CHO- [hCOX-1] og CHO-[hCOX-2] utprøvninger) og ble fremstilt ved en tidobbelt
fortynning av en konsentrert AA-løsning i etanol i HBSS inneholdende 15 mM HEPES, pH 7,4. Cellene ble deretter utfordret i nærvær eller fravær av legemiddel med AA/HBSS-løsningen for å gi en sluttkonsentrasjon på 0,5 M AA i CHO- [hCOX-1] utprøvningen og en sluttelig konsentrasjon på 10 M AA i CHO-[hCOX-2] utprøvningen. Reaksjonen ble avsluttet ved tilsetning av 10 1 1 N HC1 etterfulgt av nøytralisering med 20 1 0,5 N NaOH. Prøvene ble sentrifugert ved 300 x g ved 4 °C i 10 minutter, og en aliquot av den klarede supernatant ble hensiktsmessig fortynnet for bestemmelse av PGE2-nivåene under anvendelse av en enzymkjedet immunobestemmelse for PGE2 ("Correlate PGE2 enzyme immunoassay kit", Assay Designs, Inc.). Syklooksygenaseaktivitet 1 fravær av testforbindelsene ble bestemt som forskjellen i PGE2-nivåer av celler utfordret med arakidonsyre mot PGE2-nivåene i celler som var narreutfordret med etanolbærer. Inhibering av PGE2-syntesen av testforbindelsene ble beregnet som en prosent av aktiviteten i nærvær av legemiddel mot aktiviteten i de positive kontroilprøvef.
Utprøvning av COX- l- aktivitet fra U937- cellemikrosomer
U937-celler ble pelletisert ved sentrifugering ved 500 x g i 5 minutter og ble vasket én gang med fosfatbufret saltvann og repelletisert. Cellene ble resuspendert i homo-geniseringsbuffer bestående av 0,1 M Tris-HCl, pH 7,4, 10 mM EDTA, 2 g/ml leupeptin, 2 g/ml soyabønnetrypsininhibitor, 2 g/ml aprotinin og 1 mM fenylmetylsulfonylfluorid. Cellesus-pensjonen ble lydbehandlet 4 ganger i 10 sekunder og ble deretter sentrifugert ved 10 000 x g i 10 minutter ved 4 °C. Supernatanten ble sentrifugert ved 100 000 x g i 1 time ved 4 °C. Den 100 000 x g mikrosomale pellet ble resuspendert i 0,1 M Tris-HCl, pH 7,4, 10 mM EDTA til ca. 7 mg protein/ml og ble lagret ved -80 °C.
Mikrosomale preparater ble tint umiddelbart før bruk, ble underkastet en kort lydbehandling og ble deretter fortynnet til en proteinkonsentrasjon på 125 g/ml i 0,1 M Tris-HCl-buffer, pH 7,4, inneholdende 10 mM EDTA, 0,5 mM fenol, 1 mM redusert glutation og 1 M hematin. Utprøvninger ble utført in duplo i et sluttvolum på 250 1. Først ble 5 1 DMSO-bærer eller legemiddel i DMSO tilsatt til 20 1 0,1 M Tris-HCl-buffer, pH 7,4, inneholdende 10 mM EDTA i brønner av en 96-dypbrønns polypropylentiterplate. 200 1 av det mikrosomale preparat ble deretter tilsatt og preinkubert i 15 minutter ved romtemperatur før tilsetning av 25 1 1 M arakidonsyre i 0,1 M Tris-HCl og 10 mM EDTA, pH 7,4. Prøvene ble inkubert i 40 minutter ved romtemperatur, og reaksjonen ble stanset ved tilsetning av 25 1 1 N HC1. Prøvene ble nøytralisert med 25 1 1 N NaOH før kvantifisering av PGE2-innhold ved radioimmunobestemmelse ("Dupont-NEN" eller "Amersham assay kits"). Syklooksygenaseaktivitet ble definert som forskjellen mellom PGE2-nivåer i prøver inkubert i nærvær av arakidonsyre og etanolbærer.
Utprøvning av aktiviteten av renset, humant COX- 2
Enzymaktiviteten ble målt under anvendelse av en kromogen utprøvning basert på oksidasjon av N,N,N',N'-tetrametyl-p-f enylendiamin (TMPD) under reduksjonen av PGG2 til PGH2 med COX-2 (Copeland et al. (1994) Proe. Nati. Acad. Sei. 91, 11202-11206).
Rekombinant, humant COX-2 ble renset fra Sf9-celler som beskrevet tidligere (Percival et al. (1994) Arch. Biochem. Biophys. 15, 111-118). Prøveblåndingen (180 1) inneholdt 100 mM natriumfosfat, pH 6,5, 2 mM genapol X-100, 1 M hematin, 1 mg/ml gelatin, 80-100 enheter renset enzym (én enhet av enzym er definert som mengden av enzym som er nødvendig for å fremkalle en 0.D.-forandring på 0,001/minutt ved 610 nm) og 4 1 av testforbindelsen i DMSO. Blandingen ble preinkubert ved romtemperatur ' (22 °C) i 15 minutter før initiering av den enzymatiske reaksjon ved tilsetning av 20 1 av en lydbehandlet løsning av 1 mM arakidonsyre (AA) og 1 mM TMPD i prøvebuffer (uten enzym eller hematin). Den enzymatiske aktivitet ble målt ved fastsettelse av starthastigheten av TMPD-oksidasjon over de første 36 sekunder av reaksjonen. En ikke-spesifikk oksida-sjonsgrad ble observert i fravær av enzym (0,007 - 0,010 O.D./min) og subtrahert før beregningen av den prosentvise inhibering. IC50-verdier ble avledet fra 4-parameters minste kvadraters, ikke-lineær regresjonsanalyse av log-dosen vs prosentvis inhiberingskurve.
Human helblodutprøvning
Begrunnelse
Humant helblod tilveiebringer et protein og cellerikt miljø egnet for studiet av biokjemisk virksomhet av anti-inf lammatoriske forbindelser slik som selektive COX-2-inhibitorer. Studier har vist at normalt, humant blod ikke inneholder COX-2-enzymet. Dette er i overensstemmelse med den observasjon at COX-2-inhibitorer ikke har noen effekt på PGE2-produksjon i normalt blod. Disse inhibitorer er aktive bare etter inkubering av humant helblod med LPS som fremkaller COX-2. Denne utprøvning kan anvendes for å evaluere den inhiberende effekt av selektive COX-2-inhibitorer på PGE2-produksjon. Likeledes inneholder blodplater i helblod en stor mengde av COX-1-enzymet. Umiddelbart etter blodlevring aktiveres blodplater via en trombinformidlet mekanisme. Denne reaksjon resulterer i produksjon av tromboksan B2 (TxB2) via aktivering av COX-1. Effekten av testforbindelsene på TxB2-nivåene etter blodlevring kan således undersøkes og anvendes som en indeks for COX-1-aktivitet. Graden av selektivitet av testforbindelsen kan derfor bestemmes ved måling av nivåene av PGE2 etter LPS-fremkallelse (COX-2) og TxB2 etter blodlevring (COX-1) i samme utprøvning.
Metode
A. COX-2 (LPS-fremkalt PGE2-produksjon)
Friskt blod ble oppsamlet i hepariniserte rør ved venepunktur både fra mannlige og kvinnelige frivillige. Personene hadde ingen tilsynelatende inflammatoriske tilstander og hadde ikke tatt noen NSAID-er i minst 7 dager før blodoppsamling. Plasma ble umiddelbart erholdt fra en 2 ml blodaliquot for anvendelse som blindprøve (basalnivåer av PGE2) . Det gjenværende blod ble inkubert med LPS (100 g/ml sluttkonsentrasjon, Sigma Chem., #L-2630 fra E. coli; fortynnet i 0,1% BSA (fosfatbufret saltvann) i 5 minutter ved romtemperatur. 500 1 aliquoter av blod ble inkubert med enten 2 1 bærer (DMSO) eller 2 1 av en testforbindelse til sluttkonsentra-
sjoner varierende fra 10 nM til 30 M i 24 timer ved 37 °C. Ved slutten av inkuberingen ble blodet sentrifugert ved 12 000 x g i 5 minutter under dannelse av plasma. En 100 1 aliquot av plasma ble blandet med 400 1 metanol for proteinutfelling. Supernatanten ble erholdt og bestemt med hensyn til PGE2 under anvendelse av et radioimmunobestemmelsessett (Amersham, RPA#530) etter omdannelse av PGE2 til dets metyloksimatderivat i henhold til fabrikantens prosedyre.
B. COX- 1 ( levringsfremkalt TxB2- produksjon)
Friskt blod ble oppsamlet i vakuumbeholdere som ikke inneholdt noen antikoagulanter. Aliquoter på 500 1 ble umiddelbart overført til silikonbehandlede mikrosentrifugerør på forhånd belagt med 2 1 av enten DMSO eller en testforbindelse til sluttkonsentrasjoner varierende fra 10 nM til 30 M. Rørene ble ristet og inkubert ved 37 °C i 1 time for å muliggjøre at blodet levret seg. Ved slutten av inkuberingen ble serum erholdt ved sentrifugering (12 000 x g i 5 min). En 100 1 aliquot av serum ble blandet med 400 1 metanol for proteinutfelling. Supernatanten'ble erholdt og bestemt med hensyn til TxB2 under anvendelse av et enzymimmunobestemmelsessett (Cayman, #519031) i henhold til fabrikantens instruksjon.
Rottepoteødemutprøvning
Protokoll
Sprague-Dawley-hannrotter (150-200 g) ble fastet over natten og ble gitt, p.o., enten bærer (1% methocel eller 5% "Tween 80") eller en testforbindelse. 1 time senere ble en linje trukket under anvendelse av en permanent markør ved nivået over ankelen i én bakpote for å definere området av poten som skulle overvåkes. Potevolumet (V0) ble målt under anvendelse av et pletysmometer (Ugo-Basile, Italia) basert på prinsippet for vannfortrengning. Dyrene ble deretter injisert subplantart med 50
1 av 1% carrageenanløsning i saltvann (FMC Corp., Maine) i poten under anvendelse av en insulinsprøyte med en nål nr. 25 (dvs. 500
g carrageenan pr. pote). 3 timer senere ble potevolumet (V3)
målt, og økningene i potevolum (V3 - V0) ble beregnet. Dyrene ble avlivet ved C02-innånding, og fravær eller nærvær av magelesjoner ble bedømt. Dataene ble sammenlignet med bærer-kontrollverdiene,
og prosentvis inhibering ble beregnet. Alle behandlingsgrupper ble kodet for å eliminere observatørfeil.
NSAID- fremkalt gastropati i rotter
Metodikk
Hovedbieffekten av konvensjonelle NSAID-er er deres evne til å fremkalle magelesjoner i mennesker. Denne virkning er antatt å være forårsaket av inhibering av COX-1 i den gastrointestinale tractus. Rotter er særlig følsomme overfor virkningen av NSAID-er. Faktisk er rottemodeller blitt vanlig anvendt i det siste for å evaluere de gastrointestinale bivirkninger av de rådende, konvensjonelle NSAID-er. I foreliggende utprøvning ble NSAID-fremkalt, gastrointestinal skade observert ved måling av fekal <51>Cr-utskillelse etter systemisk injeksjon av <51>Cr-merkede, røde blodceller. Fekal5<1>Cr-utskillelse er en veletablert og følsom teknikk for å påvise gastrointestinal integritet hos dyr og mennesker.
Metoder
Sprague-Dawley-hannrotter (150-200 g) ble administrert oralt en testforbindelse enten én gang (akutt dosering) eller b.i.d. i 5 dager (kronisk dosering). Umiddelbart etter administreringen av siste dose ble rottene injisert via en halevene med 0,5 ml <51>Cr-merkede, røde blodceller fra en donorrotte. Dyrene ble anbrakt individuelt i metabolismebur med mat og vann ad lib. Feces ble oppsamles■over en 48-timers periode, og <51>Cr fekal utskillelse ble beregnet som en prosent av total injisert dose. <sl>Cr-merkede røde blodceller ble fremstilt under anvendelse av følgende prosedyrer. 10 ml blod ble oppsamlet i hepariniserte rør via vena cava fra en donorrotte. Plasma ble fjernet ved sentrifugering og erstattet med et likt volum HBSS. De røde blodceller ble inkubert med 400 Ci av natrium-<51>kromat i 30 minutter ved 37 °C. Ved slutten av inkuberingen ble de røde blodceller vasket to ganger med 20 ml HBSS for å fjerne fritt natrium- <51>kromat. De røde blodceller ble sluttelig rekonstituert i 10 ml HBSS, og 0,5 ml av løsningen (ca. 20 Ci) ble injisert pr. rotte.
Proteintapende gastropati i ekornaper
Metodikk
Proteintapende gastropati (manifestert som tilsynekomst av sirkulerende celler og plasmaproteiner i GI-tractusen) er en signifikant og dosebegrensende, ugunstig respons på standard ikke-steroidale, antiinflammatoriske legemidler (NSAID-er). Denne kan bestemmes kvantitativt ved intravenøs administrering av <51>CrCl3-løsning. Dette isotope ion kan begjærlig bindes til celle-og serumglobiner og celleendoplasmisk retikulum. Måling av radioaktivitet som fremkommer i feces oppsamlet i 24 timer etter administrering av isotopen, tilveiebringer således en følsom og kvantitativ indeks for proteintapende gastropati.
Metoder
Grupper av hannekornaper (0,8 til 1,4 kg) ble sonde-behandlet med enten 1% methocel eller 5% "Tween 80" i H20-bærere (3 ml/kg b.i.d.) eller testforbindelser til doser på fra 1-100 mg/kg b.i.d. 1 5 dager. Intravenøst 51Cr (5 Ci/kg i 1 ml/kg fosfatbufret saltvann (PBS)) ble administrert 1 time etter den siste legemiddel/bærerdose, og feces ble oppsamlet i 24 timer i et metabolismebur og ble bestemt med hensyn til utskilt <51>Cr ved gammatelling. Venøst blod ble prøvetatt 1 time og 8 timer etter siste legemiddeldose, og plasmakonsentrasjoner av legemidlet ble målt ved RP-HPLC.
Representative, biologiske data
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er inhibitorer av syklooksygenase-2 og er derved anvendbare ved behandling av syklooksygenase-2-formidlede sykdommer som angitt ovenfor. Aktivitetene av forbindelsene overfor syklooksygenase kan ses ved de representative resultater som er vist nedenfor. I bestemmelsen ble inhibering bestemt ved måling av mengden av prostaglandin E2 (PGE2) syntetisert i nærvær av arakidonsyre, syklooksygenase-1 eller syklooksygenase-2 og en mulig inhibitor. IC50-verdiene representerer konsentrasjonen av den mulige inhibitor som er nødvendig for å vende PGE2-syntesen tilbake til 50% av den som ble erholdt sammenlignet med den ikke-inhiberte kontroll.
Resultatene fra visse av de biologiske utprøvninger kan ses i tabell II, III og IV.
Oppfinnelsen illustreres ytterligere ved de etterføl-gende eksempler i hvilke, med mindre annet er angitt: (i)alle operasjoner ble utført ved romtemperatur eller omgivende temperatur, dvs. ved en temperatur i. området 18-25 °C; (ii) fordampning av løsningsmiddel ble utført under anvendelse av en rotasjonsfordamper under redusert trykk (600-4 000 pascal: 4,5-30 mmHg) med en badtemperatur opp til 60 °C; (iii) forløpet av reaksjoner ble fulgt ved tynnsjiktskromatografi (TLC), og reaksjonstider er angitt bare av illustrative grunner; (iv) smeltepunkter er ukorrigert og "d<1> indikerer dekomponering; de angitte smeltepunkter er de som ble erholdt for materialene fremstilt som beskrevet; polymorfisme kan resultere i isolering av materialer med forskjellige smeltepunkter i enkelte fremstillinger; (v) struktur og renhet av alle sluttprodukter ble fastslått ved minst én av følgende teknikker: TLC, massespektrometri, kjernemagnetisk resonans- (NMR) spektrometri eller mikroanalytiske data; (vi) utbytter er angitt bare av illustrative grunner;
(vii) når NMR-data er angitt, er de i form av delta-
) verdier for hoveddiagnostiske proteiner, gitt i deler pr.
million (ppm) i forhold til tetrametylsilan (TMS) som indre standard, bestemt ved 300 MHz eller 400 MHz under anvendelse av det angitte løsningsmiddel; konvensjonelle forkortelser anvendt for signalformen, er: s. singlett; d. dublett; t. triplett; m. multiplett; br. bred;
etc.: i tillegg angir "Ar" et aromatisk signal;
(viii) kjemiske symboler har sine vanlige betyd-
ninger; følgende forkortelser er også blitt anvendt v (volum), w (vekt), k.p. (kokepunkt), smp. (smeltepunkt), 1 (liter), ml (milliliter), g (gram), mg (milligram), mol (mol), mmol (millimol), ekv. (ekvivalenter).
Eksempel 1
3-( 3, 4- difluorfenoksy)- 5, 5- dimetyl- 4-( 4-( metylsulfonyl) fenyl)- 5H-furan- 2- on
Trinn 1: 2- metyl- 1-( 4-( metyltio) fenyl) propan- 1- on
Til en suspensjon av aluminiumklorid (13 6 g, 1,02 mol)
i 1,0 1 kloroform avkjølt til -10 °C, ble det dråpevis tilsatt isobutyrylklorid (115 ml, 1,10 mol). Tioanisol (100 ml, 0,85 mol) ble deretter dråpevis tilsatt. Etter endt tilsetning fikk reaksjonen forløpe ved romtemperatur i 1,5 time.
Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 10 °C, og reaksjonen ble stanset ved tilsetning av 750 ml vann. Det organiske lag ble fraskilt, vasket med 2 x 500 ml vann, 2 x 500 ml mettet NaHC03-løsning, 1 x 500 ml saltvann og ble deretter tørket over Na2S04. Etter konsentrering i vakuum ble det resulterende, urene produkt krystallisert ved henstand under høyvakuum i 30 minutter under dannelse av tittelforbindelsen som et brunt, fast materiale.
Trinn 2 : 2- hydroksy- 2- metyl- l-( 4-( metyltio) fenyl) propan- 1- on
Til en løsning av 2-metyl-l-(4-(metyltio)fenyl)propan-1-on (28,5 g, 147 mmol, trinn 1), "Aliquat 336" (11,0 ml, 24 mmol) og karbontetraklorid (21 ml, 218 mmol) i 43 ml toluen ble det tilsatt natriumhydroksid (12,9 g, pellets, 322 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 15 °C i 2 timer og deretter ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 100 ml vann, 100 ml saltvann og 300 ml EtOAc. Den vandige fase ble surgjort med 1 N HCl og ekstrahert med 100 ml EtOAc. De kombinerte, organiske lag ble tørket over Na2S04 og konsentrert. Det urene produkt ble renset ved silikagelkromatografi og eluert med 15% EtOAc i heksan under dannelse av tittelforbindelsen som en tykk sirup.
Trinn 3 : 2- hydroksy- 2- metyl- l-( 4-( metylsulfonyl) fenyl) propan- 1-on
Til en kald (4 °C) løsning av 2-hydroksy-2-metyl-l-(4-(metyltio)fenyl)propan-1-on (45,0 g, 214 mmol, trinn 2) i 500 ml t-butanol og 500 ml CH2C12 ble det tilsatt en løsning av "Oxone"
(194 g, 316 mmol) i 1,4 1 vann. Den resulterende suspensjon ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 400 ml EtOAc, og lagene ble separert. Det vandige lag ble ekstrahert med 2 x 250 ml EtOAc. De kombinerte, organiske lag ble tørket over Na2S04 og konsentrert i vakuum. Det urene produkt ble oppløst i 250 ml dietyleter, 150 ml heksan ble tilsatt, og produktet ble hvirvlet i 2 timer. Produktet ble oppsamlet ved filtrering under dannelse av tittelforbindelsen som et gult, fast materiale.
Trinn 4 : 3-( 3, 4- difluorfenoksy)- 5, 5- dimetyl- 4-( 4-( metylsulf onyl) fenyl) - 5H- furan- 2-, on
En 1'øsning av 3, 4-dif luorf enoksyeddiksyre (0,51 g, 2,73 mmol), 2-hydroksy-2-metyl-l-(4-(metylsulfonyl)fenyl)propan-1-on (0,5 g, 2,1 mmol, trinn 3), CMC (1,13 g\ 2,73 mmol) og DMAP (15 mg, 0,10 mmol) i 12 ml diklormetan ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. DBU (0,63 ml, 4,2 mmol) ble deretter tilsatt, og reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 3 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen ekstrahert med etylacetat og vasket suksessivt med vann, 1 N HCl og saltvann. Det organiske lag ble tørket over MgS04, ble filtrert og løsningsmidlet fordampet under vakuum. Residuet ble triturert i en blanding av etylacetat og heksan under dannelse av tittelforbindelsen som et fast materiale. Smp.: 93-95 °C.
<1>H NMR (CD3COCD3) 1,77 (6H, s) , 3,15 (3H, s) , 6,93-6,97 (1H, m), 7,12-7,29 (2H, m), 7,92 (2H, d), 8,04 (2H, d).
Analyse, beregn, for C19H16F205S: C 57,86; H 4,09;
Funnet: C 57,77; H 4,28.
Eksempel 2
3-( 3- fluorfenoksy)- 5, S- dimetyl- 4-( 4-( metylsulfonyl) fenyl) - 5H-furan- 2- on
Ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 1, ble tittelforbindelsen fremstilt fra 3-fluorfenoksyeddiksyre. Smp. : 136-138 °C.
1H NMR (CDjCOCDj) 1,79 (6H, s) , 3,15 (3H, s) , 6,85-6,94 (3H, m), 7,31-7,86 (1H, m), 7,93 (2H, d), 8,03 (2H, d).
Eksempel 3
3-( 3, 5- difluorfenoksy)- 5, 5- dimetyl- 4-( 4-( metylsulfonyl) fenyl)- 5H-furan- 2- on
Ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 1, ble tittelforbindelsen fremstilt fra 3,5-difluorfenoksyeddiksyre. Smp.: 159-161 °C.
<*>H NMR (CD3COCD3) 1,80 (6H, s) , 3,17 (3H, s) , 6,78-6,84 (3H, m),'7,96 (2H, d), 8,06 (2H, d).
Analyse, beregn, for C19H16F205S: C 57,86; H 4,09;
Funnet: C 57,66; H 4,30.
Eksempel 4
3- fenoksy- 5, 5- dimetyl- 4-( 4-( metylsulfonyl) fenyl)- 5H- furan- 2- on
Trinn 1: 3- fenoksy- 5, 5- dimetyl- 4- ( 4- ( metyltio) fenyl) - 5H- furan- 2-on
Ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 1, trinn 4, ble tittelforbindelsen fremstilt fra fenoksyeddiksyre og 2-hydroksy-2-metyl-l-(4-(metyltio)fenyl)propan-l-on {eksempel 1, trinn 4).
<l>H NMR (CD3C0CDj) 1,79 (6H, s) , 2,51 (3H, s) , 7,03-7,10 (3H, m), 7,30-7,37 (4H, m), 7,72 (2H, d).
Trinn 2: 3- fenoksy- 5, 5- dimetyl- 4-( 4-( metylsulfonyl) fenyl)- 5H-furan- 2- on
Forbindelsen erholdt i trinn 1 (150 mg, 0,46 mmol), ble omrørt i 5 ml diklormetan med 3-klorperoksybenzosyre (250 mg, 1,38 mmol) i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat, ble vasket med mettet natriumbikarbonat, saltvann, ble tørket over MgS04, ble filtrert, og løsningsmidlet ble fordampet under vakuum. Residuet ble triturert i EtjO under dannelse av tittelforbindelsen. Smp.: 135-136 °C.
<l>H NMR (CD3COCD3) 1,78 (6H, s) , 3,14 (3H, s) , 7,05-7,08 (3H, m), 7,28-7,30 (2H, m), 7,92 (2H, d) , 8,01 (2H, d).
Analyse, beregn, for C19H1BOsS: C 63,67; H 5,06;
S 8,95;
Funnet: C 64,02; H 5,10;
S 8,84.
Eksempel 5
3-( 2, 4- difluorfenoksy)- 5, 5- dimetyl- 4-( 4-( metylsulfonyl) fenyl)- 5H-furan- 2- on
Trinn 1: 2- bromeddiksyre- 2- metyl- l-( 4-( metylsulfonyl) fenyl)
propan- 1- on- ester
Til 'en 0 °C løsning av 2-hydroksy-2-metyl-l- (4-(met-y-lsulfonyl)fenyl)propan-1-on (4,0 g, 16,5 mmol, eksempel 1, trinn 3) i 100 ml diklormetan ble det tilsatt pyridin (23,5 ml, 291 mmol) og bromacetylbromid (24,9 ml, 285,3 mmol) porsjonsvis i løpet av 2 timer. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt i ytterligere l time. Blandingen ble fortynnet med diklormetan, vasket med 1 N HCl, saltvann, ble filtrert gjennom bomull, og løsningsmidlet ble fordampet under vakuum. Rensing ved silikagelkromatografi (40% EtOAc/Hex) ga 3,50 g av tittelforbindelsen.
<*>H NMR (CDjCOCDj) 1,75 (6H, s) , 3,20 (3H, s) , 4,00
(2H, s) , 8,05 (2H, m) , 8,25 (2H, m) .
Trinn 2: 2 -( 2, 4- difluorfenoksy) eddiksyre- 2- metyl- 1-( 4- metylsulfonyl) fenyl) propan- l- on- 2- yl- ester En 60% dispersjon av natriumhydrid (66 mg, 1,66 mmol) ble skyllet med heksan, ble suspendert i 7 ml DMF og avkjølt til 0 °C. Til denne suspensjon ble det tilsatt 2,4-difluorfenol (170
1, 1,79 mmol). Etter 5 minutter ved 0 °C ble 2-bromeddiksyre-2-metyl-1-(4-(metylsulfonyl)fenyl)propan-1-on-ester (trinn 1) (233 mg, 1,79 mmol) tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 30
minutter. Diklormetan ble tilsatt, og blandingen ble vasket med 1 N HC1, og det organiske løsningsmiddel ble fordampet under vakuum. Residuet ble oppløst i 25% EtOAc/Et20 og vasket med 1 N NaOH, 2 x med vann, saltvann og tørket over MgS04. Etter filtrering og fordampning av løsningsmidlet under vakuum ble 470 mg av tittelforbindelsen erholdt.
<1>H NMR (CD3COCD3) 1,75 (6H, s) , 3,20 (3H, s) , 4,80
(2H, s), 6,60 (1H, m), 6,75 (1H, m), 7,00 (1H, m), 8,05 (2H, m), 8,20 (2H, m).
Trinn 3 : 3-( 2, 4- difluorfenoksy)- 5, 5- dimetyl- 4-( 4-( metylsulfonyl) fenyl)- 5H- furan- 2- on
Til en løsning av 2-(2,4-difluorfenoksy)eddiksyre-2-metyl-1-(4-(metylsulfonyl)fenyl)propan-l-on-2-yl-ester (trinn 2)
(470 mg, 1,14 mmol) i 7 ml acetonitril ble det tilsatt DBU (187
1, 1,25 mmol), og den resulterende løsning ble oppvarmet til
50 °C i 20 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble diklormetan tilsatt, og blandingen ble vasket med 1 N HC1, saltvann, ble filtrert over bomull, og løsningsmidlet ble fordampet under vakuum. Rensing ved silikagelkromatografi etterfulgt av en hvirvling i EtOAc/Et20 ga 122 mg av tittelforbindelsen.
'H NMR (CD3COCD3) 1,70 (6H, s) , 3,15 (3H, s) , 6,90
(1H, m), 7,10 (1H, m), 7,30 (1H, m), 7,85 (2H, m), 8,00 (2H, m).
Eksempel 6
3-( 4- klorfenoksy)- 5, 5- dimetyl- 4-( 4-( metylsulfonyl) fenyl)- 5H-furan- 2- on
Ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 1, ble tittelforbindelsen fremstilt fra 4-klorfenoksyeddiksyre. Smp.: 113-114 °C.
<X>H NMR (CD3COCD3) 1,77 (6H, s) , 3,15 (3H, s) , 7,11
(2H, d) , 7,31 (2H, d) , 7,91 (2H, d) , 8,04 (2H, d) .
Eksempel 7
3-( 3, 4- diklorfenoksy)- 5, 5- dimetyl- 4-( 4-( metylsulfonyl) fenyl)- 5H-furan- 2- on
Ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 1, ble tittelforbindelsen fremstilt fra 3,4-diklorfenoksyeddiksyre. Smp.: 144-145 °C.
'H NMR (CD3COCD3) 1,78 (6H, s) , 3,15 (3H, s) , 7,12-7,15 (1H, m), 7,35-7,36 <1H, s), 7,49 (1H, d), 7,92 (2H, d), 8,04 (2H, d) .
Eksempel 8
3-( 4- fluorfenoksy)- 5, 5- dimetyl- 4-( 4-( metylsulfonyl) fenyl)- 5H-furan- 2- on
Ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 1, ble tittelforbindelsen fremstilt fra 4-fluorfenoksyeddiksyre.
<X>H NMR (CDjCOCDj) 1,76 (6H, s) , 3,14 (3H, s) , 7,02-7,13 (4H, m), 7,91 (2H, d), 8,01 (2H, d).
Eksempel 9
3-( 4- fluorfenyltio)- 5, 5- dimetyl- 4-( 4-( metylsulfonyl) fenyl)- 5H-furan- 2- on
Ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 1, ble tittelforbindelsen fremstilt fra 4-fluorfenyltioeddiksyre.
<1>H NMR (CDC13) 1,55 (6H, s) , 3,08 (3H, s) , 6,85 (2H, m) , 7,26 (2H, m) , 7,35 (2H, d) , 7,94 (2H, d) .
Eksempel 10
3-( 3, 5- difluorfenyltio)- 5, 5- dimetyl- 4-( 4-( metylsulfonyl) fenyl)-5H- furan- 2- on
Til en blanding av 1,0 g 3,5-difluortiofenol og 1,2 g metylbromacetat i 20 ml metanol ble det' tilsatt 2 ml av en løsning av NaOH (0,69 ml av 10 N i 3 ml vann), blandingen ble omrørt i 1 time, hvorpå 2 ml 10 N NaOH ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i ytterligere 1 time. Løsningsmidlet ble fordampet under vakuum, residuet ble tatt opp i vann og vasket med Et20, ble deretter surgjort med 1 N HCl og ekstrahert med eter. Eterekstrakten ble vasket med vann, tørket over MgS04, ble filtrert, og løsningsmidlet ble fordampet under vakuum under dannelse av 850 mg 3,5-difluorfenyltioeddiksyre. Denne syre ble omsatt som i trinn 1 under dannelse av tittelforbindelsen.
<L>H NMR (CDC13) 1,60 (6H, s) , 3,10 (3H, s) , 6,60-6,80 (3H, m) , 7,45 (2H, d) , 8,00 (2H, d) .
Eksempel 11
3- fenyltio- 5, 5- dimetyl- 4-( 4-( metylsulfonyl) fenyl)- 5H- furan- 2- on
Ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 1, ble tittelforbindelsen fremstilt fra fenyltioeddiksyre. Smp.: 98-114 °C.
<1>H NMR (CD3COCD3) 1,61 (6H, s) , 3,16 (3H, s) , 7,21-7,30 (5H, m), 7,61 (2H, d), 7,96 (2H, d).
Analyse, beregn, for C19H1804S2: C 60,94; H 4,84;
S 17,12;
Funnet: C 61,01; H 4,90;
S 16,94.
Eksempel 12
3-( N- fenylamino)- 5, 5- dimetyl- 4-( 4-( metylsulfonyl) fenyl)- 5H- furan-2- on
Trinn 1: 2- fenylaminoeddiksyre- 2- metyl- 1-( 4-( metylsulfonyl)
fenyl) propan- 1- on- ester
Ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 13, trinn 1, men ved anvendelse av anilin, ble tittelforbindelsen erholdt.
<L>H NMR (CD3COCD3) 1,70 (6H, s) , 3,15 (3H, s) , 3,95
(2H, br s), 5,15 (1H, br s), 6,40 (2H, m), 6,55 (1H, m), 7,00 (2H, m) , 8,00 (2H, m) , 8,25 (2H, m) .
Trinn 2 : 3- N- fenylamino- 5, 5- dimetyl- 4-( 4-( metylsulfonyl) fenyl)-5H- furan- 2- on
Ved å følge prosedyren beskrevet i eksempél 13, trinn 2, men ved anvendelse av 2-fenylaminoeddiksyre-2-metyl-1-(4-(metylsulfonyl)fenyl)propan-l-on-ester, ble tittelforbindelsen erholdt.
'H NMR (CD3COCD3) 1,65 (6H, s) , 3,05 (3H, s) , 6,70
(3H, m), 6,95 (2H, m), 7,25 (1H, br s), 7,50 (2H, m), 7,75 (2H, m) .
Eksempel 15
3-( N- metyl- N- fenylamino)- 5, 5- dimetyl- 4-( 4-( metylsulfonyl) fenyl) - 5H- furan- 2- on
Trinn 1: 2-( N- fenyl- N- metylamino) eddiksyre- 2- metyl- l-( 4-( metylsulfonyl) fenyl) propan- 1- on- ester
Til en løsning av 2-bromeddiksyre-2-metyl-l-(4-(met-y-lsulfonyl)fenyl)propan-l-on-ester (eksempel 5, trinn 1) (1,0 g, 2,75 mmol) i 2,5 ml toluen ble det tilsatt N-metylanilin (3,0 ml, 27,5 mmol), og den resulterende løsning ble oppvarmet ved 115 °C
i 16 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen vasket med saltvann og filtrert gjennom bomull. Rensing ved silikagelkromatografi ga 850 mg av tittelforbindelsen.
Trinn 2 : 3- ( N- metyl- N- fenylamino)- 5, 5- dimetyl- 4-( 4-( metylsulfonyl) fenyl)- 5H- furan- 2- on
Til'en løsning av 2-(N-fenyl-N-metylamino)eddiksyre-2-metyl-1-(4-(metylsulfonyl)fenyl)propan-l-on-ester (700 mg, 1,80 mmol) i 3 ml acetonitril ble det tilsatt DBU (2,7 ml, 18,0 mmol), og den resulterende løsning ble oppvarmet til 60 °C i 1 time. Etter avkjøling til romtemperatur ble diklormetan tilsatt, og blandingen ble vasket med 1 N HCl, saltvann, ble filtrert gjennom bomull, og løsningsmidlet ble fordampet under vakuum. Rensing ved silikagelkromatografi etterfulgt av hvirvling i EtOAc/Hex ga 266 mg av tittelforbindelsen.
<1>H NMR (CD3COCD3) 1,70 (6H, s) , 3,05 (3H, s) , 3,15
(3H, s) , 6,70 (1H, m) , 6,80 (2H, m), 7,10 (2H, m) , 7,65 (2H, m), 7,90 (2H, m) .
Eksempel 14
3- sykloheksyloksy- 5, 5- dimetyl- 4-( 4-( metylsulfonyl) fenyl)- 5H-furan- 2- on
Trinn 1: 2- brom- 2- metyl- l-( 4-( metylsulfonyl) fenyl) propan- 1- on
Til en løsning av 2-metyl-1-(4-(metyltio)fenyl)propan-1-on (eksempel 1, trinn 1) (417,94 g) i 1,2 1 etylacetat og 1,7 1 sykloheksan ble det tilsatt 110 ml brom porsjonsvis. Etter omrøring i 10 minutter ble blandingen vasket med vann, mettet natriumbikarbonat og saltvann. Til denne blanding ble det deretter tilsatt 6,7 g natriumwolframat, 25 g "Aliquat 336" og 200 ml vann. Blandingen ble deretter oppvarmet til 50 °C, og hydrogenperoksid (30%, 600 ml) ble langsomt tilsatt. Etylacetat og vann ble deretter tilsatt til blandingen, og det organiske lag ble fraskilt, vasket med vann, tørket over natriumsulfat, ble filtrert, og tittelforbindelsen ble krystallisert og oppsamlet ved filtrering.
Trinn 2: 2 - sykloheksyloksyeddiksyre- 2 - metyl - 1 - ( 4 -
( metylsulf onyl) f eny1) propan- 1- on- ester
En løsning av 2-sykloheksyloksyeddiksyre (1,74 g,
11 mmol), 2-brom-2-metyl-1-(4-(metylsulfonyl)feny1)propan-1-on (3,05 g, 10 mmol) og diisopropyletylamin (2,20 g, 17 mmol) i 30 ml etanol ble kokt under tilbakeløpskjøling i 15 timer. Løsningsmidlet ble fordampet, og residuet ble oppløst i vann og ekstrahert med EtOAc, ble vasket med 5% HCl, mettet natriumbikarbonat, saltvann og tørket over MgS04, ble filtrert, og løsningsmidlet ble fordampet under vakuum. Rensing ved silikagelkromatograf i ga 3,0 g av tittelforbindelsen.
Trinn 3: 3- sykloheksyloksy- 5, 5- dimetyl- 4- ( 4- ( metylsulfonyl)
fenyl)- 5H- furan- 2- on
En løsning av esteren fra foregående trinn (492 mg, 1,29 mmol) og 1 ml DBU i 5 ml acetonitril ble oppvarmet til tilbakeløpskokning i 15 timer. Til den avkjølte løsning ble det tilsatt 5% HCl, og blandingen ble ekstrahert med EtOAc, ble vasket med en mettet løsning av ammoniumklorid og tørket over MgS04, ble filtrert, og løsningsmidlet ble fordampet under vakuum. Rensing ved silikagelkromatografi ga tittelforbindelsen. Smp.: 143-144 °C.
<X>H NMR (CDjCOCDj) 1,20-1,35 (3H, m) , 1,40-1,50 (3H,
m) , 1,66 (6H, s) , 1,60-1,70 <2H, m) , 1,85-1,95 (2H, m), 3,20 (3H, s), 4,85 (1H, m), 8,00-8,10 (4H, m).
Analyse, beregn, for C19H24OsS: C 62,62; H 6,64;
Funnet: C 62,28; H 6,57.
Eksempel 15
3- fenyltio- 4-( 4-( metylsulfonyl) fenyl)- 5H- furan- 2- on
Ved 0 °C ble 335 1 trietylamin tilsatt til en løsning av 161 mg tiofenoksyeddiksyre og 2-brom-l-(4-(metylsulfonyl)fenyl)etanon (272 mg, WO 9500501, eksempel 9, trinn 1) i 5 ml acetonitril, og blandingen ble omrørt ved 0 °C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til -20 °C, og 265 1 DBU ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 30 minutter ved -20 °C, og reaksjonen ble stanset ved tilsetning av 1 N HCl. Produktet ble ekstrahert med EtOAc, tørket over natriumsulfat og ble delvis renset ved silikagelkromatografi. Det urene produkt ble omkrystallisert fra EtOAc/heksan under dannelse av tittelforbindelsen som et fast materiale.
<L>H NMR (CDClj) 3,10 (3H, s) , 5,25 (2H, s) , 7,24-7,38 (5H, m) , 7,93 (2H, d) , 8,03 (2H, d) .
Analyse, beregn, for C17H1404S2: C 58,94; H 4,07;
Funnet: C 58,88; H 4,18.
Eksempel 16
3- benzyl- 5, 5- dimetyl- 4-( 4-( metylsulfonyl) fenyl)- 5H- furan- 2- on
Trinn 1: 3- fenylpropansyre- 2- metyl- l-( 4-( metyltio) fenyl) propan-l- on- 2- yl- ester
Til en -30 °C løsning av 2-hydroksy-2-metyl-l-(4-(metyltio)fenyl)propan-1-on (1,05 g, eksempel 1, trinn 2) i 20 ml diklormetan ble det tilsatt 1,68 g 3-fenylpropionylklorid i 10 ml diklormetan etterfulgt av 791 mg pyridin, og blandingen fikk oppvarmes langsomt til 25 °C og ble omrørt i 12 timer. Etylacetat ble tilsatt til blandingen, og denne ble vasket med 1 N HCl, saltvann, ble tørket over magnesiumsulfat, ble filtrert, og løsningsmidlet ble fordampet under vakuum. Rensing ved silikagelkromatografi ga 1,36 g av tittelforbindelsen.
'H NMR (CD3COCD3) 1,65 (6H, s) , 2,50 (3H, s) , 2,55-2,65 (2H, t) , 2,75-2,85 (2H, t), 7,10-7,40 (7H, m) , 7,90-8,00 (2H, d) .
Trinn 2: 3- benzyl- 5, 5- dimetyl- 4-( 4-( metyltio) fenyl)-5H-furan-2-on
Til en 0 °C løsning av esteren fra foregående trinn (1,14 g) i 10 ml DMF og 2 ml THF ble det tilsatt natriumhydrid (120 mg av 80% dispersjon), og blandingen ble omrørt i 2 timer ved 25 °C. Den ble deretter helt over i iskald 1 N HCl og ekstrahert med etylacetat, det organiske lag ble vasket med vann, saltvann, ble tørket over MgS04, og løsningsmidlet ble fordampet under vakuum. Residuet ble renset ved silikagelkromatografi under dannelse av 596 mg av tittelforbindelsen.
<X>H NMR (CDjCOCDj) 1,50 (6H, s) , 2,55 (3H, s) , 3,50
(2H, s), 7,05-7,30 (7H, m), 7,35-7,40 (2H, d).
Trinn 3 : 3- benzyl- 5, 5- dimetyl- 4-( 4-( metylsulfonyl) fenyl)-5H-furan- 2- on
Til en 0 °C løsning av laktonet fra foregående trinn (596 mg) i 10 ml diklormetan og 5 ml metanol ble det porsjonsvis tilsatt 2 x 590 mg MMPP, og blandingen fikk langsomt oppvarmes til 25 °C. Etter 2 timer ved 25 °C ble blandingen fordelt mellom diklormetan og vann, det organiske lag ble vasket med saltvann, ble tørket over MgS04, ble filtrert, og løsningsmidlet ble fordampet under vakuum. Residuet ble hvirvlet i eter under dannelse av 530 mg av tittelforbindelsen.
Analyse, beregn, for C20H20O4S: C 67,40; H 5,65;
Funnet: C 67,28; H 5,78.
Eksempel 17
3-( 3, 4- difluorfenylhydroksymetyl)- 5, 5- dimetyl- 4-( 4-( metylsulfonyl) fenyl)- 5H- furan- 2- on
Under anvendelse av en prosedyre lik trinn 1, 2 og 3 i eksempel 19, men ved anvendelse av 3,4-difluorbenzaldehyd som en elektrofil, ble tittelforbindelsen erholdt.
<l>H NMR (CDjCOCDj) 1,45 (6H, s) , 3,15 (3H, s) , 5,00
(1H, bs), 5,50 (1H, bs), 6,45-6,55 (2H, d), 7,00-7,30 (3H, m), 7,95-8,05 (2H, d).
Eksempel 18
3-( 3, 4- difluorbenzoyl)- 5, 5- dimetyl- 4-( 4-( metylsulfonyl) fenyl) -5H-furan- 2- on
Under anvendelse av en prosedyre lik trinn 4 i eksempel 19 og ved anvendelse av forbindelsen erholdt i eksempel 17, ble tittelforbindelsen erholdt.
XH NMR (CD3COCDj) 1,75 (6H, s) , 3,10 (3H, s) , 7,35-7,45 (1H, m), 7,67-7,75 (2H, d), 7,75-7,90 (2H, m), 7,95-8,05 (2H, d) .
Eksempel 19
3- benzoyl- 5, 5- dimetyl- 4-( 4-( metylsulfonyl) fenyl)- 5H- furan- 2- on
Trinn 1: Eddiksyre- 2- metyl- l-( 4- metylt iofenyl) propan- 1- on- 2- yl-ester
Til en 0 °C løsning av 2-hydroksy-2-metyl-l-(4-(met-y-ltio) fenyl)propan-l-on (150 g, eksempel 1, trinn 2), 217 g DBU og 7 g DMAP i 850 ml diklormetan ble det dråpevis tilsatt 112,2 g acetylklorid, og blandingen ble omrørt i 6 timer ved 25 °C. Ytterligere 32,5 g DBU ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i ytterligere 16 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over i 800 ml 2 N HCl, og det organiske lag ble fraskilt, ble vasket med en mettet løsning av NaHC03, ble tørket over MgS04, ble filtrert, og løsningsmidlet ble fordampet under vakuum. Residuet ble hvirvlet i Et20 og deretter 25% etylacetat i heksan, og ble deretter filtrert og tørket under dannelse av 74 g av tittelforbindelsen.
'H NMR (CDjCOCDj) 1,60 (6H, s) , 1,90 (3H, s) , 2,55
(3H, S) , 7,30 (2H, d) , 8,00 (2H, d) .
Trinn 2 : 5, S- dimetyl- 4-( 4-( metyltio) fenyl)- 5H- furan- 2- on
Til en 0-5 °C løsning av esteren fra foregående trinn (74 g) i 1,2 1 DMF ble det tilsatt NaH (9 g, 80% dispersjon) porsjonsvis, og blandingen ble omrørt i 3 timer. Mettet, vandig NH4C1 ble langsomt tilsatt. Blandingen ble deretter fordelt mellom etylacetat og vann, det organiske lag ble vasket med vann, ble tørket med Na2S04, ble filtrert, og løsningsmidlet ble fordampet under vakuum. Residuet ble hvirvlet i 30% etylacetat /heksan under dannelse av 38 g av tittelforbindelsen.
<1>H NMR (CD3COCD3) 1,70 (6H, s) , 2,55 (3H, s) , 6,40
(1H, s) , 7,40 (2H, d) , 7,70 (2H, d) .
Trinn 3 : 5, 5- dimetyl- 4-( 4- metylsulfonyl) fenyl)- 3-( fenylhydroksymetyl)- 5H- furan- 2- on
Til en -78 °C løsning av laktonet (702 mg) erholdt i foregående trinn i THF, ble det tilsatt 0,67 M LDA (9,25 ml), og blandingen ble omsatt i 5 minutter. 913 mg benzoylklorid ble deretter tilsatt ved -78 °C, og etter 15 minutter ble blandingen helt over i isaktig 1 N HCl. Det organiske materiale ble ekstrahert med etylacetat, ble vasket med saltvann, tørket med MgS04 og filtrert, og løsningsmidlet ble fordampet under vakuum. Residuet ble oppløst i 10 ml diklormetan og 10 ml metanol, og løsningen ble avkjølt til 0 °C. 4,9 g MMPP ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet og omrørt ved 25 °C i 2 timer. Blandingen ble helt over i isvann, og det organiske lag ble tørket over MgS04, ble filtrert, og løsningsmidlet ble fordampet under vakuum.'Residuet ble renset ved silikagelkromatografi under dannelse av 190 mg av forbindelsen som ble oppløst i 2 ml metanol og 1 ml THF, ble avkjølt til 0 °C, og en katalytisk mengde av NaOH ble tilsatt. Blandingen ble helt over i isvann og ekstrahert med etylacetat, det organiske lag ble vasket med saltvann, ble tørket over MgS04, ble filtrert, og løsningsmidlet ble fordampet under vakuum.
Trinn 4 : 3- benzoyl- 5, 5- dimetyl- 4-( 4-( metylsulfonyl) fenyl)- 5H-furan- 2- on
Residuet ble oppløst i 3 ml aceton, og Jones reagens (3 M, 150 1) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 1 time og ble deretter helt over i isvann og ekstrahert med etylacetat, det organiske lag ble vasket med saltvann, tørket over MgS04, ble filtrert, og løsningsmidlet ble fordampet under vakuum. Residuet ble hvirvlet i eter under dannelse av 123 mg av tittelforbindelsen.
Analyse, beregn, for C20H18O5S: C 64,85; H 4,84;
Funnet: C 64,63; H 5,23.
Eksempel 20
4-( 4-( metylsulfonyl) fenyl)- 3- fenoksy- l- oksaspiro[ 4. 4] non- 3- en- 2-on
Under anvendelse av en prosedyre lik den som ble anvendt i eksempel 1, men ved anvendelse av (1-hydroksysyklopen-tyl) -(4-(metylsulfonyl)fenyl)metanon fra eksempel 21, trinn 3, og fenoksyeddiksyre, ble tittelforbindelsen erholdt.
<*>H NMR (CDC13) 1,80-2,30 (8H, m) , 3,04 (3H, s) , 6,95-7,35 (5H, m) , 7,75 (2H, d) , 7,95 (2H, d) .
Eksempel 21
4-( 4-( metylsulfonyl) fenyl)- 3- fenyltio- l- oksaspiro[ 4. 4] non- 3- en- 2-on
Trinn 1: Syklopentyl-( 4-( metyltio) fenyl) metanon
Til en suspensjon av vannfritt aluminiumklorid (9,3 g, 69.6 mmol) i 58 ml CHC13 ved 0 °C ble det dråpevis tilsatt syklopentankarbonylklorid (10,0 g, 75,4 mmol) etterfulgt av tioanisol (7,21 g, 58,0 mmol). Isbadet ble fjernet, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. 200 ml vann ble tilsatt under avkjøling, og lagene ble separert, og det vandige lag ble ekstrahert med 3 x 50 ml CHClj. De kombinerte, vandige lag ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert. Residuet ble kromatografert på silikagel (4% EtOAc/heksan) under dannelse av 11,9 g av tittelketonet (93%).
<l>H NMR (CDjCOCDj) 7,94 (d, 2H) , 7,36 (d, 2H) , 3,79 (q, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,00-1,71 (m, 4H), 1,70-1,50 (m, 4H).
Trinn 2: ( 1- hydroksysyklopentyl)-( 4-( metyltio) fenyl) metanon
Til en løsning av ketonet fra trinn 1 (7,2 g,
32.7 mmol) i 4,7 ml CC14 og 9,6 ml toluen ble det tilsatt "Aliquat 336" (2,11 g, 5,20 mmol) og pulverformet NaOH (2,88 g, 71,9 mmol), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Til den brune blanding ble det tilsatt 100 ml 5% vandig HCl, og blandingen ble ekstrahert med 4 x 100 ml EtOAc. De kombinerte, organiske lag ble vasket med saltvann, ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert. Kromatografi over silikagel (20%
EtOAc/heksan) ga 5,4 g av tittelforbindelsen som et hvitt, voksaktig, fast materiale (70%).
<1>H NMR (CD3COCD3) 8,11 (d, 2H) , 7,31 (d, 2H) , 4,63 (s, 1H, forsvinner ved D20-vask) , 2,56 (s, 3H) , 2,24 (m, 2H) , 1,89
(m, 4H), 1,71 (m, 2H).
Trinn 3 : ( 1- hydroksysyklopentyl)-( 4-( metylsulfonyl) fenyl) metanon
56 g av sulfidet erholdt i trinn 2, ble oppløst i
800 ml diklormetan og 200 ml metanol og ble behandlet med 139 g MMPP og omrørt i 3 timer. Det organiske lag ble fortynnet med diklormetan, ble vasket med vann og saltvann, ble tørket over MgS04, ble filtrert, og løsningsmidlet ble fordampet under dannelse av tittelforbindelsen.
Trinn 4 : 4-( 4-( metylsulfonyl) fenyl)- 3- fenyltio- l- oksaspiro [ 4. 4] non- 3- en- 2- on
Hydroksyketonet fra foregående trinn ble omsatt med fenyltioeddiksyre som i prosedyren i eksempel 1, trinn 4, under dannelse av tittelforbindelsen.
<1>H NMR (CDCI3) 1,70-2,05 (8H, m) , 3,06 (3H, s) , 7,10-7,25 (5H, m), 7,35 (2H, d), 7,90 (2H, d).
Eksempel 22
4-( 2- okso- 3- fenyltio- l- oksaspiro[ 4. 4] non- 3- en- 4- yl) benzensul-fonamid
Til en løsning av 1-(hydroksysyklopentyl)-(4-metyl-tiof enyl) metanon (52 g, eksempel 21, trinn 2) i 400 ml CH2C12 og 200 ml metanol ved 0 °C ble porsjonsvis tilsatt 61 g MMPP. Etter omrøring i 3 timer ble reaksjonsblandingen vasket med vann, tørket over Na2S04, ble filtrert og fordampet til tørrhet under dannelse av sulfoksidmellomproduktet som (7,56 g) ble oppløst i 100,0 ml TFAA og kokt under tilbakeløpskjøling i 3 timer. Blandingen ble avkjølt til 0 °C, og 24 ml 10 N NaOH ble dråpevis tilsatt under nitrogen. Etter kraftig omrøring i 0,5 time ble 100 ml eddiksyre og 20 ml vann tilsatt. Blandingen ble avkjølt til 0 °C, og klorgass ble boblet i 20 minutter. Overskuddet av klor ble fjernet under vakuum, og blandingen ble helt over i isvann og ekstrahert i etylacetat. Ekstraktene ble vasket med vann, mettet NaHC03 og saltvann. Det organiske lag ble avkjølt til 0 °C, og 10 ml t-butylamin ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og nøytralisert med 6 N HCl, ble vasket med saltvann, tørket over MgS04, ble filtrert, og løsningsmidlet ble fordampet under vakuum. Residuet ble hvirvlet i eter. Dette hydroksyketon (325 mg) ble deretter omsatt som i eksempel 1, trinn 4, under anvendelse av 200 mg fenyltioeddiksyre, under dannelse av 300 mg av et mellomprodukt som ble omrørt i 2 ml diklormetan og 8 ml trifluoreddiksyre i 18 timer. Løsningsmidlene ble deretter fordampet under vakuum, og residuet ble omkrystallisert fra etanol under dannelse av tittelforbindelsen.
'H NMR (CD3COCD3) 1,65-2,20 (8H, m) , 6,68 (2H, br s) , 7,25 (5H, m) , 7,55 (2H, d) , 7,95 (2H, d) .
Eksempel 23
3-( 4- fluorbenzyl)- 5, 5- dimetyl- 4-( 4-( metylsulfonyl) fenyl)- 5H-furan- 2- on
Under anvendelse av en prosedyre lik den i eksempel 16, men ved anvendelse av 3-(4-fluorfenyl)propionylklorid, ble tittelforbindelsen erholdt.
<X>H NMR (CD3COCD3) 1,50 (6H, s) , 3,15 (3H, s) , 4,45
(2H, s) , 7,05-7,15 (2H, m), 7,50-7,60 (2H, d) , 7,85-7,95 (2H, m), 7,95-8,05 (2H, d).
Eksempel 24
3-( 3, 4- difluorfenoksy)- 5- metoksy- 5- metyl- 4-( 4-( metylsulfonyl) - fenyl)- 5H- furan- 2- on
Trinn 1: 2- brom- l-( 4-( metylsulfonyl) fenyl) propan- l- on
Ved å følge en prosedyre lik den som ble anvendt i eksempel 1, trinn 1, men ved anvendelse av propionylklorid, ble 1-(4-(metylsulfonyl)fenyl)propan-l-on erholdt. En løsning av denne forbindelse (163,4 g) i 2,2 1 kloroform ble deretter avkjølt til 0 °C og behandlet med brom (40 ml i 200 ml CHC13) og 10 ml konsentrert HBr. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann, mettet natriumbikarbonat og saltvann, ble tørket over natriumsulfat, ble filtrert, og løsningsmidlet ble fordampet under vakuum. Residuet ble hvirvlet i etylacetat:heksan 1:1 under dannelse av 191 g av tittelforbindelsen.
Trinn 2 : 5- hydroksy- 5- metyl- 4-( 4-( metylsulfonyl) fenyl)- 3-fenyltio- 5H- furan- 2- on
Til en blanding av 2-brom-1-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-propan-l-on (6,0 g, 20,6 mmol) og tiofenoksyeddiksyre (3,8 g, 22,6 mmol) i 60 ml acetonitril ble tilsatt trietylamin (4,0 ml, 28,8 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. T.L.C. viste ikke noe gjenværende bromketon, og 4,0 ml DBU ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, hvorpå luft ble boblet gjennom blandingen i ytterligere 1 time. Etter fortynning med vann ble blandingen ekstrahert med EtOAc. EtOAc-ekstrakten ble vasket med 1 N vandig HCl, saltvann, ble tørket over MgS04, filtrert, og løsningsmidlet ble fordampet under vakuum. Residuet ble hvirvlet i Et20 under dannelse av 6,0 g av tittelforbindelsen som et blekt gult pulver.
<X>H NMR (CD3COCD3) 1,68 (3H, s) , 3,16 (3H, s) , 6,86
(1H, s) , 7,35 (5H, m) , 7,78 (2H, d) , 7,98 (2H, d) .
Trinn 3 : 5- metoksy- 5- metyl- 4-( 4-( metylsulfonyl) fenyl)- 3-fenyltio- 5H- furan- 2- on
Alkoholen (2,5 g, 6,6 mmol) fra foregående trinn ble oppløst i 100 ml metanol, 20 ml THF og 5 ml konsentrert HCl og ble oppvarmet til 70 °C i 24 timer. Etter avkjøling til 0 °C ble det dannede bunnfall filtrert, ble vasket med metanol og tørket under vakuum under dannelse av 2,0 g av tittelforbindelsen som et gult, fast materiale.
'H NMR (CD3COCD3) 1,65 (3H, s) , 3,15 (3H, s) , 3,40
(3H, s), 7,18-7,40 (5H, m), 7,88 (2H, d), 7,98 (2H, d).
Trinn 4 : 3-( 3, 4- difluorfenoksy)- 5- metoksy- 5- metyl- 4-( 4-( metylsulfonyl) fenyl)- 5H- furan- 2- on
Til en løsning av forbindelsen erholdt i foregående trinn (2,0 g, 5,1 mmol) i 100 ml diklormetan ved romtemperatur ble det tilsatt mCPBA (4,0 g, Aldrich 57-86%, ~ 16 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer, og ytterligere 2,0 g mCPBA ble tilsatt. Etter omrøring i ytterligere 1 time ble blandingen vasket med 1 N NaOH, saltvann, ble tørket og konsentrert under vakuum under dannelse av et disulfon som 2,0 g av et hvitt skum. Til en løsning av 3,4-difluorfenol (2,0 g, 14,9 mmol) i DMF ble det tilsatt 10 N NaOH (1 ml, 10 mmol). Etter 30 minutter ble en løsning av det ovenfor angitte disulfon (2,0 g, 4,7 mmol) i DMF tilsatt. Blandingen ble oppvarmet til 80-85 °C i 1,5 time. Etter avkjøling ble blandingen fortynnet med vann, ekstrahert med EtOAc, de organiske ekstrakter ble vasket med 1 N NaOH, 1 N HCl, saltvann, ble tørket over MgS04, ble filtrert, og løsningsmidlet ble fordampet under vakuum. Rensing ved silikagelkromatografi ga tittelforbindelsen som 600 mg av et hvitt, fast materiale.
LH NMR (CD3COCD3) 1,86 (3H, s) , 3,16 (3H, s) , 3,40
(3H, s), 6,95-7,40 (3H, m), 8,08 (2H, d), 8,16 (2H, d).
Eksempel 25
3-( 5- klor- 2- pyridyloksy)- 5, 5- dimetyl- 4-( 4-( metylsulfonyl) fenyl)-5H- furan- 2- on: Til en blanding av 2-kloreddiksyre-2-metyl-l-(4-(metylsulfonyl)fenyl)propan-l-on-ester • (1,0 g, 3,13 mmol, fremstilt lik forbindelsen ifølge eksempel 5, trinn 1) og 5-klor-2- pyridinol (0,41 g, 3,16 mmol) i 20 ml CH3CN ble tilsatt DBU (1,5 ml, 10,0 mmol) ved romtemperatur. Blandingen ble omrørt i 1 time, ble deretter oppvarmet til 65-70 °C i 3 timer. De flyktige løsningsmidler ble fjernet i vakuum. Residuet ble kromatografert over silikagel og eluert med heksan:EtOAc (1:1) under dannelse av et fargeløst, oljeaktig residuum som ble hvirvlet i Et20 under dannelse av tittelforbindelsen som 23 0 mg av et hvitt pulver.
<*>H NMR (CD3COCD3) 1,80 (6H, s) , 3,20 (3H, s) , 7,18
(1H, d), 7,94 (3H, m), 8,06 (2H, d), 8,19 (1H, d).
Eksempel 26
3- ( 2- pyridyloksy)- 5, 5- dimetyl- 4-( 4-( metylsulfonyl) fenyl)- 5H-furan- 2- on
Ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 25, ble tittelforbindelsen fremstilt fra 2-hydroksypyridin.
<*>H NMR (CD3COCD3) 1,78 (6H, s) , 3,15 (3H, s) , 7,00-7,20 (2H, m), 7,80-8,20 (6H, m).
Eksempel 27
3-( 6- metyl- 2- pyridyloksy)- 5, 5- dimetyl- 4-( 4-( metylsulfonyl) fenyl)-5H- furan- 2- on
Ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 25, ble tittelforbindelsen fremstilt fra 2-hydroksy-6-metylpyridin.
<1>H NMR (CD3COCD3) 1,75 (6H, s) , 3,14 (3H, s) , 6,85
(1H, d), 7,00 (1H, d), 7,70 (1H, t), 7,90 (2H, d), 8,00 (2H, d).
Eksempel 28
3-( 3- isokinolinoksy)- 5, 5- dimetyl- 4-( 4-( metylsulfonyl) fenyl)- 5H-furan- 2- on
Ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 25, ble tittelforbindelsen fremstilt fra 3-hydroksyisokinolin.
'H NMR (CD3COCD3) 1,80 (6H, s) , 3,14 (3H, s) , 7,40-8,10 (9H, m) , 9, 00 (1H, s) .
Eksempel 29
3-( 4-( metylsulfonyl) fenyl)- 2- fenoksysyklopent- 2- enon
Trinn 1: 1-( 4-( metyltio) fenyl)- 5- fenoksypenta- 1, 4- dion
Til en blanding inneholdende 1,0 g fenoksybut-3-en-2-on (A.G. Schultz, R.D. Lucci, W.Y. Fu, M.H. Berger, J. Erhardt og W.K. Hagmann, J. Amer. Chem. Soc. 100, 2150, (1978)), 0,62 g 4-(metyltio)benzaldehyd og 0,343 ml trietylamin i 20 ml 1,4-dioksan ble tilsatt 110 mg 3-benzyl-5-(2-hydroksyetyl)-4-metyltiazoliumklorid. Etter omrøring i 4 timer ved 100 °C ble reaksjonsblandingen ekstrahert med EtOAc, ble tørket over MgS04, ble filtrert, og løsningsmidlet ble fordampet under vakuum. Residuet ble renset ved silikagelkromatografi (20% EtOAc/heksan) under dannelse av 140 mg av tittelforbindelsen som en olje.
Trinn 2: 3-( 4-( metyltio) fenyl)- 2- fenoksysyklopent- 2- enon
Til 120 mg av diketonet fra trinn 1 i 80 ml metanol ble det tilsatt 0,1 ml DBU. Den resulterende blanding ble oppvarmet til 60 °C i 18 timer. Metanolen ble deretter fordampet, og til den urene blanding ble det tilsatt mettet, vandig ammoniumklorid, blandingen ble deretter ekstrahert med EtOAc, det organiske lag ble tørket over MgS04, ble filtrert, og løsningsmidlet ble fordampet under vakuum. Residuet ble renset ved silikagelkromatografi (20% EtOAc/heksan) under dannelse av tittelforbindelsen.
Trinn 3 : ( 4-( metylsulfonyl) fenyl)- 2- fenoksysyklopent- 2- enon
Til forbindelsen erholdt i trinn 2 (60 mg) i 4,5 ml diklormetan og 2,4 ml metanol ble det tilsatt 450 mg "Oxone" i 1 ml vann, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time. Vann ble tilsatt til blandingen som deretter ble ekstrahert med diklormetan, de organiske lag ble kombinert og tørket over MgS04, ble filtrert, og løsningsmidlet ble fordampet under vakuum. Rensing ved silikagelkromatografi ga tittelforbindelsen.
<X>H NMR (CD3COCD3) 2,65 (2H, t) , 3,15 (3H, s) , 3,20
(2H, t), 7,05-7,35 (5H, m), 8,10 (4H, m).
Eksempel 30
2-( 3, 4- difluorfenoksy)- 3-( 4- metylsulfonylfenyl) syklopent- 2- enon
Trinn 1: 3, 4- difluorfenoksymetylvinylketon
Til en suspensjon av 3,4-difluorfenoksyeddiksyre- (5,00 g, 25,7 mmol) litiumsalt i 20 ml DME ble det tilsatt en 1 M THF-løsning av 38 mmol vinylmagnesiumbromid. Etter en periode på 18 timer ble den resulterende, klare løsning helt over i 67 ml 1 N HCl. Den vandige fase ble deretter ekstrahert med Et20. Eterfasen ble vasket med H20, 1 M KjCC^ og deretter H20. Etter tørking over MgS04 og fordampning ble en orange olje erholdt og anvendt som sådan i neste trinn.
Trinn 2 : 2-( 3 , 4- difluorfenoksy)- 3-( 4- metylsulfonylfenyl)
syklopent- 2- enon
Ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 29, men ved anvendelse av forbindelsen erholdt i foregående trinn, ble tittelforbindelsen erholdt.
'H NMR (CD3COCD3) 2,60 (2H, t) , 3,15 (3H, s) , 3,20
(2H, t), 6,90 (1H, m), 7,15 (1H, m), 7,25 (1H, Q), 8,10 (4H, 2d).
Eksempel 32
3-( 5- benzotiofenyloksy)- 5, 5- dimetyl- 4-( 4-( metylsulfonyl) fenyl)-5H- furan- 2- on
Ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 25, ble tittelforbindelsen fremstilt fra 5-hydroksybenzotiofen. Smp. 150-152 °C.
<X>H NMR (CD3COCD3) 1,78 (6H, s) , 3,08 (3H, s) , 7,17
(1H, dd), 7,32 (1H, d), 7,56 (1H, d), 7,68 (1H, d), 7,92-7,99 (5H, m) .
Eksempel 37
5, 5- dimetyl- 4-( 4- metylsulfonylfenyl)- 3-( pyridin- 4- yloksy)- 5H-furan- 2- on
Til en løsning av 2-kloreddiksyre-2-metyl-l-(4-(met-y-lsulfonyl)fenyl)propan-l-on-ester (318 mg, 1 mmol) i 5 ml DMF ved romtemperatur ble det tilsatt 4-pyridon (380 mg, 4,0 mmol) etterfulgt av DBU (623 mg, 4,1 mmol), og blandingen ble langsomt oppvarmet til' romtemperatur i 16 timer og deretter til 60-70 °C i 1-2 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og helt over i fortynnet, isavkjølt NH4C1 og EtOAc; det organiske lag ble fraskilt, og det vandige lag ble ytterligere ekstrahert med EtOAc. De kombinerte, organiske lag ble vasket med saltvann, tørket med Na2S04, og løsningsmidlene ble fjernet i vakuum. Residuet ble renset ved silikagelkromatografi (l/l, aceton/toluen) under dannelse av tittelforbindelsen.
<1>H NMR (CD3COCD3) 1,8 (6H, s) , 3,15 (3H, s) , 7,05-7,15 (2H, m), 7,9-8,1 (4H, AB), 8,4-8,5 (2H, m).
Eksempel 38
5, 5- dimetyl- 4-( 4- metylsulfonylfenyl)- 3 -( pyridin- 3- yloksy)- 5H-furan- 2- on
Til en løsning av 2-kloreddiksyre-2-metyl-l-(4-(met-y-lsulfonyl)fenyl)propan-l-on-ester (318 mg, 1 mmol) i 5 ml DMF ved romtemperatur ble det tilsatt 3-hydroksypyridin (95 mg, 1 mmol) etterfulgt av DBU (623 mg, 4,1 mmol), og blandingen ble langsomt oppvarmet til romtemperatur i 16 timer og deretter til 60-70 °C i 1-2 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og helt over i isavkjølt, fortynnet NH4C1 og EtOAc; det organiske lag ble fraskilt, og det vandige lag ble ytterligere ekstrahert med EtOAc. De kombinerte, organiske lag ble vasket med saltvann, ble tørket med Na2S04, og løsningsmidlene ble fjernet i vakuum. Residuet ble renset ved silikagelkromatografi (1/1, aceton/toluen) under dannelse av tittelforbindelsen.
Analyse, beregn, for C18H17N05S: C 60,16; H 4,77;
N 3,90;
Funnet: C 60,01; H 4,81;
N 3,90.
Eksempel 3 9
3-( 2- metyl- 5- pyridyloksy)- 5, 5- dimetyl- 4-( 4-( metylsulfonyl) fenyl)-5H- furan- 2- on
Ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 25, ble tittelforbindelsen fremstilt ved anvendelse av 5-hydroksy-2-metylpyridin. Smp.: 168-169 °C.
<:>H NMR (CD3COCD3) 1,77 (6H, s) , 2,41 (3H, s) , 3,15
(3H, s), 7,14'(1H, d), 7,37 (1H, dd), 7,93 (2H, d), 8,03 (2H, d), 8,25 (1H, d).
Eksempel 44
3-( 2- fluor- 4- trifluormetyl) fenoksy- 4-( 4- metylsulfonyl) fenyl) - 5, 5-dimetyl- 5H- furan- 2- on
Ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 25, ble tittelforbindelsen fremstilt fra 2-fluor-4-trifluormetylfenol; smp.: 192-194.
<X>H NMR (CD3COCD3) d 1,78 (6H, s) , 3,16 (3H, s) , 7,49
(2H, m), 7,64 (1H, d, J = 11,6 Hz), 7,95 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,05 (2H, d, J = 8,5 Hz).
Analyse, beregn, for C20H16F4<O>5S: C 54,06; H 3,63;
Funnet: C 54,09; H 3,72.
Eksempel 45
3-( 5- klor- 2- pyridyltio)- 5, 5- dimetyl- 4-( 4- metylsulfonyl) fenyl- 5H-furan- 2- on
Ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 25, ble tittelforbindelsen fremstilt fra 5-klor-2-merkaptopyridin.
<l>H NMR (CD3COCD3) 1,70 (6H, s) , 3,20 (3H, s) , 7,38 UH, d) , 7,72 (3H, m) , 8,06 (2H, d) , 8,42 (1H, m) .
Eksempel 46
2- ( 3, 5- difluorfenoksy)- 3-{ 4- metylsulfonylfenyl) syklopent- 2- enon
Under anvendelse av en lignende protokoll som beskrevet i eksempel 29, men ved anvendelse av 1-(3,5-difluorfenoksy)but-3-en-2-on, ble tittelforbindelsen erholdt.
<l>H NMR (CDjCOCDj) 2,60 (2H, t) , 3,15 (3H, s) , 3,20
(2H, t), 6,60 til 6,85 (3H, m), 8,10 (4H, 2d).
Eksempel 47
3- ( 2- pyrimidinoksy)- 5, 5- dimetyl- 4-( 4- metylsulfonyl) fenyl- 5H-furan- 2- on
Ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 25, ble tittelforbindelsen fremstilt fra 2-hydroksypyrimidinhydroklorid.
lH NMR (CD,COCD3) 1,78 (6H, s) , 3,18 (3H, s) , 7,34
(1H, t) , 7,40' {2H, d) , 8,06 (2H,. d) , 8,68 (2H, d) .
Eksempel 48
3-( 3- metyl- 2- pyridyloksy)- 5, 5- dimetyl- 4-( 4- metylsulfonyl) fenyl-5H- furan- 2- on
Trinn 1: 2- hydroksy- 3- metylpyridin
Til 90 ml 10% vandig H2S04 ved 0 °C ble det tilsatt 2-amino-3-metylpyridin (6,0 g, 56 mmol). Blandingen ble omrørt ved 0 °C i 30 minutter, og en løsning av 13 ml 4 N vandig NaNOa ble tilsatt dråpevis over en periode på 15 minutter. Blandingen ble ytterligere omrørt og oppvarmet til romtemperatur i løpet av 1 time. pH ble deretter justert til 6-7 ved tilsetning av 10 N vandig NaOH. Hele blandingen ble deretter ekstrahert med CHCl3, ble vasket med HjO, tørket (vannfritt MgS04) og konsentrert i vakuum. Det urene materiale ble hvirvlet med EtaO under dannelse av tittelforbindelsen (2,5 g, 42%) som et hvitt, fast materiale.
'H NMR (CDjCOCDj) 2,02 (3H, s) , 6,10 (1H, m) , 7,30
(2H, m) .
Trinn 2 : 3-( 3- metyl- 2- pyridyloksy)- 5, 5- dimetyl- 4-(4-metylsulfonyl) fenyl- 5H- furan- 2- on
Ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 25, ble tittelforbindelsen fremstilt fra 2-hydroksy-3-metylpyridin.
<*>H NMR (CDjCOCDj) 1,78 (6H, s) , 2,30 (3H, s) , 3,14 {3H, s), 7,05 (1H, m), 7,65 (1H, m), 7,95 (3H, m), 8,02 (2H, d).
Eksempel 49
3-( 3- klor- 5- pyridyloksy)- 5, 5- dimetyl- 4-( 4-( metylsulfonyl) fenyl)-5H- furan- 2- on
Ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 25, ble tittelforbindelsen fremstilt under anvendelse av 2-klor-5-hydroksypyridin. Smp.: 176-177 °C.
<1>H NMR (CDjCOCDj) 1,79 (6H, s) , 3,16 (3H, s) , 7,70 (1H, m), 7,96 (2H, d), 8,05 (2H, d), 8,33 (1H, d), 8,40 (1H, d) .
Eksempel 51
3- ( 3- ( 1, 2, 5- triadiazolyl) oksy) - 4- ( 4- ( metyl sul f onyl) fenyl) - 5, 5-dimetyl- 5H- furan- 2- on
Ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 25, ble tittelforbindelsen fremstilt fra 3-hydroksy-1,2,5-tiadiazol, smp.: 127-129.
<l>H NMR (CD3COCD3) 1,78 (6H, s) , 3,16 (3H, s) , 7,92 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,06 (2H, d, J * 8,6 Hz), 8,49 (1H, s) .
Analyse, beregn, for C15H14N205S2: C 49,17; H 3,85;
N 7,65;
Funnet: C 49,01; H 3,84;
N 7,37.
Eksempel 52
3-( 5- isokinolinoksy)- 5, 5- dimetyl- 4-( 4- metylsulfonyl) fenyl- 5H-furan- 2- on
Ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 25, ble tittelforbindelsen fremstilt fra 5-hydroksyisokinolin.
<X>H NMR (CD3COCD3) d 1,80 (6H, s) , 3,10 (3H, s) , 7,38 (1H, d) , 7,55 (1H, t), 7,85 (1H, d), 7,95 (4H, m), 8,04 (1H, d) , 8,58 (1H, d), 9,30 (1H, s).
Eksempel 53
3-( 6- amino- 2- pyridyloksy)- 5, 5- dimetyl- 4-( 4-( metylsulfonyl) fenyl) - 5H- furan- 2- on
Ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 25, ble tittelforbindelsen fremstilt fra 2-hydroksy-6-aminopyridin. Smp. 165-166 °C.
'H NMR (CD3COCD3) 1,74 (6H, s) , 3,14 (3H, s) , 5,52
(2H, s, br), 6,17 (1H, d), 6,24 (1H, d), 7,41 (1H, t), 7,90 (2H, d) , 8,02 (2H, d) .
Eksempel 54
3-( 3- klor- 4- fluor) fenoksy- 4-( metylsulfonyl) fenyl)- 5, 5- dimetyl- 5H-furan- 2- on
Ved å følge prosedyren i eksempel 25, ble tittelforbindelsen fremstilt fra 3-klor-4-f luorf enol,- smp.: 130-132 °C.
'H NMR (CD3COCD3) 1,76 (6H, s) , 3,14 (3H, s) , 7,10
(1H, m), 7,24 (1H, t, J = 9 Hz), 7,30 (1H, m), 7,92 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,0J (2H, d, J = 8,5 Hz).
Eksempel 55
3-( 6- kinolinoksy)- 5, 5- dimetyl- 4-( 4-( metylsulfonyl) fenyl)- 5H-furan- 2- on
Ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 25, ble tittelforbindelsen fremstilt under anvendelse av 6-hydroksykinolin. Smp. 171-172 °C.
<X>H NMR (CD3COCD3) 1,82 (6H, s) , 3,08 (3H, s) , 7,46
(1H, m), 7,53-7,60 (3H, m) , 7,95-8,01 (5H, m), 8,23 (1H, m), 8,80 (1H, m) .
Eksempel 56
3-( 5- nitro- 2- pyridyloksy)- 5, 5- dimetyl- 4-( 4- metylsulfonyl) fenyl-5H- furan- 2- on
Ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 25, ble tittelforbindelsen fremstilt fra 2-hydroksy-5-nitropyridin.
<*>H NMR (CD3COCD3) 1,80 (6H, s) , 3,18 (3H, s) , 7,38
(1H, d), 7,92 (2H, d), 8,05 (2H, d), 8,66 (1H, m), 9,05 (1H, m).
Eksempel 57
3-( 2- tiazolyltio)- 5, 5- dimetyl- 4-( 4-( metylsulfonyl) fenyl)- 5H-furan- 2- on
Ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 25, ble tittelforbindelsen fremstilt under anvendelse av 2-merkapto-tiazol. Smp. 174-176 °C.
'H NMR (CD3COCD3) 1,67 (6H, s) , 3,19 (3H, s) , 7,59
(1H, d), 7,68 (1H, d), 7,74 (2H, d), 8,07 (2H, d).
Eksempel 58
3-( 3- f luor- 5- pyridyloksy)- 5, 5- dimetyl- 4-( 4-( metylsulfonyl) fenyl)-5H- furan- 2- on
Ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 25, ble tittelforbindelsen fremstilt under anvendelse av 5-fluor-2-hydroksypyridin. Smp.: 157-159 °C.
<X>H NMR (CD3COCD3) 1,76 (6H, s) , 3,16 (3H, s) , 7,16
(1H, m), 7,74 (1H, m), 7,92 (2H, d), 8,03 (2H, d), 8,07 (1H, m).
Eksempel 109a
5, 5- dimetyl- 4-( 4- metylsulfonylfenyl)- 3-( 2- propoksy)- 5H- furan- 2- on
Trinn 1: 5, 5- dimetyl- 3- hydroksy- 4-( 4- metylsulfonylfenyl)- 5H-furan- 2- on
Til en 0 °C løsning av alkoholen fra eksempel 1, trinn 3 (29,5 g, 122 mmol) i 350 ml CH3CN ble det tilsatt 25 ml pyridin og acetoksyacetylklorid (25 g, 183 mmol). Etter en periode på 7 timer ved romtemperatur ble 31 ml DBU tilsatt til reaksjonsblandingen. Etter en periode på 1 time ved 80 °C ble en andre porsjon av 35 ml DBU tilsatt. Reaksjonsblandingen ble holdt ved 80 °C i 18 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til romtemperatur. Blandingen ble helt over i 2,5 1 isvann inneholdende 100 ml konsentrert HCl. Det brune, faste materiale ble oppsamlet og oppløst i varm acetonitril og filtrert gjennom en plugg av silika. Løsningsmidlet ble fordampet, og det resulterende, faste materiale ble hvirvlet i EtOAc under dannelse av tittelforbindelsen (21,2 g, 62%).
Trinn 2: 5, 5- dimetyl- 4-( 4- metylsulfonyl) fenyl)- 3-( 2- propoksy)-5H- furan- 2- on
Til en suspensjon av alkoholen fra trinn 1 (18,16 g, 64,4 mmol) i 350 ml benzen ble det tilsatt et overskudd av 2-jodpropan (19,3 ml) og Ag2C03 (53,3 g, 1,06 mmol). Etter omrøring i 18 timer ble reaksjonsblandingen filtrert, og filtratet ble vasket med varm EtOAc. Etter fordampning ble den urene forbindelse renset ved flashkronratografi (35% til 40% EtOAc/- heksan, etterfulgt av tilsetning av 5% CH2C12) under dannelse av 19 g av tittelforbindelsen.
<X>H NMR {CD3COCD3) 1,25 (6H, d) , 1,70 (6H, s) , 3,20
(3H, s), 5,20 (1H, septett), 8,05 (4H, s).
Eksempel 109b
5, 5- dimetyl- 4-( 4- metylsulfonylfenyl)- 3-( 2- propoksy)- 5H- furan- 2- on
Trinn 1: 5, 5- dimetyl- 3- hydroksy- 4-( 4- metylsulfonylfenyl)- 5H-furan- 2- on
Til en 0 °C løsning av alkoholen fra eksempel 1, trinn 3 (14,0 g, 57,8 mmol) i 180 ml CH3CN ble det tilsatt 10,0 ml pyridin og acetoksyacetylklorid (12,7 g, 93,0 mmol), og etter en periode på 7 timer ved romtemperatur ble 15,0 ml DBU tilsatt til reaksjonsblandingen. Etter en periode på 1 time ved 80 °C ble en andre porsjon på 20,0 ml DBU tilsatt. Reaksjonsblandingen ble holdt ved 80 °C i 18 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til romtemperatur. Blandingen ble fortynnet med 500 ml EtOAc og 500 ml H20 og surgjort med 6 N HCl. Etter tilsetning av 100 ml saltvann ble den vandige fase ekstrahert to ganger med EtOAc. Den organiske fase ble fordampet under dannelse av et brunt residuum. Til det faste materiale ble det tilsatt en 2:1 blanding av CHaCl2
- toluen
(150 ml). Det faste materiale ble filtrert og vasket med CH2C12 - toluen under dannelse av 7,0 g av tittelforbindelsen.
Trinn 2: 5, 5- dimetyl- 4-( 4- metylsulfonyl) fenyl)- 3-( 2- propoksy)-5H- furan- 2- on
Til en suspensjon av alkoholen fra trinn 1 (100 mg, 0,354 mmol) i 5,0 ml benzen ble det tilsatt et overskudd av 2-jodpropan (105 ml) og Ag2C03 (294 mg, 1,06 mmol). Etter en periode på 18 timer ved 45 °C ble reaksjonsblandingen filtrert over "Celite" og vasket med CH2C12. Etter fordampning ble den urene forbindelse renset ved flashkromatografi (35% til 40% EtOAc) under dannelse av 70 mg av tittelforbindelsen.
NMR (CD3COCD3) 1,25 (6H, d) , 1,70 (6H, s) , 3,20
(3H, s), 5,20 (1H, septett), 8,05 (4H, s).
Eksempel 110
3-( 3- trifluormetyl) fenoksy- 4-( 4- metylsulfonyl) fenyl)- 5, 5- dimetyl-5H- furan- 2- on
Ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 25, ble tittelforbindelsen fremstilt fra 3-trifluormetylfenol.
'H NMR (CD3COCD3) 1,79 (6H, s) , 3,14 (3H, s) , 7,41
(3H, m), 7,55 (1H, m), 7,95 (2H, dd, J = 2, 6,6 Hz), 8,03 (2H, dd, J = 2, 6,7 Hz).
Analyse, beregn, for C20H17F305S: C 56,34; H 4,02,• Funnet: C 56,21; H 4,01.
Eksempel 111
5, 5- dimetyl- 4-( 4-( metylsulfonyl) fenyl)- 3-( piperidin- 1- karbonyl)-5H- furan- 2- on
Trinn 1: 5, 5- dimetyl- 4-( 4-( metylsulfonyl) fenyl)- 2- okso- 2, 5-dihydrofuran- 3- karboksylsyreetylester
En blanding av 2-hydroksy-2-metyl-1-(4-(metylsulfonyl) f enyl) propan-l-on (2,87 g, 11,8 mmol), etylhydrogenmalonat (2,02 g, 15,3 mmol), CMC (6,51 g, 15,4 mmol) og DMAP (0,35 g, 2,8 mmol) ble oppløst i 100 ml CH2C12. Blandingen ble omrørt i 14 timer ved romtemperatur hvorpå DBU (4 ml, 27 mmol) ble tilsatt, blandingen ble omrørt i 1 time og deretter fordelt mellom CH2C12 og 1 M HCl. Det organiske lag ble vasket med saltvann, ble filtrert gjennom bomull og fordampet. Rensing ved flashkromatografi (90% eter/Hex) ga 2,50 g av tittelforbindelsen.
<L>H NMR (CD3COCD3) 8,09 (2H, m) , 7,68 (2H, m) , 4,05
(2H, q), 3,16 (3H, s), 1,58 (6H, s), 0,96 (3H, t).
Trinn 2 : 5, 5- dimetyl- 4-( 4-( metylsulfonyl) fenyl)- 3-( piperidin- 1-karbonyl)- 5H- furan- 2- on
Til en løsning av piperidin (284 mg, 3,33 mmol) i 5 ml CH2C12 ved romtemperatur ble det tilsatt trimetylaluminium (2 M i heksan, 1,7 ml, 3,4 mmol). Etter 15 minutter ble produktet fra trinn 1 (310 mg, 0,92 mmol) tilsatt i én porsjon, og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløpskokning i 2 0 timer. Den resulterende løsning ble avkjølt og helt over i 1 M HCl (gassutvikling). Det organiske lag ble vasket med saltvann, ble filtrert gjennom bomull og fordampet. Rensing ved flashkromatografi (80% EtOAc/Hex) ga 175 mg av tittelforbindelsen.
<X>H NMR (CD3COCD3) 8,08 (2H, m) , 7,80 (2H, m) , 3,49
(2H, m) , 3,35 (2H, m) , 3,17 (3H, s) , 1,65 (6H, s) , 1,55 (2H, m) , 1,40 (4H, m).
Eksempel 112
5, 5- dimetyl- 3-( 2- butoksy)- 4-( 4- metylsulfonylfenyl)- 5H- furan- 2- on
Trinn 1: 5, 5- dimetyl- 3-( 2- butoksy)- 4-( 4- metylsulfonyl) fenyl)- 5H-furan- 2- on
Til en suspensjon av alkoholen fra eksempel 109, trinn
1 (300 mg, 1,06 mmol) i 20,0 ml benzen ble det tilsatt 300 1 2-jodbutan og Ag2C03 (400 mg, 3,27 mmol) . Etter en periode på 4 timer ved 45 °C ble reaksjonsblandingen filtrert over "Celite" og vasket med CH2C12. Etter fordampning ble det urene produkt renset ved flashkromatografi (35% EtOAc i heksan) under dannelse av 150 mg av tittelforbindelsen som et hvitt, fast materiale.
'H NMR (CD3COCD3) 0,09 (3H, t) , 1,20 (3H, d) , 1,65
(6H, s), 3,20 (3H, s), 5,00 (1H, m), 8,00 (4H, s).
Eksempel 113
5, 5- dimetyl- 4-( 4- metylsulfonylfenyl)- 3-( 3- pentoksy)- 5H- furan- 2- on
Trinn 1: Pentyl- 3- oksyeddiksyre
Til en løsning av 3-pentanol (17,6 g, 200 mmol) i
200 ml benzen ble det tilsatt NaH (6,0 g, 400 mmol). Etter 1 time ved romtemperatur ble kloreddiksyrenatriumsalt (25,6 g, 200 mmol) tilsatt til den ovenfor angitte blanding. Etter en periode på 2
timer ved tilbakeløpstemperaturen ble reaksjonsblandingen helt over i H20 og surgjort med HCl. Blandingen ble ekstrahert med CH2C12, tørket over MgS04, filtrert over silisiumsyre (30% EtOAc i heksan). Etter fordampning av løsningsmidlene ble tittelforbindelsen renset ved destillasjon (5,0 g).
Trinn 2 : Pentyl - 3 - oksyeddiksyre- 2 - metyl - 1 - ( 4 - metylsulf onyl f en-yl) propan- 1- on- yl- ester
Tittelforbindelsen ble erholdt under anvendelse av en lignende protokoll som beskrevet i eksempel 1, trinn 3.
Trinn 3 : 5, 5- dimetyl- 4- ( 4- metyl sul f onyl fenyl) - 3- ( 3- pentyl oksy) -
5H- furan- 2- on
Til en løsning av esteren fra trinn 2 (500 mg,
1,35 mmol) i 2,5 ml DMF ble det tilsatt NaH (50 mg, 1,6 mmol). Reaksjonsblandingen ble forsiktig oppvarmet under dannelse av en orange blanding. Etter en standard ekstraksjonsopparbeidel-sesprosedyre '(EtOAc) ble den urene blanding renset ved flashkromatografi (35% EtOAc i heksan) under dannelse av 115 mg av tittelforbindelsen ved filtrering i Et20/heksan.
<X>H NMR (CD3COCD3) 0,85 (6H, t) , 1,60 (4H, m) , 1,65
(6H, s), 3,20 (3H, s), 4,90 (1H, kvintett), 8,05 (4H, s).
Eksempel 115
2- ( 5- klor- 2- pyridinoksy) - 3- ( 4- metylsulf onyl f enyl) syklopent- 2- enon
Under anvendelse av en lignende protokoll som beskrevet i eksempel 29, men ved anvendelse av 1-(5-klorpyridyl-2-oksy)but-3- en-2-on, ble tittelforbindelsen erholdt.
'H NMR (CD3COCD3) 2,50 (2H, t) , 2,80 (3H, s) , 3,10
(2H, t), 7,10 (1H, d), 7,30 (2H, d), 7,80 (2H, d), 7,85 (1H, dd), 8,05 (1H, d).
Eksempel 116
3- ( 4- metyl- 2- pyridyloksy) - 5, 5- dimetyl- 4- ( 4- metyl sul f onyl) f enyl-5H- furan- 2- on
Ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 25, ble tittelforbindelsen fremstilt fra 2-hydroksy-4-metylpyridin.
<*>H NMR (CDjCOCDj) 1,76 (6H, s) , 2,36 {3H, s) , 3,15
(3H, S), 6,90 (1H, s), 6,98 (1H, d), 7,89 (2H, d>, 7,98 (1H, d) , 8,02 (2H, d).
Eksempel 117
( 5R)- 3-( 3, 4- difluorfenoksy)- 5- etyl- 5- metyl- 4-( 4- metylsulfonyl) fenyl- SH- furan- 2- on
Trinn 1; 2-( S)- t- butyl- 5-( R)- etyl- 4- hydroksy- 5- metyl- 4-( 4-( metyltio) fenyl)- 1, 3- dioksolan- 4- on
Til en løsning av 4-bromtioanisol (27,3 g, 134 mmol) i 300 ml vannfritt THF ved -72 °C ble det tilsatt 2,5 M n-BuLi i heksan (54 ml, 135 mmol) i en slik grad at den indre temperatur ble opprettholdt under -55 °C, og blandingen ble omrørt ved - 72 °C i 1 time. En løsning av 2-(S)-t-butyl-5-(R)-etyl-5-metyl-l,3-dioksolan-4-on (16,8 g, 90 mmol, Tetrahedron, 1984, 40, 1313) i 50 ml THF ble tilsatt dråpevis, og blandingen ble omrørt ved - 72 °C i 15 minutter. 15 ml eddiksyre ble deretter langsomt tilsatt, og blandingen ble omrørt i ytterligere 10 minutter ved - 72 °C. Reaksjonen ble stanset med 25% vandig NH^OAc ved -72 <*>C og fikk oppvarmes til romtemperatur. Tittelproduktet ble ekstrahert i i-PrOAc, ble tørket over Na2S04 og renset ved flashkromatografi på silika med EtOAc/heksan 2,5 og 5% under dannelse av 22,4 g (80%) av et hvitt, fast materiale.
<*>H NMR (CDClj, blanding av 2 diastereoisomerer 1,8:1) d 0,58, 1,52, 1,68 og 2,05 (2H, 4m), 0,70 og 1,36 (3H, 2s), 0,73 og 0,98 (3H, 2T), 1,00 (9H, 2s), 2,47 (3H, 2s), 2,47 og 2,57 (1H, 2s,)H), 4,80 og 5,00 (1H, 2s), 7,20 (2H, 2d), 7,45 (2H, 2d).
Trinn 2 : 2-( R)- hydroksy- 2- metyl- 1-( 4-( metyltio) fenyl)- 1- butanon
En blanding av produktet fra trinn 1 (32,0 g,
103 mmol), 900 mg p-toluensulfonsyre og 35 ml vann ble oppvarmet til tilbakeløpskokning i 1 time. Tittelproduktet ble ekstrahert i 200 ml EtOAc, og løsningen ble anvendt som sådan i neste trinn.
Trinn 3 : 2-( R)- hydroksy- 2- metyl- l-( 4-( metylsulfonyl) fenyl)- 1-butanon- l- on
Til produktet fra trinn 2 i 200 ml EtOAc i et isbad (for å opprettholde temperaturen på reaksjonsblandingen under 25 °C) ble det tilsatt 100 ml t-BuOH, 2,3 g "Aliquat 336" og en løsning av 73,1 g "Oxone" (238 mmol KHS05) i 450 ml vann, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Den ble deretter nøytralisert med 10 N NaOH. Tittelproduktet ble ekstrahert i i-PrOAc, ble tørket over Na2S04 og renset ved flashkromatografi på silika med EtOAc/toluen 20 & 40% under dannelse av 23,8 g av en fargeløs olje. NMR-forsøk med det kirale skiftreagens Eu (hfc)3 indikerte et enantiomert overskudd bedre enn 94%. [ ]D<2S> = -11,2 ° (c = 0,8, CHC13) .
<L>H NMR (CDC13) 0,87 (3H, t) , 1,57 (3H, s) , 1,93 (2H, m), 3,07 (3H, s), 3,53 (1H, s), 8,00 (2H, d), 8,13 (2H, d).
Trinn 4 : ( 5R)- 3-( 3, 4- difluorfenoksy)- 5- etyl- 5- metyl- 4-( 4-metylsulfonyl) fenyl- 5H- furan- 2- on
Ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 1, trinn 4, ble tittelforbindelsen fremstilt fra 3,4-difluorfenoksyeddiksyre og (2R)-2-hydroksy-2-metyl-1-(4-metylsulfonyl)fenylbutan-l-on.
t ]D = +9#40 (c 0,9, aceton).
'H NMR (CD3COCD3) 0,95 (3H, t) , 1,80 (3H, s) , 2,12 (2H, q), 3,18 (3H, s), 6,95 (1H, m), 7,14 (1H, m), 7,30 (1H, m), 7,95 (2H, d) , 8,06 (2H, d) .
Eksempel 118
( 5R) - 3-( 4- klorfenoksy)- 5- etyl- 5- metyl- 4-( 4- metylsulfonyl) fenyl-5H- furan- 2- on
Ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 117, ble tittelforbindelsen fremstilt fra 4-klorfenoksyeddiksyre og (2R)-2-hydroksy-2-metyl-1-(4-metylsulfonyl)fenylbutan-1-on.
XH NMR (CD3COCD3) 0,93 (3H, t) , 1,78 (3H, s) , 2,12 (2H, q) , 3,15 (3H, s) , 7,11 (2H, d) , 7,35 (2H, d) , 7,92 (2H, d) , 8,03 (2H, d) .
Eksempel 119
3-( 2- metyl- 3- pyridyloksy)- 5, 5- dimetyl- 4-( 4- metylsulfonyl) fenyl-5H- furan- 2- on
Ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 25, ble tittelforbindelsen fremstilt fra 3-hydroksy-2-metylpyridin.
^ NMR (CD3COCD3) 1,77 (6H, s) , 2,48 (3H, s) , 3,14
(3H, s), 7,08 (1H, m), 7,33 (1H, d), 7,93 (2H, d), 8,02 (2H, d), 8,16 (1H, m) .
Eksempel 120
3-( 4- metyl- 5- nitro- 2- pyridyloksy)- 5, 5- dimetyl- 4-( 4- metylsulfonyl) fenyl- 5H- furan- 2- on
En blanding av 3-hydroksy-5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on (1,5 g, 5,3 mmol, eksempel 109, trinn 1), 2-klor-4-metyl-5-nitropyridin (1,0 g, 5,8 mmol) og pulverformet KOH (300 mg, 5,4 mmol) i 20 ml DMF ble oppvarmet til 100 °C i 12 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen fortynnet med H20, ble ekstrahert med EtOAc. EtOAc-ekstrakten ble vasket med saltvann, tørket (vannfritt MgS04) og konsentrert i vakuum. Residuet ble hvirvlet med EtOH under dannelse av tittelforbindelsen som et gult, fast materiale (1,7 g, 77%).
<L>H NMR (CD3COCD3) 1,80 (6H, s) , 2,68 (3H, s) , 3,16
(3H, s), 7,20 (1H, s), 7,90 (2H, d), 8,05 (2H, d), 8,85 (1H, s) .
Eksempel 121
3-( 5- klor- 4- metyl- 2- pyridyloksy)- 5, 5- dimetyl- 4-( 4- metylsulfonyl) fenyl- 5H- furan- 2- on
Trinn 1: 3-( 5- amino- 4- metyl- 2- pyridyloksy)- 5, 5- dimetyl- 4-( 4-metylsulfonyl) fenyl- 5H- furan- 2- on
En blanding av 3-(4-metyl-5-nitro-2-pyridyloksy)-5, 5-dimetyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on (1,4 g, 3,3 mmol), jernpulver (1,5 g, 27 mmol) og 150 mg NH4C1 i 45 ml 67% vandig EtOH ble kokt under tilbakeløpskjøling i 1 time. Den varme blanding ble filtrert gjennom "Celite". Flyktig løsningsmiddel ble fordampet i vakuum. Residuet ble suspendert i vann, filtrert og tørket under vakuum under dannelse av tittelforbindelsen som et brunt pulver (1,2 g, 94%).
:H NMR (CD3COCD3) 1,72 (6H, s) , 2,20 (3H, s) , 3,15
(3H, s), 4,42 (2H, brs), 6,75 (1H, s), 7,50 (1H, s), 7,90 (2H, d) , 8,00 (2H, d) .
Trinn 2 : 3-( 5- klor- 4- metyl- 2- pyridyloksy)- 5, 5- dimetyl- 4-( 4-mety1sulfonyl) fenyl- 5H- furan- 2 - on
Til en suspensjon av 3-(5-amino-4-metyl-2-pyridyloksy)-5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on (600 mg, 1,6 mmol) i 3 ml 6 M vandig HCl ved 0 °C ble det dråpevis tilsatt en løsning av 4 M vandig NaN02 (450 ml, 1,8 mmol) . Løsningen ble klar, og et bunnfall ble deretter dannet. Etter omrøring i 30 minutter ble diazoteringsblandingen tilsatt til en løsning av CuCl (300 mg, 3,0 mmol) i 2 ml konsentrert HCl ved 0 °C, ble deretter oppvarmet til 70-80 °C i 10 minutter, ble avkjølt til romtemperatur og fortynnet med H20 og tørket under vakuum. Omkrystallisering fra EtOH-aceton ga tittelforbindelsen som et lysegult, fast materiale (360 mg, 57%).
<L>H NMR (CD3COCD3) 1,76 (6H, s) , 2,40 (3H, s) , 3,16
(3H, s), 7,10 (1H, s), 7,90 (2H, d), 8,05 (2H, d), 8,10 (1H, s).
Eksempel 122
3-( 5- fluor- 4- metyl- 2- pyridyloksy)- 5, 5- dimetyl- 4-( 4- metylsulfonyl) fenyl- 5H- furan- 2- on
Til en suspensjon av 3-(5-amino-4-metyl-2-pyridyloksy)-5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on (650 mg, 1,68 mmol, eksempel 121, trinn 1) i 6 M vandig HCl (4 ml) ved 0 °C ble det dråpevis tilsatt en løsning av 4 M vandig NaN02 (450 ml, 1,8 mmol) . Etter omrøring ved 0 °C i 30 minutter ble 2 ml 60% vandig HPF6 tilsatt, og blandingen ble ytterligere omrørt i 30 minutter. Det utfelte materiale ble oppsamlet, vasket med H20 og tørket under vakuum under dannelse av 850 mg diazoniumsalt.
Diazoniumsaltet ble deretter oppvarmet med en propan-fakkel inntil forbindelsen startet å dekomponere. Det mørkebrune residuum ble oppløst i aceton og kromatografert over silikagel, ble eluert med heksan:EtOAc (2:3) under dannelse av tittelforbindelsen som et blekgult, fast materiale (100 mg, 17%).
<X>H NMR (CD3COCD3) 1,72 (6H, s) , 2,34 (3H, s) , 3,16
(3H, s), 7,02 (1H, m), 7,90 (2H, d), 7,94 (1H, s), 8,02 (2H, d).
Eksempel 123
3-( 3- klor- 2- pyridyloksy)- 5, 5- dimetyl- 4-( 4- metylsulfonyl) fenyl- 5H-furan- 2- on
Trinn 1: 3-( 3- nitro- 2- pyridyloksy)- 5, 5- dimetyl- 4-( 4- metylsulfonyl) fenyl- 5H- furan- 2- on
En blanding av 3-hydroksy-5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on (1,5 g, 5,3 mmol), 2-klor-3-nitropyridin (1,0 g, 6,3 mmol) og pulverformet KOH (320 mg, 5,7 mmol) i 20 ml DMF ble oppvarmet til 100 °C i 12 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen fortynnet med H20, ble ekstrahert med EtOAc. EtOAc-ekstrakten ble vasket med saltvann, ble tørket (vannfritt MgS04) og konsentrert i vakuum. Kromatografi over silikagel og eluering med heksan:EtOAc (1:1) ga et fast residuum. Residuet ble hvirvlet med EtOH under dannelse av 1,6 g (73%) av tittelforbindelsen.
<X>H NMR (CD3COCD3) 1,82 (6H, s) , 3,18 (3H, s) , 7,50
(1H, m), 8,00 (4H, m), 8,50 (1H, m), 8,60 (1H, d).
Trinn 2 : 3-( 3- amino- 2- pyridyloksy)- 5, 5- dimetyl- 4-( 4- metylsulfonyl) fenyl- 5H- furan- 2- on
En blanding av 3-(4-metyl-4-nitro-2-pyridyloksy)-5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on (1,5 g, 3,7 mmol), jernpulver (1,5 g, 27 mmol) og 150 mg NH4C1 i 45 ml 67% vandig EtOH ble kokt under tilbakeløpskjøling i 1 time. Den varme blanding ble filtrert gjennom "Celite". Flyktig løsningsmiddel ble fordampet i vakuum. Residuet ble suspendert i vann, ble filtrert og tørket under vakuum under dannelse av tittelforbindelsen som et brunt pulver (1,4 g, kvantitativt).
<X>H NMR (CD3COCD3) 1,76 (6H, s) , 3,18 (3H, s) , 4,88
(2H, brs), 6,86 (1H, m), 7,10 (1H, m), 7,35 (1H, m), 7,98 (4H,
m) .
Trinn 3; 3-( 3- klor- 2- pyridyloksy)- 5, 5- dimetyl- 4-( 4- metylsulfonyl) fenyl- 5H- furan- 2- on
Til en suspensjon av 3-(3-amino-2-pyridyloksy)-5,5-diraetyl-4-{4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on (700 mg, 1,7 mmol) i 3 ml 6 M vandig HCl ved 0 °C ble det dråpevis tilsatt en løsning av 4 M vandig NaN02 ( 5 0 0 ml, 2,0 mmol) . Etter omrøring i 30 minutter ble diazoteringsblåndingen tilsatt til en løsning av CuCl (400 mg, 4,0 mmol) i 2 ml konsentrert HCl ved 0 °C, ble deretter oppvarmet til 70-80 °C i 10 minutter, ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med H20 og ekstrahert med EtOAc. Kromatografi over silikagel og eluering med heksan:EtOAc (1:1) ga 100 mg av et fast residuum. Omkrystallisering fra EtOH ga den rene tittelforbindelse (90 mg, 13%).
<*>H NMR (CDjCOCDj) 1,80 (6H, s) , 3,16 (3H, s) , 7,20
(1H, m), 7,94 (2H, d), 7,98 (1H, m), 8,05 (2H, d), 8,10 (1H, m).
Eksempel 124
3-( 4- fluorfenoksy) - 5- metyl- 4-( 4- metylsulfonyl) fenyl- 5- propyl- 5H-furan- 2- on
Ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 25, ble tittelforbindelsen fremstilt fra 2-hydroksy-2-metyl-l-(4-metylsulfonyl)fenyl-1-pentanon og 4-fluorfenol.
<*>H NMR (CDjCOCDj) 0,94 (3H, t) , 1,38 (2H, m) , 1,78
(3H, s), 2,05 (2H, m) , 3,14 (3H, s) , 7,08 (4H, m), 7,92 (2H, d) , 8,02 (2H, d).
Eksempel 125
3-( dietylamino)- 5, 5- dimetyl- 4-( 4-( metylsulfonyl) fenyl)- 5H- furan-2- on
Trinn 1: 2-( dietylamino) eddiksyre- 2- metyl- 1-( 4-( metylsulfonyl) fenyl) propan- l- on- 2 - yl - ester
Til en løsning av 2-kloreddiksyre-2-metyl-1-(4-metylsulf onyl) f enyl) propan-l-on- 2 -yl -ester (2,00 g, 6,27 mmol) i 10 ml acetonitril ved romtemperatur ble det tilsatt dietylamin (1,62 ml, 15,7 mmol). Den resulterende løsning ble oppvarmet til 60 °C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og ble fordelt mellom diklormetan og vann. Det organiske lag ble fraskilt, vasket med saltvann, filtrert gjennom bomull, og løsningsmidlet ble fordampet under vakuum. Rensing ved silikagelkromatografi (80% EtOAc/Hex) ga 1,70 g av tittelforbindelsen.
'H NMR (CDjCOCDj) 0,85 (6H, t) , 1,70 (6H, s) , 2,37
(4H, q), 3,15 (3H, s), 3,27 {2H, s), 8,00-8,07 (2H, m) , 8,15-8,22 (2H, m) .
Trinn 2 : 3-( dietylamino)- 5, 5- dimetyl- 4-( 4-( metylsulfonyl) fenyl)-5H- furan- 2- on
Natriumhydrid, 60% dispersjon (0,478 g, 11,96 mmol) ble vasket i heksan og suspendert i 5 ml DMF. Denne suspensjon ble tilsatt til en 0 °C løsning av 2-(dietylamino)eddiksyre-2-metyl-1-(4-(metylsulfonyl)fenyl)propan-l-on-2-yl-ester (1,70 g, 4,78 mmol) i 20 ml DMF. Den resulterende blanding ble oppvarmet til romtemperatur i 15 minutter. Blandingen ble fortynnet med etylacetat, og reaksjonen ble stanset med vann. Det organiske lag ble vasket med' saltvann, tørket over MgS04 og konsentrert til tørrhet. Residuet ble renset ved hvirvling i eter/heksan under dannelse av 500 mg av et krystallinsk, fast materiale etter filtrering.
<*>H NMR (CDjCOCDj) 0,95 (6H, t) , 1,45 (6H, S) , 3,07
(4H, q) , 3,17 (3H, s) , 7,65-7,70 (2H, m) , 7,97-8,05 (2H, m) .
Eksempel 127
5, 5- dimetyl- 4-( 4- metylsulfonylfenyl)- 3-( 3, 5- diklorpyridin- 2-yloksy)- 5H- furan- 2- on
Til en løsning av 2-kloreddiksyre-2-metyl-l-(4-(met-y-1sulfonyl)fenyl)propan-l-on-ester (954 mg, 3 mmol, eksempel 25) i 15 ml acetonitril ved romtemperatur ble det tilsatt 3,5-diklor-2-pyridon (656 mg, 4,0 mmol) etterfulgt av DBU (2,28 g, 15 mmol), og blandingen ble langsomt oppvarmet til forsiktig tilbakeløpskokning i 2 timer. Blandingen ble avkjølt til 25 °C, og de flyktige bestanddeler ble fjernet i vakuum. Residuet ble renset ved silikagelkromatografi (1/1, EtOAc/heksan, deretter 100% EtOAc) under dannelse av tittelforbindelsen.
Analyse, beregn, for C18HlsClaNOsS: C 50,48; H 3,53;
N 3,27.
Funnet: C 50,53; H 3,49;
N 3,21.
Eksempel 128
( 5R)- 3-( 4- bromfenoksy)- 5- etyl- 5- metyl- 4-( 4- metylsulfonyl) fenyl-5H- furan- 2- on
Ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 117, ble tittelforbindelsen fremstilt fra 4-bromfenoksyeddiksyre og (2R)-2-hydroksy-2-metyl-l-(4-metylsulfonyl)fenylbutan-l-on.
'H NMR (CD3COCD3) 0,93 (3H, t) , 1,78 (3H, s) , 2,12
(2H, q) , 3,15 (3H, s) , 7,05 (2H, d) , 7,50 (2H, d) , 7,94 (2H, d) , 8,05 (2H, d).
Eksempel 129
( 5R)- 3-( 4- metoksyfenoksy)- 5- etyl- 5- metyl- 4-( 4- metylsulfonyl)-fenyl- 5H- furan- 2 - on
Ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 25, ble tittelforbindelsen fremstilt fra (2R)-2-kloracetoksy-2-metyl-l-(4-metylsulfonyl)fenylbutan-l-on (fremstilt på lignende måte som forbindelsen ifølge eksempel 5, trinn 1) og 4-metoksyfenol.
<1>H NMR (CD3COCD3) 0,92 (3H, t) , 1,75 (3H, s) , 2,08
(2H, q), 3,14 (3H, s), 3,74 (3H, s), 6,83 (2H, d), 6,97 (2H, d), 7,89 (2H, d), 7,99 (2H, d).
Eksempel 130
( 5R)- 3-( 5- klor- 2- pyridyloksy)- 5- metyl- 4-( 4- metylsulfonyl) fenyl- 5-( 2, 2, 2- trifluoretyl)- 5H- furan- 2- on
Trinn 1: 2-( S)- t- butyl- 5-( R)- metyl- 5-( 2, 2, 2- trifluoretyl)- 1, 3-dioksolan- 4- on
Til en løsning av litiumdiisopropylamid (fremstilt fra 13 ml diisopropylamin og 54 ml 1,6 M n-BuLi i heksan i 200 ml vannfritt THF ved 0 °C) ved -72 °C ble det langsomt tilsatt 2-(s)-t-butyl-5-(s)-metyl-l,3-dioksolan-4-on (12,95 g, 81,9 mmol, Tetrahedron, 1984, 40, 1313) i en slik grad at den i indre temperatur ble opprettholdt under -60 °C, og blandingen ble aldret ved -72 °C i 1 time. 1,1,1-trifluor-2-jodetan (25 g, 119 mmol) ble raskt tilsatt, reaksjonstemperaturen steg til -45 °C, og blandingen fikk stå ved -72 °C i 45 minutter og fikk deretter oppvarmes til -20 °C i løpet av 20 minutter. Mettet, vandig NH4C1 ble deretter tilsatt, og produktet ble ekstrahert i i-PrOAc, ble tørket over Na2S04, konsentrert og destillert under redusert trykk under dannelse av 7,51 g av en brun olje, k.p. 90 °C/20 mmHg.
<X>H NMR (CDC13, blanding av diastereoisomerer 3,2:1)
d 0,97 (9H, 2s), 1,50 og 1,54 (3H, 2s), 2,59 (2H, m), 5,22 (1H, 2d) .
Trinn 2 : 2-( R)- hydroksy- 2- metyl- 1-( 4-( metylsulfonyl) fenyl)-4, 4, 4- trifluor- l- butanon
Under anvendelse av prosedyrene ifølge eksempel 117, trinn 1, 2 og 3, ble produktet fra trinn 1 omdannet til tit-tel forbindelsen.
'H NMR (CDCI3) 1,68 (3H, s) , 2,72 (1H, m) , 2,98 (1H, m), 3,08 (3H, s), 3,35 (1H, br s, OH), 8,03 (2H, d), 8,14 (1H,
d) .
Trinn 3 : ( 2R)- 2- kloracetoksy- 2- metyl- 1-( 4- metylsulfonyl) fenyl-4, 4, 4- trifluorbutan- l- on
En blanding av (2R)-2-hydroksy-2-metyl-l-(4-metylsulfonyl)fenyl-4,4,4-trifluor-l-butanon (5,2 g, 16,8 mmol), kloreddiksyre (2,0 g, 21 mmol), CMC (9,5 g, 22 mmol) og 100 mg DMAP i 50 ml CH2C12 ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. TLC viste at forestringen var fullført. Blandingen ble vasket to ganger med H20, ble tørket (vannfritt MgS04) og konsentrert i vakuum. Kromatografi over silikagel og eluering med heksan:EtOAc (1:1) ga 6,0 g (92%) av tittelforbindelsen som en olje.
'H NMR (CD3COCD3) 1,98 (3H, s) , 3,18 (3H, s) , 3,28
(2H, m), 4,35 (2H, m), 8,08 (2H, d), 8,28 (2H, d).
Trinn 4 : ( 5R)- 3-( 5- klor- 2- pyridyloksy)- 5- metyl- 4-( 4- metylsulfonyl) fenyl- 5-( 2, 2, 2- trifluoretyl)- 5H- furan- 2- on
Ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 25, ble tittelforbindelsen fremstilt fra (2R)-2-kloracetoksy-2-metyl-l-(4-metylsulfonyl)fenyl-4,4,4-trifluorbutan-l-on og 5-klor-2-pyridinol.
<X>H NMR (CD3COCD3) 1,94 (3H, s) , 3,16 (3H, s) , 3,24
(2H, q), 7,20 (1H, d), 7,95 (1H, m), 7,98 (2H, d), 8,04 (2H, d), 8,16 (1H, m).
Eksempel 133
3-( 5- klor- 2- pyridyloksy)- 5- metyl- 4-( 4- metylsulfonyl) fenyl- 5-propy1- 5H- furan- 2 - on
Ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 25, ble tittelforbindelsen fremstilt fra 2-kloracetoksy-2-metyl-l-(4-metylsulfonyl)fenyl-1-pentanon (fremstilt på lignende måte som forbindelsen i eksempel 1, trinn 1, 2 og 3) og 5-klor-2-pyri-dinol.
'H NMR (CD3COCD3) 0,93 (3H, t) , 1,42 (2H, m) , 1,76 (3H, s), 2,05 (2H, m), 3,15 (3H, s), 7,16 (1H, d), 7,90 (3H, m), 8,02 (2H, d), 8,16 (1H, m).
Eksempel 134
3-( 1- syklopropyletoksy)- 5, 5- dimetyl- 4-( 4- metylsulfonyl) fenyl)- 5H-furan- 2- on
Trinn 1: ( 1- syklopropyletoksy) eddiksyre
Til en suspensjon av NaH (80% i olje) (15,7 g,
523 mmol) i 180 ml THF ved 0 °C ble det tilsatt bromeddiksyre (28,0 g, 203 mmol) og a-metylsyklopropanmetanol (10,0 g,
116 mmol). Den resulterende blanding ble deretter omrørt ved 70 °C. Etter en periode på 18 timer ble reaksjonsblandingen helt over i kaldt H20, og H20-fasen ble ekstrahert én gang med Et20. Vannfasen ble surgjort med HCl og ekstrahert to ganger med Et20. Eteren ble tørket over MgS04, filtrert og fordampet under redusert trykk. Den urene olje ble deretter renset ved flashkromatografi (40% EtOAc i heksan til 40% EtOAc i heksan + AcOH) under dannelse av 5,0 g av tittelforbindelsen.
Trinn 2 : 2-( 1- syklopropyletoksy) eddiksyre- 2- metyl- 1-( 4- metylsulf onyl) fenyl) propan- l- on- 2- yl- ester
En blanding av (1-syklbpropyletoksy)eddiksyre (1,0 g, 6,90 mmol; eksempel 134, trinn 1), 2-hydroksy-2-metyl-1-(4-
(metylsulfonyl)fenyl)propan-l-on (1,37 g, 5,76 mmol; eksempel 1, trinn 3), CMC (8,90 g, 20,8 mmol) og DMAP (100 mg,
0,820 mmol) i 100 ml CH2C12 fikk stå ved romtemperatur i en periode på 18 timer. Den resulterende blanding ble fordelt mellom 20% NH4OAc og CH2C12. Den organiske fase ble tørket over MgS04, ble filtrert og fordampet under redusert trykk. Den resulterende blanding ble renset ved flashkromatografi (35% EtOAc i heksan) under dannelse av 590 mg av tittelforbindelsen.
Trinn 3 : 3-( 1- syklopropyletoksy)- 5, 5- dimetyl- 4-( 4- metylsulfonyl) fenyl)- 5H- furan- 2- on
Til en løsning av 2-(1-syklopropyletoksy)eddiksyre-2-metyl-1-(4-(metylsulfonyl)fenyl)propan-l-on-2-yl-ester (590 mg, 1,60 mmol; eksempel 134, trinn 2) i 20 ml CH3CN ble det tilsatt isopropyltrifluoracetat (294 ml, 2,07 mmol) og DBU (782 mg, 5,14 mmol). Etter en periode på 18 timer ved 70 °C ble reaksjonsblandingen fordampet under redusert trykk og ble renset ved flashkromatografi under dannelse av 270 mg av tittelforbindelsen .
lK NMR (CD3COCD3) 0,20 til 0,50 (5H, m) , 0,90 (1H, m) , 1,35 (-3H, d) , 1,65 (6H, s) , 3,20 (3H, s) , 4,35 (1H, kvintett), 8,10 (4H, m).
Eksempel 136
5- metyl- 4-( 4-( metylsulfonyl) fenyl)- 3-( 2-( propoksy)- 5-( 2, 2, 2-trifluoretyl)- 5H- furan- 2- on
Ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 109, og under anvendelse av 2-hydroksy-2-metyl-1-(4-metylsulfonyl)fenyl) - 4-trifluorbutan-l-on, ble tittelforbindelsen erholdt.
Trinn 2 : 3- hydroksy- 5- metyl- 4-( 4-( metylsulfonyl) fenyl)- 5-( 2-trifluoretyl)- 5H- furan- 2- on
'H NMR (CD3COCD3) 1,30 (6H, 2d) , 1,80 (3H, s) , 3,15 (3H, s), 3,15 til 3,40 (2H, m), 5,30 (1H, kvintett), 8,10 (4H,
m) .
Eksempel 140
5( R)- 5- etyl- 5- metyl- 4-( 4-( metylsulfonyl) fenyl)- 3-( 2- propoksy)- 5H-furan- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i eksempel 109, trinn 2, under anvendelse av (5R)-5-etyl-3-hydroksy-5-metyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on som ble fremstilt fra forbindelsen ifølge eksempel 117, trinn 3, ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 109, trinn 1.
<1>H NMR (CD3COCD3) 0,80 (6H, 2d) , 1,60 (3H, s) , 2,00 (2H, m), 3,15 (3H, s), 5,20 (1H, kvintett), 8,00 (4H, s).
Eksempel 141
5, 5- dimetyl- 3-( 2, 2- dimetylpropyloksy)- 4-( 4-( metylsulfonyl) fenyl)-5H~ furan- 2- on
Til en blanding av 5,5-dimetyl-3-hydroksy-4-(4-(met-y-lsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on (500 mg, 1,77 mmol, eksempel 109, trinn 1) i 6 ml DMF ble det tilsatt NaH (65 mg, 1,2 ekv.) og 585 1 neopentyljodid. Etter en periode på 18 timer ved 70 °C ble reaksjonsblandingen fortynnet med EtOAc. Blandingen ble vasket med H20, og den organiske fase ble fraskilt, tørket over MgS04 og fordampet under redusert trykk. Den resulterende olje ble renset ved flashkromatografi under dannelse av 124 mg av tittelforbindelsen som et hvitt, fast materiale etter utfelling med Et20.
<X>H NMR (CD3COCD3) 0,95 (9H, s) , 1,65 (6H, s) , 3,15
(3H, s) , 4,00 (2H, s) , 8,00 (4H, m) .
Eksempel 143
5( R)- 3-( 1- syklopropyletoksy)- 5- etyl- 5- metyl- 4-( 4-( metylsulfonyl) fenyl)- 5H- furan- 2- on
Trinn 1: ( 1- syklopropyletoksy) eddiksyre- 2( R)- metyl- 1-( 4-( metylsulfonyl) fenyl) butan- 1- on- 2- yl- ester Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i eksempel 134, trinn 2, under anvendelse av (1-syklopropyletoksy) eddiksyre og 2(R)-2-hydroksy-2-metyl-1-(4-(metylsulfonyl)-fenyl)butan-1-on fra eksempel 117, trinn 3.
Trinn 2 : 5( R) - 3-( 1- syklopropyletoksy)- 5- etyl- 5- metyl- 4-( 4-( metylsulfonyl) fenyl- 5H- furan- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i eksempel 134, trinn 3.
<X>H NMR (CD3COCD3) 0,1-0,4 (4H, m) , 0,75 (2H, m) , 1,00 (1H, m), 1,40 (3H, dd), 1,70 (3H, s), 2,05 (2H, m), 3,20 (3H, s) , 4,50 (1H, m) , 8,05 (m, 4H) .
Eksempel 144
5( S)- 5- etyl- 5- metyl- 4-( 4-( metylsulfonyl) fenyl)- 3-( 2- propoksy)- 5H-furan- 2- on
Trinn 1: ( ±) - 2- metyl- 1-( 4- metylsulfonylfenyl) prop- 2- en- l- ol
Til en løsning av 51 g 4-bromtioanisol i 600 ml THF avkjølt til -72 °C, ble det dråpevis tilsatt en løsning av n-BuLi (120 ml, 2,4 M i heksan) i løpet av en periode på 30 minutter. Blandingen ble omrørt ved -78 °C i 2 timer, hvorpå en løsning av 20,3 g metakrolein i 50 ml THF ble tilsatt i løpet av en periode på 5 minutter. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til -20 °C i løpet av en periode på 20 minutter og ble deretter tilsatt 200 ml mettet NH4C1 og 2 00 ml H20. Produktet ble ekstrahert med 500 ml 1:1 heksan/EtOAc og tørket over MgS04. Ekstrakten ble filtrert og konsentrert under dannelse av 55 g av tittelforbindelsen som en gul olje.
Trinn 2 : ( ±)- 2- metyl- l-( 4- metylsulfonylfenyl) prop- 2- en- l- ol
Til en løsning av produktet fra trinn 1 (55 g, urent) i 1 liter MeOH avkjølt til 0 °C, ble det tilsatt en løsning av "Oxone" (190 g i 700 ml H20) i løpet av en periode på 2 timer. Blandingen ble omrørt ved 5 °C i ytterligere 3 timer og ble deretter filtrert. Filtratet ble konsentrert for å fjerne MeOH, og den gjenværende, vandige blanding ble ekstrahert med 1 liter 2:1 EtOAc/heksan. Ekstrakten ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert. Residuet ble renset ved silikagelkromatografi og eluert med 3:2 heksan/EtOAc under dannelse av 22 g av tittelforbindelsen som en fargeløs olje.
Trinn 3 : ( S)- 2- metyl- l-( 4- metylsulfonylfenyl) prop- 2- en- 1- ol
Til en løsning av 20 g tørre 4 Å molekylsiler og
24,8 ml Ti(02Pr)4 i 1 liter CH2C12 avkjølt til -25 °C, ble det dråpevis tilsatt 22,4 ml (+)-diisopropyltartrat. Etter omrøring ved -25 °C i 30 minutter ble en løsning av (+)-2-metyl-l-(4-metylsulfonylfenyl)prop-2-en-l-ol (21 g) i 500 ml CH2C12 dråpevis tilsatt, etterfulgt av en løsning av t-butylhydroperoksid (2 0 ml, 5 M i dekan). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -25 °C i 5 timer og ble deretter tilsatt 500 ml 10% vandig løsning av vinsyre. Etter omrøring i 1 time ble CH2Cl2-laget fraskilt, tørket over MgS04 og konsentrert. Residuet ble renset ved silikagelkromatograf i og ble først eluert med 3:1 heksan/EtOAc, etterfulgt av 1:2 heksan/EtOAc under dannelse av tittelforbindelsen som 9 g av et hvitt, fast materiale.
Trinn 4 : ( R)-( 2- metyloksiran- 2- yl)-( 4- metansulfonylfenyl) metanol
Ved å følge den samme prosedyre som beskrevet i trinn 3 under anvendelse av 15 g 4 Å molekylsiler, 500 ml CH2C12, 12,4 ml Ti(0iPr)4, 11,2 ml (-)-diisopropyltartrat, 20 ml 5 M tBuOOH i dekan og 9,8 g av produktet fra trinn 3, ble tittelforbindelsen (7,6 g, hvitt, fast materiale) erholdt.
Trinn 5 : ( R)-[( 1- etoksyetoksy)-( 4- metansulfonylfenyl) metyl] - 2-metyloksiran
Til en løsning av 7,2 g av produktet fra trinn 4 og 50 ml etylvinyleter i 200 ml CH2C12 avkjølt til 0 °C, ble det tilsatt 50 mg kamfersulfonsyre. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 minutter og ble deretter behandlet med 1 ml Et3N, ble konsentrert under dannelse av 9 g av den urene tittelforbindelse.
Trinn 6 : ( R, S)- 1-( 1- etoksyetoksy)- 2- metyl- l-( 4- metylsulfonylfenyl) butan- 2- ol
Til en suspensjon av 20 g Cul i 450 ml EtO avkjølt til
-40 °C, ble det dråpevis tilsatt en løsning av MeLi (150 ml, 1,4 M i Et20) . Etter omrøring ved -40 °C i 20 minutter ble en løsning av 9 g av det urene produkt fra trinn 7 i 50 ml Et20 tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -40 °C i 30 minutter og ble
deretter tilsatt 20 ml MeOH og 300 ml mettet NH4C1-løsning. Luft ble boblet inn i blandingen under omrøring ved romtemperatur i 1 time. Den resulterende blanding ble deretter ekstrahert med 400 ml Et20, og Et20-ekstrakten ble tørket over MgS04 og konsentrert under dannelse av 10 g av den urene tittelforbindelse som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing.
Trinn 7: ( R, S)- 2- metyl- l-( 4- metylsulfonylfenyl) butan- 1, 2- diol
En løsning av 10 g av det urene produkt fra trinn 8 i 200 ml THF, 50 ml AcOH og 50 ml H20 ble oppvarmet til 50 °C i 15 timer. Blandingen ble deretter konsentrert under dannelse av 7 g av den urene tittelforbindelse som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing.
Trinn 8: ( S) - 2- hydroksy- 2- metyl- 1-( 4- metylsulfonylfenyl) butan- 1-on
Til en løsning av 7 g av det urene produkt fra trinn 7 og 30 ml (BUjSn)20 i 150 ml CH2C12 avkjølt til 10 °C, ble det tilsatt en løsning av Br2 (9,3 g i 30 ml CH2C12) . Etter omrøring ved romtemperatur i 30 minutter ble blandingen fortynnet med en løsning av KF (500 ml, 3 N) og 500 ml Et20. Det dannede, faste materiale ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble fraskilt. Det organiske lag ble tørket over MgS04 og konsentrert. Residuet ble renset ved silikagelkromatografi og eluert med 1:1 heksan/EtOAc under dannelse av 5 g av tittelforbindelsen som en gul olje.
<*>H NMR (aceton-d6) 8,31 (2H, d) , 8,00 (2H, d) , 4,67 (1H, s), 3,18 (3H, s), 2,00 (1H, m), 1,30 (1H, m), 1,50 (3H, s), 0,90 (3H, t).
Trinn 9: 5( S)- 5- etyl- S- metyl- 4-( 4-( metylsulfonyl) fenyl)- 3-( 2-propoksy)- 5H- furan- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i eksempel 1, trinn 4, under anvendelse av 2-propoksyeddiksyre og 2(S)-2-hydroksy-2-metyl-1-(4-(metylsulfonyl)fenyl)butan-1-on.
'H NMR (CDjCOCDj) 0,80 (3H, t) , 1,30 (6H, t) , 1,70
(3H, s) , 2,10 (2H, m), 3,20 (3H, s), 5,25 (1H, m), 8,05 (4H, m>.
Eksempel 146 og 147
3-( 1- syklopropyletoksy)- 5, 5- dimetyl- 4-( 4-( metylsulfonyl) fenyl)-5H- furan- 2- on ( 146) og 3-( 1- syklopropyletoksy)- 5, 5- dimetyl- 4-( 4-( metylsulfonyl) fenyl)- 5H- furan- 2- on ( 147)
Racematet fra eksempel 134 ble separert på en HPLC "Chiralpak AD"- (Daicel) kolonne med 10% isopropanol i heksan.
Eksempel 148
3-( syklopropylmetoksy)- 5, 5- dimetyl- 4-( 4-( metylsulfonyl) fenyl) - 5H-furan- 2- on
Trinn 1: 3-( syklopropylmetoksy)- 5, 5- dimetyl- 4-( 4-( metylsulfonyl) fenyl)- 5H- furan- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i eksempel 141 under anvendelse av 5,5-dimetyl-3-hydroksy-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on og (brommetyl)syklopropan.
^ NMR (CD3COCD3) 0,30 (2H, m) , 0,55 (2H, m) , 1,15
(1H, m) , 1,60' (6H, s) , 3,20 (3H, s) , 4,20 (2H, d) , 8,00 (4H, s) .
Eksempel 14 9
5, 5- dimetyl- 3-( isobutoksy)- 4-( 4-( metylsulfonyl) fenyl)- 5H- furan- 2-on
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i eksempel 141 under anvendelse av 5,5-dimetyl-3-hydroksy-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on og l-brom-2-metylpropan.
<L>H NMR (CD3COCD3) 0,90 (6H, d) , 1,65 (6H, d) , 1,95
(1H, m) , 3,20 (3H, s) , 4,10 (2H, d) , 8,00 (4H, m) .
Eksempel 150
3-( 4- bromfenoksy)- 5, 5- dimetyl- 4-( 4-( metylsulfonyl) fenyl)- 5H-furan- 2- on
Ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 1, ble tittelforbindelsen fremstilt fra bromfenoksyeddiksyre. Smp.: 150-152 °C.
<L>H NMR (CD3COCD3) 1,77 (6H, s) , 3,15 (3H, s) , 7,07
(2H, d), 7,46 (2H, d), 7,92 (2H, d), 8,02 (2H, d).
Eksempel 53
3-( 6- amino- 2- pyridyloksy)- 5, 5- dimetyl- 4-( 4-( metylsulfonyl) fenyl)-5H- furan- 2- on
Ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 25, ble tittelforbindelsen fremstilt fra 2-hydroksy-6-aminopyridin. Smp.: 165-166 °C.
'H NMR (CD3COCD3) 1,74 (6H, s) , 3,14 (3H, s) , 5,52
(2H, s, br), 6,17 (1H, d), 6,24 (1H, d), 7,41 (1H, t), 7,90 (2H, d) , 8,02 (2H, d) .
Eksempel 31
3-( 2- kinolinoksy)- 5, 5- dimetyl- 4-( 4-( metylsulfonyl) fenyl)- 5H-furan- 2- on
Ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 25, ble tittelforbindelsen fremstilt fra 2-hydroksykinolin. Smp.: 141-142 °C.
<L>H NMR (CD3COCD3) 1,83 (6H, s) , 3,11 (3H, s) , 7,26
(1H, m), 7,52'(1H, m), 7,70 (1H, m), 7,77 (1H, m), 7,93-8,02 (5H; m) , 8,39 (1H, s) .
Eksempel 50
3-( 2- klor- 5- pyridyloksy)- 5, 5- dimetyl- 4-( 4-( metylsulfonyl) fenyl)-5H- furan- 2- on
Ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 25, ble tittelforbindelsen fremstilt under anvendelse av 2-klor-5-hydroksypyridin. Smp.: 196-197 °C.
'H NMR (CD3COCD3) 1,78 (6H, s) , 3,16 (3H, s) , 7,33
(1H, m) , 7,68 (1H, m), 7,94 (2H, d), 8,04 (2H, d), 8,14 (1H, m) .
Eksempel 159
3-( 6- benzotiazolyloksy)- 5, 5- dimetyl- 4-( 4-( metylsulfonyl) fenyl)-5H- furan- 2- on
Ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 25, ble tittelforbindelsen fremstilt fra 6-hydroksybenzotiazol. Smp.: 212 °C.
<1>H NMR (CD3COCD3) 1,79 (6H, s) , 3,10 (3H, s) , 7,34
(1H, s), 7,86 (1H, d), 7,93-8,00 (5H, m), 9,15 (1H, s).
Eksempel 160
3-( 6- klor- 2- pyridyloksy)- 5, 5- dimetyl- 4-( 4-( metylsulfonyl) fenyl)-5H- furan- 2- on
Ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 25, ble tittelforbindelsen fremstilt fra 6-klor-2-hydroksypyridin. Smp.: 119-121 °C.
<1>H NMR (CD3COCD3) d 1,78 (6H, s) , 3,15 (3H, s) , 7,10 (1H, d), 7,25 (1H, d), 7,89-8,06 (5H, m).
Eksempel 161
3-( 4- kinazolyloksy)- 5, 5- dimetyl- 4-( 4-( metylsulfonyl) fenyl)- 5H-furan- 2- on
Ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 25, ble tittelforbindelsen fremstilt fra 4-hydroksykinazolin. Smp.: 174-177 °C.
'H NMR (CD3COCD3) 1,76 (6H, s) , 3,12 (3H, s) , 7,58 (1H, t), 7,67 (1H, d), 7,76 (2H, d), 7,85 (1H, t), 8,03 (2H, d), 8,16 (1H, d),'8,22 (1H, s).
Eksempel 162
( 5R)- 3-( 5- fluor- 2- pyridyloksy)- 5- etyl- 5- metyl- 4-( 4- metylsulfonyl) fenyl- 5H- furan- 2- on
Ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 25, ble tittelforbindelsen fremstilt fra (2R)-2-kloracetoksy-2-metyl-l-(4-metylsulfonyl)fenylbutan-l-on (fremstilt på lignende måte som forbindelsen i eksempel 5, trinn 1, men under anvendelse av 2-(R)-forbindelsen fra eksempel 117, trinn 3) og 5-fluor-2-hydroksypyridin. M.S.: (CI, CH4) m/z 392 (M+H) + .
'H NMR (CD3COCD3) 0,95 (3H, t) , 1,76 (3H, s) , 2,12 (2H, m), 3,15 (3H, s), 7,18 (1H, m), 7,73 (1H, m), 7,91 (2H, d), 8,02-8,07 (3H, m).
Eksempel 163
( 5R)- 3-( 4- fluorfenoksy)- 5- etyl- 5- metyl- 4-( 4- metylsulfonyl) fenyl-5H- furan- 2- on
Ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 1, trinn 4, ble tittelforbindelsen fremstilt under anvendelse av (2R)-2-hydroksy-2-metyl-1-(4-metylsulfonyl)fenylbutan-l-on (eksempel 117, trinn 3) og 4-fluorfenoksyeddiksyre. Smp.: 96,8-97,4 °C.
<1>H NMR (CD3COCD3) 0,92 (3H, t) , 1,77 (3H, s) , 2,11
(2H, q) , 3,14 (3H, s) , 7,08-7,11 (4H, m) , 7,9 (2H, d) , 8,02 (2H,
d) .
Eksempel 164
( 5R)- 3-( 5- fluor- 2- pyridyloksy)- 5- metyl- 4-( 4- metylsulfonyl) fenyl-5-( 2, 2, 2- trifluoretyl)- 5H- furan- 2- on
Ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 25, ble tittelforbindelsen fremstilt fra (2R)-2-kloracetoksy-2-metyl-l-(4-metylsulfonyl)fenyl-4,4,4-trifluorbutan-l-on (eksempel 130, trinn 3) og 5-fluor-2-hydroksypyridin.
'H NMR (CD3COCD3) 1,94 (3H, s) , 3,15 (3H, s) , 3,24
(2H, q), 7,20 (1H, m), 7,75 (1H, m), 7,98-8,07 (5H, m) .
Eksempel 165
3-( 1- isokinollnyloksy)- 5, 5- dimetyl- 4-( metylsulfonyl) fenyl- 5H-furan- 2- on
Ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 25, ble tittelforbindelsen ble fremstilt under anvendelse av 1-hydroksyisokinolin. Smp. 193,5-194,5.
'H NMR (CD3COCD3) 1,75 (6H, s) , 3,12 (3H, s) , 6,57
(1H, d), 7,27 (1H, d), 7,50-7,76 (5H, m), 8,02 (2H, d), 8,24 (1H,
d) .
Eksempel 166
( 5R)- 3-( 4- fluorfenoksy)- 5- metyl- 4-( 4- metylsulfonyl) fenyl- 5-( 2, 2, 2- trifluoretyl)- 5H- furan- 2- on
Ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 1, trinn 4, ble tittelforbindelsen fremstilt under anvendelse av 2-(R)-hydroksy-2-metyl-1-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-4,4,4-trifluor-l-butanon (eksempel 130, trinn 2) og 4-fluorfenoksyeddiksyre. Smp.: 104,7-107,0 °C.
'H NMR (CD3COCD3) 1,94 (3H, s) , 3,15 (3H, s) , 3,27
(2H, m) , 7,07-7,13 (4H, m) , 7,98-8,04 (4H, m) . M.S.: (CI, CH4) m/z 463 (M+H)\
Eksempel 167
3-( 3- fluor- 2- pyridyloksy)- 5, 5- dimetyl- 4-( 4- metylsulfonyl) fenyl-5H- furan- 2- on
Ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 5, ble tittelforbindelsen fremstilt under anvendelse av 3-fluor-2-hydroksypyridin. Smp.: 156-157 °C.
1H NMR (CDjCOCDj) 1,78 (6H, s) , 3,14 (3H, s) , 7,23
(1H, m), 7,72 (1H, m), 7,91 {2H, d), 7,96 (1H, d), 8,03 (2H, d).
Eksempel 168
( 5R)- 3-( 3, 4- difluorfenoksy)-5-metyl-4-( 4- metylsulfonyl) fenyl- 5-( 2, 2, 2- trifluoretyl)- 5H- furan- 2- on
Ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 25, ble tittelforbindelsen fremstilt fra (2R)-2-kloracetoksy-2-metyl-l-(4-metylsulfonyl)fenyl-4,4,4-trifluorbutan-l-on (eksempel 130, trinn 3) og 3,4-difluorfenol.
Eksempel 169 '
( 5R)- 3-( 5- klor- 2- pyridyloksy)-5-etyl-5-metyl-4-( 4- metylsulfonyl) fenyl- 5H- furan- 2- on
Til en løsning av 2-(R)-hydroksy-2-metyl-1-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-1-butanon (800 mg, 30 mmol), eksempel 117, trinn 3, i 24 ml acetonitril ble det tilsatt 383 mg kloreddiksyre, 1,7 g CMC og 20 mg DMAP. Blandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 4 timer. 602 mg 5-klor-2-hydroksypyridin og 1,85 ml DBU ble deretter tilsatt, og blandingen ble omrørt i 18 timer. Vann ble deretter tilsatt til blandingen som ble ekstrahert med CHjCl2, ble deretter vasket med 1 N HCl, saltvann, ble tørket over MgS04, filtrert, og løsningsmidlet ble fordampet under vakuum etterfulgt av rensing ved flashkromatografi på silikagel 40% EtOAc/heksan under dannelse av tittelforbindelsen. Smp.: 191 °C.
<*>H NMR (CDjCOCDj) 0,95 (3H, t) , 1,76 (3H, s) , 2,11
(2H, m) , 3,15 (3H, s) , 7,18 (1H, d) , 7,89-7,93 (3H, m) , 8,03 (2H, d), 8,16 (1H, d).
Eksempel 170
3-( 3, 4- difluorfenoksy)- 5- metyl- 5- trifluormetyl- 4-( 4- metylsulfonyl) fenyl- 5H- furan- 2- on
Trinn 1: 2- trifluormetyl- 2- trimetylsilyloksypropionitril
En blanding av 1,1,1-trifluoraceton (8,9 ml, 0,1 mmol), trimetylsilylcyanid (13,3 ml, 0,1 mmol) og 5 mg sinkjodid ble omrørt i 18 timer under dannelse av tittelforbindelsen.
Trinn 2 : 2- hydroksy- 1-( 4- metyltio) fenyl- 2- trifluormetylpropanon
Til en løsning av 4-bromtioanisol (19 g, 94 mmol) i 200 ml THF ved -78 °C ble det tilsatt 1,33 M n-butyllitium (71 ml, 94 mmol) . Blandingen ble omrørt i 1 time ved -78 °C, hvorpå 10 g (47 mmol) av forbindelsen fra trinn 1 ble tilsatt, og blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble tilsatt 25% NH4OAc, ble ekstrahert med EtOAc, vasket med saltvann, tørket over MgS04, filtrert, og løsningsmidlet ble fordampet under dannelse av 9', 7 g av tittelforbindelsen.
Trinn 3 : 2- hydroksy- l-( 4- metylsulfonyl) fenyl- 2- trifluormetylpropanon
Ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 117, trinn 3, og ved anvendelse av forbindelsen fra foregående trinn, ble tittelforbindelsen erholdt.
Trinn 4 : 3-( 3, 4- difluorfenoksy)- 5- metyl- 5- trifluormetyl- 4-( 4-metylsulfonyl) fenyl- 5H- furan- 2 - on
Ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 1, trinn 4, og ved anvendelse av forbindelsen erholdt i foregående trinn, ble tittelforbindelsen erholdt. Smp.: 154,1 °C.
'H NMR (CD3COCD3) 2,06 (3H, s) , 3,15 (3H, s) , 6,98
(1H, s) , 7,7 (1H, m), 7,26 (1H, dd), 7,77 (2H, d), 8,02 (2H, d) .
Eksempel 171
3-( 3, 4- difluorfenoksy)- 5- metyl- 4-( 4-( metylsulfonyl) fenyl) - 5-propy1- 5H- furan- 2- on
Trinn 1: 2- metyl- l-( 4- metyltiofenyl) pentan- l- on
Ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 1, trinn 1, ble tittelforbindelsen fremstilt fra 2-metylvalerylklorid og tioanisol.
Trinn 2 : 2- hydroksy- 2- metyl- 1-( 4- metyltiofenyl) pentan- l- on
Ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 1, trinn 2, ble tittelforbindelsen fremstilt fra produktet erholdt i trinn 1.
Trinn 3 : ( 3, 4- difluorfenoksy) eddiksyre- 1- metyl- l-( 4- metyltio-benzoylbutyl) ester
En løsning av 0,38 g 3,4-difluorfenoksyeddiksyre, 0,24 g av produktet fra trinn 2, 1,0 g CMC og 100 mg DMAP i 5 ml CH2C12 ble omrørt ved romtemperatur i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet med 20 ml av en mettet løsning av NaHC03 og ble ekstrahert med 100 ml 1:1 EtOAc/heksan. Det organiske lag ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert under dannelse av det urene produkt som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing.
Trinn 4 : ( 3, 4- difluorfenoksy) eddiksyre- 1- metyl- l-( 4- metylsul-fonylbenzoylbutylester
En løsning av det urene produkt fra trinn 3 i 50 ml 10:1 CH2Cl2/MeOH (v/v) ble behandlet med 1,0 g MMPP. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 0 minutter og ble deretter fortynnet med 50 ml mettet NaHC03-løsning. Blandingen ble ekstrahert med 50 ml EtOAc, og det organiske lag ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert under dannelse av tittelforbindelsen som et hvitt, fast materiale.
Trinn 5 : 3-( 3, 4- difluorfenoksy)- 5- metyl- 4-( 4-( metylsulfonyl)-fenyl)- 5- propyl- 5H- furan- 2- on
En løsning av produktet fra trinn 4, 0,5 ml CF3C02iPr og 0,2 ml DBU i 30 ml CH3CN ble oppvarmet til tilbakeløpskokning i 30 minutter. Blandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur, ble behandlet med 1 ml ACOH og konsentrert. Residuet ble oppløst i 20 ml 2:1 EtOAc/heksan og filtrert gjennom en pute av silikagel. Filtratet ble konsentrert, og residuet ble omrørt ved 5 °C i 10 ml 5:1 heksan/EtOAc i 15 timer. Tittelforbindelsen ble isolert ved filtrering som 3 80 mg av et hvitt, fast materiale.
<X>H NMR (aceton-d6) 8,04 (2H, d) , 7,93 (2H, d) , 7,28 (1H, m) , 7,12 (1H, m), 6,92 (1H, m), 3,15 (3H, s), 2,06 (2H, m) , 1,79 (3H, s), 1,80-1,96 (2H, m), 0,92 (3H, t).
Eksempel 174
3- syklobutyloksy- 5, 5- dimetyl - 4-( 4- metylsulfonylfenyl)- 5H- furan- 2 - on
Ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 14, ble tittelforbindelsen erholdt under anvendelse av syklobutylok-syeddiksyre. Smp.: 111-112 °C; Ms (Cl, CH4) m/z 337 (M+H) + .
Analyse, beregn, for C17H20O5S: C 60,70; H 5,99;
S 9,53;
Funnet: C 60,39; H 6,05;
S 9,60.
Eksempel 175
3-( 1- indanyloksy)- 5, 5- dimetyl- 4-( 4-( metylsulfonyl) fenyl)- 5H-furan- 2- on
Ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 14, ble tittelforbindelsen erholdt under anvendelse av 1-indanyloksy-eddiksyre. Smp.: 128-129 °C; MS (Cl, CH4) m/z 398 (M+H)<+>.
Analyse, beregn, for C22H22OsS: C 66,31; H 5,56;
S 8,05;
Funnet: C 66,27; H 5,47;
S 8,34.
Eksempel 176
3-( 2- indanyloksy)- 5, 5- dimetyl- 4-( 4- metylsulfonyl) fenyl)-5H-furan-2- on
Ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 14, ble tittelforbindelsen erholdt under anvendelse av 2-indanyloksyed-diksyre. Smp. 142-143 °C; Ms (Cl, CH4) m/z 3,99 (M+H) + .
Analyse, beregn, for C22H22OsS: C 66,31; H 5,56;
Funnet: C 66,50; H 5,64.
Eksempel 177
3- syklopentyloksy- 5, 5- dimetyl- 4-( 4- metylsulfonylfenyl)- 5H- furan-2- on
Ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 109, ble tittelforbindelsen fremstilt fra syklopentylbromid. Smp.: 121-122 °C.
'H NMR (CD3COCD3) 1,55-1,85 (8H, m) , 1,65 (6H, s) , 3,15 (3H, s), 5,43 (1H, m), 7,98-8,07 (4H, m).
Eksempel 178
3- ( 3, 3- dimetylsyklopentyloksy) - 5, 5- dimetyl- 4- ( 4- metyl sul f onyl-fenyl)- 5H- furan- 2- on
Trinn 1: 3, 3- dimetylsyklopentanol
Til 'en løsning av 4,4-dimetyl-2-syklopenten-l-on (1,65 g, 15 mmol) i 50 ml EtOAc ble det tilsatt 270 mg palladium-på-aktivert karbon. Den resulterende suspensjon ble kraftig omrørt under en hydrogenatmosfære i 22 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 150 ml CH2C12 og filtrert på en pute av silikagel og vasket med EtOAc. Løsningsmidlene ble fjernet ved destillasjon under atmosfæretrykk under anvendelse av en 15 cm Vigreux-kolonne. Destillasjonsresten ble oppløst i 50 ml MeOH, ble avkjølt til 0 °C, og natriumborhydrid (304 mg, 8 mmol) ble tilsatt til reaksjonsblandingen som ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 25 ekvivalent% NH4OAc (w/r) og ble ekstrahert med EtOAc. Det organiske lag ble fraskilt, ble tørket over MgS04 og konsentrert. Rensing ved silikagelkromatograf i (50% Et20/pentan) ga 1,14 g av tittelforbindelsen som en fargeløs væske.
'H NMR (CD3COCD3) 0,94 (3H, s) , 1,07 (3H, s) , 1,25-1,4 (2H, m), 1,55-1,63 (2H, m), 1,67 (1H, dd), 1,85-1,95 (1H, m), 3,42 (1H, d) , 4,27 (1H, m) .
Trinn 2 : 3- jod- l, 1- dimetylsyklopentan
Til en 0 °C løsning av 3,3-dimetylsyklopentanol (trinn 1) (1,14 g, 10 mmol) og trietylamin (2,0 ml, 14,3 mmol) i diklormetan ble det dråpevis tilsatt metansulfonylklorid (1,0 ml, 12,9 mmol). Reaksjonen fikk forløpe i 30 minutter ved 0 °C, blandingen ble deretter fortynnet med vann og ekstrahert to ganger med CH2C12. De kombinerte, organiske lag ble tørket over MgS04 og konsentrert i vakuum. Det resulterende residuum ble oppløst i 50 ml aceton, ble avkjølt til 0 °C, og 6,68 g, (50 mmol) litiumjodid ble tilsatt. Den resulterende suspensjon ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer. Mesteparten av løs-ningsmidlet ble fjernet i vakuum, residuet ble tatt opp i EtOAc og vasket to ganger med vann. Det organiske lag ble tørket over MgS04 og konsentrert. Dette urene produkt ble renset ved flashkromatografi og eluert med 40 ml Et20/pentan under dannelse av tittelforbindelsen som en fargeløs olje.
<1>H NMR (CD3COCD3) 0,98 (3H, s) , 1,14 (3H, s) , 1,38-1,46 (1H, m) 1,57-1,64 (1H, m) , 1,93 (1H, dd), 2,06-2,16 (2H, m) , 2,29 (1H, m) , 4,38 (1H, kvintett).
Trinn 3:
Ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 109, ble tittelforbindelsen fremstilt fra 3-jod-l,1-dimetylsyklopentanol (trinn 2). Smp. 99-100 °C.
<1>H NMR (CD3COCD3) 0,93 (3H, s) , 0,99 (3H, s) , 1,32-1,40 (1H, m), 1,48-1,62 (2H, m), 1,65 (6H, s), 1,74 (1H, dd), 1,78-1,88 (1H, m) , 1,93-2,02 (1H, m), 3,17 (3H, s), 5,90 (1H, m), 8,02 (4H, dm).
Eksempel 179
3- isopropoksy- 5- metyl- 4-( 4- metylsulfonylfenyl)- 5- propyl- 5H- furan-2- on
Ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 171, ble tittelforbindelsen fremstilt fra isopropoksyfenyleddiksyre. Smp.: 95-96 °C.
'H NMR (CD3COCD3) 0,88 (3H, t) , 1,12-1,32 (2H, m) , 1,28 (6H, 2d), 1,67 (3H, s), 2,00 (2H, m), 3,17 (3H, s), 5,22 (1H, heptett), 8,04 (4H, s).
Eksempel 180
3- ( 2- metoksy- 5- pyridyloksy) - 5, 5- dimetyl- 4- ( 4- nietylsulfonyl) fenyl-5H- furan- 2- on
Trinn l: 5- hydroksy- 2- metoksypyridin
Til 20 ml 6 M vandig HCl ved 0 °C ble det tilsatt 5-amino-2-metoksypyridin (3,1 g, 25 mmol), blandingen ble omrørt i 10 minutter, og en løsning av 4 M vandig NaNOa (7 ml, 28 mmol) ble dråpevis tilsatt over en periode på 10 minutter. Etter ytterligere omrøring i 30 minutter ble 2 ml 60% HPFS tilsatt, og et bunnfall ble dannet umiddelbart. Blandingen ble omrørt i 15 minutter, 50 ml HaO ble tilsatt. Bunnfallet ble oppsamlet, ble vasket tre ganger med H20 og tørket under vakuum under dannelse av det tilsvarende diazoniumsalt som brunt pulver (6,5 g, 92%).
Det ovenfor erholdte diazoniumsalt i 25 ml eddiksyreanhydrid ble oppvarmet til 100-110 °C i 1 time. Løsningsmidlet ble fordampet i vakuum. Residuet ble fortynnet med HaO og ekstrahert med Et20. Det faste residuum ble filtrert, og eterlaget ble fraskilt, ble vasket med mettet, vandig NaHC03, saltvann, ble tørket (vannfritt MgSOj og konsentrert under dannelse av 5-acetoksy-2-metoksypyridin som en brun olje (600 mg).
<1>H NMR (CD3COCD3) 2,26 (3H, s) , 3,85 (3H, s) , 6,78
(1H, d), 7,48 (1H, dd), 7,92 (1H, d).
Til en løsning av 5-acetoksy-2-metoksypyridin (600 mg, 3,59 mmol) i 10 ml MeOH ble det tilsatt 1 M vandig NaOH (10 ml, 10 mmol). Etter omrøring ved romtemperatur i 30 minutter ble det flyktige løsningsmiddel fjernet i vakuum, blandingen ble surgjort med HOAc og ekstrahert tre ganger med CHC13. De kombinerte CHC13-eks trakter ble vasket med H20, ble tørket (vannfritt MgS04) og fordampet under dannelse av tittelforbindelsen som en brun olje (240 mg, stivnet ved henstand).
<*>H NMR (CDjCOCDj) 3,78 (3H, s) , 6,60 (1H, d) , 7,20
(1H, dd), 7,70 (1H, d), 8,20 (1H, br s).
Trinn 2 : 3- ( 2- metoksy- 5- pyridyloksy) - 5, 5- dimetyl- 4- ( 4- metylsulf onyl) fenyl- 5H- furan- 2- on
Ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 25, ble tittelforbindelsen fremstilt fra 5-hydroksy-2-metoksypyridin.
<X>H NMR (CD3COCD3) 1,75 (6H, s) , 3,16 (3H, s) , 3,85 (3H, s), 6,66 (1H, d), 7,47 (1H, dd), 7,90 (2H, d), 7,95 (1H, d), 8,04 (2H, d).
Eksempel 181
3-( 5- metyl- 2- pyridyloksy)- 5, 5- dimetyl- 4-( 4- metylsulfonyl) fenyl-5H- furan- 2- on
Trinn 1: 2- hydroksy- 5- metylpyridin
Ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 48, trinn 1, ble tittelforbindelsen fremstilt fra 2-amino-5-pikolin.
<1>H NMR (CD3COCD3) 2,05 (3H, s) , 6,36 (1H, d) , 7,24 (1H, d), 7,35 (1H, dd).
Trinn 2 : 3-( 5- metyl- 2- pyridyloksy)- 5, 5- dimetyl- 4-( 4- metylsulfonyl) fenyl- 5H- furan- 2- on
Ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 25, ble tittelforbindelsen fremstilt fra 2-hydroksy-5-metylpyridin.
'H NMR (CD3COCD3) 1,75 (6H, s) , 2,28, 3,16 (3H, s) , 6,98 (1H, d), 7,68 (1H, dd), 7,90 (2H, d), 7,96 (1H, d), 8,04 (2H, d) .
Eksempel 184
( 5RS)- 3-( 3, 4- difluorfenoksy)- 5- metyl- 4-( 4- metylsulfonyl) fenyl- 5-( 2, 2, 2- trifluoretyl)- 5H- furan- 2- on
Trinn 1: 2( RS)- 2- metyl- l-( 4-( metyltio) fenyl)- 4, 4, 4- trifluor- l-butanon
Ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 1, trinn 1, ble tittelforbindelsen fremstilt fra 2(RS)-2-metyl-4,4,4-trifluorbutyrylklorid (GB 2238790-A) og tioanisol.
<1>H NMR (CD3COCD3) 1,22 (3H, d) , 2,30 (1H, m) , 2,52 (3H, s), 2,82 (1H, m), 3,88 (1H, m), 7,35 (2H, d), 7,92 (2H, d).
Trinn 2: 2-( RS)- 2- hydroksy- 2- metyl- 1-( 4-( metyltio) fenyl)- 4, 4, 4-trifluor- l- butanon
Til 2-(RS)-2-hydroksy-2-metyl-l-(4-(metyltio)fenyl)-4,4,4-trifluor-l-butanon (12 g, 45,8 mmol) og 16 ml trietylfosfitt i 250 ml DMF ved -10 °C ble det tilsatt 1 M t-BuOK
(46 ml, 46 mmol) i t-BuOH, og luft ble boblet gjennom blandingen i 3 timer. Etter tilsetning av 20 ml 2,5 M vandig HOAc ble blandingen fortynnet med H20, ekstrahert med Et20. Eterekstrakten ble vasket to ganger med HjO, 0,5 M vandig NaOH, ble tørket
{vannfritt MgS04) og konsentrert. Kromatografi over silikagel og eluering med heksan:EtOAc (4:1) ga tittelforbindelsen som en gul olje (6,0 g, - 90% ren).
<*>H NMR (CDjCOCDj) 1,62 (3H, s) , 2,54 (3H, s) , 2,70-3,20 (2H, m) , 7,32 (2H, d) , 8,15 (2H, d) .
Trinn 3: 2-( RS)- 2- hydroksy- 2- metyl- 1-( 4-( metylsulfonyl) fenyl)-4, 4, 4- trifluor- 1- butanon
Til 'en løsning av 2- (RS)-2-hydroksy-2-metyl-1- (4-{metyltio)fenyl)-4,4,4-trifluor-l-butanon {6,0 g, 21,6 mmol) i 200 ml CH3C1 ble det tilsatt mCPBA (12 g, Aldrich 27,303-1, 57-86%) ved 0 °C. Blandingen ble langsomt oppvarmet til romtemperatur i løpet av en periode på 1 time, ble vasket to ganger med 1 M vandig NaOH, saltvann, ble tørket (vannfritt MgS04) og konsentrert. Kromatografi over silikagel og eluering med heksan:EtOAc (2:1) ga tittelforbindelsen (4,0 g, 60%).
<*>H NMR (CD3COCD3) 1,66 (3H, s) , 2,70-3,20 (2H, m) , 3,18 (3H, s), 5,35 (1H, s) , 8,04 (2H, d) , 8,30 (2H, d) .
Trinn 4: ( 5RS)- 3-( 3, 4- difluorfenoksy)- 5- metyl- 4-( 4- metylsulfonyl) fenyl- 5-( 2, 2, 2- trifluoretyl)- 5H- furan- 2- on
Ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 1, trinn 4, ble tittelforbindelsen fremstilt fra 3,4-difluorfenoksyeddiksyre og 2-(RS)-2-hydroksy-2-metyl-1-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-4,4,4-trifluor-l-butanon. NMR av tittelforbindelsen var det samme som for eksempel 168.
Eksempel 185
3- ( 3- klor- 4- metoksyfenoksy)- 5, 5- dimetyl- 4-( 4- metylsulfonyl) fenyl-5H- furan- 2- on
Trinn 1: 3- klor- 4- metoksyfenoksyeddiksyre
Til en blanding av hydrokinon (24 g, 0,22 mol) og
etylbromacetat (24 ml, 0,22 mol) i 300 ml DMF ble det tilsatt 10 M vandig NaOH (22 ml, 0,22 mol). Blandingen ble omrørt ved 0 °C i 1 time, ble fortynnet med H20, ble surgjort med 6 M vandig HCl og ekstrahert med EtOAc. EtOAc-ekstrakten ble tørket (vannfritt MgS04) og konsentrert i vakuum. Residuet ble hvirvlet med Et20 under dannelse av etyl-4-hydroksyfenoksyacetat (5,8 g) som et hvitt pulver.
Etyl-4-hydroksyfenoksyacetat (1,5 g, 7,6 mmol) ble omsatt med 1,5 ml S02C12 under dannelse av etyl-3-klor-4-hydroksyfenoksyacetat (700 mg, - 80% rent) som et hvitt pulver). Til en løsning av etyl-3-klor-4-hydroksyfenoksyacetat (700 mg, 3,0 mmol) og Mel (0,280 ml, 4,5 mmol) i 5 ml DMF ved 0 °C ble det tilsatt 10 M vandig NaOH (0,320 ml, 3,2 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer, ble deretter fortynnet med HjO og ekstrahert med EtOAc under dannelse av 700 mg etyl-3-klor-4- metoksyfenoksyacetat.
Det ovenfor erholdte etyl-3-klor-4-metoksyfenoksyacetat (700 mg) ble hydrolysert med 1 M vandig NaOH i THF-MeOH (30 ml, 2:1) under dannelse av tittelforbindelsen som et hvitt pulver.
<l>H NMR (CDjCOCDj) 3,84 (3H, s) , 4,70 (2H, s) , 6,85-7,10 (3H, m) .
Trinn 2: 3-( 3- klor- 4- metoksyfenoksy)- 5, 5- dimetyl- 4-( 4- metylsulf onyl) fenyl- 5H- furan- 2- on
Ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 1, trinn 4, ble tittelforbindelsen fremstilt fra 3-klor-4-metoksyfenoksyeddiksyre og 2-hydroksy-2-metyl-1-(4-metylsulfonyl)fenyl)-propan-l-on (eksempel 1, trinn 3).
<*>H NMR (CDjCOCD3) 1,75 (6H, s) , 3,14 (3H, s) , 3,84
(3H, S) , 6,95-7,20 (3H, m) , 7,86 (2H, d) , 8,00 (2H, d) .
Eksempel 186
( 5R)- 3-( 3- klor- 4- metoksyfenoksy)- 5- etyl- 5- metyl- 4-( 4- metylsulfonyl) fenyl- 5H- furan- 2- on
Ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 1, trinn 4, ble tittelforbindelsen fremstilt fra 3-klor-4-metoksyfenoksyeddiksyre og (2R)-2-hydroksy-2-metyl-1-(4-metylsulfonyl)fen-ylbutan-l-on (eksempel 117, trinn 3).
<X>H NMR (CD3COCD3) 0,94 (3H, t) , 1,76 (3H, s) , 2,10 (2H, q), 3,15 (3H, s), 3,85 (3H, s), 6,95-7,20 (3H, m), 7,90 (2H, d) , 8,00 (2H, d) .
Eksempel 188
( 5R)- 3-( 4- klorfenoksy)- 5-( 2, 2, 2- trifluoretyl)- 5- metyl- 4-( 4-metylsulfonyl) fenyl- 5H- furan- 2- on
Ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 1, trinn 4, ble tittelforbindelsen fremstilt fra 4-klorfenoksyeddiksyre og (2R)-2-hydroksy-2-metyl-l-(4-metylsulfonyl)fenyl-4,4,4-tri-fluorbutan-l-on (eksempel 130, trinn 2).
<X>H NMR (CD3COCD3) 1,95 (3H, s) , 3,15 (3H, s) , 3,25 (2H, m), 7,12 (2H, d), 7,36 (2H, d), 8,02 (4H, m).
Analyse, beregn, for C20H16ClF3O5S: C 52,13; H 3,50. Funnet: C 52,27; H 3,63.
Eksempel 189
( 5R)- 3-( 4- bromfenoksy)- 5-( 2, 2, 2- trifluoretyl)- 5- metyl- 4-( 4-metylsulfonyl) fenyl- 5H- furan- 2- on
Ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 1, trinn 4, ble tittelforbindelsen fremstilt fra 4-bromfenoksyeddiksyre og (2R)-2-hydroksy-2-metyl-1-(4-metylsulfonyl)fenyl-4,4,4-tri-fluorbutan-l-on (eksempel 13 0, trinn 2).
<L>H NMR (CD3COCD3) 1,94 (3H, s) , 3,15 (3H, s) , 3,25 (2H, m), 7,07 (2H, d), 7,50 (2H, d), 8,02 (4H, m).
Eksempel 195
5- syklopropylmetyl- 3-( 3, 4- difluorfenoksy)- 5- metyl-( 4- metylsulfonyl) fenyl- 5H- furan- 2- on
Trinn 1: 2- syklopropylmetyl- 2- metyl- l-( 4- tiometyl) fenylpropan- 1-on
Til en kald (-78 °C) løsning av 1-(4-tiometyl)fenylpropan-l-on (900 mg, 5 mmol) i 15 ml tørt THF ble det tilsatt en løsning av KHMDS (5,5 mmol, 11 ml). Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur i 5 minutter og ble deretter avkjølt til 0 °C. Brommetylsyklopropan (810 mg, 6 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 20 timer. Vandig Nød-løsning ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med EtOAc, og den konsentrerte, urene ekstrakt ble renset ved kromatografi på silikagel (eluert med 20% EtOAc/heksan) under dannelse av 435 mg (37%) av tittelforbindelsen.
Trinn 2 : 2- syklopropylmetyl- 2- metyl- l-( 4- metylsulfonyl) fenylpropan- l- on
Til en løsning av produktet fra trinn 1 (435 mg,
1,87 mmol) i en blanding av 10 ml CH2C1CH2C1 ble det tilsatt MMPP (2,3 g, 3,7 mmol) i to porsjoner. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer. H20 ble tilsatt, og produktet ble ekstrahert med EtOAc. Ekstraktene ble vasket med H20 og saltvann, ble tørket og konsentrert til en olje. Den urene olje ble renset ved kromatografi på silikagel (eluert med 30% EtOAc/heksan) under dannelse av 363 mg (83%) av tittelforbindelsen.
Trinn 3 : 2- syklopropyImetyl- 2- hydroksy- 2- metyl- 1-( 4- metylsulfonyl) fenylpropan- l- on
Til en blanding av produktet fra trinn 2 (310 mg, 1,16 mmol), CC14 (268 mg, 1,74 mmol), "Aliquat 336" (75 mg, 0,185 mmol) og toluen (293 mg, 3,19 mmol) ble det tilsatt pulverformet NaOH (102 mg, 2 055 mmol) i porsjoner. Vandig NH4Cl-løsning ble tilsatt. Blandingen ble nøytralisert med 1 N HCl og ekstrahert med EtOAc, og den konsentrerte, urene ekstrakt ble renset ved kromatografi på silikagel (eluert med 3 0% EtOAc/heksan) under dannelse av 124 mg (38%) av tittelforbindelsen.
Trinn 4 : 5- syklopropylmetyl- 3-( 3, 4- di£luorfenoksy)- 5- metyl- 4-( 4-metylsulfonyl) fenyl- 5H- furan- 2 - on
Ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 117, ble tittelforbindelsen fremstilt fra produktet ifølge trinn 3 og 3,4-difluorfenoksyeddiksyre.
'H NMR (CD3COCD3) -,01 (1H, m) , 0,19 (1H, m) , 0,42 (1H, m), 0,51 (1H, m), 0,71 (1H, m), 1,82 (3H, s), 1,87 (1H, dd), 2,26 (1H, dd), 3,15 (3H, s), 6,95 (1H, m), 7,14 (1H, m), 7,29 (1H, q) , 8,05 (4H, q).
Eksempel 196
( 5R) - 3-( 3- fluorfenoksy)- 5- etyl- 5- metyl- 4-( 4- metylsulfonyl) fenyl-5H- furan- 2- on
Ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 25, ble tittelforbindelsen fremstilt fra 3-fluorfenol og (2R)-2-kloracetoksy-2-metyl-l- (4-metylsulfonyl)fenylbutan-l-on, fremstilt som beskrevet'i eksempel 162.
<L>H NMR (CD3COCD3) 0,93 (3H, t) , 1,79 (3H, s) , 2,13
(2H, q), 3,15 (3H, s) , 6,89 (3H, m), 7,46 (1H, q), 7,93 (2H, d) , 8,05 (2H, d) .
Eksempel 197
( 5R) - 3-( 4- klor- 3- fluorfenoksy)- 5- etyl- 5- metyl- 4-( 4- metylsulfonyl) fenyl- 5H- furan- 2- on
Ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 25, ble tittelforbindelsen fremstilt fra 4-klor-3-fluorfenoksyeddiksyre og (2R)-2-kloracetoksy-2-metyl-l-(4-metylsulfonyl)fenylbutan-1-on.
'H NMR (CD3COCD3) 0,94 (3H, t) , 1,80 (3H, s) , 2,13
(2H, q), 3,15 (3H, s), 6,95 (1H, m), 7,10 (1H, m), 7,48 (1H, t), 7,94 (2H, d) , 8, 04 (2H, d) .
Eksempel 198
( 5R)- 3-( 3- fenoksy)- 5- etyl- 5- metyl- 4-( 4- metylsulfonyl) fenyl- 5H-furan- 2- on
Ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 25, ble tittelforbindelsen fremstilt fra fenol og (2R)-2-kloracetoksy-2-metyl-1-(4-metylsulfonyl)fenylbutan-l-on, fremstilt som beskrevet i eksempel 162.
'H NMR (CD3COCD3) 0,94 (3H, t) , 1,78 (3H, s) , 2,15
(2H, q) , 3,14 (3H, s) , 7,09 (3H, m) , 7,33 (2H, m) , 7,93 (2H, d) , 8.01 (2H, d) .
Analyse, beregn, for C20H20O5S: 64,50/ H 5,41.
Funnet: 63,94; H 5,48.
Eksempel 199
( 5R)- 3-( 4- klor- 3- metylfenoksy)- 5- etyl- 5- metyl- 4-( 4- metylsulfonyl) fenyl- 5H- furan- 2- on
Ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 25, ble tittelforbindelsen fremstilt fra 4-klor-3-metylfenol og (2R)-2-kloracetoksy-2-metyl-l-(4-metylsulfonyl)fenylbutan-l-on, fremstilt som beskrevet i eksempel 162.
'H NMR (CD3COCD3) 0,93 (3H, t) , 1,78 (3H, s) , 2,12
(2H, q), 2,30 (3H, s), 3,15 (3H, s), 6,91 (1H, dd), 7,04 (1H, d), 7,30 (1H, d),'7,92 (2H, d), 8,02 (2H, d).
Analyse, beregn, for C21H21C105S: C 59,93; H 5,03. Funnet: C 59,59; H 5,02.
Eksempel 200
3-( 4- klor- 3- metylfenoksy)- 5, 5- dimetyl- 4-( 4- metylsulfonyl) fenyl-5H- furan- 2- on
Ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 108, ble tittelforbindelsen fremstilt fra 4-klor-3-metylfenoksyeddiksyre og 2-kloracetoksy-2-metyl-l-(4-(metylsulfonyl)fenyl)propan-l-on.
'H NMR (CD3COCD3) 1,76 (6H, s) , 2,79 (3H, s) , 3,15
(3H, s), 6,92 (1H, dd), 7,06 (1H, d), 7,28 (1H, d), 7,92 (2H, d) , 8.02 (2H, d).
Analyse, beregn, for C21H19C105S: C 59,04; H 4,71. Funnet. C 59,18; H 4,78.
Eksempel 201
( 5R)- 3-( 5- brom- 2- pyridyloksy)- 4-( 4- metylsulfonylfenyl)- 5- metyl- 5-( 2, 2, 2- trifluoretyl)- 5H- furan- 2- on
Trinn 1: ( 5R)- 4- metyl- 4-( 2, 2, 2- trifluoretyl)- 5-( 4- metylsulfon-ylf enyl) - 3, 6- dioksabisyklo[ 3. 1. 0] heksan- 2- on
Til en 0 °C løsning av kloracetatet (1,16 g, 3 mmol) fra trinn 3, eksempel 130, i 15 ml acetonitril, ble det tilsatt DBU (0,491 ml, 3,3 mmol), og blandingen ble oppvarmet til 25 °C. Etter 2 timer ble blandingen helt over i iskald 1 N HCl og etylacetat; det organiske lag ble fraskilt, og det vandige ble ytterligere ekstrahert én gang med etylacetat. De kombinerte, organiske lag ble vasket med saltvann, ble tørket med MgS04, og løsningsmidlene ble fjernet i vakuum under dannelse av den hovedsakelig rene tittelforbindelse (0,930 g).
'H NMR (CD3COCD3) 1,60-1,70 (3H, 2s) , 2,50-3,05 (2H, m) , 3,13 (3H, s) , 4,40-4,30 (1H, 2s), 7,95-8,05 (4H, 2d) .
Trinn 2 : ( 5R) - 3-( 5- brom- 2- pyridyloksy)- 4-( 4- metylsulfonylfenyl)-5- metyl- 5-( 2, 2, 2- trifluoretyl)- 5H- furan- 2- on
Til en 0 °C blanding av 0,930 g av epoksidet fra trinn 1 i 3 ml dimetylformamid og 12 ml isopropanol ble det tilsatt kaliumsaltet av 5-brom-2-hydroksypyridin fremstilt fra 5-brom-2-hydroksypyridin, og én ekvivalent 8 N KOH etterfulgt av fordampning til tørrhet med toluen og høyvakuumtørking (0,742 g, 3,5 mmol), og blandingen ble oppvarmet langsomt til tilbake løps kokning i 16 timer. Den ble deretter avkjølt til romtemperatur og ble helt over i iskaldt, fortynnet ammoniumklorid og etylacetat; det organiske lag ble fraskilt, og det vandige ble ytterligere ekstrahert én gang med etylacetat. De kombinerte, organiske lag ble vasket med saltvann, tørket med MgS04, og løsningsmidlene ble fjernet i vakuum som etter rensing på silikagel (10% aceton/toluen) ga 0,380 g av tittelforbindelsen.
<L>H NMR (CD3COCD3) 1,90 (3H, s) , 3,15 (3H, s) , 3,15-3,30 (2H, AB), 7,15 (1H, d), 7,95-8,10 (5H, m), 8,25 (1H, d).
Eksempel 202
( 5R)- 3-( 5- brom- 2- pyridyloksy)- 4-( 4- metylsulfonylfenyl)- 5- etyl- 5-metyl- 5H- furan- 2- on
Trinn 1:
Til en 25 °C blanding av (2R)-kloreddiksyre-2-metyl-l-(4-(metylsulfonyl)fenyl)butan-1-on (0,896 g, 2,7 mmol fremstilt som beskrevet i eksempel 162) og 5-brom-2-hydroksypyridin (0,560 g, 3,2 mmol) i 20 ml acetonitril ble det tilsatt DBU (1,5 ml), og blandingen ble oppvarmet til 70-80 °C i 2 timer. De flyktige bestanddeler ble deretter fjernet i vakuum, og blandingen ble renset på silikagel (10% aceton/toluen) under dannelse av 0,587 g av tittelforbindelsen.
<X>H NMR (CD3COCD3) 0,90-1,0 (3H, t) , 1,75 (3H, s) , 2,00-2,15 (2H, m), 3,15 (3H, s), 7,10-7,15 (1H, d), 7,85-8,05 (4H, 2d), 8,20-8,30 (1H, d).
Eksempel 2 03 '
3-( 5- klor- 6- metyl- 2- pyridyloksy)- 5, 5- dimetyl- 4-( 4- metylsulfonyl) fenyl- 5H- furan- 2- on
Trinn 1: 3-( 5- nitro- 6- metyl- 2- pyridyloksy)- 5, 5- dimetyl- 4-( 4-metylsulfonyl) fenyl- 5H- furan- 2 - on
En suspensjon fremstilt fra alkoholen (2,82 g, 10 mmol) fra trinn 1, eksempel 109, 3-nitro-6-klor-2-pikolin [CA. 70:114970s] (2,06 g, 12 mmol) og 1,1 ml 10 N NaOH i 35 ml DMF ble oppvarmet til 105 °C i 8 timer. Den ble deretter avkjølt til romtemperatur og helt over i iskald H20 og etylacetat. pH ble justert til ca. 8, hvorpå det organiske lag ble fraskilt, og det vandige ble ytterligere ekstrahert én gang med etylacetat. De kombinerte, organiske lag ble vasket med saltvann, tørket med MgS04, og løsningsmidlene ble fjernet i vakuum som etter rensing på silikagel (10% aceton/toluen) ga 4,180 g av
tittelforbindelsen.
<l>H NMR (CD3C0CD3) 1,75 (6H, s) , 2,70 (3H, s) , 3,15
(3H, s) , 7,15-7,20 (1H, d) , 7,85-8,05 (4H, 2d) , 8,45-8,55 (1H,
d) .
Trinn 2 : 3-( 5- amino- 6- metyl- 2- pyridyloksy)- 5, 5- dimetyl- 4-( 4-metylsulfonyl) fenyl- 5H- furan- 2- on
En blanding av forbindelsen fra foregående trinn (3,19 g, 7,6 mmol), 0,250 g ammoniumklorid og 3 g jernpulver i 50 ml etanol og 20 ml H20 ble oppvarmet til tilbakeløpskokning i 1,5 time, hvoretter den ble raskt filtrert mens den fremdeles var varm, over "Celite". Til filtratet ble det tilsatt 250 ml vann og etylacetat. Det organiske lag ble fraskilt, og det vandige ble ytterligere ekstrahert én gang med etylacetat. De kombinerte, organiske lag ble vasket med saltvann, ble tørket med MgS04, og løsningsmidlene ble fjernet i vakuum og ga etter rensing ved hvirvling i dietyleter 3,0 g av tittelforbindelsen.
'H NMR (CD3SOCD3) 1,75 (6H, s) , 2,10 (3H, s) , 3,25
(3H, s) , 4,75-4,85 (2H, bs) , 6,65-6,70 (1H, d), 7,00-7,05 (1H, d), 7,80-8,00 (4H, 2d).
Trinn 3 : 3-( 5- klor- 6- metyl- 2- pyridyloksy)- 5, 5- dimetyl- 4-( 4-metylsulfonyl) fenyl- 5H- furan- 2- on
Natriumnitritt (0,152 g, 2,2 mmol) i 1 ml H20 ble dråpevis tilsatt til en 0 °C suspensjon av 0,776 g av forbindelsen fra det foregående trinn i 4 ml 6 N HCl, og blandingen ble omrørt ved 0 °C i 0,5 time. Den ble deretter dråpevis overført til en CuCl- (0,396 g, 4 mmol) løsning i 3 ml 12 N HCl. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 80 °C i ca. 10 minutter og ble deretter avkjølt til 25 °C. Blandingen ble helt over i isvann, og pH ble justert til ca. 4-5, hvorpå etylacetat ble tilsatt. Det organiske lag ble fraskilt, og det vandige ble ytterligere ekstrahert én gang med etylacetat. De kombinerte, organiske lag ble vasket med saltvann, ble tørket med MgS04, og løsningsmidlene ble fjernet i vakuum og ga etter rensing ved hvirvling i dietyleter 0,310 g av tittelforbindelsen.
<X>H NMR (CD3COCD3) 1,75 (6H, s) , 2,40 (3H, s) , 3,15
(3H, s), 6,90-7,00 (1H, d), 7,75-7,85 (1H, d), 7,85-8,05 (4H, 2d) .
Eksempel 207
3-( 1- syklopropyletoksy)- 4-( 4- metylsulfonyl) fenyl)- 5H- furan- 2- on
Trinn 1: 3- diazo- 2, 4-( 3H, 5H) furandion
Til tetronsyre (5,00 g, 49,9 mmol) i 250 ml CH2C12 ved
0 °C ble det tilsatt Et3N (8,3 ml, 59,6 mmol) og tosylazid (7,37 g, 37,4 mmol). Etter en periode på 2 timer ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen fordelt mellom 25% NH40Ac og CH2C12. Den organiske fase ble tørket over Na2S04, filtrert og fordampet under redusert trykk. Den resulterende blanding ble renset ved flashkromatografi (20% til 35% EtOAc i heksan) under dannelse av 1,4 g av tittelforbindelsen som et hvitt, fast materiale.
Trinn 2 : 3-( 1- syklopropyletoksy)- 4- hydroksy- 2( 5H) furanon
Til blandingen av 3-diazo-2,4-(3H,5H)furandion (300 mg, 2,38 mmol; eksempel 207, trinn 1) og 2,0 ml -metylsyklopropanmetanol ble det tilsatt 30 mg rhodiumacetat. Blandingen ble oppvarmet til' 130 °C i en periode på 18 timer. Overskudd av alkohol ble fordampet under redusert trykk, og den resulterende, urene blanding ble renset ved flashkromatografi (10% til 20% MeOH 1 CH2C12) under dannelse av 50 mg av tittelforbindelsen.
Trinn 3 : 3-( 1- syklopropyletoksy)- 4-( 4- metyltio) fenyl)- 5H- furan-2- on
Til en blanding av 3-(1-syklopropyletoksy)-4-hydroksy-2-(5H)furanon (50 mg, 0,27 mmol; eksempel 207, trinn 2) og diisopropyletylamin (0,066 ml, 0,38 mmol) i 2,0 ml CH2C12 ved -20 °C ble det tilsatt trifluormetansulfonsyreanhydrid (0,060 ml, 0,36 mmol). Etter en periode på 5 minutter ved -20 °C ble reaksjonsblandingen brakt til 0 °C og deretter til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom 25% NH4OAc og CHjCl2. Den organiske fase ble tørket over Na2S04, ble filtrert og fordampet under redusert trykk. Tittelforbindelsen ble renset ved flashkromatografi under dannelse av 30 mg materiale.
Trinn 4: 3-( 1- syklopropyletoksy)- 4-( 4- metylsulfonyl) fenyl) - 5H-furan- 2- on
Til en blanding av 3-(1-syklopropyletoksy)-4-(4-metyltio)fenyl)-5H-furan-2-on (30 mg, 0,10 mmol; eksempel 207, trinn 3) i 1,0 ml CH2C12 og 3,0 ml MeOH ble det tilsatt et overskudd av 150 mg "Oxone<11>. Etter at TLC viste fullført reaksjon, ble reaksjonsblandingen ekstrahert med EtOAc. Den organiske fase ble tørket over Na2S04, filtrert og fordampet under redusert trykk. Tittelforbindelsen ble renset ved flashkromatografi under dannelse av 6 mg materiale.
<l>H NMR (CDjCOCDj) 0,20-0,60 (4H, m) , 1,10 (1H, tn) , 1,45 (3H, d), 3,20 (3H, s), 4,50 (1H, m), 5,30 (2H, s), 8,10 (4H, m) .
Eksempel 208
3-( 1- syklopropylmetoksy)- 4-( 4- metylsulfonyl) fenyl)- 5H- furan- 2- on
Tittelforbindelsen ble fremstilt -som beskrevet i eksempel 207.
'H NMR (CDjCOCDj) 0,40-0,65 (4H, m) , 1,30 (1H, m) , 3,20 (3H, s), 4,30 (2H, d), 5,30 (2H, s) , 8,05 (4H, m).

Claims (27)

1.. Forbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at forbindelsen har formel I hvor: X er valgt fra gruppen bestående av (a) CH2, (b) CHOH, (c) CO, (d) 0, (e) S og (f) N(R<15>), forutsatt at når R<3> og R<4> er forskjellige fra å være (1) begge hydrogen, (2) begge Ci-3-alkyl, eller (3) forbundet, sammen med karbonatomet til hvilket de er bundet, og danner en mettet, monosyklisk karbonring på 3, 4, 5, 6 eller 7 atomer, så er X valgt blant CO, 0, S og N(R15) , Y er 0,R<1> er S02CH3,R<2> er valgt fra gruppen bestående av (a) Ci-e-alkyl, (b) mono-, di- eller trisubstituert fenyl eller naftyl, hvori substituentene er valgt fra gruppen bestående av (1) hydrogen, (2) halogen, (3) CF3 og (4) -C(R<5>) (R6) -0H, (c) pyridyl, eventuelt substituert med halogen, (Cx.j)-alkyl, amino, nitro, syklopropan eller (Ci.j)-alkoksy, tienyl, eventuelt substituert med halogen eller CF3, pyrimidyl, tiazanyl eller tiazolyl; (d) kinolyl, isokinolyl, benztienyl, indolyl, benz-furanyl, eventuelt substituert med halogen, (Ci.,)-alkyl eller CF3; (e) pyridyl; (f) benzsyklopentyl; og (g) tienofuranyl, tieno[2,3-b]pyridyl, furano[2,3-b]pyridyl, tieno [2,3-b]furanyl, tieno [2,3-b]-tienyl, imidazo[1,2-b]tiazolyl, 1,2,4-tria-zolyl[2,3-b]tiazolyl, pyrrolo[2,3-b]pyridyl, imidazo[1,2-a]pyridyl, tiazolyl[4,5-b]pyridyl eller tieno[2,3-b]furanyl; R<3> er hydrogen eller Cx.3-alkyl, og R<4> er (a) hydrogen, (b) C^o-alkyl, (c) Ci.^-alkoksy, (d) -0H eller (e) C^j-fluoralkyl, eller R3 og R<*> sammen med karbonet til hvilket de er bundet, danner en mettet, monosyklisk karbonring på 3, 4, 5, 6 eller 7 atomer; Rs og R<6> er hver uavhengig valgt fra gruppen bestående av (a) hydrogen og (b) C^o-alkyl; og R15 er valgt fra gruppen bestående av: (a) hydrogen og (b) C^o-alkyl, hvori alkylgrupper innbefatter metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, s- og t-butyl, pentyl, heksyl, heptyl, oktyl, nonyl og undecyl, så vel som syklopropyl, syklopentyl, sykloheptyl og adamantyl.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at X er valgt fra gruppen bestående av (a) CH2 og (b) 0, og Y, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5> og R<6> er som definert i krav 1.
3. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at X er 0; Y er 0; R<1> er S02CH3; R<2> er valgt fra gruppen bestående av mono-, di- eller trisubstituert fenyl eller naftyl hvori substituentene er valgt fra gruppen bestående av (1) hydrogen, (2) halogen, (3) -CF3 og (4) -C(R<5>) (R<6>)-OH; R<3> er hydrogen eller C^-alkyl, og R<4> er (a) hydrogen, (b) C^-alkyl, (c) Ci.g-alkoksy eller (d) -0H, eller R3 og R<4> sammen med karbonet til hvilket de er bundet, danner en mettet, monosyklisk karbonring på 3, 4, 5, 6 eller 7 atomer; og R<5> og R<6> er hver uavhengig valgt fra gruppen bestående av (a) hydrogen og (b) C^-alkyl.
4. Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at X er 0; Y er O; R<1> er S02CH3; R<2> er valgt fra gruppen bestående av mono- eller disubstituert fenyl, hvori substituentene er valgt fra gruppen bestående av (1) hydrogen, (2) halogen og (3) -CF3; R<3> er hydrogen eller C^-alkyl; og R<4> er (a) hydrogen, (b) C^-alkyl, (c) C^-alkoksy eller (d) -0H.
5. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved at X er 0; Y er 0; R<1> er S02CH3; R<2> er valgt fra gruppen bestående av mono- eller disubstituert fenyl eller naftyl, hvori substituentene er valgt fra gruppen bestående av (1) hydrogen, (2) halogen og (3) CF3; R<3> er hydrogen eller C^-alkyl; og R<4> er hydrogen eller C^-alkyl.
6. Forbindelse ifølge krav 5, karakterisert ved at X er 0; Y er O; R<1> er S02CH3; R<2> er valgt fra gruppen bestående av mono- eller disubstituert fenyl eller naftyl, hvori substituentene er valgt fra gruppen bestående av (1) hydrogen, (2) halogen og (3) CF3; R<3> er metyl eller etyl; og R<4> er metyl eller etyl.
7. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at X er valgt fra gruppen bestående av (a) CH2 og (b) 0; Y er 0; R<2> er (b) mono-, di- eller trisubstituert fenyl eller naftyl, hvori substituentene er valgt fra gruppen bestående av (1) hydrogen, (2) halogen, (3) CF3 og (4) -C (R5) (R6) -0H, (c) pyridyl, eventuelt substituert med halogen, (C^g)-alkyl, amino, nitro, syklopropan eller (Cj^-j) -alkoksy, tienyl, eventuelt substituert med halogen eller CF3, pyrimidyl, tiazanyl eller tiazolyl; (d) kinolyl, isokinolyl, benztienyl, indolyl, benz-furanyl, eventuelt substituert med halogen, (CVJ -alkyl eller CF3; (e) pyridyl; (f) benzsyklopentyl; og (g) tienofuranyl, tieno[2,3-b]pyridyl, furano[2,3-b]pyridyl, tieno[2,3-b]furanyl, tieno [2, 3-b] - tienyl, imidazo[1,2-b]tiazolyl, 1,2,4-tria-zolyl[2,3-b]tiazolyl, pyrrolo[2,3-b]pyridyl, imidazo[1,2-a]pyridyl, tiazolyl[4,5-b]pyridyl eller tieno[2,3-b]furanyl; og R<1>, R<3>, R<4>, R<5> og R<6> er som definert i krav 1.
8. Forbindelse ifølge krav 7, karakterisert ved at X er valgt fra gruppen bestående av (a) CH2 og (b) 0; Y er 0; R<1> er SOaCH3; R<2> er valgt fra gruppen bestående av (c) pyridyl, eventuelt substituert med halogen, (Ci.6)-alkyl, amino, nitro, syklopropan eller (C^)-alkoksy, tienyl, eventuelt substituert med halogen eller CF3, pyrimidyl, tiazanyl eller tiazolyl; (d) kinolyl, isokinolyl, benztienyl, indolyl, benz-furanyl, eventuelt substituert med halogen, (C.J -alkyl eller CF3; og (e) pyridyl; R<3> er hydrogen eller C^-alkyl, og R<4> er (a) hydrogen, (b) C^-alkyl, (c) C^-alkoksy eller (d) -0H, eller R3 og R<4> sammen med karbonet til hvilket de er forbundet, danner en mettet, monosyklisk karbonring på 3, 4, 5, 6 eller 7 atomer; og R<5> og R<6> er hver uavhengig valgt fra gruppen bestående av (a) hydrogen og (b) C^-alkyl.
9. Forbindelse ifølge krav 8, karakterisert ved at X er 0; Y er O; R<1> er S02CH3; R<2> er (c) pyridyl, eventuelt substituert med halogen, (Cj.g)-alkyl, amino, nitro, syklopropan eller (C^-j) -alkoksy, tienyl, eventuelt substituert med halogen eller CF3, pyrimidyl, tiazanyl eller tiazolyl; (d) kinolyl, isokinolyl, benztienyl, indolyl, benz-furanyl, eventuelt substituert med halogen, (C^J-alkyl eller CF3; eller (e) pyridyl; R<3> er hydrogen eller C^-alkyl; R<*> er (a) hydrogen, (b) -alkyl, (c) C^-alkoksy eller (d) -0H.
10. Forbindelse ifølge krav 9, karakterisert ved at X er O; Y er O; R<1> er S02CH3; R<2> er (c) pyridyl, eventuelt substituert med halogen, (ci-s) -alkyl, amino, nitro, syklopropan eller (C^3)-alkoksy, tienyl, eventuelt substituert med halogen eller CF3, pyrimidyl, tiazanyl eller tiazolyl; (d) kinolyl, isokinolyl, benztienyl, indolyl, benz-furanyl, eventuelt substituert med halogen, (C^J-alkyl eller CF3; eller (e) pyridyl; R<3> er hydrogen eller C^-alkyl; og R<4> er hydrogen eller C^-alkyl.
11. Forbindelse ifølge krav 10, karakterisert ved at X er O; Y er O; R<1> er S02CH3; R<2> er mono- eller disubstituert pyridyl, hvori substituentene er valgt fra gruppen bestående av (1) hydrogen, (2) Br, Cl eller F, (3) metyl og (4) metoksy; R<3> er hydrogen eller C^-alkyl; og R<4> er hydrogen eller C^-alkyl.
12. Forbindelse ifølge krav 11, karakterisert ved at X er 0; Y er 0; R<1> er S02CH3; R<3> er metyl eller etyl; og R<4> er metyl eller etyl.
13. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er valgt fra gruppen bestående av
(1) 3-(3,4-difluorfenoksy)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on,
(2) 3-(3-fluorfenoksy)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)-fenyl)-5H-furan-2-on,
(3) 3-(3,5-difluorfenoksy)-5,5-dimetyl-4-(metylsulfonyl) fenyl)-5H-furan-2-on,
(4) 3-fenoksy-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on,
(5) 3-(2,4-difluorfenoksy)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on,
(6) 3-(4-klorfenoksy)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)-fenyl)-5H-furan-2-on,
(7) 3-(3, 4-diklorfenoksy)-5,5-dimetyl-4-(metylsulfonyl)-fenyl)-5H-furan-2-on,
(8) 3-(4-fluorfenoksy)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)-fenyl)-5H-furan-2-on,
(9) 3-(4-fluorfenyltio)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on,
(10) 3-(3,5-difluorfenyltio)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on,
(11) 3-fenyltio-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on,
(12) 3-(N-fenylamino)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)-fenyl)-5H-furan-2-on,
(13) 3-(N-metyl-N-fenylamino)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on,
(14) 3-sykloheksyloksy-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)-fenyl)-5H-furan-2-on,
(15) 3-fenyltio-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on,
(16) 3-benzyl-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on,
(17) 3-(3,4-difluorfenylhydroksymetyl)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on,
(18) 3-(3,4-difluorbenzoyl)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on,
"(19) 3-benzoyl-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on,
(20) 4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-3-fenoksy-1-oksaspiro-[4.4]non-3-en-2-on,
(21) 4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-3-fenyltio-l-oksaspiro-[4.4]non-3-en-2-on,
(22) 4-(2-okso-3-fenyltio-l-oksaspiro[4.4]non-3-en-4-yl)-benzensulfonamid,
(23) 3-(4-fluorbenzyl)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)-fenyl)-5H-furan-2-on,
(24) 3-(3,4-difluorfenoksy)-5-metqksy-5-metyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on,
(25) 3-(5-klor-2-pyridyloksy)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on,
(26) 3-(2-pyridyloksy)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)-fenyl)-5H-furan-2-on,
(27) 3-(6-metyl-2-pyridyloksy)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on,
(28) 3-(3-isokinolinoksy)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl) fenyl)-5H-furan-2-on,
(29) 3-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-2-fenoksysyklopent-2-enon, og
(30) 3-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-2-(3,4-difluorfenoksy)-syklopent-2-enon.
14. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at X er valgt fra gruppen bestående av (a) CH2 og (b) 0; Y er 0; R<1> er S02CH3; R<2> er C^g-alkyl; R<3> er hydrogen eller C^-alkyl, og R<4> er (a) hydrogen, (b) C^-alkyl, (c) C^-alkoksy eller (d) -0H, eller R<3> og R<4> sammen med karbonet til hvilket de er forbundet, danner en mettet, monosyklisk karbonring på 3, 4, 5, 6 eller 7 atomer; og R<5> og R<6> er hver uavhengig valgt fra gruppen bestående av (a) hydrogen og (b) Ci.B-alkyl.
15. Forbindelse ifølge krav 14, karakterisert ved at X er O; Y er 0; R<1> er S02CH3; R<2> er C^-alkyl; R<3> er hydrogen eller -alkyl, og R<4> er (a) hydrogen, (b) C.g-alkyl, (c) C.g-alkoksy eller (d) -0H, eller R<3> og R<*> sammen med karbonet til hvilket de er forbundet, danner en mettet, monosyklisk karbonring på 3, 4, 5, 6 eller 7 atomer; og R<5> og R<6> er hver uavhengig valgt fra gruppen bestående av (a) hydrogen og (b) C^-alkyl.
16. Forbindelse ifølge krav 15, karakterisert ved at X er 0; Y er 0; R<1> er S02CH3; R<2> er propyl eller butyl; R<3> er hydrogen eller C1.3-alkyl; og R<*> er (a) hydrogen, (b) C^-alkyl, (c) C^-alkoksy eller (d) -0H.
17. Forbindelse ifølge krav 16, karakterisert ved at X er 0; Y er 0; R<1> er S02CH3; R<2> er propyl eller butyl; R<3> er hydrogen eller C^-alkyl; og R<4> er hydrogen eller C^-alkyl.
18. Forbindelse ifølge krav 17, karakterisert ved at X er 0; Y er 0; R<1> er S02CH3; R<2> er isopropyl; R<3> er metyl eller etyl; og R<4> er metyl eller etyl.
19. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er valgt fra gruppen bestående av (a) 5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonylfenyl)-3-(5-brom-pyridin-2-yloksy)-5H-furan-2-on, og (b) 5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonylfenyl)-3-(2-propoksy)-5H-furan-2-on, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
20. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 5, 5-dimetyl-4-(4-metylsulfonylfenyl)-3-(2-propoksy)-5H-furan-2-on, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
21. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er valgt fra gruppen bestående av:
(1) 2-(3,4-difluorfenoksy)-3-(4-metylsulfonylfenyl)syklopent-2-enon,
(2) 3-(5-benzotiofenyloksy)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on,
(3) 5, 5-dimetyl-4-(4-metylsulfonylfenyl)-3-(pyridyl-4-oksy)-5H-furan-2-on,
(4) 5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonylfenyl)-3-(pyridyl-3-oksy)-5H-furan-2-on,
(5) 3-(2-metyl-5-pyridyloksy)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on,
(6) 3-(2-fluor-4-trifluormetyl)fenoksy-4-(4-metylsulfonyl)fenyl)-5,5-dimetyl-5H-furan-2-on,
(7) 3-(5-klor-2-pyridyltio)-5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on,
(8) 2-(3,5-difluorfenoksy)-3-(4-metylsulfonylfenyl)syklopent-2 -enon,
(9) 3-(2-pyrimidinoksy)-5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonyl)-fenyl-5H-furan-2-on,
(10) 3-(3-metyl-2-pyridyloksy)-5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on,
(11) 3-(3-klor-5-pyridyloksy)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on,
(12) 3-(3-(l,2,5-tiadiazolyl)oksy)-4-(4-(metylsulfonyl)-fenyl)-5,5-dimetyl-5H-furan-2-on,
(13) 3-(5-isokinolinoksy)-5,5-dimetyl-4-(4-mety1sulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on,
(14) 3-(6-amino-2-pyridyloksy)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on,
(15) 3-(3-klor-4-fluor)fenoksy-4-(metylsulfonyl)fenyl)-5,5-dimetyl-5H-furan-2-on,
(16) 3-(6-kinolinoksy)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)-fenyl)-5H-furan-2-on,
(17) 3-(5-nitro-2-pyridyloksy)-5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on,
(18) 3-(2-tiazolyltio)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)-fenyl)-5H-furan-2-on,
(19) 3-(3-klor-5-pyridyloksy)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on,
(20) 5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonylfenyl)-3-(2-propoksy)-5H-furan-2-on,
(21) 3-(3-trifluormetyl)fenoksy-4-(4-metylsulfonyl)fenyl)-5,5-dimetyl-5H-furan-2-on,
(22) 5, 5-dimetyl-(4-(4-metylsulfonyl)fenyl)-3-(piperidin-1-karbonyl)-5H-furan-2-on,
(23) 5,5-dimetyl-3-(2-butoksy)-4-(4-metylsulfonylfenyl) - 5H-furan-2-on,
(24) 5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonylfenyl)-3-(3-pentoksy)-5H-furan-2-on,
(25) 2-(5-klor-2-pyridyloksy)-3-(4-metylsulfonyl)fenyl-syklopent-2 -enon,
(26) 3-(4-metyl-2-pyridyloksy)-5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on,
(27) (5R)-3-(3,4-difluorfenoksy)-5-etyl-5-metyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2 -on,
(28) (5R)-3-(4-klorfenoksy)-5-etyl-5-metyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on,
(29) 3-(2-metyl-3-pyridyloksy)-5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on,
(30) 3-(4-metyl-5-nitro-2-pyridyloksy)-5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonyl)feny1-5H-furan-2-on,
(31) 3-(5-klor-4-metyl-2-pyridyloksy)-5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on,
(32) 3-(5-fluor-4-metyl-2-pyridyloksy)-5,5-dimetyl-4-(4-mety1sulfonyl)fenyl-5H-furan-2 -on,
(33) 3-(3-klor-2-pyridyloksy)-5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on,
(34) 3-(4-fluorfenoksy)-5-metyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5-propyl-5H-furan-2 -on,
(35) 3-(N,N-dietylamino)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on,
(36) 5, 5-dimetyl-4-(4-metylsulfonylfenyl)-3-(3,5-diklor-2-pyridyloksy)-5H-furan-2-on,
(37) (5R) -3-(4-bromfenoksy)-5-etyl-5-metyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on,
(38) (5R)-3-(4-metoksyfenoksy)-5-etyl-5-metyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on,
(39) (5R)-3-(5-klor-2-pyridyloksy)-5-metyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5-(2,2,2-trifluoretyl)-5H-furan-2-on,
(40) 3-(5-klor-2-pyridyloksy)-5-metyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5-propyl-5H-furan-2-on,
(41) 3-(1-syklopropyletoksy)-5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on,
(42) 5-metyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-3-(2-(propoksy)-5-(2-trifluoretyl)-5H-furan-2-on,
(43) 5 (R) -5-etyl-5-metyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-3-(2-propoksy)-5H-furan-2-on,
(44) 5,5-dimetyl-3-(2,2-dimetylpropyloksy)-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on,
(45) 5(R)-3-(1-syklopropyletoksy)-5-etyl-5-metyl-4-(4-(mety1sulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on,
(46) 5(S)-5-etyl-5-metyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl-3-(2-propoksy)-5H-furan-2-on,
(47) 3-(1-syklopropyletoksy)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on,
(48) 3 -(1-syklopropyletoksy)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on,
(49) 3-(syklopropylmetoksy)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)f enyl-5H-furan-2 -on,
(50) 5,5-dimetyl-3-(isobutoksy)-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl) -5H-furan-2-on,
(51) 3-(4-bromfenoksy)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)-fenyl)-5H-furan-2-on,
(52) 3-(2-kinolinoksy)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)-fenyl)-5H-furan-2-on,
(53) 3-(2-klor-5-pyridyloksy)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on,
(54) 3-(6-benzotiazolyloksy)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on,
(55) 3-(6-klor-2-pyridyloksy)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on,
(56) 3-(4-kinazolyloksy)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on,
(57) (5R) -3- (5-fluor-2-pyridyloksy)_-5-etyl-5-metyl-4- (4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on,■
(58) (5R)-3-(4-fluorfenoksy)-5-etyl-5-metyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on,
(59) (5R)-3-(5-fluor-2-pyridyloksy)-5-metyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5-(2,2,2-trifluoretyl)-5H-furan-2-on,
(60) 3-(1-isokinolinyloksy)-5,5-dimetyl-4-(metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2 -on,
(61) (5R)-3-(4-fluorfenoksy)-5-metyl-4-(4-metylsulfonyl)-fenyl-5-(2,2,2-trifluoretyl)-5H-furan-2-on,
(62) 3-(3-fluor-2-pyridyloksy)-5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on,
(63) (5R)-3-(3,4-difluorfenoksy)-5-metyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5-(2,2,2-trifluoretyl)-5H-furan-2-on,
(64) (5R)-3-(5-klor-2-pyridyloksy)-5-etyl-5-metyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on,
(65) 3-(3,4-difluorfenoksy)-5-metyl-5-trifluormetyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on,
(66) 3-(3,4-difluorfenoksy)-5-metyl-4-(4-(metylsulfonyl)-fenyl)-5-propyl-5H-furan-2-on,
(67) 3-syklobutyloksy-5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonylfenyl) -5H-furan-2-on,
(68) 3-(1-indanyloksy)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)-fenyl)-5H-furan-2-on,
(69) 3-(2-indanyloksy)-5,5-dimetyl-4-(4-(metylsulfonyl)-fenyl)-5H-furan-2-on,
(70) 3-syklopentyloksy-5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonylfenyl) -5H-furan-2-on,
(71) 3-(3 , 3-dimetylsyklopentyloksy)-5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonylfenyl)-5H-furan-2-on,
(72) 3-isopropoksy-5-metyl-4-(4-metylsulfonylfenyl)-5-propyl-5H-furan-2-on,
(73) 3-(2-metoksy-5-pyridyloksy)-5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on,
(74) 3-(5-metyl-2-pyridyloksy)-5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on,
(75) (5RS)-3-(3,4-difluorfenoksy)-5-metyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5-(2,2,2-trifluoretyl)-5H-furan-2-on,
(76) 3-(3-klor-4-metoksyfenoksy)-5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on,
(77) (5R)-3-(3-klor-4-metoksyfenoksy)-5-etyl-5-metyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on,
(78) (5R) -3-(4-klorfenoksy)-5-trifluoretyl-5-metyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on,
(79) (5R) -3-(4-bromfenoksy)-5-trifluormetyl-5-metyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on,
(80) 5-syklopropylmetyl-3-(3,4-difluorfenoksy)-5-metyl-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on,
(81) (5R)-3-(3-fluorfenoksy)-5-etyl-5-metyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on,
(82) (5R)-3-(4-klor-3-fluorfenoksy)-5-etyl-5-metyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on,
(83) (5R)-3-fenoksy-5-etyl-5-metyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on,
(84) (5R)-3-(4-klor-3-metylfenoksy)-5-etyl-5-metyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on,
(85) 3-(4-klor-3-metylfenoksy)-5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonyl) fenyl-5H-furan-2-on,
(86) (5R)-3-(5-brom-2-pyridyloksy)-4-(4-metylsulfonylfenyl) -5-metyl-5-(2,2,2-trifluoretyl)-5H-furan-2-on,
(87) (5R)-3-(5-brom-2-pyridyloksy)-4-(4-metylsulfonylfenyl) -5-etyl-5-metyl-5H-furan-2-on,
(88) 3-(5-klor-6-metyl-2-pyridyloksy)-5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on,
(89) 3-(5-syklopropyl-2-pyridyloksy)-5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on,
(90) 3-(1-syklopropyletoksy)-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on, og
(91) 3-(syklopropylmetoksy)-4-(4-metylsulfonyl)fenyl-5H-furan-2-on.
22. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonylfenyl)-3-(2-propoksy)-5H-furan-2-on.
23. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er et farmasøytisk akseptabelt salt av 5,5-dimetyl-4-(4-metylsulfonylfenyl)-3-(2-propoksy)-5H-furan-2-on.
24. Farmasøytisk preparat for behandling av en inflammatorisk sykdom som er mottakelig for behandling med et ikke-steroidalt, antiinflammatorisk middel, karakterisert ved at det omfatter: en forbindelse av formel (I), eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge krav 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 eller 20, og en farmasøytisk akseptabel bærer.
25. Farmasøytisk akseptabelt salt av en forbindelse av formel (I), som definert i krav 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 eller 21.
26. Anvendelse av en forbindelse av formel (I), eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som definert i krav 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 eller 22 ved fremstilling av et medikament for behandling av inflammatorisk sykdom.
27. Antiinflammatorisk, farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter en akseptabel, antiinflammatorisk mengde av en forbindelse av formel (I) som definert i krav 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22 eller 23 i assosiasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer.
NO19981628A 1995-10-13 1998-04-08 (Metylsulfonyl)fenyl-2-(5H)-furanoner, farmasoytiske preparater som omfatter forbindelsene, samt anvendelse av forbindelsene for fremstilling av medikamenter som COX-2 inhibitorer NO321042B1 (no)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US537195P 1995-10-13 1995-10-13
GBGB9602939.2A GB9602939D0 (en) 1996-02-13 1996-02-13 (Methylsulfony)phenyl-2-(5h)-furanones as cox-2 inhibitors
US1163796P 1996-02-14 1996-02-14
GBGB9605645.2A GB9605645D0 (en) 1996-03-18 1996-03-18 (Methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)- furanones as cox-2 inhibitors
PCT/CA1996/000682 WO1997014691A1 (en) 1995-10-13 1996-10-09 (methylsulfonyl)phenyl-2-(5h)-furanones as cox-2 inhibitors

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO981628D0 NO981628D0 (no) 1998-04-08
NO981628L NO981628L (no) 1998-05-27
NO321042B1 true NO321042B1 (no) 2006-03-06

Family

ID=27451401

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19981628A NO321042B1 (no) 1995-10-13 1998-04-08 (Metylsulfonyl)fenyl-2-(5H)-furanoner, farmasoytiske preparater som omfatter forbindelsene, samt anvendelse av forbindelsene for fremstilling av medikamenter som COX-2 inhibitorer

Country Status (39)

Country Link
EP (1) EP0863891B1 (no)
JP (2) JP3337476B2 (no)
KR (1) KR100354940B1 (no)
CN (1) CN1203066C (no)
AT (1) ATE229515T1 (no)
AU (1) AU703871B2 (no)
BG (1) BG63391B1 (no)
BR (1) BR9611015A (no)
CA (1) CA2233178C (no)
CO (1) CO4770965A1 (no)
CZ (1) CZ295764B6 (no)
DE (2) DE122005000010I2 (no)
DK (1) DK0863891T3 (no)
DZ (1) DZ2103A1 (no)
EA (1) EA000795B1 (no)
EE (1) EE03969B1 (no)
ES (1) ES2187675T3 (no)
HK (1) HK1016980A1 (no)
HR (1) HRP960458B1 (no)
HU (1) HU222785B1 (no)
IL (1) IL123699A (no)
IS (1) IS2148B (no)
LU (1) LU91145I2 (no)
MX (1) MX9802836A (no)
MY (1) MY141773A (no)
NL (1) NL300175I2 (no)
NO (1) NO321042B1 (no)
NZ (1) NZ319090A (no)
PE (1) PE17198A1 (no)
PL (1) PL188918B1 (no)
PT (1) PT863891E (no)
RO (1) RO119884B1 (no)
RS (1) RS49885B (no)
SA (1) SA96170405B1 (no)
SK (1) SK282639B6 (no)
TR (1) TR199800585T2 (no)
TW (1) TW426679B (no)
UA (1) UA57002C2 (no)
WO (1) WO1997014691A1 (no)

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6515014B2 (en) 1995-06-02 2003-02-04 G. D. Searle & Co. Thiophene substituted hydroxamic acid derivatives as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
EP0880508B1 (en) 1996-02-13 2003-04-16 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives as vegf inhibitors
ATE211134T1 (de) 1996-03-05 2002-01-15 4-anilinochinazolin derivate
US5883267A (en) * 1996-05-31 1999-03-16 Merck & Co., Inc. Process for making phenyl heterocycles useful as cox-2 inhibitors
US6071954A (en) * 1997-03-14 2000-06-06 Merk Frosst Canada, Inc. (methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones with oxygen link as COX-2 inhibitors
JP2001514668A (ja) * 1997-03-14 2001-09-11 メルク フロスト カナダ アンド カンパニー Ｃｏｘ−２阻害薬としての酸素連結部を有する（メチルスルホニル）フェニル−２−（５ｈ）−フラノン類
US6525053B1 (en) 1997-08-22 2003-02-25 Abbott Laboratories Prostaglandin endoperoxide H synthase biosynthesis inhibitors
US6307047B1 (en) 1997-08-22 2001-10-23 Abbott Laboratories Prostaglandin endoperoxide H synthase biosynthesis inhibitors
JP3516658B2 (ja) * 1997-09-24 2004-04-05 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Ｃｏｘ−２のインヒビターとして有用な３−アリールオキシ，４−アリールフラン−２−オンの製造方法
FR2770131A1 (fr) * 1997-10-27 1999-04-30 Union Pharma Scient Appl Nouvelle association pharmaceutique a activite analgesique
GB2330833A (en) * 1997-10-29 1999-05-05 Merck & Co Inc PREPARATION OF 4-(4-Methylsulfonylphenyl)-2-furanones USEFUL AS COX-2 INHIBITORS
US6133292A (en) * 1997-10-30 2000-10-17 Merck Frosst Canada & Co. Diaryl-5-alkyl-5-methyl-2-(5H)-furanones as selective cyclooxygenase-2-inhibitors
EP1028951A1 (en) * 1997-10-30 2000-08-23 Merck Frosst Canada Inc. Diaryl-5-alkyl-5-methyl-2(5h)-furanones as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
FR2771005B1 (fr) * 1997-11-18 2002-06-07 Union Pharma Scient Appl Nouvelle association pharmaceutique a activite analgesique
JP2002506024A (ja) * 1998-03-13 2002-02-26 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 急性冠動脈虚血症候群および関連状態に対する併用療法および組成物
US6136804A (en) 1998-03-13 2000-10-24 Merck & Co., Inc. Combination therapy for treating, preventing, or reducing the risks associated with acute coronary ischemic syndrome and related conditions
ES2140354B1 (es) * 1998-08-03 2000-11-01 S A L V A T Lab Sa Imidazo (1,2a) azinas sustituidas como inhibidores selectivos de la cox-2.
JP2002528435A (ja) * 1998-10-27 2002-09-03 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド メチルチオフェニルヒドロキシケトンの合成
AU767811B2 (en) * 1999-04-14 2003-11-27 Pacific Corporation 4,5-diaryl-3(2H)-furanone derivatives as cyclooxygenase-2 inhibitors
DK1090915T3 (da) 1999-10-08 2009-07-13 Merial Sas Polymorphic B form af 3-(cyclopropylmethoxy)-4--4-(methylsulfonyl)phenyl- 5,5-dimethyl-5H-furan-2-on
FR2799462B1 (fr) * 1999-10-08 2004-05-28 Merial Sas Procede de preparation d'inhibiteurs cox-2
MXPA02004366A (es) 1999-11-05 2002-11-07 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina como inhibidores vegf.
EP1104758B1 (en) 1999-12-03 2003-07-23 Pfizer Products Inc. Acetylene derivatives as anti-inflammatory/analgesic agents
DE60018792T2 (de) 1999-12-03 2006-01-26 Pfizer Products Inc., Groton Heterocyclo-alkylsulfonylpyrazolderivate zur verwendung als anti-imflammatorische oder analgetische verbindungen
TR200302047T4 (tr) 1999-12-03 2004-01-21 Pfizer Products Inc. Anti-iltihabik / analjezik maddeler olarak heteroaril fenil pirazol bileşikleri.
ATE234299T1 (de) 1999-12-03 2003-03-15 Pfizer Prod Inc Sulfamoylheteroarylpyrazolverbindungen zur verwendung als analgetisches/entzündungshemmendes mittel
AU3653301A (en) * 2000-01-28 2001-08-07 Merck & Co., Inc. Treatment or prevention of prostate cancer with a cox-2 selective inhibiting drug
DE60204823T2 (de) 2001-07-05 2005-12-29 Pfizer Products Inc., Groton Heterocyclo-alkylsulfonyl Pyrazole als entzündungshemmende/analgetische Mittel
AR038957A1 (es) 2001-08-15 2005-02-02 Pharmacia Corp Terapia de combinacion para el tratamiento del cancer
GT200200183A (es) 2001-09-28 2003-05-23 Procedimiento para preparar derivados de heterocicloalquilsulfonil pirazol
WO2003037336A1 (en) 2001-11-02 2003-05-08 Pfizer Products Inc. 1-(5-sulfonyl-pyridin-2-yl)-5-(methylidene-cycloalkylmethoxy)-1h-pyrazole-4-carbonitrile derivatives and other compounds as cyclooxygenase inhibitors for the treatment of arthritis, neurodegeneration and colon cancer
UY27939A1 (es) 2002-08-21 2004-03-31 Glaxo Group Ltd Compuestos
CN1309717C (zh) * 2003-06-03 2007-04-11 李小虎 4－芳基－5h－噻吩－2－酮衍生物、其制法和用途
US8067464B2 (en) 2004-10-04 2011-11-29 Nitromed, Inc. Compositions and methods using apocynin compounds and nitric oxide donors
DE602005013116D1 (de) 2004-12-23 2009-04-16 Glaxo Group Ltd Pyridin-verbindungen für die behandlung von prostaglandin-vermittelten krankheiten
WO2007016677A2 (en) 2005-08-02 2007-02-08 Nitromed, Inc. Nitric oxide enhancing antimicrobial compounds, compositions and methods of use
AU2006280953B2 (en) * 2005-08-19 2013-01-24 Emisphere Technologies, Inc. Cyclopropyl compounds and compositions for delivering active agents
CA2647859C (en) 2006-03-29 2016-01-05 Nitromed, Inc. Nitric oxide enhancing prostaglandin compounds, compositions and methods of use
EP1878717A1 (en) 2006-07-14 2008-01-16 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Benzyl amines, a process for their production and their use as anti-inflammatory agents
GB0704407D0 (en) 2007-03-07 2007-04-18 Glaxo Group Ltd Compounds
US7943658B2 (en) 2007-07-23 2011-05-17 Bristol-Myers Squibb Company Indole indane amide compounds useful as CB2 agonists and method
EP2062880A1 (en) * 2007-11-22 2009-05-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 5-[(3,3,3-Trifluoro-2-hydroxy-1-arylpropyl)amino]-1H-quinolin-2-ones, a process for their production and their use as anti-inflammatory agents
GB0813142D0 (en) 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0813144D0 (en) 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP2177215A1 (en) 2008-10-17 2010-04-21 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Co-crystals of tramadol and NSAIDs
WO2011012622A1 (en) 2009-07-30 2011-02-03 Glaxo Group Limited Benzoxazinone derivatives for the treatment of glytl mediated disorders
WO2011023753A1 (en) 2009-08-27 2011-03-03 Glaxo Group Limited Benzoxazine derivatives as glycine transport inhibitors
GB201000685D0 (en) 2010-01-15 2010-03-03 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB201007789D0 (en) 2010-05-10 2010-06-23 Glaxo Group Ltd Novel Compound
GB201007791D0 (en) 2010-05-10 2010-06-23 Glaxo Group Ltd Novel compounds
JP5815029B2 (ja) 2010-07-09 2015-11-17 クオンベルゲンセ プハルマセウトイカルス リミテッド カルシウムチャネル遮断薬としてのテトラゾール化合物
US8933132B2 (en) 2011-01-19 2015-01-13 Convergence Pharmaceuticals Limited Tricyclic substituted benzenesulfonamide piperazine derivatives as CAV2.2 calcium channel blockers
GB201122113D0 (en) 2011-12-22 2012-02-01 Convergence Pharmaceuticals Novel compounds
KR102137180B1 (ko) * 2012-09-21 2020-07-24 로드아일랜드하스피틀 암 치료를 위한 베타-하이드록실라제의 억제제
GB201417500D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
GB201417497D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
GB201417499D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
CN104803956A (zh) * 2015-03-06 2015-07-29 江苏天和制药有限公司 非罗考昔的一种合成方法
WO2016177776A1 (en) 2015-05-04 2016-11-10 Academisch Medisch Centrum Biomarkers for the detection of aspirin insensitivity
EP3609877B1 (en) 2017-04-14 2020-12-23 Cosma S.p.A. Process for the synthesis of firocoxib
CN108178724B (zh) * 2017-12-22 2020-09-11 四川大学 化合物的制备方法
CN110240537B (zh) * 2019-05-22 2022-06-21 成都阿奇生物医药科技有限公司 一种茚氧乙酸类化合物及其制备方法和用途
CN110452198B (zh) * 2019-09-03 2021-03-26 山东鲁抗舍里乐药业有限公司 一种非罗考昔的制备方法
CN110452199B (zh) * 2019-09-03 2021-03-30 山东鲁抗舍里乐药业有限公司 一种非罗考昔的制备方法
DE102019214427A1 (de) 2019-09-23 2021-03-25 Multivac Marking & Inspection Gmbh & Co. Kg Etikettierer mit Montageeinrichtung für Andrückelement
CN110746390B (zh) * 2019-11-14 2022-12-30 中国科学技术大学 制备5-甲酰基-2-呋喃甲酸酯的方法
WO2022195579A1 (en) 2021-03-15 2022-09-22 Saul Yedgar Hyaluronic acid-conjugated dipalmitoyl phosphatidyl ethanolamine in combination with non-steroidal anti-inflammatory drugs (nsaids) for treating or alleviating inflammatory diseases
CN113248458B (zh) * 2021-05-27 2022-09-27 陕西省煤田地质集团有限公司 一种α-羰基酰胺化合物的制备方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5474995A (en) * 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
CA2206978A1 (en) * 1994-12-21 1996-06-27 Merck Frosst Canada Inc. Diaryl-2-(5h)-furanones as cox-2 inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
MY141773A (en) 2010-06-30
PE17198A1 (es) 1998-04-16
HUP9802506A3 (en) 1999-06-28
CO4770965A1 (es) 1999-04-30
NL300175I1 (nl) 2005-04-01
JP2001199954A (ja) 2001-07-24
CA2233178A1 (en) 1997-04-24
JP4068802B2 (ja) 2008-03-26
HUP9802506A2 (hu) 1999-05-28
IS2148B (is) 2006-10-13
NL300175I2 (nl) 2005-05-02
NZ319090A (en) 2000-01-28
HRP960458A2 (en) 1998-04-30
SK45098A3 (en) 1998-12-02
DZ2103A1 (fr) 2002-07-22
PL188918B1 (pl) 2005-05-31
IS4695A (is) 1998-03-20
AU7123696A (en) 1997-05-07
EA199800290A1 (ru) 1998-10-29
SA96170405B1 (ar) 2006-08-22
UA57002C2 (uk) 2003-06-16
WO1997014691A1 (en) 1997-04-24
DE122005000010I1 (de) 2005-06-23
ATE229515T1 (de) 2002-12-15
DE69625374D1 (en) 2003-01-23
EP0863891B1 (en) 2002-12-11
RO119884B1 (ro) 2005-05-30
IL123699A (en) 2002-03-10
CZ295764B6 (cs) 2005-10-12
EE9800080A (et) 1998-10-15
HU222785B1 (hu) 2003-10-28
AU703871B2 (en) 1999-04-01
RS49885B (sr) 2008-08-07
CA2233178C (en) 2003-12-23
LU91145I9 (no) 2018-12-28
KR19990064265A (ko) 1999-07-26
PT863891E (pt) 2003-03-31
YU54896A (sh) 1999-07-28
SK282639B6 (sk) 2002-10-08
PL326203A1 (en) 1998-08-31
JPH11500146A (ja) 1999-01-06
NO981628L (no) 1998-05-27
CN1203066C (zh) 2005-05-25
EE03969B1 (et) 2003-02-17
TW426679B (en) 2001-03-21
DE69625374T2 (de) 2003-09-11
HRP960458B1 (en) 2003-08-31
LU91145I2 (fr) 2005-05-09
CN1200119A (zh) 1998-11-25
MX9802836A (es) 1998-09-30
BG63391B1 (bg) 2001-12-29
TR199800585T2 (xx) 1998-07-21
IL123699A0 (en) 1998-10-30
JP3337476B2 (ja) 2002-10-21
EP0863891A1 (en) 1998-09-16
HK1016980A1 (en) 1999-11-12
BG102425A (en) 1999-06-30
BR9611015A (pt) 1999-09-14
CZ110198A3 (cs) 1998-09-16
DE122005000010I2 (de) 2006-03-16
ES2187675T3 (es) 2003-06-16
EA000795B1 (ru) 2000-04-24
DK0863891T3 (da) 2003-03-17
NO981628D0 (no) 1998-04-08
KR100354940B1 (ko) 2003-01-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO321042B1 (no) (Metylsulfonyl)fenyl-2-(5H)-furanoner, farmasoytiske preparater som omfatter forbindelsene, samt anvendelse av forbindelsene for fremstilling av medikamenter som COX-2 inhibitorer
US5698584A (en) 3,4-diaryl-2-hydroxy-2,5-dihydrofurans as prodrugs to COX-2 inhibitors
US6169188B1 (en) (Methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones as COX-2 inhibitors
US6057319A (en) 3,4-Diaryl-2-hydroxy-2,5-dihydrofurans as prodrugs to cox-2 inhibitors
US5981576A (en) (Methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones as COX-2 inhibitors
EP0904269B1 (en) 3,4-diaryl-2-hydroxy-2,5-dihydrofurans as prodrugs to cox-2 inhibitors
US5925631A (en) Alkylated styrenes as prodrugs to COX-2 inhibitors
US6046217A (en) 2,3,5-trisubstituted pyridines as inhibitors of cyclooxygenase-2
EP0882016B1 (en) Alkylated styrenes as prodrugs to cox-2 inhibitors
JP2004505943A (ja) シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬としてのピロン類
AU741790B2 (en) Diaryl-5-alkyl-5-methyl-2(5H)-furanones as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
AU711902C (en) 3,4-diaryl-2-hydroxy-2,5-dihydrofurans as prodrugs to cox-2 inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: MERCK FROSST CANADA LTD, CA

MK1K Patent expired